Glutamato (neurotransmisor): funciones y características

principales
El glutamato es el principal neurotransmisor del sistema nervioso central, participando
en cerca del 90% de los procesos químicos que ocurren en nuestro cerebro.

Los seres humanos y todo el resto de seres vivos somos pura química. Y es que
absolutamente todo lo que sucede en el interior de nuestro organismo, desde lo físico
hasta lo mental, está mediado por distintas sustancias químicas que, dependiendo de sus
propiedades y concentraciones, incitarán unos cambios fisiológicos u otros.
 Y en el campo de la biología, estas moléculas son principalmente de dos tipos:
hormonas y neurotransmisores. Las primeras son unas sustancias químicas que se
sintetizan en distintas glándulas del cuerpo (como por ejemplo las tiroides) y que,
fluyendo por la sangre, van regulando la actividad de los órganos y tejidos diana.
Los neurotransmisores, por su parte, son también moléculas pero que se sintetizan en las
neuronas y que modifican la actividad del sistema nervioso, que es nuestra red de
telecomunicaciones y el centro de control de todo lo que sucede en el organismo.
Uno de los neurotransmisores más importantes es el glutamato. Y en el artículo de hoy
hablaremos de las características y funciones que esta molécula sintetizada en el sistema
nervioso desempeña en el cuerpo, pues toma un papel imprescindible en todo aquello
que nos hace humanos y, en definitiva, que nos mantiene vivos.
¿Qué son los neurotransmisores?
Como hemos dicho, el glutamato es un neurotransmisor, cosa que significa que es una
molécula sintetizada por las neuronas y que regula la actividad del sistema nervioso.
Pero antes de detallar con exactitud qué es, debemos entender bien tres conceptos:
sistema nervioso, sinapsis y neurotransmisor.
De algún modo, podemos entender nuestro sistema nervioso como una red de
telecomunicaciones que comunica nuestro cerebro, que es el centro de mandos, con
todos los órganos y tejidos de nuestro cuerpo, permitiendo una comunicación
bidireccional, es decir, desde el cerebro hasta el resto del cuerpo y desde los órganos
sensoriales hasta el cerebro.

 Te recomendamos leer: “¿Cómo transmite el cerebro la información?”

La comunicación dentro de nuestro cuerpo es imprescindible para mantenernos vivos,

pues solo hay que ver lo catastróficas que son las lesiones en el sistema nervioso. Ver,
oír, caminar, el latir del corazón, la respiración, la digestión, escuchar, coger objetos,
hablar… La interacción con lo que nos rodea, las respuestas a ello y la conciencia serían
imposibles sin este conjunto de células especializadas en transmitir (y crear) información.
Y es que el sistema nervioso es, a grandes rasgos, una autopista de miles de millones de
neuronas, que son las células especializadas en cuanto a morfología y fisiología del
sistema nervioso, que forman distintas redes que comunican todo el cuerpo con el
cerebro.
 Pero, ¿cómo se transmite la información? Para responder a esto, llegamos al segundo
concepto: la sinapsis. Y es que la información circula por nuestro cuerpo de una única
manera, que es por electricidad. El sistema nervioso, y más concretamente las neuronas,
son capaces de generar impulsos eléctricos que, viajando a través de estas células,
pueden llegar hasta el órgano o tejido destino y, una vez ahí, propiciar cambios en ellos.
Cuando queremos mover la mano para escribir, se genera un impulso eléctrico en el
cerebro que circula (a más de 360 km/h) a través del sistema nervios hasta llegar a los
músculos de las manos, que reciben la señal eléctrica y se contraen.
Por lo tanto, la comunicación en el organismo se da porque la información, es decir, el
impulso eléctrico, puede saltar de neurona en neurona, completando en pocas milésimas
de segundo la red de miles de millones de células. Y en esto consiste la sinapsis, que es el
proceso químico mediante el cual las neuronas se comunican entre ellas, “pasándose” el
impulso eléctrico.
Pero la cuestión es que, por ínfimo que sea, hay un espacio que separa las neuronas
entre ellas. Entonces, ¿cómo consigue la electricidad saltar de una a otra? Muy fácil: no
haciéndolo. La señal eléctrica no va saltando, sino que cada neurona de la red es capaz
de cargarse eléctricamente ella misma cuando recibe la orden de hacerlo por parte de la
anterior neurona. Y aquí es donde entran en juego, por fin, los neurotransmisores.

