Enfermedad de Cronh - En.es

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Avances recientes en ciencia básica
Enfermedad de Crohn: ¿Th1, Th17 o

ambos? El cambio de paradigma: nuevos
conocimientos inmunológicos y genéticos
implican a las células Th17 en el
patogenia de la enfermedad de Crohn
Marca S
Correspondencia a: ABSTRACTO ha sido apoyado por niveles elevados de citocinas

Dr. S Brand, Ludwig-Maximilians- Tradicionalmente, la enfermedad de Crohn se ha asociado con un Th1 como el interferón C (IFNC) e interleucina 12
University Munich, Departamento de
perfil de citocinas Th1, mientras que las citocinas Th2 son (IL12) en la enfermedad de Crohn y una expresión
Medicina II - Grosshadern,
Marchioninistr 15, D-81377 Munich, moduladores de la colitis ulcerosa. Este concepto ha sido cuestionado aumentada de ciertas citocinas Th2 tales como IL13
Alemania; stephan.brand @ por la descripción de la tolerancia a las células T reguladoras (Treg) y en la colitis ulcerosa.
3-5
med.uni-muenchen.de
por las células Th17 proinflamatorias, una nueva población de células Las células Th1 producen IFNC y su función principal
T caracterizada por el factor de transcripción maestro ROR.Ct, los es la protección contra microbios intracelulares (fig. 1).
marcadores de superficie IL23R y CCR6, y por producción de las Las células Th2 producen IL4, IL5 e IL13 y están
citocinas proinflamatorias IL17A, IL17F, IL21, IL22 e IL26, y la involucradas en trastornos alérgicos y protección contra
quimiocina CCL20. Las células Th17 se diferencian bajo la influencia de patógenos extracelulares, incluidos los nematodos
IL1B, IL6, IL21 e IL23. Estudios recientes indican que TGFB es esencial gastrointestinales (figura 1). El desarrollo de las células
no solo para el desarrollo de células Th17 murinas sino también para Th1 y Th2 está bajo el control de ciertos factores de
la diferenciación de células Th17 humanas. TGFB regula transcripción, incluida la caja T expresada en las células
recíprocamente la diferenciación de las células inflamatorias Th17 y T (Tbet) y el transductor de señal y activador de la
los subconjuntos de Treg supresores, con la presencia concomitante transcripción (STAT) 4 para las células Th1 y la proteína
de citocinas proinflamatorias que favorecen la diferenciación de las de unión a GATA (GATA) -3 y STAT6 para las células Th2.6
células Th17. Varios estudios demostraron un papel importante de las (Figura 1). La diferenciación de Th1 está impulsada
células Th17 en la inflamación intestinal, particularmente en la principalmente por IL12 e IFNC, mientras que IL4 (en
7
enfermedad de Crohn. Los estudios de asociación de todo el genoma ausencia de IL12) impulsa la diferenciación de Th2.
indican queIL23R y cinco genes adicionales involucrados en la Recientemente, se descubrieron otras poblaciones de células
diferenciación Th17 (IL12B, JAK2, STAT3, CCR6 y TNFSF15)están T, de las cuales las células T reguladoras (Treg) y las células Th17
asociados con la susceptibilidad a la enfermedad de Crohn y, en parte, son las más prominentes (figura 1). Las células Treg son
también a la colitis ulcerosa. En conjunto, tanto las células Th1 como importantes para el control de las respuestas inmunitarias a los
las Th17 son mediadores importantes de la inflamación en la autoantígenos, evitando la autoinmunidad y manteniendo la
enfermedad de Crohn, aunque las actividades previamente atribuidas auto tolerancia. Por el contrario, las células Th17 productoras de
a IL12 pueden estar mediadas por IL23. La terapia con anticuerpos IL17 se reconocieron como un grupo novedoso de células T que
anti-IL12 / IL23p40, que se dirige tanto a las células Th1 como a las desempeñan un papel importante en la autoinmunidad. El
Th17, es eficaz en la enfermedad de Crohn. Sin embargo, la compleja sistema inmunológico intestinal debe mantener tanto un estado
relación entre las células Th1 y Th17 no se ha analizado por completo. de tolerancia hacia los antígenos intestinales como la capacidad
Esto será de gran importancia para delinear las contribuciones de combatir los patógenos. Este equilibrio se logra mediante una
específicas de estas células a la enfermedad de Crohn y otras serie de mecanismos que incluyen la regulación recíproca de
enfermedades autoinmunes. células CD4 + efectoras proinflamatorias y subconjuntos de Treg
supresores y tolerantes. En la enfermedad de Crohn, este
equilibrio se pierde y los efectos de las células T proinflamatorias
superan en número a los efectos antiinflamatorios y tolerantes
La enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa son las dos de las células Treg (figura 2). Varios estudios indicaron que,
entidades patológicas principales de las enfermedades además de las células Th1, las células Th17 también juegan un
inflamatorias del intestino (EII). Aunque su etiología exacta papel importante en la patogénesis de la enfermedad de Crohn.
aún no se comprende completamente, se ha propuesto que El importante papel de las células Th17, que expresan el receptor
su patogénesis se caracteriza por una respuesta inmune de IL23 (IL23R) en su superficie, en la patogénesis de la
exagerada en individuos genéticamente susceptibles.1 Hace enfermedad de Crohn también está respaldado por estudios
dos décadas, se describieron dos subconjuntos de células T recientes de asociación de todo el genoma, que demuestran
auxiliares (Th).2 Durante muchos años se ha asumido que la IL23R y otros genes implicados en la diferenciación de células
enfermedad de Crohn está mediada principalmente por Th17 como genes de susceptibilidad a la EII.8-11 Por lo tanto, el
células Th1, mientras que la colitis ulcerosa es un tipo de anterior
inflamación similar a Th2. Esto tiene
1152 Intestino 2009;58:1152-1167. doi: 10.1136 / gut.2008.163667

enfermedad de Crohn tardía. 20 Además, la respuesta clínica

se observó en una subcohorte de pacientes con enfermedad de
Crohn tratados con un anti-IFNC anticuerpo.21 Un papel clave
para IFNC También se ha demostrado en un modelo de colitis de
transferencia murina que no se desarrolló después de la
22
transferencia de células T de IFN.C ratones knockout, mientras
que la sobreexpresión del factor de transcripción STAT4
23
relacionado con Th1 causa colitis.
EL PAPEL DE LAS CÉLULAS IL23 Y TH17 EN LA

