Capítulo 2 farmacocinética

 El fármaco debe ser absorbido y luego distribuido: a través de los

vasos de los sistemas circulatorio y linfático.

 El fármaco debe sobrevivir: al metabolismo hepático y a la eliminación

por riñón, hígado y heces.

 Procesos de la farmacocinética: absorción, distribución, metabolismo y

eliminación.

 Características del fármaco que predicen su movimiento y

disponibilidad en los sitios de acción son:
 Su tamaño y su estructura molecular.
 El grado de ionización.
 La solubilidad relativa de sus formas ionizadas y no ionizadas en los
lípidos.
 Su unión con proteínas séricas y tisulares.

Paso de los fármacos a través de las barreras de membraba.

 La membrana plasmática es selectivamente permeable.

 La membrana plasmática: Una bicapa de lípidos anfipáticos con sus

cadenas de hidrocarbonos hacia el interior del centro para formar una fase
hidrofóbica continua y sus cabezas hidrófilas orientadas hacia afuera.

 Moléculas individuales de lípidos: pueden moverse lateralmente y

organizarse en microdominios (p.ej., regiones con esfingolípidos y
colesterol, formando balsas lipídicas).

 La membrana se dota de: fluidez, flexibilidad, organización, alta

resistencia eléctrica, e impermeabilidad relativa a moléculas altamente
polares.

 Las proteínas de la membrana enclavadas en la bicapa, como anclajes

estructurales, receptores, canales de iones o transportadores: sirven
como transductores de las vías de señalización eléctricas o químicas.

 Las proteínas de la membrana celular pueden estar asociadas con:

caveolinas y secuestradas dentro de las caveolas donde pueden ser
 excluidas, u organizadas en dominios de señalización ricos en colesterol y
esfingolípidos que no contienen caveolina u otras proteínas de andamiaje.

Modos de penetración y transporte

 Difusión pasiva.
 Mecanismos mediados por transportador.

Difusión pasiva
 Las moléculas del fármaco penetran por difusión a lo largo de un gradiente
de concentración gracias a la solubilidad en la bicapa lipídica.

 Para compuestos iónicos: Las concentraciones en estado estable

dependen del gradiente electroquímico para el ion y de las diferencias en el
pH a través de la membrana.

 Ambos factores: influirán en el estado de ionización desigual que guarden

las moléculas del fármaco a cada lado de la membrana de tal manera que
el fármaco ionizado puede quedar atrapado eficazmente en un lado de la
membrana.

Abreviaturas
 ABC: casete de unión a ATP.
 ACE: enzima convertidora de la angiotensina.
 AUC: área bajo la curva de concentración-tiempo de absorción y
eliminación del fármaco.
 BBB: barrera hematoencefálica.
 CL: aclaramiento.
 CNS: sistema nervioso central.
 CNT1: trasportador concentrador de nucleósido 1.
 Cp: concentración plasmática.
 CSF: Líquido cefalorraquídeo.
 Css: Concentración en estado estable.
 CYP: citocromo p450
 F: biodisponibilidad.
  GI: gastrointestinal.
 H: horas.
 K: una tasa constante.
 MDR1: proteína de resistencia a múltiples fármacos.
 MEC: concentración mínima efectiva.
 Min: minutos.
 SLC: trasportador de soluto.
 T,t: tiempo.
 T1/2: tiempo de vida media.
 V: volumen de distribución.
 Vss: volumen de distribución en estado estable.

Influencia de pH en los fármacos ionizables

 Forma no ionizada: Tiene solubilidad en lípidos y difunde a través de la
membrana.

 Forma ionizada: relativamente insoluble en lípidos y escasamente difunde

en la membrana.

 Ácidos carboxílicos y los grupos amino (primarios, secundarios y

terciarios): grupos químicos funcionales ionizables.

 Las aminas cuaternarias: tienen una carga positiva permanente.

 Cómo está influida la distribución a través de la membrana de un

electrolito débil: por su pKa y el gradiente de pH a través de la membrana.

 El pKa: es el pH al cual la mitad de las moléculas del fármaco (electrolito

débil ácido o base) están en su forma ionizada.

