Año II, Número 2, Junio 2016

Colección TRABAJOS SELECCIONADOS

Insulina Glargina
La Insulina Glargina en Pacientes Diabéticos
con Mal Control de la Glucemia
Postgraduate Medicine 126(3):111-125, May 2014. Pág. 3

Tratamiento Precoz con Insulina Glargina

en la Diabetes Mellitus Tipo 2
Diabetes Therapy, Feb 2016. Pág. 5

Beneficios de la Insulina Glargina frente a la Insulina NPH

Acta Diabetológica, Abr 2016. Pág. 7

Predictores de Hipoglucemia durante el Tratamiento con

Insulina Glargina vs. Tratamiento Estándar en el Estudio ORIGIN
Diabetes Care 38(1):22-28, Ene 2015. Pág. 10

Análisis Comparativo entre Insulina Glargina e Insulina Detemir

Biomédica 35:204-211, 2015. Pág. 13

Sociedad Iberoamericana
de Información Científica
 La Insulina Glargina en Pacientes Diabéticos
con Mal Control de la Glucemia
Resumen objetivo elaborado
por el Comité de Redacción Científica de SIIC sobre la base del artículo
Influence of Baseline Glycemia on Outcomes with Insulin Glargine Use
in Patients Uncontrolled on Oral Agents
de
Banerji M, Baron M, Gao L, Blonde L
integrantes de
SUNY Downstate Medical Center, Brooklyn, EE.UU.
El artículo original, compuesto por 15 páginas, fue editado por
Postgraduate Medicine
126(3):111-125, May 2014

El estudio reveló que la insulina glargina, en comparación con otros tratamientos,

produjo mayores descensos de la hemoglobina glucosilada, de la glucemia en ayunas
y de las probabilidades de lograr un nivel de hemoglobina glucosilada < 7%,
sin aumentar el riesgo de hipoglucemia o de incremento de peso.

Introducción y objetivos Pacientes y métodos

El control adecuado de la glucemia en los pacientes dia- Los datos para el análisis se tomaron de la base de datos
béticos disminuye la incidencia de complicaciones a largo de estudios clínicos sobre insulina glargina en pacientes con
plazo. Los estudios tanto prospectivos como retrospec- DBT2, llevados a cabo por el laboratorio Sanofi entre 1997
tivos y los metanálisis confirman esta hipótesis, para las y 2007. Se identificaron 63 ensayos clínicos controlados y
complicaciones microvasculares y para las complicaciones aleatorizados. Se requería que éstos fueran prospectivos,
macrovasculares. La optimización del control glucémico en tuvieran una duración de por lo menos 24 semanas e in-
los pacientes que no lo obtuvieron con los hipoglucemian- cluyeran pacientes adultos con DBT2 que no hubieran re-
tes orales (HGO) es una tarea difícil. Se recomienda indivi- cibido insulina, en tratamiento con un esquema estable de
dualizar en cada caso el nivel de hemoglobina glucosilada HGO y con control subóptimo de la glucemia. La insulina
(HbA1c) ideal, así como la estrategia para lograrlo. glargina se administró en una dosis diaria, de acuerdo con
Hay diferentes alternativas terapéuticas para los pacien- un algoritmo de dosificación predefinido. La meta en estos
tes con diabetes mellitus tipo 2 (DBT2), pero son escasos los estudios fue lograr una glucemia en ayunas ≤ 100 mg/dl.
estudios que comparan estas diferentes estrategias en gru- Todos los estudios considerados cumplían los requisitos de
pos similares de pacientes. Esta información comparativa es buenas prácticas clínicas y los principios de la Declaración
de interés para los enfermos, los médicos y los sistemas de de Helsinki.
salud, sobre todo cuando el tratamiento indicado no logra Nueve estudios cumplieron los criterios de selección. Se
mantener un control adecuado de la glucemia. Dado que juzgó que sus poblaciones eran homogéneas. Luego de
la DBT2 es una enfermedad progresiva, la mayor supervi- combinar los datos, quedó un grupo de tratamiento con in-
vencia global de la población llevará a un aumento de las sulina glargina (n = 1462) frente a un grupo de tratamiento
complicaciones a largo plazo. alternativo (n = 1476). Los criterios principales de valoración
Los autores del estudio agruparon datos de pacientes fueron el porcentaje de pacientes que lograban niveles de
con DBT2 que no habían recibido insulina, tratados con un HbA1c ≤ 7% en la semana 24, la variación del nivel de HbA1c,
esquema terapéutico con por lo menos un HGO, pero que la variación de la glucemia en ayunas, la incidencia de hipo-
presentaban un nivel subóptimo de control de la glucemia glucemia y la tasa de eventos adversos. Las características
(definido como HbA1c > 7%). Se comparó el efecto de aña- demográficas basales de los pacientes se compararon con
dir insulina glargina al tratamiento con HGO con opciones la prueba de chi al cuadrado y la prueba de la t de dos colas.
terapéuticas alternativas, que incluyeron intensificación del La variación del peso, del índice de masa corporal (IMC),
tratamiento con HGO, intervenciones sobre el estilo de vida del nivel de la HbA1c y de la glucemia en ayunas, entre el
y agregado de insulina NPH, premezclada o lispro. No se final del estudio y su inicio, se analizó con un modelo de
incluyeron en este estudio los nuevos antidiabéticos, como ANCOVA. El nivel ideal de HbA1c no debía superar el 7%. La
los agonistas del receptor de GLP-1, los inhibidores de la di- frecuencia de obtención de los objetivos entre los grupos
peptidil peptidasa 4 o los inhibidores del transportador 2 de se comparó con la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel.
sodio y glucosa. Se comparó el logro de las metas del nivel Los odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95%
de glucemia, el riesgo de hipoglucemia y la frecuencia de (IC 95%) se estimaron por regresión logística. En todos los
eventos hipoglucémicos entre los grupos de tratamiento. estudios, los pacientes fueron provistos de equipos para au-
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de Información Científica

