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    Recambio Proteìco 12-9-16

    Cargado por

    Gabixit Perez Mayta
    El documento describe los procesos de degradación y recambio de proteínas en las células. Explica que las proteínas son degradadas por dos vías principales: la ruta del proteosoma y la ruta lisosomal. La ruta del proteosoma implica la marcación de proteínas mediante la adición de ubiquitina y su posterior degradación por el complejo proteosoma. El documento también describe los mecanismos de señalización como la ubiquitinización que marcan proteínas para su degradación, así como conceptos clave relacionados como la vida media

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    Recambio Proteìco 12-9-16

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    Gabixit Perez Mayta
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    El documento describe los procesos de degradación y recambio de proteínas en las células. Explica que las proteínas son degradadas por dos vías principales: la ruta del proteosoma y la ruta lisosomal. La ruta del proteosoma implica la marcación de proteínas mediante la adición de ubiquitina y su posterior degradación por el complejo proteosoma. El documento también describe los mecanismos de señalización como la ubiquitinización que marcan proteínas para su degradación, así como conceptos clave relacionados como la vida media

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    Recambio Proteìco 12-9-16

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    El documento describe los procesos de degradación y recambio de proteínas en las células. Explica que las proteínas son degradadas por dos vías principales: la ruta del proteosoma y la ruta lisosomal. La ruta del proteosoma implica la marcación de proteínas mediante la adición de ubiquitina y su posterior degradación por el complejo proteosoma. El documento también describe los mecanismos de señalización como la ubiquitinización que marcan proteínas para su degradación, así como conceptos clave relacionados como la vida media

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    Recambio Proteìco 12-9-16

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    Gabixit Perez Mayta
    El documento describe los procesos de degradación y recambio de proteínas en las células. Explica que las proteínas son degradadas por dos vías principales: la ruta del proteosoma y la ruta lisosomal. La ruta del proteosoma implica la marcación de proteínas mediante la adición de ubiquitina y su posterior degradación por el complejo proteosoma. El documento también describe los mecanismos de señalización como la ubiquitinización que marcan proteínas para su degradación, así como conceptos clave relacionados como la vida media

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    de 41

    UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS

    EF.F.P DE FARMACIA Y
    BIOQUMICA

    METABOLISMO DE PROTENAS

    Dra. Yadira Fernndez Jer


    9/14/16

    Bioqumica II

    Dra. Yadira Fernndez J

    CONTENIDO
    Degradacin de las protenas en las
    clulas
    Vida media de las protenas
    Recambio proteico
    seales qumicas para el recambio
    Ubiquitina
    Ubiquitinizacin
    Proteosoma
    Ubiquitina- Proteosoma
    9/14/16

    Bioqumica II

    Dra. Yadira Fernndez J

    Degradacin de protenas en las


    clulas
    Proten
    a de la
    dieta

    Catab
    olism
    o de
    Prote
    nas

    Proten
    as
    innece
    sarias

    Degra
    dacin
    celular

    Proten
    as
    plegad
    as
    errone
    ament
    e

    El exceso de aminocidos no puede almacenarse , tampoco ser


    excretado.
    9/14/16

    Bioqumica II

    Dra. Yadira
    Fernndez J

    Recambio Proteico

    Biosntesi
    s

    Degradaci
    n

    La concentracin del estado estacionario d e la


    protena se mantiene mediante la sntesis de
    protena a una velocidad suficiente para
    reponer las perdidas por la degradacin
    9/14/16

    Bioqumica II

    Dra.
    Yadira Fernndez J

    pr De
    ot gr
    ne Re ena ada
    c
    ce sp s
    sid ue en in
    ad st dg de
    es a d en
    m e l as
    et as .
    ab
    li
    ca
    s

    Recambio de protenas y catabolismo de los


    aminocidos

    Sntesis
    de
    protenas.
    Sntesis
    de
    nucleotidicas.
    Sntesis
    de
    peptdicas
    9/14/16

    Degradacin de protenas
    de sntesis errnea o
    daadas.

    Pptidos

    D
    Pr egr
    ot ad
    e a
    n c
    di as in
    et d d
    a e e
    la

    AMINOACIDOS
    nuevas
    Bases

    Combustible
    Metablico

    hormonas
    Bioqumica II

    Dra. Yadira
    Fernndez J

    Regulaci
    n de
    etapas
    metablic
    as

    Protenas
    anmalas
    Control de
    calidad

    Enzimas , hormonas
    peptdicas

    Porque?
    Recam
    bio
    proteic
    o

    Mecanism
    os
    fisiolgico
    s

    Divisin
    celular

    Procesos
    patolgico
    s

    9/14/16

    Bioqumica II

    Hemoglobinopatia
    s, Parkinson,
    alzheimer Dra. Yadira

    Fernndez J

    Catabolismo de Protenas

    Degradacin de Protena
    Dietara
    (Exgena, TGI)

    Degradacin de Protena
    Tisular
    (Endgena, celular)

    Recambio
    Proteico

    Ruta Lisosomas,
    9/14/16

    Ruta
    Citoplasmtica:
    Sistema Ubiquitina
    Proteasoma

    RECAMBIO PROTECO
    Sistema
    Ubiquitina
    Proteosoma

    Sistema
    Lisosoma

    9/14/16

    Protenas anmalas
    Protenas de vida media corta
    y larga
    Protenas endgenas que
    permanecen en el interior
    celular
    Protenas de membrana
    Protena de endocitosis
    Protenas endgenas
    sintetizadas en el
    organismo y enviadas al
    exterior celular.

    Bioqumica II

    Dra. Yadira
    Fernndez J

    Protenas anmalas: Protenas Plegadas


    incorrectamente
    Errores
    gentic
    os

    Disminucin
    de la
    concentracin
    de
    chaperonas
    por
    envejecimient
    o

    P.
    incorrectas

    Oxidacin
    de
    aminocid
    os

    P
    ER o r
    OS

    Alteracin de
    la
    funcionalidad
    de
    chaperonas

    Las protenas plegadas incorrectamente pierden su funcionalidad


    biolgica y pueden formar agregados moleculares entre ellos
    ( txicas
    las clulas)
    Bioqumicapara
    II
    Dra. Yadira

    9/14/16

    Fernndez J

    Plegamiento Incorrecto de Protenas

    Fuente:Gil Hernndez y Fermin Snchez ; Sntesis,


    degradacin y recambio de protenas
    9/14/16

    Bioqumica II

    Dra. Yadira
    Fernndez J

    Vida media de las Protenas


    celulares

    tiempo requerido para que se degrade el 50%


    de una cantidad especfica de una protena.
    La vida media de las protenas celulares son
    muy variables.
    Protenas de vida corta, protenas con
    funciones reguladoras: enzimas y protenas
    del ciclo celular.
    La vida media de las protenas citoplasmticas
    dependen en gran medida de su residuo
    amino terminal. Regla del N-terminal.
    Ornitina descarboxilasa, vida media de 11
    minutos
    Hemoglobina, 120 das.
    Cristalino, toda la vida del organismo
    9/14/16

    La vida media de una protena


    est parcialmente determinada
    por su resto N-terminal, por la
    existencia
    de
    secuencias
    determinadas (secuencias PEST)
    o por la presencia de restos de
    aminocidos oxidados

    Bioqumica II

    Dra. Yadira
    Fernndez J

    Vida media de protenas citoplasmticas de levaduras en funcin a la


    naturaleza de su residuo amino terminal
    Residuos muy estabilizadores
    (t1/2 > 20 horas)
    Ala Cys Gly Met
    Pro Ser Thr Val
    Residuos desestabilizadores por si mismos
    (t1/2 = entre 2 y 20 minutos)
    Arg His Ile Leu
    Lys Phe Trp Tyr
    Residuos desestabilizadores tras su modificacin qumica
    (t1/2 = entre 3 y 30 minutos)
    Asn Asp Gln Glu
    Fuente: Jeremy R, Berg y col. Bioqumica,
    pg duracin
    651
    La
    de vida de una protena depende del control de su

    sntesis y su degradacin.
    Protelisis especifica para degradar protenas funcionales de
    vida media controlada

    9/14/16

    Bioqumica II

    Dra. Yadira

    Fernndez J

    Degradacin de protenas
    endgenas
    Catabolismo
    Proteico

    Va de la ubiquitina Proteosoma

    Degradacin en el
    Liosoma

    Ciclo celular.
    Ayuno prolongado,
    desnutricin, cncer.
    Oncognesis
    Catabolismo de
    protenas anormales.
    Modulacin de
    respuesta inmune.
    Respuesta inflamatoria

    Significado
    Fisiolgico
    Recambio de
    protenas
    reguladoras

    9/14/16

    Bioqumica II

    Dra. Yadira Fernndez


    J

    Seales Qumicas para el recambio

    1.-Ubiquitinizacin

    Marcaje de
    protenas

    2.- Residuos oxidados

    3.- Secuencias PES


    prolina, glutamato, serina
    y
    treonina
    (12-60
    residuos)

    Ataque de
    ROS y
    oxidasas

    Residuos de
    Arg, Lys y Pro

    Vida media
    menor a 2
    horas

    Bioqumica II

    9/14/16

    Degradacin
    por el
    proteosoma

    Dra. Yadira
    Fernndez J

    Marcadas
    por
    ubiquitina
    para su lisis

    Seales Qumicas para el recambio

    4.- Residuos Nterminales

    9/14/16

    parcialmente
    responsable

    Bioqumica II

    susceptibilidad
    a la
    degradacin

    Dra. Yadira
    Fernndez J

    Degradacin de la protena
    endgena: Sistema ubiquitina
    -Proteosoma
    Procesos
    estrictamente
    regulados

    Conjugacin de
    ubiquitina a la
    protena

    Ubiquitin
    a

    Degradacin de
    protena ubiquitinada
    Liberacin de
    trozos de protena
    y Ubiquitina

    Complejo
    proteoso
    ma

    Mecanismo de proteolisis altamente especfico


    9/14/16

    Bioqumica II

    Dra. Yadira
    Fernndez J

    Reaccin
    dependiente
    de ATP

    Pertenecen
    alas protenas
    de Shock
    trmico

    Ausencia de
    enlaces
    disulfuro,
    elevada
    estabilidad

    76 AA y 8.6
    KDa

    9/14/16

    Presente en
    todas las
    clulas
    eucariotas

    Ubiquiti
    na

    Bioqumica II

    Secuencia de
    Aminocidos
    es altamente
    conservada.

    Dra. Yadira
    Fernndez J

    Ubiquitina
    Estructura globular, estable al
    calor.
    Formado por 5 laminas beta
    y una gran hlice alfa.
    Predominio de estructuras
    secundarias con enlaces de
    hidrgeno

    La ubiquitina acta a modo de


    etiqueta para que la protena
    pueda ser reconocida por el
    proteosoma para su degradacin

    Capacidad de conjugarse con


    otras protenas, en un proceso
    dependiente de energa

    El grupo C-terminal de las ubiquitinas siempre es una glicina,


    aminocido de unin a un a lys terminal de la protena a
    9/14/16
    Bioqumica
    II
    Dra. Yadira Fernndez J
    marcar

    UBIQUITINA

    En su extremo C-terminal presenta dos glicinas consecutivas


    y la ltima se une a cadenas laterales de lisina mediante un
    enlace isopeptdico
    presenta 7 residuos internos de lisina (K6, K11, K27, K29,K33,
    K48,K63) pueden unirse al extremo Carboxi terminal de
    otra ubiquitina
    Al grupo
    de
    ue
    e p na
    8s u a
    K4 nir nd e
    u
    gu a d
    se cul na
    o l it i
    m iqu
    ub

    9/14/16

    Estructura de la Ubiquitina

    9/14/16

    Bioqumica II

    Dra. Yadira Fernndez J

    Ubiquitinizacin

    Proceso dependiente de ATP, consta de tres


    actividades enzimticas necesarias para la adicin
    de ubiquitinas a protenas sustrato
    9/14/16

    Bioqumica II
    Dra. Yadira Fernndez J

    Ubiquitinizacin
    enzima
    enzima
    conjugante de
    ubiquitina ligasa
    activadora de
    ubiquitna (E2)
    (E3).
    ubiquitina (E1):
    une la ubiquitina
    transfiere
    transfiere
    la
    al centro activo
    ubiquitina
    ubiquitina
    unin
    requiere
    desde la E1 a
    desde la E2 al
    de ATP
    Cys en E2
    sustrato
    se
    forma
    un
    enlace
    determina la
    enlace tioster
    tioster.
    especificidad
    entre
    el

    enzimas
    de sustrato
    carboxilo de la
    son
    numerosas.
    muy
    glicina ltima de
    determina si el
    numerosas y
    la ubiquitina y
    producto final
    los humanos
    un
    grupo
    contendr
    poseen
    sulfihidrilo
    del
    monoalrededor de
    centro activo.
    ubiquitina
    o
    1 000
    Nmero escaso
    poli-ubiquitina
    de enzimas
    E4: aade ubiquitinas desde una E2 hacia otra ubiquitina ya unida al
    sustrato y, por lo
    tanto, formarBioqumica
    las cadenas
    de poliubiquitinas
    II
    Dra. Yadira

    9/14/16

    Fernndez J

    Ubiquitinacin

    Clave en la
    seleccin de
    la protena
    a degradar

    1) Reaccin dependiente de ATP, el carboxilo terminal de la ubiquitina se


    conjuga mediante un enlace tioster con el enzima activador de la ubiquitina
    E1

    2) Transferencia de ubiquitina a un grupo SH del enzima conjugador,


    transportador
    de ubiquitinas (E2).
    3) La ubiquitina ligasa E3 transfiere la ubiquitina activada en E2 a un
    grupo amino de una lisina
    deII una protena sustrato
    formando un
    Bioqumica
    Dra. Yadira
    9/14/16
    Fernndez J
    enlace isopeptdico

    Marcaje de protenas con ubiquitinas

    La ubiquitina tiene una funcin muy importante, que es la vigilancia


    del recambio proteico
    en la clula,
    regulando estrictamente
    Bioqumica
    II
    Dra. Yadira la
    9/14/16
    Fernndez
    J
    degradacin de protenas
    especficas
    .

    Ubiquitinizacin
    La protena multiubiquitinada,
    esta intensamente relacionada
    con la degradacin de la
    protena por el
    proteosoma, que reconoce las
    cadena de ubiquitina y atrae a
    la protena hacia su interior.

    La protena monoubiquitinada
    est
    ms relacionada con
    procesos de regulacin, como
    la endocitosis,
    reparacin
    de
    ADN
    o
    regulacin transcripcional.
    9/14/16

    Bioqumica II

    Dra. Yadira
    Fernndez J

    Fundamental:
    para
    el
    reciclamiento de la ubiquuitina,
    degradacin de protenas por
    proteosoma

    Desubiquitinacin:
    Ubiquitinizacin es
    un proceso reversible

    Hidrlisis del enlace pptidico


    formado entre la Gly76 de la
    ubiquitina y una protena diana

    ubiquitina Cterminal
    hidrolasas (UCH)
    Procesamiento de
    protena-U de bajo peso
    molecular

    9/14/16

    Bioqumica II

    proteasas de
    procesamiento
    especfico de ubiquitina
    (UBP)
    Procesamiento de
    protena U de alto
    peso molecular
    Dra. Yadira Fernndez J

    PROTEASOMA

    complejo
    multiprotenico
    gigantesco
    de
    aproximadamente 25
    MDa
    (26S) que posee actividad de
    endoproteasa.

    Es un complejo multicataltico ,
    se encuentra en el citosol y en
    el ncleo de las clulas
    eucariotas

    9/14/16

    Bioqumica II

    Dra. Yadira
    Fernndez J

    Proteasoma 26 S

    Proteasoma
    20 S, formado
    por 28 subunidades: 2 y
    2

    9/14/16

    Bioqumica II

    Dra. Yadira
    Fernndez J

    Proteosoma 20 S

    Proteosoma 20S,
    posee tres sitios
    cataliticos por sub
    unidades

    Quimiotripsina
    (residuos
    hidrofbicos)

    9/14/16

    Tripsina
    (Residuos
    bsicos)

    Caspasa
    (Residuos cidos)

    Estructura del Proteasoma 20 S

    9/14/16

    Bioqumica II

    Dra. Yadira
    Fernndez J

    Complejo regulador
    19 S
    compuesto de 18
    subunidades
    tamaos diferentes,
    (25 kDa a 110 kDa)

    19 S tiene una
    base, en ntimo
    contacto con el
    ncleo de 20S y con
    la entrada al canal
    y una cubierta o
    tapa.

    Actividades:
    1.-receptor
    para
    cadena de ubiquitina,

    2.actividad
    ATPasa:
    necesaria para desplegar la
    protena

    Abren el canal de
    entrada al interior de la
    sub unidad 20 S y
    desplega las protenas
    poliubiquitinizadas
    9/14/16

    la

    3.- actividad isopeptidasa


    desubiquitinante
    Bioqumica II

    Dra. Yadira
    Fernndez J

    Composicin y organizacin de los Proteosomas

    Anillos externos alfa no presentan actividad catalitica pero sirven


    de anclaje para una sub unidad 19 S ( 700 Kda)
    9/14/16

    Va de la ubiquitina Proteasoma

    Los proteosomas degradan una amplia variedad de protenas


    citoplsmicas, nucleares y de membrana, que hayan sido marcadas
    para su degradacin
    La ubiquitinacin intensifica la unin de las protenas al complejo 19 S,
    la ubiquitina prolonga el tiempo de unin al proteosoma para que se
    verifique el desplegamiento, acontecimiento que es limitante
    9/14/16

    Sistema Ubiquitina Proteasoma

    Enzimas
    desubiquitinizantes separan las
    ubiquitinas y las subunidades con
    actividad de ATPasa,
    utilizando la energa del ATP,
    producen el desplegamiento de la
    9/14/16
    protena

    Pptido
    s entre
    3 y 23
    aa

    Los pptidos formados tienen


    una vida media muy corta,
    pues
    son
    hidrolizados
    proteasas y aminopeptidasas
    citosolicas

    Mecanismo general de degradacin de


    las protenas poliubiquitinadas

    1)
    Reconocimie
    nto y unin
    del sustrato
    poliubiquitina
    do 19S

    9/14/16

    2) despliegue
    mecnico de
    la protena
    sustrato,
    dependiente
    de ATP

    3)
    introduccin
    de la protena
    desplegada
    en el ncleo
    20S

    4) Rotura de
    la protena en
    fragmentos
    de 8 a 9
    residuos

    5) salida de
    los pptidos
    por el
    extremo 19S
    opuesto.

    Importancia del Sistema UbiquitinaProteasoma


    Regulacin
    del
    crecimiento
    celular

    Degradacin
    de protenas

    Reparacin
    del ADN

    Protenas
    de vida
    corta

    Ubiquitina
    Proteasoma

    Biognesis
    de los
    ribosomas

    Degeneraci
    n neural y
    muscular
    9/14/16

    Bioqumica II

    Dra. Yadira Fernndez


    J

    9/14/16

    Bioqumica II

    Dra. Yadira
    Fernndez J

    Degradacin de
    protenas
    anmalas a nivel
    neuronal

    Ubiquitina
    Proteasoma

    Acumulacin
    de protenas
    anormales en
    inclusiones
    celulares

    Alzheimer
    Presencia de placa
    amieloide

    HELA
    Parkinson
    enfermedad de
    Huntington

    9/14/16

    Bioqumica II

    Dra. Yadira
    Fernndez J

    La degradacin de las protenas


    celulares mediante el sistema ubiquitina-Proteasoma es un proceso
    complejo,
    enormemente controlado en el tiempo y estrictamente regulado,
    que
    se encuentra involucrado en numerosos procesos bsicos de la vida
    y la muerte de la clula, en la salud y la enfermedad

    9/14/16

    Bioqumica II
    Dra. Yadira Fernndez J

    TRABAJO EN GRUPO

    PRESENTAR UNA SNTESIS DEL SISTEMA UBIQUITINA-PROTEOSOMA

    1.- Qu es?

    2.- Cmo es?

    3.- Para que sirve


    9/14/16

    Bioqumica II
    Dra. Yadira Fernndez J

    La clula, la unidad fundamental de la vida, es un lugar en el que


    miles de reacciones ocurren simultneamente. Las clulas
    coordinan
    estas acciones a travs de mensajes transmitidos por protenas de
    un
    lugar a otro. Estos mensajes son parte de la burocracia que
    controla
    momento a momento las acciones celulares. Cuando tales
    mensajes
    se alteran el resultado es la muerte o el cncer.
    Empleando los conocimientos de como
    funciona el sistema Ubiquitina
    Proteasoma, justifique de que manera
    se desencadenara el cncer.

    9/14/16

    Bioqumica II
    Dra. Yadira Fernndez J

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