CAPÍ T ULO 22

Mycobacterium y bacterias ácido-alcohol

resistentes relacionadas

Palabras clave
Neisseria
Neisseria gonorrhoeae
gonorrea
Neisseria meningitidis
meningitis bacteriana
meningitis meningococica
Eikenella
Kingella

U n receptor de trasplante renal de 47 años que había estado recibiendo tratamiento con
prednisona y azatioprina durante 2 años fue ingresado en un centro médico
universitario. D os semanas antes había observado la aparición de tos seca y persistente.
Cinco días antes del ingreso la tos se volvió productiva y comenzó a sentir dolor
pleurítico. El día del ingreso, el paciente mostraba una disnea leve y en la radiografía se
apreciaba un infiltrado parcheado en el lóbulo superior derecho. I nicialmente se
enviaron muestras de esputo para su cultivo bacteriano, y la tinción ácido-alcohol
resistente modificada fue positiva.
1. ¿Qué géneros de bacterias se teñirán con una tinción ácido-alcohol resistente
modificada?
2. Si este paciente no tiene antecedentes de haber viajado fuera de EE.UU., ¿cuál sería la
causa más probable de la afección respiratoria?
3. ¿Cuáles son las enfermedades más comunes causadas por los géneros de bacterias
ácido-alcohol resistentes?
4. ¿Qué propiedades morfológicas características y qué propiedades de crecimiento
facilitarán la distinción de las bacterias ácido-alcohol resistentes más frecuentes?
Las respuestas a estas preguntas están disponibles en www.StudentConsult.es.
Respuestas
1. Los dos géneros más frecuentes que se tiñen con la tinción ácido-alcohol resistente
modificada son Mycobacterium y Nocardia. Otros géneros que se tiñen de la misma
forma son Rhodococcus, Gordonia y Tsukamurella.
2. M. tuberculosis es el patógeno mejor conocido de este género, pero es infrecuente en
EE.UU. Sin antecedentes de haber viajado fuera de EE.UU., lo más probable es que
este patógeno no sea la causa de la enfermedad de este paciente. Lo más factible es
que padezca una infección por otra especie de Mycobacterium o por Nocardia.
3. M. tuberculosis se asocia sobre todo a enfermedad pulmonar. Esta patología puede
desarrollarse después de la exposición al microorganismo, o, más frecuentemente, la
micobacteria establece una infección crónica que persiste durante toda la vida en el
individuo infectado. El patógeno puede recobrar su actividad a medida que va
desvaneciéndose la inmunidad con la edad o con la enfermedad, inicia la replicación
y genera la enfermedad. Otras especies de micobacterias son patógenos
oportunistas, e infectan sobre todo a pacientes inmunodeprimidos, pero también a
individuos con neumopatías crónicas, como bronquiectasias. M. fortuitum y las otras
micobacterias de «crecimiento rápido» son patógenos oportunistas introducidos en
heridas o que contaminan los catéteres intravenosos. Las enfermedades que se
asocian con más frecuencia a Nocardia son infecciones pulmonares e infecciones
cutáneas primarias y secundarias. Rhodococcus suele ser responsable de la formación
de abscesos pulmonares en pacientes inmunocomprometidos (sobre todo en
pacientes infectados por el VIH) y Gordonia y Tsukamurella son patógenos
oportunistas que suelen ser responsables de bacteriemias asociadas a catéteres.
4. Todos los microorganismos ácido-alcohol resistentes son bacterias de crecimiento
relativamente lento y necesitan un período de incubación de 2-7 días (Norcardia,
Rhodococcus, Gordonia, Tsukamurella) hasta 1 mes (Mycobacteria). Esto es
particularmente problemático con las muestras de esputo, donde las bacterias de
crecimiento más rápido procedentes de la orofaringe pueden oscurecer las colonias
de estos microorganismos, por lo que para que la recuperación sea óptima es preciso
volver a procesar la muestra con el fin de eliminar las bacterias que crecen rápido y
usar medios selectivos. Únicamente las bacterias de crecimiento lento se tiñen
uniformemente con las tinciones ácido-alcohol resistentes, pero todos los géneros se
teñirán con las tinciones ácido-alcohol resistentes débiles o modificadas. Las
especies de micobacterias que aparecerán con más frecuencia son bacilos pequeños
«en cuentas de rosario», mientras que las especies de Nocardia formarán bacilos
filamentosos largos. El aspecto de los bacilos filamentosos que se tiñen débilmente
con tinción ácido-alcohol resistente es suficiente para la identificación preliminar de
Nocardia. Rhodococcus aparece inicialmente como bacilos pequeños y posteriormente
evolucionan a cocos. Las colonias pueden tener un aspecto rojizo, si bien esto suele
tener lugar después de la incubación durante unos pocos días. Gordonia y
Tsukamurella aparecen como bacilos pequeños que se tiñen débilmente con tinción
ácido-alcohol resistente.
R e súm e ne s
Microorganismos clínicamente significativos
Mycobacterium tuberculosis
Palabras clave
Ácido-alcohol resistente, pared celular rica en lípidos, intracelular, PPD, resistencia
farmacológica.
Biología y virulencia
• Bacilos aerobios, grampositivos débiles y fuertemente ácido-alcohol resistentes.
• Pared celular rica en lípidos, lo que hace al microorganismo resistente a las tinciones
tradicionales, desinfectantes, detergentes, antibióticos antibacterianos frecuentes y a
la respuesta inmune del hospedador.
• Capacidad de crecimiento intracelular en los macrófagos alveolares.
• La enfermedad depende fundamentalmente de la respuesta del hospedador a la
infección.
Epidemiología
• Universal; un tercio de la población mundial está infectada por este microorganismo.
• Hay 8,6 millones de casos nuevos cada año y 1,3 millones de muertes.
• La enfermedad es más frecuente en China, India, Europa del Este, Pakistán, África
Subsahariana y Sudáfrica.
• Hubo 9.945 nuevos casos en EE.UU. en 2012.
• Las poblaciones con mayor riesgo de padecer la enfermedad son los pacientes
inmunodeprimidos (fundamentalmente los infectados por VIH), los alcohólicos y los
adictos a drogas, los vagabundos y aquellos que están expuestos a otros individuos
infectados.
• El ser humano es el único reservorio natural.
• La transmisión de una persona a otra ocurre a través de aerosoles infectados.
Enfermedades
• La infección primaria es pulmonar.
• La diseminación a cualquier foco corporal ocurre sobre todo en pacientes
inmunodeprimidos.
Diagnóstico
• La prueba cutánea de tuberculina y las pruebas de liberación de IFN-γ
son indicadores sensibles de la exposición al microorganismo.
• La microscopia y el cultivo son sensibles y específicos.
• La detección directa mediante sondas moleculares es relativamente insensible
excepto en las muestras positivas para microorganismos ácido-alcohol resistentes.
• Las pruebas de amplificación de ácidos nucleicos son importantes en caso de que no
puedan realizarse cultivos o cuando la microscopia sea imprecisa.
• La identificación se basa con mayor frecuencia en la utilización de sondas
moleculares específicas de especie, secuenciación y espectrometría de masas.
Tratamiento, prevención y control
• Se necesitan pautas con múltiples fármacos y cursos de tratamiento prolongados
para prevenir la aparición de cepas resistentes a fármacos.
• Isoniazida (INH), etambutol, pirazinamida y rifampicina durante 2 meses, seguidos
de 4 a 6 meses de INH y rifampicina u otras combinaciones alternativas
de antimicrobianos.
• La profilaxis de la exposición a la tuberculosis puede incluir INH durante 6-9 meses o
rifampicina a diario durante 4 meses; la pirazinamida y el etambutol o el
levofloxacino se utilizan durante 6-12 meses después de estar expuesto a
M. tuberculosis multirresistente.
• Inmunoprofilaxis con el bacilo de Calmette-Guérin (BCG) en los países endémicos.
• El control de la enfermedad se hace con vigilancia activa, medidas profilácticas y
terapéuticas y un control exhaustivo de cada caso.
Mycobacterium leprae
Palabras clave
Ácido-alcohol resistente, lepra, no cultivable, prueba cutánea, análisis de liberación de
IFN-γ.
Biología y virulencia
• Bacilos débilmente grampositivos y fuertemente ácido-alcohol resistentes.
• Pared celular rica en lípidos.
• No se puede cultivar en medios artificiales.
• Enfermedad principalmente por la respuesta del hospedador ante la infección.
Epidemiología
• Menos de 300.000 nuevos casos referidos en el año 2005, la mayoría en India, Nepal
y Brasil.
• 64 casos nuevos publicados en EE.UU. en 2013.
• La forma lepromatosa de la enfermedad, pero no la tuberculoide, es muy infecciosa.
• La transmisión ocurre de una persona a otra mediante contacto directo o inhalación
de aerosoles infecciosos.
Enfermedades
• Formas tuberculoide (paucibacilar) y lepromatosa (multibacilar) de la lepra.
Diagnóstico
• La microscopia es sensible en la lepra lepromatosa, pero no en la forma tuberculoide.
• Se necesitan pruebas cutáneas para confirmar la lepra tuberculoide.
• El cultivo carece de utilidad.
Tratamiento, prevención y control
• La forma tuberculoide se trata con rifampicina y dapsona durante 6 meses; a esta
pauta se añade clofacimina para el tratamiento de la forma lepromatosa durante al
menos 12 meses.
• La enfermedad se controla con el diagnóstico y el tratamiento precoz de las personas
infectadas.
Complejo Mycobacterium avium
Palabras clave
Ácido-alcohol resistente, infecciones pulmonares, SIDA, profilaxis.
Biología y virulencia
• Bacilos débilmente grampositivos y fuertemente ácido-alcohol resistentes.
• Pared celular rica en lípidos.
• Enfermedad principalmente por la respuesta del hospedador a la infección.
Epidemiología
• Distribución universal, pero la enfermedad se ve con más frecuencia en los países
donde la tuberculosis es menos frecuente.
• Se adquiere fundamentalmente a través de la ingestión de agua o alimentos
contaminados; se cree que la inhalación de aerosoles infectados desempeña un papel
menor en la transmisión.
• Los pacientes con más riesgo de padecer la enfermedad son aquellos que están
inmunodeprimidos (especialmente los pacientes con SIDA) y los que tienen
enfermedades pulmonares de larga evolución.
Enfermedades
• La enfermedad incluye la colonización asintomática, la enfermedad pulmonar
crónica localizada, el nódulo solitario o la enfermedad diseminada, sobre todo
en pacientes con SIDA.
Diagnóstico
• La microscopia y el cultivo son sensibles y específicos.
Tratamiento, prevención y control
• Las infecciones se tratan durante períodos prolongados con claritromicina
o azitromicina combinadas con etambutol y rifabutina.
• La profilaxis en los pacientes con SIDA que tienen un recuento bajo de CD4 consiste
en claritromicina, azitromicina o rifabutina; este tratamiento ha disminuido mucho
la incidencia de la enfermedad.
Nocardia
Palabras clave
Ácido-alcohol modificado, filamentoso, enfermedad broncopulmonar o cutánea,
oportunista.
Biología y virulencia
• Bacilos grampositivos filamentosos, parcialmente ácido-alcohol resistentes; pared
celular con ácido micólico.
• Aerobio estricto, capaz de crecer en la mayoría de los medios no selectivos para
bacterias, hongos y micobacterias; sin embargo, se necesita un período de incubación
prolongado (2 o más días).
• La virulencia se asocia a la capacidad para evitar la destrucción intracelular.
• La catalasa y la superóxido dismutasa inactivan a los metabolitos tóxicos del oxígeno
(p. ej., peróxido de hidrógeno, superóxido).
• Los factores del cordón impiden la destrucción intracelular en los fagocitos
al interferir con la fusión de los fagosomas con los lisosomas.
Epidemiología
• Distribución mundial en suelos ricos en materia orgánica.
• Las infecciones exógenas se adquieren mediante inhalación (pulmonar) o
introducción traumática (cutánea).
• Patógenos oportunistas que ocasionan enfermedad sobre todo en pacientes
inmunocomprometidos con déficit de linfocitos T (receptores de trasplante, pacientes
con neoplasias malignas, pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia
humana, pacientes tratados con corticoides).
Enfermedades
• La enfermedad primaria más habitual es broncopulmonar (p. ej., enfermedad
cavitada) o infecciones cutáneas primarias (p. ej., micetoma, infección linfocutánea,
celulitis, abscesos subcutáneos).
• Diseminación más frecuente al sistema nervioso central (p. ej., abscesos cerebrales) o
piel.
Diagnóstico
• La microscopia es sensible y relativamente específica cuando se observan
microorganismos ramificados con ácido-alcohol resistencia parcial.
• El cultivo es lento, necesita una incubación de hasta 1 semana; se pueden necesitar
medios selectivos (p. ej., agar con carbón tamponado y extracto de levadura)
para aislar a Nocardia en cultivos mixtos.
• La identificación a nivel de género puede realizarse por el aspecto macroscópico y
microscópico (bacilos ramificados débilmente ácido-alcohol resistentes que forman
colonias con hifas aéreas).
• La identificación de especies requiere el análisis genómico de la mayoría de las cepas.
Tratamiento, prevención y control
• Las infecciones se tratan con antibióticos y el cuidado apropiado de las heridas.
• Trimetoprima-sulfametoxazol (TMP-SMX) es el fármaco inicial para el tratamiento
empírico de las infecciones cutáneas en pacientes inmunocompetentes;
el tratamiento de las infecciones graves y de las infecciones cutáneas en pacientes
inmunodeprimidos debe consistir en TMP-SMX más amikacina para las infecciones
 pulmonares o cutáneas, y TMP-SMX más imipenem o una cefalosporina para las
infecciones del sistema nervioso central; se recomienda un tratamiento prolongado
(de hasta 12 meses).
• La exposición no puede evitarse porque Nocardia es ubicua.

