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2020  Retrospectiva

Síndrome  clínico  Los   las  vías  de  la  adenosina,  entre  otras,  proporciona  una  base  biológica  para  
criterios  clínicos  del  Banco  de  Cerebros  de  la  Sociedad  de  la  Enfermedad   los  diversos  síntomas  no  motores  y  sugiere  que  la  modulación  de  estas  
de  Parkinson  del  Reino  Unido  para  la  EP  probable  requieren  la  presencia   vías  no  dopaminérgicas  puede  conducir  a  enfoques  terapéuticos  
de  bradicinesia  y  una  de  las  siguientes  características:  rigidez,  temblor  de   alternativos.21  El  término  EP  
reposo  de  4  a  6  Hz  o  inestabilidad  postural;  además,  se  requieren  tres   "prodrómico"  se  refiere  a  una  fase  (hasta  15  –20  años  antes  del  inicio  de  
características  de  apoyo.1  La  Sociedad  Internacional  de  Parkinson  y   los  síntomas  motores)  durante  los  cuales  los  signos  clínicos  de  la  enfermedad  
Trastornos  del  Movimiento  (MDS)  desarrolló  sus  propios  criterios  de   no  son  evidentes  pero  la  neurodegeneración  subyacente  ha  comenzado  y  
diagnóstico  clínico  que  incluyen  (1)  presencia  de  parkinsonismo  (bradicinesia   progresado22  (figura  1).  Los  estudios  clínicos  han  demostrado  que  el  
más  temblor  de  reposo  o  rigidez);  (2)  ausencia  de  criterios  de  exclusión   trastorno  conductual  del  sueño  (RBD)  con  movimientos  oculares  rápidos,  la  
absolutos,  (3)  criterios  de  apoyo  y  (4)  ausencia  de  señales  de  alerta.14   depresión,  la  disfunción  olfativa,  el  estreñimiento  y  la  disfunción  autonómica  
Además  de  una  variedad  de  escalas  de  calificación  clínica,  particularmente   pueden  estar  presentes  durante  este  período .  como  la  diabetes  mellitus  y  
la  Escala  Unificada  de  Calificación  de  la  Enfermedad  de  Parkinson  (UPDRS)   la  inactividad  física),  lo  que  facilita  un  cálculo  basado  en  la  web  del  riesgo  
utilizada  para  evaluar  la  gravedad  de  la  enfermedad,  se  están  desarrollando   prodrómico.25  Es  probable  que  la  lista  de  posibles  marcadores  de  riesgo  
biomarcadores  fiables  de  diagnóstico ,  presintomáticos  y  de  progresión   clínicos,  bioquímicos,  de  imagen  y  genéticos  siga  aumentando  en  el  futuro.
para  respaldar  el  diagnóstico  y  seguir  el  curso  de  la  
enfermedad.  que  las  neuronas  no  dopaminérgicas  en  otras  regiones  del  
cerebro  (como  el  núcleo  motor  dorsal  vago,  el  locus  coeruleus  y  los  núcleos  
del  rafe)  también  están  involucradas.16  Se  ha  propuesto  que  estas  áreas  
en  el  tronco  encefálico  degeneran  mucho  antes  que  la  sustancia  negra.  
Aunque  esta  hipótesis  de  Braak  ha  sido  cuestionada,17  ahora  está  bien   Etiología  
aceptado  que  la  participación  de  vías  no  dopaminérgicas  en  la  evolución  de   Se  ha  debatido  la  contribución  relativa  de  los  genes  y  los  factores  
la  EP  explica  los  síntomas  no  motores  cada  vez  más  reconocidos  que   ambientales/estilo  de  vida  en  la  patogenia  de  la  EP.  Con  una  mediana  de  
afectan  negativamente  la  calidad  de  vida  de  los  pacientes  con  EP.18–  20   edad  de  inicio  a  los  60  años,  la  edad  es  el  factor  de  riesgo  individual  más  
La  participación  de  noradrenérgicos,  glutamatérgicos,  serotoninérgicos  y importante  para  la  EP.26  27  La  frecuencia  parece  más  alta  en  hombres  que  
en  mujeres  (la  relación  varía  de  1,3  a  2,0),  pero  la  incidencia  puede  estar  
influenciada  por  las  diferencias  en  la  prevalencia  de  la  enfermedad  de  
Parkinson.  variables  como  el  hábito  de  fumar  cigarrillos,  el  uso  de  hormonas  posmenopáu

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Figura  1  Evolución  de  la  EP  desde  la  fase  prodrómica  hasta  la  fase  clínica,  incluidas  las  complicaciones  relacionadas  con  la  levodopa.  EP,  enfermedad  de  Parkinson;  PIGD,  inestabilidad  
postural­marcha­trastorno;  RBD,  trastorno  de  la  conducta  del  sueño  con  movimientos  oculares  rápidos.

2 Jankovic  J,  Tan  EK.  J  Neurol  Neurosurg  Psiquiatría  2020;0:1–14.  doi:10.1136/jnnp­2019­322338
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Figura  2  Etiologías  de  la  EP:  interacción  biológica  entre  factores  genéticos,  epigenéticos  y  ambientales.  EP,  enfermedad  de  Parkinson;  REM,  movimiento  ocular  rápido.

consumo  de  cafeína  (consulte  la  sección  sobre  estilo  de  vida  y  factores   lácteos,  diabetes  mellitus  tipo  2  (reducida  por  el  uso  de  antidiabéticos),  entre  
protectores).26  Al  igual  que  en  otras  enfermedades  neurodegenerativas,  la   muchos  otros26  (figura  2).  Aunque  estos  vínculos  están  respaldados  por  la  
disfunción  biológica  relacionada  con  la  edad,  incluida  la  disfunción  de  los   plausibilidad  biológica  subyacente,  varias  de  las  observaciones  no  se  pueden  
telómeros,  la  inestabilidad  genómica,  los  cambios  epigenéticos,  el  sistema   replicar  de  manera  consistente.  Un  metanálisis  reciente  que  involucró  análisis  
lisosomal  de  ubiquitina­proteasoma  y  autofagia,  y  los  defectos  mitocondriales,   tanto  cuantitativos  como  cualitativos  de  varias  exposiciones  ambientales  sugiere  
pueden  sustentar  y  facilitar  la  muerte  neuronal.28  29 una  falta  de  consistencia  sólida  en  algunas  de  estas  asociaciones  (como  la  vida  
Se  han  propuesto  subtipos  de  EP,  clasificando  a  los  pacientes  de  acuerdo   rural,  el  consumo  de  agua  de  pozo,  la  agricultura  y  la  exposición  a  pesticidas).37  
con  distintos  grupos  clínicos,  como  los  subtipos  con  temblor  dominante  y   Mientras  que  otros  metanálisis  Los  análisis  reafirmaron  una  asociación  positiva  
trastorno  de  la  marcha  con  inestabilidad  postural  (PIGD).30–33  Muchos  estudios   con  la  exposición  a  pesticidas,  38  otros  encontraron  falta  de  apoyo  para  un  
han  encontrado  que  el  fenotipo  de  PIGD  se  caracteriza  por  síntomas  más   vínculo  con  la  lesión  traumática  en  la  cabeza.  39  Debido  a  varios  desafíos  y  
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J   graves.  manifestación  de  la  enfermedad  y  una  progresión  más  rápida  que  el  
temblor  dominante  de  la  enfermedad  de  Parkinson.  Se  ha  sugerido  que  los  
subtipos  clínicos  determinan  el  fenotipo  y  la  progresión/pronóstico  natural  y  
también  reflejan  mecanismos  patógenos  distintos  y  subyacentes.  Este  concepto,  
limitaciones  inherentes,  no  es  sorprendente  que  tales  estudios  epidemiológicos  
a  veces  arrojen  resultados  contradictorios.

sin  embargo,  ha  sido  cuestionado  porque  los  subtipos  motores  no  son  fijos  sino   Estilo  de  vida  y  otros  factores  protectores  Fumar  
que  cambian  con  la  progresión  de  la  enfermedad  y  con  el  tratamiento.34–36 cigarrillos  y  el  consumo  de  cafeína  son  los  dos  factores  protectores  más  
consistentes  asociados  con  un  riesgo  reducido  de  EP.26  37  Otras  asociaciones  
reportadas  
incluyen  niveles  más  altos  de  urato  sérico,  uso  de  ibuprofeno  y  
Factores  de  riesgo  ambientales   ejercicio,  entre  otros.26  fumar  y  la  EP  es  lo  más  intrigante.
La  posible  relación  de  causa  y  efecto  entre  los  factores  etiológicos  y  la  
enfermedad  se  ha  explorado  tradicionalmente  a  través  de  estudios  de  asociación   Esta  relación  inversa  no  se  explica  fácilmente,  pero  algunos  han  sugerido  que  la  
clínica  utilizando  una  metodología  transversal  (hospitalaria  y  comunitaria)  o   personalidad  cautelosa  relacionada  con  la  EP  (rasgo  de  evitación)  predispone  
prospectiva  (poblacional).  Se  han  implicado  varios  factores  de  riesgo,  incluida   a  algunos  individuos  a  dejar  de  fumar  como  mecanismo  neuroprotector  biológico  
la  exposición  a  pesticidas  y  metales  pesados,  la  vida  rural,  la  ocupación  agrícola,   involucrado  en  la  EP.40  La  otra  hipótesis  vincula  la  nicotina  con  la  protección  
la  lesión  traumática  en  la  cabeza,  los  antecedentes  de  melanoma,  el  consumo  de neuronal  dopaminérgica  ya  que  se  ha  demostrado  que  estimula  la  liberación  de

