unte de Genética General Lavorante 2010

FACULTAD DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE HISTOLOGÍA, EMBRIOLOGÍA, GENÉTICA Y BIOLOGÍA CELULAR
CATEDRA I

GENÉTICA

I- GEN

Concepto de Gen: Secuencia completa de ácidos nucleicos que tiene la información para la síntesis de un producto
génico funcional (polipéptido o ARN).

Requisitos para ser un gen:

OM
- Presencia de un marco abierto de lectura (ORF).
- Conservación de la secuencia en varias especies.
- Debe poder originar un transcripto
- Alteración del fenotipo cuando se inactiva.

Estructura de un gen:

a. Región Promotor, contiene los potenciadores y los silenciadores. Son secuencias reguladoras cortas

.C
inmediatas a las que se unen diferentes factores de transcripción. Ej: Caja TATA (30nt antes del inicio de la
transcripción indica que tipo de ARN pol debe actuar).

b. Secuencias codificantes (exones) intercaladas con secuencias no codificantes (intrones)

DD
c. Señal de terminación y sitio de poliadenilación

El ADN codificante solo corresponde al 1,1% del total de ADN. La mayor parte esta formada por ADN no
codificante, compuesto por ADN intergénico y ADN de intrones.

Pseudogen: Secuencia idéntica a la de un gen, pero que no se expresa por carecer de promotor.
LA

Genes parálogos: Se encuentran por duplicado en varios cromosomas

Genes ortólogos: cumplen funciones similares en dos especies semejantes.

Proteoma: Suma de todas las proteínas codificadas de un organismo.

FI

Genoma: Conjunto de todo el material genético de un organismo.

II – MUTACIÓN

Mutación: Cambio permanente en la secuencia de ADN de un organismo.



Para que la mutación se transmita a la próxima generación, debe ser en células germinales.

Para que la mutación se exprese debe ser en células somáticas.

Puede afectar a células germinales o somáticas generando los siguientes resultados.

Células Germinales - enfermedades hereditarias

- defectos del desarrollo (malformaciones congénitas)
- mutaciones silenciosas
Células Somáticas - muerte celular
- cambios tolerables
- cambios silenciosos
- desarrollo tumoral
Tipos de mutación:

a- Por criterio morfológico

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1 – mutaciones puntuales: afectan una sola base. Si es purina x purina, o pirimidica x pirimidica es
transición. Si es púrica por pirimidica o viceversa es transversión.

2 – mutaciones de extensión variable o segmentarias: Afecta más de una base. Puede ser deleción,
inserción o expansión de repeticiones de tripletes.

b- Por criterio funcional

1 – mutaciones silenciosas: en regiones no codificantes, sin efecto sobre el fenotipo

2 – mutaciones de cambio de encuadre: cambio en el marco de lectura por perdida o adición de una o dos
bases

OM
3 – mutaciones sin sentido: Genera la formación de un triplete codificante en uno sin sentido por el cambio
de una base. Produce terminación temprana de la cadena peptídica.

4 – mutaciones de cambio de sentido: sustitución de una base por otra, codificando ahora para un
aminoácido distinto.

5 – mutaciones de elementos de control: afectan al sitio promotor o secuencias reguladoras.

.C
6 – mutaciones de expansión de repetición de tripletes: Se genera un triplete anómalo que se replica
múltiples veces generando a su vez una proteína anómala. En condiciones normales ser repiten entre 5 y 35
veces; superado cierto umbral y al aparecer en un gen o cerca del mismo; generan enfermedad. (Huntington
(CAG en regiones codificantes), X Frágil (CCG en 5´), neurofibromatosis, osteogenesis imperfecta, ditrofia
DD
miotónica (CTG en 3´)

c- Por criterio causal

1 – mutaciones espontáneas: en condiciones ambientales normales. Por errores de replicación y en menor

medida por agentes mutagénicos del ambiente.
LA

2 – mutaciones inducidas: interviene un agente mutagénico (acelerador).

Pueden ser:

Agentes Físicos: -Radiación Ionizante: Rayos X, rompe doble cadena

-Radiación no Ionizante: Rayos UV forma enlaces covalentes entre pirimidicas
FI

(La exposición a la radiación es acumulativa durante toda la vida, y afecta principalmente a células somáticas)

Agentes Químicos: - Sustancias alquilantes (dimetilnitrosamina, metil metanosulfonato)

Factores que afectan las probabilidades de mutación:



a- Aumenta a mayor tamaño genético

b- Ciertas bases son más proclives, secuencias con dobletes o tripletes se denominan “puntos calientes de
mutación”
c- Mayor probabilidad a mayor numero de intrones

Función de las ADN pol

Alfa y Delta – Replicación

Beta y Epsilon – Reparación
Gamma – Replicación mitocondria

Reparación Post – Replicativa del ADN

Son post-replicativos, actuando si la ADN pol no pudo reparar el error.