 Te recomendamos leer: “Los 12 tipos de neurotransmisores (y qué funciones

desempeñan)”
Los neurotransmisores son unas moléculas que sintetizan las neuronas y que actúan
como mensajeros, diciéndole a la siguiente neurona de la red que tienen que cargarse
eléctricamente de una forma muy concreta. Cuando la primera neurona portadora de un
mensaje (codificado en este impulso eléctrico) se activa, empieza a sintetizar
neurotransmisores, los cuales serán de un tipo determinado en función de la orden que
haya recibido del cerebro, y los libera al espacio que hay entre neuronas.
Ahora, la segunda neurona de la red los absorberá y una vez en su interior sabrá cómo
cargarse eléctricamente del mismo modo que la primera. Y esta segunda sintetizará y
liberará los mismos neurotransmisores, que serán absorbidos por la tercera. Y así
sucesivamente hasta completar la red de miles de millones de neuronas y llegar al
destino.
Los neurotransmisores, pues, son moléculas producidas por las neuronas que permiten la
sinapsis, es decir, la comunicación y la transmisión de información a través del sistema
nervioso.
Entonces, ¿qué es el glutamato?
 El glutamato es una molécula (concretamente de tipo aminoácido) sintetizada por las
neuronas para permitir la comunicación entre ellas, por lo que recibe el título de
neurotransmisor. Y, de hecho, es el principal neurotransmisor del sistema nervioso
central, pues está involucrado en cerca del 90% de todas las sinapsis que ocurren en
nuestro cerebro.
El glutamato es uno de los aminoácidos más abundantes de nuestro cuerpo y somos
capaces de sintetizarlo nosotros mismos a partir de las proteínas que ingerimos de la
dieta. Este glutamato, que se conoce como endógeno, no debe confundirse con el
glutamato monosódico, que es un compuesto utilizado en la industria alimentaria como
conservador o potenciador del sabor y que, aunque todavía está en estudio, hay indicios
de que puede ser dañino para nuestra salud.
Sea como sea, el glutamato que nos interesa es el que sintetiza nuestro propio cuerpo.
Este aminoácido (y neurotransmisor) es una molécula imprescindible cuya principal
función es la de agilizar la comunicación entre neuronas, es decir, conseguir que sea más
rápida y eficiente.
Esto hace que el glutamato tenga una enorme implicación en todos los procesos que
suceden en nuestro cerebro: regula la información que viene de los sentidos, controla la
transmisión de mensajes a los músculos y al resto del aparato locomotor, regula las
emociones, fomenta la neuroplasticidad, propicia el aprendizaje, controla la memoria y su
recuperación…
En prácticamente todos los procesos que suceden en el sistema nervioso central está
involucrado el glutamato. Y como todo lo que nos hace estar vivos y ser quienes somos
nace en el sistema nervioso central, el glutamato es una de las moléculas más
importantes para garantizar nuestra supervivencia.
Las 8 funciones del glutamato
El glutamato es uno de los 12 tipos de neurotransmisores principales y, como hemos
dicho, está involucrado en cerca del 90% de las sinapsis neuronales que ocurren en
nuestro cerebro. Esta relevancia, junto con el hecho de que tiene muchas funciones
distintas, explica que problemas en su síntesis estén relacionados con el desarrollo de
distintas enfermedades neurodegenerativas, como por ejemplo el Alzheimer, el
Parkinson, la epilepsia o la esclerosis lateral amiotrófica, más conocida como ELA.

