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Efecto gastroprotector de la miel de abeja en ratas Holtzman con úlceras

ARTÍCULOS ORIGINALES
gástricas inducidas por piroxicam

Gastroprotective effect of honey in Holtzman rats with piroxicam-induced gastric ulcer

Aníbal Enrique Roldán-Rodríguez1a, Erick Joel Vega-Quispe1a, Isabel Silva-Ocas1,2a, Kevin Edward
Lemus-Arteaga1,3a, Jaime Gilberto Gonzales-Saldaña1,2a, Franklyn Norwich Ruiz-Urbina1,4a, Iván
Freddy Urtecho-Gaitan1,3a, Víctor Edwin Zamora-Mostacero1a, Juan Edder Vargas-Ferrer1,4a, Gillmari
Juliza Valverde-Quezada1a, Kevin Oswaldo Vásquez-Sandoval1,4a, Juan Jorge Huamán-Saavedra5b
1
Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Trujillo. Trujillo, Perú
2
Scientia Clinical and Epidemiological Research Institute. Trujillo, Perú
3
Círculo de Extensión Socio Cultural Daniel Alcides Carrión. Trujillo, Perú
4
Sociedad Científica de Estudiantes de Medicina, Universidad Nacional de Trujillo. Trujillo, Perú
5
Departamento de Ciencias Básicas, Medicina, Universidad Nacional de Trujillo. Trujillo, Perú.
a
Estudiante de medicina, b Docente
Recibido: 05-01-2016
Aprobado: 02-03-2016

RESUMEN
Objetivo: Determinar el efecto de la miel de abeja sobre úlceras gástricas inducidas por piroxicam en ratas Holtzman. Material
y método: Se trabajó con 48 ratas hembra Holtzman de ocho semanas de edad con pesos entre 100 y 200 g, divididas en 6
grupos, con las siguientes intervenciones: Grupo A: agua; Grupo B: piroxicam (30 mg/kg); Grupo C: omeprazol (5 mg/kg) y
piroxicam (30 mg/kg); Grupo D: miel (2,5 g/kg) y piroxicam (30 mg/kg); Grupo E: miel (5 g/kg) y piroxicam (30 mg/kg); Grupo
F: miel (7,5 g/kg) y piroxicam (30 mg/kg). Luego de las intervenciones se realizaron estudios macroscópicos de las lesiones
de la mucosa gástrica mediante el paquete Scion Image® y microscópicos, por estudio histológico. Resultados: El estudio
macroscópico determinó que la miel a dosis de 5 g/kg y 7,5 g/kg se asoció a úlceras gástricas significativamente menores que
el piroxicam (p=0,016 y p=0,001 respectivamente); por otro lado, el efecto gastroprotector de ambas dosis fue similar al
omeprazol (p>0,05). En el estudio microscópico, se halló que solo la miel a dosis de 7,5 g/kg tuvo lesiones significativamente
menores al piroxicam (p=0,0018), además que el efecto gastroprotector fue similar al omeprazol (p=1). Conclusiones: La
miel a dosis 7,5 g/kg mostró un efecto gastroprotector similar al del omeprazol tanto a nivel macroscópico y microscópico. La
miel a dosis de 5 g/kg tuvo un efecto gastroprotector similar al omeprazol, solo a nivel macroscópico.
Palabras clave: Úlcera gástrica; Piroxicam; Ratas (fuente: DeCS BIREME).

ABSTRACT
Objective: To determine the effect of treatment with honey in piroxicam-induced gastric ulcer in Holtzman rats. Materials and
methods: 48 eight-week old female Holtzman rats, weights between 100 and 200 grams, were divided into 6 treatment groups
as follow: Group A: water; Group B: piroxicam (30 mg/kg); Group C: omeprazole (5 mg/kg) and piroxicam (30 mg/kg); Group
D: honey (2.5 g/kg) and piroxicam (30 mg/kg); Group E: honey (5 g/kg) and piroxicam (30 mg/kg); Group F: honey (7.5 g/kg)
and piroxicam (30 mg/kg). Macroscopic studies, using Scion Image, and microscopic histological section of gastric mucosa were
performed after the interventions. Results: The results of the macroscopic studies showed statistically significant differences
for both doses of honey at 6 g/kg and 7.5 g/kg when compared to piroxicam (p=0.016 and p=0.001 respectively) and the
gastroprotective effect was similar when compared to omeprazole (p>0.05). Microscopic studies showed statistically significant
differences only for dose at 7.5 g/kg when compared to piroxicam (p=0.0018) and the gastroprotective effect was similar to
omeprazole (p=1). Conclusion: Dose of honey at 7.5 g/kg showed gastroprotective effect at microscopic and macroscopic
studies when compared to omeprazole.
Keywords: Stomach ulcer; Piroxicam; Rats (source: MeSH NLM).

