Stille

Catalizador Pd (0)
En esta reacción los elementos principales son el Pd como el catalizador, Sn
(estannanos), y los halogenuros I,F, Cl y Br.

Migita-Kosugi-Stille
Toshihiko Migita → Químico Japonés
John Kenneth Stille → Químico estadounidense

¿Qué es?
La reacción de Migita-Kosugi-Stille, es una reacción de acoplamiento cruzado
catalizada por paladio. Que implica el acoplamiento de un haluro orgánico con un
compuesto de organoestaño, y así formar un nuevo enlace C-C entre ellas.
La reacción prosigue utilizando un catalizador de fosfina de paladio. En esta
reacción, R 1 y R 2 representan las cadenas orgánicas que se van a acoplar. Suelen
ser cadenas que contienen un carbono hibridado sp 2 (arilo, alquenilo, alilo). X
representa un grupo saliente como un haluro o triflato (Cl, Br, I, OTf, etc.). En
algunos casos, es posible utilizar sp 3 alquilos y aromáticos hibridados como R1.

[La reacción de Migita-Kosugi-Stille es un ciclo catalítico catalizado por paladio que

implica el acoplamiento de dos grupos orgánicos, uno de los cuales es un
compuesto de organoestaño (organoestannano). Donde siguiendo un ciclo
catalítico de tres etapas se genera el socio de acoplamiento o producto de
acoplamiento, donde los electrófilos proporcionan el otro socio de acoplamiento.]

HISTORIA
En 1976, la primera reacción catalizada por paladio de compuestos
organoestánnicos (organotananos) fue publicada por C. Eaborn.
Un año más tarde, en 1977, Murahashi Kosugi y Toshihiko Migita informaron
reacciones de formación de enlaces C-C catalizadas por metales de transición de
organoestaños con haluros de arilo y cloruros de ácido. En 1978, J.K. Stille usó
compuestos organoestánnicos para la síntesis de cetonas en condiciones de
reacción mucho más suaves que las de Kosugi y con rendimientos
significativamente mejorados.
A principios de la década de 1980, Stille fue pionero en el uso de este método. La
reacción de acoplamiento catalizada con Pd (0) entre un organostanano y un
electrófilo orgánico para formar un nuevo enlace sigma C-C se conoce como
acoplamiento cruzado de Stille.

Como antecedentes:

Un primer ejemplo de un acoplamiento catalizado por paladio de haluros de arilo

con reactivos de organoestaño fue informado por Colin Eaborn en 1976. Donde
obtuvo rendimientos de esta reacción de 7% a 53% de producto diarilo.
Después, Toshihiko Migita expandió el estudio de acoplamiento de cloruros de acilo
con reactivos de alquil-estaño en 1977, obteniendo un rendimiento del 53% a 87%
de producto cetónico.
También, Migita trabajó sobre el acoplamiento de reactivos de alil-estaño con
haluros de arilo y acilo. La mayor capacidad de los grupos alilo para migrar al
catalizador de paladio permitió que las reacciones se realizaran a temperaturas
más bajas. Y los rendimientos de los haluros de arilo variaron del 4% al casi 100%
y de los haluros de acilo del 27% al 86%.
Stille en 1978, tomando como antecedente a Migita, informó sobre el acoplamiento
de una variedad de reactivos de alquilestaño, con numerosos haluros de arilo y
acilo en condiciones de reacción suaves con rendimientos mucho mejores (76% -
99%).
Como reflejo de las primeras contribuciones de Migita y Kosugi, la reacción de Stille
a veces se denomina acoplamiento Migita-Kosugi-Stille.

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Migita y Satille constataron la utilidad de reactivos organoestannanos como
nucleófilos para reacciones de acoplamiento cruzado. Comienza a conseguir
importancia a finales de los 70. Por la preparación, purificación y el
almacenamiento de reactivos organometálicos.

