Sindrome metahemoblobinemico

Definición

*La metahemoglobina es un tipo de hemoglobina en la cual el átomo y

hierro inmerso en la molécula de heme ha dejado de estar reducido
(Fe++) y ha pasado a estar oxidado (Fe+++). Este pequeño cambio en
la molécula del heme imposibilita un adecuado transporte de oxígeno.
*es una enfermedad caracterizada por la presencia de un nivel anormalmente alto
de metahemoglobina (Met-Hb) en la sangre. La metahemoglobina es una forma
de hemoglobina que contiene la forma férrica del hierro [Fe3+]. La afinidad del hierro férrico
por el oxígeno está alterada

Hay dos formas de metahemoglobinemia hereditaria. La primera forma la transmiten ambos

padres. Ellos por lo general no padecen la enfermedad en sí. Portan el gen que la causa.
Ocurre cuando hay un problema con una enzima llamada citocromo b5 reductasa.
Existen dos tipos de esta forma de metahemoglobinemia.

 El tipo 1 (también llamado deficiencia de reductasa en eritrocitos) ocurre cuando los glóbulos rojos
carecen de la enzima.

 El tipo 2 (también llamado deficiencia generalizada de reductasa) ocurre cuando la enzima no funciona
en ninguna parte del cuerpo.

La segunda forma de la metahemoglobinemia hereditaria es llamada enfermedad de la

hemoglobina M. Es causada por defectos en la proteína de la hemoglobina en sí. Solo uno de
los padres necesita transmitirle al hijo el gen anormal para que este herede la enfermedad.

La metahemoglobinemia adquirida es más común que las formas hereditarias. Ocurre en

algunas personas después de la exposición a ciertos químicos y medicamentos, como:
 Anestésicos como benzocaína

 Nitrobenceno

 Ciertos antibióticos (entre ellos, dapsona y cloroquina)

 Nitritos (usados como aditivos para evitar que las carnes se dañen)

Tipos[editar]
Metahemoglobinemia congénita
Debido a una deficiencia de la enzima diaforasa I (NADH metahemoglobina reducida), los
niveles de metahemoglobina aumentan y la sangre de los pacientes con Met-Hb tiene
reducida la capacidad de transportar oxígeno. Algunos síntomas son que en vez de ser de
color rojo, la sangre arterial de los pacientes con Met-Hb es marrón. Este hecho hace que en
los pacientes caucásicos la piel gane un tono azulado. La metahemoglobinemia hereditaria
está causada por un gen recesivo; es decir, si solo un progenitor tiene el gen, la descendencia
será sana, pero si los dos progenitores son portadores de los genes hay una posibilidad entre
cuatro de que la descendencia padezca la enfermedad.
Otras causas de metahemoglobinemia congénita se observan en pacientes con variantes
anormales de la hemoglobina como, por ejemplo, la hemoglobina M (HBM) o la hemoglobina
H (HBH), que no son susceptibles de reducirse a pesar de tener los sistemas enzimáticos
normales. La metahemoglobinemia también puede presentarse en pacientes con deficiencia
de piruvato quinasa debido a una alteración en la producción de NADH (el cofactor esencial
para la diaforasa I). Del mismo modo los pacientes con deficiencia de glucosa 6-fosfato
deshidrogenasa (G6PD) pueden tener alterada la producción de otro cofactor, el NADPH

