“Año del Bicentenario en el PERU:200 años de independencia”

Instituto Superior Tecnológico

“ARZOBISPO LOAYZA”

TEMA:
“PRINCIPALES PROPIEDADES FARMACOLOGICAS DE LOS
MACROLIDOS EN SU USO DE DIFERENTES INFECCIONES”

PRESENTADO POR:

⮚ Noemi Raquel Lagos Conislla

⮚ Cecilia Celina Cruz Castillo

⮚ Janet Campos Portilla

ASESO
R:

Q.F. Ita
Gonzale
s Víctor
Hugo
 ÍNDICE

I. INTRODUCCIÓN………………………………………….... .. 3
II. OBJETIVOS ……………………………………………..........5
2.1 OBJETIVO GENERAL
2.2 OBJETIVO ESPECIFICO
III. MARCO TEÓRICO………………………………………… …..6
3.1 ANTECEDENTES
3.2 FARMACOCINÉTICA
3.3 FARMACODINAMIA
3.4 MECANISMO DE ACCIÓN
3.5 USO MEDICINAL
3.6 REACCIONES ADVERSA (RAM)
3.7 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
3.8 CONTRAINDICACIÓN
3.9 TOXICIDAD
3.10 PRESENTACION
 I. INTRODUCCIÓN

Los macrólidos son fármacos potentes que combaten las infecciones

bacterianas su uso Correcto salva vidas .además de infecciones viorulentas
muy potente que desencadena en Peores patologías, incluidos: streptococcus
pneumoniae, H.influenzae no tipificales y Moraxella catharrralis.como
causantes de otitis media aguda y sinusitis aguda: S pyogenes. En amigdalitis
aguda; y S pneumoniae, H influenza, causante de neumonía.

Fueron descubiertos en 1942 por Gardner y Chain, quienes describieron el

primer compuesto del grupo, la pricomicina. Los mismos investigadores
realizaron las primeras observaciones in vitro, midieron los límites de toxicidad
y demostraron la eficacia del fármaco en infecciones experimentales y
causadas por cocos grampositivos .Desde el descubrimiento de la Eritromicina
se han sumado a la familia nuevos compuestos, con el objetivo de mejorar
algunas deficiencias farmacocinéticas, el perfil de interacción de la droga y la
intolerancia gastrointestinal. Se podría decir que los macrólidos (macro: grande
y olido: lactona) son moléculas lipofílicas que poseen como centro de su
estructura un anillo lactona de 12 a 16 átomos, pocas o ninguna ligadura doble
y carecen de átomos de nitrógeno. Se los considera agentes bacteriostáticos,
aunque pueden ejercer efecto bactericida en determinadas condiciones.(1)

Poseen buena absorción desde el intestino, amplia distribución en el cuerpo,

capacidad para penetrar barreras celulares y excreción hepática más que
renal.Inhiben la síntesis de las proteínas del núcleo por unirse sobre la
subunidad ribosomal 50S e interfirieren en la síntesis proteica. Se caracteriza
por la existencia de un anillo lactónico macrocíclico al que se hunden diversos
dosoxiazúcares. Entre ellos encontramos

● La claritromicina se absorben en tracto gastrointestinal,

independientemente de la presencia de comida, por lo puede ser
administrada sin protector gástricos. Como el macrólido de mejor
absorción, tiene una biodisponibilidad 50%.
● La azitromicina se administra por vía oral e intravenosa. Después de la
administración oral la absorción del antibiótico es rápida. La
biodisponibilidad de las cápsulas es del 37%. Los alimentos reducen la
biodisponibilidad del fármaco por lo que este se debe administrar una
hora antes de las comidas o 2 horas después de las mismas.

● La eritromicina e inactiva fácilmente en el medio ácido del estómago

por lo que se han desarrollado varios derivados. La absorción tiene lugar
sobre todo en el duodeno, dependiendo la biodisponibilidad del tiempo de
vaciado gástrico, del derivado de eritromicina administrado y de la
presencia de alimento en el duodeno.

● La josamicina se administra por vía oral absorbiéndose

preferentemente en el intestino. Se une tan sólo en un 15% a las
proteínas del plasma. La josamicina es muy liposoluble y, en
consecuencia, penetra muy bien en los tejidos.

● la espìramicina se absorbe incompletamente, siendo su

biodisponibilidad del orden del 33 al 39%. La tasa de absorción de la
espiramicina es menor que la de la eritromicina por estar la primera muy
ionizada en medio estomacal.

Estos antibióticos macrolidos debemos tener una medida mínima, por

ejemplo en casos de faringitis comúnmente tienden a dar antibióticos,
cuando en su mayoría tienden a ser infecciones virales no bacterianas,
hay que tener un diagnóstico para dar el tratamiento adecuado para
disminuir la tasa de resistencia que actualmente existe.(2)
II. OBJETIVOS

I.1 Objetivo general:

⮚ Evaluar las principales propiedades farmacoterapeuticos

de los macrólidos en diferentes enfermedades infecciosas.

I.2 Objetivo Específico:

⮚ Conocer los mecanismo de acción de los macrólidos

⮚ Describir la farmacodinamia y farmacocinética de los

macrólidos

⮚ Conocer los usos terapéuticos de los macrólidos

⮚ Estudiar sus principales reacciones adversas de los

macrólidos
 III. MARCO TÉÓRICO

3.1 Antecedentes:

La Eritromicina fue el primer macrólido, descubierto en (1952), por Manuel

Alexander McGuire y colaboradores, en los productos metabólicos de una
cepa del streptomyces erytherus.

A partir de otras especies de streptomyces se obtuvieron los otros macrólidos.