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• REMA (Rep. De mal apareamiento de bases): es temprano, para pocos pares de bases. Depende de un
complejo proteico para el reconocimiento, de una endonucleasa para el corte y de la ADN por para la
restauración.
• REBA (Rep. Por escisión de bases) es tardío, y reemplaza un solo nucleósido dañando Primero se
reconoce la base dañada. Luego una glucosidasa corta la unión glucosídica y una endonucleasa hace el
corte de la cadena. La ADN pol por último restaura junto a una ligasa usando la otra cadena como molde.
• REN (Rep. Por escisión de nucleótidos) en cualquier momento, repara lesiones de a 2 a muchas bases.
Actúa principalmente en daños que distorsionan mucho la doble hélice, como los generados por rayos UV.
Estos últimos producen dímeros de TT (timinas) que son cortados por medio de endonucleasas y rellenados
por ADN pol y ligasas. Cuando este mecanismo se altera se genera el XERODERMA PIGMENTOSO
(fotosensibilidad, sequedad, pecas, aumento de pigmento, atrofia, tumores).
• Reparación de rupturas de doble cadena: asociado a mecanismos de recombinación meiótica.

OM
“La mayor parte de las mutaciones son perjudiciales y su permanencia es limitada por la selección natural. Puede
haber algunas ventajosas que permiten la adaptación a los cambios ambientales”

III – ÁRBOL GENEALÓGICO

Es el diagrama que se confecciona con los miembros de una familia indicando el sexo, la relación con el propósito
(caso que origina el estudio) y si están afectados o no. Para esto se utilizan símbolos convencionales que permiten
resumir esa información y presentarla en forma clara. El objeto de estudio de la genética médica es el individuo y su

.C
familia, por lo que es de interés el registro tanto de los individuos afectados como los sanos, vivos o muertos. Los
siguientes son los símbolos más utilizados:

- Para representar individuos

DD
LA

- Para indicar relación entre individuos

FI


- Para determinar el estado del portador en determinados alelos:

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IV – PATRONES DE HERENCIA HUMANA

Genotipo: Es la composición génica.

Fenotipo: Es la expresión de la composición genética (genotipo) influenciada por el medio ambiente.

OM
Fenocopia: Son patologías generadas por un factor ambiental que reproducen el efecto de una mutación genética.

Ejemplos:
a- Raquitismo: Se puede deber tanto al déficit de vitamina D que desfavorece la mineralización de los
huesos; o también puede originarse a causa de una alteración genética que codifica para unos
receptores que absorben fosfato en los túbulos renales, generando el mismo efecto.
b- Malformaciones: Pueden generarse por Talidomida (fármaco sedante antinauseoso) o por

.C
enfermedades autosómicas recesivas.

Proceso epigenético: Se cambia al fenotipo sin alterar el genotipo por la influencia de un factor en la función
génica. No hay cambio en la secuencia. Son transmisibles por mitosis y meiosis.
DD
Tipos de Herencia

a – Enfermedades monogénicas: Se afecta un solo gen, siguen la línea “mendeliana”. Son dominantes o
recesivas (Ej; Hemofilia, acondroplasia)

b – Enfermedades multifactoriales: Son poligénicas. Para que se genere la enfermedad deben alterarse
varios genes y un factor ambiental que gatilla la enfermedad. (Ej: Hipertensión, Obesidad)
LA

c – Enfermedades de origen cromosómico o cromosomopatías: Se altera todo un cromosoma, tanto por falta
(monosomía), exceso (trisomia).o anomalía estructural. Aquí el daños SI es observable en un cariotipo por medo de
microscopio de luz. Suelen generarse en la meiosis del progenitor y no son heredables.

IV – ENFERMEDADES MONOGÉNICAS - HERENCIA MENDELIANA

FI

Cada individuo recibe un conjunto de cromosomas del padre y otro de la madre. Cada conjunto se denomina
“haploide” y el conjunto de ambos “diploide”. Los cromosomas maternos y paternos forman parejas (cromosomas
homólogos), así también los genes que los conforman hacen parejas, y estas últimas que codifican para el mismo
rasgo se denominan “alelos”.


Conceptos:

Alelos: genes que se encuentran en el mismo locus de cromosomas homólogos y tienen la información para
una determinada característica.
Ej: color de ojos.

Heterocigosis: cuando los alelos poseen distinta información.

Ej: ojos claros/ojos oscuros

Homocigosis: cuando los alelos poseen la misma información.

Ej: ojos claros/ojos claros

Dominancia: es el carácter que se expresa en homocigosis y en heterocigosis. Se expresa solo un alelo que
es dominante sobre el otro.

Recesividad: es el carácter que se expresa solo en homocigosis.

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Codominancia: Cuando ambos alelos se expresan.

Factores que pueden complicar los patrones de herencia:

• Mutaciones nuevas: Complican porque no hay antecedentes familiares para detectar la enfermedad.
Generalmente son autosómicas dominantes.
• Mosaicismo de la línea germinal: Durante el desarrollo embrionario, una mutación afecta a una parte o
todas las células germinales de un individuo. Entonces, la enfermedad está portada en sus gametas pero no
se expresa. Puede transmitir la enfermedad a sus descendientes.
• Retraso en la edad de aparición: Muchas no se hacen visibles hasta la edad adulta. Por Ej. Huntington.
• Pleiotropismo: Los genes pleiotrópicos poseen más de un efecto discernible en el organismo. Produce
alteraciones en varios órganos.

