Jardiance Duo 12 5 850

JARDIANCE DUO®
EMPAGLIFLOZINA/METFORMINA
COMPOSICIÓN
Cada comprimido recubierto contiene:
D-Glucitol,1,5-anhidro-1-C-[4-cloro-3-[[4-[[(3S)-tetrahidro-3-furanil]oxi]fenil]metil]fenil]-,
(1S) (= empagliflozina) 5 ó 12,5 mg
y
clorhidrato de N,N-dimetil imidodicarbonimídico diamida (= clorhidrato de metformina) 500
mg, 850 mg ó 1000 mg
Excipientes: Según fórmula aprobada en el registro sanitario.
INDICACIONES
Tratamiento de los adultos mayores de 18 años o más con diabetes mellitus tipo 2 como
complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en:
-pacientes inadecuadamente controlados con la dosis máxima tolerada de metformina
sola.
-pacientes inadecuadamente controlados con metformina en combinación con otros
medicamentos hipoglucemiantes, incluyendo la insulina.
-en pacientes que ya están siendo tratados con la combinación de empagliflozina y
metformina en comprimidos separados.
POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN
La posología debe individualizarse en función del régimen actual del paciente, la efectividad
y la tolerabilidad, sin exceder la dosis diaria máxima recomendada de 25 mg de
empagliflozina y 2000 mg de metformina.
 En los pacientes en los que no se logra un control adecuado con metformina sola o en
combinación con otros productos, entre ellos insulina, la dosis inicial recomendada de
JARDIANCE DUO debe aportar empagliflozina en dosis de 5 mg administradas dos
veces al día (dosis diaria total de 10 mg) y una dosis de metformina que sea similar a la
que ya está recibiendo el paciente. En los pacientes que toleran una dosis diaria total de
empagliflozina de 10 mg, la dosis se puede aumentar a una dosis diaria total de
empagliflozina de 25 mg.
 Los pacientes que ya estén siendo tratados con empagliflozina deben continuar recibiendo
la misma dosis diaria de empagliflozina.
 Los pacientes que pasen de un régimen de comprimidos separados de empagliflozina
(dosis diaria total de 10 mg o 25 mg) y de metformina a un régimen de JARDIANCE
DUO deben recibir la misma dosis diaria de empagliflozina y de metformina que ya estén
recibiendo, o la dosis de metformina lo más cercana posible que sea terapéuticamente
adecuada.
Cuando JARDIANCE DUO se usa en combinación con una sulfonilurea y/o con insulina,
puede ser necesario el uso de una dosis menor de la sulfonilurea y/o de la insulina para reducir
el riesgo de que se produzca un cuadro de hipoglucemia (véase la sección “Interacciones y
efectos secundarios”).
Para las diferentes dosis de metformina, JARDIANCE DUO se encuentra disponible en las
concentraciones de 5 mg de empagliflozina más 500 mg, 850 mg o 1000 mg de clorhidrato de
metformina o bien 12,5 mg de empagliflozina más 500 mg, 850 mg o 1000 mg de clorhidrato
de metformina.
JARDIANCE DUO debe tomarse junto con las comidas para reducir los efectos indeseables
gastrointestinales asociados con la metformina.
Dosis omitidas
Si el paciente omite una dosis, deberá tomarla tan pronto como lo recuerde. Sin embargo, no
debe tomar una dosis doble en una misma toma. Si ese fuera el caso, deberá saltar la dosis
omitida (es decir, no debe tomarla).
Población pediátrica
No se recomienda el uso de JARDIANCE DUO en niños y adolescentes menores de 18 años

de edad, dada la falta de datos respecto de su seguridad y eficacia.
CONTRAINDICACIONES
 Hipersensibilidad a los principios activos empagliflozina y/o metformina, o a cualquiera

de los excipientes (véase la sección “Composición”)
 Cetoácidosis diabética
 Precoma diabético
 Insuficiencia renal o disfunción renal (depuración de creatinina < 60 ml/min)
 Cuadros agudos con el potencial de alterar la función renal, como ser: deshidratación,
infección severa, shock, administración intravascular de medios de contraste yodados
(véase la sección “Advertencias y precauciones especiales”)
 Afección aguda o crónica que podría provocar hipoxia de tejidos, como ser: insuficiencia
cardíaca o respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock
 Insuficiencia hepática, intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo (véase la sección
“Interacciones”)
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES
Generalidades
JARDIANCE DUO no debe utilizarse en pacientes con diabetes tipo 1.
Acidosis láctica
La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara, pero sería (con elevada tasa de
mortalidad si no se trata rápidamente) que puede producirse como consecuencia de la
acumulación de clorhidrato de metformina. Los casos de acidosis láctica informados en
pacientes tratados con clorhidrato de metformina se han producido principalmente en
pacientes diabéticos con un grado importante de insuficiencia renal. La incidencia de acidosis
láctica puede, y debe, reducirse tomando en consideración también otros factores de riesgo
asociados, como un control deficiente de la diabetes, cetosis, ayuno prolongado, ingesta
excesiva de alcohol, insuficiencia hepática y cualquier trastorno asociado con hipoxia. [1 -
R11-4761]
Diagnóstico
El riesgo de acidosis láctica debe ser tomado en consideración en el caso de observarse signos
inespecíficos tales como calambres musculares en combinación con trastornos digestivos
como dolor abdominal y astenia severa. La acidosis láctica se caracteriza por una disnea
acidótica, dolor abdominal e hipotermia, seguidos de coma. Los parámetros diagnósticos de
laboratorio son descenso de los valores de pH sanguíneo, niveles plasmáticos de lactato
superiores a 5 mmol/L y aumento del anión gap y del cociente lactato/piruvato. Ante una
sospecha de acidosis metabólica, debe suspenderse el tratamiento y debe procederse a la
hospitalización sin demora del paciente.
Función renal
Dado que el clorhidrato de metformina es excretado por los riñones, es necesario determinar
los niveles de creatinina sérica antes de iniciar el tratamiento, y posteriormente a intervalos
regulares durante el mismo:
• como mínimo una vez al año en los pacientes con función renal normal
• como mínimo entre dos y cuatro veces al año en los pacientes con valores de creatinina
sérica ubicados en el límite superior del rango normal y en los pacientes de edad
avanzada
El deterioro de la función renal en los pacientes de edad avanzada es frecuente y asintomático.

Debe tenerse especial precaución en los casos en que podría producirse un deterioro de la
función renal, por ejemplo, al iniciar un tratamiento antihipertensivo o un tratamiento
diurético, y al iniciar una terapia con un antiinflamatorio no esteroide. [1 - R11-4761]
Pacientes de edad avanzada
Los pacientes de 75 años de edad o más pueden tener un riesgo incrementado de depleción de
volumen; por lo tanto, JARDIANCE DUO debe prescribirse con precaución en estos
pacientes (ver “Efectos secundarios”). La experiencia terapéutica en pacientes de 85 años de
edad o más es limitada. No se recomienda el inicio del tratamiento en dicha población.
En vista de que la metformina se excreta por vía renal, y los pacientes de edad avanzada
tienen una tendencia hacia un deterioro de la función renal, debe efectuarse un control
periódico de la función renal en los pacientes de edad avanzada que reciban tratamiento con
JARDIANCE DUO. [1 - R11-4761]
Uso en pacientes con riesgo de depleción de volumen
Sobre la base del modo de acción de los inhibidores de la SGLT-2, la diuresis osmótica que
acompaña a la glucosuria terapéutica puede conducir a un ligero descenso de la presión
arterial. Por lo tanto, se debe tener precaución en los pacientes en los cuales un descenso en la
presión arterial inducido por la empagliflozina podría suponer un riesgo, como ser pacientes
con enfermedad cardiovascular conocida, pacientes en tratamiento con antihipertensivos con
antecedentes de hipotensión o pacientes de 75 años de edad o más.
En el caso de patologías que pueden conducir a una pérdida de líquidos (p. ej., enfermedad
gastrointestinal), se recomienda un monitoreo cuidadoso del estado de volumen (p. ej.,
examen físico, mediciones de presión arterial, pruebas de laboratorio, incluyendo nivel de
hematocrito) y de los electrolitos en los pacientes que reciben empagliflozina. Debe
considerarse la interrupción temporaria del tratamiento hasta que se corrija la pérdida de
líquidos.
Infecciones de las vías urinarias
La frecuencia general de infecciones de las vías urinarias informada como un evento adverso
fue más alta en los pacientes tratados con empagliflozina 10 mg más metformina en
comparación con la observada en el caso de los pacientes tratados con placebo más
metformina o empagliflozina 25 mg más metformina (ver “Efectos secundarios”). Las
infecciones de las vías urinarias complicadas (p. ej., pielonefritis o urosepticemia) se
produjeron con una frecuencia similar en los pacientes tratados con empagliflozina en
comparación con aquellos que recibieron placebo. No obstante ello, debe considerarse la
interrupción temporaria del tratamiento en los pacientes con infecciones complicadas de las
vías urinarias.
Administración de un medio de contraste yodado
Dado que la administración intravascular de materiales de contraste yodados en los estudios

radiológicos puede conducir a una insuficiencia renal, el tratamiento debe suspenderse con
anterioridad a estas pruebas, o al momento de su realización, y deben dejarse transcurrir 48
horas antes de reanudarlo, únicamente después de que se haya reevaluado la función normal y
se haya comprobado que la misma es normal (véase la sección “Interacciones”). [1 - R11-
4761]
Cirugía
Debido al componente metformina de este producto, JARDIANCE DUO debe suspenderse 48

horas antes de la realización de una cirugía programada con anestesia general, raquídea o
peridural. El tratamiento podrá reiniciarse luego de que haya transcurrido un mínimo de 48
horas desde la cirugía o la reanudación de la alimentación por boca, y únicamente tras haber
constatado que la función renal sea normal. [1 - R11-4761]
INTERACCIONES
Generalidades
La coadministración de dosis múltiples de empagliflozina (50 mg una vez al día) y clorhidrato

de metformina (1000 mg dos veces al día) no alteró significativamente la farmacocinética de
la empagliflozina ni de la metformina en los voluntarios sanos [2 - U09-1852-01].
No se han realizado estudios de interacciones medicamentosas farmacocinéticas con

JARDIANCE DUO; sin embargo, tales estudios han sido realizados con empagliflozina y
metformina como monoterapias.
Empagliflozina
Diuréticos
El efecto de la empagliflozina puede sumarse al efecto diurético de los diuréticos tiazídicos y
los diuréticos de asa, y puede incrementar el riesgo de deshidratación e hipotensión. [3 - U12-
2660-01]
Evaluación in vitro de las interacciones farmacológicas

La empagliflozina no inhibe, inactiva ni induce las isoenzimas del CYP450 [4 - U07-3480, 5 -
U08-3712-01, 6 - U09-3255-01, 7 - U10-3595-01, 8 - U11-3241-01]. Los datos obtenidos in
vitro sugieren que la principal vía metabólica de la empagliflozina en los seres humanos es su
glucuronidación a través de las uridina 5'-difosfo-glucuronosiltransferasas UGT1A3,
UGT1A8, UGT1A9 y UGT2B7 [9 - U09-3362-01, 10 - U12-3448-01]. La empagliflozina no
inhibe la UGT1A1 [10 - U12-3448-01]. En las dosis terapéuticas, el potencial de que
empagliflozina inactive o inhiba de manera reversible las principales isoformas del CYP450 o
la UGT1A1 es remota [4 - U07-3480, 6 - U09-3255-01, 7 - U10-3595-01, 8 - U11-3241-01].
Por lo tanto, se considera improbable que se produzcan interacciones farmacológicas de las
principales isoformas del CYP450 o la UGT1A1 con la empagliflozina y los sustratos de estas
enzimas administrados en forma concomitante.
La empagliflozina es un sustrato de la glucoproteína P (P-glycoprotein, P-gp) y de la proteína

de resistencia al cáncer de mama (breast cancer resistance protein, BCRP), pero no inhibe
estos transportadores de eflujo en las dosis terapéuticas [11 - U08-3676-01]. En base a
estudios in vitro, se considera improbable que la empagliflozina tenga alguna interacción con
los fármacos que son sustratos de la P-gp. La empagliflozina es un sustrato de los
transportadores de captación humanos OAT3, OATP1B1 y OATP1B3, pero no de OAT1 y
OCT2 [12 - U12-1952-01]. La empagliflozina no inhibe ninguno de estos transportadores de
captación humanos en las concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes y, por lo tanto,
se considera improbable que se produzcan interacciones farmacológicas con los sustratos de
estos transportadores de entrada. [13 - U12-3565-01]
Evaluación in vivo de las interacciones farmacológicas

