Autor: Javier Rodrigo Santamaría Aguirre

UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS

INSTITUTO DE INVESTIGACION Y POSGRADO
MAESTRIA EN TECNOLOGIA Y CONTROL DE
MEDICAMENTOS
Desarrollo de una formulación, empleando el método de

granulación en lecho fluido, que permita obtener comprimidos
de Paracetamol y Naproxeno sódico con adecuada resistencia a
la abrasión.
Autor: Javier Rodrigo Santamaría Aguirre

jrsa197205@gmail.com
Tesis de Investigación Científica para optar por el título de

Magíster en Tecnología y Control de Medicamentos.
Tutor: Gelsys Ananay González Novoa PhD.

gelsys.gonzalez@life.com.ec
Quito, Abril 2013

Santamaría Aguirre, Javier Rodrigo (2013). Desarrollo de una
formulación, empleando el método de granulación en lecho
fluido, que permita obtener comprimidos de Paracetamol y
Naproxeno sódico con adecuada resistencia a la abrasión.
Trabajo de investigación para optar por el grado de Magister en
Tecnología y Control de Medicamentos. Instituto de
Investigación y Posgrado. Facultad de Ciencias Químicas.
Quito: UCE. 168 p.
DEDICATORIA
A mi esposa Silvana y mi hijo Javier, motivo y soporte.
A mis padres Rodrigo y Graciela, ejemplo y guía.
A todos quienes con su preocupación sincera y desinteresada me impulsaron a continuar.
ii
AGRADECIMIENTO
Sinceros agradecimientos a todos quienes contribuyeron a la cristalización de esta

investigación:
A la Dra. Gelsys González por su acertada guía en su calidad de tutora.
A Tecnandina S.A., planta Farmacéutica perteneciente a la corporación Grunenthal, por

destinar los recursos necesarios para realizar el presente estudio.
A la Eco. Ana María Lazo, Gerente General de Tecnandina por su autorización y apoyo
para la investigación.
A todo el personal del Implementación de Tecnología Farmacéutica de Tecnandina, y en

especial al Ing. Gonzalo Chiriboga y al Dr. Yandry Infante por su participación en algunas
de las fases experimentales.
A la Universidad Central del Ecuador, a la Facultad de Ciencias Químicas y al Instituto de

Investigación y Posgrado, por organizar la Maestría.
iii
MAESTRIA EN TECNOLOGIA Y CONTROL DE MEDICAMENTOS
AUTORIZACION DEL AUTOR
Yo, Javier Rodrigo Santamaría Aguirre, en calidad de autor del trabajo de investigación
realizada sobre ’’Desarrollo de una formulación, empleando el método de granulación en
lecho fluido, que permita obtener comprimidos de Paracetamol y Naproxeno sódico con
adecuada resistencia a la abrasión”, por la presente autorizo a la UNIVERSIDAD
CENTRAL DEL ECUADOR, hacer uso de todos los contenidos que me pertenecen o de
parte de los que contienen esta obra, con fines estrictamente académicos o de investigación.
Los derechos que como autor me corresponden, con excepción de la presente autorización,
seguirán vigentes a mi favor, de conformidad con lo establecido en los artículos 5, 6, 8, 19
y demás pertinentes de la Ley de Propiedad Intelectual y su Reglamento.
Quito, a 1 de Abril de 2013
C.C. 1802467132
iv
APROBACION DEL TUTOR
Por la presente, dejo constancia de que he leído el trabajo de Tesis de Investigación

Científica de Maestría, presentado por el Señor Javier Santamaría, para optar por el título
de Magister en Tecnología y Control de Medicamentos, cuyo título es “Desarrollo de una
formulación, empleando el método de granulación en lecho fluido, que permita obtener
comprimidos de Paracetamol y Naproxeno sódico con adecuada resistencia a la abrasión”,
el mismo que reúne los requisitos y méritos suficientes para ser sometido a evaluación por
el Tribunal Examinador.
En la ciudad de Quito, a los 4 días del mes de Enero del 2013.
Firma del Tutor
Gelsys Ananay González Novoa
Cédula de Ciudadanía 0930268743
v
CONTENIDO
pág.
DEDICATORIA ii
AGRADECIMIENTO iii
AUTORIZACIÓN DEL AUTOR iv
APROBACION DEL TUTOR v
CONTENIDO vi
LISTA DE TABLAS xiii
LISTA DE FIGURAS xv
RESUMEN xix
SUMMARY xxi
CAPITULO I. DESCRIPCION DEL TEMA DE INVESTIGACION

CIENTIFICA
1.1 Introducción 1
1.2 Formulación del Problema 2
1.2.1 Contextualización 2
1.2.2 Análisis Crítico 3
1.2.3 Prognosis 5
1.2.4 Formulación 5
1.2.5 Preguntas Directrices 6
1.2.6 Delimitación 6
1.2.6.1 Delimitación de Contenido 6
1.2.6.2 Delimitación Espacial 6
1.2.6.3 Delimitación Temporal 7
1.3 Hipótesis 7
1.4 Objetivos 7
1.4.1 Objetivo General 7
1.4.2 Objetivos Específicos 7
1.5 Justificación 8
vi
CAPITULO II. MARCO TEORICO
2.1 Ciencias Farmacéuticas 9

2.1.1 Tecnología Farmacéutica 10
2.2 Desarrollo Farmacéutico 11
2.2.1 Elementos del Desarrollo Farmacéutico 12
2.2.1.1 Perfil de Calidad del Producto
(Quality Target Product Profile) 12
2.2.1.2 Atributos Críticos de Calidad
(Critical Quality Atributes) 12
2.2.1.3 Evaluación de Riesgos (Risk Assement) 13
2.2.1.4 Espacio de Diseño (Design Space) 14
2.2.1.4.1 Selección de Variables 14
2.2.1.4.2 Descripción del Espacio de Diseño 14
2.2.1.4.3 Espacio de Diseño para operaciones unitarias 15
2.2.1.4.4 Relación entre el Espacio de Diseño,
la Escala y el Equipo 15
2.2.1.4.5 Espacio de Diseño versus Rangos
Aceptables Demostrados 15
2.2.1.4.6 Espacio de Diseño y Límites de Falla 16
2.2.1.5 Estrategias de Control 16
2.2.1.6 Manejo del Ciclo de Vida del Producto y
Mejoramiento Continuo 17
2.3 Diseño Experimental 17
2.3.1 Terminología utilizada en Diseño Experimental 18
2.3.2 Principios Básicos de Diseño de
Experimentos (DOE ) 19
2.3.2.1 Variabilidad 20
2.3.2.2 Reaccionando al Ruido 21
2.3.2.3 Efectos 22
2.3.3 Formulación del Problema 24
2.3.3.1 El Objetivo Experimental 24
2.3.3.1.1 Familiarización 25
vii
2.3.3.1.2 Screening 25
2.3.3.1.3 Buscando la Región Optima 26
2.3.3.1.4 Optimización 26
2.3.3.1.5 Robustez 27
2.3.3.1.6 Modelaje Mecanístico 28
2.3.3.2 Definición de Factores 28
2.3.3.3 Especificación de las Respuestas 30
2.3.3.4 Selección del Modelo 31
2.3.3.4.1 Lineal 31
2.3.3.4.2 Interacción 33
2.3.3.4.3 Cuadrático 34
2.3.3.5 Generación del Diseño 35
2.3.3.6 Creación de la Hoja de Trabajo 36
2.3.4 Diseños Factoriales 37
2.3.4.1 Factorial Completo 22 37
2.3.4.2 Efecto principal de un Factor 39
2.3.4.3 Graficando los Efectos principales y
las interacciones 40
2.3.4.4 Cálculo de los Efectos usando el ajuste
por Mínimos Cuadrados 41
2.3.4.5 Forma adecuada de expresar los
Coeficientes de Regresión 46
2.3.4.6 Uso de los Gráficos de Coeficientes y de Efectos 47
2.3.5 Análisis de Diseños Factoriales 49
2.3.5.1 Evaluación de Datos Crudos 49
2.3.5.1.1 Grafico de Replicas 49
2.3.5.1.2 Histograma de Respuesta 50
2.3.5.1.3 Estadísticos Descriptivos de la Respuesta 51
2.3.5.1.4 Número de Condicionamiento 52
2.3.5.1.5 Gráfico de Dispersión 53
2.3.5.2 Análisis de Regresión 55
2.3.5.2.1 Gráfico Sumario de Ajuste 55
2.3.5.2.2 Análisis de Varianza (ANOVA) 59
viii
2.3.5.2.3 Gráfico de Probabilidad Normal de Residuos 62
2.3.5.3 Interpretación del Modelo 63
2.3.5.3.1 Gráfico de Coeficientes 63
2.3.5.4 Uso del Modelo 65
2.3.5.4.1 Gráfico de Contorno de Respuesta 65
2.3.5.4.2 Haciendo Predicciones 66
2.3.5.5 Análisis avanzado de Datos: PLS 67
2.4 Diseño y Formulación de comprimidos 70
2.4.1 Comprimidos 71
2.4.1.1 Excipientes para comprimidos 71
2.4.1.1.1 Diluyentes 72
2.4.1.1.2 Aglutinantes 73
2.4.1.1.3 Desintegrantes 75
2.4.1.1.4 Glidantes 77
2.4.1.1.5 Lubricantes 77
2.4.1.2 Atributos de Calidad de los Comprimidos 78
2.4.1.3 Análisis de los comprimidos 79
2.4.1.3.1 Uniformidad de Contenido 79
2.4.1.3.2 Desintegración 80
2.4.1.3.3 Disolución 82
2.4.1.3.4 Resistencia Mecánica 83
2.4.1.4 Métodos para Elaborar comprimidos 85
2.4.2 Granulación 86
2.4.2.1 Razones para la granulación 86
2.4.2.2 Métodos de Granulación 88
2.4.2.2.1 Granulación seca 88
2.4.2.2.2 Granulación Húmeda 88
2.4.2.2.3 Efecto del método de granulación en la
estructura del granulado 89
2.4.2.3 Equipos de Granulación Húmeda 90
2.4.2.3.1 Granuladores de esfuerzo cortante 90
2.4.2.3.2 Mezcladores / Granuladores de Alta velocidad 91
2.4.2.3.3 Granuladores de Lecho Fluido 92
ix
2.4.2.3.4 Ventajas de la granulación en Lecho Fluido 93
2.4.2.3.5 Desventajas de la granulación en Lecho Fluido 93
2.4.2.4 Propiedades de Compactación de los Granulados 95
2.4.2.4.1 Compactabilidad 95
2.4.2.4.2 Compresibilidad 96
2.4.2.5 Propiedades de Flujo de los Granulados 96
2.4.2.6 Tamaño de partícula de los granulados 97
CAPITULO III. MARCO METODOLOGICO
3.1 Tipo de Investigación 99

3.1.1 Enfoque de la Investigación 99
3.1.2 Modalidad de la Investigación 99
3.1.3 Nivel de la Investigación 100
3.2 Identificación de Variables 100
3.3 Diseño de la Investigación 102
3.3.1 Objetivo Experimental 102
3.3.2 Definición de Factores 102
3.3.3 Definición de Variables Respuestas 102
3.4 Métodos Técnicas e Instrumentos Analíticos 104
3.4.1 Elaboración de lotes pilotos 104
3.4.1.1 Formulaciones 104
3.4.1.2 Procedimiento de Manufactura de los lotes pilotos 106
3.4.2 Análisis de los Lotes piloto 107
3.4.2.1 Friabilidad 107
3.4.2.2 Compactabilidad 107
3.4.2.3 Compresibilidad 109
3.4.2.4 Índice de Carr 110
3.4.2.5 Disolución de Paracetamol 111
3.4.2.6 Disolución de Naproxeno sódico 113
3.4.2.7 Desintegración 114
3.4.2.8 Dureza 114
3.4.2.9 Contenido de Paracetamol 115
x
3.4.2.10 Contenido de Naproxeno sódico 116
3.4.2.11 Porcentaje de Finos 116
3.4.2.12 Peso promedio 116
CAPITULO IV. RESULTADOS
4.1 Aplicación de los conceptos del QbD

(Calidad por diseño) 117
4.1.1 Perfil de Calidad del Producto y Atributos
Críticos de Calidad 117
4.1.2 Análisis de Riesgo y Estrategias de Control 118
4.1.2.1 Riesgo asociado a las fases de elaboración
de los comprimidos 118
4.1.2.2 Riesgo asociado a los componentes
de la formulación 119
4.1.3 Especificaciones y Plan de Muestreo 120
4.1.4 Selección de Variables Independientes 122
4.1.5 Selección de Variables Respuestas 122
4.1.6 Especificación de Diseño y Hoja de Trabajo 124
4.1.7 Resultados experimentales de las variables respuesta 125
4.1.8 Evaluación Estadística de los Resultados 126
4.1.8.1 Gráficos de Réplicas 126
4.1.8.1.1 Friabilidad 126
4.1.8.1.2 Compactabilidad y Compresibilidad 127
4.1.8.1.3 Índice de Carr 129
4.1.8.1.4 Disolución Paracetamol 130
4.1.8.1.5 Disolución Naproxeno Sódico 132
4.1.8.1.7 Dureza 134
4.1.8.1.8 Contenido de Paracetamol 136
4.1.8.1.9 Contenido de Naproxeno Sódico 137
4.1.8.1.10 Porcentaje de Finos 138
4.1.8.2 Histograma de Frecuencia y Estadísticos
xi
Descriptivos para las variables Respuestas 139
4.1.9 Análisis de Regresión 142
4.1.9.1 Sumario de Ajuste y Análisis de Varianza 142
4.1.9.2 Interpretación de los parámetros de Sumario
de Ajuste y Análisis de Varianza para las 11
variables respuesta 145
4.1.10 Interpretación del modelo 146
4.1.10.1 Gráfico de Coeficientes 146
4.1.10.1.1 Compactabilidad 148
4.1.10.1.3 Dureza 151
4.1.10.1.4 Resumen de la Interpretación de los
Gráficos de Coeficientes 153
4.1.10.2 Gráfico de Efectos Principales 153
4.1.10.2.1 Aglutinante 154
4.1.10.2.2 Desintegrante 154
4.1.10.2.3 Diluyente 155
4.1.11 Uso del modelo 156
4.1.11.1 Haciendo Predicciones 156
4.1.11.2 Espacio de Diseño 158
4.1.11.2.1 Paracetamol A / Naproxeno sódico D 158
4.1.11.2.2 Paracetamol A / Naproxeno sódico C 160
4.1.11.2.3 Paracetamol M / Naproxeno sódico D 161
4.1.11.2.4 Paracetamol M / Naproxeno sódico C 162
CAPITULO V. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES
5.1 Conclusiones 164

5.2 Recomendaciones 165
BIBLIOGRAFIA 166
xii
LISTA DE TABLAS
pág.
Tabla 2.1. Factores, Niveles y Respuestas para el ejemplo

de la Enamina. 37
Tabla 2.2. Factores y Resultados para el ejemplo
de la Enamina 38
Tabla 2.3. Coeficientes de Regresión Escalados y Centrados 47
Tabla 2.4. Evaluación del Análisis de Varianza 60
Tabla 2.5. Predicción de las respuestas con intervalo
de confianza del 95% 67
Tabla 2.6. Matriz de Correlación para el ejemplo Enamina 70
Tabla 2.7. Parámetros del Lecho Fluido 94
Tabla 2.8. Interpretación del Indice de Carr, como medida
de la fluidez de mezclas de polvos y granulados 97
Tabla 3.9. Variables Independientes empleadas en el estudio
para obtener la mejor formulación para granulación
en lecho fluido, empleando Paracetamol y Naproxeno
sódico como activos 101
Tabla 3.10. Variables Respuesta seleccionadas para el
procesamiento del estudio 103
Tabla 3.11. Diseño factorial fraccionado aplicado para el estudio
de la influencia de las variables seleccionadas en las
características de los granulados y tabletas obtenidos 104
Tabla 3.12. Experimentos realizados en correspondencia
al diseño factorial aplicado 105
Tabla 3.13. Interpretación del Índice de Carr, como medida
de la fluidez de mezclas de polvos y granulados 110
Tabla 3.14. Interpretación del Índice de Hausner, como
medida de la fluidez de mezclas de polvos y granulados 111
Tabla 4.15. Perfil de Calidad del Producto y Atributos
Críticos de Calidad identificados en el estudio
(Target Product Profile y Quality Critical Atributes) 117
xiii
Tabla 4.16. Análisis de Riesgos para las Fases del Proceso
de manufactura de los comprimidos 119
Tabla 4.17. Análisis de Riesgos para los Componentes
de la Formulación 120
Tabla 4.18. Atributos de Calidad y especificaciones para
la mezcla final (granulado+excipientes
extragranulares) y los comprimidos 121
Tabla 4.19. Variables independientes 122
Tabla 4.20. Variables Respuesta, con sus valores mínimos,
máximos y target 123
Tabla 4.21. Diseño y Hoja de Trabajo para la elaboración
de lotes pilotos, correspondientes a los experimentos
del diseño y sus réplicas 124
Tabla 4.22. Resultados experimentales de las variables respuesta 125
Tabla 4.23. Controles en procesos, realizados a los lotes
fabricados (Mezclas Finales y comprimidos de cada
experimento), no utilizados como variables respuestas 126
Tabla 4.24. Sumario de Parámetros de Ajuste para las 11
variables respuesta 143
Tabla 4.25. Análisis de Varianza para variable respuesta
Friabilidad 144
Tabla 4.26. Resumen de valores p correspondientes a las
11 variables respuesta 145
Tabla 4.27. Hoja de Predicción para Compactabilidad,
Desintegración y Dureza 157
xiv
LISTA DE FIGURAS
pág.
Figura 1.1. Definición del Problema 3

Figura 2.2. Distribución ineficiente de experimentos 22
Figura 2.3. Diseño experimental para cuatro experimentos 22
Figura 2.4. Coeficientes de Efectos y Ruido 23
Figura 2.5. Gráfico de Superficie Respuesta 32
Figura 2.6. Gráfico de Efecto Principal 32
Figura 2.7. Gráfico de Coeficientes 33
Figura 2.8. Gráfico Superficie Respuesta para un modelo cuadrático 34
Figura 2.9. Gráfico de Efectos mostrando curvatura 35
Figura 2.10. Representación geométrica del diseño
factorial para Enamina 38
Figura 2.11. Efectos principales para el ejemplo
de Enamina 39
Figura 2.12. Gráfico de Superficie Respuesta para
un modelo de interacción. 40
Figura 2.13. Gráfico de Interacción para Acido Fórmico
y Temperatura 40
Figura 2.14. Interacción Temperatura / Acido fórmico 41
Figura 2.15. Coeficientes del ejemplo de la Enamina 42
Figura 2.16. Efectos del ejemplo de la Enamina 43
Figura 2.17. Análisis de Mínimos Cuadrados 43
Figura 2.18. Dispersión de valores medidos y calculados 45
Figura 2.19. Coeficientes de Regresión con Intervalos de Confianza 47
Figura 2.20. Coeficientes de Regresión del modelo refinado 48
Figura 2.21. Gráfico de Replicas para % Bornilmorfolina 50
Figura 2.22. Histograma de una respuesta de distribución
aproximadamente Normal 51
Figura 2.23. Estadísticos Descriptivos para % Bornilmorfolina 52
Figura 2.24. Gráfico de Dispersión para Acido Fórmico
y Temperatura 54
xv
Figura 2.25. Gráfico de Dispersión del factor y la respuesta,
con relación linear 54
Figura 2.26. Gráfico de Sumario de Ajuste 55
Figura 2.27. Gráfico de datos Observados versus Predichos 56
Figura 2.28. Sumario de Ajuste para dos respuestas
del ejemplo Enamina 58
Figura 2.29. Gráfico de Réplicas para el material
No reaccionado 58
Figura 2.30. N – plot de Residuales de respuesta 62
Figura 2.31. Sumario de Ajuste para % Bornilmorfolina 64
Figura 2.32. Coeficientes de Regresión del modelo
para % Bornilmorfolina 64
Figura 2.33. Coeficientes de Regresión para % Bornilmorfolina,
luego del refinamiento del modelo 65
Figura 2.34. Gráfico de Contorno para % Bornilmorfolina 66
Figura 2.35. Gráfico de Cargas para Mínimos Cuadrados Parciales 68
Figura 2.36. Coeficientes de Regresión del modelo de
Mínimos Cuadrados Parciales 69
Figura 2.37. HUTLIN UNILAB 5.0 93
Figura 3.38. Diagrama de Flujo del Proceso de Granulación
en Lecho Fluido 106
Figura 4.39. Gráfica de réplicas para la variable respuesta Friabilidad 127
Figura 4.40. Gráfica de réplicas para las variables respuestas
Compactabilidad (A) y Compresibilidad (B) 128
Figura 4.41. Gráfica de réplicas para la variable respuesta
Índice de Carr 129
Disolución de Paracetamol 130
Figura 4.43. N – Gráfico de residuales para la variable
respuesta Disolución de Paracetamol 131
Disolución de Naproxeno sódico 132
xvi
Desintegración 133
Figura 4.46. Gráfica de réplicas para la variable
respuesta Dureza 134
Figura 4.47. Gráfico de Dispersión de Carga para
Factores y Respuestas 135
Contenido de Paracetamol 136
Contenido de Naproxeno sódico 137
Porcentaje de Finos 138
Figura 4.51. Histograma para la variable respuesta
Compresibilidad, sin Transformación 140
Figura 4.52. Gráfico de coeficientes para Compresibilidad,
mostrando R2 y Q2, sin transformación de la respuesta 140
Figura 4.53. Contantes seleccionadas para la Transformación
logarítmica de la respuesta Compresibilidad 141
Figura 4.54. Histograma para la variable respuesta Compresibilidad,
luego de la Transformación logarítmica 141
Figura 4.55. Gráfico de coeficientes para la variable respuesta
Compresibilidad, mostrando R2 y Q2, luego de
la transformación 142
Figura 4.56. Gráfico de Coeficientes para las variables respuestas
Compactabilidad, Desintegración y Dureza 147
Figura 4.57. Gráfico de Efectos para las variables respuestas
Compactabilidad, Desintegración y Dureza 147
Figura 4.58. Gráfico de Coeficientes para la variable
respuesta Compactabilidad 148
Figura 4.59. Gráfico de Coeficientes para la variable respuesta
Compactabilidad, luego de afinar el modelo eliminando
el coeficiente correspondiente al factor de NaNx 149
Desintegración 150
xvii
Desintegración, luego de afinar el modelo eliminando
el coeficiente correspondiente al factor Paracetamol 150
Desintegración, luego de afinar el modelo eliminando
los coeficientes correspondientes a los factores
Paracetamol y Aglutinante 151
Figura 4.63. Gráfico de Coeficientes para Dureza 152
Dureza, luego de afinar el modelo eliminando los
factores Paracetamol y Diluyente 152
Figura 4.65. Gráfico de Efectos Principales para el factor Aglutinante 154
Figura 4.66. Gráfico de Efectos Principales para la variable
respuesta Desintegrante 155
Figura 4.67. Gráfico de Efectos Principales para la variable
respuesta Diluyente 156
Figura 4.68. Validación del Espacio de Diseño para la
combinación Paracetamol A y Naproxen sódico D 158
Figura 4.69. Histograma Predictivo del Espacio de Diseño para
la combinación Paracetamol A y Naproxen sódico D 160
combinación Paracetamol A y Naproxen sódico C 160
la combinación Paracetamol A y Naproxen sódico C 161
combinación Paracetamol M y Naproxen sódico D 161
la combinación Paracetamol M y Naproxen sódico D 162
combinación Paracetamol M y Naproxen sódico C 162
la combinación Paracetamol M y Naproxen sódico C 163
xviii
“Desarrollo de una formulación, empleando el método de granulación en lecho fluido,

que permita obtener comprimidos de Paracetamol y Naproxeno sódico con adecuada
resistencia a la abrasión”.
Autor: Javier Santamaría

Tutor: Gelsys González
RESUMEN
El objetivo del estudio fue desarrollar una formulación robusta de comprimidos con
adecuada resistencia mecánica, empleando el método de granulación por lecho fluido. Se
aplicaron los principios de Calidad por el Diseño (Quality by Design) sistematizados en la
guía ICH Q8 (R2): Desarrollo Farmacéutico.
Para este propósito se implementó un diseño factorial fraccionado en 2 niveles, de 8
tratamientos, generando 16 lotes pilotos, evaluando 5 variables independientes:
Paracetamol, Naproxeno sódico, Agente Aglutinante, Agente Desintegrante y Diluyente
extragranular. Se seleccionaron 11 variables respuesta para el procesamiento del diseño:
Friabilidad, Compactabilidad, Compresibilidad, Índice de Carr, Disolución de Paracetamol,
Disolución de Naproxeno sódico, Desintegración, Dureza, Valoración de Paracetamol,
Valoración de Naproxeno sódico y Porcentaje de Finos.
Todas las formulaciones fueron robustas para la variable respuesta friabilidad, al no
encontrarse relación entre esta y los 5 factores. Las mejores propiedades fueron observadas
en la formulación que incluyó Polivinilpirrolidona, Croscarmelosa sódica y Celulosa
xix
Microcristalina. La formulación fue robusta para cualquiera de las combinaciones entre los
dos proveedores de Naproxeno sódico y los dos de Paracetamol usados en la compañía. Se
recomienda elaborar 3 lotes pilotos con esta formulación y evaluar su Estabilidad.
La aplicación del Quality by Design permitió una mejor comprensión de los productos y
procesos, haciéndolos más robustos y flexibilizando la manufactura.
PALABRAS CLAVE: COMPRIMIDOS-(MEDICINA), COMPRIMIDOS -

RESISTENCIA A LA ABRASIÓN, GRANULACIÓN POR LECHO FLUIDO,
QUALITY BY DESIGN, DISEÑO EXPERIMENTAL – ROBUSTEZ, PARACETAMOL
Y NAPROXENO SÓDICO
xx
SUMMARY
The objective of the study was to develop a robust formulation for tablets with adequate
mechanic strength, using fluid bed granulation. The principles of Quality by Design,
systematized in ICH Q8 (R2): Pharmaceutical Development, were applied.
For this purpose, a 2 level fractional design of 8 treatments generating 16 pilot batches were
implemented, evaluating 5 independent variables: Paracetamol Naproxen sodium, Binder,
Desintegrant and extra granular Filler. There were selected 11 response variables:
Friability, Compactability, Compresibility, Carr Index, Paracetamol dissolution, Naproxen
sodium dissolution, Disintegration, Hardness, Paracetamol assay, Naproxen sodium assay,
and Percentage of fines.
All the formulations were robust for friability, since no relationship was found among this
response variable and the 5 factors.
The best properties were observed with the formulation including Povidone,
Croscarmellose Sodium and Microcrystalline cellulose. The formulation was robust for any
combination among two suppliers of Naproxen sodium and the two suppliers of
Paracetamol used in the Company. We propose to elaborate 3 pilot batches with this
formulation in order to evaluate its stability.
The application of Quality by Design allows a better understanding of the product and the
processes, making them more robust and flexibilizing the manufacture.
KEY WORDS: TABLETS (MEDICINE), TABLETS – ABRASION RESISTANCE,

FLUID BED GRANULATION, QUALITY BY DESIGN, EXPERIMENTAL DESIGN –
ROBUSTNESS, PARACETAMOL AND NAPROXEN SODIUM.
xxi
CAPITULO I
DESCRIPCION DEL TEMA DE INVESTIGACION

CIENTIFICA
1.1 Introducción
El dolor es una experiencia sensorial y emocional no placentera relacionada con

daño potencial o real del tejido, o descrita en términos de tal daño. El dolor
siempre es subjetivo (Asociación Internacional para el Estudio del Dolor, IASP).
Una definición clínica más práctica es: El dolor es lo que el paciente dice que es.
Es lo que el paciente describe y no lo que los demás piensan que debe ser.
(Montoro, 2000)
En la “Escalera Analgésica” de la OMS, el primer escalón está constituido por los