INFLAMACIÓN INTESTINAL
La citoquina polarizadora de Th1 más potente es IL12,
compuesta por las subunidades p40 y p35. Sin embargo, su
papel funcional debe ser reevaluado en parte dado que muchos
estudios utilizaron anticuerpos dirigidos contra la subunidad
IL12 / IL23p40, que también forma parte del heterodímero IL23,
que está compuesto por p40 y la subunidad única p19. Los
estudios en modelos autoinmunes tradicionalmente reconocidos
como modelos de enfermedad Th1 revelaron que la inflamación
tisular no se desarrolló en ratones deficientes en la subunidad
IL23p19, mientras que la inflamación se observó en ratones
Figura 1 Desarrollo de células T helper (Th) 1, Th2, Th17 e iTreg a partir de células CD4 + T ingenuas deficientes en IL12p35.24 25 lo que sugiere que estos modelos de
células. Las citocinas que inducen el desarrollo de células Th1, Th2, Th17 e iTreg están marcadas en rojo. Las autoinmunidad están relacionados con las respuestas Th17 y no
principales citocinas efectoras de estas cuatro líneas celulares están marcadas en azul. Las citocinas que
principalmente con las respuestas Th1. Se hicieron
inhiben el desarrollo de células Th17 están marcadas en negro. Aunque IL27 e interferónC (IFNC) suprime
observaciones similares en modelos de inflamación intestinal.
casi por completo la generación de células Th17 por IL6 y factor de crecimiento transformante B (TGFB),
Matizet aldemostraron que los anticuerpos IL23p19 suprimen la
Estas citocinas inhiben solo parcialmente la expresión del receptor huérfano relacionado con retinoides.Ct
inflamación intestinal crónica en células T deficientes
(RORCt) por IL6 y TGFB.12 * Las células Treg murinas, pero no las células Treg humanas, producen de forma
constitutiva IL35, que tiene propiedades antiinflamatorias y limita la expansión de las células Th17. GATA, Helicobacter hepaticus-ratones knockout para RAG infectados.
26
proteína de unión a GATA; ICOS, molécula coestimuladora inducible; IL, interleucina; RUNX, factor de Estos hallazgos fueron respaldados por los resultados de un
transcripción relacionado con runt; modelo de colitis de transferencia. En ese modelo, los ratones
FOXP, caja de horquilla P3; STAT, transductor de señales y activador de la transcripción; T- receptores deficientes en IL23p19 e IL12 / IL23p40 están
bet, caja T expresada en células T. protegidos contra la colitis, mientras que los ratones deficientes
en la subunidad p35 específica de IL12 no estaban protegidos
El concepto del paradigma de las células Th1 y Th2 en la EII contra la colitis.27 Esto indica claramente un papel más
debe revisarse y actualizarse. importante para las citocinas Th17 impulsadas por IL23 que para
las citocinas Th1 impulsadas por IL12 en estos modelos de ratón
de inflamación intestinal. De manera similar, la colitis inducida
EL PAPEL DE LAS CÉLULAS TH1 EN LA PATOGÉNESIS DE LA
por CD40 dependía de la secreción de IL23p19, mientras que la
ENFERMEDAD DE CROHN
secreción de IL12p35 controlaba la enfermedad debilitante y la
Los datos recopilados antes de la caracterización completa
producción de citocinas séricas, pero no la inmunopatología de
de las células Th17 implicaron a las células Th1 como los
las mucosas.28 De acuerdo, Yen et al demostraron que la colitis en
principales mediadores de la patogénesis de la enfermedad ratones deficientes en IL10 dependía de IL23 en lugar de IL12, lo
de Crohn. Esto se basó en una serie de observaciones, que respalda aún más el papel de las citocinas Th17 impulsadas
incluida la mayor producción de IL12 en macrófagos en la por IL23 en la inflamación intestinal.29 Además, la colitis podría
enfermedad de Crohn.3 13 14 Además, los extractos nucleares exagerarse mediante la administración exógena de IL23
de células T aisladas de lesiones inflamadas de la recombinante, mientras que en otro modelo de colitis murina
enfermedad de Crohn contienen altos niveles de STAT4 y T- una colitis tratada con un anticuerpo anti-IL23p19.
29
bet activados, factores de transcripción asociados a Th1

15
indicativos de la señalización de IL12. Además, en la mucosa 30
de los pacientes con enfermedad de Crohn, hay una Sin embargo, dado que los ratones deficientes en IL23p19 son
producción mejorada de IL18, una citocina involucrada en la muy susceptibles a la colitis mediada por células T inducida por
perpetuación de las respuestas de las células Th1.16 17 un reactivo de hapteno,31 se supone que la neutralización
Además, las células T aisladas de áreas con enfermedad de selectiva de IL23 puede no ser beneficiosa en determinadas
Crohn activa expresan niveles aumentados de IL12R.B2 circunstancias. Beckeret al revelaron que las células dendríticas
cadenas,18 que es característico de las células Th1, y mayores (DC) de ratones deficientes en IL23p19 producían niveles
cantidades de la citocina IFN Th1C junto con niveles elevados de IL12, y que IL23 regula negativamente la expresión
reducidos de la citoquina Th2 IL4 en comparación con las de IL12 tras la ligadura de TLR.31 Curiosamente, el bloqueo in vivo
células T aisladas de los controles.3 19 IFNC-Los linfocitos de IL12p40 en ratones deficientes en IL23p19 rescató a los
secretores de la lámina propia abundan en la mucosa de los ratones de la colitis letal,31 sugiriendo la regulación cruzada de la
pacientes con enfermedad de Crohn. Particularmente al expresión de IL12 por IL23 como una nueva vía reguladora clave
inicio de la enfermedad de Crohn, las células T de la mucosa durante el inicio de la colitis dependiente de células T.
32
parecen montar una respuesta Th1 típica que se asemeja a
un proceso infeccioso agudo, y se pierde con la progresión a Los nuevos datos también indican que IL23 restringe la actividad
de Treg para impulsar la colitis dependiente de células T.33 los
Intestino 2009;58:1152-1167. doi: 10.1136 / gut.2008.163667 1153