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dopamina  en  el  cuerpo  estriado  y  preservar  la  función  dopaminérgica  en  modelos   características  de  la  DP.  Muchos  estudios  han  demostrado  que  la  patología  de  
experimentales.  También  es  posible  que  haya  otros  componentes  neuroprotectores   la  α­sinucleína  se  propaga  desde  el  sistema  nervioso  periférico  y  el  bulbo  
no  identificados  en  el  humo  del  cigarrillo. olfatorio  y  luego  se  propaga  rostralmente  desde  el  tronco  encefálico  caudal  (ver  
La  reducción  del  riesgo  relativo  de  EP  entre  los  bebedores  de  cafeína  es  de   a  continuación  la  discusión  de  la  hipótesis  y  la  estadificación  de  Braak).
0,5  a  0,8  y,  de  forma  similar  al  tabaquismo,  en  la  mayoría  de  los  estudios  se  ha   A  pesar  de  la  rareza  de  las  mutaciones  de  SNCA ,  el  descubrimiento  de  la  
demostrado  sistemáticamente  un  efecto  dependiente  de  la  dosis.26  Se  ha   duplicación,  triplicación  y  cuadriplicación  de  genes  completos  proporciona  
postulado  que  la  cafeína,  un  antagonista  del  receptor  de  adenosina  A2a,  ejerce   información  importante  sobre  la  patogénesis  subyacente  que  involucra  a  la  
una  función  neuroprotectora.  bloqueando  este  receptor. proteína  SNCA  y  también  respalda  observaciones  anteriores  de  que  la  variante  
Además  de  la  cafeína,  es  posible  que  los  antioxidantes  presentes  en  algunas   polimórfica  del  promotor  de  SNCA  aumenta  el  riesgo  en  la  enfermedad  de  
bebidas  (como  el  té)  puedan  contribuir  a  un  efecto  protector  entre  los  bebedores   Parkinson  esporádica.  La  triplicación  de  SNCA  se  asocia  con  enfermedad  de  
de  té  negro,  independientemente  de  la  cafeína. inicio  temprano  (en  comparación  con  los  portadores  de  duplicación)  y  deterioro  
El  ácido  úrico,  un  producto  del  metabolismo  de  las  purinas,  es  un  antioxidante   cognitivo  que  sugiere  un  efecto  de  dosis  génica.
con  propiedades  eliminadoras  de  radicales.  Un  metanálisis  que  involucró  13  
estudios  ha  demostrado  que  el  ácido  úrico  sérico  es  más  bajo  en  la  EP  en  
PARK­Parking  (PARK2)
comparación  con  los  controles,  con  el  mismo  patrón  en  aquellos  con  
Parkin  (PRKN)  es  el  gen  relacionado  con  la  EP  autosómico  recesivo  más  común;  
enfermedades  más  graves  en  comparación  con  la  EP  en  etapa  temprana.41  Sin  
los  heterocigotos  compuestos  para  PRKN  representan  casi  el  50  %  de  los  
embargo,  el  Estudio  de  Población  General  de  Copenhague  y  algunos  otros   44
pacientes  con  EP  de  inicio  temprano.7  La  enfermedad  puede  presentarse  con  
estudios  han  no  mostró  una  relación  causal,  lo  que  sugiere  que  existen  algunos  
marcha  distónica,  temblor  en  las  piernas  en  reposo  y  al  estar  de  pie,  distonía  
factores  de  confusión  desconocidos.42  Se  ha  sugerido  que  el  ibuprofeno  reduce  
cervical,  distonía  sensible  a  dopaje.  congelación,  festinación,  retropulsión,  
el  riesgo  de  EP,  aunque  la  asociación  con  otros  medicamentos  antiinflamatorios  
marcado  beneficio  del  sueño,  hiperreflexia,  ataxia,  neuropatía  periférica  y  
no  esteroideos  no  ha  sido  consistente.26  El  uso  de  estatinas  y  los  niveles  de  
disautonomía.  Aunque  suele  ser  simétrico,  rara  vez  puede  presentarse  como  
lípidos  también  se  han  estudiado  ampliamente.  Sin  embargo,  el  papel  relativo  
hemiatrofia  de  hemiparkinsonismo.  La  excelente  respuesta  a  la  levodopa  
de  las  estatinas  hidrofílicas  e  hidrofóbicas,  los  tipos  de  niveles  de  lípidos  y  sus  
generalmente  se  ve  complicada  por  el  desarrollo  temprano  de  discinesia  
interacciones  específicas  no  se  han  abordado  de  manera  concluyente  y  las  
inducida  por  levodopa.  En  la  autopsia,  típicamente  hay  pérdida  de  neuronas  en  
diferencias  metodológicas  dificultan  sacar  conclusiones  definitivas.43
la  parte  compacta  de  la  sustancia  negra,  pero  el  nivel  dorsal  está  bien  conservado  
y  los  cuerpos  de  Lewy  rara  vez  están  presentes.

Genética  
Los  primeros  estudios  de  gemelos  y  la  identificación  de  varias  familias  que   PARQUE­LRRK2  (PARQUE8)
exhibían  un  patrón  de  herencia  mendeliano  (dominante  y  recesivo)  proporcionaron   LRRK2  es  el  gen  relacionado  con  la  EP  autosómico  dominante  más  común  y  se  
evidencia  de  las  causas  genéticas  de  la  EP  que  culminaron  con  el  descubrimiento   ha  identificado  una  mutación  común  (G2019S)  tanto  en  la  EP  familiar  como  en  
del  primer  gen  relacionado  con  la  EP,  la  α­sinucleína  (SNCA),  en  1997.10  Un   la  esporádica  con  penetrancia  dependiente  de  la  edad .  %  a  4  %  de  EP  familiar  
año  más  tarde,  se  identificó  una  mutación  en  Parkin  (PRKN),  ligada  a  la  forma   en  la  mayoría  de  las  poblaciones  caucásicas  y  hasta  40  %  en  las  poblaciones  de  
autosómica  recesiva  de  la  EP44 .  La  nomenclatura  de  asignar  un  número   judíos  bereberes,  ibéricos  y  asquenazíes  del  norte  de  África .  variantes  (G2385R  
'PARK'  a  estos  genes  ha  sido  confusa  y,  por  lo  tanto,  preferimos  la  clasificación   y  R1628P).7  La  mayoría  de  los  portadores  de  LRRK2  son  de  inicio  tardío,  
propuesta  por  los  Sociedad  Internacional  de  Parkinson  y  Trastornos  del   47  51
simulando  la  EP  típica,  y  clínicamente  indistinguibles  de  los  no  portadores,  pero  
Movimiento  utilizando  los  nombres  de  los  genes.6  Con  el  avance  de  las  técnicas   parecen  tener  un  curso  más  benigno,  manifestado  principalmente  por  el  fenotipo  
genéticas  y  los  estudios  de   12  47  51
PIGD,  con  menos  RBD  y  un  olfato  relativamente   conservado.  Las  características  
población,  incluidos  los  estudios  de  asociación  del  genoma  completo  (GWAS),   atípicas  incluyen  hipotensión  ortostática,  demencia,  alucinaciones,  síndrome  
se  han  descrito  más  de  20  formas  monogénicas  de  EP  y  se  han  identificado  más   corticobasal  y  afasia  progresiva  primaria.  La  patología  es  bastante  heterogénea;  
de  100  loci  como  riesgo.  factores  para  la  EP.44–47  Es  desalentador  descifrar   puede  o  no  incluir  cuerpos  de  Lewy  y  puede  superponerse  con  sinucleinopatías  
información  clínicamente  útil  de  la  gran  cantidad  de  datos  clínicos  y  genéticos   y  tauopatías.
publicados  que  pueden  ayudar  a  diferenciar  las  diversas  formas  de  parkinsonismo  
genético.47  Aquí,  destacamos  algunas  de  las  características  distintivas  de  los  
más  importantes  Trastornos  de  EP  monogenéticos.

Una  proteína  grande  (2527  aminoácidos),  también  denominada  "dardarina" (que  
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PARQUE­SNCA  (PARQUE1)
Aunque  las  mutaciones  SNCA  son  una  causa  rara  de  la  EP,  ahora  se  reconoce  
claramente  el  papel  central  de  la  α­sinucleína  en  la  patogenia  de  la  EP.16  17  48–
significa  temblor),  LRRK2  participa  en  el  tráfico  vesicular,  la  autofagia,  la  síntesis  
de  proteínas  y  la  función  citoesquelética;  también  interactúa  con  las  proteínas  
mitocondriales  y  puede  estar  involucrado  en  el  sistema  inmunológico.  LRRK2  se  
expresa  en  gran  medida  en  las  neuronas  espinosas  de  tamaño  mediano  del  
cuerpo  estriado;  también  en  macrófagos  y  microglía,  lo  que  sugiere  una  
50  Una  pequeña  proteína,  la  α­sinucleína  (140  aminoácidos)  está  involucrada  
implicación  en  las  vías  inflamatorias.  Los  puntos  críticos  de  mutación  se  
en  (1)  tráfico  de  vesículas;  (2)  acoplamiento  y  cebado  de  vesículas;  (3)  fusión  
encuentran  principalmente  en  los  dominios  funcionales  (quinasa  y  Roc­Cor),  lo  
de  vesículas  y  liberación  de  neurotransmisores  y  (4)  transporte  axonal,  pero  su  
que  sugiere  una  desregulación  de  las  actividades  de  la  quinasa  y  la  GTPasa,  
función  en  el  cerebro  normal  no  se  comprende  por  completo.  La  sobreexpresión  
con  una  ganancia  tóxica  de  función  como  posible  mecanismo  subyacente.7  12
de  α­sinucleína  en  ratones  transgénicos  puede  causar  deterioro  motor  sensible  
a  la  levodopa  y  degeneración  nigral.  La  toxicidad  de  la  proteína  se  ha  demostrado  
con  cantidades  excesivas  de  mutaciones  patogénicas  de  tipo  salvaje  
(multiplicación)  y  modificación  por  dopamina  (interacciones  tóxicas  entre   El  gen  PARK­
oligómeros  de  α­sinucleína  y  lípidos).  Es  importante  destacar  que  la  α­sinucleína   GBA  de  la  glucocerebrosidasa  (GBA) ,  ubicado  en  el  cromosoma  1q21,  codifica  
(forma  fibrilar  agregada  no  soluble)  es  un  componente  importante  de  los  cuerpos   la  enzima  lisosomal  glucocerebrosidasa  que  descompone  el  glucocerebrosido  
de  Lewy  y  las  neuritas  de  Lewy,  el  componente  patológico en  glucosa  y  ceramida  y  desempeña  un  papel  importante  en  la  degradación  de  
los  esfingolípidos.  Homocigoto

4 Jankovic  J,  Tan  EK.  J  Neurol  Neurosurg  Psiquiatría  2020;0:1–14.  doi:10.1136/jnnp­2019­322338
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2020  Retrospectiva

o  las  mutaciones  heterocigotas  compuestas  de  este  gen  están  relacionadas  con   servicios,  las  variantes  informadas  de  significado  incierto  a  menudo  son  difíciles  
la  enfermedad  de  Gaucher,  el  trastorno  de  almacenamiento  lisosomal  más   de  interpretar.56  57
frecuente.  Debido  a  la  baja  actividad  enzimática  de  la  glucocerebrosidasa,  la  
enfermedad  de  Gaucher  se  asocia  con  una  acumulación  elevada  de  quitotrio  
Mecanismos  fisiopatológicos  Está  bien  
sidasa  sérica  y  glucocerebrósido  en  el  bazo,  el  hígado  y  la  médula  ósea,  y  un   reconocido  en  estudios  post  mortem  humanos  que  los  pacientes  con  EP  tienen  
mayor  riesgo  de  enfermedad  de  Parkinson.  Las  mutaciones  heterocigotas,   pérdida  neuronal  en  la  sustancia  negra  par  compacta,  locus  ceruleus  y  otras  
homocigotas  o  heterocigotas  compuestas  del  gen  GBA  representan  el  factor  de   poblaciones  neuronales.58  La  hipótesis  de  Braak  sugiere  que  los  cambios  
riesgo  genético  más  importante  de  la  EP  en  la  población  general,  lo  que  confiere   patológicos  tempranos  ocurren  en  el  bulbo  raquídeo  y  el  bulbo  olfatorio  etapas  1  
un  riesgo  cinco  veces  mayor  de  EP.52  53  Las  variantes  patogénicas  comunes   y  2)  antes  de  avanzar  rostralmente  a  la  sustancia  negra  y  el  mesencéfalo  (etapas  
incluyen  p.N370S,  p.E326K  y  p.T369  M  con  tamaños  del  efecto  entre  2,6  y  0,9  
3  y  4  de  Braak),  momento  en  el  que  es  probable  que  se  presenten  síntomas  y  
años  de  reducción  de  la  edad  de  inicio.  Se  encuentran  mutaciones  de  GBA  en  el   signos  clínicos;  en  etapas  tardías,  las  regiones  corticales  finalmente  se  ven  
10  %  de  la  EP  esporádica  y  en  más  del  40  %  de  la  EP  familiar  en  pacientes   afectadas  (etapas  5  y  6  de  Braak).
judíos  nazis  de  Ashke.54  Los  modificadores  genéticos  de  la  EP  asociada  a  GBA  
se  están  investigando  en  varios  GWAS  grandes  y  otros  estudios.55  PARK­GBA   Está  más  allá  del  alcance  de  esta  revisión  describir  en  detalle  los  diversos  
tiene  un  edad  de  inicio,  mayor  prevalencia  de  deterioro  cognitivo  y  de  RBD  que   mecanismos  fisiopatológicos  posibles.  Sin  embargo,  independientemente  de  las  
en  la  EP  típica  (en  no  portadores).  Se  ha  postulado  que  la  pérdida  de  función   etiologías  subyacentes  (ambientales,  genéticos  u  otros  factores  de  riesgo),  se  
de  la  glucocerebrosidasa  da  lugar  a  una  alteración  de  la  función  de  la  enzima   han  informado  constantemente  varios  eventos  y  características  moleculares  
lisosomal  seguida  de  acumulación  y  agregación  de  α­sinucleína.  De  hecho,  los   clave  en  tejidos  humanos  post  mortem,  líneas  de  células  humanas  in  vitro,  
estudios  post  mortem  de  cerebros  de  pacientes  con  EP  con  mutaciones  GBA   organoides  de  cerebro  humano  y  modelos  animales  (1A).  Estos  incluyen  el  mal  
muestran  cuerpos  de  Lewy  en  áreas  corticales  además  de  la  patología  clásica   plegamiento  y  la  agregación  de  la  α­sinucleína,  la  disfunción  mitocondrial,  el  
de  EP. deterioro  de  la  eliminación  de  proteínas  (que  involucra  sistemas  clave  de  
ubiquitina­proteasoma  y  autofagia­lisosomal),  neuroinflamación  y  estrés  oxidativo  
(figura  3 ) .
El  resto  de  genes  patogénicos  autosómicos  dominantes  (VPS35,  EIF4G1,   Estas  principales  características  moleculares  y  celulares  a  menudo  se  asocian  
DNAJC13,  CCHHD2)  y  autosómicos  recesivos  (PINK1,  DJ1,  ATP13A2,  GIGYF2,   con  muchos  otros  eventos  interrelacionados,  que  incluyen  la  interrupción  del  
PLA2G6,  FBXO7,  DNJAC6,  SYNJ1,  VPS13C)  son  bastante  raros  y  suelen   transporte  vesicular,  la  pérdida  de  la  integridad  microtubular,  la  excitotoxicidad  
manifestarse  con  características  atípicas.  3  4  40  Con  el  fácil  acceso  a  kits  de   neuronal,  la  interrupción  de  los  factores  tróficos,  la  desregulación  de  la  vía  
pruebas  genéticas  de  consumo  
directo  y  secuenciación  del  genoma  y  el  exoma   metabólica  del  hierro,  el  deterioro  del  retículo  endoplásmico,  la  poli(ADP­ribosa)  
completo polimerasa  y  la  polimerasa.  otra  activación  enzimática,  entre