 Calculo para la proporción de fármaco no ionizado al ionizado en

algún pH: se calcula a partir de la ecuación de Hederson-Hasselbalch

 Log {forma protonada}

----------------------------- = pKa-pH Ecuación de
Hederson-Hasselbalch
{forma no protonada}
  La ecuación, relaciona el pH del medio que rodea al fármaco y la constante
de disociación ácida del fármaco (pKa) con la proporción de las formas
protonadas (HA o BH) y las no protonadas (A- o B)

 Atrapamiento de iones: en estado estable, se acumulará un fármaco ácido

en el lado más básico de la membrana y un fármaco básico en el lado más
ácido.

 Túbulos renales: el pH de la orina puede variar en el rango de 4.5 a 8.

 La orina alcalina: favorece la excreción de los ácidos débiles.

 La orina ácida: favorece la excreción de las bases débiles.

 Elevación del pH de la orina: (al administrar bicarbonato de sodio),

promoverá la excreción urinaria de los ácidos débiles como la aspirina (pKa=
3.5) y el urato (pKa=5.8).

 Fármaco se ionice a PH fisiológico: por la falta relativa de efectos

sedantes de los antagonistas de histamina H1 de segunda generación.
 P.ej loratadina

 Los antihistamínicos de segunda generación: son moléculas ionizadas

(menos lipófilas, más hidrófilas) que cruzan la BBB pobremente.

 Los agentes antihistamínicos de primera generación: (difenhidramina)

se usa como medicamento para dormir, porque atraviesa la BBB y actúa en
el CNS.

Transporte de membrana mediado por transportador:

 El transporte mediado se caracteriza ampliamente como difusión facilitada
o como transporte activo.

 Difusión facilitada: proceso de transporte mediado por transportadores, en

el que la fuerza impulsadora es simplemente el gradiente electroquímico del
soluto transportado.
  Los trasportadores: pueden facilitar el movimiento del soluto, ya sea hacia
dentro o hacia fuera de las células.

 Proteína transportadora: puede ser altamente selectiva para una

estructura de conformación especifica de un soluto endógeno o de un
fármaco cuya velocidad de transporte por difusión pasiva a través de la
membrana sería de otro modo bastante lenta.

 Transportador de cationes orgánicos (SLC22A1): facilita el movimiento

de un soluto fisiológico de tiamina y también de fármacos, como la
metformina que se usa en el tratamiento de la diabetes tipo 2.

Transporte activo:
 Requerimiento directo de energía, capacidad para mover el soluto contra un
gradiente electroquímico, saturabilidad, selectividad y por inhibición
competitiva entre los compuestos cotransportadores.

 Na+, K+ y ATPasa: son ejemplo de un mecanismo de transporte activo que

también es blanco terapéutico de la digoxina en el tratamiento de la
insuficiencia cardiaca.

 Familia ABC: grupo de transportadores activos primarios, hidroliza el ATP

para exportar sustratos a través de las membranas.

 La glucoproteína P (ABCB1 y MDR1): exporta compuestos voluminosos

neutros o catiónicos de las células y sus sustratos fisiológicos incluyen
hormonas esteroides como testosterona y progesterona.

 La MDR1: exporta muchos fármacos incluida la digoxina y una gran

variedad de otros agentes.

 Glucoproteína P en el enterocito: limita la absorción de algunos fármacos

administrados por vía oral, al exportarlos de regreso a la luz del tracto GI
después que penetraron la membrana celular.

 Los transportadores ABC: realizan una función similar en las células de la

BBB, reduciendo efectivamente la acumulación neta de algunos
compuestos en el cerebro.

 La glucoproteína P: también puede conferir resistencia a algunos agentes

quimioterapéuticos empleados contra el cáncer.
  La superfamilia SLC: median el transporte activo secundario utilizando la
energía electroquímica almacenada en un gradiente (generalmente Na+)
para translocar los solutos biológicos y los fármacos a través de las
membranas.

 La proteína de intercambio Na+ -Ca2+ (SLC8): usa la energía

almacenada en el gradiente de Na+ establecido por la Na+, K -ATPasa para
exportar Ca2+ citosólico y mantenerlo en su nivel basal bajo, alrededor de
100 nM en la mayoría de las células.