No se observaron interacciones clínicamente significativas cuando la empagliflozina se
coadministró junto con otros productos medicinales de uso común. Sobre la base de los
estudios de farmacocinética, no es necesario ningún ajuste de la dosis de la empagliflozina
cuando este fármaco se coadministra con productos medicinales comúnmente prescriptos.
La farmacocinética de la empagliflozina fue similar con y sin la coadministración de

glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, warfarina, verapamilo, ramipril,
simvastatina, torasemida e hidroclorotiazida en voluntarios sanos. Se observó un incremento
de la exposición total (AUC) de la empagliflozina luego de la coadministración con
gemfibrozil (59%), rifampicina (35%) o probenecid (53%). Estos cambios no fueron
considerados clínicamente significativos. [ 14 - U10-1197-02, 15 - U10-1274-02, 16 - U10-
2151-02, 17 - U10-2248-01, 18 - U10-2984-01, 19 - U11-1194-01, 20 - U11-2575-01, 21 -
U11-2593-01, 22 - U11-2644-01, 23 - U12-1031-01, 3 - U12-2660-01]
La empagliflozina no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de

glimepirida, la pioglitazona, la sitagliptina, la linagliptina, la warfarina, la digoxina, el
ramipril, la simvastatina, la hidroclorotiazida, la torasemida ni los anticonceptivos orales
cuando se coadministró en voluntarios sanos. [ 2 - U09-1852-01, 14 - U10-1197-02, 15 - U10-
1274-02, 16 - U10-2151-02, 17 - U10-2248-01, 18 - U10-2984-01, 19 - U11-1194-01, 21 -
U11-2593-01, 24 - U11-2643-01, 25 - U12-2462-01, 3 - U12-2660-01].
Metformina
Existe un riesgo incrementado de acidosis láctica en la instancia de una intoxicación

alcohólica aguda (particularmente en presencia de factores como ayuno, malnutrición o
insuficiencia hepática) como consecuencia del componente metformina de JARDIANCE
DUO (véase la sección “Advertencias y precauciones especiales”). Debe evitarse el consumo
de alcohol y de productos medicinales que contengan alcohol.
Los agentes catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal (p. ej., cimetidina) pueden
interactuar con metformina compitiendo por los sistemas de transporte tubulares renales que
son comunes a ambos. Un estudio realizado en siete voluntarios sanos normales indicó que la
cimetidina, administrada en un régimen de 400 mg dos veces al día, incrementó la exposición
sistémica a la metformina (AUC) a razón de un 50 % y la Cmax en un 81 %. Por ende, debe
considerarse la implementación de un monitoreo estrecho del control glucémico, un ajuste de
la dosis dentro de la posología recomendada y cambios en el tratamiento para la diabetes en el
caso de coadministración de agentes catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal.
[26 - R10-5342]
La administración intravascular de medios de contraste yodados en los estudios radiológicos
puede conducir a una insuficiencia renal, cuadro éste que podría dar lugar a la acumulación de
la metformina y al riesgo de desarrollo de acidosis láctica. Por lo tanto, el tratamiento debe
suspenderse con anterioridad a estas pruebas, o al momento de su realización, y deben dejarse
transcurrir 48 horas antes de reanudarlo, únicamente después de que se haya reevaluado la
función renal y se haya comprobado que la misma es normal (véase la sección “Advertencias
y precauciones especiales”). [1 - R11-4761]
FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA
Embarazo
Los datos que existen sobre el uso de JARDIANCE DUO o de sus componentes individuales
en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios preclínicos realizados con empagliflozina
sola no indican efectos nocivos directos ni indirectos en lo que se refiere a la toxicidad para la
reproducción. Los estudios en animales efectuados con la combinación de empagliflozina y
metformina o con metformina sola han indicado toxicidad reproductiva para el caso de las
dosis altas de metformina únicamente (véase la sección “Toxicología”).
Como medida precautoria, se recomienda evitar el uso de JARDIANCE DUO durante el

embarazo a menos que sea claramente necesario. [ 27 - U08-3556-01, 28 - U08-3564-01, 29 -
U09-3620-01, 30 - U09-3711-01]
Lactancia
La metformina se excreta en la leche materna en los seres humanos. No se observó ningún

efecto adverso en los neonatos/lactantes alimentados con leche materna. Se desconoce si la
empagliflozina se excreta en la leche humana.
Los datos preclínicos disponibles obtenidos en animales han indicado la excreción de

empagliflozina en la leche [31 - U09-3767-01]. No se puede excluir la posibilidad de un
riesgo para los neonatos/lactantes humanos. Se recomienda interrumpir la lactancia durante el
tratamiento con JARDIANCE DUO.
Fertilidad
No se han llevado a cabo estudios sobre el efecto de JARDIANCE DUO o sus componentes
individuales sobre la fertilidad en los seres humanos
Los estudios en animales efectuados con los componentes individuales no indican efectos
nocivos directos ni indirectos en lo que a la fertilidad se refiere. [ 27 - U08-3556-01, 1 - R11-
4761]
EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR VEHÍCULOS Y OPERAR
MAQUINARIA
No se han realizado estudios en torno a los efectos de este producto sobre la capacidad para
conducir vehículos y operar maquinaria.
EFECTOS SECUNDARIOS
Un total de 7052 pacientes con diabetes tipo 2 fueron tratados en el marco de estudios clínicos
para evaluar la seguridad de la combinación de empagliflozina más metformina, de los cuales
4740 fueron tratados con la combinación de empagliflozina más metformina, ya sea sola o
sumada a una sulfonilurea, a pioglitazona, a inhibidores de la DPP4 o a insulina. En estos
estudios, 1270 pacientes recibieron tratamiento con empagliflozina 10 mg más metformina y
2065 pacientes recibieron tratamiento con empagliflozina 25 mg más metformina durante al
menos 24 semanas y 643 ó 1286 pacientes durante un mínimo de 76 semanas. [32 -
c02100162]
Los estudios de diseño doble ciego con control de placebo de 18 a 24 semanas de exposición
incluyeron 3456 pacientes, de los cuales 1271 fueron tratados con empagliflozina 10 mg más
metformina y 1259 fueron tratados con empagliflozina 25 mg más metformina. [32-
c02100162]
El evento adverso informado con mayor frecuencia en los estudios clínicos fue la
hipoglucemia, el cual dependió del tipo de tratamiento de base utilizado en los respectivos
estudios (véase la descripción de los efectos secundarios seleccionados).[32- c02100162]
No se identificó ningún efecto secundario adicional en los estudios clínicos realizados con
empagliflozina más metformina en comparación con los efectos secundarios de los
componentes individuales.
Tabla 1 Efectos secundarios (independientemente de la relación causal informada por
el investigador) informados en pacientes que recibieron una combinación de
empagliflozina y metformina en estudios doble ciego controlados con placebo
de hasta 24 semanas de duración, clasificados por clase de sistema orgánico
(System Organ Class, SOC) del MedDRA y por término preferente del
MedDRA
Empagliflozina y metformina
Clasificación por órganos y Efectos secundarios
sistemas (SOC)
Infecciones e infestaciones Moniliasis vaginal, vulvovaginitis, balanitis y otras

infecciones genitales1, 2
Infección de las vías urinarias1, 2
Trastornos gastrointestinales5 Náuseas3
Vómitos3
Diarrea3
Dolor abdominal3
Pérdida de apetito3
Trastornos del metabolismo y Hipoglucemia (cuando se usa con una sulfonilurea o con
de la nutrición insulina)1
Acidosis láctica3
Disminución de la absorción de vitamina B123, 4
Trastornos hepatobiliares Valores anómalos en las pruebas de función hepática3,
Hepatitis3
Trastornos del sistema Alteración del sentido del gusto 3
nervioso
Trastornos de la piel y del Prurito3
tejido subcutáneo Urticaria3
Eritema3
Trastornos vasculares Depleción de volumen2
Trastornos renales y urinarios Aumento de la micción2
1
Ver las subsecciones siguientes para obtener información adicional.
2
Efectos secundarios identificados de la monoterapia de empagliflozina.
3
Efectos secundarios identificados, sobre la base del SmPC de metformina para la UE [1 - R11-4761]
4
El tratamiento prolongado con metformina se ha asociado con una disminución de la absorción de vitamina
B12, lo cual podría dar lugar a una deficiencia de vitamina B12 clínicamente significativa (p. ej., anemia
megaloblástica).
5
Los síntomas gastrointestinales como las náuseas, los vómitos, la diarrea, el dolor abdominal y la falta de
apetito se producen con la mayor frecuencia durante el inicio del tratamiento y se resuelven espontáneamente en
la mayoría de los casos.
Descripción de los efectos secundarios seleccionados
Las frecuencias que se indican a continuación se calcularon para los efectos secundarios
independientemente de la causalidad.
Hipoglucemia
La frecuencia de la hipoglucemia dependió de la terapia de base utilizada en los respectivos

estudios.
Hipoglucemia leve
La frecuencia de pacientes con hipoglucemia leve fue similar para el régimen de
empagliflozina más metformina y para el régimen de placebo más metformina, ya sea
administrados solos o como complemento de un régimen de pioglitazona. Se observó una
mayor frecuencia de este evento cuando el régimen se administró como complemento de una
sulfonilurea, y como complemento de un régimen de insulina con o sin una sulfonilurea. [32-
c02100162] [Sección 2.1.6.5 (Tabla 2.1.6.5:1)]
Hipoglucemia grave (hipoglucemia que requiere asistencia)
La frecuencia de pacientes con eventos de hipoglucemia grave fue baja (< 1 %) y similar para
empagliflozina más metformina y para placebo más metformina. [32- c02100162] [Sección
2.1.6.5 (Tabla 2.1.6.5:1)]
Infección de las vías urinarias
La frecuencia general de eventos adversos de infección de las vías urinarias fue más alta en
los pacientes tratados con empagliflozina 10 mg más metformina (8,8 %) en comparación con
empagliflozina 25 mg más metformina (6,6 %) o placebo más metformina (7,8 %). De manera
similar a lo observado en el caso del placebo, el evento de infección de las vías urinarias fue
informado con mayor frecuencia para la combinación de empagliflozina más metformina en
los pacientes con antecedentes de infecciones urinarias crónicas o recurrentes. La intensidad
de las infecciones de las vías urinarias fue similar a la observada con placebo. Los eventos de
infecciones urinarias se informaron con mayor frecuencia en relación con el régimen de
empagliflozina 10 mg más metformina, en comparación con placebo, en las pacientes de sexo
femenino, pero no así en el caso de empagliflozina 25 mg más metformina. Las frecuencias de
infecciones de las vías urinarias fueron bajas en el caso de los pacientes de sexo masculino y
estuvieron equilibradas entre los grupos de tratamiento. [32- c02100162]
Moniliasis vaginal, vulvovaginitis, balanitis y otras infecciones genitales
Los eventos de moniliasis vaginal, vulvovaginitis, balanitis y otras infecciones genitales

fueron informados con mayor frecuencia para empagliflozina 10 mg más metformina (4,0 %)
y para empagliflozina 25 mg más metformina (3,9 %) en comparación con placebo más
metformina (1,3 %), y fueron informados con mayor frecuencia para empagliflozina más
metformina en comparación con el placebo en las pacientes de sexo femenino. La diferencia
en términos de frecuencia fue menos pronunciada en los pacientes de sexo masculino. Las
infecciones genitales fueron de intensidad leve y moderada, y en ninguno de los casos fueron
de intensidad severa. [32- c02100162]
Aumento de la micción
Tal como era esperable por su mecanismo de acción, se observó un aumento de la micción
(según lo evaluado por la búsqueda por término preferente, que incluye polaquiuria, poliuria y
nocturia) con mayor frecuencia en los pacientes tratados con empagliflozina 10 mg más
metformina (3,0 %) y empagliflozina 25 mg más metformina (2,9 %) en comparación con
aquellos que recibieron placebo más metformina (1,4 %). El aumento de la micción fue
mayormente de intensidad leve o moderada. La frecuencia de la nocturia informada fue
comparable entre el placebo y empagliflozina, ambos con un régimen de base de metformina
(< 1 %).[32- c02100162]
Depleción de volumen
La frecuencia general de depleción de volumen (lo que incluye los términos predefinidos de
descenso de la presión arterial (ambulatoria), descenso de la presión arterial sistólica,
deshidratación, hipotensión, hipovolemia, hipotensión ortostática y síncope) fue baja y
comparable a la observada en el caso de placebo (empagliflozina 10 mg más metformina
(0,6 %), empagliflozina 25 mg más metformina (0,3 %) y placebo más metformina (0,1 %)).
El efecto de la empagliflozina sobre la excreción urinaria de la glucosa está asociado con un
mecanismo de diuresis osmótica, el cual podría afectar la hidratación en los pacientes de 75
años de edad o más. En los pacientes de ≥75 años de edad, los eventos de depleción de
volumen han sido informados en un único paciente tratado con empagliflozina 25 mg más
metformina. [32- c02100162]
SOBREDOSIS
Síntomas
Durante los estudios clínicos controlados que se efectuaron en sujetos sanos, dosis únicas de
hasta 800 mg de empagliflozina, equivalentes a 32 veces la dosis diaria máxima
recomendada, fueron bien toleradas. No existe experiencia con dosis superiores a 800 mg en
los seres humanos. [33- U08-1237-02]
No se ha observado hipoglucemia con dosis de clorhidrato de metformina de hasta

85 g, si bien se han producido cuadros de acidosis láctica en dichas circunstancias. Una
sobredosis de gran magnitud de clorhidrato de metformina o la presencia de riesgos
concomitantes puede dar lugar a un cuadro de acidosis láctica. La acidosis láctica es una
emergencia médica y debe ser tratada en el hospital. [1- R11-4761]
Tratamiento
En el caso de una sobredosis, debe iniciarse el tratamiento de soporte que sea pertinente en
función del estado clínico del paciente. El método más efectivo para eliminar del organismo el
lactato y el clorhidrato de metformina es la hemodiálisis, en tanto que la remoción de la
empagliflozina mediante hemodiálisis no ha sido estudiada.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Grupo farmacoterapéutico: Combinaciones de fármacos hipoglucemiantes orales. Codigo

