Cannabis Medicinal

Uso Medicinal y Toxicología

Dr Sergio Mendes Garrido

UBA - CeMPaD
• El científico Dr Mechoulam (video YouTube)
• A Report of The National Academies of Sciences
– Engineering – Medicine: The Health efects of
Cannabis and Cannabinoids: Current State of
Evidence and Recomendations for Research 2016
• Information for Health Care Professionals
Cannabis (marihuana, marijuana) and the
cannabinoids (Health Canada) 2013
• Fármacos cannabinoides para las enfermedades
neurológicas: ¿qué hay detrás? Javier Fernández
Ruiz. Rev Neurol 2012,54 (10)
Dr Sergio Mendes Garrido
 Clase de receptores Cannabinoides
Verdaderos: Canales Na: Huérfanos: Canales Ca:
CB1 Nav1.1, GPR55, L-Type,
Nav1.2, GPR119,
CB2 N-Type,
Nav1.5 GPR18,
GPR30 P/Q-Type,
t-Type
Nucleares:
Canales K: PPARalfa, Serotonina:
K-ATP, 1a, TRPs:
PPARbeta/delta, TRPV1,
TASK-1, PPARgamma 2a,
TASK-3, TRPV2,
3 TRPV3,
TREK-1,
Kv1.2, Otros: TRPV4,
nAChRs, Opiodes: TRPA1,
Kv1.5,
GlyRs, mu, TRPM8
Kv3.1,
Kv4.3 NMDARs, delta
alfa2
 Productos derivados del Cannabis
• Exudado resinoso seco de los extremos: Hashish
• Hojas secas y brotes en flor de la planta, se comen o se
hace una bebida: Bhang
• Masas resinosas de hojas chicas e inflorescencias: Ganja

• Las flores o cogollos, se pueden:

– Fumar
– Vaporizar
– Productos alimenticios: Comer o beber
– Cremas
• El aceite se extrae del material vegetal usando
disolventes orgánicos, tales como etanol, hexano,
butano, o CO2 supercrítico (o subcrítico).

• Puede contener hasta 75 por ciento de Δ9-THC-

versus 5 a 20 por ciento en la hierba o resina
(Raber et al., 2015).
 Vías de administración
Farmacocinética
• La vía de administración del cannabis puede
afectar:
– el inicio,
– la intensidad,
– la duración de los efectos psicotrópicos,
– los efectos sobre los sistemas orgánicos y
– el potencial adictivo y las consecuencias negativas
asociadas con su uso (Ehrler et al., 2015).
• Cuando el cannabis es fumado, el Δ9-THC
difunde rápidamente al cerebro, provocando
una percepción de alta en cuestión de
segundos a minutos.
– Los niveles sanguíneos de Δ9-THC alcanzan un
máximo después de aproximadamente 30
minutos
– Luego disminuyen rápidamente en 1 a 3,5 horas
(Fabritius et al., 2013; Huestis et al., 1992).
• Vaporizado tiene un inicio, pico y duración
que son similares a los del fumado y
produce una alta similar (Abrams et al.,
2007).
• Ingesta:
– no produce efectos durante 30´ a 2 hs
– la percepción alta es relativamente prolongada,
durando de 5 a 8 horas o incluso más.

