HERENCIA MITOCONDRIAL

La mayor parte del material gentico se encuentra en los cromosomas en el interior del ncleo de
la clula, pero las mitocondrias, unos orgnulos del interior celular que producen la energa que se
utiliza en el metabolismo, tambin contienen una pequea cantidad de ADN denominado ADN
mitocondrial. Las alteraciones del material gentico de las mitocondrias son la causa de algunas
enfermedades que se transmiten con un patrn caracterstico debido a que las mitocondrias solo
se heredan de la madre. Todos los hijos e hijas de una mujer afectada heredarn las
mitocondrias con la mutacin y sern afectados por la enfermedad, mientras que ninguno de los
hijos e hijas de un hombre afectado heredaran la alteracin ni desarrollaran la enfermedad.
Las enfermedades mitocondriales causan el mayor dao a las clulas:
*del cerebro,
*corazn,
* hgado,
*msculos esquelticos,
*riones
*y del sistema endocrino y respiratorio,
El ADNmt presenta una serie de caractersticas genticas que lo diferencian claramente del ADN
nuclear:
Alta tasa de mutacin: La tasa de mutacin espontnea del ADNmt es unas 10 veces superior a la
del ADN nuclear. Por tanto, hay una gran variacin de secuencias entre especies e incluso entre
individuos de una misma especie. En el hombre se ha calculado que dos individuos escogidos al
azar tienen como promedio 50-70 nucletidos diferentes en su genoma mitocondrial. Adems de
estas diferencias, en un individuo determinado se est produciendo continuamente, a lo largo de la
vida, una heterogeneidad en el ADNmt como consecuencia de las mutaciones que se estn dando
en las clulas somticas. Se ha propuesto que una acumulacin de este dao mitocondrial pudiera
ser la causa de la disminucin en la capacidad respiratoria de los tejidos que tiene lugar durante el
envejecimiento.
Poliplasmia y Segregacin mittica: En cada clula hay cientos o miles de molculas de ADNmt. En
principio, todas las clulas de un individuo normal tienen molculas idnticas de ADNmt, situacin
que se denomina homoplasmia. Si en una clula aparecen dos poblaciones de ADNmt, una
normal y otra mutada, se dice que estamos en una situacin de heteroplasmia. Durante la divisin
celular, las mitocondrias y, por tanto, las molculas de ADNmt se distribuyen al azar entre las
clulas hijas.
Efecto umbral: El fenotipo de una clula en heteroplasmia depender del porcentaje de ADN
daado que exista en la clula; es decir, del grado de heteroplasmia de una mutacin. Cuando el
nmero de molculas de ADNmt mutadas es pequeo, el ADNmt normal es capaz de mantener la
funcin mitocondrial. Sin embargo, cuando el nmero de copias de ADNmt mutado sobrepasa un
umbral determinado, la produccin de ATP puede llegar a estar por debajo de los mnimos
necesarios para el funcionamiento de los tejidos, llevando al desarrollo de patologa mitocondrial.
Es importante tener en cuenta que los distintos tejidos pueden variar en el grado de homoplasmia o
heteroplasmia para un ADNmt mutado, lo que origina una gran variabilidad en la expresividad
clnica de las enfermedades mitocondriales. Por otra parte, los tejidos tienen distintas necesidades
energticas, y el nmero de orgnulos y de molculas de ADNmt es tambin diferente en cada
tejido. Por tanto, los rganos preferentemente afectados en las enfermedades mitocondriales son
aquellos que dependen en mayor grado de la produccin de energa para su correcto
funcionamiento.
Herencia materna: El ADNmt se hereda exclusivamente por va materna. La pequea cantidad de
genoma mitocondrial contenido en el espermatozoide raramente entra en el vulo fecundado, y
cuando lo hace es eliminado activamente. El tipo de herencia matrilineal es bastante fcil de
reconocer al examinar un rbol genealgico, y tiene importantes consecuencias en el consejo
gentico (ver ms adelante).