Analgésicos No opioides, incluyendo el Paracetamol como medicamento básico y
el Naproxeno como alternativa. En el mercado nacional e internacional existen
productos que contienen la combinación de Paracetamol con Naproxeno sódico.
De ellos, la mayoría se presentan como comprimidos, la forma farmacéutica más
extendida a nivel mundial.
En Tecnandina S.A., planta farmacéutica ubicada en Ecuador, perteneciente a la

corporación Grunenthal, se producen comprimidos no recubiertos de liberación
inmediata conteniendo Paracetamol 300 mg y Naproxeno sódico 275 mg.
Algunos de los lotes de comprimidos con la combinación de activos, fabricados

en Tecnandina, han presentado problemas durante el proceso de
acondicionamiento: en ciertos blisters se observan comprimidos con superficie
irregular y polvo en los alvéolos, lo que puede comprometer incluso su
1
hermeticidad, es decir, la impermeabilidad del envase primario al ingreso de agua;
control en proceso rutinario para comprobar la funcionalidad de los blisters.
Una observación detallada de los comprimidos defectuosos muestra que ciertas

partículas de la superficie aumentan de tamaño conforme pasa el tiempo. Para
cuando los comprimidos llegan a la fase de acondicionamiento, las partículas que
sobresalen de la superficie, son removidas fácilmente por rozamiento o
manipulación, aun aplicando fuerzas que para otros comprimidos no causarían
ningún problema.
Estos efectos generan desvíos de los procesos, que aun cuando no se manifiestan
en todos los lotes, generan un incremento en los tiempos de producción,
reprocesos y en algunos casos, reclamos por parte de las filiales de la compañía en
el exterior. Hasta la fecha, no se han presentado reclamos por parte de los
pacientes, pero esto no significa que algunas unidades del producto puedan llegar
en las condiciones antes mencionadas a los mismos.
1.2 Formulación del Problema
1.2.1 Contextualización
La mayoría de la información específica relacionada con el problema objeto de

estudio se encuentra consignada en informes y documentos de uso interno y
confidencial de la compañía, sin embargo, de una revisión crítica de la misma,
utilizando la metodología de los “Por qué”, se puede establecer lo siguiente:
2
Hecho: Blister con residuos de polvo fino
1° Por qué? Comprimido pierde polvo superficial
2° Por qué? Partículas de desintegrante se desprenden
3° Por qué? Partículas de desintegrante se hinchan
4° Por qué? Partículas de desintegrante absorben agua
5° Por qué? Comprimido tiene alta humedad residual
6° Por qué? Se necesita alta Humedad residual para que

se pueda comprimir
7° Por qué? El tipo de aglutinante no es adecuado
Figura 1.1. Definición del Problema
Adicionalmente, y como ya se ha comentado, el efecto no se observa en todos los

lotes; por otra parte, el cambio en el origen, y por tanto en las características
físico-químicas de los principios activos, genera granulados con pobres
propiedades de compactabilidad. Esto último hace pensar que junto a la influencia
del aglutinante y de otros excipientes que contribuyan a la formación del
comprimido, las variaciones en las propiedades de los principios activos influyen
también en el efecto observado.
1.2.2 Análisis Crítico
Una vez descrito el problema, conviene cuestionarse sobre el origen del mismo,
sus causas y efectos. Veamos los principales:
3
1. En lo que respecta al aumento del tamaño de ciertas partículas en la
superficie de los comprimidos, se piensa que se trataría del desintegrante
que absorbe agua de la formulación, merced de la alta humedad residual
necesaria para que el granulado se pueda comprimir. El agua presente en la
formulación actuaría aglutinando los gránulos, supliendo así el deficiente
desempeño del almidón de maíz en la formulación.
2. Los efectos observados durante el acondicionamiento no son reproducibles

de lote a lote, son más evidentes en algunos de ellos, lo cual podría
atribuirse a diferencias en las propiedades fisicoquímicas de los principios
activos, dependientes a su vez de su fabricante.
3. Esta falta de robustez de la formulación, se pudo confirmar, cuando con

fines experimentales se ensayó el proceso con Paracetamol de diferente
granulometría: los comprimidos no solo presentaban superficie irregular,
sino que en algunos casos el granulado exhibió tan pobres propiedades de
compactación que no permitía formar un comprimido.
De lo anterior se desprenden las siguientes interrogantes:
1. ¿Un bajo nivel de humedad residual en el comprimido puede evitar que las
partículas de desintegrante absorban el agua, se hinchen y se desprendan de
la superficie de los comprimidos?
2. ¿El tipo de aglutinante, desintegrante y diluyente en la formulación es el

adecuado?
3. ¿Existe influencia de las características fisicoquímicas de los principios

activos en las propiedades físico–mecánicas y tecnológicas de los
comprimidos?
4
1.2.3 Prognosis
Los efectos en el aspecto del blister y del comprimido son fácilmente detectables
por los pacientes y/o los profesionales de la salud, generando desconfianza sobre
la calidad del producto.
El posible resultado mediato es que los pacientes y/o los profesionales de la salud
podrían presentar reclamos por la calidad o efectividad del producto, lo cual iría
en detrimento de la imagen de la compañía y pérdidas económicas para la
empresa.
Es importante puntualizar que el compromiso del Farmacéutico, como parte del

equipo de salud, es asegurar la inocuidad, eficacia y calidad de los medicamentos,
durante todo el tiempo de validez del mismo, almacenado en su empaque primario
original y bajos las condiciones establecidas.
1.2.4 Formulación
Del análisis anterior se desprende la pregunta fundamental a ser respondida en el

presente trabajo:
¿Cuál es la mejor formulación, utilizando el método de granulación en lecho

fluido, que permitirá obtener comprimidos de Paracetamol / Naproxeno sódico
con adecuada resistencia a la abrasión?
Se establecen como variables, las siguientes:
Antecedente : Formulación
Consecuente : Resistencia a la Abrasión
5
1.2.5 Preguntas Directrices
1. ¿Existe influencia del fabricante del Paracetamol en las propiedades físico–

mecánicas y tecnológicas de los comprimidos?
2. ¿Existe influencia del fabricante del Naproxeno sódico en las propiedades

físico – mecánicas y tecnológicas de los comprimidos?
3. ¿Tiene el tipo de agente aglutinante, influencia en las propiedades físico –

4. ¿Tiene el tipo de agente desintegrante influencia en las propiedades físico –

5. ¿Tiene el tipo de diluyente influencia en las propiedades físico – mecánicas y

tecnológicas de los comprimidos?
1.2.6 Delimitación
1.2.6.1 Delimitación de Contenido
Esta investigación se limita al:
Campo: Industria Farmacéutica

Área: Tecnología Farmacéutica. Desarrollo de medicamentos
Aspecto: Comprimidos de liberación inmediata
1.2.6.2 Delimitación Espacial
El presente trabajo se realizará en la empresa Tecnandina, sobre los comprimidos

con la combinación de Paracetamol y Naproxeno sódico.
6
1.2.6.3 Delimitación Temporal
Los antecedentes y estudios previos para la investigación del presente problema se

ubican entre los años 2006 y 2011.
1.3 Hipótesis
La formulación desarrollada, empleando el método de granulación en lecho

fluido, permite obtener comprimidos de Paracetamol y Naproxeno sódico, con
adecuada resistencia a la abrasión.
Variable Independiente (VI): Formulación desarrollada empleando el

método de granulación por lecho fluido.
Variable Dependiente (VD): Resistencia a la Abrasión.
1.4 Objetivos
1.4.1 Objetivo General
Establecer una formulación robusta que permita obtener comprimidos con

adecuada resistencia mecánica, conteniendo Paracetamol y Naproxeno sódico
como principios activos, empleando el método de Granulación en Lecho Fluido.
1.4.2 Objetivos Específicos
1. Determinar la influencia de los principios activos Paracetamol y Naproxeno

sódico, del Agente aglutinante, del Agente desintegrante y del Diluyente en
las propiedades físico – mecánicas y tecnológicas de los comprimidos
7
conteniendo ambos activos, aplicando los principios establecidos en las
guías ICH Q8 (R2): Desarrollo Farmacéutico.
2. Establecer la mejor combinación de excipientes que permita obtener una

formulación para granulación en lecho fluido, que tolere el cambio en los
proveedores de Paracetamol y Naproxeno sódico sin un impacto negativo
en la calidad del producto.
1.5 Justificación
Entre las razones que justifican este trabajo están:
1. La importancia de la investigación del presente problema radica en la

necesidad de obtener una formulación robusta que genere comprimidos de
adecuadas propiedades físico – mecánicas y tecnológicas, de tal manera que
se garantice al paciente la seguridad, eficacia y calidad del medicamento;
evitándose reclamos y pérdidas económicas a la compañía.
2. Adicionalmente, el presente trabajo servirá de referencia para futuros

desarrollos y optimizaciones en otros productos farmacéuticos, con la
aplicación de los aspectos de Calidad por Diseño (QbD, de sus siglas en
inglés).
3. La investigación es factible pues utiliza tecnología de elaboración

disponible en la compañía, así como métodos y equipos analíticos de uso
rutinario en ésta y en otras empresas farmacéuticas. Adicionalmente, el
investigador tiene experiencia en el desarrollo de formas farmacéuticas
sólidas.
4. Los recursos necesarios para la investigación están disponibles, pues forman

parte de las tareas designadas al departamento de Investigación y Desarrollo
de la Compañía.
8
CAPITULO II
MARCO TEORICO
2.1 Ciencias Farmacéuticas
La Farmacia puede definirse como el arte y la ciencia de preparar y dispensar

medicamentos, y la provisión del principio activo e información relacionada, al
público (Gennaro, 1995).
Involucra la interpretación de prescripciones, la preparación, el etiquetado y la

dispensación de medicamentos y dispositivos médicos, la selección de
medicamentos y la revisión de la información científica relacionada a un principio
activo, la responsabilidad del monitoreo del paciente y la provisión de
información sobre medicamentos.
En el diccionario médico Merriam-Webster puede leerse como definición de

Farmacia: “el arte, práctica o profesión de preparar, preservar, componer o
dispensar medicamentos”.
Así mismo, en la obra “Introducción a la Tecnología Farmacéutica”, se plantea

que las “Ciencias Farmacéuticas, en su acepción más amplia, comprenden el
conjunto de disciplinas que tienen que ver con el estudio de los fármacos y los
problemas relacionados con la investigación, extracción o síntesis, preparación y
estudio de sus propiedades y características“. (Montalvo, 1990).
Para la presente investigación, una definición que refleje los conceptos antes
mencionados, explicaría que la Ciencias Farmacéuticas comprenden las ciencias
básicas y aplicadas que integran el diseño, preparación, acción y uso de los
medicamentos.
9
2.1.1 Tecnología Farmacéutica
Tal como se establece en la obra de Fauli, C., publicada en el 1993 “Tratado de

Farmacia Galénica”, el término Tecnología Farmacéutica es el equivalente
anglosajón para Farmacia Galénica, definiendo esta última como “Ciencia
aplicada que estudia la transformación de los principios activos y productos
auxiliares en medicamentos, eficaces, seguros y estables. Se ocupa
particularmente de seleccionar las formas farmacéuticas más adecuadas a la
acción terapéutica y de estudiar y resolver los problemas físicos, químicos y
tecnológicos que se plantean en la dosificación, elaboración y
acondicionamiento, así como los relacionados con la calidad, estabilidad y
biodisponibilidad de los principios activos en su forma farmacéutica”.
En la misma obra y ya haciendo referencia al término anglosajón, se refiere a la

Tecnología Farmacéutica Industrial como el conjunto de conocimientos de las
operaciones materiales ejecutadas en serie para la obtención, transformación,
preparación, combinación, acondicionamiento, almacenamiento, control y
transporte de varias materias primas y materiales de acondicionamiento para la
consecución de un medicamento.
Totalmente relacionado con lo anterior está el término “Pharmaceutics”, que

Aulton, M., en su obra “Pharmaceutics. The Science of Dosage Form Design”
publicada en el 2002, define como los aspectos científicos y tecnológicos del
diseño y manufactura de formas de dosificación, es decir, el proceso que convierte
el principio activo en medicamento.
Para la presente investigación, se asumirán los tres términos: Farmacia Galénica,

Tecnología Farmacéutica y Pharmaceutics, como equivalentes, ya que se refieren
a las mismas áreas dentro de las Ciencias Farmacéuticas, todas ellas necesarias
para obtener medicamentos, que sean seguros, eficaces y de calidad.
10
2.2 Desarrollo Farmacéutico
En la guía de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH, siglas del

inglés: International Conference on Harmonization ), Q8 (R2) Pharmaceutical
Development, Versión 4 (Agosto 2009) se describe el contenido sugerido para la
sección 3.2.P.2 (Pharmaceutical Development) del documento para fines
regulatorios en Documentación Técnica Común (CTD, siglas del inglés: Common
Technical Documentation) y se dice que: El Desarrollo Farmacéutico provee una
oportunidad para presentar el conocimiento adquirido a través de la aplicación
de la ciencia y del análisis de Gestión de Riesgos de Calidad (Quality Risk
Managment) en el desarrollo del producto y de su proceso de manufactura.
En el mismo documento se establece que el objetivo del Desarrollo Farmacéutico

es diseñar un producto de calidad y un proceso de manufactura que genere de
manera consistente un producto con el desempeño para el cual fue diseñado.
El conocimiento adquirido provee la base científica que soporta el establecimiento

del Espacio de Diseño, las Especificaciones y los Controles durante la
Manufactura. Es importante reconocer que la calidad no puede ser analizada en
los productos, sino que debe ser construida en ellos mediante el diseño.
En concordancia con lo anterior, Yu en el 2008, en su artículo: Pharmaceutical

Quality by Design: Product and Process Development,Understanding, and
Control, define Quality by Design (QbD) como un enfoque sistemático de
Desarrollo Farmacéutico, que pretende diseñar y desarrollar formulaciones y
procesos de manufactura que aseguren la calidad predefinida del producto.
Reconoce además los siguientes elementos:
Definir el Perfil de Calidad del producto

Diseñar el producto y el Proceso de Manufactura
Identificar los Atributos Críticos de Calidad, los Parámetros del proceso y
las Fuentes de Variabilidad.
11
Controlar los Procesos de Manufactura para producir calidad consistente a
lo largo del tiempo.
A continuación se revisa la sistematización propuesta en la guía ICH Q8 (R2).
2.2.1 Elementos del Desarrollo Farmacéutico
2.2.1.1 Perfil de Calidad del Producto (Quality Target Product Profile)
Constituye la base del diseño para el desarrollo del producto y debe considerar
Uso clínico, ruta de administración, forma de dosificación, sistema de

entrega.
Dosificación.
Sistema de envase primario.
Liberación y atributos que afectan las características farmacocinéticas (p.ej.
disolución,) apropiadas para el producto a ser desarrollado.
Criterios de calidad del producto adecuados para el producto (Ej.:
esterilidad, pureza, estabilidad, liberación).
2.2.1.2 Atributos Críticos de Calidad (Critical Quality Atributes)
Un Atributo Crítico de Calidad (CQA, de sus siglas en inglés), es una propiedad

física, química, biológica o microbiológica que debe estar en un rango, límite o
distribución apropiada, que asegure la calidad del producto. Están generalmente
asociados con el principio activo, excipientes, productos intermedios o producto
final.
Los CQAs de una forma de dosificación sólida, son aquellos aspectos que afectan
la pureza, potencia, liberación del activo y estabilidad del producto. Para otros
sistemas de liberación pueden adicionalmente incluir aspectos específicos tales
12
como las propiedades aerodinámicas, esterilidad o propiedades adhesivas. Para
principios activos, excipientes y productos intermedios pueden incluir aquellas
propiedades como distribución de tamaño de partícula y densidad, que afectan los
CQA del producto terminado.
Los CQAs potenciales del producto, derivados del Perfil de Calidad del Producto
(Quality Target Product Profile) y/o de los conocimientos previos, serán usados
para el desarrollo del producto y del proceso. La lista inicial de Atributos Críticos
de Calidad puede ser modificada según se vaya ganando conocimiento durante el
desarrollo. La Gestión de Riesgos de Calidad (Quality Risk Managment, QRM de
sus siglas en inglés), es una herramienta que puede ser empleada, para priorizar
los Atributos Críticos de Calidad para su posterior evaluación. Los CQAs
relevantes pueden ser identificados por un proceso iterativo de Gestión de Riesgos
(Quality Risk Managment, QRM de sus siglas en inglés) y de experimentación,
que permitan determinar la extensión en la cual su variación puede impactar la
calidad del producto. (ICH Q8 (R2), 2009)
2.2.1.3 Evaluación de Riesgos (Risk Assessment)
La estimación del riesgo es un valioso proceso basado en la ciencia, usado en la

gestión de Riesgos (QRM), que permite identificar los atributos de los
componentes y los parámetros del proceso con efecto potencial en los Atributos
Críticos de Calidad del producto.
La Estimación del Riesgo se realiza en fases tempranas del desarrollo y se replica

tantas veces sea necesario y según se vayan obteniendo más conocimientos. El
listado inicial de atributos y parámetros puede ser refinado a través de
experimentos que determinen la significancia de las variables y sus interacciones.
13
2.2.1.4 Espacio de Diseño (Design Space)
El Espacio de Diseño se define como la combinación multidimensional y la

interacción de la variables de entrada (Ej.: atributos del material) y los parámetros
del proceso que han demostrado asegurar la calidad del producto.
Consiste en combinar el conocimiento previo y el conocimiento adquirido con los
experimentos realizados, para definir un espacio de diseño (DS – Design Space,
de sus siglas en inglés) que representará la comprensión del proceso (Process
Understanding) que hemos alcanzado.
La relación entre las variables de entrada del proceso (Atributos de Materiales y

Parámetros de Proceso) y los Atributos Críticos de Calidad pueden ser descritos
en el espacio de diseño. Establecer el espacio de diseño permite una mayor
compresión del producto y del proceso y posibilita una mayor flexibilidad en la
manufactura.
2.2.1.4.1 Selección de Variables
A través de la Estimación de Riesgos y los experimentos para el desarrollo del

proceso se puede establecer la relación y el efecto de los parámetros del proceso y
los atributos de los materiales en los Atributos Críticos de Calidad (CQA) del
Producto Terminado, así como identificar las variables y los rangos de las mismas
que permiten obtener un producto de calidad consistente. Se deben sustentar
apropiadamente las variables incluidas y excluidas en el espacio de diseño. Los
parámetros de proceso y los atributos de los materiales, que no fueron variados a
través del desarrollo deben ser especificados.
2.2.1.4.2 Descripción del Espacio de Diseño
El Espacio de Diseño puede ser descrito en términos de rangos: ya sea de atributos

de materiales o de parámetros de proceso o, a través de relaciones matemáticas:
14
usando funciones dependientes del tiempo o combinación de otras variables, en
modelos multivariados.
El análisis de datos históricos puede también ser utilizados para establecer el

espacio de diseño.
2.2.1.4.3 Espacio de Diseño para operaciones unitarias
Se pueden establecer espacios de diseño para operaciones unitarias individuales,

para una secuencia o para el proceso total. Si bien el hacerlo para operaciones
individuales es menos complejo, el establecer un Espacio de Diseño que
contemple todo el proceso, podría permitir más flexibilidad operacional.
2.2.1.4.4 Relación entre el Espacio de Diseño, la Escala y el Equipo
El espacio de diseño puede ser establecido a cualquier escala; se debe justificar la

relevancia de la escala en el espacio de diseño. Para ello, se pueden usar números
adimensionales o modelos de escalado.
2.2.1.4.5. Espacio de Diseño versus Rangos Aceptables Demostrados
Un Rango Aceptable Demostrado, es el rango de un parámetro de proceso que

permite generar producto dentro de criterios relevantes de calidad, cuando es
mantenido dentro de ese rango, mientras otros parámetros permanecen constantes.
La combinación de Rangos Aceptables Demostrados, no constituye un Espacio de

Diseño, sin embargo, si están basados en experimentación univariante, pueden
proveer conocimiento útil acerca del proceso.
15
2.2.1.4.6 Espacio de Diseño y Límites de Falla
Puede ser de utilidad determinar el límite de falla de un parámetro de proceso o de

un atributo de calidad, más allá de lo cuales no se cumplen los atributos relevantes
de calidad. Sin embargo, esto no es esencial para determinar el Espacio de Diseño.
2.2.1.5 Estrategias de Control
Una Estrategia de Control está diseñada para asegurar que el producto de calidad
será producido de manera consistente. En ella se deben describir y justificar,
como, los controles en proceso, y los controles de materias primas, materiales,
productos intermedios, sistemas de envase, empaque y productos terminados
contribuyen a la calidad final del producto.
Estos controles deben estar basados en el conocimiento del producto, formulación

y proceso, y deben incluir como mínimo, el control de los parámetros críticos del
proceso y los atributos de los componentes.
Las fuentes de variabilidad que pueden impactar en la calidad del producto deben
ser identificadas apropiadamente, entendidas y subsecuentemente controladas. De
esta manera, se puede también minimizar el número de análisis en el producto
final.
El entendimiento adecuado del proceso genera un cambio en uno de los

paradigmas de manufactura, con lo cual la variabilidad de los materiales de
partida puede ser menos restrictiva. En lugar de esto, es posible diseñar un paso
adaptativo en el proceso (un paso que constituya una respuesta a los materiales de
entrada), con un apropiado control, que pueda asegurar un producto de calidad
consistente.
16
2.2.1.6 Manejo del Ciclo de Vida del Producto y Mejoramiento Continuo
Durante el ciclo de vida del producto, se puede y se debe mejorar la calidad del
producto. Se puede monitorear el desempeño del proceso para asegurarse de que
se está trabajando según lo anticipado por el Espacio de Diseño. Este monitoreo
puede incluir análisis de tendencias, lo que se constituye en conocimiento ganado
a través del trabajo rutinario.
Como resultado de lo anterior podría generarse una expansión, reducción o

redefinición del Espacio de Diseño.
2.3 Diseño Experimental
En la industria es común realizar experimentos mediante cambios en los

materiales, métodos o condiciones de operación, para detectar, resolver o
minimizar problemas de calidad. Estas pruebas se hacen generalmente sobre la
marcha, a prueba y error, apelando a la experiencia e intuición, en lugar de seguir
un plan experimental que garantice una respuesta adecuada a las interrogantes. El
análisis de los datos obtenidos también suele ser intuitivo e informal.
Lo dicho anteriormente para los procesos industriales es también aplicado a la

investigación científica. En este caso, se plantea una hipótesis que es necesario
validar mediante evidencia objetiva. El objetivo de la investigación debe ser
generar conocimiento y soluciones fundamentales, planificando estrategias que
permitan responder con seguridad y amplitud las interrogantes planteadas.
(Gutierrez, 2003).
Debido a los complejos retos técnicos encontrados durante el Desarrollo

Farmacéutico, el Diseño Experimental y el Análisis estadístico de los datos, son
herramientas muy útiles en el desarrollo de formulaciones y en la optimización y
validación de procesos.
17
La mayor ventaja de usar el Diseño de Experimentos en la formulación es el
permitir que todos los factores potenciales sean evaluados de manera simultánea,
sistemática y rápida; de manera tal que no solo se conoce el efecto de cada factor,
sino también su interacción. Cuando una formulación y un proceso se ha
desarrollado usando esta herramienta, el escalado y la validación de procesos son
más eficientes (Ruey-ching, 2005).
2.3.1 Terminología utilizada en Diseño Experimental
Un Diseño Experimental es un experimento planeado, usando un mínimo número

de corridas experimentales, para determinar qué factores tienen efecto
significativo, así como la variabilidad de la respuesta y la extensión del efecto.
Un factor es una variable sobre la cual se tiene control directo. Es la variable

independiente en términos estadísticos.
El nivel del factor se refiere al valor que este toma en la corrida experimental.
Los Factores Cualitativos son aquellos en los que sus niveles no pueden ser
ordenados por orden de magnitud; por ejemplo, diferentes turnos u operadores. En
cambio, los Factores Cuantitativos, si pueden tomar valores continuos, como por
ejemplo el flujo de aire, la temperatura, etc.
Factores fijos son aquellos cuyos niveles se mantienen en valores definidos

durante el experimento.
Los niveles de los Factores Aleatorios, para una determinada corrida

experimental, solo pueden ser escogidos de manera aleatoria, es decir, no se tiene
directo control sobre ellos: por ejemplo, niveles de impurezas en las materias
primas.
18
Una Respuesta es una variable cuyo valor depende de los niveles de los factores.
Es la variable dependiente en términos estadísticos.
Es una Respuesta Discreta si no se manifiesta mediante valores numéricos, sino

mediante atributos, por ejemplo, si / no; y es una Respuesta Continua, si produce
valores numéricos.
2.3.2 Principios Básicos de Diseño de Experimentos (DOE )
Existen tres objetivos experimentales principales, que pueden ser cubiertos por el
Diseño de Experimentos (DOE del inglés: Design of Experiments):
El Screening, que se usa para identificar los factores de mayor influencia y

determinar el rango en el que deben ser investigados; al ser este un propósito
relativamente sencillo, requiere de pocos experimentos en relación con el número
de factores. Las preguntas asociadas son: Cuáles factores son los más
influyentes?, Cuales son sus rangos apropiados?
El segundo objetivo experimental es la Optimización, mediante la cual se definen

cual combinación de factores importantes resultará en óptimas condiciones
operacionales. Al ser más compleja, requiere de más corridas experimentales que
el anterior. Aquí, las preguntas asociadas son: Cómo podemos encontrar las
condiciones óptimas de operación? ; Existe un punto óptimo único o se trata de un
compromiso para satisfacer demandas contrapuestas impuestas por las respuestas?
El tercer objetivo experimental es el test de Robustez, cuya finalidad es

determinar la sensibilidad, de un producto o proceso, a pequeños cambios en la
configuración de los factores. Tales cambios pueden ser debidos a fluctuaciones
en los factores durante un día normal de producción o, a que el usuario no sigue
las instrucciones de uso. Las preguntas que podemos responder son: Cómo
debemos ajustar los factores para garantizar robustez? ; Se requiere cambiar las
especificaciones del producto antes de decir que el producto o proceso es robusto?
19
Por otro lado existen tres problemas críticos que el DOE maneja más
eficientemente que el clásico esquema de prueba – error.
El primer problema crítico es el de las Interacciones, un sistema o un proceso

sufre la influencia de muchos factores pero también de las interacciones entre
ellos; esto no puede ser estudiado cambiando un factor a la vez, pues la
interacción no puede ser estimada.
En segundo lugar está la Variabilidad, tanto Sistemática como No Sistemática; la

primera conocida como Efectos y la segunda como Ruido; las cuales son difíciles
de estimar y de considerar en los cálculos sin un diseño adecuado de series de
experimentos.
El tercer problema es la Fiabilidad de los mapas del sistema investigado, los

cuales son difíciles de producir sin adecuados cimientos de DOE. Por ejemplo,
para que un gráfico de contornos, sea válido y significativo, es esencial que los
experimentos hayan sido posicionados adecuadamente para cubrir el dominio del
problema investigado. (Eriksson, 2008).
2.3.2.1 Variabilidad
Si se considera el rendimiento de un producto en 10 experimentos realizados en

exactamente las mismas condiciones, se puede observar que los valores varían,
pues cada medición y cada experimento están influidos por el Ruido.
Esto ocurre en el laboratorio, en la Planta piloto y en la producción industrial. Es

claro que cada experimentador debe conocer el tamaño del Ruido experimental
para generar conclusiones correctas. Es por ello que los diseños experimentales
están construidos de tal manera que permitan una apropiada estimación de tal
clase de Ruido.
20
Debido a que las 10 mediciones se realizaron una a la vez, se puede mostrar la
variación en el tiempo; si a tal grafico le adicionamos limites, se obtiene un
gráfico de control, en el que se podría observar que los datos varían en un
intervalo limitado y con tendencia agruparse en torno a un valor central.
El tamaño del intervalo usualmente se mide con la desviación estándar, y la

localización del valor central, se estima a través de la media. Con estas cantidades,
se puede monitorear el comportamiento del sistema o del proceso. Bajo
condiciones estables se puede esperar que cada proceso o sistema varíe alrededor
de este promedio y que permanezca dentro de los límites de control especificados.
2.3.2.2 Reaccionando al Ruido
Se supondrá ahora que se decidió realizar 2 nuevos experimentos cambiando uno

de los factores, la temperatura.
Con una temperatura de 35°C, el rendimiento fue de 93%; mientras que a 40°C,
fue de 96%. Existe una diferencia real entre los dos rendimientos? Tienen algún
efecto la Temperatura en el rendimiento?. A priori, se podría decir que sí: “un
incremento de 5°C en la temperatura genera un incremento del 3% en el
rendimiento”. Sin embargo una comparación cuidadosa del cambio en el
rendimiento versus la variabilidad experimental nos haría ver el error de tal
conclusión; pues el cambio del 3% cae completamente dentro de los límites
establecidos por los 10 experimentos replicados. Si bien es probable que la
temperatura tenga algún efecto, no se puede conocer el tamaño del mismo.
El siguiente paso será conocer, cuanto de ese 3% corresponde al Efecto real, y

cuanto al Ruido. ( Eriksson, 2008 ).
21
2.3.2.3 Efectos
Cuando para optimizar un proceso, los factores se van variando de uno en uno,
hasta que aparentemente ya no hay mejora, se puede reaccionar al Ruido y no al
Efecto real del factor. Otro problema de este enfoque tradicional, es el gran
número de experimentos requeridos, para arribar a conclusiones, no
necesariamente adecuadas.
En la figura 2.2 puede observarse una distribución ineficiente, desde el punto de

vista de la información, de 5 experimentos realizados de acuerdo al enfoque
tradicional, para explorar la relación del factor x con la respuesta y.
y1
X1
Figura 2.2. Distribución ineficiente de experimentos
Con una mejor distribución, de 5 a 7 corridas experimentales son suficientes para

investigar el efecto no de uno sino de 2 factores. Esto se puede observar en la
figura 2.3. Este arreglo en forma de cuadrado, es informacionalmente óptimo, y se
obtiene aplicando DOE.
X2
X1
Figura 2.3. Diseño experimental para cuatro experimentos
El arreglo cuadrado de cuatro experimentos tiene la ventaja de que permite 2

evaluaciones del efecto de cada factor. Si consideramos el factor x1, es posible
estimar su efecto al nivel inferior de x2 y al nivel superior de x2, es decir, estudiar
22
el cambio en la respuesta cuando nos movemos a lo largo de los lados inferior y
superior del cuadrado. Esquemáticamente ilustrado con las 2 líneas curvas. Cada
una de estas flechas provee una estimación del efecto de x1. Estos valores son
entonces promediados, afinando así la estimación.
Adicionalmente, a través del DOE, es posible estimar el Ruido. Esto se logra

considerando que parte de la variación del modelo matemático permanece no
explicada, los así llamados Residuales. Con DOE por tanto no solo es posible
afinar la estimación del Efecto real, gracias a la media de los efectos, sino también
estimar el tamaño del ruido, es decir la desviación estándar de los Residuales. Esto
nos conduce a enfocarnos en los efectos reales de los factores, y no en algún
coincidente efecto del ruido. (Eriksson, 2008).
Una manera fácil de visualizar, interpretar y usar los estimados del Efecto real y
del ruido, se presenta en la figura 4. Todos los gráficos de la sección de Diseño
Experimental se han generado usando el Software MODDE 9.1 de UMETRICS
AB, en su versión Demo, y están basados en el libro de Eriksson L. (2008) Design
of Experiments. Principles and Applications. 3ra Ed. Umea – Suecia. Umetrics.
Figura 2.4. Coeficientes de Efectos y Ruido
23
Ahí se muestran los coeficientes de regresión del modelo de interacción y los
intervalos de confianza. Supongamos que x1 (AcF) y x2 (Temp) tienen efectos
diferentes y además presentan interacción. Los primeros dos coeficientes también
llamados términos lineares, revelan los Efectos reales de los dos factores x1 y x2.
El tercer coeficiente llamado término de interacción, muestra si hay interacción
entre los factores. La incertidumbre de estos coeficientes está dada por los
intervalos de confianza, y el tamaño de estos depende del tamaño del ruido. Es
decir, los Efectos reales están dados por los coeficientes y el ruido está
representado por el intervalo de confianza.
Se puede observar que x2 tiene el impacto más fuerte en y1 (%). Su coeficiente es

