Gaceta Mexicana de Oncología.

2016;15(5):268---277

www.elsevier.es/gamo

ARTÍCULO ORIGINAL

Asociación del índice neutrófilo-linfocito y el estadio

clínico en el diagnóstico inicial de melanoma
Christian Patricio Camacho Limas a,∗ , Raquel Gerson Cwilich b ,
María del Ángel Góngora Jurado c y Marcos López Naveda a

a
Servicio de Oncología Médica, Centro Médico ABC, Ciudad de México, México
b
Centro de Cáncer, Centro Médico ABC, Ciudad de México, México
c
Servicio de Patología Clínica, Centro Médico ABC, Ciudad de México, México

Recibido el 30 de junio de 2016; aceptado el 12 de agosto de 2016

Disponible en Internet el 10 de octubre de 2016

PALABRAS CLAVE Resumen

Melanoma; Objetivos: Medir y comparar el índice neutrófilo-linfocito (INL) con la etapa clínica de mela-
Índice noma en el momento del diagnóstico. Evaluar la asociación entre el INL en el momento del
neutrófilo-linfocito; diagnóstico inicial de melanoma y el estadio clínico en distintas etapas en pacientes de un
Cáncer de piel centro oncológico privado de la ciudad de México.
Métodos: Estudio observacional, analítico, retrospectivo; se incluyeron 63 expedientes de
pacientes con diagnóstico de melanoma mediante la revisión del expediente clínico, todos
ellos con diagnóstico de melanoma reportado por biopsia en un periodo comprendido entre
2002-2015.
Resultados: De los 63 pacientes estudiados se obtuvo una media del INL de 4.1 (DE 6.44) y
una mediana de 2.7, se encontró una correlación de 58% entre el INL (> 2.7) y el desenlace de
muerte en el subgrupo de pacientes en etapa clínica fue > IIA.
Conclusiones: El presente estudio muestra una tendencia a la asociación entre el INL (> 2.7) y
la etapa clínica; sin embargo, no fue estadísticamente significativo por la limitante del tamaño
de la muestra. Se encontró una correlación única con el subgrupo de pacientes con enfermedad
avanzada y un INL > 2.7 y el desenlace de muerte, no así en las demás variables (progresión y
recurrencia). El presente trabajo es una muestra objetiva de que esta herramienta bioquímica
es accesible, de bajo costo, y que podría aportar información pronóstica para el melanoma en
etapa avanzada.
© 2016 Sociedad Mexicana de Oncologı́a. Publicado por Masson Doyma México S.A. Este es un
artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-
nc-nd/4.0/).

∗ Autor para correspondencia. Servicio de Oncología Médica, American British Cowdray Medical Center, Centro médico ABC, Sur 128 N.o

143, Col. Las Américas, delegación Álvaro Obregón, C. P. 01120 Ciudad de México, México. Celular: +52 5514018577.
Correo electrónico: dr.camacholimas@gmail.com (C.P. Camacho Limas).

http://dx.doi.org/10.1016/j.gamo.2016.08.002
1665-9201/© 2016 Sociedad Mexicana de Oncologı́a. Publicado por Masson Doyma México S.A. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia
CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Asociación del índice neutrófilo linfocito en el melanoma 269

KEYWORDS Association between neutrophil-lymphocyte ratio and clinical stage at initial

Melanoma; diagnosis of melanoma
Neutrophil-
Abstract
lymphocyte ratio;
Objectives: Measure and compare the neutrophil-lymphocyte ratio (NLR) with clinical stage of
Skin cancer
melanoma at diagnosis. To assess the association between NLR at initial diagnosis of melanoma
and clinical stage at different stages of patients from a private cancer centre of Mexico City.
Methods: An observational, analytical, retrospective study was conducted on 63 patients with
a melanoma diagnosis by reviewing medical records. The study included all patients diagnosed
with melanoma biopsy reported in the period from 2002 to 2015.
Results: Of the 63 patients studied, a mean LNR of 4.1 (SD 6.44) was obtained. The median was
2.7, and a correlation of 58% was found between LNR (> 2.7) and the outcome of death in the
subgroup of patients in clinical stage > IIA.
Conclusions: This study shows a trend association between LNR (> 2.7) and clinical stage, which
was not statistically significant due to the limited sample size. A single correlation was found
with the subgroup of patients with advanced disease and an LNR > 2.7 and outcome of death, but
not in the other variables (progression and recurrence). This work is objective biochemical proof
that this accessible and inexpensive tool could provide prognostic information for advanced-
stage melanoma.
© 2016 Sociedad Mexicana de Oncologı́a. Published by Masson Doyma México S.A. This is an
open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-
nc-nd/4.0/).