Por lo que respecta a las enfermedades humanas debidas a mutaciones del ADNmt, podemos
dividirlas en dos grandes grupos: enfermedades asociadas a mutaciones puntuales y
enfermedades debidas a alteraciones estructurales del ADNmt. Las enfermedades asociadas a
mutaciones puntuales son frecuentes, debido a la alta tasa de mutacin del ADNmt. Actualmente
se han descrito ms de 50 mutaciones puntuales, que se localizan en los tres tipos de genes
codificados en el ADNmt (ARNr, ARNt y polipptidos del OXPHOS). Segn su efecto patognico,
distinguimos las mutaciones que originan el cambio de un aminocido por otro, afectando a
alguno de los 13 genes codificantes de protenas, y las mutaciones que afectan a losgenes de los
ARNr ARNt, que tienen efectos globales en la sntesis de las protenas mitocondriales. Las
enfermedades asociadas a alteraciones estructurales del ADNmt pueden ser tanto deleciones
ms o menos grandes como, menos frecuentemente, inserciones y/o duplicaciones. Hasta el
momento se han descrito varios cientos de reordenaciones del ADNmt, que al contrario que las
mutaciones puntuales suelen ser espordicas. Como regla prctica, podemos decir que en
aquellos casos que muestran herencia matrilineal ha de sospecharse la presencia de
mutaciones puntuales del ADNmt; en casos espordicos, en cambio, son ms frecuentes las
deleciones y/o duplicaciones. Si, por el contrario, se confirma un patrn de herencia
autosmico dominante, el estudio debe ir dirigido hacia la bsqueda de deleciones
mltiples; si fuese autosmico recesivo, deben buscarse depleciones del ADNmt.
La deteccin de mutaciones puntuales se realiza habitualmente por digestin de fragmentos de
PCR con enzimas de restriccin sensibles al cambio de nucletido introducido por la mutacin. En
cualquier caso, resulta ms fiable la deteccin mediante Southern del ADNmt digerido con enzimas
de restriccin especficas para cada una de las mutaciones concretas, pero esto no siempre es
posible y, por otra parte, es ms laborioso.
Las deleciones se encuentran siempre en heteroplasmia, aunque pueden llegar a constituir un
porcentaje muy alto de la poblacin de ADNmt. Su determinacin se hace fundamentalmente en
biopsias musculares, pero si la afectacin es muy grave se pueden llegar a detectar tambin en
sangre perifrica. Las deleciones se detectan con relativa facilidad por la tcnica de Southern, que
muestra poblaciones de ADNmt de menor tamao que el normal (16.569 pb). Se emplea
habitualmente ADNmt digerido con BamHI o con EcoRV, utilizando como sonda un gran fragmento
de ADNmt obtenido mediante PCR de largo alcance.
El diagnstico de deplecin del ADNmt se realiza tambin por hibridacin Southern, comparando
los niveles de ADNmt con los de ADN nuclear.
La confirmacin molecular de una alteracin del ADNmt ayuda a establecer el diagnstico de
enfermedad mitocondrial y el patrn de herencia matrilineal. Esto tiene una importancia capital
desde el punto de vista del consejo gentico y el clculo del riesgo de recurrencia de la
enfermedad, ya que la herencia matrilineal est caracterizada por la transmisin exclusivamente
por va materna. Esto hace que tenga algunas caractersticas especiales: se afectan ambos sexos,
pero los varones -enfermos o no- nunca transmiten la enfermedad, y sus descendientes (hijos
o hijas) no son portadores; por otro lado, las mujeres afectadas transmiten la enfermedad a
toda su descendencia, de forma que todas sus hijas tienen riesgo de transmitir y/o padecer la
enfermedad, y todos sus hijos tienen riesgo de padecerla.