8 lo cual se interpreta de la siguiente manera: cuando x2 aumenta de su nivel
estándar al nivel superior, manteniendo el otro factor (x1) fijo en su nivel estándar,
y se incrementa en 8. El segundo factor de mayor influencia es x1, y la interacción
casi no presenta influencia.
2.3.3 Formulación del Problema
La formulación del Problema es de importancia central en DOE, pues sirve para

especificar importantes características, críticas para el trabajo experimental.
Cualquier error en esta etapa puede generar graves dificultades en la
investigación.
Los pasos fundamentales son seis: Definición del objetivo, factores, respuestas,
modelo, diseño y hoja de trabajo.
2.3.3.1 El Objetivo Experimental
Una vez más los objetivos pueden ser 6: Familiarización, Screening, Buscando la
Región óptima, Optimización, Test de Robustez, Modelaje Mecanístico. Este
último, raramente ocurre en el ámbito industrial. Para cada uno de los objetivos, el
24
diseño variará dependiendo del tipo y número de factores, de las posibles
restricciones y del modelo seleccionado.
2.3.3.1.1 Familiarización
Es necesaria cuando enfrentamos una nueva aplicación o un nuevo equipo. En ella

solo se invierte un pequeño porcentaje de los recursos, digamos máximo el 10%.
La finalidad es tener una idea de lo que es experimentalmente posible y de cómo
se podría ejercer alguna clase de influencia en el sistema o proceso investigado.
La Familiarización se puede llevar a cabo usando conocimientos químicos y

tecnológicos, intuición y diseños experimentales muy simples. Un factorial de 2
factores con algunos puntos centrales puede ser suficientemente útil.
Otro objetivo principal de esta etapa es desarrollar técnicas adecuadas para medir
la respuesta. Se deben escoger respuestas relevantes para la meta propuesta, y esta
etapa sirve para verificar que las técnicas de medición funcionan en la realidad.
2.3.3.1.2 Screening
Se puede decir que lo que se trata es de conocer un poco acerca de muchos

factores; es decir, Cuáles factores son dominantes? y Cuáles son sus rangos
óptimos? De manera interesante, aquí también suele cumplirse el Principio de
Pareto, la regla del 80/20: El 80% de los Efectos es causado por el 20% de los
Factores. En esta etapa, por tanto, se deben identificar aquellos factores que
superan el nivel del ruido. En el Screening, modelos lineares simples o
polinominales de interacción son suficientes, y los diseños de factorial
fraccionado son los más utilizados.
25
2.3.3.1.3 Buscando la Región Optima
Ocasionalmente, luego del Screening, se puede concluir que es poco probable que
la región investigada contenga el óptimo, es entonces necesario moverse a una
región experimental donde esto sea más probable.
El reposicionamiento de la región experimental se consigue a partir de los

resultados del Screening, un modelo polinominal puede ayudar mucho a
determinar la dirección del movimiento. Así mismo, un gráfico de contorno nos
puede ayudar a encontrar el máximo o mínimo deseado.
Usualmente se puede definir un nuevo punto experimental a donde anclar el

diseño de optimización, pero en ocasiones un Screening totalmente nuevo es
requerido.
2.3.3.1.4 Optimización
Una vez que se han identificado los factores más importantes, como resultado del
Screening, y que la región experimental esta apropiadamente localizada, puede
presumirse que dentro de ella se encuentra el punto óptimo.
Contrastando el Screening con la Optimización, se observa que en el primero, que

muchos factores se investigan con pocas corridas experimentales, al contrario, en
la Optimización, pocos factores se investigan en comparativamente muchos
experimentos. Adicionalmente, en la fase de Screening, la pregunta es si el factor
es relevante, y la respuesta esperada es sí o no; en Optimización, la pregunta es:
Cómo el factor es importante?, y lo que se espera conocer es si la relación entre el
factor y la respuesta es positiva o negativa. Además se puede conocer la
naturaleza de la relación: lineal, cuadrática o incluso cúbica.
El objetivo de la Optimización es por tanto, extraer a profundidad información

acerca de pocos factores dominantes. Esto se logra con Diseños compuestos que
26
dan soporte a modelos polinominales cuadráticos, codificando de 3 a 5 niveles de
cada factor. Un modelo cuadrático es flexible y pude aproximarse a la relación
“verdadera” entre factores y respuestas. Una manera conveniente de ver los
resultados es usando el Modelo de Superficie Respuesta.
Esta representación gráfica (ver figura 2.8) permite predecir la respuesta de

cualquier factor dentro de la región experimental, así como, encontrar el punto
óptimo. Finalmente se debe indicar que para un estudio de optimización es
recomendable no manejar más allá de 2 o 3 respuestas, un número mayor puede
generar interpretaciones complicadas más aun considerando que pueden haber
demandas conflictivas, con lo cual el punto óptimo será un compromiso entre
varios objetivos.
2.3.3.1.5 Robustez
El test de Robustez, es con frecuencia pasado por alto, a pesar de su importancia.

Usualmente se lleva a cabo antes del lanzamiento de un producto casi finalizado,
o de un sistema analítico como último test para asegurar la calidad.
La finalidad es ubicar aquellos factores que podrían afectar el resultado y

regularlos de tal manera que la respuesta esté dentro de especificaciones. No se
trata por supuesto de lidiar con factores como temperatura, flujo del gas, presión,
etc., esto debió haberse realizado en etapas anteriores; lo que se quiere revelar es
aquellos factores que en principio deberían tener un pequeño efecto, pero que aún
generan una dispersión no deseada en torno al resultado ideal. Ejemplos típicos
son la temperatura ambiental, la humedad, la variabilidad de las materias primas,
etc.
El objetivo es por tanto entender el impacto de estos factores y tratar de ajustarlos

de tal manera que la variación en las respuestas sea minimizada. Hay varias
maneras de enfrentar este problema, usualmente se prefiere los diseños factoriales
fraccionados o los de Plackett – Burman. (Eriksson, 2008).
27
2.3.3.1.6 Modelaje Mecanístico
Esta es la última etapa del Diseño Experimental, se utiliza cuando se requieren

establecer modelos teóricos dentro de un campo. Uno o más modelos semi
empíricos pueden ser utilizados, pero es importante señalar que se trata de
aproximaciones locales, de las relaciones fundamentales subyacentes entre los
factores y las respuestas.
Se pueden usar uno varios modelos semi empíricos para falsificar o probar
modelos teoréticos que compiten entre sí. Sin embargo el éxito de este modelaje,
recae en una formulación apropiada del problema, un diseño experimental
correcto y un análisis adecuado de los datos.
2.3.3.2 Definición de Factores
Los Factores son variables, las cuales debido a los cambios en sus niveles, ejercen
influencia en los sistemas o procesos. En un sentido amplio se pueden clasificar
en Controlables, los más fáciles de manejar, pues el investigador está alerta de los
cambios en el factor; e Incontrolables, las cuales son difíciles de regular, pero que
tienen un impacto en el resultado. Ejemplos típicos son la temperatura y la
humedad ambiental. Es altamente recomendable mantener un registro de los
factores Incontrolables durante el experimento.
Otra manera de categorizar factores es clasificarlos en: factores de Proceso,

aquellos que pueden ser manipulados independientemente de otros, y los cuales
pueden ser investigados usando diseños factoriales y compuestos. Ejemplos
típicos son el pH de una fase móvil, la velocidad de mezclado, etc. Factores de
Mezcla, aquellos que muestran las cantidades de ingredientes, o constituyentes de
una mezcla y que son llevados a un 100%. Estos no pueden ser variados
independientemente y requieren de diseños especiales para ser investigados.
28
La forma más común de dividir los factores es en Cuantitativos, los que pueden
cambiar de acuerdo a una escala continua, el pH, el porcentaje de un componente,
son buenos ejemplos de ello; y Cualitativos, que son variables categóricas que
asumen solo ciertos valores discretos. El proveedor de un excipiente, la clase de
un ingrediente, son ejemplos de este tipo de factores.
Además de decidir el tipo de factor, se debe establecer el rango de cada factor en

la investigación. Para factores Cuantitativos es común definir un nivel inferior y
un nivel superior, pero debido a que es favorable establecer experimentos
replicados en la parte interior del diseño, la definición de un nivel central, ubicado
a mitad de camino entre el inferior y el superior es una buena práctica.
La distancia entre el nivel superior e inferior es el Rango de ese factor en

particular. El Rango de un factor Cuantitativo depende predominantemente de tres
criterios:
La Factibilidad Experimental, lo que significa que es importante tener claridad

sobre los valores que son relevantes para el problema investigado. Por ejemplo, en
un reactor la Temperatura puede ser variada en un amplio rango, sin embargo, esta
no debería superar aquella en donde hay descomposición de alguno de los
componentes.
El Objetivo Experimental, debido a que no es lo mismo un Screening, en el cual se

mapean intervalos largos pues no se conoce de antemano donde está la región
óptima; que una Optimización, donde los rangos pueden ser más estrechos pues se
tiene una idea de donde se ubica el punto óptimo.
El Error Experimental, es crucial considerarlo y establecer un rango de

investigación lo suficientemente grande para permitir que el efecto de cada factor
sea capturado.
Para factores Cualitativos, que pueden asumir solo ciertos niveles discretos, se
debe especificar el número exacto de niveles para cada factor. De manera práctica
29
se recomienda manejar de 2 a 5 de tales niveles; con más, el número de
experimentos requeridos incrementa drásticamente.
Para el caso de factores Cualitativos de dos niveles, no se puede establecer un

nivel central. Si se considera el ejemplo de dos proveedores de materia prima, un
híbrido de los dos proveedores no existe en la realidad. En estos casos una
alternativa válida es establecer niveles centrales de las variables cuantitativas y
replicar el diseño para cada variable cuantitativa.
2.3.3.3 Especificación de las Respuestas
Es muy importante seleccionar las respuestas relevantes de acuerdo a la

formulación del problema. Frecuentemente se necesitan varias respuestas para
mapear adecuadamente las propiedades del producto o las características de
desempeño del proceso.
Se pueden establecer dos tipos de respuesta: Regular, respuesta estándar, medida

y ajustada en una investigación corriente; y, Derivada, que es una respuesta
artificial calculada como función de los factores y de las respuestas regulares. La
transformación de la respuesta, cambia su métrica, es decir el sistema numérico en
el que se encuentran expresados los valores; sin embargo, a diferencia de la
transformación de los factores, esto no cambia la geometría del diseño. Una
derivación o lo que es lo mismo, una transformación adecuada de la respuesta
puede: linearizar y simplificar las relaciones factor / respuesta, estabilizar la
varianza y eliminar valores atípicos.
Las Respuestas pueden también ser Cuantitativas o Cualitativas, siendo las

primeras más fáciles de manejar debido a los modelos de regresión usados en su
interpretación. Cuando el investigador se ve forzado a usar respuestas
Cualitativas, la recomendación es establecer tantos niveles como sea razonable.
Por ejemplo, la clasificación de la calidad de un producto en cinco niveles:
inservible / malo / pasable / bueno / excelente, es mucho mejor que una respuesta
30
de si / no. La graduación de una respuesta cualitativa en varios niveles determina
que se las clasifique como Semi – Cualitativas.
2.3.3.4 Selección del Modelo
La selección de un modelo de regresión apropiado es parte importante de la

formulación del problema. Recuérdese que el Modelo es una representación
matemática del sistema o proceso investigado. Puede ser visto como un mapa que
tiene validez solo en la región investigada.
Se pueden distinguir tres modelos de regresión principales: Lineal, Interacción y

Cuadrático. Ocasionalmente puede ser necesario emplear un modelo Cúbico,
especialmente cuando se están modelando sistemas vivos, por ejemplo la tasa de
crecimiento en función de los nutrientes, agua, temperatura, etc. Sin embargo,
estos modelos son raramente relevantes en la práctica industrial por ser
extremadamente complejos y requerir demasiados experimentos.
2.3.3.4.1 Lineal
y = β0 + β1x1 + β2x2 + … + ε
Es el que requiere el menor número de experimentos, puede ser apropiado para

Screening y para Robustez. En él, cada factor ocurre exclusivamente como
término lineal. Si se definen dos factores, puede ser visualizado (ver figura 2.5)
como un plano en un espacio tridimensional formado por los factores y la
respuesta, el gráfico de Superficie Respuesta. Con más de dos factores el modelo
es ajustado a un hiperplano en el que cada factor constituye una dimensión
adicional.
31
Figura 2.5. Gráfico de Superficie Respuesta
Otra forma de inspeccionar el modelo lineal es mediante el gráfico de Efecto

principal, para cada factor individual, en este caso la línea representa uno de los
bordes del plano, e interpreta el cambio en la respuesta debida al cambio en el
nivel del factor.
Figura 2.6. Gráfico de Efecto Principal
32
La tercera manera de visualizar este modelo, es a través del gráfico de
Coeficientes, en el que cada factor cuantitativo es representado por una barra,
mientras que los cualitativos los son por tantas barras como niveles se hayan
establecido.
Figura 2.7. Gráfico de Coeficientes
Como ya se había establecido anteriormente, un modelo Lineal es la selección

adecuada para un test de Robustez. Una razón para ello es que cada factor es
usualmente explorado dentro de un estrecho margen, por lo que fuertes desvíos de
la linealidad no son muy probables. Adicionalmente, el interés es identificar
cuáles son los factores que deben ser mejor controlados, y una respuesta adecuada
puede ser generada por un modelo lineal.
2.3.3.4.2 Interacción
y = β0 + β1x1 + β2x2 + β12 x1 x2 + … + ε
Requiere más experimentos que el linear, es recomendado para Screening, si el

número de experimentos es práctico.
33
En un gráfico de Superficie Respuesta, el plano aparece retorcido, debido a la
interacción de los dos factores.
Esta interacción puede ser explorada adicionalmente mediante el gráfico de

Interacción, el cual puede ser imaginado como mostrando los bordes frontal y
posterior del plano. En él se puede ver que el Efecto de un factor depende del
nivel del otro factor.
2.3.3.4.3 Cuadrático
y = β0 + β1x1 + β2x2 + β11 x1 2 + β22 x2 2 + β12 x1 x2 + … + ε
El modelo polinominal cuadrático es el más complejo y requiere más

experimentos que los otros. Es el único modelo que puede ser seleccionado para
fines de Optimización.
La superficie es ahora curvada, debido a los términos cuadráticos.
Figura 2.8. Gráfico Superficie Respuesta para un modelo cuadrático
34
En el gráfico de Efectos principales para cada factor (figura 2.9), se puede
observar un punto de inflexión que representa la curvatura.
Figura 2.9. Gráfico de Efectos mostrando curvatura
2.3.3.5 Generación del Diseño
Las selecciones tanto del modelo así como del Diseño a ser generado, están
íntimamente vinculadas. Se debe considerar el número de Factores, sus niveles, su
naturaleza (cuantitativos, cualitativos, de Proceso, de Mezcla, etc.), así como el
objetivo experimental.
Los Diseños Factoriales y Factoriales Fraccionados, son adecuados para el

Screening, y dan soporte a modelos lineales y de interacción. Tienen dos niveles
de Investigación para cada factor, más un número opcional de puntos centrales.
Los Diseños Compuestos, son útiles para estudios de Optimización. Soportan

modelos cuadráticos debido a que cada factor puede ser explorado usando de tres
a cinco niveles.
35
Es importante anotar que todos estos diseños: Factorial, Factorial fraccionado y
Compuesto, tienen una geometría regular, debido a que la región experimental es
regular. En cuanto la región se vuelve irregular, por ejemplo como resultado de
que una esquina se vuelve experimentalmente inaccesible, otros diseños para
geometrías irregulares deben ser empleados.
Para el caso de los estudios de Robustez, el resultado ideal es obtener respuestas

idénticas en todos los experimentos, por lo que el diseño experimental puede ser
un Screening de baja resolución, como por ejemplo un factorial fraccionado de
resolución III o uno de Plackett – Burman. El concepto de resolución del diseño
está íntimamente vinculado al modelo de regresión que soporta este diseño. Los
diseños de resolución III son los que menos experimentos requieren y son útiles
para estimar modelos lineales. Los de Plackett – Burman son diseños
experimentales ortogonales de dos niveles que se ajustan al modelo lineal.
2.3.3.6 Creación de la Hoja de Trabajo
Es la última etapa en la formulación del problema. La hoja de trabajo es en

principio similar a la tabla que contiene el Diseño Experimental seleccionado, sin
embargo, en ella es posible añadir información vital, vinculada con la ejecución
de los experimentos.
Un componente importante de la Hoja de Trabajo es el Orden de corrida

propuesto, el cual indica el orden aleatoriamente definido para realizar los
experimentos. Adicionalmente, se puede incluir factores adicionales como los
constantes en el trabajo experimental, y los Incontrolables que deben ser
registrados durante la ejecución de la investigación, y que pueden servir para
interpretar los datos experimentales. (Eriksson, 2008).
36
2.3.4 Diseños Factoriales
Los diseños Factoriales completos, pueden ser usados en Screening, Optimización

o Robustez, y permiten comprender diseños más complejos. Es común utilizar de
2 a 4 factores, de lo contrario el número de experimentos implicados es demasiado
grande. Los Factoriales completos de dos niveles son los más importantes pues:
requieren relativamente pocas corridas por factor, pueden ser mejorados a diseños
Compuestos, son la base para los diseños factoriales fraccionados y pueden ser
fácilmente interpretados mediante aritmética básica y sentido común.
Para realizar un factorial de dos niveles el investigador tiene que asignar un nivel
inferior (cuya notación es -1 o simplemente -) y un nivel superior (cuya notación
es +1 o simplemente +) a cada factor. Con ello se puede construir un arreglo
ortogonal de experimentos. Como consecuencia, un nivel central, usualmente
seleccionado para replicación puede ser representado por un 0.
2.3.4.1 Factorial Completo 22
El diseño factorial de 2 niveles y 2 factores es el más simple de todos. Para su

estudio se considera un ejemplo de la Química Orgánica diseñado por Rolf
Carlson, y que trata sobre la reducción de una enamina mediante ácido fórmico.
Tabla 2.1. Factores, Niveles y Respuestas para el ejemplo de la Enamina.

NIVELES
FACTORES -1 0 1
Fracción molar
X1 Ac. Fórmico / 1,00 1,25 1,50
Enamina
X2 Temperatura de 25,0 62,5 100,0

Reacción (°C)
RESPUESTAS
Y1 % de Bornilmorfolina (producto)
Y2 % Enamina no reaccionada
Y3 % Alcanfor (subproducto)
37
El enfoque estará solo en la respuesta Y1, el producto deseado. Las combinaciones
de 2 factores en 2 niveles se presentan en los primeros 4 experimentos, los últimos
3 son los niveles centrales añadidos.
Tabla 2.2. Factores y Resultados para el ejemplo de la Enamina
FACTORES RESPUESTA
Unidades Originales Unidades Codificadas %
Experim. N° X1 X2 X1 X2 Y1
1 1,00 25,0 - - 80,4
2 1.5 25,0 + - 72,4
3 1,00 100,0 - + 94,4
4 1,50 100,0 + + 90,6
5 1,25 62,5 0 0 84,5
6 1,25 62,5 0 0 85,2
7 1,25 62,5 0 0 83,8
Geométricamente el diseño experimental corresponde a un cuadrado, por lo que se

dice que la región experimental es de geometría regular. Cada punto corresponde
a un experimento.
X2
X1
Figura 2.10. Representación geométrica del diseño factorial para Enamina
Con un diseño factorial completo de 2 niveles es posible estimar modelos de

interacción. En él se establecen corridas experimentales en las que cada factor es
investigado a ambos niveles de todos los otros factores, correspondiendo por tanto
a un arreglo experimental balanceado y ortogonal, en el que el efecto de cada
factor es evaluado independientemente de los otros factores.
38
2.3.4.2 Efecto principal de un Factor
El gráfico de esta sección es una representación de como la respuesta Y1 (%) ,

puede cambiar debido a cambios en los valores del factor x1 (AcF). El Efecto
principal de un factor es definido como el cambio en la respuesta debido a la
variación de un factor desde su nivel inferior a su nivel superior, y manteniendo
los otros factores en su promedio. En el presente caso, el principal efecto del
Ácido Fórmico es el cambio en el % de Rendimiento, cuando se incrementa la
fracción molar de Acido Fórmico de 1,0 a 1,5, y manteniendo la temperatura en su
nivel central de 62,5 °C.
Figura 2.11. Efectos principales para el ejemplo de Enamina
Más aun, en el gráfico puede observarse que el principal efecto de la fracción

molar de Ac. Fórmico es aproximadamente 6 %, de 87,5 a 81,5. Debido a que el
plan experimental es un Factorial completo con dos niveles, todos los factores son
variados simultáneamente y de una manera sistemáticamente balanceada. Esto
permite la estimación del Efecto principal de cada factor independientemente de
los otros factores.
39
2.3.4.3 Graficando los Efectos principales y las interacciones
Los Efectos principales y los efectos de interacción entre factores tienen impactos
diferentes en la apariencia de un modelo semi empírico. El gráfico adjunto
muestra el gráfico de Superficie respuesta, obtenido al ajustar un modelo de
interacción a Y1 (% de rendimiento). Los dos Efectos principales hacen que la
superficie esté inclinada, y la interacción entre los dos factores ocasiona una ligera
torsión.
Figura 2.12. Gráfico de Superficie Respuesta para un modelo de interacción.
Adicionalmente es posible generar gráficos para explorar específicamente la

naturaleza de las interacciones. Los gráficos siguientes pueden ser imaginados
como representando los bordes del gráfico de superficie respuesta anterior.
Figura 2.13. Gráfico de Interacción para Acido Fórmico y Temperatura
40
Este gráfico demuestra que cuando se incrementa la fracción molar del Ac.
Fórmico, el Rendimiento disminuye. Sin embargo, la influencia de la fracción
molar es mayor cuando la temperatura de la reacción se fija a su nivel inferior que
cuando está en su nivel superior. En otras palabras el Efecto de la fracción molar
depende del nivel de la temperatura de reacción.
De manera similar, en el gráfico siguiente, se puede ver que cuando la temperatura

de reacción se incrementa, lo hace también el porcentaje de Rendimiento. Esta
influencia es ligeramente más pronunciada cuando la fracción molar es alta.
Figura 2.14. Interacción Temperatura / Acido fórmico
Es importante anotar que mientras mayor sea la diferencia entre las pendientes de
las dos líneas, mayor será la interacción. Una interacción fuerte estará
representada por dos líneas cruzadas.
2.3.4.4 Cálculo de los Efectos usando el ajuste por Mínimos Cuadrados
La determinación de los Efectos puede realizarse manualmente usando aritmética

simple, sin embargo esto puede generar error al manipular los datos, aparte de ser
41
una tarea que consume tiempo. Es por ello que se utiliza el método de los
Mínimos cuadrados, el cual presenta como ventajas las siguientes:
1. Tiene alta tolerancia a ligeras variaciones en los datos

2. Puede manejar esquinas no consideradas en el diseño experimental
3. Puede estimar el ruido experimental
4. Genera un importante número de herramientas de diagnóstico
Una consecuencia importante del análisis por Mínimos Cuadrados es que el

resultado no es una estimación de los Efectos principales y de Interacción, sino un
modelo de regresión constituido por coeficientes que reflejan la influencia de los
factores. Dichos coeficientes de regresión tienen como valor la mitad de su
correspondiente Efecto estimado.
Figura 2.15. Coeficientes del ejemplo de la Enamina
42
Figura 2.16. Efectos del ejemplo de la Enamina
A fin de explicar los Mínimos cuadrados, se considera ahora el gráfico siguiente,

el cual muestra la relación entre un factor x1 y su respuesta llamada y1.
y1
4,5
3,5
2,5
2
2 2,5 3 3,5 4
x1
y1 = -1,5 +1,6 x1 + ε R2 = 0,8
Figura 2.17. Análisis de Mínimos Cuadrados
La meta es encontrar un modelo que pueda ser usado para predecir los valores de
y1 a partir de los de x1. Debido a que la relación es lineal, la tarea es encontrar la
43
mejor línea recta que pase a través del conjunto de puntos. Previamente a ello se
debe definir el criterio para decidir cuando el mejor modelo ha sido encontrado.
La línea de puntos representa la mejor relación lineal de acuerdo al criterio de los
Mínimos cuadrados, y fue determinada a través de Regresión Lineal.
La Regresión Lineal es un método matemático que busca minimizar la desviación

de las distancias verticales entre todos los puntos experimentales y la línea. Tal
desviación se conoce como Residuales, y está representada por la flecha doble en
figura 17. Nótese que un experimento da lugar a un Residual.
Debido a que algunos residuales serán positivos y otros negativos, lo adecuado es

minimizar la suma de los cuadrados de los residuales; este criterio es usado para
identificar la mejor línea recta, y explica de donde viene el término Análisis de
Mínimos Cuadrados. En el gráfico anterior la línea de los mínimos cuadrados
tiene la ecuación y1 = - 1,5 + 1,6 x1 + ε. Donde, - 1,5 representa el intercepto y da
el punto de intercepción de la línea con el eje y1, esto es cuando x1 = 0. El valor
1,6 es la pendiente de la línea. Finalmente, el término ε, representa los residuales
del modelo, que es la discrepancia entre el modelo ( la línea ) y la realidad.
El parámetro R2 es una medida de la bondad del modelo. Puede variar entre 0 y 1,

y es una medida de cuan cerca está la línea de ajustarse a todos los puntos.
Mientras menor es el valor de R2, más dispersos están los puntos. El valor 0,8
indica una relación aproximada pero estable y útil.
Cuando el Análisis de Mínimos Cuadrados se emplea para modelar varios

factores, se conoce como Regresión Lineal Múltiple. Para entenderla se emplea el
modelo de interacción:
y = β0 + β1x1 + β2x2 + β12 x1 x2 + … + ε
Aplicado al ejemplo de la reducción de la Enamina, cuya ecuación sería:
44
y1 = 84,47 - 2,95 x1 + 8,05 x2 + 1,05 x1 x2 + ε
A diferencia del ejemplo previo en el que una línea recta fue ajustada a los
experimentos, el modelo ajustado ahora corresponde a un plano con una ligera
torsión en un espacio tridimensional conformado por una respuesta y dos factores.
Sabemos que el plano tiene una ligera torsión por el valor del coeficiente de la
interacción entre los dos factores. El plano está ajustado de tal manera que, la
suma de los cuadrados de los residuales, esto es, la distancia de cada punto
experimental al plano, es lo más pequeña posible.
Una forma común de mostrar el desempeño de un modelo de regresión es elaborar

un Gráfico de Dispersión de la relación entre los valores medidos y calculados de
la respuesta.
Figura 2.18. Dispersión de valores medidos y calculados
A primera vista el ajuste es excelente porque todos los puntos están localizados
cerca de la línea y R2 es 0,997. Sin embargo, aún hay algunas pequeñísimas
desviaciones entre los valores medidos y calculados para la respuesta, es decir,
45
pequeñas distancias verticales entre los puntos y la línea de regresión. Un
promedio estimado de estas desviaciones está dado por la Desviación Estándar del
Residual (RSD).
2.3.4.5 Forma adecuada de expresar los Coeficientes de Regresión
En los dos ejemplos precedentes, los coeficientes de regresión no han sido

expresados de la misma manera. En la ecuación: y1 = - 1,5 + 1,6 x1 + ε , el
coeficiente 1,6 esta No-Escalado, pues está referido a la escala de medición
original del factor x1. Como una de las consecuencias, el término constante -1,5
representa el valor estimado de Y1 cuando x1 es cero.
Por otro lado, en la ecuación:
Y1 = 84,47 - 2,95 x1 + 8,05 x2 + 1,05 x1 x2 + ε
los coeficientes de regresión están Escalados y Centrados. Ello significa que no

están expresados de acuerdo a la escala de medición original de los factores y que
han sido re-expresados en relación a la unidad codificada -1 / +1. Por tanto, el
término constante 84,47 se refiere al Rendimientos estimado en el nivel central,
cuando los factores tienen el valor de cero en unidades codificadas. El término
constante no está relacionado con el cero natural, es decir una fracción molar con
valor 0, o con 0°C, pues son del todo irrelevantes en el experimento propuesto.
La tabla 2.3 muestra el listado de coeficientes Escalados y Centrados (Coeff. SC:

Scaled and Centered).
46
Tabla 2.3. Coeficientes de Regresión Escalados y Centrados
Estos coeficientes suelen llegar a diferir dramáticamente de los No – Escalados,

los cuales adicionalmente son más difíciles de interpretar.
2.3.4.6 Uso de los Gráficos de Coeficientes y de Efectos
Es muy conveniente mostrar los coeficientes de regresión como barras en las que
están sobrepuestos los Intervalos de Confianza al 95%. Los Intervalos de
Confianza son en realidad barras de error que muestran la incertidumbre de cada
coeficiente.
Figura 2.19. Coeficientes de Regresión con Intervalos de Confianza
47
Su tamaño depende de tres factores: la Calidad del Diseño Experimental, la
bondad del modelo de Regresión y el número de Grados de Libertad. Esto
significa que para obtener los límites más estrechos necesitamos: un diseño
perfecto sin defectos geométricos, un modelo con una baja Desviación Estándar
de Residuales y suficientes experimentos.
De este gráfico se puede concluir que todos los coeficientes son Estadísticamente
significativos, pues su intervalo de confianza no incluye el 0. Por ello no pueden
ser removidos, para proceder a un nuevo ajuste. Si con fines de ejemplo
removemos el término de interacción, AcF * Temp (debido a que su Intervalo de
Confianza está muy cerca del cero), veremos que el valor de R2 empeora, lo cual
indica que este factor no debe ser removido.
Figura 2.20. Coeficientes de Regresión del modelo refinado
Es importante señalar, que el coeficiente de un factor no puede ser removido, así

su intervalo de confianza pase por 0, cuando participa en un coeficiente de
interacción que si es significativo. (Eriksson, 2008).
48
Como ya se explicó anteriormente, otra manera de visualizar los Efectos es a
través del gráfico descrito en la sección 2.3.4.3.
2.3.5 Análisis de Diseños Factoriales
Esto involucra tres pasos básicos: La Evaluación de los datos crudos, que se
enfoca en una apreciación general de las regularidades y peculiaridades de los
datos, lo cual puede generar claves interesantes para el subsecuente análisis de
Regresión; El Análisis de regresión e interpretación del modelo, que involucra el
cálculo del modelo que vincula los factores y las respuestas, así como la
interpretación de este modelo, siendo de vital importancia derivar un modelo con
óptima capacidad predictiva, y , Uso del modelo de Regresión, para predecir el
mejor punto en el cual conducir experimentos de verificación, o al cual anclar un
diseño posterior, para ello se usan los gráficos de contorno, los de superficie
respuesta y otros.
2.3.5.1 Evaluación de Datos Crudos
2.3.5.1.1 Grafico de Réplicas
En esta herramienta los valores medidos para la respuesta son graficados contra el
número único de cada experimento. Para el caso de la reducción de la Enamina,
sería:
49
Figura 2.21. Gráfico de Replicas para % Bornilmorfolina
En él, cualquier experimento con una combinación única de factores aparece

como una barra aislada, mientras que experimentos con idéntica combinación, es
decir las réplicas, se muestran en la misma barra. Para el ejemplo, se trata de 3
réplicas: los experimentos 5, 6 y 7. Debido a que la variación entre estas réplicas
es mucho menor que la variación de todos los experimentos, podemos concluir
que el Error replicado no complicará el análisis de datos. Cuando el Error
replicado es demasiado grande, es decir, cuando la variación entre los puntos
replicados es comparable a la de la serie total de experimentos, no es posible
obtener un buen modelo.
2.3.5.1.2 Histograma de Respuesta
En Análisis de Regresión es ventajoso si los datos de la variable respuesta tienen

una Distribución Normal, o cercana a ella. Esto mejora la eficiencia del análisis de
los datos e incrementa la validez del modelo y la confiabilidad inferencial. En el
gráfico siguiente se puede ver que la distribución de la variable respuesta, % de
Rendimiento del producto esperado, es aproximada a la Normal.
50
Figura 2.22. Histograma de una respuesta de distribución aproximadamente
Normal
Para los casos en los que la distribución de los datos de la variable respuesta no es
aproximada a la normal, por ejemplo aquellos que tienen una cola, se debe
transformar la respuesta mediante funciones logarítmicas, logarítmicas negativas,
potencias, o la que corresponda hasta que los datos extremos estén más cerca, es
decir sean más similares a la mayoría de los puntos. Es importante recordar que la
transformación de una variable respuesta no afecta la geometría del diseño como
sí lo hace la transformación de un factor.
2.3.5.1.3 Estadísticos Descriptivos de la Respuesta
Es otra herramienta para investigar las propiedades de la respuesta. Se usa

especialmente cuando hay pocos datos medidos, lo que determina que los
intervalos del histograma no se puedan determinar adecuadamente y este tenga
aspecto tosco. Para facilitar la interpretación, se consideran juntos el Histograma y
el gráfico del Estadístico Descriptivo. El siguiente es el gráfico correspondiente al
ejemplo de la reducción de la Enamina ( Bornilmorfolina).
51
Figura 2.23. Estadísticos Descriptivos para % Bornilmorfolina
Este tipo de gráfico se conoce como Box – Whisker plot, debido a que está
formado por una caja (box) con dos antenas o bigotes (whiskers) a los lados.
Siempre que los bigotes tengan una longitud similar, la distribución de los datos
es aproximada a la normal.
En este gráfico, las líneas horizontales inferior y superior representan los

percentiles 5 y 95 de la distribución. En la caja, la línea horizontal inferior,
representa el cuartil inferior, y la línea horizontal superior, el cuartil superior.
2.3.5.1.4 Número de Condicionamiento
Es una herramienta que permite evaluar el desempeño de un Diseño Experimental

aun antes de que haya sido ejecutado. Es la razón entre el valor individual más
grande y más pequeño de la matriz de valores de x, esto es, la matriz de los
factores extendida a los términos de orden superior. De manera informal, el
Número de Condicionamiento puede ser considerado como la razón entre la
diagonal más grande y más corta del Diseño.
Para un diseño simétrico, como por ejemplo un 22, la razón de las dos diagonales
es 1. Para un diseño no simétrico siempre será >1. Por ello el Número de
52
Condicionamiento es una medida de la esfericidad del Diseño, o de su
ortogonalidad. Todos los diseño factoriales de dos niveles, completos y
fraccionarios, sin puntos centrales tienen un Número de Condicionamiento de 1, y
por tanto todos los puntos del diseño están localizados en la superficie de un
Círculo o de una Esfera.
El Número de Condicionamiento permite evaluar el desempeño de un diseño con

factores cuantitativos, para factores cualitativos y para mezclas de factores, los
números de condicionamiento son muy altos.
Si el objetivo es Screening o Robustez, un valor < 3 representa un buen diseño,

para una Optimización debe ser < 8. Si vamos a realizar un cambio en el diseño de
un experimento, un cambio de 0,5 en el número de condicionamiento puede
considerarse teóricamente aceptable; un cambio > 3 debe hacernos reconsiderar el
cambio en el Diseño.
2.3.5.1.5 Gráfico de Dispersión
Es útil en conexión con el Número de Condicionamiento, particularmente en

investigaciones de tamaño limitado. Una vez que el diseño ha sido evaluado y el
Número de condicionamiento ha sido calculado, se puede entender su geometría
haciendo un gráfico de Dispersión de los factores. A continuación se representa el
diseño del ejemplo de la Reducción de la Enamina, en el eje horizontal la fracción
molar de Ac. Fórmico y en el vertical la Temperatura. El diseño es simétrico y
tiene un Número de Condicionamiento de 1,322. Es la presencia de los 3 puntos
centrales lo que hace que el número exceda el valor de 1.
53
Figura 2.24. Gráfico de Dispersión para Acido Fórmico y Temperatura
Un gráfico de dispersión puede también ser usado para investigar las relaciones
entre factores y respuestas: lineal o curvada (no – linear). En el gráfico siguiente
se muestra la relación entre la variable respuesta y la temperatura, observándose
claramente que es lineal.
Figura 2.25. Gráfico de Dispersión del factor y la respuesta, con relación linear
54
La información anterior debe ser cruzada con el parámetro Q2. Es importante
señalar que el enfoque de interpretación a través de gráficos funciona mejor para
pocos factores y respuestas, siendo impráctico con más de 4 factores y/o 4
respuestas.
2.3.5.2 Análisis de Regresión
2.3.5.2.1 Gráfico Sumario de Ajuste
El gráfico de Replicas representa el nivel mínimo de evaluación de los datos

crudos. Debido a que para el ejemplo esta herramienta no muestra ningún
problema, podemos pasar al Análisis de la Regresión y a la Interpretación del
Modelo.
Cuando se ajusta un modelo de Regresión la herramienta de diagnóstico más

importante consta de dos parámetros compañeros: R2 y Q2. Un gráfico de ellos se
muestra a continuación.
Figura 2.26. Gráfico de Sumario de Ajuste
55
La primera barra de la izquierda es R2 y su valor es 0,997. Este parámetro es
llamado Bondad de Ajuste, y es una medida de lo bien que el modelo de regresión
ajusta los datos crudos. R2 varía entre 0 y 1, donde 1 indica un modelo perfecto y
0 que no hay un modelo en absoluto. Cuando R2 es 1 todos los puntos están
situados en la diagonal del gráfico de los valores observados versus los Predichos.
Figura 2.27. Gráfico de datos Observados versus Predichos
La principal desventaja de R2 es que puede ser arbitrariamente acercado a 1, por

ejemplo incluyendo más términos en el modelo. Por tanto R2 por sí solo, no es un
indicador suficiente para probar la validez del modelo.
Un indicador mucho mejor de la utilidad del modelo de regresión está dado por
Q2, el cual es la segunda barra en el Gráfico del Sumario del Ajuste y cuyo valor
en este caso es 0,995. Este parámetro es llamado Bondad de la Predicción, y
estima el poder predictivo del modelo. Este es un indicador de desempeño más
realista y útil, pues refleja la meta final de modelaje – predicción de los nuevos
experimentos.
Al igual que R2, Q2 tiene un límite superior de 1, pero su límite inferior es menos
infinito. Para que un modelo pase este test de diagnóstico, ambos R2 y Q2 deben
tener valores altos y de preferencia no estar separados por más de 0,2 – 0,3. Una
56
diferencia substancialmente mayor constituye una advertencia de un modelo
inapropiado. Generalmente hablando Q2 > 0,5 debe ser considerado como bueno,
y Q2 > 0,9 como excelente, pero estos límites dependen de la aplicación.
La tercera barra del sumario es llamada Validez del Modelo, y refleja si el modelo
es apropiado en un sentido general, es decir, si el tipo de modelo correcto fue
seleccionado desde el principio en la formulación del problema. Mientras mayor
es el valor numérico, más válido es el modelo. Un valor >0,25 sugiere un modelo
válido. De manera formal, la validez estadística del modelo está basada en el test
de Falta de Ajuste, que se lleva a cabo como parte del Análisis de Varianza
(ANOVA).
Finalmente, la barra del extremo derecho es la herramienta de diagnóstico de

Reproducibilidad. Este indicador de desempeño es un sumario numérico de las
variabilidades presentes en el Gráfico de Replicas. Mientras mayor es el valor
numérico, menor es el Error por Replicación, en relación con la variabilidad
observada a través de todo el diseño. Al contrario, si el valor de la barra de
Reproducibilidad es pequeño, < 0,5 estamos presentes ante un Error Puro grande y
un pobre control del procedimiento experimental.
Es importante observar que la Validez del Modelo y la Reproducibilidad solo

pueden ser calculados cuando se han realizado experimentos replicados.
Desafortunadamente, el modelo de regresión no siempre es tan simple y directo

como en el ejemplo anterior. En el gráfico siguiente se puede observar el sumario
de ajuste del ejemplo de la Enamina, pero incluyendo una nueva respuesta: el %
de substancia no reaccionada.
57
Figura 2.28. Sumario de Ajuste para dos respuestas del ejemplo Enamina
Como se ve la respuesta, % Bornilmorfolina, está bien ajustada y predicha por el

modelo de interacción, debido a que R2 y Q2 son altos, y están próximos entre sí.
En contraste, la situación para la respuesta % Material No reaccionado, dista
mucho de ser la ideal: si bien R2 es bastante alta, Q2 y la Validez del Modelo
tienen valores negativos. Esto último indica un modelo pobre desprovisto de
cualquier capacidad predictiva y con una significativa falta de ajuste. Para tener
una pista de la causa, se debe revisar el gráfico de réplicas de esta respuesta:
Figura 2.29. Gráfico de Réplicas para el material No reaccionado
58
Debido a que las respuestas de los puntos centrales replicados están entre las más
altas, se observa ante una dependencia no linear entre la respuesta y los dos
factores. Para que un modelo lineal o de interacción sea válido, los puntos
centrales deberían estar en la parte media del intervalo de la respuesta. En el
ejemplo, este no es el caso, por lo que la conclusión podría ser que la relación
entre los factores y la respuesta es curva, la cual solo puede ser adecuadamente
representada por un modelo con términos cuadráticos.
El diseño full factorial usado en el ejemplo no permite una estimación de términos

cuadráticos, el modelo de interacción no tiene la complejidad suficiente, esto
significa que la habilidad predictiva es baja tal como lo expresa el valor negativo
de Q2. Las causas para obtener un modelo pobre son diversas y deben investigarse
caso a caso, en el ejemplo, la introducción de un término cuadrático, el cuadrado
de la temperatura, genera un modelo con mejor ajuste.
2.3.5.2.2 Análisis de Varianza (ANOVA)
El test del ANOVA, se ocupa de estimar los diferentes tipos de variabilidad en la

variable respuesta, y de comparar tales estimaciones, unas contra otras, mediante
el test F. El Análisis de Varianza se basa en partir la variación total de una
respuesta seleccionada en una parte debida al modelo de regresión y en otra parte
debida a los residuales. En ocasiones, cuando los experimentos han sido
replicados, también puede descomponer la variación residual en una parte
relacionada al error del modelo y otra parte vinculada al error por las réplicas.
Finalmente, el valor numérico de estas estimaciones es comparado por medio del
test F; el cual compara la razón de dos varianzas y da la probabilidad de que estas
se originen de la misma distribución, esto es, la probabilidad de que no sean
estadísticamente diferentes.
59
Tabla 2.4. Evaluación del Análisis de Varianza
En ANOVA, un término común es la Suma de Cuadrados, SS (por Sum of

Squares), muy útil al momento de cuantificar la variabilidad y que puede ser
descompuesta en constituyentes más pequeños:
SS total corrected = SS regresion + SS residual
El término SS total corrected es la variación total en la respuesta, corregido por el

promedio. Con el análisis de los Mínimos Cuadrados, se pretende crear un modelo
matemático que pueda describir, tanto como sea posible, esta variación total. La
cantidad de variación que podemos modelar o describir, está dada por el segundo
término: SS regresion. Por tanto, la cantidad de variación no factible de modelar está
dada por el término: SS residual.
Se considera un modelo como bueno, cuando la variación modelable, SS regresión ,

es alta, y la no modelable, SS residual, es baja. A fin de comprobar esto, primero se
deben convertir las dos variaciones estimadas en sus varianzas, es decir en sus
Cuadrados Medios, MS (por Mean Squares); con lo cual tenemos: MS regresion y
MS residual . Para ello, se divide la SS estimada para los Grados de Libertad, DF
(por Degree of Freedom). Luego, los tamaños de las dos varianzas se comparan
mediante el test F. Para ello primero se calcula la relación: MS regresion / MS residual
, y se busca en una tabla de valores F, la probabilidad, p, de que estas dos
60
varianzas se originen de la misma distribución. Es práctica común, el establecer el
valor p = 0,05 como límite crítico. Como se puede ver en la tabla ANOVA del
ejemplo esta probabilidad es 0,000 indicando que el modelo es bueno.
Adicionalmente, en ANOVA se puede realizar una segunda descomposición de

Suma de Cuadrados:
SS residual = SS model error + SS replicate error
Es decir que la variación no modelable tiene a sus vez dos componentes, uno que
proviene del hecho de que el modelo es imperfecto, SS model error , y otra que
proviene del hecho de que siempre hay variación cuando se replican
experimentos, SS replicate error . Para el cálculo del error por replicación, se
consideran los experimentos y replicados y su variación alrededor del valor
promedio de las réplicas. Una vez que se ha calculado este error por replicas, se
lo sustrae de la Suma de Cuadrados del residual, y el remanente corresponde al
error del modelo.
En el caso ideal, el error del modelo y el error por las réplicas son de pequeño
valor y similares entre sí. La comparación se realiza a través del test F, para ello
se calcula la relación entre varianzas: MS model error / MS replicate error . En el ejemplo,
el valor p: 0,934 es mucho mayor que el límite crítico 0,05 indicando que es muy
probable que el error del modelo y el error de la réplica sean de la misma
magnitud. Es decir, el modelo tiene un error muy pequeño y por tanto un buen
poder de ajuste, o sea, no muestra Falta de ajuste.
A más de lo anterior, ANOVA posee otras mediciones estadísticas útiles en la

evaluación de modelos. Un parámetro es la Variación explicada, R2:
R2 = 1 – (SS residual / SS total corrected )
Sus valores van por tanto entre 0 y 1. Es muy utilizada en la evaluación de

modelos, sin embargo es muy sensible al número de DF, y a la inclusión de más
61
términos en el modelo con lo cual es posible alcanzar arbitrariamente un valor
cercano a 1. Conociendo estas debilidades se puede escoger trabajar con la
Varianza Explicada, R2 adj. La cual es una bondad de ajuste que considera los
grados de libertad:
R2 adj = 1 – (MS residual / MS total corrected)
Este parámetro es siempre menor que R2.
Un tercer parámetro frecuentemente empleado en este contexto es la variación

prevista, Q2 , la Bondad de Predicción . La cual es calculada de la misma manera
que R2, solo que SS predictive residual, reemplaza a SS residual. Q2 estima el poder
predictivo de un modelo, y es por tanto primordial en modelaje de regresión.
(Eriksson, 2008).
2.3.5.2.3 Gráfico de Probabilidad Normal de Residuos
Conocido como N – plot de residuales de respuesta, es una buena herramienta

para identificar outliers (valores atípicos).
Figura 2.30. N – plot de Residuales de respuesta
62
El eje vertical en este gráfico representa la probabilidad normal de la distribución
de los residuales. El horizontal corresponde al valor numérico de los residuales
expresados en función de la deviación estándar, es decir cada valor numérico
dividido para la desviación estándar de los residuales.
Para interpretar el gráfico, cualquier dato lejos de la línea recta que pasa por el
punto (0; 0,5) es sospechoso de ser un atípico (outlier). Para que el N – plot sea
significativo al menos debe contener de 12 a 15 experimentos.
Es posible establecer límites de alerta y límites de acción, estos son +/- 3

Desviaciones Estándar y +/- 4 Desviaciones estándar, respectivamente. Cualquier
valor dentro del +/- 3 debe conservarse en el modelo. Existe una zona gris entre
+/- 3 y +/- 4, donde el investigador debe empezar a sospechar de atípicos y, todos
los experimentos más allá de +/- 4 deben considerarse estadísticamente
significativos y eliminarse como atípicos. La recomendación sin embargo es
correr nuevamente el experimento sospechoso, antes que simplemente eliminar su
respuesta.
2.3.5.3 Interpretación del Modelo
2.3.5.3.1 Gráfico de Coeficientes
Considerando el gráfico de Sumario de ajuste del ejemplo de la Enamina,
63
Figura 2.31. Sumario de Ajuste para % Bornilmorfolina
es claro que se debe interpretar el modelo pues todos los parámetros están dentro
de lo recomendado. Esto se realiza a partir del Gráfico de coeficientes, mostrado a
continuación:
Figura 2.32. Coeficientes de Regresión del modelo para % Bornilmorfolina
64
El término correspondiente a la interacción es aparentemente insignificante, en
comparación con el Ac. Fórmico y la Temperatura. Si se elimina del modelo, se
obtiene el siguiente gráfico de coeficientes:
Figura 2.33. Coeficientes de Regresión para % Bornilmorfolina, luego del

refinamiento del modelo.
La eliminación del modelo, del término AcF*Temp, ocasiona una disminución

importante de Q2 (de 0,995 a 0,880), lo cual indica que es inconveniente hacerlo
pues no se obtiene con ello un modelo más confiable, es decir no se incrementa el
valor de Q2 .
2.3.5.4 Uso del Modelo
2.3.5.4.1 Gráfico de Contorno de Respuesta
Una vez que se ha alcanzado el modelo de regresión óptimo, es pertinente usar el

modelo, es decir ganar entendimiento del sistema modelado, para decidir si es
necesaria más experimentación, y, de ser así, localizar los valores más adecuados
65
de los factores para las siguientes etapas de la investigación. Es importante para
ello, seleccionar el gráfico de contorno que represente los factores y las
interacciones más significativas. En el presente ejemplo solo existen 2 factores:
Figura 2.34. Gráfico de Contorno para % Bornilmorfolina
Es claro que para obtener los rendimientos más altos del producto de interés, se
debe trabajar en la esquina inferior derecha: Fracción molar de Ac. Fórmico
cercana a 1 y Temperatura cercana a 100°C. Sería apropiado llevar a cabo
experimentos confirmatorios en esta región y/o buscar el óptimo más allá de estos
valores para cada factor.
2.3.5.4.2 Haciendo Predicciones
El gráfico de contorno de la sección anterior, muestra un valor estimado de la

variable respuesta, p.ej. 92% pero no da idea de la incertidumbre involucrada.
Para este fin se puede utilizar una herramienta del Software MODDE, que permite
predecir las variables respuesta una vez que se han establecido los valores de los
factores de acuerdo al interés en particular.
66
Tabla 2.5. Predicción de las respuestas con intervalo de confianza del 95%
El primer punto corresponde a la esquina inferior derecha del gráfico de contorno,

el intervalo de confianza al 95% indica que podemos obtener un rendimiento del
94,4 +/- 1,7% . Los puntos restantes están fuera del dominio del modelo utilizado,
y, al ser extrapolaciones tienen intervalos de confianza más amplios. El
investigador podrá seleccionar a partir de las predicciones, los valores más
convenientes para los factores estudiados.
2.3.5.5 Análisis avanzado de Datos: PLS
PLS es un acrónimo de Partial Least Squares Projections to Latent Structures, o

Proyección de Mínimos Cuadrados Parciales, y es un método de regresión
multivariante. Es una alternativa a la Regresión Lineal Múltiple (MLR) que puede
ser usado para la evaluación de diseños experimentales complejos o incluso datos
no provenientes de un diseño en particular.
Cuando varias respuestas han sido medidas es útil ajustar un modelo que
simultáneamente represente la variación de todas las respuestas debida a la
variación de los factores. El PLS maneja varias respuestas considerando sus
covarianzas. La MLR no es tan eficiente en estas situaciones debido a que ajusta
modelos de regresión separados para cada respuesta.
Otra situación en la que el PLS es utilizado, es cuando el diseño experimental esta

distorsionado, ya sea porque un punto en el diseño no es alcanzable
experimentalmente o porque uno de los experimentos críticos falló. Usualmente
67
un diseño distorsionado tiene un número condicional alto, debido a pérdida de
esfericidad. Como regla general, un diseño experimental con un número
condicional mayor a 10 – 20, debe ser analizado mediante PLS, ya que MLR
asume perfecta ortogonalidad y podría generar coeficientes de regresión más
grandes o más pequeños de lo esperado, e incluso con signo contrario.
Un tercer argumento a favor de PLS es cuando ciertos datos se han perdido de la

matriz de respuesta. MLR no puede manejar eficientemente los datos perdidos, y
estos experimentos deben ser omitidos del análisis.
En definitiva, PLS es la alternativa de elección cuando: existen varias respuestas

correlacionadas, el diseño experimental tiene un alto número condicional, o hay
un pequeño número de datos perdidos en la matriz de respuestas. Es muy
interesante el hecho de que todas las herramientas de diagnóstico ya descritas se
mantienen, además de R2 / Q2, ANOVA y N-Plot, el PLS provee otras como
Scores y Loadings. (Eriksson, 2008).
El gráfico Loading plot, permite observar la estructura de correlación entre todas

las respuestas y todos los factores a la vez.
Figura 2.35. Gráfico de Cargas para Mínimos Cuadrados Parciales
68
Puntos que caen cerca uno de otro y lejos del origen, indican variables (factores y
respuestas) altamente correlacionadas. En el ejemplo, la temperatura tiene fuerte y
positiva influencia en el rendimiento del Producto (% Born), de tal manera que
cuando el factor aumenta, la respuesta también lo hace. Por otra parte, el factor
AcF, se encuentra graficado lejos y al otro lado del origen de esta respuesta, por lo
que es de esperarse que su influencia sea menor y negativa para la respuesta.
A través del PLS también se pueden obtener coeficientes de regresión:
Figura 2.36. Coeficientes de Regresión del modelo de Mínimos Cuadrados

Parciales
Nótese que aquí los coeficientes están normalizados, es decir, que cada coeficiente
escalado y centrado, ha sido dividido para la desviación estándar de la respectiva
respuesta. Puede observarse que la información de este gráfico corrobora la del
anterior: la temperatura tiene un coeficiente grande y positivo para el rendimiento
de Bornilmorfolina, mientras que el coeficiente de AcF es pequeño y de signo
negativo.
Sin embargo, este gráfico de coeficientes no muestra la estructura de correlación

entre respuestas. Afortunadamente, esta información es evidente en el Loading
plot, donde se ve que el % de Bornilmorfolina (el producto esperado) y el % de
69
material no reaccionado, tienen una correlación mutua negativa. Esta
interpretación hace sentido cuando se cruza con la matriz de correlación:
Tabla 2.6. Matriz de Correlación para el ejemplo Enamina
Se puede observar que el coeficiente de correlación para respuestas es de -0,812

para % Borm / % NoR. Cualquier coeficiente de correlación mayor a | 0,5 | indica
una fuerte correlación.
2.4 Diseño y Formulación de comprimidos
El Diseño de un comprimido usualmente involucra una serie de compromisos por

parte del formulador, debido a que la obtención de las propiedades deseadas (por
ejemplo friabilidad, desintegración y disolución) frecuentemente involucran
objetivos competitivos. La selección y balance adecuado de excipientes, para cada
principio activo o combinación de principios activos durante la formulación, para
alcanzar la respuesta deseada, en términos de seguridad, efectividad y robustez, no
es una meta fácil de alcanzar.
El diseño y la formulación de comprimidos puede ser descrito como el proceso

mediante el cual, el formulador asegura que la correcta cantidad de principio
activo, en la forma de dosificación correcta es entregada en el tiempo y con la
velocidad adecuada, en la ubicación deseada manteniendo la integridad química
(Lieberman, 1980).
70
Una formulación adecuadamente diseñada permite conocer la relación causa –
efecto entre las propiedades de los componentes y las de los comprimidos. Un
proceso adecuadamente diseñado incluye todas las variables operativas de tal
manera que aun la combinación de los peores casos genera comprimidos dentro de
especificación.
2.4.1 Comprimidos
Son formas de dosificación sólidas preparadas por compresión de un polvo

mantenido en un espacio confinado (Aulton, 2002).
Su formulación contiene el principio activo, o una combinación de ellos, y ciertos

excipientes seleccionados para ayudar el procesamiento y mejorar las propiedades
del producto (Lieberman, 1980).
Los comprimidos son la forma farmacéutica de mayor uso y comercialización a

nivel mundial, por algunas razones:
1. La ruta oral es una vía de administración conveniente y segura.
2. Comparadas con formas líquidas, tienen mayor estabilidad química y física.
3. Los procedimientos de preparación permite dosificación precisa del
principio activo.
4. Su manejo es conveniente.
5. Pueden ser preparados en forma versátil respecto de su uso y forma de
liberación del principio activo.
6. Pueden ser producidas en masa, con procedimientos robustos y bien
controlados, generando una preparación elegante, de calidad consistente, y
en términos relativos, a bajo precio.
2.4.1.1 Excipientes para comprimidos
71
Su rol es asegurar que las operaciones de compresión puedan desempeñarse
satisfactoriamente y asegurar la preparación de comprimidos de la calidad
especificada.
2.4.1.1.1 Diluyentes
A fin de obtener comprimidos de tamaño adecuado para su manipulación, se

requiere un volumen y peso mínimo de polvo o granulado a ser comprimido. Los
comprimidos pesan como mínimo 50 mg. Por tanto, bajas dosificaciones de activo
requieren la incorporación de substancias que aumenten el volumen del polvo. El
diluyente puede llegar a no ser necesario para comprimidos de alta dosificación
(Aulton, 2002).
El diluyente ideal debe cumplir los siguientes requerimientos:
Ser químicamente inerte

No higroscópico
Biocompatible
Poseer buenas propiedades bio farmacéuticas (p.ej. hidrofílico).
Poseer buena propiedades técnicas (p.ej. compactabilidad)
Sabor aceptable
Ser barato
Entre los excipientes más ampliamente empleado en la industria farmacéutica

están la Lactosa y los derivados celulósicos.
La Celulosa microcristalina, tiene en sus partículas zonas cristalinas y amorfas.