OM
Ej: Osteogénesis Imperfecta: enfermedad que presenta como características clínicas: escleróticas
azuladas, fracturas patológicas y sordera. El gen afectado altera la síntesis del colágeno.
Ej 2: Síndrome de Marfan, en donde se altera la fibrilina.
• Penetrancia: Es la frecuencia con la que se manifiesta una enfermedad o un fenotipo en un individuo que
ha heredado un alelo mutado. Es el grado en que un gen dominante en heterocigosis o uno recesivo en
homocigosis expresa un defecto detectable en el fenotipo. Cuando el efecto se observa siempre se
denomina penetrancia completa. En caso de que se presente solo en un porcentaje se denomina
penetrancia incompleta.

organismos.

.C
• Expresividad variable: Es cuando un gen causa una enfermedad con diferente intensidad en diferentes

• Heterogeneidad: Cuando una patología puede ser causada por diferentes alteraciones genéticas. Si el
defecto se debe a diversas alteraciones dentro de un mismo gen se denomina heterogeneidad intraalélica
DD
(fibrosis quística); en cambio si es en diversos genes es heterogeneidad interalélica. (retinitis
pigmentaria).
• Impronta Genómica: La expresión de un alelo depende del progenitor del cual se ha heredado.

Fenómenos que complican la expresión fenotípica:

• Interacción Alélica: La funcionalidad de un producto génico puede ser alterada por la producción de otro
LA

gen.
• Epistasis: Ocultamiento de la expresión de un gen (denominado “gen hipostático”) por la actividad de otro
que participa en la misma cadena de reacciones metabólicas pero en una posición previa al gen que queda
oculto.

IV – a. ENFERMEDADES DE HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE

FI

Características:
• Verticalidad (sin saltos) Excepto en penetrancia incompleta o mutaciones nuevas.
• Existe transmisión directa Varón-Varón.
• Relación 1-1. Igual proporción de afectados en varones y mujeres.
• El riesgo de transmisión para ambos sexos es del 50%


• No existen los portadores

“aa” (homocigota recesivo) no afectados
“AA” y “Aa” (homocigota dominante y heterocigota) afectados (se expresa fenotipo)
• Ejemplos:
- Acondroplasia
- Neurofibromatosis
(Por mutación del gen NF 1, aparecen tumores benignos en terminaciones nerviosas “fibromas” y
manchas epidérmicas color café con leche, alteraciones oculares, baja estatura, el umbral son 7
manchas en el niño)
- Corea de Huntington
(Aparición tardía e/35 y 50 años, degeneración sistema nervioso hasta la demencia y muerte,
primeros síntomas son movimientos involuntarios y bruscos de extremidades o rostro). Gen HD (High
Definition ¿?? Jeje) El triplete anómalo que se repite es CAG.
- Polidactilia Postaxial
- Cancer de mama

Aa-aa

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aa – Aa – aa - aa

Aa – aa – Aa – aa – aa - aa

a a
A Aa (afectado) Aa (afectado)
a aa aa

OM
IV – b. ENFERMEDADES DE HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA

Características:
• Horizontalidad, generalmente no hay antecedentes
• Relación 1-1 de afectados (tanto hombres como mujeres pueden estar afectados por igual.
• Existen los portadores
“aa” (homocigota recesivo) afectados (se expresa fenotipo)
“AA” (homocigota dominante) no afectados

.C
“Aa” (heterocigota) portador, pero no afectado
• El riesgo de recurrencia para cada embarazo es del 25% de enfermos (4:1)
• Cosanguineidad aumenta las posibilidades.
• Cuasidominancia: Cuando un heterocigota (enfermo) tiene descendencia con una persona heterocigota
DD
(portadora) para una enfermedad AR el riesgo es muy alto, igual al de una enfermedad dominante (50%)
• Ejemplos:
- Fibrosis Quística:
Compromete glándulas exócrinas y sudoríparas por defecto en transporte de Cl en las mp celulares.
Promedio de vida 10 a 20 años por complicaciones pulmonares y cardiacas.
Gen afectado CFTR (memo: Se fue Tere)
LA

- Albinismo Oculocutaneo
- Fenilcetonuria
- Retinitis Pigmentaria
Disminución progresiva de visibilidad nocturna y reducción de campo visual x aparición de pigmento en
las diferentes capas de la retina. Causada por heterogeneidad interalélica, ya que puede ser autosómico
recesivo, dominante o lagada a X.
FI

Aa – AA

AA – Aa – AA – Aa – AA


AA – Aa – Aa – Aa – AA

aa – Aa – aa - AA

A a
A AA Aa (portador)
A Aa (portador) aa (afectado)

IV – c. ENFERMEDADES DE HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X RECESIVA (XR)

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Ligamiento: Es la propiedad o tendencia de los genes que se hallan en un mismo cromosoma a permanecer juntos
en el paso de una generación a la siguiente.

La gran mayoría de las enfermedades ligadas al cromosoma X son recesivas. El X difiere del Y por una pequeña
región de 7 genes denominada pseudoautosómica (donde se produce el crossing over), Además el XX tiene mucha
mas información. Por eso en las células autosómicas femeninas se inactiva uno de los X para compensar la
situación. Proceso denominado LIONIZACIÓN DEL CROMOSOMA X (Esta lionización es incompleta, fija y
aleatoria). El X inactivo se denomina corpúsculo de Barr. Depende del gen XIST.

Características:
• Las mujeres pueden ser Heterocigotas u homocigotos
• Los hombres si presentan gen afectado son enfermos. Son hemicigóticos.