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Figura  3  Patogénesis  de  la  EP:  una  variedad  de  mecanismos  celulares  en  el  contexto  del  estrés  oxidativo,  junto  con  el  estilo  de  vida/factores  ambientales  y  
genéticos  contribuyen  a  la  neurodegeneración  relacionada  con  la  EP.  EP,  enfermedad  de  Parkinson.

Jankovic  J,  Tan  EK.  J  Neurol  Neurosurg  Psiquiatría  2020;0:1–14.  doi:10.1136/jnnp­2019­322338 5
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varios  otros  Las  mitocondrias  axonales  son  particularmente  vulnerables  y  su   agravó  la  fisiopatología.  Además,  varios  estudios  han  demostrado  que  la  
disfunción  puede  contribuir  a  la  alteración  del  transporte  axonal  y  algunos   vagotomía  y  la  apendicectomía  pueden  reducir  potencialmente  el  riesgo  
han  sugerido  que  los  axones  distales  en  el  cuerpo  estriado  pueden  ser  el  sitio   de  desarrollar  EP.  Se  necesitan  más  estudios  para  dilucidar  mejor  el  papel  
inicial  de  neurodegeneración  en  la  EP.59  Esencialmente,  todos  estos   de  la  microbiota  gastrointestinal  y  la  disbiosis,  la  infección  y  la  inflamación  
mecanismos  promueven  potencialmente  la  muerte  celular  programada   en  el  desencadenamiento  de  la  agregación  de  α­sinucleína  y  su  
(apoptosis )  o  necrosis.  Como  los  procesos  celulares  son  dinámicos  y  la   propagación  al  sistema  nervioso  central  como  mecanismo  patogénico  de  
neurodegeneración  ocurre  durante  un  período  prolongado  de  agresiones/ la  EP.
estrés  y  con  varios  mecanismos  compensatorios  en  juego,  es  imposible  
determinar  con  certeza  si  estas  vías  funcionan  de  forma  independiente  o   Tratamiento
convergen  en  una  sola  ruta  hacia  la  muerte  neuronal.  Es  más  probable  que   La  EP  es  un  trastorno  neurodegenerativo  complejo  con  un  amplio  espectro  
los  diversos  procesos  fisiopatológicos  se  crucen  entre  sí,  dando  como   de  características  motoras  y  no  motoras  que  requieren  un  enfoque  terapéutico  
resultado  una  cascada  viscosa  de  insultos  y,  en  última  instancia,  daño  celular   individualizado.  Los  ensayos  clínicos  diseñados  para  proporcionar  datos  
irreversible. basados  en  la  evidencia  deben  incluir  una  población  bien  definida  de  pacientes  
Destacamos  algunos  de  los  puntos  de  vista  mecanísticos  fisiopatológicos   y  controles  y  también  deben  utilizar  las  herramientas  más  objetivas,  confiables  
clave  de  la  investigación  que  pueden  tener  implicaciones  terapéuticas   y  validadas  para  evaluar  los  efectos  de  la  intervención  terapéutica.  Aunque  
potenciales.  1.  La  α­sinucleína  se  despliega  de  forma  nativa  y  adopta  una   se  han  utilizado  una  variedad  de  escalas  de  calificación  clínica  y  otros  
estructura  terciaria  en  ciertas  interacciones  bioquímicas.  Se  ha  encontrado   instrumentos  para  evaluar  la  respuesta  a  varias  terapias,  la  UPDRS  se  usa  
que  la  agregación  anormal  de  la  proteína  es  tóxica  para  las  neuronas   con  más  frecuencia  como  medida  de  resultado  primaria  en  varios  ensayos  
paminérgicas  que  conducen  a  la  neurodegeneración  asociada  con  la  EP.   clínicos.62
El  estrés  oxidativo,  las  mutaciones  del  gen  PD  y  la  sobreexpresión   En  la  tabla  1  y  la  figura  4  se  destaca  una  descripción  general  de  las  
pueden  influir  en  los  cambios  conformacionales  de  la  α­sinucleína  y  su   opciones  terapéuticas  médicas  y  quirúrgicas  para  pacientes  con  EP  en  varias  
agregación.  La  α­sinucleína  también  existe  en  diferentes  formas/especies   etapas  de  su  enfermedad.  Además  de  las  terapias  convencionales,  también  
según  las  condiciones  experimentales,  y  se  ha  debatido  la  toxicidad   brindamos  información  sobre  terapias  basadas  en  evidencia63,  así  como  
relativa  de  sus  especies  oligoméricas  y  fibrilares.16  Algunas  de  estas   terapéuticas  emergentes  y  experimentales  de  la  EP .
especies  pueden  activar  la  respuesta  neuroinflamatoria  y,  lo  que  es  más  
importante,  pueden  "sembrar"  y  propagar  la  α  ­Patología  de  la  sinucleína  
de  célula  a  célula.  Estas  observaciones  proporcionan  la  base  para   Terapias  neuroprotectoras  o  modificadoras  de  la  enfermedad  
enfoques  terapéuticos  que  van  desde  la  inhibición  de  su  expresión  hasta   Para  considerar  terapias  modificadoras  de  la  enfermedad,  es  fundamental  
la  reducción  de  la  producción  de  especies  oligoméricas  y  la  transmisión   reconocer  las  pendientes  variables  de  progresión  en  pacientes  con  EP,  lo  que  
celular,  y  algunas  de  estas  estrategias  se  han  traducido  en  ensayos   refleja  la  heterogeneidad  clínica  (y  patológica)  de  la  enfermedad.64  Una  
clínicos  en  curso. comprensión  cada  vez  mayor  de  la  etiopatogenia  de  la  EP  ha  dado  lugar  a  
2.  Se  ha  encontrado  una  reducción  de  la  actividad  del  complejo  mitocondrial  1   hipótesis  sobre  posibles  estrategias  neuroprotectoras  que,  cuando  se  aplican  
en  pacientes  con  EP  y  se  ha  encontrado  que  el  uso  de  su  inhibidor  (p.   de  forma  temprana  (quizás  incluso  en  la  fase  prodrómica),  pueden  alterar  
ej.,  de  memoria)  produce  daño  mitocondrial  (como  disminución  del   favorablemente  la  progresión  de  la  enfermedad.64  Sin  embargo,  hasta  ahora  
potencial  mitocondrial,  con  liberación  de  citocromo  c  y  activación  de  la   se  han  llevado  a  cabo  ensayos  doble  ciego  controlados  con  placebo  de  
caspasa  cascada  y  muerte  celular  final)  en  modelos  experimentales  de   posibles  decepcionante64.  El  primer  ensayo  de  este  tipo,  DATATOP  (Deprenyl  
EP.  De  manera  similar,  se  han  identificado  características  de  disfunción   and  Tocopherol  Antioxidative  Therapy  of  Parkinsonism),  aleatorizó  a  pacientes  
mitocondrial,  incluida  la  alteración  de  la  mitofagia,  como  resultado  de  los   con  EP  temprana  al  tratamiento  con  selegilina  (monoaminooxidasa  selectiva,  
efectos  nocivos  de  ciertos  genes  relacionados  con  la  EP,  como  Parkin,   inhibidor  de  la  MAO­B  o  inhibidores  de  la  monoaminooxidasa  (IMAO)),  tocoferol  
PINK1  y  DJ1  (7,12,58).  Los  investigadores  también  han  demostrado  que   (vitamina  E),  o  ambos,  y  los  siguieron  hasta  que  su  discapacidad  fue  lo  
el  daño  mitocondrial  promueve  la  acumulación  de  dopamina  oxidada  y  la   suficientemente  grave  como  para  requerir  levodopa.65  Aunque  el  grupo  
reducción  de  glucocerebrosidasa,  lo  que  sugiere  que  la  dopamina  es  el   aleatorizado  a  selegilina  tuvo  un  retraso  en  alcanzar  el  punto  final,  la  
vínculo  común  entre  la  acumulación  de  α­sinucleína  y  el  deterioro   interpretación  del  estudio  fue  confundida  por  las  propiedades  antiparkinsonianas  
lisosomal.59  enfoques. y  antidepresivas  sintomáticas  leves  del  fármaco,  así  como  como  los  efectos  
potenciales  de  sus  metabolitos  de  anfetamina.  Se  ha  demostrado  que  otro  
IMAO,  la  rasagilina,  tiene  un  beneficio  sintomático  modesto,66  pero  su  efecto  
sobre  la  progresión  de  la  enfermedad  es  incierto.  En  un  ensayo  de  diseño  de  