Citocinas proinflamatorias como TNFa, IL6 e IL1B

liberados principalmente por macrófagos y CD también
juegan un papel importante en la perpetuación de la
inflamación intestinal en la enfermedad de Crohn, lo
que resulta en un desequilibrio de citocinas pro y
antiinflamatorias (figura 2). Células Th1, también
Las células Th17 pueden contribuir al aumento de la
presión de TNF.a en la enfermedad de Crohn,38 39 sugerir-
que los fuertes efectos antiinflamatorios de los anticuerpos
i-TNF en la enfermedad de Crohn también pueden contribuir
a su capacidad para limitar la mediada por Th17
ammation. Curiosamente, en pacientes con enfermedad
de Ohn, un estudio identificó un conjunto único de
macrófagos CD14 + que contribuyeron a la formación de
IFNC producción en lugar de producción de IL17 por células
mononucleares de la lámina propia (LPMC) dependientes de
IL23 y TNFuna.40 El mismo grupo también encontró una
regulación positiva significativa del ARNm de IL17 en las
células CD4 + de la lámina propia de pacientes con colitis
ulcerosa, mientras que el IFNC aumentó en la enfermedad
Figura 2 El desequilibrio de citocinas pro y antiinflamatorias en la enfermedad de Crohn. En de Crohn41 argumentando algo en contra del concepto de
En los pacientes con enfermedad de Crohn, las citocinas proinflamatorias T helper (Th) 17 y Th1 superan el
que IL23 contribuye solo a la producción de citocinas Th17.
efecto de las citocinas antiinflamatorias secretadas por las células T reguladoras (Treg). Las citocinas
liberadas por las células presentadoras de antígenos (APC) después del contacto con productos microbianos
desencadenan la diferenciación de las células Th1 y Th17 o tienen un efecto proinflamatorio directo (p. Ej., A
través de la secreción del factor de necrosis tumorala (TNFa)). Nueva evidencia indica que la interleucina (IL) CÉLULAS HUMANAS TH17 Y TH17 / TH1 Y SU
33
23 puede restringir la actividad de las células T reguladoras que causan inflamación intestinal. PARTICIPACIÓN EN LA INMUNOPATOLOGÍA DE LA
ENFERMEDAD DE CROHN
Aunque muchos estudios analizaron el papel de las células
La frecuencia de células P3 (FOXP3) + de la caja de
Th17 en modelos animales de inflamación intestinal y
cabeza de horquilla derivadas de células T ingenuas en
autoinmunidad, solo hay unos pocos estudios que
el colon aumentó en ausencia de IL23, lo que indica un
investigan el papel de las células Th17 en pacientes con
papel de IL23 en el control de la inducción de Treg.33 Las
enfermedad de Crohn. Recientemente demostramos un
células T deficientes en FOXP3 indujeron colitis cuando
mayor número de células T que expresan receptor huérfano
se transfirieron a receptores que carecen de IL23p19, lo
relacionado con retinoidesCt (RORCt), el factor de
que demuestra que IL23 no era esencial para la
transcripción maestro para las células Th17, en la lámina
inflamación intestinal en ausencia de FOXP3.33 Estos
propia de pacientes con enfermedad de Crohn.42 Las células
datos indican que anular las vías inmunosupresoras es
Th17 también fueron aisladas de lesiones inflamadas de
una función importante de IL23 en el intestino. 43
pacientes con enfermedad de Crohn por Pene et al.Al igual
Los hallazgos de los modelos murinos de inflamación
que las células Th2, las células Th1 regulan negativamente la
intestinal están respaldados por hallazgos en la EII
diferenciación de las células Th17 (figura 1), y los ratones
humana. Los estudios en la enfermedad de Crohn
que carecen del factor de transcripción Th1 Tbet se
mostraron niveles aumentados de expresión de IL12 e
caracterizan por un mayor número de células Th17,44 que
IL23.34 35 Por tanto, tanto la inhibición de la IL12 que
podría estar relacionado con la reducción de IFNC
activa las células Th1 como la IL23 que activa la Th17
producción, lo que resulta en una menor inhibición del
pueden tener potencial terapéutico. De acuerdo con
desarrollo de células Th17. Sin embargo, varios
estas observaciones, un anticuerpo anti-IL12 / IL23p40 investigadores identificaron un subconjunto de células Th17
(dirigido contra la subunidad p40 común de IL12 e IL23) que pueden coproducir la citocina IFN Th1.C.45 46 Esto es
demostró su potencial clínico mostrando una alta tasa particularmente prominente en sitios de inflamación como
de remisión y respuestas clínicas en comparación con el la enfermedad de Crohn activa,45 Esto puede sugerir que IFN
placebo.36 Ustekinumab, un anticuerpo similar dirigido C puede no siempre regular a la baja la producción de IL17A
contra la subunidad p40 de IL12 e IL23, indujo una y puede contribuir a las funciones patogénicas y
respuesta clínica en pacientes con enfermedad de Crohn proinflamatorias de las células Th17, aunque esta hipótesis
de moderada a grave, especialmente en pacientes que necesita más investigación.
habían recibido previamente infliximab.37 Actualmente, Dos estudios independientes demostraron células
no existen datos clínicos sobre la eficacia de un Th17 en sangre periférica humana y en el intestino de
anticuerpo que neutralice específicamente la unidad individuos sanos y pacientes con enfermedad de Crohn.
IL23p19 en la inflamación intestinal humana, pero en 45 46 Estos dos estudios demostraron que estas células se
base a su eficacia en la inflamación intestinal murina,30 caracterizan por la expresión de RORCt, IL23R y CCR6,
Se prevén ensayos futuros que utilicen dicho anticuerpo mientras que carecen de CXCR3, un receptor de
en pacientes con enfermedad de Crohn. Esto también quimiocinas que es característico de las células Th145 46
ayudaría a aclarar si antagonizar el mediador de Th1 (Fig. 3). El estudio de Annunziatoet aldemostraron
IL12 o neutralizar el IL23 específico de Th17 es células T productoras de IL17A en el intestino, incluidas
responsable del éxito del tratamiento observado con el las poblaciones de células T que también expresaban
anticuerpo IL12 / 23p40 que neutraliza ambas citocinas. tanto IL17A como IFNC, al que llamaron '' Th17 /