ATC: Aún no asignado
La empagliflozina es un inhibidor competitivo, selectivo, reversible y altamente potente del

SGLT-2, con un valor de IC50 de 1,3 nM. Tiene una selectividad 5000 veces mayor frente al
SGLT-1 humano (IC50 de 6278 nM), responsable de la absorción de glucosa en los intestinos.
También se demostró una elevada selectividad para otros transportadores de glucosa (glucose
transporters, GLUT) responsables de la homeostasis de la glucosa en los diferentes tejidos. [
34 - P11-13842, 35 - U06-1742]
La expresión de SGLT-2 en los riñones es elevada, mientras que en otros tejidos este
transportador está ausente o su expresión es muy baja [34 - P11-13842]. Este transportador es
el principal responsable de la reabsorción de glucosa del filtrado glomerular hacia el torrente
sanguíneo [36 - P12-00692]. En los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) e
hiperglucemia, la cantidad de glucosa que se filtra y se reabsorbe es mayor.
La empagliflozina mejora el control glucémico en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2
mediante la reducción de reabsorción de glucosa renal. La cantidad de glucosa eliminada por
el riñón a través de este mecanismo glucurético varía en función de la concentración de
glucosa en sangre y el índice de filtración glomerular [ 36 - P12-00692, 37 - R11-4288].
Mediante la inhibición del SGLT-2 en los pacientes con DMT2 e hiperglucemia, el exceso de
glucosa se excreta a través de la orina.
En los pacientes con DMT2, la excreción de glucosa urinaria se incrementó inmediatamente

después de la primera dosis de empagliflozina y se mantiene durante el lapso de 24 horas que
media entre las dosis. El aumento de la excreción de glucosa urinaria se mantuvo al final del
período de tratamiento de 4 semanas, con un valor promedio de aproximadamente 78 g/día
con dosis de empagliflozina de 25 mg administradas en una toma diaria. Este incremento de la
excreción de glucosa urinaria condujo a una reducción inmediata de los niveles de glucosa
plasmática en los pacientes con DMT2. [38 - U09-1970-01]
La empagliflozina mejora los niveles plasmáticos de glucosa tanto pre- como posprandiales. [
39 - U06-2214, 40 - U07-1071].
El mecanismo de acción de la empagliflozina es independiente de la función de las células

beta y la vía metabólica de insulina, y esto contribuye a que el riesgo de hipoglucemia con
este fármaco sea bajo [ 41 - P12-01206, 42 - U11-1767-01].
Se observó una mejoría de los marcadores sustitutos de la función de las células beta,
incluyendo el HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-B) y el cociente proinsulina-
insulina. Además, la excreción de glucosa urinaria desencadena un fenómeno de pérdida
calórica, asociado con pérdida de grasa corporal y reducción del peso corporal. [ 41 - P12-
01206, 42 - U11-1767-01]
La glucosuria que se observa con la empagliflozina está acompañada de una ligera diuresis
que podría contribuir a una reducción moderada y sostenida de la presión arterial. [43 - U06-
1192]
La metformina es una biguanida con efectos antihiperglucémicos, que reduce los valores de
glucosa plasmática tanto basales como posprandiales. Este fármaco no estimula la secreción
de insulina y, por ende, no provoca hipoglucemia.
El clorhidrato de metformina puede actuar a través de 3 mecanismos de acción:
(1) reducción de la producción de glucosa hepática, mediante la inhibición de la
gluconeogénesis y la glucogenólisis;
(2) en los músculos, incrementando la sensibilidad a la insulina, lo cual se traduce en una
mejor captación y utilización de la glucosa periférica; y
(3) retardo de la absorción intestinal de la glucosa.
El clorhidrato de metformina estimula la síntesis de glucógeno intracelular a través de su
acción sobre la glucógeno sintasa.
El clorhidrato de metformina aumenta la capacidad de transporte de todos los tipos de
transportadores de glucosa (glucose transporters, GLUTs) de membrana conocidos hasta la
fecha.
En los seres humanos, independientemente de su acción sobre la glucemia, el clorhidrato de
metformina ejerce efectos favorables sobre el metabolismo de los lípidos. Esto ha sido
demostrado en dosis terapéuticas en estudios clínicos controlados a mediano o largo plazo: el
clorhidrato de metformina reduce los niveles de colesterol total, colesterol LDL y
triglicéridos. [1 - R11-4761]
Ensayos clínicos
Un total de 4704 pacientes con diabetes de tipo 2 fueron tratados durante un mínimo de 24
semanas en 7 estudios clínicos doble ciego con control de placebo o activo, de los cuales 1109
pacientes recibieron empagliflozina 10 mg y 1863 recibieron empagliflozina
25 mg como complemento de una terapia de metformina. De ellos, un total de 794 pacientes
estaban recibiendo metformina más terapia de insulina, de los cuales 266 pacientes recibieron
empagliflozina 10 mg y 264 recibieron empagliflozina 25 mg como terapia complementaria.
El tratamiento con empagliflozina en combinación con metformina con o sin otro régimen de
base (pioglitazona, sulfonilurea, inhibidores de la DPP-4 e insulina) condujo a mejorías
clínicamente relevantes en los valores de HbA1c, glucosa plasmática en ayunas (fasting
plasma glucose, FPG), peso corporal y presión arterial sistólica y diastólica. La
administración de empagliflozina 25 mg condujo a una mayor proporción de pacientes que
alcanzaron el valor objetivo de HbA1c de menos del 7% y a un menor número de pacientes
que requirieron rescate glucémico en comparación con empagliflozina 10 mg y placebo. Hubo
una mejoría clínicamente significativa en los valores de HbA1c en todos los subgrupos de
sexo, raza, región geográfica, tiempo desde el diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 e índice
de masa corporal. En los pacientes de 75 años de edad o más, se observaron reducciones
numéricamente menores en los valores de HbA1c con el tratamiento de empagliflozina. La
presencia de valores más elevados de HbA1c en el nivel basal estuvo asociada con una mayor
reducción de la HbA1c.
Empagliflozina como complemento del tratamiento con metformina [ 44 - U12-1518-01, 45 -
c02155992]
Se realizó un estudio doble ciego controlado con placebo de 24 semanas de duración para
evaluar la eficacia y la seguridad de empagliflozina en pacientes que no obtuvieron un
beneficio terapéutico suficiente con metformina. El tratamiento con empagliflozina condujo a
mejorías estadísticamente significativas en la HbA1c y en el peso corporal, y también a
reducciones clínicamente significativas en los valores de FPG y presión arterial en
comparación con placebo (Tabla 2).
En la extensión doble ciego controlada con placebo de este estudio, las reducciones de la
HbA1c (cambio respecto del nivel basal de -0,68 % para empagliflozina 10 mg, -0,76 % para
empagliflozina 25 mg y -0,06 % para placebo), peso corporal (cambio respecto del nivel basal
de -2,07 kg para empagliflozina 10 mg, -2,67 kg para empagliflozina 25 mg y -0,49 kg para el
placebo) y presión arterial (presión arterial sistólica [systolic blood pressure, SBP]: cambio
respecto del nivel basal de -3,7 mmHg para empagliflozina 10 mg, -4,3 mmHg para
empagliflozina 25 mg y -0,5 mmHg para el placebo; presión arterial diastólica [diastolic
blood pressure, DBP]: cambio respecto del nivel basal de -2,1 mmHg para empagliflozina
10 mg, -1,8 mmHg para empagliflozina 25 mg y -0,3 mmHg para el placebo) se mantuvieron
hasta la Semana 52.
Tabla 2 Resultados de un estudio controlado con placebo de 24 semanas (LOCF) de
empagliflozina como tratamiento complementario de un régimen de
metformina (Conjunto de Análisis Total)
Empagliflozina
Empagliflozina Empagliflozina
como complemento del Placebo
10 mg 25 mg
tratamiento con metformina
N 207 217 213
HbA1c (%)
Nivel basal (media) 7,90 7,94 7,86
Cambio respecto del nivel
-0,13 -0,70 -0,77
basal1
Diferencia respecto del
-0,57* (-0,72, -0,42) -0,64* (-0,79, -0,48)
placebo1 (CI 97,5 %)
N 184 199 191
Pacientes (%) que lograron
valores de HbA1c < 7 % con
12,5 37,7 38,7
un valor basal de HbA1c
≥ 7 %2
N 207 216 213
FPG (mg/dl) [mmol/l]2
Nivel basal (media) 156,0 [8,66] 154,6 [8,58] 149,4 [8,29]
6,4 [0,35] -20,0 [-1,11] -22,3 [-1,24]
basal1
Diferencia respecto del -26,4* (-31,3, -21,6) -28,7* (-33,6, -23,8)
placebo1 (CI 95%) [-1,47* (-1,74, -1,20)] [-1,59* (-1,86, -1,32)]
N 207 217 213
Peso corporal (kg)
-0,45 -2,08 -2,46
basal1
-1,63* (-2,17, -1,08) -2,01* (-2,56, -1,46)
placebo1 (IC 97,5 %)
N 207 217 213
una pérdida de peso de 4,8 21,2 23,0
> 5 %2
N 207 217 213
SBP (mmHg)2
-0,4 -4,5 -5,2
basal1
-4,1* (-6,2, -2,1) -4,8* (-6,9, -2,7)
placebo1 (CI 95%)
1Media ajustada por el valor basal.
2No evaluado para la determinación de la significancia estadística debido al procedimiento analítico confirmatorio secuencial aplicado.
* Valor p < 0,0001.
Empagliflozina como complemento de un tratamiento combinado de metformina y una
sulfonilurea [ 44 - U12-1518-01, 45 - c02155992]
Se realizó un estudio doble ciego controlado con placebo de 24 semanas de duración para
evaluar la eficacia y la seguridad de empagliflozina en pacientes que no obtuvieron un
beneficio terapéutico suficiente con una combinación de metformina y una sulfonilurea. El
tratamiento con empagliflozina condujo a mejorías estadísticamente significativas en la
HbA1c y en el peso corporal, y también a reducciones clínicamente significativas en los
valores de FPG y presión arterial en comparación con placebo (Tabla 3).
de -2,23 kg para empagliflozina 10 mg, -2,31 kg para empagliflozina 25 mg y -0,23 kg para el
placebo) y presión arterial (SBP: cambio respecto del nivel basal de -2,9 mmHg para
empagliflozina 10 mg, -2,8 mmHg para empagliflozina 25 mg y 0,0 mmHg para el placebo,
DBP: cambio respecto del nivel basal de -1,6 mmHg para empagliflozina 10 mg, -1,9 mmHg
para empagliflozina 25 mg y -0,8 mmHg para el placebo) se mantuvieron hasta la Semana 52.

empagliflozina como tratamiento complementario de un régimen de
metformina y una sulfonilurea (Conjunto de Análisis Total)
Empagliflozina
como tratamiento
complementario de un Placebo
10 mg 25 mg
régimen de metformina y
una sulfonilurea
N 225 225 216
HbA1c (%)
-0,17 -0,82 -0,77
basal1
-0,64* (-0,79, -0,49) -0,59* (-0,74, -0,44)
placebo1 (CI 97,5 %)
N 216 209 202
valores de HbA1c < 7 % con
9,3 26,3 32,2
un valor basal de HbA1c ≥ 7
%2
N 224 225 215
FPG (mg/dl) [mmol/l]2
Nivel basal (media) 151,7 [8,42] 151,0 [8,38] 156,5 [8,68]
5,5 [0,31] -23,3 [-1,29] -23,3 [-1,29]
basal1
Diferencia respecto del -28,8* (-34,3, -23,4) -28,8* (-34,3, -23,3)
placebo1 (CI 95%) [-1,60* (-1,90, -1,30)] [-1,60* (-1,90, -1,29)]
N 225 225 216
Peso corporal (kg)
-0,39 -2,16 -2,39
basal1
-1,76* (-2,25, -1,28) -1,99* (-2,48, -1,50)
placebo1 (IC 97,5 %)
N 225 225 216
una pérdida de peso de > 5 5,8 27,6 23,6
%2
N 225 225 216
SBP (mmHg)2
-1,4 -4,1 -3,5
basal1
-2,7 (-4,6, -0,8) -2,1 (-4,0, -0,2)
placebo1 (CI 95%)
2No evaluado para la determinación de la significancia estadística debido al procedimiento analítico confirmatorio secuencial aplicado.
* Valor p < 0,0001.
Empagliflozina como complemento de un tratamiento combinado de pioglitazona (+/-

metformina) [ 46 - U12-1516-02, 45 - c02155992]
La eficacia y seguridad de la empagliflozina en combinación con pioglitazona, con o sin