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3.  Tanto  las  anomalías  de  la  respuesta  inmunitaria  innata  como  la  adaptativa  
se  han  destacado  en  pacientes  con  EP,  incluido  el  aumento  de  las  
citocinas  proinflamatorias  y  la  alteración  de  la  población  de  células  
inmunitarias  (como  los  monocitos  y  sus  precursores).  enfermedades  y  EP,  
evidencia  de  activación  de  células  inflamatorias  (como  microglía)  en  
inicio  tardío,67  utilizado  para  evaluar  los  posibles  efectos  modificadores  de  la  
enfermedad  de  la  rasagilina  (ADAGIO  (Atenuación  de  la  progresión  de  la  
enfermedad  con  Azilect  administrado  una  vez  al  día)),  1176  pacientes  con  EP  
temprana  no  tratada  fueron  aleatorizados  en  cuatro  grupos  de  tratamiento:  1  
o  2  mg/día,  tratamiento  de  inicio  temprano  vs  tardío).  Mientras  que  el  grupo  de  
imágenes  moleculares  y  características  de  neuroinflamación  en  modelos   dosis  de  1  mg  mostró  una  mejora  en  la  puntuación  UPDRS  total  y  una  
experimentales  de  EP. pendiente  de  progresión  más  lenta  en  comparación  con  el  placebo  al  final  de  
los  9  meses,  no  hubo  ningún  beneficio  observable  con  la  dosis  de  2  mg.  
Debido  al  efecto  sintomático  confuso  y  la  falta  de  beneficios  a  largo  plazo  de  
4.  Cada  vez  hay  más  pruebas  de  la  conexión  intestino­cerebro  como  factor   la  rasagilina  de  inicio  temprano,  este  fármaco  no  puede  recomendarse  como  
contribuyente  en  la  patogenia  de  la  EP,  donde  los  nervios  vagos  actúan   un  tratamiento  modificador  de  la  enfermedad.
como  una  "carretera"  para  que  la  α­sinucleína  agregada  se  transmita  
desde  el  tracto  gastrointestinal  hasta  la  parte  inferior  del  tronco  
encefálico.61  El  intestino–  la  interacción  cerebral  está  respaldada  por  un   El  desarrollo  de  estrategias  neuroprotectoras  ha  sido  un  desafío,  en  parte  
experimento  en  el  que  aislados  de  pacientes  con  EP  cuando  se   debido  a  la  falta  de  biomarcadores  confiables  y  sensibles  de  progresión15  y,  
trasplantaron  a  ratones  transgénicos  con  α­sinucleína  produjeron  déficits   sin  embargo,  a  una  comprensión  incompleta  de  la  patogénesis  de  la  
motores  y  el  tratamiento  con  antibióticos  rescató  algunos  de  los  defectos  y  la  recolonización  
enfermedad.  mUicrobiana
no  de  los  desarrollos  más  emocionantes  de

6 Jankovic  J,  Tan  EK.  J  Neurol  Neurosurg  Psiquiatría  2020;0:1–14.  doi:10.1136/jnnp­2019­322338
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Tabla  1  Fármacos  utilizados  en  el  tratamiento  de  la  enfermedad  de  Parkinson  y  complicaciones  relacionadas  con  la  levodopa

Tratamiento,  implicaciones  clínicas  y  conclusiones  de  eficacia

Para  la  terapia  adjunta  
Para  prevenir/ sintomática  en  pacientes  
retrasar  la  progresión   Para  monoterapia   con  EP  temprana  o   Para  las  
Clase Droga Rango  de  dosis  diaria Posibles  efectos  secundarios  de  la  droga de  la  enfermedad sintomática estable fluctuaciones  del  motor

Agonistas  de  la  dopamina pramipexol 0,125–4,5  mg   Somnolencia,  náuseas,  vómitos,   Eficaz;  clínicamente  útil Eficaz;  clínicamente  útil Eficaz;  clínicamente  útil

Pramipexol  (ER) 0,375–4,5  mg   mareos,  hinchazón  de  piernas

ropinirol 0,25–12  mg  2– Somnolencia,  náuseas,  vómitos,   Probablemente  eficaz;   Eficaz;  clínicamente  útil Eficaz;  clínicamente  útil

Ropinirol  (RE) 24  mg molestias  abdominales,  mareos,  hinchazón   posiblemente  útil  
de  las  piernas clínicamente

Rotigotina   2–8  mg Reacciones  en  el  lugar  de  aplicación  del   Eficaz;  clínicamente  útil Eficaz;  clínicamente  útil Eficaz;  clínicamente  útil

(parche) parche  (hinchazón,  enrojecimiento  o  picor),  
hinchazón  de  las  piernas,  mareos,  somnolencia

Apomorfina   3–30  mg   Somnolencia,  mareos,   Eficaz;  clínicamente  útil

sublingual  10­100  mg/ (intermitente)  16– aturdimiento,  náuseas,  sudoración
día 72  mg  
(continuo)

Carbidopa/levodopa Formulación  estándar   300–1000  mg Discinesias,  náuseas,  dolor  torácico,   Evidencia   Eficaz;  clínicamente  útil Eficaz;  clínicamente  útil

de  levodopa irregularidades  cardíacas,  vómitos,  sequedad   insuficiente  
de  boca sobre  la  
eficacia;  
implicaciones  de  investigación

Levodopa  (ER) 855–2205  mg Discinesias,  mareos,  náuseas,  vómitos,   Eficaz;  clínicamente  útil Eficaz;  clínicamente  útil

insomnio,  dolor  de  cabeza,  sudoración,  
salivación

Infusión  intestinal   600–1800  mg Mareos,  náuseas,  vómitos,  dificultad  para   Eficaz;  clínicamente  útil

de  gel  de  levodopa dormir,  dolor  de  cabeza,

Polvo  para  inhalación  de   42–84  mg Náuseas,  dolor  de  cabeza,  tos,  discinesia Útil  clínico  eficaz Terapia  de  rescate  

levodopa eficaz

inhibidores  de  la  COMT entacapona 600–1600  mg Discinesias,  mareos,  náuseas,  vómitos,   no  eficaz;   Eficaz;  clínicamente  útil

diarrea,  alucinaciones,  somnolencia,   clínicamente  no  útil
sequedad  de  boca,  dolor  abdominal,  orina  
de  color  naranja

tolcapona 300–600  mg Discinesia,  mareos,  náuseas,  vómitos,   no  eficaz;   Eficaz;  posiblemente  útil  

diarrea,  alucinaciones,  somnolencia,  la   clínicamente  no  útil clínicamente
orina  se  vuelve  anaranjada

opicapona 50  miligramos discinesia Eficaz;  posiblemente  útil  

clínicamente

Inhibidores  de  la  MAO­B rasagilina 1  mg Mareos,  somnolencia,  acidez  estomacal, Evidencia   Eficaz;  clínicamente  útil Eficaz;  posiblemente   Eficaz;  clínicamente  útil

náuseas insuficiente   clínicamente  útil
sobre  la  
eficacia;  
implicaciones  de  investigación

selegilina 5  miligramos Mareos,  somnolencia,  náuseas,  pérdida  de  peso Evidencia   Eficaz;  clínicamente  útil Eficaz;  posiblemente   Eficaz;  clínicamente  útil

insuficiente clínicamente  útil
sobre  la  
eficacia;  
implicaciones  de  investigación

Safinamida 50–100  mg mareos,  somnolencia Posiblemente  clínicamente  útil  Eficaz;  clínicamente

útil

Otros amantadina 100–300  mg   Mareos,  alucinaciones,  náuseas,   Probablemente  eficaz;   Probablemente  eficaz;   Eficaz  para  las  

Amantadina  ER 68,5–274  mg confusión,  mioclonías,  livedo   posiblemente  útil   posiblemente  útil  clínicamente discinesias
reticularis,  hinchazón  de  piernas, clínicamente

Urgencias  Osmolex 129–258  mg Sequedad  de  boca,  estreñimiento,  retención  

urinaria,  pérdida  de  cabello,  
exacerbaciones  potenciales  de  insuficiencia  cardíaca

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trihexifenidilo

Toxina  botulínica  
20–40  mg

2–8  mg

10–100  U
Movimientos  musculares  involuntarios,  
mareos,  estreñimiento,  náuseas,  
alucinaciones,  insomnio

Deterioro  cognitivo,  sequedad  de  boca,  
visión  borrosa,  retención  urinaria

Debilidad  transitoria  de  la  mano
no  eficaz;  
clínicamente  no  útil

Eficaz  para  el  temblor  
de  reposo

Eficaz  para  el  temblor  de  
reposo  y  de  acción.
Probablemente  eficaz;  
posiblemente  útil  
clínicamente

tipo  A  (ona­  o   Inyectado  en  FCR,  FCU
incobotulinumtoxinA)
63
Recomendaciones  basadas  en  la  actualización  de  la  revisión  de  medicina  basada  en  la  evidencia  (EBM)  de  la  Sociedad  de  Trastornos  del  Movimiento  (MDS).
COMT,  catecol­O­metil­transferasa;  ER,  liberación  prolongada;  FCR,  flexor  radial  del  carpo;  FCU,  flexor  cubital  del  carpo;  MAO­B,  monoaminooxidasa  tipo  B;  EP,  enfermedad  de  Parkinson;  SC,  subcutáneo.

posibles  terapias  neuroprotectoras  o  modificadoras  de  la  enfermedad  es  el  uso  de  anticuerpos   de  'ensayos  neuroprotectores'  fallidos,  debemos  moderar  nuestras  expectativas  de  que  se  
monoclonales  de  α­sinucleína  para  minimizar  la  acumulación  y  propagación  de  α­sinucleína   aprueben  fármacos  modificadores  de  la  enfermedad  seguros  y  eficaces  en  un  futuro  
agregada  y  tóxica.68–70  Otras  estrategias  antisinucleína  actualmente  en  desarrollo  incluyen   próximo.2  72
inmunización  activa  contra  la  sinucleína,  Inhibidores  de  la  quinasa  Abelson  (c­Abl),  como   Además,  se  están  explorando  una  variedad  de  otros  enfoques,  como  el  uso  de  agonistas  
Nilotinib  y  K0706  y  estrategias  diseñadas  para  aumentar  la  depuración.71  Dada  la  historia del  receptor  del  péptido  1  similar  al  glucagón,  como  posibles  estrategias  modificadoras  de  la  
enfermedad.  Además,  los  modificadores  específicos  de  GBA  o  LRRK2,  como  el  clorhidrato  
de  ambroxol  y

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Figura  4  Algoritmo  para  el  tratamiento  del  síntoma  motor  de  la  EP.  DBS,  estimulación  cerebral  profunda;  MAOB,  inhibidor  de  la  monoaminooxidasa  tipo  B;  EP,  enfermedad  de  
Parkinson.

DNL201  o  DNL151,  respectivamente,  se  prueban  actualmente  en  poblaciones   triturando  la  tableta  de  levodopa  y  mezclándola  con  una  bebida  carbonatada.
parkinsonianas  definidas  genéticamente.73  74
Debido  a  la  preocupación  por  el  desarrollo  de  complicaciones  motoras  relacionadas  
con  la  levodopa,  muchos  pacientes  y  médicos  son  reacios  a  iniciar  la  terapia  con  
Tratamiento  sintomático  de  los  síntomas  motores  Levodopa   levodopa  aunque  los  pacientes  experimenten  síntomas  molestos.  Esto  es  
La  mayoría   especialmente  cierto  en  pacientes  con  EP  de  inicio  joven  que  son  más  propensos  a  
de  los  pacientes  con  EP  requieren  tratamiento  con  levodopa  dentro  de  los  2  años   desarrollar  fluctuaciones  motoras  y  discinesia  al  inicio  del  tratamiento  con  levodopa.77  
posteriores  al  inicio  de  los  síntomas.  La  levodopa,  el  fármaco  más  eficaz  en  el   78  Si  bien  el  tratamiento  de  la  EP  debe  ser  individualizado  y  adaptado  a  las  
tratamiento  de  la  EP,  casi  siempre  se  combina  con  carbidopa  o  benserazida,   necesidades  de  cada  paciente,  esta  'fobia  a  la  levodopa'  desafortunadamente  e  