Las enfermedades mitocondriales pueden deberse a defectos en genes nucleares o a alteraciones

del propio genoma mitocondrial. La diferencia entre ambos tipos de procesos es importante porque
los tipos de herencia son diferentes y las implicaciones para el clculo de riesgos pueden ser
grandes. Dada la importancia del metabolismo oxidativo, las enfermedades mitocondriales
presentan gran variedad de sntomas y signos, y suponen un problema diagnstico importante. En
general encontramos afectacin neuromuscular: neuropata ptica, convulsiones, accidentes
cerebrovasculares, mioclonas, neuropata perifrica, ataxia, demencia, miopatas. De todas
formas, los pacientes con enfermedad del ADN mitocondrial pueden agruparse en tres categoras:

Raramente se presenta como un sndrome fcilmente identificable: MELAS(encefalopata

mitocondrial con acidosis lctica y episodios de accidentes cerebrovasculares) muestra estatura
baja, sordera bilateral, diabetes, convulsiones, accidentes cerebrovasculares y encefalopata en la
3 o 4 dcadas de la vida. LHON(Leber hereditary optic neuropathy) muestran fallo visual bilateral
en la 2-3 dcadas. Otras presentaciones clsicas son la oftalmoplegia externa con o sin ptosis,
que aparece junto con una miopata proximal en CPEO (chronic progressvie external
ophtalmoplegia) o con ataxia, sordera bilateral y defectos de conduccin cardaca en el Sndrome
de Kearns-Sayre. Otros sndromes son NARP (neurogenic weakness, ataxia, retinitis
pigmentosa) y MERRF (epilepsia mioclnica y ragged-red-fibers o fibras musculares rojas
deshilachadas).
Un segundo grupo de pacientes tienen una constelacin de datos clnicos que sugieren
enfermedad mitocondrial, pero no encajan en ninguno de los sndromes citados. Por ejemplo, son
tpicos los casos de estatura baja con sordera neurosensorial bilateral, oftalmoplegia con ptosis,
diabetes y migraas. Es necesario un estudio neurolgico exhaustivo, y la asociacin de cualquiera
de estos datos con miopata o signos de afectacin neurolgica central hace el diagnstico de
enfermedad mitocondrial muy probable. Sin embargo, lo ms habitual es que estos pacientes sean
estudiados para descartar gran cantidad de enfermedades neurolgicas hereditarias autosmicas
(alguna forma de ataxia espinocerebelosa, estados iniciales de la enfermedad de Huntington,
sndrome de Usher, Charcot-Marie-Tooth) antes de que se llegue a pensar en enfermedad
mitocondrial. Un diagnstico comn en estos pacientes es el de myastenia congnita.
El ltimo gran grupo de enfermos es el ms difcil de definir, y est constitudo por pacientes con
sntomas aislados que -despus de un estudio exhaustivo- terminan achacndose a patologa
mitocondrial. Por ejemplo, un cierto porcentaje de accidentes cerebrovasculares juveniles son
resultado de patologa mitocondrial, pero adems la presentacin a menudo es extra-neurolgica:
cardiomiopata hipertrfica, enfermedad tubular renal, hipoparatiroidismo, insuficiencia suprarrenal,
diabetes, disfagia. La sordera familiar neurosensorial progresiva es frecuentemente debida a
patologa mitocondrial, como demostr el grupo de Xavier Estivill en 70 familias espaolas con la
mutacin del nucletido 1555.
Entre las pruebas diagnsticas que resultan tiles para llegar al diagnstico de patologa
mitocondrial, contamos con las siguientes:
Investigaciones generales: habitualmente, estos pacientes han sido sometidos a gran catidad de
tests. Es necesario ver la funcin cardaca, test de tolerancia a glucosa, nivel de lactato en sangre
(es ms especfico en el lquido cefalo-raqudeo), electroencefalograma para detectar encefalopata
subaguda, TAC cerebral (es comn la calcificacin bilateral de ganglios basales).
Investigaciones especficas: deteccin de alteraciones en el ADN mitocondrial, tanto
reordenamientos (deleciones, duplicaciones) como mutaciones puntuales. Lo ms habitual es que
las mutaciones estn en heteroplasmia, y esto determina la expresividad fenotpica (habitualmente
es necesario >85% de ADNmt mutado para que se manifieste la enfermedad). Las mutaciones
letales slo pueden estar en heteroplasmia, pero en general el porcentaje de heteroplasmia vara
en distintos rganos en un mismo individuo e incluso tambin con la edad, de ah la enorme
variabilidad clnica. En algunas entidades es relativamente sencilla la deteccin molecular: por
ejemplo, hay 3 mutaciones que en conjunto explican el 95% de los pacientes con LHON. En
cambio, las deleciones responsables de los sndromes de CPEO o Kearns-Sayre no son
detectables en sangre, por lo que los resultados negativos han de ser interpretados con cautela. En
estos casos, la biopsia de msculo esquletico es la piedra angular para el diagnstico de
patologa mitocondrial: por un lado, la deteccin histoqumica de fibras deficientes en COX y en
otros complejos de la cadena respiratoria confirma la afectacin mitocondrial; adems, los estudios
moleculares en ADN muscular confirman la presencia de deleciones o de mutaciones puntuales.