Se usó desde esa época para el tratamiento de infecciones del tracto
respiratorio superior. .la piel y tejidos blandos causados por organismos
susceptibles principalmente Cocos y Bacterias Gram positivas.(3)

A lo largo de las dos décadas siguientes se fueron aislando antimicrobianos

estructuralmente análogos a la eritromicina: la espiramicina (1952), la
oleandomicina (1956), la josamicina (1967) y la midekamicina (1971). A partir
de 1970 se empezó a modificar la estructura química de los antibióticos
naturales, especialmente de la eritromicina, y aparecen derivados
semisintéticos: la rokitamicina (1979), la roxitromicina y la claritromicina (1981),
la azitromicina (1982) y la diritromicina (1989).

son antibióticos de amplio espectro naturales o semisintéticos, útiles para el

tratamiento de infecciones por gérmenes intracelulares. Son principalmente
bacteriostáticos o bactericidas para ciertos microorganismos según la
concentración alcanzada y el tiempo de exposición. Químicamente son
lactonas macro cíclicas con azúcares (L-calinosa, D-micarosa) o
dimetilaminoazúcares (D-desosamina, D-micaminosa) unidos mediante enlaces
glicosídicos. Los macrólidos son bases débiles, solubles en agua con un peso
molecular entre 700 y 9002,20. De acuerdo con el número de átomos que
presenta el anillo lactónico como:
• Lactonas de 14 átomos –Macrólidos14: Naturales: Eritromicina,
oleandomicina. Semisintéticos: – Con modificaciones químicas de la
eritronolactona o de los glúcidos: ésteres de eritromicina, troleandomicina,
claritromicina, roxitromicina, diritromicina (prodroga de la eritromicilamina). –
Con supresión de la L-cladinosa: cetólidos (con una cetona en posición 3 del
anillo en vez del azúcar): telitromicina.

• Lactonas de 15 átomos –Macrólidos15: Semisintéticos, con adiciones y

sustituciones en la eritronolactona: azálidos (tienen un átomo de N adicional en
reemplazo del C9 cetónico): azitromicina.

• Lactonas de 16 átomos -Macrólidos 16: Naturales: Espiramicina, josamicina.

Semisintéticos, con adiciones en la macrolactona: Miocamicina, rokitamicina.

En la eritromicina, los grupos de los carbonos 6, 8, 9, 11 y 12 del anillo se

relacionan con la inestabilidad en el jugo gástrico, ya que el grupo ceto en
posición 9 de la eritromicina origina cetalización interna, reaccionando con los
hidroxilos en posición 6 y 12, lo que condiciona pérdida de actividad
antimicrobiana.

La presencia de un nitrógeno metilado en posición 9 en la azitromicina, además

de mejorar sus propiedades farmacocinéticas, amplía el espectro
antibacteriano. (4)
3.2 Farmacocinética:

Absorción

Tras su administración por vía oral, la biodisponibilidad de azitromicina es

aproximadamente del 37%. El tiempo hasta alcanzar las concentraciones
plasmáticas máximas es de 2-3 horas.

Distribución

Azitromicina administrada por vía oral se distribuye ampliamente por todo el

organismo. Estudios farmacocinéticos han demostrado concentraciones
tisulares considerablemente mayores de azitromicina (hasta 50 veces la
concentración plasmática máxima observada) que las concentraciones
plasmáticas.

Esto indica que el fármaco se une ampliamente en los tejidos (volumen de

distribución en estado estacionario es aproximadamente 31 l/kg). El valor de
la concentración máxima media observada en plasma (Cmax) después de
una administración a dosis única de 500 mg es de aproximadamente 0,4
microgramos/ml, 2-3 horas después de la administración. Con la
dosificación recomendada no se produce acumulación plasmática/sérica. La
acumulación se produce en los tejidos donde los niveles son mucho
mayores que en el plasma/suero. Tres días después de la administración de
500 mg como dosis única o en dosis divididas, se hallan concentraciones de
1,3-4,8 microgramos/g, 0,6-2,3 microgramos/g, 2,0-2,8 microgramos/g y 0-
0,3 microgramos/ml en el pulmón, próstata, amígdalas y plasma,
respectivamente.

Los picos de concentraciones medias medidos en leucocitos periféricos, son

mayores que el CIM90 de los patógenos más habituales.
 En estudios experimentales in vitro e in vivo, azitromicina se acumula en los
fagocitos; la liberación se promueve por fagocitosis activa. En modelos
animales, este proceso parece contribuir a la acumulación tisular de la
azitromicina.

La unión a proteínas plasmáticas de azitromicina en el suero es variable y

oscila del 52% a 0,005 microgramos/ml al 18% a 0,5 microgramos/ml,
dependiendo de la concentración sérica.

Metabolización y eliminación

La semivida de eliminación plasmática terminal sigue a continuación de la

semivida de depleción tisular que es de 2 a 4 días. En voluntarios pacientes de
edad avanzada (> 65 años), siempre se observaron después de un tratamiento
de 5 días valores de AUC mayores (29%) que en voluntarios jóvenes (< 45
años). Sin embargo, estas diferencias no se consideran clínicamente
relevantes, por lo tanto no se recomienda un reajuste posológico.
Aproximadamente el 12% de una dosis administrada por vía intravenosa se
excreta de forma inalterada en la orina durante un periodo de 3 días; la mayor
proporción durante las primeras 24 horas. Se han encontrado concentraciones
de hasta 237 microgramos/ml de azitromicina en la bilis humana junto con otros
10 metabolitos (formados por N- y O- desmetilación, por hidroxilación de los
anillos de desoxamina y del anillo de glucosa, o por hidrólisis del conjugado
cladinosa), 2 días después de un tratamiento de 5 días. Una comparación de
los métodos de HPLC y determinación microbiológica, sugiere que los
metabolitos no tienen un papel importante en la actividad microbiológica de
azitromicina. (5)