 El SLC8 (antipolador): utiliza el flujo interno del Na+ para impulsar un flujo
de Ca++ hacia afuera.
 También ayuda a mediar los efectos inotrópicos positivos de la digoxina y
otros glucósidos cardiacos que inhiben la actividad de la Na+, K+ -ATPasa y de
ese modo reducen la fuerza motriz para la extrusión de Ca++ desde el miocito
cardiaco ventricular.

 Simportadores (cotransportadores de SLC): el ion de la fuerza motriz y

el soluto se mueven en la misma dirección.

 El CNT1 (SLC28A1): impulsado por el gradiente de Na+, mueve los

nucleósidos de pirimidina y los agentes quimioterapéuticos contra el
cáncer, gemcitabina y citarabina, hacia el interior de las células.

 Los neurotransportadores de dopamina, noradrenalina y el de la

serotonina: son transportadores activos secundarios que también
dependen de la energía almacenada en el gradiente generado a través de
la membrana por Na+.

 Los simportadores: coordinan el movimiento de Na+ y el neurotransmisor

hacia la misma dirección (al interior de la neurona), son blancos de los
agentes activos del CNS utilizados en la terapia de la depresión.

 Los miembros de la superfamilia SLC: están activos transportando

fármacos en el tracto gastrointestinal, hígado, riñón y entre otros sitios.

Transporte paracelular
 En el compartimento vascular, el paso paracelular de los solutos y el líquido
a través de los espacios intercelulares es suficientemente grande.
  La transferencia pasiva a través del endotelio de los capilares y de las
vénulas poscapilares generalmente esté limitada por el flujo sanguíneo.

 Los capilares del CNS y una variedad de tejidos epiteliales: tienen

uniones estrechas que limitan el movimiento paracelular de los fármacos.

Absorción, biodisponibilidad y vías de administración de los fármacos.

Absorción y biodisponibilidad
 La absorción: es el traslado de un fármaco desde su sitio de
administración hasta el compartimento central.

 Formas de dosificación sólidas: la absorción primero requiere la

disolución de la tableta o cápsula, liberando así el fármaco.

 La biodisponibilidad: describe la magnitud fraccionaria de una dosis

administrada de fármaco que alcanza su sitio de acción o un fluido biológico
(generalmente en la circulación sistémica), desde la cual el fármaco tiene
acceso a su sitio de acción.

 Un fármaco administrado por vía oral:

 Absorbido primero por el tracto GI (la absorción neta puede estar limitada
por las características de la forma de dosificación, las propiedades fisicoquímicas
del fármaco, el ataque metabólico en el intestino y por el transporte a través del
epitelio intestinal y hacia la circulación portal).
 El fármaco absorbido, continua su movimiento y pasa a través del hígado,
donde puede metabolizarse y excretarse por la bilis antes de que ingrese a la
circulación sistémica.
 Menos de la totalidad de la dosis administrada puede alcanzar la circulación
sistémica, y distribuirse a los sitios de acción del fármaco.
 Efecto de primer paso: la capacidad metabólica o excretora del hígado y el
intestino para el fármaco es grande, la biodisponibilidad se reducirá
sustancialmente.

 Ecuación de la biodisponibilidad (F):

Cantidad de fármaco que alcanza la

circulación sistémica
F=
Cantidad de fármaco administrado
 Factores que modifican la biodisponibilidad, se aplican también a los
profármacos que son activados por el hígado.

Vías de administración
 Administración oral:
 Método más seguro, conveniente y económico.
 DESVENTAJAS: incluye la absorción limitada de algunos fármacos
debido a sus características fisicoquímicas, la emesis como
resultado de la irritación de la mucosa CI, la destrucción de algunos
fármacos por las enzimas digestivas o por el pH gástrico bajo, las
irregularidades en la absorción o propulsión en la presencia de
alimentos u otros fármacos
 Y la necesidad de cooperación por parte del paciente.

 La absorción en el tracto GI se rige por factores como:

 El área de la superficie de absorción.
 El flujo de sangre en el sitio de la absorción.
 El estado físico del fármaco (la forma de dosificación en solución,
suspensión o sólida).
 Su solubilidad acuosa.
 La concentración del fármaco en el sitio de absorción.

 Fármacos administrados en forma sólida:

 La velocidad de disolución puede limitar su absorción.
 La mayor parte de la absorción del fármaco del tracto GI ocurre por
difusión pasiva.
 La absorción se favorece cuando el fármaco esta en forma no
ionizada, más lipofílica.