El género Mycobacterium comentado en este capítulo está formado por bacilos

grampositivos, aerobios, inmóviles y no esporulados, ácido-alcohol resistentes (es decir,
resisten a la decoloración con soluciones ácidas débiles a fuertes) gracias a la presencia
de cadenas de ácidos micólicos intermedias o largas en su pared celular. Esta propiedad
de tinción es importante, ya que solamente cinco géneros de bacterias ácido-alcohol
resistentes tienen importancia médica (tabla 22-1). Todos los microorganismos ácido-
alcohol resistentes son bacterias con un crecimiento relativamente lento, y necesitan un
período de incubación de 2-7 días (N ocardia, Rhodococcus, Gordonia, Tsukamurella)hasta 1
mes o más (Mycobacteria). En la actualidad, se han identificado más de 350 especies de
bacterias ácido-alcohol resistentes; sin embargo, la cifra de especies asociadas
normalmente a enfermedad en el ser humano es relativamente limitada (tabla 22-2). El
espectro de infecciones asociadas a los géneros ácido-alcohol resistentes es extenso y
abarca desde una colonización insignificante hasta infecciones cutáneas, enfermedad
pulmonar, infecciones sistémicas e infecciones oportunistas. Mycobacteria y Nocardia
serán los ejes de este capítulo porque son las bacterias ácido-alcohol resistentes que con
mayor frecuencia son responsables de enfermedad en el ser humano.

Tabla 22-1
Bacterias ácido-alcohol resistentes relevantes

Microorganismo Origen histórico

Mycobacterium myces, hongo; bakterium, pequeña barra (bacilo semejante a un hongo)

M. abscessus abscessus, relativo a los abscesos (origina la formación de abscesos)

M. avium avis, relativo a las aves (provoca una enfermedad tuberculoide en las aves)

M. chelonae chelone, tortuga (fuente inicial)

M. fortuitum fortuitum, fortuito, accidental (en referencia a su papel como patógeno oportunista)

M. haemophilum haema, sangre; philos, amante (amante de la sangre; en referencia a la necesidad de sangre o hemina para su
desarrollo in vitro)

M. intracellulare intra, interior; cella, pequeña habitación (en el interior de las células; en referencia a la localización intracelular
de esta micobacteria)

M. kansasii kansasii, oriundo de Kansas (donde se aisló por primera vez el microorganismo)

M. leprae lepra, relativo a la lepra (causante de lepra)

M. marinum marinum, relativo al mar (bacteria asociada a agua dulce y agua salada contaminadas)

M. tuberculosis tuberculum, pequeña tumefacción o tubérculo; osis, caracterizado por (caracterizado por tubérculos; en referencia a
la formación de tubérculos en los pulmones de los pacientes infectados)

Nocardia En honor al veterinario francés Edmond Nocard

Rhodococcus rhodo, rosa o de color rojo; coccus, baya (cocos de color rojizo)

Gordonia En honor a la microbióloga norteamericana Ruth Gordon

Tsukamurella En honor al microbiólogo japonés Michio Tsukamura, el primero en aislar la cepa original de este género

Tabla 22-2
Clasificación de bacterias ácido-alcohol resistentes seleccionadas patógenas para el
ser humano

Microorganismo Patogenicidad Frecuencia en EE.UU.

Complejo Mycobacterium tuberculosis

M. tuberculosis Patógeno estricto Frecuente

M. leprae Patógeno estricto Infrecuente

M. africanum Patógeno estricto Rara

M. bovis Patógeno estricto Rara

M. bovis (cepa BCG) Patógeno ocasional Rara

Micobacterias no tuberculosas de crecimiento lento

Complejo M. avium Generalmente patógeno Frecuente

M. kansasii Generalmente patógeno Frecuente

M. marinum Generalmente patógeno Infrecuente

M. simiae Generalmente patógeno Infrecuente

M. szulgai Generalmente patógeno Infrecuente

M. genavense Generalmente patógeno Infrecuente

M. haemophilum Generalmente patógeno Infrecuente

M. malmoense Generalmente patógeno Infrecuente

M. ulcerans Generalmente patógeno Infrecuente

M. scrofulaceum Patógeno ocasional Infrecuente

M. xenopi Patógeno ocasional Infrecuente

Micobacterias no tuberculosas de crecimiento rápido

M. abscessus Patógeno ocasional Frecuente

M. chelonae Patógeno ocasional Frecuente

M. fortuitum Patógeno ocasional Frecuente

M. mucogenicum Patógeno ocasional Frecuente

Nocardia
N. cyriacigeorgica Normalmente patógeno Frecuente

N. farcinica Normalmente patógeno Frecuente

N. abscessus Normalmente patógeno Infrecuente
N. beijingensis Normalmente patógeno Infrecuente

N. brasiliensis Normalmente patógeno Infrecuente

N. nova Normalmente patógeno Infrecuente

N. otitidiscaviarum Normalmente patógeno Infrecuente

Especies de Nocardia Patógeno ocasional Rara

Rhodococcus equi Normalmente patógeno Frecuente

Gordonia bronchialis Patógeno ocasional Rara

G. otitidis Patógeno ocasional Rara

G. sputi Patógeno ocasional Rara

Especies de Gordonia Patógeno ocasional Rara

Tsukamurella pulmonis Patógeno ocasional Rara

T. tyrosinosolvens Patógeno ocasional Rara

Especies de Tuskamurella Patógeno ocasional Rara

Fisiología y estructura de las micobacterias

Las bacterias se clasifican en el género Mycobacterium en función de: 1) su capacidad de
ácido-alcohol resistencia, 2) la presencia de ácidos micólicos con 70 a 90 átomos de
carbono y 3) un elevado contenido (61-71%) de guanina + citosina (G + C) en su ácido
desoxirribonucleico (A D N ). Las micobacterias poseen unapared celular compleja y rica
en lípidos responsable de muchas de las propiedades características de las bacterias
(p. ej., su ácido-alcohol resistencia, crecimiento lento, resistencia a detergentes,
resistencia a los antibióticos antibacterianos frecuentes y la respuesta inmunitaria del
hospedador; antigenicidad). Las proteínas asociadas a la pared celular constituyen
antígenos importantes a nivel biológico ya que estimulan la respuesta inmunitaria
celular del paciente. S e usan preparaciones parcialmente purificadas de estos derivados
proteicos (derivados proteicos purificados o PPD ) como pruebas diagnósticas específicas
de reactividad cutánea para determinar la exposición a M. tuberculosis.
Las características de crecimiento y morfológicas de las colonias se utilizan en la
clasificación preliminar de las micobacterias. Como se ha expuesto previamente, M.
tuberculosis y otras especies relacionadas (conocidas como complejo M . tuberculosis) son
bacterias de crecimiento lento. Las colonias de estas bacterias no están pigmentadas o
tienen un color beis (fig. 22-1). Las otras micobacterias, que actualmente se denominan
«micobacterias no tuberculosas» o MN T, fueron clasificadas inicialmente por Runyon en
función de la velocidad de crecimiento (v. tabla 22-2) y la pigmentación. Las
micobacterias pigmentadas producen carotenoides intensamente amarillos que se
pueden estimular por la exposición a la luz (organismos fotocromógenos; fig. 22-2) o
producirse en ausencia de luz (organismos escotocromógenos). La clasificación de
Runyon de las MN T está formada por cuatro grupos: fotocromógenos de crecimiento
lento (p. ej., M . kansasii, M . marinum); escotocromógenos de crecimiento lento (p. ej.,
M. gordonae, un microorganismo no patógeno que se aísla con frecuencia); micobacterias
no pigmentadas de crecimiento lento (p. ej., M . avium, M . intracellulare), y micobacterias
de crecimiento rápido (p. ej., M . fortuitum, M . chelonae, M . abscessus, M . mucogenicum). Los
métodos que se emplean en la actualidad para la detección e identificación rápida de las
micobacterias han reducido la importancia de este esquema. A pesar de ello, un
Mycobacterium pigmentado o de crecimiento rápido no se debería confundir nunca con
M. tuberculosis.

FIGURA 22-1 Colonias de Mycobacterium tuberculosis en agar de Löwenstein-Jensen después de

8 semanas de incubación. (De Baron EJ, Peterson LR, Finegold SM: Bailey and Scott’s diagnostic microb iology, 9.ª
ed., St. Louis, 1994, Mosby.)
 FIGURA 22-2 Colonias de Mycobacterium kansasii en agar de Middlebrook; el pigmento se
desarrolla después de una breve exposición a la luz.