Reacción de acoplamiento catalizada por metal

de transición
En esta reacción o ciclo catalítico los elementos importantes son tres:
• Compuestos organometálicos (actúan como nucleófilos):
Organoestannanos
 • Electrófilos orgánicos (haluros, triflatos, Sulfonatos, fosfatos): I, Cl, Br OTf
(triflato)
• Catalizadores (metal de transición): Paladio (0)

Pasos del ciclo catalítico

Son tres los pasos de la reacción Migita-Kosugi-Stille

1. Adición oxidativa: en donde hay una adición del electrófilo al catalizador de

Pd.
2. Transmetalación: en donde hay una transmetalación con el compuesto de
organoestannano.
3. Eliminación reductiva: donde hay una liberación del producto de
acoplamiento R1-R2 con la formación de un nuevo enlace C-C y la
recuperación del catalizador de Pd(0)

Reacción General de Stille

El paso de transmetalación es el paso que determina la velocidad en el ciclo
catalítico. Los diferentes grupos en el compañero de acoplamiento de estaño se
transmetalan al intermedio Pd (II) a diferentes velocidades y el orden de migración
es: alquinilo> vinilo> arilo> alil ~ bencil »» alquilo.
La velocidad de migración muy lenta de los sustituyentes alquilo permite la
transferencia de grupos arilo o vinilo cuando se utilizan organostananos mixtos
que contienen tres grupos metilo o butilo.Porque la reactividad de los distintos
haluros decrece según el orden I>Br>Cl. Los haluros de arilo activados por la
proximidad de grupos electronatractores presentan mayor reactividad.
Existe variedad de catalizadores de paladio(0).El catalizador más ampliamente
utilizado es el Pd(PPh3)4 Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0).
En cuanto a los compuestos de estaño, los más frecuentes son el cloruro de trimetil
estaño (ClSnMe3) y el cloruro de tributil estaño (ClSnBu3). Su toxicidad es debido
a la capacidad de penetración en el organismo tanto por inhalación (presencia de
restos volátiles) como por contacto directo (rápida absorción a través de la piel).

El grado de toxicidad de los derivados de estaño está relacionado con la longitud

de la cadena alquilo, y va disminuyendo a medida que aumenta el número de
carbonos en dicha cadena. Es recomendable, en la medida de lo posible, trabajar
con el derivado tributilo (ClSnBu3) considerablemente menos tóxico.
Ventaja de esta reacción: En comparación con las reacciones de Suzuki o Kumada,
el acoplamiento de Stille no requiere condiciones básicas pudiéndose llevar a cabo
en un medio neutro.
Los grupos metilo y butilo se usan a menudo como los otros tres grupos R que se
unen al estannano. La reactividad del grupo R sobre el organotanano tiene el
siguiente orden: Alquinilo> Alquenilo> Arilo> Alilo = Bencilo> α- alcoxilo> Alquilo

Los haluros de vinilo, los haluros de arilo y los haluros heterocíclicos pueden
usarse todos como electrófilos para la reacción. El yodo y el bromuro se
utilizan para el halógeno porque los cloruros son demasiado inertes para la
adición oxidativa, y los yoduros reaccionarían incluso más rápido que el
bromuro.

Ciclo catalítico
El ciclo catalítico implica una adición oxidativa de un haluro o pseudohaluro (2) a
un catalizador de paladio (1), la transmetalación de (3) con un reactivo de
organoestaño (4) y la eliminación reductora de 5 para producir el producto
acoplado (7) y el catalizador de paladio regenerado (1).
 Ligandos
La reacción de Stille utiliza un catalizador de paladio. Puede utilizar un complejo
de Pd (0) de 18 o 16 electrones como fuente del catalizador, como Pd (PPh 3) 4
[Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)], Pd (dba) 2 [Bis(dibencildinacetona)paladio(0)] .
Luego, a través de la disociación del ligando, se puede formar en un Pd (0) de 14
electrones, el catalizador activo.
Tras la adición oxidativa, el electrófilo se unirá al paladio, convirtiéndolo en un
intermedio alisador cuadrado de 16 electrones. Luego, el organostanano entra
como un agente de transmetalación para introducir el grupo R 'y también eliminar
el haluro. Finalmente, los dos grupos R se acoplarán mediante eliminación
reductora a través de varias vías posibles y devolverán el catalizador al Pd (0) de
14 electrones.

