Hormonas Pancreáticas

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Fisiología humana, 4e
Capítulo 77: Páncreas endocrino
Hormonas pancreáticas
Las hormonas pancreáticas desempeñan una función fundamental regulando el metabolismo de los nutrientes en el organismo; su papel mejor
conocido es el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa. El organismo necesita que los niveles de glucosa en sangre varíen lo menos posible y
las hormonas responsables del mantenimiento de los niveles plasmáticos de glucosa son la insulina y el glucagon. Ambas hormonas se consideran las
principales hormonas reguladoras de la homeostasis metabólica debido a que fluctúan de manera continua en respuesta al patrón diario de
alimentación (figura 773).
Figura 773
Regulación de la homeostasis metabólica por insulina y glucagon.
La insulina es la principal hormona anabólica que promueve el almacenamiento de nutrientes: almacenamiento de glucosa en forma de glucógeno en
hígado y músculo, conversión de glucosa en triglicéridos en el hígado y su almacenamiento en el tejido adiposo, así como captación de aminoácidos y
síntesis de proteínas en el músculo esquelético. También aumenta la síntesis hepática de albúmina y otras proteínas de la sangre. Además, la insulina
promueve la utilización de glucosa por los tejidos.
El glucagon actúa para mantener la disponibilidad de combustible en ausencia de glucosa exógena. Estimula la liberación de glucosa a partir del
glucógeno hepático (glucogenolisis) y estimula su formación (gluconeogénesis) a partir de láctico y aminoácidos y, junto con el descenso de la insulina
induce la movilización de los ácidos grasos de los triglicéridos del tejido adiposo para proporcionar una fuente alternativa de combustible.
Insulina
La insulina fue la primera hormona polipeptídica cuya estructura y secuencia de aminoácidos fue dada a conocer a mediados del decenio de 1950
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1959, e inicialmente fue identificada como un factor pancreático que aliviaba la hiperglucemia tanto en perros como en humanos diabéticos.
Hormonas pancreáticas, Elena Vara Ameigeiras Page 1 / 25
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Desde el punto de vista estructural, es una proteína globular pequeña de 5 734 kDa, constituida por dos cadenas peptídicas, cadena A (21
aminoácidos) y cadena B (30 aminoácidos) unidas por dos puentes disulfuro que conectan A7B7 y A20B19. Un tercer puente disulfuro conecta los
glucógeno hepático (glucogenolisis) y estimula su formación (gluconeogénesis) a partir de láctico y aminoácidos y, junto con el descenso de la insulina
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induce la movilización de los ácidos grasos de los triglicéridos del tejido adiposo para proporcionar una fuente alternativa de combustible.
Insulina
La insulina fue la primera hormona polipeptídica cuya estructura y secuencia de aminoácidos fue dada a conocer a mediados del decenio de 1950
1959, e inicialmente fue identificada como un factor pancreático que aliviaba la hiperglucemia tanto en perros como en humanos diabéticos.
Desde el punto de vista estructural, es una proteína globular pequeña de 5 734 kDa, constituida por dos cadenas peptídicas, cadena A (21
aminoácidos) y cadena B (30 aminoácidos) unidas por dos puentes disulfuro que conectan A7B7 y A20B19. Un tercer puente disulfuro conecta los
residuos 6 y 11 de la cadena A (figura 774). La hormona contiene un alta proporción de residuos hidrofóbicos y se asocia con facilidad formando
dímeros por la formación de puentes de hidrógeno entre los extremos C terminal de la cadena B. En presencia de Zn estos dímeros pueden asociarse
formando hexámeros. Estas interacciones pueden tener cierta importancia clínica ya que los monómeros y dímeros difunden con facilidad en la
sangre, mientras que los hexámeros lo hacen con más lentitud. Esto ha sido importante a la hora de diseñar análogos sintéticos de la hormona ya que
pequeñas alteraciones en la secuencia de aminoácidos pueden cambiar esta propiedad de asociarse en polímeros.
Figura 774
Estructura de la insulina.
Aunque la secuencia de aminoácidos varía en las distintas especies, algunas regiones de la proteína presentan un alto grado de conservación entre
diferentes especies de mamíferos, por lo que se propone que estas regiones están altamente correlacionadas con la actividad biológica, éstas
incluyen: las posiciones de los tres puentes disulfuro (Cis 7ACis 7B, Cis 20ACis 19B, Cis 6ACis 11), los residuos hidrofóbicos del extremo C terminal de
la cadena B y las regiones N y C terminal de la cadena A. Esta similaridad en la secuencia de aminoácidos de las distintas insulinas hace que la
conformación tridimensional sea muy semejante en las diferentes especies y que la insulina de una especie animal sea activa en otros animales. De
hecho, la insulina de cerdo se ha utilizado con mucha frecuencia en el tratamiento de pacientes humanos.
La molécula de insulina presenta tres segmentos con estructura secundaría en αhélice: Dos segmentos en la cadena A entre los residuos Gli9Ile10,
Ser12Glu17 y un segmento en la cadena B entre los residuos Ser 9Gli20. La estabilidad de esta conformación es conferida por la formación de
puentes de hidrógeno entre los átomos del enlace peptídico.
De acuerdo con las propiedades químicas de las cadenas laterales, los residuos de las αhélices, poseen una orientación particular: los residuos
hidrofóbicos se orientan hacia el interior, mientras que los residuos hidrofílicos se ubican hacia el exterior de la proteína, donde interaccionan con las
moléculas de agua y con el receptor hormonal.
La insulina se sintetiza como una preprohormona grande que tiene una secuencia líder o péptido señal que parece ser responsable del transporte a
las membranas del retículo endoplásmico donde este péptido señal es hidrolizado por una peptidasa y se forma la proinsulina. Ésta es una cadena
polipeptídica de 81 aminoácidos con tres puentes disulfuro y con dos zonas específicas de hidrólisis que consisten en un doblete de aminoácidos
básicos LisArg y ArgArg. La hidrólisis de la proinsulina a estos niveles conduce a la formación de las dos cadenas de insulina (figura 775). Además se
forman cantidades equimolares de péptido C. Los puentes disulfuro no son afectados por el procesamiento.
Figura 775
Síntesis de la insulina.
La insulina se sintetiza como una preprohormona grande que tiene una secuencia líder o péptido señal que parece ser responsable del transporte a
las membranas del retículo endoplásmico donde este péptido señal es hidrolizado por una peptidasa y se forma la proinsulina. Ésta es una cadena
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polipeptídica de 81 aminoácidos con tres puentes disulfuro y con dos zonas específicas de hidrólisis que consisten en un doblete de aminoácidos
básicos LisArg y ArgArg. La hidrólisis de la proinsulina a estos niveles conduce a la formación de las dos cadenas de insulina (figura 775). Además se
forman cantidades equimolares de péptido C. Los puentes disulfuro no son afectados por el procesamiento.
Figura 775
Síntesis de la insulina.
La conversión de proinsulina en insulina y péptido C puede transcurrir en varios pasos e implica la actuación de las proconvertasas PC 1/3 y PC2 y a la
carboxipeptidasa H (CPH) siguiendo una de las dos vías siguientes:
La PC1 corta la proinsulina a la altura de los aminoácidos Arg/Arg, en seguida la CPH libera ambos aminoácidos quedando des31,32 proinsulina.
Sobre ésta actúan simultáneamente PC2 (corta a la altura de aa Lis/Arg) y CPH que libera Lis/Arg. El resultado es insulina + péptido C.
En este caso actúa primero CP2 y se invierte el orden de liberación de aminoácidos.
La PC1/3 actúa preferentemente sobre el extremo C terminal de la cadena B rompiendo su unión con el péptido C, mientras que PC 2 actúa rompiendo
la unión entre el extremo C terminal del péptido C y la cadena A.
En el procesamiento es factible tener los siguientes defectos:
Mutación de los genes que codifican los enzimas PC1 o PC2.
Defecto de la coordinación de expresión de PC1.
Defecto postraducional (targeting).
Aumento de demandas secretoras: rápida exocitosis de insulina, no da tiempo al procesamiento.
Se han detectado anomalías genéticas que se caracterizan por la incapacidad de convertir la proinsulina a insulina, anomalías que tienen un carácter
autosomal dominante. La intolerancia a la glucosa de estos pacientes es moderada. De igual forma, en algunas familias aisladas se ha observado la
producción de una insulina mutada, que se fija al receptor insulínico de una forma defectuosa ocasionando un metabolismo anormal de la glucosa,
aunque a veces éste puede ser prácticamente normal.
La insulina y el péptido C se almacenan en cantidades equimolares en los gránulos de secreción. Cuando llega un estímulo apropiado los gránulos se
fusionan con la membrana plasmática liberando a la circulación cantidades equimolares de insulina y péptido C. Se pueden liberar también pequeñas
cantidades de proinsulina, en condiciones normales no más de un 5% pero en ciertas situaciones, por ejemplo tumores de las células de los islotes se
libera en cantidades mayores de las usuales.
Se han detectado anomalías genéticas que se caracterizan por la incapacidad de convertir la proinsulina a insulina, anomalías que tienen un carácter
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autosomal dominante. La intolerancia a la glucosa de estos pacientes es moderada. De igual forma, en algunas familias aisladas se ha observado la
producción de una insulina mutada, que se fija al receptor insulínico de una forma defectuosa ocasionando un metabolismo anormal de la glucosa,
aunque a veces éste puede ser prácticamente normal.
La insulina y el péptido C se almacenan en cantidades equimolares en los gránulos de secreción. Cuando llega un estímulo apropiado los gránulos se
fusionan con la membrana plasmática liberando a la circulación cantidades equimolares de insulina y péptido C. Se pueden liberar también pequeñas
cantidades de proinsulina, en condiciones normales no más de un 5% pero en ciertas situaciones, por ejemplo tumores de las células de los islotes se
libera en cantidades mayores de las usuales.
Aunque la secreción de insulina es controlada por una serie compleja de señales nerviosas (neurotransmisores), hormonales (hormonas
gastrointestinales) y nutricionales (figura 776), la glucosa está considerada como la primera señal reguladora de la secreción de insulina. La secreción
de insulina estimulada por glucosa requiere que el azúcar sea metabolizada generando una serie de señales metabólicas en la célula B. La
concentración límite de glucosa para la secreción de insulina es de 80 a 100 mg% que corresponde a los niveles de glucosa plasmática en el ayuno; la
máxima respuesta es obtenida a concentraciones de glucosa de 300 a 500 mg%.
Figura 776
Regulación de la liberación de insulina por las células β.
La secuencia exacta de acontecimientos implicados en la estimulación de la secreción de insulina no ha sido del todo identificada, pero en general son
aceptadas una serie de premisas: transporte de glucosa al interior de la célula B y, ya en el interior de la célula, su fosforilación a glucosa 6 fosfato
(G6P).
El transporte de glucosa hacia el interior de las células depende de la presencia en la membrana celular, de moléculas transportadoras de la misma.
Hasta la fecha se han descrito dos grandes tipos de transportadores:
Dependientes del sodio: los cuales están presentes, sobre todo, en las células del intestino y el riñón; su principal característica es la de transportar
glucosa contra un gradiente de concentración, en virtud de un mecanismo de transporte activo.
Transportadores GLUT: es una gran familia de transportadores que comprende al menos cinco tipos diferentes de proteínas (GLUT 1 a GLUT 6),
que movilizan la glucosa mediante procesos de difusión facilitada y tienen una amplia distribución en los tejidos. Una característica estructural común
de todos los transportadores GLUT es que todos ellos contienen 12 dominios hidrófobos transmembrana. De estas moléculas, la más importante en la
homeostasis de la glucosa es la proteína GLUT4, pues no sólo es la principal molécula con capacidad para responder a la insulina, sino que, a
diferencia de los demás transportadores de glucosa que se encuentran en la superficie de las células todo el tiempo, el GLUT 4 es almacenado en el
interior de las células y en presencia de insulina se incrementa su translocación a la membrana celular.
Los distintos transportadores de glucosa se distribuyen de forma diferente en los distintos tejidos. Además diferentes tejidos poseen diferentes
combinaciones de transportadores, lo que hace que cada tejido presente unas características distintas del transporte de glucosa. Muchas células
tienen transportadores con baja Km que equilibran con rapidez la glucosa a través de la membrana plasmática. Estos transportadores se encuentran
acoplados funcionalmente a una hexoquinasa (HK), también de baja Km, que fosforila rápidamente la glucosa a glucosa 6 fosfato (G6P). En otros
casos, sobre todo en ciertas condiciones metabólicas como el ayuno, pueden funcionar transportadores de alta Km, acoplados a una HK de Km alta
regulable, o a la glucoquinasa (GK) en hígado e islotes de Langerhans.
