Farmacología UABP 2 Injuria

Farmacocinética: dinámica de la absorción, distribución, metabolismo y

eliminación de fármacos
El cuerpo humano restringe el acceso a moléculas extrañas; por tanto, para alcanzar su blanco dentro
del cuerpo y tener un efecto terapéutico, las moléculas del fármaco deben cruzar una serie de
barreras que condicionan el camino hacia su sitio blanco. Posterior a su administración, el fármaco
debe ser absorbido y luego distribuido, generalmente a través de los vasos de los sistemas
circulatorio y linfático; además de atravesar las barreras de la membrana, el fármaco debe
sobrevivir al metabolismo (principalmente hepático) y a la eliminación (por riñón, hígado y heces).
La absorción, distribución, metabolismo y eliminación de los fármacos, son los procesos de la
farmacocinética.
Las características del fármaco que predicen su movimiento y disponibilidad en los sitios de acción
son:
● Su tamaño y estructura molecular.
● El grado de ionización.
● La solubilidad relativa de sus formas ionizadas y no ionizadas en los lípidos.
● Su unión con proteínas séricas y tisulares.
PASO DE LOS FÁRMACOS A TRAVÉS DE LAS BARRERAS DE MEMBRANA
La membrana plasmática es selectivamente permeable:
Las moléculas individuales de lípidos en la bicapa varían de acuerdo con la membrana en particular y
pueden moverse lateralmente y organizarse en microdominios. Este arreglo estructural dota a la
membrana celular de fluidez, flexibilidad, organización, alta resistencia eléctrica, e impermeabilidad
relativa a moléculas altamente polares. Las proteínas de la membrana enclavadas en la bicapa, como
anclajes estructurales, receptores, canales de iones o transportadores sirven como transductores de
las vías de señalización eléctricas o químicas y proporcionan blancos específicos para las acciones de
los fármacos.
Modos de penetración y transporte:
La difusión pasiva domina el movimiento a través de la membrana de la mayoría de los fármacos. Sin
embargo, los mecanismos mediados por transportador (transporte activo y difusión facilitada)
también desempeñan funciones importantes.
Difusión pasiva: en el transporte pasivo, las moléculas del fármaco generalmente penetran por
difusión a lo largo de un gradiente de concentración gracias a la solubilidad en la bicapa lipídica. Tal
transferencia es directamente proporcional a la magnitud del gradiente de concentración a través de
la membrana, al coeficiente de reparto lípido-agua del fármaco, y al área de superficie de la
membrana expuesta al fármaco. En estado estable, la concentración del fármaco no unido es la misma
en ambos lados de la membrana siempre y cuando el fármaco no sea electrolito. En estado estable, la
concentración del fármaco no unido es la misma en ambos lados de la membrana siempre y cuando el
fármaco no sea electrolito. Para compuestos iónicos, las concentraciones en estado estable dependen
del gradiente electroquímico para el ion y de las diferencias en el pH a través de la membrana. Ambos
factores influirán en el estado de ionización desigual que guarden las moléculas del fármaco a cada
lado de la membrana de tal manera que el fármaco ionizado puede quedar atrapado eficazmente en
un lado de la membrana.
Influencia del pH en los fármacos ionizables: muchos fármacos son ácidos o bases débiles que en
solución acuosa están en forma ionizada y no ionizada. Esta última forma tiene solubilidad en lípidos y
difunde a través de la membrana, mientras que la forma ionizada es relativamente insoluble en lípidos
y escasamente difunde en la membrana. Entre los grupos ionizables comunes se encuentran los ácidos
carboxílicos y los grupos amino. La distribución a través de la membrana de un electrolito débil está
influida por su pKa y el gradiente de pH a través de la membrana. La proporción de fármaco no
ionizado al ionizado en algún pH puede calcularse a partir de la ecuación de Henderson-Hasselbalch:

Esta ecuación relaciona el pH del medio que rodea al fármaco y la constante de disociación ácida del
fármaco pKa, con la proporción de las formas protonadas (HA o BH+) y las no protonadas (A- o B),
dónde:

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Describe la disociación de un ácido. Describe la disociación de la forma protonada

de una base.
En estado estable se acumulará un fármaco ácido en el lado más básico de la membrana y un fármaco
básico en el lado más ácido de la membrana.Este fenómeno se conoce como atrapamiento de iones.
Se puede aprovechar el efecto del pH en la partición de
las moléculas del fármaco a través de la membrana para
alterar la excreción. En los túbulos renales, el pH de la
orina, los ácidos débiles y las bases débiles existirán en
mayor medida en sus formas protonadas (HA y BH+); lo
contrario es cierto a medida que aumenta el pH, donde
se favorecen las formas A y B. Por tanto, la orina alcalina
favorece la excreción de ácidos débiles y la orina ácida
favorece la excreción de las bases débiles. La elevación
del pH de la orina promoverá la excreción urinaria de los ácidos débiles como la aspirina (pKa=3.5) y el
urato (pKa=5.8).
Transporte de membrana mediado por transportador:
Las proteínas de la membrana plasmática median los movimientos a través de la membrana de muchos
solutos fisiológicos; estas proteínas también median los movimientos de los fármacos de un lado a otro
de la membrana y pueden ser blancos de la acción del fármaco. Este transporte se caracteriza por
ser difusión facilitada o transporte activo.
Difusión facilitada: Es un proceso de transporte mediante transportadores, en el que la fuerza
impulsora es simplemente el gradiente químico del soluto transportado; por tanto, estos
transportadores pueden facilitar el movimiento del soluto, ya sea hacia adentro o fuera de la célula.
La proteína transportadora puede ser altamente selectiva para una estructura de conformación
específica de un soluto endógeno o de un fármaco, cuya velocidad de transporte por difusión pasiva a
través de la membrana sería de otro modo bastante lenta. Por ejemplo, el transportador de cationes
orgánicos OCT1 (SLC22A1) facilita el movimiento de un soluto fisiológico denominado tiamina y también
de fármacos como la metformina (usado para el tratamiento de la diabetes tipo 2)
Transporte activo: se caracteriza por el requerimiento directo de energía, capacidad para mover el
soluto contra un gradiente electroquímico, saturabilidad, selectividad, y por la inhibición competitiva
entre los compuestos cotransportados. Un ejemplo es la bomba sodio potasio, es también blanco
terapéutico de la digoxina en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Existen transportadores
activos primarios, provenientes de la familia ABC, qué hidrolizan el ATP para exportar sustratos a
través de las membranas. Por ejemplo, la glucoproteína P llamada ABCB1 y MDR1, exporta compuestos
voluminosos neutros o catiónicos de las células, y sus sustratos fisiológicos incluyen hormonas
esteroides como testosterona y progesterona. La MDR1 también exporta muchos fármacos como la
digoxina y una gran variedad de otros agentes.
La glucoproteína P en el enterocito limita la absorción de algunos fármacos administrados por vía oral,
al exportarlos de regreso a la luz del tracto gastrointestinal después que penetran la membrana
celular. Los transportadores ABC realizan una función similar en células de la BBB, reduciendo
efectivamente la acumulación neta de algunos compuestos en el cerebro. Por el mismo mecanismo, la
glucoproteína P también puede conferir resistencia a algunos agentes quimioterapéuticos empleados
contra el cáncer.
Los miembros de la superfamilia SLC pueden mediar en transporte activo secundario utilizando la
energía electroquímica almacenada en un gradiente (generalmente Na+) para traslocar los solutos
biológicos y los fármacos a través de las membranas. Por ejemplo, la proteína de intercambio Na+-Ca2+
(SLC8) usa la energía almacenada por el gradiente de sodio establecido por la Na+,K+ ATPasa para
exportar calcio citosólico y mantenerlo en su nivel basal bajo, alrededor de 100 nM en la mayoría de
las células. El SLC8 es por tanto un antiportador, que utiliza el flujo interno del sodio para impulsar un
flujo de calcio hacia afuera. También ayuda a mediar los efectos inotrópicos positivos de la digoxina y
otros glucósidos cardíacos que inhiben la actividad de la bomba Na+-K+ ATPasa, y de este modo
reducen la fuerza motriz para la expulsión de Ca2+ desde el miocito cardíaco ventricular. Otros
cotransportadores de SLC son los simportadores, en los cuales el ión de la fuerza motriz y el soluto se
mueven en la misma dirección. El CNT1 (SLC28A1), impulsado por el gradiente de sodio, mueve los