Mycobacterium tuberculosis
Patogenia e inmunidad
M . tuberculosis es un patógeno intracelular capaz de producir infecciones de por vida. El
mantenimiento de la infección persistente sin progresión de la enfermedad supone un
delicado equilibrio entre el crecimiento de la bacteria y la regulación inmunológica. En el
momento de exposición, M . tuberculosis ingresa en las vías respiratorias y las partículas
infecciosas alcanzan los alvéolos, donde son digeridas por los macrófagos alveolares.
A diferencia de la mayoría de las bacterias fagocitadas, M . tuberculosis impide la fusión
del fagosoma con los lisosomas (al inhibir la molécula de unión específica, el
autoantígeno endosómico temprano 1 [EEA 1]). El fagosoma es capaz de fusionarse a
otras vesículas intracelulares para facilitar el acceso del patógeno a nutrientes y su
proceso de replicación intravacuolar. Las bacterias fagocitadas también pueden eludir la
destrucción mediada por los macrófagos con la formación de intermediarios reactivos del
nitrógeno creados entre el óxido nítrico y los aniones superóxido al catabolizar
catalíticamente los oxidantes generados. En este estado, por tanto, las bacterias pueden
eludir al sistema inmunitario y replicarse. S in embargo, en respuesta a la infección por
M . tuberculosis, los macrófagos secretan interleucina 12 (I L-12) y factor de necrosis
tumoral α (T N F-α). Estas citocinas aumentan la inflamación localizada al reclutar
linfocitos T y células citolíticas espontáneas (N K) hacia las zonas de los macrófagos
infectados, incluida la diferenciación de los linfocitos T en linfocitos T H 1 (linfocitos T
cooperadores) con la consiguiente secreción de interferón γ (IFN-γ). Cuando existe I FN -
γ, los macrófagos infectados se activan, lo que aumenta la fusión entre los fagosomas y
los lisosomas y la destrucción intracelular. El TN F-α estimula la producción de óxido
nítrico y los intermediarios reactivos del nitrógeno relacionados, lo que potencia la
destrucción intracelular. Los pacientes con una producción disminuida de IFN-γ o TNF-α
o que sufren defectos en los receptores para estas citocinas tienen un mayor riesgo de
sufrir infecciones graves por micobacterias.
La eficacia de la eliminación bacteriana depende en parte del tamaño del foco de
infección. Los macrófagos alveolares, las células epitelioides y las células gigantes de
Langhans (células epitelioides fusionadas) con las micobacterias intracelulares forman el
núcleo central de una masa necrótica que se rodea de una pared densa de macrófagos y
de linfocitos T CD 4, CD 8 y N K.Esta estructura, que se llama granuloma, impide la
diseminación posterior de las bacterias. S i en el momento en que los macrófagos son
estimulados hay una pequeña carga antigénica, el granuloma es pequeño y las bacterias
son destruidas con mínimo daño tisular; sin embargo, si hay muchas bacterias, los
grandes granulomas necróticos o caseosos se vuelven encapsulados con fibrina que de
modo eficaz protegen las bacterias de la destrucción por los macrófagos. Las bacterias
pueden permanecer latentes en esta fase o se pueden reactivar algunos años más tarde,
cuando disminuye la respuesta inmunitaria del paciente como consecuencia de la edad o
por una enfermedad o un tratamiento inmunodepresor. Este es el motivo de que la
enfermedad pueda no desarrollarse hasta etapas tardías de la vida en pacientes
expuestos a M. tuberculosis.

Epidemiología
Aunque la tuberculosis se puede producir en primates y en animales de laboratorio
como las cobayas, el ser humano constituye el único reservorio natural. La enfermedad
se transmite por contacto estrecho de una persona con otra mediante la inhalación de
aerosoles infecciosos. Las partículas grandes quedan atrapadas en las superficies
mucosas y son eliminadas por la acción de los cilios del árbol respiratorio. S in embargo,
las partículas pequeñas que contienen de uno a tres bacilos tuberculosos pueden llegar
hasta los alvéolos y comenzar una infección.
La O rganización Mundial de la S alud (O MS ) estima que una tercera parte de la
población mundial presenta una infección por M . tuberculosis. En 2012 hubo 8,6 millones
de casos nuevos de tuberculosis y 1,3 millones de fallecidos. A pesar de estas estadísticas
sombrías, la cifra de casos nuevos en todo el mundo está disminuyendo y la tasa de
mortalidad disminuyó en un 45% entre 1990 y 2012. Las regiones con la incidencia de
enfermedad más elevada son China, I ndia, Europa del Este, Pakistán, África
S ubsahariana y S udáfrica. En EE.UU. la incidencia de tuberculosis ha disminuido de
forma progresiva desde 1992 (fig. 22-3). En 2012 se comunicaron un total de 9.945 casos
(3,2 casos por cada 100.000 individuos) y casi el 60% de las infecciones afectaron a
personas extranjeras. O tros grupos de población con riesgo elevado de enfermedad por
M. tuberculosis son las personas «sin techo», los alcohólicos, los drogadictos, los reclusos
y los individuos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VI H). Puesto
que es difícil erradicar la enfermedad en estos pacientes, la diseminación de la infección
a otros grupos de población, como los profesionales sanitarios, constituye un importante
problema de salud. Esta circunstancia es especialmente cierta en los casos de M.
tuberculosis mutirresistente, ya que los pacientes que reciben un tratamiento inadecuado
pueden constituir un foco de infección durante períodos de tiempo prolongados.

FIGURA 22-3 Incidencia de infecciones por Mycobacterium tuberculosis en EE.UU., 1982-2010.

Enfermedades clínicas (caso clínico 22-1)

Aunque la tuberculosis puede afectar a cualquier órgano, la mayoría de las infecciones en
pacientes inmunocompetentes están restringidas a los pulmones. El foco pulmonar
inicial se encuentra en los campos pulmonares medios o inferiores, donde los bacilos
tuberculosos se pueden multiplicar libremente. S e activa la inmunidad celular del
hospedador, y cesa la replicación de las micobacterias en la mayoría de los pacientes
entre 3 y 6 semanas después de la exposición al microorganismo. A lrededor del 5% de los
pacientes expuestos a M. tuberculosis evoluciona hasta desarrollar una enfermedad activa
a lo largo de los 2 años siguientes, y otro 5% desarrolla la enfermedad en una fase
posterior.

C aso clí nico 22-

1 M ycobacterium tuberculosis re sist e nt e
a fá rm a cos
El riesgo de tuberculosis activa está aumentado de forma significativa en los
individuos infectados por VI H. Por desgracia, este problema se complica por la
aparición de cepas de M . tuberculosis resistentes a fármacos en esta población. Este
hecho se demostró en una publicación de Gandhi y cols. (Lancet 368:1575-1580, 2006),
que estimó la prevalencia de tuberculosis en S udáfrica entre enero de 2005 y marzo de
2006. Estos autores identificaron 475 pacientes con tuberculosis confirmada mediante
cultivo, de los que un 39% sufría infección por cepas resistentes a múltiples
fármacos (MD R TB) y un 6% tenía cepas extremadamente resistentes (XD R TB). Todos
los pacientes con XD R TB tenían una coinfección por VI H y un 98% de estos pacientes
falleció. La prevalencia elevada de MD R TB y la evolución de la XD R TB representan un
riesgo grave para los programas de tratamiento de la tuberculosis y ponen de
manifiesto la importancia de las pruebas de diagnóstico rápido.

La probabilidad de que la infección progrese a una enfermedad activa depende tanto

de la dosis infecciosa como del estado inmunológico del paciente. Por ejemplo, alrededor
del 10% de los pacientes infectados por VI H y bajo recuento de linfocitos T CD 4
desarrolla enfermedad activa, normalmente antes del inicio de otras infecciones
oportunistas, se disemina con una frecuencia dos veces mayor a localizaciones
extrapulmonares y puede conducir rápidamente a la muerte. D e hecho, la tuberculosis es
la principal causa de muerte en los pacientes infectados por el VI H. Como estos
individuos tienen comprometida su inmunidad, normalmente presentan una
enfermedad subclínica, asintomática, con radiografías de tórax negativas a pesar de la
amplia diseminación de la bacteria.
Los signos y síntomas clínicos de la tuberculosis son el reflejo de la localización de la
infección y la enfermedad primaria normalmente se restringe a las vías respiratorias
inferiores. La enfermedad tiene un comienzo insidioso. Los pacientes suelen tener
síntomas inespecíficos como malestar general, adelgazamiento, tos y sudoración
nocturna. El esputo puede ser escaso o hemoptísico y purulento. La producción de
esputos hemoptísicos se asocia a la destrucción tisular (enfermedad cavitada). El
diagnóstico clínico se apoya en 1) los indicios radiológicos de enfermedad pulmonar
(fig. 22-4), 2) los resultados positivos en la prueba de reactividad cutánea y 3) la detección
en el laboratorio de micobacterias al microscopio o en cultivo. En los pacientes con
enfermedad activa, como neumonitis o formación de abscesos y cavitación, suelen estar
afectados los dos lóbulos superiores o tan solo uno de ellos.
 FIGURA 22-4 Tuberculosis pulmonar.

La tuberculosis extrapulmonar puede ser el resultado de la diseminación hematógena

de los bacilos durante la fase inicial de multiplicación. Puede no haber indicios de
enfermedad pulmonar en pacientes con tuberculosis diseminada.

Diagnóstico de laboratorio (cuadro 22-1)

Diagnóstico inmunológico
La prueba empleada normalmente para evaluar la respuesta del paciente a la exposición
a M . tuberculosis es la prueba cutánea de la tuberculina. La reactividad a la inyección
intradérmica de antígenos micobacterianos (derivado proteico purificado [PPD ]) puede
diferenciar a las personas infectadas de las no infectadas y se suele encontrar una
reacción positiva en la PPD a las 3-4 semanas de la exposición aM . tuberculosis. El único
indicio de infección por micobacterias en muchos pacientes es una reacción cutánea
positiva que dura toda la vida, junto con los indicios radiológicos de la calcificación de
focos que inicialmente fueron activos en el pulmón o en otros órganos. En esta prueba se
inocula una cantidad determinada del antígeno (5 unidades tuberculina de PPD ) en la
capa intradérmica de la piel del paciente. S e mide la reactividad de la prueba cutánea
(definida por el diámetro de la zona de induración) a las 48 horas. Los pacientes
infectados por M . tuberculosis pueden no mostrar respuesta a la prueba cutánea con
tuberculina si son anérgicos (arreactivos frente a los antígenos, algo que se cumple
especialmente en los pacientes con infección por VI H); por tanto, siempre se deben
emplear antígenos controles al realizar la prueba de tuberculina. A demás, los pacientes
procedentes de países en los que se suele realizar la vacunación con M . bovis atenuado
(bacilo de Calme e-G uérin [BCG ])de forma generalizada tendrán resultados positivos
de la prueba cutánea, de manera que no resulta de utilidad.