metformina (el 75,5 % del total de pacientes estaba recibiendo un régimen de base de
metformina) se evaluó en un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 24 semanas de
duración. La empagliflozina en combinación con pioglitazona (dosis media ≥ 30 mg) con o
sin metformina condujo a reducciones estadísticamente significativas en la HbA1c, la glucosa
plasmática en ayunas y el peso corporal, y a reducciones clínicamente significativas en la
presión arterial, en comparación con placebo (Tabla 4).
de -1,53 kg para empagliflozina 10 mg, -1,30 kg para empagliflozina 25 mg y +0,53 kg para
el placebo) y presión arterial (SBP: cambio respecto del nivel basal de -2,1 mmHg para
empagliflozina 10 mg, -2,8 mmHg para empagliflozina 25 mg y +1,2 mmHg para el placebo,
DBP: cambio respecto del nivel basal de -1,4 mmHg para empagliflozina 10 mg, -1,9 mmHg
para empagliflozina 25 mg y +0,7 mmHg para el placebo) se mantuvieron hasta la Semana
52.
empagliflozina como tratamiento complementario de un régimen de pioglitazona con o sin
metformina (Conjunto de Análisis Total)
Tratamiento
complementario de
un régimen de Placebo
10 mg 25 mg
pioglitazona +/-
metformina
N 165 165 168
HbA1c (%)
Nivel basal
8,16 8,07 8,06
(media)
Cambio respecto
-0,11 -0,59 -0,72
del nivel basal1
Diferencia respecto
del placebo1 (CI -0,48* (-0,69, -0,27) -0,61* (-0,82, -0,40)
97,5 %)
N 155 151 160
Pacientes (%) que
lograron valores de
HbA1c < 7 % con 7,7 24 38
un valor basal de
HbA1c ≥ 7 %3
N 165 163 168
FPG (mg/dl)
[mmol/L]
Nivel basal
151,93 [8,43] 152,0 [8,44] 151,86 [8,43]
(media)
Cambio respecto
6,47 [0,37] -17,0 [-0,94] -21,99 [-1,23]
del nivel basal1
Diferencia respecto
-23,5* (-31,8, -15,2) -28,5* (-36,7, -20,2)
del placebo1 (CI
[-1,32 (-1,72, -0,91)] [-1,61 (-2,01, -1,21)]
97,5 %)
N 165 165 168
Peso corporal (kg)
Nivel basal
78,1 77,97 78,93
(media)
Cambio respecto
0,34 -1,62 -1,47
del nivel basal1
Diferencia respecto
del placebo1 (CI -1,95* (-2,64, -1,27) -1,81* (-2,49, -1,13)
97,5 %)
N 165 165 168
Pacientes (%) que
lograron una
5,5 18,8 13,7
pérdida de peso de
> 5 %3
N 165 165 168
SBP (mmHg)2, 3
Nivel basal
125,7 126,5 126
(media)
Cambio respecto
0,7 -3,1 -4,0
del nivel basal1
Diferencia respecto
del placebo1 (CI -3,9 (-6,23, -1,50) -4,7 (-7,08, -2,37)
95%)
1 Media ajustada por el valor basal.
2 Última observación trasladada a futuro (LOCF); los valores posteriores a un rescate antihipertensivo se censuraron.
3 No evaluado para la determinación de la significancia estadística debido al procedimiento analítico confirmatorio secuencial aplicado.
* Valor p < 0,0001.
Empagliflozina y linagliptina como complemento del tratamiento con metformina [47 - U13-
2755-01]
En pacientes que no lograban un control adecuado con metformina, el tratamiento durante 24

semanas con ambas dosis de empagliflozina, 10 mg y 25 mg, administradas junto con
linagliptina 5 mg brindó mejorías estadísticamente significativas en los valores de HbA1c y
FPG en comparación con linagliptina 5 mg. En comparación con linagliptina 5 mg, ambas
dosis de empagliflozina más linagliptina 5 mg brindaron reducciones estadísticamente
significativas en el peso corporal y la presión arterial. Una mayor proporción de pacientes con
un valor basal de HbA1c ≥ 7,0 % y tratados con empagliflozina más linagliptina logró un
valor objetivo de HbA1c de < 7 % en comparación con linagliptina 5 mg (Tabla 5). Las
reducciones clínicamente significativas de la HbA1c se mantuvieron durante 52 semanas.
Tabla 5 Resultados de un estudio controlado con placebo de 24 semanas (Casos
Observados; [Observed Cases, OC]) de empagliflozina y linagliptina como
combinación de dosis fijas como tratamiento complementario de un régimen
con metformina (Conjunto de Análisis Total)
Empagliflozina Empagliflozina Empagliflozina Empagliflozina Linagliptina

/ linagliptina / linagliptina 25 mg 10 mg 5 mg
(25 mg/5 mg) (10 mg/5 mg)
N 134 135 140 137 128
HbA1c (%) – 24 semanas
Nivel basal (media) 7,9 8,0 8,0 8,0 8,0
Cambio respecto del
valor basal -1,2 -1,1 -0,6 -0,7 -0,7
(media ajustada)
Comparación frente a
-0,5 -0,4
linagliptina 5 mg (media
(-0,7, -0,3)* (-0,6, -0,2)*
ajustada) (CI 95 %)2
N 134 135 140 137 128
HbA1c (%) – 52 semanas1
Nivel basal (media) 7,9 8,0 8,0 8,0 8,0
Cambio respecto del
valor basal -1,2 -1,0 -0,7 -0,7 -0,5
(media ajustada)
-0,8 -0,60
(-1,0, -0,6)* (-0,8, -0,4)*
N 134 135 140 137 128
Peso corporal - 24
semanas
Nivel basal (media) en kg 85 87 88 86 85
Cambio respecto del
nivel basal (media -3,0 -2,6 -3,2 -2,5 -0,7
ajustada)
-2,3 -1,9
(-3,2, -1,4)* (-2,8, -1,1)*
N 123 128 132 125 119
Pacientes (%) que
lograron valores de
HbA1c < 7 % con un 62 58 33 28 36
valor basal de HbA1c ≥ 7
% - 24 semanas
Comparación frente a 3,5 2,8
linagliptina 5 mg (razón (1,9, 6,4)* (1,6, 5,0)**
de riesgos; odds ratio,
OR) (CI 95 %)3
2 Población de análisis completa (caso observado) usando MMRM. El modelo de MMRM incluyó: tratamiento, función renal, r egión, visita,
interacción entre visita y tratamiento y valor basal de HbA1c.
3 Población de análisis completa con los pacientes que no completaron considerados como fracasos. La regresión logística incluyó:
tratamiento, función renal basal, región geográfica y valor basal de HbA1c.

4 Población de Análisis Total usando la última observación trasladada a futuro. El modelo ANCOVA incluyó: tratamiento, función renal,
región, valor basal de peso corporal y valor basal de HbA1c.

* P < 0,0001
** P < 0,001
Datos de 2 años de empagliflozina como tratamiento complementario de la metformina en

comparación con la glimepirida [48 - U13-2868-01]
En un estudio en el que se comparó la eficacia y la seguridad de empagliflozina 25 mg frente

a la glimepirida (4 mg) en pacientes con un control glucémico inadecuado con monoterapia de
metformina, el tratamiento con un régimen diario de empagliflozina condujo a una reducción
superior en los valores de HbA1c, y a una reducción clínicamente significativa en los valores
de FPG, en comparación con la glimepirida (Tabla 6). La empagliflozina en un régimen diario
condujo a una reducción estadísticamente significativa en el peso corporal, la presión arterial
sistólica y diastólica (cambio respecto del nivel basal en la DBP de -1,8 mmHg para
empagliflozina y de +0,9 mmHg para glimepirida, p < 0,0001).
El tratamiento con empagliflozina condujo a una proporción significativamente menor desde

el punto de vista estadístico de pacientes con eventos hipoglucémicos en comparación con la
glimepirida (1,6% para empagliflozina, 20,4% para glimepirida, p < 0,0001).
Tabla 6 Resultados de un estudio con control activo de 104 semanas (LOCF) en el
que se comparó la empagliflozina frente a la glimepirida como tratamiento
complementario a un régimen de metformina (Conjunto de Análisis Total)
Empagliflozina como tratamiento

complementario de un régimen de Glimepirida
Empagliflozina 25 mg
metformina en comparación con la (hasta 4 mg)
glimepirida
N 765 780
HbA1c (%)
Nivel basal (media) 7,92 7,92
Cambio respecto del nivel basal1 -0,66 -0,55
Diferencia respecto de la
-0,11* (-0,20, -0,01)
glimepirida1 (IC 97,5 %)
N 690 715
Pacientes (%) que lograron valores
de HbA1c < 7 % con un valor basal 33,6 30,9
de HbA1c ≥ 7 %2
N
FPG (mg/dl) [mmol/L]
Cambio respecto del nivel basal1 -15,36 -2,98
-12,37** (-15,47, -9,27)
glimepirida1 (IC 95 %)
N 765 780
Peso corporal (kg)
Cambio respecto del nivel basal1 -3,12 1,34
-4,46** (-4,87, -4,05)
glimepirida1 (IC 97,5%)
N 765 780
Pacientes (%) que lograron una
27,5 3,8%
pérdida de peso de > 5 % 2
N 765 780
SBP (mmHg)3
Cambio respecto del nivel basal1 -3,1 2,5
-5,6** (-7,0, -4,2)
glimepirida1 (IC 97,5%)
1
Media ajustada por el valor basal.
2
No evaluado para la determinación de la significancia estadística debido al procedimiento analítico
confirmatorio secuencial aplicado.
3
LOCF; los valores posteriores a un rescate antihipertensivo se censuraron.
* Valor p < 0,0001 para no inferioridad, y valor p = 0,0153 para superioridad.
** Valor p < 0,0001.
Empagliflozina como tratamiento complementario de un régimen de insulina basal [49 - U12-
3817-01]
La eficacia y seguridad de la empagliflozina como tratamiento complementario de un régimen

de insulina basal con o sin administración de una terapia concomitante de metformina y/o una
sulfonilurea (el 79,8 % de todos los pacientes estaba recibiendo tratamiento de base de
metformina) se evaluó en un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 78 semanas de
duración. Durante las 18 semanas iniciales, la dosis de insulina se mantuvo estable, pero se
ajustó para lograr un valor de FPG <110 mg/dl en las 60 semanas siguientes.
En la semana 18, la empagliflozina brindó a una mejoría estadísticamente significativa en los
valores de HbA1c en comparación con placebo. Una mayor proporción de pacientes con un
valor basal de HbA1c ≥ 7,0% logró un valor objetivo de HbA1c de < 7% en comparación con
placebo. A las 78 semanas, la empagliflozina brindaba una reducción estadísticamente
significativa de los valores de HbA1c y una reducción de la necesidad de insulina en
comparación con placebo (Tabla 7).
En la Semana 78, la empagliflozina brindó una reducción en los valores de FPG de

-10,51 mg/dl [-0,58 mmol/l] para empagliflozina 10 mg, de -17,43 mg/dl [0,3 mmol/l] para
empagliflozina 25 mg y de -5,48 mg/dl [-0,97 mmol/l] para el placebo), en el peso corporal
(-2,47 kg para empagliflozina 10 mg, -1,96 kg para empagliflozina 25 mg y +1,16 kg para
placebo, p < 0,0001), en la presión arterial (SBP: -4,1 mmHg para empagliflozina 10 mg,
-2,4 mmHg para empagliflozina 25 mg y +0,1 mmHg para placebo, DBP: -2,9 mmHg para
empagliflozina 10 mg, -1,5 mmHg para empagliflozina 25 mg y -0,3 mmHg para placebo).
Tabla 7 Resultados de un estudio controlado con placebo de 18 y 78 semanas
(LOCF) de empagliflozina como tratamiento complementario de un régimen
de insulina basal con o sin metformina y/o una sulfonilurea (Conjunto de
Análisis Total; Pacientes que Completaron)
Tratamiento
complementario de un
régimen de insulina basal Placebo
10 mg 25 mg
+/- metformina o una
sulfonilurea
N 125 132 117
HbA1c (%) en la Semana
18
Cambio respecto del
-0,01 -0,57 -0,71
nivel basal1
Diferencia respecto del -0,56* -0,70*
placebo1 (CI 97,5 %) (-0,78, -0,33) (-0,93, -0,47)
N 112 127 110
HbA1c (%) en la Semana
78
Cambio respecto del -0,02 -0,48 -0,64
nivel basal1
Diferencia respecto del -0,46*
-0,62* (-0,90, -0,34)
placebo1 (CI 97,5 %) (-0,73, -0,19)
N 112 127 110
Dosis de insulina basal
(UI/día) en la semana 78
Cambio respecto del
5,45 -1,21 -0,47
nivel basal1
Diferencia respecto del -6,66*** -5,92***
placebo1 (CI 97,5 %) (-11,56, -1,77) (-11,00, -0,85)
* Valor p < 0,0001.
*** Valor p < 0,01.
Empagliflozina como tratamiento complementario de un régimen de insulina (MDI) y

metformina [50 - U13-2122-01].
La eficacia y seguridad de la empagliflozina como tratamiento complementario de un régimen

de dosis diarias múltiples de insulina (multiple daily insulin, MDI) con o sin administración
de una terapia concomitante de metformina (el 71,0% de todos los pacientes estaba recibiendo
tratamiento de base de metformina) se evaluó en un estudio doble ciego, controlado con
placebo, de 52 semanas de duración. Durante las primeras 18 semanas y las últimas 12
semanas, la dosis de insulina se mantuvo estable, pero se ajustó para lograr niveles de glucosa
preprandial < 100 mg/dl [5,5 mmol/l] y niveles de glucosa posprandial < 140 mg/dl
[7,8 mmol/l] entre las Semanas 19 y 40.
En la semana 18, la empagliflozina brindó a una mejoría estadísticamente significativa en los