El desarrollo es luego amplificado y estabilizado por IL21

e IL23.51–53 (figura 4). RORCt ha sido identificado como el
factor de transcripción maestro que guía la
diferenciación de Th17, que también crea sinergias con
otros factores de transcripción como STAT3, RORa,factor
regulador de interferón (IRF) 4 y factor de transcripción
relacionado con runt (RUNX) 1.54–57 IL23 promueve el
mantenimiento pero no el compromiso con el linaje
Th17. 58
Los estudios iniciales demostraron diferencias entre el
desarrollo de células Th17 murinas y humanas. En
particular, se cuestionó si TGFB, que es esencial para el
desarrollo de células Th17 murinas, también se requiere
para el desarrollo de células Th17 humanas.59–61 Sin embargo,
muy recientemente, TGFB en combinación con IL1B, Se
demostró que IL6 o IL21 inducen la diferenciación de células
Th17 humanas,62 63 lo que sugiere que no hay diferencias
importantes entre la diferenciación de células Th17 de ratón
y humanas, aunque algunos aspectos se investigaron con
mayor detalle en células Th17 murinas (figura 4). La
discrepancia entre los diferentes estudios en cuanto al
figura 3 Desarrollo de células T helper (Th) 1, Th17 y Th17 / Th1 humanas a partir de un
efecto de TGFB podría estar relacionado con su capacidad
Célula precursora común CD161 + CD4 +. Las células Th17 y Th17 / Th1 humanas, que muestran
para regular al alza la RORCty simultáneamente para inhibir
características de las células Th17 y Th1, se originan solo a partir de células precursoras de células T CD161
su capacidad para inducir la expresión de IL17.62 Las
+ CD4 +, mientras que las células Th1 y Th2 pueden originarse tanto en CD161 + como en CD161.2 Células T.
Esencial para el desarrollo de células Th17 y Th17 / Th1 a partir de precursores CD4 + CD161 + es la
citocinas inflamatorias alivian esta inhibición y aumentan la
62
exposición a IL23 e IL1 liberadas por células presentadoras de antígeno (APC).B, mientras que IL12 favorece ROR.CExpresión de IL17 dirigida por t.
el desarrollo de células Th1 e IL4 el desarrollo de células Th2. Las células Th17 se caracterizan por la Además de su papel en la diferenciación Th17, TGFB
expresión superficial de CCR6 y CCR4, mientras que las células Th1 que expresan CCR6 + CXCR3 + incluyen induce el factor de transcripción FOXP3 específico de
un subconjunto que produce tanto IL17A como IFNC (''Células Th17 / Th1 ''). Otro estudio demostró que las Treg64 que es un gen regulador clave para el desarrollo
células Th17 humanas se identifican como portadoras de CCR2 + CCR52fenotipo.47 Este dibujo esquemático de células Treg.sesenta y cinco Dado que la adición de IL6 a TGF
se basa en una figura de Annunziato.et al48 y los resultados del estudio de Acosta-Rodríguez et al.46 IFN, B inhibe la generación de células Treg e induce células
interferón; IL, interleucina; TGF, factor de crecimiento transformador.
Th17, se ha propuesto una relación recíproca entre las
células Treg y las células Th17. células T murinas, el52 En
ácido retinoico metabolito de la vitamina A es un
Células Th1 '' 45 (Fig. 3). Acosta-Rodríguezet al identi- regulador clave en TGFB-linfocito T inducido
Las células Th17 se caracterizaron por la expresión de diferenciación. 66 Mientras que el ácido retinoico inhibe la
CCR6 + CCR4 +, mientras que las células Th1 que Factor de transcripción asociado a células Th17 RORCt en
expresan CCR6 + CXCR3 + también incluyeron un condiciones inductoras de células Th17, promueve la
subconjunto que produjo tanto IL17A como IFN.C46 (Fig. diferenciación de TGFB-células Treg dependientes (fig. 4).66–69
La
3). Además, hallazgos muy recientes implican a CD161 relación recíproca entre las células Treg y Th17 está
como un marcador de superficie novedoso para las respaldada por el hecho de que IL2, que es un factor de
células Th17 humanas y demuestran el origen exclusivo crecimiento de las células Treg, inhibe la generación de
de estas células a partir de un progenitor de células T células Th17.70 (figura 4). De manera similar, el receptor de
CD161 + CD4 +49 (Fig. 3). Los estudios de Annuziatoet al45 hidrocarburo de arilo se identificó como un sistema
y por Acosta-Rodriguez et al46 desafiar el concepto dependiente de ligando para controlar la generación de
tradicional de que IFNC suprime Th17 y mejora el 71
células Th17 frente a iTreg.
desarrollo de Th1 (fig. 1). Esto está en línea con un
estudio muy reciente que demuestra que IFNC activa las
EL PAPEL DE LA MICROBIOTA INTESTINAL EN LA
APC para producir IL1 e IL23 y les permite inducir la
DIFERENCIACIÓN CELULAR TH17
expansión de células Th17 de memoria. Por tanto, las 50
El desarrollo de las células Th17 intestinales también está
interacciones entre las células Th1 y Th17 y el papel del
influenciado por la flora microbiana intestinal.72 En ratones
IFNC en las células Th17 puede ser más complejo de lo
libres de patógenos específicos, Niess et al demostraron un
que se suponía anteriormente y requiere más análisis
alto número de células Th17 en la lámina propia del íleon y
para delinear las contribuciones específicas de estas
el colon, áreas que típicamente se ven afectadas por la
líneas celulares a la enfermedad de Crohn y otras
enfermedad de Crohn.73 Demostraron que la microflora es
enfermedades autoinmunes.
necesaria para la acumulación de citocinas (IL17A, IFNC, TNF
a, Células T CD4 + productoras de IL10) en la lámina propia
DIFERENCIACIÓN CELULAR TH17 del colon. De acuerdo con este estudio, el análisis de
73 En
A diferencia de la diferenciación de células Th1 y Th2, diferentes cepas de ratón realizado en el laboratorio de Dan
que dependen de sus respectivas citocinas efectoras Littman demostró que la diferenciación de células Th17 en la
(IFNC e IL4) para la diferenciación (figura 1), las células lámina propia del intestino delgado requiere una microbiota
Th17 no requieren IL17 para su diferenciación. Las comensal específica y se inhibe mediante el tratamiento de
células Th17 murinas se originan a partir de células T ratones con antibióticos selectivos.74 los
CD4 + vírgenes en presencia de IL6 y TGFB y ellos

nosotros y otros demostramos una mayor

expresión de IL17A,78 IL17F,79 IL22,80 81 IL26 42 y
CCL2082 en la enfermedad de Crohn activa, apoyando el
papel de estas citocinas y quimiocinas en la patogénesis de
la enfermedad. Dado que los receptores de IL17, IL22 e IL26
son expresados por células epiteliales intestinales,42 80 83 Las
células Th17 ejercen una serie de funciones biológicas sobre
la barrera intestinal. En la figura 5 se ofrece una descripción
general de esta interacción compleja entre las células Th17 y
la barrera intestinal que contribuye a la perpetuación de la
inflamación intestinal en la enfermedad de Crohn. Se
discuten las funciones específicas de las principales citocinas
efectoras Th17 en la barrera intestinal y su función en la
inflamación intestinal. en las siguientes secciones.
Interleucinas 17A y 17F