INTRODUCCIÓN como flavonoides; que le confieren actividad antioxidante

significativa y algunas de sus acciones terapéuticas (3). Entre
La miel es una solución altamente concentrada de una estas últimas, destaca el uso para la prevención y tratamiento
mezcla compleja de azúcares, principalmente glucosa y de algunos trastornos neoplásicos, cardiovasculares,
fructosa (90% del contenido total) (1). Es producida por abejas inflamatorios, y gastrointestinales - entre ellos la úlcera
(Apis mellifera), a partir del néctar de plantas, secreciones de gástrica (1,4). La acción gastroprotectora de la miel se debería
las mismas o de excreciones de insectos succionadores de a que mantiene o mejora el nivel de sustancias sulfhídricas
néctar (1,2). La miel además contiene aminoácidos, vitaminas, no proteicas en el tejido gástrico sometido a factores que
minerales, enzimas, fructo-oligosacáridos y polifenoles tales inducen la ulceración (5).

Citar como: Roldán-Rodríguez AE, Vega-Quispe EJ, Silva-Ocas I, Lemus-Arteaga KE, Gonzales-Saldaña JG, Ruiz-Urbina FN, et al. Efecto gastroprotector de la miel de abeja en ratas
Holtzman con úlceras gástricas inducidas por piroxicam. Rev Gastroenterol Peru. 2016;36(3):219-24

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 Efecto gastroprotector de la miel de abeja en ratas Roldán-Rodríguez AE, et al