Introducción El riesgo también aumenta con la edad (la edad promedio

en el momento del diagnóstico es de 61 años). Pero el mela-
Melanoma noma no es poco común incluso entre las personas menores
de 30 años. De hecho, es uno de los cánceres más comunes
El melanoma es un tumor derivado de la proliferación en los adultos jóvenes (especialmente en mujeres jóvenes)7 .
de melanocitos atípicos, con o sin la capacidad de pro- En México ocupa el tercer lugar entre los cánceres de
ducir pigmento, caracterizado por su gran capacidad de la piel, con un 14.1%. Según las estadísticas del Instituto
metástasis; produce una neoformación cutánea pigmentada, Nacional de Cancerología, ha aumentado hasta un 500% en
plana o exofítica, curable durante la etapa inicial pero que los últimos años8 .
sin tratamiento es de rápido avance, pudiendo provocar
metástasis linfáticas y hematógenas que provocan una alta
mortalidad1 . Factores de riesgo
La mayoría de los melanomas se localizan en la piel (95%)
y, menos frecuentemente (5%), en mucosas: oral o genital, Edad
retina y meninges. Un 3% de los pacientes desarrollan mela- Puede aparecer a cualquier edad, aunque cada vez se
nomas ocultos (enfermedad metastásica sin evidencia de diagnostican en gente más joven; la mayor frecuencia
tumor primario)2 . se concentra en la edad media de la vida. El 41% de los
El melanoma puede presentarse también como un tumor melanomas se diagnostican antes de los 55 años; en pacien-
primario en otros órganos, como: tracto digestivo, sistema tes de más de 70 años son más frecuentes los melanomas
respiratorio, sistema nervioso central, coroides, mucosas variedad nodular y lentiginoso acral (58%), mientras que en
bucal o vaginal, independientemente de la localización de jóvenes, son los de extensión superficial (74%).
las metástasis; además, puede desencadenar metástasis en También parece existir una correlación entre la edad y
la mayoría de los órganos, con una especial predilección por el grosor; los pacientes ancianos tienen un grosor Breslow
ganglios, pulmón, hígado y cerebro3 . mayor que los jóvenes9 .
Representa el 4% de todos los tumores malignos de la piel,
aunque es el responsable del 80% de las muertes4 .
Las tasas de melanoma han estado aumentando en los Sexo
últimos 30 años; la frecuencia del melanoma es 20 veces Son más comunes en las mujeres, se encuentran con más
mayor en los blancos que en los estadounidenses de raza frecuencia en las extremidades inferiores y en las zonas de
negra5 . mayor exposición al sol y, en general, tienen mejor pronós-
En general, el riesgo de padecer melanoma en el trans- tico que en los varones, quienes presentan mayor mortalidad
curso de la vida es de aproximadamente un 2% (uno en 50) en comparación con las mujeres debido a que desarrollan
para los blancos, un 0.1% (uno en 1,000) para los negros y melanomas en localizaciones de peor pronóstico y en etapas
un 0.5% (uno en 200) para los hispanos6 . más avanzadas10 .
270 C.P. Camacho Limas et al.

Factor racial
Tabla 1 Clasificación de Breslow
Existe una mayor incidencia en personas rubias, pelirrojas
y de ojos claros. Los pacientes de raza negra tienen una T1 < 1.0 mm
incidencia 10 veces menor que los de raza blanca11 . T2 1.01-2.0 mm
T3 2.01-4.0 mm
Presencia de nevus T4 > 4.0 mm
La existencia de un número elevado de nevus se correlaciona
con una mayor probabilidad de padecer melanoma, sobre
todo si existen nevus atípicos12 .
La existencia previa de un melanoma es otro factor Hay otras formas menos frecuentes de melanoma: el
de riesgo importante; el riesgo relativo de desarrollar un melanoma de mucosas y el melanoma desmoplásico18 .
segundo melanoma es 70 veces superior al de desarrollar El diagnóstico clínico de melanoma se basa en el reco-
un primer melanoma13 . nocimiento y la identificación de la transformación de un
nevus preexistente, por el crecimiento asimétrico, de bor-
des imprecisos y coloración abigarrada con áreas negras y
Factores genéticos
áreas menos pigmentadas y azuladas que representan áreas
Ante la historia familiar de melanoma, existe un riesgo hasta
de regresión.
12 veces superior. En la actualidad se conocen 2 genes de
Además de la sospecha clínica, el diagnóstico se realiza
susceptibilidad para el melanoma: el gen CDKN2A (p16),
también con el apoyo de la dermatoscopia y otros métodos
localizado en el cromosoma 9, y el CDK4, localizado en el
no invasivos, pero se confirma con la histopatología.
cromosoma 14.
Al examinar una lesión pigmentada hay 5 características
(ABCDE) que deben evaluarse: asimetría, borde irregular,
Luz solar y situación demográfica coloración, diámetro (mayor de 6 mm) y elevación19 .
Es más frecuente en zonas cercanas al ecuador. La expo- Siempre, ante cualquier lesión sospechosa, se deberá
sición a la radiación ultravioleta aumenta de manera realizar una biopsia, preferiblemente mediante una escisión
importante el riesgo de presentar melanoma; además, todas localizada, y ser examinada por un patólogo experimentado
las longitudes de onda tienen peligro, siendo mayor en las para determinar la etapa clínica (EC). Una vez confirmado
que están entre 290-320 nm14 . el diagnóstico, se realizará un estudio de extensión para
descartar metástasis a distancia, el cual tiene que ser
Inmunodepresión exhaustivo en las áreas ganglionares de drenaje y, en gene-
Tienen mayor riesgo de tener melanoma pacientes con leu- ral, en toda la piel.
cemias, linfomas, trasplantes de órganos, infección por VIH Entre los factores que afectan el pronóstico clínico se
o cualquier otra situación de inmunosupresión patológica o encuentran: el espesor o grado de infiltración del melanoma,
medicamentosa15 . el índice mitótico, la presencia de infiltración tumoral de
linfocitos, el número de nódulos linfáticos regionales impli-
Historia natural e histogénesis cados y la ulceración o hemorragia en el sitio primario20 .
La clasificación clínica se fundamenta en si el tumor se
ha diseminado a los ganglios linfáticos regionales o a sitios
Inicialmente tienen un crecimiento radial (lentigo maligno,
distantes. En el caso de la enfermedad confinada al sitio
melanoma de extensión superficial y acral lentiginoso) y des-
primario, cuanto mayor sea el espesor y la profundidad de
pués un crecimiento vertical, que implica un peor pronóstico
la infiltración local del melanoma, mayor será la probabi-
por la posibilidad de invasión linfática y hematógena. En la
lidad de metástasis en los ganglios linfáticos o metástasis
fase de crecimiento radial, el comportamiento es indolente
sistémica y el pronóstico será más precario. El melanoma
y con escasas posibilidades de diseminación, por lo que es
se puede diseminar mediante extensión local a sitios distan-
curable desde el punto de vista quirúrgico16 .
tes a través de los ganglios linfáticos o rutas hematógenas.
El crecimiento vertical suele seguir al radial, aunque a
Cualquier órgano puede verse comprometido por metástasis,
veces ocurre desde el inicio, como en el caso del melanoma
pero los pulmones y el hígado son sitios comunes.
nodular, donde casi no existe crecimiento radial, por lo que
La EC se determina mediante el examen histológico, el
entraña un peor pronóstico17 .
grosor vertical de la lesión en milímetros (clasificación de
Con base en el crecimiento vertical se definen los nive-
Breslow; tabla 1), o por el grado anatómico de la infiltración
les de invasión de Clark y las medidas de grosor tumoral de
local (clasificación de Clark; tabla 2).
Breslow, siendo estos 2 parámetros los principales valores
En cuanto al tratamiento del melanoma, la biopsia de
histológicos con valor pronóstico.
ganglio centinela no es recomendable en estadios IA o IB por
el tamaño de sus lesiones. Si el ganglio centinela es nega-
Tipos histopatológicos tivo, la disección ganglionar linfática no está indicada; los
pacientes en estadio iii basado en un ganglio centinela deben
Extensión superficial: más común a nivel mundial en el 80% someterse a una disección linfática completa de la cadena
de casos de raza blanca. ganglionar.
Lentigo maligno: más común en población mexicana y en Los pacientes con ganglios clínicamente positivos sin evi-
edades avanzadas. dencia radiográfica de metástasis a distancia deben ser
Acral lentiginoso: más común en personas de raza negra. tratados con escisión amplia de sitio primario y una disección
Nodular. linfática completa de la cadena ganglionar involucrada.
Asociación del índice neutrófilo linfocito en el melanoma 271