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inhibidores  de  la  descarboxilasa  de  ácidos  aromáticos  que  impiden  su  metabolismo  
periférico  y  reducen  notablemente  el  riesgo  de  náuseas.  Se  ha  demostrado  que  
aumentar  la  proporción  de  carbidopa:levodopa  del  estándar  actual  1:4  aumenta  el  
tiempo  sin  discinesia  y  reduce  el  tiempo  de  inactividad.75  La  eficacia  antiparkinsoniana  
global  de  la  levodopa  es  tan  predecible  que  
innecesariamente  puede  retrasar  el  alivio  necesario  y  efectivo  de  los  síntomas  
motores  relacionados  con  la  EP.  Además,  no  hay  evidencia  de  estudios  en  animales  
o  humanos  de  que  la  levodopa  acelere  la  progresión  de  la  enfermedad  o  que  retrasar  
el  inicio  de  la  levodopa  retrase  la  aparición  de  discinesia.  De  hecho,  un  estudio  de  9  
meses,  llamado  ensayo  L­dopa  anterior  versus  posterior,  comparó  dosis  diarias  de  
se  utiliza  una  respuesta  terapéutica  positiva  para  respaldar  el  diagnóstico.  de  PD.   levodopa  de  150,  300  y  600  mg  con  placebo,  no  encontró  evidencia  de  toxicidad  por  
Los  efectos  adversos  de  la  levodopa  incluyen  náuseas  y  vómitos,  hipotensión   levodopa,  aunque  el  16,5%  de  los  pacientes  en  el  grupo  de  600  mg  desarrollaron  
ortostática,  sedación,  confusión,  trastornos  del  sueño,  alucinaciones  y  discinesias.   discinesia.79  Además,  un  ensayo  multicéntrico  más  reciente,  doble  ciego,  controlado  
Hay  muchos  tipos  diferentes  de  discinesia,  pero  los  más  comunes  son  la  corea  de   con  placebo  y  de  inicio  tardío  que  utilizó  carbidopa:levodopa  en  la  EP  temprana  no  
dosis  máxima  o  la  estereotipia  y  la  distonía  de  desaparición.76  Aproximadamente  la   mostró  cambios  significativos  en  la  tasa  de  progresión  entre  los  grupos  de  inicio  
mitad  de  los  pacientes  experimentan  una  discinesia  de  desaparición  y  un  tercio   temprano  o  tardío,  lo  que  sugiere  que  la  levodopa  no  tiene  efectos  modificadores  de  
experimenta  disquinesias  dentro  de  los  2  años  posteriores  al  inicio  de  la  terapia  con   la  enfermedad.  efecto.80
levodopa.  La  latencia  desde  la  ingestión  de  levodopa  hasta  el  beneficio  terapéutico  
observable  se  puede  acortar  tomando  levodopa  con  el  estómago  vacío  (si  se  tolera  
sin  náuseas),  evitando  o  reduciendo  la  ingesta  de  proteínas,  o En  pacientes  con  una  respuesta  de  corta  duración  a  la  levodopa,  el  fraccionamiento  
de  la  dosis  diaria  total  suele  ser  la  estrategia  inicial  en  un  intento  de  suavizar  las  
fluctuaciones  y  evitar  que  desaparezca  el  efecto.

8 Jankovic  J,  Tan  EK.  J  Neurol  Neurosurg  Psiquiatría  2020;0:1–14.  doi:10.1136/jnnp­2019­322338
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2020  Retrospectiva

síntomas  (figura  4).  La  duración  del  beneficio  de  cada  dosis  de  levodopa   discinesia  relacionada  con  levodopa.  Además  de  su  efecto  antiglutamatérgico  
se  puede  mejorar  bloqueando  el  metabolismo  de  la  dopamina  con  IMAO   (presumiblemente  como  antagonista  del  receptor  de  glutamato/NMDA),  
o  inhibidores  de  la  catecol­O­metiltransferasa  (COMTI),  o  agregando   también  se  cree  que  la  amantadina  estimula  la  liberación  de  las  reservas  
agonistas  de  la  dopamina  o  preparaciones  de  amantadina  de  liberación   endógenas  de  dopamina,  bloquea  la  recaptación  de  dopamina  de  la  
prolongada  (ver  a  continuación). hendidura  sináptica  y  tiene  propiedades  anticolinérgicas.  Se  ha  descubierto  
Se  han  desarrollado  o  están  en  desarrollo  diferentes  formulaciones  de   que  la  formulación  de  liberación  prolongada  de  amantadina  (ADS­5102  o  
levodopa  para  proporcionar  una  administración  más  deseable  que  evite  o   Amantadine  ER),  administrada  antes  de  acostarse,  mejora  tanto  la  
prevenga  las  complicaciones  relacionadas  con  la  levodopa  (tabla  1) 7
. discinesia  como  las  fluctuaciones  motoras.  En  un  ensayo  doble  ciego  
Los  estudios  han  demostrado  que  las  cápsulas  de  liberación  prolongada   controlado  con  placebo  que  involucró  a  126  pacientes,  Amantadine  ER  
de  carbidopa/levodopa  (IPX066)  de  95,  145,  195  y  255  mg  son  útiles  en   disminuyó  significativamente  el  tiempo  medio  de  inactividad  y  aumentó  el  
pacientes  que  continúan  teniendo  fluctuaciones  motoras  a  pesar  de  la   tiempo  medio  de  actividad  sin  discinesia  problemática.89  Los  efectos  
levodopa  de  alta  frecuencia,81  aunque  la  disminución  del  tiempo  de   secundarios  más  comunes  fueron  alucinaciones  visuales,  edema  periférico  
inactividad  diario  de  aproximadamente  una  hora  es  modesto82  y  puede  ser   y  mareos.  Amantadine  ER  está  disponible  en  cápsulas  de  68,5  y  137  mg.
comparable  a  otras  terapias  orales  complementarias.  Otras  formulaciones   Otra  formulación  de  amantadina,  Osmolex  ER  (disponible  en  tabletas  de  
de  levodopa  que  han  demostrado  ser  eficaces  para  suavizar  las   129,  193  y  258  mg),  en  contraste  con  Amantadine  ER,  libera  amantadina  
fluctuaciones  motoras  incluyen  la  infusión  intrayeyunal  continua  de  gel   durante  todo  el  día  (mediana  de  Tmax  7.5  horas;  vida  media  16  horas).  
intestinal  de  levodopa­carbidopa.83  La  eficacia  de  la  formulación  de  infusión   Cuando  se  administra  por  la  mañana,  alcanza  los  niveles  plasmáticos  más  
continua  es  comparable  a  la  cirugía  de  estimulación  cerebral  profunda   altos  durante  las  horas  de  vigilia  y  los  más  bajos  durante  la  noche.  La  
(DBS)  del  núcleo  subtalámico  (STN),  aunque  solo  este  último  tratamiento   amantadina  está  contraindicada  en  pacientes  con  insuficiencia  renal.
condujo  a  una  mejora  en  la  duración  y  la  discapacidad  de  las  discinesias  
relacionadas  con  la  levodopa.84  Otro  enfoque  que  se  está  investigando  en  
pacientes  con  fluctuaciones  motoras  graves  implica  una  formulación  de   Inhibidores  de  la  monoaminooxidasa  
carbidopa/levodopa  soluble  que  se  administra  de  forma  subcutánea  de  
Aunque  la  selegilina  y  la  rasagilina  se  usan  con  más  frecuencia  en  la  EP  
forma  continua  a  través  de  una  vía  subcutánea  menos  invasiva  que  permite  
leve  y  temprana,  estos  IMAO  también  son  efectivos  en  pacientes  con  EP  
un  nivel  de  levodopa  estable  durante  72  horas.85  Aunque  los  datos  
moderadamente  avanzada  con  complicaciones  motoras  relacionadas  con  
preliminares  son  alentadores  con  respecto  a  las  fluctuaciones  motoras  y  
la  levodopa.  Se  ha  descubierto  que  otro  IMAO,  la  safinamida,  administrada  
discinesias,  la  formación  de  nódulos  cutáneos  puede  presentar  una  
una  vez  al  día  (50­100  mg/día),  aumenta  el  tiempo  promedio  sin  discinesia  
limitación  importante  para  la  futura  adaptación  de  esta  terapia.
problemática  y  reduce  los  tiempos  libres  diarios  y  matutinos.90  La  
Una  formulación  de  levodopa,  aprobada  por  la  Administración  de  Drogas   safinamida  es  un  IMAO  reversible  y  también  reduce  la  recaptación  neuronal  
y  Alimentos  de  los  EE.  UU.  (FDA)  en  2018,  como  un  "rescate"  de  los  
de  dopamina.  y  bloquea  el  canal  de  sodio  activado  dependiente  del  voltaje  
períodos  de  inactividad  es  el  polvo  de  levodopa  inhalable  sin  carbidopa.86  
y  la  entrada  de  calcio  intracelular,  reduciendo  así  la  liberación  de  glutamato  
El  medicamento  se  suministra  en  cajas  que  contienen  un  inhalador  de  3  
neuronal.
partes  y  dos  42  cápsulas  de  mg  de  levodopa  en  blíster.  La  droga  debe  
inhalarse  activamente  y,  por  lo  tanto,  a  menudo  se  asocia  con  problemas  
Agonistas  de  
de  tos.  Una  vez  que  los  pacientes  pueden  tolerarlo,  pueden  inhalarlo  hasta  
dopamina  Los  agonistas  de  los  receptores  de  dopamina  estimulan  los  
cinco  veces  al  día  según  sea  necesario  y  esperar  una  reversión  de  los  
receptores  de  dopamina  (acoplados  a  proteína  G,  dos  familias  principales,  
síntomas  parkinsonianos  en  10  a  30  minutos.  El  tiempo  de  inicio  es  
similares  a  D2  (D1  y  D5)  y  similares  a  D1  (D2,  D3  y  D4))  y  cuando  se  
comparable  al  de  la  formulación  de  benserazida:levodopa  soluble87  pero  
introducen  temprano  en  el  curso  del  tratamiento  de  la  EP,  retrasar  las  
más  lento  que  el  de  la  apomorfina  subcutánea  o  sublingual  (7­10  min)88  
(tabla  1). complicaciones  relacionadas  con  la  levodopa,  como  fluctuaciones  motoras  
y  discinesias.  Pero  falta  evidencia  para  respaldar  la  hipótesis  de  que  la  
introducción  temprana  de  agonistas  de  la  dopamina  retrasa  la  progresión  
Otros   de  la  enfermedad  o  incluso  mejora  la  calidad  de  vida  a  largo  plazo.  Los  
medicamentos  Además  de  la  levodopa,  existen  muchos  otros  tipos  de   agonistas  dopaminérgicos  no  ergotamínicos  comunes  utilizados  en  la  
medicamentos  disponibles  para  el  tratamiento  de  los  síntomas  motores   práctica  clínica  incluyen  pramipexol,  ropinirol,  rotigotina  y  apomorfina.  Los  
relacionados  con  la  EP:  anticolinérgicos,  amantadina,  IMAO,  COMTI,   agonistas  de  la  dopamina  se  pueden  usar  como  monoterapia  para  los  
agonistas  de  la  dopamina  e  istradefilina.77 síntomas  motores  o  como  terapia  adjunta  cuando  los  síntomas  no  están  
suficientemente  controlados  por  la  levodopa  o  cuando  hay  fluctuaciones  
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Anticolinérgicos  
Los  anticolinérgicos,  como  el  trihexifenidilo  y  la  benztropina,  antagonizan  
los  efectos  de  la  acetilcolina  en  los  receptores  muscarínicos  postsinápticos  
de  las  interneuronas  estriatales.  Se  utilizan  principalmente  para  reducir  el  
motoras  presentes .  asignados  a  levodopa  sola  informaron  mejores  puntajes  
de  movilidad  en  comparación  con  los  que  recibieron  agonistas  de  la  
dopamina  o  MAOBI.92  Un  estudio  anterior  de  5  años  mostró  que  los  que  
recibieron  ropinirol  tenían  menos  discinesias  en  comparación  con  los  que  
temblor  y  no  tienen  efecto  sobre  la  bradicinesia. recibieron  levodopa.93  Los  efectos  secundarios  más  
El  antagonismo  de  la  acetilcolina  se  puede  asociar  con  una  variedad  de   comunes  de  los  agonistas  de  la  dopamina  incluyen  hipotensión  
efectos  adversos,  como  deterioro  cognitivo,  confusión,  alucinaciones,   ortostática ,  somnolencia,  alucinaciones  y  edema  en  las  piernas.  Además,  
visión  borrosa,  sequedad  de  boca,  estreñimiento  y  retención  urinaria.  Estos   estos  fármacos  se  han  relacionado  con  una  frecuencia  relativamente  alta  
efectos  secundarios  limitan  la  utilidad  de  los  anticolinérgicos  en  el   de  una  variedad  de  problemas  conductuales  que  incluyen  ludopatía,  
tratamiento  de  la  EP. compras  y  alimentación  compulsivas,  hipersexualidad  y  otros  trastornos  
del  control  de  los  impulsos  (ICD,  por  sus  siglas  en  inglés).94  Los  pacientes  
Antiglutamatérgicos   con  EP  que  experimentan  ICD  parecen  tener  una  variedad  de  síntomas  
El  glutamato  media  la  neurotransmisión  de  la  mayoría  de  las  sinapsis   psiquiátricos  asociados,  como  psicosis,  sensibilidad  interpersonal,  síntomas  
excitatorias  y  es  vital  para  la  función  fisiológica  normal  del  cerebro.  La   obsesivo­compulsivos  y  depresión,  y  parecen  ser  propensos  al  síndrome  
amantadina  (desarrollada  originalmente  como  un  fármaco  contra  la  gripe)   de  desregulación  de  la  dopamina,  un  comportamiento  adictivo  asociado  
es  actualmente  el  principal  fármaco  utilizado  en  el  tratamiento  de con  el  uso  excesivo  de  sustancias  dopaminérgicas.