 Partición dependiente del pH:

 Los fármacos ácidos débiles serian mejor absorbidos en el estómago
que en el intestino superior. Viceversa para los fármacos bases débiles.

 Área de superficie de absorción del estómago: es relativamente

pequeña y una capa de moco cubre el epitelio gástrico.
  Las vellosidades del intestino superior: proporciona un área de
superficie de absorción extremadamente grande (200m2).

 Recostarse del lado derecho: factor que acelere el vaciamiento gástrico,

generalmente aumentara la tasa (velocidad) de absorción del fármaco.

 La velocidad de vaciamiento gástrico influida por numerosos factores:

 El contenido calórico de los alimentos.
 Volumen.
 Osmolalidad.
 Temperatura y pH del líquido ingerido.
 Variación diurna e interindividual.
 Estado metabólico (reposo o ejercicio).
 Temperatura del ambiente.

 Vaciamiento gástrico en mujeres: ocurre por efectos de los estrógenos,

el vaciamiento es más lento para mujeres premenopáusicas y para las que
toman terapia de reemplazo de estrógenos.

 Los fármacos que son destruidos por las secreciones gástricas y el

pH bajo o que causan irritación gástrica: se administran en formas de
dosificación con recubrimiento entérico para prevenir la disolución en los
contenidos gástricos ácidos.

 Los recubrimientos entéricos: útiles para fármacos que pueden causar

irritación gástrica y para proporcionar algún fármaco.
 La mesalamina: a sitios de acción localizados en el íleon y colon.

Vía y Patrón de Utilidad especial Limitaciones y

biodisponibilid absorción precauciones
ad

Intravenosa  Evita la  Valiosa para  Mayor riesgo de

F-1 por absorción. uso de efectos adversos.
definición  Efectos emergencia.  Como regla, deben
potencialmen  Permite la de inyectarse las
te titulación de la soluciones
inmediatos. dosis. lentamente.
 Adecuado  Por lo general,  No es adecuado
 para grandes se requiere para soluciones
volúmenes y para proteínas oleosas o sustancias
para de alto peso poco hidrosolubles.
sustancias molecular y
irritantes, o fármacos
mezclas péptidos.
complejas,
cuando se
diluye
Subcutánea  Rápido en  Adecuado  No es adecuado
0.75 < F< 1 solución fase para algunas para grandes volúmenes.
acuosa. suspensiones poco  Posible dolor o
 Lento y solubles y para la necrosis por sustancias
sostenido de los instalación de irritantes.
preparados de implantes de
depósito. liberación lenta.
Ingestión oral  Variable  Más  Requiere
0.05<F<1 dependiente de conveniente y conformidad del paciente.
muchos factores. económico;  Biodisponibilidad
generalmente más potencialmente errática e
seguro. incompleta.

 Preparados de liberación controlada

 La base para los preparados farmacéuticos de liberación controlada,
extendida, sostenida y de acción prolongada, están diseñados para producir una
absorción lenta y uniforme del fármaco durante ocho horas.
 Las ventajas de los preparados son:
Reducir en la frecuencia de administración en comparación con las
formas de dosificación convencionales (a menudo con mayor
conformidad por parte del paciente).
El mantenimiento de un efecto terapéutico durante la noche.
La disminución de la incidencia e intensidad de efectos indeseables
(por amortiguación de los picos en la concentración del fármaco) y
de los niveles sanguíneos no terapéuticos del fármaco (mediante la
eliminación de descensos en las concentraciones del fármaco) a
menudo ocurren después de la administración de formas de
dosificación de liberación inmediata.

 Las formas de dosificación de liberación controlada:

 Son más apropiadas para fármacos con vidas medias cortas (t ½
<4h).
 O en grupos de pacientes seleccionados, como los que reciben
agentes antiepilépticos o antipsicóticos.

 Administración sublingual:
 El área de la superficie de absorción de la mucosa oral es pequeña.
 El drenaje venoso de la boca se dirige a la vena cava superior,
eludiendo así la circulación portal.
 Un fármaco sostenido sublingualmente es absorbido desde el sitio y
queda protegido del rápido metabolismo de primer paso intestinal y
hepático.