GALACTOSEMIAS
CONSIDERACIONES GENERALES
La galactosemia es uno de los errores innatos del metabolismo ms frecuentes; aproximadamente
afecta a 1 de cada 40000 personas en el mundo; su presentacin clnica en nios no tratados,
puede ser severa, a veces mortal; su diagnstico es relativamente simple y su tratamiento es muy
sencillo y efectivo; por lo tanto, el familiarizarse con su diagnstico y tratamiento es buen modelo
para orientar en forma cientfica el estudio de los errores del metabolismo.
La Galactosemia fue descrita por Gitzelman en Suiza, Boston, quienfue uno de los iniciadores de
los estudios maivos.
El Departamento de salud del estado de New York, inform que en 1980,
la Galactosemia ocup el segundo lugar entre los errores congnitos del metabolismo.
Fue descrita por primera vez en Colombia por Alberto Hernndez Senz en 1.983. En los ltimos
aos se han implementado las tcnicas para el diagnstico de ste y de otros desrdenes y se ha
descrito un caso de dicha enfermedad en un paciente de tres meses de nacido, en quien fue
posible detener la mayora de las secuelas de la enfermedad.
La deteccin precoz da resultados excelentes, como lo confirma Hayes en Australia en 1.988. En
1.988 Jaime Bernal Villegas, inicia su programa de deteccin de enfermedades genticas en recin
nacidos de Colombia (PREGEN). Actualmente se est tratando de impulsar dichos estudios en
varias ciudades del pas y de establecer una Red Nacional y a nivel de Santa Fe de Bogot, para el
estudio de sta y otras enfermedades metablicas.
GENTICA

La galactosemia se hereda en forma autosmica recesiva. Los padres son portadores sanos
heterocigotos, transmiten la enfermedad a aproximadamente el 25% de sus hijos, el 25% de los
hermanos de los individuos afectados son portadores asintomticos y el 50% son sanos. Es
importante advenir que stas estadsticas son tomadas de la poblacin general y que no se
cumplen estrictamente en cada una de las familias afectadas. (Fig. 1).
La confirmacin de la enfermedad y la determinacin de la condicin de portadores en padres y
hermanos se hacen midiendo la actividad de las enzimas uridil transferasa, epimerasa o
galactocinasa. Las actividades de la enzima en los individuos afectados son muy pequeas, y los
heterocigotos presentan aproximadamente un 50% de la actividad de los controles normales. El
dao gentico se encuentra en el cromosoma 9, en la deficiencia de transferasa; en el 17 en la de
galactocinasa y en el 1 en la deficiencia de epimerasa
La galactosemia es ejemplo clsico de un error congnito del metabolismo..
El disacrido lactosa, (azcar de la leche) fuente principal de galactosa en el organismo, se
hidroliza por la lactasa en los microvellos del intestino y se transforma en glucosa y galactosa.
La deficiencia de cualquiera de las tres enzimas involucradas en el metabolismo de la galactosa, la
uridil transferasa, la galactocinasa o la epimerasa conducen a una acumulacin de galactosa y por
tanto se conocen tres tipos de galactosemia, asociadas con la deficiencia de una de estas tres
enzimas. La galactosa acumulada en exceso toma una ruta secundaria con formacin del azcar

