FISIOPATOLOGA DEL CNCER

Alumno: Jonhatn Manuel Uh Itz

Docente: Dr. Lorenzo A. Reyes Dorantes

FISIOPATOLOGA Y NOSOLOGA Licenciatura en Mdico Cirujano

Chetumal, Othn P. Blanco, Quintana Roo a 28 de Enero del 2013

I NTRODUCCIN

Un tumor es una masa de tejido anormal, con un crecimiento prcticamente autnomo que excede al de los tejidos normales. En contraste con las proliferaciones no neoplsicas, el crecimiento de los tumores persiste despus del cese de los estmulos que iniciaron el cambio. Los tumores se clasifican en dos grandes categoras: benigno y maligno; el tipo de neoplasia se basa por las caractersticas de su parnquima.

N OMENCLATURA : T UMORES
BENIGNOS
El nombre se forma al unir el sujo -oma al tipo de clulas de las que procede la neoplasia. Encontramos como ejemplo el fibroma que es un tumor benigno del tejido fibroso o el condroma que es un tumor benigno del tejido cartilaginoso. En cambio en las neoplasias de tejidos epiteliales observamos una nomenclatura muy diferente y ms complicada. Se pueden clasificar tanto segn la funcin de sus clulas de origen como el patrn macroscpico y microscpico que posean. Por ejemplo:

Los adenomas son neoplasias epiteliales benignas que producen patrones glandulares o que derivan de glndulas. Los papilomas son aquellas que se ven sobre cualquier superficie y son capaces de adoptar una imagen micro y macroscpicamente digitiforme (papiloma de colon). Los plipos son tumores que forman una estructura visible a simple vista al proyectarse sobre una superficie mucosa (plipo intestinal). Los cistoadenomas son masas huecas y qusticas que suelen ser tpicas en el ovario.

TUMORES MALIGNOS (CNCERES)

La nomenclatura de estas neoplasias es muy similar a la de los tumores benignos pero incluye algunas adiciones y excepciones.

Un sarcoma es una neoplasia maligna que aparece tanto en tejidos mesenquimatosos como en derivados de estos. Por ejemplo un cncer en un tejido fibroso es un fibrosarcoma o un condrosarcoma es una neoplasia maligna formada por condrocitos.
Los sarcomas se clasifican segn el tipo de clula de la que proceden, es decir, segn su histogenia. Un dato importante es que el mesodermo puede dar lugar no slo a carcinomas sino tambin a sarcomas debido al mesnquima. Un carcinoma indiferenciado es aquel que crece sin un patrn determinado.

NEOPLASIAS COMPUESTAS POR UN TIPO DE CLULAS

NEOPLASIAS COMPUESTAS POR MS DE UN TIPO CELULAR

Algunos tumores parecen tener ms de un tipo de clulas parenquimatosas. Dos importantes miembros de esta categoras son: Los tumores mixtos que derivan de una capa de clulas germinales que se diferencia en ms de un tipo de clulas parenquimatosa. P.e. tumor mixto de glndulas salivales (cl epiteliales y estroma mixoide). Teratomas, que ests compuestos por una variedad de tipos de clulas parenquimatosas representativas de ms de una capa de clulas germinales, generalmente las tres.

E XCEPCIONES

Hay dos lesiones no neoplsicas que, macroscpicamente, se asemejan a los tumores; adems, sus nombres son engaosamente similares a stos:

-Coristomas: restos ectpicos de tejidos no transformados (p.e. clulas pancretica por debajo de la mucosa del intestino delgado).

-Hamartomas: masa desorganizadas del tejido propio de una localizacin particular.

B IOLOGA DEL CRECIMIENTO

TUMORAL
La distincin entre tumores benignos y maligno se basa en el aspecto (morfologa) y, en ltimo trmino, en la conducta (curso clnico), para la cual se utiliza cuatro criterios:

Cambio maligno Ritmo de crecimiento

Invasin local
Metstasis a distancia

D IFERENCIACIN Y ANAPLASIA

La diferenciacin es el grado en que las clulas tumorales se asemejan a las clulas normales comparables.
Mientras la falta de diferenciacin recibe la denominacin de anaplasia, y es la seal de identidad de las clulas malignas. Caractersticas: pleomorfismo nuclear y celular, hipercromasia, cociente ncleo, prdida de polaridad y clulas tumorales gigantes.

R ITMO

DE CRECIMIENTO

La mayora de los tumores malignos crecen ms rpidamente que los tumores benigno. No obstante, algunas neoplasias crecen lentamente durante aos, y slo entonces entran en una fase de crecimiento rpido, otros se expanden rpidamente desde el comienzo.