• La acción lenta del cannabis ingerido oralmente

se debe a que el Δ9-THC es absorbido por el
intestino y transportado al hígado (primer paso
hepático) donde se convierte en 11-OH-THC, un
metabolito equipotente y de mayor duración
(Huestis et al., 1992).
• Los productos comestibles hacen más difícil
valorar los efectos intoxicantes debido al inicio
retardado y variable.
• En consecuencia, los comestibles se han vinculado
a la ingestión de cantidades excesivas de cannabis
bajo la percepción errónea de que la dosis inicial
no había producido el efecto deseado (Ghosh y
Basu, 2015; MacCoun y Mello, 2015).
• La disponibilidad de comestibles también se ha
asociado con un aumento de las tasas de ingestión
pediátrica accidental de cannabis (Wang et al.,
2014).
• Los cannabinoides también pueden ser
absorbidos a través de la piel y las mucosa, por
lo que a veces se emplean cremas tópicas,
parches, aerosoles vaginales y supositorios
rectales y se utilizan como una forma de
administrar Δ9-THC (Brenneisen et al., 1996).
• Una amplia selección de productos derivados
del cannabis también están disponibles en
forma de alimentos y aperitivos, bebidas, ropa
y productos de salud y belleza.
 THC
Sist. Cardiovascular:
Taquicardia, hipertensión arterial sistólica en posición supina e
hipotensión ortostática, opresión precordial, HTA.
Sist. Respiratorio:
Congestión nasal, sensaciones punzantes y urentes en boca e
istmo de las fauces, tos seca, broncodilatación.
SNC:
primero: desinhibición, risa espontánea, sensación de
relajación, ensueño
luego: alucinaciones, alteraciones de la percepción del tiempo,
distorsión y aumento de la percepción de estímulos externos.
Ocular:
Inyección conjuntival, miosis (puede tener midriasis)
 Canabidiol (CBD)
• El CBD carece de las propiedades intoxicantes del Δ9-THC,
por esta razón, se ha considerado tradicionalmente como no
psicoactivo.
• El CBD muestra afinidad muy baja para los receptores
cannabinoides CB1 y CB2 (Thomas et al., 2007), pero podría
ser capaz de modular negativamente CB1 a través de un
mecanismo alostérico (Laprairie et al., 2015)
• El CBD puede interferir con la desactivación de la
anandamida de la molécula endocannabinoide, ya sea
dirigiendo su captación o su degradación enzimática,
catalizada por amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) que
podría activar indirectamente CB1 (De Petrocellis et al., 2011;
Al., 2015).
• El CBD es también un agonista conocido de:
– receptores 5-HT1A de serotonina (Russo et al., 2005)
– receptores transitorios de receptores vanilloides tipo 1
(TRPV1) (Bisogno et al., 2001).
• También puede potenciar la señalización del
receptor de adenosina mediante la inhibición de la
inactivación de la adenosina, lo que sugiere un
potencial papel terapéutico en el dolor y la
inflamación (Carrier et al., 2006).
• Las propiedades antioxidantes y antiinflamatorias
de este compuesto pueden explicar sus posibles
acciones neuroprotectoras (Scuderi et al., 2009).
• El CBD no es psicoactivo.
• Hacia 2005 era difícil de encontrar en las
variables medicinales en EEUU.
• En Europa el grupo Hortapharm y GW
Pharmaceuticals, fueron los primeros en
reconocer el gran valor del CBD.
MEDICAMENTOS BASADOS
EN CANNABINOIDES

No son Nunca de
Primera elección
• Marinol®: Dronabinol, (el nombre genérico
del Δ9-THC sintético)
• Syndros®: Dronabinol, es una formulación
líquida, aprobada en julio de 2016 por la
FDA para el tratamiento de pacientes:
– Con náuseas y vómitos inducidos por
quimioterapia y que no han respondido a las
terapias antieméticas convencionales.
– También para tratar la anorexia asociada con la
pérdida de peso en pacientes con SIDA.
• Cesamet®: Nabilona (THC sintético)

– náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia

y que no han respondido a las terapias
antieméticas convencionales.
– También para tratar la anorexia asociada con la
pérdida de peso en pacientes con SIDA.
– Dolor crónico
• Sativex®: Nabiximols, es un extracto etanólico de Δ9-
THC y CBD en una proporción de uno a uno
– Se administra como un spray oromucoso.
– está indicado en el alivio sintomático de la esclerosis
múltiple
– tratamiento analgésico adjunto en pacientes con
cáncer (Pertwee, 2012).
– A partir de septiembre de 2016, nabiximols ha sido
lanzado en 15 países, incluyendo Canadá, Alemania,
Italia, España, el Reino Unido y ha sido aprobado en
otros 12, pero no en los Estados Unidos.
En respuesta a la necesidad urgente expresada por
los padres de los niños con epilepsia intratable, en
2013 la FDA permitió nuevos estudios con:
• Epidiolex®, un aceite de CBD concentrado (> 98
por ciento CBD)
– como un medicamento anti-convulsivo para los
síndromes Dravet y Lennox-Gastaut.

Aprobado el 25/6/2018
 [N Engl J Med 2018; 378: 1888-97]
• Total de 225 pacientes de 2 a 55 años con síndrome de Lennox-Gastaut
participaron en el estudio y se dividieron en tres grupos.