galactitol, el cual no es metabolizado y al acumularse en el ojo es causante de las cataratas que se

observan en los pacientes sin tratar.
En 1.978 Levyy Harnmersen, hacen una revisin a escala mundial, de 5967.089 nios recin
nacidos en Norte Amrica, Europa y Asia. En total se encontraron 6 casos de deficiencia de
galactocinasa, 97 casos con dficit de uridil transferasa y dos nios con actividad reducida de
epimerasa.
Las manifestaciones clnicas de las galactosemias por deficiencia de uridil transferasa o epimerasa,
resultan cuando se suministra galactosa a los pacientes; dado que la leche de vaca y la leche
humana contienen lactosa, los sntomas comienzan generalmente pocos das despus del
nacimiento. La toxicidad en el caso de la deficiencia de la galactocinasa est atenuada y se
manifiesta principalmente en forma de cataratas, en tanto que en las deficiencias de transferasa y
epimerasa la ingesta de galactosa conduce por lo general a inanicin, falla para medrar, vmito,
enfermedad heptica, cataratas, y retardo mental. Mckussick se refiere a las investigaciones
realizadas por George N. Donell y William R. Bergen, sobre los sntomas y signos de la
galactosemia, como sigue:
En 1.977, H. Levy y Shurin, describieron infecciones severas en recin nacidos afectados por
galactosemia. Tres de cuatro nios con bacteriemia y meningitis murieron por sepsis seversima
por E. coli. Esta es una importante leccin porque una sepsis puede enmascarar una galactosemia
y el nio fallecer sin el diagnstico adecuado. A principios de 1.978, Schurin S., postul que el
metabolismo energtico es esencial para la fagocitosis normal y que 1o3 desrdenes metablicos,
especialmente en a glicogenlisis en pacientes galactosmicos, podran explicar la susceptibilidad
de dichas personas a contraer infecciones severas, vg., septicemia y meningitis.
El compromiso heptico del galactosmico se manifiesta por ictericia, con predominio de bilirrubina
directa. Tambin se presenta hepatomegalia, dao heptico y ocasionalmente prolongacin del
tiempo de coagulacin.
El paciente con deficiencia de galactosa- 1-fosfato uridil transferasa presenta un cuadro clnico no
muy diferente al de la intolerancia a la fructosa y la tirosinemia. En el diagnstico diferencial de
proteinurias y aminoacidurias de origen oscuro, debe tambin tenerse presente sta entidad.
Prueba de azcares reductores en orina (Benedict); si sta es positiva se puede tratar de glucosa,
fructosa, pentosa o galactosa. La glucosuria se descarta con la tira reactiva; la fructosa mediante la
prueba de Selivanoff y las pentosasurias son generalmente asintomticas.
Si las pruebas anteriores conducen a la sospecha de galactosemia, se pueden retirar de la dieta
del paciente los productos lcteos; si luego de esto el Benedict se negativisa y se hace positivo
cuando se restaura la dieta lctea, existe una altsima probabilidad de que se trate de una
galactosemia.
Los recin nacidos, pueden presentar galactosuria de hasta 60 mg/dL durante la primera semana;
por lo tanto, en estos casos la galactosuria no se considera patognomnica. Adems, en los nios
de bajo peso al nacer no es infrecuente encontrar galactosuria asociada con melituria; en
consecuencia, el diagnstico de galactosemia no se debe hacer en base a la presencia de
galactosa en orina solamente.

En el laboratorio se realiza luego la cromatografa en capa fina para la identificacin de la galactosa

en orina y si sta es positiva, se procede a los anlisis enzimticos, para definir de cul de los tres
tipos de galactosemia se trata.