 La nitroglicerina sublingual:
 Es rápidamente efectiva porque no es iónica.
 Tiene una alta solubilidad en lípidos.
 Antes de llegar al corazón y al sistema arterial no es
estructuralmente alterada por el efecto de primer paso.

 Inyección parenteral:
 No vía el tracto GI.
 Es esencial para conservar el fármaco en su forma activa (como los
anticuerpos monoclonales).
 La disponibilidad, es más: rápida, extensa y predecible.
  Desventajas:
Debe mantenerse la asepsia (cuando los fármacos se
administran a lo largo del tiempo).
El dolor puede acompañar a la inyección.
Difícil para los pacientes inyectarse.

 Principales vías de administración parenteral:

 Intravenosa.
 Subcutánea.
 Intramuscular.

 La absorción desde los sitios subcutáneos e intramusculares:

 Se produce por difusión simple a lo largo del gradiente establecido desde la
zona donde se deposita el fármaco hasta el plasma.

 La velocidad está limitada por el área de absorción de las membranas

capilares y por la solubilidad de la sustancia en el líquido intersticial.

 Los canales acuosos, relativamente grandes en la capa endotelial,

posibilitan la difusión indiscriminada de moléculas independientemente de
su solubilidad en lípidos.

 Las moléculas más grandes, como las proteínas, ganan lentamente

acceso a la circulación a través de los canales linfáticos.

 Intravenosa
 La biodisponibilidad por esta vía es completa (F=10) y la distribución
es rápida.

 La administración se controla y se logra con una precisión e

inmediatez.

 Pueden ocurrir reacciones desfavorables debido a que se pueden

alcanzar altas concentraciones de fármaco rápidamente en plasma y
tejidos.

 Circunstancias terapéuticas para las cuales es aconsejable

administrar un fármaco mediante inyección en bolo (administración
rápida del activador tisular del plasminógeno).
  Circunstancias en las que es aconsejable la administración más lenta
o prolongada del fármaco (administración de antibióticos).

 Fármacos que se requieren para disolverse un vehículo

oloeoso: aquellos que precipitan componentes de la sangre o
hemolizan eritrocitos, y las combinaciones de fármacos que forman
precipitados, no deben administrar por vía intravenosa.

 Subcutánea
 Puede realizarse con fármacos que no irritan del tejido; de lo
contrario, puede haber dolor intenso, necrosis y escara de tejido.

 La velocidad de absorción es constante y lenta para proporcionar un

efecto sostenido.

 La absorción de un fármaco se logra usando en los diferentes

preparados de insulina el tamaño de partículas, los complejos
proteínicos y el pH.

 Un agente vasoconstrictor en la solución de un fármaco por vía

subcutánea, también retarda la absorción.

 La absorción de fármacos implantados debajo de la piel en forma de

gránulos sólidos ocurre lentamente durante un periodo de semanas o
meses.

 Intramuscular
 La absorción del fármaco en solución acuosa puede ser
relativamente rápida.

 La velocidad de absorción en el deltoides o en el vasto lateral es más

rápida que en el glúteo mayor.

 La velocidad es más lenta para las mujeres en el glúteo mayor, una

característica atribuida a la diferente distribución de la grasa
subcutánea.
  La absorción lenta y constante desde el sitio intramuscular se logra
cuando el fármaco se inyecta en solución oleosa o se suspende en
alguno de los diversos vehículos repositorios.

 Intraarterial:
 Se inyecta un medicamento directamente en una arteria para limitar
su efecto en un tejido u órgano particular.

 Los agentes de diagnostico se administran por esta vía:

Albúmina de suero humano marcada con tecnecio.

 Intratecal
 La BBB y la barrera sangre-CSF impiden o lentifican la entrada de
fármacos en el CNS, lo que refleja la actividad de la glucoproteína P
(MDR1) y otros transportadores que exportan xenobióticos del CNS.

 Efectos locales y rápidos de los fármacos en las meninges o en el

eje cerebroespinal, los medicamentos a veces se inyectan
directamente en el espacio subaracnoideo espinal.

 Tumores cerebrales o infecciones graves del CNS, pueden tratarse

mediante administración directa de fármacos en el espacio
intraventricular.

 Absorción pulmonar
 Los fármacos volátiles y gaseosos pueden inhalarse y absorberse a
través del epitelio pulmonar y las membranas mucosas del tracto
respiratorio.

