Senolíticos
Senolíticos
Senolíticos
AGENTES SENOLÍTICOS
NATURALES EN LA TERAPIA
ANTIENVEJECIMIENTO
Facultad de Farmacia
Grado en Farmacia
Revisión bibliográfica
La senescencia celular se define como una etapa irreversible en la que la célula detiene
su capacidad proliferativa y es resistente a la apoptosis, aunque sigue siendo metabólicamente
activa. Estas células emiten una serie de factores inflamatorios, conocidos como SASP, que
promueven un entorno inflamatorio de bajo grado, siendo éste el principal promotor del
envejecimiento. A día de hoy se han descrito distintos agentes senolíticos derivados de
productos naturales, tales como Quercetina, Fisetina, Curcumina, Piperlongumina,
Geldanamicina y los glucósidos cardíacos. La mayoría de ellos están encaminados a inhibir las
vías pro-supervivencia que hacen posible que estas células sean resistentes a la apoptosis. No
obstante, de momento todos ellos se encuentran en fase experimental y aún no hay una
aprobación para su uso en humanos.
1
ÍNDICE
RESUMEN .................................................................................................................. 1
1. INTRODUCCIÓN ................................................................................................ 3
2. OBJETIVOS ....................................................................................................... 5
3. METODOLOGÍA ................................................................................................ 5
4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ............................................................................... 6
4.1. SENESCENCIA CELULAR ................................................................................................ 6
4.1.1. DETENCIÓN DEL CICLO CELULAR ASOCIADO A SENESCENCIA ................................................... 8
4.1.2. FENOTIPO SECRETOR ASOCIADO A SENESCENCIA (SASP).......................................................... 9
4.1.3. RESISTENCIA A LA APOPTOSIS ................................................................................................. 12
4.1.4. ACTIVIDAD BETA-GALACTOSIDASA ASOCIADA A SENESCENCIA (SA-bGAL) ............................. 15
5. CONCLUSIONES .............................................................................................. 36
6. BIBLIOGRAFÍA ................................................................................................ 37
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1. INTRODUCCIÓN
Según datos que refleja la Organización Mundial de la Salud (OMS), se estima que para
2050, el porcentaje de personas mayores de 60 años casi se duplicará, pasando de un 12% al
22%. Tanto será así que el número de personas con 60 años o más será bastante superior al de
niños menores de 5 años. Este cambio en la distribución de la población hacia edades más
avanzadas recibe el nombre de “envejecimiento de la población” que generará importantes
cambios en países de ingresos altos y medios, entre los que se incluye España. De este modo,
no cabe duda que, a nivel mundial, la población se enfrenta a retos importantes nunca vividos
hasta ahora en la medida en que deberán afrontar que los sistemas sanitarios y sociales estén
preparados para dar una respuesta a esa inversión de la pirámide poblacional. Todo ello con el
fin de evitar o, al menos, paliar un problema sociosanitario a nivel mundial (OMS, 2018).
Todos estos datos tan alarmantes han sido ampliamente reconocidos en todo el mundo
y se han puesto en marcha numerosos programas de investigación y desarrollo para abordar las
enfermedades relacionadas con el envejecimiento, así como el avance de tecnologías
relacionadas con el cuidado de personas de la tercera edad. Sobre todo, la mayor parte de la
investigación actual respecto a este tema está centrada en el abordaje de enfermedades
individuales crónicas como el Alzheimer, enfermedades cardíacas, diabetes, cáncer,
osteoporosis… (Jin et al., 2015). Además, en China se ha iniciado el nuevo Comité Ejecutivo sobre
Antienvejecimiento y Prevención de enfermedades. Esto ha sido así ya que para dicho país el
problema del rápido envejecimiento de la población es extremadamente alarmante puesto que
su tasa de envejecimiento se encuentra entre las más rápidas del mundo. A pesar de ello,
también es cierto que China tiene disponible poderosas fuentes tecnológicas, científicas y
sociales para hacer frente a este desafío (Zhao and Stanbler., 2020).
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Sin embargo, por otra parte, ante esta importante alarma social también podría ser
interesante la búsqueda de un abordaje terapéutico para tratar el problema del envejecimiento
de la población basado, preferentemente, en productos naturales que tengan una baja toxicidad
(Baker et al., 2011). Esto consistiría en buscar compuestos químicos que vayan encaminados a
destruir las células envejecidas. Para poder llegar a comprender este abordaje terapéutico
resulta necesario, en primer lugar, definir en qué consiste el envejecimiento y cuáles son sus
características principales.