 Te recomendamos leer: “Las 25 enfermedades neurológicas más comunes”

A continuación haremos un repaso de las principales funciones (es imposible describir

todas en las que interviene) que el glutamato desempeña en el cerebro y, por lo tanto, en
el organismo en general.
1. Agilizar las sinapsis
La principal función del glutamato y la razón por la que está involucrado en el 90% de las
sinapsis neuronales del cerebro es porque es el neurotransmisor que presenta mayor
eficiencia a la hora de agilizar la comunicación entre neuronas, es decir, conseguir que los
mensajes se transmitan de forma más rápida y eficaz. De esta función derivan todas las
demás.
2. Regular la información sensorial
 Todo la información que captamos a través de los órganos sensoriales (vista, olfato,
tacto, gusto y oído) es procesado en el cerebro para dar lugar a la experimentación de
sensaciones como tal. El glutamato regula la información sensorial en el sentido que es la
principal molécula que permite tanto la llegada de esta información al cerebro como el
procesamiento por parte de este.

 Para saber más: “¿Cómo funcionan nuestros sentidos?”

3. Transmitir impulsos motores

Todo lo que tenga que ver con mover músculos, desde las acciones voluntarias (caminar,
levantar objetos, saltar, tener expresiones faciales…) hasta las involuntarias (latidos del
corazón, respiración, movimientos intestinales), nace de órdenes que genera el cerebro.
Y el glutamato es uno de los principales neurotransmisores que permite que esta
información motora viaje hasta los músculos de forma eficiente.
Esto explica que las enfermedades neurodegenerativas en las que hay problemas con el
glutamato, uno de los principales síntomas es la pérdida progresiva de la capacidad de
movimiento.
4. Regular las emociones
Evidentemente, el desarrollo y fluctuaciones de nuestras emociones no es una ecuación
matemática donde solo entra en juego la concentración de glutamato. Es mucho más
complejo. Pero lo que sí es cierto es que el glutamato ha demostrado tener un papel muy
importante a la hora de, dependiendo de la cantidad que haya en nuestro sistema
nervioso, propiciar sensaciones de bienestar emocional o de decaimiento anímico.

 Te recomendamos leer: “¿Por qué nos enamoramos?”

5. Fomentar la memoria
Al estar involucrado en la mayor parte de sinapsis neuronales en el cerebro, el glutamato
es muy importante a la hora de determinar si la vivencia de un suceso determinado
queda almacenado en la memoria a largo plazo o si se olvidará rápidamente. De igual
modo, el glutamato también tiene un papel muy importante en lo que se refiere a
recuperar nuestros recuerdos, es decir, “sacarlos del disco duro”.
6. Propiciar la neuroplasticidad
El glutamato es imprescindible para el desarrollo cerebral y la adquisición de unas
correctas habilidades mentales. Y es que este neurotransmisor no solo es importante
para agilizar la comunicación entre neuronas, sino para crear nuevas conexiones. Esto es
lo que se conoce como neuroplasticidad, un concepto que hace referencia a la
consolidación de una red neuronal muy amplia con muchas conexiones, lo que propicia
un correcto desarrollo mental.
7. Fomentar el aprendizaje
En relación con la consolidación de la memoria y el desarrollo de la neuroplasticidad, el
glutamato también es muy importante para fomentar el aprendizaje, es decir, la
adquisición de información y habilidades que quedan retenidas en nuestro cerebro y que
nos van a acompañar de por vida.
 8. Dar energía al cerebro
El glutamato también es uno de los principales combustibles para el cerebro, y no porque
este se alimente de él, sino porque este neurotransmisor consigue que el cerebro
disponga de más glucosa. Y es que el glutamato regula la actividad del páncreas,
propiciando la síntesis de insulina, una hormona que se encarga de regular la cantidad de
glucosa en sangre. Haciendo esto, el glutamato consigue que el cerebro disponga de más
glucosa, que es de lo que se alimenta.
Referencias bibliográficas

 Maris, G. (2018) “The Brain and How it Functions”. Research Gate.

 Moreno, G., Zarain Herzberg, A. (2006) “Papel de los receptores de glutamato
durante la diferenciación neuronal”. Salud Mental.
 Zhou, Y., Danbolt, N.C. (2014) “Glutamate as a neurotransmitter in the healthy
brain”. Journal of Neural Transmission.