C uadr o 22-
1 D ia gnóst ico de la bora t orio de la s
e nfe rm e da de s por m icoba ct e ria s
Diagnóstico inmunológico
Prueba cutánea de la tuberculina
Pruebas de liberación de IFN-γ
Microscopia
Tinción de Ziehl-Neelsen (ácido-alcohol resistencia calentando)
Tinción de Kinyoun (ácido-alcohol resistencia sin calentar)
Tinción ácido-alcohol resistencia con fluorocromo Truant
Pruebas basadas en los ácidos nucleicos
Pruebas de amplificación de los ácidos nucleicos (AAN)
Cultivo
Medios de agar sólido o con huevo
Medios líquidos
Identificación
Propiedades morfológicas
Reacciones bioquímicas
Análisis de los lípidos de la pared celular
Sondas de ácidos nucleicos
Secuenciación de los ácidos nucleicos

En estos últimos años se han introducido las pruebas de liberación in vitro de I FN -γ

como una alternativa a la prueba cutánea con PPD . Estas pruebas utilizan
inmunoanálisis para medir el I FN -γ producido por los linfocitos T sensibilizados por los
antígenos de M . tuberculosis. S i un individuo se hubiera infectado previamente por
M . tuberculosis, la exposición de los linfocitos T sensibilizados de la sangre a antígenos
específicos de este microorganismo condiciona la producción de I FN -γ. Las pruebas
iniciales que utilizaron PPD como antígeno estimulador se han sustituido por pruebas de
segunda generación, que emplean antígenos más específicos (p. ej., diana antigénica
secretada de forma precoz 6 [ESAT -6], proteína 10 del filtrado del cultivo [CFP-10]) y se
pueden emplear para discriminar entre infecciones por M . tuberculosis y la vacunación
con la BCG. Aunque estas pruebas son sensibles y muy específicas, su complejidad
técnica limita su utilidad en este momento.

Microscopia
La detección microscópica de bacilos ácido-alcohol resistentes en las muestras clínicas es
el método más rápido para confirmar una enfermedad por micobacterias. La muestra
clínica se tiñe con carbolfucsina (métodos de Ziehl-Neelsen o de Kinyoun) o con
colorantes fluorescentes de auramina-rodamina (método del fluorocromo de T ruant), se
decolora con una solución de ácido-alcohol y a continuación se aplica una tinción de
contraste. Las muestras se examinan con un microscopio óptico o con un microscopio de
fluorescencia en el caso de utilizar colorantes fluorescentes ( fig. 22-5). El método del
fluorocromo es el más sensible porque la muestra se puede observar rápidamente con
bajo aumento para zonas de fluorescencia, y posteriormente se confirma la presencia de
bacterias ácido-alcohol resistentes con un mayor aumento.

FIGURA 22-5 Tinciones ácido-alcohol resistentes de Mycobacterium tuberculosis. A, Teñida con

carbolfucsina usando el método Kinyoun. B, Teñidas con los colorantes fluorescentes auramina y
rodamina usando el método fluorocromo de Truant.

S e detecta la presencia de bacilos mediante tinciones de ácido-alcohol al microscopio

aproximadamente en la mitad de las muestras con resultados positivos en el cultivo. La
sensibilidad de esta prueba es elevada en: 1) las muestras respiratorias (especialmente
las procedentes de pacientes con indicios radiológicos de cavitación) y 2) en las muestras
a partir de las cuales se aísla un gran número de micobacterias en los cultivos. Por tanto,
una reacción positiva al ácido-alcohol se correlaciona con mayor infecciosidad. La
especificidad de la prueba es superior al 95% cuando se realiza de forma cuidadosa.

Pruebas basadas en los ácidos nucleicos

Aunque la microscopia proporciona una información útil de la presencia de enfermedad
por micobacterias, no puede identificar a la especie concreta de micobacteria implicada
en la infección. Por este motivo, se han desarrollado técnicas de detección de secuencias
de ácidos nucleicos específicos de las micobacterias presentes en las muestras clínicas.
D ebido a la posible existencia de un número reducido de bacterias en la muestra, varias
empresas han puesto a punto algunas técnicas de amplificación (p. ej., reacción en
cadena de la polimerasa [PCR]). Los métodos que se usan en la actualidad son específicos
p a r a M . tuberculosis y un análisis disponible actualmente puede detectar a esta
micobacteria en las muestras clínicas y determinar también la sensibilidad a la
rifampicina, como marcador secundario de las cepas multirresistentes. Aunque la prueba
inicial es cara, los nuevos productos comerciales podrían permitir una prueba rápida de
rutina en países con una elevada incidencia de enfermedad en donde no son prácticos la
microscopia y el cultivo.

Cultivo
Las micobacterias que producen enfermedad pulmonar, fundamentalmente en pacientes
con indicios de cavitación, abundan en las secreciones respiratorias (p. ej.,
108 bacilos/mililitro o más). El aislamiento de los microorganismos casi está asegurado en
los pacientes en los que se recogen las primeras muestras respiratorias de la mañana
durante 3 días consecutivos; sin embargo, es más difícil aislar M . tuberculosis y otras
micobacterias de otras localizaciones en pacientes con enfermedad diseminada (p. ej.,
aparato genitourinario, tejidos, líquido cefalorraquídeo). En estos casos, se debe recoger
un número mayor de muestras para cultivo y se deben procesar grandes cantidades de
líquido o tejidos.
La proliferación in vitro de las micobacterias se complica por el hecho de que la
mayoría de las cepas crece lentamente y se pueden ver ensombrecidas por las bacterias
de crecimiento rápido que normalmente colonizan al ser humano. Por tanto, algunas
muestras, como las de esputo, se tratan inicialmente con reactivos descontaminantes
(p. ej., hidróxido de sodio al 2%) con el fin de eliminar los microorganismos que pueden
dar lugar a resultados confusos. Las micobacterias pueden tolerar tratamientos alcalinos
de corta duración que destruyen las bacterias de crecimiento rápido y permiten el
aislamiento selectivo de las micobacterias. La descontaminación extensa de la muestra
elimina a las micobacterias, por lo que este método no se lleva a cabo cuando se analizan
muestras que normalmente son estériles o se espera la presencia de un reducido número
de micobacterias.
A nteriormente, las muestras se inoculaban en medios con huevo (p. ej., Löwenstein-
Jensen) y con agar (p. ej., Middlebrook), y la detección de M. tuberculosis solía requerir de
4 semanas o más. S in embargo, este período se ha acortado en aproximadamente 2
semanas como consecuencia de la introducción del uso de caldos de cultivo especiales
que facilitan el desarrollo rápido de las micobacterias. La capacidad de M . tuberculosis de
crecer rápidamente en medios de cultivo se ha empleado para la realización de pruebas
de sensibilidad rápidas. La técnica MODS o ensayo de sensibilidad al fármaco mediante
observación al microscopio emplea un microscopio de luz invertida para analizar las
placas con 24 pocillos inoculadas con medio de cultivo de Middlebrook y un esputo
descontaminado. En general se puede detectar el crecimiento de M. tuberculosis en forma
de marañas o cordones de crecimiento en el cultivo a la semana de incubación. La
incorporación al medio de cultivo de fármacos antimicobacterianos permite un estudio
de sensibilidad directo rápido con las muestras clínicas. Esta técnica está disponible de
forma generalizada en los laboratorios que atienden a los países en vías de desarrollo en
los que las cepas de M. tuberculosis resistentes a fármacos son abundantes.

Identificación
Las propiedades de crecimiento y la morfología de las colonias se pueden emplear para
la identificación preliminar de las especies más frecuentes de micobacterias. Las
micobacterias se pueden identificar de manera definitiva con una gran variedad de
técnicas. Las pruebas bioquímicas son el método convencional de identificación de las
micobacterias; sin embargo, no se dispone de los resultados durante 3 semanas o más y
muchas especies no pueden ser identificadas con este planteamiento. Las sondas
moleculares específicas de especie, la amplificación de genes diana específicos de
especies (p. ej., gen A RN r 16S , gensecA), y más recientemente la espectrometría de
masas se utilizan en la actualidad para identificar la micobacteria. Es probable que la
espectrometría de masas se convierta en la prueba para identificación de elección, ya que
los resultados pueden obtenerse rápido (<1 hora), es barata y tiene la capacidad para
identificar a la práctica totalidad de especies de microorganismos ácido-alcohol
resistentes.

Tratamiento, prevención y control

Tratamiento
El tratamiento de M . tuberculosis, al contrario de lo que ocurre con la mayoría de las
infecciones bacterianas, es complejo. Las micobacterias de crecimiento lento son
resistentes a la mayoría de los antibióticos que se usan para tratar otras infecciones
bacterianas. En general, los pacientes deben tomar múltiples antibióticos durante un
período prolongado (p. ej., un período mínimo de 6 a 9 meses), ya que, de lo contrario,
se desarrollarán cepas resistentes a los antibióticos. En 1990 se observaron los primeros
casos de M . tuberculosis multirresistente (MDR-TB; resistente al menos a isoniazida y
rifampicina) en pacientes con S I D A y en personas sin techo de N ueva York y de Miami.
Aunque ha habido una disminución en EE.UU. de las infecciones por estas cepas
resistentes, su prevalencia está aumentando de forma espectacular en los países en
desarrollo. A demás, han aparecido nuevas cepas de M . tuberculosis resistentes, llamadas
T B extremadamente resistentes (XD R),en la mayoría de las regiones del mundo. Estas
cepas, que se definen como MD R-TB que son resistentes a fluoroquinolonas y al menos
uno de los fármacos de segunda línea (p. ej., kanamicina, amikacina, capreomicina),
pueden ser intratables.
Las diversas pautas terapéuticas que se han desarrollado para la tuberculosis sensible
y resistente a fármacos son demasiado complejas para revisarlas de manera exhaustiva
(consulte la página web de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades
[C D C ]:www.cdc.gov/tb/). Casi todas las pautas comienzan con 2 meses de isoniazida
(isonicotinil hidracina [I N H]), etambutol, pirazinamida y rifampicina, y se siguen de 4 a
6 meses de I N H y rifampicina u otras combinaciones farmacológicas. Las modificaciones
de estos protocolos terapéuticos vienen determinadas por la sensibilidad al fármaco del
microorganismo aislado y la población de pacientes.

Quimioprofilaxis
La A merican Thoracic S ociety y los CD C han estudiado varios regímenes profilácticos
que se usan en pacientes (VI H positivos y VI H negativos) expuestos aM. tuberculosis. Los
regímenes que se han recomendado incluyen INH una o dos veces por semana durante 6-
9 meses o rifampicina diaria durante 4 meses. Los pacientes que han estado expuestos a
M . tuberculosis resistente deberían recibir profilaxis con pirazinamida y etambutol o
levofloxacino durante un período comprendido entre 6 y 12 meses.

Inmunoprofilaxis
La vacunación con M . bovis atenuado (BCG) se usa con frecuencia en países donde la
tuberculosis es endémica y es una causa importante de morbimortalidad. Esta práctica
puede conducir a una reducción significativa de la incidencia de tuberculosis cuando el
BCG se administra a personas jóvenes (es menos eficaz en adultos).
D esafortunadamente, la vacunación con BCG no se puede usar en sujetos
inmunodeprimidos (p. ej., pacientes con infección por VI H). Por tanto, es improbable
que sea útil en países con una alta prevalencia de S I D A (p. ej., África) o para el control de
la extensión de la tuberculosis resistente a fármacos. O tro problema adicional asociado a
la vacunación con el BCG es que se obtienen resultados positivos en la prueba cutánea en
todos los pacientes que pueden persistir durante un período prolongado. S in embargo, la
prueba de reactividad cutánea suele ser débil, por lo que un resultado muy positivo
(p. ej., más de 20 mm de induración) es generalmente significativo para una exposición
reciente a M . tuberculosis. Las pruebas de segunda generación de liberación de I FN -γ no
se ven afectadas por la vacunación con BCG, de forma que se pueden utilizar para la
detección selectiva en esta población. La inmunización con BCG no se usa mucho en
EE.UU. ni en otros países en los que la incidencia de tuberculosis es baja.