es prioritario para evitar hemorragia intratumoral, convul-

Tabla 2 Clasificación de Clark (grado de invasión)
siones o disfunción neurológica.
Grado I Lesiones que solo implican a la
epidermis (melanoma in situ;
no es una lesión invasiva)
Inflamación y cáncer
Grado II Infiltración de la dermis
papilar, pero no alcanza la Peter Rous fue el primero en reconocer que el desarrollo del
interfase papilar reticular de la cáncer involucra alteraciones en el ADN («iniciación»), un
dermis daño irreversible y que puede persistir en el tejido normal
Grado III Infiltración que ocupa y se de manera indefinida hasta que ocurra una segunda esti-
expande a la dermis papilar, mulación («promoción»), que resulta de la exposición de
pero no penetra la dermis las células «iniciadas a químicos irritantes, factores libera-
reticular dos en el sitio de heridas, resección parcial de un órgano,
Grado IV Infiltración de la dermis hormonas, irritación crónica e inflamación22 .
reticular, pero no en el tejido Funcionalmente muchos promotores inducen la prolife-
subcutáneo ración celular, reclutan células inflamatorias, incrementan
la producción de radicales libres, por el daño oxidativo del
ADN, y reducen la reparación de este ADN dañado.
La alteración de los programas de reparación y muerte
La mayoría de los pacientes con enfermedad in situ o en celular ocurre en tejidos expuestos a inflamación crónica,
etapas tempranas del melanoma alcanzará la curación por dando lugar a la replicación del ADN y a la proliferación
la escisión primaria; sin embargo, los pacientes con lesiones de células que han perdido su capacidad de controlar su
desmoplásicas se encuentran en gran riesgo de recurren- crecimiento normal.
cia local. La radiación adyuvante seguida de cirugía puede Sin embargo, la inflamación crónica parece deberse a la
considerarse para mejorar el control local; si los márgenes persistencia de factores iniciadores que causan daño al ADN
se mantienen positivos luego de una cirugía bien realizada, o a la falla en los mecanismos requeridos para resolver la
el uso de radioterapia debe ser considerado en pacientes respuesta inmune.
seleccionados (IIB). Para entender la conexión entre la inflamación y el cáncer
En pacientes con melanoma en etapas iniciales, con gan- se pueden distinguir 2 procesos:
glios negativos, que se encuentran en alto riesgo (estadios
IB o ii, grosor de 1.0 mm o menos con ulceración negativa), - Una vía extrínseca: dirigida por las condiciones inflama-
las opciones de tratamiento son evaluación clínica u obser- torias o infecciosas que aumentan el riesgo de desarrollar
vación. cáncer.
En pacientes con ganglios negativos en estadio IIB o IIC, - Una vía intrínseca: dirigida por alteraciones genéticas que
las opciones son evaluación clínica, observación o altas dosis son capaces de desarrollar inflamación y cáncer (activa-
de interferón alfa. ción de oncogenes por mutación, rearreglos cromosómicos
Para pacientes en estadio iii las opciones recomendadas y la inactivación de genes supresores del tumor).
son observación e interferón; el interferón alfa pegilado es
una alternativa a la dosis alta de interferón en estadio iii Estas 2 vías convergen, lo que resulta en la activación
con resección completa con ganglios centinelas positivos y/o de factores de transcripción, principalmente factor nuclear-
clínicamente positivos. kappa B, transductor de señal y activador de la transcripción
En la enfermedad metastásica a distancia (estadio iv) el 3 y el factor 1␣ inducido por hipoxia. En células tumorales,
tratamiento depende de si la enfermedad es limitada (rese- estos factores de transcripción coordinan la producción de
cable) o diseminada (irresecable). En el caso de enfermedad mediadores inflamatorios, incluyendo citosinas y quimioci-
limitada se hará la resección, en pacientes con un sitio nas, así como la producción de la ciclooxigenasa 2 (que, a
único de metástasis visceral, un periodo breve de observa- su vez, resulta en la producción de prostaglandinas).
ción o tratamiento sistémico seguido por chequeos repetidos Estos factores reclutan y activan diversos leucocitos, más
es apropiado para poder seleccionar adecuadamente a los notablemente las células del linaje mielomonocítico; las
pacientes. Se puede ofrecer tratamiento adyuvante a la citosinas activan los mismos factores clave de transcrip-
resección; para la enfermedad diseminada la terapia sisté- ción en las células inflamatorias, las células del estroma y
mica, la incorporación a un ensayo clínico o el tratamiento las células tumorales, lo que resulta en más producción de
de soporte serán los tratamientos utilizados. Se encuentran mediadores inflamatorios, generando así un microambiente
disponibles varias opciones: ipilimumab, nivolumab, pem- inflamatorio óptimo para el desarrollo del cáncer23 .
brolizumab, vemurafenib, dabrafenib (en casos de mutación Existe una fuerte evidencia en estudios genéticos rea-
BRAF600), inhibidores de MEK, quimioterapia como dacarba- lizados en ratones de que las células del sistema inmune
zina, temozolomida, cisplatino, paclitaxel y carboplatino21 . adaptativo llevan a cabo la vigilancia y pueden eliminar
La recomendación del tratamiento de primera línea se tumores incipientes; este proceso es llamado «inmuno-
basa en diversos factores, incluyendo mutaciones en BRAF, edición»; la respuesta inmune innata, manifestada como
tiempo de evolución de la enfermedad y presencia o ausen- inflamación, es crucial para la iniciación de la respuesta
cia de sintomatología asociada a la enfermedad, es decir, inmune adaptativa.
el estado funcional medido por escalas como Karnofsky o En neoplasias clínicamente evidentes, las respuestas
ECOG; en el caso de metástasis cerebrales, el tratamiento inmunitarias adaptativas eficaces se suprimen a través
272 C.P. Camacho Limas et al.