valores de HbA1c en comparación con placebo (Tabla 8). Una mayor proporción de pacientes
con un valor basal de HbA1c ≥ 7,0 % (19,5 % para empagliflozina 10 mg, 31,0 % para
empagliflozina 25 mg) logró un valor objetivo de HbA1c < 7 % en comparación con placebo
(15,1 %).
En la Semana 52, el tratamiento con empagliflozina condujo a un descenso estadísticamente

significativo en los valores de HbA1c a una reducción de la necesidad de insulina en
comparación con placebo así como una reducción en los valores de FPG (cambio respecto del
nivel basal de −0,3 mg/dl [−0,02 mmol/l] para placebo, −19,7 mg/dl [−1,09 mmol/l] para
empagliflozina 10 mg, and −23,7 mg/dl [−1,31 mmol/l] para empagliflozina 25 mg), peso
corporal y presión arterial (SBP: cambio respecto del nivel basal de −2,6 mmHg para placebo,
−3,9 mmHg para empagliflozina 10 mg y 4,0 mmHg para empagliflozina 25 mg, DBP:
cambio respecto del nivel basal de −1,0 mmHg para el placebo, −1,4 mmHg para
empagliflozina 10 mg y 2,6 mmHg para empagliflozina 25 mg).
Tabla 8 Resultados obtenidos a las 18 y 52 (LOCF) semanas en un estudio
controlado con placebo de empagliflozina como tratamiento
complementario de dosis diarias múltiples de insulina con metformina 2
Empagliflozina como
complemento del tratamiento con Placebo
10 mg 25 mg
insulina + metformina
N 188 186 189
HbA1c (%) en la Semana 18
Cambio respecto del nivel basal1 -0,50 -0,94 -1,02
Diferencia respecto del placebo1
-0,44* (-0,61, -0,27) -0,52* (-0,69, -0,35)
(CI 97,5 %)
N 115 119 118
HbA1c (%) en la semana 52 3
Cambio respecto del nivel basal1 -0,81 -1,18 -1,27
-0,38** (-0,62, -0,13) -0,46* (-0,70, -0,22)
(CI 97,5 %)
N 113 118 118
valores de < 7 % con un valor
26,5 39,8 45,8
basal de HbA1c ≥ 7 % en la
semana 524
N 115 118 117
Dosis de insulina (UI/día) en la
semana 523
Cambio respecto del nivel basal1 10,16 1,33 -1,06
-8,83** (-15,69, -1,97) -11,22**(-18,09, -4,36)
(CI 97,5 %)
N 115 119 118
Peso corporal (kg) en la semana
523
Cambio respecto del nivel basal1 0,44 -1,95 -2,04
-2,39* (-3,54, -1,24) -2,48* (-3,63, -1,33)
(CI 97,5 %)
1
Media ajustada por el valor basal.
2
Semana 18: FAS (Full Analysis Set; Conjunto de Análisis Total); semana 52: PPS (Per-Protocol Set; Conjunto por
Protocolo) - Pacientes que Completaron – 52
3
Semana 19-40: régimen de tratamiento orientado al objetivo para el ajuste de la dosis de insulina para lograr los niveles
objetivo de glucosa predefinidos (preprandial < 100 mg/dl (5,5 mmol/l), posprandial < 140 mg/dl (7,8 mmol/l)
* Valor p < 0,0001.
** Valor p < 0,001.
Régimen de dos dosis diarias de empagliflozina frente a un régimen de una dosis diaria de
empagliflozina como complemento del tratamiento con metformina [51 - c02092828-02]
La eficacia y seguridad de empagliflozina dos veces al día frente a una vez al día (dosis diaria
de 10 mg y 25 mg) como tratamiento complementario en pacientes con un control glucémico
insuficiente con la monoterapia de metformina fue evaluada en un estudio doble ciego
controlado con placebo de 16 semanas de duración. Todos los tratamientos con
empagliflozina condujeron a reducciones significativas en los valores de HbA1c respecto del
nivel basal (media total 7,8 %) al cabo de 16 semanas de tratamiento en comparación con
placebo. Los regímenes de dos dosis diarias de empagliflozina condujeron a reducciones
comparables en los valores de HbA1c en comparación con los regímenes de una dosis diaria
con una diferencia entre los tratamientos en términos de reducciones en los valores de HbA1c
entre el nivel basal y la semana 16 de -0,02 % (CI 95 % -0,16, 0,13) para empagliflozina 5 mg
dos veces al día frente a 10 mg una vez al día, y de -0,11 % (IC 95 % -0,26, 0,03) para
empagliflozina 12,5 mg dos veces al día frente a 25 mg una vez al día.
Glucosa posprandial a las 2 horas

El tratamiento con empagliflozina como tratamiento complementario a un régimen de
metformina o de metformina más una sulfonilurea condujo a una mejoría clínicamente
significativa en los valores de glucosa posprandial a las 2 horas (prueba de tolerancia a los
alimentos) a las 24 semanas (tratamiento complementario de un régimen de metformina,
placebo +5,9 mg/dl, empagliflozina 10 mg: - 46,0 mg/dl, empagliflozina 25 mg -44,6 mg/dl;
tratamiento complementario de un régimen de metformina más una sulfonilurea, placebo
-2,3 mg/dl, empagliflozina 10 mg: - 35,7 mg/dl, empagliflozina 25 mg - 36,6 mg/dl).
Pacientes con valores basales de HbA1c > 9 %

En un análisis preespecificado de sujetos con valores basales de HbA1c ≥ 9,0 %, el
tratamiento con empagliflozina 10 mg o 25 mg como tratamiento complementario de un
régimen de metformina condujo a reducciones estadísticamente significativas en los valores
de HbA1c en la Semana 24 (promedio ajustado del cambio respecto del nivel basal de -1,49 %
para empagliflozina 25 mg, de -1,40 % para empagliflozina 10 mg y de -0,44 % para
placebo).
Peso corporal
En un análisis preespecificado de datos combinados de 4 estudios controlados con placebo, el
tratamiento con empagliflozina (el 68 % del total de pacientes estaba recibiendo un régimen
de base de metformina) condujo a un descenso del peso corporal en comparación con el
placebo en la semana 24 (-2,04 kg para empagliflozina 10 mg, -2,26 kg para empagliflozina
25 mg y -0,24 kg para placebo) que se mantuvo hasta la semana 52 (-1,96 kg para
empagliflozina 10 mg, -2,25 kg para empagliflozina 25 mg y -0,16 kg para placebo).
Presión arterial [52 - U12-1526-01]

La eficacia y seguridad de la empagliflozina se evaluó en un estudio doble ciego controlado
con placebo de 12 semanas de duración en pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensión arterial
que estaban recibiendo diferentes tratamientos antidiabéticos (el 67,8 % estaban siendo
tratados con metformina con o sin otro fármaco antidiabético, incluyendo insulina) y hasta 2
tratamientos antihipertensivos (Tabla 9). El tratamiento con empagliflozina en un régimen de
una toma diaria condujo a una mejoría estadísticamente significativa en los valores de HbA1c
y en los valores medios de 24 horas de presión arterial sistólica y diastólica determinados por
monitoreo ambulatorio de la presión arterial. El tratamiento con empagliflozina se tradujo en
reducciones en los valores de SBP en el paciente sentado (cambio respecto del nivel basal de
-0,67 mmHg para placebo, de -4,60 mmHg para empagliflozina 10 mg y de -5,47 mmHg para
la empagliflozina 25 mg) y en los valores de DBP en el paciente sentado (cambio respecto
del nivel basal de -1,13 mmHg para placebo, de -3,06 mmHg para empagliflozina 10 mg y de
-3,02 mmHg para la empagliflozina 25 mg).
empagliflozina en pacientes con diabetes tipo 2 con tensión arterial no
controlada (Conjunto de Análisis Total)
Empagliflozina Empagliflozina 25
Placebo
10 mg mg
N 271 276 276
HbA1c (%) en la semana 121
0,03 -0,59 -0,62
basal2
-0,62* (-0,72, -0,52) -0,65* (-0,75, -0,55)
placebo2 (CI 95%)
SBP 24 horas en la semana
123
0,48 -2,95 -3,68
basal4
-3,44* (-4,78, -2,09) -4,16* (-5,50, -2,83)
placebo4 (CI 95%)
DBP 24 horas en la semana
123
0,32 -1,04 -1,40
basal5
-1,36** (-2,15, -0,56) -1,72* (-2,51, -0,93)
placebo5 (CI 95%)
1
LOCF; los valores posteriores a la toma de medicación de rescate antidiabética se censuraron.
2
Media ajustada para valor basal de HbA1c, valor basal de eGFR, región geográfica y cantidad de medicamentos
antihipertensivos.
3
LOCF; los valores posteriores a la toma de medicación de rescate antidiabética o al cambio en la medicación de rescate
antihipertensiva se censuraron.
4
Media ajustada para valor basal de SBP, valor basal de HbA1c, valor basal de eGFR, región geográfica y cantidad de
medicamentos antihipertensivos
5
Media ajustada para valor basal de DBP, valor basal de HbA1c, valor basal de eGFR, región geográfica y cantidad de
medicamentos antihipertensivos
* Valor p < 0,0001.
** Valor p < 0,001.
En un análisis preespecifico de datos combinados de 4 estudios controlados con placebo, el

tratamiento con empagliflozina (el 68 % del total de pacientes estaba recibiendo un régimen
de base de metformina) condujo a un descenso en la presión arterial sistólica (empagliflozina
10 mg -3,9 mmHg, empagliflozina 25 mg -4,3 mmHg) en comparación con placebo
(-0,5 mmHg) y a un descenso en la presión arterial diastólica (empagliflozina 10 mg
-1,8 mmHg, empagliflozina 25 mg -2,0 mmHg) en comparación con placebo (-0,5 mmHg), en
la semana 24, que se mantuvo hasta la Semana 52.
Seguridad cardiovascular
En un meta análisis prospectivo preespecificado de eventos cardiovasculares adjudicados en

forma independiente recabados a partir de 12 estudios clínicos de fase 2 y 3 que
comprendieron 10.036 pacientes con diabetes tipo 2, la empagliflozina no incrementó el
riesgo cardiovascular. [53 - U12-2463]
En un estudio aleatorizado, controlado con placebo, con comparador activo, de diseño
cruzado en el que se evaluaron 30 sujetos sanos, no se observó prolongación del QTc con la
dosis de 25 mg ni con la dosis de 200 mg de empagliflozina. [54 - U11-1908-01]
FARMACOCINÉTICA
JARDIANCE DUO
Los resultados de los estudios de bioequivalencia realizados en sujetos sanos demostraron que
los comprimidos combinados de JARDIANCE DUO (empagliflozina/clorhidrato de
metformina) de
5 mg/500 mg, 5 mg/850 mg, 5 mg/1000 mg, 12,5 mg/500 mg, 12,5 mg/850 mg y
12,5 mg/1000 mg son bioequivalentes a la coadministración de las correspondientes dosis de
empagliflozina y metformina como comprimidos individuales. [ 55 - c01630240, 56 - U12-
2526-01, 57 - U13-2366-01]
La administración de 12,5 mg empagliflozina/1000 mg metformina en estado posprandial
condujo a una reducción del 9 % en el AUC (area under the curve; área bajo la curva) y a una
reducción del 28 % en la Cmax correspondientes a empagliflozina, en comparación con la
administración en ayunas. En el caso de la metformina, el AUC se redujo un 12 % y la C max se
redujo un 26 % en comparación con la administración en ayunas. El efecto observado de los
alimentos en relación con la empagliflozina y con la metformina no se considera relevante
desde el punto de vista clínico. No obstante ello, en vista de que se recomienda que la
metformina se administre junto con las comidas, también se propone la administración junto
con las comidas en el caso de JARDIANCE DUO. [57 - U13-2366-01]
Los datos que se brindan a continuación son hallazgos de estudios realizados con
empagliflozina o metformina en forma individual.
Empagliflozina
Absorción
La farmacocinética de empagliflozina ha sido ampliamente caracterizada en voluntarios sanos

y en pacientes con DMT2. Tras la administración por vía oral, la empagliflozina se absorbió
rápidamente, con concentraciones plasmáticas pico alcanzadas en una mediana de t max de
1,5 horas posdosis. A partir de ese momento, las concentraciones plasmáticas se redujeron
siguiendo un patrón bifásico con una fase de distribución rápida y una fase terminal
relativamente lenta. Los valores plasmáticos medios en estado de equilibrio dinámico para
AUC y Cmax fueron 1870 nmol.h y 259 nmol/l con empagliflozina 10 mg y 4740 nmol.h/L y
687 nmol/L con empagliflozina 25 mg una vez al día, respectivamente. La exposición
sistémica de la empagliflozina se incrementó de manera proporcional a la dosis. Los
parámetros farmacocinéticos de las dosis únicas de empagliflozina fueron similares a aquellos
del estado de equilibrio dinámico, lo que sugiere una farmacocinética lineal en lo que al
tiempo se refiere. No hubo ninguna diferencia clínicamente relevante en la farmacocinética de
empagliflozina entre los voluntarios sanos y los pacientes con diabetes mellitus tipo 2. [ 33 -
U08-1237-02, 58 - U09-1271-01, 38 - U09-1970-01, 59 - U12-2525-01]
La farmacocinética de dosis de 5 mg de empagliflozina administradas dos veces al día y de
dosis de 10 mg de empagliflozina administradas una vez al día se comparó en sujetos sanos.
La exposición total (AUCss) de empagliflozina a lo largo de un período de 24 horas con dosis
de 5 mg administradas dos veces al día fue similar a la observada en el caso del régimen de
dosis de 10 mg administradas una vez al día. Tal como se esperaba, el régimen de dosis de
empagliflozina 5 mg administradas dos veces al día en comparación con el régimen de dosis
de empagliflozina de 10 mg administradas una vez al día condujo a valores más bajos de C max
y a valores más altos de concentración plasmática valle (C min) de empagliflozina. [60 - U10-
1650-01]
La administración de 25 mg de empagliflozina tras la ingesta de una comida de alto contenido

de grasas y alto contenido calórico condujo a un ligero descenso de la exposición; el AUC se
redujo en aproximadamente un 16 % y la Cmax se redujo en aproximadamente un 37 %, en
comparación con los valores preprandiales registrados en ayunas. Este efecto de la ingesta de
alimentos que se observó sobre la farmacocinética de la empagliflozina no se consideró
clínicamente relevante, con lo cual la empagliflozina puede tomarse con las comidas o alejado
de ellas. [61 - U12-1744-01]
Distribución
El volumen de distribución aparente en estado de equilibrio dinámico se estimó en un valor de