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nucleósidos de pirimidina y los agentes quimioterapéuticos contra el cáncer, gemcitabina y
citarabina, hacia el interior de las células. Los neurotransportadores de dopamina (DAT), El
transportador de la noradrenalina (NET) y el transportador de la serotonina (SERT) son
transportadores activos secundarios que también dependen de la energía almacenada en el gradiente
generado a través de la membrana por Na+. Los simportadores que coordinan el movimiento del Na+ y
el neurotransmisor hacia la misma dirección, son blancos de los agentes activos del sistema nervioso
central utilizados en la terapia de la depresión.
Transporte paracelular: en el compartimiento vascular, el paso paracelular de los solutos y el líquido
a través de los espacios intercelulares es suficientemente grande como para que la transferencia
pasiva a través del endotelio de los capilares y de las vénulas poscapilares generalmente esté
limitada por el flujo sanguíneo. Los capilares del sistema nervioso central y una variedad de tejidos
epiteliales tienen uniones estrechas que limitan el movimiento paracelular de los fármacos.
ABSORCIÓN, BIODISPONIBILIDAD Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE LOS
FÁRMACOS
Absorción y biodisponibilidad:
La absorción es el traslado de un fármaco desde su sitio de administración hasta el compartimiento
central. Para las formas de dosificación sólidas, la absorción primero requiere la disolución de una
tableta o cápsula, liberando así el fármaco.
La biodisponibilidad describe la magnitud fraccionaria de una dosis administrada de fármaco que
alcanza su sitio de acción o un fluido biológico (generalmente la circulación sistémica), desde el cual el
fármaco tiene acceso a su sitio de acción. Un fármaco administrado por vía oral debe ser absorbido
primero por el tracto gastrointestinal, pero la absorción neta puede estar limitada por las
características de la forma de dosificación, las propiedades fisicoquímicas del fármaco, el ataque
metabólico en el intestino y por el transporte a través del epitelio intestinal y hacia la circulación
portal.
El fármaco absorbido continúa su movimiento y pasa a través del hígado donde puede metabolizarse y
excretarse por la bilis antes de que ingrese a la circulación sistémica. En consecuencia, menos de la
totalidad de la dosis administrada va a alcanzar la circulación sistémica y puede distribuirse a los
sitios de acción del fármaco. Si la capacidad metabólica o excretora del hígado y el intestino para el
fármaco es grande, la biodisponibilidad se reducirá sustancialmente. Esta disminución es una función
del sitio anatómico desde el cual se produce la absorción. Otros factores anatómicos, fisiológicos y
patológicos pueden influir en la biodisponibilidad, y en la elección de la vía de administración del
fármaco. La biodisponibilidad (F) se puede describir como:

Los factores que modifican la biodisponibilidad se aplican también a los profármacos que son
activados por el hígado, en cuyo caso la disponibilidad resulta del metabolismo que experimenta el
profármaco para producir la forma activa del fármaco.
Vías de administración:
Administración oral: es el método más común de administración, también el más seguro, conveniente y
económico. Sus desventajas se incluyen la absorción limitada de algunos fármacos debido a sus
características fisicoquímicas, la emesis como resultado de la irritación de la mucosa gastrointestinal,
la destrucción de algunos fármacos por encima digestivas o por el pH gástrico bajo, las
irregularidades en la absorción o propulsión en la presencia de alimentos u otros fármacos, y la
necesidad de cooperación por parte del paciente. Además, los fármacos en el tracto gastrointestinal
pueden metabolizarse por las enzimas del microbioma intestinal, de la mucosa o del hígado, antes de
que tengan acceso a la circulación general. La absorción en el tracto gastrointestinal depende del
área de la superficie de absorción, el flujo de sangre en el mismo, el estado fisiológico del fármaco,
solubilidad acuosa, concentración del fármaco en el sitio de absorción. Los fármacos administrados de
forma sólida, poseen una velocidad de disolución que puede limitar la absorción. Debido a que la
mayor parte de la absorción ocurre por difusión pasiva en el tracto gastrointestinal, la absorción se
favorece cuando el fármaco está en forma no ionizada, más lipofílica. Con respecto al pH, se puede
predecir que los fármacos ácidos débiles serían mejor absorbidos en el estómago que en el intestino
superior y viceversa para los fármacos bases débiles. Las vellosidades en el intestino superior
proporcionan un área de superficie de absorción extremadamente grande, en consecuencia la

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velocidad de absorción de un fármaco aquí será mayor que la del estómago. Cualquier factor que
acelere el vaciamiento gástrico generalmente aumentará la tasa de absorción del fármaco, mientras
que cualquier factor que retrasa el vaciamiento gástrico tendrá el efecto contrario. La velocidad de
vaciamiento gástrico está influida por:
○ Contenido calórico de los ingerido.
alimentos. ○ Variación diurna e
○ Volumen. interindividual.
○ Osmolaridad. ○ Estado metabólico en reposo o
○ Temperatura y pH del líquido ejercicio.
○ Temperatura del ambiente.
Es importante tener en cuenta que el vaciamiento gástrico en las mujeres está influenciado por los
efectos de los estrógenos.
Los fármacos que son destruidos por secreciones gástricas y el pH bajo que causan irritación
gástrica, a veces se administran en formas de dosificación con recubrimiento entérico para prevenir
la disolución en los contenidos gástricos ácidos, un ejemplo es la mesalamina.
● Preparados de liberación controlada: la velocidad absorción de un fármaco administrado
como tableta u otra forma de dosificación oral sólida es parcialmente dependiente de su
velocidad de disolución en el líquido gastrointestinal. La base de este tipo de administración es
la liberación controlada, extendida, sostenida y de acción prolongada, que están diseñados
para producir una absorción lenta y uniforme del fármaco durante 8 horas o más. Las ventajas
potenciales de Tales preparados son:
○ Reducción a la frecuencia de administración En comparación con las formas de
dosificación convencionales
○ El mantenimiento de un efecto terapéutico durante la noche: la disminución de la
incidencia e intensidad de efectos indeseables y de los niveles sanguíneos no
terapéuticos del fármaco que a menudo ocurren después de la administración de
formas de dosificación de liberación inmediata.
Las formas de dosificación de liberación controlada son más apropiadas para los fármacos con
vidas medias cortas o en grupos de pacientes seleccionados, como los que reciben agentes
antiepilépticos o antipsicóticos.
● Administración sublingual: el drenaje venoso de la boca se dirige a la vena cava superior,
eludiendo así la circulación portal. Como consecuencia, un fármaco sostenido sublingualmente
es absorbido desde este sitio y queda protegido del rápido metabolismo del primer paso
intestinal y hepático. Por ejemplo, la nitroglicerina sublingual es rápidamente efectiva porque
no es iónica, tiene una alta solubilidad en lípidos y antes de llegar al corazón y al sistema
arterial no es estructuralmente alterada por el efecto de primer paso.
Inyección parenteral: tiene ventajas que la distinguen de la vía de administración oral. En algunos
casos la administración parenteral es esencial para conservar el fármaco en su forma activa, como
por ejemplo en los anticuerpos monoclonales. La disponibilidad generalmente es más rápida, extensa y
predecible cuando un fármaco es administrado por inyección; la dosis efectiva se puede precisar y
administrar con mayor exactitud. Esta vía es adecuada para administrar la dosis de carga de
fármacos, antes de iniciar la dosis de mantenimiento por vía oral, como por ejemplo la digoxina. Las
principales ventajas son que debe mantenerse la asepsia, especialmente cuando los fármacos se
administran a lo largo del tiempo; el dolor puede acompañar a la inyección; a veces es difícil para los
pacientes inyectarse a sí mismo cuando la automedicación es necesaria.
La absorción desde los sitios subcutáneos e intramusculares se produce por difusión simple a lo largo
del gradiente establecido desde la zona donde se deposita el fármaco hasta el plasma. La velocidad
está limitada por el área de absorción de las membranas capilares y por la solubilidad de la sustancia
en el líquido intersticial. Los canales acuosos, al ser relativamente grandes, posibilitan la difusión
indiscriminada de moléculas independientemente de su solubilidad en lípidos. Los fármacos
administrados en la circulación sistémica por cualquier vía, excluyendo la vía intraarterial, están
sujetos a la posible eliminación de primer paso en el pulmón antes de distribuirse al resto del cuerpo.
Los pulmones también sirven como filtro para partículas que se pueden administrar por vía
intravenosa y proporcionan una ruta de eliminación de sustancias volátiles.
● Intravenosa: la disponibilidad por esta vía es completa (F=1.0) y la distribución es rápida.
Además, la administración de fármacos se controla y se logra con una precisión e inmediatez
que no es posible lograr con las demás vías. Importante para soluciones irritantes, ya que esta