Las clulas madre tumorales tienen la capacidad de iniciar el crecimiento tumoral y, en ltimo trmino sostenerlo; sin embargo estas clulas son solo el 0.1-2%.

I NVASIN

LOCAL

Tumores benignos: crecen como masas expansibles que desarrollan un borde de tejido conectivo condensado o cpsula. Estas no atraviesan la cpsula ni los tejidos normales. Neoplasias malignas: carecen de una cpsula.

M ETSTASIS

Implica la invasin de linfticos, vasos o cavidad del organismo, que se sigue del transporte y crecimiento de masas secundarias de clulas tumorales, que son discontinuas con respecto al tumor primario.
Todos los tumores pueden producir metstasis menos los tumores cerebrales y los carcinomas basocelulares de la piel.

G ENES IMPLICADOS EN EL CNCER (I)

Hoy se conocen tres grupos de genes de gran relevancia en el proceso canceroso. 1) Los oncogenes, cuya expresin o activacin anormal o excesiva en la clula puede conducir a la transformacin cancerosa; se originan por diversos mecanismos a partir de genes celulares normales conocidos como protooncogenes.

G ENES IMPLICADOS EN EL CNCER (II)

b) El segundo tipo corresponde a los denominados genes supresores del cncer u oncosupresores o antioncogenes u oncogenes recesivos, cuya expresin normal inhibe el desarrollo del fenotipo canceroso. La inactivacin o delecin de ambos alelos puede conducir a la clula a la transformacin neoplsica, es decir, el tumor slo se manifiesta cuando ambos alelos estn alterados.

G ENES IMPLICADOS EN EL CNCER (III)

C) El tercer tipo de genes, denominados moduladores, determinan propiedades como la invasividad, la metastatizacin o la capacidad de generar una respuesta inmune

N ORMALIDAD : E QUILIBRIO

Gen

Proto-oncogen

Supresor

EMPUJA

FRENA

A LTERACIN DEL P ROTO - ONCOGEN

MUTACIN

TUMOR

Oncogen

Gen Supresor

EMPUJA

NO FRENA

A LTERACIN DEL G EN S UPRESOR

MUTACIN

TUMOR

Proto-oncogen

Antioncogen

EMPUJA

NO FRENA

P ROTO - ONCOGENES
Codifican protenas que pueden influenciar el Ciclo Celular, ya sea favoreciendo su progresin a procesos proliferativos o a la muerte de la clula por mecanismo de Apoptosis

O NCOGEN

Es un proto-oncogen alterado.

Tienen la particularidad de que en todos los casos su expresin es dominante

(Su alteracin genotpica tiene siempre una expresin fenotpica, no importando que sea solo uno el alelo comprometido por esa alteracin)

M ECANISMOS

DE

A CTIVACIN DE O NCOGENES

Gen Normal

Mutacin Activadora

Translocacin

Amplificacin

O NCOGENES S EGN LA FUNCIN DE LA PROTENA CODIFICADA (I)

Oncogenes que codifican protenas G: el ms comn es el Ras. Este gen codifica una protena G monomrica que, en el protooncogen, al estar desactivada, hidroliza el GTP a GDP, desactivando la proliferacin celular. El oncogen, en cambio, la mantiene en su forma activada. As, no puede hidrolizar el GTP y la proliferacin celular contina. Oncogenes que codifican factores de crecimiento o sus receptores: el oncogen sis (virus del sarcoma de simio) codifica el factor de crecimiento PDGF, cuya produccin excesiva estimula la proliferacin celular. El erb-B (eritroblastosis aviar) rige la formacin de un receptor para el factor de crecimiento EGF, que al estar alterado acta como si estuviera permanentemente unido a EGF, estimulando la proliferacin celular.

O NCOGENES S EGN LA FUNCIN DE LA PROTENA CODIFICADA (II)

Oncogenes que codifican protenas quinasas de serina-treonina y de tirosina: Raf es una quinasa de serina-treonina que acta en el inicio de la cascada del AMP cclico, que es la va primaria del control de la proliferacin celular. El oncogen mantiene a Raf en la forma activa, evitando que se desactive la proliferacin. El gen Src es una quinasa de tirosina que produce seales intracelulares, muchas de ellas relacionadas con la proliferacin celular. Oncogenes que codifican factores de transcripcin nuclear: el gen Myc causa el paso de G0 a G1 en una proliferacin celular que no debera ocurrir. Oncogenes que codifican productos que afectan a la apoptosis: el gen Bcl2, al estar sobreexpresado, suprime la apoptosis.