73,8 L, sobre la base de un análisis de farmacocinética poblacional. Tras la administración de
una solución oral de [14C]-empagliflozina a sujetos sanos, la partición en los glóbulos rojos
fue de aproximadamente el 36,8 % y el índice de unión a las proteínas plasmáticas fue del
86,2 %. [ 62 - U09-1354-01, 59 - U12-2525-01]
Metabolismo
No se identificó ningún metabolito mayor de la empagliflozina en el plasma humano; los

metabolitos más abundantes fueron tres conjugados glucurónidos (glucurónidos 2-O-, 3-O- y
6-O). La exposición sistémica de cada metabolito fue de menos del 10% del total del material
relacionado con el fármaco. [- U09-1354-01, 9 - U09-3362-01] Los estudios in vitro
sugirieron que la principal vía metabólica de la empagliflozina en los seres humanos es la
glucuronidación a través de las uridina 5'-difosfo-glucuronosiltransferasas UGT1A3,
UGT1A8, UGT1A9 y UGT2B7. [10 - U12-3448-01]
Eliminación
La semivida de eliminación terminal aparente de la empagliflozina se estimó en un valor de

12,4 hs, y la depuración oral aparente fue de 10,6 L/h sobre la base del análisis de
farmacocinética poblacional. Las variabilidades intersujeto y residuales de la depuración oral
de la empagliflozina fueron del 39,1 % y del 35,8 %, respectivamente. Con un régimen de una
toma diaria, las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio dinámico de la
empagliflozina se alcanzaron para la quinta dosis. En concordancia con su semivida, en el
estado de equilibrio dinámico se observó una acumulación de hasta un 22 %, con respecto al
AUC plasmático. Tras la administración de una solución oral de [ 14C]-empagliflozina a
sujetos sanos, aproximadamente el 95,6 % de la radioactividad relacionada con el fármaco fue
eliminada en las heces (41,2 %) o en la orina (54,4 %). La mayor parte de la radioactividad
relacionada con el fármaco recuperada en las heces correspondía al fármaco original
inalterado y aproximadamente la mitad de la radioactividad relacionada con el fármaco
excretada en la orina era fármaco original inalterado. [ 62 - U09-1354-01, 59 - U12-2525-01]
Poblaciones específicas
Insuficiencia renal [ 63 - U10-2920-02, 59 - U12-2525-01]
En los pacientes con insuficiencia renal leve (tasa de filtración glomerular estimada
[estimated glomerular filtration rate; eGFR]: 60 - < 90 ml/min/1,73 m2), moderada (eGFR:
30 - < 60 ml/min/1,73 m2), severa (eGFR: < 30 ml/min/1,73 m2) y en los pacientes con falla
renal/enfermedad renal en estadio final (end-stage renal disease; ESRD), el valor de AUC de
la empagliflozina se incrementó aproximadamente un 18 %, un 20 %, un 66 % y un 48 %,
respectivamente, en comparación con los sujetos con función renal normal. Los niveles
plasmáticos pico de empagliflozina fueron similares en los sujetos con insuficiencia renal
moderada y en los sujetos con falla renal/ESRD en comparación con los pacientes con
función renal normal. Los niveles plasmáticos pico de empagliflozina fueron
aproximadamente un 20% más altos en los sujetos con insuficiencia renal leve y severa en
comparación con los sujetos con función renal normal. En concordancia con el estudio de fase
I, el análisis de farmacocinética poblacional indicó que la depuración oral aparente de la
empagliflozina se redujo con un descenso en el eGFR que condujo a un incremento en la
exposición al fármaco. No se recomienda ningún ajuste de la posología en los pacientes con
insuficiencia renal sobre la base de los datos de farmacocinética observados.
Insuficiencia hepática [64 - U11-2121-02]
En los sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y severa de acuerdo con la
clasificación de Child-Pugh, el AUC de la empagliflozina se incrementó aproximadamente un
23 %, 47 % y 75 % y la Cmax se incrementó aproximadamente un 4 %, 23 % y 48 %,
respectivamente, en comparación con los sujetos con función hepática normal. No se
recomienda ningún ajuste de la posología en los pacientes con insuficiencia hepática sobre la
base de los datos de farmacocinética observados.
Índice de masa corporal (BMI) [59 - U12-2525-01]
No se requiere ningún ajuste de la posología en función del índice de masa corporal (body
mass index, BMI). El índice de masa corporal no tuvo ningún efecto clínicamente relevante
sobre la farmacocinética de la empagliflozina en función de lo determinado mediante el
análisis de farmacocinética poblacional.
Sexo [59 - U12-2525-01]
No se requiere ningún ajuste de la posología en función del sexo. El sexo no tuvo ningún
efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la empagliflozina en función de lo
determinado mediante el análisis de farmacocinética poblacional.
Raza [59 - U12-2525-01]
No se requiere ningún ajuste de la posología en función de la raza. Sobre la base del análisis
de farmacocinética poblacional, se estimó que el AUC fue un 13,5 % más alto en los
pacientes asiáticos con un BMI de 25 kg/m2 en comparación con los pacientes de raza no
asiática con un BMI de 25 kg/m2.
Pacientes geriátricos [59 - U12-2525-01]
La edad no tuvo ninguna repercusión clínicamente significativa sobre la farmacocinética de la

empagliflozina en función de lo determinado mediante el análisis de farmacocinética
poblacional.
Pacientes pediátricos
No se han realizado estudios para caracterizar la farmacocinética de la empagliflozina en

pacientes pediátricos.
Metformina
Absorción
Tras una dosis oral de metformina, el T max se alcanza en 2,5 horas. La biodisponibilidad
absoluta de un comprimido de 500 mg o de 850 mg de clorhidrato de metformina es de
aproximadamente un 50-60 % en los sujetos sanos. Luego de una dosis oral, la fracción no
absorbida recuperada en las heces fue del 20-30 %.
Tras la administración oral, la absorción del clorhidrato de metformina es saturable e

incompleta. Se presume que la farmacocinética de la absorción del clorhidrato de metformina
es no lineal.
Con las dosis y los regímenes posológicos recomendados del clorhidrato de metformina, las
concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio dinámico se alcanzan dentro de un lapso
de 24 a 48 horas y por lo general son inferiores a 1 µg/ml. En los estudios clínicos
controlados, los niveles plasmáticos máximos (Cmax) del clorhidrato de metformina no
superaron los 5 µg/ml, ni siquiera con las dosis máximas.
La ingesta de alimentos reduce el grado de absorción y demora ligeramente la absorción del

clorhidrato de metformina. Luego de la administración de una dosis de 850 mg, se observó
una concentración plasmática pico un 40 % más baja, un descenso del 25 % en el AUC y una
prolongación de 35 minutos en el tiempo hasta la concentración plasmática pico. Se
desconoce la relevancia clínica de estos descensos. [1 - R11-4761]
Distribución
El grado de unión a las proteínas plasmáticas es insignificante. El clorhidrato de metformina

experimenta partición hacia los eritrocitos. El valor pico en sangre es menor que el pico
plasmático y aparece aproximadamente en el mismo tiempo. Es muy probable que los
glóbulos rojos representen un compartimiento de distribución secundario. El volumen medio
de distribución (Vd) se ubicó en el rango de 63 a 276 L. [1 - R11-4761]
Metabolismo
El clorhidrato de metformina se excreta principalmente inalterado en la orina. No se han

identificado metabolitos en los seres humanos. [1 - R11-4761]
Eliminación
La depuración renal del clorhidrato de metformina es > 400 ml/min, lo que indica que el
clorhidrato de metformina se elimina mediante filtración glomerular y secreción tubular.
Luego de una dosis oral, la semivida de eliminación terminal aparente es de aproximadamente
6,5 horas. En presencia de un deterioro de la función renal, la depuración renal se reduce en
forma proporcional a la disminución de la depuración de creatinina y, por lo tanto, la semivida
de eliminación se prolonga, lo que conduce a niveles incrementados de clorhidrato de
metformina en el plasma. [1 - R11-4761]
Poblaciones especiales
Pacientes pediátricos
Estudio de dosis únicas: Tras la administración de dosis únicas de metformina de 500 mg, los
pacientes pediátricos han evidenciado un perfil farmacocinético similar al observado en
adultos sanos.
Estudio de dosis múltiples: Tras la administración de dosis repetidas de 500 mg dos veces al
día durante 7 días en pacientes pediátricos, la concentración plasmática pico (C max) y la
exposición sistémica (AUC0-t) fueron aproximadamente un 33 % y un 40 % más bajas,
respectivamente, en comparación con adultos diabéticos que recibieron dosis repetidas de
500 mg dos veces al día durante 14 días. Este aspecto tiene una relevancia clínica limitada,
puesto que la dosis se ajusta en forma individual para cada caso en particular en función del
control glucémico logrado.
TOXICOLOGÍA
Empagliflozina y metformina
Se llevaron a cabo estudios de toxicidad general en ratas de hasta 13 semanas de duración con
la combinación de empagliflozina y metformina. En un estudio de la combinación de
empagliflozina y metformina de 13 semanas de duración en ratas, el nivel sin efectos adversos
observados (No-observed-adverse-effect-level, NOAEL) se basó en la hipocloremia observada
con exposiciones de aproximadamente 24 y 9 veces la exposición clínica basada en el AUC
de empagliflozina asociada con las dosis de 10 y 25 mg, respectivamente [65 - (U11-3632-
01].
Un estudio de desarrollo embriofetal realizado en ratas preñadas no indicó ningún efecto

teratogénico atribuido a la coadministración de empagliflozina y metformina en exposiciones
de aproximadamente 35 y 14 veces la exposición clínica de empagliflozina sobre la base del
AUC asociada con las dosis de 10 y 25 mg, respectivamente, y 4 veces la exposición clínica
basada en el AUC de metformina asociada con la dosis de 2000 mg. En el nivel de dosis de
600 mg/kg/día, asociado con niveles equivalentes a 8 veces la dosis máxima recomendada
para los seres humanos (maximum recommended human dose, MRHD) de metformina en los
seres humanos, se observó teratogenicidad de metformina. [66 - (U13-2227-01]
Los datos que se brindan a continuación son hallazgos de estudios realizados con
empagliflozina o metformina en forma individual.
Empagliflozina
En estudios de toxicidad general efectuados en roedores y en perros, se observaron signos de

toxicidad con exposiciones superiores o iguales a 10 veces la dosis clínica de 25 mg. La
mayor parte de la toxicidad observada fue concordante con una farmacología secundaria
relacionada con la pérdida de glucosa urinaria, y comprendió el descenso del peso corporal y
la reducción de la grasa corporal, un mayor consumo de alimentos, diarrea, deshidratación,
descenso de los niveles séricos de glucosa y elevaciones en otros parámetros séricos que
reflejan un aumento del metabolismo de las proteínas, gluconeogénesis y desequilibrios
electrolíticos, cambios urinarios tales como poliuria y glucosuria, y cambios microscópicos en
el riñón. [ 5 - U08-3712-01, 67 - U10-3252-01]
Carcinogenia
La empagliflozina no incrementó la incidencia de tumores en los ratones hembra en dosis de

hasta la dosis más alta, de 700 mg/kg/día, valor que corresponde a aproximadamente 72 y 182
veces la exposición clínica basada en el AUC asociada con las dosis de 25 mg y 10 mg,
respectivamente. En las ratas macho, se observaron lesiones proliferativas vasculares
benignas (hemangiomas) de los ganglios mesentéricos relacionadas con el tratamiento con el
nivel de dosis de 700 mg/kg/día, que corresponde a aproximadamente 42 y 105 veces la
exposición clínica asociada con las dosis de 25 mg y 10 mg, respectivamente. Estos tumores
son comunes en las ratas, y es improbable que sean de relevancia para los seres humanos. La
empagliflozina no incrementó la incidencia de tumores en los ratones hembra en dosis de
hasta 1000 mg/kg/día, valor que corresponde a aproximadamente 62 y 158 veces la
exposición clínica asociada con las dosis de 25 mg y 10 mg, respectivamente. La
empagliflozina indujo tumores renales en los ratones macho en dosis de 1000 mg/kg/día,
valor que corresponde a aproximadamente 45 y 113 veces la exposición clínica asociada con
las dosis de 25 mg y 10 mg, respectivamente. El modo de acción para estos tumores es
dependiente de la predisposición natural de los ratones macho a las patologías renales y es una
vía metabólica que no refleja aquella de los seres humanos. Los tumores renales observados
en los ratones macho no se consideran relevantes para los seres humanos. [ 68 - U12-3580-01,
69 - U12-3581-01, 70 - U13-3693-02].
Genotoxicidad
La empagliflozina no es genotóxica. [ 71 - U07-3186, 72 - U07-3233, 73 - U07-3245, 74 -