OM
• Afectados principalmente los varones.
• No hay transmisión de padre varón a hijo varón.
• Varón le transmite a todas sus hijas. Mujer portadora le transmite al 50% de sus hijos varones
• Las hijas de mujeres portadoras tienen 50% de posibilidades de ser portadoras.
• El fenotipo se manifiesta en hemicigota y en homocigota.
• Las mujeres heterocigotas son portadoras.
• Puede haber saltos generacionales.
• Ejemplos:

.C
- Hemofilia (grandes hemorragias por pequeños traumatismos)
- Daltonismo (los genes que codifican para la formación de pigmentos rojo y verde están en el cromosoma
X)
- Distrofia muscular de Duchenne (temprana) o Becker (tardía, luego de los 20 años). Produce deterioro
DD
muscular, reemplazándolo por tejido adiposo o fibroso. Se suma retraso mental.

XA Xa
XA XA XA mujer sana XA Xa mujer portadora
Y XA Y hombre sano Xa Y hombre enfermo
LA

En hombre sano y mujer portadora:

Vemos mitad de las mujeres sanas, mitad portadoras.
Vemos mitad de hombres sanos, mitad enfermos.

XA XA
FI

Xa XA Xa mujer portadora XA Xa mujer portadora

Y XA Y hombre sano XA Y hombre sano

En hombre enfermo y mujer sana;



Vemos 100% mujeres portadoras y 100% hombres sanos. Ejemplo de emparejamiento.

Existe un fenómeno en el cual ciertas mujeres que contienen en uno de sus cromosomas X una enfermedad recesiva
y expresan manifestaciones leves de la enfermedad. Se denominan Heterocigotas manifiestas, y es a causa de una
mayor proporción de cromosomas x anómalos activos.

IV – d. ENFERMEDADES DE HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X DOMINANTE

Características:
• Mayor número de mujeres afectadas que varones. Proporción 2:!
• No hay portadoras, Heterocigota, Hemicigota y Homocigota padecen la enfermedad.
• Las mujeres heterocigotas es mas leve.
• No hay transmisión Varón-Varón
• Los varones afectados transmiten el carácter a todas sus hijas pero a ninguno de sus hijos varones.

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• La descendencia de una mujer afectada heterocigota tiene un riesgo del 50% de ser afectada en ambos
sexos (semeja con la herencia AD).
• Ejemplos
- Raquitismo hipofosfatémico
- Incontinencia Pigmenti

XA Xa
XA XA XA mujer sana XA Xa mujer enferma
Y XA Y hombre sano Xa Y hombre enfermo

En hombre sano con mujer enferma vemos que el 50% tanto de hombres como mujeres será

OM
enfermo y el otro 50% sano. No hay portadores en estos casos.

IV – e. ENFERMEDADES DE HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA Y

Características:
• Las mujeres no portan la enfermedad, ni la padecen
• Solo se transmite Varón Varón

X
.C X
X X mujer sana
X
X X mujer sana
DD
Y* X Y* hombre enfermo X Y* hombre enfermo

IV – f. ENFERMEDADES DE HERENCIA MITOCONDRIAL

Características:
• Solo se transmite por línea materna. (ya que la porción intermedia del zoide degenera y es quien lleva las
LA

mitocondrias). Pero sí pueden ser sufridas por ambos sexos.

• Alta tasa de mutación en el genoma mitocondrial. Hay HETEROPLASMIA, cada mitocondria tiene un
genoma distinto.
• Alto grado de variedad pleiotrópica.
• Ejemplos:
- Neuropatía Óptica hereditaria de Leber
FI

- Epilepsia mioclónica y fibras musculares deshilachadas

- Oftalmoplejía crónica progresiva o síndrome de Kearns – Sayre
- Encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y apoplejía.

V – ENFERMEDADES DE HERENCIA MULTIFACTORIAL



Características:
• No se rigen por Mendel, sino por datos empíricos (provienen de estudios poblacionales).
• Se deben a interacción de múltiples genes (poligénicas), y además están influenciadas por un componente
ambiental. Cuando ambos componentes llegan a un “umbral” desencadenan la enfermedad.
• Generalmente en vida adulta
• Los factores tanto genéticos como ambientales se denominan intensidad del compromiso.
• A mayor cantidad de parientes afectados, mayor riesgo.
• Si un pariente sufre la enfermedad con grado severo, mayor riesgo.
• A mayor cantidad de hermanos afectados., mayor riesgo.
• Si la enfermedad incide diferencialmente según el sexo; si existe un pariente enfermo del sexo resistente;
mayor riesgo.
• La consanguinidad y la endogamia favorecen la aparición de estas enfermedades. El riesgo para defectos
congénitos se duplica.
• Ejemplos:
- Diabetes Mellitus (exceso de glucosa en sangre, genera ceguera, insuficiencia renal, cardiopatías,
neuropatías e imputación de miembros inferiores)

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- Hipertensión Arterial: (Factor Genético – Gen AGT, Factor ambiental – sodio, sedentarismo, stress,
obesidad)
- Malformaciones congénitas: (por genes HOX, PAX, TBX) y factores ambientales como Talidomida)
- Alzheimer: (tardía, deterioro mental progresivo, por atrofia de la corteza cerebral)
- Cardiopatía Coronaria (arterosclerosis en las arterias coronarias)
- Cáncer
- Obesidad
- Alcoholismo

Estudio en gemelos: Al ser los gemelos monocigóticos genéticamente idénticos, las diferencias entre ellos se
deberían a efectos ambientales.