 El acceso a la circulación sanguínea es rápido.

 El área de superficie de absorción del pulmón es grande.

 Las ventajas son:

Absorción casi instantánea del fármaco en la sangre.
Anulación del efecto del primer paso hepático.
En caso de enfermedad pulmonar (la aplicación local del fármaco en el
lugar de acción deseado.
 Aplicación tópica
 Membranas mucosas:
Los fármacos se aplican a las membranas mucosas de:
 la conjuntiva.
 Nasofaringe.
 Orofaringe.
 Vagina.
 Colon.
 Uretra.
 Vejiga urinaria.

 La absorción desde estos sitios es excelente.

 La vacunación de las superficies de la mucosa con vacunas mucosales

proporcionan las bases para generar inmunidad protectora tanto en la mucosa
como en los compartimientos sistémicos.

 Piel: absorción transdérmica

 La absorción de los fármacos ocurro mecho más fácilmente a través
de la piel erosionada, quemada o desnuda.

 La absorción a través de la piel se puede mejorar suspendiendo el

fármaco en un vehículo oleoso y frotando la preparación resultante
en la piel.

 Los parches tópicos de liberación controlada: están más

disponibles con:
NICOTINA, para la abstinencia de tabaco.
ESCOPOLAMINA, para el mareo de locomoción.
NITROGLICERINA, para la angina de pecho.
TESTOSTERONA Y ESTROGENOS, para la terapia de reemplazo.
VARIOS ESTROGENOS Y PROGESTINAS, control de la natalidad.
FENTANILO, alivio del dolor.

 Administración rectal
 Aproximadamente el 50% del fármaco que se administra y absorbe
por vía rectal, evita pasar por el hígado, lo que reduce el
metabolismo del primer paso hepático.
  La absorción rectal puede ser irregular e incompleta y ciertos
fármacos pueden causar irritación de la mucosa rectal.

 La administración rectal puede ser deseable como en el uso de

opiáceos en el cuidado hospitalario.

 Los nuevos métodos de administración de los fármacos

 ESTENS (dispositivos liberadores de fármacos), se utilizan para
dirigir los fármacos a nivel local, para maximizar la eficacia y
minimizar la exposición sistémica.

 Avances recientes en la administración de fármacos incluyen el uso

de polímeros y nanopartículas biocompatibles para la administración
de fármacos.

Bioequivalencia
 Bioequivalentes:
- Los productos farmacológicos se consideran equivalentes
farmacéuticos si contienen los mismos ingredientes activos y
son idénticos en potencia o concentración, forma de
dosificación y vía de administración.

- Cuando la velocidad y la magnitud de la biodisponibilidad del

ingrediente activo en los dos productos no son
significativamente diferentes en condiciones de pruebas
adecuadas e idénticas.
Distribución de fármacos
 No todos los tejidos son iguales
- Después de la absorción o administración, un fármaco se distribuye
en los líquidos intersticiales e intracelulares en función de sus
propiedades fisicoquímicas.

- El gasto cardiaco, el flujo sanguíneo regional, la permeabilidad

capilar y el volumen del tejido, afectan el grado de distribución y la
cantidad de fármacos que se distribuye en los tejidos.

- Órganos que son bien perfundidos y reciben la mayor parte del

fármaco:
  Hígado
 Riñón
 Cerebro
 Músculos, la mayoría de las vísceras, piel y grasa, es más
lenta.

- La segunda fase, también implica una fracción mucho mayor de

masa corporal y representa la mayor parte de la distribución
extravascular.

- En el cerebro, la difusión del fármaco en el liquido intersticial se

produce rápidamente debido a la gran naturaleza altamente
permeable del endotelio capilar.

La unión a proteínas plasmáticas

- La albumina es un importante portador de fármacos ácidos.

- La glucoproteína ácida α1 se une a los fármacos básicos.

- La unión por lo regular es reversible.

- Ciertos fármacos se pueden unir a proteínas que funcionan como proteínas

portadoras de hormonas específicas, como la unión del estrógeno o la
testosterona a la globulina fijadora de hormonas sexuales o la unión de la
hormona tiroidea a la globulina fijadora tiroxina.

- La fracción del fármaco total que en el plasma esta unida es determinada

por la concentración del fármaco, la afinidad de los sitios de unión para el
fármaco y la concentración de sitios de unión disponibles.