Las úlceras gástricas son excavaciones en la Procedimientos experimentales

mucosa gastrointestinal que se extienden a través de
la muscularis mucosae hasta la submucosa o zonas El día 1 comenzó la aclimatación en el Laboratorio
más profundas Pueden ubicarse en cualquier parte de Bioquímica de la Facultad de Medicina de la UNT,
del estómago, pero frecuentemente se encuentran bajo las siguientes condiciones: los animales recibieron
en la zona distal, usualmente en el antro (6). Las dieta balanceada y agua ad libitum, la temperatura
complicaciones más graves de las úlceras incluyen el del ambiente se mantuvo entre 20 y 22 °C, con ciclos
sangrado y la perforación, presentando una tasa de de luz-oscuridad de 12 horas. El día 8 se repartieron
mortalidad relacionada al sangrado por úlcera péptica aleatoriamente las ratas en 6 grupos, de acuerdo a la
de 5-12% (7). La mayoría de las ulceras gástricas se intervención por realizar (Tabla 1). Una rata falleció en
deben a la infección por Helicobacter pylori, al uso de el grupo control normal durante la aclimatación. Los
antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), consumo de siguientes días se siguió con las mismas condiciones,
alcohol y al estrés (8). verificando su peso semanalmente hasta que alcanzaron
un peso promedio de 150 g. El día 21, tras un ayuno
Estudios como los de Mobarok et al. 1997, Gharzouli de 24 horas, se administró miel disuelta en agua por
et al. 2002, Alagwu et al. 2011, y Bukhari et al. 2011, vía oral, utilizando una cánula, según los grupos a los
indican que la miel en diversas dosis presenta un que correspondían (Tabla 1) y 30 minutos después,
efecto gastroprotector frente a diferentes mecanismos se les administró piroxicam 30 mg/kg (Piroxicam®,
de inducción de úlcera gástrica (9-12). Adicionalmente Genfar, Bogotá) vía subcutánea de acuerdo al grupo
a esto, Al Somal et al. 1994 observó que la miel de correspondiente (16,17). El sacrificio se realizó después
manuka evita el crecimiento de Helicobacter pylori de 4 horas mediante la inyección intraperitoneal de
(13)
. Sin embargo, es el mismo Mobarok et al. 2003 pentobarbital 150 mg/kg (Halatal®, Montana S.A, Lima)
quien indica, en un estudio de inducción de úlcera (18)
. Para valorar el efecto de las distintas intervenciones
gástrica con amonio, que la miel por sí sola no realizadas, se emplearon análisis macro y microscópicos,
presentaba efecto gastroprotector, pero sí un efecto para esto los estómagos fueron retirados y abiertos en
sinergista al combinarse con sucralfato (14). Debido a su extensión por la curvatura mayor. Posteriormente,
que los resultados de los diferentes estudios son aún fueron lavados con suero fisiológico, extendidos en
controversiales es que el objetivo de este estudio fue tablas de disección y fotografiados, con el fin de
determinar el efecto de la miel de abeja en úlceras analizarlos macroscópicamente mediante el uso del
gástricas inducidas por piroxicam en ratas Holtzman. paquete Scion Image Software® (Scion Corporation,
Maryland) (ver Figura 1). Se calculó el porcentaje de
área ulcerada de mucosa gástrica en cada muestra,
MATERIAL Y MÉTODOS basándose en el método de medición descrito por Khan
et al. (19). Para el análisis microscópico, se procesaron
Material biológico muestras de pared gástrica en láminas histológicas y
fueron evaluadas según el sistema de puntuación de
Se trabajó con 48 ratas hembra Holtzman de ocho grado de lesión descrito por Izzettin et al. (2010) (20).
semanas de edad, con un peso entre 100 y 200
gramos, adquiridas en el bioterio de la Universidad Aspectos éticos
Privada Cayetano Heredia, Lima. Se distribuyó al azar 8
animales por grupo, incluyendo un ajuste de pérdidas Los animales fueron manejados de acuerdo a los
del 25% para asegurarse una cantidad mínima de 6 lineamientos de la “Guide for the care and use of
animales por grupo (15). Criterios de exclusión: ratas en laboratory animals, 8va edición” y se siguieron las
estado de gravidez. Criterios de eliminación: animales normas dictadas por la CIOMS en "Principios Directrices
que desarrollaron alguna enfermedad no inherente al Internacionales para la Investigación Biomédica que
estudio o que fallecieron durante el experimento o la implique el Uso de Animales" (21).
aclimatación.

Análisis de la miel Tabla 1. Intervenciones realizadas por grupo.

Grupo Protector Ulcerogeno Denominación
La miel de abeja fue proporcionada por la Facultad
Solvente de
de Biología de la Universidad Nacional de Trujillo A No Piroxicam Control normal
miel (H2O)
(UNT). Se le realizó un análisis fisicoquímico para B - Piroxicam (30 mg/kg) Control negativo
verificar su pureza e identificar sus componentes; Omeprazol
entre los que se encontraron como metabolitos C Piroxicam (30 mg/kg) Control positivo
(5 mg/kg)
primarios: azúcares reductores (fructosa y glucosa),
D Miel (2,5 g/kg) Piroxicam (30 mg/kg) Dosis 1
cetosas, pentosas, aldosas, y metabolitos secundarios:
E Miel (5 g/kg) Piroxicam (30 mg/kg) Dosis 2
flavonoides y esteroides.
F Miel (7,5 g/kg) Piroxicam (30 mg/kg) Dosis 3

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Figura 1. Imagen del efecto ulcerativo del piroxicam. A) Se muestra el estómago de una rata del control negativo
donde se evidencian las lesiones causadas por el piroxicam. B) Se muestran las lesiones registradas por el programa
Scion Imagen Software®.