tocontrol de la glucemia. Se registraron todos los episodios tratamiento y sus metas terapéuticas deben ser individualiza-
compatibles con hipoglucemia. Respecto de esta última, se das para cada paciente, pero los datos objetivos para apoyar
calculó la incidencia, la tasa de eventos por paciente/año, estas decisiones son escasos. La decisión de iniciar la insuli-
el total de hipoglucemia nocturna y la hipoglucemia gra- noterapia puede ser particularmente difícil para los médicos.
ve (< 36 mg/dl), y se compararon estas variables entre los En este estudio, los investigadores compararon la eficacia
grupos mediante ANOVA. La eficacia y la seguridad tam- y el potencial hipoglucemiante de la insulina glargina fren-
bién se compararon entre los grupos, con estratificación en te a otras opciones, que incluyeron otros tipos de insulina
subgrupos, de acuerdo con el nivel de HbA1c. y la intensificación del tratamiento con HGO. Se hicieron
subanálisis de la obtención de los objetivos y del potencial
Resultados hipoglucémico de acuerdo con la estratificación según el
En total, 1462 pacientes recibieron insulina glargina y nivel inicial de HbA1c. Esta comparación es importante, por-
1476 conformaron el grupo de control. Los datos demo- que habitualmente se pospone el inicio del tratamiento con
gráficos de todos los grupos fueron comparables, así como insulina hasta que el paciente presenta niveles muy altos
los niveles de HbA1c inicial, la glucemia en ayunas, el peso y de HbA1c, con la idea de que la relación riesgo/beneficio
el IMC. La media de edad fue de 57 años, 56% eran varo- favorece siempre a los tratamientos no insulínicos. El análi-
nes, 84% eran blancos, la duración promedio de la diabetes sis de los datos del estudio reveló que la insulina glargina,
fue de 8.6 años y el nivel promedio de HbA1c al inicio fue de en comparación con otros tratamientos, se asoció con ma-
8.7%. La mayoría de los pacientes (72.5%) recibían un es- yores descensos de la HbA1c y de la glucemia en ayunas,
quema estable de dos o tres HGO. El agregado de insulina y demostró mayores probabilidades de lograr un nivel de
glargina se asoció con un descenso más marcado de HbA1c, HbA1c ≤ 7%, sin aumentar el riesgo de hipoglucemia o de
en comparación con los datos combinados de los otros incremento de peso. La superioridad de la insulina glargina
tratamientos (cambio promedio ajustado: -1.7% ± 0.02% se mantuvo después de estratificar a los pacientes de acuer-
contra -1.5% ± 0.02%; p < 0.001). Un mayor porcentaje de do con el nivel inicial de HbA1c.
pacientes en el grupo asignado a insulina glargina lograron El agregado de insulina glargina fue más eficaz para
el nivel buscado de HbA1c, frente a los otros grupos (esta disminuir el nivel de HbA1c que las intervenciones sobre el
diferencia fue significativa frente a los grupos con HGO o estilo de vida y que la intensificación del tratamiento con
con cambios en el estilo de vida, pero no lo fue respecto HGO, pero con mayor riesgo de episodios hipoglucémicos.
de las otras insulinas). La tasa de eventos para hipogluce- En comparación con otras insulinas, la insulina glargina tuvo
mia fue significativamente menor en el grupo tratado con una eficacia similar para lograr el nivel óptimo de HbA1c,
insulina glargina, tanto en comparación con los resultados pero con menor riesgo de hipoglucemia.
combinados (insulina glargina: 6.85 eventos; todos los gru- Los autores consideran que una de las fortalezas del es-
pos: 9.69 eventos; p = 0.001), como con cada grupo de tudio fue la capacidad de combinar los datos de una gran
tratamiento con otros tipos de insulina. cohorte de pacientes pertenecientes a una población re-
Globalmente, la insulina glargina logró reducciones de lativamente homogénea. El análisis de datos combinados
la glucemia en ayunas significativamente mayores que los comparte varias características comunes con el metanálisis,
otros grupos combinados. El efecto sobre el peso corporal aunque este último hace mayor uso de los datos resumidos
fue similar entre el grupo de insulina glargina y los otros (media, desviación estándar, error estándar, etc.), mientras
grupos combinados. El grupo que recibía insulina glargina que el análisis de datos combinados utiliza los datos ori-
tuvo un ligero aumento de peso (+0.6 ± 0.3 kg), frente al ginales, lo que lo hace ideal para llevar a cabo análisis de
grupo con cambios en el estilo de vida, que tuvo un des- regresión y de factores de riesgo.
censo de peso (-2 ± 0.3 kg; p < 0.001). El aumento de peso La mayor limitación del estudio fue que los datos co-
en el grupo de insulina glargina no fue significativamente rrespondieron a las primeras 24 semanas de tratamiento,
diferente del de los otros grupos con insulina o de los gru- lo que puede reflejar sólo diferencias a corto plazo. Una
pos con intensificación del tratamiento con HGO. limitación adicional fue que no incluyó comparaciones con
otras preparaciones de insulina basal (por ejemplo, insulina
Discusión y conclusiones detemir) ni con los nuevos hipoglucemiantes, como la lira-
El deterioro del control glucémico en los pacientes con glutida y la exenatida.
DBT2, a pesar del tratamiento con HGO, representa un ver- En conclusión, los resultados del estudio apoyan la re-
dadero desafío para los pacientes y para los médicos por comendación de iniciar la insulinoterapia con una insulina
igual. Hay consenso de que el tratamiento debe ser intensi- basal, como la glargina. Las recomendaciones actuales se-
ficado para lograr niveles de HbA1c ≤ 7% o aun ≤ 6.5%. Sin ñalan la importancia de lograr un nivel de HbA1c ≤ 7% en el
embargo, todas las decisiones terapéuticas deben hacer un enfermo diabético y de replantear los tratamientos cuando
balance entre la eficacia y la seguridad. Las alternativas de las metas no se logran en un plazo de tres meses.

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 Tratamiento Precoz con Insulina Glargina
en la Diabetes Mellitus Tipo 2
Resumen objetivo elaborado
por el Comité de Redacción Científica de SIIC sobre la base del artículo
Early Treatment with Basal Insulin Glargine in People with Type 2 Diabetes:
Lessons from ORIGIN and Other Cardiovascular Trials
de
Hanefeld M, Monnier L, Schnell O, Owens D
integrantes de
Study Centre Professor Hanefeld, Dresden, Alemania
El artículo original fue editado por
Diabetes Therapy
Feb 2016

En este artículo se evaluó la base racional de la eficacia, la seguridad y la aplicabilidad

de la terapia precoz con insulina, específicamente insulina glargina,
en las personas con diabetes mellitus tipo 2.

Introducción lipotoxicidad que influye sobre la pérdida progresiva de la

En las últimas décadas se observó un incremento a nivel masa y la capacidad secretora de las células beta, junto
mundial, tanto de prediabetes como de diabetes mellitus con el impacto de la inflamación y la presencia de cito-
tipo 2 (DBT2) y de sus complicaciones asociadas, principal- quinas y amiloide. Dado el papel central de la deficiencia
mente enfermedad cardiovascular (ECV) y muerte prematu- de insulina, se plantea si el control a niveles cercanos a los
ra. En efecto, la DBT2 incrementa en 2 a 4 veces la probabi- valores normales de la glucemia en ayunas, de la glucemia
lidad de presentar ECV, que es la principal causa de muerte posprandial y de la variabilidad de la glucemia puede evitar
vinculada con la enfermedad. Las complicaciones micro- o revertir este círculo vicioso en la historia natural de la
cardiovasculares como retinopatía, nefropatía y neuropatía enfermedad.
también generan una importante morbilidad y aumentan  
la carga asociada con la enfermedad. La metformina, junto Impacto de la hiperglucemia y la hiperlipidemia
con las modificaciones en el estilo de vida, se recomienda Los experimentos in vitro demostraron que la hiperglu-
como terapia de primera línea en las normas internaciona- cemia de larga evolución provoca una disminución en la
les, aunque sus efectos no parecen ser sostenidos tanto expresión genética de insulina en las células beta y que los
para reducir la incidencia de DBT2 en las personas con in- efectos glucotóxicos son reversibles en condiciones euglu-
tolerancia a la glucosa como para evitar la progresión de la cémicas. Es más, cuanto más corta es la exposición a la
enfermedad en aquellas con diagnóstico reciente de DBT2. hiperglucemia, mayor es el grado de recuperación de las
Se estima que cuando se realiza el diagnóstico de DBT2 ya células beta. La hipertrigliceridemia produce una acumu-
hay una pérdida de la función de las células beta del 50%. lación significativa de los triglicéridos en los islotes, con un
La pérdida de las células beta y la alteración en la secreción impacto negativo sobre la función de las células beta. Esto
de la insulina cumplen un papel central en la progresión de demuestra que los ambientes glucotóxicos y lipotóxicos
la disglucemia a la prediabetes y a la diabetes manifiesta. tienen un efecto deletéreo sobre la función de las células
El comienzo de la terapia intensificada con insulina en el beta. La insulina es capaz de disminuir los niveles plasmáti-
momento del diagnóstico de DBT2 con el fin de alcanzar cos de ácidos grasos libres por medio de la inhibición de la
la normoglucemia demostró revertir la glucotoxicidad, con lipólisis, incrementa la concentración de colesterol asociado
una recuperación de la función residual de las células beta. con lipoproteínas de alta densidad y disminuye la de los
El objetivo de este artículo fue evaluar la base racional de la triglicéridos. El tratamiento temprano intensivo con insulina
eficacia, la seguridad y la aplicabilidad de la terapia precoz en las personas con diagnóstico reciente de DBT2 demos-
con insulina, específicamente insulina glargina, en las per- tró reducir el factor de necrosis tumoral alfa, un marcador
sonas con DBT2. de inflamación, y mejorar la función endotelial. Estos datos
  indican que la insulina tiene efectos pleiotrópicos sobre los
Fisiopatología de la regulación de la glucosa: un factores de riesgo cardiovascular y la disfunción endotelial.
argumento para la terapia precoz con insulina La exposición a la hiperglucemia al comienzo de la diabetes
La deficiencia de insulina, el aumento en la respuesta da inicio a lo que se denomina memoria metabólica, en la
al glucagón y la resistencia a la insulina constituyen un cual la sobreproducción de especies reactivas de oxígeno
círculo vicioso que genera un estado de glucotoxicidad y (ROS) por la cadena de transporte de electrones mitocon-
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de Información Científica