de la activación de varias vías; un ejemplo de esto es la Además, estudios de países occidentales a menudo utili-
diferenciación y la activación de células dendríticas, que zan un punto de corte elevado de INL comparado con países
son iniciadoras clave de la respuesta inmune adaptativa, orientales, lo que refleja la variación de un rango normal
son inhibidas por señales (tales como la IL-10), presentes en en el conteo de neutrófilos y leucocitos dependiendo de la
el microambiente tumoral, además los tumores son frecuen- raza31 .
temente infiltrados por células T reguladoras, que suprimen En un estudio realizado en el 2014 por The National
las respuestas inmunitarias adaptativas e innatas24 . Health and Nutrition Examination Survey, el INL se estudió
en relación con variables personales y demográficas: raza
(hispana, blancos no hispanos, negros no hispanos, otros no
hispanos), sexo, nivel educativo, comorbilidades, índice de
Índice neutrófilo-linfocito masa corporal, seguridad social, alcoholismo y tabaquismo.
Se incluyeron 9,427 muestras de sujetos y se obtuvieron los
La inflamación es un componente crítico en la progresión del resultados que exponemos a continuación.
tumor. Se sabe ahora que el microambiente tumoral, orques- La media del valor absoluto de neutrófilos fue de
tado por células inflamatorias, es un participante esencial 4.27 × 103 cél/␮L, y el de linfocitos fue de 2.14 × 103 cél/␮L.
en el proceso neoplásico, promoviendo la proliferación, la En cuanto al INL, la media fue de 2.15.
supervivencia y la migración de las células neoplásicas25 . El INL en sujetos negros no hispanos e hispanos tuvo
Las células tumorales producen varias citosinas y quimio- una media de 1.76 (IC 95% 1.71-1.81) y 2.08 (IC 95%
cinas, como la interleucina 6, la interleucina 8, el factor 2.04-2.12), respectivamente, comparado con los sujetos
estimulante de colonias de granulocitos y el factor inhi- blancos no hispanos, en los que la media del INL fue de
bitorio de la migración de los macrófagos, que activan y 2.24 (IC 95% 2.19-2.28; p < 0.0001). Se demostró que no
reclutan neutrófilos de la sangre periférica hacia el estroma hubo diferencia significativa del INL en cuanto a sexo,
del tumor, estimulando la progresión tumoral. educación, seguridad social y hábito de ingerir bebidas alco-
Los neutrófilos promueven el crecimiento tumoral y la hólicas. En cuanto al índice de masa corporal, sí hubo
angiogénesis al liberar distintos mediadores de la inflama- una correlación positiva: a mayor índice de masa corpo-
ción, como el factor de crecimiento endotelial vascular y la ral, mayor será el INL. Asimismo, el INL se vio afectado
metaloproteinasa 926 . en personas que padecían diabetes mellitus y enfermedades
Los neutrófilos generan especies de radicales libres, cardiovasculares32 .
óxido nítrico y arginasa, los cuales interfieren en la función
de los linfocitos T. Además, estas células promueven que el
tumor tenga un comportamiento más agresivo, facilitando
la inestabilidad genómica y favoreciendo el crecimiento Metodología
tumoral27 .
Por otra parte, un aumento en el número de linfocitos Justificación del estudio
dentro del estroma tumoral se asocia a una mejor super-
vivencia en varios procesos malignos, lo cual indica que Actualmente se ha trabajado incansablemente para identi-
inicialmente el sistema inmune induce una respuesta en ficar biomarcadores que puedan predecir manifestaciones
relación con el tumor, controlando su crecimiento. clínicas, pronóstico o factor predictivo en los pacientes con
Existen marcadores bioquímicos de respuesta inflama- cáncer.
toria, incluyendo citosinas, proteína C reactiva, el índice Dentro de estos marcadores bioquímicos se encuentra
neutrófilo-linfocito (INL) y el índice plaquetas-linfocitos, los el INL, que representa un índice de fácil determinación,
cuales han sido incorporados en el score pronóstico en distin- de bajo costo y un marcador altamente reproducible,
tos tipos de cáncer, tales como el cáncer gástrico, el cáncer cuyos componentes (conteo de neutrófilos y linfocitos
pulmonar de células no pequeñas, el cáncer de ovario, el absolutos) son medidos frecuentemente en la biometría
colangiocarcinoma, el carcinoma hepatocelular, el cáncer hemática.
pancreático y el cáncer nasofaríngeo28 . Sin embargo, no existen estudios suficientes que evalúen
El INL se propone como un balance entre el estado infla- la asociación entre el INL y el melanoma, teniendo como
matorio protumor y el estado inmunológico antitumoral, consideración especial el estadio clínico.
cuya elevación ha sido reconocida como indicador de peor Dado que se ha encontrado asociación del INL y otros
pronóstico y metástasis en cáncer29 . modelos de neoplasias, se consideró necesario explorar si
El INL se define como el recuento absoluto de neutrófi- existía una asociación entre el INL y el estadio clínico en
los dividido por el recuento de linfocitos, obtenido a través pacientes con melanoma.
de un equipo automatizado. Estudios anteriores han demos-
trado que un INL elevado está asociado a un aumento en
la concentración de varias citosinas proinflamatorias, que
consecuentemente provocan un daño al ADN celular30 . Planteamiento del problema
Aunque ya se ha corroborado el impacto negativo de un
INL elevado, estos estudios difieren en los puntos de corte En una muestra de expedientes de pacientes de un centro
para establecer un INL normal. Mientras algunos estudios oncológico privado de la ciudad de México con diagnóstico
categorizan a los pacientes de acuerdo con intervalos de INL de melanoma maligno (2002-2015) se buscará si existe una
(tertiles, cuartiles, quintiles), otros utilizan puntos de corte asociación entre el INL y la EC en el momento de su diag-
definitivos de este (INL > 2.5, INL > 2.7, INL > 3, INL > 4). nóstico.
Asociación del índice neutrófilo linfocito en el melanoma 273