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es la única vía para estos fármacos. Existen ventajas y desventajas, pueden ocurrir reacciones
desfavorables debido a que se pueden alcanzar altas concentraciones de fármaco
rápidamente en plasma y tejidos. Existen circunstancias terapéuticas para las cuales es
aconsejable administrar un fármaco mediante inyección en bolo (por ejemplo, la administración
rápida del activador tisular del plasminógeno) y otras circunstancias en las que es aconsejable
la administración más lenta o prolongada del fármaco (por ejemplo, la administración de
antibióticos). Es necesario determinar con cuidado la dosis y estrechar la monitorización de la
respuesta del paciente, ya que a menudo no hay marcha atrás luego de la inyección del
fármaco. Los fármacos que requieren para disolverse un vehículo oleoso, aquellos que
precipitan componentes de la sangre o hemolizan eritrocitos, y las combinaciones de fármacos
que forman precipitados no se deben administrar por esta vía.
● Subcutánea: sólo puede realizarse con fármacos que no irritan el tejido, de lo contrario puede
haber dolor intenso, necrosis y escara de tejido. La velocidad de absorción a menudo es lo
suficientemente constante y lenta para proporcionar un efecto sostenido. El periodo durante el
cual se absorbe un fármaco puede variar de forma intencionada, como por ejemplo en los
preparados de insulina, los complejos proteicos y el pH. La incorporación de un agente
vasoconstrictor en la solución de un fármaco que se inyecta por esta vía también retarda la
absorción. La absorción de fármacos implantados debajo de la piel en forma de gránulos
sólidos ocurre lentamente durante un período de semanas o meses; algunas hormonas se
administran de esta forma de manera efectiva (anticonceptivos)
● Intramuscular: la absorción del fármaco en solución acuosa depende de la velocidad del flujo
sanguíneo en el sitio de la inyección y puede ser relativamente rápida. La absorción puede ser
modulada en cierta medida por el calentamiento local, el masaje o el ejercicio. En general, la
inyección de una preparación acuosa en el deltoides o en el vasto lateral es más rápida que
cuando la inyección se aplica en el glúteo mayor. La velocidad es particularmente más lenta
para las mujeres después de la inyección en el glúteo mayor, debido a la diferente distribución
de grasa subcutánea. La absorción lenta y constante se logra cuando el fármaco se inyecta en
solución oleosa o se suspende en alguno de los derivados vehículos repositorios (de depósito).
● Intraarterial: algunas veces sí inyecto un medicamento directamente la arteria para limitar su
efecto a un tejido u órgano particular, como en el tratamiento de tumores hepáticos y cáncer
de cabeza y cuello. A veces, los agentes de diagnóstico se administran por esta vía. La
administración intraarterial inadvertida puede causar complicaciones graves y requiere un
manejo cuidadoso.
● Intratecal: la BBB y la barrera sangre-CSF a menudo impiden o lentifican la entrada de
fármacos en el sistema nervioso central, lo que refleja la actividad de la glucoproteína P
(MDR1) y otros transportadores que exportan xenobióticos del SNC. Por lo tanto, cuando se
desean efectos locales y rápidos de los fármacos en las meninges o en el eje cerebroespinal.
como en la anestesia espinal, los medicamentos a veces se inyectan directamente en el espacio
subaracnoideo espinal. Tumores cerebrales o infecciones graves del sistema nervioso central
también pueden tratarse mediante administración directa de fármacos en el espacio
intraventricular.
Absorción pulmonar: los fármacos volátiles y gaseosos pueden inhalarse y absorberse a través del
epitelio pulmonar y las membranas mucosas del tracto respiratorio. El acceso a la circulación por esta
vía es rápido porque el área de superficie de absorción del pulmón es grande, además las soluciones
de algunos medicamentos pueden atomizarse y las gotitas finas en el aire pueden inhalarse. Las
ventajas son que la absorción del fármaco en la sangre es casi instantánea, hay anulación del efecto
del primer paso hepático y, en el caso de la enfermedad pulmonar, la aplicación local del fármaco en
el lugar de acción deseado. Un ejemplo es el uso del óxido nítrico inhalado para la hipertensión
pulmonar en recién nacidos a término y casi a término, y en adultos.
Aplicación tópica:
● Membranas mucosas: se aplican a las membranas mucosas de la conjuntiva, nasofaringe,
orofaringe, vagina, colon, uretra y vejiga urinaria principalmente para producir efectos
locales. La absorción desde estos sitios generalmente es excelente y puede proporcionar
ventajas para la inmunoterapia porque la vacunación de la superficies de la mucosa con
vacunas mucosales proporciona las bases para generar inmunidad protectora tanto de la
mucosa como los compartimentos sistémicos.
● Ojo: los fármacos oftálmicos aplicados tópicamente se usan por lo regular por sus efectos