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medicamentos.73  Los  pacientes  y  sus  cuidadores  deben  ser  asesorados el  intento  de  caminar,  a  menudo  asociado  con  caídas,  puede  verse  tanto  en  el  
sobre  el  riesgo  de  DAI  antes  del  inicio  del  tratamiento  y  en  cada  visita,  ya  que   período  de  descanso  como  en  el  de  encendido.  Aunque  la  congelación  fuera  del  
muchos  pacientes  pueden  no  ser  comunicativos  acerca  de  estos  comportamientos.95   período  puede  mejorar  con  la  optimización  de  los  medicamentos,  la  congelación  
Debido  a  la   durante  el  período  suele  ser  resistente  al  tratamiento  farmacológico.101  102
frecuencia  relativamente  alta  de  efectos  adversos,  en  particular  DAI,  el  papel   La  fisioterapia,  incluidas  las  estrategias  que  utilizan  señales  sensoriales,  como  
de  los  agonistas  de  la  dopamina  ha  cambiado  en  las  últimas  décadas.  Esta  clase   pasar  por  encima  de  un  rayo  láser  horizontal,  puede  ser  útil.103  La  disartria  y  la  
de  fármacos  ahora  se  usa  principalmente  en  el  tratamiento  temprano  de  la  EP  antes   disfagia  a  menudo  son  tratadas  por  terapeutas  del  habla  y  la  voz.  Se  ha  encontrado  
de  iniciar  la  levodopa  y  en  pacientes  con  fluctuaciones  motoras  para  prolongar  la   que  la  inyección  de  toxina  botulínica  es  eficaz  para  controlar  el  reposo  de  gran  
respuesta  a  la  levodopa.  Además  de  dos  formulaciones  sin  ergolina  administradas   amplitud  y  el  temblor  postural  de  la  mano  que  puede  ser  resistente  a  la  levodopa.104  
por  vía  oral,  pramipexol  y  ropinirol,  la  rotigotina  está  disponible  en  forma  de  parche.   La  toxina  botulínica  también  puede  ser  beneficiosa  en  el  tratamiento  de  una  
La  apomorfina,  un  agonista  dopaminérgico  no  ergolínico,  es  soluble  en  agua  y   variedad  de  otros  síntomas  parkinsonianos  que  no  responden  a  la  levodopa,  como  
lipofílica  y,  por  lo  tanto,  es  adecuada  para  administración  intravenosa,  subcutánea,   espasmo,  apraxia  de  apertura  palpebral,  anterocollis,  camptocormia,  bruxismo,  
sublingual,  intranasal  o  transdérmica.88 .  La  apomorfina,  cuando  se  administra  a   sialorrea,  seborrea,  hiperhidrosis,  vejiga  hiperactiva  y  estreñimiento.105
través  de  una  inyección  subcutánea,  puede  proporcionar  un  rescate  rápido  de  la  
hipomovilidad  al  final  de  la  dosis  o  de  episodios  impredecibles  de  encendido/
apagado,  típicamente  observados  en  la  EP  avanzada.  En  un  estudio  de  109  
pacientes  que  fueron  asignados  al  azar  para  recibir  película  sublingual  de  
apomorfina  o  placebo,  hubo  una  mejora  significativa  y  clínicamente  significativa  en   Síntomas  no  motores  Es  
la  parte  3  de  MDS­UPDRS  dentro  de  los  30  minutos,  el  31  %  de  54  pacientes  que   bien  sabido  que  los  síntomas  no  motores  comprenden  un  componente  importante  
recibieron  película  sublingual  de  apomorfina  interrumpieron  el  tratamiento  debido  a   del  espectro  clínico  de  la  EP,  aunque  la  mayoría  de  ellos  se  presentan  inicialmente  
dolor  orofaríngeo.  efectos  secundarios.96  En  otro  estudio  aleatorizado,  la  infusión   con  síntomas  motores.
de  apomorfina  (dosis  media  de  4,68  mg/hora)  redujo  el  tiempo  "off"  de  2,5  horas/ Estos  síntomas  no  motores  incluyen  depresión,  ansiedad,  apatía,  psicosis,  
día  en  comparación  con  0,6  horas/día  con  placebo  en  pacientes  con  EP  con   disfunción  del  control  de  los  impulsos,  deterioro  cognitivo,  demencia,  disfunción  
fluctuaciones  motoras  a  pesar  de  la  terapia  oral  o  transdérmica  óptima.  97 autonómica  (hipotensión  ortostática  babeante,  retención/incontinencia  urinaria,  
disfunción  eréctil,  disfunción  gastrointestinal  sudoración  excesiva),  insomnio,  RBD,  
olfato  disfunción,  dolor  y  fatiga.106  Los  síntomas  no  motores  pueden  afectar  la  
calidad  de  vida,  incluso  más  que  los  problemas  motores.  RBD,  disfunción  olfativa  y  
disfunción  gastrointestinal  pueden  preceder  a  los  síntomas  motores.  El  grupo  de  
Los  inhibidores  de  la  catecol­O­metil  transferasa   estudio  de  la  Sociedad  de  Trastornos  del  Movimiento  realizó  una  revisión  detallada  
COMTI  (entacapona,  tolcapona  y  opicapone)  bloquean  la  degradación  de  la   de  las  terapias  disponibles  para  los  síntomas  no  motores  en  la  EP.106  Aquí  
levodopa  y  la  tolcapona  periféricas,  además  bloquean  la  degradación  central  de  la   destacamos  el  tratamiento  de  algunos  de  los  síntomas  no  motores  comunes.  El  
levodopa  y  la  dopamina,  aumentando  los  niveles  centrales  de  levodopa  y  dopamina.   donepezilo  y  la  rivastigmina  (inhibidores  de  la  colinesterasa)  
La  hepatotoxicidad  asociada  con  tolcapone  ha  limitado  su  uso.  La  terapia  de   y  la  memantina  (antagonista  del  receptor  NMDA)  brindan  un  beneficio  modesto  
combinación  triple  que  contiene  levodopa  (50,  75,  100,  125,  150  y  200  mg),   en  pacientes  con  demencia  asociada  a  la  EP.  Las  alucinaciones,  a  menudo  
carbidopa  y  entacapona  (Stalevo)  está  disponible,  pero  a  menudo  los  terceros   asociadas  con  la  demencia  de  EP  y/o  desencadenadas  por  fármacos  anti­EP,  
pagadores  la  niegan.  Se  ha  descubierto  que  la  opicapona,  un  COMTI  novedoso,   suelen  mejorar  con  antipsicóticos  atípicos  como  la  quetiapina  y  la  clozapina  que,  
administrado  una  vez  al  día  (50  mg),  reduce  significativamente  el  tiempo  libre.98   a  diferencia  de  otros  antipsicóticos  (bloqueadores  de  los  receptores  de  dopamina),  
99  La  función  principal  de  los  COMTI  es  prolongar  los  efectos  de  la  levodopa  y,  por   tienen  un  riesgo  relativamente  bajo  de  exacerbar  el  parkinsonismo.  La  pimavanserina,  
lo  tanto,  son  útiles  como  fármacos  complementarios  pacientes  que  experimentan   un  agonista  inverso  de  la  serotonina  no  dopaminérgico  y  selectivo  con  alta  afinidad  
fluctuaciones  motoras  relacionadas  con  la  levodopa.  Los  COMTI  generalmente  se   por  el  receptor  5­HT2A,  fue  aprobada  por  la  FDA  en  2016  para  el  tratamiento  de  las  
toleran  bien,  pero  además  de  aumentar  las  discinesias  relacionadas  con  la  levodopa,   alucinaciones  y  los  delirios.
pueden  causar  náuseas,  hipotensión  postural,  diarrea  y  coloración  anaranjada  de  
la  orina.  No  hay  evidencia  de  que  los  COMTI  prevengan  o  retrasen  la  aparición  de  
complicaciones  motoras  relacionadas  con  la  levodopa.
asociado  con  PD.107  Está  disponible  en  tabletas  de  10  mg  o  cápsulas  de  34  mg.

Los  inhibidores  de  la  colinesterasa,  además  de  mejorar  la  función  cognitiva,  

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vez  
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Antagonista  del  receptor  de  adenosina  
A2  En  2019,  la  FDA  aprobó  la  istradefilina  (Nourianz),  un  antagonista  del  receptor  
de  adenosina  A2,  como  tratamiento  adyuvante  para  levodopa/carbidopa  en  
pacientes  con  EP  que  experimentan  episodios  off.100  Disponible  en  tabletas  de  20  
y  40  mg,  el  fármaco  proporciona  una  modesta  beneficio  en  pacientes  con  
pueden  reducir  las  alucinaciones,  mejorar  la  estabilidad  postural  e  incluso  pueden  
reducir  la  frecuencia  de  caídas  en  algunos  pacientes.108  Los  trastornos  del  sueño  
deben  abordarse  mediante  estrategias  diseñadas  para  mejorar  la  higiene  del  sueño  
y,  si  es  necesario,  complementarse  con  hipnoterapia.  sedantes,  antidepresivos  
tricíclicos,  mirtazapina,  trazodona,  quetiapina  o  terapia  dopaminérgica  nocturna.109  

fluctuaciones  motoras  relacionadas  con  la  levodopa.  Generalmente  es  bien   La  somnolencia  diurna  excesiva  puede  responder  al  metilfenidato,  modafinilo  o  

tolerado,  pero  se  ha  informado  que  causa  o  aumenta  la  discinesia,  mareos,   armodafinilo.

estreñimiento,  náuseas,  alucinaciones  e  insomnio.
El  tratamiento  de  la  disautonomía  asociada  con  la  EP  está  más  allá  del  alcance  
de  este  artículo,  pero  se  remite  a  los  lectores  a  una  excelente  revisión  de  este  
tema.110  La  hipotensión  ortostática  se  puede  manejar  de  forma  conservadora  con  
Tratamiento  sintomático  de  los  síntomas  no  motores  y  resistentes  a   suplementos  de  sal,  fludrocortisona,  midodrina  y  droxidopa.  Los  medicamentos  
la  levodopa   urológicos,  como  el  migrabegrón,  y  las  inyecciones  de  toxina  botulínica  en  la  pared  
Síntomas  resistentes  a  la   de  la  vejiga  pueden  mejorar  la  disfunción  vesical.  Los  cambios  en  la  dieta  junto  con  
levodopa  Hay  muchos  síntomas  motores  resistentes  a  la  levodopa,   medicamentos  como  linaclotida  y  lubiprostona  pueden  mejorar  el  estreñimiento.111
como  disartria  y  disfagia,  bloqueo  de  la  marcha,  inestabilidad  postural  
y  disautonomía.  Congelación,  inmovilidad  repentina  de  los  pies  cuando
10 Jankovic  J,  Tan  EK.  J  Neurol  Neurosurg  Psiquiatría  2020;0:1–14.  doi:10.1136/jnnp­2019­322338
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2020  Retrospectiva