TÓPICOS
CEREBRO
ARTÍCULO DESTACADO

Pares craneales:
anatomía, características y funciones
Pol Bertran Prieto

Microbiólogo y divulgador

Pol Bertran (Barcelona, 1996) es Graduado en Microbiología por la

Universidad Autónoma de Barcelona. Máster en Comunicación Especializada
con mención en Comunicación Científica por la Universidad de Barcelona.
Apasionado por la divulgación de la salud y la medicina y aficionado del
deporte y el cine.
Comentarios
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El glutamato media la mayor parte de sinapsis excitatorias del Sistema
Nervioso Central (SNC). Es el principal mediador de la información sensorial,
motora, cognitiva, emocional e interviene en la formación de memorias y en
su recuperación, estando presente en el 80-90% de sinapsis del cerebro.

Por si es poco mérito todo esto, también interviene en la neuroplasticidad, los

procesos de aprendizaje y es el precursor del GABA –el principal
neurotransmisor inhibitorio del SNC–. ¿Qué más se le puede pedir a una
molécula?

¿Qué es el glutamato?
Posiblemente ha sido uno de los neurotransmisores más
exhaustivamente estudiados del sistema nervioso. En los últimos años su
estudio ha ido en aumento debido a su relación con diversas patologías
neurodegenerativas (como por ejemplo la enfermedad de Alzheimer), lo que
le ha convertido en una potente diana farmacológica en diversas
enfermedades.

También cabe mencionar que dada la complejidad de sus receptores, éste es

uno de los neurotransmisores más complicados de estudiar.
El proceso de síntesis
El proceso de síntesis del glutamato tiene su inicio en el ciclo de Krebs, o
ciclo de los ácidos tricarboxílicos. El ciclo de Krebs es una ruta metabólica o,
para que nos entendamos, una sucesión de reacciones químicas con el
fin de producir la respiración celular en la mitocondria. Un ciclo
metabólico puede entenderse como el mecanismo de un reloj, en el que cada
engranaje cumple una función y el simple fallo de una pieza puede ocasionar
que el reloj se estropee o no marque bien la hora. Los ciclos en bioquímica
son los mismo. Una molécula, por medio de continuas reacciones
enzimáticas –los engranajes del reloj–, va cambiando su forma y composición
con el objetivo de dar lugar a una función celular. El principal precursor del
glutamato será el alfa-cetoglutarato, que recibirá un grupo amino por
transaminación para convertirse en glutamato.

También cabe comentar otro precursor bastante significativo: la glutamina.

Cuando la célula libera el glutamato al espacio extracelular, los astrocitos –un
tipo de célula glial– recuperan este glutamato que, mediante una encima
llamada glutamina sintetasa, pasará a ser glutamina. Luego, los astrocitos
liberan la glutamina, que es recuperada de nuevo por las neuronas para
ser transformada de nuevo en glutamato. Y posiblemente más de uno se
preguntará lo siguiente: Y si han de volver de nuevo la glutamina a glutamato
en la neurona, ¿por qué al astrocito le da por convertir en glutamina al pobre
glutamato? Pues yo tampoco lo sé. Quizá es que no se ponen de acuerdo los
astrocitos y las neuronas o quizá es que la Neurociencia es así de
complicada. En cualquiera de los casos, he querido hacer una reseña a los
astrocitos porque su colaboración supone el 40% del turnover del glutamato,
lo cual quiere decir que la mayor parte del glutamato es recuperado por
estas células gliales.
 Hay otros precursores y otras vías por las que se recupera el glutamato que
se libera al espacio extracelular. Por ejemplo hay neuronas que contienen un
transportador específico del glutamato –EAAT1/2– que recuperan
directamente el glutamato a la neurona y permiten finalizar la señal
excitatoria. Para mayor estudio de la síntesis y metabolismo del glutamato
recomiendo la lectura de la bibliografía.

Los receptores del glutamato

Como nos suelen enseñar, cada neurotransmitor tiene sus receptores en
la célula postsináptica. Los receptores, ubicados en la membrana celular,
son proteínas a las que se une un neurotransmisor, hormona, neuropéptido,
etc., para dar lugar a una serie de cambios en el metabolismo celular de la
célula en el que está ubicado en el receptor. En las neuronas generalmente
ubicamos los receptores en las células postsinápticas, aunque no tiene
porque ser así en realidad.