drial constituye el mecanismo subyacente del daño vascular 3 sobre la evolución cardiovascular. Los resultados obteni-
en la diabetes mediado por la glucosa y los lípidos. La ex- dos indicaron que el tratamiento con insulina basal, como
posición de las células beta a niveles aumentados de ROS insulina glargina, fue seguro en las personas con DBT2 con
provoca su disfunción y el incremento de su apoptosis. Es- eventos cardiovasculares preexistentes. Este estudio de-
tos estudios mecanísticos indican que la terapia precoz con mostró que la insulina glargina tuvo un efecto neutro sobre
insulina luego del diagnóstico de la DBT2 instaurada para la ECV y no se asoció con un riesgo aumentado de eventos
disminuir la glucemia y alcanzar la normoglucemia pueden cardiovasculares graves en personas con riesgo cardiovas-
evitar la glucolipotoxicidad y restaurar la función residual de cular preexistente, a diferencia de otras investigaciones que
las células beta y evitar la apoptosis. Entre todos los hipo- encontraron un riesgo aumentado después de un síndro-
glucemiantes disponibles, sólo la insulina permite un con- me coronario agudo. Un mayor porcentaje de pacientes
trol rápido y constante de la glucemia a valores cercanos a en el grupo de insulina glargina lograron mantener niveles
lo normal en pocos días, aun con niveles de hemoglobina de hemoglobina glucosilada inferiores al 7% después de
glucosilada superiores al 9%. cinco años y tuvieron menos necesidad de terapia dual o
  triple en comparación con los que recibieron terapia están-
Beneficios de la terapia precoz con insulina sobre el dar. Además, las tasas de eventos adversos graves, como
restablecimiento de la función de las células beta hipoglucemia grave, fueron bajas con la insulina glargina en
Los efectos beneficiosos del control glucémico rápido so- comparación con ensayos previos en personas con diabetes
bre la función de las células beta se demostraron en diver- avanzada, aunque las poblaciones incluidas no fueron simi-
sos estudios. Esas investigaciones indicaron que la terapia lares. Asimismo, el tratamiento con insulina glargina redujo
intensiva temprana con insulina permite al páncreas des- la incidencia de diabetes en las personas con prediabetes
cansar al reducir el estrés de las células beta, lo que produce al momento de aleatorización. La terapia teprecoz con in-
una mejoría en su función. En distintos estudios se desta- sulina glargina redujo el riesgo de complicaciones micro-
caron los beneficios del inicio temprano de la administra- vasculares sólo en los pacientes con niveles de hemoglobina
ción de insulina como terapia de primera línea o aditiva a glucosilada basales de un 6.4% o más. El ensayo ORIGIN
la metformina. La decisión de incorporar la insulina basal al también demostró que la terapia con insulina glargina sólo
tratamiento con metformina debe ser individualizada. produjo un aumento de peso de 1.6 kg después de seis
  años. Por último, el tratamiento con insulina glargina por
Impacto a largo plazo sobre el control glucémico más de seis años no se asoció con un aumento en el riesgo
intensivo sobre los desenlaces cardiovasculares de cáncer o de mortalidad por cáncer en comparación con
El United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) la terapia estándar.
fue un estudio de seguimiento a diez años que informó  
disminuciones en la evolución cardiovascular y en la mor- Conclusión
talidad por todas las causas en pacientes con DBT2 que Los autores consideran que la terapia precoz con insulina
recibieron terapia intensiva con insulina para el control de la representa una opción para las personas con DBT2, ya que
glucemia, en comparación con el tratamiento estándar. Los permite restaurar la función de células beta residuales en el
autores concluyeron que el control intensivo de la glucemia, corto plazo y brinda una base para una mejor respuesta a
iniciado tan pronto como se hace el diagnóstico de DBT2, las diferentes terapias de mantenimiento disponibles. Pro-
constituye una herramienta valiosa para evitar las complica- ponen tres aspectos específicos por los cuales puede inici-
ciones cardiovasculares a largo plazo. Otros estudios confir- arse la terapia con insulina. El primero de ellos se vincula
maron estos hallazgos en pacientes con diabetes tipo 1. Por con la terapia transitoria hasta obtener el control glucémico
ello, la intervención temprana para mantener los valores de inicial, y los otros dos, con su utilización en combinación
glucemia y de hemoglobina glucosilada en niveles cercanos con otros agentes hipoglucemiantes ante el fracaso en el
a lo normal parece ser la clave para reducir la morbilidad y control glucémico en la diabetes en estadios tempranos
la mortalidad cardiovascular. y tardíos. El estudio ORIGIN demostró que la terapia adi-
El ensayo multicéntrico, multinacional, aleatorizado y tiva con insulina glargina a la metformina se asoció con un
controlado Outcome Reduction with an Initial Glargine In- riesgo bajo de hipoglucemia y con un aumento de peso
tervention (ORIGIN) se realizó con 12 537 personas con pre- moderado, sin efectos sobre la evolución cardiovascular o
diabetes o DBT2 y alto riesgo cardiovascular, para evaluar la mortalidad por todas las causas después de seis años de
los efectos de la insulina glargina o los ácidos grasos omega seguimiento, en comparación con la terapia estándar.

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 Beneficios de la Insulina Glargina frente a la Insulina NPH
Resumen objetivo elaborado
por el Comité de Redacción Científica de SIIC sobre la base del artículo
Real-World Therapeutic Benefits of Patients on Insulin Glargine Versus NPH Insulin
de
Fiesselman A, Wiesner T, Fleischmann H, Bramlage P
integrantes de
Diabetologische Schwerpunktpraxis, Berlin; MVZ Stoffwechselmedizin Leipzig, Leipzig,
y otros centros participantes; Alemania
El artículo original fue editado por
Acta Diabetologica
Abr 2016

Los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 logran mayores reducciones del peso corporal,
de la glucemia en ayunas y del nivel de hemoglobina glucosilada con el agregado de
insulina glargina al tratamiento oral que con el agregado de insulina NPH.

Introducción y objetivos  y junio de 2013. Participaron 534 centros en Alemania; cada