III.3FARMACODINAMIA

Desde el punto de vista farmacodinámico, los agentes antimicrobianos pueden

ser divididos en tres grupos:
● antibióticos bactericidas que dependen de la concentración;
● bactericidas dependientes del tiempo
● bacteriostáticos
 Andes & Craig (1998) los divide en acción
✔ concentración dependiente,
✔ tiempo dependientes con mínima persistencia
✔ tiempo dependiente con persistencia prolongada.
Los macrolidos tienen la particularidad de no pertenecer a una sola categoría.
En principio se consideran tiempo-dependientes, es decir que su eficacia
clínica depende del intervalo de tiempo durante el cual la concentración en el
sitio de acción esté por encima de la concentración inhibitoria mínima calculada
para el agente infeccioso. Esto implica que el diseño de planes terapéuticos
racionales se debe hacer en base al parámetro T>CIM, y que el principal
objetivo es evitar que la concentración caiga por debajo de la CIM durante el
intervalo entre dosis. Esta situación quedó demostrada en el caso de
eritromicina y puede ser justificada por la acción esencialmente bacteriostática
y porque la actividad será mantenida en la medida que las moléculas
antibióticas estén unidas al ribosoma. Estudios realizados en animales sugieren
que un T>CIM aproximado al 50% del intervalo entre dosis, es suficiente para
alcanzar la máxima actividad antimicrobiana. Sin embargo estudios
experimentales han demostrado que para la eficacia clínica de claritromicina y
azitromicina, no solo influye la relación T>CIM, sino que se debe considerar
también la relación ABC24hs/CIM (área bajo la curva concentración en función
del tiempo/CIM) , parámetro directamente gobernado por la dosis diaria total
administrada . Incluso algunos autores consideran que tanto azitromicina como
claritromicina, presentan acción dependiente de la concentración y que
Cmax/CIM es el parámetro que mejor predice su comportamiento. Se sabe que
los macrólidos actúan como bacteriostáticos. Sin embargo, pueden actuar
como bactericidas dependiendo de su concentración, de la densidad
microbiana a la que se enfrentan, de la fase de proliferación y de la
susceptibilidad de la cepa involucrada. En términos generales son
antimicrobianos considerablemente lentos para producir efecto bactericida, en
caso de que logren ejercerlo. Además del efecto directo sobre el agente
patógeno, algunos compuestos han demostrado poseer efectos prolongados
sobre el crecimiento bacteriano. Así podemos hablar de:
 1) efecto post-antibiótico (EPA): Es el tiempo necesario para que un cultivo
bacteriano que estuvo en contacto con concentraciones antibióticas superiores
a la CIM determinada para dicho microorganismo, reinicie su crecimiento una
vez que deja de contactar con el antimicrobiano.
2) efecto post-antibiótico de concentraciones subinhibitorias (EPACS): Está
demostrado que concentraciones de antibiótico que no superan la CIM pueden
comprometer el crecimiento bacteriano, modificar los factores de virulencia y
afectar la capacidad del patógeno de producir enfermedad.

3) efecto post-antibiótico leucocitario (EPAL): Se describe como el incremento

de la susceptibilidad bacteriana a la fagocitosis y destrucción intracelular luego
de la exposición al fármaco.

El EPA es uno de los parámetros farmacodinámicos más importantes y más

estudiados. Puede ser resultado de los daños bacterianos no letales causados por
el antibiótico que se encuentra persistentemente unido al sitio blanco o que va
siendo liberado de sitios de unión tisulares . Los macrólidos, en general, poseen un
EPA corto que puede extenderse desde unos pocos minutos a un máximo de dos
horas in vitro. El tiempo requerido va a depender de la concentración del
antibiótico, de su mecanismo de acción y del microorganismo involucrado. La
principal pauta a tener en cuenta al idear un protocolo terapéutico racional basado
en el uso de macrólidos es repetir las dosis a intervalos cortos con el objetivo de
mantener las concentraciones por encima de la CIM durante la mayor cantidad de
tiempo posible. La azitromicina posee un perfil farmacocinética particular y un
prolongado efecto persistente. Su actividad se correlaciona mejor con la relación
ABC24hs/CIM que con el T>CIM, ya que a diferencia de los otros macrólidos
presenta un marcado EPA in vivo. El valor de ABC24hs es proporcional a la dosis
diaria total administrada, y cuando corresponde, a la biodisponibilidad de la
molécula Por lo tanto, en el caso particular de azitromicina, la premisa sería
incrementar la cantidad de fármaco administrado diariamente, ya sea por aumento
de la dosis o el número de dosis diarias). El efecto sub-CIM es aquel que se da
cuando las concentraciones de antibióticos que se encuentran por debajo de la CIM
pueden afectar el crecimiento y la expresión de una variedad de factores de
virulencia que comprometen la capacidad del patógeno de causar la enfermedad.
Es un factor difícil de integrar en el diseño de los planes terapéuticos, ya que
favorece la exposición de microorganismos a concentraciones subóptimas y puede
actuar en pro del desarrollo de resistencia. Sin embargo, se debe tener en cuenta,
pues a la vez que las concentraciones en distintos compartimentos del organismo
van disminuyendo, puede cobrar importancia el efecto sub-CIM. Existen estudios
que demuestran que concentraciones de macrólidos menores a la CIM afectan
mecanismos bacterianos tales como: adherencia a las células epiteliales,
elaboración de toxinas, producción de exoenzimas, movilidad y sensibilidad a
componentes séricos. Además los macrólidos causan daños a nivel ultra estructural
en las bacterias y actúan conjuntamente con los leucocitos para lograr eficacia
clínica . El mecanismo por el cual se dan todos estos eventos es, en mayor o
menor medida, la acción inhibitoria sobre la síntesis proteica bacteriana. Los
macrólidos tienen la capacidad de concentrarse a nivel intracelular, principalmente
dentro de macrófagos y leucocitos polimorfo nucleares En el interior de las células
se ubican en los lisosomas, dentro de los cuales se concentran por atrapamiento
iónico. La forma no ionizada es la única que posee actividad antibacteriana, por lo
tanto la alta concentración de antibiótico intralisosomal no es garantía de actividad
antibacteriana. Probablemente existan factores moduladores capaces de
incrementar o disminuir la actividad antibiótica a ese nivel. Estos factores
posiblemente se deban a la alteración de la susceptibilidad bacteriana,
modificaciones en la actividad o diferente biodisponibilidad del fármaco en los
distintos compartimentos subcelulares . Por ejemplo, puede darse la ausencia de
actividad debido a cambios en el pH cuando los macrólidos ingresan al lisosoma
cuyo pH interno es ácido . Se sabe que estos antibióticos pierden
aproximadamente 90% de su actividad por cada unidad de pH que disminuye .
También se cree que el acúmulo de macrólidos
mecanismos asociados a la inmunidad celular. Los glóbulos blancos,
principalmente neutrófilos, macrófagos y monocitos, acumulan moléculas de
antibiótico en sus lisosomas y los transportan por respuesta quimiotáctica, al sitio
de la infección . Por lo tanto, los antibióticos no solo necesitan penetrar la célula
eucariota y alcanzar dentro de esta al microorganismo patógeno, también necesitan
conservar su actividad a dicho nivel (6)
La azitromicina fue uno de los antibióticos a los cuales se han recorrido más durante toda
esta pandemia fue dirigido para el tratamiento del (COVID-19) por que tiene una acción
antiviral in vitrio que tiene modificaciones en el PH de fagolisosoma y con la interferencia
entre la unión del SARS- COV- 2 a su receptor además se ha visto que tiene una actividad
inmunomoduladora invitro