Pregunta de investigación
60
¿Existe una asociación entre el INL y la EC en pacientes con
melanoma?

Media de edad
Hipótesis principal 40

El aumento del INL se asocia con estadios clínicos avanzados

de melanoma en el momento del diagnóstico.
20

Objetivos principales del estudio

- Medir y comparar el INL con la EC de melanoma en el

momento del diagnóstico. 0
1 2
- Evaluar la asociación entre el INL en el momento del
diagnóstico y el estadio clínico en distintas etapas del Figura 1 Características sociodemográficas.
diagnóstico inicial de melanoma.

- Expedientes de pacientes con diagnóstico de melanoma

Objetivos secundarios del estudio
que cuenten con resultados de una biometría hemática
completa.
- Comparar el INL encontrado en este estudio con otros índi-
- Reportes de pacientes que en el momento del diagnóstico
ces pronósticos, como la clasificación de Breslow y Clark.
inicial de melanoma inicien como melanoma metastásico
- Evaluar si existe correlación entre el INL y los diferentes
y que no contaron con los índices de Breslow y Clark.
desenlaces clínicos de la enfermedad (muerte, recurren-
cia, progresión).
- Evaluar si existe correlación entre el INL y los diferentes Criterios de exclusión del estudio
subtipos histológicos del melanoma en el momento del
diagnóstico. - Expedientes de pacientes con diagnóstico de melanoma
que no se encuentren en el sistema electrónico en el
Métodos y materiales momento de la recolección de los datos del estudio.
- Expedientes de pacientes con reporte de melanoma in situ
reportado por biopsia.
Se realizó una búsqueda intencionada de expedientes en el
- Expedientes de pacientes con diagnóstico de melanoma en
sistema electrónico de pacientes con diagnóstico de mela-
los que no se reporte la clasificación de Breslow y Clark
noma reportado por biopsia.
(excepto melanoma metastásico).
Y para la valoración de la biometría hemática se obtuvie-
ron resultados del sistema electrónico.
Resultados
Universo y unidad del estudio
Estadística descriptiva
Universo: todos los pacientes con diagnóstico de melanoma
reportado por biopsia en un periodo comprendido entre Características sociodemográficas
2002-2015. Se incluyeron 63 expedientes de pacientes con diagnóstico
Unidad: expedientes revisados de pacientes con diagnós- de melanoma. El 47.6% (30/63) representó a mujeres y el
tico de melanoma reportado por biopsia. 52.3% (33/63) a hombres, con una edad promedio general
de 61.07 años (DE 14.42). En cuanto a la edad, en mujeres
el promedio fue de 57.13 años (DE 15.41 años), y para los
Diseño del estudio hombres, la edad promedio fue de 64.67 años (DE 14.7 años).
Respecto a su etnicidad, el 44.4% (28/63) correspondían a
Observacional, analítico, retrospectivo. raza blanca y el 54% (35/63) a raza hispana (fig. 1).

Criterios de inclusión del estudio Por localización del tumor primario

La localización del tumor primario se observó con más fre-
- Expedientes de pacientes con diagnóstico de melanoma cuencia en piel, con un 61.9%, de los cuales el 15.8% (10/63)
por biopsia mayores de 18 años. se presentaron en piel de extremidad superior, junto con la
- Expedientes de pacientes con diagnóstico de melanoma en región de la cabeza y el cuello, con un 14.3% (9/63). El resto
cualquiera de sus estadios clínicos, reportado por biopsia. correspondió a sitios como piel de la extremidad inferior y
- Expedientes de pacientes que cuenten con estudios de región torácica, con 6.3% (4/63) y 11.1% (7/63), respecti-
laboratorio de no más de una semana de diferencia con vamente. Solo en un 6.3% (4/63) no se pudo especificar la
respecto a la fecha de la biopsia del diagnóstico. región en la piel.
274 C.P. Camacho Limas et al.