• Grupo A: Dosis de 20 mg/kg/día tuvieron una reducción media de las

convulsiones del 41,9%,
• Grupo B: Dosis de 10 mg/kg/día tuvieron una reducción del 37,2%
• Grupo C: Placebo: reducción del 17,2%.

• Aunque la dosis de 20 mg era ligeramente más efectiva, existía una ligera

preferencia por la dosis menor, ya que se experimentaban menos efectos
secundarios, que pueden incluir cansancio, reducción en el apetito, diarrea y
alteraciones hepáticas.

• Sólo siete pacientes abandonaron el ensayo por efectos adversos:

– seis del grupo de 20 mg
– uno del grupo de 10 mg.

Dr. Sergio Mendes Garrido

 Chronic Administration of Cannabidiol to
Healthy Volunteers and Epiletic Patients
Pharmacology 21: 175-185 (1980)
• Fase 1 del estudio: 16 Voluntarios sanos. Doble ciego. Un mes. Se realizaron
exámenes neurológicos y físicos, análisis de sangre y orina, ECG y EEG a
intervalos semanales.
– Grupo A: 8 voluntarios recibieron placebo (cápsulas iguales de glucosa).
– Grupo B: a 8 voluntarios se le administraron 3 mg / kg diarios de Cannabidiol
(CBD).

• Fase 2 del estudio: 15 pacientes con epilepsia secundaria generalizada con foco
temporal se dividieron aleatoriamente en dos grupos. Doble ciego. Los
medicamentos se administraron por hasta 4 1/2 meses. Se realizaron exámenes
clínicos y de laboratorio, EEG y ECG a intervalos de 15 o 30 días.
– A lo largo del experimento, los pacientes continuaron tomando los medicamentos epilépticos
prescritos antes de experimentar, aunque estos fármacos ya no controlaban los signos de la
enfermedad..
– Grupo A: 7 pacientes placebo El estado clínico de 7 pacientes con placebo
permaneció sin cambios mientras que el estado de 1 paciente mejoró
claramente.
– Grupo B: 8 pacientes 200-300 mg diarios de CBD .
• 4 permanecieron casi libres de crisis convulsivas durante todo el
experimento
• 3 pacientes demostraron una mejoría parcial en su condición clínica.
• En 1 paciente fue ineficaz

Todos los pacientes y voluntarios toleraron el CBD muy bien y no se detectaron

signos de toxicidad o efectos secundarios graves en los exámenes.

Se discute el uso potencial de CBD como un fármaco

antiepiléptico y su posible efecto potenciador sobre otros fármacos
antiepilépticos.

Dr. Sergio Mendes Garrido

• Acomplia®: Rimonabant antagonista
selectivo del CB1.
La FDA rechazó la autorización para RIMONABANT
(Acomplia®) debido al grave riesgo de pensamientos
suicidas, y al hecho de que el laboratorio fabricante no pudo
demostrar su seguridad
La Agencia Europea del Medicamento (EMEA) anunció la
suspensión de comercialización de rimonabant,
comercializado por Sanofi-aventis como Acomplia e indicado
para la pérdida de peso, después de haber detectado un
aumento de casos notificados de trastornos psiquátricos
graves, según informó la Agencia Española de Medicamentos
y Productos Sanitarios (AEMPS).
• Inhibidor de la FAAH (2016)
Test medicamento en Centro de Investigaciones
cerca de Rennes Francia
Final Fase 1: 8 pacientes sanos
Después de una semana de tomar la medicación,
uno de los pctes presenta visión borrosa antes de
ir a dormir, al dia siguiente no se siente bien, es
internado y finalmente presenta muerte cerebral
Otros 5 pctes son internados en estado grave,
pero revierten el cuadro.
 Efectos Terapéuticos
• Existen pruebas concluyentes o sustanciales de
que el cannabis o los cannabinoides son eficaces:
– Para el tratamiento del dolor crónico en adultos
(cannabis)
– Como antieméticos en el tratamiento de las náuseas y
vómitos inducidos por la quimioterapia
(cannabinoides orales)
– Para mejorar los síntomas de espasticidad de la
esclerosis múltiple reportados por el paciente
(cannabinoides orales)
•
• Existen pruebas moderadas de que el
cannabis o los cannabinoides son eficaces
para:
– Mejorar los resultados del sueño a corto plazo
en individuos con trastornos del sueño
asociados con síndrome de apnea obstructiva
del sueño, fibromialgia, dolor crónico y
esclerosis múltiple (cannabinoides,
principalmente nabiximoles)
• Existen pruebas limitadas de que el cannabis o los
cannabinoides son eficaces para:
– Aumento del apetito y disminución de la pérdida de peso
asociada con el VIH / SIDA (cannabis y cannabinoides orales)
– Mejorar los síntomas de espasticidad de la esclerosis múltiple
medidos por el clínico (cannabinoides orales)
– Mejora de los síntomas del síndrome de Tourette (cápsulas de
THC)
– Mejorar los síntomas de ansiedad, evaluados mediante una
prueba de habla en público, en personas con trastornos de
ansiedad social (cannabidiol)
– Mejora de los síntomas del trastorno de estrés postraumático
(nabilona, ​un solo ensayo de calidad aceptable)
Dolor 22
CA 7
Alzheimer 5
Parkinson 4
ELA 3
Autismo 2
Glaucoma 1
ACV 1
45