La metahemoglobinemia congénita (HM) es un trastorno raro de las células rojas

clasificado principalmente en dos fenotipos clínicos: metahemoglobinemia congénita (o
hereditaria) autosómica recesiva de tipo 1 y 2 (MCR/MHR tipo 1; MCR/MHR tipo 2, ver
estos términos). En la MCR tipo 1, el único síntoma es la cianosis desde el nacimiento.
Generalmente se tolera bien y está asociada a dolores ligeros de cabeza, fatiga y falta de
aliento durante el ejercicio. Está causada por mutaciones en el gen CYB5R3 (22q13.31-
qter), que codifica para la NADH citocromo b5 reductasa (Cb5R) y el déficit de Cb5R se
limita a los eritrocitos. La MCR tipo 2, con pérdida global de función de Cb5R, es mucho
más grave. En este caso, la cianosis está acompañada de alteraciones neurológicas (con
déficit intelectual, microcefalia, retraso en el crecimiento, opistótonos, estrabismo e
hipertonía), que normalmente se hacen evidentes durante los primeros cuatro meses de
vida. Hasta el momento, se han identificado más de 40 tipos diferentes de mutaciones,
algunas de las cuales, están presentes en los dos tipos de la enfermedad. La MCR de tipo
1, está habitualmente asociada a mutaciones de sentido erróneo, mientras que la MCR de
tipo 2 está asociada, de forma común, a mutaciones sin sentido, errores de splicing o
mutaciones que causan alteración del sitio activo. Además de la metohemoglobinemia de
tipo 1 y 2, se han descrito otras dos formas adicionales de la enfermedad. La MCR de tipo
3 es el término utilizado para designar un fenotipo de cianosis, pero sin alteraciones
neurológicas y en el cual, el déficit de Cb5R fue identificado en leucocitos y plaquetas, así
como en eritrocitos. Esta distinción se ha ignorado en publicaciones posteriores de otras
variantes de CYB5R3, el término MCR de tipo 3 se utiliza en raras ocasiones. La MCR de
tipo 4 es una enfermedad muy poco frecuente, asociada con cianosis crónica y causada
por mutaciones en el gen CYB5A (18q23) que codifica para el citocromo b5. Por otro lado,
se han descrito dos casos de déficit en la NADPH reductasa, pero uno de ellos
(identificado por la incapacidad de metabolizar el azul de metileno) no estaba asociado a
la metahemoglobinemia, lo que sugiere que esta vía tiene una implicación fisiológica
limitada. Es también posible, que mutaciones del sustrato de la NADPH reductasa, que no
estén todavía identificadas, pudieran tener un efecto menor en la reducción de la
metamoglobina. El tratamiento de la metahemoglobinemia se basa en la administración
de azul de metileno y ácido ascórbico. Aunque el ácido ascórbico sólo es suficiente para
atenuar la cianosis en los casos leves, la velocidad de la reacción es más lenta que
cuando se aplica el tratamiento combinado. Sin embargo, estos tratamientos no tienen
efecto sobre la disfunción neurológica en el caso de metahemoglobina 2.
Metahemoglobinemia adquirida[editar]
La metahemoglobinemia también puede ser adquirida.1 Los sistemas enzimáticos de
protección, normalmente presentes en los glóbulos rojos, mantienen los niveles de
metahemoglobina a menos del 1% del total de la hemoglobina en personas sanas. La
exposición a drogas exógenas oxidantes y sus metabolitos (como la benzocaína, la dapsona,
y los nitratos) pueden acelerar la velocidad de formación de la metahemoglobina hasta mil
veces, superando el sistema protector de enzimas y aumentando los niveles de
metahemoglobina.
Otras sustancias que pueden provocar metahemoglobinemia son algunos antibióticos
(trimetoprim, sulfamidas y dapsona),2 algún tipo de anestésico local
(especialmente articaína y prilocaína), y otros como tintes de anilina, metoclopramida,
clorados y bromados. La ingestión de componentes que contengan nitratos (como por
ejemplo nitrato de bismuto para patina química) también pueden causar metahemoglobinemia.
Una sobredosis de nitroglicerina, usada para cardiopatías, puede provocar
metahemoglobinemia.[cita requerida]
Metamehoglobinemia en niños[editar]
Los niños menores de 6-12 meses son particularmente susceptibles a la metahemoglobinemia
causada por diferentes causas: la ingestión de nitratos en el agua potable3 (el
llamado síndrome del bebé azul), la deshidratación por gastroenteritis con diarrea, la
septicemia y los anestésicos que contienen benzocaína o prilocaína. Los nitratos utilizados en
fertilizantes agrícolas pueden penetrar en la tierra y contaminar los acuíferos. El nivel estándar
marcado por la EPA (US Enviromental Protection Agency) es de 10 ppm nitrato-nitrógeno en
el agua potable y está específicamente diseñado para proteger a los niños.3
La benzocaína aplicada a las encías o en la garganta (utilizada comúnmente en la pasta de
dientes de los bebés) puede causar metahemoglobinemia.4
En algunos países europeos se ha advertido del riesgo de metahemoglobinemia causada por
la ingesta de ciertas verduras que contienen elevadas cantidades de nitratos. Tras la
evaluación de los riesgos y en función de los hábitos de inclusión de ciertas verduras en la
dieta habitual de los lactantes a partir de los 6 meses de edad, se han hecho las siguientes
recomendaciones:56