U07-3543, 75 - U08-3198-01]
Toxicidad para la reproducción
Empagliflozina administrada durante el período de organogénesis no fue teratógena en dosis

de hasta 300 mg/kg en las ratas ni en los conejos; dicho valor es aproximadamente 48 y 122
veces, o bien 128 y 325 veces, más alto que la exposición clínica de 25 mg y 10 mg,
respectivamente, sobre la base de la exposición del AUC. Las dosis de empagliflozina que
causaron toxicidad materna en las ratas también causaron malformaciones consistentes en
huesos de extremidades curvados con exposiciones aproximadamente 155 y 393 veces más
altas que la exposición clínica asociada con las dosis de 25 mg y 10 mg, respectivamente. Las
dosis que causaron toxicidad materna en los conejos también ocasionaron un incremento en
las pérdidas embriofetales en niveles de dosis aproximadamente 139 y 353 veces más altos
que la exposición clínica asociada con las dosis de 25 mg y 10 mg, respectivamente. [ 27 -
U08-3556-01, 28 - U08-3564-01].
En estudios de toxicidad pre- y posnatal realizados en ratas, se observó menor aumento de

peso en las crías con exposiciones maternas equivalentes a aproximadamente 4 y 11 veces la
dosis clínica asociada con las dosis de 25 mg y 10 mg, respectivamente de 25 mg. [30 - U09-
3711-01]
Metformina
Los datos no clínicos no revelaron ningún peligro especial para los seres humanos sobre la
base de los estudios convencionales de farmacología de seguridad, genotoxicidad y potencial
carcinogénico. En un estudio de metformina sola de 2 semanas de duración y en estudios de
empagliflozina/metformina de toxicidad de 2 y 13 semanas de duración en ratas, se observó
toxicidad relacionada con la metformina en el corazón, el hígado, los riñones, las glándulas
salivales, los ovarios, el aparato gastrointestinal y las glándulas suprarrenales con posologías
asociadas con una exposición sistémica de 5 veces la MRHD o más. [ 76 - U10-1492-01, 77 -
U09-2246-01, 78 - U11-3632-01, 79 - U12-3045-01]
La metformina no fue teratógenica en ratas en una dosis de 200 mg/kg/día asociada con una
exposición sistémica de 4 veces la MRHD (2000 mg de metformina). Con dosis más elevadas
(500 y 1000 mg/kg/día, asociadas con 11 y 23 veces la MRHD), se observó teratogenicidad de
la metformina en las ratas. [80 - U10-2386-01]
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Conservar en un lugar seguro fuera del alcance de los niños.

Referencias bibliográficas
1. Glucophage 500 mg and 850 mg film coated tablets (Merck Serono) (summary of product
characteristics, last updated on the eMC: 12/10/2010). (R11-4761)
2. Mattheus M, Dieterich S, Macha S, Port A, Iovino M. Relative bioavailability of both BI 10773 and
metformin after co-administration compared to multiple oral doses of BI 10773 (50 mg q.d.) alone and
metformin (1000 mg b.i.d.) alone to healthy male volunteers (an open-label, randomised, crossover,..
(U09-1852-01)
3. Macha S, Waldhauser L, Lund S, Giessmann T, Mattheus M. Investigation of pharmacodynamic and

pharmacokinetic interactions between 25 mg BI 10773 and 25 mg hydrochlorothiazide or 5 mg
torasemide under steady state conditions in patients with type 2 diabetes mellitus in an open-label,
randomised, cross-over .. (U12-2660-01)
4. Sane RS, Taub ME. In Vitro Evaluation of BI 10773 as an Inhibitor of Human Cytochromes P450:
Determination of IC50 Values and Assessment of Drug Interaction Potential. (U07-3480)
5. Tweedie D, Ely D. In Vitro Assessment of the Induction Potential of BI 10773 in Primary Cultures of
Human Hepatocytes. (U08-3712-01)
6. Seibert E, McCabe M. In Vitro Assessment of Inactivation of Cytochrome P450 Isoforms 2C9, 2D6 and
3A4 by BI 10773 XX. (U09-3255-01)
7. Mathur A, Seibert E, McCabe M. In vitro assessment of inhibition and inactivation of cytochrome

P450s by BI 10773 XX and its metabolites: CD00006134, CD00006135 and CD00006136. (U10-3595-
01)
8. Seibert E, McCabe M. In Vitro Assessment of Inactivation of Cytochrome P450 Isoforms 1A2, 2B6 and
2C19 by BI 10773. (U11-3241-01)
9. Philip E, Chen L, Mao Y. BI 10773 Metabolite Profiling and Tentative Metabolite Identification in
Healthy Human Male Volunteers. (U09-3362-01)
10. Li Y, Mathur A. Interactions of BI 10773 with UGTs (Uridine Diphosphoglucuronosyltransferases).

(U12-3448-01)
11. Taub, M., Podila, L. In vitro Evaluation of the Interaction of BI 10773 with Human P-glycoprotein (P-
gp) and Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). (U08-3676-01)
12. Ishiguro N. In vitro evaluation of the interaction of empagliflozin with human SLC transporters using
the Xenopus oocyte system. (U12-1952-01)
13. Sane R, Taub M, Podila L. In Vitro Evaluation of the Interaction of BI 10773 as an Inhibitor of Human
Uptake Transporters OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, and Human Efflux
Transporters BCRP and MRP2. (U12-3565-01)
14. Macha S, Hanrieder K, Iovino M, Mattheus M, Port A, Woerle H, et al. Relative bioavailability of both
BI 10773 and glimepiride after co-administration compared to multiple oral doses of BI 10773 (50 mg
q.d.) alone and a single dose of glimepiride (1 mg) alone in healthy male volunte. (U10-1197-02)
15. Larbalestier A, Hanrieder K, Iovino M, Macha S, Brand T, Woerle H, et al. Relative bioavailability of
both BI 10773 and sitagliptin after co-administration compared to multiple oral doses of BI 10773 (50
mg q.d.) alone and sitagliptin (100 mg q.d.) alone in healthy male volunteers (an open-label,
randomised, crossover,…. (U10-1274-02)
16. Macha S, Port A, Mattheus M, Hanrieder K, Woerle H, Jason K, et al. Relative bioavailability of both
BI 10773 50 mg and pioglitazone 45 mg after co-administration compared to BI 10773 and pioglitazone
alone in healthy male volunteers (an open-label, randomised, crossover, clinical phase I study). (U10-
2151-02)
17. Mattheus M, Waldhauser L, Metzmann K, Rose P. Relative bioavailability of multiple doses BI 10773
50 mg and linagliptin 5 mg after concomitant administration compared to multiple doses of BI 10773
50 mg and linagliptin 5mg administered alone to healthy male volunteers (an open-label, randomised..
(U10-2248-01)
18. Hobson D, Macha S, Larbalestier A, Rose P. Relative bioavailability of both BI 10773 and warfarin and
pharmacodynamics of warfarin after co-administration compared to multiple oral doses of BI 10773 (25
mg once daily) and a single oral dose of warfarin (25 mg) alone in healthy male volunteers.. (U10-
2984-01)
19. Larbalestier A, Waldhauser L, Macha S, Port A. Relative bioavailability of pioglitazone after co-
administration with different doses of BI 10773 in healthy volunteers (an open-label, randomised,
crossover, clinical phase I study). (U11-1194-01)
20. Macha S, Xu D, Lang B, Giessmann T. Relative bioavailability of BI 10773 and simvastatin after single
and combined administration - an open-label, randomised, crossover trial in healthy subjects. (U11-
2575-01)
21. Dieterich S, Macha S, Schoene K, Rose P. Relative bioavailability of multiple oral doses of BI 10773
(25 mg) and ramipril (5 mg) administered together compared to multiple oral doses of BI 10773 (25
mg) alone and ramipril (5 mg) alone in healthy male and female volunteers (an open-label,.. (U11-
2593-01)
22. Schoene K, Waldhauser L, Macha S, Sennewald R. Relative bioavailability of a single oral dose of
digoxin (0.5 mg) when administered alone or in combination with multiple oral doses of BI 10773 (25
mg qd) in healthy male and female volunteers (an open-label, randomised, two-way crossover study).
(U11-2644-01)
23. Mattheus M, Waldhauser L, Macha S, Giessmann T. An open-label, two-period, fixed-sequence trial to

evaluate the effect of multiple doses of BI 10773 on the multiple-dose pharmacokinetics of a
combination of ethinylestradiol and levonorgestrel in healthy premenopausal female volunteers. (U12-
1031-01)
24. Koenen R, Hobson D, Macha S. Relative bioavailability of single dose BI 10773 co-administered with
multiple doses of 600 mg gemfibrozil bid compared to single dose treatment of BI 10773 alone in
healthy volunteers - a phase I, openlabel, randomised, 2-way crossover trial. (U11-2643-01)
25. Hummel N, Pisternick-Ruf W, Macha S, Sennewald R. A randomised, open-label, three-way crossover

trial to investigate the effect of rifampicin and probenecid on empagliflozin pharmacokinetics in healthy
male and female subjects. (U12-2462-01)
26. Janumet 50 mg/850 mg film-coated tablets, Janumet 50 mg/1,000 mg film-coated tablets (Merck Sharp
& Dohme) (summary of product characteristics, 16 July 2008; manufacturing authorisation holder
responsible for batch release; conditions of the marketing authorisation; labelling and package leaflet).
2008. (R10-5342)
27. Stachlewitz, R, Fleeman, TL. A Study of the effects of BI 10773 XX on Embryo/Fetal Development in
Rats. (U08-3556-01)
28. Stachlewitz, R, Fleeman, TL. A Study of the Effects of BI 10773 XX on Embryo/Fetal Development in
Rabbits. (U08-3564-01)
29. Stachlewitz R, Edwards T. A Study of the Effects of BI 10773 XX on Pre- and Postnatal Development,
Including Maternal Function in Rats. (U09-3620-01)
30. Stachlewitz R. A STUDY OF THE EFFECTS OF BI 10773 XX ON PRE- AND POSTNATAL

DEVELOPMENT, INCLUDING MATERNAL FUNCTION IN RATS. (U09-3711-01)
31. Wanta J, Berge M. Placental Transfer and Lacteal Excretion of [14C]-BI 10773 Following
Administration of a Single Oral Dose to Pregnant or Lactating Rats. (U09-3767-01)
32. Summary of Clinical Safety. 2014. c02100162
33. Port A, Waldhauser L, Macha S, Nehmiz G. Safety, tolerability, pharmacokinetics and

pharmacodynamics of single rising oral doses (0.5 mg to 800 mg) of BI 10773 as tablets administered
to healthy male subjects. A randomised, placebo-controlled (within dose groups) and double-blind trial.
(U08-1237-02)
34. Grempler R, Thomas L, Eckhardt M, Himmelsbach F, Sauer A, Sharp DE, et al. Empagliflozin, a novel
selective sodium glucose cotransporter-2 (SGLT-2) inhibitor: characterisation and comparison with
other SGLT-2 inhibitors. Diabetes Obesity and Metabolism, Article first published online: 13 NOV
2011, DOI: 10.1111/j.1463-1326.2011.01517.xDiabetes Obes Metab 2012;14(1):83-90. (P11-13842)
35. Eickelmann P. BI 10773: In vitro inhibition of SGLT2 and selectivity vs SGLT1 and GLUT1
transporters. (U06-1742)
36. DeFronzo RA, Davidson JA, Prato S del. The role of the kidneys in glucose homeostasis: a new path
towards normalizing glycaemia.Diabetes Obes Metab 2012;14(1):5-14. (P12-00692)
37. Gerich JE. Role of the kidney in normal glucose homeostasis and in the hyperglycaemia of diabetes
mellitus: therapeutic implications.Diabetic Med 2010;27:136-42. (R11-4288)
38. Seewaldt-Becker E, Waldhauser L, Macha S, Hantel S. Safety, tolerability, pharmacokinetics and