También nos suelen enseñar en primero de carrera que existen dos tipos de
receptores principales: los ionotrópicos y los metabotrópicos. Los ionotrópicos
son aquellos en los que cuando se une su ligando –la “llave” del receptor–
abren canales que permiten el paso de iones al interior de la célula. Los
metabotrópicos, en cambio, cuando se une el ligando ocasionan cambios en
la célula por medio de segundos mensajeros. En esta revisión hablaré de los
principales tipos de receptores ionotrópicos del Glutamato, aunque
recomiendo el estudio de la bibliografia para el conocimiento de los
receptores metabotrópicos. A continuación cito los principales receptores
ionotrópicos:

 Receptor de NMDA.
 Receptor de AMPA.
 Receptor de Kainado.

Los receptores de NMDA y AMPA y su estrecha

relación
Se cree que ambos tipos de receptores son macromoléculas formadas por
cuatro dominios transmembrana –es decir, estan formados por cuatro
subunidades que atraviesan la bicapa lipídica de la membrana celular– y
ambos son receptores de glutamato que abrirán canales de cationes –iones
cargados positivamente–. Pero, aun así, son significativamente diferentes.

Una de sus diferencias es el umbral en el que se activan. En primer lugar, los

receptores de AMPA son mucho más rápidos en activarse; mientras que los
receptores de NMDA no se podrán activar hasta que la neurona tenga un
potencial de membrana de unos -50mV –una neurona cuando está inactivada
suele estar a unos -70mV–. En segundo lugar, el paso cationes será diferente
en cada caso. Los receptores de AMPA lograran potenciales de membrana
mucho más altos que los receptores de NMDA, los cuales colabaran de forma
mucho más modesta. A cambio, los receptores de NMDA lograrán
activaciones mucho más sostenidas en tiempo que los de AMPA. Por
tanto, los de AMPA se activan rápido y producen potenciales
excitatorios más fuertes, pero se desactivan rápido. Y los de NMDA
tardan en activarse, pero logran mantener mucho más tiempo los potenciales
excitatorios que generan.

Para entenderlo mejor, imaginemos que somos soldados y que nuestras

armas representan los diferentes receptores. Imaginemos que el espacio
extracelular es una trinchera. Tenemos dos tipos de armas: revólver y
granadas. Las granadas son sencillas y rápidas de usar: quitas la anilla, la
tiras y esperas a que explota. Tienen mucho potencial destructor, pero una
vez que las hemos tirado todas, se ha acabado. El revólver es una arma que
se tarda lo suyo en cargar porque hay que quitar el tambor y poner las balas
una a una. Pero una vez lo hemos cargado tenemos seis disparos con los
que podemos sobrevivir un rato, aunque con mucho menos potencial que una
granada. Nuestros revólveres cerebrales son los receptores de NMDA y
nuestras granadas los de AMPA.

Los excesos de glutamato y sus peligros

Dicen que en exceso nada es bueno y en el caso del glutamato se cumple. A
continuación citaremos algunas patologías y problemas neurológicos en
los que se encuentra relacionado un exceso de glutamato.

1. Los análogos del glutamato pueden causar

exotoxicidad
Las drogas análogas al glutamato –es decir, que cumplen la misma función
que éste– como el NMDA –al cual el receptor de NMDA debe su
nombre– pueden provocar a altas dosis efectos neurodegenerativos en
las regiones cerebrales más vulnerables tales como el núcleo arcuato del
hipotálamo. Los mecanismo involucrados en esta neurodegeneración son
diversos e implican diferentes tipos de receptores del glutamato.

2. Algunas neurotoxinas que podemos ingerir en

nuestra dieta ejercen muerte neuronal por medio del
exceso de glutamato
Diferentes venenos de algunos animales y plantas ejercen sus efectos por
medio de las vías nerviosas del glutamato. Un ejemplo es el veneno de las
semillas de Cycas Circinalis, una planta venenosa que podemos encontrar en
la isla del pacífico de Guam. Este veneno ocasionó una gran prevalencia
de Esclerosis Lateral Amiotrófica en esta isla en que sus habitantes la
ingerían a diario creyendo que era benigna.

