Anemia de trastornos crónicos

Fecha de la última revisión: 04/06/2019

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¿De qué hablamos?
¿Cómo se diagnostica?
¿Cómo se trata?
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¿De qué hablamos?

La anemia de trastornos crónicos (ATC) causa hasta un tercio de las anemias y ocupa el segundo lugar
en frecuencia (Weiss G, 2005), después de la ferropénica. Es la causa de anemia más frecuente en
pacientes hospitalizados. La incidencia incrementa con la edad.

Se asocia a pacientes con infecciones crónicas, inflamación o neoplasia. También se puede observar en
enfermedad renal crónica, trauma severo, diabetes mellitus y en la anemia en el paciente anciano. En
estas patologías se ha observado una activación de la respuesta inmune o inflamatoria, lo que conlleva a
reducir el consumo de hierro (Guralnik JM, 2004; Schilling RF, 1991; Means RT Jr, 2003; Weiss G,
2005; Opasich C, 2005; Silverberg DS, 2009; Price EA, 2010).

Desde finales de los 80 se reconoce la importancia de algunas citocinas inflamatorias (interleucinas 1 y 6),
el factor de necrosis tumoral (TNF) y los interferones (IFN) α, β y γ en la fisiopatología de la anemia de
trastornos crónicos. Podemos encontrar un incremento de estas citocinas en enfermedades inflamatorias,
infecciosas y neoplásicas, y en algunos casos como en la artritis reumatoide sus niveles se correlacionan
con el grado de actividad de la enfermedad (Poggiali E, 2014).

Se trata de una anemia hiporregenerativa o central. Usualmente se presenta como una anemia leve-
moderada normocítica-normocrómica en pacientes con enfermedades crónicas como enfermedades
autoinmunes, infecciones crónicas o neoplasias. Sin embargo, hasta en un 25% de los casos es
microcítica-hipocrómica, donde el volumen corpuscular medio suele ser mayor a 70 fL (Weiss G, 2005;
Gangat N, 2013). A su vez, la anemia normocítica puede encontrarse en la fase inicial de anemias
ferropénicas (40%) y megaloblásticas (15%).

La ATC es el resultado de un estado hipoproliferativo, es decir, se produce una disminución en la

producción de eritrocitos por la médula ósea y existe una menor vida media de los hematíes debido a
diferentes mecanismos inmunológicos (Weiss G, 2005):

 Incremento en los niveles de hepcidina, molécula producida por el hígado que inhibe la absorción
de hierro duodenal y la liberación de hierro de los macrófagos de la médula ósea y sistema
reticuloendotelial, lo cual conlleva la hiposideremia. Probablemente, es pieza clave en la patogenia
de la ATC.
 Inhibición de la eritropoyesis en respuesta a la anemia. La eritropoyetina está incrementada en la
ATC, pero no se traduce en un incremento en la eritropoyesis, ya que es inhibida por diferentes
citocinas como IL-1, IL-6, TNF-α e IFN-γ. También se ha relacionado con la apoptosis de los
 precursores eritroides. Posiblemente la IL-6 es la citocina más importante en la patogénesis de la
ATC. Es un potente inhibidor del TNF-α, que también induce la transcripción de ferritina, que
conlleva el aumento de la retención y almacenaje de hierro en las células reticuloendoteliales.
 Disminución de la vida media de los eritrocitos. Sucede por la mayor actividad de los macrófagos
que guardan relación con el aumento de citocinas proinflamatorias (IL-1, IL-6, TNF-α) (Madu AJ,
2017; Schrier SL, 2018).

En este proceso, la hepcidina juega un rol clave en la homeostasis del hierro. Esta proteína de fase aguda
es producida en el hígado, regulada fundamentalmente por dos vías de señalización: BMP-SMAD y IL-6-
JAK-STATs, en respuesta a un proceso inflamatorio y también al aumento de hierro total. En caso de
responder a un proceso inflamatorio, esta elevación de hepcidina se produce como mecanismo protector
frente a infecciones, al limitar el crecimiento bacteriano (Zarychanski R, 2008).