El uso excesivo de antibióticos vuelve a las bacterias más resistentes por ello debe usarse
para el tratamiento de COVID-19 SOLO bajo la dirección de un médico.(7)

3.4 MECANISMO DE ACCIÓN

Son compuestos bacteriostáticos que inhiben la síntesis de proteínas en forma

reversible a subunidades ribosómicas 50s de microorganismos sensibles
bloqueando la fase de traslocación y con ello la cadena de péptido recién formada
que temporalmente esta en el sitio A de la reacción de la transferasa, no desplaza
al sitio P o sitio donador impiden el movimiento de traslocación del ribosoma a lo
largo del ARNm.

Estos fármacos se unen a la subunidad 50s del ribosoma microbiano como se

mencionó anteriormente ; el sitio de unión es un ARNr 23s.puden interferir con
la formación de los complejos de inicio para la síntesis de las cadenas del
péptido o con las reacciones de traslocación del aminoácido. Algunas bacterias
carecen del receptor apropiado del ribosoma, siendo esto estar bajo el control
de un plásmido o de cromosomas.

Tienen acción contra gérmenes gran negativos y gran positivos, morxela

catarrhalis ,bordetella pertussis, haemophilus influenzae,corynrebacterium
diptheriae, chlamydia spp, mycoplasma pneumonie , borrelia burgdorferi, y
algunas cepas de streptococcus pyogenes , streptocuccus pneumoniae y
staphilococcus aureus.

El sitio de fijación: la eritromicina se une a la proteína L22, y la espiramicina a

la L27. Ambas estructuras son parte de la compleja estructura de la subunidad
50 S del ribosoma, constituida por 2 moléculas de ARN y 33 proteínas
diferentes.

Bacteriostáticos o bactericidas dependiendo de:

● La especie bacteriana sobre la que actúan Tamaño del inóculo

● Fase de crecimiento en que se encuentre las Bacterias
● Concentración que alcance el antibiótico en el lugar de la infección (8)

3.5 USO MEDICINAL

Los macrólidos son un grupo de antibióticos que se administran habitualmente que

ayudan a combatir y curar para las infecciones agudas y crónicas. Los cuatro
macrólidos administrados con mayor frecuencia son:

Azitromicina, claritromicina, eritromicina y roxitromicina. (9)

Azitromicina:

Se usa para tratar ciertas infecciones bacterianas, como la bronquitis, neumonía,

enfermedades de transmisión sexual (ETS) e infecciones de los oídos, pulmones,
senos nasales, piel, garganta y órganos reproductivos.
La azitromicina también se usa para tratar o prevenir la infección diseminada por el
complejo Mycobacterium avium (MAC) [un tipo de infección pulmonar que a
menudo afecta a personas con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH)]. (10)

Claritromicina:
 Está indicada en el tratamiento de las infecciones causadas por microorganismos
sensibles.

⮚ Claritromicina también está indicada en Infecciones del tracto

respiratorio superior, tales como faringitis, amigdalitis y sinusitis.

⮚ Infecciones del tracto respiratorio inferior, tales como bronquitis aguda,

reagudización de bronquitis crónica y neumonías bacterianas.

⮚ Infecciones de la piel y tejidos blandos, tales como funiculitis, celulitis y

erisipela.

⮚ Infecciones producidas por micobacterias localizadas o diseminadas

debidas a Mycobacterium avium o Mycobacterium intracellulare.
Infecciones localizadas debidas a Mycobacterium chelonae,
Mycobacterium fortuitum y Mycobacterium kansasii.

⮚ Úlcera gástrica y duodenal asociada a Helicobacter pylori.

⮚ la prevención de las infecciones diseminadas por Mycobacterium avium
complex (MAC) en pacientes infectados por VIH de alto riesgo
(linfocitosCD4 ? 50/mm3). (11)

Eritromicina:
Está indicado en el tratamiento de las siguientes infecciones bacterianas
debidamente diagnosticadas en adultos y niños, causadas por cepas de
microorganismos sensibles , cuando la administración por vía oral no es posible
o es insuficiente.
 
⮚ Conjuntivitis.
⮚ Neumonía causada por microorganismos atípicos.
⮚ Tos ferina.
⮚ Infecciones urogenitales.
⮚ Gastroenteritis grave.
⮚ Difteria.
⮚ Linfogranuloma venéreo.
 
También está indicada en el tratamiento de las siguientes infecciones en
pacientes con hipersensibilidad a betalactámicos o cuando los betalactámicos
no están indicados por otros motivos.
 ⮚ Otitis media grave.
⮚ Neumonía adquerida en la comunidad
⮚ Infecciones de piel y tejidos blandos.
⮚ Exacerbación aguda de la bronquitis crónica de etiología bacteriana.
 
Se debe tener en consideración las recomendaciones oficiales sobre el uso
adecuado de agentes antibacterianos.(12)

Roxitrimicina:
✔ Está indicado para infecciones del tracto respiratorio superior:

⮚ amigdalitis,
⮚ faringitis,
⮚ rinofaringitis,
⮚ sinusitis,
Causadas por Streptococcus grupo A, Streptococcus
mitis, S.sanguis, S. viridans, Corynebacterium diphteriae,
Branhamella catarrhalis.