El grado de cristalinidad varía dependiendo de la fuente y el proceso de
preparación; y, afecta las propiedades de los granulados en términos de
higroscopicidad y compactabilidad (Aulton, 2002).
Se usa en la formulación entre el 10 al 20%, niveles en los que también actúa

como aglutinante y desintegrante. Cuando se emplea intragranularmente en
72
granulación húmeda, promueve la rápida humectación de la masa y la hace menos
sensitiva al sobre amasado, y a la formación de costras duras durante el secado.
Puede también ser añadida en seco mejorando la formación de uniones y
reduciendo el decapado y la friabilidad.
La Celulosa en polvo fue la primera celulosa ampliamente utilizada, se extrae

mediante digestión a partir de la madera, y tiene por ello un largo de cadena y un
peso molecular variable (Rowe, 2006). Tiene propiedades de compresión
aceptables, si bien la mayoría de marcas presentan una fluidez pobre.
Para granulación húmeda se usa en proporciones del 5 al 40%. (Rowe, 2009). Al

igual que la Celulosa microcristalina, entre sus características farmacotécnicas se
cita la de reducir la Friabilidad (Salazar, 2001).
2.4.1.1.2 Aglutinantes
La apariencia, elegancia y facilidad de compresión dependen de la calidad de los

granulados; estos a su vez dependen de los materiales usados, las técnicas de
procesamiento y los equipos. De todas estas variables, ninguna es tan crítica como
el tipo de aglutinante, el cual es fundamental para la uniformidad del tamaño de
partícula, la compresibilidad, la dureza y en general la calidad del comprimido
(Lieberman, 1980).
Es una substancia añadida a la mezcla de polvos para asegurar que los

comprimidos se formen con la fuerza mecánica requerida. La adición se realiza de
diferentes maneras:
Como polvo seco, mezclado al resto de los componentes antes de la

granulación húmeda. Con la adición de un líquido de granulación podrá
disolverse total o parcialmente.
Como solución aglutinante, es decir, disuelto en un solvente o líquido de
granulación adecuado.
73
Como polvo seco, mezclado con el resto de componentes antes de la
compactación (precompresión): aglutinante seco.
Tanto la solución aglutinante como el aglutinante en seco son añadidos a la

formulación a relativamente bajas concentraciones: 2 – 10%. Se acepta
generalmente que para conseguir niveles comparables de compresibilidad, se
utiliza menos aglutinante en solución que como aglutinante en seco.
Soluciones aglutinantes comunes y más antiguas en el uso en la industria

farmacéutica, son las de almidón, sacarosa y gelatina. Actualmente, existen
aglutinantes con mejores propiedades adhesivas, entre los que se encuentran la
polivinilpirrolidona y los derivados celulósicos como la
hidroxipropilmetilcelulosa. Los aglutinantes en seco más usados son la celulosa
microcristalina y la polivinilpirrolidona.
Se considera que las soluciones aglutinantes son más efectivas para incorporar
aglutinante a un granulado, en ese caso se los conoce como granulados aglutinante
– sustrato. Es común añadir aglutinante en seco a los granulados antes de la
compresión para mejorar la compactabilidad (Aulton, 2002).
El Almidón es probablemente el aglutinante más usado en el pasado,

generalmente como pasta en concentraciones del 5 al 10%, preparadas a partir de
la dispersión del almidón en 1 a 1,5 partes de agua fría, añadiendo posteriormente
de 2 a 4 partes de agua hirviendo con agitación o, calentando la suspensión de
almidón hasta ebullición.
La pasta de almidón es un aglutinante versátil que genera gránulos firmes pero

suaves, cohesivos y de rápida desintegración. Es compatible, inerte y tiene un alto
desempeño con la mayoría de excipientes y principios activos.
La Polivinilpirrolidona (PVP) es un aglutinante bastante difundido en la

industria, tiene baja reactividad y es soluble tanto en agua como en etanol. Es un
polvo higroscópico pero los comprimidos obtenidos con él, no lo son, y
74
generalmente incrementan su dureza con el tiempo. Existen en el mercado
diferentes grados de PVP, con diferentes usos en la formulación de formas de
dosificación. Puede ser empleado para aglutinar masas de polvos insolubles y
solubles. Los primeros deben ser granulados utilizando soluciones acuosas o
hidroalcohólicas del polímero a la concentración adecuada. Por su parte, las
formulaciones constituidas por polvos solubles, se pueden granular sin dificultad
con soluciones etanólicas. La inclusión de un 2 a 3% (respecto del peso del
comprimido) de glicerina en la solución aglutinante, reduce la tendencia al
endurecimiento de los comprimidos.
Es un excelente y versátil aglutinante que se puede utilizar en las mismas

proporciones que el almidón, aunque por su alto desempeño, generalmente es
suficiente su empleo en concentraciones entre el 2-5 % del peso de la
formulación, para obtener resultados satisfactorios. Las soluciones a partir de este
polímero son preparadas por simple agitación mecánica. Poco a poco, ha ido
sustituyendo a otros aglutinantes que fueron empleados ampliamente en el pasado,
como la gelatina.
2.4.1.1.3 Desintegrantes
Es incluido en la formulación para asegurar que el comprimido, cuando entra en

contacto con un líquido, se divide en pequeños fragmentos (aumentando el área de
superficie efectiva) lo cual promueve la rápida disolución del activo.
Este proceso ocurre en dos fases. Primero el líquido humecta al sólido y penetra
por los poros. Luego el comprimido se rompe en fragmentos más pequeños. Esta
fragmentación puede ocurrir a su vez en pasos: el comprimido se fragmenta en sus
partículas primarias, las cuales subsecuentemente se desagregan en partículas
primarias del principio activo.
Se han sugerido algunos mecanismos de acción para los desintegrantes:

hinchamiento, humectación exotérmica, repulsión entre partículas y recuperación
75
de partículas deformadas. En vista de que dos principales mecanismos están
involucrados, los desintegrantes se clasifican en:
Desintegrantes que facilitan el ingreso de agua, como por ejemplo agentes

surfactantes que promueven la humectación; y substancias que actúan por
capilaridad.
Desintegrantes que fragmentan el comprimido, lo cual puede ocurrir por

hinchamiento (porción de agua), repulsión de partículas en presencia de agua y
recuperación de la forma de partículas deformadas durante la compresión.
El más tradicional y antiguo de los desintegrantes es el almidón, de maíz o de

patata, en concentraciones de hasta el 10%. Las partículas de almidón se hinchan
en presencia de agua, pero también podrían actuar por repulsión entre partículas.
En la actualidad, se cuenta con desintegrantes de alto desempeño, con los que es

posible obtener bajos tiempos de desintegración, empleando cantidades que van
desde el 1-5% del peso de la formulación. Estos nuevos excipientes se han
desarrollado a partir de la modificación por síntesis química de almidones y
derivados de la celulosa, los cuales actúan propiciando el hinchamiento del
comprimido.
La incorporación del desintegrante puede ser intragranular, en la mezcla de

polvos antes de la granulación, o extragranular, cuando se mezcla con los
gránulos secos antes de la compresión. Es usual que en las formulaciones se
combinen los dos métodos de incorporación, no obstante, la definición de
intragranular o extragranular en una formulación específica, estará relacionada,
entre otros aspectos, con la solubilidad del activo, así como con la naturaleza y el
mecanismos de acción del desintegrante empleado.
Dentro de los desintegrantes de mejor desempeño que se encuentran en el

mercado está la Croscarmelosa Sódica y la polivinilpirrolidona entrecruzada.
76
La Croscarmelosa sódica (cross linked carboximetil celulosa sódica) es un
derivado celulósico aniónico insoluble en agua; que se usa a la vez intra y extra
granularmente con lo cual su función de captación de agua e hinchamiento es
mejor utilizada. Para granulación húmeda el nivel recomendado es de alrededor
del 3%. (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2005).
La Polivinilpirrolidona crosslinked es un desintegrante insoluble en agua, usado

en proporciones del 2 al 5 %. Exhibe rápidamente una alta actividad capilar y una
pronunciada capacidad de hidratación, con una pequeña tendencia a formar geles.
El tamaño de partícula influye en el tiempo de desintegración, mientras mayor la
partícula, menor el tiempo de desintegración. (Rowe, 2009).
2.4.1.1.4 Glidantes
Se añaden a los polvos y granulados para mejorar sus propiedades de flujo

mediante reducción de la fricción entre partículas. Ayudan específicamente al
flujo desde la tolva y dentro de la matriz de compresión. En general los glidantes
hidrofílicos tienden a ser más efectivos en polvos hidrofílicos, lo opuesto ocurre
con glidantes hidrofóbicos. Para cada tipo de combinación glidante - formulación
existe una concentración óptima, sobre la cual empieza a actuar como
antiglidante.
Tradicionalmente se usó con este fin al talco en proporción del 1 al 2%.

Actualmente, se emplea en la mayoría de las formulaciones la sílica coloidal en
muy bajas proporciones (alrededor del 0,2%), lográndose incrementos importantes
en las propiedades de flujo. El magnesio estearato, normalmente usado como
lubricante, ayuda a mejorar las propiedades de flujo a bajas concentraciones (< 1
% en peso).
2.4.1.1.5 Lubricantes
Su función es asegurar que la formación del comprimido y su eyección ocurran

con baja fricción entre el sólido y las paredes metálicas de la matriz. Una alta
77
fricción durante la compresión puede causar decapado o fragmentación de los
comprimidos y/o surcos verticales en las paredes laterales.
La selección del lubricante, su porcentaje en la formulación y forma de

incorporación debe ser cuidadosa pues puede presentar efectos indeseables como
interferencia en la unión entre partículas (decapado, alta friabilidad) o
hidrofobizar las partículas (baja disolución).
El Magnesio estearato, en niveles inferiores al 1%, es el lubricante más

ampliamente usado. Su reducido tamaño de partícula permite usarlo en baja
proporción y así evitar disminución en la dureza de los comprimidos o en su
velocidad de disolución.
2.4.1.2 Atributos de Calidad de los Comprimidos
Los comprimidos deben cumplir con ciertas especificaciones de calidad respecto

de sus propiedades químicas, físicas y biológicas, las mismas que deben ser
consideradas desde las fases tempranas del desarrollo. Los atributos de Calidad
de comprimido son los siguientes:
1. Debe tener suficiente resistencia mecánica para soportar la fractura y

erosión durante la manipulación propia de la manufactura,
acondicionamiento, transporte y uso. Esta propiedad es medida por las
pruebas de dureza y de friabilidad.
2. El activo debe ser liberado en forma controlada y reproducible. Esto se

monitorea a través de las pruebas de desintegración y disolución.
3. Los comprimidos deben ser uniformes en cuanto a peso y contenido

individual de principio activo. Esto se mide a través de los tests de
Variación de masa y/o Contenido Uniforme.
78
4. Deben ser elegantes en cuanto a su apariencia, y deben tener y mantener su
color, forma y logotipos o marcas que le confieren identidad al producto.
Esto se mide a través del examen organoléptico de los comprimidos
considerando sus especificaciones.
5. Deben retener todos sus atributos funcionales, los cuales incluyen eficacia y
estabilidad (química, física y microbiológica), durante todo su periodo de
vida útil.
6. Deben estar formulados con excipientes biocompatibles, seguros para el

paciente.
7. Su forma, tamaño y otras características organolépticas deben permitir una

administración adecuada al paciente.
8. Deben estar empacados en material de acondicionamiento y con métodos

seguros.
2.4.1.3 Análisis de los comprimidos
2.4.1.3.1 Uniformidad de Contenido
Un atributo de calidad fundamental es mantener una dosis constante de principio

activo entre los comprimidos individuales. En la práctica se aceptan pequeñas
variaciones.
La uniformidad de dosis se determina por dos métodos: Uniformidad de peso y

Uniformidad de principio activo; el primero refleja indirectamente y el segundo es
una medida directa de la cantidad del activo en el comprimido.
La Uniformidad de peso se lleva a cabo pesando individualmente una muestra

representativa de comprimidos, usualmente 20, y determinando el promedio. La
79
prueba se cumple si los pesos individuales no se desvían de la media más de lo
permitido en términos de porcentaje.
Si el contenido del principio activo representa una gran parte de la masa del
comprimido, cualquier variación de peso refleja variaciones en el contenido del
activo.
En caso de principios activos de alta potencia que son dosificados en pequeñas

cantidades, los excipientes forman una gran parte del peso del comprimido, y la
correlación entre el peso del comprimido y su contenido de principio activo es
baja.
La Uniformidad de contenido se lleva a cabo colectando una muestra

representativa y determinando individualmente el contenido de principio activo en
10 comprimidos. Se calcula el promedio y el contenido de los comprimidos
individuales debe caer dentro de los límites especificados en términos de
porcentaje de desviación respecto de la media.
2.4.1.3.2 Desintegración
Como se sabe, el proceso de liberación del principio activo a partir de

comprimidos de liberación inmediata, frecuentemente incluye la desintegración de
los mismos en fragmentos más pequeños.
Para evaluar esta propiedad se han desarrollado varios métodos y algunos están
descritos en Farmacopeas oficiales.
El test se lleva a cabo agitando un número determinado de comprimidos en un
medio acuoso a una temperatura definida, y se registra el tiempo en el que se
alcanza el tiempo final del análisis. Para que los comprimidos pasen la prueba,
este tiempo debe ser menor al límite establecido. El punto final es aquel en el cual
no se observan fragmentos visibles en el set de tubos en el cual los comprimidos
se mantuvieron en agitación. Los tubos tienen en su parte inferior una malla a
80
través de la cual los fragmentos son eliminados. Se considera que se ha alcanzado
la desintegración total del comprimido cuando no se observan fragmentos sobre la
malla (pueden quedar fragmentos de recubrimiento pelicular en formas
farmacéuticas recubiertas).
El test de desintegración normalmente no busca establecer una correlación con el

comportamiento in vivo. En realidad, el cumplimiento de la especificación no
garantiza una liberación y absorción adecuadas, y por tanto el efecto clínico, sin
embargo, si un producto falla en esta prueba, es muy poco probable que sea
eficaz. Por otro lado, el test de Desintegración es una herramienta útil para
evaluar los comprimidos durante su desarrollo y como prueba de control de
calidad para medir el comportamiento homogéneo de lote a lote durante la
manufactura.
Este procedimiento se aplica a un mínimo de 6 comprimidos, y no implica la

completa disolución de la forma farmacéutica, ni siquiera de su principio activo.
Una Desintegración completa está definida como el estado en el cual cualquier
residuo de la unidad, excepto fragmentos de recubrimiento insoluble o de la
gelatina de la cápsula, permanecen en la malla del aparato como una masa suave
en la que no se puede palpar un núcleo firme.
El uso de discos es permitido si lo especifica la monografía del producto. Estos

son cilíndricos de 9,5 +/- 0,15 mm de espesor y 20,7 +/- 0,15 mm de diámetro.
El procedimiento para comprimidos no recubiertos consiste en colocar una unidad

en cada uno de los seis tubos de la canasta, y operar el aparato usando agua
mantenida a 37 +/- 2 °C, como fluido de inmersión, a menos que la monografía
establezca un fluido diferente.
Al final del tiempo especificado se levanta la canasta y observan los comprimidos:

todos deben haberse desintegrado completamente. Si una o dos unidades fallan, se
repite el proceso para otras 12 unidades; no menos de 16 comprimidos de 18
deben haberse desintegrado completamente.
81
2.4.1.3.3 Disolución
Es la forma más importante de estudiar, bajo condiciones in vitro, la liberación del

principio activo a partir de formas de dosificación sólidas; es una herramienta útil
para evaluar los factores que afectan la biodisponibilidad de una preparación
sólida. En el test de disolución, la cantidad acumulada de activo que pasa a la
solución es estudiada en función del tiempo. Por tanto describe la velocidad de
todo el proceso, involucrado en la liberación del principio activo a una forma
biodisponible.
Los estudios de disolución se llevan a cabo por varias razones:
Para evaluar los potenciales efectos de la formulación y el proceso en la

biodisponibilidad del principio activo.
Para asegurar que el producto cumple con las especificaciones.
Como indicativo del desempeño del producto bajo condiciones in vivo.
Para esto último los datos de disolución in vitro deben ser correlacionados con
datos in vivo obtenidos experimentalmente.
La disolución se lleva a cabo colocando un comprimido en un compartimento que

contiene medio de disolución en movimiento. Por tanto, para que el método sea
reproducible, todos los factores que pueden afectar el proceso de disolución deben
ser estandarizados. Esto incluye factores que afectan la solubilidad de la
substancia (por ejemplo composición y temperatura del medio de disolución) y
otros que afectan al proceso, tales como la concentración de la substancia disuelta
en el fluido, así como el flujo en el compartimento de disolución. Normalmente la
concentración de la substancia disuelta no debe exceder el 10% de su solubilidad
(condición sink). De esta manera el gradiente de concentración entre la capa de
difusión que rodea a la fase sólida y la concentración en el medio de disolución se
considera constante.
82
Los métodos oficiales y no oficiales para evaluar la disolución pueden ser
aplicados a las substancias solas y a las formulaciones. Con respecto a estos
últimos, los principales métodos se basan en la convección forzada del medio de
disolución y pueden ser clasificados en dos grupos: de vaso agitado y de flujo
continuo y aparecen descritas en las Farmacopeas Oficiales.
2.4.1.3.4 Resistencia Mecánica
La resistencia mecánica del comprimido está asociada a su resistencia a la

fractura y a la abrasión. Un comprimido de adecuada resistencia mecánica debe
permanecer intacto durante su manipulación entre la producción y su
administración. Estos ensayos se llevan a cabo por algunas razones, tales como:
Evaluar la importancia de las variables de formulación y proceso en la

resistencia del comprimido a la fractura y abrasión durante el desarrollo,
diseño del proceso y escalado.
Controlar la calidad de los comprimidos durante su manufactura (Controles

en Proceso y liberación de lotes).
Caracterizar las propiedades mecánicas fundamentales de los materiales

usados en la formulación.
Métodos de Resistencia a la Fractura
Este análisis involucra la aplicación de una carga en el comprimido y la

determinación de la fuerza necesaria para fracturar o romper el espécimen a lo
largo de su diámetro. Para obtener una carga controlada esta debe ser aplicada
bajo condiciones definidas y reproducibles en términos de tipo de carga aplicada
(compresión, empuje, torsión, etc) y la velocidad de aplicación.
83
Para que el ensayo sea simple y reproducible bajo condiciones controladas, el
comprimido se coloca contra una placa y la carga es aplicada diametralmente por
una placa móvil. Idealmente, el espécimen se rompe a lo largo de su diámetro,
paralelo a la carga aplicada, en dos piezas simples, y la fuerza necesaria para ello
se registra.
El procedimiento para comprimidos oblongos consiste en colocar en el durómetro

10 comprimidos de manera que la fuerza se aplique sobre su eje longitudinal.
Registrar la fuerza, requerida para romperlos. Se debe observar también si la
ruptura ocurre en láminas, lo cual podría indicar fallas en la compactación del
granulado.
Métodos de Resistencia a la Abrasión.
Para medir la resistencia a la abrasión se intenta reproducir la clase de fuerzas a

las que un comprimido está expuesto entre la manufactura y su administración.
Esto se conoce como test de Friabilidad, que mide la erosión mecánica del
comprimido durante su manipulación.
Durante la manipulación, los comprimidos están sujetos al estrés inducido por

colisiones y por deslizamiento entre ellos y contra otras superficies, lo cual resulta
en la remoción de pequeños fragmentos y partículas de la superficie del
comprimido.
Los comprimidos que tienden a generar polvo, a desgastarse o perder fragmentos

durante la manipulación, pierden elegancia, aceptación por el paciente, pueden
crear procesos excesivamente sucios durante el recubrimiento y
acondicionamiento, y pueden generar problemas de variación de pesos o de
contenido uniforme.
Este aparato somete a un determinado número de comprimidos a los efectos
combinados de choque y abrasión utilizando un recipiente plástico que gira a 25
rpm y dejando caer los comprimidos desde una altura de 15 cm en cada vuelta.
84
Normalmente una muestra pesada de comprimidos se somete a 100 revoluciones,
luego de las cuales se elimina el polvo y se vuelven a pesar. Se considera
aceptable que los comprimidos pierdan entre 0,5 y 1 % en peso. Cuando se
observa comprimidos decapados en test de Friabilidad, estos no se consideran
aceptables sin importar si la pérdida porcentual en el peso es baja.
Cuando los punzones usados para la compresión son cóncavos, y especialmente si

están desgastados en sus bordes, los comprimidos generados pierden los bordes
durante la prueba de friabilidad generando altos valores de porcentaje de pérdida
en peso.
La Friabilidad puede también estar influenciada por el contenido de humedad de

los granulados. Un nivel bajo de humedad frecuentemente actúa aglutinando las
partículas. Granulados excesivamente secos frecuentemente producen
comprimidos más friables que aquellos que contienen una humedad de entre 2 a 4
%.
2.4.1.4 Métodos para Elaborar comprimidos
Las propiedades de los comprimidos están afectadas tanto por la formulación

como por el método de manufactura, ambos estrechamente relacionados. Una
formulación adecuada es crítica para la manufactura de comprimidos adecuados.
Sin embargo, la formulación debe estar diseñada acorde con las necesidades,
ventajas y limitaciones del método de manufactura y equipos utilizados. Las
principales operaciones unitarias involucradas en la manufactura de comprimidos
son: mezcla sólido – sólido, mezcla sólido – líquido, reducción de tamaño de
partícula, secado y compactación. La selección de los componentes de la
formulación y los equipos se realiza para optimizar la eficiencia de las
operaciones unitarias involucradas. Generalmente la formulación debe adaptarse a
los equipos disponibles. (Lieberman, 1980).
Existen tres métodos generales de elaboración de comprimidos: Compresión
Directa, Granulación Seca y Granulación Húmeda. La selección del método
85
adecuado dependerá de las propiedades físico-químicas y tecnológicas de los
polvos (fluidez, compactabilidad) y de la dosificación a ser incluida en el
comprimido. Cuando la masa de polvos no puede ser directamente comprimida, se
recurre a la elaboración de granulados.
Las granulaciones húmeda y seca están diseñadas para mejorar el flujo y la

compresibilidad de los polvos que de otra manera presentarían dificultades para
generar comprimidos.
2.4.2 Granulación
Es un proceso en el cual partículas primarias de polvo se adhieren para formar

entidades multipartícula de mayor tamaño llamadas gránulos.
Los granulados farmacéuticos tienen típicamente tamaños entre 0,2 y 4,0 mm

dependiendo de su uso subsecuente. En la mayoría de casos el fin es la producción
de comprimidos o cápsulas, por lo que los granulados se constituyen en productos
intermedios y tienen un tamaño de entre 0,2 y 0,5 mm. Granulados mayores se
usan como forma farmacéutica en sí.
La granulación normalmente comienza luego de una mezcla seca inicial de los

ingredientes en polvo necesarios, de tal manera que se consigue una distribución
homogénea de los mismos. Después de la granulación los granulados pueden ser
empacados directamente o pueden ser mezclados con otros excipientes
previamente a la compresión o encapsulado.
2.4.2.1 Razones para la granulación
Para prevenir la segregación de los constituyentes de una mezcla de polvos, que

se debe principalmente a diferencias en el tamaño o densidad de las partículas.
Aquellas más pequeñas o más densas se concentran en la base del contenedor.
86
Una granulación ideal permitirá que todos los constituyentes estén en la correcta
proporción en cada gránulo.
También es importante controlar la distribución del tamaño de partícula de los

granulados, pues de lo contrario estos mismos podrían llegar a segregarse. Si esto
ocurre en las tolvas de sacheteadoras, tableteadoras o encapsuladoras, se
producirán variaciones de pesos, puesto que estos equipos llenan por volumen
antes que por peso.
Para mejorar las propiedades de flujo de la mezcla, puesto que muchos polvos,
debido a su pequeño tamaño, forma irregular o características de superficie, son
cohesivos y no fluyen adecuadamente. Un flujo inadecuado frecuentemente
genera variaciones en el peso del producto final. Los gránulos producidos serán
más grandes e isodiamétricos que los componentes iniciales, generando así
mejores propiedades de flujo.
Para mejorar las características de compactación de la mezcla; algunos polvos

son difíciles de comprimir, aún si en la mezcla se añaden aglutinantes o
componentes compresibles, pero, gránulos de la misma formulación son
frecuentemente más fácilmente compresibles y generan comprimidos más fuertes.
Esto se asocia con la distribución del aglutinante en el gránulo y es función del
método empleado para producir el gránulo. Con frecuencia se produce una
migración del soluto en el secado subsiguiente a la granulación, resultando una
capa externa rica en aglutinante. Esto por su parte lleva a la formación de enlaces
aglutinante – aglutinante lo cual ayuda a la consolidación de materiales
débilmente cohesionados.
Además de las razones antes explicadas, existen otras razones, para granular
productos farmacéuticos:
1. La granulación de materiales tóxicos reduce el riesgo asociado a la

generación de polvo durante su manipulación. Estos gránulos deben ser no
friables y tener adecuada resistencia mecánica.
87
2. Materiales ligeramente higroscópicos pueden adherirse y formar un cake si
se almacenan como polvo. Los gránulos pueden reducir este riesgo, pues, a
pesar de que aún pueden adsorber agua, retendrán aun su fluidez debido a su
mayor tamaño.
3. Los gránulos, al ser más densos que la mezcla de polvo de la que partieron,
ocupan menos volumen de almacenamiento.
2.4.2.2 Métodos de Granulación
2.4.2.2.1 Granulación seca
En ella las partículas primarias de polvo se agregan por efecto de altas presiones.
Existen dos procesos principales: la generación de comprimidos grandes o
tabletones (slugs) en tableteadoras diseñadas para trabajos pesados, proceso
llamado slugging; y, la compactación de rodillos, en cuyo método el polvo se
pasa por rodillos que generan grandes compactos de material. En ambos casos
estos productos intermedios son fragmentados en molinos adecuados para
producir material granular, el cual es tamizado para separar la fracción deseada. El
material demasiado fino puede ser granulado nuevamente hasta obtener el tamaño
de partícula deseado. Este método en seco se usa para materias primas que no
comprimen bien luego de la granulación húmeda, o para aquellas que son
sensibles a la humedad.
2.4.2.2.2 Granulación Húmeda
Involucra el amasado de una mezcla seca de partículas primarias de polvo usando

un fluido granulante. El fluido contiene un solvente volátil, que puede ser
removido por secado, y debe ser no tóxico. Típicamente se usa agua purificada,
etanol, isopropanol o una combinación de ellos. El solvente se agrega solo o más
88
comúnmente disolviendo un agente aglutinante que asegura la adhesión de las
partículas una vez que el granulado está seco.
El agua se usa por razones ecológicas, económicas y de seguridad, pero puede

afectar la estabilidad de los principios activos por hidrólisis; además necesita
tiempos más largos de secado comparado con los solventes orgánicos,
extendiendo la exposición al calor, lo cual puede afectar también la estabilidad de
algunos principios activos. La principal ventaja del agua es que no es inflamable,
evitando la inversión en costosos equipos antiexplosivos.
Los solventes orgánicos se usan para principios activos sensibles al agua, como
una alternativa a la granulación en seco, o cuando se requiere un proceso de
secado rápido.
En el método de granulación húmeda tradicional la masa húmeda es forzada a

través de una malla para generar gránulos antes de ser secados. Un tamizado
subsecuente rompe los aglomerados de gránulos y remueve el material fino el cual
eventualmente puede ser reciclado.
2.4.2.2.3 Efecto del método de granulación en la estructura del granulado
El tipo y capacidad del equipo de granulación influye en el trabajo y tiempos

requeridos para obtener una masa cohesiva, así como en la adecuada distribución
del líquido y en la porosidad intragranular.
El método y las condiciones de la granulación afectan la estructura de los poros

inter e intragranulares mediante el cambio en el grado de empaquetamiento dentro
de los gránulos. Se ha demostrado que granulados precomprimidos, compuestos
del principio activo y partículas de aglutinante, se mantienen unidos por simples
enlaces durante la compactación. Gránulos preparados por amasado húmedo están
constituidos por partículas intactas del principio activo mantenidas unidas en una
matriz esponjosa de aglutinante. Los gránulos obtenidos en Lecho Fluido son
89
similares a los obtenidos por amasado húmedo, pero poseen mayor porosidad y la
superficie del gránulo está cubierta por una capa de aglutinante. En los sistemas
de Secado por Atomización (Spray – Dried), los gránulos son partículas esféricas
compuestas de una capa externa y un núcleo.
2.4.2.3 Equipos de Granulación Húmeda
Existen tres tipos principales de granuladores usados en la industria Farmacéutica:
2.4.2.3.1 Granuladores de esfuerzo cortante
En la granulación tradicional frecuentemente se usa un mezclador planetario para

el amasado húmedo de los polvos, por ejemplo, Hobart, Collete, Beken. El polvo
generalmente se mezcla en una etapa previa en mezcladores adecuados. Para
formulaciones de 2 o 3 componentes en proporciones similares, es posible
alcanzar un mezclado adecuado en el mismo mezclador planetario.
El método de Granulación Húmeda tradicional, con secado estático, tiene cuatro

desventajas principales:
1. El tiempo de secado es demasiado largo
2. El material disuelto puede migrar a la superficie del lecho de gránulos, y el
solvente solo es removido de la parte superior del material en la bandeja.
3. Los gránulos se pueden agregar formando puentes en los puntos de
contacto.
4. Necesidad de varios equipos y elevadas pérdidas de materiales debidas a las
transferencias
Se requiere desagregar los gránulos y remezclarlos luego del secado.
Un método alternativo de secado es mediante el Lecho Fluido, un proceso de

secado dinámico. Este es rápido y mantiene a los gránulos separados durante el
90
secado, reduce los problemas de adhesión y de migración intergranular de los
solutos, reduciendo así la necesidad de tamizado luego del secado.
Dentro de las principales ventajas se puede decir que el proceso no es muy

sensible a los cambios en las características de los componentes de la formulación
(por ejemplo variaciones en la superficie en diferentes lotes de un excipiente) y
que el punto final del proceso de amasado puede ser determinado por inspección.
2.4.2.3.2 Mezcladores / Granuladores de Alta velocidad
Son extensivamente utilizados en la industria Farmacéutica (por ejemplo Diosna,

Fielder).
Los equipos constan de un recipiente de mezclado de acero inoxidable con una

hélice principal (impeller) de tres cuchillas la cual gira en el plano horizontal, y un
rompedor auxiliar de tres cuchillas (chopper) que puede girar en el plano vertical
u horizontal dependiendo del diseño del equipo.
Los polvos se mezclan unos minutos por acción de la hélice principal. El líquido
granulante se añade manteniendo en agitación el polvo. El chopper generalmente
se acciona cuando ya se ha formado la masa húmeda, pues su función es romper
los aglomerados formados para producir un lecho de material granular. Los
gránulos se descargan a través de una malla, que rompe cualquier agregado,
directamente sobre un contenedor para secado en Lecho Fluido.
La ventaja del proceso es que el mezclado, amasado y granulación se llevan a

cabo en un solo equipo y en pocos minutos. El proceso debe ser cuidadosamente
controlado puesto que la granulación progresa tan rápidamente que un granulado
útil se puede transformar en un sistema sobreamasado en poco tiempo. Por eso es
necesario usar un sistema adecuado para monitorear el punto final del amasado.
91
Las variables de proceso involucradas en la operación, como velocidad de
agitación de la hélice principal y el chopper, así como los tiempos de mezcla seca,
granulación y descarga, deben ser cuidadosamente establecidos y verificados. El
proceso es también sensitivo a las variaciones de las materias primas.
Una variación del diseño Diosna / Fielder es el mezclador Collete / Gral. Está
basado en el diseño del mezclador planetario pero la paleta simple es reemplazada
por dos agitadores. Uno de ellos consta de tres cuchillas, las cuales rotan en el
plano horizontal en la base del recipiente, y la segunda tiene varias cuchillas
pequeñas y actúa como chopper rotando en el plano horizontal en las regiones
superiores de la masa húmeda.
2.4.2.3.3 Granuladores de Lecho Fluido
Tienen un diseño similar a los secadores de Lecho Fluido: las partículas de polvo
son fluidizadas en una corriente de aire, pero un líquido granulante se añade por
atomización sobre el lecho de polvos.
El aire filtrado y calentado es impulsado o succionado a través de un lecho de

polvo sin mezclar que fluidiza las partículas y las mezcla; la fluidización es en
realidad un proceso de mezclado de alta eficiencia. El líquido granulante es
bombeado desde un recipiente a través de una boquilla formando un patrón de
atomización sobre el lecho de partículas. El fluido ocasiona que las partículas
primarias de polvo se adhieran cuando las gotas y el polvo colisionan. Se evita el
escape de material de la cámara de granulación mediante filtros, los cuales son
agitados periódicamente para regresar el material acumulado al lecho fluidizado.
Se añade suficiente líquido hasta generar gránulos del tamaño requerido, entonces
se suspende la adición y se mantiene el ingreso de aire caliente hasta que los
gránulos se secan.
92
Figura 2.37. HUTLIN UNILAB 5.0
Tomado de: Manual H00215 – P – 0100 – 00; página 7 / 44
2.4.2.3.4 Ventajas de la granulación en Lecho Fluido
La granulación en lecho fluido presenta muchas ventajas respecto de los métodos

tradicionales. Todo el proceso de granulación, el cual requiere equipos separados
en el método convencional, se lleva a cabo en una sola unidad, ahorrando horas
hombre y horas máquina y pérdidas por transferencias. Otra ventaja es que el
proceso puede ser automatizado una vez que las condiciones de granulación han
sido optimizadas. (Aulton, 2002). Es en la actualidad uno de los métodos más
modernos, escalables y versátiles con el que cuenta la industria farmacéutica.
2.4.2.3.5 Desventajas de la granulación en Lecho Fluido
La inversión inicial es alta, y la optimización del proceso y del producto necesita

extenso trabajo, no solo durante la fase de desarrollo, sino también durante el
93
escalado y la producción industrial. Para la granulación de alta velocidad el
trabajo de desarrollo necesario es usualmente menor.
Este largo proceso de desarrollo es específico para cada producto y es uno de los
principales retos en la industria farmacéutica. Existen varios parámetros del
equipo, proceso y producto que afectan la calidad final de los gránulos:
Tabla 2.7. Parámetros del Lecho Fluido
Parámetros del Equipo
Disco de distribución del aire Parámetros del Proceso
Forma del cuerpo del granulador