La principal característica de las células Th17 es la expresión
de IL17A e IL17F. Aunque IL17A es expresada
principalmente por células Th17, otras fuentes de esta
84 85
citocina incluyen células CD8 + murinas, células T asesinas
87 88
Figura 4 Diferenciación de células Th17 en ratones y humanos. (A) Las células Th17 murinas se originan
naturales (NKT),86 y CD También se identificaron células T.
de células T CD4 + vírgenes en presencia de TGFB (probablemente secretada por iTregs) e IL6 IL17A se une al receptor A de IL17 (IL17RA), que es
(secretada por APC). Luego, su desarrollo es amplificado por IL21 y estabilizado por IL23. Las células expresado por células epiteliales, células endoteliales y
89
Th17 secretan y responden a IL21 de manera autocrina. IL12, IFNC, IL2, IL4, IL25, IL27, IL35 y el fibroblastos. IL17A activa el factor nuclear kappa B (NF-kB) y
ácido retinoide inhiben el desarrollo de células Th17 murinas. Por el contrario, la presencia de TGFB las rutas de la proteína quinasa activada por mitógenos
y el ácido retinoico o IL2 favorece recíprocamente el desarrollo de iTregs antiinflamatorios y (MAPK).83 90 91 Los ratones deficientes en IL17 presentan una
tolerantes. (B) Las células Th17 humanas parecen originarse en respuesta a la actividad combinada disminución de la activación de células T específicas de
de IL1B e IL6, o la actividad de IL1B o IL23 sola, mientras que la actividad combinada de IL1B y no
antígeno y la producción de anticuerpos.92 93 Fujino et al
se demostró que IL23 tuviera ningún efecto aditivo o sinérgico. Adición de TGFB (*) a las células T
encontraron una expresión aumentada de ARNm de IL17A y
CD4 + de memoria o ingenuas humanas inhibieron el desarrollo de células Th17 humanas en
proteína intracelular en la mucosa intestinal de pacientes
algunos estudios anteriores.59–61 Sin embargo, muy recientemente, TGFB en combinación con IL1B,
Se demostró que IL6 o IL21 inducen la diferenciación de células Th17 humanas.62 63 Esto indica que con EII.78 De manera similar, demostramos un aumento en
probablemente no hay diferencias importantes en la diferenciación de células Th17 murinas y los niveles de expresión de ARNm de IL17F en pacientes con
humanas. Similar a las células Th17 murinas, IL21 e IL23 amplifican y estabilizan el desarrollo de enfermedad de Crohn activa.79 En las células epiteliales del
células Th17 humanas. IL23R y CCR6 son marcadores de superficie de células Th17. APC, célula colon, IL17A
presentadora de antígeno; IFN, interferón; IL, interleucina; TGF, factor de crecimiento regula diferencialmente la expresión de quimiocinas
transformador; Th, ayudante de T. (figura 6). 94 En un modelo de trinitrobencenosulfónico
colitis inducida por ácido (TNBS), los ratones deficientes en
la ausencia de bacterias inductoras de células Th17 fue la expresión del receptor de IL17 IL17RA mostraron una
acompañada por un aumento de FOXP3 + Tregs en la lámina expresión de CXCL2 reducida y una migración de neutrófilos
propia.74 Estos resultados sugieren que la composición de la reducida al colon.95 Otro estudio reciente demostró que
microbiota intestinal regula el equilibrio Th17: Treg en la IL17A e IL17F tienen un papel redundante pero altamente
lámina propia y, por tanto, puede influir en la inmunidad y la patógeno en un modelo murino de inflamación intestinal.96
tolerancia intestinales que se altera en la enfermedad de Curiosamente, los ratones deficientes en IL17RA también
Crohn.74 Si bien algunas bacterias favorecen el desarrollo de muestran respuestas defectuosas del factor estimulante de
las células Th17, ciertos comensales y probióticos pueden colonias de granulocitos (G-CSF) y defectos en la
limitar el desarrollo incontrolado de las células Th17. En granulopoyesis que resultan en una mayor susceptibilidad a
ratones libres de gérmenes, Zaphet al demostraron que la Klebsiella pneumoniaeinfección pulmonar,97 lo que sugiere
frecuencia de células Th17 en el intestino grueso se eleva que la inhibición de IL17RA puede aumentar el riesgo de
significativamente en ausencia de bacterias comensales.75 La complicaciones infecciosas. Si bien la mayoría de los efectos
expresión dependiente del comensal del miembro de la mediados por IL17A aumentan la respuesta inflamatoria
familia IL17 IL25 (IL17E) por las células epiteliales (figura 6), algunos estudios indican respuestas protectoras
intestinales limitó la expansión de las células Th17 en el de la barrera epitelial, como la regulación al alza de péptidos
intestino al inhibir la expresión de IL23 derivada de antimicrobianos.98 y mantener la barrera epitelial
macrófagos (figuras 1 y 5). Ciertos comensales también
75 modulando las uniones estrechas.99 La Figura 6 ofrece una
limitaron la producción de Th17 en otros estudios. descripción general de las múltiples funciones de IL17A que
76 77 se han implicado en la perpetuación de la inflamación en la
enfermedad de Crohn. Se están realizando estudios de
eficacia y seguridad con AIN457, un anticuerpo monoclonal
CITOQUINAS EFECTORES TH17 COMO MEDIADORAS DE anti-IL17, para la enfermedad de Crohn. Los resultados de
LA INFLAMACIÓN INTESTINAL este estudio ayudarán a descubrir el potencial de la 100 los
Wilson et al demostraron que las células Th17 se focalización específica de IL17 para el tratamiento de la
caracterizan por una mayor expresión de IL17A, enfermedad de Crohn.
IL17F, IL22, IL26, IFNC y CCL20.60 Consecuentemente,