✔ Infecciones del tracto respiratorio inferior:

⮚ bronquitis aguda y exacerbación de la bronquitis crónica,

⮚ neumonías bacterianas,
⮚ neumonías atípicas,
causadas por S. pneumoniae, Bordetella pertusis, Pasteurella
multocida, Chlamydia psittaci, Legionella pneumophila,
Mycoplasma pneumoniae.
✔ Infecciones de la piel y tejidos blandos,
causadas por Clostridium, Staphylococcus
aureus.
⮚ Uretritis no gonocócicas, causadas por Ureaplasma
urealyticum, Gardnerella vaginalis, Chlamydia
trachomatis(13)

3.6 REACCIONES ADVERSAS

Las personas tratadas con macrólidos experimentaron eventos adversos

gastrointestinales, como náuseas, vómitos, dolor abdominal y diarrea con
más frecuencia que las que recibieron placebo.También reportaron más alteraciones
del gusto que las que tomaron un placebo.(14)

Azitromicina:
Reacciones adversa que cuando este medicamento ingresa a nuestro organismo son:

⮚ ritmo cardiaco rápido, con palpitaciones o lento

⮚ mareos

⮚ desmayos

⮚ sarpullido con o sin fiebre

⮚ ampollas o descamación

⮚ fiebre y llagas como ampollas que están llenas de pus (lesiones), áreas
de hinchazón y enrojecimiento en la piel

⮚ urticaria

⮚ picazón

⮚ sibilancia o dificultad para respirar o tragar

⮚ inflamación del rostro, la garganta, la lengua, los labios, los ojos, las
manos, los pies, los tobillos o la parte inferior de las piernas

⮚ ronquera

⮚ vómitos o irritabilidad durante la alimentación (en lactantes menos de 6

semanas de edad)

⮚ diarrea intensa (heces líquidas o con sangre) que puede ocurrir con o sin
fiebre y calambres estomacales (puede ocurrir hasta 2 meses o más
después del tratamiento),

⮚ ictericia en la piel u ojos

⮚ cansancio extremo

⮚ sangrado o moretones inusuales

⮚ falta de energía

⮚ pérdida de apetito

⮚ dolor en la parte superior derecha del estómago

 ⮚ síntomas como de influenza

⮚ orina oscura

⮚ debilidad muscular inusual o dificultad para controlar los músculos

⮚ conjuntivitis e inflamación de los ojos,

claritromicina

Al igual que con otros antibióticos, pueden presentarse náuseas, vómito,

dispepsia, dolor abdominal y diarrea, trastornos de naturaleza leve y transitoria.
Un bajo número de pacientes requieren discontinuar el tratamiento.

Se ha informado colitis seudomembranosa de leve a grave con el uso de

macrólidos. Disfunción hepática, incluyendo elevaciones de enzimas hepáticas
y hepatitis hepatocelular y/o colestásica con o sin ictericia. Estas alteraciones
hepáticas pueden llegar a ser severas, pero generalmente reversibles.

En raras ocasiones se ha informado de insuficiencia hepática con resultado

fatal y en general ha sido asociada con enfermedades subyacentes o
medicación concomitante.

Reacciones alérgicas: Urticaria, erupciones cutáneas leves hasta anafilaxis y

síndrome de Stevens-Johnson.

Rara vez se les ha asociado con arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia

ventricular y torsades de pointes en pacientes con intervalos QT prolongados.

Otros efectos: Urticaria, cefalea, elevación transitoria de la TGO, glositis,

estomatitis y moniliasis oral.

En pacientes con SIDA que reciben altas dosis, se han informado eventos
adversos serios como náuseas, vómito, dolor abdominal, mal sabor de boca,
diarrea, rash, flatulencia, cefalea, constipación.

Con baja incidencia se ha reportado disnea, insomnio y boca seca. Los valores
de análisis de laboratorio se elevaron, excepto leucocitos, en pocos pacientes
que recibieron 400 mg al día. (15)

Eritromicina:

⮚ sarpullido,
⮚ picazón,
⮚ urticaria,
 ⮚ dificultad para respirar o tragar,
⮚ sibilancia,
⮚ Ictericia en la piel u ojos,
⮚ orina oscura,
⮚ heces pálidas,
⮚ cansancio inusual,
⮚ dolor en la parte superior derecha del estómago,
⮚ convulsiones,
⮚ ritmo cardiaco rápido, con palpitaciones o lento,

Diarrea intensa (heces líquidas o con sangre) que pueda ocurrir con o sin fiebre
y calambres estomacales (puede ocurrir hasta 2 meses o más después de su
tratamiento).

Roxitromicina

▪ Trastornos gastrointestinales: náuseas, vómitos, dolores abdominales

(relativamente más frecuentes con el empleo de los comprimidos de 300
mg), diarreas, muy raramente con sangrado.
▪ Al igual que con otros antibióticos de amplio espectro se ha descrito la
aparición de colitis pseudomembranosa en pacientes tratados con
macrólidos.
▪ En casos aislados, se observaron síntomas de pancreatitis; la mayoría de los
pacientes habían recibido otros medicamentos para los cuales la pancreatitis
es una reacción adversa conocida.
▪ Reacciones de hipersensibilidad : como con otros antibióticos macrólidos,
erupción cutánea, urticaria, angioderma ; excepcionalmente, púrpura,
broncospasmo, shock anafiláctico. Se han observado eritema multiforme,
síndrome de Stevens Johnson y necrolisis epidérmica durante el tratamiento
con roxitromicina.
▪ Sensaciones de mareo, cefaleas, parestesias.
▪ Incremento moderados en las transaminasas (ASAT, ALAT y/o fosfatasa
alcalina). Afectación hepática colestática o, más raramente, daño agudo
hepatocelular.
▪ Posible infecciones por micetos.
▪ Como con otros macrólidos, se han observado alteraciones del gusto y/u
olfato.
▪ Sobreinfección: al igual que con otros antibióticos, el uso de roxitromicina,
especialmente si es prolongado, puede provocar un crecimiento de
organismos no sensibles. Es esencial la evaluación repetida del estado del
paciente. Si aparece sobreinfección durante el tratamiento, deberán tomarse
las medidas oportunas.(16)

3.7 NTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

El principal mecanismo involucrado en la interacción medicamentosa es la

habilidad de los macrólidos de unirse a la enzima citocromo P450, interfiriendo
en el normal metabolismo de otros fármacos y sustancias. De esta manera
generan un riesgo potencial de toxicidad por el acumulo de los fármacos co-
administrados que no serán normalmente metabolizados. Por el contrario, la
co-administración de macrólidos con inductores del citocromo P450 puede
provocar reducción en las concentraciones plasmáticas del antibiótico y
desembocar en falla terapéutica o selección de cepas resistentes