Estéreo y regioselectividad
La estereoquímica se conserva típicamente en el acoplamiento de Stille. La
regioselectividad, como ocurre con la mayoría de las otras reacciones de
acoplamiento, es difícil de controlar, aunque se ha descubierto que las
optimizaciones controlan la regioselectividad hasta cierto punto. A pesar de los
avances de los investigadores en el control de la estereoselectividad, los
mecanismos no se han dilucidado por completo y requieren más estudios.

Adición oxidativa
El haluro de alquilo primero realizaría una adición oxidativa al paladio de una
manera concertada, dando como resultado un intermedio de Pd (II) de 16
electrones, debido a que el metal dona dos electrones y su numero de oxidación
cambia.

El producto de cepillado cuadrado cis está en un equilibrio rápido con el producto

trans. Los ligandos voluminosos usados en el catalizador hacen que el producto
trans sea más estable termodinámicamente, por lo tanto, la mayor parte del
intermedio se isomerizará en el producto trans.
También se puede formar un transintermedio cuando el catalizador reacciona con
un organohaluro sp3 en un mecanismo S N 2.

Transmetalación
El acoplamiento utiliza organostanano como reactivo de acoplamiento trans. El
estaño normalmente está unido a grupos alilo, alquenilo o arilo. El estaño y el grupo
R 'formarán un anillo de cuatro miembros con el centro de paladio y el haluro,
formando un estado de transición de 18 electrones. Luego, el haluro de estaño se
irá y el grupo R 'permanecerá unido al paladio.

Eliminación reductiva
Primero R1 y R2 deben ocupar sitios cis de coordinación. Por lo tanto, cualquier
trans- aducto debe isomerizarse al intermedio cis o no se llevará acabo el
acoplamiento. Existe una variedad de mecanismos para la eliminación reductiva y
generalmente se considera que están concertados.
Primero, el intermedio tetravalente de 16 electrones de la etapa de transmetalación
sufre una eliminación reductora. Esta reacción ocurre en dos pasos: primero, la
eliminación reductora es seguida por la coordinación del enlace sigma recién
formado entre R 1 y R 2 con el metal, con la disociación final produciendo el
producto acoplado.

Eliminación reductiva
Otra forma: Donde ligando extra puede asociarse al paladio para formar una
estructura bipiramidal trigonal de 18 electrones, con R1 y R2 de manera cis. La
geometría es un aducto en forma de Y, que puede sufrir una eliminación reductora
más rápida.
Otra probable manera es que suceda la eliminación es: si hay presencia de ligandos
voluminosos también puede aumentar la tasa de eliminación. Por ejemplo, cuando
hay ligandos como las fosfinas causan repulsión estérica entre L y R 1 y R 2 , lo que
hace que el ángulo entre L y los grupos R aumente y el ángulo entre R 1 y R 2
disminuya, lo que permite una eliminación reductora más rápida.

Aditivos
El LiCl se usa a menudo para mejorar la velocidad de reacción estabilizando el
estado de transición durante la adición oxidativa. También puede mejorar la
velocidad de transmetalación aumentando la polaridad del disolvente aprótico
polar. Además, las sales de Cu (I) y Mn (II) también se utilizan para aumentar la
velocidad de reacción así como para mejorar la selectividad.

Y se usan comúnmente disolventes polares apróticos como: HMPA

(Hexametilfosforamida) o DMFA (dimetilformamida)

Alcance y limitaciones
Los compuestos de organoestaño precursores tienen muchas ventajas porque:

1) toleran una amplia variedad de grupos funcionales;

2) no son sensibles a la humedad ni al oxígeno a diferencia de otros
compuestos organometálicos reactivos; y
3) se preparan, aíslan y almacenan fácilmente.