pharmacodynamics of 4 weeks treatment with three oral doses of BI 10773 as tablets in female and
male patients with type 2 diabetes. (U09-1970-01)
39. Thomas L. Efficacy of the SGLT-2 inhibitor BI 10773 XX after single oral dosing in diabetic rodents
and normoglycaemic dogs. (U06-2214)
40. Thomas L. Effect of the SGLT2 inhibitor BI 10773 on glycaemic control after multiple oral dosing in
diabetic ZDF rats. (U07-1071)
41. Luippold G, Klein T, Mark M, Grempler R. Empagliflozin, a novel potent and selective SGLT-2
inhibitor, improves glycaemic control alone and in combination with insulin in streptozotocin-induced
diabetic rats, a model of type 1 diabetes mellitus. Diabetes Obesity and Metabolism, Accepted
manuscript online: 23 JAN 2012, doi: 10.1111/j.1463-1326.2012.01569.xDiabetes Obes Metab
2012;14(7):601-7. (P12-01206)
42. Luippold G. The combination of BI 10773 and insulin in a type 1 diabetic rat model (streptozotocin-
induced diabetes): Effect on glucose homeostasis in a subchronic setting. (U11-1767-01)
43. Pestel S. Effects of BI 10773 XX (3, 10 and 30 mg/kg p.o.) on renal and liver function in conscious rats.
(U06-1192)
44. Seewaldt-Becker E, Glaser S, Weimer M, Macha S. A phase III randomised, double-blind, placebo-
controlled, parallel group, efficacy and safety study of BI 10773 (10 mg, 25 mg) administered orally,
once daily over 24 weeks in patients with type 2 diabetes mellitus with insufficient glycaemic control
despite treatment with metformin alone or metformin in combination with a sulphonylurea. (U12-1518-
01)
45. Chrisitiansen, A, Lepage, O, Macha, S, et al. A phase III double-blind, extension, placebo-controlled
parallel group safety and efficacy trial of BI 10773 (10 and 25 mg once daily) and sitagliptin (100 mg
once daily) given for minimum 76 weeks (including 24 weeks of preceding trial)…. (c02155992)
46. Swallow R, Xu D, Jones R, Macha S. A randomised, double-blind, placebo-controlled parallel group

efficacy and safety trial of BI 10773 (10 and 25 mg administered orally once daily) over 24 weeks in
patients with type 2 diabetes mellitus with insufficient glycaemic control despite a background therapy
of pioglitazone alone or in combination with metformin. (U12-1516-02)
47. Kaste, R, Patil, Y, Liu, D, et al. A phase III randomised, double-blind, parallel group study to evaluate
the efficacy and safety of once daily oral administration of BI 10773 25 mg/linagliptin 5 mg and BI
10773 10 mg/linagliptin 5 mg Fixed Dose Combination tablets compared with.. (U13-2755-01)
48. Andersen, KR, Frampton, H, Hehnke, U, et al. A phase III randomised, double-blind, active-controlled
parallel group efficacy and safety study of BI 10773 compared to glimepiride administered orally
during 104 weeks with a 104-week extension period in patients with type 2 diabetes mellitus and
insufficient glycaemic control despite metformin treatment. (U13-2868-01)
49. Jelaska A, Macha S, Petrini M, Wang F, Puertolas L. A phase IIb, randomised, double-blind, placebo-
controlled, parallel group, safety and efficacy study of BI 10773 (10 mg and 25 mg) administered
orally, once daily over 78 weeks in type 2 diabetic patients receiving treatment with basal insulin
(glargine, detemir, or NPH insulin only) with or without concomitant metformin and/or sulfonylurea
therapy and insufficient glycaemic control. (U12-3817-01)
50. Jelaska, A, Radovan, D, Frappin, G, et al. A phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled,
parallelgroup safety and efficacy study of BI 10773 (10 mg and 25 mg administered orally once daily)
during 52 weeks in patients with type 2 diabetes mellitus and insufficient glycemic control.. (U13-2122-
01)
51. Thamer, C, Radovan, D, Cescutti, J, et al. A randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel

group efficacy and safety study of oral administration of empagliflozin twice daily versus once daily in
two different daily doses over 16 weeks as add-on therapy to a twice daily dosing regimen of metformin
in patients with type 2 diabetes mellitus and insufficient glycaemic control. (c02092828-02)
52. Narko K, Staudt M, Green A. A phase III randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel group,
efficacy and safety study of BI 10773 (10 mg, 25 mg) administered orally, once daily over 12 weeks in
hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus. (U12-1526-01)
53. Salsali A, Hoesl C, Hantel S. A pre-specified interim meta-analysis of blinded, randomised and
controlled trials with a treatment duration of more than 12 weeks to assess the cardiovascular risk
during treatment with empagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus. (U12-2463)
54. Brand T, Breithaupt-Groegler K, Macha S, Simons G. Assessment of the effect of 25 mg and 200 mg of
BI 10773 as single dose on the QT interval in healthy female and male subjects. A randomised, placebo
controlled, double-blind, five-period crossover Phase-I-study with moxifloxacin as positive control.
(U11-1908-01)
55. Giessmann, T, Hobson, D, Gondolfi, C, et al. Bioequivalence of empagliflozin/metformin (500 mg)
fixed dose combination tablets compared to single tablets administered together in healthy male and
female volunteers under fed conditions (an open-label, randomised, single-dose, four-way crossover
study). (c01630240)
56. Giessmann, T, Holbrook, J, Gondolfi, C, et al. Bioequivalence of empagliflozin/metformin (850 mg)

fixed dose combination tablets compared to single tablets administered together in healthy male and
female volunteers under fed conditions (an open-label, randomised, single-dose, four-way crossover..
(U12-2526-01)
57. Rose, P, Knirsch, L, Gondolfi, C, et al. Bioequivalence of empagliflozin/metformin fixed dose

combination tablets compared to single tablets administered together in healthy male and female
volunteers under fed and fasted conditions (an open-label, randomised, single-dose, crossover study).
(U13-2366-01)
58. Seman L, Waldhauser L, Macha S, Jones P. Safety, tolerability, pharmacokinetics and

pharmacodynamics of 4 multiple rising oral doses (2.5 mg to 100 mg) of BI 10773 tablets in male and
female type 2 diabetic patients. (U09-1271-01)
59. Riggs M, Baron K. Population Pharmacokinetic and Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Modeling of

Empagliflozin in Patients with Type II diabetes mellitus. (U12-2525-01)
60. Brand, T, Larbalestier, A, Jung, A, et al. Relative bioavailability of 5 mg BI 10773 administered twice
daily compared to 10 mg BI 10773 given once daily after multiple oral doses in healthy male and
female volunteers (an open-label, randomised, crossover, clinical phase I study). (U10-1650-01)
61. Jungnik A, Hobson D, Macha S, Hohl K. Investigation of the effect of food on the bioavailability of a
25 mg empagliflozin tablet and assessment of dose proportionality between 10 mg and 25 mg
empagliflozin tablets in an open, randomised, single dose, three-period cross-over study in healthly
male and female subjects. (U12-1744-01)
62. Jungnik A, Revollo I, Macha S, Pivovarova A. A phase I, open-label, single-dose trial to investigate the
metabolism and pharmacokinetics of 50 mg [14C]-BI 10773 when administered as oral solution to
healthy male volunteers. (U09-1354-01)
63. Port A, Macha S, Knerr T. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability of a single 50
mg dose of BI 10773 in patients with different degrees of renal impairment in comparison to subjects
with type 2 diabetes and normal renal function in a monocentric, open-label, parallel group, phase I
trial. (U10-2920-02)
64. Rose P, Wegert M, Macha S, Mattheus M. Pharmacokinetics, safety and tolerability of BI 10773 50 mg
single dose in male and female subjects with different degrees of liver impairment (Child-Pugh
classification A, B and C) as compared to male and female healthy subjects (a non-blinded, parallel
group study of phase I)... (U11-2121-02)
65. McHugh N, Stachlewitz R. BI 10773 XX and Metformin: A 90-Day Oral (Gavage) Toxicity Study in
Rats With a 1-Month Recovery Period. 2014. (U11-3632-01)
66. Cordts R, Bader S, Colbatzky F, Klumpp M, Sharp D, Thomas B. BI 10773 AND METFORMIN:
Study for effects on embryo-fetal development in rats (oral administration by gavage. 2014. (U13-
2227-01)
67. Merriman TN. A 52-week toxicity study of BI 10773 XX administered by Oral Gavage to dogs with a
13-week recovery period. (U10-3252-01)
68. Dalton SR. 104-Week Oral Gavage Carcinogenicity and Toxicokinetic Study with BI 10773 in Rats.
(U12-3580-01)
69. Thomford P. 104-Week Oral Gavage Carcinogenicity and Toxicokinetic Study with BI 10773 in Mice.
(U12-3581-01)
70. Ku W. Mode-of-Action and Relevance for Empagliflozin-Related Renal Tumors in the Mouse
Carcinogenicity Study. (U13-3693-02)
71. Tarca J. BI 10773 XX: Mutagenicity testing with Salmonella typhimurium TA1535, TA1537, TA98
and TA100 and Escherichia coli WP2 uvrA (pKM 101). Plate incorporation reverse mutation assay with
and without metabolic activation. (Study No. 06R089). (U07-3186)
72. Stachlewitz R, Blanchard K. A 3 Day Micronucleus Assay in Rats Administered BI 10773 XX by Oral
Gavage. (Study No. 06R141). (U07-3233)
73. Stachlewitz R, Blanchard K, Studwell D. BI 10773 XX: Mutagenicity Testing with L5178Y tk+/-
Mouse Lymphoma Cells. Forward Mutation Assay (BI Study Number 06R088). (U07-3245)
74. Stachlewitz R, Blanchard K. A 3 Day Micronucleus Assay in Rats Administered BI 10773 XX by Oral
Gavage. (U07-3543)
75. Cifone MA, Stachlewitz R. L5178Y TK Mouse Lymphoma Forward Mutation Assay with Three
Treatment Conditions. (U08-3198-01)
76. Spriestersbach R, Schmidbauer SM, Stierstorfer B, Fuchs H, Runge F, Klumpp M, et al. BI 1356 BS
(linagliptin) and Metformin: 13-week oral (gavage) combination toxicity study in rats. October 2010.
(U10-1492-01)
77. Spriestersbach, R, Schmidbauer, S M, Stierstorfer, B:Fuchs, et al. Metformin: 2-week oral (gavage)
toxicity study in rats. (U09-2246-01)
78. McHugh, N, Stachlewitz, R. BI 10773 XX and Metformin: A 90-Day Oral (Gavage) Toxicity Study in
Rats With a 1-Month Recovery Period. (U11-3632-01)
79. Moffit, J, Bogdanffy, M. BI 10773 XX and Metformin: 2-week oral (gavage) combination toxicity and
toxicokinetics study in the Wistar Han IGS rat. (U12-3045-01)
80. Cordts R, Mousa S, Schmidbauer SM, Fuchs H, Klumpp M, Remaud G. Metformin: Study for effects
on embryo-fetal development in rats by oral (gavage) administration. October 2010. (U10-2386-01)

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Administración de un medio de contraste yodado

Dado que la administración intravascular de materiales de contraste yodados en los estudios

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La coadministración de dosis múltiples de empagliflozina (50 mg una vez al día) y clorhidrato

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Evaluación in vitro de las interacciones farmacológicas

La empagliflozina es un sustrato de la glucoproteína P (P-glycoprotein, P-gp) y de la proteína

Evaluación in vivo de las interacciones farmacológicas

La farmacocinética de la empagliflozina fue similar con y sin la coadministración de

La empagliflozina no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de

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FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA

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Infecciones e infestaciones Moniliasis vaginal, vulvovaginitis, balanitis y otras

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Infección de las vías urinarias

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No se ha observado hipoglucemia con dosis de clorhidrato de metformina de hasta

Grupo farmacoterapéutico: Combinaciones de fármacos hipoglucemiantes orales. Codigo

La empagliflozina es un inhibidor competitivo, selectivo, reversible y altamente potente del

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El mecanismo de acción de la empagliflozina es independiente de la función de las células

Tabla 3 Resultados de un estudio controlado con placebo de 24 semanas (LOCF) de

Empagliflozina como complemento de un tratamiento combinado de pioglitazona (+/-

La eficacia y seguridad de la empagliflozina en combinación con pioglitazona, con o sin

* Valor p < 0,0001.

En pacientes que no lograban un control adecuado con metformina, el tratamiento durante 24

Empagliflozina Empagliflozina Empagliflozina Empagliflozina Linagliptina

tratamiento, función renal basal, región geográfica y valor basal de HbA1c.

región, valor basal de peso corporal y valor basal de HbA1c.

Datos de 2 años de empagliflozina como tratamiento complementario de la metformina en

En un estudio en el que se comparó la eficacia y la seguridad de empagliflozina 25 mg frente

El tratamiento con empagliflozina condujo a una proporción significativamente menor desde

Empagliflozina como tratamiento

La eficacia y seguridad de la empagliflozina como tratamiento complementario de un régimen

En la Semana 78, la empagliflozina brindó una reducción en los valores de FPG de

Empagliflozina como tratamiento complementario de un régimen de insulina (MDI) y

La eficacia y seguridad de la empagliflozina como tratamiento complementario de un régimen

En la semana 18, la empagliflozina brindó a una mejoría estadísticamente significativa en los

En la Semana 52, el tratamiento con empagliflozina condujo a un descenso estadísticamente

Glucosa posprandial a las 2 horas

Pacientes con valores basales de HbA1c > 9 %

Presión arterial [52 - U12-1526-01]

En un análisis preespecifico de datos combinados de 4 estudios controlados con placebo, el