Los cambios anatómicos y fisiológicos vienen dados por una serie de características
distintivas que conforman el envejecimiento y que son la inestabilidad genómica, el desgaste
telomérico, pérdida de proteostasis, desregulación de los sistemas de detección de nutrientes,
alteraciones epigenéticas, disfunción mitocondrial, agotamiento de células madre, alteración de
la comunicación intercelular y senescencia celular (López-Otín et al., 2013). Las células
senescentes se vuelven muy abundantes en el envejecimiento de modo que la evidencia sugiere
que su acumulación contribuye a la patogénesis de muchas enfermedades crónicas relacionadas
con la edad (Kritsilis et al., 2018). Por ello, la eliminación de dichas células podría tener un uso
potencial en la reducción del deterioro de tejidos y órganos dependientes de la edad, lo cual
podría resultar útil para mejorar el tratamiento e incluso prevenir el desarrollo de enfermedades
relacionadas con la edad (Li et al., 2019b).
Centrándonos en esta línea, en este trabajo se hace una revisión del abordaje
terapéutico antienvejecimiento basado en el uso de compuestos naturales que irán
encaminados a destruir células senescentes.
4
2. OBJETIVOS
3. METODOLOGÍA
5
4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN
6
vienen caracterizadas por otras alteraciones fenotípicas que se pueden apreciar en la figura 1,
como cambios en la morfología, aumento del tamaño nuclear, reprogramación metabólica,
mayor contenido lisosómico, acumulación de mitocondrias, elevada actividad de la enzima beta-
galactosidasa, resistencia a la apoptosis y al estrés oxidativo, remodelación de la cromatina y
secreción de una mezcla compleja de factores proinflamatorios, conocido como fenotipo
secretor asociado a la senescencia (SASP) (Herranz y Gil., 2018; Li et al., 2019b).
Tras estas afirmaciones en cuanto a la senescencia celular, solo se podría llegar a pensar que
este fenómeno juega un papel importante únicamente en situaciones patológicas y, sin
embargo, esto no es cierto puesto que también tiene un papel relevante en la homeostasis del
tejido normal. Tanto es así que la senescencia puede activarse, por ejemplo, en el desarrollo
embrionario, cuya función es promover la remodelación de los tejidos en el embrión. Así, en
este caso, la senescencia no se desencadena porque exista algún tipo de daño en el ADN, sino
que está regulada por otras vías completamente distintas (Muñoz-Espín et al., 2013). Además,
también se ha observado senescencia durante el proceso de cicatrización de una herida,
contribuyendo a su mejora ya que promueve la eliminación de las células que han sido dañadas,
e incluso este fenómeno es también bastante conocido como un potente mecanismo
antitumoral ya que previene el desarrollo de tumores malignos al limitar la proliferación celular
en células preneoplásicas (Herranz y Gil., 2018). Sin embargo, la acumulación excesiva de células
senescentes podría crear un estado proinflamatorio favorable para el desarrollo y progresión de
diversas patologías relacionadas con la edad, incluido el cáncer. Por ello, se ha llegado a afirmar
que “la senescencia es un arma de doble filo” en la medida en que su desarrollo puede ser
perjudicial o beneficioso para el organismo, siempre dependiendo del contexto terapéutico (Li
et al., 2019b).
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4.1.1. DETENCIÓN DEL CICLO CELULAR ASOCIADO A SENESCENCIA
Como se ha comentado, la senescencia tiene una naturaleza multifacética, pero sin duda
la detención del ciclo celular es la característica definitiva (McHugh y Gil, 2018). Así, se podría
afirmar que la detención del ciclo celular asociado a senescencia viene dada principalmente
como una respuesta persistente al daño del ADN, DDR (DNA Damage Response), provocada por
daños intrínsecos (estrés oxidativo, desgaste de los telómeros, hiperproliferación) o extrínsecos
(rayos UV, irradiación g, fármacos quimioterápicos). El DDR se caracteriza por una gran
deposición de la forma fosforilada de la histona H2AX y de la proteína de unión a p53 (53BP1)
en la cromatina, que a su vez activa a una cascada de serin/treonin quinasas inespecíficas como
son ATM y ATR. Esto induce la activación de la proteína supresora de tumores p53, quien induce
la transcripción del inhibidor de quinasa dependiente de ciclina (CDKi), p21CIP1, que a su vez
bloquea la actividad de la quinasa dependiente de ciclina 2 (CDK2). Al inhibir a CDK2, ésta no
fosforilará a la proteína del retinoblastoma, pRb, de manera que continuará en su estado
hipofosforilado y, por tanto, activa. La fosforilación de pRb resulta esencial para el paso de la
fase G1 a fase S, ya que cuando está en la forma hipofosforilada (activa) se une a factores de
transcripción de la familia E2F impidiendo su actividad. Dichos factores activarían la
transcripción de genes que codifican proteínas con actividad proliferante (proteínas de
replicación) que inducen la entrada de la célula en fase S. Por tanto, pRb activo (hipofosforilado)
bloqueará la transcripción y facilita la detención del ciclo celular (D’Adda Di Fagagna, 2008). Esta
vía de detención del ciclo celular se limita al inicio de la senescencia, pero para una detención
duradera del ciclo existe otra vía. Por tanto, existen 2 fases de senescencia reguladas de forma
diferente (Sharpless y Sherr, 2015).