El presente estudio analizó los resultados comparativos uno de éstos aportó un promedio de 4.9 pacientes. Cada
del uso de insulina glargina y de insulina NPH. La insulina participante fue seguido por aproximadamente 24 sema-
es indicada generalmente cuando el nivel de hemoglobi- nas. El protocolo de estudio fue aprobado por el comité de
na glucosilada (HbA1c)  es mayor del 7.5% por un período ética de una institución académica de referencia nacional.
prolongado. Existen diversas estrategias para introducir el Todos los pacientes firmaron un consentimiento informado
tratamiento insulínico en los pacientes con diabetes mellitus al ingreso al estudio.
tipo 2 (DBT2). Un posible abordaje es el agregado de una Los sujetos incluidos cumplían los siguientes criterios:
insulina de acción intermedia o de una insulina de acción DBT2 con una duración ≤ 10 años, TOBR con insulina glar-
prolongada al tratamiento oral, lo que se denomina trata- gina o con insulina NPH durante los 3 a 6 meses previos,
miento oral basal reforzado (TOBR). El TOBR ha sido eva- nivel de HbA1c ≥ 7.5% y edad ≥ 18 años. Se excluyeron los
luado en múltiples estudios clínicos controlados y ha sido individuos con eventos cardiovasculares previos (infarto de
asociado con menor riesgo de hipoglucemia y con menor miocardio o accidente cerebrovascular), con episodios pre-
aumento de peso, en comparación con otras estrategias de vios de hipoglucemia grave, con tratamiento con agonistas
tratamiento. Las insulinas más comúnmente utilizadas para del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), con intolerancia a
el TOBR han sido la insulina de acción intermedia NPH y la la insulina glargina o a la insulina NPH, aquellos que utiliza-
insulina glargina de acción prolongada. Ambas han demos- ban drogas de abuso o eran alcohólicos, así como los que
trado una capacidad similar para lograr el descenso de los presentaban demencia o incapacidad para cumplir con los
valores de glucosa, mientras que la insulina glargina mostró requisitos del estudio.
menor riesgo de hipoglucemia. Debido a los criterios es- Las características basales de los pacientes (historia clíni-
trictos de inclusión en los ensayos clínicos, existe una pro- ca, nivel de HbA1c, glucemia en ayunas y tratamiento anti-
porción significativa de pacientes diabéticos que no están diabético) fueron registradas al inicio del estudio y a las 12
reflejados en estos protocolos, por lo que no se conocen los y 24 semanas. Se registraron también las complicaciones
resultados de los tratamientos en pacientes de la vida real. microvasculares y macrovasculares, los eventos adversos
Los autores llevaron a cabo un estudio observacional, en- (incluidos los episodios de hipoglucemia) y los ajustes en la
focado en pacientes a los que su médico tratante indicó dosis de insulina. Los participantes completaron el Insulin
cambiar de tratamiento, debido al fracaso de la monotera- Treatment Experience Questionnaire (ITEQ), sobre satisfac-
pia previa, pero sin la influencia de un protocolo de investi- ción general con el tratamiento, al inicio y a la tercera visita
gación. El objetivo fue realizar una comparación de ambas de control.
insulinas en la práctica clínica mediante el estudio Thera- Se definieron 2 criterios principales de valoración, ambos
peutic benefits of patients on insulin glargine vs. NPH insu- como indicadores de beneficio clínico: el criterio principal I
lin being poorly controlled on prior short time basal-insulin fue una glucemia en ayunas ≤ 120 mg/dl al final del período
supported therapy with NPH insulin or insulin glargine (TIP). de observación, sin hipoglucemias sintomáticas; el criterio
  principal II fue una glucemia en ayunas ≤ 120 mg/dl o ni-
Pacientes y métodos  veles de HbA1c ≤ 7.0%, al final del período de observación,
El estudio TIP fue de tipo observacional, abierto, no con- sin hipoglucemias sintomáticas. Los criterios secundarios de
trolado y multicéntrico, y se llevó a cabo entre julio de 2011 valoración incluyeron la incidencia de hipoglucemia (glu-
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 Sociedad Iberoamericana
de Información Científica

cemia ≤ 70 mg/dl), la incidencia de hipoglucemia grave vó un aumento en la indicación de inhibidores de la dipep-