particularmente B-defensina-2, que es transcripcionalmente

regulada por IL22,80 promueve la cicatrización de heridas
intestinales.118 Además de las defensinas, IL22 aumenta la
expresión de otros péptidos antimicrobianos protectores
epiteliales119 (figura 7).120 IL22 también puede ejercer efectos
protectores en la enfermedad de Crohn al aumentar los
niveles de expresión de la proteína de unión a
lipopolisacárido (LPS) (LBP), antagonizando así el LPS
circulante en estos pacientes.121 El papel funcional de IL22 en
la enfermedad de Crohn se ve reforzado por los niveles
aumentados de expresión de IL22 que se encuentran en el
suero y el intestino de pacientes con enfermedad de Crohn
activa.80 81112121 Sin embargo, existe evidencia de que la IL22
puede desempeñar un papel en la colitis ulcerosa. Andohet
aldemostraron un aumento de la expresión de IL22 en la
colitis ulcerosa activa, aunque los niveles de expresión
fueron más bajos que en la enfermedad de Crohn.112 Nuestro
grupo hizo observaciones similares.80 Además, IL22 mostró
Figura 5 Interacciones entre las citocinas liberadas por las células Th17, APC y intestinales. efectos protectores en un modelo de colitis.122 y un modelo
células epiteliales en la enfermedad de Crohn. Después de la activación de TLR y NOD2 por productos
de ratón de colitis ulcerosa.119 En conjunto, IL22 tiene
bacterianos, las APC secretan IL23, lo que favorece el desarrollo de células Th17, e IL12, que es esencial 123
funciones bidireccionales en la enfermedad de Crohn. Si
para el desarrollo de células Th1. La expresión dependiente del comensal de IL25 (IL17E) por IEC limita la
bien regula al alza una serie de mediadores
expansión de las células Th17 en el intestino al inhibir la expresión de IL23 derivada de APC. Las células
Th17 secretan varias citocinas proinflamatorias para las que los receptores se expresan en los IEC. Los IEC
proinflamatorios, también media en la función de barrera
liberan a su vez una serie de citocinas y quimiocinas proinflamatorias como CXCL8 que atraen neutrófilos y intestinal aumentando la expresión de péptidos
CCL20, que es quimiotáctico para las células Th17 y las CD, lo que agrava aún más la inflamación intestinal. antimicrobianos y regulando al alza la proliferación y
Ciertas citocinas Th17, como IL22, también tienen propiedades protectoras de barrera epitelial, como el migración de las células epiteliales intestinales (figura 7).
aumento de la secreción de defensina por las células de Paneth, mejorando la producción de mucina por las
células caliciformes y promoviendo la migración de IEC, limitando así la inflamación. (Para obtener detalles
Interleucina 26
sobre IL17A, consulte la figura 6; para obtener detalles sobre IL22, consulte la figura 7). APC, células
presentadoras de antígeno;
Además de IL17A, IL17F e IL22, las células Th17
DC, células dendríticas; IEC, células epiteliales intestinales; IL, interleucina; NOD, dominio de humanas producen IL26,60 62 otra citoquina similar a
oligomerización y unión de nucleótidos; Th, ayudante de T; TLR, receptor de peaje. IL10, que no se expresa en ratones. Demostramos la
expresión del complejo del receptor IL26 compuesto
por IL20R1 e IL10R2 en células epiteliales
Interleucina 22 intestinales.42 IL26 activa MAP quinasas,
Recientemente se demostró que la citocina IL22 similar serina / treonina proteína quinasa (Akt) y
a IL10 se expresa en células Th1798 101 102 y en STAT1 / 3 42 y la transcripción de genes de otros
subconjuntos de células asesinas naturales (NK).103-107 El citoquinas proinflamatorias. Sin embargo, en contraste con
complejo del receptor de IL22 está compuesto por la los efectos proliferativos de IL22,80 disminuye la celda
42
subunidad específica IL22R1 y la subunidad IL10R2, que proliferación, por lo tanto potencialmente perjudicial
también se comparte con los receptores de IL10, IL26 y cicatrización de heridas intestinales. En las lesiones
Nosotros inflamadas del colon de pacientes con enfermedad de
lambda-IFN (IL28A, IL28B e IL29). 42 80 108–111
demostró recientemente la expresión del complejo del Crohn, encontramos una expresión de ARNm de IL26
42
receptor de IL22 en células epiteliales intestinales. La 80 elevada que se correlacionó altamente con los niveles de
activación del receptor de IL22 da como resultado la expresión de IL8 e IL22. El análisis inmunohistoquímico
activación de STAT3 y un aumento de la transcripción de demostró la expresión de la proteína IL26 en las células T
citocinas proinflamatorias como IL8 y TNF.a80 (figura 7). colónicas, incluida la RORCcélulas Th17 que expresan t con
De manera similar, la regulación positiva de citocinas, un mayor número de células que expresan IL26 colónicas en
quimiocinas y metaloproteinasas proinflamatorias la enfermedad de Crohn activa.42 En el estudio de Pene
mediada a través de la activación de NF-kB y AP-1 se han también se encontraron células Th17 que expresan IL26 en
43
mostrado en miofibroblastos subepiteliales colónicos la mucosa intestinal de pacientes con enfermedad de Crohn.
estimulados por IL22112 (figura 7). et al.Actualmente, el papel funcional exacto de IL26 en la
Además de sus propiedades proinflamatorias, inflamación intestinal sigue sin estar claro y los estudios en
demostramos funciones protectoras de barrera para IL22, modelos murinos están limitados por la falta de expresión
incluida una mayor migración y proliferación de células de IL26 endógena en ratones.
epiteliales intestinales.80 que encontramos en otros tipos de

113 114
células, incluidos los hepatocitos. Estos datos están Interleucina 21
124-126
respaldados por la búsqueda en todo el genoma de posibles IL21 es otra citocina secretada por las células Th17. La
dianas aguas abajo en queratinocitos tratados con IL22, expresión de IL21 es inducida por IL6 de una manera
descubriendo un gran grupo de genes implicados en la dependiente de STAT3.125 126 IL21 regula la diferenciación de
reparación de tejidos y la cicatrización de heridas.115 116 células T CD4 + a células Th17 de manera autocrina,
Además, nosotros y otros encontramos una expresión amplificando así la respuesta de las células Th17 e
aumentada de defensinas protectoras tras la estimulación induciendo su propia expresión en un bucle autocrino
con IL22.80 117 Recientemente demostramos que (figura 4).124-126 Se encontró expresión mejorada de IL21 en

CCL20 puede contribuir en un bucle autocrino a la

acumulación de células Th17 y la perpetuación de la
inflamación intestinal en la enfermedad de Crohn (figs. 5 y
6). De manera consistente, recientemente demostramos un
aumento de la expresión de CCL20 en pacientes con
enfermedad de Crohn que se correlacionó con la expresión
de ARNm de IL8.82 En ratones, un anticuerpo monoclonal
neutralizante dirigido contra CCL20 protegió contra la colitis
131
inducida por TNBS.
LA INFLUENCIA DE LOS GENES DE SUSCEPTIBILIDAD DE LA