Por su parte, la vía que se encarga del mantenimiento de la detención del ciclo celular
está mediada por la activación del locus INK4/ARF, la cual implica a 3 genes supresores de
tumores: p16INK4A, ARF, y p15INK4b. Dos de estos factores (p16INK4a y p15INK4b) son CDKi, de forma
que afectan al ciclo celular ya que se unen a CDK4 y CDK6, inhibiendo su actividad. La inhibición
de las quinasas dependientes de ciclina CDK4/6, imposibilita, de nuevo, la fosforilación de la
proteína pRb, de manera que continúa en un estado hipofosforilado, en cuyo caso se mantiene
unida al factor de transcripción E2F impidiendo que E2F induzca la expresión de genes
necesarias para la progresión del ciclo celular (Serrano et al., 1993). En cuanto a ARF, su función
está relacionada con la estimulación de p53 ya que secuestra a MDM2, una proteína que facilita
la degradación de p53. De esta forma, ARF previene la retroalimentación negativa de la proteína
p53 a través de MDM2 (figura 2) (Pardo Andreu et al., 2005).
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Como se puede comprobar, el origen de ambas cascadas es diferente; sin embargo,
ambas concluyen en un punto común que es la no fosforilación de pRb, de manera que seguirá
en su estado hipofosforilado y unida al factor de transcripción E2F (McHugh y Gil, 2018).
Figura 2: Vías moleculares que controlan la detención del crecimiento durante la senescencia.
Adaptada de Herranz y Gil, 2018.
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Además, SASP también podría cumplir con otras funciones más específicas dependiendo
del contexto en que se desarrolle la senescencia como el refuerzo de la detención del ciclo
celular a través de la implementación de un ciclo de retroalimentación positiva autocrino (figura
3) (Herranz y Gil, 2018), reparar y limitar la fibrosis tras una lesión hepática o durante la
cicatrización de heridas dérmicas, estimular la tumorigénesis mediante el desarrollo de la
angiogénesis o crecimiento tumoral o, por el contrario, amplificar la respuesta antitumoral ya
que limita la proliferación de celular cercanas expuestas a factores estresantes similares
(McHugh y Gil, 2018).
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La composición química del SASP es bastante compleja y viene dada por factores
solubles o proteicos y componentes insolubles o no proteicos.
· Factores solubles o proteicos, entre los que destacan (González-Puertos et al., 2015):
o Interleucinas: se incluyen interleucina 6 (IL-6); interleucina 1 (IL-1), tanto IL-1a
como IL-1b, que participan en el fenómeno proinflamatorio; interleucina 8 (IL-
8), cuya función es la regulación de los componentes del SASP.
o Quimiocinas: las quimiocinas que se sobreexpresan en las células senescentes
son la proteína quimioatrayente de monocitos (MCP) 1, 2 y 4; HCC-4, eotaxina-
3, MIP-3a y 1a (proteína inflamatoria de macrófagos).
o Proteínas de unión al factor de crecimiento insulínico (IGFBP), incluyendo
IGFBP-2, 3, 4, 5 y 6.
o Factores estimulantes de colonias (CSF), donde se incluyen el de macrófagos
(GM-CSF) y el de granulocitos (G-CSF).
o Citocinas de señalización.
o Metaloproteinasas de matriz extracelular (MMP)
· Componentes insolubles o no proteínicos: a pesar de que han sido menos estudiados,
parece ser que también tienen cierta relevancia. Se incluyen principalmente las ERO,
algunos iones y micro ARNs. Así, se ha podido comprobar que las células senescentes
liberan óxido nítrico, el cual tiene potencial para aumentar, en cierto modo, la
agresividad de las células cancerosas, promover el envejecimiento y las enfermedades
relacionadas con la edad (González-Puertos et al., 2015).
Sin embargo, la composición específica del SASP podría variar a medida que pasa el
tiempo desde el inicio de la senescencia y puede depender, además, del mecanismo a través del
cual se ha inducido. Por otra parte, también se han detectado diferencias significativas en la
composición entre los distintos tejidos e incluso entre distintas células (Tchkonia et al., 2013).