Otros antibióticos que inhiben la síntesis proteica a nivel de la subunidad 50S

son el cloramfenicol y la lincomicina . Dado que los sitios de unión se
superponen entre sí, existe antagonismo farmacológico y resistencia cruzada
entre compuestos pertenecientes a cualquiera de estos tres grupos.
Actualmente se sabe que los macrólidos son inhibidores de la glicoproteína P.
Esta glicoproteína es una bomba de eflujo presente en células eucariotas que
regula y limita la resorción intestinal de algunos fármacos. Este mecanismo
explica porque los macrólidos pueden producir incremento en el nivel sérico de
algunos fármacos, por ejemplo digoxina . (17)

Azitromicina:

Antiácidos: Cuando se estudia el efecto de la administración simultánea de

antiácido sobre la farmacocinética de azitromicina, no se ha observado un
cambio en la biodisponibilidad global, aunque los picos de concentraciones de
azitromicina medidos en el plasma se redujeron aproximadamente un 25%. En
pacientes en tratamiento con azitromicina y antiácidos, los fármacos no deben
tomarse de forma simultánea. La coadministración simultánea de gránulos de
azitromicina de liberación prolongada para suspensión oral con una dosis única
de 20 ml de comagaldrox (hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio) no
afectó a la tasa y el grado de absorción de azitromicina.

Cetirizina: En voluntarios sanos, la coadministración de un régimen de 5 días

de azitromicina con cetirizina 20 mg durante el equilibrio estacionario, no
produjo ninguna interacción farmacocinética ni se observaron cambios
significativos en el intervalo QT

Atorvastatina

:La coadministración de atorvastatina (10 mg al día) y azitromicina (500 mg al

día) no alteró las concentraciones plasmáticas de atorvastatina (basado en un
ensayo de inhibición de la HMGCoA reductasa). Sin embargo, se han notificado
casos post-comercialización, de rabdomiolisis en pacientes en tratamiento con
azitromicina y estatinas

. Carbamazepina

En un estudio farmacocinético de interacción realizado en voluntarios sanos,

no se detectaron efectos significativos sobre los niveles plasmáticos de
carbamazepina ni de su metabolito activo, en pacientes que recibieron
azitromicina de forma concomitante. (18)

Claritritromicina:

Aminoglicósidos:

Se recomienda precaución cuando se administre concomitantemente

claritromicina con otros medicamentos ototóxicos, especialmente
aminoglicósidos.

 Colchicina:

Colchicina es un sustrato para CYP3A y el transportador por eflujo,

glicoproteínaP (Pgp). Se sabe que claritromicina y otros macrólidos inhiben el
isoenzima CYP3A y la glicoproteínaP. Cuando Claritromicina y colchicina se
administran concomitantemente, la inhibición de la glicoproteínaP y/o la
isoenzima CYP3A por claritromicina puede conducir a un aumento de la
exposición a colchicina .

 Digoxina:
Se sabe que claritromicina inhibe la glicoproteínaP. Cuando se administran
juntas claritromicina y digoxina, la inhibición de Pgp por claritromicina puede
llevar a aumentar la exposición a digoxina. En el seguimiento
poscomercialización se ha referido también que había concentraciones séricas
elevadas de digoxina en pacientes que recibían digoxina y claritromicina
concomitantemente. Algunos pacientes han mostrado signos clínicos
relacionados con la toxicidad de digoxina, incluyendo arritmias potencialmente
mortales. Las concentraciones séricas de digoxina deben ser cuidadosamente
monitorizadas mientras los pacientes estén recibiendo digoxina y claritromicina
simultáneamente.

Eritromicina

Anticoagulantes orales
Se ha informado sobre un aumento de los efectos anticoagulantes cuando se utilizan
concomitantemente eritromicina y anticoagulantes orales (por ejemplo, warfarina,
rivaroxaban

Sildenafilo
Los datos de que se dispone indican que la eritromicina inhibe el metabolismo del
sildenafilo. Se deberá considerar una dosis de inicio de 25 mg de sildenafilo.
 
Benzodiacepinas
Se ha comunicado una disminución del aclaramiento de triazolam, alprazolam,
clozapina y benzodiacepinas relacionadas con el uso de eritromicina y, por lo tanto, un
aumento del efecto farmacológico de estos fármacos. En voluntarios sanos que fueron
tratados previamente con eritromicina, la absorción de zoplicona es más rápida, lo que
condujo a unas concentraciones plasmáticas más elevadas y un efecto hipnótico más
acusado, en comparación con los controles.(19)

Roxitromicina:
Roxitromicina es un inhibidor débil del CYP3A4:

Astemizol,

cisaprida o pimozida

Otros medicamentos, como astemizol, cisaprida o pimozida, que son

metabolizados por la isoenzima CYP3A hepática, se han asociado con una
prolongación del intervalo QT y/o arritmias cardiacas (típicamente “torsades de
pointes”) como resultado de un incremento en su nivel plasmático, subsiguiente
a la interacción con inhibidores significativos de esta isoenzima, incluyendo
algunos antibióticos macrólidos. Aunque la roxitromicina no tiene o tiene una
capacidad limitada de unión a CYP3A y por lo tanto, de inhibir el metabolismo
de otros medicamentos metabolizados por esta isoenzima, no se puede
asegurar ni descartar con plena seguridad una interacción potencial de
roxitromicina con los medicamentos mencionados. Por lo tanto, no se
recomienda la asociación de roxitromicina con estos medicamentos.

Terfenadina

Ciertos macrólidos son capaces de interaccionar farmacocinéticamente con

terfenadina, produciendo un incremento de los niveles séricos de ésta. Esto
puede resultar en arritmia ventricular grave, típicamente “torsades de pointes”.
Aunque esta reacción no ha sido demostrada con roxitromicina y los estudios
efectuados en un número limitado de voluntarios sanos no han mostrado
ninguna interacción farmacocinética ni cambios relevantes en el ECG, no se
recomienda la asociación de roxitromicina y terfenadina. (20)

3.8 CONTRAINDICACION

Los macrólidos están contraindicados en pacientes que han tenido reacciones

alérgicas previas a ellos.