- Afecciones que resultan en respuesta a la reacción de la fase aguda

conducen a niveles elevados de la glucoproteína ácida α1 y el incremento
de la unión de fármacos básicos.

- Los fármacos de alto aclaramiento y de índice terapéutico estrecho que se

administran por vía intravenosa, como la lidocaína.

- Los fármacos que muestran una relación casi instantánea entre la

concentración plasmática libre y el efecto mostrarán un efecto mensurable.
 - Las concentraciones del fármaco no unido en el plasma mostrarán cambios
significativos sólo cuando se produzca entrada de fármaco o por el
aclaramiento del fármaco unido como consecuencia del metabolismo del
transporte activo.

- La competencia por los sitios de unión a proteínas plasmáticas puede

generar que un fármaco eleve la concentración de otro que se une a las
proteínas menos ávidamente.

- La unión de un fármaco a la proteína plasmática limita la filtración

glomerular y también puede restringir el transporte y el metabolismo del
fármaco.

Redistribución
- Es independiente al metabolismo.

- Es un factor que termina el efecto del fármaco sobre el cerebro o el sistema

cardiovascular, principalmente cuando el fármaco es altamente liposoluble y
es administrado rápidamente mediante inyección intravenosa o inhalación.

- Inyección intravenosa de tiopental, fármaco soluble en lípidos. Cruza con

facilidad la BBB.

- El tiopental, alcanza su máxima concentración en el cerebro rápidamente

después de su inyección intravenosa.

La unión de los tejidos

- La unión de los fármacos a los tejidos por lo regular ocurre con
componentes celulares como las proteínas, los lípidos o proteínas
nucleares y generalmente es irreversible.

- La unión y acumulación al tejido también puede producir toxicidad local.

CNS, BBB Y CSF
- Las células endoteliales de los capilares del cerebro presentan uniones
estrechas continuas.

- La penetración del fármaco en el cerebro depende del transporte

transcelular más que del paracelular.

- Las células endoteliales capilares del cerebro y las células gliales

pericapilares constituyen la BBB.

- En el plexo coroideo, está presente una barrera sangre-CSF, formada por

las células epiteliales que están conectadas por uniones estrechas.

- Cuando más liposoluble sea un fármaco, más posibilidades posee de cruzar

la BBB.

- La función de la BBB está bien conservada.

- La inflamación meníngea y encefálica, aumenta la permeabilidad local.

- Los transportadores específicos también pueden importar y exportar

medicamentos del CNS.
Hueso
- Los antibióticos tetraciclinas y los metales pesados, pueden acumularse en
el hueso por adsorción sobre, a superficie del cristal del hueso e
incorporarse al retículo cristalino.

- Puede convertirse en un reservorio para la liberación lenta de agentes

tóxicos.

- La destrucción local de la médula ósea puede resultar en un flujo

sanguíneo reducido y en la prolongación al efecto del reservorio a medida
que el agente tóxico se cierre herméticamente de la circulación.

- Cuanto mayor es la exposición al agente tóxico, más lenta es su velocidad

de eliminación.

La grasa como un deposito

 - Muchos fármacos liposolubles se almacenan mediante una solución física
en la grasa neutra.

- La grasa puede servir como reservorio para medicamentos solubles en

lípidos.

- Es un reservorio bastante estable porque tiene flujo sanguíneo

relativamente bajo.
Transferencia placentaria de los fármacos
- La liposubilidad, el grado de unión al plasma y el grado de ionización de los
ácidos y bases débiles son determinantes generales importantes en la
transferencia de los fármacos a través de la placenta.

- La familia de transportadores ABC limitan la entrada de los fármacos y otros

xenobióticos en la circulación fetal a través de la descarga vectorial de la
placenta a la circulación materna.

- El plasma fetal es ligeramente más ácido que el de la madre (pH 7.0-7.2

contra 7.4) por lo que ocurre el atrapamiento de iones de fármacos básicos.

Metabolismo de los fármacos

Algunos principios del metabolismo y la eliminación
- Los agentes terapéuticos que son liposolubles no pasan fácilmente al
entorno acuoso de la orina.