Análisis estadístico Análisis microscópico

Se realizó mediante el programa estadístico IBM Las medianas según el grado de lesión microscópica
SPSS® Statistics versión 22 (SPSS Inc, Chicago). Se por grupo se muestran en la Figura 3. Se observa que de
determinó la normalidad muestral de los distintos todos los grupos que recibieron miel, solamente la dosis
grupos mediante la prueba de Kolgomorov-Smirnov 7,5 g/kg tuvo efecto gastroprotector estadísticamente
y se usó la prueba de Tukey para la comparación de significativo frente a la administración de piroxicam.
los porcentajes de área ulcerada entre grupos (análisis Además, el efecto gastroprotector de la miel a dosis 7,5
macroscópico) y la prueba de Mann-Whitney para g/kg fue similar al del omeprazol. (Tabla 3).
comparar los puntajes obtenidos en la escala de análisis
histológicos (análisis microscópico). DISCUSIÓN

Para ambos análisis, primero se verificó el efecto El fármaco utilizado para la inducción de la úlcera
ulcerativo del piroxicam, comparando el control gástrica fue piroxicam, el cual pertenece al grupo de
normal con el control negativo. Luego se realizaron las los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). Estos son
comparaciones entre el control negativo y los grupos los medicamentos más comúnmente consumidos en
de dosis de miel, con el fin de comprobar su efecto el mundo y sus propiedades terapéuticas antipiréticas,
gastroprotector. Después, solo aquellos grupos dosis de analgésicas y antiinflamatorias son bien aceptadas
miel que tuvieron un efecto gastroprotector significativo se (22)
. Sin embargo, entre un amplio rango de efectos
compararon con el grupo control positivo. Por último, se adversos, los AINEs se asocian a un daño a nivel
hizo una comparación entre los grupos dosis de miel. Para gastrointestinal (8). Esta se debe a la supresión de
todas las pruebas se consideró significativo un p<0,05. prostaglandina endógenas gástricas, lo cual lleva a
una disminución del moco epitelial, de la secreción
RESULTADOS
2,5
Análisis macroscópico 2,1
Medianas de porcentaje de área

2,0
Las medianas de los porcentajes de área ulcerada 1,5
ulcerada (%)

1,5
de cada grupo, se muestran en la Figura 2. Se observa
que de todos los grupos que recibieron miel, solo 1,0 0,9

las dosis 5 y 7,5 g/kg tuvieron efecto gastroprotector 0,4 0,5

0,5
estadísticamente significativo con respecto a la
0,0
exposición a piroxicam. Dichas dosis mostraron un 0,0
A B C D E F
efecto similar al del omeprazol. Aunque la dosis 7,5 g/ GRUPOS
kg protegió en mayor medida la mucosa gástrica que
la dosis 5 g/kg, no se halló diferencia significativa entre Figura 2. Medianas de los porcentajes de área ulcerada
ambos efectos. (Tabla 2). en ratas albinas Holtzman tras inducción de úlcera
gástrica por piroxicam.