Sin embargo, en el caso de la ATC o en la anemia por inflamación se produce un mecanismo inadaptado
por el cual el hierro permanece secuestrado en los macrófagos y hepatocitos porque la ferroportina no
cumple su rol de ceder el hierro a la transferrina para que lo transporte, limitando su disponibilidad para la
eritropoyesis eficaz (es decir, un déficit funcional de hierro), lo que conduce a anemia y a un aumento en
los niveles de depósitos de hierro reflejado en los niveles de ferritina sérica.

A su vez, la hepcidina también actúa en las células intestinales, inhibiendo la absorción de hierro a este
nivel (Gangat N, 2013).
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¿Cómo se diagnostica?

La ATC se asocia a gran variedad de patologías (tabla 1), muchas veces agrupadas entre sí. Por ello, el
primer paso en la evaluación de la anemia es correlacionar el hallazgo de la anemia con síntomas y
signos sugestivos de una patología subyacente (Brill JR, 2000).

 Tabla 1. Enfermedades asociadas a ATC.

Insuficiencia renal crónica

Hepatopatía

Hipotiroidismo (más frecuente),

hipertiroidismo, hipopituitarismo,
Endocrinopatías diabetes mellitus, etc.

Virales, fúngicas, parasitarias o

bacterianas.
Más frecuente en procesos subagudos
o crónicos: endocarditis, VIH,
Infecciones tuberculosis, osteomielitis, etc.

Enfermedad inflamatoria intestinal,

Enfermedades artritis reumatoide, lupus eritematoso
autoinmunes sistémico, vasculitis, sarcoidosis, etc.

Tumores sólidos, hematopatías

Neoplasias primarias.

Insuficiencia cardiaca, EPOC, en

pacientes críticos: sepsis, quemaduras
Otras extensas, politraumatizados, etc.

Estudio inicial:
  Hemograma completo, recuento de reticulocitos y frotis periférico. El frotis puede aportar mucha
información: trombocitosis en caso de hemorragia crónica, neutrófilos con gránulos tóxicos en sepsis
severa, hipersegmentación de neutrófilos en déficit de B12 o ácido fólico, etc.
 Estudio férrico (hierro, ferritina, IST, etc.). La ferritina está incrementada en los estados
inflamatorios crónicos. Sin embargo, como puede haber una falsa elevación de la ferritina sérica
como reactante de fase aguda, la determinación del receptor sérico de transferrina puede diferenciar
mejor la anemia ferropénica de la anemia de la enfermedad crónica cuando la ferritina sérica es
>100 ng/ml.
 Estudio de la función renal.

Una de las cuestiones críticas en el estudio de cualquier anemia es reconocer causas tratables de forma
precoz. En las anemias normocíticas esto incluye:

 Anemias nutricionales: tanto la anemia ferropénica como la megaloblástica en fases iniciales

pueden ser normocíticas, por lo que en el estudio inicial deben incluirse determinaciones en sangre
de ferritina, vitamina B12 y ácido fólico.
 Anemia de la insuficiencia renal crónica (IRC): puede aparecer en IRC moderadas (Cr 1,5-3
mg/dl o filtrado glomerular 30-60 ml/min), aunque es más frecuente en la insuficiencia renal más
avanzada (Cr >3 mg/dl o filtrado glomerular <30 ml/min).
 Anemia hemolítica: en caso de sospecha debe solicitarse LDH (aumenta), bilirrubina indirecta
(aumenta), haptoglobina (disminuye) y reticulocitos (aumentan).

Cuando la anemia normocítica no está asociada a ninguna de esas causas debemos descartar:

 Anemia por enfermedad crónica que, como ya se ha comentado, también puede ser microcítica.
 Anemia por enfermedad ósea primaria. El estudio del frotis periférico y la biopsia de médula ósea
son las pruebas más útiles en esta situación. 

