artículos de revisi ó n DermatologíaCMQ2014;12(1):47-51

Dapsona: su uso en dermatología

Dapsone: Applications in dermatology
Marcela Clavellina Miller1, Gabriela Moreno Coutiño2

1 Residente de tercer año, Departamento de Dermatología, Hospital General “Dr. Manuel Gea González”, México, DF
2 Médico adscrito, Departamento de Dermatología, Hospital General “Dr. Manuel Gea González”, México, DF

RESUMEN ABSTRACT
Aunque no se ha esclarecido el mecanismo de acción de la dap- Although the mechanism of action remains obscure, dapsone
sona y sus metabolitos, se ha demostrado su eficacia en dos and its metabolites have shown to be effective in two kinds of
grupos de patologías: infecciones y enfermedades inflamatorias ailments: infections and chronic inflammatory diseases.
crónicas. Dapsone is the drug of choice in dermatology for the treat-
En dermatología, dapsona es el medicamento de primera ment of certain inflammatory disorders and various neutrophil-
elección para el tratamiento de ciertos trastornos inflamatorios ic, eosinophilic or autoimmune dermatoses.
y diversas dermatosis neutrófilicas, eosinofílicas o autoinmunes. K eywords : Dapsone, dermatosis, infections, inflammatory.
P alabras clave : Dapsona, dermatosis, infecciones, inflamatoria.

Antecedentes históricos Más tarde, los ingleses Sneddon y Wilkinson9 infor-

D apsona es parte del grupo de las sulfamidas, quími-

cos sintéticos que fueron los pioneros de la terapia
antibiótica. Emil Fromm –profesor de química orgáni-
maron de un caso de psoriasis pustulosa subcórnea que
remitió tras la administración de dapsona y a partir de ese
momento, la sustancia se ha considerado primera opción
ca– y Jacob Wittmann sintetizaron la sustancia en 1908 en la monoterapia para el tratamiento de dermatosis au-
en Friburgo, Alemania,1 pero no la utilizaron como me- toinmunes mediadas por neutrófilos (Figura 1).
dicamento.
En 1937, poco después que se describiera el efecto anti- Farmacología
biótico de las sulfonamidas contra estreptococo, gonorrea Dapsona es un derivado de la anilina y como todas las
y micobacterias,2,3,4 dos centros de investigación (uno en sulfonas, tiene en su estructura un átomo de azufre que
Inglaterra y otro francés) analizaron la dapsona, publi-
cando simultáneamente sus efectos antiinflamatorios en 1908 1943 1956
experimentos murinos.5,6 Fromm y G. Faget Sneddon y Wilkinson
Wittmann Terapia Dermatitis pustular
A principios de la década de 1940, Faget y colabora- Síntesis antituberculosa subcórnea
dores7 emplearon sulfonas para tratar la enfermedad de dapsona antileprosa
Hansen en un leprosario en Carville, Lousiana (Estados
Unidos) y en 1950, los portugueses Esteves y Brandao8
utilizaron sulfetrona y dapsona, exitosamente, en el tra- 1937 1947
4,4 diaminodifenilsufona Costello
tamiento de la dermatitis herpetiforme (enfermedad de (Promin) – ATB y Dermatitis herpitiforme
antiinflamatorio Kruizinga y Hamminga.
Duhring), logro corroborado posteriormente por otros
grupos. Figura 1. Línea de tiempo - Historia de dapsona.

CORRESPONDENCIA Marcela Clavellina Miller n marcela_clmiller@hotmail.com

Calzada de Tlalpan 4800, Col. Sección XVI, Delegación Tlalpan, México, D.F. Tel.: 4000-3058

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contra modelos humanos, y utilizando distintas dosis.