Control
D ebido a que un tercio de la población mundial está infectado por M . tuberculosis, la
eliminación de esta enfermedad es muy poco probable. S in embargo, la enfermedad se
puede controlar con una combinación de vigilancia activa, intervenciones profilácticas y
terapéuticas y el seguimiento cuidadoso de los casos.

Otras micobacterias de crecimiento lento

L a lepra (conocida también como enfermedad de H ansen) está causada por
Mycobacterium leprae.
La lepra fue descrita en el año 600 a. C. y se reconoció en civilizaciones antiguas, como
China, Egipto e I ndia. Laprevalencia global de lepra ha disminuido de forma drástica
tras el uso generalizado del tratamiento. En 1985 se confirmaron más de 5 millones de
casos, que contrastan con menos de 300.000 a los 20 años. En la actualidad un 90% de los
casos se producen en Brasil, Madagascar, Mozambique, Tanzania y N epal. En EE.UU. l
lepra es poco frecuente y en 2013 se notificaron solamente 64 casos. La mayoría de los
casos ocurren en California y Hawái, y lo hacen fundamentalmente en inmigrantes
procedentes de México, A sia, África y las islas del Pacífico. Es interesante señalar que la
lepra es endémica en los armadillos de Texas y de Louisiana, produciendo una
enfermedad parecida a la forma muy infecciosa de lepra lepromatosa en el ser humano.
Por tanto, los armadillos representan un potencial foco endémico en EE.UU.
La lepra se transmite por el contacto de una persona con otra. Aunque no se conoce
cuál es la vía de infección más importante, se cree que M . leprae se disemina por medio
de la inhalación de aerosoles infecciosos o a través de contacto cutáneo con secreciones
respiratorias y exudados de las heridas. D ebido a que las bacterias se multiplican muy
lentamente, el período de incubación es prolongado y los síntomas se desarrollan hasta
20 años después de la infección. La lepra se manifiesta como lepra lepromatosa o lepra
tuberculoide (tabla 22-3). Los pacientes aquejados de lepra tuberculoide (llamada
tamb ién enfermedad de H ansen paucibacilar) muestran una importante reacción
inmunitaria celular contra la bacteria, con la inducción de producción de citocinas que
intervienen en la activación de los macrófagos, la fagocitosis y la eliminación de los
bacilos. La forma tuberculoide (fig. 22-6) se caracteriza por máculas cutáneas
hipopigmentadas y se diagnostica por la reactividad en pruebas cutáneas al antígeno
micobacteriano (lepromina); las cepas ácido-alcohol resistentes generalmente son
negativas. M . leprae no puede crecer en cultivos acelulares. Los pacientes con lepra
lepromatosa (enfermedad de Hansen multibacilar) desarrollan una importante respuesta
de anticuerpos, pero también una deficiencia específica en la respuesta celular a los
antígenos de M. leprae. Por tanto, habitualmente se observa un gran número de bacterias
en los macrófagos dérmicos y en las células de S chwann de los nervios periféricos. Como
era de esperar, es la forma más infecciosa de lepra. La forma lepromatosa (fig. 22-7) se
asocia a lesiones cutáneas desfigurantes, nódulos, placas, dermis engrosada y afectación
de la mucosa nasal.

Tabla 22-3
Manifestaciones clínicas e inmunológicas de la lepra

Características Lepra tuberculoide Lepra lepromatosa

Lesiones cutáneas Escasas placas eritematosas o hipopigmentadas con Muchas máculas, pápulas y nódulos eritematosos;
centros planos y bordes elevados y bien definidos; gran destrucción de los tejidos (p. ej., cartílago
afectación de los nervios periféricos con pérdida nasal, huesos, orejas); afectación nerviosa difusa
completa de la sensibilidad; aumento de tamaño con pérdida sensitiva parcheada; los nervios no
visible de los nervios presentan hipertrofia

Anatomía patológica Infiltración de linfocitos alrededor de un centro de Predominio de macrófagos «espumosos», pocos
células epiteliales; presencia de células de linfocitos; no hay células de Langhans;
 Langhans; se ven pocos bacilos ácido-alcohol numerosos bacilos ácido-alcohol resistentes en
resistentes o ninguno las lesiones cutáneas y de los órganos internos
Infecciosidad Baja Alta

Respuesta Hipersensibilidad retardada reactividad a la Ausencia de reactividad con la lepromina

inmunitaria lepromina

Valor de Normal Hipergammaglobulinemia

inmunoglobulinas

Eritema nodoso Ausente Generalmente presente

FIGURA 22-6 Lepra tuberculoide. Las lesiones tuberculoides iniciales se caracterizan por la
presencia de máculas insensibles con hipopigmentación. (De Cohen J, Powderly WB, Opal SM: Infectious
diseases, 3.ª ed., St. Louis, 2010, Mosby.)
 FIGURA 22-7 Lepra lepromatosa. Infiltración difusa de la piel por numerosos nódulos de tamaño
variable, cada uno de los cuales contiene un gran número de bacterias. (De Cohen J, Powderly WB, Opal
SM: Infectious diseases, 3.ª ed., St. Louis, 2010, Mosby.)

En la última década, el tratamiento de la lepra ha reducido de forma satisfactoria la

incidencia global de la enfermedad. Los regímenes terapéuticos avanzados por la O MS
(http://WHO.int/lep) han distinguido entre pacientes con la forma tuberculoide
(paucibacilar) y la forma lepromatosa (multibacilar). La primera debe tratarse con
rifampicina y dapsona durante un mínimo de 6 meses, mientras que en la segunda debe
añadirse clofazimina a este régimen, y el tratamiento debe prolongarse durante 12
meses. Hay que señalar que numerosos investigadores creen que el tratamiento debería
ser más prolongado para que el resultado fuese óptimo. En ninguna de las variantes debe
usarse un tratamiento basado en un solo fármaco.
Los miembros del complejo M. avium están entre las especies ácido-alcohol resistentes
patógenas más frecuentes, sobre todo en pacientes inmunodeprimidos, y de ahí la
importancia que tiene describirlos brevemente. A ctualmente se reconocen dos especies,
M. avium y M. intracellulare, y cuatro subespecies (tabla 22-4). La mayoría de los trabajos
publicados se refieren a M . avium o el complejo M . avium como causa de enfermedad
humana. S in embargo, parece que las cepas responsables de la enfermedad aviar
(M. avium subespecie avium) son distintas de las cepas que provocan la mayor parte de la
enfermedad humana (M . avium subespecie hominissuis) . M . avium subespecie silvaticum
no se ha relacionado con enfermedad humana y en la bibliografía médica se ha discutido
el papel de M . avium subespecie paratuberculosis, que es el agente responsable de la
enteritis granulomatosa crónica (enfermedad de J ohne) en los rumiantes, como causa de
la enteritis granulomatosa crónica en las personas (enfermedad de Crohn). Estas
diferencias taxonómicas tienen importancia para comprender la epidemiología y
patogenia de las cepas del complejo M . avium responsables de enfermedad humana. S in
embargo, en este texto solo voy a emplear los términos M . avium (M . avium subespecie
hominissuis) y complejo M. avium (M. avium y M. intracellulare).

Tabla 22-4
Enfermedades del complejo Mycobacterium avium

Especie Enfermedad

M. avium Tuberculosis aviar

subespecie
avium

M. avium Enfermedad en humanos y cerdos; enfermedad diseminada en pacientes con infección por VIH; linfadenitis
subespecie cervical en niños; enfermedad pulmonar crónica en adolescentes con fibrosis quística y adultos ancianos
hominissuis con enfermedad pulmonar de base

M. avium Enfermedad en las palomas

subespecie
silvaticum

M. avium Enfermedad entérica granulomatosa crónica en rumiantes (enfermedad de Johne) y posiblemente en humanos
 subespecie (enfermedad de Crohn)
paratuberculosis
M. intracellulare Enfermedad pulmonar en pacientes inmunocompetentes

Las dos especies del complejo M . avium (MA C, un término de uso frecuente en este
momento) producen enfermedad en pacientes inmunocompetentes, mientras que la
enfermedad en pacientes infectados por VI H se suele deber aM . avium. A ntes de la
epidemia del VI H, la recuperación de los microorganismos en una muestra clínica solía
interpretarse como colonización transitoria o, con menor frecuencia, enfermedad
pulmonar crónica. La afectación pulmonar en personas inmunocompetentes se
manifiesta de tres formas distintas. Más a menudo, la enfermedad aparece en hombres
de edad media o mayores con antecedentes de tabaquismo y enfermedad pulmonar de
base. Estos pacientes suelen presentar una forma cavitaria de evolución lenta que remeda
la tuberculosis en la radiografía de tórax. La segunda forma de infección por MA C se
observa en mujeres ancianas no fumadoras, las cuales muestran infiltrados lingulares o
del lóbulo medio con aspecto nodular parcheado en la radiografía con bronquiectasia
asociada (bronquios con dilatación crónica). Esta variante es indolente y se ha asociado a
una significativa morbimortalidad. S e ha propuesto que la enfermedad afecta a ancianas
maniáticas que suprimen de manera crónica el reflejo de la tos, lo que origina
alteraciones inflamatorias inespecíficas en los pulmones y las predispone a contraer
sobreinfecciones por MA C. Esta enfermedad específica se ha bautizado con el nombre de
síndrome de Lady Windermere por el personaje principal de una obra de O scar Wilde.
La tercera forma de enfermedad por MA C se caracteriza por la formación de unnódulo
pulmonar solitario. El complejo M . avium es la especie micobacteriana aislada más
frecuentemente en el nódulo pulmonar solitario.
Ha aparecido un nuevo abanico de enfermedad en los pacientes con el síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SI D A). En contraposición a lo que ocurre en otros grupos
de pacientes, la infección por el complejo M . avium en los pacientes con S I D A suele ser
diseminada y no respeta casi ningún órgano (caso clínico 22-2). La magnitud de estas
infecciones es notable; los tejidos de algunos pacientes están prácticamente rellenos de
micobacterias (fig. 22-8) y existen cientos de miles de bacterias por mililitro de sangre.
Las infecciones diseminadas devastadoras causadas por el complejo M . avium son
especialmente frecuentes en los pacientes en los estadios terminales de trastornos
inmunitarios con recuentos de linfocitos T CD 4 inferiores a 10 células/mm3. Por suerte,
las infecciones por el complejo MA C son notablemente menos frecuentes en sujetos
infectados por VI H como consecuencia de la administración de un tratamiento
antirretroviral eficaz y de la utilización rutinaria de antibióticos profilácticos. Aunque
algunos pacientes con S I D A desarrollan enfermedades relacionadas con el complejo
M . avium después de la exposición pulmonar (p. ej., aerosoles infecciosos de agua
contaminada), se cree que la mayoría de las infecciones se produce tras la ingestión de
bacterias. N o se ha demostrado transmisión entre las personas. D espués de la exposición
a las micobacterias se inicia la replicación en ganglios linfáticos localizados, seguida de
la diseminación sistémica. Las manifestaciones clínicas de la enfermedad no se observan
hasta que el número de bacilos en proceso de replicación altera la función normal del
órgano.