 Tabla 2. Parámetros analíticos útiles para su estudio.

Ferritin
  Hierro a IST CTFH sTfR

Anemia de
trastornos No
crónicos  No < No > < No < N

Anemia
ferropénica
incipiente < < < > >

IST: Índice de Saturación de Transferrina.

CTFH: Capacidad Total de Fijación del Hierro.
sTfR: Receptor Soluble de la Transferrina.

En la ATC podemos encontrar:

 Anemia leve-moderada (Hb entre 10-11 g/dl), usualmente normocítica-normocrómica.

 Reticulocitos normales o disminuidos.
 Hierro bajo.
 Transferrina normal o baja (en la anemia por deficiencia de hierro el nivel de transferrina
aumenta y en la ATC es normal o baja, lo que ayuda a diferenciarlas).
  Saturación de transferrina normal o discretamente baja.
 Ferritina normal o elevada.
 Reactantes de fase aguda elevados (fibrinógeno, VSG, PCR, ferritina, etc.).
 Médula ósea: se observan macrófagos que contienen depósitos de hierro normal o
incrementado, donde los precursores eritroides presentan bajos o ausentes cantidades de hierro.
 Receptor soluble de transferrina (sTfR) es normal (normal: 2,2-5 mg/l) en ATC (y está aumentado
en anemia ferropénica).

La coexistencia de déficit de hierro en pacientes con anemia de trastornos crónicos puede presentarse
hasta en un 20% de los casos y reconocerla es difícil. Debemos sospechar su existencia si existe sTfR
aumentado más elevación de la ferritina (20-100 ng/ml), ya que este último es un reactante de fase aguda
y se encuentra elevado en los estados inflamatorios, a diferencia del estado ferropénico puro.

Una prueba de laboratorio más específica, pero disponible sólo en centros especializados, es la medición
del receptor de transferrina soluble (sTfR), también llamado receptor de transferrina circulante o receptor
de transferrina sérica. Este receptor se ve afectado por las citocinas inflamatorias y proporciona una
medida cuantitativa de la actividad eritropoyética total, ya que su concentración en suero es directamente
proporcional a la tasa eritropoyética e inversamente proporcional al hierro del tejido. El sTfR es normal en
pacientes con ATC, mientras que aumenta en aquellos con anemia por deficiencia de hierro (Remacha
AF, 2002).
 
Orientación diagnóstica:

 sTfR/log. ferritina <1 orienta a ATC.

 sTfR/log. ferritina >2 orienta a ferropenia aislada o asociada a enfermedad crónica.

Debemos tener en cuenta que en casos dudosos es aceptable realizar una prueba terapéutica con hierro
y ver la respuesta.

La ATC puede estar acompañada de una elevación de citocinas (por ejemplo, IL-6 o IFN γ), así como de
reactantes de fase aguda (por ejemplo, fibrinógeno, velocidad de sedimentación globular, proteína C
reactiva, haptoglobina) (Macciò A, 2005).
Algoritmo diagnóstico de la anemia normocítica
VCM: volumen corpuscular medio.

La ATC es de gravedad variable. Muchos pacientes tienen una anemia leve, con una Hb de 10-11 g/dl. La
anemia suele ser normocítica y normocrómica. Puede ser microcítica e hipocrómica en menos del 25%,
en cuyo caso el volumen corpuscular medio (VMC) rara vez es inferior a 70 fL (Gangat N, 2013; Weiss G,
2005; Cullis JO, 2011).
 
La anemia más grave, con una Hb <8 g/dl, ocurre aproximadamente en el 20% de los casos. El recuento
absoluto de eritrocitos frecuentemente es bajo (<25.000 /microL), lo cual es reflejo de la disminución en su
producción. En esta situación puede comprometer seriamente la calidad de vida de estos pacientes (Lind
M, 2002). Además, en estos casos el diagnóstico diferencial es más difícil.