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locales. El uso de lentes de contacto cargados con fármacos e insertos oculares permite
colocar mejor los fármacos donde se necesitan para su administración directa.
● Piel: absorción transdérmica: la absorción de este tipo de fármacos depende del área de
superficie sobre la que se aplican y de su solubilidad en lípidos. La absorción sistémica ocurre
mucho más fácilmente a través de la piel erosionada, quemada o desnuda. Los efectos tóxicos
son el resultado de la absorción a través de la piel de sustancias altamente solubles en
lípidos.La absorción en piel puede mejorar suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso y
frotando la preparación resultante en la piel.La hidratación de la piel con un vendaje oclusivo
puede usarse para facilitar la absorción.
Administración rectal: aproximadamente el 50% del fármaco que se administra y absorbe por vía
rectal, evita pasar por el hígado, lo que reduce el metabolismo del primer paso hepático. Sin
embargo, la absorción rectal puede ser irregular e incompleta, y ciertos fármacos pueden causar
irritación de la mucosa rectal.
Los nuevos métodos de administración de los fármacos:
Los dispositivos liberadores de fármacos estens y otros dispositivos se utilizan para dirigir los
fármacos a nivel local, para maximizar la eficacia y minimizar la exposición sistémica.
BIOEQUIVALENCIA
Los productos farmacológicos se consideran equivalentes farmacéuticos y contienen los mismos
ingredientes activos y son idénticos en potencia o concentración, forma de dosificación y vía de
administración. Dos productos farmacológicos equivalentes se consideran bioequivalentes cuando la
velocidad y la magnitud de la biodisponibilidad del ingrediente activo en los dos productos no son
significativamente diferentes en condiciones de pruebas adecuadas e idénticas.
DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS
No todos los tejidos son iguales:
Después de la absorción o administración sistémica en el torrente sanguíneo, un fármaco se distribuye
en los líquidos intersticiales e intracelulares en función de sus propiedades fisicoquímicas, de la
velocidad de distribución del fármaco a órganos y compartimentos individuales y de las diferentes
capacidades de esas regiones para interactuar con el fármaco. El gasto cardíaco, el flujo sanguíneo
regional, la permeabilidad capilar y el volumen del tejido afecta en el grado de distribución y la
cantidad de fármaco que se distribuye en los tejidos. Inicialmente el hígado, riñón, cerebro y otros
órganos bien perfundidos reciben la mayor parte del fármaco; la distribución a músculos, la mayoría
de las vísceras y a piel y grasa es más lenta. Esta segunda fase de distribución puede requerir de
minutos a varias horas antes de que la concentración del fármaco en el tejido esté en equilibrio con
su concentración sanguínea.La segunda fase también implica una fracción mucho mayor de masa
corporal que la fase inicial y generalmente representa la mayor parte de la distribución
extravascular. Con excepciones tales como el cerebro, la difusión del fármaco en el líquido intersticial
se produce rápidamente debido a la gran naturaleza altamente permeable del endotelio capilar.
La unión a proteínas plasmáticas:
Muchos fármacos circulan en el torrente sanguíneo Unidos a proteínas plasmáticas, la más importante
es la albúmina que transporta fármacos ácidos. La glucoproteína 𝝰1 ácida se une a los fármacos
básicos. La unión por lo regular es reversible. Además ciertos fármacos se pueden unir a proteínas
que funcionan como proteínas portadoras de hormonas específicas (por ejemplo la unión del estrógeno
o la testosterona a la globulina fijadora de hormonas sexuales).
La fracción del fármaco total que en el plasma está unida es determinada por la concentración del
fármaco, la afinidad de los sitios de unión para el fármaco y la concentración de sitios de unión
disponibles. Para la mayoría de los fármacos el rango terapéutico de las concentraciones plasmáticas
es limitado. El grado de unión a proteínas plasmáticas también puede verse afectado por factores
relacionados con la enfermedad, por ejemplo la hipoalbuminemia. Los cambios en la unión a proteínas
causado por estados de enfermedad e interacciones medicamentosas son relevantes, principalmente
para un pequeño subconjunto de los fármacos de alto aclaramiento y de índice terapéutico estrecho
que se administran por vía intravenosa, como la lidocaína. Cuando se produce un cambio de la unión a
proteínas plasmáticas en los pacientes, el fármaco no unido se equilibra con rapidez en todo el cuerpo
y solo se producirá un cambio transitorio significativo en su concentración plasmática. Las
concentraciones del fármaco no unido en el plasma mostrarán cambios significativos sólo cuando se
produzca entrada de fármaco o por el aclaramiento del fármaco no Unido como consecuencia del
metabolismo o del transporte activo. La competencia por los sitios de unión a proteínas plasmáticas
puede generar que un fármaco eleve la concentración de otro que se une a las proteínas menos
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ávidamente.
La unión de un fármaco a proteínas plasmáticas limita su concentración en los tejidos y en su sitio de
acción porque solamente el fármaco no unido está en equilibrio a través de las membranas. En
consecuencia, después de alcanzar el equilibrio en la distribución, la concentración de fármaco no
unido en el agua intracelular es la misma que en el plasma, excepto cuando está implicado el
transporte activo mediado por transportador. La unión de un fármaco a la proteína plasmática limita
la filtración glomerular y también puede restringir el transporte y el metabolismo del fármaco.
La unión a los tejidos:
La unión de los fármacos o los tejidos ocurre por lo regular con componentes celulares como las
proteínas, los fosfolípidos o proteínas nucleares y generalmente es reversible. Una gran fracción del
fármaco en el cuerpo puede estar unida de esta manera y servir como un depósito que prolonga su
acción en ese mismo tejido, a su vez esta unión y acumulación al tejido también puede producir
toxicidad local.
CNS, BBB y CSF: la penetración del fármaco en las células endoteliales del cerebro depende del
transporte transcelular más que del paracelular, debido a que las células presentan uniones estrechas
continuas. La solubilidad en los lípidos de las especies no ionizadas y no unidas de un fármaco es un
determinante importante de su captación por el cerebro, cuanto más liposoluble sea un fármaco, más
probabilidades posee de cruzar la BBB.
Hueso: los antibióticos tetraciclinas (y otros agentes quelantes de los iones metálicos divalentes) y los
metales pesados pueden acumularse en el hueso por adsorción sobre la superficie del cristal del hueso
e incorporarse eventualmente al retículo cristalino. El hueso puede convertirse en un reservorio para
la liberación lenta de agentes tóxicos como el plomo o el radio; sus efectos, por tanto, pueden
persistir mucho después de que la exposición haya cesado. La adsorción del fármaco sobre la
superficie del cristal del hueso y la incorporación al retículo cristalino tiene ventajas terapéuticas
para el tratamiento de la osteoporosis.
La grasa como un depósito: muchos fármacos liposolubles se almacenan mediante una solución física
en la grasa neutra. La grasa puede servir como un reservorio para medicamentos solubles en lípidos.
Es un reservorio bastante estable porque tiene un flujo sanguíneo relativamente bajo.
Redistribución: la terminación del efecto del fármaco después de suspender su administración
Generalmente es por metabolismo y excreción, pero también puede ser el resultado de la
redistribución del fármaco desde su sitio de acción a otros tejidos o sitios. La redistribución es un
factor que termina el efecto del fármaco sobre el cerebro o el sistema cardiovascular, principalmente
cuando el fármaco es altamente liposoluble y es administrado rápidamente mediante inyección
intravenosa o inhalación.
Transferencia placentaria de los fármacos: es de gran importancia porque muchos fármacos pueden
causar anomalías en el desarrollo del feto; por tanto, el peso del uso de fármacos basado en la
evidencia en el embarazo es primordial. La liposolubilidad, el grado de unión al plasma y el grado de
ionización de los ácidos y bases débiles son determinantes generales importantes en la transferencia
de los fármacos a través de la placenta. Los miembros de la familia de transportadores ABC limitan la
entrada de los fármacos y otros xenobióticos en la circulación fetal a través de la descarga vectorial
de la placenta a la circulación materna. El plasma fetal es ligeramente más ácido que el de la madre
(pH 7.0-7.2 contra 7.4), por lo que ocurre el atrapamiento de iones de fármacos básicos.
METABOLISMO DE FÁRMACOS
Algunos principios del metabolismo y la eliminación:
La mayoría de los agentes terapéuticos que son liposolubles no pasan fácilmente al entorno acuoso de
la orina. El metabolismo de los fármacos y otros xenobióticos para producir metabolitos más hidrófilos
es esencial para su eliminación renal del cuerpo, así como para la terminación de su actividad
biológica y farmacológica. Desde el punto de vista de la farmacocinética, los tres aspectos esenciales
del metabolismo de los fármacos son:
● Cinética de primer orden: para la mayoría de los fármacos en sus rangos de concentración
terapéutica, la cantidad del fármaco metabolizado por unidad de tiempo es proporcional a la
concentración plasmática del fármaco (Cp) y la fracción del fármaco eliminada por el
metabolismo es constante.
● Cinética de orden cero: para algunos fármacos como el etanol y fenitoína, la capacidad
metabólica se satura a las concentraciones usualmente empleadas, y el metabolismo del
fármaco se convierte de orden cero; es decir, una cantidad constante de fármacos se
metaboliza por unidad de tiempo.La cinética orden cero también puede ocurrir con