Oncologa Molecular y Celular - Daniel BONFIL

I NACTIVACIN
Gen Normal

DE

A NTI - ONCOGENES

Delecin

Mutacin Inactivadora

Retinoblastoma
Hereditario
Todas las clulas contienen un gen Rb normal y uno mutado o ausente
Clulas de la retina al nacimiento Cromosomas 13

Espordico
Todas las clulas contienen dos genes Rb normales

Mutacin

Gen Rb
mutado Mutacin

Algunas pocas clulas contienen un gen Rb normal y otro mutado

Mutacin Se pierde la funcin del nico gen Rb normal

Desarrollo Tumoral

G0

G1

S
Fosforilacin por Ciclina E/Cdk2

G2

Fosforilacin por Ciclina D/Cdk4

pRb E2F pRb activa inhibe la proliferacin celular E2F
P P

pRb

Fosfatasa pRb E2F PO4

pRb

Factor de transcripcin

E2F E2F

ADN

Expresin gnica necesaria para la progresin del Ciclo Celular

p53 Guardin del Genoma

p53 se expresa en casi todas las clulas normales

Se halla (17p13) Mutado en ms de la mitad de todos los tipos de cncer Cuando p53 se inactiva, las clulas adems de ganar una ventaja proliferativa, estarn expuestas a alteraciones genticas adicionales

Las formas mutantes de p53, a diferencia de otros Genes Supresores de Tumores, suelen no ser inactivas, sino que poseen propiedades transformantes

Funciones de p53

Es una protena reguladora de la transcripcin

Tiene importantes funciones en la actividad normal de las clulas:

- Inhibe la proliferacin celular

- Tiene actividad anti-transformante

- Induce muerte celular ante un dao en el ADN que no puede ser reparado

O NCOGENES VS . S UPRESORES T UMORALES (I)

Los proto-oncogenes y los supresores tumorales son genes involucrados en la regulacin de la proliferacin

La desregulacin del crecimiento ocurre por: A.- mutaciones de ganancia de funcin de proto-oncogenes B.- mutaciones de prdida de funcin de los genes supresores tumorales

O NCOGENES VS . S UPRESORES T UMORALES (II)

Las mutaciones de prdida de funcin son ms comunes que las de ganancia de funcin, a pesar de que ambos alelos deben estar involucrados El principal mecanismo de prdida de la supresin tumoral es la prdida de la heterocigocidad Las mutaciones ms comunes en cncer involucran: A.- oncogen ras B.- gen supresor tumoral p-53

E VASIN

DE LA APOPTOSIS

La acumulacin de clulas neoplsicas requiere no slo la activacin de oncogenes o la inactivacin de genes supresores de tumoressino tambin mutaciones en los genes que regulan la apoptosis. BCL2 VA MITOCONDRIAL.

Linfomas foliculares de clulas B t(14:18) que yuxtapone BCL2 al promotor activo de la cadena pesada de las inmunoglobulinas; el resultado es el aumento de la supervivencia celular (no importa el dao ADN) acumulando mutaciones en oncogenes y genes supresores (Hiperexplesin).

R EPARACIONES DEL ADN E INESTABILIDAD GENMICA (I)

Genes reparadores del ADN no contribuyen de modo directo al crecimiento o la proliferacin celular.

Actan de modo indirecto reparando errores del ADN producidos de manera espontanea o por agentes mutagnicos/irradiacin.
Mutaciones heredadas de protenas reparadoras sndromes de inestabilidad genmica.

R EPARACIONES DEL ADN E INESTABILIDAD GENMICA (II)

Los genes de reparacin del ADN no son directamente oncognicos; sin embargo, las protenas defectuosas permiten que se produzcan mutaciones en tres tipos de sistemas de reparacin del ADN: Reparacin de los errores de emparejamiento (mismatch).

Reparacin de la escisin de nucletidos.

Reparacin de la recombinacin.

S NDROME HEREDITARIO DE
CNCER DE COLON NO POLIPSICO

Se nace con una copia defectuosa de genes reparadores de ADN implicados en los errores de emparejamiento. (p.ej. MSH2 Y MLH1).

Carcinomas de ciego o del colon sin desarrollar plipos adenomatosos preneoplsicos.

Este problema lleva a la acumulacin gradual de errores en los oncogenes y genes supresores. P.ej. Inestabilidad de microsatlites.

X ERODERMIA

PIGMENTOSA

Los pacientes padecen cncer de piel como consecuencia de los efectos mutgenicos de la luz UV. Estos pacientes tienen mutados los genes de reparacin por escisin de nucletidos requeridos para la correccin de la formacin de dmeros de pirimidinas inducidas por las luz UV.

E NFERMEDADES HEREDITARIAS CON DEFECTOS

EN LA REPARACIN DEL ADN POR RECOMBINACIN HOMLOGA

Grupos de trastornos autosmicos como sndrome de Bloom, la anemia de Fanconi y la ataxia- telangiextasia.

Se caracteriza por hipersensibilidad a agentes que daan el ADN.