 En general, el riesgo se estima bajo dado que las verduras implicadas (espinacas,
lechuga, acelgas, borraja) no son utilizadas con regularidad y en cantidades
importantes en la dieta diaria del lactante pequeño.
 Debe evitarse la espinaca, la acelga y la borraja en la alimentación del lactante
antes del año de edad. Debe, también, limitarse estas verduras a un máximo de
una ración diaria en los niños de 1 a 3 años de edad.
 Deben evitarse estas verduras en los niños con gastroenteritis aguda.
 Las verduras cocinadas (enteras o en puré) deben consumirse inmediatamente o
conservarse refrigeradas si se van a consumir en el día; si el consumo se prevé
para más tiempo deben congelarse. Las verduras cocinadas nunca deben
mantenerse a temperatura ambiente.

Sintomatología[editar]
Los signos y los síntomas de la metahemoglobinemia (metahemoglobina> 1%) incluyen
dificultades para respirar, cianosis, alteraciones del estado mental, dolor de cabeza, fatiga,
dificultad para hacer ejercicio, mareos y pérdidas del conocimiento. La sangre arterial con
niveles de metahemoglobina elevados tiene un característico color marrón chocolate
comparado con el color rojo brillante que tiene la sangre arterial normal.7
Los pacientes con metahemoglobinemia grave (metahemoglobina> 50%) sufren arritmias,
convulsiones, coma y la muerte (> 70%).7 La población sana no debería tener muchos
síntomas con niveles de metahemoglobina <15%, sin embargo, pacientes con otras
enfermedades como anemia, enfermedades cardiovasculares, enfermedades pulmonares,
septicemia, o la presencia de otras especies de hemoglobina anormales (por ejemplo,
carboxihemoglobia, sulfahemoglobina o hemoglobina falciforme) podrían experimentar
síntomas desde moderados hasta graves a niveles mucho más bajos (tan bajos como 5-8%).

Manifestaciones clínicas y signos de

exploración
 Las principales manifestaciones clínicas son neurológicas (cefalea,
confusión o letargia, síncope o lipotimia). Se acompañan
generalmente de náuseas, vómitos, palpitaciones y disnea
 Cianosis que no se corrige a pesar del tratamiento con altas
concentraciones de oxígeno. Se confirma una baja saturación en
sangre arterial (mediante cooximetría)
 Con tasa de MHb > al 20% se inicia el proceso de hipoxia tisular y
la sintomatología clínica.
 Con MHb > al 30% a la sintomatología clínica se añade acidosis
metabólica, que es un marcador de gravedad.
 Si la MHb > 40-50%, pueden aparecer convulsiones, signos de
isquemia cerebral y miocárdica, y podría producirse una parada
cardíaca.
 Una MHb > 60%, es potencialmente mortal.

(1)La metahemoglobinemia es un aumento de la metahemoglobina

(MHb) en el eritrocito por encima de los valores normales (en
condiciones normales hasta un 1,5% de la hemoglobina se encuentra en
forma de MHb). Se caracteriza por presentar el hierro del grupo hem en
forma férrica en lugar de ferrosa, de modo el hematíe pierde la
capacidad de fijar el oxígeno de forma reversible a su estructura, se
desplaza la curva de disociación de la oxihemoglobina a la izquierda y se
compromete gravemente la oxigenación de los tejidos, que puede llevar
a la muerte. Puede ser hereditaria o, más comúnmente, secundaria a la
exposición a gran número de tóxicos oxidantes como los nitratos,
nitritos, anilinas u otros (tabla 1). La vida media de la MHb adquirida es
de 1 a 3 horas.

Es más frecuente en niños, ya que estos presentan una susceptibilidad

especial, debido a que la actividad b5R de los eritrocitos (una enzima
que reduce la MHb producida de forma fisiológica para volver a formar
hemoglobina) es del 50-60% del valor normal de los adultos. En
lactantes, la MHb puede ser secundaria a una acidosis metabólica grave
por diarreas o deshidratación de otro origen. Dado que es una entidad
poco común y que las manifestaciones clínicas son inespecíficas, es
necesario un alto índice de sospecha para llegar al diagnóstico.