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concentraciones altas a medida que la capacidad metabólica para el fármaco se satura.
● Enzimas inducibles de biotransformación: los principales sistemas que metabolizan fármacos
son enzimas inducibles de amplio espectro con algunas variaciones genéticas predecibles. Los
fármacos que son sustratos en común para una enzima que los metaboliza pueden interferir
con el metabolismo de cada uno, o un fármaco puede inducir o incrementar el metabolismo de
sí mismo u otros fármacos.
Las reacciones que metabolizan fármacos generan metabolitos inactivos más polares que se excretan
fácilmente del cuerpo. Sin embargo en algunos casos se generan metabolitos con una potente
actividad biológica o propiedades tóxicas, por ejemplo la biosíntesis de esteroides. La
biotransformación de fármacos ocurre principalmente en el hígado e involucra reacciones de:
● Fase 1: oxidación, reducción o reacciones hidrolíticas y las actividades de los CYP.
● Fase 2: conjugación del producto de la fase 1 con una segunda molécula.
Y algunas otras reacciones. Otros órganos con capacidad para metabolizar fármacos incluye el tracto
gastrointestinal, los riñones y los pulmones.
Profármacos; farmacogenómicos:
Los profármacos son compuestos farmacológicamente inactivos que se convierten a sus formas activas
por el metabolismo. Los profármacos inactivos se convierten de inmediato en metabolitos
biológicamente activos, con frecuencia mediante la hidrólisis de un enlace éster o amida. Tal es el
caso con una serie de inhibidores de la ACE empleados en el tratamiento de la hipertensión arterial. El
enalapril, por ejemplo, es relativamente inactivo hasta que se convierte por la actividad de la
esterasa en el enalaprilato diácido.
EXCRECIÓN DE FÁRMACOS
Los fármacos se eliminan del cuerpo sin cambios o como metabolitos. Los órganos secretores,
excluidos los pulmones, eliminan los compuestos polares de manera más eficiente que las sustancias
con alta solubilidad en lípidos. Por lo tanto los fármacos solubles en lípidos no se eliminan fácilmente
hasta que se metabolizan a compuestos más polares. La excreción renal del fármaco inalterado es una
vía principal de eliminación para el 25-30% de los fármacos administrados. Las sustancias que se
excretan en las heces son principalmente fármacos ingeridos por vía oral no absorbidos o metabolitos
de fármacos que se excretan en la bilis o se secretan directamente en el tracto intestinal y no se
reabsorben. La excreción de fármacos en la leche materna es importante no por las cantidades
eliminadas, sino porque los fármacos excretados pueden afectar al lactante. La excreción pulmonar es
importante principalmente para la eliminación de los gases anestésicos.
Excreción renal:
Involucra tres procesos distintos; filtración glomerular, secreción tubular activa y reabsorción tubular
pasiva. La cantidad de fármaco que ingresa la luz tubular por filtración depende de la tasa de
filtración glomerular y del grado de unión del fármaco al plasma; solo se filtra el fármaco no unido. En
el túbulo renal proximal la secreción tubular activa mediada por transportador también puede
agregar fármaco al flujo tubular. El fármaco de la luz tubular puede reabsorberse y regresar a la
circulación sistémica. En los túbulos renales las formas no ionizadas de ácidos y bases débiles
experimentan una reabsorción pasiva neta. Debido a que las células
tubulares son menos permeables a las formas ionizadas de los
electrolitos débiles, la reabsorción pasiva de estas sustancias
dependen del pH. Cuando la orina tubular se hace más alcalina, los
ácidos débiles se ionizan en gran medida y se excretan más
rápidamente y en mayor medida; por el contrario la acidificación de
la orina reducirá la fracción de la especie ionizada y la excreción de
ácidos débiles.
En los recién nacidos la función renal es baja en comparación con la
masa corporal, pero madura rápidamente los primeros meses después
del nacimiento. Durante la edad adulta, existe una disminución lenta
de la función renal, alrededor de 1% por año, de modo que en
pacientes de edad avanzada puede haber un grado considerable de
deterioro funcional y con frecuencia se necesitan ajustes a los
medicamentos.
Excreción biliar y fecal:
Los transportadores presentes en la membrana canalicular del
hepatocito secretan activamente fármacos y metabolitos en la bilis. Por último, fármacos y
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metabolitos presentes en la bilis se liberan en el tracto gastrointestinal durante el proceso digestivo.
Posteriormente ambos tipos de sustancias pueden reabsorberse desde el intestino. Tal reciclado
enterohepático, si es extenso, puede prolongar significativamente la presencia de un fármaco o toxina
y sus efectos dentro del cuerpo antes de que se elimine por otras vías. Para interrumpir el ciclo
enterohepático, las sustancias pueden administrarse por vía oral para unirse a metabolitos
excretados en la bilis. Las excreciones biliares y el fármaco no absorbido se excretan en las heces.
Excreción por otras vías:
La excreción de fármacos por sudor, saliva y lágrimas es cuantitativamente poco importante. Las
sustancias que no son electrolitos ingresan fácilmente a la leche materna y alcanzan la misma
concentración que en el plasma, independientemente del pH de la leche. La leche materna también
puede contener metales pesados debido a las exposiciones ambientales. Aunque la excreción en el
cabello y la piel carece cuantitativamente de importancia, los métodos sensibles de detección de los
fármacos en estos tejidos tiene importancia forense.
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
La farmacocinética clínica relaciona los efectos farmacológicos de un fármaco y su concentración en
un comportamiento corporal accesible como estos cambian con el tiempo. En la mayoría de los casos
la concentración del fármaco en sus sitios de acción estará relacionada con su concentración en la
circulación sistémica. El efecto farmacológico que resulta puede ser el efecto clínico deseado o un
efecto adverso o tóxico. La farmacocinética clínica intenta proporcionar:
● Una relación cuantitativa entre la dosis y el efecto.
● Un marco de trabajo dentro del cual interpretar las mediciones de la concentración de los
fármacos, los fluidos biológicos y su ajuste a través de cambios en la dosificación para el
beneficio del paciente.
La importancia de la farmacocinética en la atención del paciente se basa en la mejora de la eficacia
terapéutica y en evitar efectos indeseables, lo cual puede lograrse mediante la aplicación de sus
principios cuando se eligen y modifican los regímenes de dosificación.
Los cuatro parámetros más importantes que rigen la disposición de los fármacos son:
1. Biodisponibilidad, definida como la fracción del fármaco absorbido como tal en la circulación
sistémica.
2. Volumen de distribución, una medida del espacio aparente en el cuerpo disponible para
contener el fármaco en función de cuánto se administra contra lo que se encuentra la
circulación sistémica.
3. Aclaramiento o depuración, una medida de la eficiencia del cuerpo para eliminar el fármaco de
la circulación sistémica.
4. Tiempo de vida media de eliminación (t1/2), una medida de la velocidad de eliminación del
fármaco de la circulación sistémica.
Aclaramiento:
El aclaramiento es la medida de la capacidad del cuerpo para eliminar un fármaco. El clínico
generalmente desea mantener concentraciones de un fármaco en modo estable dentro de una ventana
terapéutica o rango asociado con la eficacia terapéutica y un mínimo de toxicidad para un agente
dado. La concentración del fármaco en el cuerpo en estado estable, se logrará cuando la velocidad de
eliminación del fármaco se iguale a la velocidad de su administración.