Entre los diagnósticos diferenciales se deben excluir las causas más comunes, que incluyen la anemia
por deficiencia de hierro, los trastornos talasémicos y las variantes sideroblásticas del síndrome
mielodisplásico.
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¿Cómo se trata?

El tratamiento está dirigido a detectar y tratar la causa subyacente en el caso de infecciones,

enfermedades autoinmunes y neoplasias. Sin embargo, varias de estas entidades son crónicas y la
erradicación de la causa que la origina es muy difícil de conseguir. En estos casos, el objetivo será
mejorar el grado de anemia con el objetivo de mejorar la calidad de vida en estos pacientes.

Manejo de la anemia. Se ha observado que la anemia se relaciona con un peor pronóstico en pacientes
con ERC, cáncer y fallo cardiaco. Una hemoglobina entre 10 y 11 g/dl mejora la supervivencia y la
respuesta al tratamiento.
  Es posible que el tratamiento con hierro no sea muy efectivo puesto que en la ATC existe cierta
deficiencia “funcional”. Sin embargo, en casos de absorción deficiente (en relación con los niveles
de hepcidina elevados) es una buena opción el hierro parenteral.
 Los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal y enfermedad renal crónica también se
benefician del tratamiento con hierro e incluso de la administración de agentes estimuladores de la
eritropoyetina. En estos casos el objetivo será Hb <13 g/dl, puesto que niveles mayores se han
asociado a un incremento del riesgo de eventos cardiovasculares.

El hierro endovenoso es una opción más efectiva en caso de que no se observe una respuesta con hierro
oral (posiblemente por la disminución de absorción intestinal de hierro y por la deficiencia funcional de
hierro producida por el efecto de la hepcidina sobre los macrófagos); dosis altas pueden superar el
bloqueo mediado por la hepcidina en el 70-80% de los pacientes con ATC. El uso concomitante de hierro
intravenoso y agentes estimulantes de la eritropoyetina (AEE) logra niveles de hemoglobina óptima en
casi todos los pacientes (Gozzard D, 2011; Gasche C, 2007).

Se sugiere el uso de agentes estimulantes de la eritropoyetina (AEE), como la epoetina-alfa, epoetina-

beta y la darboepoetina-alfa, en pacientes con anemia sintomática, a pesar del tratamiento de la causa
subyacente. Puede estar indicado en: insuficiencia renal crónica, neoplasias (a tratamiento con
quimioterapia), VIH o artritis reumatoide con niveles de EPO <500 mU/ml, con un objetivo de hemoglobina
no mayor a 13 g/dl (Spivak JL, 1994; González-Barón M, 2002; Henry DH, 1992; Ludwig H, 1994; Singh
AK, 2006). La respuesta se puede observar en 2-4 semanas (aumento de 0,5 g/dl de hemoglobina). Si no
se observa respuesta alguna en 6-8 semanas, se puede intensificar la dosis.

Teniendo en cuenta que la disponibilidad de hierro es uno de los mayores determinantes de la respuesta
a AEE, la combinación de AEE más hierro tiene una mejor respuesta. Debemos pautar tratamiento con
hierro para mantener la saturación de transferrina >20% y los niveles de ferritina >100 ng/ml.

La transfusión sanguínea es una opción a contemplar en casos de anemia severa (Hb <6,5 g/dl) asociada
a síntomas, incluso se aconseja en pacientes con enfermedad coronaria al presentar una Hb <8 g/dl. Se
ha observado que las transfusiones frecuentes se han asociado a un incremento en la mortalidad (Madu
AJ, 2017).

En la actualidad, se están desarrollando nuevos agentes que tienen como objetivo actuar a nivel del eje
hepcidina-ferroportina y en las vías de señalización de la hepcidina, como son los antagonistas directos
de la hepcidina, los agonistas de la ferroportina o los inhibidores de las principales vías de señalización
(BMP-SMAD, IL-6-JAK-STAT) implicadas en la producción de hepcidina (Gangat N, 2013).