Es posible que el efecto antiinflamatorio tenga que ver
con su capacidad para inhibir la formación de especies
reactivas del oxígeno (ROS), las cuales se producen por
dos vías: intracelular (mediada por PMN) y extracelular
(mediada por el sistema xantina/xantina-oxidasa).16
Figura 2. Estructura química de dapsona. Stendahl y colaboradores17 analizaron la disminución de
las funciones citotóxicas y citopáticas de PMN ocasionadas
por dapsona y concluyeron que se debe a su capacidad para
une a dos átomos de carbono (Figura 2). Su solubilidad inhibir, directamente, el sistema mieloperoxidasa-peróxido
varía en función del solvente utilizado y así, es muy poco de hidrógeno haluro (MPO-H2O2 haluro), aunque también
soluble en agua y altamente soluble en acetona, alcohol y podría ser consecuencia de una marcada disminución de
ácidos minerales diluidos.10 peróxido de hidrógeno, radical hidroxilo y oxígeno. Dapso-
Administrada por vía oral, dapsona se absorbe en el na disminuye eficazmente los niveles de H2O2. Dado que es
tracto gastrointestinal con una biodisponibilidad de más tan potente como colchicina-dismutasa, catalasa, benzoato
de 86%, alcanzando sus máximas concentraciones séricas de sodio y xantina, se emplea con éxito como tratamiento
al cabo de 2 a 8 horas. La dosis única de 50-300 mg produce en enfermedades que ocasionan graves lesiones en los te-
concentraciones séricas máximas de 0.63 y 4.82 mg/L.10,11 jidos a resultas del exceso de ROS por PMN, incluidas der-
Tras su absorción, la sustancia ingresa en la circulación matitis herpetiforme, dermatosis ampollosa lineal por IgA,
enterohepática y es metabolizada tanto en el hígado como prurigo pigmentoso y vasculitis leucocitoclástica.18,19,20
por leucocitos polimorfonucleares activados (PMN) acti- Por otra parte, se ha demostrado que tiene efectos neu-
vados o células mononucleares.12 roprotectores contra quinolato y kainato que inducen
En hígado, N acetiltransferasa acetila dapsona en mo- neurotoxicidad en ratas.21-23 Se ha estudiado este efecto
noacetildapsona (MADDS) y mediante la hidroxilación neuroprotector midiendo los marcadores apoptóticos, in-
del citocromo P-450, se produce dapsona hidroxilamina flamatorios y oxidativos en el cuerpo estriado de ratas con
(DDS-NOH). La velocidad de acetilación está determina- isquemia focal y tratadas con dapsona en el modelo de
da genéticamente y puede ser lenta o rápida. De hecho, isquemia-reperfusión.24
en ocasiones se administra dapsona para determinar el También se ha estudiado el efecto de dapsona en la su-
fenotipo de acetilación, ya que en acetiladores lentos se presión de los rayos UVB. Schumacher et al.25 observaron
observan efectos tóxicos de sobredosis por disminución una inhibición significativa del eritema inducido por UV
del metabolismo. tanto con la aplicación tópica (0,1%, 0,5%, 1%, 5%, 10%)
DDS-NOH es el factor más importante para determinar como con el uso sistémico (100 mg/día) de dapsona. Se ha
la eficacia, así como la inducción de efectos adversos.13 sugerido que este efecto se debe a que la sustancia inhibe
Dapsona se distribuye en todos los órganos, atraviesa la la acción de las prostaglandinas.
barrera hematoencefálica y placentaria, y es detectable en En resumen, pese a las distintas hipótesis propuestas
la leche materna.14,15 Alrededor de 20% se excreta en la para explicar el mecanismo de acción de dapsona, poco
orina sin cambios; entre 70-85% se elimina como meta- se sabe de los efectores moleculares específicos de esta
bolitos solubles en agua; y una pequeña cantidad puede sulfona y sus metabolitos (Cuadro 1).26
excretarse en heces.

Mecanismo de acción Cuadro 1. Propiedades de la dapsona.