Donde CL es el aclaramiento (clearance) del fármaco, y Css es la concentración en estado estable o

en equilibrio del fármaco. Cuando se conoce la concentración deseada en el estado estable del
fármaco en plasma o sangre, la tasa de aclaramiento del fármaco determinará la velocidad a la que
debe ser administrado.
El aclaramiento de un fármaco por lo general es constante en el rango de concentraciones
encontradas clínicamente. Si los mecanismos para la eliminación de un fármaco dado se saturan, la
cinética se acerca al orden cero, en cuyo caso se elimina una cantidad constante de fármaco por
unidad de tiempo.
Con la cinética de primer orden, el CL variará con la concentración del fármaco C:

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Donde Km representa la concentración a la que se alcanza la mitad de la velocidad de eliminación

máxima (en unidades de masa/volumen), y Vm es igual a la velocidad máxima de eliminación
(masa/tiempo). El CL se obtiene en unidades de volumen que es limpiado de fármaco a través del
tiempo.
El CL total de un fármaco es la suma de su tasa de eliminación por todas las vías, normalizada a la
concentración del fármaco C en algún fluido biológico en el que se puede realizar la medición:

Por tanto, el CL es constante, la tasa de eliminación del fármaco es directamente proporcional a su

concentración. El aclaramiento indica el volumen del líquido biológico, tal como la sangre o el plasma,
del cual el fármaco debería eliminarse completamente para el aclaramiento por unidad de peso
corporal (p. ej., mL/min por kg). El explicar puede definirse además como CLb aclaramiento de sangre,
CLp aclaramiento plasmático, o CLu aclaramiento basado en la concentración de fármaco no unido,
dependiendo de la medición realizada. La suma de todos los aclaramientos o depuraciones separados
proporciona el aclaramiento sistémico total:

Cualquier alteración significativa en la función renal o hepática puede generar una disminución del
aclaramiento para aquellos medicamentos con un alto aclaramiento renal o hepático. Para una dosis
única de un fármaco con biodisponibilidad completa y cinética de eliminación de primer orden, el
aclaramiento sistémico se puede determinar:

Donde el AUC es el área total de bajo la curva que describe la medida de la concentración del
fármaco en la circulación sistémica en función del tiempo (de 0 a infinito)

Aclaramiento hepático: para que un fármaco que se elimina eficientemente de la sangre por procesos
hepáticos, la concentración del fármaco en la sangre que sale del hígado será baja, la razón de
extracción se acercará a la unidad y el aclaramiento del fármaco de la sangre quedará limitado por el
flujo sanguíneo hepático. Los fármacos que el hígado elimina de manera eficiente tienen una tasa de
eliminación restringida no por procesos intrahepáticos, sino por la velocidad a la que pueden
transportarse de la sangre al hígado. Los modelos farmacocinéticos indican que cuando la capacidad
del órgano depurador para metabolizar el fármaco es mayor en comparación con la velocidad a la
cual se lleva el fármaco al órgano, el aclaramiento se aproximará al flujo sanguíneo del órgano. Por el
contrario, cuando la capacidad para metabolizar el fármaco es menor en comparación con la
velocidad a la cual se lleva el fármaco, el aclaramiento será proporcional a la fracción no unida del
fármaco en la sangre y al aclaramiento intrínseco del fármaco, donde el aclaramiento intrínseco
representa la unión del fármaco a componentes de la sangre y tejidos, o la capacidad intrínseca del
hígado para eliminar un fármaco en ausencia de limitaciones impuestas por el flujo sanguíneo
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Aclaramiento renal: el aclaramiento renal de un fármaco resulta en su aparición en la orina. En el
aclaramiento de un fármaco por los riñones debe considerarse la filtración glomerular, la secreción, la
reabsorción y el flujo sanguíneo glomerular. La tasa de filtración de un fármaco depende del volumen
de líquido que se filtra en el glomérulo y la concentración de fármaco no Unido en el plasma (porque el
fármaco unido a la proteína no se filtra). La velocidad de secreción del fármaco en el flujo tubular
dependerá de la aclaramiento intrínseco del fármaco por parte de los transportadores implicados En
la secreción activa es afectada por la unión del fármaco a las proteínas del plasma, el grado de
saturación de estos transportadores, la velocidad y administración del fármaco al sitio secretor y la
presencia de fármacos que pueden competir por estos transportadores. Además se deben considerar
los procesos de reabsorción del fármaco desde el líquido tubular hacia el torrente sanguíneo. La
influencia de los cambios en la unión a proteínas, el flujo sanguíneo y el estado funcional de las
nefronas afectarán el aclaramiento renal.
Distribución:
Volumen de distribución: el volumen de distribución V relaciona la cantidad de fármaco en el cuerpo
con la concentración que tiene C en la sangre o en el plasma, dependiendo del fluido medido.

ó
Para los fármacos que se unen ampliamente a las proteínas plasmáticas pero no están unidos a los
componentes del tejido, el volumen de distribución se acercará al del volumen plasmático porque el
fármaco unido a la proteína plasmática se puede medir en el ensayo de la mayoría de los fármacos. En
contraste, ciertos fármacos tienen altos volúmenes de distribución a pesar de que la mayor parte del
fármaco en la circulación está unido a la albúmina debido a que estos fármacos también están
secuestrados en otros lugares.
Disminución de la concentración plasmática con el tiempo para un fármaco introducido en este
compartimento central:

donde k es la constante de eliminación que refleja la fracción del fármaco eliminado del
compartimento por unidad de tiempo. Esta constante está relacionada inversamente con el tiempo de
vida media de eliminación (t1/2) del fármaco [kt1/2 = ln 2 = 0.693].
Tasas de distribución: grupos de tejidos con proporciones similares de perfusión/ partición se
equilibran esencialmente a la misma velocidad de manera que sólo se observa una fase aparente de
distribución. El modelo multicompartimental para la disposición del fármaco puede verse como si la
sangre y los órganos magros altamente perfundidos como corazón, cerebro, hígado, pulmones y
riñones se agruparan como un único compartimento central, mientras que los tejidos más lentamente
perfundidos como músculo, piel, grasa y huesos se comportan como el compartimento final.
Si el flujo sanguíneo a ciertos tejidos cambia dentro de un individuo, las tasas de distribución del
fármaco a estos tejidos también cambiarán. Cambios en el flujo sanguíneo pueden hacer que algunos
tejidos que originalmente estaban en el volumen “central” se equilibren con la suficiente lentitud para
que aparezcan sólo en el volumen “final”. Esto significa que los volúmenes centrales parecerán variar
con estados de enfermedad que causan un flujo sanguíneo regional alterado (como podría verse en la
cirrosis del hígado). El efecto de un fármaco en varios sitios de acción puede variar dependiendo de
la perfusión de estos sitios.
Volúmenes multicompartimentales: el volumen de distribución en el estado estable Vss representa el
volumen en el que un fármaco parece estar distribuido durante el estado estable, si el fármaco
existiera en ese volumen, a la misma concentración que en el fluido medido (plasma o sangre). También
se puede apreciar el Vss como:

donde VC es el volumen de distribución del fármaco en el compartimento central y VT es el volumen

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terminal para el fármaco en el compartimento tisular.
Concentración en estado estable:
Una concentración en estado estable eventualmente se logrará
cuando un fármaco se administre a una velocidad constante. En
este punto, la eliminación del fármaco igualará la velocidad de
disponibilidad del fármaco. Este concepto también se extiende
a la dosificación intermitente regular Durante cada intervalo
entre las dosis, la concentración del fármaco disponible
aumenta con la absorción y cae por la eliminación. En el estado
estable, la concentración que llega a la circulación sistémica
iguala a la que se elimina, el ciclo completo se repite de
manera idéntica en cada intervalo.
Vida media:
El tiempo de vida media (t1/2) es el tiempo que lleva reducir la concentración plasmática del fármaco al
50%. La t1/2 se puede determinar fácilmente mediante la inspección de los datos y es utilizada para
tomar decisiones sobre la dosificación del fármaco
Vida media, volumen de distribución y aclaramiento: cuando se utiliza la farmacocinética para
calcular la dosificación del fármaco en la enfermedad, nótese que el t1/2 cambia en función del
aclaramiento y el volumen de distribución:

Este tiempo de vida media t1/2 refleja la disminución de las concentraciones sistémicas del fármaco
durante un intervalo de dosificación en estado estable
Vida media terminal: con una dosificación prolongada (o con altas concentraciones de fármaco), un
fármaco puede penetrar más allá del compartimento central, en compartimentos corporales
“profundos” o secundarios que se equilibran sólo lentamente con el plasma. Cuando la infusión o
dosificación se detienen, el fármaco se aclarará o se despegará al inicio del plasma como se
esperaba, pero finalmente se reducirá a un punto en el que comienza la difusión neta desde los
compartimentos secundarios al compartimento central y este equilibrio lento prolongará el tiempo de
la vida media del fármaco, conocida como vida media de eliminación terminal.
Grado y tasa de absorción:
Biodisponibilidad: es importante distinguir entre la cantidad de fármaco que se administra y la
cantidad de fármaco que finalmente alcanza la circulación sistémica. La disolución y absorción del
fármaco puede ser incompleta; algunos fármacos pueden destruirse antes de ingresar a la circulación
sistémica, especialmente por el metabolismo hepático de primer paso. El efecto de primer paso es
amplio para muchos medicamentos orales que ingresan a la vena portal y pasan directamente al
hígado. La fracción de una dosis F que se absorbe y escapa a la eliminación de primer paso mide la
biodisponibilidad del fármaco; por tanto, 0 < F ≤ 1.
Para algunos fármacos, el amplio metabolismo de primer paso reduce en gran medida su efectividad o
impide su uso como fármacos orales. Para otros fármacos, el grado de absorción puede ser muy bajo,
lo que reduce la biodisponibilidad. Cuando los fármacos se administran por una vía que está sujeta a
pérdida significativa por efecto de primer paso o absorción incompleta, las ecuaciones presentadas
anteriormente que contienen los términos dosis o tasa de dosificación. También deben incluir el
término de biodisponibilidad F de manera que se utilice la dosis o la tasa de dosificación disponible:

Velocidad de absorción: la velocidad de absorción puede ser importante con la administración de

un fármaco en dosis única. Sin embargo, con la dosificación periódica y repetida, la velocidad de
absorción del fármaco no influye, en general, en su concentración plasmática media alcanzada en
estado estable, siempre que el fármaco sea estable antes de ser absorbido; la tasa de absorción
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puede, sin embargo, influir en la terapia farmacológica. Si un fármaco se absorbe rápidamente y tiene
un pequeño volumen “central”, la concentración del fármaco inicialmente será alta. Luego caerá
cuando el fármaco se distribuya a su volumen “final” (más grande). Si el mismo fármaco se absorbe más
lentamente (p. ej., mediante infusión lenta), se distribuirá una cantidad significativa del fármaco
mientras se administra, y los picos de concentraciones máximas serán más bajos y ocurrirán más
tarde. Las preparaciones orales de liberación controlada, en comparación con más formulaciones de
liberación inmediata, están diseñadas para proporcionar una velocidad de absorción lenta y
sostenida para producir menores fluctuaciones en el perfil de concentración plasmática-tiempo
durante el intervalo de dosificación.
Farmacocinética no lineal:
La farmacocinética no lineal (es decir, cambios en los parámetros de aclaramiento, volumen de
distribución y el t1/2 como una función de la dosis o concentración del fármaco) generalmente es
causada por saturación de la unión a proteínas, el metabolismo hepático o el transporte renal activo
del fármaco.
Unión a proteínas saturables: a medida que aumenta la concentración molar de pequeñas moléculas
del fármaco, la fracción no unida a proteínas (fracción libre) finalmente también debe aumentar
(debido a que todos los sitios de unión se saturan cuando las concentraciones del fármaco en el
plasma están en el rango de decenas a cientos de microgramos por mililitro). Para un fármaco que es
metabolizado por el hígado con una baja proporción intrínseca de aclaramiento-extracción, la
saturación de la unión a proteínas plasmáticas causará que tanto V como CL aumenten a medida que
aumentan las concentraciones del fármaco y en consecuencia el t1/2 puede permanecer constante.
Para tal fármaco, la, Css no aumentará linealmente a medida que lo haga la velocidad de
administración del fármaco. Para los fármacos que se eliminan con altas relaciones intrínsecas de
aclaramiento-extracción, la Css puede permanecer linealmente proporcional a la velocidad de
administración del fármaco.
Eliminación saturable: todos los procesos activos son sin duda saturables, pero parecerán ser lineales
si los valores de las concentraciones de fármacos encontradas en la práctica son mucho menores que
la Km. Cuando las concentraciones del fármaco exceden la Km, se observan cinéticas no lineales. El
metabolismo saturable causa que el metabolismo de primer paso de un fármaco administrado por vía
oral sea menor de lo esperado [mayor fracción (F) biodisponible], lo que también resulta en una
fracción mayor en la Css que en sí el aumento de la fracción correspondiente en la velocidad de
administración del fármaco; básicamente, la tasa de entrada del fármaco en el sistema circulatorio
excede la tasa máxima posible de metabolismo del fármaco, y la cinética de eliminación se convierte
en orden cero. Las principales consecuencias de saturar el metabolismo o el transporte son opuestas
a la saturación de la unión del fármaco a proteínas. La saturación de la unión a proteínas conducirá a
un CL aumentado porque el CL incrementa a medida que asciende la concentración del fármaco,
mientras que la saturación del metabolismo o el transporte puede disminuir el CL.
La Css se puede calcular como:

Como la saturación del metabolismo no debería tener ningún efecto sobre el volumen de distribución,
el aclaramiento y la velocidad relativa de eliminación disminuye a medida que aumenta la
concentración; por tanto, la curva de tiempo log Cp es cóncava hacia abajo hasta que el metabolismo
se desature de manera suficiente de modo que se observe la eliminación de primer orden. Por tanto,
en la región donde se satura el metabolismo,
el concepto de una constante como es el t1/2
no es aplicable. Consecuentemente, cambiar
la tasa de dosificación o dosis para un
fármaco con metabolismo no lineal es difícil e

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impredecible porque el estado estable resultante se alcanza más lentamente y, lo que es importante,
ocasiona efectos farmacológicos que no guardan proporción con las modificaciones realizadas en la
tasa de dosificación.
Diseño y optimización de los regímenes de dosificación:
La ventana terapéutica: la intensidad del efecto de un fármaco está relacionada con su
concentración por encima de una concentración efectiva mínima, mientras que la duración del efecto
refleja el tiempo que el nivel del fármaco supera el valor de dicha concentración. Estas
consideraciones se aplican a los efectos de los fármacos tanto deseados como no deseados; como
resultado, existe una ventana terapéutica que refleja un rango de concentración que proporciona
eficacia sin toxicidad inaceptable. Después de la administración de una dosis única, un periodo de
latencia precede al inicio del efecto del fármaco, después del cual la magnitud del efecto aumenta
hasta un máximo y luego disminuye; si no se administra una dosis posterior, el efecto finalmente
desaparece a medida que se elimina el fármaco. Se aplican consideraciones similares después de la
dosificación múltiple asociada con la terapia a largo plazo, y determinan la cantidad y la frecuencia
de la administración del fármaco para lograr un efecto terapéutico óptimo. En general, el límite
inferior del rango terapéutico de un fármaco es aproximadamente igual a la concentración del
fármaco que produce aproximadamente la mitad del efecto terapéutico más grande posible, y el límite
superior del rango terapéutico es tal que no más del 5-10% de los pacientes experimenta un efecto
tóxico. Para algunos fármacos, esto puede significar que el límite superior del rango no es más que el
doble del límite inferior. Estas cifras pueden ser muy variables, y algunos pacientes pueden
beneficiarse en gran medida de las concentraciones del fármaco que exceden el intervalo
terapéutico, mientras que otros pueden sufrir toxicidad significativa a valores mucho más bajos.
Para un número limitado de fármacos, se puede medir fácilmente algún efecto de los fármacos y puede
usarse para optimizar la dosificación usando un enfoque de prueba y error. Incluso en un caso ideal,
lo cierto es que surgen problemas cuantitativos, como la frecuencia con que se cambia la dosis y la
cantidad. Estos generalmente se pueden resolver con simples reglas basadas en los principios
presentados (p. ej., cambiar la dosis en no más del 50% y no más a menudo que cada tres o cuatro
vidas medias). Alternativamente, algunos fármacos tienen poca toxicidad relacionada con la dosis y,
por lo general, se desea la máxima eficacia. En tales casos, las dosis muy por encima del promedio
requerido asegurará la eficacia (si esto es posible) y prolongarán la acción del fármaco. Tal
estrategia de “dosis máxima” típicamente se usa para las penicilinas. Para muchos fármacos, sin
embargo, los efectos son muy difíciles de medir (o el fármaco se administra para profilaxis), la
toxicidad y la falta de eficacia son peligros potenciales, o el índice terapéutico es estrecho. En estas
circunstancias, las dosis deben valorarse cuidadosamente, y la dosificación del fármaco está limitada
por la toxicidad en lugar de la eficacia. Por tanto, el objetivo terapéutico es mantener los niveles de
fármaco en estado estable dentro de la ventana terapéutica. Cuando no se conocen las
concentraciones asociadas con este rango terapéutico deseado, es suficiente entender que la
eficacia y la toxicidad dependen de la concentración y cómo la dosificación del fármaco y la
frecuencia de administración afectan el nivel del fármaco. Sin embargo, para un pequeño número de
fármacos para los cuales existe una pequeña diferencia (de 2 a 3 veces) entre las concentraciones
que resultan en eficacia y toxicidad, se han definido un rango de concentración plasmática asociado
con una terapia efectiva. En estos casos, se elige una concentración deseada (objetivo) en estado
estable del fármaco (generalmente en el plasma) asociada con eficacia y toxicidad mínima, y se
calcula una dosificación que se espera que logre este valor. Las concentraciones del fármaco se
miden posteriormente, y la dosificación se ajusta si es necesario.
Dosis de mantenimiento: en la mayoría de las situaciones clínicas, los fármacos se administran en una
serie de dosis repetidas o en infusión continua para mantener una concentración de fármaco en
estado estable o en equilibrio asociado con la ventana terapéutica. El cálculo de la dosis de
mantenimiento apropiada es un objetivo principal en la terapéutica. Para mantener la concentración
elegida en estado estable o concentración objetivo, la tasa de administración de fármaco se ajusta
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de modo que la velocidad de entrada sea igual a la de pérdida. Esta relación se expresa aquí en
términos de la concentración deseada.