De los seis transportadores el GLUT 1 y el GLUT 3 se encuentran en la superficie de las células todo el tiempo; el GLUT 4 se almacena en citoplasma en
ausencia de insulina y responde a la insulina desplazándose a la membrana de las células (los eritrocitos no responden a insulina porque sólo tienen
GLUT 1).
combinaciones de transportadores, lo que hace que cada tejido presente unas características distintas del transporte de glucosa. Muchas células
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tienen transportadores con baja Km que equilibran con rapidez la glucosa a través de la membrana plasmática. Estos transportadores se encuentran
acoplados funcionalmente a una hexoquinasa (HK), también de baja Km, que fosforila rápidamente la glucosa a glucosa 6 fosfato (G6P). En otros
casos, sobre todo en ciertas condiciones metabólicas como el ayuno, pueden funcionar transportadores de alta Km, acoplados a una HK de Km alta
regulable, o a la glucoquinasa (GK) en hígado e islotes de Langerhans.
De los seis transportadores el GLUT 1 y el GLUT 3 se encuentran en la superficie de las células todo el tiempo; el GLUT 4 se almacena en citoplasma en
ausencia de insulina y responde a la insulina desplazándose a la membrana de las células (los eritrocitos no responden a insulina porque sólo tienen
GLUT 1).
Los distintos tejidos pueden expresar distintos transportadores. Además, muchas células pueden cambiar la expresión de transportadores según las
circunstancias; por ejemplo, en situaciones de ayuno, el hígado aumenta la expresión de GLUT 1 y GLUT 3. En algunos modelos de diabetes puede
disminuir el número de transportadores, mientras que en los insulinomas se ha descrito un aumento de GLUT 1 y GLUT 3. Estas diferencias en las
proteínas de transporte reflejan la diferente función del metabolismo de la glucosa en los distintos tejidos. En la mayoría de las células, la velocidad de
transporte de la glucosa a través de la membrana celular no es un paso limitante de la velocidad del metabolismo de la glucosa; sin embargo, en varios
tejidos, la velocidad del transporte puede ser limitante cuando la concentración de glucosa en suero es baja o cuando la concentración baja de
insulina indica la ausencia de glucosa en la dieta. En estas condiciones, el sistema nervioso central se vuelve el más importante consumidor de glucosa
sanguínea, mientras que los otros tejidos utilizan de manera preferente ácidos grasos como fuente de energía.
En las células β el transportador más importante parece ser el GLUT 2, que se localiza de preferencia en las zonas de membrana cercanas a las células
endocrinas. Como ya se indicó, el GLUT 2 se asocia a una GK formando parte de lo que se podría denominar sistema sensor de glucosa. Este sistema
GLUT2/GK podría ser regulado de forma independiente por glucosa e insulina, probablemente regulando la asociación de la GK con los gránulos
secretores y la actividad de la enzima dentro de la célula β. La entrada de glucosa en la célula B provoca una despolarización en la membrana celular,
que desencadena una serie de acontecimientos que finalizan con la exocitosis de los gránulos de insulina.
El aumento de la concentración de glucosa dentro de la célula B conduce a una despolarización de la membrana y a la entrada de calcio del espacio
extracelular. En ausencia de un estímulo metabólico, las células B permanecen eléctricamente silentes, con un potencial de reposo de −70 mV, debido
a que, en reposo, la conductancia para el ion potasio es bastante elevada. Cuando la glucosa estimula la célula B se reduce la conductancia para el
potasio, que viene regulada por los canales de potasio dependientes de ATP. La membrana se despolariza, esto provoca la apertura de los canales de
calcio dependientes de voltaje (VDCC, del inglés voltagedependent calcium channels), lo que favorece una entrada masiva de calcio, que
desencadenará la exocitosis de insulina (figura 777). Finalmente, los canales de potasio dependientes de voltaje se abren, recuperando así el
potencial de membrana a su estado basal y cerrando, por tanto, los canales de calcio, con el consiguiente cese de la liberación de insulina. El
mecanismo por el que la glucosa induce esta despolarización no está claro pero podría ser el resultado del metabolismo de la glucosa, de la
modificación de la relación ATP/ADP, etc. Además, el aumento de los niveles de glucosa en la célula B podría también activar mecanismos
independientes de calcio que participen en la secreción de insulina. Además ha sido identificada la presencia de una proteína cinasa dependiente de
AMP en las células β.
Figura 777
Mecanismo de secreción de insulina.
Cambios en la actividad de esta cinasa son importantes para la regulación del gen piruvato cinasa y puede participar en la regulación del promotor de
la preproinsulina.
La insulina está contenida en gránulos de secreción y es liberada tras la fusión de la membrana de éstos con la membrana plasmática. Este proceso es
AMP en las células β.
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Figura 777
Mecanismo de secreción de insulina.
Cambios en la actividad de esta cinasa son importantes para la regulación del gen piruvato cinasa y puede participar en la regulación del promotor de
la preproinsulina.
La insulina está contenida en gránulos de secreción y es liberada tras la fusión de la membrana de éstos con la membrana plasmática. Este proceso es
desencadenado por el aumento de la concentración de calcio intracelular.
Los gránulos de insulina son similares a las vesículas secretoras de otros tipos celulares, y existen dentro de las células en diferentes grupos que
podríamos clasificar en:
Reserva intracelular: 90% de los gránulos.
Grupo anclado a la membrana (docked): casi un 10%.
Grupo listo para liberarse (RRP, del inglés readily releasable pool): está químicamente cebado a la membrana (primed). Este grupo varía entre un 0.3 y
un 2.2%. De hecho, el tamaño de este grupo es lo que determina la magnitud de la respuesta secretora inicial.
La primera fase de la exocitosis puede ser provocada por cualquier estímulo que genere un aumento del calcio intracelular, lo que provocaría la
liberación de los gránulos ya cebados y de los anclados a membrana (que son los que reponen el grupo RRP). Sin embargo, la segunda fase de la
liberación, la fase sostenida, que depende de la movilización de las vesículas desde el interior celular y de su anclaje a la membrana, tan sólo puede ser
desencadenada por secretagogos metabolizables. Esto significa que las señales derivadas de la glucosa son necesarias para amplificar y mantener la
secreción de insulina, ya que promueven la movilización y el cebado de los gránulos desde el grupo de reserva.
Tras su síntesis en el retículo endoplásmico, la insulina es procesada hasta alcanzar su forma biológicamente activa y es almacenada en los gránulos
de secreción hasta el momento de ser liberada. Una célula B contiene cerca de 10 000 gránulos de secreción, que son liberados al exterior celular de
una manera dependiente de los niveles intracelulares de calcio y con una tasa de liberación que varía según la fase de la secreción en la que se
encuentre la célula B. Durante la primera fase de la secreción son exocitados aproximadamente entre 40 y 100 gránulos de los que se encuentran en el
grupo RRP. En el pico máximo de esta primera fase la tasa de liberación es de un gránulo cada tres segundos. Sin embargo, durante la segunda fase, la
fase sostenida, la tasa de liberación es de uno cada 10 segundos. Los gránulos que pertenecen al grupo de los RRP pueden ser liberados sin ningún
tipo de modificación tras la estimulación y son los que formarían el componente rápido de liberación. Pero la mayoría de los gránulos (95 a 99%)
pertenece al grupo de los gránulos no liberables, que necesitan una serie de reacciones dependientes de ATP, de Ca2+, del tiempo y de la temperatura
para ser aptos para su liberación. Estos procesos necesitan de la formación de complejos SNARE.
El grupo de moléculas que pertenecen a las proteínas SNARE son importantes en la fusión de la membrana. Estas proteínas se asocian para formar
complejos que unen las vesículas secretoras a la membrana plasmática, de manera que a la larga pueden fusionarse e incluirse en la propia
membrana. Existen proteínas SNARE tanto en las vesículas (vSNARE), como en la membrana plasmática (tSNARE; target, blanco). El complejo lo
forman, la sintaxina y SNAP25 (synaptosomalassociated protein25, proteína asociada al sinaptosoma25) de la membrana plasmática (proteínas t
SNARE) y la proteína VAMP2 ( vesicleassociated membrane protein2, proteína asociada a la membrana vesicular2) (también conocida como
sinaptobrevina) de las vesículas de secreción (proteína vSNARE) (figura 7710). Las proteínas SNARE facilitan la exocitosis atrayendo la membrana
vesicular hacia la membrana plasmática de manera parecida a una cremallera. Las tres proteínas se asocian mediante interacciones coiledcoil,
formando un complejo extraordinariamente estable. Las proteínas SNARE, además, también se encargan de que la entrada de calcio esté restringida a
para ser aptos para su liberación. Estos procesos necesitan de la formación de complejos SNARE. Access Provided by:
El grupo de moléculas que pertenecen a las proteínas SNARE son importantes en la fusión de la membrana. Estas proteínas se asocian para formar
complejos que unen las vesículas secretoras a la membrana plasmática, de manera que a la larga pueden fusionarse e incluirse en la propia
membrana. Existen proteínas SNARE tanto en las vesículas (vSNARE), como en la membrana plasmática (tSNARE; target, blanco). El complejo lo
forman, la sintaxina y SNAP25 (synaptosomalassociated protein25, proteína asociada al sinaptosoma25) de la membrana plasmática (proteínas t
SNARE) y la proteína VAMP2 (vesicleassociated membrane protein2, proteína asociada a la membrana vesicular2) (también conocida como
sinaptobrevina) de las vesículas de secreción (proteína vSNARE) (figura 7710). Las proteínas SNARE facilitan la exocitosis atrayendo la membrana
vesicular hacia la membrana plasmática de manera parecida a una cremallera. Las tres proteínas se asocian mediante interacciones coiledcoil,
formando un complejo extraordinariamente estable. Las proteínas SNARE, además, también se encargan de que la entrada de calcio esté restringida a
las zonas de la membrana plasmática que estén en contacto con los gránulos secretores. El loop que se encuentra entre los fragmentos II y III de los
canales de calcio de tipo L se une a la sintaxina, a SNAP25 y a la sinaptotagmina, de manera que ancla el canal de calcio al gránulo secretor (figura 77
8). Gracias a esta unión, el grupo RRP está expuesto a los altos niveles de calcio que existen justo en la entrada del canal de calcio, de manera que la
exocitosis de insulina se convierte en un “todo o nada”, en función de si los canales están, o no, abiertos.
Figura 778
Acoplamiento entre los gránulos de secreción y la membrana plasmática.
Aun así, las proteínas SNARE no son suficientes para justificar la rápida exocitosis dependiente de la concentración intracelular de calcio. La
sinaptotagmina se ha propuesto como el sensor de calcio en la fusión vesicular. Los 13 miembros de la familia de las sinaptotagminas poseen dos
sitios de unión de calcio: C2A y C2B. En la célula B, se ha propuesto que están implicadas en la exocitosis de los gránulos de secreción las
sinaptotagminas V y VII, que poseen una gran afinidad por el calcio, de manera que pequeños aumentos en la concentración de este ion son capaces
de desencadenar la exocitosis. También existen otras moléculas como Rab3A (proteínas de unión a GTP), que ejercen una acción negativa sobre la
exocitosis de las vesículas en respuesta a un aumento de la concentración de calcio, es decir, que limitan la liberación de insulina. De igual manera,
proteínas como munc18 también intervienen en el proceso exocitótico impidiendo la unión entre la sintaxina y SNAP25, contribuyendo así al control
de la liberación de insulina.
La mayoría de los gránulos que se sitúan en la membrana plasmática no están inmediatamente disponibles para su liberación, pero pueden estarlo en
poco tiempo sin someterse a grandes desplazamientos. En alrededor de 1.5 minutos, el grupo RRP puede renovarse por completo, para lo cual es
necesario un cierto gasto de energía. Por tanto, el grupo RRP es en realidad un subgrupo de los gránulos anclados a la membrana (docked), que tiene
la característica distintiva de estar compuesto por gránulos ya cebados (primed). El resto de los gránulos anclados a la membrana, constituye un grupo
de reserva que debe ser “activado” antes de poder ser liberado. Por tanto, se podría hablar de que la liberación rápida de los gránulos (que podría
asociarse con la primera fase de la secreción) puede ser debida a la exocitosis de los gránulos anclados y cebados, y de que la liberación lenta (que se
asociaría a la segunda fase de la secreción de insulina) podría deberse a la liberación de los gránulos que se encuentran cerca de la membrana, pero
que deben ser cebados antes de su exocitosis. La liberación sostenida a lo largo del tiempo, requiere en último término la translocación física de los
gránulos a las zonas de liberación.
Los movimientos de los gránulos que se encuentran en el interior celular se pueden clasificar en dos clases:
Movimientos lentos. Son movimientos de difusión, aparentemente sin dirección establecida.
Saltos rápidos y directos. Ocurren con mayor frecuencia durante la estimulación con glucosa. Están mediados por quinesina, un tipo de proteína
motora que utiliza la hidrólisis del ATP, sintetizado a partir de glucosa, para mover los gránulos de secreción a lo largo de los microtúbulos que
asociaría a la segunda fase de la secreción de insulina) podría deberse a la liberación de los gránulos que se encuentran cerca de la membrana, pero
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que deben ser cebados antes de su exocitosis. La liberación sostenida a lo largo del tiempo, requiere en último término la translocación física de los
gránulos a las zonas de liberación.
Los movimientos de los gránulos que se encuentran en el interior celular se pueden clasificar en dos clases:
Movimientos lentos. Son movimientos de difusión, aparentemente sin dirección establecida.