Dr Sergio Mendes Garrido

 Pacientes
• Pedro: sommelier
• Fernando
• Brenda: HTA, ACV
• Daniela: potenciación de alcohol
• Eduardo: suceptibilidad
• Ingesta de Brownies
• Ciclos anovulatorios
 En estudio
Adicciones TDAH SIDA
Alzheimer Anorexia Ansiedad
Artritis Autismo CA de Vejiga
CA de Hueso CA de Mama Bulimia
CA Cervical EPOC Enf Crohn
Cistitis Depresión Diabetes
Eczema Epilepsia Glioblastoma
Enf. De Huntington Hipoxia-Isquémica Insomnio
Sind. De Klinefelter Leucemia Malaria
Resaca de MDMA Migraña Esclerosis Múltiple
Obesidad TOC Dolor
Parkinson CA de Próstata Psoriais
Psicosis y Esquizofrenia Infarto cerebral Sind Tourette
Tt de estrés Post-Traumático
Mas vale Prevenir que Curar

Dr. Sergio Mendes Garrido

Ratones
¿Cómo se usa entonces?
Temperatura °C Cannabinoides Terpenos

52 CBG

120 THCa b Carafileno

130 CBDa

140 CBCa

155 THC a pineno

165 CBD Mirceno, b pineno

175 THC Limoneno

185 CBN Terpinoleno

187 Linalool
 Antecedentes personales
• Sistema Cardiovascular: Cardiopatias, HTA,
Arritmias
• Salud Mental: Esquizofrenia, Tt bipolar o
Depresión aguda (factores predisponentes)
• Medicación que recibe
• Si ya usó Cannabis (recreacional o terapéutico):
– ¿Cual fue el tiempo de uso?
– Dosis
– Medicación conjunta con cannabis
– Efectos adversos o “mal viaje”
 Efectos Secundarios
• Hipotensión postural
• Mareos o pérdida de conciencia al levantarse
• Aumento de Presión arterial al acostarse
• Depresión
• HTA, Arritmias, Angina de pecho, Tt del ritmo
• Psicológicos:
– corto plazo: confusión, ansiedad, sensación de
pánico
– largo plazo: déficit cognitivos
• Largo plazo: Bronquitis aguda o crónica
 Interacciones con otros fármacos
• Drogas que pueden disminuir o interferir con los efectos
del cannabis por via oral:
– Carbamazepina
– Fenobarbital
– Fenitoina
– Primidona
– Rifabutina
– Rifampicina
– Hierba de San Juan (antidepresivo herbal)
• Drogas que pueden aumentar los efectos del
cannabis por via oral:
– Amiodarona
– Claritromicina
– Diltiazem
– Eritromicina
– Fluconazol, Ketoconazol, Miconazol
– Ritonavir
– Isoniazida
– Verapamilo
• Cannabis aumenta los efectos de:
– Alcohol
– Benzodiacepinas
– Opiáceos
 Evaluación Impacto
• Cambios antes y después del Tto en:
– Dolor
– Sueño
– Apetito
– Humor
– Vida diaria
– Actividad laboral
• Evaluar periódicamente potencial actividad
del medicamento (efectos primarios y
secundarios)
• Seguimiento de:
– medicación actual
– probables interacciones
– dosificación
Cáncer y Cannabis
Medicinal