Adems, existen dos exmenes paraclnicos fundamentales, uno cuantitativo y otro cualitativo. El
ms sencillo, como tamiz gentico, es la determinacin cualitativa de la deficiencia en los glbulos
rojos de la galactosa-1-P-uridil-transferasa. La muestra se toma por puncin capilar en un papel de
filtro, y se puede enviar por correo al laboratorio donde se diluye y se puede usar para otros
exmenes como fenilcetonuria, hipotiroidismo congnito etc. En el exmen cualitativo, al incubar la
muestra con el sustrato y una coenzima, sta se vuelve fluorescente dependiendo de la presencia
o ausencia de la enzima galactosa-1-fosfato uridil transferasa. En portadores heterocigotos, se
observa una fluorescencia dbil.
El exmen cuantitativo confirma el diagnstico de la galactosemia congnita por deficiencia de
uridil transferasa. Si la prueba de transferasa es normal, se procede a hacer las determinaciones
de epimerasa y de galactocinasa.

La fenilcetonuria es un trastorno metablico hereditario que se caracteriza por la carencia o la

baja presencia de una enzima, la fenilalanina hidroxilasa o PAH, que es necesaria para
convertir la fenilalanina en otras sustancias que el organismo necesita. La fenilalanina es un
aminocido, que son los que forman las protenas, y por tanto est presente en la mayora de
alimentos. Los individuos afectados por esta enfermedad no son capaces de transformar la
fenilalanina en tirosina, un aminocido esencial en el proceso de formacin de los
neurotransmisores. La acumulacin de fenilalanina es txica para el sistema nervioso, por lo
que si esta enfermedad no se trata a tiempo se pueden producir daos cerebrales y retraso
mental.
Los sntomas de la fenilcetonuria varan en severidad. El tipo de fenilcetonuria ms grave se
conoce como fenilcetonuria clsica. En este caso, los nios aparentan estar sanos al nacer, pero si
no reciben el tratamiento adecuado, padecen retrasos en el desarrollo intelectual. Tambin pueden
padecer otros sntomas como convulsiones, problemas de comportamiento o desrdenes
psiquitricos. Los nios con este trastorno suelen tener la piel clara y el pelo ms claro que el resto
de la familia, as como desrdenes en la piel como eczemas. Otras formas ms leves de este
trastorno tienen menos riesgo de dao cerebral.
Por otra parte, los nios nacidos de madres con fenilcetonuria que no siguen un control de la dieta
adecuado tienen un riesgo significativo de retraso mental, adems, suelen presentar bajo peso al
nacer y un crecimiento ms lento de lo normal. Esta situacin tambin puede provocar problemas
cardacos, microcefalia (cabeza ms pequea de lo normal) o problemas de comportamiento
Esta enfermedad se produce debido a mutaciones en el gen PAH. Este gen proporciona las
instrucciones para la formacin de la enzima llamada fenilalanina hidroxilasa, que es la encargada
de convertir la fenilalanina en tirosina, sustancia necesaria para el desarrollo del sistema nervioso
central. Como consecuencia de la falta o reduccin de esta enzima, la fenilalanina se acumula en
el organismo provocando los sntomas caractersticos de la enfermedad. Dependiendo de cmo
sean las mutaciones, los niveles de fenilalanina sern distintos y los sntomas sern ms o menos
severos. Cambios en otros genes pueden influir tambin en la severidad de este trastorno.
Aproximadamente uno de cada 10.000 a 15.000 nios nace con fenilcetonuria. La mayora de los
casos se detectan temprano y por tanto no se observan a menudo los sntomas ms severos de la
enfermedad.

El patrn de herencia es autosmico recesivo, es decir, es necesario que las dos copias del gen
estn afectadas para que se produzca la enfermedad. Por tanto, es necesario que los dos padres
sean portadores, o lo que es lo mismo, que tengan cada uno una copia del gen mutado y la
transmitan a la descendencia, pero ellos no padecen la enfermedad. Cuando ambos padres son
portadores, la probabilidad de que ambos transfieran el gen afectado a un hijo es de una entre
cuatro.