ENFERMEDAD DE CROHN EN LA SEÑALIZACIÓN IL23R Y EL
DESARROLLO CELULAR TH17
El papel de las células Th17 en la patogénesis de la
enfermedad de Crohn está fuertemente respaldado por los
resultados de estudios recientes de asociación de todo el
genoma que implican IL23R y transductores de señales
aguas abajo de IL23R en la susceptibilidad genética a la
enfermedad de Crohn. En las siguientes secciones se ofrece
una descripción general de los genes de susceptibilidad más
importantes para la enfermedad de Crohn y cómo
contribuyen al desarrollo de las células Th17.
Figura 6 Los múltiples efectos de la principal citoquina Th17 IL17A sobre la perpetuación de
inflamación en la enfermedad de Crohn. IL17A es la principal citocina liberada por las células Th17 y Interleucinas 23R y 12B
ejerce una serie de efectos proinflamatorios sobre las células epiteliales intestinales, células El primer estudio de asociación de todo el genoma en la
endoteliales, macrófagos, fibroblastos y miofibroblastos colónicos a través del aumento de la población de América del Norte demostró que una variante
liberación de quimiocinas proinflamatorias, citocinas y otros mediadores proinflamatorios como
de codificación poco común en el IL23R gen (rs11209026,
prostaglandinas, NOS, MMP 2 y G-CSF. Esto da como resultado el reclutamiento y acumulación de
c.1142G.A, p.Arg381Gln) confiere una fuerte protección
granulocitos, linfocitos y CD y una mayor perpetuación de la respuesta inflamatoria al aumentar la
contra la enfermedad de Crohn, y no codificante adicional
producción de citocinas y quimiocinas proinflamatorias. Sin embargo, también hay evidencia de
que IL17A (particularmente en combinación con IL22) puede mejorar la producción de péptidos IL23R las variantes están asociadas de forma independiente.
antimicrobianos como las defensinas en las células de Paneth. DC, células dendríticas; G-CSF, factor 9 Este hallazgo ha sido confirmado por varios investigadores,
estimulante de colonias de granulocitos; GM-CSF, factor estimulante de colonias de macófagos de incluido nuestro grupo.132 En tono rimbombante, IL23R
granulocitos; IL, interleucina; MMP, metaloproteinasas de matriz; MUC, mucina; NOS-2, óxido también se asocia en menor grado con la colitis ulcerosa. En
9 132 En
nítrico sintasa-2; TNF, factor de necrosis tumoral. contraste con la mayoría de los genes de susceptibilidad a la
EII identificados hasta ahora, el alelo menor de la
enfermedad asociada a la EIIIL23R Los SNP pueden modular
Enfermedad de Crohn, 127 particularmente en la lámina propia
el riesgo de EII en diferentes direcciones. Mientras que
linfocitos.128 Curiosamente, la citocina Th1 IL12 mejoró la
algunas variantes (p. Ej., Rs11209026, p.Arg381Gln)
IL21 en linfocitos de la lámina propia normales a través de
disminuyen la susceptibilidad a la EII, otras (p. Ej.,
un IFNC-mecanismo independiente, y el bloqueo de IL12 en
Rs1004819) aumentan la susceptibilidad a la EII.
células mononucleares de la lámina propia derivadas de
Actualmente, se desconoce cómo estosIL23R Los SNP
pacientes con enfermedad de Crohn disminuyó la expresión
127
modulan exactamente la susceptibilidad a la EII, aunque la
de IL21 estimulada por anti-CD3. La neutralización de IL21
hipótesis principal es que la vía de señalización de IL23R
en cultivos de células mononucleares de la lámina propia de
contribuye a la EII al promover un estado proinflamatorio.133
la enfermedad de Crohn disminuyó la expresión de STAT4 y
(figura 8). Nuestro grupo demostró que los pacientes con
T-bet fosforilada, inhibiendo así el IFNC producción.127 Por lo
enfermedad de Crohn y con EII aumentan el riesgoIL23R
tanto, IL21 puede contribuir no solo a la inflamación
variantes tienen niveles séricos de IL22 más altos que los
mediada por Th17, sino también a la respuesta de la mucosa
pacientes con EII que disminuyen el riesgo IL23R variantes.81
Th1 en curso en la enfermedad de Crohn.127 Parte de las
Aunque IL22 tiene, además de sus funciones
actividades proinflamatorias de IL21 parecen estar
proinflamatorias, propiedades de barrera protectora80 119
mediadas por una mayor producción de metaloproteinasas
(figura 7), los niveles séricos de IL22 se correlacionan con la
de matriz (MMP) en fibroblastos.129 Curiosamente, 81 121
actividad de la enfermedad de Crohn, lo que sugiere que
recientemente demostramos que ciertos polimorfismos de
IL22 contribuye (probablemente a través de IL23R) a la
un solo nucleótido (SNP) en el IL2 / IL21 región genética
patogenia de la enfermedad de Crohn. Sin embargo, hasta
están en epistasis con IL23R variantes genéticas con
ahora se desconoce siIL23R las variantes también modulan
respecto a la susceptibilidad a la colitis ulcerosa130 (vea los
la secreción de otras citocinas Th17. En otro estudio
detalles abajo).
reciente, ciertosIL23R variantes (incluido p.Arg381Gln) se
transdujeron retroviralmente en blastos de células T
La quimiocina CCL20 humanas y se caracterizaron funcionalmente midiendo las
Se ha demostrado que la quimiocina CCL20 es otra vías de transducción de señales inducidas por IL23 e IFNC y
proteína efectora de las células Th17.60 CCL20 es el IL10
ligando de CCR6, que se expresa en la superficie de las producción. 134
Sin embargo, no hubo diferencias
células Th17. Por lo tanto, células Th17 expresadas detectado entre las variantes genéticas y de tipo salvaje