1.5%

4.7%
1.50%
6.4% 12.60% Nodular
3.10%
30.10% Extensión superficial
4.7% Piel
Lentiginoso acral
4.7%
Pulmón
17.40% Lentigo maligno
Vísceras
De la mucosa
9.5% SNC 22.20%
Otros
Mucosas
61.9%
Lecho ungueal
Glándulas Figura 3 Tipos histológicos del melanoma.

Figura 2 Localización del sitio primario del tumor. Tabla 4 Índice de Clark

Índice de Clark Número Frecuencia (%)

Tabla 3 Etapa clínica al diagnóstico inicial 2 10 21.73
Etapa clínica Número Porcentaje 3 12 26.98
4 16 34.78
IA 13 20.63 5 8 17.3
IB 7 11.11 Totales 46 100
IIA 5 7.94
IIB 3 4.76
IIC 4 6.35 Tabla 5 Evaluación del ganglio centinela
IIIA 10 15.87
IIIB 1 1.59 Ganglio centinela Frecuencia %
IVA 5 7.94 Ausente 37 71.15
IVB 1 1.59 Presente 15 28.85
IVC 14 22.22 Totales 52 100
Total 63 100

Tabla 6 Mediana de cuenta de leucocitos totales

En cuanto a los sitios diferentes a piel, se encontró que el
pulmón ocupó el lugar más frecuente de localización, con un Medida Media DE Mediana
9.5% (6/63), seguido de la localización visceral y el sistema Valor reportado 7,331.7 2,709.6 6,500
nervioso central, con un 4.7% (para cada uno).
El 6.35% (4/63) se localizó en mucosas y el 4.7% (3/63) en
el lecho ungueal. Y con una menor frecuencia en general, el 73% (46/63) de los pacientes contaba con un índice de
solo el 1.5% (1/63) se localizó en glándulas (fig. 2). Clark reportado por biopsia. La frecuencia de pacientes de
acuerdo con el índice de Clark se muestra en la tabla 4.
Etapa clínica Ganglio centinela. El procedimiento del ganglio centinela
Se obtuvo un 31.7% (20/63) en EC I, un 18.9% (12/63) en EC de la muestra de pacientes del estudio fue realizado en 52
II, un 17.3% (11/63) se clasificaron como EC III y un 31.6% (82.5%) de ellos; las frecuencias reportadas pueden obser-
(20/63) como EC IV. En la tabla 3 se observa de manera varse en la tabla 5.
desglosada cada EC.
Características de laboratorio
Características anatomopatológicas Conteo de células blancas e INL, incluyendo todas las EC.
Tipo histológico del melanoma. De las 63 biopsias estudia- De los 63 pacientes estudiados y que contaron con biome-
das, el 30.1% (19/63) se reportó como tipo nodular, el 22.2% tría hemática completa se obtuvo una media de 7.3 × 103 /␮L
(14/63) como extensión superficial, el 17.4% (11/63) como (DE 2.7 × 103 /␮L) en la cuenta de células blancas.
lentiginoso acral y el 12.6% (8/63) se clasificó en la categoría Leucocitos totales. Hablando específicamente de neutró-
de otros (como epiteloide, fusocelular). filos absolutos y su porcentaje, se obtuvo una media de
Con menor frecuencia se reportaron lentigo maligno y de 5.0 × 103 /␮L (DE 2.7 × 103 /␮L) y una media de 65.16%
la mucosa (en un 3.1% [2/63] y un 1.5% [1/63], respectiva- (DE11.76%), respectivamente (tabla 6).
mente). Cabe señalar que un 12.6% (8/63) de las biopsias no Neutrófilos absolutos. La información sobre los neutrófilos
reportó tipo histológico (fig. 3). absolutos puede consultarse en la tabla 7.
Breslow y Clark. De los 63 reportes de anatomía patológica Linfocitos absolutos. En cuanto al INL, de los 63 pacientes
estudiados, el índice de Breslow se documentó en el 73% de se obtuvo una media de 4.1 (DE 6.44) y una mediana de 2.7
los pacientes (46/63) en el momento del diagnóstico, obte- (tabla 8).
niéndose un promedio de 1.9 mm (± 1.58). El mayor índice Índice neutrófilo-linfocito. Se analizaron las medias de INL
en un paciente fue de 6.5 mm, y el menor, de 0.11 mm. Solo de acuerdo con la EC reportada en el estudio (tabla 9; fig. 4).
Asociación del índice neutrófilo linfocito en el melanoma 275

Al realizar la búsqueda de asociación entre el INL > 2.7

Tabla 7 Mediana de cuenta de neutrófilos absolutos
(establecido como mediana en este estudio) y una EC avan-
Medida Media DE Mediana zada (> IIa) se encontró que existe una tendencia (OR de
Valor reportado 5,00 2,713.3 4,200 2.72; IC 95% 0.85-8.88); sin embargo, esta no es estadísti-
camente significativa (p = 0.057).
Al realizar pruebas de correlación entre el INL (> 2.0) y
Tabla 8 Mediana de cuenta de linfocitos absolutos los diversos desenlaces clínicos, no se encontró correlación
estadísticamente significativa.
Medida Media DE Mediana Se decide realizar un análisis de correlación entre el
Valor reportado 1,642.8 566.1 1,600 INL (> 2.7) y los índices de Clark y Breslow, no encontrando
correlación estadísticamente significativa.
A su vez, realizamos un análisis de correlación entre el
Tabla 9 Mediana del índice linfocito-neutrófilo INL (> 2.0) y los índices de Clark y Breslow, no encontrando
correlación estadísticamente significativa.
Medida Media DE Mediana Por último, se buscó correlación entre el INL > 2.7 y
Valor reportado 4.14 6.44 2.7 la presencia de los patrones de presentación del mela-
noma en el momento del diagnóstico (extensión superficial,
ulcerado, nodular, lentiginoso, acral), no encontrando corre-
9
lación estadísticamente significativa entre estos subtipos y
8 el INL.
Se analizó también la correlación entre el INL > 2.0 y
7 la presencia de los patrones de presentación del mela-
6
noma en el momento del diagnóstico (extensión superficial,
ulcerado, nodular, lentiginoso, acral), no encontrando corre-
5 lación estadísticamente significativa entre estos subtipos y
el INL.
4
No se obtuvieron correlaciones por no contar con el
3 tamaño suficiente de muestras.
2