Carga del Lecho
Ubicación de las boquillas
Presión de operación: negativa o positiva
Aire de fluidización
Escalado
Velocidad
Temperatura
Parámetros del Producto
Humedad
Aglutinante
Tipo
Atomización
Cantidad
Tipo de Boquilla
Solvente
Angulo de Atomización
Concentración
Régimen
Temperatura
Caudal del líquido aglutinante
Velocidad del aire
Materiales de Partida
Presión del aire
Tamaño de partícula
Tamaño de la gota
Hidrofobicidad
La complejidad de esta extensa lista se incrementa por el hecho de que cada

formulación presenta sus propios e individuales problemas de desarrollo, lo cual
ha causado que la granulación por Lecho Fluido no haya alcanzado todo su
potencial. Esto se ve exacerbado por el hecho de que la mayoría de empresas
farmacéuticas tiene un amplio rango de productos en tamaños de lote
relativamente pequeños, a diferencia de otras industrias (fertilizantes, herbicidas,
alimentos) donde este proceso es utilizado extensivamente de manera exitosa
(Aulton, 2002).
94
2.4.2.4 Propiedades de Compactación de los Granulados
Las propiedades de compactación de los polvos y granulados farmacéuticos, están

caracterizadas por su Compactabilidad y su Compresibilidad.
2.4.2.4.1 Compactabilidad
La Compactabilidad es la habilidad que tiene una masa de polvos de formar

compactos mecánicamente fuertes. La Compresibilidad, es la habilidad para
deformarse o disminuir el volumen como efecto de la presión externa. (Santl,
2011). Según Sonnegard, 2005, la Compactabilidad también puede definirse como
la habilidad de un polvo para formar compactos coherentes.
La fuerza mecánica de un comprimido es fácilmente determinada como la fuerza

necesaria para romper la tableta a lo largo de su diámetro. Debido a que se espera
que esta fuerza de ruptura sea dependiente de las dimensiones de la tableta, es
razonable, normalizar esta fuerza, hacerla específica, dividiéndola para la
dimensión del comprimido, por ejemplo de su área de corte transversal (cross
sectional área). A fin de evitar la confusión de términos entre Fuerza (Force),
Resistencia (Strength) y Dureza (Hardness); y, para enfatizar que la resistencia
está normalizada, usaremos el término Specific Crushing Strength (Resistencia
Específica al Aplastamiento) o SCS. (Sonnergaard, 2005).
Donde F es la fuerza de aplastamiento, D es el diámetro y h la altura para un

comprimido cilíndrico.
Entonces, la Compactabilidad, Cp, se puede estimar de la regresión lineal:
95
En la que Cp es la pendiente, P es la máxima presión de compactación y A es el
intercepto. (Bacher, 2007).
La interpretación de este parámetro indica que mientras mayor sea la

Compactabilidad, mejor es el desempeño de la mezcla en términos de formación
de comprimidos.
2.4.2.4.2 Compresibilidad
La Compresibilidad medida fuera de la matriz (Out of Die Compresibility) WOOD,

se determina como el valor absoluto de la pendiente del gráfico de Walker, donde
el Volumen específico fuera de la matriz (Specific Volume Out of Die) VSOOD , es
graficado como una función linear del logaritmo de la máxima presión de
compactación ( P ) :
. log
Donde B es el intercepto y el volumen específico fuera de la matriz es calculado a

partir del volumen del comprimido cilíndrico y su masa: M (Bacher, 2007):
Al igual que en caso anterior, mientras mayor es el valor de la Compresibilidad,

mejor será el desempeño del granulado al formar comprimidos.
2.4.2.5 Propiedades de Flujo de los Granulados
La fluidez de un polvo o granulado es de primordial importancia cuando se

manejan sólidos durante la manufactura de comprimidos y cápsulas. Si la cantidad
de producto es limitada, la fluidez puede ser evaluada a través de su densidad
aparente (bulk density) y su densidad por asentamiento (tapped density).
96
La relación entre estas dos magnitudes, permite calcular el Índice de Carr (IC).
!" "!#$%&' ()* "!#$%&'

% + 100
!" "!#$%&'
La interpretación de los valores del IC se reportan en la Tabla 2.8
Tabla 2.8. Interpretación del Indice de Carr, como medida de la fluidez de

mezclas de polvos y granulados
Indice de Carr
Tipo de Flujo
%
5 - 15 Excelente
12 - 16 Bueno
18 - 21 Pasable
23 - 35 Pobre
33 - 38 Muy Pobre
> 40 Extremadamente Pobre
Desde el punto de vista operativo la Densidad aparente se mide por observación

directa del volumen ocupado por una masa determinada del granulado, en una
probeta graduada. La Densidad por asentamiento se mide sometiendo la muestra
en la probeta a golpes repetidos sobre una mesa, podrían establecerse caídas de
una altura de 2 a 3 cm, hasta obtener un volumen constante. (Fuli I Trillo, 1993).
2.4.2.6 Tamaño de partícula de los granulados
La estimación del tamaño de partícula mediante tamices clasifica las partículas

por su tamaño intermedio (amplitud o ancho). Los tamices mecánicos son los más
adecuados para partículas mayores a 75 micras. Para partículas menores, su peso
ligero es insuficiente para sobrepasar las fuerzas superficiales de cohesión y
adhesión que causa que las partículas se peguen unas a otras y al tamiz, evitando
97
que pasen por la malla. Para tales materiales, métodos de agitación alternativos,
como los del tamiz de chorro de aire, pueden ser utilizados. Este método requiere
de cantidades apreciables de muestra, del orden de 25 – 100 g. En la
determinación correspondiente al presente estudio se utilizaron aproximadamente
30 g de cada tratamiento, durante 5 minutos de agitación. Es importante anotar
que este método es para fines prácticos bidimensional, pues el paso a través de la
apertura del tamiz depende más del ancho y del espesor que del largo de la
partícula. Un granulado que asegure adecuadas propiedades de flujo, será aquel
que tenga distribución normal del tamaño de partícula, a la vez que la cantidad de
polvo fino deberá ser controlada.
98
CAPITULO III
MARCO METODOLOGICO
3.1 Tipo de Investigación
3.1.1 Enfoque de la Investigación
Si bien este proyecto se ubica en el paradigma crítico propositivo, pues busca el

desarrollo integral del ser humano, al enmarcarse dentro de las Ciencias Naturales,
da primacía a la visión Cuantitativa, porque busca las causas de los hechos, a
través de mediciones controlables, y asume una realidad estable y a la vez
repetible. Su metodología está orientada a la comprobación de las inferencias
replicables de las hipótesis.
Es Generalizable, porque considera que los casos son independientes del contexto;
y enfatiza el resultado final antes que el proceso, para generar un progreso
continuo y lineal de la Ciencia.
3.1.2 Modalidad de la Investigación
Esta investigación aplica las modalidades Bibliográfica y Experimental.
Es Bibliográfica, pues utiliza las fuentes de información como: libros,

publicaciones, artículos, etc., a fin de encontrar, ampliar, profundizar e integrar,
los criterios, enfoques, conceptos y teorías de diversos autores, sobre los temas
abarcados en su ámbito de competencia.
99
Es Experimental, pues se valoran ciertos factores mientras se mantienen
constantes otros, a fin de encontrar los efectos en las variables respuestas, con el
propósito de establecer la relación causa – efecto y proponer modelos predictivos.
3.1.3 Nivel de la Investigación
Debido a que la presente investigación corresponde a un Posgrado, se alcanzarán

secuencialmente los tres niveles:
1. Exploratorio, porque inicialmente sondea el comportamiento de la fórmula

y del proceso, a fin de reconocer o confirmar las variables de interés.
2. Descriptivo, porque compara factores y niveles, entre tratamientos y

clasifica los comportamientos.
3. De Asociación de Variables, porque determina la relación entre variables,

a fin de evaluar su correlación así como determinar modelos de comportamiento.
3.2 Identificación de Variables
Previo al inicio del trabajo experimental se establecieron los criterios de calidad

que definen a la forma farmacéutica que se pretende desarrollar.
Luego, del grupo anterior se seleccionan aquellas propiedades que tienen mayor
impacto en la calidad de la forma farmacéutica a desarrollarse.
Para llevar a cabo la investigación, se seleccionaron las variables independientes

del estudio, en base a experiencias previas, investigación bibliográfica y al
Análisis de Riesgos, descrito en 2.2.1.3.
100
El fabricante de cada principio activo (Paracetamol y Naproxeno sódico), el tipo
de agente aglutinante, el tipo de agente desintegrante y el tipo de diluyente
extragranular, fueron seleccionadas como variables que pueden influir en la
calidad del granulado obtenido empleando la técnica de Granulación en Lecho
Fluido. Las variables independientes seleccionadas para llevar a cabo el estudio se
presentan en la Tabla 3.9
Tabla 3.9. Variables Independientes empleadas en el estudio para obtener la mejor

formulación para granulación en lecho fluido, empleando Paracetamol y
Naproxeno sódico como activos.
VARIABLE NIVEL SIMBOLO SIGNIFICADO
+ A Proveedor " A "

A Paracetamol
- M Proveedor " M "
+ D Provedor " D "

B Naproxen sódico
- C Proveedor " C "
+ Al Almidón de Maíz
C Aglutinante
- P Polivinilpirrolidona
+ C Croscarmelosa sódica
D Desintegrante
- Pc Polivinilpirrolidona Cl
+ Cm Celulosa Microcristalina
E Diluyente extragranular
- Cp Celulosa en polvo
Cada variable fue evaluada en dos niveles. Para las variables A y B se incluyeron
dos niveles, correspondientes a los proveedores disponibles en Tecnandina al
momento del estudio. Como aglutinante se incluyeron dos de los más usados:
Polivinilpirrolidona y Almidón. La Croscarmelosa sódica y la Polivinilpirrolidona
Croslinked (CL) se emplearon, teniendo en cuenta que son desintegrantes de alto
desempeño y de uso extendido en la industria; finalmente como diluyente
extragranular se utilizó la Celulosa en sus variedades polvo y microcristalina.
101
3.3 Diseño de la Investigación
3.3.1 Objetivo Experimental
El diseño experimental seleccionado está orientado a determinar la robustez de la

formulación frente a cambios en las propiedades físicas de los principios activos
(derivadas de tener diferentes procedencias), así como cambio en el tipo de agente
aglutinante, desintegrante y diluyente a emplearse en la fórmula.
El diseño permitió seleccionar los excipientes más adecuados para obtener un

producto con variables respuesta dentro de lo especificado, al aplicar el proceso de
granulación en Lecho fluido empleando Paracetamol y Naproxeno como activos.
3.3.2 Definición de Factores
Las variables independientes, se seleccionaron a partir de los resultados de un

Análisis de Riesgos, realizado una vez que se definieron los Atributos Críticos de
Calidad del producto, tal como fue descrito en la sección 3.2.
3.3.3 Definición de Variables Respuestas
Se seleccionaron 11 variables respuestas cuantitativas, en consideración a su

relevancia en el problema investigado:
102
Tabla 3.10. Variables Respuesta seleccionadas para el procesamiento del estudio
Nombre Abreviatura
RESPUESTA UNIDAD
MODDE MODDE
1 Friabilidad Friabilidad Fri %
2 Compactabilidad Compactabil. Compt
3 Compresibilidad Compresibil. Comps
4 Indice de Carr Indice Carr IC %
5 Disolución Paracetamol Dis. Paracet. DisP %
6 Disolución Naproxeno sódico Dis. NaNx DisNx %
7 Desintegración Desintegracion Desin minutos
8 Dureza Dureza Dur Newtons
9 Contenido de Paracetamol % Paracet. %P %
10 Contenido de Naproxeno sódico % NaNx %NaNx %
11 Porcentaje de Finos % Finos %Fin %
MODDE: Software de Diseño experimental MODDE 9.1 de UMETRICS AB, en

su versión Demo
Para investigar la influencia de las 5 variables independientes en las respuestas

definidas, se seleccionó un diseño factorial fraccionado de 8 corridas (¼ de un
factorial completo): 25-2III con una réplica por combinación. Este diseño permite
obtener información respecto de la significancia de cada variable pero no de la
interacción entre las mismas, pues se trata de factores cualitativos.
Por cuestiones prácticas y económicas se realizó una réplica de cada tratamiento y

el efecto del error experimental se disminuyó aleatorizando el orden de las
corridas experimentales, ejecutándolas en el mismo equipo y por el mismo
operador. El Diseño utilizado se muestra a continuación, en la tabla 11, en donde
se resumen los 8 experimentos usados.
103
Tabla 3.11. Diseño factorial fraccionado aplicado para el estudio de la influencia
de las variables seleccionadas en las características de los granulados y tabletas
obtenidos
A- A+
B- B+ B- B+
C- C+ C- C+ C- C+ C- C+
E- 1 2
D-
E+ 3 4
E- 5 6
D+
E+ 7 8
A, B, C, D y E: Variables independientes definidas en la tabla 3.9
3.4 Métodos Técnicas e Instrumentos Analíticos
El trabajo experimental se dividió en dos etapas: la elaboración de los lotes piloto

y la determinación de las variables respuesta.
3.4.1 Elaboración de lotes pilotos
Se elaboraron un total de 16 lotes pilotos, de manera aleatoria, en correspondencia

con el diseño aplicado: 8 tratamientos con una réplica de cada uno. El tamaño del
lote fue de 1,0 kg.
3.4.1.1 Formulaciones
En la tabla 3.12 se resumen las 8 formulaciones, cada una representando un

tratamiento experimental con una combinación específica de factores. Las
cantidades de Agua purificada y del Lubricante se mantuvieron constantes en
104
todos los experimentos. El desintegrante se adicionó en una fracción (60%) intra
granular y otra extragranular (40%).
Tabla 3.12. Experimentos realizados en correspondencia al diseño factorial

aplicado.
TRATAMIENTO
VARIABLES NIVELES
1 2 3 4 5 6 7 8
+ A 434,78 434,78 434,78 434,78

A Paracetamol
- M 434,78 434,78 434,78 434,78
+ D 398,55 398,55 398,55 398,55

B Naproxen sódico
- C 398,55 398,55 398,55 398,55
+ Al 60,00 60,00 60,00 60,00

C Aglutinante
- P 30,00 30,00 30,00 30,00
+ Sc 22,57 22,57 22,57 22,57

D Desintegrante
- Pc 22,57 22,57 22,57 22,57
Agua Purificada 847,00 847,00 847,00 847,00 847,00 847,00 847,00 847,00
Agua Purificada 35,00 35,00 35,00 35,00 35,00 35,00 35,00 35,00
+ Sc 15,25 15,25 15,25 15,25

D Desintegrante
- Pc 15,25 15,25 15,25 15,25
+ Cm 61,39 61,39 61,39 61,39

E Diluyente
- Cp 61,39 61,39 61,39 61,39
Magnesio estearato 7,46 7,46 7,46 7,46 7,46 7,46 7,46 7,46
Por ejemplo, el tratamiento 5 corresponde a la combinación de variables descritas

en la tabla 11: A - , B +; C - ; D + , E - ; o sea, Paracetamol proveedor M, con
Naproxeno sódico proveedor D, Polivinilpirrolidona como aglutinante, Sodio
croscarmelosa como desintegrante y Celulosa en polvo como Diluyente.
105
3.4.1.2 Procedimiento de Manufactura de los lotes pilotos
PASO EQUIPO PARAMETROS.
PARACETAMOL
NAPROXEN SODICO
TAMIZAR TAMIZ MANUAL 1,25 mm
DESINTEGRANTE
AGUA PURIFICADA CALENTAR PLANCHA CALENT. 70 °C
AGITADOR IKA / 70 °C / 15 min

AGLUTINANTE DISPERSAR 350 rpm
PLANCHA CALENT.
Caudal Aire : 70 - 90 %
LECHO FLUIDO Temperatura Aire: 75 °C
AGUA PURIFICADA GRANULAR HUTLIN UNILAB 5.0 Presión Microclima 0,05 BAR
Presión Pulveriz. : 0,25 BAR
Pulverización: 20 - 25 %
Temp. Final : 45 °C
TAMIZAR TAMIZ MANUAL 1,0 mm
DESINTEGRANTE
LUBRICANTE TAMIZAR TAMIZ MANUAL 0,5 mm
DILUYENTE
MEZCLAR MANUAL 5 min
COMPRIMIR KILLIAN RUD
Figura 3.38. Diagrama de Flujo del Proceso de Granulación en Lecho Fluido
El proceso de elaboración empezó con el tamizado de los activos con una fracción
del desintegrante, a través de una malla que permitió eliminar los grumos en los
sólidos pulverulentos. Los polvos se cargaron en el lecho fluido y se granularon
con una dispersión de Almidón o una solución de Polivinilpirrolidona según el
tratamiento correspondiente. El proceso se completó con una cantidad de agua
purificada suficiente para arrastrar todo el aglutinante de las mangueras del
equipo. Una vez que el granulado estuvo seco, se tamizó manualmente a través de
una malla adecuada para deshacer posibles aglomeraciones, recogiendo el
granulado obtenido en fundas de polietileno perfectamente limpias e identificadas.
La mezcla final, se realizó manualmente durante 5 minutos, e incluyó la fracción
restante del desintegrante, el diluyente y el lubricante, previamente tamizados por
106
malla 0,5 mm. El granulado obtenido finalmente fue comprimido de acuerdo a las
especificaciones pre establecidas.
3.4.2 Análisis de los Lotes piloto
A continuación se describen los procedimientos analíticos aplicados en

correspondencia con las once variables respuesta seleccionadas.
3.4.2.1 Friabilidad
La evaluación de la friabilidad de las formulaciones, se llevó a cabo en un

friabilómetro, marca Erweka, calculándose el porcentaje de pérdida en peso, de
comprimidos sometidos a la prueba.
Para comprimidos con una masa igual o menor a 650 mg, se deben colocar 6,5 g
dentro del tambor; para comprimidos con un peso mayor se deben tomar 10
unidades. Eliminar cuidadosamente el polvo sobre los comprimidos, pesarlos y
colocarlos en el aparato. El tambor debe girar 100 veces (25 rpm, 4 minutos),
luego de lo cual se debe eliminar el polvo de los comprimidos antes de proceder a
pesarlos nuevamente.
Para que la prueba se cumpla, la pérdida en peso no debe superar el máximo

establecido en la especificación, y ningún comprimido debe estar agrietado o roto.
La prueba se realizó por duplicado tomando 10 comprimidos de cada tratamiento
experimental.
3.4.2.2 Compactabilidad
Para evaluar esta propiedad, en cada experimento de estudio, se determinó la

Compactabilidad (Cp), a través de la expresión enunciada por Sonnergaard, 2005,
107
para la Specific Crushing Strength, SCS, (Resistencia Específica al
Aplastamiento):
Donde F es la fuerza de aplastamiento, D es el diámetro y h la altura para un

comprimido cilíndrico.
Entonces, la Compactabilidad, Cp, se puede estimar de la regresión lineal:
En la que Cp es la pendiente, P es la máxima presión de compactación y A es el

intercepto. (Bacher, 2007)
Para llevar a cabo la prueba, se empleó una prensa hidráulica, Marca Shimadzu,
modelo SSP-10A, de procedencia japonesa, la misma que tiene un manómetro
acoplado, para medir las presiones de compresión aplicadas. Se empleó un punzón
plano, redondo, de diámetro 13 mm. Las mediciones se realizaron para cada
experimento, por triplicado, con 3 fuerzas de compresión seleccionadas (1000,
2000 y 3000 PSi).
Se procedió, operativamente, de la siguiente manera:
1. Pesar en balanza analítica aproximadamente 400 mg de la mezcla a ensayar.

2. Transferir cuidadosamente la mezcla al conjunto: matriz / punzón inferior de
la prensa manual hidráulica (para tabletas de KBr del Espectrofotómetro
Infra rojo).
3. Colocar el punzón superior, y el soporte. Llevar a la prensa.
4. Aplicar la Presión seleccionada (1000, 2000, y 3000 Psi), durante 5
segundos (cronometrados).
108
5. Extraer el comprimido cilíndrico formado y dejarlo reposar 24 h en caja
Petri.
6. Determinar la Dureza, el Espesor y el Diámetro luego de las 24 h de reposo.
7. A cada presión se obtienen 3 comprimidos, es decir 9 en total.
8. Realizar la regresión lineal de la Resistencia específica al aplastamiento en
función de la Presión aplicada.
3.4.2.3 Compresibilidad
La Compresibilidad medida fuera de la matriz (Out of Die Compresibility) WOOD ,

se determinó por la expresión:
. log
Relacionando el Volumen Específico fuera de la matriz (Specific Volume Out of

Die) VSOOD , con el logaritmo de la máxima presión de compactación (P) :
B es el intercepto y el volumen específico fuera de la matriz es calculado a partir

del volumen del comprimido cilíndrico y su masa (Bacher, 2007):
r: radio del comprimido expresado en milímetros

π: constante = 3,14159
h: espesor del comprimido expresado en milímetros
M: Masa del comprimido expresada en miligramos
Operativamente se procedió, siguiendo los pasos del 1-5 descritos en el 3.4.2.2

para compactabilidad y a continuación se procedió de la siguiente manera:
109
1. Determinar el Espesor, luego del reposo de 24 h, y se calcula el Volumen
específico fuera de la matriz.
2. A cada presión se obtienen 3 comprimidos, es decir 9 en total.
3. Realizar la regresión lineal del Volumen específico fuera de la matriz en
función del logaritmo de la Presión.
3.4.2.4 Índice de Carr
El índice de Carr fue calculado para cada experimento ensayado, como guía
empírica para evaluar la fluidez de las mezclas de polvos de cada formulación.
Para ello se determinó la densidad aparente de vertido (bulk density) y la densidad
aparente por asentamiento (tapped density), según se describe en la USP 35, y se
calculó a través de la siguiente expresión:
La interpretación de los valores del IC (Indice de Carr) se reportan en la Tabla 13

(Aulton, 2002):
Tabla 3.13. Interpretación del Índice de Carr, como medida de la fluidez de

110
El Índice de Hausner, se calculó a partir de los mismos parámetros, usando la
siguiente expresión.
!" "!#$%&'
. %
()* "!#$%&'
La interpretación de los valores del IH (Indice de Hausner) se reportan en la Tabla

3.14 (Aulton, 2002):
Tabla 3.14. Interpretación del Índice de Hausner, como medida de la fluidez de

Indice de
Tipo de Flujo
Hausner
< 1,25 Bueno
1,25 – 1,5 Pobre
> 1,5 Muy pobre
3.4.2.5 Disolución de Paracetamol
El estudio de disolución “in vitro” para el Paracetamol, se llevó a cabo empleando

la Metodología diseñada en Tecnandina.
Las condiciones del estudio fueron:
Aparato: Paleta
Medio de disolución: 900,0 ml de agua purificada
Temperatura del medio: 37 + 0,5 °C
Velocidad de agitación: 50 r.p.m.
Metodología Analítica: HPLC
Tiempo de muestreo: 45 min
111
La especificación para la determinación de la cantidad de fármaco disuelta fue de
Q = 80% en 45 minutos, según establece la monografía del producto existente en
Tecnandina.
Para llevar a cabo la determinación se preparó una solución estándar como se

describe a continuación:
Pesar 33,0 mg de Paracetamol en un balón aforado de 100,0 ml, disolver con agua
purificada, y aforar con el mismo solvente. Tomar 5,0 ml y aforar a 25,0 ml con
agua purificada.
Las condiciones cromatográficas empleadas fueron:
Columna: C8, 125 x 4 mm (5 µm)

Temperatura columna: 30 °C
Temperatura muestras: 20 °C
Detector: UV 240 nm
Fase móvil: Buffer pH 4,0 : Acetonitrilo (40:60)
Flujo: 0,5 ml/min.
Modo de elución: Isocrático
Los cálculos se realizaron según se describe:
Área M x Cst x FD
mg Paracetamo l disuelto / tableta =
Área st
Donde:
Cst: Concentración del Estándar
FD: Factor de dilución de la muestra
Área M: Área de la Muestra
Área st: Área del Estándar
112
3.4.2.6 Disolución de Naproxeno sódico
El estudio de disolución “in vitro” para el Naproxeno sódico, se llevó a cabo

empleando la Metodología diseñada en Tecnandina.
Las condiciones del estudio fueron:
Aparato: Paleta
Medio de disolución: 900,0 mL Tampón fosfato pH 7,4
Temperatura del medio: 37 + 0,5 °C
Velocidad de agitación: 50 r.p.m.
Metodología Analítica: UV
Tiempo de muestreo: 45 min
La especificación para la determinación de la cantidad de fármaco disuelta fue de

Q = 80% en 45 minutos según establece la monografía del producto existente en
Tecnandina.
Para llevar a cabo la determinación se preparó una solución estándar como se

describe a continuación:
Pesar con exactitud 30,0 mg de Naproxeno sódico en un balón aforado de 100,0

ml, disolver y aforar con Tampón fosfato pH 7,4, tomar 5,0 ml y aforar a 25,0 ml
con el mismo tampón y leer.
Las condiciones espectrofotométricas empleadas fueron:
Longitud de onda: 330 nm

Blanco: Tampón fosfato pH 7,4
Celda: Cuarzo de 1 cm de espesor
Los cálculos se realizaron según se describe:
113
Abs muestra x Conc estándar x FD
mg Naproxeno sódico liberado / tab =
Abs estándar
Conc estándar: Concentración del Estándar.

FD: Factor de dilución de la muestra
Abs muestra: Absorbancia de la muestra
Abs estándar: Absorbancia del estándar
3.4.2.7 Desintegración
La determinación del tiempo de desintegración de las tabletas, se llevó a cabo en

un equipo desintegrador, marca Erweka empleando agua purificada , mantenida a
37 +/- 2 °C, como fluido de inmersión, para ambos principios activos.
Al final del tiempo especificado, se levantaron cada una de las canastas y se

observaron los comprimidos, debiendo haberse desintegrado completamente
todos ellos. Si una o dos unidades no cumplen la especificación, se repite el
proceso para otras 12 unidades; no menos de 16 comprimidos de 18 deben haberse
desintegrado completamente.
3.4.2.8 Dureza
La determinación de la resistencia a la fractura (Dureza) de los comprimidos, se

llevó a cabo empleando un durómetro, Marca Erweka.
Para llevar a cabo el ensayo, se tomaron 10 comprimidos de cada lote piloto, y se

sometieron a la fuerza diametral del equipo, hasta lograr fracturar las tabletas,
observando cuidadosamente la forma de ruptura.
El valor de Dureza, expresada en Newton, se reportó como el valor medio de las

10 determinaciones, y se calculó además el Coeficiente de Variación.
114
3.4.2.9 Contenido de Paracetamol
El ensayo de valoración de Paracetamol en los comprimidos de cada tratamiento

se realizó con la metodología analítica desarrollada y vigente en Tecnandina.
Las condiciones cromatográficas usadas fueron:
Columna: C8, 125 x 4 mm (5 µm)

Temperatura columna: 30 °C
Temperatura muestras: 20 °C
Detector: UV 240 nm
Fase móvil: Buffer pH 4,0 : Acetonitrilo (40:60)
Flujo: 1,0 mL/min.
Modo de elución: Isocrático
La solución estándar se preparó de la siguiente manera:

Pesar 60,0 mg de Paracetamol y 55,0 mg de Naproxeno sódico en un balón
aforado de 50,0 mL, añadir metanol y agitar hasta completa disolución, enfriar y
aforar con metanol. Tomar 1,0 mL y llevar a 20,0 mL con fase móvil.
Para la preparación de la solución analítica se trituraron cuidadosamente las

tabletas. Se pesó una cantidad equivalente a 180 mg de Paracetamol en un balón
de 50,0 mL, se añadió 40,0 mL de metanol y se agitó, antes de aforar con metanol.
Finalmente luego de filtrar la solución, se tomó una alícuota de 1,0 mL y se llevó
a 50,0 mL antes de inyectarla en el HPLC.
Cálculo:
Am x Cest, x (%P/100) x Pr = mg p.a./ comprimido

A est x Cm
Aest: Área del p.a. ( principio activo ) en la solución estándar.