Estudio en adopción: Los niños de padres con la enfermedad adoptados por padres que no la presentan, pueden ser

OM
objeto de estudio para averiguar si desarrollan la enfermedad.

VI – ENFERMEDADES DE ORÍGEN CROMOSÓMICO – CROMOSOMOPATÍAS.

Enfermedades por alteración en el número, estructura interna o disposición de partes del cromosoma. Genera
múltiples efectos en el fenotipo.

Cuanto mayor sea el material genético alterado mayor será la afectación, de hecho la gran mayoría de las

.C
cromosomopatías numéricas se manifiestan como abortos o muertes prenatales.

Se clasifican en:
- ALTERACIONES NUMÉRICAS
→Poliploidias
DD
→Aneuploidias
→Diandrias
→Diginias
→Mosaicismos

- ALTERACIONES ESTRUCTURALES
→Deleciones
LA

→Duplicaciones
→Translocaciones
→Inversiones
→Isocromosoma

ALTERACIONES NUMÉRICAS
FI

Por alteración en el número de cromosomas. Pueden ser del conjunto cromosómico o de algunos cromosomas en
particular.
La mayoría son letales.
Decimos que una célula normal es euploide, y es decir que tiene 46 cromosomas, el numero diploide (reconocido


como 2n), Las gametas en cambio, tienen el numero haploide (n) de cromosomas, es decir 23 y que este es el
conjunto cromosómico básico.
De acuerdo a esto las aberraciones cromosómicas numéricas se clasifican en:

Poliploidia: más de 2 juegos (69, 92 cromosomas). Son múltiplos del número haploide excepto el euploide
que es normal. No son compatibles con la vida.

Aneuploidia: número de cromosomas no múltiplo de 23

Si tenemos un cromosoma de más es TRISOMIA
Si tenemos un cromosoma de menos es MONOSOMIA
Generalmente no son compatibles con la vida aunque existen excepciones:

TRISOMIAS viables AUTOSOMICAS Síndrome De Down ( XXI )

Síndrome de Edwuards ( XVIII )
Síndrome de Patau ( XIII )

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SEXUALES Síndrome de Klineffelter

Síndrome de Metahembra
Síndrome XYY
MONOSOMIAS viables AUTOSOMICAS Incompatible con la vida

SEXUALES Síndrome de Turner

Diandrias: los 46 cromosomas son paternos. Se forma una célula huevo no viable = MOLA
HIDATIFORME
- Los anexos fetales SI están formados
- El embrión NO se desarrolla

OM
Diginia: los 46 cromosomas son maternos. Se forma una célula huevo no viable = TERATOMA
OVARICO
- Los anexos fetales NO están formados
- El embrión SI se desarrolla

Mosaicismo: Se define como mosaicos cuando en un individuo existen dos tipos de líneas celulares, una
línea con el número normal de cromosomas y otra con el número de cromosomas alterado. La línea celular normal

.C
atempera a la patológica. Se produce en estadios embrionarios iniciales, cuanto mas temprano se produzca el defecto
más células afectadas habrá y más grave la afectación fenotípica.
DD
Ejemplos de anomalías numéricas.
Trisomía del par 21: Es la más frecuente, relacionada a la edad materna en la gestación. En el 95% de los
casos el síndrome de Down se debe a esto; el 5% restante se debe a una translocación cromosómica que determina
una condición trisomica en el brazo largo del cromosoma 21. Hipotonía muscular, retraso, hipoplasia maxilar,
LA

anomalías internas.
Trisomia del par 18: Genera el síndrome de Eduars. También se relaciona a la edad materna. Afecta más a
las niñas. Poca sobrevida. Retraso en el crecimiento neurológico, hipertonía muscular, sindactilia, luxación de
cadera, malformaciones cardiovasculares y gastrointestinales.
FI

Trisomia del cromosoma 13: Genera el síndrome de Patau. Poca sobrevida. Paladar hendido, microftalmia,
polidactilias, retraso, orejas bajas, malformaciones cardiacas, renales , gastrointestinales y cerebrales.
Síndrome de Turner: Por falla en meiosis paterna, el gameto masculino no aporta cromosoma sexual.
Pacientes con amenorrea, ausencia de cambios puberales femeninos, estatura baja, cuello membranoso y disgnesa


ovárica. No tiene ovarios.

Síndrome de Klinefelter: Se relaciona a la edad materna. En algunos casos se debe a disyunción paterna.
Pacientes con testículos pequeños, gonadotrofinas elevadas, menor coeficiente intelectual.
Síndrome 47, XXY: No tiene relación con la edad. Los 2 Y los entrega el padre. Leve descenso del CI,
mayor estatura y leves signos de malformación, CONDUCTA CRIMINAL.
Trisomia 47, XXX: relación con la edad materna. Menor CI, leves signos de malformación, fertilidad no
afectada, presentan doble corpúsculo de Barr.

ALTERACIONES ESTRUCTURALES:

En estos casos se encuentra alterada la estructura del cromosoma.