(glucemia ≤ 56 mg/dl), la hipoglucemia nocturna, los cam- tidil peptidasa 4 (DPP-4) en los sujetos tratados con insulina
bios en el peso corporal, la glucemia en ayunas, el nivel de NPH. La dosis diaria, tanto de insulina glargina como de
HbA1c, las variaciones del tratamiento con insulina desde el insulina NPH, se incrementó en forma constante durante
inicio hasta el final del estudio y la incidencia de compli- el período de observación. Un 54.4% de los pacientes del
caciones macrovasculares y microvasculares. Se registraron grupo de insulina NPH cambió a insulina glargina; a la inver-
también la aparición de eventos adversos y de reacciones sa, sólo el 1.4% de los participantes que recibieron insulina
adversas a los fármacos. glargina cambiaron a insulina NPH. El promedio del tiempo
Los estudios observacionales pueden presentar desequi- transcurrido para los pacientes que inicialmente recibían
librios en los tamaños muestrales o en las características insulina glargina y que continuaron con ésta fue de 25.9
basales, por lo que se utilizó un ajuste por puntaje de pro- ± 4.9 semanas. El tiempo equivalente para los individuos
pensión, antes de comparar las variables de eficacia y de tratados con insulina NPH que continuaron con ésta fue de
seguridad. El puntaje de propensión se calculó mediante 18.2 ± 7.8 semanas. Se observó un mayor porcentaje de
un modelo de regresión logística y se expresó para cada pacientes libres de episodios de hipoglucemia en el grupo
paciente como la probabilidad estimada de iniciar el trata- de insulina glargina que en el grupo de insulina NPH (92.7%
miento con insulina glargina. El puntaje se confeccionó con frente a 80.1%, respectivamente). El criterio principal de va-
las características basales (edad, sexo, antidiabéticos orales loración I (glucemia en ayunas ≤ 120 mg/dl y ausencia de
[ADO], último valor de HbA1c previo a la iniciación del TOBR, hipoglucemia) fue alcanzado por el 38.0% de los pacientes
duración de la diabetes e índice de masa corporal). Cada tratados con insulina glargina, frente al 21.4% de aquellos
participante fue pareado con otro de igual puntaje y con di- que recibieron insulina NPH (odds ratio [OR] = 2.39; inter-
ferente insulina, lo que conformó 2 grupos de igual tamaño valo de confianza [IC] 95%: 1.62 a 3.54). El criterio principal
(cohorte homogeneizada; n = 2 x 285). de valoración II (glucemia en ayunas ≤ 120 mg/dl o HbA1c 
Los análisis estadísticos fueron realizados, por lo tanto, ≤ 7.0%, cualquiera de ellas más ausencia de hipoglucemia)
en 2 poblaciones primarias: la cohorte total de los pacien- fue alcanzado por el 46.5% de los pacientes tratados con
tes incorporados y la cohorte homogeneizada mediante
insulina glargina, frente al 25.9% de los sujetos que recibie-
el puntaje de propensión. El período de observación para
ron insulina NPH (OR = 2.61; IC 95%: 1.80 a 3.78). Un 7.4%
cada participante fue definido como el tiempo transcurrido
de los pacientes del grupo con insulina glargina presentó
desde el momento inicial hasta el momento de la tercera vi-
al menos un episodio de hipoglucemia, frente al 19.3% de
sita, o hasta el momento del cambio de insulinas, si ocurría
los individuos del grupo con insulina NPH. El porcentaje de
antes de la tercera visita. Las variables categóricas se expre-
pacientes con hipoglucemia nocturna fue del 1.4% para el
san como frecuencias absolutas, como frecuencias relativas
grupo de insulina glargina, frente al 10.5% para el grupo de
y como frecuencias relativas ajustadas. Las variables con-
insulina NPH. Los porcentajes de hipoglucemia grave fue-
tinuas se informan como medias ± desviaciones estándar.
ron 0.4% y 2.1%, en el mismo orden.
Ambos grupos lograron una reducción del peso corpo-
Resultados 
ral, ligeramente más pronunciada para el grupo de insulina
La cohorte final de estudio quedó compuesta por
1931 pacientes; 1614 de ellos recibieron insulina glargina glargina (-0.8 ± 3.7 kg frente a -0.1 ± 2.9 kg, para los grupos
y 303 recibieron insulina NPH. La cohorte homogeneizada de insulina NPH y glargina, respectivamente; p < 0.05). Los
quedó compuesta por 570 individuos (285 pares estadísti- pacientes del grupo de insulina glargina mostraron mayor
cos equiparados). Se exponen los resultados de la cohorte disminución de la glucemia en ayunas (-43.6 ± 57.4 mg/dl
homogeneizada, salvo indicación en contrario. Los datos frente a -30.3 ± 46.9 mg/dl, respectivamente; p < 0.01) y
sobre seguridad incluyen al total de la cohorte. mayor disminución de los valores de HbA1c  (-1.2% ± 1.1%
Los datos de edad, distribución de sexos, peso corporal frente a -0.7% ± 0.9%, respectivamente; p < 0.001). Las
y duración de la diabetes fueron comparables en ambos complicaciones microvasculares y macrovasculares fueron
grupos. En lo que respecta a las enfermedades concurren- informadas por el 1.4% de los pacientes tratados con in-
tes, hubo una menor prevalencia de microalbuminuria en sulina glargina, frente al 2.4% de aquellos que recibieron
el grupo de insulina glargina, en comparación con el grupo insulina NPH. La microalbuminuria fue la complicación más
de insulina NPH (17.9% frente a 27.4%, respectivamente) y común.
una incidencia ligeramente superior de pie diabético en el Todos los pacientes completaron el cuestionario ITEQ al
grupo de insulina glargina (7.7% frente a 4.6% para el gru- comienzo del período de observación y al finalizar éste. Los
po de insulina NPH). La mayoría de los pacientes en ambos pacientes que inicialmente recibían insulina NPH registra-
grupos (89.5% y 91.2%) recibían metformina como parte ron mayores incrementos del puntaje que aquellos tratados
de su tratamiento oral. La proporción de individuos en cada con insulina glargina inicial. Los pacientes en ambos grupos
grupo que recibía otros ADO fue similar. informaron mejora en el control de la diabetes, el nivel de
El tratamiento con ADO fue ajustado durante el estudio independencia y el sueño. Un 2.89% de los participantes
en una pequeña proporción de pacientes. En general, hubo experimentaron un evento adverso; las reacciones adver-
una reducción en el uso de los ADO. Sin embargo, se obser- sas a los fármacos fueron referidas sólo por el 0.29% de
8
los pacientes. La hipoglucemia fue el evento adverso más A diferencia de lo publicado en varios ensayos clínicos,
frecuentemente comunicado. Otros eventos adversos inclu- este estudio sugiere una reducción modesta del peso cor-
yeron neuropatía diabética, microalbuminuria y nefropatía poral con ambas insulinas. En otras investigaciones, el incre-
diabética. mento de peso se asoció con el aumento de la dosis de in-
sulina, algo que los autores no observaron en este trabajo.
Discusión y conclusiones  Por ello, sugieren que la causa de esta observación puede
Aunque se han realizado varios ensayos clínicos que han ser el alto porcentaje de pacientes que tomaban metfor-
evaluado la eficacia comparativa de la insulina glargina y mina en ambos grupos, un fármaco asociado con pérdida
de la insulina NPH en pacientes con TOBR, existen pocos de peso, tanto en individuos diabéticos como en sujetos
datos acerca de que hubieran realizado esta evaluación en no diabéticos. Un factor alternativo podría ser el punto de
la práctica clínica corriente, fuera de un protocolo de inves- partida de los tratamientos: otros estudios se han centrado
tigación restrictivo. Los autores de este estudio observacio- en el inicio de la terapia con insulina, mientras que en este
nal quisieron evaluar los efectos de ambos tipos de insulina protocolo se enfocó en la optimización de un tratamiento
sobre el control de la glucemia, sobre la incidencia de hi- preexistente. Se sabe que los efectos sobre el peso ocurren
poglucemia y sobre la satisfacción para con el tratamiento. al inicio de la insulinoterapia.
De los 1931 pacientes incluidos inicialmente, sólo 303 Un objetivo secundario de este estudio fue evaluar la ca-
recibían insulina NPH al comienzo del período de observa- lidad de vida y la satisfacción de los pacientes para con el
ción. La presencia de enfermedades concurrentes fue lige- tratamiento. Hubo una mejora de los puntajes de calidad
ramente más prevalente en el grupo de insulina glargina, de vida en ambos grupos, aunque fueron mayores en los
mientras que hubo mayor frecuencia de microalbuminuria pacientes con insulina NPH, en contradicción con lo infor-
en el grupo de insulina NPH. mado en trabajos previos. Para los autores, esta discrepan-
Debido al objetivo de lograr un adecuado control de la cia puede explicarse por la gran proporción de pacientes
glucemia, la dosis de insulina se incrementó en ambos gru- que cambiaron de TOBR/NPH a TOBR/glargina en la presen-
pos durante el estudio, una tendencia que ha sido infor- te investigación. Estos enfermos cambiaron de tratamiento,
mada previamente. Los ADO variaron también durante el seguramente, por estar insatisfechos con el nivel de control
protocolo, en general hacia el descenso de éstos, excepto logrado de la diabetes. Por lo tanto, los pacientes que conti-
para el caso de los inhibidores de la DPP-4. La mayoría de nuaron con TOBR/NPH tuvieron mayor nivel de satisfacción.
los pacientes tratados con insulina glargina permanecieron La aparición de eventos adversos (principalmente hipo-
con este tratamiento, mientras que más de la mitad de los glucemia) fue baja durante el estudio, en ambos grupos.
individuos que recibieron insulina NPH cambiaron a insuli- Los autores reconocen algunas limitaciones del estudio.
na glargina, principalmente por insuficiente control de los En primer lugar, por ser un análisis observacional sin inter-
niveles de glucosa. Los criterios principales de valoración vención, los tamaños de los grupos no fueron controlados.
fueron alcanzados por un mayor porcentaje de pacien- Se realizó, sin embargo, un ajuste por puntaje de propen-
tes tratados con insulina glargina. Los autores atribuyen sión, para minimizar un potencial efecto sobre la exactitud
este hallazgo a la mayor incidencia de hipoglucemia en el de los resultados. En segundo lugar, dado que una gran
grupo de insulina NPH. Las diferencias a favor del grupo proporción de pacientes con TOBR/NPH inicial cambiaron
TOBR/glargina sobre el grupo TOBR/NPH fueron más pro- a TOBR/glargina, el período de observación se redujo, lo
nunciadas en los pacientes mayores de 65 años. Otros en- que pudo tener un efecto sobre el porcentaje de individuos
sayos clínicos han mostrado esta misma tendencia. Estos que alcanzaron las metas terapéuticas. Finalmente, el sis-
estudios han comunicado, en general, una mayor incidencia tema utilizado para la administración de la insulina no fue
de hipoglucemia nocturna en los pacientes que recibieron registrado sistemáticamente, lo que pudo haber afectado la
NPH. En el presente estudio, el 1.4% de los pacientes trata- satisfacción y los resultados.
dos con insulina glargina presentaron al menos un episodio En conclusión, en este estudió se observó que los pa-
de hipoglucemia nocturna, en comparación con el 10.5% cientes con DBT2 logran mayores reducciones del peso cor-
de aquellos con insulina NPH. Las diferentes prevalencias de poral, de la glucemia en ayunas y del nivel de HbA1c con el
hipoglucemia podrían deberse a las distintas características agregado de insulina glargina al tratamiento oral que con el
metabólicas de las 2 insulinas. La insulina NPH presenta un agregado de insulina NPH. Los sujetos tratados con insulina
pico de acción pocas horas después de su administración, NPH presentaron mayor incidencia de hipoglucemia noc-
mientras que la insulina glargina tiene una curva de acción turna. La gran proporción de individuos con TOBR/NPH que
mucho más plana. Si el pico de acción de la insulina NPH cambiaron a TOBR/glargina indica que esta última combi-
sucede durante la noche, se incrementa el riesgo de hipo- nación refleja la preferencia de los pacientes por la insulina
glucemia nocturna. glargina.

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Predictores de Hipoglucemia durante el Tratamiento con

Insulina Glargina vs. Tratamiento Estándar en el Estudio ORIGIN
Resumen objetivo elaborado
por el Comité de Redacción Científica de SIIC sobre la base del artículo
Predictors of Nonsevere and Severe Hypoglycemia during Glucose-Lowering Treatment
with Insulin Glargine or Standard Drugs in the ORIGIN Trial
de
Riddle MC, Gerstein HC, Probstfield J y colaboradores
integrantes de
Department of Medicine, Oregon Health & Science University, Portland, Oregon, EE.UU.;
Department of Medicine and Population Health Research Institute, McMaster University and Hamilton
Health Sciences, Hamilton, Ontario, Canadá y otros centros participantes
El artículo original, compuesto por 7 páginas, fue editado por
Diabetes Care
38(1):22-28, Ene 2015

En el esquema terapéutico de los pacientes con diabetes tipo 2, uno de los factores que
requiere mayor control es la probabilidad de ocasionar episodios de hipoglucemia.