Saltos rápidos y directos. Ocurren con mayor frecuencia durante la estimulación con glucosa. Están mediados por quinesina, un tipo de proteína
motora que utiliza la hidrólisis del ATP, sintetizado a partir de glucosa, para mover los gránulos de secreción a lo largo de los microtúbulos que
forman el citoesqueleto. De esta manera, se repondría el grupo RRP para mantener la secreción de insulina en el tiempo.
Por tanto, el grupo RRP sería el responsable de la primera fase de la secreción de insulina estimulada por glucosa. Pero tras la descarga de los
gránulos, es necesaria una translocación desde el pool de reserva. Esto ocurre a una velocidad mayor que la velocidad de exocitosis en la segunda fase
de la secreción, por lo que se puede afirmar que la tasa de liberación de insulina durante la segunda fase viene determinada por la tasa de cebado de
los gránulos, que es lo que en realidad limita la exocitosis.
Mecanismo de acción de la insulina
La insulina es una hormona peptídica, y como todas las hormonas peptídicas para ejercer sus acciones debe unirse a un receptor de membrana en las
células diana, lo que conduce la generación de segundos mensajeros. Como muchos otros receptores, el receptor de insulina se encuentra en la
membrana plasmática y está constituido por dos subunidades α y dos subunidades β unidas por puentes disulfuro. Las subunidades α son
completamente extracelulares y en ellas reside la zona de unión de la insulina, mientras que las subunidades β atraviesan la membrana plasmática,
con su extremo C terminal en el interior de la célula. En esta región C terminal hay una actividad quinasa que se estimula por la unión de la insulina a la
zona extracelular del receptor. La unión de la insulina al receptor induce cambios conformacionales y autofosforilaciones de residuos de tirosina (Tir)
localizados en la región citoplásmica del receptor; esto da como resultado la activación de una actividad Tircinasa que puede fosforilar residuos de
Tir en el citoplasma de las células diana transmitiendo así la señal al interior de la célula. El resultado neto de estas fosforilaciones incluye una serie de
efectos metabólicos a corto plazo (cuadro 771). Sobre el metabolismo de los hidratos de carbono estimula la captación y utilización intracelular de
glucosa. En la glucólisis induce un aumento de las enzimas clave de la vía: glucocinasa (GK), fosfofructocinasa (PFK) y piruvato cinasa (PK) (figura 779).
Sobre la glucocinasa, estimula su inducción a nivel genético; sobre la fosfofructocinasa, la insulina a través de la activación de una fosfatasa específica
favorece el aumento de los niveles del efector positivo fructosa 2,6 bifosfato. La piruvato cinasa es fuertemente activada por la fructosa 1,6 bifosfato,
así su regulación está ligada a la de la fosfofructocinasa y, por tanto, las condiciones que favorecen un flujo mayor a través de la fosfofructocinasa
activan a la piruvato cinasa. Además en el hígado, la enzima hepática está sujeta a modulación covalente, siendo activa la forma defosforilada que se
favorece por la correspondiente fosfatasa específica que es activada por insulina.
Cuadro 771
Efectos de la insulina
Efectos a corto plazo Efectos a largo plazo
• Aumento de la captación de glucosa • Hipoglucemia
• Aumento de la utilización de glucosa • Somatostatina
• Aumento de la lipogénesis • Noradrenalina
• Aumento de la síntesis de proteínas • Adrenalina
Figura 779
Regulación de las enzimas clave de la utilización de glucosa por insulina.
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Figura 779
Regulación de las enzimas clave de la utilización de glucosa por insulina.
En hígado y músculo la glucosa6P puede isomerizarse a glucosa1P e incorporarse al glucógeno por acción de la glucógeno sintasa que también es
activada por insulina que favorece la forma desfosforilada de la enzima.
La acción neta de la insulina es disminuir los niveles de glucosa en sangre.
Sobre el metabolismo de lípidos tiene un efecto lipogénico favoreciendo su síntesis (figura 7710). Activa a la piruvato deshidrogenasa y a la acetil CoA
carboxilasa. Además la insulina es un potente inhibidor de la lipólisis ejerciendo así un efecto anabólico indirecto.
Figura 7710
Efecto activador de la insulina sobre la síntesis de lípidos.
Sobre las proteínas también tiene un efecto anabólico, estimulando su síntesis y retardando su degradación. Quizá estos efectos son ejercidos
regulando la transcripción de RNA mensajeros específicos. La insulina ejerce también efectos a largo plazo (cuadro 771), también mediados por
activación de una tirosina cinasa.
carboxilasa. Además la insulina es un potente inhibidor de la lipólisis ejerciendo así un efecto anabólico indirecto.
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Figura 7710
Efecto activador de la insulina sobre la síntesis de lípidos.
Sobre las proteínas también tiene un efecto anabólico, estimulando su síntesis y retardando su degradación. Quizá estos efectos son ejercidos
regulando la transcripción de RNA mensajeros específicos. La insulina ejerce también efectos a largo plazo (cuadro 771), también mediados por
activación de una tirosina cinasa.
Aunque en un principio se pensó que los efectos de la insulina no eran mediados por mensajeros, en la actualidad se piensa que sí es posible.
Probablemente el receptor se acopla a una fosfolipasa C específica que cataliza la hidrólisis de glucosil fosfatidil inositol (GPI) en la membrana
plasmática liberando inositol fosfoglucano (IPG) que puede actuar como segundo mensajero activando proteinfosfatasas que defosforilen enzimas
específicas de las vías metabólicas. Por otra parte la actividad tirosina cinasa puede fosforilar proteínas intracelulares que serían responsables de los
efectos a largo plazo. El receptor fosforila distintos sustratos intracelulares incluyendo la proteína IRS1 (substrato 1 del receptor de insulina) y
proteínas SHC, que después de ser fosforiladas pueden asociarse a otras proteínas, p85, syp, o Grb2. La formación del complejo IRS1p85 activa a la
PI3 cinasa que puede inducir mitogénesis o el movimiento del transportador de glucosa (GLUT 4) a la superficie de la célula, aumentando la utilización
de glucosa (figura 7711).
Figura 7711
Esquema de la transducción de señales de la insulina: Efectos a corto plazo.
El complejo SHCGrb2 estimula la unión de GTP a ras, induciendo una cascada de fosforilaciones y defosforilaciones en las que intervienen el
protooncogén raf, MEK, MAPK lo que puede traducirse en efectos a largo plazo (figura 7712).
Figura 7712
de glucosa (figura 7711).
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Figura 7711
Esquema de la transducción de señales de la insulina: Efectos a corto plazo.
El complejo SHCGrb2 estimula la unión de GTP a ras, induciendo una cascada de fosforilaciones y defosforilaciones en las que intervienen el
protooncogén raf, MEK, MAPK lo que puede traducirse en efectos a largo plazo (figura 7712).
Figura 7712
Esquema de la transducción de señales de la insulina: efectos a largo plazo.
Efectos fisiológicos de la insulina
La insulina desempeña una función central en el control del metabolismo intermediario. La insulina controla el consumo y la movilización de
compuestos energéticos en el estado posprandial, gracias a sus diversos efectos sobre las células sensibles a la hormona. Su efecto central es permitir
la entrada de glucosa a las células, en particular del hígado, tejido graso y músculo, para su utilización, ya sea en la vía oxidativa, en la cual da lugar a
energía, agua y dióxido de carbono, o no oxidativa, en la que la glucosa es almacenada como glucógeno hepático o muscular.
Durante los periodos de ayuno el hígado libera grandes cantidades de glucosa, independientemente de la presencia de insulina, pero después de una
comida, la absorción intestinal de carbohidratos hace que las concentraciones de glucosa en sangre aumenten con rapidez y esto estimula la
secreción pancreática de insulina. Gracias a la actividad hormonal, los adipocitos, las células musculares y los hepatocitos captan la glucosa sanguínea
y al mismo tiempo, se inhibe la secreción de glucagon, de modo que disminuye la liberación hepática de glucosa.
La insulina ejerce un papel anabólico o ahorrativo. Aumenta la captación de sustratos combustibles por las células, el almacenamiento de moléculas
almacenadoras de energía (TG y glucógeno) y la biosíntesis de macromoléculas (ácidos nucleicos y proteínas). Los efectos específicos consisten en un
aumento de la captación de glucosa, activación de la glucólisis y disminución de la gluconeogénesis, aumento de la síntesis de ácidos grasos y
triacilglicéridos (TG), aumento de la síntesis de glucógeno y disminución de su degradación, y aumento de la captación de aminoácidos con la
Hormonas pancreáticas, Elena Vara Ameigeiras
consiguiente activación de la síntesis de proteínas.
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En presencia de insulina se activan al menos cuatro diferentes sistemas de transporte de aminoácidos, por lo que favorece el transporte de
aminoácidos al interior de las células (hepatocitos, células del músculo esquelético y fibroblastos), estimulando de manera indirecta la síntesis de
secreción pancreática de insulina. Gracias a la actividad hormonal, los adipocitos, las células musculares y los hepatocitos captan la glucosa sanguínea
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y al mismo tiempo, se inhibe la secreción de glucagon, de modo que disminuye la liberación hepática de glucosa.
La insulina ejerce un papel anabólico o ahorrativo. Aumenta la captación de sustratos combustibles por las células, el almacenamiento de moléculas
almacenadoras de energía (TG y glucógeno) y la biosíntesis de macromoléculas (ácidos nucleicos y proteínas). Los efectos específicos consisten en un
aumento de la captación de glucosa, activación de la glucólisis y disminución de la gluconeogénesis, aumento de la síntesis de ácidos grasos y
triacilglicéridos (TG), aumento de la síntesis de glucógeno y disminución de su degradación, y aumento de la captación de aminoácidos con la
consiguiente activación de la síntesis de proteínas.
En presencia de insulina se activan al menos cuatro diferentes sistemas de transporte de aminoácidos, por lo que favorece el transporte de
aminoácidos al interior de las células (hepatocitos, células del músculo esquelético y fibroblastos), estimulando de manera indirecta la síntesis de
proteínas. Disminuye la actividad lisosomal, disminuyendo el catabolismo intracelular de las proteínas en las células musculares y hepáticas.
En resumen, la insulina tiene efecto no sólo sobre el metabolismo de los hidratos de carbono, sino también sobre el metabolismo de lípidos y
proteínas. En consecuencia las alteraciones en la producción de insulina pueden tener efectos devastadores en la mayoría de los órganos y tejidos;
considere a continuación algunos de ellos.
1) En el hígado.
Uno de los principales efectos a nivel hepático de la insulina es promover la captación de glucosa y el almacenamiento en forma de glucógeno. Esto
comprende varias etapas simultáneas:
La insulina inactiva a la fosforilasa hepática, principal enzima que degrada glucógeno a glucosa.
Facilita la entrada de glucosa a los hepatocitos por aumento de la actividad de la glucocinasa.
Promueve la síntesis de glucógeno por inducción de la glucógeno sintetasa.
Inhibición de la glucosa6fosfatasa.
Además aumenta la síntesis de ácidos grasos y triacilgliceroles e inhibe la gluconeogénesis.
2) En el músculo.
El músculo en condiciones de reposo no depende de glucosa para obtener energía, sino de los ácidos grasos. Sin embargo, existen dos situaciones en
las cuales el músculo utiliza grandes cantidades de glucosa. Una de ellas es el ejercicio moderado o intenso, en donde las fibras musculares se hacen
naturalmente permeables a la glucosa incluso en ausencia de insulina; la segunda es a las pocas horas de una gran ingesta de hidratos de carbono,
donde la concentración de insulina es suficientemente elevada para producir un rápido ingreso de glucosa al miocito. Si el músculo no se está
ejercitando y éste se encuentra bajo la acción de la insulina, ésta produce el almacenamiento de glucosa como glucógeno que es especialmente útil
para periodos cortos de gran consumo de energía. En síntesis cabe decir que, en los efectos de la insulina sobre el metabolismo de hidratos de
carbono en el músculo, son la captación de glucosa en altas concentraciones y su almacenamiento como glucógeno.
En el músculo, la insulina aumenta también la captación de aminoácidos con la consiguiente activación de la síntesis de proteínas musculares y la
inhibición de la degradación proteica. Para ello activa la captación intestinal de aminoácidos, aumenta todos los mecanismos que estimulan la
incorporación de aminoácidos dentro de la célula y estimula todos los factores implicados en la síntesis proteica; además estimula la fosforilación de
la proteína L6 ribosómica y estimula la síntesis de ribosomas, al tiempo que inhibe la actividad de los lisosomas que producen degradación proteica.
3) En el tejido adiposo.
El tejido adiposo está constituido por células (adipocitos) especializadas en la reesterificación de los ácidos grasos (que almacenan como
triacilgliceroles en el citosol) y en la movilización de estos lípidos para satisfacer la demanda energética de las células de otros órganos y tejidos. La
insulina favorece el almacenamiento de grasas activando todos los pasos que comprende la lipogénesis, es decir, aumento de la síntesis de ácidos
grasos y triacilgliceroles, así como aumento de la captación de glucosa (favorece la expresión de GLUT 4). Para ello aumenta la actividad
lipoproteinlipasa, que estimula la absorción intestinal de ácidos grasos, y la ácido graso sintasa. Además inhibe la actividad lipasa que hidroliza las
grasas del tejido adiposo y que es aumentada por el glucagon, corticoides y la adrenalina.