C aso clí nico 22-

2 I nfe cción por M ycobacterium avium
Woods y Goldsmith (Chest 95:1355-1357, 1989) describieron a un paciente con S I D A
evolucionado que falleció por una infección diseminada por M . avium. Este paciente
era un hombre de 27 años que acudió a consulta en octubre de 1985 por una historia de
2 semanas de evolución de disnea progresiva y tos no productiva. S e detectó
Pneumocystis en el lavado broncoalveolar y la serología confirmó que el paciente estaba
infectado por VI H. S e trató al paciente con trimetoprima-sulfametoxazol con buenos
resultados y se le dio de alta. El paciente estuvo estable hasta mayo de 1987, cuando
acudió por fiebre persistente y disnea. D urante la siguiente semana desarrolló dolor
torácico subesternal grave con un soplo por fricción pericárdico. La ecocardiografía
demostró un derrame pequeño. El paciente pidió el alta en contra de la opinión de los
médicos, pero volvió de nuevo con tos persistente, fiebre y dolor en el tórax y el brazo
izquierdo. S e realizó una pericardiocentesis diagnóstica y se extrajeron 220 ml de
líquido. S e sospechó una pericarditis tuberculosa y se comenzó el tratamiento
antimicobacteriano adecuado. S in embargo, durante las 3 semanas siguientes el
paciente fue desarrollando una insuficiencia cardíaca progresiva y falleció. S e recuperó
M. avium del líquido pericárdico y en los cultivos de la autopsia del pericardio, el bazo,
el hígado, las glándulas suprarrenales, los riñones, el intestino delgado, los ganglios y
la hipófisis. Aunque la pericarditis por M . avium era poco frecuente, la diseminación
extensa de la micobacteria en pacientes con S I D A era frecuente antes de empezar el
uso habitual de la profilaxis con azitromicina.

FIGURA 22-8 Tejido de un paciente con SIDA que está infectado por el complejo Mycobacterium
avium, fotografiado a pequeño aumento (A) y a gran aumento (B).

El complejo M . avium y muchas otras micobacterias de crecimiento lento son

resistentes a los antimicobacterianos más frecuentes. Un régimen recomendado en la
actualidad para las infecciones por MA C consiste en claritromicina o azitromicina,
combinadas con etambutol y rifampicina. La duración del tratamiento y la elección
definitiva de los fármacos para estas especies y otras micobacterias de crecimiento lento
están determinadas por: 1) la respuesta al tratamiento y 2) las interacciones entre estos
fármacos y otros que esté recibiendo el paciente (p. ej., interacciones tóxicas y
farmacocinéticas entre estos fármacos con los inhibidores de la proteasa utilizados para
tratar la infección por el VI H). En la publicación de Griffith y cols. citada en la
Bibliografía puede encontrarse información adicional sobre el tratamiento de las
infecciones por el complejo MA C y otras MN T. Como las infecciones por el MA C so
frecuentes en los pacientes con S I D A , se recomienda la administración de profilaxis en
aquellos con recuentos de linfocitos T CD 4 menores de 50 células/µl. También se
recomienda la profilaxis con claritromicina o azitromicina. S e han usado combinaciones
de estos fármacos con rifabutina, pero por lo general son más tóxicas y no son más
eficaces que cada fármaco por separado.
Muchas otras micobacterias de crecimiento lento pueden producir enfermedad en el
ser humano, y se siguen describiendo nuevas especies conforme se desarrollan mejores
métodos diagnósticos. También sigue aumentando el abanico de enfermedades
producido por estas micobacterias, en gran parte debido a que enfermedades como el
S I D A , las neoplasias y el trasplante de órganos, con el consiguiente uso de tratamientos
inmunodepresores, han creado una población de pacientes que son muy vulnerables a
microorganismos con un potencial de virulencia relativamente bajo. A lgunas
micobacterias producen enfermedades idénticas a la tuberculosis pulmonar (p. ej.,
M ycobacterium bovis, M . kansasii); otras especies suelen provocar infecciones localizadas
en el tejido linfático (M ycobacterium scrofulaceum) y otras que crecen adecuadamente a
bajas temperaturas originan principalmente infecciones cutáneas (Mycobacterium
ulcerans, M . marinum, M ycobacterium haemophilum). S in embargo, se puede observar
enfermedad diseminada en pacientes con S I D A que están infectados con estas mismas
especies, así como por micobacterias relativamente infrecuentes (p. ej., Mycobacterium
genavense, M ycobacterium simiae). Con la excepción de M . bovis y de otras micobacterias
estrechamente relacionadas con M . tuberculosis, no ocurre la transmisión de persona a
persona de estas micobacterias.

Micobacterias de crecimiento rápido

Como se ha descrito en un apartado anterior, las MN T se han subdividido en especies de
crecimiento lento y especies de crecimiento rápido (capaces de crecer en un período de
incubación inferior a 7 días). Esta distinción es importante porque las especies de
crecimiento rápido tienen un potencial de virulencia relativamente bajo, se tiñen
irregularmente con las tinciones tradicionales para micobacterias y son más sensibles a
los antibióticos antibacterianos «convencionales» que a los fármacos que se usan para
tratar las infecciones micobacterianas. Las cepas aisladas con mayor frecuencia son
M. fortuitum, M. chelonae, M. abscessus y M. mucogenicum.
Las micobacterias de crecimiento rápido rara vez producen infecciones diseminadas.
Por el contrario, se asocian generalmente a una enfermedad que aparece tras la
introducción de las bacterias en los tejidos subcutáneos profundos por un traumatismo o
por infecciones iatrogénicas (p. ej., infecciones asociadas a catéteres intravenosos,
vendajes contaminados en las heridas, prótesis como las válvulas cardíacas, diálisis
peritoneal o broncoscopia). D esafortunadamente, la incidencia de infecciones por estos
microorganismos está aumentando conforme se hacen más intervenciones invasivas en
los pacientes hospitalizados, y los adelantos en la asistencia a los pacientes alargan la
esperanza de vida de los pacientes inmunodeprimidos. Las infecciones oportunistas en
pacientes inmunocompetentes son cada vez más frecuentes (caso clínico 22-3).

C aso clí nico 22-

3 I nfe ccione s por m icoba ct e ria s e n los
sa lone s de be lle z a
En septiembre de 2000 (Winthrop KL y cols.:N Engl J M ed 346:1366-1371, 2002) un
médico comunicó al California D epartment of Health cuatro casos de forunculosis de
la extremidad inferior en mujeres. En cada una de las pacientes se inició con pequeñas
pápulas eritematosas que aumentaban de tamaño y evolucionaban a abscesos
dolorosos, fluctuantes y violáceos en semanas. Los cultivos para bacterias de las
lesiones fueron negativos y las pacientes no respondieron al tratamiento antibiótico
empírico. Todas estas mujeres habían acudido al mismo centro de belleza para
arreglarse las uñas antes de comenzar a desarrollar los forúnculos. Como consecuencia
de las investigaciones realizadas en este centro de belleza se identificaron 110 mujeres
con forunculosis. S e cultivó M ycobacterium fortuitum en las lesiones de 32 pacientes y
también en los baños de pies que realizaban las mujeres antes de la pedicura. El factor
de riesgo para sufrir la enfermedad identificado fue haberse afeitado las piernas. S e
han publicado otros brotes similares, que demuestran los riesgos asociados a la
contaminación de las aguas por micobacterias de crecimiento rápido, las dificultades
para confirmar estas infecciones en los cultivos de bacterias convencionales que se
incuban de forma característica durante 1-2 días solamente y la necesidad de
administrar un tratamiento antibiótico eficaz.

A diferencia de las micobacterias de crecimiento lento, las de crecimiento rápido son

resistentes a la mayoría de los fármacos antimicobacterianos usados habitualmente, pero
son sensibles a antibióticos como la claritromicina, el imipenem, la amikacina, la
cefoxitina y las sulfamidas. La actividad específica de estos fármacos debe determinarse
mediante pruebas in vitro. Como las infecciones ocasionadas por estas micobacterias
suelen quedar confinadas a la piel o se asocian a dispositivos protésicos, también es
necesario el desbridamiento quirúrgico o la retirada de la prótesis.

Nocardia
Fisiología y estructura
Las nocardias son bacilos aerobios estrictos que forman filamentos ramificados en los
tejidos y los cultivos. Estos filamentos se parecen a las hifas de los mohos, y
antiguamente se pensaba que Nocardia era un hongo; sin embargo, los microorganismos
poseen una pared celular grampositiva y otras estructuras celulares que son
características de las bacterias. La mayoría de las cepas se tiñen escasamente con la
tinción de Gram y parecen ser gramnegativas, con inclusiones grampositivas
intracelulares (fig. 22-9). El motivo de esta propiedad de tinción es que las nocardias
poseen una estructura de la pared celular con ácidos grasos de cadena ramificada (p. ej.,
ácido tuberculoesteárico, ácido meso-diaminopimélico [meso-D A P], ácidos micólicos). La
longitud de los ácidos micólicos en las nocardias (50-62 átomos de carbono) es más corta
que en las micobacterias (70-90 átomos de carbono). Esta diferencia podría explicar por
qué aunque ambos géneros son ácido-alcohol resistentes, Nocardia se describe como
«ácido-alcohol resistente débil»; es decir, debe usarse una solución decolorante débil de
ácido clorhídrico para demostrar la propiedad ácido-alcohol resistente de las nocardias
(fig. 22-10). Esta ácido-alcohol resistencia también es una característica útil para
distinguir a las nocardias de microorganismos morfológicamente similares, como
Actinomyces.

FIGURA 22-9 Tinción de Gram de Nocardia en esputo expectorado. Obsérvense las cuentas
 filamentosas delicadas.

FIGURA 22-10 Tinción ácido-alcohol resistente de especies de Nocardia en esputo expectorado. A

diferencia de las micobacterias, los miembros del género Nocardia no retienen uniformemente la
tinción («ácido-alcohol resistente parcial»).

Las especies de Nocardia son catalasa-positivas, usan hidratos de carbono por la vía
oxidativa y pueden crecer en la mayoría de los medios de laboratorio no selectivos usados
para el aislamiento de bacterias, micobacterias y hongos. S in embargo, su crecimiento es
lento y necesitan un período de incubación de 3-5 días antes de que puedan observarse
colonias en las placas de cultivo, por lo que es preciso avisar al laboratorio de que los
cultivos deben incubarse más allá de 1-2 días, que es lo normal. Las colonias tienen
inicialmente un aspecto blanquecino, aunque puede ser bastante variable (p. ej., seco a
céreo, blanco a naranja; fig. 22-11). Las hifas aéreas (hifas que sobresalen hacia fuera y
hacia arriba desde la superficie de una colonia) suelen apreciarse cuando se visualizan
las colonias con un microscopio de disección (fig. 22-12). La combinación de la presencia
de hifas aéreas y ácido-alcohol resistencia es singular del género Nocardia y puede usarse
como prueba rápida para identificar el género.
FIGURA 22-11 Colonias de Nocardia.
 FIGURA 22-12 Hifas aéreas de Nocardia.