Introducción Pacientes y métodos

La hipoglucemia es una consecuencia de los tratamientos El ORIGIN fue un estudio grande, aleatorizado y facto-
con insulina y sulfonilureas empleados en el control de los rial de 2 x 2. Se evaluaron los efectos de dos pares de tra-
niveles de glucosa en sangre. La hipoglucemia puede llevar tamientos en la aparición de eventos cardiovasculares en
a la inconsciencia y a internaciones, además de vincularse pacientes con disglucemia y riesgo cardiovascular elevado.
con un aumento de la incidencia de alteraciones cardio- Entre 2002 y 2005 se incluyeron pacientes de 40 países, de
vasculares, mortalidad por causa cardiovascular y cáncer. 50 años de edad o mayores, en quienes se había detectado
También, disminuye el grado de control que puede lograrse glucemia en ayunas alterada, intolerancia a la glucosa en la
en el tratamiento de la diabetes. Sin embargo, no se conoce prueba de sobrecarga o tenían diabetes tipo 2 de diagnós-
si los episodios leves de hipoglucemia comparten factores tico reciente.
de riesgo similares a los episodios graves y si es necesario En todos los casos se requería que los pacientes estuvie-
proceder de igual manera en su prevención. Es por eso que ran tomando a lo sumo un solo hipoglucemiante de acuer-
se están llevando a cabo estudios para identificar los pre- do con las normas de tratamiento predominantes en cada
dictores de hipoglucemia, ya que es necesario evaluar las país, y estar llevando a cabo intervenciones en el estilo de
características que pueden servir para elaborar estrategias vida. Los sujetos fueron adscritos a un tratamiento con in-
de prevención de la hipoglucemia, sea leves o grave, y evi- sulina glargina o con un hipoglucemiante oral; en caso de
tar sus probables consecuencias. estar recibiendo algún hipoglucemiante antes de iniciar el
El estudio Outcome Reduction with an Initial Glargin Inter- estudio, éste no se interrumpió. En el primer grupo, la dosis
vention (ORIGIN) comparó el uso de insulina glargina frente de insulina glargina se ajustó para que se lograra una dis-
a los tratamientos orales habituales; se llevó a cabo sobre minución de la glucemia hasta un valor igual o menor de
una población de 12 537 pacientes mayores de 50 años 5 mmol/l o 95 mg/dl. El segundo grupo se mantuvo con el
a quienes se les controlaron sus niveles de glucosa durante tratamiento hipoglucemiante oral propio de cada país par-
6.2 años. Durante el estudio fueron seleccionados cuidado- ticipante. La terapia que se estaba aplicando antes de in-
samente los episodios de hipoglucemia, por lo que brindó gresar al estudio se mantuvo después de comenzado éste,
una gran oportunidad de conocer las circunstancias que en ambos grupos. Por otro lado se aleatorizó también el
rodearon la aparición de hipoglucemia en grupos tratados tratamiento con ácidos grasos n-3 en dosis de 1 g/d o pla-
con insulina glargina o con hipoglucemiantes orales. La in- cebo. El criterio principal de valoración fue la combinación
sulina glargina no influyó sobre la incidencia de cáncer ni el de infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular
riesgo cardiovascular, pero sí estuvo asociada con un mayor o la muerte por causas cardiovasculares.
número de episodios de hipoglucemia. Los pacientes llevaron el registro diario de los síntomas de
En el estudio ORIGIN se pudieron evaluar los factores de hipoglucemia y realizaron mediciones de su glucosa plasmá-
riesgo para la aparición de ambos tipos de hipoglucemia, tica al momento de los síntomas. La información de estos
así como conocer la influencia del tipo de tratamiento ele- diarios se transcribió durante las visitas de control a los 0.5,
gido, ya fuera con isunina glargina o con hipoglucemiantes 1, 2 y 4 meses y a partir de ese momento cada cuatro me-
orales, y los niveles de hemoglobina glucosilada alcanzados ses. La hipoglucemia leve se definió como un episodio en
durante el tratamiento en la aparición de hipoglucemia. el que los niveles de glucemia fueron iguales o menores de
10
3 mmol/l o 54 mg/dl y en el que el sujeto no requirió ayuda el 0.42%, en el mismo orden. El grupo tratado con insulina
externa para normalizar las cifras de glucemia, mientras que glargina y el grupo de sujetos diabéticos tuvieron mayor
la hipoglucemia grave fue definida como el descenso de la número de eventos que los no diabéticos y los tratados con
glucemia a un valor menor o igual a 2 mmol/l (36 mg/dl) y hipoglucemiantes orales a lo largo del seguimiento.
en el que fuera necesaria la ayuda externa y el empleo de Se comunicaron 24 680 episodios no graves en 3518 parti-
carbohidratos por vía oral o la utilización de glucagón. cipantes, con una media de 1.2 ± 2.1 eventos por persona/año.
Las tasas de incidencia se informaron como el número de La frecuencia anual de eventos entre los individuos tratados
episodios por 100 personas/año de seguimiento. La canti- con insulina glargina en comparación con los que recibieron
dad de hipoglucemias por año es el número de años hasta tratamiento convencional fue de 1.3 y 0.8 (p < 0.001), res-
que ocurrió el primer evento hipoglucémico. pectivamente; las frecuencias anuales de eventos no graves,
La incidencia de al menos un evento hipoglucémico se cuando se compararon entre sujetos diabéticos y no diabé-
calculó dividiendo el número de pacientes que lo habían ticos, fueron de 1.2 y 0.8, en el mismo orden.
informado por el total de sujetos bajo observación. La in- Los eventos graves afectaron a 472 participantes que
cidencia anual de todos los episodios de hipoglucemia fue informaron 591 de estos episodios; de estos pacientes,
calculada dividiendo la cantidad total de hipoglucemias por 359 recibían insulina glargina y 113 tratamiento estándar.
el número de personas/años de seguimiento, y se expresó Al comparar los pacientes diabéticos y los no diabéticos,
como media, con su desviación estándar, mediana y rangos la hiperglucemia grave fue comunicada en 436 de los pri-
intercuartílicos. Se utilizaron las pruebas de la t o de Krus- meros y en 36 de los segundos. La frecuencia anual de al
kal-Wallis; las variables categóricas se expresaron como menos un episodio de hipoglucemia grave entre los sujetos
números y porcentajes y para su tratamiento se utilizó la tratados con insulina glargina y los que lo fueron con los
prueba de chi al cuadrado. esquemas estándar orales fueron de 0.3 y 0.2 (p = 0.8), res-
Se trabajó con un modelo de riesgos proporcionales de pectivamente, mientras que entre los pacientes diabéticos
Cox para evaluar el efecto de 33 variables clínico-demográ- y los no diabéticos, estas frecuencias fueron de 0.3 y 0.2
ficas, de laboratorio, sobre el tipo de tratamiento y sobre (p = 0.3), en el mismo orden.
la aparición de hipoglucemia. También se evaluó el efecto La hipoglucemia grave y no grave fue más frecuente
de la asignación a uno u otro tratamiento durante el estu- entre los individuos que recibían sulfonilureas y entre los
dio, así como de los valores de hemoglobina glucosilada que presentaban mayores niveles iniciales de hemoglobina
actualizada. glucosilada. Aquellos que sufrían eventos graves eran de
La relación entre las variables independientes y el riesgo mayor edad.
de presentar un episodio de hipoglucemia se expresó como El modelo de riesgos proporcionales de Cox señaló que
hazard ratio (HR), con sus respectivos intervalos de confian- la aparición de eventos clínicos indicó que el uso de sulfo-
za (IC) del 95%. nilureas y haber sido seleccionado para el tratamiento con
  insulina glargina aumentó el riesgo de ambos tipos de hi-
Resultados poglucemia.
La hipoglucemia apareció en el 41% de los participan- El HR para hipoglucemia no grave fue, para las sulfonilu-
tes al menos una vez (5155/12 537); los eventos no graves reas, de 2.07 (IC 95%: 1.78 a 2.40) y de 4.53 (IC 95%: 4.00
fueron informados en 3518 pacientes (28%). Una mayor a 5.13), para la insulina glargina. Por otra parte, el HR para
proporción de los sujetos que recibieron insulina glargina los eventos graves fue de 1.35 (IC 95%: 1.07 a 1.70) para
presentaron eventos no graves, en comparación con los tra- las sulfonilureas y de 3.57 (IC 95%: 2.80 a 4.55) para la in-
tamientos orales (42% [2614/6264] vs. 14% [904/6273]). sulina glargina. Entre los factores predictivos independien-
Las proporciones anuales promedio fueron, para cada tra- tes de hipoglucemia no grave se identificaron: menor edad,
tamiento, del 9.8% y el 2.7%, respectivamente. Sin em- origen étnico del sudeste asiático, presencia de depresión,
bargo, la proporción anual promedia de las hipoglucemias bajo índice de masa corporal, niveles plasmáticos elevados
graves fue similar en ambos grupos de tratamiento. Los pa- de lipoproteínas de baja densidad, presencia de diabetes,
cientes con diabetes de base presentaron un mayor número uso de metformina y mayor nivel de hemoglobina glucosila-
de episodios más graves que aquellos no diabéticos (30% da. En contraste, los predictores de hipoglucemia grave fue-
[3296/11 081] vs. 15% [222/1456]).Por su parte, la propor- ron: mayor edad, bajos niveles de educación, presencia de
ción anual promedio en cada grupo de tratamiento fue del hipertensión arterial, niveles de triglicéridos bajos en sangre
6.3% y el 2.8%, en el mismo orden; algo similar ocurrió con y elevados de creatinina y mayor grado de alteraciones de
los eventos graves, que fueron informados por 472 partici- las funciones cognitivas. Al unificar el modelo multivariado
pantes (3.8%) al menos una vez, con mayor prevalencia en- se encontró que los eventos leves son predictores de ries-
tre los que recibieron insulina glargina en comparación con go para los episodios de hipoglucemia graves. También se
los que recibieron tratamiento estándar. Las proporciones observó una asociación entre los niveles de hemoglobina
de los afectados anualmente fueron 1.00% y 0.31%, res- glicosilada y los episodios de hipoglucemia; niveles crecien-
pectivamente. Entre los pacientes diabéticos y los no diabé- tes se relacionaron con un riesgo menor de hiopoglucemia
ticos, los eventos graves estuvieron presentes en el 0.68% y leve en ambos grupos, un menor riesgo de episodios graves
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 Sociedad Iberoamericana
de Información Científica