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4.1.3. RESISTENCIA A LA APOPTOSIS
• Vía extrínseca: en esta vía participan una serie de receptores de membrana que
pertenecen a la familia de receptores del factor de necrosis tumoral (TNF), entre los que
se encuentra el receptor Fas. En la activación de esta vía, en primer lugar, al receptor
Fas se le unirá su ligando natural FasL provocando un cambio estructural que permite la
formación de un complejo homotrimérico. Este complejo interacciona con los dominios
de muerte FADD (Fas Associated via Death Domain), al cual se le incorporan las
procaspasas iniciadoras y se generan por escisión proteolítica las formas activas de las
mismas (caspasas 8 y 10). Estas caspasas iniciadoras se encargarán de escindir y activar
las caspasas efectoras (caspasas 3, 6 y 7) que en última instancia son las responsables
de la escisión de proteínas del citoesqueleto y proteínas nucleares, así como
fragmentación del ADN, lo que conduce a la muerte de las células. De igual modo, la
caspasa 8 también puede unirse a una proteína citoplasmática, Bid, generando un
fragmento que podría activar la vía mitocondrial (vía intrínseca), dando lugar a un
complejo que podría desencadenar la apoptosis.
• Vía intrínseca: se encuentra regulada por proteínas pertenecientes a la familia BCL-2,
en la cual se incluyen 3 grupos: grupo I (Bcl-2 y Bcl-XL), antiapoptóticas; y grupo II (Bax
y Bak) y III (Bim y Bid), proapoptóticas. Las proteínas proapoptóticas serán inducidas y,
en consecuencia, activadas por señales de lesión celular (mal plegamiento de proteínas,
deficiencia del factor de crecimiento y señales de supervivencia, lesión en el ADN). Bim
es considerado el detector de estrés celular más importante, y cuando se activa, se une
a dos proteínas efectoras proapoptóticas, Bax y Bak. Éstas se oligomerizan y se insertan
en la membrana externa mitocondrial, aumentando su permeabilidad y favoreciendo la
salida del citocromo C al citoplasma. Una vez allí, éste podrá unirse al factor 1 activador
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de la proteasa apoptótica, APAF1 (Apoptotic Protease Activating Factor 1), el cual sufre
un cambio de conformación por oligomerización mediado por ATP. En esta situación, la
procaspasa 9 se une a los oligómeros de APAF1, formando una molécula compleja
conocida como apoptosoma. Esta molécula tendrá capacidad para generar la proteólisis
de las procaspasas efectoras como procaspasa 3, generando las formas activas.
Igualmente, cabe destacar que el factor inductor de apoptosis AIF (Apoptosis Inducing
Factor) también es liberado por las mitocondrias durante el proceso, de forma que pasa
al citoplasma y al núcleo, donde realiza la condensación de la cromatina y fragmentación
del ADN a gran escala mediante mecanismos hasta ahora desconocidos. Así, aumenta
la liberación del citocromo C y potencia la apoptosis. Este factor, por tanto, induce la
apoptosis independiente de caspasas.
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La resistencia a la apoptosis de las células senescentes es consecuencia de una
regulación de las vías pro-supervivencia, con el fin de protegerse de su propio SASP
proapoptótico (Zhu et al., 2015). Estas vías antiapoptóticas de las células senescentes, SCAPs
(Senescent Cell Anti-Apoptotic Pathways), están relacionadas con la disfunción mitocondrial
asociada a senescencia, ya que las mitocondrias tienen disminuido el potencial de membrana
como consecuencia de la permeabilización de su membrana (Passos et al., 2007). Entre las vías
antiapoptóticas que conforman SCAP se encuentran BCL-2/BCL-XL, PI3K/AKT,
MDM2/p53/p21/serpinas, efrinas/receptores de dependencia/tirosina quinasas, HIF-1a y
HSP90 (Kirkland et al., 2017).
Una de las vías más importantes que conforman SCAP es la vía PI3K/AKT (figura 5), la
cual juega un papel fundamental en la supervivencia de las células senescentes (Kirkland et al.,
2017). Dicha vía comienza con la activación de la enzima fosfatidilinositol 3 quinasa (PI3K), la
cual una vez activa conduce a la activación de la proteína AKT, que tiene múltiples dianas.
Principalmente, AKT funciona como un factor pro-supervivencia, por lo que su función será
inhibir señales pro-apoptóticas e inducir señales antiapoptóticas, cumpliendo las siguientes
funciones (Hein et al., 2014):
Todo ello tiene como resultado final la inhibición de la apoptosis, de manera que esta
vía hace posible que las células senescentes sean resistentes a este tipo de muerte celular.