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Deleciones: Es la perdida de una región, banda o sub.-banda (micro deleción) de un cromosoma Por fallas
en la meiosis del progenitor, por un entrecruzamiento anormal que produce un gameto con deleción y otro con
duplicación. Efectos fenotípicos múltiples.

Duplicaciones: Mismo origen y características que las deleciones. Como habitualmente no hay pérdida de
material genético dan menos sintomatología que las deleciones. Se vio que algunos pacientes con autismo presentan
duplicaciones en alguno de sus cromosomas.
El segmento duplicado puede estar en la orientación normal (duplicación directa) o en la orientación
opuesta (duplicación invertida).

Inversiones: Reordenamiento de partes de un cromosoma. Si comprende el centrómero son pericentricas,

en cambio si comprometen un brazo son paracentricas. No involucran ni perdida ni ganancia de material. Son
inocuas aunque se las ha relacionado con la infertilidad masculina.

OM
Translocaciones: Es el intercambio de material entre cromosomas no homólogos.
Cuando el intercambio es entre cromosomas acrocentricos se denomina Robertsoniana. (Ej. 13 con 21).
Dado que la célula en donde se produjo la translocación no perdió ni gano material genético no repercute en
el fenotipo del individuo, el cual se transforma en un portador asintomático de una translocación. Sin embargo
durante la meiosis se formaran gametas con la translocación y esa descendencia vera afectado su fenotipo.

Isocromosoma: Esta anomalía resulta de la ruptura en sentido transversal (en lugar de longitudinal) del

.C
centrómero. Esto predispone a la perdida de uno de los brazos del cromosoma afectado. Es la causa mas frecuente
de anomalías estructurales del cromosoma X.

VII – CARIOTIPO HUMANO Y TÉCNICAS DE ESTUDIO DE LOS CROMOSOMAS.

DD
Los cromosomas son las estructuras en que se organiza la cromatina nuclear y que tienen una expresión dinámica en
las distintas fases del ciclo celular. En la mitosis estas estructuras comienzan un proceso de compactación que
alcanza su máximo nivel en la metafase. Los cromosomas se tiñen fácilmente cuando están condensados y pueden
ser individualizados con el microscopio óptico. Cada cromosoma contiene una molécula de ADN lineal asociado a
distintas proteínas y el contenido de genes es variable aunque está en relación con su tamaño. Por eso, cualquier
alteración en el número o la estructura de los cromosomas puede ser causa de enfermedades. Para la detección de
estas alteraciones se desarrollaron numerosas técnicas y todas ellas requieren de un observador entrenado que las
LA

interprete. La citogenética es la rama de la biología que se encarga del estudio de los cromosomas y sus anomalías.
Los humanos tenemos un número total de 46 cromosomas y este número varía según las especies. Los 46
cromosomas están constituidos por 23 pares de homólogos y cada miembro del par proviene de un progenitor. El
cariotipo es la constitución cromosómica de un individuo y es un estudio de rutina en genética médica. Los
cariotipos se pueden informar presentando todos los pares cromosómicos ordenados de acuerdo a su tamaño, que en
un principio eran recortados de la fotografía de una metafase, y ahora se pueden hacer con analizadores automáticos.
FI

De los 23 pares, el par de cromosomas sexuales se señala por separado para indicar el sexo del individuo. Para citar
el cariotipo de un individuo se indica primero el número total de cromosomas y seguidamente los componentes del
par sexual precedido de una coma. Así, el cariotipo normal de un varón se escribe 46,XY y el de una mujer 46,XX.
Las anomalías cromosómicas son una causa más importante de abortos espontáneos, retardo mental y
malformaciones.


CULTIVO Y PROCESAMIENTO DEL MATERIAL

Para el estudio cromosómico se debe realizar el cultivo de un tejido del individuo donde las células crezcan y se
dividan rápidamente. El tejido más accesible para ese fin es la sangre y las células que crecen son los linfocitos
(también fibroblastos, células exfoliadas de las mucosas, de la medula ósea, etc.). La técnica comienza con la toma
de una muestra de sangre periférica por venopuntura con heparina como anticoagulante.

Se siembran alrededor de 10 gotas en un medio enriquecido y se incuba a 37ºC durante 72 horas. La estimulación
de la división celular se logra con la adición de un factor mitogénico como es la fitohemaglutinina.

Pasado ese tiempo, se agrega una solución de colchicina (antimicrotubular) al medio para detener la división
celular y evitar que las células completen la mitosis. La colchicina actúa inhibiendo la formación del huso mitótico.

Luego se seleccionan aquellos que quedaron detenidos en metafase y se agrega una solución hipotónica que hace
que las células se hinchen al ingresar agua al núcleo con el objeto de separar los cromosomas entre si.

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Posteriormente el material se fija y se tiñen de acuerdo a las diferentes técnicas.

Por último se los fotografía y se los ordena de a pares y por tamaño (esta es la definición de cariotipo)

BANDEO CROMOSÓMICO

Mediante técnicas de tinción es posible detectar a lo largo de cada cromosoma diferentes bandas alternantes con más
o menos tinción.

Permite la identificación de cromosomas y caracterizar regiones particulares de los mismos dentro de cada brazo.
También permiten evaluar el estado del cromosomas (si están en metafase o en profase) por la cantidad de bandas.