Se sabe que la función antimicrobiana de dapsona se
debe a un efecto bacteriostático que inhibe la síntesis de 1. Combinación de acción antibiótica y antiflogótica
ácido fólico; no obstante, el efecto antiinflamatorio aún 2. Seguridad del tratamiento a largo plazo
se encuentra en estudio. Se ha sugerido que tiene efectos 3. Actividad específica en el tratamiento de enfermedades infla-
matorias
similares a los anti-inflamatorios no esteroideos (AINE),10
4. Efecto similar a esteroides
pero esto es debatible debido a las discrepancias en los re-
5. Protección contra radiación UV
sultados de investigación, los cuales muchas veces no son 6. Efecto anticonvulsivo (en modelos animales).
equiparables debido a que los estudios se han realizado 7. Beneficios farmacoeconómicos27
tanto in vitro como in vivo, comparando modelos animales

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Usos clínicos de dapsona Cuadro 2. Primera elección.

Múltiples esquemas terapéuticos asocian dapsona con ri-
fampicina para tratar la lepra multibacilar y paucibacilar.10,12 • Dermatitis herpetiforme
Las sulfonas, solas o en combinación con otros an- • Pustulosis subcorneal
tibióticos, se utilizan como tratamiento profiláctico para • Eritema elevatum diutinum
• Acropustulosis infantil
P. jiroveci y toxoplasmosis en individuos con VIH.10,12
• Prurigo pigmentoso
Debido a su efecto antiinflamatorio, dapsona se considera
• Actinomicetoma
la primera elección para el tratamiento de dermatitis herpe-
tiforme, pustulosis subcorneal, eritema elevatum diutinum,
acropustulosis infantil y prurigo pigmentoso (Cuadro 2). Cuadro 3. Segunda elección.
Dapsona se emplea como adyuvante en pacientes con
escasa o mala respuesta terapéutica a corticosteroides; en • Dermatosis lineal por IgA
quienes es necesario reducir la dosis de esteroides; o en • Penfigoide ampolloso
individuos con intolerancia o contraindicación para otros • Pénfigo vulgar
• Síndrome de Sweet
fármacos de primera línea (Cuadro 3).
• Pioderma gangrenoso
En un tercer grupo se incluyen enfermedades en las
• Vasculitis leucocitoclástica
que, de manera anecdótica, dapsona ha dado buenos re- • Vasculitis urticarial
sultados. Su uso estará justificado en casos recalcitrantes • Picadura de araña (loxoscelismo)
o totalmente refractarios a otros tratamientos (Cuadro 4). • Foliculitis eosinofílica (enfermedad de Ofuji)
Debido a los posibles efectos adversos hematológicos • Lupus eritematoso cutáneo
asociados con la administración sistémica, se ha desarro-
llado una formulación tópica (dapsona gel 5%) para el
tratamiento del acné vulgar. Dos estudios en gran escala Cuadro 4. Indicaciones de dapsona para casos recalcitrantes.
informan que las lesiones inflamatorias disminuyeron 8%
al cabo de 12 semanas de tratamiento (respecto de place- • Alopecia areata
bo).28 Los autores sugieren que el mecanismo de acción en • Urticaria por presión
el caso del acné podría ser la inhibición directa de PMN. • Dermatosis neutrofílica febril aguda
• Celulitis eosinofílica celulitis (síndrome de Wells)
La administración de dapsona tópica 5% en lesiones
• Enfermedad de Behçet
de psoriasis en placas no mostró gran eficacia, de allí que
• Lupus miliar diseminado facial
la terapéutica actual excluya el uso de la sulfona en dicho • Granuloma facial
padecimiento.29 • Granuloma anular
• Síndrome hipereosinofílico
Dosificación • Papulosis linfomatoide
La dosis inicial en adultos es 50-100 mg/día, mientras que • Nocardiosis
en pacientes pediátricos se sugiere 2 mg/kg/día.30 Si no • Mucinosis folicular
se logra el objetivo terapéutico al cabo de unas pocas se- • Enfermedad de Grover
manas, habrá que valorar la administración de una dosis • Herpes gestacional
mayor (150-300 mg/día); por supuesto, dependiendo de la • Acrodermatitis continua supurativa (enfermedad de Hallopeau)
tolerancia y los resultados de las pruebas de laboratorio. • Pitiriasis rosada
• Sarcoma de Kaposi
Si se obtiene una respuesta favorable, se reducirá la
• Psoriasis
dosis al mínimo necesario para mantener un estado clí-
• Liquen plano erosivo
nico satisfactorio.
La administración profiláctica de ácido ascórbico, áci-
do fólico, hierro y vitamina E puede prevenir, en cierta trastornos respiratorios graves; individuos con deficien-
medida, los efectos hematológicos adversos asociados con cia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD); pacientes
este medicamento.10 con falla hepática; y durante el embarazo y la lactancia.
La evaluación previa debe incluir: biometría hemáti-
Contraindicaciones ca con diferencial, recuento de glóbulos blancos y de
Debe evitarse la administración de dapsona en pacien- reticulocitos; pruebas de función hepática y renal; y de-
tes alérgicos a las sulfonamidas; enfermos cardiacos o con terminación de G6PD. También deben practicarse una