3. El glutamato contribuye a la muerte neuronal por

isquemia
El glutamato es el neurotransmisor principal en los trastornos
cerebrales agudos como el infarto, parada cardíaca, hipoxia pre/perinatal.
En estos eventos en los que hay una falta de oxígeno en el tejido cerebral, las
neuronas se mantienen en un estado de despolarización permanente; por
causa de diferentes procesos bioquímicos. Eso conlleva la liberación
permanente de glutamato de las células, con la subsiguiente activación
sostenida de los receptores de glutamato. El receptor de NMDA es
especialmente permeable al calcio en comparación a otros receptores
ionotrópicos, y el calcio en exceso conlleva la muerte neuronal. Por tanto, la
hiperactividad de los receptores glutamatérgicos conlleva la muerte neuronal
debido al aumento de calcio intraneuronal.

4. Epilepsia
La relación entre el glutamato y la epilepsia está bien documentada. Se
considera que la actividad epiléptica se relaciona especialmente con los
receptores de AMPA, aunque a medida que la epilepsia progresa los
receptores de NMDA adquieren importancia.
¿El glutamato es bueno? ¿El glutamato es
malo?
Habitualmente, cuando uno lee este tipo de textos acaba humanizando las
moléculas poniéndole etiquetas de “buena” o “mala” –eso tiene un nombre y
se llama antropomorfismo, muy de moda allá en la época medieval–. La
realidad dista bastante de estos juicios tan simplistas.

En una sociedad en la que hemos generado un concepto de “salud” es fácil

que algunos de los mecanismos de la naturaleza nos incomoden. El problema
 es que la naturaleza no entiende de “salud”. Eso lo hemos creado nosotros
mediante la medicina, industrias farmacéuticas y psicología. Es un concepto
social, y como todo concepto social está supeditado al avance de la
sociedades, sea humano o científico. Los avances demuestran que el
glutamato se relaciona con un buen número de patologías como el
Alzheimer o la Esquizofrenia. Esto no es un mal de ojo de la evolución al ser
humano, más bien es una desadaptación bioquímica de un concepto que la
naturaleza todavía no entiende: la sociedad humana en el siglo XXI.

Y como siempre, ¿por qué estudiar esto? En este caso creo que la respuesta
está muy clara. Debido al rol que tiene el glutamato en diversas
patologías neurodegenerativas resulta en una importante –aunque
también compleja– diana farmacológica. Algunos ejemplos de estas
enfermedades, aunque no hayamos hablado de ellas en esta revisión porque
considero que se podría escribir una entrada exclusívamente sobre ésto, son
la enfermedad de Alzheimer y la Esquizofrenia. Subjetivamente, encuentro
especialmente interesante la búsqueda de nuevos fármacos para la
esquizofrenia por dos razones básicamente: la prevalencia de esta
enfermedad y el coste sanitario que conlleva; y los efectos adversos de los
actuales antipsicóticos que en muchos casos obstaculizan la adherencia
terapéutica.

Texto corregido y editado por Frederic

Muniente Peix
Referencias bibliográficas:

Libros:

 Siegel, G. (2006). Basic neurochemistry. Amsterdam: Elsevier.

 Artículos:

 Citri, A. & Malenka, R. (2007). Synaptic Plasticity: Multiple Forms,

Functions, and Mechanisms.Neuropsychopharmacology, 33(1), 18-41.
http://dx.doi.org/10.1038/sj.npp.1301559
 Hardingham, G. & Bading, H. (2010). Synaptic versus extrasynaptic
NMDA receptor signalling: implications for neurodegenerative disorders.
Nature Reviews Neuroscience, 11(10), 682-696.
http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
 Hardingham, G. & Bading, H. (2010). Synaptic versus extrasynaptic
NMDA receptor signalling: implications for neurodegenerative disorders.
Nature Reviews Neuroscience, 11(10), 682-696.
http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
 Kerchner, G. & Nicoll, R. (2008). Silent synapses and the emergence of
a postsynaptic mechanism for LTP. Nature Reviews Neuroscience, 9(11),
813-825. 
 Receptores de glutamato.- Implicaciones terapéuticas

C Fouillioux1, F Contreras2, M Rivera2, A Terán3 y M Velasco4.