La administración concomitante de los macrólidos con astemizol, cisaprida,

pimozida, o terfenadina está contraindicada, porque pueden producirse
arritmias cardíacas potencialmente letales como la prolongación del intervalo
QT(La prolongación del intervalo QT puede ser el origen de una taquicardia
ventricular polimórfica que puede presentarse como síncope (Pérdida pasajera
del conocimiento), mareos o palpitaciones, taquicardia ventricular, fibrilación
ventricular, taquicardia ventricular en entorchado [torsades de pointes])
cuando la claritromicina o la eritromicina se administran con estos fármacos.
Probablemente este efecto se deba a la inhibición del metabolismo de estos
fármacos por la eritromicina y la claritromicina. (20)

Los estudios de reproducción en animales con eritromicina o azitromicina no

han mostrado riesgo para el feto. Se ha observado una mayor tasa de
anomalías cardiovasculares después de la exposición a eritromicina durante
el embarazo temprano que después de la exposición a penicilina; sin
embargo, en otros estudios no se observó este aumento del riesgo. La
eritromicina se considera más segura que la azitromicina porque su uso
clínico ha sido mucho más extendido.

Los estudios de reproducción en animales con claritromicina muestran cierto

riesgo. La claritromicina no debe usarse en mujeres embarazadas, excepto
cuando no hay una terapia alternativa.

La eritromicina se considera compatible con la lactancia. Se desconoce la

seguridad de los demás macrólidos en esta situación. (20)

Hipersensibilidad a los macrólidos. Insuficiencia hepática severa. Antecedentes

de hepatotoxicidad. Arritmias cardíacas. Interacciones que causan toxicidad
(pimozida con macrólidos, alcaloides del ergot con macrólidos,
inmunosupresores con macrólidos, antineoplásicos alcaloides o antibióticos con
macrólidos, ritonavir con claritromicina en pacientes con insuficiencia renal
moderada a severa, digoxina con claritromicina en la misma situación,
antiarrítmicos ic (propafenona ,flecainida y encainida) y antiarrítmicos
III(amiodarona ,azimilida,bretilioy dronadarona) con eritromicina, estatinas con
macrólidos) o que causan inefectividad antibiótica (macrólidos entre sí o con
cloranfenicol, lincosamidas y antibióticos bactericidas). Miastenia gravis
(telitromicina). (21)

 La hidroxocobalamina esta contraindicado con la azitromicina no se

puede combinar.

3.9 TOXICIDAD

Por muchos años los macrólidos han sido considerados antibióticos

relativamente seguros. Sin embargo, en la actualidad el perfil de toxicidad
parece ser menos favorable de lo que se creía originalmente relacionados con
la dosis en la mayoría de los animales y en el hombre Probablemente sean
causados por estimulación del músculo liso gastrointestinal, ya que la
eritromicina actúa como agonista de la motilina ,Estos efectos no son
preocupantes en medicina veterinaria, excepto en el equino en donde los
macrólidos podrían generar una diarrea grave ; En medicina humana se han
dado casos de hepatitis colestásica por el uso de eritromicina. Sin embargo, la
hepatotoxicidad es un efecto adverso muy serio, pero raramente observado y
se da en adultos que han recibido tratamiento durante una a dos semanas;
Eventualmente pueden darse casos de ototoxicidad, aunque se cree que este
efecto está subestimado en el hombre. (22)

AZITROMICINA
Toxicidad: no se han llevado a cabo estudios a largo plazo para determinar el
potencial carcinogénico de la azitromicina.

La azitromicina no fue mutagénica en ninguno de los ensayos estándar de

mutagénesis "in vitro" o "in vivo" (ensayo en células de linfoma de ratón, test
clastogénico en linfocitos humanos y test del micronúcleo en el ratón)

No hubo evidencias de alteraciones de la fertilidad cuando la azitromicina se

administró a ratas en dosis de hasta 10 mg/kg. (24)

CLARITROMICINA:

toxicidad: La dosis letal media de claritromicina fue mayor de 5 g/kg en

estudios realizados en ratas y ratones. Los perros fueron los animales más
sensibles a claritromicina, tolerando 50 mg/kg/día durante 14 días, 10
mg/kg/día durante 1 a 3 meses y 4 mg/kg/día durante 6 meses sin efectos
adversos. El primer órgano dañado por las dosis tóxicas fue el hígado en todas
las especies. El desarrollo de hepatotoxicidad se detectó muy pronto en todas
las especies por el aumento de las concentraciones séricas de las enzimas
hepáticas. La interrupción del tratamiento normalmente dio como resultado la
vuelta a los valores normales. En los estudios de teratogénesis y mutagénesis
no se ha observado ninguna evidencia de teratogenicidad ni potencia]
mutagénico para claritromicina. (25)

ROXITROMICINA

La roxitromicina tiene baja toxicidad aguda (DL 50 aprox: 750 mg/kg p.o. en
ratones, 1000-1700 mg/kg p.o. en ratas y > 2000 mg/kg p.o. en perros).
Después de dosis repetidas, los principales órganos diana fueron el hígado y el
páncreas. A concentraciones plasmáticas no ligadas 30 a 60 veces superiores
a las empleadas en clínica, se han detectado anomalías en el cartílago de
crecimiento de animales jóvenes. Estas anomalías no se observaron con
concentraciones plasmáticas no ligadas 10 a 15 veces superiores a las
empleadas en clínica. Los datos obtenidos por estudios toxicológicos muestran
que la roxitromicina no causa teratogénesis en ratón, rata y conejo. Tampoco
se observó evidencia de ningún potencial mutagénico. La roxitromicina, al igual
que la eritromicina, ha demostrado in vitro que pueden desencadenar una
prolongación de la duración del potencial de acción cardiaco. Este efecto se
manifiesta en concentraciones sobreterapéuticas; por lo tanto, es poco
probable que sea relevante en las concentraciones que se alcanzan en
humanos durante el tratamiento con roxitromicina. (26)