Dr. Sergio Mendes Garrido

UBA CeMPaD
 Cáncer
• Efectos:
– antiproliferativos y pro apoptóticos
• Interfieren:
– con la neovascularización tumoral
– la migración de células cancerígenas
– la adhesión, la invasión y la metástasis.
• Disminuyen las Nauseas y vómitos
inducidos por la quimioterapia
• Estimulan el apetito

• Ayudan en la Ansiedad, Depresión y Sueño

• Protección de la Neuropatía Periférica

• Analgesia: disminuye la dosis de Opioides

Cancer In vitro effect Receptor ROS Molecular cell Autop Apoptosis In vivo effect
involvement prod signalling hagy

Breast ↓proliferation CB2; TRPV1 ↑ NC NC + ↓ xenografts growth

↓ viability non-CB1; non- ↑ ↓pAkt; + + NC

CB2; ↑cytochrome C
non-TRPV1
↓ invasion NC ↑ Bid translocation ↓Id- NC NC ↓ tumour growth
1; ↑ pERK ↓ size and number
of metastases
↓proliferation non-CB1; ↑ ↓pERK; ↓ pAkt; ↓ HIF-1ª NC + ↓ tumour growth
Glioma partial-CB2; ↑ cytochrome C
non-TRPV1 caspase activation
↓ proliferation NC NC NC NC NC NC
and invasiveness
↓ migration non-CB1; non- NC Ptx insensitive NC NC NC
CB2;
non-TRPV1

Leukaemia ↓ viability NC NC caspase-3 activation NC + NC

↓ viability CB2 ↑ ↓p-p38 NC + ↓ tumour burden
caspase activation↓Bid ↑ tumour cell apoptosis
↑ cytochrome C