1 
Prof. Bioquímica, EEE - UCV.
2
 Prof. Fisiopatología, EEE - UCV.
3
 Residente Posgrado, Hospital Victorino Santaella, Los Teques, Edo. Miranda
4
 Unidad de Farmacología, Escuela de Medicina JM Vargas, UCV.

E-mail: sicontreras@cantv.net

Resumen

El glutamato, uno de los neurotransmisores más abundantes en el sistema nervioso, realiza su

acción excitadora actuando sobre receptores específicos localizados en la membrana neuronal.
Los receptores de glutamato se han clasificado en dos grupos principales: receptores ionotrópicos
y metabotrópicos. El receptor NMDA es una proteína muy compleja y tremendamente regulada.
Su conductancia al Ca2+ es notablemente alta y es quizá su característica más destacable y la
responsable de muchas de sus funciones. Distintas combinaciones de la subunidad fundamental
NR1 con las otras subunidades dan lugar a receptores NMDA con propiedades funcionales
diferentes, que pueden estar distribuidas en áreas encefálicas específicas y/o que pueden definir
respuestas fisiológicas o patológicas distintas en respuesta al glutamato. Se han localizado
receptores de glutamato en SNC, páncreas, hipófisis, glándulas adrenales y gónadas.
Particularmente en páncreas, se demostró que GluR1 y GluR4 se hallan limitadas a células
secretoras de insulina en la masa central de los islotes pancreáticos. Se conoce que hay
receptores de NMDA en osteoclastos y osteoblastos, postulándose que puedan participar en el
desarrollo de enfermedades como la osteoporosis. En vista de la amplia participación del
glutamato en la neurotransmisión así como en el desarrollo de varias patologías, se han intentado
ensayos clínicos con varias drogas bloqueantes de los receptores NMDA, principalmente
antagonistas ionotrópicos, con resultados prometedores en cuanto a dolor, depresión y Parkinson.

Palabras Clave: Receptores, Glutamato, Receptores ionotrópicos y metabotrópicos,

Neurodegeneración, Dolor, ACV

Clasificación de los receptores glutaminérgicos

Los receptores de glutamato se han clasificado en dos grupos principales: receptores ionotrópicos
y metabotrópicos. En los primeros la unión del glutamato a su receptor resulta en un cambio
conformacional que permite el paso de cationes de calcio y sodio a través de un poro. Los
receptores metabotrópicos, por otro lado, no son permeables a iones, al contrario, estos
receptores están acoplados por medio de proteínas G a segundos mensajeros intracelulares, los
cuales pueden regular actividades celulares como trascripción de genes, pero también
fosforilación de canales iónicos dependientes de voltaje o dependientes de ligandos(5). Cada uno
de estos grupos tiene aún más diversidad molecular, lo cual resulta en la existencia de diferentes
subunidades o subtipos, (ver Tabla 1)(4,8).

Receptores ionotrópicos de glutamato

Típicamente los canales iónicos se encuentran cerrados en el estado de reposo, pero se abren en
respuesta a la unión del agonista, permitiendo que iones específicos fluyan a través de sus
gradientes electroquímicos a través de un poro interno(9). Tras la activación, los canales pasan por
una desensibilización espontánea, cerrándose incluso en la presencia continua del agonista. En la
sinapsis la función de estos canales iónicos es la despolarización o hiperpolarización de la
membrana plasmática, dependiendo de la selectividad iónica del canal y la naturaleza de los
gradientes transmembrana correspondiente.
Las tres familias de receptores ionotrópicos fueron definidas en principio por su farmacología y
posteriormente por su biología molecular, esto último a finales de los años 80s(10). Posterior a la
caracterización de las subunidades, y al hallazgo de su papel primordial en cuanto a las sinapsis
excitatorias del cerebro, se le comenzó a dar mayor importancia a la investigación de
antagonistas y agonistas.

Es así entonces que se definieron tres subtipos de receptores en razón de su afinidad por
agonistas sintéticos: NMDA, AMPA y Kainato.