Finalmente,  no  se  puede  enfatizar  lo  suficiente  el  papel  importante  de  la   la  dosis  de  levodopa  es  el  objetivo  principal.  En  comparación  con  GPi,  STN  
terapia  física,  ocupacional  y  del  habla/voz  junto  con  un  programa  regular  de   DBS  parece  tener  un  mayor  impacto  beneficioso  en  los  períodos  de  inactividad,  
ejercicios .  ciego,  ensayo  clínico  aleatorizado.113  Un  metanálisis  de  ocho   pero  es  más  probable  que  se  asocie  con  efectos  adversos  como  ICD.
estudios  prospectivos  con  2192  pacientes  con  EP  con  un  seguimiento  medio   Una  pregunta  clínica  común  es  si  la  cirugía  de  estimulación  cerebral  
de  12  años  demostró  que  la  actividad  física  alta  o  moderada  (pero  no  ligera)   profunda  en  una  etapa  más  temprana  de  la  enfermedad  de  Parkinson  o  a  
redujo  el  riesgo  de  EP,  con  la  asociación  más  fuerte  en  hombres  que  en   una  edad  más  temprana  puede  conducir  a  un  resultado  positivo  similar .  más  
mujeres.114  La  reducción  del  riesgo  de  EP  fue  entre  10%  y  17%  por  cada  10   el  tratamiento  médico  se  comparó  con  el  tratamiento  médico  solo.  La  
equivalentes  metabólicos  de  aumento  de  horas­tarea/semana  en  actividad   puntuación  media  de  las  puntuaciones  de  calidad  de  vida  mejoró  en  7,8  
física  alta  o  moderada. puntos  en  el  grupo  DBS  en  comparación  con  un  empeoramiento  de  0,2  puntos  
en  el  grupo  médico.  La  discapacidad  motora,  las  actividades  de  la  vida  diaria  
y  las  complicaciones  motoras  relacionadas  con  la  levodopa  fueron  mejores  
en  el  grupo  de  cirugía.117  Al  considerar  la  DBS  temprana,  es  importante  
optimizar  primero  el  tratamiento  médico,  incluidas  las  estrategias  para  mejorar  
las  fluctuaciones  motoras  y  la  discinesia,  y  considerar  los  riesgos  de  la  cirugía.  
Tratamiento  quirúrgico   y  otros  factores.118  119
Estimulación  cerebral  
profunda  A  pesar  del  tratamiento  médico  óptimo,  muchos  pacientes  con   Si  bien  la  DBS  es  una  estrategia  terapéutica  de  eficacia  comprobada,  su  
enfermedad  de  moderada  a  avanzada  tienen  una  mala  calidad  de  vida  debido   éxito  depende  de  la  selección  adecuada  de  los  pacientes  y  de  la  experiencia  
a  la  respuesta  fluctuante,  la  discinesia  problemática  o  los  síntomas  que  no   y  habilidad  del  cirujano  estereotáctico  para  optimizar  los  resultados  y  
responden  a  la  levodopa.  Los  enfoques  quirúrgicos  ablativos,  como  la   minimizar  las  complicaciones.  Los  avances  en  la  tecnología  DBS,  como  el  
destrucción  estereotáctica  de  núcleos  cerebrales  hiperactivos  definidos   uso  de  la  estimulación  adaptativa,  la  mejora  de  la  conectividad,  la  estimulación  
fisiológicamente  (talamotomía,  palidotomía),  han  sido  reemplazados  en  gran   direccional  y  la  exploración  de  nuevos  objetivos  probablemente  seguirán  
medida  por  DBS  utilizando  generadores  de  pulso  implantados.  La  principal   mejorando.120  121
ventaja  de  DBS  sobre  la  lesión  ablativa  es  que  los  parámetros  de  estimulación  
se  pueden  personalizar  según  las  necesidades  del  paciente  para  optimizar   Ultrasonido  focalizado  
los  beneficios.  La  estimulación  cerebral  profunda  talámica  se  usa  con  mayor  
Se  ha  encontrado  que  la  lesión  unilateral  del  STN  o  del  tálamo  por  ultrasonido  
frecuencia  para  controlar  el  temblor  de  gran  amplitud  en  pacientes  con  temblor  
focalizado  (en  formas  de  EP  con  temblor  dominante)  es  beneficiosa  en  
esencial,  pero  el  STN  o  el  globo  pálido  interno  (GPi)  son  los  objetivos  más  
algunos  pacientes,  particularmente  si  los  síntomas  son  marcadamente  
frecuentes  para  el  tratamiento  de  la  estimulación  cerebral  profunda  de  
asimétricos.89  Finalmente,  la  estimulación  de  la  médula  espinal  se  está  
pacientes  con  enfermedad  de  Parkinson  con  temblor  incapacitante  y/o  
explorando  cada  vez  más.  en  pacientes  con  EP  que  están  más  preocupados  
complicaciones  motoras  relacionadas  con  la  levodopa.  Para  abordar  la  
por  su  trastorno  de  la  marcha.122
cuestión  de  si  la  terapia  médica  óptima  o  la  estimulación  cerebral  profunda  
brindan  una  mejoría  más  sólida,  255  pacientes  de  siete  hospitales  de  Asuntos  
de  Veteranos  y  seis  hospitales  universitarios  se  inscribieron  en  un  ensayo   Terapias  de  reemplazo  celular  
controlado  aleatorio  diseñado  para  comparar  los  efectos  de  la  estimulación   Los  resultados  de  los  trasplantes  anteriores  de  células  derivadas  de  tejido  
cerebral  profunda  (STN,  n=60;  o  GPi,  n  =61)  y  'mejor  tratamiento   fetal  en  la  EP  han  sido  variables.  Aunque  algunos  pacientes  trasplantados  
médico' (n=134)  después  de  6  meses  de  tratamiento.115  Los  pacientes   mostraron  alguna  mejoría  inicial,  muchos  desarrollaron  discinesias  'apagadas'  
tratados  con  DBS  ganaron  una  media  de  4,6  horas/día  de  tiempo  sin   a  pesar  de  la  sólida  supervivencia  del  injerto.123  La  presencia  de  discinesias  
problemas  de  discinesia,  en  comparación  con  0  horas/día  para  los  pacientes   preocupantes  en  algunos  pacientes,  las  preocupaciones  éticas  y  la  
que  recibieron  mejor  tratamiento  médico  (p<0,001).  Además,  la  función  motora   disponibilidad  restringida  de  los  tejidos  limitaron  la  aplicabilidad  clínica  del  
mejoró  en  cinco  o  más  puntos  en  la  UPDRS  motora  en  el  71  %  de  los   trasplante  fetal.
pacientes  con  DBS  y  en  el  32  %  de  los  pacientes  con  tratamiento  médico.   Los  avances  en  la  generación  de  neuronas  dopaminérgicas  a  partir  de  
Esto  estuvo  acompañado  de  mejoras  en  la  mayoría  de  las  medidas  de  calidad   células  somáticas  humanas  y  la  mejora  en  la  eficacia  de  los  protocolos  de  
de  vida  relacionada  con  la  salud  relacionadas  con  la  EP  y  solo  una  disminución   diferenciación  han  llevado  a  un  resurgimiento  del  trasplante  de  células  en  la  
mínima  en  las  pruebas  neurocognitivas.  Sin  embargo,  el  riesgo  general  de   EP.124–127  Líneas  de  células  madre  embrionarias  humanas  y  células  
sufrir  un  evento  adverso  grave  fue  3,8  veces  mayor  en  el  grupo  de  DBS  que  en  el  grupo  
de  tratamiento  
somáticas   médico  
que  pueden   (40  %  frente  
convertirse   a  11  %).células  dopaminérgicas  del  
en  auténticas  
La  eficacia  relativa  de  STN  y  GPi  como  objetivos  terapéuticos  se  ha   mesencéfalo  que  satisfacen  los  criterios  de  grado  de  buenas  prácticas  de  
debatido  desde  la  llegada  de  DBS.3  El  Estudio  Cooperativo  de  Asuntos  de  
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J   Veteranos  investigó  los  resultados  de  STN  y  GPi  DBS  después  de  24  meses  
en  299  pacientes,  y  no  hubo  diferencias  en  los  cambios  medios  en  el  motor  
( parte  III)  UPDRS  entre  los  dos  objetivos.116  Los  pacientes  sometidos  a  STN  
requirieron  una  dosis  más  baja  de  DA  que  aquellos  sometidos  a  estimulación  
fabricación  se  pueden  generar  en  cantidades  ilimitadas  para  su  aplicación  
clínica.  cuestiones  científicas  y  éticas  cuestionables.127  Por  otra  parte,  se  
llevó  a  cabo  en  Australia  un  ensayo  clínico  con  12  pacientes  con  EP  usando  
células  madre  partenogenéticas  (derivadas  de  ovocitos  no  fertilizados  
inducidos  químicamente).128  No  ha  habido  informes  de  efectos  secundarios  
pálida  (p  =  0,02),  y  la  velocidad  de  procesamiento  visomotor  disminuyó  más   adversos.  El  ensayo  se  ha  completado  y  se  esperan  resultados  para  la  
después  de  STN  que  después  de  la  estimulación  con  GPi  (p  =  0,03).  Por  otro   primera  mitad  de  2020.  El  TRANSEURO  es  un  estudio  europeo  multicéntrico  
lado,  hubo  un  empeoramiento  de  la  depresión  después  de  STN  DBS,  pero  el   abierto  que  utiliza  células  de  dopamina  fetal  humana  y  se  completará  en  
estado  de  ánimo  mejoró  después  de  GPi  DBS  (p  =  0,02).  Un  poco  más  de  la   2021.129  Once  pacientes  han  recibido  trasplante  en  este  estudio  observacional  
mitad  de  los  pacientes  experimentaron  eventos  adversos  graves,  pero  no   que  reclutó  jóvenes  PD.  Aunque  las  células  derivadas  de  células  madre  tienen  
hubo  diferencia  en  la  frecuencia  de  estos  eventos  entre  los  dos  grupos.  Sobre   ventajas  sobre  las  células  fetales,  incluida  la  disponibilidad  casi  ilimitada,  
la  base  de  estos  y  otros  estudios,  hay  pruebas  emergentes  de  que  GPi  DBS   varios  problemas  críticos,  incluida  la  posible  tumorigenicidad,  terapias  
puede  ser  particularmente  adecuado  para  pacientes  que  pueden  tener   inmunosupresoras,  efectos  fuera  del  objetivo,  técnicas  de  dispositivos  de  
problemas  con  algunas  discinesias,  así  como  deterioro  cognitivo  o  conductual   administración  quirúrgica
leve,  mientras  que  STN  DBS  bilateral  puede  ser  la  opción  quirúrgica  para  
pacientes  con  problemas  cognitivos.  intacto  pero  en  quien  la  reducción  en

Jankovic  J,  Tan  EK.  J  Neurol  Neurosurg  Psiquiatría  2020;0:1–14.  doi:10.1136/jnnp­2019­322338 11
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2020  Retrospectiva

debe  abordarse  antes  de  que  estos  enfoques  estén  clínicamente   7  Deng  H,  Wang  P,  Jankovic  J.  La  genética  de  la  enfermedad  de  Parkinson.  Envejecimiento  Res  Rev  2018;42:72–

disponibles.130   85.