Desventaja de esta reacción: En la secuencia de acoplamiento habitualmente se

utilizan derivados trialquilsustituidos de cloruro de estaño. Estos compuestos, que
se pueden encontrar de forma comercial en soluciones preparadas en disolventes
hidrocarbonados, son altamente tóxicos. También, en condiciones severas, los
componentes alílicos y (Z) -alquenilo pueden sufrir migración e isomerización de
doble enlace.

El éxito del acoplamiento de esta reacción se atribuye en gran parte a las suaves
condiciones del método. Las condiciones de reacción son compatibles con muchos
tipos de grupos funcionales (ácido carboxílico, amida, éster, nitro, éter, amina,
hidroxilo, cetona y grupos formilo) y ambos socios de acoplamiento pueden tolerar
altos niveles de complejidad estereoquímica.

Alcance y limitaciones
En acoplamiento de Stille hay amplias opciones tanto para nucleófilos como para
electrófilos. Además, los reactivos de organoestaño son estables al aire, están
disponibles comercialmente o se sintetizan fácilmente, lo que hace que el
acoplamiento de Stille sea un método de síntesis de fácil acceso. Como electrófilos
se pueden usar una amplia variedad de haluros o pseudohaluros de arilo, vinilo y
acilo. Además, los compuestos heterocíclicos también son opciones viables. El
siguiente ejemplo muestra que la reacción de Stille también puede funcionar con
purinas para construir moléculas más complejas.
Las principales excepciones son los cloruros orgánicos que no son lo
suficientemente reactivos para sufrir una adición oxidativa con el catalizador de
paladio. Se prefieren los bromuros o yoduros orgánicos.

Y con el reactivo de organoestaño muchas clases de reactivos de organoestaño

funcionan bien en el acoplamiento de Stille. Funcionan los estannanos arilo, alquilo,
vinilo e incluso heterocíclicos. El siguiente ejemplo muestra un anillo heterocíclico
que participa en el acoplamiento de Stille.

Las limitaciones incluyen reactivos muy voluminosos o muy sustituidos. Estos

tienden a reaccionar muy lentamente y pueden requerir optimización, típicamente
en forma de yoduro de cobre catalítico.

Aplicaciones sintéticas
La síntesis enantioselectiva total del alcaloide manzamina ircinal A se completó en
el laboratorio de S.F. Martin utilizando una estrategia novedosa. Se utilizó una
reacción de dominó Stille / Diels-Alder para ensamblar el núcleo del anillo ABC del
producto natural. El intermedio de bromuro de vinilo reaccionó con vinil
tributilestannano en presencia de Pd (0) para producir el resto 1,3-dieno, que se
cicló mediante una reacción intramolecular de Diels-Alder para dar el núcleo ABC.

Nota: Este es un compuesto exhibe citotoxicidad contra células leucémicas L1210 y

células de carcinoma epidermoide humano KB.
 Acoplamiento cruzado carbonilativo de Stille
¿Qué es?
El acoplamiento cruzado carbonilativo de Stille, es el acoplamiento catalizado con
Pd (0) entre un organostanano, monóxido de carbono y un electrófilo orgánico para
formar dos nuevos enlaces sigma C-C.
En la década de los 80’s se estudió la síntesis de cetonas mediante el acoplamiento
carbonilativo cruzado catalizado por metales de transición de haluros orgánicos y
pseudohaluros. Su importancia recae en la síntesis de cetonas mediante el
acoplamiento cruzado de Stille, inicialmente se requería el uso de cloruros de ácido
como socios de acoplamiento. Pero los cloruros de ácido no siempre están
disponibles y su preparación a menudo no es compatible con grupos funcionales
sensibles.