En pocas palabras, la clasificación taxonómica de este género es un lío, ya que ahora se

sabe que la mayoría de los microorganismos descritos en la bibliografía se han
identificado incorrectamente. Históricamente, estos microorganismos se clasificaron por
su capacidad para utilizar los hidratos de carbono y descomponer una amplia gama de
sustancias, así como por sus patrones de sensibilidad antimicrobiana. N o ha sido hasta
hace poco que se apreciaron las verdaderas relaciones taxonómicas entre los miembros
del género mediante el uso de la secuenciación genómica. En la actualidad se han
identificado más de 150 especies, bastantes más que las identificadas mediante pruebas
bioquímicas. A fortunadamente, la mayoría de las infecciones se deben a relativamente
pocas especies y la identificación de este grupo de microorganismos a nivel de género,
junto con las pruebas de sensibilidad in vitro, es suficiente para tratar a la mayoría de los
pacientes (tabla 22-5).

Tabla 22-5
Enfermedades por actinomicetos patógenos seleccionados

Microorganismo Enfermedades Frecuencia

Nocardia Enfermedades pulmonares (bronquitis, neumonía, abscesos pulmonares); infecciones cutáneas Frecuente
primarias o secundarias (p. ej., micetoma, infecciones linfocutáneas, celulitis, abscesos
subcutáneos); infecciones secundarias del sistema nervioso central (p. ej., meningitis, abscesos
cerebrales)
Rhodococcus Enfermedades pulmonares (neumonía, abscesos pulmonares); enfermedades diseminadas (p. ej., Infrecuente
meningitis, pericarditis); infecciones oportunistas (p. ej., infecciones de heridas, peritonitis,
endoftalmitis traumática)

Gordonia Infecciones oportunistas Raro

Tsukamurella Infecciones oportunistas Raro

Patogenia e inmunidad
S e han descrito toxinas y hemolisinas para las nocardias, aunque aún no se ha definido el
papel de estos factores en la enfermedad. Parece que el factor de virulencia más
importante es la capacidad de las cepas patógenas para evitar la destrucción fagocítica.
Cuando los fagocitos contactan con los microbios se produce una descarga oxidativa,
liberándose metabolitos de oxígeno tóxicos (es decir, peróxido de hidrógeno,
superóxido). Las cepas patógenas de Nocardia están protegidas de estos metabolitos
porque segregan catalasa y superóxido dismutasa. La superóxido dismutasa asociada a la
superficie también protege a las bacterias. Las nocardias también son capaces de
sobrevivir y de replicarse en los macrófagos: 1) evitando la fusión del fagosoma y el
lisosoma (mediada por el factor del cordón), 2) evitando la acidificación del fagosoma y
3) evitando la destrucción mediada por la fosfatasa ácida a través de la utilización
metabólica de la enzima como fuente de carbono.

Epidemiología
Las infecciones por Nocardia son exógenas (es decir, causadas por microorganismos que
normalmente no forman parte de la flora humana normal). La presencia ubicua de este
microorganismo en suelos ricos en materia orgánica y el creciente número de individuos
inmunocomprometidos que viven en la comunidad han condicionado aumentos
espectaculares en las enfermedades causadas por este microorganismo. D icho
incremento es particularmente notorio en las poblaciones de alto riesgo, como los
pacientes ambulatorios que se infectan con el VI H o que padecen otros déficits de
linfocitos T, los pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor por trasplantes de
médula ósea u órganos sólidos, y los pacientes inmunocompetentes con una función
pulmonar comprometida por bronquitis, enfisema, asma, bronquiectasias y proteinosis
alveolar. La enfermedad broncopulmonar se desarrolla tras la colonización inicial de las
vías respiratorias altas por la inhalación, y posterior aspiración, de secreciones orales
hacia las vías respiratorias bajas. La nocardiosis cutánea primaria aparece después de la
introducción traumática de microorganismos en los tejidos subcutáneos, y la afectación
cutánea secundaria aparece normalmente después de la diseminación desde un foco
pulmonar.
Enfermedades clínicas (cuadro 22-2)
L a enfermedad broncopulmonar (caso clínico 22-4) causada por especies de Nocardia no
puede distinguirse de las infecciones ocasionadas por otros microorganismos piógenos,
aunque las infecciones por Nocardia suelen desarrollarse más lentamente y la
enfermedad primaria producida por esta bacteria ocurre casi siempre en pacientes
inmunodeprimidos. S uele haber tos, disnea y fiebre, pero estos signos no son
diagnósticos. Es frecuente la cavitación y la propagación a la pleura. Aunque el cuadro
clínico no es específico de Nocardia, es preciso tener en cuenta a estos microorganismos
cuando los pacientes inmunodeprimidos experimentan neumonía con cavitación, sobre
todo si hay indicios de diseminación al sistema nervioso central (S N C) o a los tejidos
subcutáneos. Estaría indicada la realización de un estudio inmunológico íntegro en caso
de que se diagnosticase una infección pulmonar o diseminada por Nocardia en un
individuo sin enfermedades de base.

C uadr o 22-
2 N oca rdiosis: re súm e ne s clínicos
Enfermedad broncopulmonar: enfermedad pulmonar indolente con necrosis y
formación de abscesos; es frecuente la diseminación al sistema nervioso central o la
piel
Micetoma: enfermedad crónica destructiva progresiva, generalmente de las
extremidades, caracterizada por granulomas supurativos, fibrosis y necrosis
progresiva y formación de tractos fistulosos
Enfermedad linfocutánea: infección primaria o diseminación secundaria a un foco
cutáneo, caracterizada por la formación crónica de granulomas o nódulos
subcutáneos eritematosos, con eventual formación de úlceras
Celulitis y abscesos subcutáneos: formación de úlcera granulomatosa con eritema
circundante con afectación mínima o nula de los ganglios linfáticos en los que drenan
Abscesos cerebrales: infección crónica con fiebre, cefalea y déficits locales relacionados
con la localización de abscesos de desarrollo lento

C aso clí nico 22-

4 N oca rdiosis dise m ina da
S hin y cols. (Transplant Infect Dis 8:222–225, 2006) describieron a un hombre de 63 años
que recibió un trasplante de hígado por una cirrosis secundaria a una hepatitis C. Fue
tratado con inmunosupresores, como tacrolimús y prednisona durante 4 meses,
momento en el cual regresó al hospital con fiebre y dolor en la pierna. Aunque la
radiografía de tórax era normal, la ecografía demostró la presencia de un absceso en el
sóleo. En la tinción de Gram del pus aspirado del absceso se observaron bacilos
grampositivos escasamente teñidos, y Nocardia creció a los 3 días de la incubación. S e
instauró tratamiento con imipenem; sin embargo, el paciente desarrolló convulsiones
10 días más tarde y parálisis parcial del lado izquierdo. Los estudios de imagen
cerebral revelaron tres lesiones. S e modificó el tratamiento a ceftriaxona y amikacina.
El absceso subcutáneo y las lesiones cerebrales mejoraron gradualmente y el paciente
fue dado de alta tras 55 días de ingreso. Este paciente ilustra la propensión de Nocardia
a infectar a los pacientes inmunodeprimidos y a diseminarse al cerebro, el ritmo de
crecimiento lento del microorganismo en el cultivo y la necesidad asociada de un
tratamiento prolongado.

L a s infecciones cutáneas pueden ser primarias (p. ej., micetoma, infecciones

linfocutáneas, celulitis, abscesos subcutáneos) o secundarias a la diseminación de los
microorganismos desde una infección pulmonar primaria. El micetoma es una infección
crónica indolora, sobre todo de los pies, caracterizada por tumefacción subcutánea
localizada con afectación de los tejidos, el músculo o el hueso subyacentes; supuración; y
la formación de múltiples fístulas (trayectos estrechos desde el foco de la infección hasta
la superficie cutánea). D iferentes microorganismos pueden dar lugar a micetomas,
aunque Nocardia brasiliensis es la causa más frecuente en N orteamérica, Centroamérica y
S udamérica. Las infecciones linfocutáneas pueden manifestarse en forma de nódulos y
úlceras cutáneas a lo largo de los vasos linfáticos y afectación ganglionar regional. Estas
infecciones se parecen a las infecciones cutáneas causadas por algunas especies de
micobacterias y por el hongo Sporothrix schenckii. Nocardia también puede causar lesiones
ulcerativas crónicas, abscesos subcutáneos y celulitis (fig. 22-13).

FIGURA 22-13 Lesión cutánea causada por Nocardia. (De Cohen J, Powderly WB, Opal SM: Infectious
 diseases, 3.ª ed., St. Louis, 2010, Mosby.)

Hasta un tercio de todos los pacientes con infecciones por Nocardia presentan
diseminación al cerebro, sobre todo con la formación de abscesos cerebrales únicos o
múltiples. La enfermedad puede manifestarse inicialmente como una meningitis crónica.

Diagnóstico de laboratorio
En los pacientes con enfermedad pulmonar deben recogerse varias muestras de esputo.
Como las nocardias suelen distribuirse por todo el tejido y el material del absceso,
resulta relativamente sencillo detectarlas con microscopio y recuperarlas para cultivarlas
en pacientes con afectación pulmonar, cutánea o del S N C. Las hifas delicadas deNocardia
en los tejidos hace que se confundan con Actynomices; sin embargo, a diferencia de estos
últimos, las nocardias típicamente muestran una ácido-alcohol resistencia débil (v.
fig. 22-10).
Los microorganismos crecen en la mayoría de los medios de laboratorio cuando se
incuban en una atmósfera de dióxido de carbono al 5-10%, pero la presencia de estos
microorganismos de crecimiento lento puede quedar oscurecida por bacterias
comensales de crecimiento rápido. Cuando una muestra pueda estar contaminada con
otras bacterias (p. ej., bacterias bucales en el esputo), deben inocularse en medios
selectivos. S e han conseguido resultados satisfactorios con el medio utilizado para aislar
a especies de Legionella (agar de carbón tamponado y extracto de levadura [BCY E]).D e
hecho, este medio puede usarse para recuperar tanto Nocardia como Legionella de
muestras pulmonares. Nocardia crece en ocasiones en medios usados para aislar
micobacterias y hongos; sin embargo, este método es menos fiable que los medios
bacterianos especiales. Es importante notificar al laboratorio que se sospecha una
nocardiosis para que las placas de cultivo se mantengan más días.
La identificación preliminar de Nocardia no es complicada. Los miembros del género
pueden clasificarse inicialmente basándose en la presencia de bacilos filamentosos,
ácido-alcohol resistentes débiles e hifas aéreas en la superficie de la colonia. La
identificación definitiva a nivel de especie es más difícil, ya que la mayoría de las especies
no se pueden identificar con exactitud mediante pruebas bioquímicas, aunque muchos
laboratorios siguen usándolas. La identificación precisa de Nocardia exige el análisis
molecular de genes de ácido ribonucleico ribosómico (A RN ) y de genes «constitutivos»
(housekeeping) (p. ej., gen de la proteína del shock térmico) o la espectrometría de masas.
Aunque la espectrometría de masas se ha introducido recientemente en los laboratorios
de microbiología diagnósticos, está convirtiéndose en el método de elección para la
identificación de estos microorganismos.