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determinación de metahemoglobina (Met-Hb) y examen Cuadro 5. Esquema de seguimiento con pruebas de laboratorio.
general de orina.16
Las visitas de seguimiento deben incluir las siguientes Biometría hemática • Cada 2 semanas (3-6 meses)
pruebas de laboratorio: • Luego cada 2 meses
Pruebas de funcionamiento • Mensual (3-6 meses)
• Biometría hemática con diferencial – cada 2 sema- hepático, función renal y EGO • Luego cada 2 meses
nas durante los primeros 3 a 6 meses y posterior-
mente, cada 2 meses.
• Pruebas de funcionamiento hepático, función renal y morbiliforme, exantema escarlatiniforme y necrólisis epi-
examen general de orina – cada mes durante los pri- dérmica tóxica. Estas reacciones, poco frecuentes, no son
meros 3 a 6 meses y luego, cada 2 meses (Cuadro 5). dependientes de la dosis.35

Es necesario tener particular cuidado en pacientes trata- Sistema nervioso

dos con fármacos que puedan inducir met-Hb o hemó- Son pocos los casos conocidos de neuropatía periférica
lisis. Se ha informado de graves incrementos de met-Hb con pérdida de función motora. Si el paciente desarro-
en individuos que recibieron, de manera concomitante, lla debilidad muscular, será necesario interrumpir el tra-
fármacos amino aromáticos para anestesia local.31 tamiento con dapsona. En general, el efecto adverso es
reversible, pero la recuperación puede demorar varios
Efectos adversos meses o incluso, años.36,37
En general, las respuestas de toxicidad a la dapsona se
clasifican como dependientes de la dosis o independien- Hepáticos
tes de la dosis. La mayor parte de las reacciones adversas 1. Alteraciones en las pruebas de función hepática (au-
son dependientes de la dosis, de allí que sean infrecuen- mentan bilirrubina, aspartato aminotransferasa, ala-
tes con el uso de dosis bajas (50 a 100 mg/d). Los efectos nina aminotransferasa y deshidrogenasa láctica), sin
adversos pueden ser: 10,12,16,32 signos de hepatitis. Al detectarse alguna anormalidad,
será necesario reducir la dosis o interrumpir el trata-
• Hematológicos miento.
• Dermatológicas 2. Ictericia prehepática inducida por anemia hemolítica.
• Alteraciones del sistema nervioso Es común encontrar hiperbilirrubinemia en pacientes
• Hepáticos con deficiencia de G6PD.
• Renales 3. Hepatitis tóxica colestásica o conjuntamente con sín-
• Síndrome de hipersensibilidad. drome de hipersensibilidad.