Tratamiento
La metahemoglobinemia puede ser tratada con suplementos de oxígeno y azul de metileno8
en solución al 1% (10 mg/ml) que se administra de 1 a 2 mg/kg por vía intravenosa. El azul de
metileno restaura el hierro de la hemoglobina a su estado transportador de oxígeno normal
(reducido).
Esto se consigue proporcionando un receptor artificial de electrones (como azul de metileno o
flavina) por la NADPH metahemoglobina reductasa. Los glóbulos rojos normalmente no tienen
ningún receptor de electrones y la presencia del azul de metileno permite a la enzima
funcionar a un nivel cinco veces superior al normal.9 El NADPH es generado a través de la vía
de derivación de la hexosa monofosfato.
La diaforasa II normalmente sólo afecta en un pequeño porcentaje reduciendo la capacidad de
los glóbulos rojos, pero farmacológicamente puede ser activada por cofactores exógenos,
como el azul de metileno, aumentando en cinco veces el nivel normal de actividad. El bajo
nivel crónico de metahemoglobina, inducido genéticamente, puede ser tratado con la
administración diaria por vía oral de azul de metileno. También la vitamina C puede reducir la
cianosis asociada con la metahemoglobinemia crónica, pero no tiene ningún papel en el
tratamiento de la metahemoglobinemia aguda adquirida.
Los pacientes con metahemoglobinemia congénita pueden presentar cianosis crónica
con bastante buena tolerancia sin presentar otros síntomas34.
En cuanto a las pacientes con metahemoglobinemia secundaria aguda se ha de
estabilizar al paciente, administrar oxígeno y realizar descontaminación gastrointestinal
en el caso de que sea preciso. El tratamiento con un antídoto está indicado por encima
de niveles de MHb de 20% cuando aparecen síntomas o del 30 % en ausencia de
síntomas32. En aquellos pacientes con enfermedades de base como enfermedades
respiratorias crónicas o acidosis metabólica se puede plantear su administración con
cifras entre 10 y 30%. El antídoto de elección es el azul de metileno que se administra
endovenoso directo a 1-2 mg/Kg, si el acceso venoso es dificultoso en situaciones de
emergencia se puede utilizar la vía intraósea45. Este fármaco puede producir hemólisis
o metahemoglobinemia en pacientes con déficit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa,
por lo que debe ser evitado en pacientes con déficit total (en estos el tratamiento es la
exanguinotransfusión) y utilizarse a dosis menores y con precaución si es necesario en
pacientes con déficit parcial. Cuando el azul de metileno se utiliza a dosis de más de 4
mg/Kg se puede producir hemólisis o metahemoglobinemia en pacientes previamente
sanos32.
Se han propuesto otras alternativas de tratamiento como lo inhibidores del citocromo
P-450 (cimetidina, ketoconazol) en el caso de la metahemoglobinemia secundaria a
toxicidad por dapsonas y la N-acetil cisteína sobre todo en pacientes con déficit de
glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, pero en ambos casos existen estudios preliminares
y en ocasiones contradictorios por lo que son necesarios más estudios antes de
recomendar su uso rutinario

Cuál de los siguientes medicamentos puede causar

metahemoglobinemia?

 Acetaminofeno
 Dapsona
 Benzocaína
 Primaquina

Estos medicamentos son los responsables más comunes de la

metahemoglobinemia adquirida pero también se incluyen la cloroquina,
la nitroglicerina y las sulfonamidas. El aumento de la producción de
metahemoglobina causado por estos fármacos supera el efecto protector
de las enzimas reductoras y puede conducir a una acumulación de
metahemoglobina. Sin embargo, debido a la variabilidad en el
metabolismo celular, no todas las personas que toman estos
medicamentos desarrollan niveles peligrosos de metahemoglobina. La
dapsona y la benzocaína son los fármacos conocidos que más
comúnmente causan metahemoglobinemia

La dapsona es un agente antiinflamatorio y antimicrobiano

comúnmente utilizado para el tratamiento de la lepra lepromatosa y la
dermatitis herpetiforme. También suele prescribirse para la profilaxis y el
tratamiento de la neumonía por P. jirovecii en individuos
inmunosuprimidos.