en los tratados con insulina glargina, y un mayor riesgo de rio destacar que, aunque la hipoglucemia leve no implique
episodios graves en los tratados convencionalmente. el aumento del riesgo cardiovascular, puede afectar la cali-
  dad de vida y el control glucémico adecuado.
Discusión El hecho de que los eventos leves sean predictores de los
Los resultados luego de 6.2 años de seguimiento en graves indica que es necesario prestar una mayor atención
personas con diabetes tipo 2 de diagnóstico reciente con a los pacientes que los presentan, de manera de adaptar
elevación moderada de los valores de glucosa y que sólo el tratamiento para que los regímenes de reducción de la
tomaban un hipoglucemiante oral diario, muestran que la glucemia puedan ser más conservadores y aumentar la pro-
incidencia de hipoglucemia, independientemente del grupo tección cardiovascular.
de tratamiento, fue baja. El hallazgo de que la hipoglucemia grave aparece con
A pesar de la frecuencia tres veces mayor de hipogluce- mayor frecuencia entre los pacientes que se alcanzan va-
mia, la incidencia anual de estos episodios leves o graves lores de hemoglobina glucosilada algo mayores que los
en los pacientes tratados con insulina glargina fue del 10% usuales, además de verificar que entre los participantes del
y del 1%, respectivamente. La hipoglucemia leve es más ensayo ORIGIN se observó un mayor número de eventos
probable que se presente en pacientes diabéticos que en cardiovasculares en personas que fueron tratadas con hi-
no diabéticos, independientemente del objetivo terapéuti- poglucemiantes orales, puede indicar que la hipoglucemia
co para la glucosa en ayunas, lo que sugiere que la diabetes grave identifica a un grupo de pacientes con susceptibilidad
no sólo provoca hipoglucemia sino que dificulta el que pue- elevada para presentar trastornos cardiovasculares.
da evitarse la hipoglucemia. Asimismo, es necesario reconsiderar a la hipoglucemia
Los tratamientos con insulina glargina o sulfonilureas se como una entidad definida por un continuum en la dis-
consideran predictores independientes de hipoglucemia y minución de los valores de glucemia y evaluarla como dos
son los únicos predictores comunes a episodios leves o gra- trastornos con repercusiones diferentes. Se debe tener en
ves de hipoglucemia. En consonancia con otros estudios, cuenta que la hipoglucemia grave puede estar vincula-
la menor edad, la depresión, los antecedentes de diabetes, da con eventos más graves, como los trastornos cardio-
el mayor índice de masa corporal, los niveles elevados de vasculares.
hemoglobina glucosilada basal en el período previo al trata- Entre las fortalezas de este trabajo, se destaca que se
miento y una mayor disminución de este marcador después llevó a cabo a lo largo de más de 6 años y con pacientes de
del comienzo de la terapia se asocian con hipoglucemia 40 países. Además, el diseño aleatorio permitió comparar
leve, mientras que la edad más avanzada, la hipertensión los tratamientos en relación con los criterios de valoración.
arterial, la insuficiencia renal y la disfunción cognitiva leve Las limitaciones se asocian con el subinforme probable de
predicen la hipoglucemia grave. los episodios de hipoglucemia.
En el grupo tratado con insulina glargina, los niveles más  
bajos de hemoglobina glucosilada posterior al tratamiento Conclusiones
se vincularon con mayor riesgo de ambos tipos de hipoglu- En esta investigación la frecuencia de hipoglucemia fue
cemia, algo que se encontró también para la hipoglucemia baja, y ligeramente superior en los pacientes tratados con
leve entre los sujetos tratados con hipoglucemiantes orales. sulfonilureas e insulina glargina. La hipoglucemia leve fue
Esto puede expresar una mayor susceptibilidad a la hipo- más frecuente entre los sujetos diabéticos que en los no
glucemia en las personas que utilizaban sulfonilureas o que, diabéticos.
como consecuencia de un control deficiente de la glucemia, Los episodios leves y graves de hipoglucemia se relaciona-
utilizaban alguna otra insulina además de la glargina. ron con características clínicas diferentes. La menor edad, la
La hipoglucemia leve es un predictor independiente depresión, los antecedentes de diabetes, el mayor índice de
de la aparición de hipoglucemia grave, lo que puede ser masa corporal, los niveles elevados de hemoglobina gluco-
consecuencia de otras circunstancias asociadas, como los silada basal en el período previo al tratamiento y una mayor
elementos conductuales, que se manifiestan cuando el disminución de este marcador después del comienzo de la
paciente no se da cuenta del descenso de sus valores de terapia se asociaron con hipoglucemia leve, mientras que la
glucosa. Así, la relación entre ambos tipos de hipoglucemia edad más avanzada, la presencia de hipertensión arterial, la
requieren de futuras investigaciones. insuficiencia renal y la disfunción cognitiva leve predijeron
Estos hallazgos contribuyen a que se considere a la hipo- la hipoglucemia grave. 
glucemia, tanto leve como grave, sólo como dos partes de La hipoglucemia leve se considera un predictor indepen-
un rango por debajo de los niveles normales. En este senti- diente de la hipoglucemia grave, y los autores recomen-
do, las circunstancias asociadas con ambas son diferentes y daron adaptar individualmente el plan terapéutico para
deben tratarse, también, de forma diferente. Los episodios mantener la protección cardiovascular. También señalaron
leves pueden presentarse en pacientes con diabetes tipo 2 la importancia de investigar con mayor profundidad la rela-
con un control estricto en la glucemia. Además, es necesa- ción entre ambos tipos de hipoglucemia.

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 Análisis Comparativo entre
Insulina Glargina e Insulina Detemir
Resumen objetivo elaborado
por el Comité de Redacción Científica de SIIC sobre la base del artículo
Análisis Comparativo de Insulina Glargina frente a la Insulina Detemir:
un Modelo de Minimización de Costos Aplicable en Colombia
de
Fragozo A, Puerta M, Misas J
integrantes de
Universidad El Bosque; Sanofi-Aventis de Colombia, Bogotá, Colombia
El artículo original, compuesto por 8 páginas, fue editado por
Biomédica
35:204-211, 2015

La diferencia en las dosis promedio entre la insulina glargina y la insulina

detemir tiene una incidencia significativa en los costos anuales,
que favorece el uso de la insulina glargina, al ser una alternativa
con mejor relación costo-efectividad.