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Figura 5. Vía PI3K/AKT en la supervivencia de las células senescentes. Tomada de Hein et al., 2014.
Así, se piensa que la enzima b-galactosidasa está detrás de esa gran demanda de
actividad autofágica lisosomal en las células senescentes. Se trata de una enzima hidrolasa que
se encarga de cortar los extremos b-glicosídicos de sustratos como gangliósidos, glucoproteínas
y glucosaminoglicanos (Del Nogal-Ávila, 2012), los cuales se acumulan como consecuencia del
envejecimiento celular (Maier et al., 2007). En concreto, su actividad consiste en hidrolizar
residuos de b-galactosa presente en las biomoléculas citadas (Chuaire-Noack et al., 2011) y así
los productos obtenidos en dicha reacción irán destinados a la síntesis de nuevas moléculas de
SASP (Kang y Elledge, 2016).
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Además, la inducción indiscutible de esta enzima en las células senescentes hace que
sea el biomarcador más utilizado actualmente para detectar senescencia celular. Su actividad es
detectable a pH 6.0 y se mide mediante una tinción in situ con un sustrato cromogénico (Kritsilis
et al., 2018). Sin embargo, dicha actividad enzimática podría elevarse en cualquier otra situación
que conlleve un aumento del número o actividad de lisosomas, por lo que sería conveniente
utilizar otros biomarcadores adicionales en combinación (Herranz y Gil, 2018).
Hasta hace relativamente poco tiempo existía un único enfoque no genético destinado
a prolongar la longevidad: la restricción dietética/calórica. Ello se basa en una reducción del 20-
40% en la ingesta de calorías diarias sin causar desnutrición. Se ha demostrado que es efectivo
en varias especies como moscas de fruta, levaduras, nematodos, ratas, perros e incluso
primates. Además, algunos estudios epidemiológicos afirman que podrían existir efectos
positivos en humanos. Sin embargo, el hecho de realizar un régimen de restricción calórica
puede ser incómodo, de forma que los científicos decidieron buscar medicamentos,
suplementos alimenticios o intervenciones dietéticas menos drásticas que puedan imitar a la
restricción calórica en lo que respecta a la prolongación de la longevidad (Bielak-Zmijewska et
al., 2019).
Por otro lado, aunque se sabía que el fenómeno de la senescencia celular estaba
relacionado con el envejecimiento, no se supo hasta el año 2011 el efecto beneficioso que existía
en la eliminación de células senescentes en cuanto a la prevención del envejecimiento y
enfermedades relacionadas con la edad. Para comprobar dicho efecto beneficioso, Baker y
colaboradores (Baker et al., 2011) diseñaron un modelo de ratón transgénico en el que se había
inducido senescencia, de forma que pudieron demostrar que la eliminación de células
senescentes (senolisis) pudo retrasar la aparición de enfermedades relacionadas con la edad y,
en consecuencia, extender el periodo de salud (figura 6). Años más tarde, también fue el grupo
de Baker y colaboradores (Baker et al., 2016) quien demostró que la eliminación de células
senescentes retrasó la tumorigénesis.
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pudieron transferirse a humanos por los posibles efectos perjudiciales de la aplicación a largo
plazo de agentes antienvejecimiento (Bielak-Zmijewska et al., 2019).
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Esta novedosa terapia abre las puertas la prevención de muchas patologías relacionadas
con la edad. Por ejemplo, en el caso de las enfermedades neurodegenerativas, éstas aparecen
varios años antes de la presentación clínica. Así, se podría realizar un gran esfuerzo con el fin de
diagnosticar la enfermedad en su estadío presintomático y posteriormente realizar un abordaje
senoterapéutico donde, en teoría, se podría incluso prevenir la expresión clínica de dicha
enfermedad (Baker et al., 2011).
Sin embargo, aunque se supone que los senolíticos son específicos de las células
senescentes, siempre pueden existir efectos secundarios no deseados que vienen como
consecuencia de una administración no dirigida. Este inconveniente se presentará
principalmente en senolíticos no dirigidos que serán sobre todo aquellos derivados de productos
naturales con actividades biológicas menos definidas. Para solucionar este problema se ha
descrito recientemente una nueva estrategia, que ha sido probada en ratones, basada en
nanocápsulas que albergan senolíticos en su interior, las cuales irán directamente dirigidas a las
células senescentes. Para ello, la capa externa de estas nanocápsulas está formada por
oligómeros de b-galactosa, los cuales serán hidrolizados por enzimas b-galactosidasa que se
sobreexpresan en células senescentes. De este modo, cuando estas nanocápsulas llegan a dichas
células se pondrá en marcha la enzima lisosomal que hidrolizará la capa externa permitiendo,
por tanto, la liberación de los agentes senolíticos que albergaban en su interior (Muñoz-Espín et
al., 2018).