OM
BANDA SUSTANCIA TIPO DE BANDA SECTOR DE ADN
Q Quinacrina Brillante, Fluorescente Rica en T_A
G Giemza (previo Oscuras Rica en A_T
tratamiento con calor)
C Desnaturalización con ADN repetitivo
alcali-giemza (heterocromatina
constitutiva.)
R Cromomicina Inverso a Q y G Rica en G_C
N

.C
EL CROMOSOMA METAFÁSICO
Nitrato de plata Organizadores
nucleolares
DD
Todos los cromosomas alcanzan en la metafase su máximo grado de organización, ordenamiento y compactación.
Cada cromosoma metafásico está constituido por dos cromátides unidas por el centrómero. Este centrómero o
constricción primaria divide al cromosoma en dos brazos que se designan p (petit) para el brazo corto y q para el
brazo largo. De esa manera, por ejemplo, 7p es el brazo corto del cromosoma 7 e Yq es el brazo largo del
cromosoma Y. La posición del centrómero permite clasificar a los cromosomas en tres tipos principales:
LA

Metacéntricos: cuando el centrómero es más o menos central y los brazos son de aproximadamente igual longitud.
Submetacéntricos: cuando el centrómero está alejado del centro y los brazos son desiguales.
Acrocéntricos: cuando el centrómero está cerca de uno de los extremos y uno de los brazos es muy corto. Los
cromosomas acrocéntricos humanos tienen satélites unidos por un tallo, excepto el Y. Ellos son los cromosomas 13,
14, 15, 21 y 22 y dichos satélites están constituidos por heterocromatina.
FI


LOS GRUPOS CROMOSOMICOS

Existen 24 cromosomas humanos distintos: los 22 autosomas, el X y el Y. Estos se pueden clasificar en 7 grupos, A,
B, C, D, E, F y G, de acuerdo a su morfología y su tamaño de mayor a menor.
Estos grupos se conformaron de acuerdo a la tinción Standard con Giemsa que no permitía reconocer a cada
cromosoma individualmente y solo su pertenencia a un grupo. De todos modos, sigue siendo de utilidad para
denominarlos por grupos cuando hay dificultades con el bandeo.

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OM
SISTEMA INTERNACIONAL DE NOMENCLATURA PARA CITOGENÉTICA HUMANA (SINCH O
ISCN)

La terminología básica para el bandeo cromosómico se estableció en París en 1971 y diseñó en primer ideograma
con las bandas típicas de cada cromosoma a distintos niveles de resolución. En sucesivas reuniones internacionales
se fueron actualizando los criterios de la nomenclatura cromosómica. La última fue en 1995 y el informe se conoce
como International System for Human Cytogenetic Nomenclature (ISCN).

.C
Las regiones y las bandas se enumeran a partir del centrómero y hacia los telómeros. El centrómero no constituye
una banda.
DD
Abreviaturas:
LA
FI


i región isocromática r cromosoma anular

rob Translocación robertsoniana ter parte terminal del

cromosoma

Para designar una banda en particular se acordó poner primero el número del cromosoma seguido del símbolo del
brazo, el número de la región, el número de la banda, subbanda, etc., todo seguido y sin dejar espacios. Ejemplo,
14q32.3 es la designación para la subbanda 3, de la banda 2, de la región 3, del brazo largo del cromosoma 14. Al
leerlo de corrido, los números que corresponden a región, banda y subbanda deben decirse separadamente y no
como decenas.
Las bandas permiten también el mapeo de genes en el cromosoma, es decir la designación del locus (pl. loci).
Muchos rearreglos cromosómicos han permitido la identificación de genes debido a los efectos fenotípicos de la
disrupción de estos.

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Cuando de describe la composición cromosómica, o cariotipo, de un individuo además del número total de

OM
cromosomas y el par sexual se puede también indicar ganancia o pérdida de un cromosoma poniendo +13 o -16 y se
interpreta como la presencia de un cromosoma 13 extra o la ausencia de un cromosoma 16 respectivamente, o lo que
es lo mismo una trisomía 13 o una monosomía 16. Cuando ocurre una translocación recíproca entre dos cromosomas
se pone t(8;14)(q24;q32) que indica que los cromosomas involucrados son el 8 y el 14 y los puntos de ruptura están
en 8q24 y 14q32. Cuando hay aumento del bloque de heterocromatina en los cromosomas que normalmente lo
contienen se usa colocar h+ junto al brazo del ese cromosoma, por ejemplo 9qh+, y se interpreta un polimorfismo ya
que esta es una variación frecuente en la población normal.

.C
Ejemplos del uso de la nomenclatura en algunas anomalías cromosómicas:

a- 47,XX,+21: trisomía 21 en una mujer ( síndrome de Down).

b- 47,XY,+18: trisomía 18 en un varón (síndrome de Edwards).
c- 45,X: monosomía del X (síndrome de Turner)
DD
d- 47,XXY: trisomía de cromosomas sexuales (síndrome de Klinefelter)
e- 45,XY,t(13;14)(p10;p10): translocación entre los cromosomas 13 y el 14 con los puntos de ruptura en sus
respectivos brazos cortos (translocación robertsoniana).
f- 46,XX,del(6)(q24): deleción del brazo largo del cromosoma 6 desde la banda q24 hasta el telómero. Deleción
terminal.
g- 46,XX,,der(2),t(2;12)(p24;q21)mat : desbalance cromosómico en una mujer producto de una translocación
LA

recíproca entre los cromosomas 2 y 12 heredada de la madre. Tiene una trisomía parcial del segmento 12q21 y una
monosomía parcial de 2p24.
h- 45,X[4]/47,XXX[20]/46,XX[76]: mosaicismo de tres líneas celulares diferentes. Los números entre corchetes
indican la cantidad de metafases con esos hallazgos.
i- 69,XXY: tripliodía. Hay tres juegos haploides de todos los cromosomas.