Introducción y objetivos Pacientes y métodos

La denominación diabetes mellitus agrupa varias enfer- Se realizó una búsqueda sistemática en PubMed, con el
medades que en conjunto afectan a millones de personas uso de términos MeSH, de estudios que compararan la insu-
en todo el mundo. Su prevalencia en 2011 se calculó en lina glargina con la insulina detemir en pacientes con DBT2.
366 000 000 de personas (el 8.3% de la población mun- Los criterios de inclusión requerían estudios clínicos observa-
dial) y para el año 2030 se calcula que 552 000 000 de cionales o experimentales, con criterios de valoración prede-
personas padecerán la enfermedad (el 9.9% de la pobla- finidos y variables de seguimiento específicas. El período de
ción mundial). Más del 90% de los diagnósticos corres- búsqueda abarcó desde el año 2000 hasta el 2010.
ponden a diabetes mellitus tipo 2 (DBT2), una forma de Se extrajo de cada estudio la dosis media diaria utilizada,
diabetes caracterizada por resistencia periférica a la acción la desviación estándar, el porcentaje de eventos hipoglucé-
de la insulina y por disfunción progresiva de las células beta micos, los costos mayoristas y los costos minoristas de cada
pancreáticas, que a menudo requiere tratamiento de reem- tratamiento. Los análisis de sensibilidad se hicieron con si-
plazo con insulina. Con la insulina se busca alcanzar valores mulaciones de Montecarlo, tanto en lo referente a las dosis
de glucemia cercanos al de una persona sana, con el menor como a los precios de las insulinas, con una presunción de
riesgo de hipoglucemia y la menor ganancia de peso. El distribución normal en los procesos de generación de nú-
tratamiento de reemplazo suele hacerse con insulina basal, meros aleatorios. Se construyeron análisis de cuadrantes y
sola o en asociación con hipoglucemiantes orales. Sigue curvas de aceptabilidad, con el objetivo de determinar la
siendo un tema controvertido determinar qué tipo de insu- proporción de pacientes que representó mayores costos y
lina ofrece el mejor conjunto de características. que requirió mayores dosis de alguno de los dos análogos
Se dispone actualmente de insulinas humanas de acción de insulina.
intermedia (insulina NPH) y de insulinas análogas basales
(insulina glargina, insulina detemir). Estas últimas permiten Resultados
esquemas de tratamiento más simples y más flexibles, con La búsqueda inicial identificó 41 publicaciones. Luego de
menor riesgo de hipoglucemia. La insulina glargina se ad- la revisión crítica de sus resúmenes, se seleccionaron cua-
ministra una vez por día, mientras que la insulina detemir se tro. Una segunda búsqueda, con una estrategia diferente,
utiliza una vez por día o dos. Esta diferencia puede tener un identificó una publicación más. Los datos para este estudio,
impacto significativo en los costos del tratamiento a largo por lo tanto, se extrajeron de cinco publicaciones. Los es-
plazo. En este estudio, los autores desarrollaron un modelo tudios seleccionados fueron publicados entre 2007 y 2010.
de minimización de costos para comparar el tratamiento Cuatro de los estudios eran multicéntricos, multinacionales,
con insulina glargina, una vez por día, con el tratamiento abiertos, prospectivos y de grupos paralelos. El seguimiento
con insulina detemir, una o dos veces al día, en enfermos de los pacientes varió entre 24 y 52 semanas.
con DBT2. El análisis de minimización de costos supone que Los pacientes tratados con una dosis diaria de insulina
la eficacia, la efectividad y la seguridad de las opciones de glargina y los tratados con insulina detemir, en una dosis dia-
tratamiento son las mismas. Por lo tanto, la única diferencia ria o en dos dosis diarias, obtuvieron reducciones similares
entre las opciones terapéuticas es su costo. en el nivel de HbA1c y en la glucemia en ayunas. En el caso
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de la insulina detemir, el 57% de los pacientes que la utili- tidad de recursos económicos que los pacientes tratados
zaron requirieron dos aplicaciones diarias. No se detectaron con insulina detemir. El resultado fue claro en cuatro de los
diferencias entre ambos grupos en la tasa de eventos hipo- cinco trabajos analizados. En uno de ellos se encontró una
glucémicos. La estimación de los costos anuales de los tra- diferencia de costos a favor de la insulina detemir, pero los
tamientos mostró diferencia a favor de la insulina glargina. datos de este estudio presentaban una desviación estándar
Dada la variabilidad de las dosis promedio de insulina dia- anormalmente alta, por lo que los autores consideran que
ria y de los costos de tratamiento, se realizó un análisis de este resultado no es consistente. Los resultados globales del
sensibilidad mediante simulaciones aleatorias de Montecar- estudio se mantuvieron cuando se consideraron los precios
lo. La mayoría de las simulaciones demostraron que los pa- institucionales del tratamiento y sus precios al por menor.
cientes tratados con insulina detemir requirieron un mayor La prevalencia de la DBT2 en Colombia se calcula en un
número de dosis y que el costo anual del tratamiento fue 5% de la población, de los cuales el 4% es tratado con
mayor que con la insulina glargina. El porcentaje de pacien- algún tipo de insulina, lo que implica alrededor de 110 000
tes que requirió mayor cantidad de dosis con insulina dete- pacientes. Sobre la base de estas cifras, los autores estiman
mir fue claramente mayor en cuatro de los estudios (96%, que las diferencias del costo de tratamiento con las dos
98%, 70% y 78%), al igual que los costos anuales de los diferentes insulinas implica un ahorro anual que oscilaría
tratamientos fueron mayores en el 93.8%, en el 90%, en entre 8 000 000 y 41 000 000 de dólares estadounidenses.
el 65% y en el 75% de los casos, respectivamente. Un solo Los autores destacan que el análisis se basó en el supuesto
estudio no mostró una tendencia clara a favor de la insulina de que la eficacia de los dos análogos de la insulina es la
glargina (52.2% de los pacientes requirieron más dosis con misma y que con cualquiera de los dos se logra el mismo
la insulina detemir y en 48% el costo anual fue mayor). control glucémico en esta población. Sin embargo, la insu-
lina detemir requiere un mayor número de unidades inter-
Discusión y conclusiones nacionales de insulina, en dos aplicaciones diarias, lo que
La prevalencia de la diabetes mellitus ha aumentado rá- tiene además un impacto sobre los costos.
pidamente en los años recientes. El envejecimiento de la Los investigadores reconocen que los resultados del aná-
población mundial, los malos hábitos alimentarios, el se- lisis están limitados por varios hechos. En primer lugar, la
dentarismo y la obesidad parecen ser las causas más fre- información de referencia se extrajo de estudios realiza-
cuentemente identificadas en los estudios epidemiológicos. dos fuera de Colombia, lo que probablemente no refleja
La diabetes mellitus se ha convertido en una pandemia y las condiciones locales. En segundo lugar, los resultados
en un problema de salud pública, tanto por sus elevadas de este análisis podrían variar con la inclusión de nuevos
tasas de morbimortalidad, como por el alto costo que su ensayos clínicos con características operativas similares. Fi-
tratamiento representa para los sistemas de salud, ya que nalmente, el estudio no consideró la comparación con otros
los pacientes diabéticos consumen de dos a cinco veces más tratamientos actuales para la DBT2.
recursos sanitarios que la población no diabética. Los auto- La evaluación de alternativas de tratamiento que per-
res hacen hincapié en la necesidad de llevar a cabo estudios mitan el control glucémico de los pacientes con DBT2 al
de costos aplicados a la realidad de cada país, como es el menor costo económico posible es necesaria para un siste-
caso de este estudio, realizado en Colombia. ma de salud con recursos financieros limitados. La diferen-
En la presente investigación, el análisis de costos se basó cia en la dosis promedio entre la insulina glargina y la insu-
en los resultados clínicos de cinco estudios comparativos, lina detemir tiene una incidencia significativa en los costos
en pacientes con DBT2, y demostró que aquellos tratados anuales, que favorece el uso de la insulina glargina, pues es
con insulina glargina consumían anualmente menor can- una alternativa con mejor relación costo-efectividad.

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