8  Fahn  S.  El  viaje  de  200  años  de  la  enfermedad  de  Parkinson:  reflexionar  sobre  el  pasado  y  mirar  hacia  el  futuro.  
Finalmente,  la  administración  quirúrgica  de  la  terapia  génica  es  un   Trastorno  relacionado  con  el  parkinsonismo  2018;46:S1–5.
área  emergente  de  la  terapia  experimental.  En  el  estudio  de  fase  1,  15   9  Langston  JW.  La  historia  del  MPTP.  Enfermedad  de  J  Parkinson  2017;7:S11–19.

pacientes  con  EP  moderadamente  avanzada  se  sometieron  a  la   10  Polymeropoulos  MH  et  al.  Mutación  en  el  gen  ­sinucleína  identificada  en  familias  con

administración  guiada  por  IRM  del  vector  viral  adenoasociado  serotipo   Enfermedad  de  Parkinson.  Ciencia  1997;276:2045–7.

11  Golbe  LI,  Di  Iorio  G,  Sanges  G,  et  al.  Análisis  genético  clínico  de  la  enfermedad  de  Parkinson  en  la  familia  Contursi.  ann  
2  que  codifica  el  ADN  complementario  para  la  enzima  L­aminoácido  
neurol  1996;40:767–75.
aromático  descarboxilasa  (VY­AADC01)  en  el  putamen.  131  Esto   12  Chan  SL,  Tan  EK.  Apuntando  a  LRRK2  en  la  enfermedad  de  Parkinson:  una  actualización  sobre  desarrollos  
resultó  en  una  cobertura  del  putamen  de  hasta  un  42  %  y  aumentos   recientes.  Opinión  de  expertos  sobre  los  objetivos  2017;21:601–10.

correspondientes  de  hasta  un  79  %  en  la  actividad  enzimática   13  Montaut  S,  Tranchant  C,  Drouot  N,  et  al.  Evaluación  de  un  panel  de  genes  específicos  para  la  identificación  de  

genes  asociados  con  trastornos  del  movimiento.  JAMA  Neurol  2018;75:1234–45.
evaluada  por  PET.  Hubo  mejoras  relacionadas  con  la  dosis  en  los  
resultados  clínicos,  incluidos  aumentos  en  el  tiempo  ON  informado  por   14  Postuma  RB,  Berg  D,  Stern  M,  et  al.  Criterios  de  diagnóstico  clínico  de  MDS  para  la  enfermedad  de  Parkinson
el  paciente  sin  discinesia  problemática  y  calidad  de  vida  a  los  12   enfermedad.  Trastorno  de  movimiento  2015;30:1591–601.

meses.  Actualmente  se  está  realizando  en  múltiples  centros  un  ensayo   15  Marek  K,  Chowdhury  S,  Siderowf  A,  et  al.  La  iniciativa  de  marcadores  de  progresión  de  Parkinson  (PPMI):  

clínico  de  fase  2,  aleatorizado,  controlado  con  cirugía  con  placebo,   establecimiento  de  una  cohorte  de  biomarcadores  de  EP.  Ann  Clin  Transl  Neurol  2018;5:1460–77.

doble  ciego,  multicéntrico,  que  evalúa  la  eficacia  y  seguridad  de  VY­
16  Giguère  N,  Burke  Nanni  S,  Trudeau  LE.  Sobre  la  pérdida  celular  y  vulnerabilidad  selectiva  de  poblaciones  
AADC02  en  pacientes  con  enfermedad  de  Parkinson  avanzada  con  fluctuaciones   motoras.
neuronales  en  la  enfermedad  de  Parkinson.  Front  Neurol  2018;19:455.
En  conclusión,  se  ha  avanzado  mucho  en  la  comprensión  de  la   17  Espay  AJ,  Vizcarra  JA,  Marsili  L,  et  al.  Revisión  de  la  agregación  de  proteínas  como  patógena  en  las  enfermedades  

etiopatogenia  de  la  EP  y  en  el  tratamiento  sintomático  de  los  síntomas   esporádicas  de  Parkinson  y  Alzheimer.  Neurología  2019;92:329–37.

18  Chaudhuri  KR,  Sauerbier  A,  enfermedad  P.  Desentrañando  los  misterios  no  motores  de
relacionados  con  la  EP.  Sin  embargo,  en  la  actualidad  no  existen  
Enfermedad  de  Parkinson.  Nat  Rev  Neurol  2016;12:10–11.
terapias  neuroprotectoras  o  modificadoras  de  la  enfermedad  eficaces   19  Aarsland  D,  Creese  B,  Politis  M,  et  al.  Deterioro  cognitivo  en  la  enfermedad  de  Parkinson.  Nat  Rev  Neurol  2017;13:217–31.
que  retrasen  la  progresión  de  la  enfermedad.  La  carga  física,  mental,  
social  y  económica  de  la  EP  es  abrumadora  y  continúa  siendo  el   20  Hughes  KC,  Gao  X,  Baker  JM,  et  al.  Características  no  motoras  de  la  enfermedad  de  Parkinson  en  un  estudio  

obstáculo  terapéutico  más  desafiante,  especialmente  en  las  etapas   anidado  de  casos  y  controles  de  hombres  estadounidenses.  J  Neurol  Neurocirugía  Psiquiatría  
2018;89:1288–95.
avanzadas  de  la  enfermedad.
21  Kalia  LV,  Brotchie  JM,  Fox  SH.  Nuevos  objetivos  no  dopaminérgicos  para  las  características  motoras  de  la  enfermedad  
de  Parkinson:  revisión  de  ensayos  recientes.  Trastorno  de  movimiento  2013;28:131–44.
Agradecimientos  El  Dr.  Jankovic  ha  recibido  financiación  para  investigación/capacitación  de  AbbVie;   22  Mantri  S,  Morley  JF,  Siderowf  AD.  La  importancia  del  diagnóstico  preclínico  en  la  enfermedad  de  Parkinson.  
productos  farmacéuticos  Acadia;  alérgeno;  biotecnología;  Terapéutica  Cerevel;  Fundación  CHDI;   Trastorno  relacionado  con  el  parkinsonismo  2019;64:20–8.
Coalición  de  Distonía;  Emalex  Biociencias;  F.  Hoffmann­La  Roche  Ltd;  Grupo  de  estudio  de   23  Postuma  RB,  Aarsland  D,  Barone  P,  et  al.  Identificación  de  la  enfermedad  de  Parkinson  prodrómica:  trastornos  
Huntington;  Neuromodulación  de  Medtronic;  productos  farmacéuticos  Merz;  Fundación  Michael  J   premotores  en  la  enfermedad  de  Parkinson.  Trastorno  de  movimiento  2012;27:617–26.
Fox  para  la  Investigación  del  Parkinson;  Institutos  Nacionales  de  Salud;  neuralmente;  Biociencias  
24  Poewe  W,  Seppi  K,  Tanner  CM,  et  al.  Enfermedad  de  Parkinson.  Imprimadores  Nat  Rev  Dis  2017;3:1701.
Neurocrinas;  Fundación  de  Parkinson;  Grupo  de  Estudio  de  Parkinson;  Terapéutica  Prilenia;  Terapéutica  
Revance;  Teva  Pharmaceutical  Industries  Ltd.  El  Dr.  Jankovic  se  ha  desempeñado  como  consultor/junta   25  Heinzel  S,  Berg  D,  Gasser  T,  et  al.  Actualización  de  los  criterios  de  investigación  de  MDS  para  la  enfermedad  de  
asesora  de  Aeon  BioPharma;  Nuvelution  Pharma;  Teva  Pharmaceutical  Industries  Ltd,  en  los  consejos   Parkinson  prodrómica.  Trastorno  de  movimiento  2019;34:1464–70.
editoriales  de  Expert  Review  of  Neurotherapeutics;  Revista  de  la  enfermedad  de  Parkinson;  Medlink;   26  Ascherio  A,  Schwarzschild  MA.  La  epidemiología  de  la  enfermedad  de  Parkinson:  factores  de  riesgo  y  prevención.  Neurol  
Neurología  en  la  Práctica  Clínica;  El  Diario  Botulínica;  PeerJ;  Avances  Terapéuticos  en  Trastornos   de  lanceta  2016;15:1257–72.
Neurológicos;  toxinas;  Temblor  y  Otros  Movimientos  Hipercinéticos;  toxinas;  A  hoy;  y  ha  recibido  regalías  de   27  Simon  DK,  Tanner  CM,  Brundin  P.  Epidemiología,  patología,  genética  y  fisiopatología  de  la  enfermedad  de  
Cambridge;  Elsevier;  Medlink:  Neurología;  Lippincott  Williams  y  Wilkins;  Wiley­Blackwell.  El  Dr.  Tan   Parkinson.  Clínica  Geriatría  Med  2020;36:1–12.
cuenta  con  el  respaldo  del  Consejo  Nacional  de  Investigación  Médica  (STaR  y  PD­LCG­002  SPARK  II). 28  González­Casacuberta  I,  Juárez­Flores  DL,  Morén  C,  et  al.  Bioenergética  y

El  desequilibrio  autofágico  en  modelos  celulares  derivados  de  pacientes  con  enfermedad  de  Parkinson  respalda  la  

disfunción  sistémica  en  la  neurodegeneración.  Neurociencia  frontal  2019;13:894.

Los  colaboradores  JJ  y  EKT  redactaron  el  manuscrito  y  aprobaron  la  versión  final. 29  Pohl  C,  Dikic  I.  Control  de  calidad  celular  por  el  sistema  de  ubiquitina­proteasoma  y

autofagia.  Ciencia  2019;366:818–22.
Financiación  Los  autores  no  han  declarado  una  subvención  específica  para  esta  investigación  de  ninguna  
30  Thenganatt  MA,  Jankovic  J.  Subtipos  de  la  enfermedad  de  Parkinson.  JAMA  Neurol  2014;71:499–504.
agencia  de  financiación  en  los  sectores  público,  comercial  o  sin  fines  de  lucro.

Conflicto  de  intereses  Ninguno  declarado. 31  Aleksovski  D,  Miljkovic  D,  Bravi  D,  et  al.  Progresión  de  la  enfermedad  en  los  subtipos  de  Parkinson:
el  conjunto  de  datos  de  PPMI.  ciencia  neurol  2018;39:1971–6.
Consentimiento  del  paciente  para  la  publicación  No  se  requiere.
32  Savica  R,  Turcano  P,  Bower  JH,  et  al.  Supervivencia  y  progresión  en  fenotipos  de  sinucleinopatía  con  parkinsonismo:  

Procedencia  y  revisión  por  pares  Encargado;  revisado  por  pares  externos. un  estudio  basado  en  la  población.  Mayo  Clin  Proc  2019;94:1825–31.

Declaración  de  disponibilidad  de  datos  No  hay  datos  disponibles.  No  hay  datos  disponibles  ya  que  se  trata  
de  una  revisión. 33  Prange  S,  Danaila  T,  Laurencin  C,  et  al.  Edad  y  curso  temporal  de  las  complicaciones  motoras  y  no  motoras  a  largo  plazo  

en  la  enfermedad  de  Parkinson.  Neurología  2019;92:e148–60.

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Joseph  Jankovic  http://orcid.org/0000­0003­4129­3674

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Tra
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con  la  enfermedad  de  Parkinson  (responder):  un  ensayo  de  fase  2  aleatorizado,  doble  ciego,  controlado  con   122  Samotus  O,  Parrent  A,  Jog  M.  Terapia  de  estimulación  de  la  médula  espinal  para  la  disfunción  de  la  marcha  en  

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109  Ryan  M,  Eatmon  CV,  Slevin  JT.  Estrategias  de  tratamiento  farmacológico  para  la  depresión  en  Parkinson 123  Kordower  JH,  Goetz  CG,  Chu  Y,  et  al.  Supervivencia  robusta  del  injerto  y  normalizada

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