Am: Área del p.a. en la solución muestra.
115
Cest: Concentración de la solución estándar
Cm: Concentración de la solución muestra
Pr: Peso promedio teórico de una tableta (mg)
%P: Pureza del estándar
3.4.2.10 Contenido de Naproxeno sódico
La técnica es la misma descrita para el Paracetamol, los dos principios activos

aparecieron en la misma corrida cromatográfica.
3.4.2.11 Porcentaje de Finos
Para la determinación del porcentaje de partículas con un tamaño medio < 200
micras, se empleó el método de tamizaje.
Los tamices usados fueron: 1,25 / 1,00 / 0,80 / 0,50 / 0,20 / 0,10 / 0,053 mm.
Luego del tiempo de vibración, los tamices se pesaron individualmente y las
fracciones que quedaron en cada tamiz se reportaron como porcentaje retenido.
A fin de facilitar el manejo de la variable respuesta, en este estudio se reportó

solamente el porcentaje de partículas < 200 micras, estableciéndose como límite
máximo para esta fracción el 40%. Se considera empíricamente, que un porcentaje
mayor al 40% de granulado o polvo con un tamaño de partícula menor a 200
micras, puede generar problemas durante la compresión: insuficiente velocidad de
flujo, variación de peso, falta de dureza y alta friabilidad principalmente.
3.4.2.12 Peso promedio
El peso promedio de una muestra de 10 comprimidos cada experimento, se

determinó en balanza analítica. Se calculó la desviación estándar y se reportó el
Coeficiente de Variación porcentual.
116
CAPITULO IV
RESULTADOS
4.1 Aplicación de los conceptos del QbD (Calidad por diseño)
4.1.1 Perfil de Calidad del Producto y Atributos Críticos de Calidad
El análisis de Perfil de Calidad del Producto y los Atributos Críticos de Calidad

identificados en el estudio se resumen en la Tabla 4.15.
Tabla 4.15. Perfil de Calidad del Producto y Atributos Críticos de Calidad

identificados en el estudio (Target Product Profile y Quality Critical Atributes)
Criticidad
Atributo de Calidad Especificación Notas
(QCA)
Comprimido sin
1 Forma de Dosificación No aplica
recubrimiento
2 Farmacocinética Liberación Inmediata No aplica
3 Contenido Paracetamol 300 mg No aplica
4 Contenido Naproxeno sódico 275 mg No aplica
Oblonga, con ranura de

5 Forma No aplica
fraccionamiento
6 Dimensiones 7,0 x 17,0 mm No aplica
692,7 mg ( Almidón )
7 Peso promedio No aplica
714,2 mg ( PVP )
8 Uniformidad de peso 97,0 - 103, 0 % No Crítico
Con friabilidad dentro de lo

especif icado, no se espera apariencia
9 Apariencia Superficie lisa Crítico
inadecuada. No se le da tratamiento de
Variable respuesta.
Variable no controlada, pero se
10 Contenido de Agua 2,0 - 5,0 % Crítico
registra su valor en cada réplica.
11 Dureza 100 - 160 N Crítico Variable Respuesta
12
≤ 30 min Crítico Variable Respuesta
Desintegración
H2O 37°C con Discos
13 Friabilidad ≤ 0,5 % Crítico Variable Respuesta
14 Identidad Paracetamol Cumple No Crítico Se verifica durante la valoración HPLC
15 Identidad Naproxeno sódico Cumple No Crítico Se verifica durante la valoración HPLC
16 Valoración Paracetamol 95,0 - 105,0 % Crítico Variable Respuesta
17 Valoración Naproxen sódico 95,0 - 105,0 % Crítico Variable Respuesta
Ausencia de Picos
18 Ausencia de picos secundarios No Crítico Se verifica durante la valoración HPLC
secundarios
19 Disolución Paracetamol Q 80% / 45 min Crítico Variable Respuesta
20 Disolución Naproxeno sódico Q 80% / 45 min Crítico Variable Respuesta
21 Pureza Microbiológica Ph. Eur. No Crítico
117
La Tabla anterior, resume los Atributos de Calidad en la forma farmacéutica, que
constituyeron la base del estudio y se corresponden con el Perfil de Calidad del
producto que se esperaba observar. A partir de esta definición, se seleccionaron
aquellos Atributos de Calidad que se consideraron Críticos y el rango o límite en
los que debían estar para asegurar la Calidad deseada del producto (ICH, Q8 (R2),
2009).
Como ya se mencionó anteriormente, todos los atributos son necesarios para

describir a la forma farmacéutica, pero no todos ellos son críticos en su calidad,
dentro del presente estudio.
En la tabla 4.15 destacan la Apariencia y la Friabilidad, pues describen el

problema a resolver, pero no podría entenderse un desarrollo que solucione esto,
pero que afecte el desempeño tecnológico farmacéutico del comprimido, por ello
se incluyeron la dureza, desintegración, contenido y disolución de los activos.
4.1.2 Análisis de Riesgo y Estrategias de Control
4.1.2.1 Riesgo asociado a las fases de elaboración de los comprimidos.
Con base en ensayos y conocimientos previos se establecieron solo dos niveles de

riesgo: Alto y Bajo para cada una de las fases de la elaboración del comprimido.
Esta metodología esta reportada en el documento: “Pharmaceutical Development
Case Study: “ACE Tablets”. Prepared by CMC‐IM Working Group March 13,
2008”.
El análisis de Riesgos permite identificar los Atributos de los componentes y los

parámetros del proceso, con efecto potencial en los Atributos Críticos de Calidad
del Producto y se aplica en fases tempranas del desarrollo. ( ICH Q8 (R2), 2009)
El análisis de riesgo llevado a cabo para las diferentes fases u operaciones que
intervienen en el proceso de manufactura se presenta en la tabla a continuación.
118
Tabla 4.16. Análisis de Riesgos para las Fases del Proceso de manufactura de los
comprimidos.
CQA GRANULACION TAMIZADO LUBRICACION COMPRESION
1 Apariencia ALTO ALTO ALTO ALTO
2 Dureza ALTO BAJO BAJO ALTO
3 Desintegracion ALTO BAJO BAJO ALTO
4 Friabilidad ALTO ALTO BAJO ALTO
5 Identidad BAJO BAJO BAJO BAJO
6 Valoración ALTO BAJO BAJO BAJO
7 Disolución ALTO BAJO ALTO ALTO
Parámetros de Parámetros de Parámetros de Parámetros de

proceso en base a proceso en base a proceso en base a proceso en base a
ESTRATEGIA DE CONTROL
experiencias experiencias experiencias experiencias
previas previas previas previas
Las fases de Granulación y Compresión claramente presentan los riesgos más

altos para las Atributos Críticos de Calidad (CQA) seleccionados para la forma
farmacéutica. Para mantener el Diseño experimental lo más simple posible, no se
incorporaron a él variables de Proceso. Se mantuvieron constantes todos los
parámetros de proceso, correspondientes a las etapas de Granulación y
Compresión para todas las corridas experimentales. Los parámetros fueron
fijados, en correspondencia con experiencia en ensayos anteriores al presente
estudio.
4.1.2.2 Riesgo asociado a los componentes de la formulación
Para evaluar este riesgo se utilizó el mismo criterio de dos niveles (alto y bajo)
que para el caso de las fases de manufactura.
119
Tabla 4.17. Análisis de Riesgos para los Componentes de la Formulación
HUMEDAD
CQA API 1 API 2 AGLUTINANTE DILUYENTE DESINTEGRANTE LUBRICANTE
RESIDUAL
1 Apariencia BAJO BAJO ALTO ALTO ALTO BAJO BAJO
2 Dureza ALTO ALTO ALTO ALTO ALTO BAJO BAJO
3 Desintegración BAJO BAJO ALTO BAJO BAJO ALTO BAJO
4 Friabilidad ALTO ALTO ALTO ALTO ALTO BAJO BAJO
5 Identidad ALTO ALTO BAJO BAJO BAJO BAJO BAJO
6 Valoración ALTO ALTO ALTO BAJO BAJO BAJO BAJO
7 Disolución ALTO ALTO ALTO BAJO BAJO ALTO ALTO
Variable Variable Variable Se registra pero no Variable Variable

ESTRATEGIA DE CONTROL Factor constante
independiente independiente independiente se controla independiente independiente
Los componentes que pueden tener mayor influencia en los Atributos Críticos de
Calidad (CQA) identificados, son los principios activos (API, de sus siglas en
inglés Active Principle Ingredient) y el Aglutinante. El API debido a que sus
propiedades físicas impactan en las propiedades tecnológicas de los comprimidos,
siendo esta influencia mayor si se considera su alto porcentaje en la formulación.
Por su parte, el agente aglutinante influye en las características del granulado
obtenido, el que define las propiedades físico mecánicas y tecnológicas de los
comprimidos. La humedad residual, el Diluyente, el Desintegrante y el
Lubricante, se presentan en orden decreciente de influencia.
De experiencias previas se conoce el nivel adecuado de Lubricante por lo que este

se mantuvo constante.
La Humedad Residual no fue seleccionada como un Factor a controlar pero si a

registrar, por la importancia de conocer el rango de operación en el que se
obtienen comprimidos dentro de especificación.
4.1.3 Especificaciones y Plan de Muestreo
Se definió como Mezcla Final al semielaborado resultante de mezclar el

Granulado obtenido en el Lecho Fluido con los excipientes extragranulares:
Desintegrante, Diluyente y Lubricante.
120
La tabla 4.18 muestra los ensayos que se realizaron a la Mezcla Final y a los
Comprimidos de cada lote elaborado. Se informa también sobre el número de
muestras y la forma en que fueron tomadas: una muestra homogénea por lote o en
tres partes del mismo.
Tabla 4.18. Atributos de Calidad y especificaciones para la mezcla final

(granulado+excipientes extragranulares) y los comprimidos.
Plan de
Atributo de Calidad Especificación muestras
muestreo
MEZCLA FINAL n
Máx. 40% pasa por Muestra homogénea

1 Tamaño de Partícula ( Finos ) 1
malla 200 um por lote
Muestra homogénea
2 Densidad Aparente de vertido A definirse 2
por lote
Densidad Aparente por Muestra homogénea
3 A definirse 2
asentamiento por lote
Muestra homogénea
4 Indice de Carr < 21 2
por lote
Muestra homogénea
6 Humedad Residual 2,0 - 5,0 % 2
por lote
Muestra homogénea
7 Compresibilidad A definirse 9
por lote
Muestra homogénea
8 Compactabilidad A definirse 9
por lote
COMPRIMIDO
Muestra homogénea
9 Dimensiones 7,0 x 17,0 mm 20
por lote
714,2 mg ( Almidón )
10 Peso promedio 30 Inicio, Medio, Final
692,7 mg ( PVP )
11 Uniformidad de peso 97,0 - 103, 0 % 30 Inicio, Medio, Final
12 Apariencia Superficie lisa 60 Inicio, Medio, Final
13 Dureza 100 - 160 N 30 Inicio, Medio, Final
≤ 30 min
14 Desintegración 18 Inicio, Medio, Final
H2O 37°C con Discos
15 Friabilidad ≤ 0,5 % 30 Inicio, Medio, Final
Muestra homogénea
16 Identidad Paracetamol Cumple 2
por lote
Muestra homogénea
17 Identidad Naproxeno sódico Cumple 2
por lote
Muestra homogénea
18 Valoración Paracetamol 95,0 - 105,0 % 2
por lote
Muestra homogénea
19 Valoración Naproxen sódico 95,0 - 105,0 % 2
por lote
Ausencia de Picos Muestra homogénea
20 Impurezas 2
secundarios por lote
Muestra homogénea
21 Disolución Paracetamol Q 80% 45 min 6
por lote
Muestra homogénea
22 Disolución Naproxeno sódico Q 80% 45 min 6
por lote
121
4.1.4 Selección de Variables Independientes
El Análisis de Riesgos permitió definir las cinco variables independientes

gravitantes en el presente estudio: los dos principios activos y los 3 excipientes
considerados críticos en la formulación.
Tabla 4.19. Variables independientes.
A, M, D y C: Proveedores diferentes de API; Al: Almidón; P:

Polivinilpirrolidona; Sc: Croscarmelosa sódica; Pc: Polivinilpirrolidona
cross-linked; Cm: Celulosa microcristalina; Cp: Celulosa Polvo.
La tabla anterior proviene del software MODDE, en él se denominan “Settings” a

los niveles especificados para cada variable.
4.1.5 Selección de Variables Respuestas
De todos los Atributos de Calidad previamente definidos, se seleccionaron once

como variables respuestas en función de su relevancia para el problema en
estudio, tal como se expresó en el Capítulo de Metodología. Los valores mínimos,
máximos y Target u óptimo, definidos para las variables respuestas, se presentan
en la Tabla 4.20.
122
Tabla 4.20. Variables Respuesta, con sus valores mínimos, máximos y target.
El análisis de las propiedades físico químicas y tecnológicas de los granulados, se

llevó a cabo teniendo en cuenta que, de estos resultados dependen las
características de los comprimidos que se obtengan posteriormente.
El Indice de Carr permitió evaluar el comportamiento reológico del granulado

durante la compresión. El Porcentaje de Finos, fracción con un tamaño de
partícula menor a 200 micras, se relacionó con el comportamiento en la
compresión e indirectamente con la Friabilidad. Los resultados obtenidos se
discutirán posteriormente.
La friabilidad de los comprimidos, como variable respuesta, permitió evaluar la

resistencia de estos a la abrasión, problema tecnológico que presentan en la
actualidad algunos lotes comerciales. La evaluación de las propiedades del
granulado, en cuanto a compactabilidad, compresibilidad y Dureza,
complementaron el análisis anterior y brindaron información acerca de las
características de los granulados obtenidos y su desempeño en la elaboración de
comprimidos.
La Desintegración y la Disolución no son un problema en la fórmula comercial,

sin embargo no podría entenderse un mejoramiento de la Friabilidad en
detrimento de estas dos respuestas, indicadores importantes para la liberación del
activo a partir de la forma farmacéutica.
123
El mismo argumento es útil para el contenido de los activos. Cualquier fórmula
seleccionada debe mantener el contenido de Paracetamol y Naproxeno sódico
dentro de especificaciones.
4.1.6 Especificación de Diseño y Hoja de Trabajo
La traducción del esquema de Diseño, en términos del software MODDE, generó

la siguiente hoja de trabajo:
Tabla 4.21. Diseño y Hoja de Trabajo para la elaboración de lotes pilotos,

correspondientes a los experimentos del diseño y sus réplicas.
A, M, D y C: Proveedores diferentes de API; Al: Almidón; P:

Polivinilpirrolidona; Sc: Croscarmelosa sódica; Pc: Polivinilpirrolidona
cross-linked; Cm: Celulosa microcristalina; Cp: Celulosa Polvo.
En la tabla se observan los 16 experimentos, correspondientes a la réplica de las 8

combinaciones de factores (columnas 5 a 9), el nombre del experimento o número
de lote (columna 2) y el orden de corrida (columna 3), que muestra la
aleatorización en la elaboración de los lotes piloto.
124
4.1.7 Resultados experimentales de las variables respuesta.
Una vez concluida la fase de elaboración y análisis de lotes piloto, los datos
generados se colocaron en la Hoja de Trabajo descrita en la Tabla 4.22,
obteniéndose entonces lo siguiente:
Tabla 4.22. Resultados experimentales de las variables respuesta
La tabla a continuación muestra otras mediciones realizadas a la Mezcla Final y a

los comprimidos, a manera de controles en proceso, pero que no se consideraron
dentro de las variables respuestas, por su baja relevancia para el problema
estudiado, por lo que no se sometieron al tratamiento estadístico.
125
Tabla 4.23. Controles en procesos, realizados a los lotes fabricados (Mezclas
Finales y comprimidos de cada experimento), no utilizados como variables
respuestas.
Humedad Densidad Densidad Desviación Desviación
Indice de
LOTE Residual Aparente de Aparente por Estandar Estandar
Haussner (IH)
(% Hr) Vertido Asentamiento Relativa Peso Relativa Dureza
P101201 4,80 0,47 0,56 1,20 1,43 11,8
P101202 4,50 0,44 0,51 1,15 1,66 13,4
P101203 4,62 0,40 0,49 1,20 1,88 9,9
P101204 3,74 0,43 0,51 1,19 1,54 7,8
P101205 4,53 0,41 0,49 1,19 1,11 11,0
P101206 4,83 0,43 0,48 1,10 1,17 6,4
P101207 4,15 0,46 0,51 1,10 0,57 6,7
P101208 3,30 0,43 0,47 1,09 1,30 6,1
P101209 3,57 0,39 0,46 1,19 1,05 8,3
P101210 3,03 0,39 0,47 1,21 0,67 3,7
P101211 3,00 0,39 0,43 1,09 1,86 4,9
P101212 3,95 0,46 0,53 1,16 1,38 8,9
P101213 3,16 0,36 0,43 1,19 0,90 11,2
P101214 4,02 0,45 0,51 1,15 1,66 11,6
P101215 2,39 0,46 0,50 1,10 1,78 8,5
P101216 3,58 0,45 0,52 1,13 0,97 6,0
Es importante destacar la humedad residual, variable no controlada pero registrada

durante el proceso. En las 16 corridas experimentales su rango estuvo entre 2,39 a
4,83 % .
Los valores de densidad permitieron calcular el Índice de Carr, descrito

previamente, y el Índice de Haussner.
4.1.8 Evaluación Estadística de los Resultados
4.1.8.1 Gráficos de Réplicas
4.1.8.1.1 Friabilidad
El estudio de la influencia de cada uno de los factores o variables independientes,

en las variables respuestas, se llevó a cabo a través de la construcción del gráfico
de réplicas para cada variable respuesta.
126
El grafico de réplicas para la variable respuesta Friabilidad de los comprimidos, se
presenta en la Figura 4.39.
Figura 4.39. Gráfica de réplicas para la variable respuesta Friabilidad
Los valores de friabilidad de todos los experimentos se encontraron muy por

debajo del máximo admitido (0,5%), con un error por réplica muy bajo, indicando
reproducibilidad de los resultados en las condiciones del estudio y la alta
resistencia mecánica obtenida.
4.1.8.1.2 Compactabilidad y Compresibilidad
El comportamiento al analizar las variables respuesta Compactabilidad y

Compresibilidad se presenta en la figura 4.40.
127
A B
Figura 4.40. Gráfica de réplicas para las variables respuestas Compactabilidad (A)
y Compresibilidad (B)
Para ambas respuestas analizadas (Compactabilidad y Compresibilidad) no se

establecieron límites máximos, ni mínimos, pues no existen experiencias previas
sobre estas variables respuestas para la combinación de los componentes objeto
del estudio.
Como se observa en la gráfica de Compactabilidad (A), el resultado obtenido en

cada experimento es diferente, sin embargo, el error por replicación es bajo con
excepción de los tratamientos 4 y 7. De manera general, se considera que a mayor
valor de Compactabilidad, mayor es la capacidad del granulado para formar
comprimidos y de esta forma es posible una comparación entre el comportamiento
de los diferentes tratamientos, aun cuando no exista un rango o límite de
especificación.
Por su parte, en la Gráfica de compresibilidad (B), se aprecia que el error por

replicación es evidentemente más alto en esta variable respuesta, lo que se puede
explicar por la variabilidad introducida al obtener de manera manual los
comprimidos y sobre todo en la determinación del espesor de los mismos. No
obstante, se puede plantear que mientras más compresible es un granulado, mayor
128
es su capacidad de deformarse por efectos de la Presión, y por tanto, mayor es la
posibilidad de formar comprimidos con adecuada resistencia mecánica.
4.1.8.1.3 Índice de Carr
El gráfico de réplicas para los valores de esta variable respuesta, se presenta en la

figura 4.41.
Figura 4.41. Gráfica de réplicas para la variable respuesta Índice de Carr
La gran mayoría de resultados del Índice de Carr estuvieron por debajo del nivel
establecido como óptimo (IC=16; Flujo “Bueno”), ninguno por sobre el máximo
admitido (IC=21; Flujo “Pasable”); es decir, todos los experimentos generaron
granulados con buena Fluidez, lo que asegurará una buena alimentación de las
matrices durante el proceso de compresión y la obtención de comprimidos con
peso uniforme.
129
El error por réplica es variable: muy bajo en algunos pares de réplicas (1-9, 5-13,
7-15) y considerable en otros (2 -10, 3,11, 6-14, 8-16). Parte de la variabilidad se
puede explicar por la sensibilidad de la probeta usada en la medición del volumen,
para el cálculo de la densidad; otra fuente de variación podría ser el proceso de
granulación en lecho fluido, pues, si bien los parámetros de proceso se
mantuvieron constantes, las propiedades del granulado dependen también de las
diferentes combinaciones de los componentes.
4.1.8.1.4 Disolución Paracetamol
La gráfica de réplicas para la variable respuesta Disolución de Paracetamol se

presenta a continuación.
Figura 4.42. Gráfica de réplicas para la variable respuesta Disolución de

Paracetamol
130
Con excepción de dos experimentos, cuyo porcentaje de fármaco disuelto fue
menor al mínimo establecido, todos los demás mostraron valores superiores al
85%. Aún en los casos fuera de especificación, sus réplicas correspondientes
presentaron valores de fármaco disuelto excelentes: 99,4% para la réplica 12,
cuando el experimento 4 dió como resultado 81,2%; 98,3% para la réplica 14,
cuando su par el experimento 6, tuvo un porcentaje disuelto de 73,1%.
Lo anterior induce a pensar que alguna variable de Lurking, no identificada, que

distorsiona la correlación entre factores y respuestas, incidió en estos
experimentos. Es importante destacar que ninguno de los dos valores está por
fuera del límite de +/- 3 desviaciones estándar, establecido como criterio para
eliminar datos, por lo que permanecieron dentro del tratamiento estadístico. Esto
se observa en el gráfico siguiente en el que el valor más lejano, el correspondiente
al experimento 6, no está a más de -2,2 desviaciones estándar.
Figura 4.43. N – Gráfico de residuales para la variable respuesta Disolución de

Paracetamol
131
Fuera de los dos casos mencionados, el error por réplica fue bajo, lo cual es un
reflejo de la variabilidad usual encontrada en las pruebas de disolución de formas
sólidas.
4.1.8.1.5 Disolución Naproxeno Sódico
Para la variable respuesta Disolución de Naproxeno sódico, el Gráfico de Réplicas

se presenta en la figura 4.44.
Figura 4.44. Gráfica de réplicas para la variable respuesta Disolución de

Naproxeno sódico
La variación en los resultados del test de disolución para Naproxeno sódico

mostró el mismo patrón que los del Paracetamol: valores bajos para los
experimentos 4 y 6, si bien solo este último, estuvo por debajo del mínimo
aceptado.
132
La similitud del comportamiento, conduce a pensar que la variable no identificada
afectó la disolución de la forma farmacéutica de ambos activos, y demuestra que
no se trató de un error analítico pues las técnicas y los medios de disolución
usados son diferentes.
Para el resto de los experimentos del estudio, se obtuvieron valores muy por
encima del 85% y con un error de replicación bajo.
La figura 4.45 muestra el Gráfico de Réplicas para la variable respuesta

Desintegración.
Figura 4.45. Gráfica de réplicas para la variable respuesta Desintegración
Todos los valores de este test se encontraron por debajo del máximo establecido
para este experimento: 30 minutos. No se observó una correlación entre altos
133
valores de tiempo de desintegración y bajos de disolución. El experimento 6 por
ejemplo, con bajos valores de disolución, presentó un tiempo de desintegración
promedio, con relación a los tiempos observados, mientras que experimentos con
altos tiempos de desintegración, como el número 2, mostraron comportamientos
de disolución excelentes. Esto corrobora el hecho de que la prueba de
desintegración no es indicativa de porcentaje de fármaco disuelto y que en todos
los casos, la prueba de disolución es obligatoria y no puede ser reemplazada por
otra determinación indirecta.
Excepto entre los experimentos 4 y 12, los resultados de las réplicas fueron muy
similares y en ningún caso hubo una diferencia mayor a 3 minutos.
4.1.8.1.7 Dureza
El análisis del comportamiento de la variable respuesta Dureza se resume en la

figura 4.46.
Figura 4.46. Gráfica de réplicas para la variable respuesta Dureza
134
La especificación 100–160 N, se estableció para este estudio en base a
experiencias previas en el producto comercial, cuya fórmula difiere de aquellas
usadas en los 8 tratamientos. Es por esto que los valores por sobre el límite
superior, no se consideraron como “fuera de especificaciones o desviaciones a
considerar”. Adicionalmente, la Dureza no mostró una fuerte correlación con otras
variables críticas como la Friabilidad, o la Desintegración, tal como se demuestra
en el gráfico de Dispersión de Cargas, en donde esta respuesta está bastante
alejada de las otras mencionadas.
Figura 4.47. Gráfico de Dispersión de Carga para Factores y Respuestas
En el gráfico anterior, los factores están representados por el triángulo negro y las
respuestas por círculos negros. El grado de correlación se representa por la
distancia entre unos y otros. Por ejemplo, en el cuadrante superior derecho, el
factor desintegrante (Des) y la respuesta Desintegración (Desin) se encuentran
bastante cercanos entre sí, mostrando su dependencia. La Dureza (Dur) en cambio
se encuentra alejada, incluso en cuadrantes diferentes, respecto de la Disolución
de los activos (DisNx y DisP) o de la desintegración y friabilidad (Fri) del
comprimido.
135
Por tanto, a pesar de que los valores de Dureza en su mayoría estuvieron por sobre
la especificación provisionalmente fijada para este estudio, las variables críticas y
que podrían tener relación con ella, como la friabilidad, desintegración y
disolución estuvieron dentro de especificación. Para los lotes piloto que se
realicen con posterioridad a este estudio, nuevos límites de dureza deberán ser
establecidos.
4.1.8.1.8 Contenido de Paracetamol
La figura 4.48 muestra la Gráfica de Réplicas para la variable respuesta Contenido

de Paracetamol.
Figura 4.48. Gráfica de réplicas para la variable respuesta Contenido de

Paracetamol
Como se observa, todos los experimentos, con excepción del número 3,

presentaron valores dentro de especificación y cercanos al óptimo, incluyendo la
136
réplica del mismo, para la cual se obtienen valores de Paracetamol cercanos al
100%.
El error por replicación, la diferencia de resultados entre réplicas, es variable, por

ejemplo, menor a uno por ciento entre los tratamientos 6 y 14; y, casi 6 por ciento
en los experimentos 3-11. Esto puede explicarse en parte por la variabilidad
analítica intrínseca al método (en la compañía en que se realizó la investigación,
un método HPLC validado podría explicar alrededor de un 2% de coeficiente de
variación en los resultados), y por la variabilidad propia de los granulados
obtenidos.
4.1.8.1.9 Contenido de Naproxeno Sódico
La figura 4.49 muestra la Gráfica de Réplicas para la variable respuesta Contenido

de Naproxeno sódico.
Figura 4.49. Gráfica de réplicas para la variable respuesta Contenido de

Naproxeno sódico
137
Todos los valores se obtuvieron dentro de especificación, la mayoría sobre el
óptimo.
El error por replicación es también variable, pero menor que para el caso del
paracetamol.
4.1.8.1.10 Porcentaje de Finos
En la figura 4.50 se muestra el Gráfico de Réplicas para esta variable respuesta.
Figura 4.50. Gráfica de réplicas para la variable respuesta Porcentaje de Finos
El límite de máximo de 40% para partículas menores a 200 micras, corresponde a

un valor empírico usado en la Planta de Tecnandina donde se llevó a cabo el
estudio: un porcentaje mayor al 40% podría generar comprimidos friables y de
138
baja dureza. Ninguno de los experimentos superó este valor y así mismo, en
consecuencia, ninguno presentó problemas durante la compresión.
Es importante anotar que el experimento 4 presenta los valores más bajos de esta
respuesta: 21,36 %, es decir, tiene un diámetro medio de tamaño de partícula
superior que los otros experimentos, lo que podría explicar los altos valores en
desintegración y bajos en disolución observados anteriormente, teniendo en
cuenta la relación que existe entre la velocidad de disolución y el área superficial.
Esto representa un indicio de que la variable no identificada pudo estar en el
ámbito del proceso, pues con los mismos componentes y los mismos parámetros
de proceso, los experimentos 12 y 4 tienen una granulometría totalmente distinta.
4.1.8.2 Histograma de Frecuencia y Estadísticos Descriptivos para las variables

Respuestas
Con el objetivo de analizar la Normalidad de los resultados obtenidos para cada

variable respuesta se graficaron los histogramas y los Estadísticos Descriptivos,
utilizando el software MODDE.
Los histogramas y los Estadísticos Descriptivos de las respuestas: Friabilidad,

Compactabilidad, Indice de Carr, Desintegración, Dureza, Valoración de
Paracetamol y Valoración de Naproxen sódico muestran que la distribución de los
datos se aproxima a la Normalidad; por lo que no es necesaria ninguna
transformación de la respuesta.
Los gráficos de Compresibilidad y % de Finos presentan una asimetría positiva

con una ligera cola hacia la derecha. La transformación logarítmica de estas
respuestas no representó una mejora en su R2 por lo que las mismas se manejan
sin transformación. Como ejemplo de lo anterior se muestra una de las
transformaciones ensayadas para Compresibilidad.
139
Figura 4.51. Histograma para la variable respuesta Compresibilidad, sin
Transformación
Figura 4.52. Gráfico de coeficientes para Compresibilidad, mostrando R2 y Q2, sin

transformación de la respuesta.
Los dos gráficos anteriores muestran el histograma de la respuesta sin

transformación y los valores de R2 y Q2 en la parte inferior del segundo gráfico.
140
Como se explicó anteriormente, para una asimetría positiva se selecciona la
transformación logarítmica. En este ejemplo se seleccionan como constantes 10 y
21,4 este último representa el valor inferior del primer intervalo de frecuencia.
Figura 4.53. Contantes seleccionadas para la Transformación logarítmica de la

respuesta Compresibilidad.
Figura 4.54. Histograma para la variable respuesta Compresibilidad, luego de la

