DEFINICION

Conjunto de signos clínicos y alteraciones analíticas que aparecen

como consecuencia de una producción excesiva, inapropiada y
crónica de glucocorticoides por la corteza adrenal.
- Enfermedad endocrina frecuente en el perro y rara en el gato.
Estudio del 2019 con 16423 perros dio una prevalencia del 0,20%.
TIPOS: CAROTENUTO ET AL, 2019

- Hipofisario.

- Adrenal.

- Iatrogenico.

- Ectopico (ACTH ectópica).

- HAC inducido por el alimento (independiente de la secreción

de ACTH).
 HIPERADRENOCORTICISMO HIPOFISARIO
- Secreción autónoma y excesiva de ACTH por la hipófisis.

- 80-85 % de los casos de HAC.

- Hiperplasia bilateral y simétrica de las glándulas adrenales

(hiperplasia adrenal nodular 5%) que secretan grandes cantidades
de cortisol de forma crónica.
CAUSAS:

1. El 85% son adenoma hipofisario en la pars distalis (70%)

o intermedia (30%) de la hipófisis.

2. Hiperplasia hipofisaria (alteración en la retroalimentación)

(10-15%).

3. Adenocarcinoma hipofisario
 Características: Localización y tamaño.
HIPERADRENOCORTICISMO ADRENAL
- Tumor de la corteza adrenal que secreta excesiva cantidad de cortisol
(20-15%).

- Funcionamiento autónomo (independiente de la ACTH).

- La disminución crónica de ACTH provoca una atrofia de la glándula

contralateral sana y del tejido adrenocortical normal.

- 50% adenomas y otro 50% son adenocarcinomas de la corteza

adrenal (ambos tipos pueden presentar calcificaciones).

- Algunos tumores adrenales secretan hormonas diferentes del cortisol,

a pesar de los signos de hipercortisolismo. En esto casos se ha
demostrado un aumento de la secreción de 17-OH-progesterona tras
la administración de ACTH exógena y una inexplicable baja
respuesta de cortisol (HAC oculto).
HIPERADRENOCORTICISMO IATROGENICO
- Secundario a la administración crónica de glucocorticoides.
- Casos poco frecuentes: tumor hipofisario y adrenal (1,1%) o bien tumor adrenal bilateral
(entre 7-14% dependiendo del estudio)

HIPERADRENOCORTICISMO ECTOPICO

- Secreción de ACTH en otros lugares distintos de la

hipofisis.

- La secreción ectópica de ACTH se ha descrito en un perro

con un tumor neuroendocrino de páncreas e hígado. No
descrito en el gato.

- Carcinomas pulmonares secretores de ACTH (frecuente en

el hombre).
 CLINICA

- Edad: HA > 6 años. Edad media 10 años HAH y 11 años en el

HAA

- Sexo: Indistinto en el HAH mientras que en HAA algunos

autores encuentran una mayor predisposición (60-65%) en
hembras.

- Peso: HAH< 20 Kg y el 50% de los HAA pesan más de 20 kg.

Sin embargo, un reciente estudio cambio este concepto
describiendo una mayor proporción de animales de medio (6.9–
22.7 kg) y gran tamaño (22.8–45.4 kg) con HAH comparados
con los de pequeño tamaño (≤6.8 kg).
RAZAS

ü Una mayor predisposición de HAC independientemente de

la causa se ha visto en el Caniche, Teckel, Bichon Frisé,
Schnauzer Standard y en el Fox Terrier.

ü HAH: Caniche, Yorkshire Terrier, Teckel, Schnauzer

Miniatura, Beagle, Maltes, Chihuahua, Shih Tzu, Scottish
Terrier, Lhasa Apso y Boston Terrier.

ü HAA: Caniche, Teckel, Boxer, Pastor Alemán, Labrador y

Beagle.
- Poliuria-polidipsia (80-90%). Bien por una disminución de
la secreción de ADH o bien por un descenso de su acción
en los túbulos renales o bien por un aumento de la filtración
glomerular. Si hay DM concurrente (5-10%) se agrava por
una PU osmótica.

- Polifagia (50-90%). Comer de la basura. DM contribuye.

- Debilidad y letargia (80%). Atrofia muscular por el
aumento del catabolismo proteico con disminución de la
masa muscular lumbar, temporal o de las extremidades.
Intolerancia al ejercicio (no subirse al sillón o al coche).

- Jadeo incluso en casa y en situaciones de reposo. No se

conoce la causa (obesidad, debilidad muscular, presión
diafragmática por hepatomegalia o efecto directo de los
corticos).

- Distensión abdominal (hepatomegalia, distensión de la

vejiga, acumulo de grasa intraabdominal y la debilidad de
la musculatura abdominal).
SIGNOS DERMATOLOGICOS
-Alopecia no pruriginosa, bilateral y simétrica en flancos,
abdomen, caudomedial de muslos, cola y cuello.
-Retraso en el crecimiento del pelo rasurado.
-Piel delgada por atrofia de dermis y tejido subcutáneo (venas
abdominales prominentes).
-Comedones (detritus y descamaciones que se acumulan en los
folículos).
-Pioderma secundaria.
-Hiperpigmentación.
-Calcinosis cutis 5% de los casos.
TABLA RESUMEN DE SIGNOS CLINICOS
- Hemograma: Hematocrito normal o ligeramente elevado (10%),
trombocitosis y un leucograma de estrés.

- Bioquímica:

- Elevación de la FAL (90%). Su elevación no esta

correlacionada con el pronostico. (10% de los animales con
Cushing tienen una FAL normal).

- ALT (50-80%) por hepatopatía esteroidea que se caracteriza

por un exceso de acúmulos de glucógeno.

- AST (10%).

- La funcionalidad hepática esta preservada (Ac. Bil. Ok).

- Hiperlipemia (COL y TGC) (60-70%). Estimulan la lipolisis.

- Urea Normal o baja (30%). (Aumento veloc. Filtr. Glomer.)

- Glucosa. Normal o ligeramente aumentada (100-150 mg/dL).

Favorecen la gluconeogénesis y provocan una resistencia a la
insulina. DM (5-10%).

- Divergencia en las PFAs: CRP normal y aumento de

haptoglobina (corticoides).
- Urianalisis:

- Isostenuria (DU < 1.020), cistitis (50%) y proteinuria. Glucosuria

- T4 total baja (50%) y un 25% T4 libre baja (falsos positivos). Sin

embargo, la TSH estará normal en Cushing y alta en perros con
hipotiroidismo.

- Calcio bajo (excreción urinaria y cálculos con Ca) y PTH alta.

DIAGNOSTICO POR IMAGEN: Radiografías:

- Cardiomegalia (hipertensión sistémica).

- Mineralización de la tráquea y árbol bronquial (tb geriátricos sanos).

Osteopenias aunque es un signo de difícil valoración objetiva.

- Metástasis pulmonares (adenocarcinomas adrenales) y

tromboembolismo pulmonar (disminución de la vascularización de los
lóbulos afectados y aumento de diámetro de las art. pulmonares).

- Hepatomegalia y distensión abdominal (hepatomegalia, acúmulo de

grasa intraabdominal y distensión de la vejiga urinaria).

- Cálculos vesicales (relacionados con infecciones o por aumento de la

excreción de calcio).

- En algunos animales: una masa adrenal (pero no indica funcionalidad).

- Ecografía:

- Sirve para diferenciar si es HAH o HAA pero no para su

diagnóstico.

- Nos fijaremos en la forma (cacahuete) y en el grosor normal <

7 mm (parámetro más útil).

- HAH: Hiperplasia bilateral con su morfología intacta. Cuidado

con las hiperplasias nodulares (no confundir con HAA).

- HAA: Glándula afectada pierda su forma (se redondea) y la

otra atrófica. No permite distinguir entre adenoma y
adenocarcinoma pero la probabilidad que sea un tumor
maligno aumenta con el tamaño. Si mide < 2 cm suele ser un
adenoma y si mide > 4 cm probablemente sea un
adenocarcimoma.
La ecografía además de servir para diferenciar entre HAH y HAA,
es usada:
- 1. Detectar metástasis regionales o distantes.

- 2. Invasión de estructuras adyacentes como vasos sanguíneos o

riñones.

- 3. Hallazgos ecográficos relacionados con el exceso crónico de

cortisol (hepatopatía inducida por corticoides).

- La presencia de una masa adrenal no significa que se trate de un

tumor de corteza adrenal que produzca cantidades elevadas de
cortisol por lo que es necesario complementar la ecografía con
test endocrinos.

- Existe la posibilidad de tumores de corteza adrenal no funcionales

o productores de otras hormonas (aldosterona y hormonas
sexuales) y tumores de médula adrenal (feocromocitoma).
- No distingue entre tumor funcional y no funcional. Ni neoplasia
corteza/medula.

TEST CONFIRMACION DE HIPERADRENOCORTICISMO.

1.- TEST PARA EL DIAGNOSTICO.

- Ratio urinario cortisol/creatinina.

- Test de estimulación con ACTH.

- Test de supresión con dexametasona a dosis bajas.

¿Puede utilizarse la concentración de cortisol en el suero para el
diagnostico de S. Cushing?
2.- TEST LOCALIZACION.

- Test de supresión con dexametasona a dosis bajas.

- Concentración plasmática de ACTH.

- Test de supresión con dexametasona a dosis altas.

 1. RATIO URINARIO CORTISOL/CREATININA

METODO:

- Muestra de orina recogida por el propietario en casa (< estrés).

- La concentración de cortisol en orina se divide por la creatinina.

INTERPRETACIÓN:

- Resultado negativo: Es poco probable que presente HAC.

- Resultado positivo: El animal puede presentar HAC u otros

procesos que cursen con PU_PD. DM, D insípida, enfermeda
hepática, hipercalcemia, piometra….
VENTAJAS:

- Menor costo.

- Mayor comodidad.

- Sensibilidad 90-100% en ambos HAC.

- Si sale negativo se puede descartar la enfermedad.

DESVENTAJAS:

- Especificidad: 20-60% (80% de falsos positivos).

2. TEST ESTIMULACION CON ACTH.

METODO:

- 0.25 mg/animal o 5 μg/kg

- ACTH síntética hidrosoluble (Synacthene®) IM o IV

(extracción a los 60-90 min. T0 y T1).

- ACTH sintética (tetracosáctida) en suspensión IM retardada

(Nuvacthén depot®). Extracciones T0 y T1 a los 120-180 min.
0.25 mg Synacthene®
IV o
0.25 mg IM Nuvacthén
depot®

T0 60-90` T1 120-180` T1
Synacthene® Nuvacthén depot®.
 INTERPRETACION

- Valores de cortisol postestimulación <17 μg/dl. NORMALES.

- Valores de cortisol postestimulación 17-22 μg/dl. DUDOSOS.

- Valores de cortisol postestimulación >22 μg/dl. COMPATIBLES.

- Valores de cortisol postestimulación <6 μg/dl. HA iatrogénico.

- VENTAJAS:
- Sensibilidad entre 85-60% (HAH-HAA) y una especificidad del
85%. (40% de perros con HAA tienen resultados normales).

- Fenobarbital y glucocorticoides.

- Duración: 2-3 horas.

- HA iatrogénico.

- Monitorización del tratamiento (Trilostano o mitotano).

- Mayor especificidad (< falsos positivos). De todas formas entre

14-40% de perros con enfermedades no adrenales dan positivo.

DESVENTAJAS.

- Baja sensibilidad en especial en HAA (falsos negativos).

3. PR. SUPRESIÓN CON DEXAMETASONA A DOSIS BAJAS.

METODO:

- Se administra 0.01 mg/kg de fosfato sódico de dexametasona IV

(Fortecortin®).

- Extracciones T0, T4 y T8.

0.01 mg/kg
dexametasona [Cortisol] [Cortisol]

T0 T4 horas T8 horas
INTERPRETACION:

- T8< 1μg/dl. Animal sano.

- T8 entre 1-1,4 μg/dl. Dudoso.

- T8> 1,4 μg/dl. HAC.

0.01 mg/kg
dexametasona [Cortisol] [Cortisol]

T0 T4 horas T8 horas
- Una vez confirmado el HAC nos sirve para conocer la localización
fijándose en el T4.
- 65% de perros con HAH en T4 tienen un patrón de supresión:

- Patrón de supresión parcial: A las T4 o a T8 cortisol < 50% de

la concentración basal (30-35%). El 90% o más tendrá HAH
aunque un 10% o menos tendrá HAA.

- Patrón de escape: Cortisol < 1,4 μg/dl (30-35%). (100%

HAH).

- Recientemente se ha descubierto otro patrón: patrón inverso

donde T8 < 1,4 μg/dl pero T4 esta por encima del valor basal
que es sugestivo de HAH (3-6% de los perros).

- Resto de perros (35%)que no cumpla con estas condiciones puede

tener HAH o HAA.
1,4𝜇g/dl 1,4𝜇g/dl 1,4𝜇g/dl

1,4𝜇g/dl 1,4𝜇g/dl
 VENTAJAS:
- Sensibilidad alta:

- 90-95% HAH (5-10% falsos negativos).

- 100% HAA.

- Ayuda a diferenciar entre HAH e HAA.

DESVENTAJAS:

- Especificidad baja (60%). (Muchos falsos positivos).

- Duración.
TEST DE LOCALIZACION.

1. T. DE SUPRESIÓN CON DEXAMETASONA A DOSIS BAJAS.

2.- TEST DE CONCENTRACION PLASMATICA DE ACTH.

Interpretación:

- Concentraciones plasmáticas de ACTH endógena normales

o elevadas (> 40 pg/ml) indican HAH.

- Concentraciones plasmáticas de ACTH endógena bajas o

indetectables (< 20 pg/ml) indican HAA.
 DESVENTAJAS:

- Determinación difícil y costosa de manejo.

3. T. DE SUPRESIÓN CON DEXAMETASONA A DOSIS ALTAS.

METODO:

- Administra 0,1 mg/kg de fosfato sódico de dexametasona IV o IM.

- Extracciones T0, T4 (se puede prescindir) y T8.

0.1 mg/kg
dexametasona [Cortisol] [Cortisol]

T0 T4 horas T8 horas
INTERPRETACIÓN:

- T8 < 1,4 μg/dl. HAH (80%).

- T8> 1,4 μg/dl. HAA.

0.1 mg/kg
dexametasona [Cortisol] [Cortisol]

T0 T8 horas
T4 horas. Se
puede
prescindir
- No olvidar para diferenciar un HAH de un HAA

- Radiología.

- Ecografía.

- TAC.

- RM.
 ¿QUE OTROS TEST SE PUEDEN HACER?

Brief Communication
J Vet Intern Med 2013;27:1268–1272

Evaluation of Hair Cortisol in the Diagnosis of Hypercortisolism in

Dogs
S. Corradini, P.A. Accorsi, A. Boari, V. Beghelli, M. Mattioli, P. Famigli-Bergamini, and F. Fracassi
Background: Measurement of hair cortisol is a noninvasive technique used for several purposes in humans and in
animals.
Objectives: To measure hair cortisol concentrations (HCC) in dogs with spontaneous hypercortisolism (HC) and
determine whether it can represent a useful diagnostic test for this syndrome.
Animals: Twenty-two dogs with spontaneous HC before treatment, 28 sick control dogs (SCD), and 40 healthy dogs.
Methods: In this prospective, observational clinical study, the HCC was measured by an RIA assay after extraction in
HC dogs, in dogs with other chronic diseases, and in healthy dogs. The diagnostic accuracy of HCC was evaluated by sub-
jecting data from dogs with HC and dogs with other chronic diseases to receiver operating characteristic (ROC) curve
analysis.
Results: Median (range) cortisol concentration in dogs with HC was 4.53 pg/mg (0.32–74.62 pg/mg) and was signifi-
cantly higher than in SCD (1.49 pg/mg, 0.13–14.19 pg/mg) and healthy dogs (1.28 pg/mg, 0.34–5.38 pg/mg). Within the 3
groups, there was a large overlap of HCC. The area under the ROC curve was 0.80 (95% CI: 0.67–0.92). A cut-off value
of HCC of 1.93 pg/mg revealed 91% sensitivity and 61% specificity to diagnose HC.
Conclusions and Clinical Importance: Hair cortisol concentrations are higher in dogs with HC compared to SCD and
healthy dogs. It is a noninvasive technique that should be further investigated as a possible diagnostic procedure for the
diagnosis of HC in dogs.
Key words: Cushing’s syndrome; Diagnostic test; Hyperadrenocorticism; Hypothalamic-pituitary-adrenal-axis; Steroid
hormones.

he use of noninvasive techniques to assess the

and Hypercortisolism 1271

n suppression test, and diagnostic imaging are helpful in

s making this distinction.5
e In conclusion, this is the 1st study to document that
1
hair cortisol levels are high in dogs with HC. The main
o advantage of this method is that hair sampling is an
e easy procedure. Hair cortisol concentrations were sig-
nificantly higher in HC dogs compared with healthy
e dogs and SCD, but a large overlap of results was
e observed. Because of the lack of specificity, this test
y could be considered a noninvasive procedure only in
y dogs with a high suspicion of HC.
e
-
y
t Footnotes
¿QUÉ TEST SE RECOMIENDA PARA EL DIAGNOSTICO DE HAC?

- Diferente test para cada caso.

- La elección del test depende:

- Administración previa de corticoides.

- Presencia de enfermedades concurrentes.

- Grado de sospecha de la enfermedad.

- Tiempo disponible para hacer el test.

1.- TEST DE ESTIMULACION CON ACTH.

- Tratamientos previos con glucocorticoides o

fenobarbital.

- Si el animal padece alguna enfermedad concurrentes

(> especificidad y < falsos positivos).

- No disponemos de 8 horas para confirmar la

enfermedad.
2.- TEST DE SUPRESIÓN CON DEXAMETASONA A DOSIS
BAJAS.
- Es recomendado por el Consensus.

- Gran sospecha y buscamos un test de alta sensibilidad para

confirmar.

- No hay enfermedades concurrentes (baja especificidad).

- No tratamientos con glucocorticoides ni fenobarbital.

- Nos ayuda no solo en el diagnostico sino también la

localización.

- En caso de test de estimulación con ACTH negativo y sigamos

sospechando (HAA).
3. RATIO CORTISOL/CREATININA EN ORINA.

- Si se quiere descarta la presencia HAC ( Muy sensible. No

falsos negativos).

- Menos estresante.

- Mas económica.
 TEST ENDOCRINOS

SIGNOS CLINICOS HAC

PRUEBAS DE
IMAGEN
TRATAMIENTO HAH

1. MEDICO:

1. Bloquear la síntesis de hormonas de la C.A.

(trilostano o ketoconazol).

2. Necrosis parcial o total de la C.A. (Mitotano).

3. Reducir la liberación de ACTH endógena (Selegilina).

2. RADIOTERAPIA (radiación con Cobalto).

3. QUIRURGICO:

- Hipofisectomia.
 1.- TRILOSTANO

- Es un análogo de las hormonas esteroideas.

- Inhibe competitivamente la síntesis de cortisol, la aldosterona y de

las hormonas gonadales (mediante la inhibición competitiva de la
enzima 3 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa). INHIBICIÓN
REVERSIBLE.

- Duración de acción variable: (12-24 horas).

- Nivel máximo 2-6 horas postadministración. El cortisol empieza

aumentar a partir de las 8 horas postadministración.

- Dosis 2-5 mg/kg/día o dividida en dos tomas. Empezar con la

dosis más pequeña (2 mg/kg) con la comida para facilitar su
absorción. Cuidado con la aparición de Addison.
A las dosis recomendadas el trislotano tiende a tener un efecto más
selectivo sobre la producción de cortisol. Sin embargo, debe de
tenerse en cuenta siempre una posible inhibición de la aldosterona.
PROTOCOLO: Trilostano cada 24 horas.

- Buena respuesta en el 70-80% de los casos. El 20-30% restante

mejor cada 12 horas, pero implica una mayor colaboración del
propietario.

- Mejoría de la PU, PD y nivel de actividad en los primeros 10

días. Problemas dermatológicos o la distensión abdominal
requieren entre 2-4 meses.

- Tiempo medio de supervivencia de 661 días.

 MONITORIZACION
- Revisiones a los 7-10 días, al mes y cada 3 meses.

- Hemograma, bioquímica y test de estimulación ACTH (2-6 horas

postadministración):

- Valor postestimulación deben de estar 2-7 μg/dl y con mejoría de

los signos clínicos. Dosis óptima.

- Valor postestimulación entre 2-7 μg/dl, pero sin suficiente mejoría

de los signos clínicos. Cambiar a protocolo cada 12h.

- Valor postestimulacion > 7 μg/dl, FAL alta y clínica. Aumentar la

dosis un 25-50%.

- Valor postestimulacion < 2 μg/dl. Signos de Addison. Interrumpir

tto durante 3 días y administrar 0,2 mg/kg/día de prednisolona, 3
días. Luego restaurar trilostano con una dosis 25-50% inferior.
 Trilostano cada 12 h

- Elección:

- Mayor eficacia.

- Dosis diaria menor (más económico).

- Mayor tiempo medio de supervivencia (930 días frente a

661 aunque no hay diferencias estadísticamente
significativas).

- Si el paciente tiene DM se consigue regular mejor.

- Dosis 1-2.5 mg/kg/12 h.

 MONITORIZACION

- Revisiones a los 7-10 días, al mes, a los 3 meses y posteriormente

cada 3 meses.

- Hemograma, bioquímica y test de estimulación ACTH (8-12

horas postadministración) para evitar una hipocortisolemia
excesiva y mantenida en el día :

- Valor postestimulación deben de estar 2-10 μg/dl.

- Valor postestimulacion > 10 μg/dl, FAL alta y clínica.

Aumentar la dosis un 25-50%.
- Valor postestimulacion < 2 μg/dl. Signos de Addison.
Interrumpir tto durante 3 días y administrar 0,2 mg/kg/día
de prednisolona, 3 días. Luego restaurar trilostano con una
dosis 25-50% inferior.
Ø A raíz de la rotura de stock de la ACTH sintetica se han desarrollado nuevos
métodos para monitorizar el tratamiento con trilostano.
Ø OBJETIVO: Mantener el animal libre de signos clínicos de HAC y
evitar una sobredosificación de trilostano que ocasione signos de
Addison.
Ø Rango ideal de concentración de cortisol pre-trilostano: 1,4-5 μg/dl.

1,4-5 μg/dl
Signos de HAC
1,4-5 μg/dl
No signos de HAC, ni
Hipoadrenocorticsmo Aumentar la dosis o
aumentar la frecuencia dosis

< 1,4 μg/dl < 1,4 μg/dl > 5 μg/dl > 5 μg/dl
Signos de Addison Sin signos de Addison Sin signos de HAC Signos de HAC

Reducir dosis de Reducir dosis de Mantener la dosis Aumentar dosis de

trilostano 10-20% trilostano 10-20% de trilostano trilostano 10-20%
o estimulación ACTH o estimulación ACTH
EFECTOS SECUNDARIOS TRILOSTANO

- Menos efectos gastrointestinales que el mitotano (letargia

y anorexia transitoria).

- Pueden aparecer signos de Addison (depresión, anorexia,

vómitos, diarrea y pérdida de peso) si disminuyen
excesivamente los niveles de cortisol y aldosterona por
sobredosificación.

- Estudio: 5 de 7 perros con lesiones de necrosis de la C.A.

(zona fascicular y reticular) donde se producen los
glucocorticoides.
¿Merece la pena tratar medicamente a los animales con HAC,
ya que NO estamos eliminando o curando el tumor?
 2. MITOTANO (Lysodren®)

- Necrosis selectiva de la zona fascicular y reticular de la

C.A.

- Dos protocolos:

- Protocolo de necrosis selectiva o parcial.

- Protocolo de necrosis no selectiva o completa.

- Protocolo de necrosis selectiva o parcial

- Fase de inducción: 15-25 mg/12h/7-10 días (o hasta la

falta de apetito o aparición de efectos secundarios del
fármaco).

- Comida (la grasa favorece su absorción intestinal).

- 25%: letargia, vómitos, anorexia, debilidad, diarrea o

ataxia.

- Administrar de forma preventiva: Prednisona o

prednisolona (0.15-0.25 mg/kg/día) para prevenir los
efectos secundarios además de interrumpir el mitotano.
 - Para evaluar el tratamiento realizamos el test de estimulación con
ACTH: Nuestro objetivo es obtener valores pre y postestimulación
entre 1-5 μg/dl.
RESULTADOS:

- Niveles postestimulación < 1 μg/dl. Interrumpir tto.

Prednisolona (0.2-0.5 mg/kg/día e ir reduciendo
progresivamente la dosis durante varias semanas y evaluar la
recuperación de la función adrenal con el test de ACTH de
nuevo.

- Niveles postestimulación 1-5 μg/dl. Buena regulación.

- Niveles postestimulacion > 5 μg/dl. Seguir la fase de inducción

5-10 días y repetir el test de estimulación en intervalos de 5-10
días en busca de nuestro objetivo (1-5 μg/dl).
Fase de mantenimiento:

- Dosis 30-50 mg/kg/semanal/divididos en 2 o 3 tomas.

- Efectos secundarios: Suspender tto de mitotano. Iniciar

terapia con glucocorticoides.

- 5% desarrollan hipoadrenocorticismo iatrogénico (acetato

de fludrocortisona).
RECAIDAS:

- 50% de los animales recaen antes del año (signos de nuevo

de HAC). Para prevenir recaídas durante el tto deberemos
repetir:

- Estimulación con ACTH al mes, a los 3 meses y cada 6

meses.

- Si cortisol (> 5 μg/dl), incrementar a 50 mg/kg/día/5

días e incrementar la dosis de mantenimiento semanal en
un 50%.
Protocolo de destrucción completa:

- Dosis 50-75 mg/día/25 días. Destrucción completa de la CA.

- A partir del tercer día: Administrar glucocorticoides

(Prednisolona 0,4 mg/kg/día/3semanas y luego 0,2 mg/kg/día)
+ mineralocorticoides (Fludrocortisona 0,01 mg/kg/12 horas).

- Test estimulación con ACTH a los 25 días. Si todo correcto

repetir cada 3-6 meses.

- Más económico que el anterior pero los propietarios deben de

estar comprometidos (glucocorticoides y mineralocorticoides
de por vida).
 2.- KETOCONAZOL

- Fungicida pero también reduce la síntesis de corticoides.

- Dosis inicial 5 mg/kg/12 h/7 días.

- Si no aparecen efectos secundarios se aumentar la dosis a 10

mg/kg/12 h/2 semanas.

- Objetivo (Addison subclínico): Test estimulación ACTH (1-5

μg/dl).

- Si sigue el test fuera de rango se puede incrementar la dosis

hasta 15 mg/kg/12 horas.
- A largo plazo no buen resultado. Solo usado por el 2% de los
veterinarios.

- Efectos secundarios: gastrointestinales (anorexia, vómitos y

diarrea).

3.- Selegilina o L-deprenil.

- En el 30% de los perros presentan una excesiva secreción de

ACTH en la pars intermedia de la hipófisis.

- Asociado a un déficit de dopamina.

- L-deprenil es un inhibidor selectivo de la monoaminooxidasa

B2.. Disminuye el catabolismo de la dopamina y aumentan los
niveles centrales de esta sustancia lo que provoca una
disminución de la síntesis de ACTH.

- Reduce los niveles de cortisol en un 20% de los animales.

RADIOTERAPIA

- Útil en casos de macroadenoma de hipófisis (síntomas

neurológicos).

- Cobalto 60. Dosis total de radiación es repartida en

fracciones durante 4 a 6 semanas.

- Complicaciones: Edema asociado a la radiación que

puede agravar los signos neurológicos. Se soluciona con
glucocorticoides.

- Efecto mínimo sobre la secreción del tumor (necesita

medicación).
CIRUGIA

- Hipofisectomia.

- Resultado favorable en el 85% de los casos.

- Complicaciones: hipernatremia transitoria, diabetes insipida

e hipotiroidismo.

- Aparecen recidivas en el 15% de los animales tratados.

 Review
Review
Progress in transsphenoidal hypophysectomy for treatment of
pituitary-dependent hyperadrenocorticism in dogs and cats
a, b a
Björn
Björn Meij
Meij a,*,
*, George
George Voorhout
Voorhout b,, Ad
Ad Rijnberk
Rijnberk a
a
a Department
Department ofof Clinical
Clinical Sciences
Sciences of
of Companion
Companion Animals,
Animals, Faculty
Faculty of
of Veterinary
Veterinary Medicine,
Medicine, Utrecht
Utrecht University,
University, P.O.
P.O. Box
Box 80.154,
80.154, NL-3508
NL-3508 TD
TD Utrecht,
Utrecht,
The
The Netherlands
Netherlands
b
b Division of Diagnostic Imaging, Faculty of Veterinary Medicine, Utrecht University, P.O. Box 80.154, NL-3508 TD Utrecht, The Netherlands
Division of Diagnostic Imaging, Faculty of Veterinary Medicine, Utrecht University, P.O. Box 80.154, NL-3508 TD Utrecht, The Netherlands

Abstract
Abstract

Cushing’s disease
Cushing’s disease or
or pituitary-dependent
pituitary-dependent hyperadrenocorticism
hyperadrenocorticism (PDH)
(PDH) is is common
common in in dogs
dogs and
and rare
rare in
in cats.
cats. PDH
PDH is is caused
caused byby aa
pituitary tumor producing adrenocorticotropin (ACTH). Pituitary imaging with computed tomography
pituitary tumor producing adrenocorticotropin (ACTH). Pituitary imaging with computed tomography (CT) or magnetic resonance (CT) or magnetic resonance
imaging
imaging (MRI)
(MRI) is is required
required to to assess
assess the
the size
size and
and location
location of
of the
the pituitary
pituitary adenoma
adenoma in in relation
relation toto the
the surgical
surgical landmarks.
landmarks. In In aa
specialized
specialized veterinary institution, microsurgical transsphenoidal hypophysectomy has proven to be a safe and effective treatment for
veterinary institution, microsurgical transsphenoidal hypophysectomy has proven to be a safe and effective treatment for
dogs (n !
dogs (n !//84)
84) and
and cats (n !
cats (n !//7)
7) with
with Cushing’s
Cushing’s disease.
disease. Pituitary
Pituitary surgery
surgery requires
requires a a team
team approach
approach and and the
the neurosurgeon
neurosurgeon performing
performing
hypophysectomies
hypophysectomies must master a learning curve. The surgical results compared favorably with those for dogs
must master a learning curve. The surgical results compared favorably with those for dogs with
with PDH
PDH treated
treated
medically
medically with
with mitotane
mitotane at at the
the same
same institution.
institution. The
The recurrence
recurrence rate
rate after
after initially
initially successful
successful surgery
surgery increases
increases with
with longer
longer follow
follow up-
up-
times. Pituitary
times. Pituitary function
function testing
testing in
in 39
39 dogs
dogs with
with PDH
PDH treated
treated with
with hypophysectomy
hypophysectomy revealed
revealed that,
that, much
much more
more soso than
than the
the other
other
adenohypophyseal
adenohypophyseal cell cell types,
types, residual
residual corticotropes
corticotropes present
present in
in the
the sella
sella turcica
turcica after
after surgery
surgery areare functional.
functional. Such
Such normal
normal ACTH
ACTH
secreting
secreting cells may maintain normocorticism whereas residual adenoma cells may lead to mild recurrence after relatively
cells may maintain normocorticism whereas residual adenoma cells may lead to mild recurrence after relatively long
long
periods
periods of
of remission.
remission. Microsurgical
Microsurgical transsphenoidal
transsphenoidal hypophysectomy
hypophysectomy is is an
an effective
effective treatment
treatment forfor canine
canine and
and feline
feline Cushing’s
Cushing’s
disease.
disease.
#
# 2002
2002 Elsevier
Elsevier Science
Science Ireland
Ireland Ltd.
Ltd. All
All rights
rights reserved.
reserved.

Keywords: Pituitary;
Keywords: Pituitary; Adenoma;
Adenoma; Hyperadrenocorticism;
Hyperadrenocorticism; Cushing’s
Cushing’s disease;
disease; Hypophysectomy;
Hypophysectomy; Dog;
Dog; cat
cat

Mol
1. Cell Endocrinol. 2002 Nov 29;197(1-2):89-96.
1. Introduction
Introduction an
an endocrinologically
endocrinologically non-functional
non-functional macroadenoma
macroadenoma
Progress in transsphenoidal hypophysectomy that for treatment
produces
that produces symptoms dueof
symptoms due to pituitary-
to a
a pituitary mass
pituitary mass effect.
effect.
Transsphenoidal selective adenomectomy is the
Transsphenoidal selective adenomectomy is the pri- pri- Ideally,
Ideally, the treatment of canine and feline PDH should
the treatment of canine and feline PDH should
dependent
mary therapy hyperadrenocorticism
mary therapy for
for Cushing’s
Cushing’s disease
disease in
in humans in dogs and
humans (Melby,
(Melby, be cats.at
be directed
directed at eliminating
eliminating the
the pituitary
pituitary lesion
lesion causing
causing
Meij B1,
1988).
1988). In
In Voorhout
dogs
dogs the
the most
most G, Rijnberk
common
common method
method A.
of
of treatment
treatment
for Cushing’s disease or pituitary-dependent hyperadre-
excessive
excessive ACTH
ACTH secretion.
secretion. Early
Early diagnosis
diagnosis of
of PDH,
PDH,
for Cushing’s disease or pituitary-dependent hyperadre- pituitary
pituitary imaging,
imaging, and
and treatment
treatment at
at the
the pituitary
pituitary level
level
nocorticism
nocorticism (PDH)
(PDH) isis medical
medical treatment
treatment with
with mitotane,
mitotane, should
should be the hallmarks of
be the hallmarks of a
a successful
successful treatment
treatment
- Periodos sin recidivas mayores que la utilización de
which
which causes selective destruction of the adrenal
causes
(Rijnberk
selective
and
destruction
Belshaw, 1988;
of the
Kintzer and
mitotano
adrenal cortex
cortex
Peterson,
protocol.
protocol.
Studies
medical investigators
(Rijnberk and Belshaw, 1988; Kintzer and Peterson, Studies of
of hypophysectomy
hypophysectomy by
by medical investigators
 TRATAMIENTO DEL HAA.

1. Tratamiento quirúrgico.

2. Tratamiento médico.
1. TRATAMIENTO QUIRURGICO

- Adrenalectomia. Es de elección porque es curativo.

- Presenta un 25% de mortalidad perioperatoria.

- Aparece insuficiencia adrenal (gl. Contralateral atrofiada).

- Dexametasona (0.1-0.2 mg/kg, iv) antes y al final de la

cirugía. Luego cada 6-8 horas.
COMPLICACIONES POSTQUIRÚRGICAS

- Mala recuperación anestésica con muerte (25%):

• Fallo cardíaco.

• Tromboembolismo pulmonar.

• Neumonía.

• Pancreatitis.

• IRA.
SEGUIMIENTO
-Test de estimulación con ACTH a las 24 h (para excluir metástasis
ocultas o resección incompleta ).

- Si hay insuficiencia adrenal administrar prednisolona hasta

la recuperación funcional de la glándula contralateral.

• Dosis: 0.5 mg/Kg los primeros 3-4 días. Luego reducir

progresivamente hasta 0.2 mg/kg/día, durante 2
semanas.

• Seguir durante 2 meses hasta que recupere la

funcionalidad la glándula adrenal contralateral,
determinada con el test de estimulación con ACTH.

- Si el test de estimulación con ACTH demuestra tumor

residual: Tratamiento médico.
1. TRATAMIENTO MÉDICO.

¿CUÁNDO UTILIZAR?
- Si hay metástasis.

- Si el tumor no es extraíble.

- No acepta el riesgo de la cirugía (25% mortalidad).

FÁRMACOS:
• Mitotano: Finalidad es destruir tejido tumoral adrenal.

• OBJETIVO: Concentraciones de cortisol antes y

después de la estimulación con ACTH estén por
debajo de 1 μg/dL.
PROTOCOLO:

- Dosis de 50-75 mg/kg diarios divididos en dos tomas durante 10

a 14 días.

- Añadir prednisona (0.2 mg/Kg/día).

- Repetir TEST de estimulación ACTH:

- Valores en el rango o ligeramente superior: Continuar una

semana más. Reevaluar nuevamente hasta conseguir el
objetivo. Si no se consigue aumentar la dosis a 100 mg/Kg
día y realizar lo mismo a la semana. Si alto: incrementar
mitotano 50 mg/kg/día tras cada estimulación hasta objetivo .

- Si aparece toxicidad directa al fármaco disminuir la dosis del

fármaco hasta la dosis mas alta tolerada (ojo: mismos
síntomas que el hipoadrenocorticismo).
 TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO:

- Dosis de mantenimiento: 100-200 mg/kg/ semana divido en

dos tomas junto con prednisolona (0.2 mg/kg/día).

- Repetir test de estimulación con ACTH a los 2 meses de

iniciar la terapia:

• Si los niveles están bajos seguir con la misma pauta.

• Si los niveles están en el rango normal (1-5 μg/dl) se

incrementará la dosis de mantenimiento en un 50%.
• Si los niveles están por encima del rango normal (1-5 μg/dl)
se reanuda el tratamiento diario de mitotano a dosis 50-100
mg/kg/día/ hasta objetivo. Luego incrementar la dosis de
mantenimiento un 50%.

• Reajustar dosis cada 3-6 meses.

EFECTOS SECUNDARIOS

- Signos digestivos: anorexia y vómitos. También letargia y

debilidad.

- Se interrumpe el tratamiento y se realiza un test de

estimulación con ACTH.

- Cortisol indetectable y electrolitos normales se

incrementa la dosis de prednisolona a 0.4 mg/kg/día
para excluir un Addison.

- Se reintroduce nuevamente el fármaco y se ve si

repiten los signos.
- Si aparecen nuevamente los efectos secundarios se
confirma toxicidad directa del fármaco y se reanuda su
administración a una dosis 25-50% más baja.

- Si no aparecen de nuevo los efectos secundarios la

enfermedad de Addison iatrogénica se desarrolla y hay que
proporcionar mineralocorticoides y glucocorticoides. No
es necesario seguir con el mitotano.
 OTROS FARMACOS:

TRILOSTANO.

- Disminuye la concentración de cortisol circulante.

- No interfiere en la evolución de la neoplasia.

- Pronostico estará en función de la malignidad, del grado de

invasión local y de la presencia de metástasis.

- El mitotano (no el trilostano) es el fármaco de elección en el

HAA (destructor del tejido adrenal).
¿CUAL ES EL TRATAMIENTO MEDICO DE ELECCION?
HPERADRENOCORTICISMO OCULTO

Un síndrome en que un perro parece tener HAC basado en la

anamnesis, examen físico y hallazgos clinicopatológicos, pero la
prueba de supresión con dexametasona a dosis bajas, el test de
estimulación con ACTH y el ratio cortisol/creatinina en orina falla
en darlo como positivo con los actuales rangos de referencia
aceptados.

La teoría actual, aunque probablemente sea incorrecta, es que el

HAC oculto esta causado por una anormal secreción de hormonas
sexuales: 17 OH-progesterona.
DIAGNOSTICO
- Medir concentración de hormonas sexuales si:

- Cuadro clínico compatible.

- Prueba de estimulación con ACTH y PSDDB negativas.

- No se están administrando glucocorticoides exógenos.

OTRAS TEORIAS:

- Rangos de referencia y cut-off de la PSDDB

deberían ser revisados.

- Perros con alta sensibilidad al cortisol.

- HAC dependiente de la comida.

HIPERCORTISOLIMO INDUCIDO POR LA COMIDA