Reacción de acoplamiento catalizada por metal

de transición
En esta reacción o ciclo catalítico los elementos importantes son tres:

• Compuestos organometálicos (actúan como nucleófilos):

Organoestannanos
• Electrófilos orgánicos (haluros, triflatos, Sulfonatos, fosfatos): I, Cl, Br OTf
(triflato)
• Catalizadores (metal de transición): Paladio (0)
• Ligando: Monóxido de carbono

Alcances y limitaciones
Las ventajas de este método son que:
1) Muchos haluros orgánicos están disponibles comercialmente o se preparan
fácilmente y son indefinidamente estables;
2) El acoplamiento se produce no sólo con quimio y regioselectividad, sino
también con estereoselectividad, esto quiere decir que se retiene
generalmente la configuración en la posición sustituida tanto del haluro de
vinilo / arilo como del organostanano;
3) Los cloruros de alilo y bencilo reaccionan y dan las cetonas
correspondientes con inversión de configuración;
 4) La reacción de yoduros de alquenilo y alquenilestaño tiene lugar en
condiciones neutras y suaves; y
5) El uso de heterotananos (alcoxi, tioalcoxi y aminostananos) permite la
preparación de los correspondientes derivados de ácido carboxílico.
Las desventajas son:
1) Puede haber un acoplamiento directo sin inserción de CO, y se necesitan
utilizar altas presiones de CO para suprimir esta reacción secundaria;
2) Hay una isomerización ocasional Z / E ocasional de grupos alquenilo de
ambos componentes de reacción, especialmente con derivados de (Z)-
alquenilo;
3) La reactividad de los cloruros de arilo reacciona lentamente en comparación
con los bromuros y yoduros de arilo.

Pasos del ciclo catalítico

En cuanto al mecanismo:
El mecanismo del acoplamiento cruzado carbonilativo de Stille es muy similar al
del acoplamiento cruzado Stille normal (Migita-Kosugi-Stille). La única diferencia
entre los dos acoplamientos es que tiene lugar una inserción de monóxido de
carbono (CO) entre el paso de adición oxidativa y el paso de transmetalación, es
decir, hay una inserción migratoria.
El paso que determina la velocidad en el ciclo es la transmetalación, por lo que los
grupos transferibles unidos al átomo de estaño pueden tener hidrógenos unidos a
los carbonos sp3, porque los pasos que siguen a la transmetalación son muy
rápidos y no se espera una eliminación de hidruro.

Ciclo catalítico
En un primer paso hay una adición oxidativa en donde el complejo (paladio) rompe
el enlace de la molécula R-X y donde el catalizador se oxida porque pierde un par
de electrones. Luego hay una inserción migratoria 1,1 donde el monóxido de carbono
queda unido al Paladio. Después hay una transmetalación en donde se transfiere
el grupo R del organoestannano al complejo del paladio. En el último paso hay una
eliminación reductiva donde el paladio recupera su par de electrones cambia su
estado de oxidación y es liberado dejando como resultado el producto de
acoplamiento y el catalizador Pd(0).
 Aplicaciones sintéticas
Los C-disacáridos (C-glucósidos) tienen una ventaja sobre los O-glucósidos ya que
resisten la hidrólisis ácida y enzimática.
Por tanto, pueden servir como inhibidores potenciales de la glicosidasa.
En el laboratorio de P. Vogel, se desarrolló un enfoque novedoso para la síntesis
de C-glucósidos mediante una reacción de acoplamiento carbonilativo de Stille
entre 1-estannilglucales y 1-iodoglucales.

Ejemplos
En los ejemplos vemos a los vinil tributilestannanos reaccionando con haluros de
arilo, con triflatos o con compuestos que tengan I, Cl, Br. Y utilizando como
catalizadores a:
Pd(PPh3)4 la Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0),

PdCl 2 (NCCH 3)2 al dicloruro de bis (acetonitrilo) paladio

Pd(dppb)Cl2 1,4-Bis(diphenylphosphino)butane-palladium(II) chloride

y al PdCl2(PPh3)2 Dichlorobis(triphenylphosphine)Palladium(II).
También usan N,N-Diisopropylethylamine,
y como disolvente polar aprótico a la dimetilformamida DMF.