Lung ↓ invasion CB1; NC ↑ p-p38; ↑ p-ERK; ↑ NC NC ↓ lung metastases

CB2; TIMP-1
TRPV1

Thyroid cytostatic effect NC NC NC NC + NC

↓ viability NC ↑ NC NC + NC
thymoma
Colon ↓ proliferation CB1; NC ↓ Akt; ↑ 2-AG NC + ↓ ACF, polyps and
TRPV1; tumours
PPARg ↑ caspase-3
 Consideraciones farmacoterapéuticas para el uso
de cannabinoides para aliviar el dolor en pacientes
con enfermedades malignas
 Mejora de la eficacia terapéutica del
tratamiento del cáncer con cannabinoides
• CDB con radioterapia (RT) o biomateriales
inteligentes para mejorar la eficacia terapéutica
durante el tratamiento del cáncer de páncreas y de
pulmón
• El uso de cannabis en la oncología paliativa:
una revisión de la evidencia de las
indicaciones populares
 Efectos antiinvasión de los agonistas y
antagonistas de los cannabinoides en las
células madre del cáncer de mama humano
Inhibición de la carcinogénesis de colon por
un extracto de cannabis sativa estandarizado
con alto contenido de cannabidiol
El cannabidiol inhibe la angiogénesis por
múltiples mecanismos
• Cannabinoids in medicine: A review of their therapeutic potential
Mohamed Ben Amar
Journal of Ethnopharmacology 105 (2006) 1–25
• Medical Cannabis Laws and Opioid Analgesic Overdose Mortality in the United
States, 1999-2010
Marcus A. Bachhuber, MD; Brendan Saloner, PhD; Chinazo O. Cunningham, MD, MS;
Colleen L. Barry, PhD, MPP
JAMA Intern Med. 2014;174(10):1668-1673. doi:10.1001/jamainternmed.2014.4005
• Multicenter, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Parallel-Group
Study of the Efficacy, Safety, and Tolerability of THC:CBD Extract and THC
Extract in Patients with Intractable Cancer-Related Pain
Jeremy R. Johnson, Mary Burnell-Nugent, Dominique Lossignol, Elena Doina Ganae-
Motan, Richard Potts and Marie T. Fallon.
2010 U.S. Cancer Pain Relief Committee 0885-3924/10/$esee front matter
doi:10.1016/j.jpainsymman.2009.06.008
• Cannabidiol inhibits paclitaxel-induced neuropathic pain through 5-HT1A
receptors without diminishing nervous system function or chemotherapy efficacy
Sara Jane Ward, Sean D McAllister, Rumi Kawamura, Ryuchi Murase, Harshini
Neelakantan and Ellen A Walker
DOI:10.1111/bph.12439 British Journal of Pharmacology (2014) 171 636–645
• Low Dose Vaporized Cannabis Significantly Improves Neuropathic Pain
Barth Wilsey, Thomas D. Marcotte, Reena Deutsch, Ben Gouaux, Staci Sakai, Haylee
Donaghe.
J Pain. 2013 February ; 14(2): 136–148. doi:10.1016/j.jpain.2012.10.009.
• The Combination of Cannabidiol and D9-Tetrahydrocannabinol Enhances the
Anticancer Effects of Radiation in an Orthotopic Murine Glioma Model
Katherine A. Scott, Angus G. Dalgleish, and Wai M. Liu
November 14, 2014; DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-0402 Downloaded from
mct.aacrjournals.org on August 31, 2018. © 2014 American Association for Cancer
• Modulation of the tumor microenvironment and inhibition of EGF/EGFR
pathway: Novel anti-tumor mechanisms of Cannabidiol in breast cáncer
Mohamad Elbaz, Mohd W. Nasser, Janani Ravi, Nissar A. Wani, Dinesh K. Ahirwar,
Helong Zhao, Steve Oghumu, Abhay R. Satoskar, Konstantin Shilo, William E. Carson
III,Ramesh K. Ganju
MOL E C U L A R O N C O L O G Y 9 (2015) 906e9 1 9
• Is cannabis treatment for anxiety,mood, and related disorders ready for prime
time?
Jasmine Turna, Beth Patterson, Michael Van Ameringen
Received: 6March 2017 Revised: 30 May 2017 Accepted: 1 June 2017
DOI: 10.1002/da.22664Depress Anxiety. 2017;1–12. wileyonlinelibrary.com/journal/da
• PHARMACOTHERAPEUTIC CONSIDERATIONS FOR USE OF
CANNABINOIDS TO RELIEVE SYMPTOMS OF NAUSEA AND
VOMITING INDUCED BY CYTOTOXIC THERAPY
Marija Darkovska-Serafimovska, Tijana Serafimovska, Vaso Taleski, Milka
Zdravkovska, Biljana Gjorgeska, Trajan Balkanov.
International Journal Vol. 20.4 Bansko, December, 2017
• Cannabidiol as potential anticancer drug
– British Journal of Clinical Pharmacology. DOI:10.1111/j.1365-
2125.2012.04298.x
• Cardiovascular effects of marijuana and synthetic
cannabinoids: the good, the bad, and the ugly
– NATURE REVIEWS, CARDIOLOGY.
doi:10.1038/nrcardio.2017.130 Published online 14 Sep 2017
• Re-branding cannabis: the next generation of
chronic pain medicine?
– Pain Manag. (2015) 5(1), 13–21 DOI:10.2217/PMT.14.49
ENCUESTA PILOTO VIRTUAL DE
PERCEPCIÓN DEL CANNABIS
MEDICINAL EN LOS
PROFESIONALES DE LA SALUD
LATINOAMERICANOS

Dr. Sergio Mendes Garrido

• Si fuera posible detener su uso inapropiado, su mal uso, entonces
pienso que sería posible dispensarla para su uso médico. Pero
mientras siga siendo mal utilizada, y mientras la gente siga sin
entender realmente los psicodélicos empleándolos como drogas
placenteras errando a la hora de apreciar las muy profundas
experiencias psíquicas que pueden inducir, su uso médico seguirá
parado. Su consumo en las calles ha sido un problema durante
más de treinta años. En las calles las drogas se entienden mal, y
ocurren accidentes. Esto hace muy difícil que las autoridades
sanitarias cambien su política y permitan el uso médico. Y aunque
podría ser posible convencer a las autoridades sanitarias de que
los psicodélicos podrían ser utilizados con seguridad en manos
responsables, su uso callejero sigue haciendo muy difícil que estas
autoridades sanitarias estén de acuerdo.
Gracias por su Atención
correo electrónico:
sergiomgarrido@yahoo.com.ar