Hematológicos Renales
Los efectos más comunes son anemia hemolítica y pro- Se ha reportado raramente la inducción de necrosis papi-
ducción de Met-Hb, ambas inevitables y con un amplio lar renal y síndrome nefrótico. 38,39
espectro de manifestaciones. Algunas personas presentan
efectos hematológicos leves mientras que en otras, la he- Síndrome de hipersensibilidad
mólisis y/o producción de met-Hb son muy significativas. Es una reacción adversa rara y potencialmente grave que
Met-Hb suele ser bien tolerada y con la administración se presenta durante los primeros 5 meses de tratamiento.
de dapsona 100 mg/día, sólo unos cuantos pacientes desa- Al parecer, este síndrome depende de la dosis.
rrollan cianosis clínica. Met-Hb puede ser grave con dosis
> 200 mg/día o en individuos expuestos, de manera conco-
mitante, a medicamentos como anestésicos o que conten- R e f erenc i as
gan nitritos o nitratos.33,34 Así como la hemólisis, la gene-    1. Fromm E, Wittmann J. “Derivate des p-nitrothiophenols”. Berichte
ración de met-Hb es un proceso dependiente del tiempo. Deutsch ChemGes 1908; 41: 2264-2273.
   2. Doull JA. “Sulfone therapy of leprosy. Background, early history and
present status”. Int J Lepr 1963; 31: 143-160.
Dermatológicos    3. Boyer H, Nitti F, Tréfouel J. “Note preliminaire sur l’action de la para-
Las reacciones cutáneas incluyen: dermatitis exfoliativa, diacetyl-aminodiphenyl-sulfone (1399F) dans la blennorragie”. Bull Soc
Fr Dermatol Syphiligr 1937; 44:1889.
eritema multiforme, urticaria, eritema nudoso, exantema

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marcela clavellina miller y col . da p s o na : su us o en dermat o l o g í a