El receptor de NMDA tiene como característica especial ser voltaje - bloqueado por el Mg2+, y
debido a este mismo aspecto se le resta importancia dentro de las neurotransmisiones del SNC.
Otra característica específica de este receptor es su necesidad de Glicina como coagonista(2,11).
Estos receptores están compuestos de un ensamble heterómero de subunidades NR1 y NR2. Son
permeables al influjo de Ca2+ y al flujo retrógrado de K+. El sitio de unión del glutamato está
localizado en la subunidad NR2, mientras que el sitio de unión de su coagonista obligatorio
glicina está situado en la subunidad NR1, (ver Figura 2)(5,7).

Figura 2

Estructura de un receptor NMDA

El receptor AMPA está compuesto de cuatro subunidades, cada subunidad está compuesta a la
vez de 3 dominios transmembrana y una solo dominio intra citoplasmático (ver Figura 3). Cada
receptor puede existir como un receptor homomérico, es decir con cada subunidad del mismo
tipo (ya sea GluR1, GluR2, GluR3 o GluR4), o como un heterómero conformado por 4
subunidades distintas.

Figura 3
 Estructura de un receptor AMDA

Los receptores de Kainato, comparten la misma topología y estoiquiometría que los receptores
AMPA, por lo que están compuestos de tetrámeros, con cada monómero conteniendo cuatro
segmentos transmembrana (M1-M4). El segmento M2 ayuda a formar el poro como en los otros
receptores.

Receptores metabotrópicos de glutamato

Los receptores metabotrópicos comprenden una familia heterogénea de receptores que están
vinculados a varias vías de señales de transducción vía proteínas G. A diferencia de los
receptores ionotrópicos, la unión de glutamato a receptores metabotrópicos, no activa la apertura
de un canal intrínseco sino que regula la transmisión sináptica y excitabilidad neuronal a través
de la activación o inhibición de varios sistemas efectores acoplados a proteínas G. Por esta razón,
los efectos de la activación de esta clase de receptores son considerablemente más lentos al inicio
y su duración de acción es mayor, por lo cual pueden modular actividad neuronal a través de un
mayor período de tiempo(5). La estructura de estos receptores es la típica estructura de los
receptores acoplados a proteína G, y consta de siete dominios transmembrana, separados por
pequeñas asas intra y extracelulares (ver Figura 4).

Figura 4

Estructura de un receptor metabotrópico

Se denominan mGluR, y hasta la fecha se han descrito 8 subtipos, divididos en tres grupos. El
grupo I, lleva a la activación de la Fosfolipasa C, resultando en la generación de dos segundos
mensajeros: el DAG (diacilglicerol) que activa a la Proteína Cinasa C, y el inositol 3 fosfato, que
media la liberación de iones de Calcio de los depósitos intracelulares. Este mecanismo lleva a la
excitación neuronal, y a su vez, esto produce un feedback positivo que puede llevar a
sobreexcitación causando posible muerte celular por apoptosis. Esto se ha denominado
"excitotoxicidad" (ver más adelante). En contraste, la activación de los grupos II y III, cuya
activación a su vez inhibe a la adenilciclasa, resulta en una menor producción de AMPc y en una
menor liberación de glutamato, siendo entonces neuroprotectivos(4,8).

Transporte de glutamato

Los trasportadores de glutamato son primordialmente dependientes de sodio. Se han identificado

hasta la fecha cinco isoformas en el humano; EAAT1-5(12). Los transportadores de glutamato
exhiben un patrón único de acoplamiento de iones inorgánicos que les permite bombear
glutamato eficientemente hacia el interior de las células. El transporte es electrogénico y la
captación de una molécula de glutamato está acoplada al cotransporte de tres iones de sodio y un
protón y al contra transporte de un ión de potasio. Esto ocasiona que resulte en una translocación
neta de dos cargas positivas por ciclo de transporte, produciendo finalmente acidificación
intracelular. El transporte de glutamato es un factor clave en la reutilización y acumulación del
mismo en el espacio sináptico, influyendo por ende en la generación de excitotoxicidad por
defectos en los mecanismos aún no esclarecidos(2,3,13,14), (ver Tabla 2).