La benzocaína es un anestésico local y generalmente era utilizado previo

a la cirugía bucal o dental, la ecocardiografía transesofágica y la
endoscoopia. Incluso las dosis bajas pueden provocar niveles elevados de
metahemoglobina. Sin embargo, su utilización actualmente está limitada
en los principales centros de EE. UU. por la disponibilidad de otros
anestésicos más seguros. Por otra parte, recientemente se ha informado
que el anestésico tópico Emla (lidocaína más prilocaína) causa
metahemoglobinemia en lactantes y niños.

También se ha informado que puede producirse metahemoglobinemia

fatal en pacientes con una deficiencia de G-6-fosfato deshidrogenasa
(G6PD) tratados con rasburicasa, una versión recombinante de la enzima
urato oxidasa, utilizada para prevenir y tratar el síndrome de lisis
tumoral. Por último, se ha comprobado metahemoglobinemia en
pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal tratados con
mesalamina. Aunque esta reacción adversa es rara, los médicos deben
tenerla en cuenta.

Principales agentes metahemoglobinizantes

 Medicamentos
o Dapsona (1)
o Nitroglicerina
o Nitritos
o Lidocaína
o Metoclopramida
o Nitroprusiato
o Sulfonamidas (sulfanilamida, sulfatiazol, sulfapiridi-na,
sulfometosazol)
o Fenacetina
o Fenitoína
o Quinonas (Cloroquina y primaquina)
o Fenazopiridina (analgésico de vías urinarias)
 Origen laboral
o Anilina (tintes de imprenta, pinturas, quitamanchas, síntesis
de tintas)
o Cloratos (2)
o Clorobenzeno
o Dinitrofenol (pesticida)
o Herbicidas (paraquat)
 oNitrato de plata
oTrinitotolueno
oToluidina
oGases nitrosos
oÓxido nítrico
oNitrito de sodio
oOtros productos de las industrias del caucho y colorantes
 Anestésicos locales
o Anestésicos tópicos (benzocaína, prilocaína, lidocaína y otros
 Origen alimentario
o Aguas de pozo con alto contenido en nitratos (3)
o Verduras con alto contenido en nitratos (4)
 Drogas de abuso
o Abuso de inhalantes como el nitrito de amilo ("poppers")
 Otros
o Nitroalqueno (quitaesmaltes de uñas)
o Naftalina (antipolillas)

CAUSAS

Otras causas comunes son la intoxicación por cianuro y por monóxido de

carbono. Sin embargo, la intoxicación por monóxido de carbono no
explica la cianosis que presenta la paciente. Por el contrario, esa
intoxicación puede provocar una coloración rosa brillante antinatural de
los labios y las mucosas. Por otra parte, la intoxicación por monóxido de
carbono eleva la concentración sanguínea de carboxihemoglobina (que
tiene una elevada afinidad por el oxígeno), y esto generalmente hace que
la oximetría de pulso muestre valores inapropiadamente elevados. En
cambio, la paciente mostró valores bajos.

La colocación incorrecta de la sonda del oxímetro de pulso puede dar

resultados inexactos de la saturación de oxígeno. Tanto la visualización de
la forma de onda en el pletismógrafo como el índice de calidad de la señal
pueden ser utilizados para evaluar la colocación adecuada de la sonda del
oxímetro de pulso. Sin embargo, la colocación inadecuada de la sonda no
explica la disnea y la cianosis de la paciente.

La embolia pulmonar puede conducir a la hipoxia como consecuencia

de la falta de coincidencia de la ventilación-perfusión. Sin embargo, la
embolia pulmonar que lleva a una saturación baja de oxígeno en la
pulsioximetría también llevará concomitante a niveles bajos de
oxihemoglobina medida por el análisis de gases en sangre arterial, y esto
no se observó en la paciente.

Causas de metahemoglobinemia Puede presentarse metahemoglobina

secundaria a:

1. La presencia de mutaciones en la cadena proteica de la hemoglobina

que aumenten la susceptibilidad a la oxidación del grumo heme (ej.
Hemoglobina tipo M).

2. Deficiencias hereditarias de las enzimas encargadas normalmente de

reducir la hemoglobina oxidada (Deficiencias de la metahemoglobina
reductasa).

3. Exposición a estrés oxidativo secundaria a la ingesta de

medicamentos o tóxicos que aumenten la rata de oxidación de la
hemoglobina, superando la capacidad reductora de los mecanismos
fisiológicos.