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Figura 7: Administración dirigida de agentes senolíticos mediante el uso de nanocápsulas. Cuando las
nanocápsulas atraviesan la membrana plasmática de las células normales, los oligómeros de la capa
externa no podrán ser degradados ya que en dichas células no se sobre expresa la enzima b-
galactosidasa. Por el contrario, cuando dichas nanocápsulas penetran en las células senescentes, éstas
serán degradadas mediante la actividad b-galactosidasa lisosomal que se encuentra sobreexpresada en
dicho tipo de células. De esta forma, los agentes senolítocos únicamente se liberarán en las células
senescentes, reduciendo en gran medida los efectos secundarios no deseados que pudiesen tener como
consecuencia de su acción en células normales. Adaptada de Muñoz-Espín et al., 2018.
Por otra parte, sería conveniente destacar el destino de las células senescentes muertas
por apoptosis como consecuencia de la senolisis, que podría ser un problema en caso de
pacientes inmunodeprimidos. La acumulación de cuerpos apoptóticos podría tener efectos
nocivos potencialmente graves ya que hace que se liberen aún más factores proinflamatorios
en un tejido que ya se encuentra dañado. Por su parte, tampoco se deben ignorar los efectos
secundarios que provienen de tratamientos periódicos crónicos. Por ello, sería conveniente que
el abordaje senoterapéutico se hiciese de la forma más esporádica posible, sin afectar a la
eficacia (von Kobbe, 2019).
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algunos de esos compuestos con propiedades antioxidantes tienen, además, propiedades
senolíticas, de manera que previenen el envejecimiento y sus consecuencias asociadas por otras
rutas bioquímicas diferentes (Li et al., 2019b). Éstos últimos serán los que se describan en esta
revisión bibliográfica.
4.2.1. QUERCETINA
- ACTIVIDAD SENOLÍTICA
En el año 2015, Zhu y colaboradores (Zhu et al., 2015) descubrieron que la Quercetina,
además de las propiedades comentadas, también tenía actividad senolítica. Así, estos
investigadores comprobaron que la Quercetina fue capaz de destruir eficazmente células
senescentes humanas in vitro y células madres mesenquimales derivadas de la médula ósea de
ratón. Sin embargo, se llegó a la conclusión de que para que su actividad senolítica sea eficaz
frente a diferentes tipos celulares es necesario la combinación con otro senolítico: Desatinib, un
inhibidor de la tirosina quinasa usado actualmente en el tratamiento de la leucemia. La
combinación de ambos fármacos en un modelo preclínico condujo a una reducción significativa
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en el número de células senescentes, en comparación con el uso de la Quercetina en
monoterapia (Zhu et al., 2015).
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En segundo lugar, años más tarde, Justice y colaboradores (Justice et al., 2019)
realizaron un estudio en personas con fibrosis pulmonar idiopática, una patología pulmonar
crónica que aumenta considerablemente en pacientes de edad avanzada y que, según la
evidencia científica, su principal mecanismo es la senescencia celular. En dicho estudio, los
participantes recibieron DQ durante 3 semanas mediante administración intermitente. Así,
observaron mejoras clínica y estadísticamente significativas en la función física y, además,
demostraron que esta mejora en la función física no dependía de un mecanismo que requiera
la presencia constante de DQ, ya que vieron que los resultados se mantenían incluso después
de la eliminación completa del tratamiento. Sin embargo, en este estudio no se contempló los
efectos a largo plazo, por lo que no se comprobó si el uso de estos senolíticos provocó también
una mejora en la función pulmonar.
- FARMACOCINÉTICA
- EFECTOS SECUNDARIOS
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No obstante, el uso de una dosis única intermitente o tratamientos cortos periódicos
hace que estos efectos sean menos comunes que durante la administración en largos periodos
a la vez que se mantiene su actividad biológica senolítica y sigue ejerciendo su efecto
antienvejecimiento (Zhu et al., 2015). Por ello, se ha visto que esta molécula tiene un gran
potencial para su uso en personas ancianas, las cuales son mucho más vulnerables y el hecho de
que se dé algún efecto secundario puede poner en peligro su vida (Xu et al., 2018).
4.2.2. FISETINA
- ACTIVIDAD SENOLÍTICA
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disminución de células senescentes cuando los ratones se sometieron a un tratamiento agudo
de Fisetina (5 días) o un tratamiento crónico (10 semanas) (Yousefzadeh et al., 2018).