Intervalo de dosificación para dosis intermitentes: en general, las fluctuaciones marcadas en las
concentraciones del fármaco entre las dosis intermitentes no son deseables. Si la absorción y la
distribución fueran instantáneas, las fluctuaciones en las concentraciones del fármaco entre las dosis
administradas en un intervalo de dosificación establecido se regirían por completo por el t1/2 de
eliminación del fármaco. Si el intervalo de dosificación t se eligiera para ser igual al t1/2, entonces la
fluctuación total sería del doble; esto a menudo es una variación tolerable. Consideraciones
farmacodinámicas modifican este escenario. Si un fármaco es relativamente no tóxico, de manera que
se puede tolerar fácilmente una concentración muchas veces superior a la necesaria para la terapia,
se puede usar la estrategia de administrar dosis máxima, y el intervalo de dosificación puede ser
mucho más prolongado que el t1/2 de eliminación (por conveniencia). El t1/2 de la amoxicilina es de
aproximadamente 2 h, pero la dosificación cada 2 h sería poco práctica. En cambio, la amoxicilina a
menudo se administra en grandes dosis cada 8 o 12 horas. Para algunos medicamentos con un rango
terapéutico estrecho, puede ser importante estimar las concentraciones máximas y mínimas que se
producirán para un intervalo de dosificación particular. La concentración mínima en estado estable
Css,min puede estar razonablemente determinada por:

Donde k es igual a 0.693 dividido entre la t1/2 en plasma clínicamente relevante, y T es el intervalo de
dosificación. El término e–kT es la fracción de la última dosis (corregida para la biodisponibilidad) que
permanece en el cuerpo al final de un intervalo de dosificación. Para los fármacos administrados por
vía oral que siguen una cinética multiexponencial, la estimación de la concentración máxima en estado
estable Css,max involucra un conjunto de parámetros para la distribución y la absorción.
Dosis de carga:la administración repetida de un fármaco con más frecuencia que su completa
eliminación dará como resultado su acumulación en un o alrededor de un nivel de concentración
estable. Cuando se administra una dosificación constante, alcanzar un nivel de fármaco en estado
estable (la concentración terapéutica deseada) requerirá cuatro a cinco tiempos de vida media de
eliminación. Este periodo puede ser demasiado largo cuando el tratamiento exige una respuesta
terapéutica más inmediata. En tal caso, se puede emplear una dosis de carga, una o una serie de dosis
administradas al inicio de la terapia con el propósito de alcanzar la concentración objetivo
rápidamente. La dosis de carga se calcula como:

El uso de una dosis de carga también tiene desventajas significativas. Primero, el individuo muy
sensible puede estar expuesto abruptamente a una concentración tóxica de un medicamento que
puede tardar mucho tiempo en disminuir (es decir, larga t1/2). Las dosis de carga tienden a ser
grandes y, a menudo, se administran por vía parenteral y con rapidez; esto puede ser particularmente
peligroso si se producen efectos tóxicos como resultado de las acciones del medicamento en sitios
que están en equilibrio rápido con el plasma. Esto ocurre porque la dosis de carga calculada sobre la
base del Vss posterior a la distribución de medicamentos se limita al principio dentro del volumen de
distribución “central” inicial y más pequeño. Por tanto, generalmente es aconsejable dividir la dosis de
carga en varias dosis fraccionadas más pequeñas que se administran durante un periodo
MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS TERAPÉUTICOS
El uso principal de las concentraciones medidas de los fármacos (en estado estable) es afinar la
estimación de CL/F para el paciente que se está tratando.

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Deben tenerse en cuenta los detalles prácticos asociados con la monitorización terapéutica de los
medicamentos. El primero de ellos se refiere al tiempo de muestreo para la medición de la
concentración del fármaco El propósito del muestreo durante el supuesto estado estable es modificar
la estimación de CL/F y, por tanto, la elección de la dosis. Las concentraciones tempranas posteriores
a la absorción no reflejan el aclaramiento; ellas están determinadas principalmente por la velocidad
de absorción, el volumen de distribución “central” (en lugar del estado estable) y la tasa de
distribución, los cuales son características farmacocinéticas de prácticamente ninguna relevancia en
la elección de la dosis de mantenimiento a largo plazo. Cuando la meta de la medición es el ajuste de
la dosificación, la muestra debe tomarse justo antes de la siguiente dosis planificada, cuando la
concentración esté a su mínimo.
Si no está claro, si se están logrando concentraciones eficaces de fármaco, una muestra tomada poco
después de una dosis puede ser útil. Por otro lado, si una preocupación es si un aclaramiento bajo
(como en la insuficiencia renal) puede causar acumulación de fármaco, las concentraciones medidas
justo antes de la siguiente dosis revelarán tal acumulación y son considerablemente más útiles para
este propósito que el conocimiento de la concentración máxima. Se recomienda la determinación de
concentraciones máximas y mínimas. Estos dos valores pueden ofrecer una imagen más completa del
comportamiento del fármaco en un paciente específico (particularmente si se obtienen durante más
de un periodo de dosificación) y pueden respaldar mejor el modelado farmacocinético para ajustar el
tratamiento. Cuando se administra una dosificación constante, el estado estable se alcanza después
de cuatro a cinco vidas medias de eliminación. Si se obtiene una muestra demasiado pronto después
de comenzar la dosificación, no reflejará este estado como tampoco el aclaramiento o eliminación del
fármaco con precisión. Sin embargo, para fármacos tóxicos, si el muestreo se retrasa hasta el estado
estable, el daño puede haberse realizado. En tales casos, la primera muestra debe tomarse después
de dos t1/2, suponiendo que no se haya administrado una dosis de carga. Si la concentración rebasa
90% de la concentración esperada en estado estable, la tasa de dosificación a la dosis debe
reducirse a la mitad. Si una medición en el tiempo equivalente a dos vidas medias excede la
concentración objetivo, entonces, la dosis se reduce a la mitad nuevamente. Si la primera
concentración no es demasiado alta, la tasa de dosificación inicial continúa; incluso si la
concentración es inferior a la esperada, generalmente es razonable esperar al logro del estado
estable en otras dos t1/2 estimadas y luego proceder a ajustar la dosificación.

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