Tratamiento, prevención y control

Los antibióticos con actividad contra Nocardia son la combinación trimetoprima-
sulfametoxazol (TMP-S MX), la amikacina, el imipenem y las cefalosporinas de amplio
espectro (p. ej., ceftriaxona, cefotaxima). Como la sensibilidad a los antibióticos puede
variar en cada especie, las pruebas de sensibilidad antimicrobiana son imprescindibles
como guía para el tratamiento. La combinación TMP-S MX puede usarse como e
tratamiento empírico inicial en las infecciones cutáneas en los pacientes
inmunocompetentes. El tratamiento antibiótico para las infecciones graves y las
infecciones cutáneas en pacientes inmunodeprimidos debe constar de dos o tres
antibióticos, como TMP-S MX más amikacina para las infecciones cutáneas o pulmonares
y TMP-S MX más imipenem o una cefalosporina para las infecciones del S N C. Com
Nocardia crece lentamente y se asocia a recaídas terapéuticas, se recomienda un
tratamiento prolongado (de hasta 12 meses). La respuesta clínica es favorable en los
pacientes con infecciones localizadas, pero el pronóstico es malo en los pacientes
inmunodeprimidos con enfermedad diseminada.
Las nocardias son ubicuas, de manera que resulta imposible evitar su exposición. S in
embargo, la enfermedad broncopulmonar causada por nocardias en personas
inmunocompetentes y las infecciones cutáneas primarias pueden prevenirse con un
cuidado adecuado de las heridas. Las complicaciones asociadas a enfermedad
diseminada pueden minimizarse si se plantea la nocardiosis en el diagnóstico diferencial
en los pacientes inmunodeprimidos con enfermedad pulmonar cavitaria y se trata con
celeridad.

Otras bacterias ácido-alcohol resistentes débiles

El género Rhodococcus consta de bacterias grampositivas ácido-alcohol resistentes que
aparecen inicialmente en forma de bacilos y a continuación adquieren formas cocoides
(fig. 22-14). Puede haber una ramificación rudimentaria, pero en los rodococos no se
aprecian las formas filamentosas delicadas ramificadas de las nocardias. D e las especies
reconocidas actualmente, Rhodococcus equi es el patógeno más importante en el ser
humano. O riginariamente, R. equi (llamado antiguamente Corynebacterium equi) se
consideraba un patógeno veterinario, sobre todo en herbívoros, que en ocasiones daba
lugar a enfermedades laborales en granjeros y veterinarios. S in embargo, este
microorganismo ha ido convirtiéndose en un patógeno frecuente de los pacientes
inmunodeprimidos (p. ej., pacientes infectados por VI H, receptores de trasplante). Es
interesante que la mayoría de los pacientes infectados no tiene antecedentes de contacto
con animales de pastoreo ni de exposición a suelos contaminados con estiércol
de herbívoros. El aumento de la incidencia de infecciones humanas probablemente esté
relacionado con el incremento del número de pacientes con enfermedades
inmunosupresoras, y en particular el SIDA, y la creciente conciencia del microorganismo.
Es probable que muchas de las cepas fueran ignoradas previamente o que fueran
confundidas con bacterias corineformes insignificantes.
 FIGURA 22-14 Rhodococcus. A, Tinción de Gram después del crecimiento en caldo de cultivo
durante 4 horas. B, Tinción de Gram después del crecimiento en caldo nutriente durante 18 horas.
C, Tinción ácido-alcohol resistente de microorganismos creciendo en agar de Middlebrook
micobacteriano durante 2 días (obsérvese la escasez de células «ácido-alcohol resistentes»).

A l igual que en N ocardia, R. equi es un microorganismo intracelular facultativo que

sobrevive en los macrófagos y da lugar a una inflamación granulomatosa que conduce a
la formación de abscesos. Aunque se han identificado numerosos factores de virulencia
potenciales, no se conoce con detalle la fisiopatología de la infección. Los individuos con
una disminución de la producción de I FN -γ parecen ser incapaces de eliminar las
bacterias de las infecciones pulmonares.
Los pacientes inmunodeprimidos suelen manifestar enfermedad pulmonar invasiva
(p. ej., nódulos pulmonares, consolidación, abscesos pulmonares) e indicios de
diseminación en la sangre hasta focos a distancia (ganglios linfáticos, meninges,
pericardio y piel). Los rodococos suelen provocar infecciones oportunistas en pacientes
inmunocompetentes (infecciones cutáneas postraumáticas, peritonitis en pacientes que
se someten a diálisis a largo plazo, endoftalmitis traumática).
Los rodococos crecen en medios no selectivos incubados en condiciones aerobias, pero
puede que el pigmento color salmón característico no sea obvio hasta que transcurran al
menos 4 días. Las colonias son típicamente mucoides, aunque también pueden verse
formas secas. Los microorganismos pueden identificarse inicialmente por su crecimiento
lento, la morfología macroscópica y microscópica y la capacidad para retener débilmente
la tinción ácido-alcohol resistente (la ácido-alcohol resistencia se observa sobre todo
cuando los microorganismos crecen en medios para micobacterias). La identificación
definitiva a nivel de especies es problemática; los microorganismos son relativamente
inertes, por lo que las pruebas bioquímicas no son útiles. A l igual que Nocardia, la
identificación precisa a nivel de especies exige la secuenciación genómica o el perfil
proteico mediante espectrometría de masas.
Las infecciones por Rhodococcus son difíciles de tratar. Aunque las pruebas in vitro y las
pruebas en modelos animales han identificado combinaciones de fármacos eficaces, el
éxito del tratamiento en las infecciones humanas es limitado, particularmente en los
pacientes inmunodeprimidos con recuentos de CD 4 bajos (mortalidad del 50%)
comparado con los pacientes inmunocompetentes (mortalidad del 20%). La
recomendación actual para el tratamiento de las infecciones localizadas en los pacientes
inmunocompetentes es usar un macrólido de espectro extendido (p. ej., azitromicina,
claritromicina) o una fluoroquinolona (p. ej., levofloxacino). Las infecciones diseminadas
y las infecciones en los pacientes inmunodeprimidos deben tratarse con combinaciones
de dos o más antibióticos, y al menos uno de ellos debe tener una penetración excelente
en los macrófagos (p. ej., vancomicina, imipenem, aminoglucósidos, levofloxacino,
rifampicina, ciprofloxacino). N o se deben usar penicilinas ni cefalosporinas, ya que la
resistencia a estos fármacos es frecuente en los rodococos, y la eficacia de cualquier
antibiótico debe confirmarse con pruebas in vitro.
Gordonia y Tsukamurella se clasificaban antiguamente con Rhodococcus porque su
morfología era similar, contienen ácidos micólicos y son parcialmente ácido-alcohol
resistentes. Los microorganismos están presentes en el suelo y en el ser humano son
patógenos oportunistas inusuales. Gordonia se ha asociado a infecciones cutáneas y
pulmonares, así como a infecciones nosocomiales, como las secundarias a los catéteres
intravasculares contaminados. Tsukamurella se ha asociado a infecciones de catéteres. La
relevancia del aislamiento de cualquiera de estos microorganismos en las muestras
clínicas debe evaluarse detalladamente.

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Estudio de un caso y preguntas

Un hombre de 35 años con antecedentes de adicción a drogas por vía parenteral acudió
al hospital con antecedentes de tos seca y persistente, fiebre, malestar general y
anorexia. A lo largo de las 4 semanas anteriores había perdido 7 kg y presentado
escalofríos y sudoración. Una radiografía de tórax reveló un infiltrado parcheado en los
campos pulmonares. D ebido a que el paciente tenía tos no productiva, se indujo el
esputo y se remitió la muestra para cultivo de bacterias, hongos y micobacterias, así
como para el examen de Pneumocystis. S e llevaron a cabo hemocultivos y pruebas para
el VI H. S e determinó que el paciente era VI H positivo. Los resultados de todos los
cultivos fueron negativos tras 2 días de incubación; sin embargo, los cultivos
obtuvieron resultados positivos para M . tuberculosis después de otra semana de
incubación.
1. ¿Qué peculiaridades presenta la pared celular de las micobacterias y qué efectos
biológicos se pueden atribuir a esta estructura?
2. ¿Por qué es M. tuberculosis más virulento en pacientes con infección por VIH que
en sujetos VIH negativos?
3. ¿Cuáles son las dos presentaciones clínicas de las infecciones por M. leprae? ¿En
qué se diferencian las pruebas diagnósticas en estas dos presentaciones?
4. ¿Por qué se tienen que tratar las infecciones por micobacterias durante al menos
6 meses?
Estudio de un caso: respuestas
1. Las micobacterias tienen la singularidad de poseer ácidos micólicos de cadena
larga (es decir, de 70 a 90 carbonos) en la pared celular. Esta peculiaridad de
poseer una pared celular rica en lípidos hace que los microorganismos sean ácido-
alcohol resistentes y que resistan la acción de los detergentes, de los antibióticos
antibacterianos comunes y de muchos procedimientos de desinfección.
2. En un hospedador normal, la replicación de las micobacterias estimula los
 linfocitos T cooperadores (CD4+) y citotóxicos (CD8+). Los linfocitos T liberan IFN-
γ y otras citocinas que activan los macrófagos, que pueden engullir y destruir las
micobacterias. Dado que los pacientes VIH positivos tienen una reducción de las
células CD4+, se ve obstaculizada la eliminación de las micobacterias. De este
modo, estos pacientes tienen una progresión más rápida de la enfermedad que
los pacientes inmunocompetentes.
3. El espectro de la enfermedad clínica causada por M. leprae oscila entre la lepra
tuberculoide y la lepra lepromatosa. La lepra tuberculoide es una forma más leve
caracterizada por máculas cutáneas hipopigmentadas, una cantidad relativamente
pequeña de bacilos observados en el tejido y una intensa reacción inmunitaria
celular (prueba cutánea positiva). La forma lepromatosa de la lepra se asocia con
lesiones cutáneas desfigurativas, nódulos, placas, engrosamiento dérmico y
afectación de la mucosa nasal. Los pacientes con la forma lepromatosa tienen una
intensa respuesta de anticuerpos a los bacilos pero un defecto en la inmunidad
celular. Dado que la inmunidad celular es responsable de la eliminación de los
bacilos, este defecto se acompaña de una abundancia de bacilos que se observan
en los tejidos infectados.
4. Las micobacterias son microorganismos que se multiplican con relativa lentitud.
Por ello, se requiere un tratamiento prolongado para eliminar las bacterias.
Aproximadamente 1 de cada 100.000 a 1.000.000 de bacterias desarrolla resistencia
a un antibiótico utilizado en el tratamiento. Es típico observar grandes cifras de
bacilos en una infección, por lo que si solo se utiliza un único antibiótico para el
tratamiento, se seleccionarán rápidamente bacilos resistentes. Por tanto, es
frecuente utilizar múltiples antibióticos durante muchos meses para tratar a un
paciente infectado.