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- FARMACOCINÉTICA
- EFECTOS SECUNDARIOS
4.2.3. PIPERLONGUMINA
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- ACTIVIDAD SENOLÍTICA
Figura 12: El papel de OXR1 en la resistencia al estrés oxidativo en células senescentes. En las células
senescentes existe una sobreexpresión de la proteína OXR1, la cual induce la expresión de dos enzimas
antioxidantes, GPX2 y HO-1. Ambas enzimas se encargan de eliminar las ROS generadas como
consecuencia del metabolismo celular en células senescentes. ROS, si no fuese eliminado por dichas
enzimas, provocaría daño en el ADN, el cual generaría mayor cantidad de ROS, de tal forma que se
genera un círculo vicioso que culminaría con la inducción de la apoptosis. El mecanismo por el cual
ejerce su función OXR1 no está claro. Se sabe que implica a p21 y Nrf2 (factor nuclear derivado de
eritroides 2). En condiciones basales, el factor de transcripción Nrf2 está regulado negativamente. p21
puede estabilizar a Nrf2 y, una vez éste se activa, induce la transcripción de varios genes, incluidas las
enzimas antioxidantes GPX2 Y HO-1. Adaptada de Yang et al., 2014.
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Piperlongumina se une directamente a OXR1 y provoca su degradación por parte del
sistema ubiquitina-proteosoma. En esta situación, no se induce la expresión de GPX2 y HO-1 y,
en consecuencia, se acumulan ROS provenientes del metabolismo celular haciendo que la célula
muera por apoptosis (Zhang et al., 2018). Igualmente, también se ha documentado que la
Piperlongumina induce apoptosis por inhibición de la ruta SCAP PI3K/AKT/mTOR (Makhov et al.,
2014; Wang et al., 2015).
kjjj
- FARMACOCINÉTICA
- EFECTOS SECUNDARIOS
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4.2.4. CURCUMINA
- ACTIVIDAD SENOLÍTICA
28
La actividad senolítica de la Curcumina es consecuencia de su interacción sobre
múltiples objetivos celulares y vías de señalización. No obstante, la principal interacción de
Curcumina es sobre la ruta SCAP PI3K/AKT, concretamente inhibiendo a AKT, lo que hace que la
célula senescente muera por apoptosis. Además, la Curcumina también modula el complejo
Nrf2-Keap1, lo cual conlleva a la unión de Nrf2 al elemento sensible a antioxidantes y la
inhibición de la translocación de NF-kB en el núcleo (figura 14). Como se ha comentado
anteriormente, NF-kB es el principal regulador de SASP, por lo que la secreción de estos factores
proinflamatorios quedaría inhibida. En consecuencia, la Curcumina también tiene actividad
senomórfica (Cherif et al., 2019).
29
antioxidante (debido a la transcripción de genes antioxidantes) y antiinflamatoria (debido a la
no transcripción de los genes inflamatorios) (Zoja et al., 2014). La Curcumina es un inductor de
esta cascada y de ahí derivan sus efectos antioxidantes y antiinflamatorios. No obstante, el
hecho de inhibir la producción de NF-kB en las células senescentes hará que se inhiba la
producción de SASP, pues el factor NF-kB es el principal regulador de la secreción de estos
factores. Esto explica la actividad senomórfica de la Curcumina (Cherif et al., 2019).
30
F Inhibe la actividad de proteínas como mTOR y NF-kB, las cuales se consideran proteínas
proenvejecimiento.
F Tiene actividad senolítica, por lo que destruye las células senescentes.
Todos estos efectos hacen posible que si bien la actividad senolítica aun está pendiente
de estudios, los investigadores no dudan que dicha actividad también estará detrás de su efecto
antienvejecimiento (Bielak-Zmijewska et al., 2019).
- FARMACOCINÉTICA
31
No obstante, algunos investigadores consideran que la baja biodisponibilidad de
Curcumina es un problema que influye en su actividad senolítica, pudiendo limitar el uso
terapéutico de dicho polifenol (Yousefzadeh et al., 2018). Es por ello que se han realizado
estudios con el fin de mejorar su biodisponibilidad y eficacia biológica, dando lugar a un análogo:
EF24 (Adams et al., 2005). Este compuesto parece tener una actividad senolítica mucho más
potente, de manera que redujo la viabilidad de células senescentes en diversos tipos celulares
(fibroblastos humanos IMR-90, HUVEC y células epiteliales renales humanas), por lo que se
considera un senolítico de amplio espectro. Su mecanismo de acción está basado en la
degradación de miembros de la familia BCL-2, en concreto, de la proteína antiapoptótica Bcl-XL.
En consecuencia, induce la apoptosis de células senescentes (Li et al., 2019a).