1 Discusión
0
Al elaborar el siguiente trabajo se realizó una búsqueda
EC IA EC IB EC IIA EC IIB EC IIC EC IIIA EC IIIB EC IVA EC IVB EC IVC
sistematizada de manera electrónica en la base de datos
Indice NL (media) PubMed, donde se encontraron 730 artículos desde el año
1976 hasta julio del 2015, en donde se incluían las siguientes
Figura 4 Índice linfocito-neutrófilo relacionado con la etapa palabras: neutrophil, lymphocyte, ratio y cancer.
clínica al diagnóstico inicial del melanoma. Para este protocolo se establecieron 2 puntos de corte;
el primero, de acuerdo con la raza, obtenido en el estudio
Estadística inferida ya mencionado, por lo que se optó por recomendar un INL
de 2.0, ya que la mayoría (54%) de los pacientes incluidos
son hispanos.
Se generó una variable tomando en cuenta a pacientes en EC
El segundo, al realizar el análisis estadístico, en el que
avanzada (> IIA) y el INL con los valores > 2.0 y > 2.7, encon-
se tomó como punto de referencia un INL de 2.7 (según la
trándose una tendencia de asociación con el punto de corte
mediana), ya que no se logró obtener una media (prome-
del INL > 2.7 (tabla 10).
dio) por la gran dispersión de datos debido a que la mayoría
Al buscar una asociación con el INL existe una tendencia
de los pacientes analizados se encontraba en EC con indi-
a presentar una asociación entre el INL (> 2.7) y estar en
cación quirúrgica como método definitivo curativo, es decir,
una EC avanzada (> IIa) (OR de 2.72; IC 95% 0.85-8.88); sin
no existía evidencia de enfermedad al realizarse la medición
embargo, no fue estadísticamente significativa (p = 0.057).
del INL.
Se realizó un subanálisis de acuerdo con los distintos
Pruebas de correlación escenarios clínicos, iniciando con las etapas tempranas en
las que, de acuerdo con la literatura, la supervivencia esti-
Se evaluó la correlación entre el INL y el desenlace clínico: mada a los 10 años de los pacientes con melanomas t1 es
muerte, recurrencia, progresión. de aproximadamente un 92%, en comparación con solo el
En este estudio se encontró una correlación del 58% (una 50% de los pacientes con melanomas t4. Del mismo modo,
magnitud alta de acuerdo con los criterios Gillrod) entre la ulceración es un fuerte predictor en pacientes con mela-
el INL (> 2.7) y el desenlace de muerte en el subgrupo de noma, con tasas de supervivencia a 5 años del 71% para t4a,
pacientes en EC > IIA. Se encontró correlación entre el INL en comparación con el 53% de los melanomas T4b.
de 2.7 y el desenlace de muerte en el subgrupo de pacientes Las debilidades del estudio son que es un análisis retros-
con enfermedad avanzada (EC > IIA) con una correlación alta pectivo y que existieron sesgos de selección, por lo que no
(58%) (p = 0.0005). se pudieron demostrar los objetivos de este estudio, aunque
276 C.P. Camacho Limas et al.

Tabla 10 Mediana del índice linfocito-neutrófilo relacionado con la etapa clínica al diagnóstico inicial del melanoma
EC IA IB IIA IIB IIC IIIA IIIB IVA IVB IVC
N 13 7 5 3 4 10 1 5 1 14
Media 2.53 3 2.02 4.83 4.05 2.68 2.1 4.62 1.5 8.05
DE 1.39 1.01 1.04 4.52 3.16 0.86 - 4.87 - 12.5