En la ataxia- telangiextasia mutacin de ATM proteincinasa que ya no puede detectar las roturas en la doble hlice. Por otro lado ATM fosforila a p53

BRCA-1

BRCA-2

Aproximadamente del 5 al 10% de los carcinomas de mama son familiares, y en el 80% de los casos se observan mutaciones en BRCA-1 o BRCA-2.

Las mutaciones en cualquiera de estos genes se asocian con un riesgo de por vida del cncer de mama del 60% al 85% y del 15 al 40% de riesgo de cncer de ovario.

P OTENCIAL REPLICATIVO ILIMITADO : TELOMERASA

La enzima telomerasa en condiciones normales no est activa, por lo que lo telmeros celulares se acortan progresivamente con cada ciclo de proliferacin, hasta llegar a su senescencia replicativa. Las clulas neoplsicas superan esta limitacin al reactivar la telomerasa. Ms del 90% de los tumores humanos muestran actividad telomerasa.

D ESARROLLO DE A NGIOGNESIS MANTENIDA

Los tumores no pueden crecer ms de 2 mm de dimetro sin inducir el crecimiento de los vasos sanguneos.
Los tumores inducen la Angiognesis elaborando protenas de crecimiento endotelial, como el factor de crecimiento endotelial vascular y el factor de crecimiento fibroblstico bsico. Pero tambin existen trombospondina 1. inhibidores como la

El crecimiento del tumor est controlado por el equilibrio entre los factores angiognicos y los antiangiognicos.

I NVASIN DE LA MATRIZ
EXTRACELULAR

Las clulas tumorales han de unirse, degradar y atravesar la matriz extracelular en varias etapas de la cascada metasttica.

1.- Separacin unas de otras de las clulas tumorales. Las clulas tumorales permanecen unidas unas a otras por varas molculas de adhesin, que incluyen una familia de glucoprotenas denominadas cadherinas. En varios carcinomas, hay una disminucin de las cadherinas epiteliales, presumiblemente reduciendo la cohesin de las clulas tumorales.

Unin a los componentes de la matriz. Las clulas tumorales se unen a la lamina y a la fibronectina por medio de receptores de la superficie celular. La unin mediada por receptores es una etapa importante en la invasin. Degradacin de la matriz extracelular. Despus de la unin, las clulas tumorales segregan enzimas proteolticas que degradan los componentes de las matriz y crean unas vas de paso para la migracin. En modelos experimentales pueden relacionarse la capacidad de las variantes celulares tumorales para degradar las matriz extracelular con su capacidad metastsica.

Enzimas: las colagenasas tipo IV, catepsina D y el activador del plasmingeno de tipo urocinasa.

Migracin de la clulas tumorales. Estn poco comprendidos los factores la migracin de las clulas tumorales en los caminos creados por la degradacin de la matriz extracelular. En este proceso de hallan implicados los factores de motilidad endocrinos y los productos de desdoblamiento de la matriz extracelular.

D ISEMINACIN VASCULAR Y
ASENTAMIENTO DE LAS CLULAS TUMORALES

En la circulacin sanguneas, las clulas tumorales forman mbolos por agregacin y adhirindose a los leucocitos circulantes, y sobre todo a las plaquetas. (proteccin contra clulas efectoras antitumorales del husped). La localizacin en la que se alojan los mbolos de la clulas tumorales y se produce el crecimiento secundario est influido por varios factores: drenaje vascular y linftico, interaccin de las clulas tumorales y el microambiente del rgano o localizacin.

E FECTOS LOCALES Y
HORMONALES

Relacionados con la localizacin.

Tumores intracraneales (p.e. adenoma hipofisario) destruir la glndula hipofisaria trastorno endocrino.

Tumores del tracto gastrointestinal obstruccin del intestino ulcera y hemorragia.

Produccin de hormonas.

Los tumores de las glndulas endocrinas pueden elaborar hormonas; este hecho es ms habitual en los tumores benignos que en los malignos.

C AQUEXIA

POR CNCER

La prdida de grasa corporal y de la masa muscular asociada a una profunda debilidad recibe la denominacin de caquexia cancerosa.

La base de la caquexia es multifactorial:

Prdida de apetito, cambios metablicos que llevan a una disminucin de las sntesis y almacenamiento de la grasa, produccin del factor de necrosis tumoral y otros factores humorales.

S NDROMES
PARANEOPLSICOS

Pueden ser las manifestaciones clnicas ms tempranas de una neoplasia, y pueden indicar una diseminacin a distancia. Los sndromes ms habituales incluyen: Endocrinopatas, hipercalcemia, acantosis pigmentara, dedos en palillo de tambor, osteoartropata hipertrfica y ditesis trombticas.