- EFECTOS SECUNDARIOS
32
aprobada por la FDA para esta indicación; este organismo solo ha aprobado su uso como
colorante alimentario (Grynkiewicz y Slifirski, 2012).
- GLUCÓSIDOS CARDÍACOS
Por otro lado, los glucósidos cardíacos también han sido evaluados como consecuencia
de su actividad senolítica para su uso en la terapia antineoplásica. Se trata de una novedosa
estrategia quimioterapéutica basada en la senescencia celular mediante la combinación de
compuestos senogénicos (inducen senescencia celular) y senolíticos. La idea consiste en la
detención irreversible de la proliferación de células tumorales gracias a la acción de un fármaco
senogénico (inductor de senescencia) combinado con un agente senolítico que destruya
posteriormente dichas células. Así, en dicho experimento comprobaron que la combinación de
un agente quimioterápico (con actividad senogénica), Gemcitabina o Doxorrubicina, en
conjunto con Digoxina resultó en un efecto sinérgico y eficiente en la reducción del crecimiento
de células neoplásicas e incluso fue capaz de inducir la regresión completa del tumor. Por ello,
concluyeron que la Digoxina posee propiedades antitumorales consecuencia de su actividad
33
senolítica cuando se combina con un agente quimioterápico senogénico utilizando ratones
(Triana-Martínez et al., 2019).
Figura 16: Descripción gráfica del experimento realizado por Triana-Martínez y colaboradores
(Triana-Martínez et al., 2019) para poner de manifiesto el potencial antineoplásico de Digoxina
en combinación con un agente senogénico. Partieron de un ratón al que se le inyecto células
humanas A549 mediante un xenotrasplante, las cuales desarrollaron tumoración en ciertos
tejidos. Tras esto, añadieron un agente quimioterápico senogénico (Doxorrubicina o
Gemcitabina), haciendo que las células tumorales se conviertan en senescentes. Finalmente, la
Digoxina, al tener actividad senolítica, fue capaz de eliminar por completo dichas células, dando
lugar a una tumoración extremadamente reducida tras el tratamiento sinérgico de un agente
senogénico y otro senolítico.
Actualmente, los glucósidos cardíacos están siendo objeto de varios ensayos clínicos y,
en concreto, se está investigando la posibilidad de combinarlos con la quimioterapia para el
tratamiento del cáncer. Igualmente, será necesario un mayor número de ensayos para evaluar
su eficacia contra patologías crónicas relacionadas con el envejecimiento, como la fibrosis
pulmonar o la artritis (Martin et al., 2020).
- GELDANAMICINA
34
Su actividad senolítica fue descrita utilizando varias líneas celulares a las cuales se les
indujo senescencia mediante diferentes estrategias como fibroblastos embrionarios murinos
primarios (MEF) deficientes en la reparación de ADN, células madre mesenquimales murinas
primarias aisladas de ratones, fibroblastos humanos IMR90 y células WI38 humanas.
Comprobaron que Geldanamicina redujo la viabilidad de células senescentes sin afectar a la
viabilidad de las células normales, por lo que se concluyó que tenía actividad senolítica
dependiente de la dosis y que dicha actividad no es específica del tipo celular ni de la especie,
ya que tanto en células de ratón como humanas se observó dicha actividad (Fuhrmann-
Stroissnigg et al., 2017).
35
5. CONCLUSIONES
II. Las principales dianas farmacológicas de los agentes senolíticos son la inhibición de las
rutas SCAPs y de la secreción de factores SASP que caracterizan a las células senescentes
lo cual lleva a la muerte por apoptosis de las mismas.
III. La actividad senolítica de los compuestos naturales descritos en este trabajo ha sido
demostrada mediante estudios in vitro y, además, algunos de ellos también han sido
probados en modelos in vivo, en cuyo caso se ha comprobado que retrasa ciertos
síntomas y patologías relacionadas con la edad. Sin embargo, se necesitan ensayos
clínicos para determinar su eficacia y seguridad en humanos.
IV. Los agentes senolíticos naturales, en comparación con moléculas de síntesis química,
han demostrado tener un menor número de interacciones con otros fármacos.
Considerando que su destino será la población anciana, la cual se encuentra
polimedicada en muchas ocasiones, el hecho de que estos fármacos tengan un bajo
grado de interacciones es una ventaja.
VI. Estos compuestos, a pesar de tener especificidad por las células senescentes, no están
exentos de efectos secundarios. No obstante, no se consideran efectos adversos graves
y, además, se están desarrollando nuevas estrategias para conseguir una administración
dirigida exclusivamente hacia las células senescentes.
VII. La mayoría de los compuestos naturales presentes en esta revisión también tienen
actividad anticancerígena y están siendo investigados para su uso en la terapia
antineoplásica.
36
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