   4. Palazzoli M, Bovill D. “Action de la di (paracetyhiminophenyl) sulfone 23. Altagracia M, Monroy Noyola A, Osorio Rico L, et al. “Dapsone at-
(1399F) dans les uretrites gonococciques aigues et chroniques”. tenuates kainic acid-induced seizures in rats”. Neurosci Lett 1994; 176:
Dermatol Syphiligr 1900-1910 (1937): 44. 52-54.
   5. Buttle GAH, Stephenson D, Smith S, et al. “The treatment of strepto- 24. Díaz Ruiz A, Zavala C, et al. “Antioxidant, Antiinflammatory and An-
coccal infections in mice with diaminodiphenylsulfone”. Lancet 1937; tiapoptotic Effects of Dapsone in a Model of Brain Ischemia/Reper-
1: 1331-1334. fusion in Rats”. Journal of Neuroscience Research 2008; 86: 3410-3419.
   6. Fourneau E, Tréfouel J, Nitti F, et al. “Action anti-streptococcique deri- 25. Schumacher K. Humane “In-vivo-Untersuchungen zur antientzünd-
vés sulfurés organiques”. C R AcadSci 1937; 204: 1763-1766. lichen Wirksamkeit von Diaminodiphenylsulfon (Dapson)”. Departa-
   7. Faget GH, Pogge RC, Johansen FA, et al. “The promin treatment of mento de Dermatología, Hospital Universitario Carl Gustav Carus,
leprosy”. Public Health Rep 1943; 58: 1729-1741. Dresden, Alemania 1996; tesis.
   8. Esteves J, Brandao FN. “Acerca da accao das sulfamidas e das sulfonas 26. Pfeiffer CH, Wozel G. “Comments to ‘Dapsone and sulfones in
na doenca de Duhring. Trab Soc Portuguesa”. Dermatol Venereol 1950; dermatology: overview and update’”. J Am AcadDermatol 2003; 48:
8: 209-217. 308-309.
   9. Sneddon IB, Wilkinson DS. “Subcorneal pustular dermatosis”. Br J 27. Gottfried W. “Innovative Use of Dapsone”. DermatolClin 2010; 28:
Dermatol 1956; 68: 385-394. 599-610.
10. Wozel G, editor. Dapson—Pharmakologie, Wirkmechanismus und klinischer 28. Draelos ZD, Carter E, Maloney JM, et al. “Two randomized studies
Einsatz. Stuttgart (Alemania), Georg Thieme Verlag, 1996. demonstrate the efficacy and safety of dapsone gel 5% for the treat-
11. Ahmad RA, Rogers HJ. “Pharmacokinetics and protein-binding of dap- ment of acne vulgaris”. J Am Acad Dermatol 2007; 56: 439 e1-10.
sone and pyrimethamine”. Br J ClinPharmacol 1980; 10: 519-524. 29. Nestle FO, Kaplan DH, Barker J. “Mechanisms of disease: psoriasis”. N
12. Mc Evoy GK, editor. “AHFS drug information”. Bethesda (MD): American Engl J Med 2009; 361: 496-509.
Society of Health-System Pharmacists; 2009; 605–609. 30. Bundino S, Zina AM, Ubertalli S. “Infantile acropustulosis”. Dermatolo-
13. Zuidema J. “Clinical pharmacokinetics of dapsone”. Clin Pharmacokinet gica 1982; 165: 615-619.
1986; 11: 299-315. 31. Frayling IM, Addison GM, Chattergee K, et al. “Methaemoglobinae-
14. Branski D, Kerem E, Gross-Kieselstein E, et al. “Bloody diarrhea—a pos- mia in children treated with prilocaine-lignocaine cream”. Br Med J
sible complication of sulfasalazine transferred through human breast 1990;301:153-154.
milk”. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1986; 5: 316-317. 32. Grunwald MH, Amichai B. “Dapsone – the treatment of infectious
15. Sanders SW, Zone JJ, Foltz RL, et al. “Hemolyticanemia induced by and inflammatory diseases in dermatology”. Int J Antimicrob Agents
dapsone transmitted through breast milk”. Ann Intern Med 1982; 96: 1996; 7: 187-192.
465-466. 33. Coleman MD. “Dapsone toxicity: some current perspectives”. Gen
16. Zhu YI, Stiller MJ. “Dapsone and sulfones in dermatology: overview Pharmacol 1995; 26: 1461-1467.
and update”. J Am AcadDermatol 2001; 45: 420-434. 34. Rhodes LE, Tingle MD, Park BK, et al. “Cimetidine improves the thera-
17. Wozel G, Barth J. “Current aspects of modes of action of dapsone”. peutic/toxic ratio of dapsone in patients on chronic dapsone
Int J Dermatol 1988; 27: 547-552. therapy”. Br J Dermatol 1995; 132: 257-262.
18. Niwa Y, Sakane T, Miyachi Y. “Dissociation of the inhibitory effect 35. Stöckel S, Meurer M, Wozel G. “Dapsone-induced photodermatitis
of dapsone on the generation of oxygen intermediate—in compari- in a patient with linear IgA dermatosis”. Eur J Dermatol 2001; 11: 50-53.
son with that of colchicine and various scavengers”. BiochemPharmacol 36. Homeida M, Babikr A, Daneshmend TK. “Dapsone-induced optic
1984; 33: 2344-2360. atrophy and motor neuropathy”. Br Med J 1980; 281: 1180.
19. Niwa Y, Sakane T, Shingu M, et al. “Neutrophil-generated active oxy- 37. Kenner DJ, Holt K, Agnello R, et al. “Permanent retinal damage fo-
gens in linear IgA bullous dermatosis”. Arch Dermatol 1985; 121: 73-78. llowing massive dapsone overdose”. Br J Ophthalmol 1980; 64: 741-744.
20. Miyachi Y, Niwa Y. “Effects of potassium iodide, colchicine and dapso- 38. Belmont A. “Dapsone-induced nephrotic syndrom”. JAMA 1978; 200:
ne on the generation of polymorphonuclear leukocyte-derived oxy- 262-263.
gen intermediates”. Br J Dermatol 1982; 107: 209-214. 39. Hoffbrand BI. “Dapsone and renal papillary necrosis”. Br Med J 1978;
21. Hamada K, Hiyoshi T, Kobayashi S, et al. “Anticonvulsive effect of dap- 1: 78.
sone (4,40-diaminodiphenylsulfone) on amygdale-kindled seizures in
rats and cats”. Epilepsy Res 1991; 10: 93-102.
22. Ishida S, Hamada K, Yagi K. “Comparing the anticonvulsive effects of
dapsone on amygdale-kindled seizures and hippocampal-kindled sei-
zures in rats”. Acta Neurol Scand 1992; 85: 132-135.

DCMQ
Volumen 12 / Número 1 n enero-marzo 2014 Dermatología Cosmética, Médica y Quirúrgica
51