4) En el metabolismo de iones.
La insulina incrementa la permeabilidad de muchas células al potasio, magnesio y a los iones fósforo. El efecto sobre el potasio es clínicamente
importante. Activa la ATPasa NaK+ en muchas células aumentando la captación de potasio a su interior que puede conducir a una hipopotasemia
asociada al aumento de K+ intracelular, que puede ser mortal al producir incluso parada cardíaca en sístole.
Bajo ciertas condiciones, la inyección de insulina puede matar a pacientes a causa de su capacidad de suprimir las concentraciones plasmáticas de
potasio.
lipoproteinlipasa, que estimula la absorción intestinal de ácidos grasos, y la ácido graso sintasa. Además inhibe la actividad lipasa que hidroliza las
grasas del tejido adiposo y que es aumentada por el glucagon, corticoides y la adrenalina. Access Provided by:
4) En el metabolismo de iones.
La insulina incrementa la permeabilidad de muchas células al potasio, magnesio y a los iones fósforo. El efecto sobre el potasio es clínicamente
importante. Activa la ATPasa NaK+ en muchas células aumentando la captación de potasio a su interior que puede conducir a una hipopotasemia
asociada al aumento de K+ intracelular, que puede ser mortal al producir incluso parada cardíaca en sístole.
Bajo ciertas condiciones, la inyección de insulina puede matar a pacientes a causa de su capacidad de suprimir las concentraciones plasmáticas de
potasio.
Defectos en la secreción de insulina
En la secreción de insulina es factible observar defectos en 1) ausencia de secreción (diabetes tipo 1) o 2) fallos en la secreción + resistencia periférica
(diabetes tipo 2). Los fallos en secreción llegan a ocurrir en cualesquiera de los niveles ya explicados.
Mutación en el receptor GLUT2.
Mutaciones en el DNA mitocondrial que genera fallos en las siguientes enzimas:
Glucocinasa (17 mutaciones) → responsable del 5 a 6% de la diabetes MODY
Glucosa6fosfatasa
FAD glucosa6fosfato deshidrogenasa
Mutación en el tRNA mitocondrial que codifica para leucina, produce problemas en la generación de ATP y está relacionado con el MELAS:
síndrome caracterizado por mutación RNA mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica y sordera.
Mutación en los canales de K+ ATP dependientes.
Fallos en la modulación del Ca2+ intracelular y proteínas contráctiles.
Diabetes mellitus
La diabetes mellitus es un desorden metabólico crónico, caracterizado por niveles persistentemente elevados de glucosa en sangre, como
consecuencia de una alteración en la secreción y/o acción de la insulina que afecta además al metabolismo del resto de los hidratos de carbono,
lípidos y proteínas. Se puede definir como un complejo de trastornos metabólicos resultantes de alteraciones en la secreción pancreática de insulina,
en la respuesta periférica a la misma o en ambas, lo que conduce a un síndrome caracterizado por hiperglucemia crónica. El desarrollo de alteraciones
del metabolismo de la glucosa está relacionado bien sea con la deficiencia de la acción insulínica, de la secreción de dicha hormona o aparece por
efecto de la combinación de las dos. La disminución de la secreción de insulina obedece a diversas condiciones, por ejemplo, la reducción de la masa
total de células β (en caso de la extracción quirúrgica del páncreas o a consecuencia de una pancreatitis aguda) o a consecuencia de la destrucción
autoinmune de dichas células. De manera adicional, algunos defectos genéticos del metabolismo de la célula B también pueden traducirse en una
deficiente secreción de la insulina en respuesta a estímulos fisiológicos.
Hasta el momento se han postulado varias clasificaciones de la diabetes, la última de las cuales fue emitida por un comité de expertos internacionales
reunidos por la Asociación Estadounidense de Diabetes (ADA, del inglés American Diabetes Association), cuyos miembros clasificaron la enfermedad
con base en la etiología de la misma:
Diabetes mellitus tipo 1 cuya prevalencia se estima en 2% de la población (supone el 5 a 10% de los casos de diabetes) e incluye los antes
denominados diabetes mellitus insulinodependiente (DMID), diabetes de tipo 1 o diabetes juvenil. Se incluye en este grupo a sujetos con
destrucción autoinmune de las células β y sujetos con diabetes idiopática.
Diabetes mellitus tipo 2 afecta a 90 a 95% de los diabéticos y coincide con los previamente denominados no insulinodependientes, diabetes
tipo 2 o diabetes del adulto. Su prevalencia total se estima en 6% de la población y aumenta de manera significativa en relación a la edad (alcanza
cifras entre 10 a 15% en la población mayor de 65 años, y 20% si se consideran sólo a los mayores de 80 años). En los casos de diabetes tipo 2
puede predominar la resistencia de los tejidos periféricos a la acción de la hormona con una deficiencia relativa de la secreción de insulina o bien
predominar el déficit de secreción con resistencia a la insulina.
Diabetes mellitus gestacional (DMG).
Otros tipos de diabetes.
La mayoría de los casos corresponde a las dos primeras categorías: diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2.
tipo 2 o diabetes del adulto. Su prevalencia total se estima en 6% de la población y aumenta de manera significativa en relación a la edad (alcanza
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cifras entre 10 a 15% en la población mayor de 65 años, y 20% si se consideran sólo a los mayores de 80 años). En los casos de diabetes tipo 2
puede predominar la resistencia de los tejidos periféricos a la acción de la hormona con una deficiencia relativa de la secreción de insulina o bien
predominar el déficit de secreción con resistencia a la insulina.
Diabetes mellitus gestacional (DMG).
Otros tipos de diabetes.
La mayoría de los casos corresponde a las dos primeras categorías: diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2.
La diabetes mellitus tipo 1 se relaciona con un déficit de insulina, debido a la destrucción de las células β del páncreas por procesos autoinmunes o
idiopáticos. En ella, las células B del páncreas no producen o producen poca insulina. El elemento desencadenante es la destrucción autoinmune
progresiva de las células β, pero los hechos que desencadenan esa destrucción celular aún no se han comprendido completamente. Se sabe que
varios autoantígenos pueden desencadenar la autoinmunidad específica contra las células B. Entre estos autoantígenos se encuentran el
sialoglucolípido (no es específico de célula B), un antígeno de 38 kDa (localizado en las vesículas secretoras), el transportador de glucosa GLUT2, un
antígeno de 52 kDa (parecido a una molécula del virus de la rubéola), otro antígeno de 150 kDa (asociado a la membrana de las células B), la
carboxipeptidasa H (se encuentra dentro de las vesículas secretoras de insulina), la proteína hsp 65, posiblemente la albúmina de suero bovino (BSA,
del inglés bovine serum albumin), las proteínas ICA12/ICA512 (también conocido como IA2) (identificadas dentro del islote), el receptor de insulina, la
propia insulina (el único autoantígeno específico de células B) o el GAD 65 (descarboxilasa del ácido glutámico; identificada en las células B de los
islotes).
Además, el desarrollo de la diabetes mellitus tipo 1 se puede asociar también a ciertos factores ambientales, que combinados con los factores
genéticos que hacen susceptibles a determinados individuos. Existe una hipótesis que postula que en estos sujetos predispuestos genéticamente, el
punto crítico sería la infección con un virus o un microorganismo que dispararía la respuesta inmune frente a un antígeno que no es propio, pero que
contiene una secuencia peptídica homóloga a un antígeno propio, activando así el proceso autoinmune.
Existe una cantidad significativa de autoantígenos identificados, de entre los cuales es factible decir que los principales son los siguientes:
GAD65. Es la isoforma de 65 kDa de la descarboxilasa de ácido glutámico. Está localizada en neuronas y también en islotes.
IA2. Pertenece a la familia de proteínas transmembrana tirosinafosfatasa. Se trata de una proteína transmembrana que se encuentra en las
vesículas secretoras de células tanto endocrinas como neuronales. En diversos estudios se ha evidenciado que su función probablemente esté
relacionada con la secreción de insulina.
Insulina. Los autoanticuerpos frente a insulina están entre los primeros que aparecen en el estado prediabético y es un hallazgo clínico que a
menudo está presente en niños de corta edad.
Este tipo de diabetes afecta sólo al 10 a 20% de la población diabética total, y por lo general se inicia en la niñez o adolescencia. Las características de la
diabetes tipo 1 incluyen inicio abrupto, dependencia de insulina y tendencia a cetoacidosis. Los signos y síntomas incluyen polidipsia, polifagia,
poliuria, pérdida rápida de peso, hiperventilación, visión borrosa, confusión mental y posible pérdida de la conciencia.
Cuando no hay insulina para hacer entrar glucosa a las células, o cuando la insulina no está funcionando para hacer pasar glucosa a través de los
receptores, las células no pueden obtener combustible y no se alimentan. Este hecho estimula al cerebro para enviar un mensaje de “hambre”
resultando así en polifagia o hambre excesiva. Debido a que la glucosa que debería estar alimentando las células está saliendo del cuerpo por la
orina, las células no pueden producir energía, lo que llega a traducirse en una pérdida de peso porque, sin insulina, la glucosa no puede entrar a las
células para alimentarlas.
Por otra parte, cuando los niveles de glucosa en sangre son muy altos se absorben cantidades elevadas de agua para su eliminación. El resultado es
poliuria o cantidades excesivas de orina. Las personas que tienen exceso de glucosa en su sangre, como es el caso de la diabetes no controlada,
hacen viajes frecuentes al baño. Estas personas también tienen glucosa en la orina (glucosuria).
La pérdida de agua a través de la orina estimula al cerebro para enviar un mensaje de “sed”. Esto resulta en una condición llamada polidipsia o sed
excesiva. Orinar en forma excesiva puede resultar en deshidratación lo que, a su vez, lleva a tener la piel seca. La visión borrosa puede ser causada por
las fluctuaciones en la cantidad de glucosa en sus ojos durante periodos de deshidratación. La pérdida de agua y deshidratación lleva a un aumento
gradual de somnolencia y confusión.
La diabetes mellitus tipo 2 se suele desarrollar en la etapa adulta del individuo y es la forma más común de manifestación de esta enfermedad. Es el
resultado de un defecto doble: existe una inadecuada secreción de insulina por parte de las células B y existe también una resistencia a la acción de la
insulina en los tejidos periféricos y en las propias células B. El principal factor de riesgo de la diabetes tipo 2 es la obesidad y llevar una vida sedentaria,
pero ésta no es la causa última del desarrollo de esta enfermedad, ya que el componente genético es muy importante para predisponer al paciente a
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sufrir diabetes.
En la diabetes tipo 2 el defecto básico es la resistencia de los tejidos periféricos a la acción de la insulina y en menor grado, una deficiencia relativa de
excesiva. Orinar en forma excesiva puede resultar en deshidratación lo que, a su vez, lleva a tener la piel seca. La visión borrosa puede ser causada por
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las fluctuaciones en la cantidad de glucosa en sus ojos durante periodos de deshidratación. La pérdida de agua y deshidratación lleva a un aumento
gradual de somnolencia y confusión.
La diabetes mellitus tipo 2 se suele desarrollar en la etapa adulta del individuo y es la forma más común de manifestación de esta enfermedad. Es el
resultado de un defecto doble: existe una inadecuada secreción de insulina por parte de las células B y existe también una resistencia a la acción de la
insulina en los tejidos periféricos y en las propias células B. El principal factor de riesgo de la diabetes tipo 2 es la obesidad y llevar una vida sedentaria,
pero ésta no es la causa última del desarrollo de esta enfermedad, ya que el componente genético es muy importante para predisponer al paciente a
sufrir diabetes.
En la diabetes tipo 2 el defecto básico es la resistencia de los tejidos periféricos a la acción de la insulina y en menor grado, una deficiencia relativa de
secreción de la hormona. La mayoría de los expertos considera que la resistencia a la insulina es el fenómeno primario, mientras que la deficiencia de
la secreción aparece como resultado de la hiperglucemia sostenida y la sobreestimulación persistente de la célula B. Es el tipo de diabetes más
frecuente (padecen este tipo de diabetes entre 90 y 95% de los diabéticos).
Estos individuos presentan una disregulación de las células A y B. De hecho, el primer signo de que la célula B falla, de que no funciona correctamente,
es la pérdida selectiva de la primera fase de la secreción de insulina. Este defecto de secreción en la primera fase podría deberse a un problema en la
preparación de los gránulos de insulina para liberarse.
La diabetes tipo 2 está asociada con defectos en el metabolismo de la glucosa (glucólisis, metabolismo oxidativo, debido a la acumulación de
mutaciones mitocondriales con el paso de los años) que afectan a la generación de ATP a expensas del ADP. De igual manera, la obesidad, al aumentar
crónicamente los niveles circulantes de ácidos grasos no esterificados, puede afectar a la generación de ATP, reduciendo el cierre de los canales de K+
ATP inducido por glucosa. Si, además, la célula B es incapaz de reducir los niveles citoplásmicos del ADP, se afectará la secreción inducida por glucosa
tanto en la primera fase (desencadenamiento), como en la segunda fase de amplificación de la señal.
Como el defecto fundamental es la deficiente respuesta de los tejidos a la acción de la insulina, los niveles plasmáticos de la hormona pueden ser
normales e incluso elevados, la hiperglucemia se desarrolla en forma gradual y el riesgo de cetonemia o cetoacidosis es bajo, ya que no se acompaña
de lipólisis exagerada. En consecuencia, suele ser asintomática durante un tiempo prolongado y las primeras manifestaciones aparecen alrededor de
los 40 años de edad. Sin embargo, los trastornos metabólicos subyacentes se traducen en aumento de peso, modificación del perfil lipídico,
incremento de las cifras de presión arterial y daño vascular. La resistencia a la insulina puede estar genéticamente determinada, como es el caso de los
sujetos con historia familiar de esta enfermedad, o se puede presentar como resultado de un exceso de hormonas de contrarregulación (tal como
sucede en los pacientes afectados de acromegalia o feocromocitoma), o bien por efecto del tratamiento con medicamentos inductores de resistencia a
la insulina.
Existen diversas circunstancias en las cuales está disminuida la capacidad de la insulina para inducir sus efectos biológicos sobre el metabolismo de la
glucosa. Tal es el caso de la obesidad, el envejecimiento, los trastornos endocrinos caracterizados por exceso de hormonas de contrarregulación
(glucagon), algunas alteraciones genéticas y, en especial, la diabetes tipo 2.
Se han postulado diversos mecanismos por los cuales puede aparecer resistencia a la insulina, que comprenden defectos prerreceptor (bien sea
porque se produce una molécula de insulina anormal o por la presencia de anticuerpos contra la misma), defectos del receptor (como resultado de
mutaciones específicas) o defectos posreceptor, que implican tanto las mutaciones en las moléculas transportadoras de glucosa, como la síntesis
deficiente de transportadores y las alteraciones de translocación de GLUT4.
Los defectos prerreceptor comprenden alteraciones en la estructura terciaria o cuaternaria de la molécula, unión de anticuerpos neutralizantes
contra insulina y síntesis aumentada de hormonas contrarreguladoras (glucagon, hormona de crecimiento, glucocorticoides y catecolaminas).
Los defectos del receptor están relacionados con mutaciones genéticas puntuales que generan un receptor con poca afinidad por la insulina o
incapaz de autofosforilarse.
En cuanto a los defectos posreceptor, cabe considerar tanto los defectos de activación de las IRS, que interviene en numerosas reacciones
intracitoplasmáticas conducentes a las conocidas acciones insulínicas, como la de los transportadores de glucosa.
La resistencia a la insulina se manifiesta, sobre todo en los tejidos periféricos como el músculo y el tejido adiposo, por una baja tasa de captación y
oxidación de las moléculas de glucosa. La hiperinsulinemia compensadora es precisamente el mecanismo por el cual un sujeto resistente a la insulina
logra mantener una tolerancia normal a los hidratos de carbono. Cuando dicho mecanismo es insuficiente, a causa de la aparición de defectos de la
secreción hormonal por parte de las células B del páncreas, sobreviene la intolerancia a los hidratos de carbono.
Glucagon
El glucagon es un péptido lineal de 29 aminoácidos cuya secuencia primaria está altamente conservada en todos los mamíferos. Se sintetiza al
principio en forma de un precursor, el proglucagon. El proglucagon se expresa en diferentes tejidos (cerebro, páncreas, intestino) y es procesado
proteolíticamente de forma de tejido dependiente, dando lugar a múltiples hormonas peptídicas.
La resistencia a la insulina se manifiesta, sobre todo en los tejidos periféricos como el músculo y el tejido adiposo, por una baja tasa de captación y
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oxidación de las moléculas de glucosa. La hiperinsulinemia compensadora es precisamente el mecanismo por el cual un sujeto resistente a la insulina
logra mantener una tolerancia normal a los hidratos de carbono. Cuando dicho mecanismo es insuficiente, a causa de la aparición de defectos de la
secreción hormonal por parte de las células B del páncreas, sobreviene la intolerancia a los hidratos de carbono.
Glucagon
El glucagon es un péptido lineal de 29 aminoácidos cuya secuencia primaria está altamente conservada en todos los mamíferos. Se sintetiza al
principio en forma de un precursor, el proglucagon. El proglucagon se expresa en diferentes tejidos (cerebro, páncreas, intestino) y es procesado
proteolíticamente de forma de tejido dependiente, dando lugar a múltiples hormonas peptídicas.
El gen humano del preproglucagon, constituido por 10 kb, se localiza en el brazo largo del cromosoma 2 y está compuesto de seis exones y cinco
intrones. El mRNA que codifica para el proglucagon es idéntico en páncreas, intestino y cerebro pero su procesamiento es característico en cada uno
de estos órganos. El preproglucagon, tiene una masa molecular de 19.8 kDa, y consta de 180 aminoácidos, de los cuales los 20 primeros constituyen el
péptido señal, y los otros 160 aminoácidos forman la molécula de proglucagon. Esta molécula resultante tras la eliminación del péptido señal, consta
de cuatro dominios funcionales: a) polipéptido pancreático relacionado con la glicentina (GRPP), b) glucagon, c) GLP1 y d) péptido semejante al
glucagon de tipo 2 (GLP2). El procesamiento proteolítico del proglucagon es dependiente de tejido y da lugar a la expresión de diferentes péptidos de
manera específica (figura 7713).
Figura 7713
Procesamiento, tejidodependiente, del proglucagon a múltiples hormonas. peptídicas.
En páncreas es donde ocurre el procesamiento postraduccional del proglucagon concretamente, en las células A de los islotes de Langerhans, dando
lugar a los siguientes péptidos: polipéptido pancreático relacionado con la glicentina (GRPP) (que comprende los residuos 1 a 30), glucagon (residuos
33 a 61) y un péptido llamado fragmento mayor del proglucagon (MPGF) (residuos del 72 al 158), y que engloba las secuencias del GLP1 y del GLP2.
Las funciones del glucagon sobre el metabolismo de los carbohidratos son opuestas a las de la insulina. Básicamente, el glucagon estimula la
glucogenolisis en el hepatocito y la gluconeogénesis, siendo por tanto una hormona hiperglucemiante.
El glucagon es liberado al torrente sanguíneo por las células A de los islotes. Actúa como hormona contrarreguladora de la insulina, desempeñando
una función importante en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa. Su papel fisiológico más importante es aumentar los niveles de glucosa
en sangre. Para aumentar los niveles de glucosa, el glucagon promueve la liberación de glucosa por el hígado aumentando la glucogenolisis y la
gluconeogénesis, disminuyendo la glucogenogénesis y la glucolisis. En cuanto al metabolismo lipídico, el glucagon dirige los ácidos grasos libres que
entran al hepatocito hacia la αoxidación, considerándose por este motivo una hormona cetogénica. En el tejido adiposo, estimula a la lipasa sensible
a hormonas aumentando la lipolisis y el envío de ácidos grasos al hígado. En el riñón, el glucagon inhibe la reabsorción tubular de sodio. En general
cabe afirmar que el glucagon es una hormona catabólica y la insulina una hormona anabólica.
La secreción de glucagon es pulsátil y puede ejercer sus efectos en pocos minutos y disiparse con rapidez. Es estimulada de preferencia por baja
concentración de glucosa o por altas concentraciones de catecolaminas. El glucagon circula en el plasma en forma libre, ya que no se asocia con
ninguna proteína de transporte. Su vida media es corta (unos 5 minutos) y es inactivado en el hígado. En general, las acciones del glucagon son
opuestas a las de la insulina. Mientras que la insulina promueve el almacenamiento de energía, estimulando la glugenogénesis, lipogénesis y síntesis
de proteínas, el glucagon causa la rápida movilización de las fuentes potenciales de energía, estimulando la glucogenolisis y la lipolisis.
Al igual que la insulina la secreción de glucagon está interregulada por sustratos, por el sistema nervioso autónomo, por hormonas y señales
intercelulares. La concentración de la glucosa es la señal fisiológica fundamental: los niveles bajos la estimulan, mientras que la elevación de la
glucosa la inhibe; este último fenómeno se describe como el “efecto supresor de la glucosa”. Los aminoácidos estimulan la secreción de glucagon.
Tanto el sistema vagal como el simpático y el péptido inhibidor gástrico en concentraciones fisiológicas, también son estimuladores de la liberación de
glucagon.
concentración de glucosa o por altas concentraciones de catecolaminas. El glucagon circula en el plasma en forma libre, ya que no se asocia con
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ninguna proteína de transporte. Su vida media es corta (unos 5 minutos) y es inactivado en el hígado. En general, las acciones del glucagon son
opuestas a las de la insulina. Mientras que la insulina promueve el almacenamiento de energía, estimulando la glugenogénesis, lipogénesis y síntesis
de proteínas, el glucagon causa la rápida movilización de las fuentes potenciales de energía, estimulando la glucogenolisis y la lipolisis.
Al igual que la insulina la secreción de glucagon está interregulada por sustratos, por el sistema nervioso autónomo, por hormonas y señales
intercelulares. La concentración de la glucosa es la señal fisiológica fundamental: los niveles bajos la estimulan, mientras que la elevación de la
glucosa la inhibe; este último fenómeno se describe como el “efecto supresor de la glucosa”. Los aminoácidos estimulan la secreción de glucagon.
Tanto el sistema vagal como el simpático y el péptido inhibidor gástrico en concentraciones fisiológicas, también son estimuladores de la liberación de
glucagon.
Por posibles mecanismos paracrinos, la insulina y la somatostatina ejercen un efecto inhibidor. La falta de inhibición de la secreción de glucagon en
condiciones de hiperglucemia secundarias a insuficiencia insulínica, se debe a una reducción del efecto inhibitorio de la insulina, que en condiciones
normales se efectúa a través del sistema venoso tipo portal y por acción paracrina.
Para ejercer sus acciones, el glucagon debe unirse a receptores específicos de membrana. El receptor de glucagon es una proteína plasmática de 63
kDa, con siete dominios transmembrana, cinco residuos de cisteína en su extremo NH2terminal y que está acoplado a proteínas G. Tras la unión a su
receptor, el glucagon inicia sus acciones activando proteínas G. Al menos dos clases de proteínas G pueden estar implicadas en el mecanismo de
transducción de señales del glucagon, Gsα y Gq. La activación de Gsα conduce a la activación del sistema adenilatociclasa, incrementando los niveles
de cAMP, y la subsecuente activación de la proteína cinasa A (PKA). La activación de Gq conduce a la activación de la fosfolipasa C, producción de
inositol 1,4,5trifosfato (IP3), y la subsecuente liberación de calcio intracelular (figura 7714).
Figura 7714
Cascada de señalización del receptor de glucagon.
La activación de la PKA induce la fosforilación y activación de la glucógeno fosforilasa cinasa (GPLK) que, a su vez, fosforila a la glucógeno fosforilasa
(GPL) activándola, lo que aumenta la velocidad de degradación del glucógeno, producción de glucosa6P que, por acción de la glucosa6fosfatasa es
convertida en glucosa que puede ser liberada al torrente sanguíneo. El glucagon puede además activar a la glucosa6fosfatasa. Este efecto al parecer
se debe, al menos parcialmente, a un aumento de la transcripción del gen por un mecanismo dependiente de PKA.
Además de aumentar la glucogenolisis, el glucagon inhibe la glucogenogénesis, regulando la actividad de la glucógeno sintetasa hepática. La
glucógeno sintetasa (GS) cataliza la transferencia de residuos de glucosa desde UDPglucosa a una cadena de glucógeno en crecimiento. Lo mismo
que la GPLK y la GPL, la GS es regulada por fosforilación covalente. El glucagon induce la fosforilación de la GS inactivándola, reduciendo la síntesis de
glucógeno (figura 7715).
Figura 7715
Regulación por glucagon, del metabolismo del glucógeno en el hígado (GCG, glucagon; G1P, glucosa 1 fosfato; G6P, glucosa 6 fosfato; GP, glucógeno
fosforilasa; G6Pasa, glucosa 6 fosfatasa; GS, glucógeno sintetasa; GPK, glucógeno fosforilasa cinasa).
glucógeno (figura 7715). Access Provided by:
Figura 7715
Regulación por glucagon, del metabolismo del glucógeno en el hígado (GCG, glucagon; G1P, glucosa 1 fosfato; G6P, glucosa 6 fosfato; GP, glucógeno
fosforilasa; G6Pasa, glucosa 6 fosfatasa; GS, glucógeno sintetasa; GPK, glucógeno fosforilasa cinasa).
Además de sus efectos sobre el metabolismo del glucógeno, el glucagon regula los niveles de glucosa en sangre modulando el metabolismo de la
glucosa, concretamente aumenta la gluconeogénesis y disminuye la glucolisis (figura 7716). El paso limitante en la vía gluconeogénica es la
conversión de oxalacetato (OAA) en fosfoenolpiruvato (PEP), catalizado por la fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK). El glucagon aumenta la
actividad de la PEPCK, probablemente aumentando la transcripción de un mRNA específico. Por otra parte, el glucagon también induce la fosforilación
de la enzima bifuncional fosfofructocinasa 2/fructosa 2,6 bifosfatasa (PFK2/FBPasa2), lo que conduce a la inhibición de la PFK2 y activación de
FBpasa2, disminuyendo los niveles de fructosa 2,6bifosfato (F2,6P2), regulador alostérico que inhibe la fructosa 1,6 bifosfatasa (FBpasa1) y activa la
fosfofructocinasa 1 (PFK1). La disminución de F2,6P2 resulta en un aumento de la actividad FBpasa1, y aumento de la gluconeogénesis. Por último,
como ya se ha dicho, el glucagon aumenta la actividad de la glucosa6fosfatasa favoreciendo el paso de glucosa6P a glucosa.
Figura 7716
Regulación por glucagon, del metabolismo de la glucosa (F6P, fructosa6fosfato; F1,6P2, Fructosa 1,6difosfato; F2,6P2, Fructosa 2,6difosfato;
FBPasa1, fructosa1,6bifosfatasa; FBPasa2 fructosa 2,6bifosfatasa; PEP, fosfoenolpiruvato; FPK1, fosfofructocinasa 1; FPK2, fosfofructocinasa 2; PK,
piruvatocinasa).
Además de aumentar la gluconeogénesis, el glucagon inhibe la glucolisis. El paso limitante de esta vía es la fosforilación de F6P a F1,6P2, catalizado
por la PFK1 que ya hemos dicho es activada alostéricamente por F2,6P2. La disminución de los niveles de F2,6P2 resultará en una disminución de la
actividad de la PFK1 e inhibición de la glucolisis. El glucagon inhibe también a la piruvato cinasa por varios mecanismos: fosforilación vía PKA
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Regulación por glucagon, del metabolismo de la glucosa (F6P, fructosa6fosfato; F1,6P2, Fructosa 1,6difosfato; F2,6P2, Fructosa 2,6difosfato;
FBPasa1, fructosa1,6bifosfatasa; FBPasa2 fructosa 2,6bifosfatasa; PEP, fosfoenolpiruvato; FPK1, fosfofructocinasa 1; FPK2, fosfofructocinasa 2; PK,
piruvatocinasa).
Además de aumentar la gluconeogénesis, el glucagon inhibe la glucolisis. El paso limitante de esta vía es la fosforilación de F6P a F1,6P2, catalizado
por la PFK1 que ya hemos dicho es activada alostéricamente por F2,6P2. La disminución de los niveles de F2,6P2 resultará en una disminución de la
actividad de la PFK1 e inhibición de la glucolisis. El glucagon inhibe también a la piruvato cinasa por varios mecanismos: fosforilación vía PKA
inactivándola, inhibe la transcripción del gen y aumenta la degradación del mRNA. El resultado de nuevo es una disminución de la glucolisis y un
aumento de la gluconeogénesis.
Efectos fisiológicos
Aunque el hígado es el primer tejido diana más importante para el glucagon se han identificado receptores para glucagon en otros tejidos como
cerebro (se ha sugerido una posible función neuroendocrina), riñón (ayuda a mantener la homeostasis electrolítica), islotes pancreáticos (aumenta la
liberación de insulina), corazón (aumenta el ritmo cardíaco) y tejido adiposo (aumenta la lipolisis).
El efecto principal del glucagon en el hígado es aumentar la concentración de AMP cíclico (cAMP) en las células hepáticas, con el consecuente aumento
del grado de fosforilación de las enzimas de las vías metabólicas. El resultado es un aumento de la glucogenolisis y una inhibición de la síntesis de
glucógeno. Además, al activar a la fructosa 2,6 bifosfato el glucagon produce también la inhibición de la piruvato cinasa del hígado, causando la
acumulación de fosfoenol piruvato (PEP), lo que impulsa la gluconeogénesis e inhibe la glucolisis.
El glucagon aumenta también los niveles de cAMP en el tejido adiposo, aumentando la fosforilación de la triacilglicerol lipasa, produciendo glicerol y
ácidos grasos libres.
Somatostatina
Desde el punto de vista estructural es un péptido cíclico de 14 aminoácidos con un puente disulfuro interno que en un principio fue aislado del
hipotálamo de oveja como un factor inhibidor de la hormona de crecimiento. Después, por técnicas de inmunohistoquímica y radioinmunoensayo se
detectó la presencia de somatostatina en otras partes del tejido nervioso distintas del hipotálamo, así como en células endocrinas o endocrinlike. La
primera forma activa de somatostatina aislada fue la somatostatina 14 (SS14). Más tarde se conoció la existencia de toda una familia de péptidos de
manera estructural relacionados que incluían el tetradecapéptido descrito en un inicio (SS14), una somatostatina de 28 aminoácidos (SS28), que es
una extensión del extremo N terminal de la SS14, y formas mayores de pesos moleculares variables dependiendo de las distintas especies y los
distintos tejidos dentro de una misma especie. Page 19 / 25
Al principio se pensó que estas formas de mayor peso molecular eran prohormonas, precursores biosintéticos del péptido activo, carentes de
actividad biológica, pero después se comprobó que en determinados tejidos la SS28 e incluso las formas de peso molecular más alto podían ser
Desde el punto de vista estructural es un péptido cíclico de 14 aminoácidos con un puente disulfuro interno que en un principio fue aislado del
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hipotálamo de oveja como un factor inhibidor de la hormona de crecimiento. Después, por técnicas de inmunohistoquímica y radioinmunoensayo se
detectó la presencia de somatostatina en otras partes del tejido nervioso distintas del hipotálamo, así como en células endocrinas o endocrinlike. La
primera forma activa de somatostatina aislada fue la somatostatina 14 (SS14). Más tarde se conoció la existencia de toda una familia de péptidos de
manera estructural relacionados que incluían el tetradecapéptido descrito en un inicio (SS14), una somatostatina de 28 aminoácidos (SS28), que es
una extensión del extremo N terminal de la SS14, y formas mayores de pesos moleculares variables dependiendo de las distintas especies y los
distintos tejidos dentro de una misma especie.
Al principio se pensó que estas formas de mayor peso molecular eran prohormonas, precursores biosintéticos del péptido activo, carentes de
actividad biológica, pero después se comprobó que en determinados tejidos la SS28 e incluso las formas de peso molecular más alto podían ser
liberadas y poseen la misma o mayor actividad que la SS14, sugiriendo que estos precursores son a su vez auténticas hormonas.
Estudios relacionando estructura y función han demostrado que los residuos 7 a 10 y el puente disulfuro son esenciales para la actividad biológica de
la hormona y está presente también en los análogos de la somatostatina.
La secuencia de aminoácidos de todas las SS14 y SS28 de los mamíferos son idénticas y están situadas en el extremo Cterminal de una forma
precursora de 92 aminoácidos, la prosomatostatina, cuya secuencia peptídica está codificada por un único gen de secuencia muy conservada. Dicho
gen mide 1.2 kb y contiene un intrón sencillo de 630 bases. La regulación de la expresión del gen no es del todo conocida, pero se sabe que el cAMP,
que estimula su secreción puede regular la expresión del gen a nivel transcripcional. Esto requiere la actividad de una proteína cinasa (PK2) y
depende de una secuencia del promotor altamente conservada en otros genes también regulados por cAMP.
En los diferentes tejidos, dentro de un mismo organismo, el gen de somatostatina se expresa a diferentes edades, así por ejemplo en el cerebro de rata
el mRNA de la somatostatina es detectable a partir de la primera semana de vida fetal aumentando entre los días 14 y 21 del desarrollo embrionario,
mientras que en el estómago es indetectable hasta el nacimiento aumentando de manera progresiva con el desarrollo hasta el animal adulto.
El primer producto de la traducción del mRNA es un polipéptido de 116 aminoácidos, la preprosomatostatina en cuyo extremo carboxilo terminal se
localizan las secuencias de la SS28 y la SS14.
En el extremo Nterminal hay una región hidrofóbica de 24 aminoácidos (péptido señal) que favorece la unión de la prohormona naciente a la
membrana del retículo endoplásmico rugoso y su translocación. El péptido señal se separa de la preprosomatostatina para dar lugar a una proteína
de 92 aminoácidos, prosomatostatina, que es el precursor de la somatostatina y se encuentra en los tejidos en cantidades más significativas. En la
molécula de prosomatostatina existen dos puntos de posible hidrólisis originándose al menos siete péptidos distintos de los cuales los más
abundantes son la SS14 y la SS28.
En la secuencia de la SS28, la SS14 está precedida por dos residuos de aminoácidos básicos (ArgLys), lo que sugiere que la SS14 podría incluirse
entre los péptidos cuyo lugar de escisión está representado por aminoácidos básicos. Este hecho, junto con la abundancia en los tejidos
somatostatinérgicos del péptido SS28 (1 a 12), péptido de 12 aminoácidos que comprende la porción aminoterminal de la SS28, sugiere que ésta es
el precursor inmediato de la SS14, por acción de la convertasa I. Se ha sugerido una segunda ruta de síntesis de la SS14 a partir de prosomatostatina
catalizada por la convertasa II.
Las acciones biológicas de la SS28 y SS14, son cualitativamente idénticas pero difieren en lo cuantitativo. Estas diferencias podrían ser explicadas
por la heterogeneidad de los receptores con distintos sitios de unión para SS14 y SS28. Diferencias adicionales podrían deberse a diferencias en el
grado de activación de las vías de señalización implicadas en la transducción de la señal. En cuanto a la actividad del péptido 1 a 12, que se encuentra
en la mayor parte de los tejidos productores de somatostatina en relación 1/1 con la SS14, se sabe muy poco.
Por otra parte, la distribución de las distintas formas moleculares de la somatostatina varía en los distintos tejidos. Así, en tejido nervioso, retina,
páncreas y estómago, la forma mayoritaria es la SS14, mientras que en la mucosa intestinal predomina la SS28. Esta diferente distribución en células
y tejidos de las distintas formas de somatostatina, así como el hecho de que puedan tener distintas potencias biológicas sugiere que el procesamiento
de la somatostatina es un proceso órgano y célula específico. Dicho proceso podría ser un nivel de regulación celular, aunque existen factores
externos que lo modulen de forma específica.
La somatostatina ejerce sus acciones en diferentes tejidos diana incluyendo páncreas, cerebro, intestino, suprarrenales, tiroides, riñón, sistema
muscular y sistema inmune. De forma preferente va a actuar como un factor inhibidor, regulando un gran número de procesos fisiológicos incluyendo
la inhibición de secreciones endocrinas y exocrinas, modulación de la neurotransmisión, funciones motoras y cognoscitivas, inhibición de la motilidad
intestinal, absorción de nutrientes y iones, contractibilidad muscular y proliferación celular.
Los efectos fisiológicos de la somatostatina están mediados por la unión a receptores específicos en la membrana plasmática que han sido
identificados tanto en tejidos normales como en tejidos neoplásicos. Se han identificado al menos cinco receptores distintos para somatostatina, que
se nombran como sst1 a sst5. Estos receptores son codificados por cinco genes distintos localizados en diferentes cromosomas (cuadro 772). Cuatro
de ellos no tienen intrones, siendo la excepción el del sst2 que puede dar lugar a dos isoformas distintas: sst2A y sst2B que se diferencian en su
extremo C terminal.
Cuadro 772
muscular y sistema inmune. De forma preferente va a actuar como un factor inhibidor, regulando un gran número de procesos fisiológicos incluyendo
la inhibición de secreciones endocrinas y exocrinas, modulación de la neurotransmisión, funciones motoras y cognoscitivas, inhibición de la motilidad
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intestinal, absorción de nutrientes y iones, contractibilidad muscular y proliferación celular.
Los efectos fisiológicos de la somatostatina están mediados por la unión a receptores específicos en la membrana plasmática que han sido
identificados tanto en tejidos normales como en tejidos neoplásicos. Se han identificado al menos cinco receptores distintos para somatostatina, que
se nombran como sst1 a sst5. Estos receptores son codificados por cinco genes distintos localizados en diferentes cromosomas (cuadro 772). Cuatro
de ellos no tienen intrones, siendo la excepción el del sst2 que puede dar lugar a dos isoformas distintas: sst2A y sst2B que se diferencian en su
extremo C terminal.
Cuadro 772
Tamaño y localización de los distintos subtipos de receptores para somatostatina
Receptor Aminoácidos Localización
Sst1 391 14q13
Sst2 369 17q24
Sst3 418 22q13.1
Sst4 388 20p11.2
Sst5 364 16p13.3
Todos los sst son receptores acoplados a proteínas G y pueden unir SS14 y SS28 con alta afinidad, aunque con mayor afinidad para el SS14, excepto
el sst5 que tiene mayor afinidad para la SS28.
Cada subtipo de receptor está acoplado a múltiples caminos de señalización celular. Los cinco están acoplados a la inhibición de la adenilato ciclasa y
también los cinco activan a la fosfolipasa C (PLC). El acoplamiento de los sst2, sst5 y sst3 a la PLC son los más eficientes. También la MAPPK y los
canales para K+ y Ca2+ están implicados en la transducción de señales acopladas a los sst. Todos estos mecanismos van a estar mediados por proteínas
G.
Los receptores para somatostatina están ampliamente distribuidos en los diferentes tejidos, desde el sistema nervioso central al páncreas e intestino,
hipófisis, riñón, tiroides, pulmón y células inflamatorias y del sistema inmune: se han descrito también receptores en una gran variedad de adenomas
incluyendo adenocarcinomas de próstata, riñón, colon, ovario, linfomas, astrocitomas, neuroblastomas y meduloblastomas. En muchos casos, cada
tumor expresa más de un subtipo de receptor, siendo el sst2 el más expresado en los tumores neuroendocrinos mientras que en adenocarcinomas
pancreático y colorrectal la expresión de sst2 es baja. Esta diferente expresión de receptores podría explicar los diferentes efectos de la somatostatina
y sus análogos en los distintos tipos de tumor.
Los efectos biológicos de la somatostatina están mediados por el acoplamiento a los distintos tipos de receptor. Una célula puede expresar varios
subtipos de receptor y cada subtipo puede estar acoplado a diferentes caminos de señalización celular. Cabría plantear la hipótesis de que los
distintos subtipos van a actuar de forma concertada.
A nivel celular, el efecto inhibidor de la somatostatina sobre la secreción parece estar mediado a través de la inhibición de los niveles de calcio y cAMP.
De manera adicional, la somatostatina podría interferir con la maquinaria exocitótica inhibiendo a la proteína fosfatasa calcineurina.
En la hipófisis, el efecto más importante es la inhibición de la hormona de crecimiento (GH). En este efecto parecen estar implicados sst1, sst2 y sst5.
En el páncreas el sst2 media la inhibición de la liberación de glucagon, mientras que sst5 es un regulador negativo de la secreción de insulina, aunque
en este efecto también podría estar implicado sst2. El sst5 también está implicado en la inhibición de la secreción exocrina pancreática. En el estómago
sst2 contribuye a la inhibición de la liberación de histamina y gastrina y a la inhibición de la secreción ácida. Los sst1 y sst2 median la inhibición de la
secreción intestinal iónica. El sst3 podría estar implicado en la estimulación de la relajación gástrica e intestinal y sst5 en la contracción del colon.
La somatostatina también inhibe la proliferación tanto de células normales como tumorales. En esta acción antiproliferativa de la somatostatina
parecen estar implicados los cinco subtipos de receptor, los cuales podrían iniciar dos tipos de respuesta, la parada del ciclo celular o bien inducción
de apoptosis, según el tipo de receptor y del tipo de célula.
En la parada del ciclo celular están implicados diferentes mecanismos de transducción de señales, dependiendo del subtipo de receptor. El sst1 media
la detención del ciclo a través de la estimulación de una tirosina fosfatasa, la SHR2, la activación del sistema Ras/MAPK e inducción del inhibidor de la
ciclina p21. El sst5 actúa por un mecanismo que implica una cascada de defosforilaciones que conduce a la inhibición de la guanilato ciclasa, proteína
cinasa dependiente de cGMP y MAPK.
sst2 contribuye a la inhibición de la liberación de histamina y gastrina y a la inhibición de la secreción ácida. Los sst1 y sst2 median la inhibición de la
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secreción intestinal iónica. El sst3 podría estar implicado en la estimulación de la relajación gástrica e intestinal y sst5 en la contracción del colon.
La somatostatina también inhibe la proliferación tanto de células normales como tumorales. En esta acción antiproliferativa de la somatostatina
parecen estar implicados los cinco subtipos de receptor, los cuales podrían iniciar dos tipos de respuesta, la parada del ciclo celular o bien inducción
de apoptosis, según el tipo de receptor y del tipo de célula.
En la parada del ciclo celular están implicados diferentes mecanismos de transducción de señales, dependiendo del subtipo de receptor. El sst1 media
la detención del ciclo a través de la estimulación de una tirosina fosfatasa, la SHR2, la activación del sistema Ras/MAPK e inducción del inhibidor de la
ciclina p21. El sst5 actúa por un mecanismo que implica una cascada de defosforilaciones que conduce a la inhibición de la guanilato ciclasa, proteína
cinasa dependiente de cGMP y MAPK.
El efecto antiproliferativo de sst2 puede ser el resultado de la activación de una tirosina fosfatasa, defosforilación de receptores para factores de
crecimiento, conduciendo a la regulación negativa de las señales mitogénicas de los factores tróficos.
El efecto antiproliferativo de la somatostatina también puede ser el resultado de un aumento de la apoptosis. La apoptosis es inducida por sst3 y es el
resultado de la inducción de p53 y bax. Los efectos de la somatostatina inhibiendo el crecimiento de tumores también podría ser un resultado
indirecto de la inhibición de factores de crecimiento que regularían de forma específica el crecimiento del tumor.
Por otra parte, diferentes estudios han demostrado que la somatostatina puede desempeñar una función moduladora en el sistema inmune. En los
últimos años se ha desarrollado el concepto de que debe existir una estrecha comunicación entre el sistema inmune y el sistema neuroendocrino. Uno
de estos enlaces entre ambos sistemas está formado por la producción de somatostatina, la presencia de receptores de somatostatina y el efecto de la
somatostatina en ambos sistemas. Mientras que en los sistemas endocrinos la activación de los receptores suelen ir acoplados a efectos inhibidores,
en el sistema inmune se han demostrado tanto efectos inhibitorios como estimulantes.
La somatostatina modula un gran número de funciones inmunes, entre otras la proliferación de linfocitos, producción de inmunoglobulinas y
liberación de citoquinas proinflamatorias. El tratamiento sistémico o local con somatostatina o análogos ha resultado ser beneficioso en modelos de
enfermedades autoinmunes e inflamaciones crónicas y se ha propuesto que la somatostatina podría regular el balance local de producción de
moléculas pro y antiinflamatorias.
Polipéptido pancreático
El polipéptido pancreático (PP) se localiza en la periferia de los islotes junto a las células productoras de glucagon y somatostatina, pero también hay
PP en el tracto gastrointestinal, en íleon y colon, así como en el sistema nervioso central y periférico. Es un péptido de 36 aminoácidos cuya secreción
se ve estimulada por la ingestión de proteínas y por la acción vagal. Su función más clara parece consistir en la inhibición de la secreción exocrina del
páncreas. También inhibe la secreción biliar y los complejos motores migratorios intestinales.
TRH
La TRH es un tripéptido (pGluHisPro) que es liberado por el hipotálamo y transportado vía porta a la hipófisis anterior donde estimula la secreción de
TSH. En humanos también actúa como un factor liberador de prolactina y juega un papel como neurotransmisor en el sistema nervioso central. Más
tarde se demostró la presencia de TRH en otras áreas extrahipotalámicas del sistema nervioso central, así como en otros tejidos incluyendo el tracto
gastrointestinal y el páncreas. Al contrario de lo que ocurre en el hipotálamo, el contenido pancreático de TRH es máximo en el momento del
nacimiento y disminuye de manera progresiva durante las primeras semanas de vida. Además se ha detectado un mRNA TRHespecífico en páncreas
fetales que alcanza un máximo de concentración en las 48 horas que preceden al parto y desciende con rapidez hasta los niveles del adulto dos
semanas después.
La aparición de la TRH pancreática en los primeros días del nacimiento y su posterior disminución sugieren una posible implicación de esta hormona
en la maduración de la respuesta de las células de los islotes a la glucosa, la cual tiene lugar después del nacimiento, o en el efecto mitogénico de la
hormona de crecimiento (GH) que se ha demostrado, es más pronunciado en los islotes de animales recién nacidos. Además, se piensa que la TRH
podría estar implicada en el crecimiento de la masa insular (hipertrofia o hiperplasia) durante la época neonatal. Aunque la función de la TRH en el
páncreas adulto todavía no se conoce con certeza, se ha sugerido que la TRH podría ejercer efectos biológicos directos modificando las funciones
exocrinas y endocrinas del páncreas.
Como todas las hormonas peptídicas, la TRH se sintetiza en forma de un precursor grande, que más tarde es modificado para dar lugar a la forma
activa de la hormona.
Los efectos fisiológicos de la TRH están mediados por la unión a receptores específicos en la membrana plasmática. Se han identificado al menos dos
tipos de receptores para TRH: TRHR1 y TRHR2. Ambos parecen estar acoplados a proteínas G. La unión de la hormona al receptor parece
desencadenar una cascada de fosforilaciones. Además se ha descrito que el cAMP, el IP3 y el Ca2+ pueden desempeñar una función importante como
mediadores de los efectos de la TRH.
Los receptores para TRH se encuentran ampliamente distribuidos tanto en el sistema nervioso central y periférico como en otros tejidos, incluyendo
exocrinas y endocrinas del páncreas.
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Como todas las hormonas peptídicas, la TRH se sintetiza en forma de un precursor grande, que más tarde es modificado para dar lugar a la forma
activa de la hormona.
Los efectos fisiológicos de la TRH están mediados por la unión a receptores específicos en la membrana plasmática. Se han identificado al menos dos
tipos de receptores para TRH: TRHR1 y TRHR2. Ambos parecen estar acoplados a proteínas G. La unión de la hormona al receptor parece
desencadenar una cascada de fosforilaciones. Además se ha descrito que el cAMP, el IP3 y el Ca2+ pueden desempeñar una función importante como
mediadores de los efectos de la TRH.
Los receptores para TRH se encuentran ampliamente distribuidos tanto en el sistema nervioso central y periférico como en otros tejidos, incluyendo
páncreas, timo y células epiteliales, sugiriendo que la TRH podría tener también una función en el acoplamiento entre el sistema inmune y el sistema
neuroendocrino.
Amilina
La amilina es un péptido de 37 aminoácidos que se sintetiza en las células β del páncreas, y es cosecretado con la insulina, en respuesta a los mismos
estímulos. Se considera que la amilina es un importante regulador del metabolismo de los carbohidratos y sus implicaciones en la diabetes no se
restringen sólo a la formación de amiloide. Entre sus acciones más importantes se encuentran:
Inhibe la secreción de glucagon, retarda el vaciamiento del estómago y envía señales de saciedad al cerebro.
Otras posibles acciones biológicas del exceso de amilina serían la disminución en la captación de glucosa, un incremento en la liberación de lactato
por las células musculares y un incremento en la producción hepática de glucosa, además puede disminuir la secreción de insulina endógena.
En general puede decirse que todas sus acciones tienden a suplementar las acciones de la insulina reduciendo los niveles de glucosa en sangre.
Se sintetiza como un prepolipéptido de 89 aminoácidos que debe ser hidrolizado para dar lugar a la forma activa del péptido de 37 aminoácidos.
Tiene, además, un puente disulfuro entre los residuos 2 y 7 de cisteína y un grupo amida en el extremo C terminal.
La amilina se almacena en los gránulos de secreción de las células β de los islotes y es cosecretada con la insulina.
Junto con la insulina y el glucagon contribuye a regular los niveles de glucosa en la sangre. Se han descrito efectos antihiperglucemiantes para la
amilina. Su efecto más importante parece ser la regulación de la absorción de hidratos de carbono modulando la velocidad del vaciamiento gástrico.
Una de las maneras en que la amilina regula las concentraciones posprandiales de glucosa es suprimiendo la secreción posprandial de glucagon. Este
efecto de la amilina sobre la secreción de glucagon parece ser regulado o mediado por señales transmitidas por el nervio vago a los islotes de
Langerhans pancreáticos. Sin esta supresión durante y después de las comidas, las concentraciones altas de glucagon contribuirían a una
hiperglucemia posprandial. De forma adicional, la amilina modula o regula la velocidad con la cual la comida pasa por el estómago para así optimizar
la entrega de nutrientes para su absorción en el duodeno. Este efecto de la amilina intenta igualar la presencia de G en circulación con la capacidad de
la I para estimular la captación de G por las células de los tejidos sensibles a insulina (sobre todo, el hígado, los músculos y los tejidos adiposos) y su
fosforilación a GGP. Este efecto también está mediado principalmente a través del nervio vago. Sin la provisión óptima de nutrientes, éstos pasarían
por el estómago demasiado rápido y llegarían en exceso (relativo a la capacidad de la I para promover la captación de la G por las células de músculo,
grasa y del hígado) al duodeno, en donde se absorben. Así, sin la presencia de la amilina, la llegada de un exceso de nutrientes sería otro factor que
propiciaría la hiperglucemia posprandial. La amilina tiene un papel adicional en la reducción de la ingesta de comida y, además, tiene un efecto
positivo en el control del peso corporal. Estos efectos tal vez están mediados por el sistema nervioso central y son independientes de los efectos de la
amilina sobre el estómago.
La interacción compleja de la insulina, el glucagon y la amilina es crítica para la regulación posprandial de glucosa. Después de comer, la insulina
causa un aumento en la captación de glucosa por las células insulinosensibles, disminuyendo así los niveles de glucemia. Aunque el glucagon
funciona al revés, aumentando las concentraciones posprandiales de glucosa en sangre, normalmente la secreción de glucagon está suprimida
durante el tiempo en que la secreción de la insulina está aumentada. La amilina colabora con la insulina, ayudando a disminuir los niveles
posprandiales de glucosa, suprimiendo la secreción posprandial del glucagon y optimizando la liberación de nutrientes del estómago al duodeno.
La amilina además inhibe la actividad del glucógeno sintasa en músculo reduciendo el almacenamiento de glucosa por el tejido muscular y
aumentando los niveles plasmáticos de lactato. Por el contrario, aunque no está del todo comprobado, la amilina parece inducir la síntesis de
glucógeno en el hígado, aumenta la actividad del ciclo de Cori, previene la depleción crónica de glucógeno hepático y actúa como sistema tampón
adicional frente a la hipoglucemia.
De forma semejante a lo que ocurre con la insulina, la destrucción de las células β, característica de la diabetes tipo 1, resulta en una pérdida de la
producción de amilina que podría estar asociada con alteraciones gastrointestinales importantes. Además el acelerado vaciamiento gástrico debido a
la deficiencia de amilina podría contribuir a los elevados niveles posprandiales de glucosa en plasma observados en pacientes con diabetes tipo 1. En
otras palabras, la diabetes mellitus se caracteriza por una deficiencia tanto de insulina como de amilina.
La amilina además inhibe la actividad del glucógeno sintasa en músculo reduciendo el almacenamiento de glucosa por el tejido muscular y Access Provided by:
aumentando los niveles plasmáticos de lactato. Por el contrario, aunque no está del todo comprobado, la amilina parece inducir la síntesis de
glucógeno en el hígado, aumenta la actividad del ciclo de Cori, previene la depleción crónica de glucógeno hepático y actúa como sistema tampón
adicional frente a la hipoglucemia.
De forma semejante a lo que ocurre con la insulina, la destrucción de las células β, característica de la diabetes tipo 1, resulta en una pérdida de la
producción de amilina que podría estar asociada con alteraciones gastrointestinales importantes. Además el acelerado vaciamiento gástrico debido a
la deficiencia de amilina podría contribuir a los elevados niveles posprandiales de glucosa en plasma observados en pacientes con diabetes tipo 1. En
otras palabras, la diabetes mellitus se caracteriza por una deficiencia tanto de insulina como de amilina.
En la diabetes tipo 2 se presenta un exceso de glucagon, especialmente en el periodo inmediato posabsortivo. El resultado neto de la deficiencia de
insulina y amilina y un exceso del glucagon es un aumento en las concentraciones posprandiales de glucosa en la sangre.
La función potencial de la amilina en la patogenia de la diabetes pudiera ser clasificada en tres categorías:
a. Formación de amiloide en los islotes, con el daño resultante en las células β.
b. Efecto local o paracrino sobre la secreción de insulina y otras hormonas de los islotes.
c. Efecto hormonal sobre los tejidos periféricos.
La amilina se encuentra aumentada en la DM tipo 2 y disminuida en la DM tipo 1 y parece estar relacionada con la causa de la resistencia insulínica en el
hígado y en el músculo esquelético, aunque en realidad el exceso o el defecto de esta sustancia se encuentran bajo activa investigación.
Péptido C
Se libera de forma equimolar con la insulina y esto ha hecho que su medida se utilice para la evaluación clínica de la actividad residual de los islotes en
pacientes diabéticos. Aunque en un principio se pensó que su función más importante era facilitar el empaquetamiento de la molécula de proinsulina
de forma que facilitase la formación de los puentes disulfuro entre las cadenas A y B de la insulina, en la actualidad se piensa que el péptido C podría
tener, además, un papel fisiológico. En este aspecto, se ha visto que los pacientes diabéticos con actividad secretora residual de insulina presentan un
mejor control de los niveles de glucosa en sangre. Además la administración de cantidades fisiológicas de péptido C a pacientes con diabetes tipo 1
parece mejorar la función renal, reduciendo la hiperfiltración glomerular y la excreción urinaria de albúmina. El péptido C también aumenta el flujo de
sangre, la captación de oxígeno y la utilización de glucosa por los tejidos, apoyando la idea de una posible función fisiológica para el péptido C.
Los mecanismos de acción por los que el péptido C ejerce sus efectos no son del todo conocidos, pero se ha sugerido que estos efectos podrían estar
relacionados con un aumento de la actividad Na+/K+ATPasa unida a las membranas celulares.
Quinasas dependientes de ciclinas
Los islotes de Langerhans no sólo producen hormonas peptídicas. También pueden encontrarse en los islotes otros marcadores como enzimas,
péptidos, citoquinas o sistemas del ciclo celular, incluyendo quinasas dependientes de ciclina y factores semejantes a la insulina (IGF).
Las quinasas dependientes de ciclinas (cdk) son moléculas de mediano peso molecular que presentan una estructura proteica característica,
consistente en dos lóbulos entre los cuales está el centro catalítico, donde se inserta el ATP que será el donador de grupos fosfato. En el canal de
entrada al centro catalítico existe una treonina que debe estar fosforilada para que la quinasa actúe. No obstante, en el propio centro hay dos
treoninas que, al ser fosforiladas, inhiben a la quinasa y una región de unión a la ciclina llamada PSTAIRE. Existe una tercera región en las cdk alejada
del centro catalítico, a la que se une la proteína CKS, que regula la actividad quinasa de la cdk.
La activación e inactivación secuencial de las quinasas dependientes de ciclinas, podría actuar como un mecanismo de regulación del ciclo celular. En
las células de los mamíferos se han identificado al menos nueve cdk y más de 16 ciclinas. Cada uno de los complejos cdkciclina puede estar implicado
en la regulación de la elongación transcripcional por fosforilación del extremo carboxilo terminal de la subunidad grande de la RNA polimerasa II.
Las alteraciones en la expresión de genes cdk parecen jugar un papel tanto en la diabetes tipo 1 como en la diabetes tipo 2.
Péptidos “insulinlike” (IGF)
Los IGF son polipéptidos con una secuencia similar a la insulina, que pueden desencadenar respuestas semejantes a las de ésta, incluyendo
mitogénesis en células en cultivo. Se han descrito al menos dos péptidos con actividad “insulinlike”: IGFI (IGF1) e IGFII (IGF2). El IGFII está
considerado como un factor de crecimiento primario necesario para el desarrollo temprano, mientras que la expresión del IGFI se observa más
tardíamente y es consecuencia de la acción de la GH sobre múltiples tejidos. Ambos están formados por una cadena polipeptídica de 70 y 67
aminoácidos, respectivamente. Los residuos 329 de IGFI y 632 de IGFII son homólogos a la cadena B de insulina y son denominados dominios B dePage 24 / 25
los IGF. Los dominios C son análogos, en localización, al dominio C de la proinsulina pero con una secuencia más corta y sin homología ni entre ellos ni
con la proinsulina. A continuación están los dominios A, residuos 4262 de IGFI y 4161 de IGFII, que son homólogos a la cadena A de insulina. La
secuencia carboxilo terminal es corta, no presenta homología con la insulina y es conocida como dominio D. (Véase capítulo 72.)
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Los IGF son polipéptidos con una secuencia similar a la insulina, que pueden desencadenar respuestas semejantes a las de ésta, incluyendo
mitogénesis en células en cultivo. Se han descrito al menos dos péptidos con actividad “insulinlike”: IGFI (IGF1) e IGFII (IGF2). El IGFII está
considerado como un factor de crecimiento primario necesario para el desarrollo temprano, mientras que la expresión del IGFI se observa más
tardíamente y es consecuencia de la acción de la GH sobre múltiples tejidos. Ambos están formados por una cadena polipeptídica de 70 y 67
aminoácidos, respectivamente. Los residuos 329 de IGFI y 632 de IGFII son homólogos a la cadena B de insulina y son denominados dominios B de
los IGF. Los dominios C son análogos, en localización, al dominio C de la proinsulina pero con una secuencia más corta y sin homología ni entre ellos ni
con la proinsulina. A continuación están los dominios A, residuos 4262 de IGFI y 4161 de IGFII, que son homólogos a la cadena A de insulina. La
secuencia carboxilo terminal es corta, no presenta homología con la insulina y es conocida como dominio D. (Véase capítulo 72.)
De forma diferente a la insulina, que estaba formada por dos cadenas, los IGF están formados por la única cadena polipeptídica con tres hélices (Ala 8
Val 17, Val 44fen 49, Leu 54Met 59) y tres puentes disulfuro (Cis 648, Cis 1861, Cis 4752).
Para ejercer sus acciones se unen a receptores tipo 1(IGF1R) y tipo 2, que lo mismo que el receptor de insulina pertenecen al grupo de receptores
acoplados a actividad tirosina cinasa. El IGFI puede unirse a receptores tipo 1 y, con baja afinidad, al receptor de insulina. El IGFII se une a receptores
tipo 2 (IGF2R) con alta afinidad y con baja afinidad a receptores tipo 1, pero no se une a receptores de insulina.
En fechas recientes se ha identificado en las células de los islotes IGFI e IGF1R sugiriendo que el sistema IGFI/IGF1R podría jugar un papel en el
desarrollo de la célula β. Sorprendentemente no se han encontrado alteraciones en el desarrollo celular en ratones con alteraciones en IGFI o IGF1R.
Sin embargo, estos ratones presentaban alteraciones en la respuesta insulina secretora a la glucosa, lo que parece sugerir para este sistema un papel
regulador en el mecanismo de secreción.
El IGF1 a través de su receptor regula tanto el crecimiento como la diferenciación en células de estirpe osteoblástica. Así, este factor estimula la
proliferación y la diferenciación de los precursores osteoblásticos, y potencia la síntesis de colágeno tipo 1, disminuye su degradación y aumenta la
mineralización en los osteoblastos maduros. El IGF1 queda atrapado en la matriz ósea, siendo liberado en la fase de resorción, de modo similar a
otros factores locales moduladores del remodelado óseo. Este péptido se ha relacionado con la patogenia de la pérdida de masa ósea asociada a la
diabetes. Así, las ratas diabéticas poseen bajos niveles circulantes de este factor; de modo similar a los observados en pacientes con diabetes tipo 1 y
osteoporosis. Además, estos pacientes presentan niveles séricos disminuidos de la proteína ligadora del IGF1 tipo 3 (IGFBP3) y aumentados los de
IGFBP1. Sin embargo, en un grupo de pacientes con diabetes tipo 2, que presentan una densidad mineral ósea (DMO) disminuida (aunque mayor que
en los de tipo 1), se han encontrado niveles séricos normales de IGF1 y disminuidos los de IGFBP3, pero ligeramente aumentados los de IGFBP1. Los
niveles de IGFBP5 parecen ser similares en ambos tipos de diabéticos, aunque muy por debajo de los de los controles no diabéticos. Por otro lado, el
tratamiento con IGF1 recupera el crecimiento óseo normal en ratas diabéticas. No obstante, la administración de este factor en dos estudios
independientes, durante 28 días y 6 meses, respectivamente, a mujeres posmenopáusicas no tuvo como resultado un aumento de la DMO, aunque sí
de algunos marcadores de formación ósea.
Polipéptido amiloide insular
El polipéptido amiloide insular (IAPP) está constituido por 37 aminoácidos que se producen normalmente en las células β y se almacena junto con la
insulina en gránulos secretores. El IAPP deriva de un propéptido precursor, preproIAPP, el que es procesado a proIAPP con posterior clivado
enzimático por convertasas de prohormona (PC2 y PC1/3). La liberación del IAPP desde la célula β ocurre en respuesta a los estímulos de nutrientes de
forma igual a la insulina, pues se secretan de manera conjunta. En ayunas los niveles plasmáticos de IAPP son 10 a 15% los de insulina y en estado
posprandial cercanos al 1%, siendo metabolizados a nivel renal. El depósito de amiloide en el islote está presente en 90% de diabéticos tipo 2
aproximadamente, siendo escaso en no diabéticos. Los niveles del IAPP se encuentran elevados en estados de insulinorresistencia, y disminuidos en
intolerantes a la glucosa y diabéticos, de forma paralela a la reducción de la liberación de insulina.
Dentro de las funciones que se atribuyen al IAPP se encuentran: supresión de la captación muscular de glucosa mediada por la insulina, inhibición de
la liberación de insulina y supresión de la liberación de glucagon. La acumulación de IAPP en islotes pancreáticos causa disminución de la masa de
células β, debido a muerte celular por apoptosis secundaria a cambios morfológicos en la célula, y por la activación de múltiples vías de apoptosis
como Fas, caspasas 3 a 8, aumento en la expresión de genes proapoptóticos, cfos, fosB, cjun, y junB, además de un aumento en la expresión de
marcadores de apoptosis como p53 y p21. Se ha sugerido que el insuficiente procesamiento de proIAPP en respuesta a estrés oxidativo podría jugar
un papel importante en el inicio de la acumulación de amiloide en el islote. La amiloidosis del islote puede también reducir la replicación de células β,
debido a que las células en división son más susceptibles a la acción citotóxica del amiloide, pudiendo ser el mecanismo por el cual no existe un
aumento en la masa de las células β en los sujetos con diabetes.

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Receptor Aminoácidos Localización

Sst1 391 14q13

Sst2 369 17q24

Sst3 418 22q13.1

Sst4 388 20p11.2

Sst5 364 16p13.3

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