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Tabla 2. Comparaciones de las medianas del porcentaje El ácido araquidónico, precursor de prostaglandinas,
de área ulcerada entre los distintos grupos de ratas presente en la miel, estimula la secreción gástrica de
albinas Holtzmantras inducción de úlcera gástrica por moco y bicarbonato (11). Los componentes fenólicos
piroxicam (comparación mediante la prueba de Tukey). de la miel participan en la supresión de la actividad
proinflamatoria de la enzima cicloxigenasa tipo 2
Comparación p*
(COX2) y del óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) (26).
Control normal Control negativo
0,000
Me=0 Me=2
La disminución de la permeabilidad vascular se
Control positivo puede explicar debido a que la miel estimula los
0,000
Me=0,4 sensores nerviosos de estómago que responden a
Dosis 1 capsaicina. Este mecanismo está relacionado con
0,592
Control negativo Me=1,5 la disminución de la actividad del músculo liso y de
Me=0.2 Dosis 2 la actividad de la mieloperoxidasa en el estómago.
0,016
Me=0,9 Mobarok et al. 1997, en Arabia Saudita, determinaron
Dosis 3 que la administración de miel antes de la exposición
0,001
Me=0,5 de la mucosa gástrica a etanol en ratas, disminuye la
Dosis 2 extravasación de sangre debido a la permeabilidad
0,8
Control positivo Me=2 vascular. Dicho mecanismo sería dependiente de las
Me=0.4 Dosis 3 sustancias no proteínicas sulfhídricas (9).
1
Me=0,5
Dosis 2 Dosis 3 Gharzouli et al. 2002, en Argelia, hallaron que tanto
0,894
Me=2 Me=0,5 la miel monofloral a dosis de 2,5 g/kg, la miel polifloral
* p<0,05 es significativo. en la misma dosis y un preparado de fructosa, glucosa,
sacarosa y maltosa en concentraciones similares
a las que se encuentran en la miel, protegieron a la
de bicarbonato y de la perfusión de la mucosa. Todo mucosa gástrica contra el efecto ulcerogénico de ácido
esto da como resultado una menor resistencia de acetil salicílico y de indometacina, AINEs más gastro
la mucosa a la injuria (12,23). El efecto adverso más lesivos que el piroxicam usado en este estudio (10). Sin
importante sobre el tracto gastrointestinal es la úlcera embargo, solo evaluaron la longitud macroscópica de
péptica. la úlcera y no usaron un control positivo ni compararon
estadísticamente las distintas intervenciones con miel
El mecanismo por el cual la miel tiene un efecto entre sí (10). En el presente estudio, la miel a la dosis de
gastroprotector contra la inducción de úlcera gástrica 2,5 g/kg no presentó efecto gastroprotector. Esto podría
por piroxicam, podría basarse en tres mecanismos: explicarse debido a las diferentes características de las
a) Tener como constituyente al ácido araquidónico (24), flores a partir de las cuales se formó la miel, así mismo
b) Disminución de la permeabilidad vascular (5,25) y del tiempo y la osmolalidad que presentan (27).
c) Mantenimiento de componentes sulfidrílicos no
proteínicos (Glutatión) (5,25). Esto condiciona la formación
final de un gel de moco-bicarbonato que cubre y protege Tabla 3. Comparaciones delas medianas del grado de
a la mucosa de la formación de úlceras (24). lesión microscópica entre los distintos grupos de ratas
albinas Holtzmantras inducción de úlcera gástrica por
piroxicam (comparación mediante la prueba de Mann-
Withney).
2,5 Comparación p*
2
2 2 2
Control normal Control negativo
0,0068
Mediana de grado de lesión

Me=0 Me=2
microscópica

1,5
Control positivo
0,0018
1 Me=0,5
0,5 0,5 Dosis 1
0,5 Control negativo 1
Me=2
0 Me=2
0 Dosis 2
0,2437
A B C D E F
Me=2
GRUPOS Dosis 3
0,0018
Me=0,5
Figura 3. Medianas del grado de lesión microscópica Control positivo Dosis 3
1
por grupo de ratas albinas Holtzman tras inducción de Me=0.5 Me=0,5
úlcera gástrica por piroxicam. * p<0,05 es significativo.

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Efecto gastroprotector de la miel de abeja en ratas Roldán-Rodríguez AE, et al

Alagwu et al. 2011, en Nigeria, realizaron un modelo BIBLIOGRAFÍA

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cuando la misma dosis era adicionada al tratamiento 10. Gharzouli K, Amira S, Gharzouli A, Khennouf S.
con sucralfato, se producía un efecto sinérgico (14). Gastroprotective effects of honey and glucose-fructose-
La inconsistencia entre los resultados de este estudio sucrose-maltose mixture against ethanol-, indomethacin-,
and acidified aspirin-induced lesions in the rat. Exp Toxic
con el de los demás podría estar explicado por la
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7,5 g/kg mostró un efecto gastroprotector similar al used for evaluation of potential antigastroduodenal ulcer
omeprazol a nivel macroscópico, pero solo la dosis de agents. Ulcers. 2013;2013:1-12.
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7,5 mg/kg lo hizo a nivel microscópico. TM, Hiruma Lima CA, et al. Gastroprotective mechanisms
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Se sugiere entonces que el efecto gastroprotector de clematidea (Griseb.) R.M.King & H.Robinson (Asteraceae). J
la miel en ratas varía según el del mecanismo por el cual Nat Med. 2013;67(3):480-91.
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la úlcera sea producida y la composición de la miel. En the activity of lansoprazole, omeprazole and PD-136450 on
el presente estudio, la miel a dosis 7,5 g/kg mostró un acidified ethanol- and indomethacin-induced gastric lesions
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