ERITROMICINA
Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los
seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de
seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico,
toxicidad para la reproducción y el desarrollo. En los estudios de larga duración
(2 años) por vía oral efectuados en ratas con dosis hasta aproximadamente
400 mg/kg/día y en ratones con dosis hasta aproximadamente 500 mg/kg/día
con estearato de eritromicina no se observó evidencia de tumorigenicidad. Los
estudios de mutagenicidad efectuados no mostraron ningún potencial
genotóxico y no hubo efecto aparente sobre la fertilidad de machos y hembras
en ratas tratadas con eritromicina base por sonda oral a dosis de 700
mg/kg/día. No existe evidencia de teratogenicidad o cualquier otro efecto
adverso sobre la reproducción en ratas hembra que recibieron por sonda oral
dosis de 350 mg/kg/día de eritromicina base (7 veces la dosis humana) antes y
durante el apareamiento, durante la gestación y durante el destete. No se
observó evidencia de teratogenicidad o embriotoxicidad cuando se administró
eritromicina base por sonda oral a ratas y ratones preñados a dosis de 700
mg/kg/día (14 veces la dosis humana) y a conejas preñadas a dosis de 125
mg/kg/día (2,5 veces la dosis humana). Se encontró una ligera reducción en el
peso al nacer cuando las ratas hembra fueron tratadas antes del apareamiento,
durante el apareamiento, la gestación y la lactación con una dosis oral alta de
700 mg/kg/día de eritromicina base; los pesos de las crías fueron comparables
a los de 13 de 15 los controles en el destete. No se encontró evidencia de
teratogenicidad o efectos sobre la reproducción con esta dosis. Cuando se
administraron durante la última parte del embarazo y los periodos de lactancia,
esta dosis de 700 mg/kg/día (14 veces la dosis humana) no produjo ningún
efecto adverso sobre el peso al nacer, el crecimiento y la supervivencia de las
crías. Dado que los estudios sobre reproducción en animales no siempre son
predictivos de la respuesta en seres humanos, este fármaco solo se debe usar
durante el embarazo cuando sea claramente necesario. Se ha indicado que la
eritromicina atraviesa la barrera placentaria en seres humanos, pero los niveles
en el plasma del feto suelen ser bajos. (27)

ESPIRAMICINA

La toxicidad es fundamentalmente digestiva, cualitativamente similar al resto de

los antibióticos macrólidos. Se trata de un tipo de toxicidad local, sobre el tracto
digestivo. Existen dos casos reportados de daño a la mucosa intestinal. Estos
dos casos de lesión de la mucosa intestinal ocurrieron con dosis altas de
espiramicina y el examen endoscópico reveló erosiones de la pared del
intestino delgado con pérdida de pequeños pliegues, daño marcado tanto en el
intestino delgado como en el intestino grueso, con células epiteliales
aplanadas, apoptosis multifocal y cambios epiteliales regenerativos.

En raras ocasiones se han reportado trombocitopenia, prolongación del QT,

hepatitis colestásica, colitis aguda y esofagitis ulcerativa. La trombocitopenia
reportada en un paciente infectado con VIH, parece ser que fue inducida por
complejos inmunes de espiramicina e IgG absorbidas sobre la superficie de las
plaquetas. (28)

3.10 PRESENTACION DE LOS MEDICAMENTOS

Azitromicina.

 Tableta recubierta 500mg (LAB.GENFAR)

 Polvo para suspensión oral 200mg/5ml (LAB. FARMAINDUSTRIA)
 Nombres comerciales: azitromac, azitrolip, azitrobac pediátrico,
xalitrox.
Eritromicina.
 Tableta recubierta 500mg
 Comprimido recubierto 500mg
 Suspensión oral 250mg/60ml
 Nombres comerciales: eriquilab, trex

Claritromicina.

 Gránulos para suspensión 250mg/5ml

 Tabletas recubiertas 500mg
 Nombres comerciales: clarivit, clarixlab

Josamicina

 Suspensión oral 250 mg/5ml,500mg/5ML

 Comprimidos recubierto 500mg y 750mg .(23)

Roxitromicina.


REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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2. https://es.wikipedia.org/wiki/Macr%C3%B3lido

3. https://es.slideshare.net/DixielaSantosArrocha/macrolidos-49711618

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%C3%B3lidos,anti%2D%20microbiano%20tipo%20del%20grupo.

5. https://cima.aemps.es/cima/pdfs/es/ft/65748/
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7. https://medlineplus.gov/spanish/druginfo/meds/a697037-es.html

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sequence=1&isAllowed=y#:~:text=Qu%C3%ADmicamente%20hay
%203%20grupos%20de,claritromicina%2C%20diritromicina%20y
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9. https://www.cochrane.org/es/CD011825/ARI_eventos-adversos-en-los-
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10. https://medlineplus.gov/spanish/druginfo/meds/a697037-
es.html#:~:text=La%20azitromicina%20se%20usa%20para,piel%2C
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11. https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/64825/FT_64825.html#6-datos-
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12. https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/79380/FT_79380.html

13. https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/64815/FichaTecnica_64815.html

14. https://www.fundacionmf.org.ar/visor-producto.php?
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15. http://www.facmed.unam.mx/bmnd/gi_2k8/prods/PRODS/
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16. https://botplusweb.portalfarma.com/documentos/2002/11/11/14425.pdf

17. http://sedici.unlp.edu.ar/bitstream/handle/10915/11200/
Documento_completo.pdf?sequence=1#:~:text=a%20dicho
%20nivel.-,INTERACCIONES%20MEDICAMENTOSAS,f
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18. https://cima.aemps.es/cima/pdfs/es/ft/65748/
FichaTecnica_65748.html.pdf

19. https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/79380/
FT_79380.html#:~:text=Se%20han%20comunicadocasos%20de
%20concentraciones,ventricular%20y%20Torsades%20de%20pointes .

20. https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/64815/
FichaTecnica_64815.htmlhttps://www.msdmanuals.com/es-pe/
professional/enfermedades-infecciosas/bacterias-y-f%C3%A1rmacos-
antibacterianos/macr%C3%B3lidos#:~:text=
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%20potencialmente%20letales%20

21. file:///C:/Users/Lenovo/Downloads/sepMacrolidosClinicamedicaM%20(1).pdf

22. file:///C:/Users/Lenovo/Downloads/Documento_completo%20(2).pdf

23. https://es.wikipedia.org/wiki/Josamicina#:~:text=La%20josamicina%20es
%20administrada%20por,500%20mg%20y%20750%20mg.
24. https://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/a064.htm#

25. https://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/c069.htm#:~:text=Toxicidad%3A
%20La%20dosis%20letal%20media,6%20meses%20sin%20efectos
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26. https://botplusweb.portalfarma.com/documentos/2002/11/11/14425.pdf

27. https://cima.aemps.es/cima/pdfs/es/ft/57473/FichaTecnica_57473.html.pdf

28. https://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/e022.htm#:~:text=Las
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