- En la farmacocinética, los tres aspectos del metabolismo de los fármacos

son:
Cinética de primer orden: la mayoría de los fármacos en sus
rangos de concentraciones terapéutica, la cantidad del fármaco
metabolizado por la unidad de tiempo es proporcional a la
concentración plasmática del fármaco (CP).

Cinética de orden cero: la capacidad metabólica se satura a las

concentraciones usualmente empleadas, y el metabolismo del
fármaco se convierte en orden cero.

 Una cantidad constante de fármaco se metaboliza por unidad

de tiempo.
  También puede ocurrir con concentraciones altas (tóxicas) a
medida que la capacidad metabólica para el fármaco se
satura.

Enzimas inducibles de biotransformación:

 Sistemas que metabolizan fármacos son enzimas inducibles
de amplio espectro con algunas variaciones genéticas
predecibles.

 Las reacciones que metabolizan fármacos generan

metabolitos inactivos más polares que se excretan fácilmente
del cuerpo.

 La biotransformación de fármacos ocurre en:

 Hígado.

 Reacciones de fase1 (oxidación, reducción o

reacciones hidrolíticas y las actividades de los CYP).

 Reacciones de fase 2 (conjugaciones del producto de

la fase 1 con una segunda molécula).

 Los órganos con capacidad significativa para metabolizar fármacos

son:
 El tracto GI.
 Riñones
 Pulmones.

Profármacos: farmacogenómicos
 Los profármacos, son compuestos farmacológicamente inactivos que se
convierten a sus formas activas por el metabolismo, mediante la hidrolisis de un
enlace éster o amida.
 El enalapril, es relativamente inactivo hasta que se convierte por la
actividad de la esterasa en el enalaprilato diácido.

Excreción de fármacos
 Los órganos excretores (excepto los pulmones), eliminan los compuestos
polares de manera más eficiente de las sustancias con alta solubilidad en
lípidos.

 Los fármacos solubles en lípidos no se eliminan fácilmente hasta que se

metabolizan a compuesto más polares.

 Riñón, órgano mas importante para excretar los fármacos y sus

metabolitos.

 La excreción renal del fármaco inalterado, es una vía principal de

eliminación para 25-30% de los fármacos administrados a los humanos.

 La excreción de fármacos en la leche materna es importante, porque los

fármacos excretados pueden afectar al lactante.

 La excreción pulmonar es importante principalmente para la eliminación de

los gases anestésicos.

Excreción renal
 La excreción de los fármacos y los metabolitos en la orina involucra tres
procesos distintos:
- Filtración glomerular.
- Secreción tubular activa.
- Reabsorción tubular pasiva.

 La cantidad de fármaco que ingresa la luz tubular por filtración depende de

la tasa de filtración glomerular y del grado de unión del fármaco al plasma; solo se
filtra el fármaco no unido.

 El túbulo renal proximal, la secreción tubular activa mediada por

transportador también puede agregar fármaco al fluido tubular.
 En los túbulos renales en el lado distal, las formas no ionizadas de
ácidos y bases débiles experimentan una reabsorción pasiva neta.

 Las células tubulares, son menos permeables a las formas ionizadas de

los electrolitos débiles, la reabsorción pasiva neta.

 Las células tubulares, son menos permeables a las formas ionizadas de

los electrolitos débiles, la reabsorción pasiva de estas sustancias depende del pH.

 La orina tubular, se hace más alcalina, los ácidos débiles se ionizan en

gran medida y se excretan más rápidamente y en mayor medida.

 La acidificación de la orina, reducirá la fracción de la especie ionizada y la

excreción de ácidos débiles.

 Efectos de cambiar pH de la orina son opuestos para las bases débiles.

 El tratamiento de la intoxicación farmacológica, la excreción de algunos

medicamentos puede acelerarse mediante una adecuada alcalinización o
acidificación de la orina.

 Recién nacidos, la función renal es baja en comparación con la masa

corporal, pero madurara rápidamente en los primeros meses después del
nacimiento.

 Durante la edad adulta, existe una disminución lenta de la función renal,

alrededor de 1% por año, de modo que en pacientes de edad avanzada puede
haber un grado considerable de deterioro funcional y con frecuencia se necesitan
ajustes a los mecanismos.

Excreción biliar y fecal

 Los transportadores presentes en la membrana canalicular del hepatocito,
secretan activamente fármacos