HIDRIZACIÓN IN SITU Y FLUORESCENCIA (FISH)

FI

Metodo utilizado para la identificación de la región de un cromosoma donde se encuentra una secuencia
determinada de ácido nucleico. Se detecta por señal fluorescente.

Se pueden utilizar las preparaciones convencionales para estudio de cariotipo.



Se utiliza una secuencia de ADN complementaria a la que estamos buscando marcada con una molécula que emita
luminiscencia, un fluorocromo. Esta secuencia de ADN marcado se denomina sonda.

Pasos:
- Se toman celulas detenidas en matafase
- Se colocan en solución con la sonda.
- Si se encuentra la secuencia, ésta se asocia a la sonda con el fluorocromo. Si no esta. La sonda queda
flotando.
- Coloco la muestra en un microscopio de fluorescencia, previa remoción de la solución.

Las técnicas en la que se utilizan sondas se denominan:

- Southern Blot para encontrar ADN complementario
- Northen Blot para ARN
- Western Blot para proteínas.

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Las sondas de ADN se utilizan para detectar una enfermedad genética o para evaluar el parentesco entre dos
personas.

VIII – INGENIERÍA GENÉTICA – TÉCNICAS DE GENÉTICA MOLECULAR

Técnica del Adn Recombinante para clonación de genes

El conocimiento de la secuencia nucleotídica de un gen provee información importante acerca de su estructura,

función y relación evolutiva con otros genes similares. Esta técnica es utilizada para obtener suficiente cantidad de
una secuencia específica de ADN para estudiar.

Pasos:
1- Corte del gen
Con enzimas de restricción. Éstas son proteínas naturales, que poseen las bacterias para

OM
defenderse de la infección de ADN´s extraños (virus). Son específicas y tienen actividad
endonucleasa. El resultado del corte se denomina fragmento de restricción.

2- Incroporación del gen a un vector:

El gen debe ser introducido a una maquinaria biosintetica para ser multiplicado. Pero no tiene
capacidad de incorporarse por si solo a una célula procarionte para realizar dicha cuestión.
Entonces se utiliza una secuencia asociada de ADN con capacidad infectiva denominada ADN
vector. Ésta unión se denomina ADN híbrido o recombinante y se realiza por medio de Ligasas.

.C
Hay tres tipos de vectores:
▪ PLASMIDOS (pequeñas secuencias de ADN circular, bicaternario y desnudo; son
resistentes a antibióticos. Existen tanto de origen natural como artificial)
▪ BACTERIOFAGOS (son virus que atacan bacterias, son más infectivos e incorporan
secuencias de ADN más grandes)
DD
▪ COSMIDOS (son artificiales, con mayor capacidad infectiva y aceptan mas ADN, se
consideran un híbrido entre plasmido y bacteriofago)

3- Incorporación del ADN híbrido a la maquinaria biosintetica:

Las células más idóneas son las procariontes. Una vez la célula incorpora el ADN, se la coloca en
un medio adecuado para la replicación. Además de replicar el ADN, la célula podrá sintetizar los
productos del gen estudiado.
LA

Electroforésis en Agarosa y Tinción con bromuro de Etidio

Se utiliza para separar y observar secuencias específicas de ADN

Pasos:
FI

1- Por medio de enzima de restricción se cortan varias secuencias de ADN de diferentes tamaños y se colocan
en un gel de agarosa (gelatinoso).
2- Se somete el gel a un campo eléctrico. Así las cadenas de ADN (poseen cargas negativas) serán atraídas al
polo positivo, siendo las más pequeñas las que migren más rápidamente.
3- Cuando las secuencias terminan de migrar se bañan con bromuro de etidio, que se introduce en las hélices


emitiendo luz anaranjada. Así pueden visualizarse las bandas de ADN y se fotografían para ser
documentadas.

PCR – Reacción en cadena de la Polimerasa:

Permite copiar millones de veces una secuencia de ADN en un tubo.

Pasos:
1- Se coloca el ADN molde en una solución específica junto a desoxinucleotidos en exceso, mg2+ para
estabilizar el ADN (que posee carga negativa), primers y polimerasa termorresistente (polimerasa Taq)
2- Se pasa la solución por diferentes estadios de temperatura
o 95º se desnaturalizan las cadenas de ADN molde
o 60ª se pegan los primers
o 75ª comienzan a actuar las polimerasa
Así se obtienen 2 cadenas a partir de una. Luego, estas dos se pasan a un nuevo ciclo (compuesto por los 2
pasos anteriores y así sucesivamente.

GENOTECAS GEONÓMICAS

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Son colecciones de fragmentos de restricción que abarcan un genoma por completo. Se mantienen en cultivo y se
guardan en envases llamados placa de petri.

IX – TÉCNICAS PARA DIAGNOSTICO CLÍNICO

OM
.C
DD
LA
FI


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