Transformación logarítmica.
141
Figura 4.55. Gráfico de coeficientes para la variable respuesta Compresibilidad,
mostrando R2 y Q2, luego de la transformación.
Como puede observarse, a pesar del cambio en el histograma, los valores de R2 y

Q2 permanecen prácticamente inalterados. Por ello se decidió mantener las
respuestas sin transformación
Las respuestas Disolución de Paracetamol y Disolución de Naproxeno sódico

presentan una asimetría negativa, con cola hacia la izquierda. La transformación
recomendada, logaritmo negativo, no permitió el ajuste de las respuestas. También
en este caso se decide manejar las respuestas sin transformación.
4.1.9 Análisis de Regresión
4.1.9.1 Sumario de Ajuste y Análisis de Varianza
La Tabla 4.24 resume los valores de los parámetros R2, Q2, Validez del modelo y
Reproducibilidad para las 11 variables respuestas.
142
Tabla 4.24. Sumario de Parámetros de Ajuste para las 11 variables respuesta
La variable respuesta Friabilidad, se explica en detalle a continuación a modo

ilustrativo, las otras respuestas se interpretan posteriormente en conjunto, pues, el
tratamiento estadístico y el proceso de interpretación es esencialmente el mismo.
Cuando el objetivo del estudio es determinar la Robustez, el análisis de Regresión

se circunscribe a los parámetros R2 (Bondad de Ajuste) una medida de lo bien que
el modelo de regresión ajusta a los datos crudos; y, Q2 (Bondad de Predicción),
una estimación del poder predictivo del modelo. El interés principal es clasificar
el modelo de regresión como significativo o no significativo. A diferencia del
Screening y de la Optimización, el refinamiento del modelo no se lleva a cabo.
Lo ideal al evaluar Robustez es obtener un Q2 cercano a cero, lo que se traduce en

la existencia de una relación extremadamente débil entre los factores o variables
independientes y la respuesta, lo que permite afirmar que la respuesta es robusta.
Para el caso de la variable respuesta Friabilidad, el R2 fue 0,546 y Q2 de 0,081;

con lo cual se puede aseverar que los factores implicados en el estudio:
Paracetamol, Naproxeno sódico, Aglutinante, Desintegrante y Diluyente,
generaron muy poca variación de la respuesta, o lo que es lo mismo, que la
Friabilidad no es sensible a los cambios en los factores, mientras se trabaje con el
143
resto de parámetros que se aplicaron en el presente estudio en condiciones
constantes.
La segunda herramienta de diagnóstico es el ANOVA (Análisis de Varianza), el

cual estima y compara (a través del test F) los diferentes tipos de variabilidad en la
respuesta. El primer test evalúa la significancia del modelo de regresión: cuando
p<0,05 el modelo es estadísticamente significativo. El segundo test compara el
error del modelo con el error por las replicaciones. Cuando el error del modelo es
suficientemente bajo, el modelo exhibe un buen ajuste de los datos, es decir que
no presenta falta de ajuste, lo cual ocurre cuando p>0,05.
Tabla 4.25. Análisis de Varianza para variable respuesta Friabilidad
Para la respuesta Friabilidad, el modelo no es estadísticamente significativo, es

decir no hay relación entre los factores y la respuesta; pues Q2 está cerca del cero
y el valor de p es mayor que 0,05. Con lo cual podemos decir que la respuesta es
robusta a los cambios en los factores.
Los valores de p, tanto para el modelo de regresión, como para el ajuste de datos,
correspondientes a las 11 variables respuesta se resumen en la tabla 4.26.
144
Tabla 4.26. Resumen de valores p correspondientes a las 11 variables respuesta
SIGNIFICANCIA DEL
MODELO DE AJUSTE DE DATOS
RESPUESTA REGRESION
p < 0,05 p > 0,05
1 Friabilidad 0,111 0,305
2 Compactabilidad 0,006 0,053
3 Compresibilidad 0,417 0,359
4 Indice de Carr 0,198 0,196
Disolución del
5 0,757 0,436
Paracetamol
Disolución del
6 0,342 0,508
Naproxeno sódico
7 Desintegración 0,020 0,258
8 Dureza 0,022 0,075
Contenido de
9 0,784 0,162
Paracetamol
Contenido de
10 0,184 0,587
Naproxeno sódico
11 % Finos 0,992 0,091
4.1.9.2 Interpretación de los parámetros de Sumario de Ajuste y Análisis de

Varianza para las 11 variables respuesta.
Los cambios en: Friabilidad, Compresibilidad, Indice de Carr, Disolución de

Paracetamol, Disolución de Naproxeno sódico, Contenido de Paracetamol,
Contenido de Naproxeno sódico y Porcentaje de Finos, no están relacionados con
los cambios en el Paracetamol, Naproxeno sódico, Aglutinante, Desintegrante y
Diluyente; es decir, las respuestas antes mencionadas son robustas a la variación
de los factores estudiados, en los niveles seleccionados.
Adicionalmente todas estas respuestas están dentro de especificación. La

combinación: Respuestas Dentro de Especificación / Modelo No Significativo,
representa el ideal del test de robustez. (Eriksson, 2008)
145
Por otra parte, la Compactabilidad, Desintegración y Dureza, presentaron
dependencia de los factores del Estudio. En adelante, el enfoque estará en evaluar
la influencia de los efectos en cada una de estas tres respuestas.
La Desintegración representa la combinación: Respuesta Dentro de

Especificación / Modelo Significativo. Todos los valores medidos están dentro del
máximo aceptado. Posteriormente se determinará la variabilidad esperada en esta
respuesta frente a las diversas combinaciones de las variables independientes.
Si bien la especificación de Dureza fue solamente provisional, pues está basada

en la fórmula comercial, puede decirse que representa la combinación Respuesta
fuera de Especificación / Modelo Significativo. En la siguiente sección se
estudiarán los principales factores que afectan la respuesta; con ellos se podría
establecer la combinación adecuada de factores para mantener la respuesta dentro
de especificación, pero, considerando que la Dureza no está correlacionada con
otras respuestas (por ejemplo, no afecta a la desintegración, ni a la friabilidad), la
estrategia será establecer nuevos límites para este parámetro.
Para la Compactabilidad, no se establecieron especificaciones provisionales, sin

embargo, se establecerán los efectos principales, en vista de su significancia en la
capacidad de los granulados para formar comprimidos.
4.1.10 Interpretación del modelo
4.1.10.1 Gráfico de Coeficientes
Una representación visual de la importancia de los 5 factores en las variables

respuestas significativas lo provee el gráfico de coeficientes.
A continuación, en la figura 4.56, se observa la representación para las tres

respuestas que resultaron estadísticamente significativas:
146
Figura 4.56. Gráfico de Coeficientes para las variables respuestas
Compactabilidad, Desintegración y Dureza
Los coeficientes están escalados para hacerlos comparables, y centrados pues su

tamaño representa el cambio en la respuesta cuando el factor varía desde su valor
central a 1 (en unidades codificadas), mientras los demás factores se mantienen en
sus promedios. Para diseños factoriales, el coeficiente corresponde a la mitad del
tamaño del efecto, y estos expresan el cambio en la respuesta cuando el factor
varía de su nivel bajo a su nivel alto.
Figura 4.57. Gráfico de Efectos para las variables respuestas Compactabilidad,

Desintegración y Dureza
147
Hay que recordar que en el presente estudio no existen Efectos por Interacción
debido a que los factores estudiados son Cualitativos. Nótese también que en la
Figura 57, los efectos están graficados en orden de importancia.
4.1.10.1.1 Compactabilidad
El gráfico de coeficientes para esta variable respuesta se muestra a continuación:
Figura 4.58. Gráfico de Coeficientes para la variable respuesta Compactabilidad
Como se observa en la parte inferior de la figura, el valor de R2 es 0,765 y el de

Q2 es igual a 0,593. Si con la finalidad de afinar el modelo se elimina el factor de
coeficiente más bajo (NaNx: Naproxeno sódico), se obtiene el siguiente gráfico:
148
Figura 4.59. Gráfico de Coeficientes para la variable respuesta Compactabilidad,
luego de afinar el modelo eliminando el coeficiente correspondiente al factor de
NaNx
Como se observa, el valor obtenido para Q2 fue de 0,645. La eliminación de

cualquier otro factor no condujo a mejoras en Q2 por lo que se concluye que para
la variable respuesta Compactabilidad todos los factores, excepto NaNx, fueron
significativos. A partir del análisis de los coeficientes, se estableció que los dos
factores de mayor importancia que incidieron en la compactabilidad fueron
Paracetamol y Aglutinante.
El gráfico de coeficientes para esta variable respuesta se muestra a continuación:
149
Figura 4.60. Gráfico de Coeficientes para la variable respuesta Desintegración
Al eliminar el factor Paracetamol (correspondiente al coeficiente más bajo), se

obtuvo el siguiente resultado:
Figura 4.61. Gráfico de Coeficientes para la variable respuesta Desintegración,

luego de afinar el modelo eliminando el coeficiente correspondiente al factor
Paracetamol.
150
Como se observa, el valor de Q2 mejoró de 0,371 a 0,518; pero más evidente aún,
es que los intervalos de confianza de los factores NaNx y Agl pasan por cero,
indicando que son términos no significativos.
La eliminación de más factores, Agl por ejemplo, no condujo necesariamente a un

incremento de Q2:
Figura 4.62. Gráfico de Coeficientes para la variable respuesta Desintegración,

luego de afinar el modelo eliminando los coeficientes correspondientes a los
factores Paracetamol y Aglutinante.
Esto demuestra que la eliminación de un término no significativo, puede generar

un incremento en el valor de Q2, sin que esto se contraponga con el hecho de que
su intervalo de confianza pasa por cero, y lo define por tanto como no
significativo en la respuesta.
Para el caso de la variable respuesta Desintegración, solo fueron significativos los

factores Desintegrante y Diluyente, siendo el primero el de mayor importancia.
4.1.10.1.3 Dureza
La figura 63 muestra el gráfico de coeficientes para esta respuesta:
151
Figura 4.63. Gráfico de Coeficientes para Dureza
Eliminando los factores correspondientes a los coeficientes más bajos: Par

(Paracetamol) y Dil (Diluyente), se obtuvo el siguiente gráfico:
Figura 4.64. Gráfico de Coeficientes para la variable respuesta Dureza, luego de

afinar el modelo eliminando los factores Paracetamol y Diluyente
152
Como se observa, únicamente el intervalo de confianza de NaNx no pasa por el
cero, por lo que resultó ser el único término significativo para esta respuesta.
4.1.10.1.4 Resumen de la Interpretación de los Gráficos de Coeficientes
Luego del análisis de los factores que resultaron ser significativos en las variables
respuesta Compactabilidad, Desintegración y Dureza, se demostró que:
• Para la variable respuesta Compactabilidad los términos significativos

fueron: Paracetamol, Aglutinante, Desintegrante y Diluyente.
• Para la variable respuesta Desintegración, los términos significativos

fueron el Desintegrante y el Diluyente
• Para la variable respuesta Dureza solamente el Naproxeno Sódico resultó

ser el término significativo.
4.1.10.2 Gráfico de Efectos Principales
Tal como se estableció en la sección anterior, los factores considerados términos

significativos fueron diferentes para las tres respuestas; sin embargo, para el
estudio de los efectos principales se consideraron siempre: el Aglutinante, el
Desintegrante y el Diluyente.
Por otra parte, no se consideraron los factores Paracetamol y Naproxen sódico,

pues es precisamente para ellos (para los dos niveles de cada uno) que se pretende
conocer la mejor combinación de excipientes (Agl, Des y Dil), de tal manera que
la formulación sea robusta.
153
4.1.10.2.1 Aglutinante
Considerando los dos niveles para Aglutinante: Almidón (Al) y

Polivinilpirrolidona (P), el gráfico de los efectos principales para las variables
respuestas Compactabilidad, Desintegración y Dureza fue el siguiente:
Figura 4.65. Gráfico de Efectos Principales para el factor Aglutinante
De la figura anterior se puede decir que, a fin de tener comprimidos con alta
Compactabilidad, bajo tiempo de Desintegración y Durezas altas, la elección
adecuada es la Polivinilpirrolidona como aglutinante.
4.1.10.2.2 Desintegrante
El análisis de efectos principales para los dos niveles del factor Desintegrante
(Croscarmelosa sódica, Sc y Polivinilpirrolidona cross linked, Pc), para las tres
respuestas significativas, se muestra en el siguiente gráfico:
154
Figura 4.66. Gráfico de Efectos Principales para la variable respuesta
Desintegrante
Como se observa, la Croscarmelosa sódica fue el desintegrante que generó

comprimidos con alta Compactabilidad, bajo tiempo de Desintegración y altas
Durezas.
4.1.10.2.3 Diluyente
Como en el caso de los dos factores anteriores, los niveles del Diluyente se
seleccionaron en función de ensayos previos con la combinación Paracetamol /
Naproxeno sódico y, considerando la experiencia en otros productos.
Los dos niveles evaluados, Celulosa microcristalina (Cm) y Celulosa en polvo

(Cp), en las tres respuestas significativas, resultaron en los siguientes
comportamientos.
155
Figura 4.67. Gráfico de Efectos Principales para la variable respuesta Diluyente
Para obtener alta Compactabilidad, bajos tiempos de Desintegración y altas

Durezas, la Celulosa microcristalina debe ser el diluyente seleccionado.
4.1.11 Uso del modelo
4.1.11.1 Haciendo Predicciones
Una vez que se seleccionaron la Polivinilpirrolidona, la Croscarmelosa sódica y la

Celulosa microcristalina, fue conveniente realizar una predicción del
comportamiento de las variables respuestas significativas (Compactabilidad,
Desintegración y Dureza) para las cuatro combinaciones posibles de los principios
activos Paracetamol (proveedor A / proveedor M) y Naproxeno sódico (proveedor
D y proveedor C).
156
Tabla 4.27. Hoja de Predicción para Compactabilidad, Desintegración y Dureza
La tabla 4.27 muestra la predicción de la incertidumbre asociada a cada respuesta,

para cada combinación de principios activos, manteniendo constantes el
aglutinante, el desintegrante y el diluyente.
Tomando como ejemplo, el caso de la combinación Paracetamol proveedor A y

Naproxen sódico proveedor D; para el caso de la desintegración el límite de
confianza al 95% sería 19,94 +/- 1,26 minutos.
Hablando en sentido general, para la variable respuesta Compactabilidad, con

cualquiera de las combinaciones de proveedores de principios activos no se espera
un valor más bajo que 1,2918 ni uno más alto que 1,7263.
Para la Desintegración, con una fiabilidad del 95%, no se esperan valores fuera
del rango 15,6790 – 21,2029; es decir que la respuesta estará dentro de la
especificación, menor a 30 minutos, para las cuatro combinaciones.
Como ya se comentó anteriormente, la especificación provisional de Dureza, debe

ser re-definida en función de los datos generados. La nueva especificación, aún
provisional, podría ser: 160 – 210 N; pues los Intervalos de confianza al 95% para
las cuatro combinaciones presentan extremos de 168,6 y 204,9 N. Sin embargo,
una especificación más apropiada sería 150–230 N, por razones que serán
explicadas en la siguiente sección.
157
4.1.11.2 Espacio de Diseño
El software MODDE puede usar simulaciones de Monte Carlo a fin de realizar

una estimación de la región segura, el Espacio de Diseño, donde los factores
pueden ser variados generando respuestas dentro de especificación. El límite
establecido es menos de 50000 (5%) de valores fuera de especificación.
Los métodos de Monte Carlo proveen soluciones aproximadas a una gran variedad
de problemas matemáticos a través de simulaciones estadísticas usando series
aleatorias de números (Pengelly, 2002).
A continuación se muestran las predicciones para las cuatro combinaciones de

principios activos.
4.1.11.2.1 Paracetamol A / Naproxeno sódico D
El software MODDE genera el siguiente gráfico:
Figura 4.68. Validación del Espacio de Diseño para la combinación Paracetamol

A y Naproxeno sódico D
En la parte superior se observan los factores implicados, en el nivel seleccionado.

Nótese que los niveles de los excipientes se mantienen constantes, en
concordancia con lo establecido en la interpretación de los gráficos de Efectos
158
Principales: la mejor combinación es Polivinilpirrolidona (P), Sodio
croscarmelosa (Sc) y Celulosa microcristalina (Cm).
La parte inferior, muestra cada respuesta con sus límites mínimos y máximos
establecidos tanto en forma numérica como gráfica: líneas rojas para la
especificación y amarillas para el óptimo. El área verde en degradé representa la
distribución de los valores de la respuesta; en las zonas más oscuras hay mayor
concentración de valores. Las siglas DPMO vienen del inglés Dots per million
operations, y representan cuántos valores de la respuesta estarán por fuera de la
especificación por cada millón de predicciones.
Para la combinación Paracetamol A y Naproxen sódico D, todos los valores de

Dureza están fuera de los límites establecidos provisionalmente y como ya se
discutió anteriormente, se establecerá una nueva especificación. Todas las demás
respuestas deberán estar dentro de lo especificado, si bien para el test de
Disolución algunos datos (hasta un máximo de 2,75% para Paracetamol) podrían
estar por debajo del mínimo establecido. Es importante anotar que si bien se
estableció como mínimo en 85%, pues corresponde al valor Q de una forma
farmacéutica oral de liberación inmediata; la especificación (interna de
Tecnandina) del producto comercial es 75%, por lo que no se esperan problemas
en el desempeño del producto.
El gráfico de barras en degradé, puede ser expandido en forma de un histograma

de distribución para un análisis más detallado. A continuación se observan, los
histogramas de distribución predichos para las tres respuestas estadísticamente
significativas.
159
Figura 4.69. Histograma Predictivo del Espacio de Diseño para la combinación
Paracetamol A y Naproxeno sódico D
La lectura de este gráfico confirma lo antes dicho: Si bien para la variable

respuesta Compactabilidad no existe una especificación provisional, se esperan
valores mayoritariamente entre 1,10 y 1,70. Para la Desintegración, valores
menores a 25 minutos, y para la Dureza valores que no llegan a los 220 N.
4.1.11.2.2 Paracetamol A / Naproxeno sódico C
El gráfico generado se muestra a continuación:

A y Naproxeno sódico C
Su interpretación es similar al anterior, si bien la predicción del porcentaje de

valores por debajo del 85% es solo del 0,18 %.
160
Paracetamol A y Naproxeno sódico C
El Histograma de distribución resultó en valores de Desintegración más alejados

del límite superior y Durezas entre 150 y 200 N.
4.1.11.2.3 Paracetamol M / Naproxeno sódico D
En cada 100 veces que se combinen estos proveedores, 2 podrían presentar un

contenido de Paracetamol inferior al 95%, sin embargo si se recuerda que solo la
Compactabilidad, la Desintegración y la Dureza resultaron estadísticamente
significativas, la probabilidad de que esto ocurra es todavía más baja.

M y Naproxeno sódico D
161
Los Histogramas muestran que la dureza podría tener valores extremos entre 170
y 230 N aproximadamente.

Paracetamol M y Naproxeno sódico D
4.1.11.2.4 Paracetamol M / Naproxeno sódico C
Menos de un 1% de resultados podrían estar por bajo del 95% de Paracetamol,

mientras que apenas un 0,1% estarían por debajo del límite inferior de disolución.
Las consideraciones de significancia estadística del caso anterior son iguales de
válidas para el presente.

M y Naproxeno sódico C
162
El histograma de la cuarta y última combinación confirmó que la especificación
provisional recomendada para Dureza es de 150 a 230 N. La Desintegración
permanece, para las cuatro combinaciones de activos, siempre dentro de
especificación.

Paracetamol M y Naproxen sódico C
163
CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES
5.1 Conclusiones
1. La influencia de los factores: Paracetamol, Naproxeno sódico, Agente

Aglutinante, Agente Desintegrante y Diluyente, en la resistencia mecánica
de los comprimidos obtenidos por granulación en lecho fluido, pudo ser
estudiada a partir de un diseño factorial fraccionado.
2. Todas las formulaciones ensayadas fueron robustas para la variable

respuesta Friabilidad, al no encontrarse relación entre los factores:
Paracetamol, Naproxeno sódico, Aglutinante, Desintegrante y Diluyente y
esta respuesta.
3. Los cambios en las respuestas: Compresibilidad, Indice de Carr, Disolución

de Paracetamol, Disolución de Naproxeno sódico, Contenido de
Paracetamol, Contenido de Naproxeno sódico y Porcentaje de Finos; no
están relacionados a los cambios en las variables independientes; es decir,
estas respuestas son robustas ante la variación de los factores, en los niveles
seleccionados.
4. Para las variables respuesta: Compactabilidad, Desintegración y Dureza, el

modelo utilizado es estadísticamente significativo, por tanto, las tres
variables son sensibles a los cambios en los factores estudiados.
5. Para la variable respuesta Compactabilidad, todos los factores, excepto el

Naproxeno sódico, fueron significativos.
6. Para la variable respuesta Dureza, el modelo resultó significativo, el

Naproxeno Sódico fue el único factor con influencia en esta respuesta.
164
7. En virtud de que la variable respuesta Dureza no presenta correlación con
otras variables respuestas significativas y de que la gran mayoría de
resultados estuvieron fuera de la especificación provisional (100 – 160 N),
se estableció como nueva especificación el rango 150–230 N, en base a los
valores obtenidos en los Histogramas Predictivos del Espacio de Diseño.
8. Para el caso de la variable respuesta Desintegración, todos los resultados

estuvieron dentro de especificación. Los factores de mayor incidencia en
esta variable respuesta fueron el Desintegrante y el Diluyente.
9. La formulación que incluye Polivinilpirrolidona, Sodio croscarmelosa y

Celulosa microcristalina, es robusta para cualquiera de las cuatro
combinaciones generadas por los dos tipos de Paracetamol y los dos de
Naproxeno sódico. Con una confiabilidad del 95%, todas las variables
respuesta estarán dentro de lo especificado.
5.2 Recomendaciones
1. Elaborar tres lotes piloto con la formulación que incluye

Polivinilpirrolidona, Croscarmelosa sódica y Celulosa Microcristalina, a fin
de evaluar la Estabilidad del producto y generar la documentación necesaria
para el proceso de Registro Sanitario.
2. En base a los valores obtenidos para la Humedad residual ( tabla 23 ),

parámetro registrado pero no controlado, se recomienda establecer como
especificación provisional: 2,4 – 4,8 %, para los lotes pilotos que serán
sujetos a estudios de estabilidad.
3. Aplicar los principios de Calidad desde el Diseño (QbD) en todos los

desarrollos realizados en Tecnandina. Los recursos invertidos en el Estudio
aseguran productos y procesos robustos, permite una mayor compresión de
los mismos y posibilita una mayor flexibilidad en la manufactura.
165
BIBLIOGRAFIA
1. Aulton, M. (2002). Pharmaceutics. The Science of Dosage Form Design. (2a

ed.). Churchill Livingstone. España.
2. Bacher,C. Olsen, P.M. Bertelsen, P. Sonnegaard,J.M.(2008). Compresibility and

Compactibility of granules produced by wet and dry granulation. International
Journal of Pharmaceutics; 358: 69 – 74.
3. CMC – IM Working group (2008). Pharmaceutical Development Case Study:

ACE tablets. Versión 2.0. Recuperado de: www.ispe.org/pqli/case-study-ace-
tablets.pdf .
4. Eriksson, L. (2008). Design of Experiments. Principles and Applications. (3a

ed.). Umetrics AB. Sweden.
5. Fauli, C. (1993). Tratado de Farmacia Galénica. Luzan 5. Madrid.
6. Genaro, A. Remington. (1995). Farmacia. Volumen I. (19a ed.). Médica

Panamericana.
7. Gibson, M. (2004). Pharmaceutical Preformulation and Formulation. CRC

Press. USA.
8. Gutiérrez, H. (2003). Análisis y Diseño de Experimentos. Mc Graw Hill.

México.
9. Herrera, L. (2008). Tutoría de la Investigación Científica. Empresdane Gráficas.

Ambato – Ecuador.
10. International Association for the Study of Pain. (2012). Classification of Chronic
Pain, (2a ed.). Recuperado de: http://www.iasp-
pain.org/AM/Template.cfm?Section=Pain_Definitions#Pain.
11. International Conference on Harmonization. (2009). ICH Q8 (R2):

Pharmaceutical Development. International Conference on Harmonization.
Recuperado de:
http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Qualit
y/Q8_R1/Step4/Q8_R2_Guideline.pdf
166
12. Lieberman, H. (1980). Pharmaceutical Dosage Forms. Volume 1. Marcel
Dekker, Inc. New York.


15. Montalvo, E. (1990). Introducción a la Tecnología Farmacéutica. Tomo 1.

Editorial Universitaria, UCE. Ecuador.
16. Montoro, J.B. (2000). Farmacología del Dolor. Presentación. Recuperado de:
http://aula.acemefide.org/cursos/photo/1161933973Farmacologia%20del%20Do
lor.pdf. Asociación Catalana de Especialistas en Medicina de la Educación
Física y el Deporte. (ACEMEFIDE).
17. Niazi, S. (2007). Handbook of Preformulation. Informa Healthcare USA, Inc.

New York
18. Pengelly, J. Monte Carlo Methods. (2002). University of Otago. New Zealand.
Recuperado de:
http://www.cs.otago.ac.nz/cosc453/student_tutorials/monte_carlo.pdf.
19. Rowe,R. (2006). Handbook of Pharmaceutical Excipients. (5a. ed).

Pharmaceutical Press and APHA. Great Britain.
20. Ruey-ching, H. (2005). Design of Experiments for Formulation Development.

Pharmaceutical Technology.com. Recuperado de:
http://pharmtech.findpharma.com/pharmtech/Formulation+Article/Design-of-
Experiments-for-Formulation
Development/ArticleStandard/Article/detail/283907.
21. Salazar, R. (2001). Gestión de la Calidad en el Desarrollo y Fabricación

Industrial de Medicamentos. Tomo I. Romargraf. España.
22. Santl, M. Ilíc, I. Vrecer, F. Baumgartner,S.(2011). A compressibility and

compactibility study of real tableting mixtures: The impact of wet and dry
granulation versus a direct tableting mixture. En: International Journal of
Pharmaceutics; 414 :131-139.
23. Sonnergaard, J. (2006). Quantification of the Compactinility of Pharmaceutical

Powders. En: European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics; 63:
270–277.
167
24. Yu, Lawrence. (2008). Pharmaceutical Quality by Design: Product and Process
Development, Understanding, and Control. En: Pharmaceutical Research; 4:
781-91.
168

Autor: Javier Rodrigo Santamaría Aguirre

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

Autor: Javier Rodrigo Santamaría Aguirre

Cargado por

Información del documento

Descripción original:

Título original

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

Autor: Javier Rodrigo Santamaría Aguirre

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR

FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS

Desarrollo de una formulación, empleando el método de

Autor: Javier Rodrigo Santamaría Aguirre

Tesis de Investigación Científica para optar por el título de

Tutor: Gelsys Ananay González Novoa PhD.

Quito, Abril 2013

A mi esposa Silvana y mi hijo Javier, motivo y soporte.

A mis padres Rodrigo y Graciela, ejemplo y guía.

A todos quienes con su preocupación sincera y desinteresada me impulsaron a continuar.

Sinceros agradecimientos a todos quienes contribuyeron a la cristalización de esta

A la Dra. Gelsys González por su acertada guía en su calidad de tutora.

A Tecnandina S.A., planta Farmacéutica perteneciente a la corporación Grunenthal, por

A todo el personal del Implementación de Tecnología Farmacéutica de Tecnandina, y en

A la Universidad Central del Ecuador, a la Facultad de Ciencias Químicas y al Instituto de

AUTORIZACION DEL AUTOR

Quito, a 1 de Abril de 2013

APROBACION DEL TUTOR

Por la presente, dejo constancia de que he leído el trabajo de Tesis de Investigación

En la ciudad de Quito, a los 4 días del mes de Enero del 2013.

Firma del Tutor

Gelsys Ananay González Novoa

Cédula de Ciudadanía 0930268743

CAPITULO I. DESCRIPCION DEL TEMA DE INVESTIGACION

2.1 Ciencias Farmacéuticas 9

CAPITULO III. MARCO METODOLOGICO

3.1 Tipo de Investigación 99

CAPITULO IV. RESULTADOS

4.1 Aplicación de los conceptos del QbD

CAPITULO V. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES

5.1 Conclusiones 164

Tabla 2.1. Factores, Niveles y Respuestas para el ejemplo

Figura 1.1. Definición del Problema 3

“Desarrollo de una formulación, empleando el método de granulación en lecho fluido,

Autor: Javier Santamaría

PALABRAS CLAVE: COMPRIMIDOS-(MEDICINA), COMPRIMIDOS -

KEY WORDS: TABLETS (MEDICINE), TABLETS – ABRASION RESISTANCE,

DESCRIPCION DEL TEMA DE INVESTIGACION

El dolor es una experiencia sensorial y emocional no placentera relacionada con

En la “Escalera Analgésica” de la OMS, el primer escalón está constituido por los

En Tecnandina S.A., planta farmacéutica ubicada en Ecuador, perteneciente a la

Algunos de los lotes de comprimidos con la combinación de activos, fabricados

Una observación detallada de los comprimidos defectuosos muestra que ciertas

1.2 Formulación del Problema

La mayoría de la información específica relacionada con el problema objeto de

1° Por qué? Comprimido pierde polvo superficial

2° Por qué? Partículas de desintegrante se desprenden

3° Por qué? Partículas de desintegrante se hinchan

4° Por qué? Partículas de desintegrante absorben agua

5° Por qué? Comprimido tiene alta humedad residual

6° Por qué? Se necesita alta Humedad residual para que

7° Por qué? El tipo de aglutinante no es adecuado

Figura 1.1. Definición del Problema

Adicionalmente, y como ya se ha comentado, el efecto no se observa en todos los

1.2.2 Análisis Crítico

2. Los efectos observados durante el acondicionamiento no son reproducibles

3. Esta falta de robustez de la formulación, se pudo confirmar, cuando con

De lo anterior se desprenden las siguientes interrogantes: