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ENFERMEDAD DE PARKINSON

La enfermedad de Parkinson es el segundo trastorno neurodegenerativo más común que afecta al

2-3% de la población ≥65 años de edad. La pérdida neuronal en la sustancia negra, que provoca una
deficiencia de dopamina estriatal, y las impurezas intracelulares que contienen compuestos de α-
sinucleína son las características neuropatológicas de la enfermedad de Parkinson. También están
implicados otros múltiples tipos de células en todo el sistema nervioso autónomo central y
periférico, probablemente desde las primeras fases de la enfermedad. Aunque el diagnóstico clínico
se basa en la presencia de bradiquinesia y otras características motoras esenciales, la enfermedad
de Parkinson se asocia con muchos síntomas no motores que se suman a la discapacidad general.
La patogénesis molecular subyacente implica múltiples vías y mecanismos: α -proteostasis de la
sinucleína, función mitocondrial, estrés oxidativo, homeostasis del calcio, transporte axonal y
neuroinflamación. Las recientes investigaciones sobre biomarcadores de diagnóstico han utilizado
las ventajas de la neuroimagen, en la que se ha demostrado que varias modalidades, entre ellas la
TEP, la TC de emisión de un solo fotón (SPECT) y las nuevas técnicas de resonancia magnética,
ayudan al diagnóstico temprano y diferencial. El tratamiento de la enfermedad de Parkinson se basa
en la sustitución farmacológica de la dopamina estriatal, además de enfoques no dopaminérgicos
para abordar los síntomas motores y no motores y la estimulación cerebral profunda para quienes
desarrollan complicaciones motoras intratables relacionadas con la l-DOPA. Las terapias
experimentales han tratado de restablecer la dopamina estriatal mediante enfoques genéticos y
celulares, y más recientemente, la acumulación y el transporte celular de α-sinucleína se han
convertido en objetivos terapéuticos. Uno de los mayores desafíos actuales es identificar
marcadores de las etapas de la enfermedad prodrómica, lo que permitiría iniciar tempranamente
nuevas terapias modificadoras de la enfermedad.

Doscientos años después del ensayo seminal de James Parkinson sobre "la parálisis temblorosa", la
mayoría de sus observaciones clínicas originales han resistido el paso del tiempo. Más allá de la
percepción de la enfermedad de Parkinson como un trastorno del movimiento, se ha hecho evidente
que una multitud de características no motoras, como el deterioro cognitivo, la disfunción
autónoma, los trastornos del sueño, la depresión y la hiposmia (deterioro del olfato), son parte de
la enfermedad y se suman considerablemente a la carga general. Se han hecho enormes progresos
en la comprensión de la neuropatología de la enfermedad de Parkinson y su progresión a través del
sistema nervioso, así como de los mecanismos y alteraciones moleculares y neurofisiológicos que
subyacen a la enfermedad y sus síntomas. Sobre todo, se han puesto a disposición terapias muy
eficaces, centradas en la sustitución farmacológica y lógica de la dopamina (tratamiento con l-
DOPA), pero con importantes progresos y avances innovadores, como la introducción de la
estimulación cerebral profunda (ECP). Estos avances en el tratamiento han hecho sin duda que la
enfermedad de Parkinson sea el primer ejemplo, todavía sin parangón, de una enfermedad
neurodegenerativa que puede ser tratada de forma eficaz, lo que conduce a un control sostenido
de los síntomas y de la calidad de vida hasta décadas después de la aparición de la enfermedad. Sin
embargo, ninguno de estos tratamientos es curativo y la enfermedad de Parkinson sigue siendo un
trastorno progresivo que finalmente causa una grave discapacidad, entre otras cosas por la
creciente gravedad de los problemas motores resistentes al tratamiento y los síntomas no motores.
Por consiguiente, la modificación de la progresión de la enfermedad y el retraso de la discapacidad
son las principales necesidades no satisfechas que deben abordarse en las actividades de
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investigación actuales y futuras. Un gran potencial futuro es el desarrollo de métodos para

identificar a los individuos en riesgo y las manifestaciones tempranas que preceden a la aparición
de los síntomas motores definitorios.

En este artículo, describimos la epidemiología de la enfermedad de Parkinson, y revisamos nuestra

comprensión actual de la patología subyacente y la patogénesis molecular, así como las alteraciones
de los ganglios basales y la conectividad cortical que subyacen a las características motoras
principales de esta enfermedad. También resumimos los recientes avances en el diagnóstico clínico,
la investigación de biomarcadores y la detección, y ofrecemos una visión general de la historia
natural de la enfermedad de Parkinson y de las terapias actuales y futuras.

EPIDEMIOLOGIA

Las estimaciones de la incidencia mundial de la enfermedad de Parkinson oscilan entre 5 y >35

nuevos casos por 100.000 personas al año1 , lo que probablemente refleja las diferencias en la
demografía de las poblaciones estudiadas o en los métodos de estudio. En un estudio poblacional
realizado en Minnesota (Estados Unidos) con validación patológica de los diagnósticos clínicos, la
incidencia de la enfermedad de Parkinson fue de 21 casos por 100.000 personas-año2. La
enfermedad de Parkinson es poco frecuente antes de los 50 años de edad1, pero la incidencia
aumenta entre 5 y 10 veces entre la sexta y la novena década de la vida1-3. La prevalencia mundial,
estimada de forma conservadora en un 0,3% en general, también aumenta bruscamente con la edad
hasta >3% en las personas de más de 80 años4 (FIG. 1).

La mortalidad no aumenta en el primer decenio posterior a la aparición de la enfermedad, sino que

aumenta posteriormente, llegando a duplicarse en comparación con la población general5. La
mejoría en la atención de la salud ha llevado a una mayor supervivencia, lo que se asocia con el
aumento de la prevalencia de la enfermedad de Parkinson a lo largo del tiempo en un estudio de 20
años 6. Se prevé que el número de personas con enfermedad de Parkinson se duplique entre 2005
y 2030 (REF. 7). Los años vividos con discapacidad y los años de vida ajustados por discapacidad
debido a la enfermedad de Parkinson aumentaron entre 1990 y 2010, y se espera un aumento
progresivo de la carga personal, social y económica asociada a la enfermedad en el futuro a medida
que la población mundial envejezca 7-10.

La enfermedad de Parkinson es dos veces más común en los hombres que en las mujeres en la
mayoría de las poblaciones3,11 (FIG. 1), aunque en unas pocas poblaciones, incluido un estudio del
Japón, no se observó ninguna diferencia o incluso un aumento en el número de mujeres12. Un
efecto protector de las hormonas sexuales femeninas, un mecanismo genético asociado al sexo o
diferencias específicas del sexo en la exposición a factores de riesgo ambientales podrían explicar
esta preponderancia masculina, aunque también podrían contribuir las disparidades en la atención
de la salud.

La incidencia parece variar dentro de subgrupos definidos por raza, etnia, genotipo o ambiente. La
enfermedad de Parkinson podría ser menos común en afroamericanos y asiáticos en los Estados
Unidos, pero no se ha investigado la incidencia sistemática específica por raza en otras poblaciones
multirraciales, y las causas sociales más que las biológicas podrían servir de base para estos
hallazgos3. La geografía y la raza suelen estar relacionadas, y podría ser difícil determinar la
contribución relativa de cada una al riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson. En Israel, la
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prevalencia es alta, lo que posiblemente refleja la mayor prevalencia de los genes de penetración
incompleta asociados con la enfermedad de Parkinson (es decir, LRRK2 (que codifica la serina
repetida rica en leucina/quinasa proteica de treonina 2) y GBA (que codifica la glucocerebrosidasa))
en la población judía asquenazí13. La prevalencia de la enfermedad de Parkinson también es alta en
las poblaciones inuit, nativa de Alaska y nativa americana14. El estilo de vida, incluida la exposición
dietética a contaminantes orgánicos persistentes, o factores genéticos compartidos podrían explicar
esta tendencia. La incidencia es mayor en los hombres de ascendencia japonesa y okinawense que
viven en Hawai que en los hombres que viven en Japón, lo que demuestra que los factores
ambientales cumplen una función15. Las interacciones genético-ambientales modifican
definitivamente el riesgo de la enfermedad de Parkinson esporádica. Por ejemplo, la incidencia de
la enfermedad de Parkinson es significativamente mayor en los individuos expuestos a ciertos
factores ambientales, como los pesticidas y las lesiones cerebrales traumáticas, y menor en los
fumadores o los consumidores de cafeína 16.

Mecanismos/Patofisiología

Neuropatología

Entre los rasgos característicos de la enfermedad de Parkinson figuran la pérdida neuronal en zonas
específicas de la sustancia negra y la acumulación generalizada de proteína intracelular (α-
synuclein). Aunque ni la pérdida de neuronas dopaminérgicas pigmentadas en la sustancia
negra17,18 ni el depósito de α-sinucleína en las neuronas son específicos de la enfermedad de
Parkinson, estas dos importantes neuropatologías son específicas para el diagnóstico definitivo de
la enfermedad de Parkinson idiopática cuando se aplican conjuntamente (FIG. 2).

La atrofia macroscópica grave del cerebro no es una característica de la enfermedad de Parkinson,

sino que la degeneración neuronal se produce sólo en ciertos tipos de neuronas dentro de
determinadas regiones del cerebro. En la fase inicial de la enfermedad, la pérdida de neuronas
dopaminérgicas se limita a la sustancia negra ventrolateral, con un relativo control de otras
neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo19,20 (FIG. 2a-d), pero se generaliza con la fase final de
la enfermedad. La enorme pérdida de estas neuronas dopaminérgicas incluso al principio de la
enfermedad sugiere que la degeneración en esta región comienza antes de la aparición de los
síntomas motores, lo que está respaldado por varios estudios clínicos y patológicos recientes21,22.

La otra neuropatología necesaria es el depósito anormal de α-sinucleína en el citoplasma de ciertas

neuronas en varias regiones cerebrales diferentes23. Los cuerpos de Lewy, que están compuestos
en gran medida por α-sinucleína agregada, fueron los primeros en ser descritos hace más de un
siglo. Tras el desarrollo de métodos histopatológicos más refinados, se ha descrito una gama más
amplia de agregados de α-sinucleína (FIG. 2e-g). La patología de Lewy se presenta inicialmente en
las neuronas del tronco cerebral colinérgicas y monoaminérgicas y en las neuronas del sistema
olfativo, pero también se encuentra en las regiones cerebrales límbicas y neocorticales con
progresión de la enfermedad (FIG. 2h). En los pacientes con patología de Alzheimer, hay un patrón
diferente de α patología de la sinucleína que se concentra principalmente en las regiones límbicas
del cerebro22.

Aunque las formas hereditarias de la enfermedad de Parkinson sólo representan el 5-10% de todos
los casos (TABLA 1), han proporcionado pistas cruciales sobre los mecanismos subyacentes a la
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neuropatología de la enfermedad de Parkinson. Algunas de las proteínas codificadas por genes

asociados a la enfermedad de Parkinson están implicadas en un conjunto de vías moleculares que,
cuando se alteran, pueden desencadenar una neuropatología que se asemeje a la enfermedad de
Parkinson esporádica o sea indistinguible de ella. Además, los grandes estudios de asociación
genómica (GWAS) confirman que algunos de estos genes también se ven afectados en la
enfermedad de Parkinson esporádica24. Algunos ejemplos de estas vías son α-proteostasis de la
sinucleína, función mitocondrial, estrés oxidativo, homeostasis del calcio, transporte axonal y
neuroinflamación (FIG. 3).

Proteostasis de α-sinucleína

Los compuestos de proteínas intraneuronales que se forman en gran parte de α-sinucleína se

presentan en todos los pacientes con enfermedad de Parkinson. La existencia de mutaciones
puntuales y multiplicaciones del SNCA, el gen que codifica α-sinucleína, que produce formas
hereditarias de la enfermedad de Parkinson, apoyan firmemente la noción de que α-sinucleína es
un elemento clave en la enfermedad de Parkinson (TABLA 1). De manera similar, los GWAS han
revelado un polimorfismo de un solo nucleótido asociado con el locus SNCA que altera el riesgo de
padecer la enfermedad de Parkinson esporádica y se asocia con un aumento de los niveles de
expresión de α-synuclein24,25. Un estudio en neuronas humanas derivadas de células madre
pluripotentes inducidas y de muestras de corteza frontal post mortem de pacientes con enfermedad
de Parkinson apoya la idea de que una variante de riesgo asociada a la enfermedad de Parkinson en
un elemento potenciador distal no codificante de la SNCA está acoplada a un aumento de la
expresión de α-sinucleína26.

La función neuronal normal del aminoácido 140 α - proteína sinucleína no se comprende del todo,
pero se produce en el citosol, posiblemente también en las mitocondrias y el núcleo, y
probablemente tiene un papel en la dinámica de las vesículas sinápticas, la función mitocondrial, el
tráfico intracelular y podría ser un posible chaperón25,27,28. α-Sinucleína adquiere propiedades
neurotóxicas durante un proceso patogenético en el que los monómeros solubles de α-sinucleína
forman inicialmente oligómeros, luego se combinan progresivamente para formar pequeñas
protofibrillas y finalmente grandes fibrillas de α-sinucleína insolubles (es decir, los agregados que
componen la patología de Lewy)29,30. Los factores desencadenantes subyacentes de la
acumulación y agregación de α-sinucleína pueden ser múltiples, por ejemplo, una sobreproducción
relativa de una proteína, la presencia de mutaciones que aumenten la probabilidad de su
deformación y oligomerización o impedimentos en las vías moleculares encargadas de degradar la
sinucleína nativa o deformada α-sinucleína. Una disminución progresiva, relacionada con la edad,
de los mecanismos de defensa proteolítica en el cerebro envejecido podría desempeñar un papel
importante en la acumulación de α-sinucleína31,32 (FIG. 3).

Degradación de α-sinucleína La homeostasis intracelular de α-synuclein se mantiene gracias a las

acciones del sistema ubiquitina-proteasoma y del sistema de autofagia lisosómica (LAS). La
importancia relativa del sistema ubiquitina-proteasoma y del LAS para la proteólisis intracelular α-
sinucleína en las neuronas es un tema de debate y el LAS parece ser más importante que el sistema
ubiquitina-proteasoma para limpiar los ensamblajes oligoméricos32. Con respecto al LAS, se sugiere
que la autofagia y la macroautofagia mediadas por un chaperón actúen como mediadoras de la
degradación de la sinucleína α La autofagia mediada por un chaperón implica la participación de
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chaperones específicos que dirigen ciertas proteínas a los lisosomas, mientras que la
macroautofagia implica la formación de autofagosomas que se dirigen a los lisosomas perinucleares.
La inhibición de cualquiera de los dos sistemas conduce a un aumento de los niveles de α-sinucleína,
y existen pruebas de que existe cierta interferencia compensatoria entre los sistemas34. Otras
proteasas adicionales, que no forman parte del sistema ubiquitina-proteasoma y del LAS, también
pueden adherirse a α-sinucleína en el espacio extracelular32.

Varias líneas de evidencia sugieren que el deterioro de estos sistemas de degradación podría
contribuir a la acumulación de α-sinucleína. El aumento de la edad -el mayor factor de riesgo de la
enfermedad de Parkinson- está asociado con la reducción del LAS y las funciones del sistema
ubiquitina-proteasoma31, lo que concuerda con las observaciones del aumento de los niveles de α-
sinucleína en las neuronas dopaminérgicas nigrales durante el envejecimiento normal35. La
estimulación farmacológica de la macroautofagia reduce los niveles de α-sinucleína intracelular en
modelos experimentales36,37. En la sustancia negra de los pacientes y los modelos experimentales
de la enfermedad de Parkinson, los niveles de enzimas lisosómicas se reducen, en particular en las
neuronas que contienen inclusiones de α-sinucleína38 , los marcadores de la autofagia mediada por
chaperones disminuyen39 y los autofagosomas se acumulan40. Observaciones adicionales apoyan
la idea de que la proteostasis alterada influye profundamente en la acumulación neuronal de α-
sinucleína. Por ejemplo, los oligómeros de α-sinucleína inhiben el sistema ubiquitina-proteasoma41,
la acumulación de α-sinucleína puede inhibir la macrofagia 42,43 y las diferentes formas de α-
sinucleína (de tipo salvaje, mutante o modificada post-traduccionalmente) pueden reducir la
función de la autofagia mediada por el chaperón34,44. En conjunto, estas observaciones sugieren
un círculo vicioso que implica la acumulación de α-sinucleína debido a una proteostasis rota, lo que
a su vez conduce a una degradación defectuosa de α-sinucleína.

Varias mutaciones asociadas a formas genéticas de la enfermedad de Parkinson están asociadas a

la reducción de la función del LAS. La mutación G2019S en el gen que codifica el LRRK2 está asociada
con un deterioro del LAS y un aumento de la agregación de α-sinucleína en las neuronas
dopaminérgicas que están expuestas a las fibrillas de α-sinucleína45. Las mutaciones heterocigotas
en el gen que codifica la enzima lisosómica GBA, el factor de riesgo genético más común para la
enfermedad de Parkinson46, están asociadas a una reducción de la función del LAS47. Los GWAS
han revelado dos polimorfismos en el locus GBA asociados con la alteración del riesgo de desarrollar
la enfermedad de Parkinson24, y se ha reportado que el envejecimiento normal tiene como
resultado una disminución progresiva de la actividad del GBA48. Las investigaciones recientes de
estudios de cohortes clínicas también sugieren un mayor riesgo de demencia en los individuos con
enfermedad de Parkinson que son portadores de mutaciones del GBA que, en el estado
homocigótico, se asocian con el tipo neuronopático de la enfermedad de Gaucher49,50. La
reducción de la actividad del GBA coincide con el aumento de los niveles de α-sinucleína tanto en
los cultivos celulares como en los modelos animales51,52. Las mutaciones en el gen que codifica la
proteína vacuolar asociada a la clasificación 35 (VPS35), que causa la enfermedad de Parkinson
autosómica dominante53,54, también parecen afectar al manejo de α-sinucleína. La VPS35 forma
parte del complejo del retromer, que desempeña un rol clave en la clasificación de los lípidos y las
proteínas de reciente síntesis o que han sufrido endocitosis y se dirige al lisosoma, a la superficie
celular o al aparato de Golgi55. Cabe destacar que los ratones con deficiencia de Vps35 muestran
mayores niveles de α-sinucleína en las neuronas dopaminérgicas nigrales56, mientras que la
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sobreexpresión de Vps35 reduce la acumulación de α-sinucleína en ratones transgénicos que

también la sobreexpresan y en neuronas cultivadas que están expuestas a fibrillas de α-sinucleína57.
Tanto la deficiencia de VPS35 como la mutación D620N en VPS35 que causa la enfermedad de
Parkinson autosómica dominante están asociadas a niveles celulares más bajos de la glicoproteína
2 de la membrana asociada al lisosoma (LAMP2)56 , lo que sugiere una vez más que la alteración
del LAS es clave para la patogénesis de la enfermedad. Por último, las mutaciones en el ATP13A2
(también conocido como PARK9), que codifica una ATPasa de tipo 5 P que está presente en
lisozomas y autofagosomas58, se asocian con una rara afección neurológica de inicio juvenil
(síndrome de Kufor-Rakeb) que incluye características parkinsonianas y responde a la terapia
dopaminérgica58. La disfunción del LAS y el tráfico vesicular probablemente contribuyen a la
neurodegeneración en personas con mutaciones en el ATP13A2 (REF. 59). Es de destacar que los
GWAS han mostrado que ciertas variantes del ATP13A2 están asociadas con una mayor penetración
de las mutaciones del LRRK2 y un mayor riesgo de padecer la enfermedad de Parkinson en
portadores de la mutación del GBA, lo que apoya la idea de que las proteínas codificadas por estos
genes actúan en vías moleculares compartidas60.

Propagación tipo prión de α-sinucleína.

Recientemente se ha planteado un mecanismo adicional para el desarrollo de los agregados de

sinucleína α. La hipótesis del tipo prión para α-sinucleína afirma que una vez que los agregados de
α-sinucleína se han formado en una neurona, pueden ser transportados intraaxonalmente a otras
regiones del cerebro, ser liberados en el espacio extracelular, ser tomados por las neuronas vecinas
y la agregación de semillas de α-sinucleína endógena una vez dentro de su nuevo huésped
celular61,62 . Los estudios de cultivo celular han demostrado que el deterioro del LAS conduce a un
aumento de la secreción de α-sinucleína en el espacio extracelular a través de exosomas y que la
endocitosis es un mecanismo clave para la captación de α-sinucleína extracelular63,64. Por lo tanto,
el mal plegamiento inicial de α-sinucleína en un pequeño número de células podría conducir
progresivamente a la propagación de los agregados de α-sinucleína a múltiples regiones del cerebro
durante años o décadas después del daño inicial. Esto es coherente con la idea de que la patología
de α-sinucleína compromete gradualmente más regiones cerebrales a medida que la enfermedad
progresa, como lo sugieren Braak y otros23 (FIG. 2h). Además, este modelo apoya la idea de que los
primeros puntos de agregación de α-sinucleína podrían encontrarse en los nervios entéricos del
intestino y el bulbo olfativo, donde subyacen los signos y síntomas asociados con la enfermedad de
Parkinson prodrómica (por ejemplo, anosmia y estreñimiento)65,66 , antes de que se difundan, lo
que finalmente conduce a una disfunción motora una vez que se ve involucrada la sustancia negra
67.

Disfunción mitocondrial

Varias líneas de evidencia han implicado la disfunción mitocondrial como elemento clave en la
patogénesis de la enfermedad de Parkinson (revisada en detalle en REFS 68,69; FIG. 3). Un
panorama emergente es el de un círculo vicioso en el que la agregación de la α-sinucleína y la
disfunción mitocondrial se intensifican mutuamente, lo que podría explicar por qué estos cambios
celulares se observan conjuntamente en las neuronas en fase de degeneración de la enfermedad
de Parkinson.
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La actividad del complejo mitocondrial I, un compuesto de la cadena de transporte de electrones,

se ve reducida en varios tejidos aislados de pacientes con trastornos de Parkinson68,69. El receptor
activado por el proliferador del peroxisoma -γ (PPARγ) co-activador 1α (PGC1α), un regulador
transcripcional maestro de la mitocondria, los genes objetivo están generalmente subexpresados
en la enfermedad de Parkinson70. Se ha planteado que los bajos niveles de α-sinucleína se
encuentran normalmente presentes en las mitocondrias, pero que la acumulación de la proteína
dentro de las mitocondrias conduce a déficits del complejo mitocondrial I y al estrés oxidativo71. La
activación de PGC1α da lugar a una menor oligomerización de α-sinucleína y a una menor toxicidad
in vitro, mientras que la deficiencia inducida de PGC1α por la reducción genética aumenta la
vulnerabilidad a los oligómeros de α-sinucleína72. Por el contrario, la exposición a los oligómeros
de α-sinucleína reduce los niveles de PGC1α celular 72. En los modelos animales, la administración
de varias toxinas que alteran la función mitocondrial reproduce las características de la
neuropatología de la enfermedad de Parkinson68,69. Cuando el factor de transcripción mitocondrial
A, que es esencial para la expresión del ADN mitocondrial, disminuye selectivamente en las
neuronas dopaminérgicas de los ratones -los llamados ratones MitoPark-, las mitocondrias de las
neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra desarrollan una cadena de transporte de electrones
defectuosa, que conduce a la degeneración neuronal en la edad adulta73. Los ratones adultos que
carecen de un alelo de En1- que codifica para engrailed 1, que mejora la traducción nuclear de las
proteínas del complejo mitocondrial subunidad NADH-ubiquinona oxidoreductasa 75 kDa (NDUFS1)
y NDUFS3 - replican varias características importantes de la neuropatología de la enfermedad de
Parkinson, como las alteraciones de la autofagia, la neuroinflamación y la muerte progresiva de
neuronas dopaminérgicas nigrales tras la degeneración axonal retrógrada74. Es importante señalar
que la degeneración axonal, posiblemente provocada por la deficiencia de energía, puede constituir
un evento neurodegenerativo inicial y temprano de la enfermedad de Parkinson. Los estudios de
tomografía del cerebro humano han mostrado cambios en el estriado en personas con enfermedad
de Parkinson incluso varios años antes de que se les diagnostique75,76, y recientes estudios post
mortem sugieren que las terminales axonales nigroestriadas resultan disfuncionales o se
encuentran degeneradas varios años antes de que mueran los cuerpos celulares neuronales de la
sustancia negra77.

Una explicación alternativa de la degeneración axonal es que los agregados de sinucleína α

finalmente se convierten en barreras para el transporte axonal normal78. Los recientes avances en
la comprensión de las vías moleculares reguladas por proteínas codificadas por genes asociados a
la enfermedad de Parkinson han proporcionado un apoyo adicional a la teoría de que la insuficiencia
mitocondrial es un evento clave en el proceso de la enfermedad. Por ejemplo, las mutaciones de
LRRK2 no sólo están asociadas con cambios en la autofagia, sino también con deficiencias
mitocondriales69. Además, las proteínas codificadas por PARK2 y PINK1, que son genes autosómicos
recesivos de la enfermedad de Parkinson, colaboran en la depuración de las mitocondrias alteradas
a través de la mitofagia79. La degradación defectuosa de MIRO (una proteína en la membrana
mitocondrial exterior que conecta el orgánulo con los motores de microtúbulos) parece tener un rol
en la depuración defectuosa de las mitocondrias defectuosas. En los neuromotores derivados de
células madre pluripotentes inducidas de pacientes con enfermedad de Parkinson hereditaria o
esporádica, la degradación de MIRO se ve reducida y, como consecuencia, la mitofagia es
inadecuada, lo que en última instancia podría conducir a un trastorno de energía80.
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Stress Oxidativo

Resulta convincente la evidencia de que el estrés oxidativo, como consecuencia de la disfunción

mitocondrial, aumenta en el tejido cerebral de los pacientes con enfermedad de Parkinson81 (FIG.
3), pero es discutible si ocurre de forma temprana o tardía durante la fase terminal de las neuronas.
Las mutaciones en la DJ1 (también conocida como PARK7), que codifican un supuesto antioxidante,
que provoca la enfermedad de Parkinson autosómica recesiva de inicio temprano82, se asocian con
un aumento del estrés oxidativo celular83,84. La eliminación de la DJ1 en ratones da lugar a un
aumento de la oxidación de las proteínas en las neuronas dopaminérgicas nigrales estresadas.

Se ha sugerido que las neuronas dopaminérgicas nigrales son particularmente vulnerables al estrés
metabólico y al estrés oxidativo debido a varias razones. En primer lugar, poseen axones no
mielinizados particularmente largos (hasta 4,5 metros), con un gran número de sinapsis (estimadas
en 1 a 2,4 millones por neurona dopaminérgica nigral), que requieren una gran energía para poder
mantenerse85,86. En segundo lugar, (a diferencia de las neuronas dopaminérgicas de la zona
tegmental ventral vecina, que son relativamente resistentes en la enfermedad de Parkinson)
muestran una actividad autónoma de marcación que implica oscilaciones citosólicas de calcio y
extrusión de calcio a cambio de energía87,88. En tercer lugar, el aumento de los niveles de
dopamina citosólica y sus metabolitos puede causar estrés oxidativo tóxico89,90. Por último, la
disfunción mitocondrial y el aumento del estrés oxidativo pueden provocar el agotamiento de los
lisosomas91 y el deterioro funcional del LAS, lo que demuestra aún más que varias vías
patogenéticas potenciales en la enfermedad de Parkinson están íntimamente relacionadas.

Un gran número de estudios post-mortem, de imágenes cerebrales y de biomarcadores de fluidos

muestran que la neuroinflamación es una característica relevante de la enfermedad de Parkinson92
(FIG. 3). Aunque tal vez no sea el factor desencadenante inicial, la neuroinflamación es
probablemente un contribuyente esencial a la patogénesis93,94. Se ha observado que las neuronas
catecolaminérgicas del tejido cerebral de los pacientes con enfermedad de Parkinson y cultivos de
neuronas dopaminérgicas (cuando se exponen a microglia activada o l-DOPA) se inclinan
especialmente a expresar proteínas de clase I del CMH, lo que los expone a una muerte citotóxica
por mediación de células T si presentan antígenos95.

Los GWAS muestran que los genes asociados al riesgo de desarrollar enfermedad de Parkinson con
frecuencia codifican proteínas que se expresan en las células inmunitarias y que participan en la
regulación inmunitaria, como el LRRK2 (que participa en la autofagia de las células
inmunitarias)24,96,97. Existen vínculos estrechos entre ciertos genes, agregados de proteínas y la
neuroinflamación. Las investigaciones de pacientes y modelos experimentales sugieren que la
agregación de α-sinucleína induce tanto la inmunidad innata como la adaptativa en la enfermedad
de Parkinson93,94 y la neuroinflamación también puede promover el mal plegamiento de α-
sinucleína98, lo que sugiere que los dos procesos participan en un ciclo de autoagravamiento.
Durante la enfermedad de Parkinson prodrómica, se ha planteado que la inflamación de los tejidos
en el sistema olfativo o intestinal desencadena un nivel suficiente de desdoblamiento de α-
sinucleína que algunos agregados de α-sinucleína finalmente escapan a los mecanismos normales
de degradación99. De hecho, las recientes investigaciones de experimentos realizados en ratones
con sobreexpresión de Snca sugieren que la microbiota intestinal desempeña un papel en la
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promoción de la activación microglial y la patología de α-sinucleína, así como en los déficits

motores10.

Sin embargo, sería engañoso plantear que las células inmunes activadas sólo contribuyen a la
iniciación o el deterioro de la patología de la enfermedad de Parkinson en el cerebro. La microglia
puede fagocitar y degradar los agregados extracelulares de α-sinucleína, y las inmunoterapias
dirigidas a α-sinucleína, que se están desarrollando actualmente para ensayos clínicos, dependen
de la eliminación de la α-sinucleína unida a un anticuerpo por parte de células inmunes
activadas101.

Patofisiología de los circuitos motores

Los ganglios basales forman parte de varios circuitos de ganglios paralelos, pero anatómicamente
segregados, talamo-cortico-basales, que tienen importantes funciones en el control de las acciones
y el comportamiento dirigido a objetivos. Estos circuitos se caracterizan anatómicamente por una
fuerte convergencia de la entrada cortical en relativamente pocas neuronas de salida subcorticales
y de regreso a la corteza, lo que sugiere una función "filtrante". Se han identificado cuatro circuitos
con una organización funcionalmente similar, pero topográficamente distinta, para preservar las
funciones límbicas, prefrontales-asociadas, oculomotoras y motoras, uniendo las correspondientes
áreas corticales frontales y subregiones del tálamo y los ganglios basales 102,103.

El parkinsonismo es el resultado de una disminución de la transmisión dopaminérgica en la región

motora del estriado con efectos opuestos en las vías directas e indirectas, lo que da lugar a un
aumento de γ-ácido aminobutírico (GABA)-inhibición alérgica de las proyecciones talamocorticales
(FIG. 4). Este nuevo modelo de tasa de descarga proporcionó una fundamentación para el
renacimiento de la cirugía estereotáctica para la enfermedad de Parkinson a principios del decenio
de 1990, ya que la aquinesia ya no se consideraba un síntoma de pérdida de función, sino más bien
la consecuencia fisiológica del aumento de la actividad de producción inhibitoria de los ganglios
basales. De hecho, la lesión del glóbulo pálido interno o del núcleo subtalámico demostró ser eficaz
para aliviar la bradiquinesia en animales y seres humanos104,105. Entretanto, el modelo ha sido
modificado por conexiones adicionales, como la "vía hiperdirecta", un enlace monosináptico entre
las zonas corticales motoras y el núcleo subtalámico, que modificó la percepción del núcleo
subtalámico de un núcleo de relevo pasivo a una segunda estructura de entrada del ganglio
basal106. La vía hiperdirecta podría desempeñar un papel en la prevención de respuestas
prematuras al reforzar la actividad de la vía indirecta y, por lo tanto, la función de "ruptura" de los
ganglios basales, permitiendo así más tiempo para la selección de la respuesta más apropiada a nivel
cortical107. Además, recientes estudios en animales han sugerido que la activación antidrómica de
la vía hiperdirecta podría impulsar un fuerte efecto antiacinético del núcleo subtalámico DBS, lo que
subraya aún más la importancia funcional de esta segunda entrada de los ganglios basales 108,109.

Sin embargo, los cambios en la tasa de descarga no pueden explicar plenamente la fisiopatología de
los trastornos del movimiento hipercinético o hipocinético. Cada vez hay más pruebas que indican
que los trastornos del movimiento se caracterizan por cambios más complejos en el procesamiento
de la información, como la sincronización neural anormal y el acoplamiento cortico-subcortical en
bandas de frecuencia específicas, según lo indican la densidad de potencia del electroencefalograma
y la coherencia espectral. El síndrome parkinsoniano se caracteriza por una mayor actividad de la
banda beta (~20 Hz) en los registros de potencial de campo local de los ganglios basales, que se
 10

suprime con medicación dopaminérgica o ECP en paralelo con la mejoría clínica de la bradiquinesia
y la rigidez110,111. Por el contrario, la hiperquinesia, como la discinesia inducida por la l-DOPA en
la enfermedad de Parkinson, se ha asociado con el aumento de la actividad de la banda theta en las
mismas estructuras (4-12 Hz)112. La ECP de alta frecuencia suprime cualquier actividad y podría
actuar como un "filtro" para la actividad de los ganglios basales anormalmente sincronizados,
independientemente del trastorno subyacente.

Además, los cambios en la actividad del cerebelo y la interacción entre los ganglios basales y el
cerebelo podrían ser importantes para la fisiopatología del estremecimiento en la enfermedad de
Parkinson113 , y los trastornos del equilibrio y la marcha probablemente impliquen una salida
anormal de los ganglios basales a través de proyecciones en la región locomotora del cerebro medio
(núcleos pedunculopontina y cuneiforme)114. Una mejor comprensión de esta red motora
extendida puede ayudar a definir objetivos alternativos para la ECP en la enfermedad de Parkinson
que se centren en perfiles de síntomas específicos.

Diagnóstico, detección y prevención

Diagnóstico clínico e historial clínico

La enfermedad de Parkinson se define clínicamente por la presencia de bradiquinesia y al menos
una característica motora esencial adicional (rigidez o temblor en reposo), así como criterios
adicionales de apoyo y exclusión115-118 (RECUADRO 1). El inicio de los síntomas motores suele ser
unilateral y la asimetría persiste durante toda la enfermedad. La edad media de aparición es a finales
de los cincuenta, con un amplio rango de <40 a >80 años de edad. La enfermedad de Parkinson de
inicio joven se define comúnmente por una edad de inicio <45 años y >10% de esos individuos tienen
una base genética, y la proporción de casos genéticamente definidos se eleva a >40% de aquellos
con inicio de la enfermedad antes de los 30 años de edad 119.

Además de las características motoras esenciales, la mayoría de los pacientes con enfermedad de
Parkinson también presentan síntomas no motores121 (FIG. 5). Los síntomas no motores implican
una multitud de funciones, incluidos los trastornos de la regulación del ciclo sueño-vigilia, deterioro
cognitivo (incluida la disfunción ejecutiva frontal, déficit de recuperación de la memoria, demencia
y alucinosis), trastornos del estado de ánimo y afecto, disfunción autonómica (principalmente
hipotensión ortostática, disfunción urogenital, estreñimiento e hiperhidrosis), así como síntomas
sensoriales (sobre todo hiposmia) y dolor121. Algunos de ellos pueden ser anteriores a la aparición
de los síntomas motores clásicos por años o incluso décadas. Los síntomas no motores se hacen
cada vez más frecuentes a lo largo de la enfermedad y son un determinante importante de la calidad
de vida, la progresión de la discapacidad excesiva y la internación en residencias de tercera edad.
En un estudio a largo plazo, la demencia estaba presente en el 83%, la alucinosis en el 74%, la
hipotensión ortostática sintomática en el 48%, el estreñimiento en el 40% y la incontinencia urinaria
en el 71% de los pacientes con enfermedad de Parkinson que viven más de 20 años. La discapacidad
progresiva incluía en última instancia síntomas motores resistentes al tratamiento, como la
congelación de la marcha (81%), inestabilidad postural y caídas (87%, con fracturas en el 35%) y
asfixia (48%)122. Aunque estos hitos de progresión son eventos clave en la evolución a largo plazo
de la enfermedad de Parkinson, los ensayos clínicos y los estudios observacionales realizados hasta
la fecha se han centrado en la progresión del deterioro motor según lo establecido por la Escala
Unificada de Calificación de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS), que es la escala más utilizada para
 11

monitorear la discapacidad motora asociada con la enfermedad de Parkinson en entornos de

investigación 123,124.

En los casos que presentan características motoras clásicas completamente desarrolladas de la

enfermedad de Parkinson, el diagnóstico clínico podría parecer un ejercicio sencillo. Sin embargo,
en las primeras fases de la enfermedad, la tasa de error en el diagnóstico clínico puede llegar al 24%,
incluso en centros especializados. Las clasificaciones erróneas más comunes en las series
clinicopatológicas son la atrofia multisistémica, la parálisis supranuclear progresiva y, con menor
frecuencia, la degeneración corticobasal, y en los estudios de base clínica, los errores comunes se
refieren al temblor esencial, el parkinsonismo inducido por fármacos y el parkinsonismo
vascular116. La exactitud de un diagnóstico clínico de la enfermedad de Parkinson puede mejorarse
mediante el uso riguroso de criterios clínicos estándares, como los criterios del Banco de Cerebros
de la Sociedad de la Enfermedad de Parkinson del Reino Unido (UKPDSBB), pero incluso en ese caso
la exactitud del diagnóstico en la primera visita es sólo ligeramente superior al 80%, como lo
demuestra un reciente metaanálisis de 11 estudios que evalúan un diagnóstico clínico basado en el
UKPDSBB frente a un examen patológico post mortem como patrón de referencia125. Esos
resultados ponen de relieve la necesidad de pruebas de diagnóstico y de biomarcadores para
mejorar la confianza en el diagnóstico de la enfermedad precoz, o para diagnosticar eventualmente
la enfermedad de Parkinson en sus etapas prodrómicas.

Imágenes. La visualización del depleción de dopamina estriatal en pacientes con enfermedad de

Parkinson utilizando l-DOPA marcada con 18F (FIG. 6) y TEP fue un gran avance en la neuroimagen
molecular a principios de la década de 1980126. Desde entonces, el campo de la neuroimagen ha
experimentado avances espectaculares que cada vez son más relevantes para la enfermedad de
Parkinson127. Por ejemplo, la TC de emisión de un solo fotón 123I-ioflupano (SPECT) (también
conocida como DaTscan (GE Healthcare)) está aprobada para su uso clínico rutinario y puede
utilizarse para diferenciar entre la enfermedad de Parkinson y las imitaciones clínicas que no están
asociadas con la disfunción terminal nigroestriatal presináptica127,128. La resonancia magnética
estructural ayuda a identificar el parkinsonismo sintomático y varias técnicas de resonancia
magnética pueden mostrar cambios específicos en los ganglios basales y las estructuras
infratentoriales en el parkinsonismo atípico129. Se están estudiando técnicas avanzadas de
resonancia magnética y procedimientos de posprocesamiento, incluidas las imágenes de difusión
ponderada, imágenes volumétricas, segmentación automatizada del volumen subcortical e
imágenes multimodales, para mejorar la precisión del diagnóstico de la enfermedad de Parkinson
en comparación con otros tipos de parkinsonismo degenerativo129-131. La denervación simpática
miocárdica, evaluada con TEP o SPECT utilizando trazadores noradrenérgicos, es común en la
enfermedad de Parkinson, pero no se observa en pacientes con parkinsonismo atípico u otros
mimetismos de la enfermedad de Parkinson132. Se muestran en la FIG. 6 y en información
complementaria S1 un resumen de los descubrimientos de imagenología en la enfermedad de
Parkinson. (tabla).

Genética. La lista de mutaciones que causan los tipos monogénicos de la enfermedad de Parkinson
continúa creciendo, así como el número de genes asociados con fenotipos complejos que incluyen
el parkinsonismo y a los que se les han asignado loci de PARK (TABLA 1). Se han identificado varios
otros genes (incluidos GBA, GCH1, ADH1C, TBP, ATXN2, MAPT y GLUD2) que contribuyen a aumentar
el riesgo de la forma esporádica de la enfermedad, de los cuales los más prevalentes e importantes
 12

son las mutaciones heterocigotas en GBA. Grandes meta-análisis de conjuntos de datos de GWAS
han identificado y confirmado muchas variantes de susceptibilidad de bajo riesgo más comunes en
otros loci de la enfermedad de Parkinson, que dan cuenta de una herencia adicional, cada una de
las cuales actúa potencialmente de manera pequeña pero acumulativa 24,133,134.

Las formas genéticas sólo representan un pequeño porcentaje de los casos de enfermedad de
Parkinson en la práctica clínica y, hasta ahora, las pruebas genéticas no forman parte del proceso
de diagnóstico rutinario, excepto en los pacientes en los que existe una sospecha específica de una
posible causa genética (por ejemplo, antecedentes familiares sugestivos, aparición temprana (que
es típica de varios genes recesivos) o características clínicas específicas, como la distonía como
síntoma de presentación.

En general, las repercusiones de las pruebas genéticas en la rutina clínica están limitadas por la
reducción de la profundidad y la expresividad variable, y actualmente no existe ningún impacto de
los descubrimientos genéticos en las decisiones prácticas de tratamiento. Esto bien podría cambiar
en el futuro a medida que surjan datos de estudios prospectivos sobre la incidencia en el pronóstico
de las mutaciones genéticas y se busquen objetivos terapéuticos específicos en portadores de
mutaciones asociadas con la enfermedad de Parkinson. Ejemplos de ello son el aumento del riesgo
de demencia recientemente descrito en pacientes que padecen la enfermedad de Parkinson y son
portadores de mutaciones neuronales del GBA 49,50 o los programas de desarrollo de inhibidores
de LRRK2 (REF. 135).

Líquido cefalorraquídeo y análisis de sangre. Aunque en varios estudios se han evaluado los niveles
diferenciales de varias proteínas, sobre todo los niveles de diferentes especies de α-sinucleína, en
el líquido cefalorraquídeo (LCR) de los pacientes con enfermedad de Parkinson en comparación con
los controles (véase la información complementaria S2 (cuadro)), las sensibilidades y especificidades
han sido subóptimas y en la actualidad no existe ninguna prueba diagnóstica de utilidad clínica
basada en el LCR para la enfermedad de Parkinson136. Esto también es aplicable a los
biomarcadores sanguíneos, aunque se han descrito asociaciones de diferentes parámetros séricos
o plasmáticos con la progresión de la enfermedad, incluidas correlaciones de niveles plasmáticos
más bajos de apolipoproteína A1 con una mayor severidad de los síntomas motores 137.

Detección y prevención

Se cree que la disfunción neuronal en la enfermedad de Parkinson comienza mucho antes de que
los rasgos motores distintivos se hagan evidentes 138 (FIG. 5). En un intento por definir a los
individuos de riesgo o las etapas prodrómicas de la enfermedad, los esfuerzos de investigación
actuales se han centrado en los factores de riesgo y los biomarcadores que se han asociado con el
diagnóstico posterior de la enfermedad de Parkinson en estudios epidemiológicos136,139. Las
alteraciones motoras sutiles (signos parkinsonianos leves), como la reducción del balanceo de los
brazos, los cambios en el patrón de marcha, la rigidez, el temblor o los cambios en las habilidades
motoras finas, podrían encontrarse en hasta el 40% de la población de edad avanzada, en la que se
han asociado con un mayor riesgo de incidencia de la enfermedad de Parkinson o con otros
marcadores de riesgo de la enfermedad de Parkinson66. Además, varios estudios han demostrado
que las anomalías de la motricidad sutil pueden detectarse en los individuos con un tiempo
considerable previo al diagnóstico final, y se están probando herramientas digitales más sensibles
para identificar estas características motrices tempranas140.
 13

Los síntomas no motores parecen ser anteriores a la aparición de los clásicos síntomas motores en
los individuos con enfermedad de Parkinson66,139,141 (FIG. 5). El movimiento ocular rápido
idiopático (MOR) y el trastorno de la conducta del sueño (TDC), en particular, conllevan un alto
riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson u otras α-sinucleinopatías139. En recientes
estudios prospectivos realizados en grandes cohortes de este trastorno se han encontrado tasas de
conversión a la enfermedad de Parkinson, demencia asociada a la enfermedad de Parkinson o
atrofia multisistémica entre el 15% y el 40% a lo largo de 2 a 5 años y hasta el 90% con un
seguimiento más prolongado más allá de 10 años142, pero la necesidad de confirmación
polisomnográfica limita el uso del RBD para la detección a nivel de la población.

Por el contrario, la hiposmia es un factor de riesgo establecido, aunque menos específico, de la

enfermedad de Parkinson, que es fácil de detectar a un costo relativamente bajo y tiene una
prevalencia relativamente alta en la población general 66. En el estudio PARS basado en la
población, en el que la hiposmia, combinada con la edad avanzada y el estreñimiento, se asoció con
déficits en la fijación del transportador de dopamina en más del 40% de esos individuos 143 , se está
utilizando un enfoque en dos etapas que utiliza la prueba olfativa como criterio de selección
primario y la imagen del transportador de dopamina como criterio de selección secundario en los
individuos hipósmicos. En una pequeña cohorte de individuos con DER idiopática, la presencia de
hiposmia arrojó un valor predictivo de conversión a la enfermedad de Parkinson o a la demencia
asociada a la enfermedad de Parkinson de >60% en un período de 5 años144, lo que tiene
implicaciones obvias para el cálculo de los tamaños de muestra para futuros ensayos
"neuropreventivos" dirigidos a la enfermedad de Parkinson prodrómica.

La Sociedad Internacional de Parkinson y Trastornos del Movimiento (MDS) ha publicado criterios

de diagnóstico de investigación para la enfermedad de Parkinson prodrómica, que se basan en datos
epidemiológicos sobre los efectos de un gran número de marcadores de riesgo y prodrómicos65. Su
validez predictiva y, por consiguiente, su utilidad para seleccionar poblaciones para ensayos de
"prevención de enfermedades" todavía dependen de pruebas prospectivas, pero un estudio basado
en poblaciones ha suministrado las primeras pruebas a este efecto 1.

Tratamiento

Objetivos farmacológicos dopaminérgicos

La pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra compacta que provoca el deterioro

estriado de la dopamina constituye el mecanismo central que subyace a las características motoras
esenciales de la enfermedad de Parkinson. La sustitución de la pérdida de dopamina estriatal por la
administración sistémica del aminoácido precursor de la dopamina l-DOPA representó un avance
revolucionario en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson hace más de 50 años. Desde
entonces, importantes avances en la comprensión de los agentes farmacológicos que regulan la
transmisión dopaminérgica nigroestriatal han revelado múltiples objetivos adicionales para las
terapias dopaminérgicas. Éstos pueden clasificarse ampliamente en intervenciones con actividad
principalmente presináptica o post-sináptica (FIG. 7).

l-DOPA. La l-DOPA ha seguido siendo el tratamiento de referencia para la enfermedad de Parkinson

y el parkinsonismo, y con el tiempo, prácticamente todos los pacientes con enfermedad de
Parkinson requerirán tratamiento con este agente146,147. Sin embargo, su uso se complica debido
 14

a la evolución de las complicaciones motoras, incluidas las oscilaciones de la respuesta motora y las
disquinesias inducidas por fármacos (RECUADRO 2). Los mecanismos que subyacen a estos
fenómenos, en particular los responsables del desarrollo de las disquinesias con sustitución crónica
de la l-DOPA, todavía no se comprenden del todo. En ellos intervienen mecanismos tanto
presinápticos como postinápticos, que a la larga conducen a una estimulación no fisiológica de los
receptores de dopamina estriatales pulsátiles y dan lugar a diversas respuestas neuronales
inadaptadas148,149. La causa principal es la administración discontinua de fármacos debido al corto
período de semidesintegración de la l-DOPA y a la variabilidad de su absorción gastrointestinal y del
transporte de la barrera hematoencefálica150. Se han desarrollado o se están desarrollando nuevas
formulaciones de liberación sostenida de l-DOPA, así como la administración continua (ya sea por
vía intestinal a través de tubos de gastroyeyunostomía endoscópica percutánea o subcutánea a
través de microbombas) para abordar este problema150. Las observaciones clínicas de la reducción
de las disquinesias preexistentes con infusiones de gel intestinal de l-DOPA apoyan efectivamente
el valor del concepto de la estimulación continua de los receptores dopaminérgicos como medio de
prevención de la evolución de las disquinesias inducidas por fármacos 150,151.

Inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa. Los preparados actuales de l-DOPA incluyen

inhibidores del aminoácido aromatizado decarboxilasa (AADC) -por ejemplo, la carbidopa o la
benserazida- para prevenir el metabolismo periférico de la dopamina y aumentar la
biodisponibilidad (FIG. 7). En consecuencia, el metabolismo periférico de la l-DOPA se desplaza hacia
la actividad de una vía metabólica secundaria que implica la ortometilación de la l-DOPA por medio
de la catecol-O-metiltransferasa (COMT). La inhibición de esta enzima en la periferia aumentará aún
más la biodisponibilidad y la vida media de la l-DOPA, lo que es particularmente beneficioso en los
pacientes que han desarrollado fluctuaciones motoras de tipo de desgaste152. La prolongación de
la duración del efecto de las dosis individuales de l-DOPA mediante los inhibidores de la COMT se
ha transformado en un tratamiento de primera línea en estos individuos, y actualmente se dispone
de tres preparaciones para uso clínico153.

Inhibidores de la monoamino oxidasa tipo B. La oxidación por medio de la monoamino oxidasa tipo
B (MAOB) en las células gliales es un importante mecanismo de eliminación de la dopamina liberada
sinápticamente, junto con la recaptación presináptica por medio del transportador de dopamina155
(FIG. 7). La inhibición de la MAOB prolonga y aumenta las concentraciones de dopamina sináptica,
y ya en los años setenta156 se demostró la eficacia sintomática de la inhibición de la MAOB
utilizando el inhibidor selectivo selegilina como complemento de la l-DOPA. Estudios más recientes
han establecido la eficacia antiparkinsoniana de la monoterapia con selegilina y el más reciente
inhibidor de MAOB, la rasagilina, que también ha demostrado ser eficaz cuando se añade a la l-
DOPA en pacientes con oscilaciones motoras153. Aunque tanto la selegilina como la rasagilina son
inhibidores irreversibles ("suicidas") del MAOB, el agente más reciente que se comercializa, la
safinamida, actúa como inhibidor reversible del MAOB157.

Antagonistas de la dopamina. Las acciones de la dopamina en las neuronas espinales del medio
estriado están mediadas por dos clases de receptores de dopamina (FIGS 4,7). Los
dopaminomiméticos con actividad directa sobre los receptores de dopamina (agonistas de los
receptores de dopamina) se enfocan principalmente en la familia de receptores D2 y se introdujeron
por primera vez en la terapia de la enfermedad de Parkinson en el decenio de 1970 con la
bromocriptina alcaloide del cornezuelo de centeno y desde entonces se han convertido en una
 15

importante terapia médica para los síntomas motores153,158. Los integrantes iniciales de esta
familia de fármacos fueron los derivados de la ergolina, que también activan los receptores de la 5-
hidroxitriptamina (5-HT), incluido el subtipo 5-HT2B, y éstos se asociaron con la fibrosis valvular
pleuropulmonar y cardíaca, lo que trajo consigo importantes problemas de seguridad. Los agentes
utilizados actualmente (enumerados en la FIG. 7) son todos medicamentos no ergolínicos y carecen
de esta actividad. Una ventaja importante de los antagonistas de la dopamina es su vida media más
larga que la de la l-DOPA, lo que los convierte en candidatos atractivos como terapias
complementarias en pacientes con alteraciones motoras153,159. Además, la rotigotina está
disponible en forma de parche transdérmico que permite la administración continua de la droga. En
general, se cree que los antagonistas de la dopamina inducen una estimulación menos pulsátil de
los receptores estriatales de la dopamina que la l-DOPA y esto explica el riesgo considerablemente
reducido de inducir complicaciones motoras cuando los antagonistas de la dopamina se utilizan
como monoterapia inicial en la enfermedad de Parkinson158,159. Entre las desventajas figuran su
reducido nivel de efecto general en comparación con la l-DOPA y su potencial para inducir
somnolencia y trastornos del control de los impulsos; estos últimos están posiblemente asociados
con su actividad predominante en los receptores D3 que se encuentran en el estrato ventral, lo que
causa una excesiva estimulación de los sistemas de gratificación del cerebro160. La apomorfina
destaca entre los demás agonistas de la dopamina por su actividad combinada en los receptores D1
y D2 y su equipotencia a la l-DOPA161. Las infusiones continuas de apomorfina subcutánea no sólo
suavizan las fluctuaciones de la respuesta motora, sino que también se han asociado a la reducción
de las disquinesias preexistentes inducidas por la l-DOPA162. Actualmente, nuevas formulaciones
de apomorfina, para uso sublingual, están en desarrollo clínico163.

Objetivos farmacológicos no dopaminérgicos

A pesar del notable efecto del tratamiento dopaminérgico en los síntomas de la enfermedad de
Parkinson, existe una clara necesidad de terapias que se centren en otros sistemas farmacológicos.
Las categorías de síntomas que deben abordarse con esos tratamientos incluyen las complicaciones
de la terapia con l-DOPA, como las alteraciones motoras y la disquinesia inducida por la l-DOPA, así
como las características motoras resistentes a la l-DOPA ("no dopaminérgicas"), incluidos los
temblores resistentes al tratamiento, la congelación de la marcha, la inestabilidad postural y las
caídas, los trastornos de la deglución y el habla. En la actualidad, el único tratamiento farmacológico
disponible y eficaz para la disquinesia inducida por la l-DOPA es la amantadina, que se cree que
funciona como antagonista del receptor del N-metil-d-aspartato153,158,159. En el cuadro 2 figura
un resumen de los tratamientos farmacológicos no dopaminérgicos que se utilizan o se están
desarrollando para tratar diversos trastornos motores de la enfermedad de Parkinson.

en algunos pacientes, determinadas dolencias no motoras (como el dolor, la ansiedad, pánico,

depresión e intranquilidad) pueden presentar fluctuaciones en respuesta a la terapia dopaminérgica
y esas "fluctuaciones no motoras" pueden ser igual o más incapacitantes que los síntomas
motores121, 154. Muchos síntomas no motores no responden a la terapia de sustitución de la
dopamina y algunos se agravan o precipitan por este tratamiento121. Entre los objetivos
anatómicos de estos problemas figuran las conexiones aferentes, eferentes e intrínsecas de los
ganglios basales, diversas proyecciones del tronco encefálico, así como conexiones corticales
intrínsecas y, por último, numerosos objetivos fuera del sistema nervioso central (por ejemplo, en
el sistema nervioso autónomo)165. Los sistemas neurotransmisores y neuromoduladores no
 16

dopaminérgicos de estas diversas regiones que han estado implicados en los síntomas de la
enfermedad de Parkinson incluyen las vías glutamatérgicas, adenosinérgicas, noradrenérgicas,
serotoninérgicas, GABAérgicas, opioidérgicas, colinérgicas e histaminérgicas166.

La disfunción cognitiva, la depresión y las fallas autonómicas están entre los problemas no motores
más frecuentes y perjudiciales de la enfermedad de Parkinson. Los inhibidores de la colinesterasa
pueden tener efectos beneficiosos sorprendentes en los trastornos cognitivos de los pacientes con
la enfermedad de Parkinson que también padecen demencia, efecto que posiblemente esté
relacionado con la considerable pérdida de proyecciones colinérgicas del núcleo basal de
Meynert167,168. El tratamiento más eficaz para los síntomas psicóticos de la enfermedad de
Parkinson es la clozapina167,168. Todos los otros neurolépticos atípicos disponibles, aparte de la
quetiapina, empeoran el parkinsonismo, probablemente bloqueando los receptores estriatales de
dopamina D2. El mecanismo exacto de acción de la clozapina en la psicosis asociada a la enfermedad
de Parkinson es incierto; un efecto serotoninérgico está fuertemente respaldado por los recientes
resultados positivos del uso del antagonista inverso de 5-HT pimavanserin169. No se sabe si la
depresión en la enfermedad de Parkinson presenta las mismas bases anatómicas y patogenéticas
que la depresión en la población general170. De hecho, en consonancia con la depresión en otras
circunstancias, es probable que la depresión en la enfermedad de Parkinson no sea un trastorno
uniforme y homogéneo. Aunque los pacientes pueden responder a todos los tipos de medicamentos
antidepresivos, existen evidencias limitadas de que los antidepresivos tricíclicos pueden ser más
eficaces que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, lo que sugiere un papel más
importante de los sistemas noradrenérgicos, aunque esto aún no se ha establecido de manera
concluyente167. Por último, la disfunción autonómica es sumamente común, en particular en la
etapa tardía de la enfermedad de Parkinson, y las terapias farmacológicas se centran en gran medida
en los receptores del sistema nervioso autónomo. Entre ellas figuran el mineralocorticoide
fludrocortisona y los agentes adrenérgicos (como la midodrina y la etilefrina), el precursor de la
noradrenalina (es decir, la droxidopa) para tratar la hipotensión ortostática, los antimuscarínicos
(como la oxibutinina, la tolterodina o el cloruro de trospio) para el tratamiento en caso de urgencia
o incontinencia urinaria, y los medicamentos procinéticos (como el macrogol o la lubiprostona) en
el tratamiento del estreñimiento158,167,17.

ECP

El avance del ECP como tratamiento para la enfermedad de Parkinson se produjo en 1993 cuando
nuevos conceptos de los circuitos de los ganglios basales llevaron a la identificación del núcleo
subtalámico (FIG. 4) como un nuevo objetivo para el ECP172. La ECP se basa en el descubrimiento
de que la estimulación eléctrica de alta frecuencia (100-200 Hz) de objetivos cerebrales específicos
puede imitar el efecto de una lesión sin necesidad de destruir el tejido cerebral e implica la
implantación de un electrodo en el tejido cerebral. Desde entonces, numerosos ensayos clínicos han
confirmado la observación inicial sobre la notable eficacia antiparkinsoniana de la ECP del núcleo
subtalámico, que es actualmente una terapia basada en pruebas establecidas para las fluctuaciones
motoras y la disquinesia en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada153. La mejoría
inducida por la estimulación está vinculada a la respuesta previa al tratamiento con l-DOPA, es decir,
es poco probable que los pacientes con síntomas motores que no responden al tratamiento
dopaminérgico respondan a la ECP. La única excepción a esta regla es el temblor resistente a los
medicamentos en pacientes con una respuesta por lo general favorable a la l-DOPA, en los que la
 17

ECP puede controlar con éxito los temblores. En general, los candidatos potenciales padecen la
enfermedad de Parkinson idiopática con una excelente respuesta a la l-DOPA pero con
complicaciones motoras debidas al tratamiento médico prolongado 173. La demencia, la psicosis
aguda y la depresión grave son criterios de exclusión173. Los pacientes con enfermedad de
Parkinson de aparición temprana son los que mejor cumplen los criterios de inclusión de la ECP y
están sobrerrepresentados en el grupo intervenido. Aunque la edad avanzada no es un criterio de
exclusión absoluto para la cirugía, los eventos adversos quirúrgicos son más frecuentes en este
grupo, los síntomas resistentes a la DOP son más frecuentes, la rehabilitación motora es más lenta
y la fragilidad podría limitar el grado de restitución funcional. La ECP bilateral del núcleo subtalámico
reduce (es decir, mejora) las puntuaciones de UPDRS II (actividades de la vida diaria) y UPDRS III
(motoras) en un promedio de 50-60% en comparación con el estado médico preoperatorio externo.
La dosis total diaria de fármacos dopaminérgicos se reduce después de la cirugía en un promedio
del 60%. Como consecuencia, las disquinesias disminuyen en un 60-70% y las fluctuaciones
hipocinéticas se reducen notablemente, con una disminución del tiempo de descanso diario de
aproximadamente un 70%174. Varios ensayos controlados aleatorios han demostrado que la ECP
proporciona una mejor calidad de vida que el mejor tratamiento médico en pacientes con
fluctuaciones motoras clínicamente significativas y disquinesia174.

El glóbulo pálido interno es un objetivo quirúrgico alternativo para el tratamiento de las

complicaciones motoras, pero por lo general no permite la reducción de la administración de
medicamentos175. Los ensayos aleatorios que comparan los dos objetivos han producido
resultados contradictorios de beneficios motores similares176 o eficacia inferior a largo plazo en la
función motora y las fluctuaciones motoras con la cirugía en el glóbulo pálido interno frente al
núcleo subtalámico177.

La ECP es una terapia compleja que requiere un alto nivel de experiencia interdisciplinaria en la
correcta colocación quirúrgica de los electrodos, la programación postoperatoria y el ajuste de la
neuroestimulación y la terapia farmacológica173. Los eventos adversos más relevantes son las
hemorragias intracraneales y las complicaciones de los dispositivos (como infecciones y pérdidas de
plomo, entre otras), que representan una morbilidad permanente de >1-3%. La mortalidad de la
ECP es <0,5%178. Por lo tanto, el perfil de riesgo-beneficio de la ECP se considera generalmente
favorable, en particular, con respecto a las grandes mejoras en la calidad de vida en comparación
con el mejor tratamiento médico observado en los ensayos clínicos. Las secuelas psiquiátricas de la
ECP (por ejemplo, apatía, depresión, impulsividad o manía) no son infrecuentes y son el resultado
de una compleja interacción entre los síntomas psiquiátricos relacionados con la enfermedad, el
desequilibrio dopaminérgico debido a profundos cambios de medicación y los efectos inducidos por
la estimulación en los circuitos de los ganglios basales límbicos179. Actualmente se dispone de
mejores dispositivos que permiten un control más fino de la distribución espacial de la corriente
alrededor del electrodo, sistemas de neuroestimulación de circuito cerrado que autoajustan los
parámetros basados en los fisiomarcadores y sistemas especializados con asistencia electrónica
para la planificación quirúrgica y la programación postoperatoria, que podrían contribuir a que el
procedimiento dependa menos de los conocimientos de los expertos y a que los resultados sean
más coherentes en todos los establecimientos hospitalarios180.
 18

Tratamiento basado en el ejercicio

La mayoría de los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen que enfrentarse a discapacidades
motoras residuales que afectan la marcha y la movilidad, el control postural y el equilibrio, así como
la función del lenguaje y la deglución, que a menudo no responden bien a los medicamentos y en
su mayoría no responden a la ECP. Además del uso tradicional, un número cada vez mayor de
ensayos documentan los efectos de diversas estrategias basadas en el ejercicio en los resultados
motores clásicos (como la UPDRS), parámetros específicos (como la velocidad de marcha, el control
del equilibrio, la inmovilidad, la fuerza muscular y el lenguaje) o medidas globales (por ejemplo, la
calidad de vida)153,181,182. Estos avances son paralelos a las nuevas pruebas de investigación
sobre los efectos neuroplásticos y los posibles efectos neuroprotectores de los enfoques de
mejoramiento de la actividad en modelos experimentales183 y a las pruebas epidemiológicas sobre
la modulación del riesgo de la enfermedad de Parkinson mediante la actividad física184,185.

Calidad de Vida

Aunque los síntomas motores han estado en primer plano en los enfoques clínicos de la enfermedad
de Parkinson, la introducción de medidas de calidad de vida relacionadas con la salud informadas
por los pacientes permitió reconocer que la multitud de características motoras y no motoras de la
enfermedad de Parkinson tiene un efecto más amplio en la salud general de los pacientes que sólo
la deficiencia motora121. Está claro que la QOL se deteriora con el avance de la enfermedad y el
empeoramiento de la discapacidad motora186, pero en los pacientes con enfermedad de Parkinson
tratados de forma óptima, las características no motoras, en particular, los aspectos autonómicos,
cognitivos y psiquiátricos, presentan una mayor importancia para la QOL de los pacientes187.
Muchos síntomas no motores no se reportan ni se reconocen, y sólo en los últimos años se han
realizado ensayos de tratamiento para síntomas no motores específicos167,188. La característica
no motora de la enfermedad de Parkinson que se ha reportado más consistentemente y que se
asocia con una QOL más baja es el estado de ánimo depresivo, incluyendo la depresión
subsíndrome170. La mayoría de los estudios han excluido a los pacientes con demencia de los
estudios sobre la QOL, pero están apareciendo indicios de que el deterioro cognitivo también
contribuye de manera considerable a la QOL de los pacientes, incluso en las etapas iniciales189. La
gama de otros síntomas no motores que se observan en la enfermedad de Parkinson, como el
estreñimiento, la urgencia urinaria, el insomnio, la fatiga, el dolor, otras presentaciones
neuropsiquiátricas y la disfunción sexual, contribuyen a reducir los resultados de la QOL, en
particular en la enfermedad avanzada, y son potencialmente tratables190.

Los ensayos clínicos sobre el efecto de los tratamientos en los síntomas motores y no motores en la
enfermedad de Parkinson ahora incluyen con frecuencia mediciones de la calidad de vida. Las
mediciones de la QOL se han utilizado para combinar la evaluación de la eficacia y la tolerabilidad
de los tratamientos y comparar el efecto general de los tratamientos en la QOL general de de los
pacientes, y no solamente en los aspectos específicos de la enfermedad. Entre los ejemplos de
tratamientos que han demostrado una mejoría de la calidad de vida en los pacientes con la
enfermedad de Parkinson figuran las medicinas antiparkinsonianas, la cirugía de ECP146, el
ejercicio182, la intervención multidisciplinaria191 y los tratamientos de los síntomas no motores y
las afecciones comórbidas188.
 19

El bienestar del cuidador de un paciente con la enfermedad de Parkinson también se ve afectado

por las dificultades que supone apoyar a una persona que tiene tanto impedimentos físicos como
problemas de salud mental. Los factores que más contribuyen a la sobrecarga del cuidador son la
demencia, las caídas y los síntomas no motores192, y la calidad de vida del paciente y el estado de
ánimo están estrechamente relacionados con la sobrecarga del cuidador193. Actualmente, no se ha
validado ninguna inter vención para mejorar la sobrecarga de los cuidadores, aunque hay en marcha
varios ensayos.

Perspectivas

Desafíos

Uno de los principales retos de la investigación sobre la enfermedad de Parkinson es que los factores
ambientales (por ejemplo, los contaminantes) y el estilo de vida (por ejemplo, la dieta, el ejercicio y
el tabaquismo) probablemente contribuyen a que exista un riesgo a lo largo de la vida, en parte por
afectar al epigenoma en el sistema nervioso. Estos factores son difíciles de medir con precisión en
grandes cohortes a lo largo de los decenios en que éstos tienen una incidencia. En segundo lugar, la
enfermedad de Parkinson es probablemente una enfermedad multifactorial. Por lo tanto, tanto los
mecanismos moleculares patogenéticos iniciales como algunos de sus efectos posteriores
probablemente se presentan entre pacientes, incluso si los resultados finales (α - agregación de
sinucleína y neurodegeneración nigral) son comunes. En tercer lugar, la sintomatología, la evolución
clínica y la neuropatología de la enfermedad de Parkinson varían entre los pacientes, lo que apoya
la idea de que varias formas de patogénesis molecular coexisten en los ámbitos de diagnóstico de
la enfermedad. Cuarto, es concebible que el desarrollo de la enfermedad requiera la activación
simultánea de más de una vía patogenética, y que ciertos mecanismos de defensa celular fallen
concomitantemente. Por último, se encuentra presente el proceso de envejecimiento celular
normal, que se superpone a la compleja interacción entre los múltiples factores desencadenantes y
las fallas de las capacidades de defensa. El mayor factor de riesgo de la enfermedad de Parkinson es
el aumento de la edad y, posiblemente, las mismas alteraciones moleculares que maneja con
habilidad una neurona joven tienen consecuencias catastróficas en una contraparte envejecida.
Todo esto determina que la planificación y el desarrollo de las posibles intervenciones modificadoras
de la enfermedad en los ensayos clínicos sean extremadamente complejos, y por lo tanto, son
elevados los riesgos de fracasar en la realización de ensayos controlados.

Factores predictivos

A pesar de estos desafíos, ahora también existe, por primera vez, una posibilidad realista de definir
las poblaciones de riesgo o los individuos en las primeras etapas de la enfermedad de Parkinson.
Sobre la base de varios estudios prospectivos basados en poblaciones, se han identificado varios
factores que se asocian con un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson. Entre ellos
figuran los aspectos conductuales (como la abstinencia de fumar o el no consumo de cafeína), los
cambios fisiológicos (como la hiposmia, el estreñimiento o las alteraciones motoras sutiles) y, lo que
es más importante, la presencia de la enfermedad de Parkinson. También se están caracterizando
cada vez más los biomarcadores genéticos, proteómicos, metabolómicos y tisulares, y la
neuroimagen podría desempeñar en el futuro un importante papel en el suministro de información
sobre el riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson. Los actuales estudios prospectivos de
cohortes están tratando de evaluar las sensibilidades, las especificidades y el valor predictivo de
 20

diversos marcadores de riesgo. Esos datos serán cruciales para definir cohortes para futuros
estudios de modificación de la enfermedad en poblaciones de riesgo. Los criterios de investigación
propuestos recientemente por el SMD para la enfermedad de Parkinson prodrómica ya se han
examinado retrospectivamente en un estudio basado en datos poblacionales y se consideran
prometedores como un primer paso operacional hacia futuros estudios preventivos145.

Biomarcadores

Los biomarcadores específicos y sensibles que pueden utilizarse para evaluar el riesgo o la
progresión de la enfermedad o para potenciar el diagnóstico precoz son una necesidad importante
tanto en la investigación como en la atención clínica de los pacientes con enfermedad de Parkinson.
Por ejemplo, se ha comprobado que el aumento de los niveles de ácido úrico sérico o plasmático se
asocia con una disminución del riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson; en un metaanálisis
se calculó una relación de tasa combinada de 0,80 para la enfermedad de Parkinson en personas
con un aumento de una desviación estándar en los niveles de ácido úrico194. En otro estudio
reciente se utilizaron datos de seis cohortes independientes de pacientes con enfermedad de
Parkinson y controles sanos para elaborar un modelo de clasificación a partir de 30 factores de
riesgo genético, antecedentes familiares, función olfativa, sexo y edad, y se constató una excelente
separación entre los dos grupos de diagnóstico195.

Las alteraciones de la microbiota intestinal sólo recientemente han adquirido relevancia en las
investigaciones sobre la enfermedad de Parkinson, y varios estudios han mostrado diferencias en la
composición de la microbiota intestinal en pacientes con enfermedad de Parkinson en comparación
con los controles196 (véase la información complementaria S2 (cuadro)). La aplicación de técnicas
"ómicas" -como la proteómica, la metabolómica y la transcriptómica- son herramientas poderosas
que son capaces de realizar análisis de masa para identificar pequeños cambios en los perfiles de
proteínas, del metabolito o del ARN en los fluidos o incluso en los tejidos de personas sanas y
enfermas, y se han empezado a utilizar en la enfermedad de Parkinson197. El reciente inicio de
grandes consorcios de múltiples centros para el desarrollo de biomarcadores en la enfermedad de
Parkinson resulta prometedor para el descubrimiento de nuevos y potentes biomarcadores136.

Además, en estudios recientes se ha tratado de detectar la patología relacionada con la sinucleína

en el sistema nervioso autónomo mediante biopsias de punción cutánea, biopsias de las glándulas
salivales y biopsias gastrointestinales, con el objetivo último de definir marcadores de diagnóstico
para las etapas más tempranas de la enfermedad de Parkinson66. En dos estudios se encontró un
aumento de la agregación de α-sinucleína y pérdida de fibras en las fibras sudomotoras y
pilomotoras autónomas en las biopsias de punción cutánea, y estas características separaron a los
pacientes con la enfermedad de Parkinson de los controles con una alta precisión diagnóstica
198.199. Resulta interesante que en los estudios también se haya encontrado inmunotinción para
la sinucleína fosforilada α en biopsias de colon y de glándulas submandibulares en individuos con
enfermedad de reflujo gastroesofágico idiopática, lo que sugiere que este marcador podría utilizarse
para detectar la enfermedad de Parkinson prodrómica (véase más adelante)200,201.
 21

Terapias experimentales

Dos técnicas altamente experimentales que se centran en lograr la reparación estructural o

neuroquímica del cerebro en la enfermedad de Parkinson han generado un gran interés durante las
últimas décadas: la terapia genética y el trasplante de células. Aunque el progreso hacia una
traducción clínica exitosa no ha sido rápido en ninguno de los dos casos, ambos siguen siendo
enfoques conceptualmente importantes que, si tienen éxito, pueden tener un gran impacto clínico.
Además, los recientes avances en nuestra comprensión de la patogénesis molecular de la
enfermedad de Parkinson han revelado nuevas objetivos terapéuticos para las terapias
farmacológicas modificadoras de la enfermedad.

Terapia genética. Las dos estrategias principales de la terapia génica en la enfermedad de Parkinson
son la expresión de los factores de crecimiento por medio de vectores virales o enzimas
sintetizadoras de neurotransmisores. Un vasto conjunto de pruebas experimentales sugiere que los
integrantes de la familia de los factores neurotróficos derivados de la línea celular glial (GDNF)
protegen a las neuronas dopaminérgicas nigrales de la muerte y promueven la regeneración de sus
axones después de los daños202. Un pequeño ensayo abierto con inyecciones de GDNF en el
putamen en pacientes con enfermedad de Parkinson ha generado confianza al sugerir que el GDNF
podría reducir los síntomas203, pero un ensayo de mayor tamaño controlado por placebo con
inyecciones de dosis más pequeñas de GDNF no mostró beneficios clínicos204. Este decepcionante
resultado del ensayo controlado del GDNF no desalentó a la empresa Ceregene a probar la terapia
génica que inducía la expresión de neurturina, un integrante menos potente de la familia de factores
de crecimiento del GDNF que había demostrado eficacia en modelos animales205. En una serie de
ensayos dirigidos al putamen o tanto al putamen como a la sustancia negra, se comprobó que la
expresión de neurturina mediada por el virus adeno-asociado (AAV) era segura, pero, una vez más,
ninguno de los dos enfoques superó la prueba de los ensayos clínicos aleatorios206,207. Los
resultados postmortem indicaron que la neurturina sólo se expresaba en relativamente pocas
células que rodeaban las vías de inyección, lo que limitaba su potencial neurorrestaurador, y se ha
sugerido que se centra en las etapas tempranas de la enfermedad de Parkinson, cuando aún
permanecen funcionales más axones nigroestriatales206,207. Un ensayo de seguridad en curso
(cuya finalización se prevé para 2018) está probando los efectos de la expresión de GDNF mediada
por AAV en la enfermedad de Parkinson, y con una tecnología de vectores mejorada y una mejor
comprensión de los efectos de los factores de crecimiento, es probable que en el futuro se realicen
nuevos esfuerzos para inducir la neurorrestauración.

También se están llevando a cabo ensayos clínicos que utilizan la expresión de enzimas clave en la
vía de síntesis de la dopamina por medio de vectores virales. De este modo, en diferentes estudios
se han aplicado al estrato vírico vectores lentivirales y AAV que expresan la tirosina hidroxilasa con
cofactores y AADC, habiéndose publicado ya los primeros reportes de seguridad208,209. La
estrategia consiste en modificar genéticamente las células del estriado para que puedan producir y
liberar dopamina localmente, ya sea a partir de la tirosina o de la l-DOPA o la dopamina administrada
periféricamente. Los estudios en animales han demostrado que este enfoque es factible y que
podría no sólo proporcionar un alivio de los síntomas motores dependientes de la dopamina, sino
que, al proporcionar una estimulación constante de los receptores de dopamina, también podría
reducir el riesgo de que se produzcan fluctuaciones motoras más adelante210,211. Otro enfoque se
ha centrado en el núcleo subtalámico con la entrega de glutamato decarboxilasa mediada por
 22

vectores del AAV2 para inducir la inhibición de la activación del núcleo subtalámico por parte de
GABAergic, con resultados prometedores de un ensayo de fase II controlado por una cirugía
simulada212

Transplante de células fetales. En la década de 1990, el trasplante de células se consideró un

enfoque prometedor para la reparación del cerebro en la enfermedad de Parkinson. En ensayos
abiertos se sugirió que las neuronas dopaminérgicas inmaduras obtenidas de embriones o fetos
abortados no sólo podían restablecer la transmisión y la conectividad de la dopamina estriatal (como
lo demuestran la TEP in vivo y los descubrimientos morfológicos de la autopsia) sino que también
podían reducir los síntomas motores213.214. Sin embargo, la publicación de dos ensayos doble
ciego controlados por placebo patrocinados por el Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos
en 2001 y 2003 detuvo los programas clínicos215,216. No sólo no hubo pruebas de beneficio clínico
en esos ensayos, sino que también se informó de que algunos pacientes desarrollaron disquinesias
no controlables inducidas por injertos215.216, lo que también se confirmó en un análisis
retrospectivo de los pacientes en los ensayos abiertos217. Aunque los ensayos clínicos se
interrumpieron, las investigaciones de laboratorio sobre los mecanismos subyacentes a esos efectos
adversos comenzaron al mismo tiempo que nacía la era moderna de las investigaciones sobre
terapias con células madre regenerativas. Sobre la base de experimentos con animales y
observaciones clínicas, hoy en día se cree que es improbable que se desarrollen disquinesias
inducidas por injertos si se reduce al mínimo el número de neuronas serotoninérgicas incluidas en
el tejido disecado de un injerto218 y si los pacientes seleccionados no presentan ya disquinesias
inducidas por l-DOPA con anterioridad a la cirugía219. En 2008, se plantearon inquietudes sobre el
futuro del enfoque de trasplante de células cuando se informó de que la patología de Lewy se
presentaba en el interior de las neuronas injertadas más de 10 años después de la cirugía. Hoy en
día, existe consenso en que hay signos progresivos de degeneración (pérdida de los transportadores
de dopamina y de la tirosina hidroxilasa, así como la aparición de la patología de Lewy) en las
neuronas injertadas220, pero que transcurre mucho más de una década antes de que estos cambios
patológicos puedan perjudicar la función de los trasplantes. En el marco de investigación abierta, se
mostraron pruebas cuantitativas de los efectos beneficiosos del injerto en al menos dos pacientes
hasta 15-18 años después de la cirugía221. En 2015, el equipo TRANSEURO, subvencionado por la
Unión Europea, inició un estudio abierto con implantes de neuronas dopaminérgicas fetales; este
grupo tiene previsto operar a 20 pacientes, todos ellos en una fase relativamente temprana de la
enfermedad, antes de finales de 2017 (REFS 222.223). Este ensayo ayudará a aclarar si se pueden
evitar las disquinesias inducidas por injerto y también ayudará a sentar las bases para futuros
ensayos que utilicen neuronas derivadas de células madre como fuente de neuronas
dopaminérgicas trasplantables.

Células madre como tejido donante. En los últimos 10-15 años, la terapia experimental con células
madre en modelos animales de la enfermedad de Parkinson se ha desarrollado
significativamente222. Hoy en día, es posible generar neuronas dopaminérgicas con características
de un cerebro medio a partir de dos formas de células madre pluripotentes humanas: las células
madre embrionarias humanas y las células madre pluripotentes inducidas por el ser humano222.
Estudios recientes han demostrado que sobreviven al injerto en animales, cultivan axones que
inervan el cerebro y apoyan la recuperación funcional de déficits inducidos por lesiones222. Las
investigaciones actuales se centran en resolver problemas relacionados con el aumento de la
 23

producción de células, garantizar la seguridad y satisfacer las crecientes exigencias reglamentarias

que se imponen a los productos biológicos222. Aunque varias entidades comerciales ya anuncian
diferentes tipos de terapias con células madre para la enfermedad de Parkinson, el fundamento
científico subyacente para utilizar el tipo de células propuesto no es con frecuencia convincente
224. La elaboración de ensayos con células madre debería seguir las directrices establecidas por la
Sociedad Internacional de Investigación sobre Células Madre225. Cabe esperar que los ensayos
clínicos de trasplante de células en la enfermedad de Parkinson que utilizan productos derivados de
células madre, que están bien validados científicamente, se inicien dentro de dos o tres años. Los
progresos en esta esfera se ven estimulados por la existencia de un consorcio internacional de
científicos llamado G-Force-PD, que se dedica a la traducción clínica de la terapia con células madre
en la enfermedad de Parkinson y mantiene reuniones periódicas en las que se difunden los avances
y protocolos técnicos22.

Nuevos objetivos para la modificación de la enfermedad. Las crecientes pruebas de oligomerización

y agregación fibrilar de las especies patológicas de α-sinucleína y su posible transmisión de célula a
célula como un evento clave en la patogénesis molecular de la enfermedad de Parkinson han hecho
que la multimerización y la manipulación extracelular e intracelular de esta proteína se conviertan
en el foco principal de nuevas terapias. Actualmente se están desarrollando activamente dos
enfoques inmunológicos. En primer lugar, la inmunización activa con una nueva vacuna que
contiene péptidos cortos homólogos a α-sinucleína conjugada con un portador (AFFITOPE, AFFiRiS)
indujo la formación de anticuerpos dirigidos específicamente contra la terminal carboxílica de la α-
sinucleína humana, eliminó los agregados de α-sinucleína y redujo la neuropatología en un modelo
de ratón transgénico con enfermedad de Parkinson226. Un ensayo de seguridad de fase I/II en 28
personas con enfermedad de Parkinson también aportó pruebas de la inducción de la formación de
anticuerpos contra α-sinucleína sin que hubiera problemas de seguridad, así como de la eficacia
inmunológica de vacunaciones de refuerzo hasta tres años después de la inmunización inicial227.
Actualmente se está llevando a cabo un ensayo de fase II controlado por placebo del AFF03, una
segunda vacuna de tecnología AFFITOPE contra α-sinucleína.

Un segundo enfoque es la inmunización pasiva mediante anticuerpos monoclonales contra α-

sinucleína y, hasta la fecha, tres compuestos candidatos han llegado a fases tempranas de desarrollo
clínico228. Tras la reciente publicación de un estudio de fase I controlado por placebo, realizado por
primera vez en humanos, de uno de estos compuestos (PRX002)229 , es casi seguro que este campo
también cobrará importancia en los próximos 5 años en la enfermedad de Parkinson.

Otros enfoques de focalización de la α-sinucleína se centran en los sitios extracelulares de unión a

la α-sinucleína, los inhibidores de la agregación de la α-sinucleína o los potenciadores de la
depuración de la α-sinucleína a través del LAS135,230, pero aún no se ha avanzado en el desarrollo
clínico. Sin embargo, otros enfoques experimentales persiguen objetivos diferentes, como el
antagonista del receptor del péptido parecido al glucagón 1 (exenatida)231 , el precursor del urato
(inosina)232 , la chaperona GBA (ambroxol)233 o el antagonista del canal de calcio (isradipina)234 ,
y algunos de ellos se están probando actualmente en ensayos clínicos en la enfermedad de
Parkinson.
 24

Ensayos clínicos. Hasta la fecha, todos los ensayos clínicos de modificación de la enfermedad de
Parkinson se han realizado en individuos con enfermedad temprana definida por la presencia de
características motoras clásicas, y todos ellos no han mostrado efectos positivos inequívocos. El
estudio de las intervenciones en la fase prodrómica o preclínica de la enfermedad debería ofrecer
una mayor posibilidad de éxito, suponiendo una patología menos avanzada y un mayor potencial
para intervenir en puntos cruciales de la patogénesis molecular. Éstos podrían tener mayores
probabilidades de éxito si se puede demostrar que los pacientes reclutados en los ensayos clínicos
comparten alguna forma de biomarcador relacionado con el mecanismo patogenético
terapéuticamente focalizado.

REFERENCIAS..
 25

Figura 1 | Incidencia y prevalencia de la enfermedad de Parkinson. a | Prevalencia de la

enfermedad de Parkinson en hombres y mujeres por cada 100.000 personas. b | Tasa de
incidencia de la enfermedad de Parkinson por cada 100.000 personas-año. Los datos proceden de
dos meta-análisis recientes, en los que se utilizaron tasas brutas sin ajustes por diferencias
demográficas o metodológicas entre los estudios 4,2,235.

Figura 2 | Las principales neuropatologías diagnósticas de la enfermedad de Parkinson, a | La

enfermedad de Parkinson (EP) se define por la despigmentación de la sustancia negra (SN) (panel
derecho comparado con el control (panel izquierdo). Se muestran secciones macroscópicas
(encastradas) y transversales del mesencéfalo tras la tinción inmunohistoquímica para la tirosina
hidroxilasa, la enzima reguladora de la tasa de síntesis de la dopamina. La tinción con hematoxilina
y eosina de la región ventrolateral del SN muestra una distribución normal de las neuronas
pigmentadas en un control sano (parte b) y una pérdida de células pigmentadas moderada (parte
c) o grave (parte d) en la EP que es significativa desde el punto de vista diagnóstico. e-g | La tinción
inmunohistoquímica de α-sinucleína muestra los cuerpos de Lewy redondos e intracitoplasmáticos
(flecha en la parte e), depósitos granulares más difusos de α-sinucleína (parte e y parte f),
depósitos en procesos celulares neuronales (parte f), estructuras extracelulares en forma de
puntos de α-sinucleína (parte f) y esferoides de α-sinucleína en los axones (parte g). h | La
progresión teorizada de la agregación de α-sinucleína en la EP sin patología de Alzheimer. α-Las
inclusiones de sinucleína se producen en las neuronas colinérgicas y monoaminérgicas del tronco
encefálico inferior en casos asintomáticos (etapa I y etapa II de Braak), se infiltran en neuronas
similares del cerebro medio y el cerebro anterior basal en las que presentan los síntomas motores
de la EP (etapa III y etapa IV de Braak), y luego se encuentran más adelante en las regiones
cerebrales límbicas y neocorticales con progresión de la enfermedad (etapa V y etapa VI de
Braak)236. 3N, 3ª fibra nerviosa; CP, pedúnculo cerebral; RN, núcleo rojo. Parte h adaptada con
permiso de REF. 236, Wiley.

Figura 3. Mecanismos moleculares involucrados en la enfermedad de Parkinson. Diagrama

esquemático que muestra las interacciones entre las principales vías moleculares implicadas en la
patogénesis de la enfermedad de Parkinson.
 26

Figura 4 | Cambios en la actividad de los circuitos de la corteza motora en la enfermedad de

Parkinson. El circuito motor consiste en proyecciones corticoestriadas de la corteza motora
primaria, área motora suplementaria, corteza motora cingulada y corteza premotora, terminando
en dendritas de neuronas espinosas del medio estriado. La vía hiperdirecta tiene una conectividad
glutamatérgica directa desde la corteza motora hasta el núcleo subtalámico. El glóbulo pálido
interno y la sustancia negra por encima de las reticulaciones son los dos principales núcleos de
salida de los ganglios basales y se proyectan hacia el tronco cerebral y el tálamo ventrolateral. Las
proyecciones estriatales hacia estos núcleos de salida se dividen en vías "directas" e "indirectas".
La vía directa es una conexión monosináptica entre las neuronas espinosas medias que expresan
los receptores de dopamina D1 y las neuronas GABA- alérgicas en el glóbulo pálido interno y la
substantia nigra pars reticulata. La vía "indirecta" se origina en neuronas medianas espinosas que
expresan receptores D2, que se proyectan al globo pálido externo, y llega al globo pálido interno a
través del núcleo subtalámico como un enlace glutamatérgico. A través de estas dos vías, el tono
dopaminérgico estriado regula la actividad de salida del GABAergic de los ganglios basales. Como
se ha indicado, el parkinsonismo se asocia con cambios en estos enlaces. De hecho, la deficiencia
de dopamina en el estriado tiene efectos opuestos en las vías directas e indirectas. Aunque la
actividad de la vía directa mediada por D1 se reduce, la actividad de la vía indirecta mediada por
D2 aumenta, lo que da lugar al efecto neto de un fuerte aumento de la tasa de disparo de las
neuronas de salida de los ganglios basales del GABAergic, que inhiben en exceso las zonas
talamocorticales y del tronco encefálico posteriores.

Figura 5. Síntomas clínicos asociados con la progresión de la enfermedad de Parkinson. El

diagnóstico de la enfermedad de Parkinson se produce con la aparición de síntomas motores (fase
temprana de la enfermedad de Parkinson), típicamente a finales de los años cincuenta, pero
puede ir precedido de una fase prodrómica de años o incluso décadas, que se caracteriza por
síntomas no motores específicos (enfermedad prodrómica de Parkinson). Los síntomas no
motores se hacen cada vez más frecuentes y evidentes en el curso de la enfermedad, pero pueden
estar presentes en grado variable en todas las etapas de la enfermedad de Parkinson. La
discapacidad progresiva de la enfermedad de Parkinson se debe a la combinación de estos
problemas no motores con el aumento de la gravedad de las características motoras esenciales, el
desarrollo de complicaciones motoras inducidas por la l-DOPA (enfermedad de Parkinson en su
etapa media) y la evolución de discapacidades motoras que no responden a la l-DOPA, como la
inestabilidad postural, problemas de marcha (incluida la inmovilidad) y la disfagia (enfermedad de
Parkinson en su etapa tardía). REM, movimiento ocular rápido.

Figura 6 | Métodos de imagen utilizados para estudiar la enfermedad de Parkinson. a | Las

imágenes de DOPATEP 18F muestran una captación bilateral normal del trazador en el putamen y
los núcleos caudados (una típica estructura en forma de coma) en un control sano (HC; panel
izquierdo), mientras que la captación es asimétrica con una reducción más marcada en el putamen
derecho en comparación con el izquierdo en un paciente con enfermedad de Parkinson en etapa
temprana predominantemente del lado izquierdo (PD; panel derecho). b | La TC de emisión
monofotónica de metaiodobenzilguanidina (MIBG SPECT) muestra una denervación simpática
cardíaca con una profunda reducción de la captación de MIBG en el corazón (H) de un paciente
con EP temprana (panel derecho) en comparación con un HC (panel izquierdo). c | Resonancia
magnética de la sustancia negra (SN). El panel izquierdo muestra una exploración por imágenes
 27

ponderadas por susceptibilidad (SWI) de una HC que demuestra un área ovoide de hiperintensidad
(flechas) dentro de la SN dorsolateral, que está ausente en los pacientes con EP (panel derecho). d
| IRM sensible a la neuromelanina de la SN (círculos negros en el panel izquierdo) muestra una
reducción de la intensidad de la señal en la parte lateral (flecha) en un paciente con EP temprana
(panel derecho) en comparación con la HC (panel izquierdo). No se observan cambios en la
materia gris periacueductal (círculo blanco en el panel izquierdo). e | La ecografía transcraneal
(plano axial) muestra un área ampliada de ecogenicidad en la región de la SN en un paciente con
EP (panel derecho) en comparación con un HC (panel izquierdo). Las líneas sólidas marcan el área
del mesencéfalo, las líneas punteadas marcan el área ecogénica en el sitio anatómico de la SN en
el lado de la insonación. M, mediastino; RN, núcleo rojo. La parte c se adapta con el permiso del
REF. 237, Wiley. La parte d se adapta con del libro…

Figura 7. Objetivos de los fármacos dopaminérgicos en la enfermedad de Parkinson. Los objetivos

presinápticos incluyen la sustitución de l-DOPA combinada con inhibidores periféricos activos del
aminoácido aromático decarboxilasa (AADC) o la catecol-O-metiltransferasa (COMT). Los
inhibidores de la monoaminoxidasa tipo B (MAOB) aumentan la disponibilidad sináptica de la
dopamina (tanto endógena como exógena), mientras que los antagonistas de la dopamina actúan
de manera postsináptica. La flecha rayada de la sangre al cerebro designa la barrera
hematoencefálica (BBB) de transporte de l-DOPA. La flecha discontinua que atraviesa el
transportador de dopamina (DAT) denota la recaptación de dopamina de la hendidura sináptica. 3-
O-M-DOPA, 3-O-metil-DOPA; D1R, receptor de dopamina D1; DOPAC, ácido 3,4-dioxifenilacético;
TH, tirosina hidroxilasa.
 28

Recuadro 1 | Criterios de diagnóstico del SMD para la enfermedad de Parkinson

Paso 1: diagnóstico de parkinsonismo (característica principal)

- Presencia de bradiquinesia como lentitud de movimiento y disminución de la amplitud o la

velocidad (o vacilaciones o paradas progresivas) al continuar los movimientos

- En combinación con al menos una de las siguientes: rigidez y/o temblor en reposo.

Paso 2: determinar la enfermedad de Parkinson como la causa del parkinsonismo con dos niveles
de confirmación del diagnóstico.

El diagnóstico de la enfermedad de Parkinson clínicamente establecida requiere los tres siguientes

parámetros

- Ausencia de criterios de exclusión absoluta. Estos criterios incluyen pruebas clínicas o de imagen
para diagnósticos alternativos de parkinsonismo, como el parkinsonismo atípico, el parkinsonismo
inducido por drogas o temblor esencial.

- Dos o más criterios de apoyo. Estos incluyen la respuesta a la l-DOPA, la presencia del clásico
temblor en reposo, la presencia de disquinesias inducidas por la l-DOPA, la presencia de pérdida
olfativa o denervación simpática cardíaca en la escintigrafía con metaiodobenzilguanidina (MIBG).

- Sin banderas rojas. Se refiere a las características que son inusuales pero no absolutamente
excluyentes de la enfermedad de Parkinson, por ejemplo, la rápida progresión del deterioro de la
marcha que requiere el uso de una silla de ruedas o el desarrollo de un fallo autonómico grave
dentro de los cinco años siguientes a su aparición.

El diagnóstico de la enfermedad de Parkinson clínicamente probable requiere:

- Ausencia de criterios de exclusión absoluta (mencionados anteriormente).

- Presencia de banderas rojas (mencionadas anteriormente) que se contrarrestan con criterios de

apoyo. Para una lista completa de los criterios de exclusión absoluta, las banderas rojas y los
criterios de apoyo, véase el REF 118.

MDS Sociedad Internacional de Parkinson y Trastornos del Movimiento

 29

Cuadro 2 | Complicaciones motoras inducidas por la l-DOPA

La exposición crónica a la l-DOPA se asocia con el desarrollo de complicaciones motoras en ~30%

de los pacientes con enfermedad de Parkinson después de 2-3 años de exposición y >50% después
de >5 años. Los principales factores de riesgo son la alta dosis de l-DOPA, la mayor duración de la
enfermedad y una edad más joven. Las fluctuaciones de la respuesta motora se denominan a
menudo oscilaciones del tipo "on-off", por analogía con la acción de un interruptor, en el que las
dosis individuales de l-DOPA producen un control de los síntomas (estado "on"), que es sustituido
por el estado "off" cuando los efectos de la droga han desaparecido y los síntomas reaparecen.
Estos reflejan la corta vida media de la l-DOPA, pero las variaciones en la absorción
gastrointestinal y el transporte de la barrera hematoencefálica, así como los cambios
farmacodinámicos estriatales también cumplen una función, produciendo así diferentes patrones
de variación en la respuesta motora.

Las disquinesias inducidas por la l-DOPA son movimientos involuntarios accidentales que pueden
ser de apariencia coréica, distónica o mixta y se producen en diferente asociación temporal con el
ciclo de respuesta de la l-DOPA: las disquinesias asociadas con el estado on son con mayor
frecuencia de naturaleza coréica y afectan a las extremidades, el tronco, la cara y el cuello,
mientras que los movimientos asociados con el estado off son distónicos con espasmos dolorosos
que afectan principalmente al pie y a las extremidades inferiores. Algunos pacientes experimentan
disquinesias (coréicas o mixtas) en momentos de transición a una fase on o off (disquinesias
bifásicas). Los mecanismos subyacentes a las disquinesias inducidas por la l-DOPA incluyen
mecanismos presinápticos y postsinápticos: la pérdida de terminales nigroestriatales
dopaminérgicas conduce a una reducción de la capacidad de almacenamiento de dopamina
presináptica y a una liberación de dopamina desregulada, mientras que la administración
discontinua de l-DOPA da lugar a la activación pulsátil de los receptores de dopamina
postsinápticos. La actividad de producción estriatal se ve alterada debido a la hipersensibilidad de
los receptores de dopamina y a los cambios estructurales y moleculares que conducen a la
alteración del procesamiento de la señal en las neuronas estriatales. La plasticidad inadaptada
serotoninérgica asociada a la formación de terminales serotoninérgicos estriatales, que puede
provocar la liberación ectópica de dopamina, y la excesiva actividad glutamatérgica en las
proyecciones corticoestriadas y subtalamopallidales contribuyen a la alteración de los patrones de
actividad en las redes de ganglios-talamocortical basales.
 30

Tabla 1 | Clasificación del parkinsonismo hereditario

símbolo de locus Nueva locus de genes Genes OMIM (número Indicios clínicos
designación MIM fenotípico;
numero MIM de
locus de genes
Enfermedad de Parkinson autosómica dominante
Las mutaciones missense
(PARK1) causan el fenotipo
clásico de la enfermedad
de Parkinson. La
duplicación o triplicación
de este gen (PARK4) causa
la enfermedad de
Parkinson de inicio
temprano con demencia
prominente
Fenotipo clásico de la
enfermedad de Parkinson.
Las variaciones en el LRRK2
incluyen variantes de
riesgo y mutaciones
causantes de
enfermedades
Fenotipo clásico de la
enfermedad de Parkinson
Enfermedad de Parkinson de inicio temprano (herencia
autosómica recesiva)
A menudo se presenta con
distonía en las
extremidades inferiores
Las características
psiquiátricas son comunes
Enfermedad de Parkinson
de inicio temprano
El inicio del parkinsonismo
entre las décadas tercera y
quinta de la vida
Formas genéticas complejas (herencia autosómica recesiva)§
El parkinsonismo de inicio
temprano con un fenotipo
complejo (por ejemplo,
distonía, parálisis de la
mirada supranuclear,
signos piramidales y
disfunción cognitiva);
también conocido como
síndrome de Kufor-Rakeb
PLAN (o NBIA2) se
caracteriza por un fenotipo
clínico complejo, que no
incluye el parkinsonismo
en la mayoría de los casos
El parkinsonismo de inicio
temprano con signos
piramidales y un fenotipo
complejo variable (por
ejemplo, parálisis de la
 31

mirada supranuclear,
inestabilidad postural
temprana, corea y distonía
El parkinsonismo juvenil
que ocasionalmente se
asocia con retraso mental
y convulsiones
Los pacientes pueden
tener convulsiones,
deterioro cognitivo,
movimientos oculares
anormales y distonía.
El parkinsonismo de inicio
en la edad adulta asociado
a un deterioro cognitivo
progresivo que conduce a
la demencia y la
disautonomía
Los símbolos de locus cumplen con el catálogo de la Herencia Mendeliana en Línea en el Hombre
(OMIM) (https://omim.org). Siete loci, a los que se les ha asignado una designación PARK, tienen
una relación aún no confirmada con la enfermedad (es decir, PARK3, gen desconocido en 2p13;
PARK5, UCHL1 en 4p13; PARK11, GIGYF25 en 2q37. 1; PARK13, HTRA2 en 2p13.1; PARK18, ELF4G1
en 3q27.1; PARK21, DNAJC13 en 3q22; y PARK22, CHCHD2 en 7p11.2) y tres se clasifican como loci
de riesgo (PARK10 en 1p32; PARK12 en Xq21-q25; y PARK16 en 1q32). También se ha descrito muy
recientemente que las mutaciones en el TMEM230 en 20p12 causan la enfermedad de Parkinson
monogénica, pero la relación causal con la enfermedad es todavía incierta134,240. MDS, Sociedad
Internacional de Parkinson y Trastornos del Movimiento; NBIA2, neurodegeneración con
acumulación de hierro en el cerebro 2A; PLAN, neurodegeneración asociada a PLA2G6. *Ver REFS
133,241. ‡Sobre la base de las recomendaciones del Grupo de Trabajo del MDS sobre la
nomenclatura de los trastornos genéticos del movimiento, que se actualizará regularmente:
MDSGene; disponible en http://www.mdsgene.org133,241. §Formas genéticas complejas que
tienen el parkinsonismo como una característica clínica clave, pero que también presentan
características atípicas, multisistémicas u otros trastornos del movimiento.
 32

Tabla 2 | Tratamientos farmacológicos no dopaminérgicos en los síntomas motores de la

enfermedad de Parkinson*
Mecanismo de acción Ejemplos Comentarios
Alteraciones motoras y
Parkinsonismo
Antagonistas del receptor de la Istradefilina, preladenante y La istradefilina está aprobada en
adenosina A2A tozadenante Japón y está bajo
evaluación adicional en otros países
- El desarrollo del preladenante se ha
detenido.
- El tozadenante se encuentra
actualmente en la fase III
Actividad mixta que incluye la Safinamida y zonisamida La Safinamida está aprobada en
inhibición de los canales de Europa y está siendo revisada por la
sodio/calcio y la actividad del FDA de los EE.UU.
monoamino oxidasa tipo B (MAOB) - La zonisamida está aprobada para
su uso en Japón
Temblor
Anticolinérgicos Muchos disponibles A menudo mal tolerado; los
recientes más selectivos y
se están desarrollando antagonistas
muscarínicos
Antagonista mixto: 5-HT1A, 5-HT2A, Clozapina No está aprobado para esta
5-HT2B, indicación; requiere
5-HT2C, muscarínico M1, vigilancia hematológica
muscarínico M4,
histamina H1, α1-adrenergico, α2-
adrenergico,
receptores de dopamina D2 y
dopamina D4
Disquinesia inducida por la l-DOPA
Antagonistas del receptor del N- Amantadina y dextrometorfano - La amantadina es de uso clínico
metil-d-aspartato rutinario;
la formulación de liberación
prolongada de amantadina tuvo
éxito la fase III
- Combinación de
dextrometorfano/quinidina (AVP-
923) está en estudio (la quinidina es
un inhibidor de la CYP2D6)
Antagonista mixto: 5-HT1A, 5-HT2A, Clozapina Ensayo doble ciego positivo único,
5-HT2B, controlado con placebo, no
5-HT2C, muscarínico M1, aprobado en esta indicación y
muscarínico M4, requiere monitoreo hematológico
histamina H1, α1-adrenergic, α2-
adrenergic,
receptores de dopamina D2 y
dopamina D4
Receptor de glutamato Mavoglurant (AFQ056) y - El desarrollo del mavoglurant se
metabotrópico 5 dipraglurant (ADX48621) detuvo después de fracaso en
ensayo de fase II
- El dipragante está en la fase II
α1-Adrenérgico y antagonista del busporina Clínicamente disponible como
receptor 5-HT1A antidepresivo; fase III
está en curso un ensayo en pacientes
con enfermedad de Parkinson que
 33

presentan discinesia inducida por la

l-DOPA
Leviteracetam Se une a la glicoproteína de la Resultados mixtos en ensayos doble
vesícula sináptica 2ª y reduce la ciego controlados por placebo
liberación de neurotransmisores
Antagonista combinado de los Eltoprazina La fase II está en curso
receptores 5-HT1A y 5-HT1B
Antagonista parcial del receptor de AQW051 La fase II se ha completado, pero los
acetilcolina selectivo α7-nicotínico resultados no están disponibles
Trastornos de la marcha, caídas y
paralización de la marcha
Terapia anticolinérgica (inhibidores El donepezilo y la rivastigmina; se Efectos variables y leves
de la colinesterasa) están estudiando otros agentes
colinérgicos (por ejemplo, la
vareniclina, un antagonista de la
nicotina)
Inhibidor de la recaptación de Metilfenidato Efectos variables en la inmovilidad
noradrenalina de la marcha con dosis altas (por
ejemplo, 80 mg por día)