sí se pudo obtener una correlación del INL y el desenlace 6. Herrera NE, Aco AY. El melanóma en México. Rev Esp Med Quir.
de muerte, lo cual pudiera evidenciar un factor pronóstico 2010;15:161---4.
independiente, siempre y cuando pueda reproducirse esta 7. National Cancer Institute. PDQ. Melanoma. Bethesda, MD:
asociación en estudios prospectivos e incluso con interven- National Cancer Institute; 2015.
ción terapéutica. 8. National Comprehensive Cancer Network. Melanoma. NCCN;
2015. Disponible en: https://www.nccn.org
Actualmente se ha descrito y estudiado el INL en
9. Coussens LM, Werb Z. Inflammation and cancer. Nature.
otras neoplasias: cáncer gástrico, tumores sólidos, cáncer
2002;420:867---9.
colorrectal, cáncer de próstata, linfomas, cáncer cervicou- 10. Mantovani A. Cancer-related inflammation. Nature.
terino, cáncer hepático y sarcomas de tejidos blandos, entre 2008;454:436---45.
otras. 11. Louise M. Hematologia clínica. Teoría y procedimientos. México:
Existe evidencia en otras neoplasias, como en el caso del Manual Moderno. 1.a ed. 2006.
sarcoma de tejidos blandos, donde se evaluó el papel del INL 12. Williams KK. Atlas of Hematology. 8.a ed. New York: McGraw-
en escenario preoperatorio y se correlacionó el índice ele- Hill; 2011.
vado > 2.3 con una disminución en la supervivencia libre de 13. Spangrude GJ. When is a stem cel really a stem cell? Bone
recurrencia (p = 0.031), y en la estimación de supervivencia Marrow Transplant. 2003;32 Suppl 1:S7.
14. Bainton DF. Distinct granule populations in human neutrophils
global (p = 0.007), como factor pronóstico independiente,
and lysosomal organelles identified by inmuno-electron micros-
sustentando el aumento con la enfermedad activa.
copy. J Immunol Methods. 1999;232:153---68.
15. Manascero AR. Atlas de morfología celular, alteraciones y enfer-
Conclusiones medades relacionadas. 15.a ed. Buenos Aires: CEJA; 2003.
16. Beckman Coulter. Coulter® LH 750. Analizador hematoló-
gico. Tríptico de información general del equipo. Disponible
El presente estudio evidencia una tendencia a la asociación en: http://www.dicipa.com.mx/PDF/Laboratorio%20Cl%C3%
entre el INL > 2.7 y la EC (sin embargo, no fue estadís- ADnico/2%20Hematolog%C3%ADa/LH%20750.pdf
ticamente significativo por la limitante del tamaño de la 17. Zandecki M, Genevieve F, Gerard J, Godon A. Spurious counts
muestra). and spurious results on haematology analysers: A review. Part II:
Se encontró una correlación única con el subgrupo de White blood cells, red blood cells, haemoglobin, red cell indices
pacientes con enfermedad avanzada y un INL > 2.7 y el and reticulocytes. Int J Lab Hematol. 2007;29:21---41.
desenlace de muerte, no así en las demás variables (pro- 18. Hijiya N, Onciu M, Howard SC, et al. Utility of automated
gresión y recurrencia). counting to determine absolute neutrophil counts and abso-
Es necesario realizar estudios prospectivos para determi- lute phagocyte counts for pediatric cancer treatment protocols.
Cancer. 2004;101:2681.
nar el papel del ILN en el melanoma, tomando en cuenta
19. Ceelie H, Dinkelaar RB, van Gelder W. Examination of perip-
los resultados de este estudio, y finalmente poder incluir heral blood films using automated microscopy; evaluation of
o descartar este parámetro bioquímico como un marcador Diffmaster Octavia and Cellavision DM96. J Clin Pathol. 2007;
pronóstico o probablemente predictivo. 60:72.
20. Carr HJ, Rodak BF. Atlas de hematología clínica. 3.a ed. Madrid:
Editorial Panamericana; 2011.
Conflicto de intereses 21. Szkandera J, Gerger A, Liegl-Atzwanger B, et al. The deri-
ved neutrophil/lymphocyte ratio predicts poor clinical outcome
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. in soft tissue sacroma patients. Am J Surg. 2015;210:
111---6.
22. Kuang DM, Zhao Q, Wu Y, et al. Peritumoral neutrophils
Referencias link inflammatory response to disease progression by fos-
tering angiogenesis in hepatocellular carcinoma. J Hepatol.
1. De la Fuente-García A, Ocampo-Candiani J. Melanoma cutáneo. 2011;54:948---55.
Gac Med Mex. 2010;146:126---35. 23. Mallapa S, Sinha A, Gupta S. Preoperative neutrophil to
2. Frías Ancona G, Ortiz Hidalgo C, Lara Hernández ME. Estudio lymphocyte ratio > 5 is a prognostic factor for recurrent colo-
epidemiológico de melanoma maligno en el American British rectalcancer. Colorectal Dis. 2013;15:323---8.
Cowdray Medical Center. An Med (Mex). 2011;56:196---204. 24. Templeton AJ, McNamara MG, Šeruga B, et al. Prognostic role
3. American Cancer Society. Melanoma. Atlanta: American Cancer of neutrophil-tolymphocyte ratio in solid tumors: A systematic
Society; 2015. review and metaanalysis. J Natl Cancer Inst. 2014;106, dju124.
4. Sociedad Española de Oncología Médica. Disponible en: 25. Cho H, Hur HW, Kim SW, et al. Pre-treatment neutrophil to
http://www.seom.org/es/informacion-sobre-el-cancer/info- lymphocyte ratio is elevated in epitelian ovarian cancer and
tipos-cancer/melanoma predicts survival after treatment. Cancer Immunol Immunother.
5. Masloski JE, Piat GL, Lujan AM. Melanoma: metaanálisis. Rev 2009;58:15---23.
Posgrado VIa Cátedra Med. 2008;183:9---16.
Asociación del índice neutrófilo linfocito en el melanoma 277

26. Brahmer JR. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in 30. Curti BD. Clinical deployment of antibodies for treat-
patients with advanced cancer. N Engl J Med. 2012;366: ment of melanoma. Mol Immunol. 2015;67 2 Pt A:18---27,
2455---65. http://dx.doi.org/10.1016/j.molimm.2015.01.025
27. Ribas A. Phase III randomized clinical trial comparing 31. Azab B, Camacho-Rivera M, Taioli E. Average values and racial
tremelimumab with standard-of-care chemotherapy in differences of neutrophil lymphocyte ratio among a nationa-
patients with advanced melanoma. J Clin Oncol. 2013;31: lly representative sample of United States subjects. PLoS One.
616---22. 2014;9:e112361.
28. Taube JM. Association of PD-1 PD-1 ligands, and other features 32. Viers BR, Boorjian SA, Frank I, et al. Pretreatment neutrophil-
of the tumor immune microenvironment with response to anti- to-lymphocyte ratio is associated with advanced pathologic
PD-1 therapy. Clin Cancer Res. 2014;20:5064---74. tumor stage and increased cancer-specific mortality among
29. Wolchok JD. Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. patients with urothelial carcinoma of the bladder undergoing
N Engl J Med. 2013;369:122---33. radical cystectomy. Eur Urol. 2014;66:1157---64.