EII que está respaldada además por las propiedades

proinflamatorias y antiinflamatorias de STAT3. Este efecto
bidireccional de STAT3 en la inflamación intestinal está
respaldado por el hecho de que se ha encontrado STAT3
activado en modelos de EII humana y colitis murina.140 141
mientras que la deleción de STAT3 durante la
142
hematopoyesis causa una enfermedad similar a la de Crohn
en ratones. Un estudio anterior, que se realizó antes de
establecer el concepto de células Th17, demostró que la
deficiencia de STAT3 en macrófagos y neutrófilos da como
resultado una mayor actividad Th1 y enterocolitis
espontánea en ratones.143 Sin embargo, un estudio reciente
mostró que las mutaciones en STAT3perjudicar el desarrollo
144
de las células Th17 humanas. Similar aSTAT3, JAK2, Se ha
demostrado que un gen que codifica un componente de
señalización de IL23R aguas arriba de STAT3 está asociado
8
con la enfermedad de Crohn pero también con la colitis
10
ulcerosa.
Figura 7 Las propiedades protectoras de barrera proinflamatoria y epitelial de la citoquina Th17 El receptor de quimiocinas CCR6
IL22 con efectos divergentes en la patogenia de la enfermedad de Crohn. IL22, producida en células
CCR6, el gen que codifica el receptor de quimiocinas
Th17 y subconjuntos de células asesinas naturales (NKp46), tiene propiedades proinflamatorias
CCR6, ha sido identificado en el metanálisis de Barrett et
(mediadas por una mayor secreción de citocinas y quimiocinas proinflamatorias de las células
al como otro gen de susceptibilidad de la enfermedad
epiteliales intestinales y miofibroblastos subepiteliales colónicos), pero también funciones
protectoras de barrera epitelial mediadas por la mejora de la migración y proliferación de células de Crohn.8 CCR6 es el receptor de la quimiocina CCL20,
epiteliales intestinales y liberación de péptidos antimicrobianos de células de Paneth y mucinas de para la cual demostramos una expresión aumentada en
82 A
células caliciformes. AP, proteína activadora 1; IEC, células epiteliales intestinales; IL, interleucina; la enfermedad de Crohn activa. Se observó un marcado
LBP, proteína de unión a lipopolisacárido (LPS); LIF, factor inhibidor de la leucemia; MMP, aumento en el número de células T CD4 + y CD8 + de la
metaloproteinasas de matriz; MUC, mucina; NF-kB, factor nuclear kappa B; Reg, regenerante lámina propia portadora de CCR6 en animales tratados
derivado de islotes (proteína); STAT, transductor de señales y activador de la transcripción; Th, con TNBS,131 implicando a las células T CCR6 + como
ayudante de T; TNF, factor de necrosis tumoral. mediadores de la inflamación intestinal. Varios estudios
indicaron CCR6 como un marcador de superficie de las
con respecto a la función de la cadena IL23R. 134 Pacientes células Th17, 43 45 145–149 sugerencia
con enfermedad de Crohn tienen más probabilidades de que la susceptibilidad genética de la enfermedad de Crohn
desarrollar otras enfermedades autoinmunes, como espondilitis modulada por variantes en el CCR6 El gen puede estar
anquilosante, psoriasis y artritis reumatoide. Curiosamente, para mediado por la modulación de la función Th17 (figura 8). Sin
estas enfermedades, una asociación conIL23R también se ha embargo, las consecuencias funcionales deCCR6Las
establecido mediante exploraciones de asociación de todo el variantes genéticas asociadas con la enfermedad de Crohn
genoma.
135-137 aún no se han estudiado.
El importante papel de IL23R en la patogénesis de la
enfermedad de Crohn está respaldado por los hallazgos TNFSF15
de un gran metanálisis de los primeros tres estudios de TNFSF15 codifica TL1A, que es una molécula similar al
asociación de todo el genoma.8 Entre las más de 30 TNF que media la coestimulación de las células Th1 y
regiones con la señal de asociación más alta con la Th17. Varios estudios, incluido el metanálisis de estudios
enfermedad de Crohn, cuatro SNP se encuentran dentro de asociación de todo el genoma, confirmaronTNFSF15
de los genes con un papel importante en la señalización como gen de susceptibilidad para la enfermedad de
de IL23R (IL23R, IL12B, STAT3 y JAK2) (figura 8).8 Otros Crohn.8 150 151 La expresión de TL1A aumenta en la mucosa
dos genes de susceptibilidad para la enfermedad de de pacientes con enfermedad de Crohn y modelos
Crohn (CCR6, TNFSF15)8 también participan en la murinos de ileítis.152-154 Un anticuerpo anti-TL1A previno
diferenciación Th17 (figs. 8 y 9). Curiosamente, las la colitis crónica y atenuó la colitis establecida mediante
asociaciones significativas de enfermedades conIL23R, la regulación a la baja de la activación de Th1 y Th17155
IL12B, STAT3y JAK2 también se han demostrado en la (Figuras 8 y 9). Las CD deficientes en TL1A exhiben una
colitis ulcerosa.9–11 132 138 IL12B codifica la subunidad p40 capacidad reducida para soportar la diferenciación y
de IL12 / IL23, que es parte de IL12 e IL23 (figura 8), lo proliferación de Th17. Por lo tanto, se requiere TL1A 156
que demuestra además la dificultad de diferenciar la para la diferenciación óptima, así como para la función
asociación de este gen de susceptibilidad con efectora de las células Th17 (figura 8).
componentes de señalización Th1 frente a Th17. 156
STAT3 y JAK2 Interleucinas 17A, 17F, 22 y 26

STAT3 no solo es un componente de señalización El metanálisis de los primeros estudios de asociación de
descendente de IL23, sino que también es activado todo el genoma no reveló ningún SNP dentro del IL17A y
por una serie de otras citocinas, incluidas IL6, IL10, IL17F genes entre los loci de susceptibilidad a la
IL21, IL22, IL26 e IL31. 42 80 113 114 139 sugiriendo un enfermedad de Crohn asociados más significativamente. Sin
papel más complejo de STAT3 en la patogenia de embargo, existen algunos estudios

Figura 8 Proteínas, que están codificadas por genes de susceptibilidad para la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, involucradas en la
señalización de IL23R y el desarrollo de células Th17. La figura destaca los genes que codifican componentes de señalización en las células Th17,
que se encontraron asociados con la enfermedad de Crohn y parcialmente también con la colitis ulcerosa. Las proteínas codificadas por genes
que se encuentran asociados con la enfermedad de Crohn en estudios de asociación de todo el genoma están resaltadas en rojo. De manera
similar, también se encontró que los genes que codifican IL23R, IL12 / 23 p40, JAK2 y STAT3 están asociados con la colitis ulcerosa en estudios de
todo el genoma. * Recientemente, demostramos una asociación de SNP dentro delIL2 / IL21 genes (proteínas marcadas en azul oscuro) con
colitis ulcerosa que están en epistasis con el IL23R gene.130 ** Un escaneo muy reciente de todo el genoma demostró una asociación con la
susceptibilidad a la colitis ulcerosa por SNP en y dentro de la proximidad delIL22 / IL26 grupo de genes.157 ERK, quinasa regulada por señales
extracelulares; FOXP3, caja de horquilla P3; IL23R, receptor de interleucina 23; IRF, factor regulador de interferón; JAK2, Janus quinasa 2; NF-kB,
factor nuclear kappa B; ROR, receptor huérfano relacionado con retinoides; RUNX, factor de transcripción relacionado con runt; SNP,
polimorfismo de un solo nucleótido; STAT, transductor de señales y activador de la transcripción; Th, ayudante de T; TNF, factor de necrosis
tumoral; TNFRSF, superfamilia de receptores de TNF 25; TNFSF, superfamilia de TNF; TYK, tirosina quinasa;
demostrando ciertos efectos de estos genes sobre la Interleucinas 2 y 21

susceptibilidad y el fenotipo de la EII. Un estudio IL2 e IL21 también pueden influir en la señalización de IL23
japonés demostró una influencia de ciertosIL17Ay IL17F (figura 8). Mientras que IL21 se sinergiza con IL23 para
SNP sobre la susceptibilidad a la colitis ulcerosa y el activar la diferenciación de células STAT3 y Th17, IL2 inhibe
fenotipo de colitis ulcerosa.158 Sin embargo, nuestro la señalización de STAT3 (y el desarrollo de células Th17) a
grupo no observó diferencias significativas con respecto través de la activación de STAT5, favoreciendo así
a las frecuencias genotípicas del IL17F recíprocamente el desarrollo de Treg (figuras 4 y 8).
p.His161Arg SNP entre controles sanos y pacientes con Recientemente demostramos que los SNP dentro del
EII.79 Un estudio norteamericano demostró una KIAA1109 / TENR / IL2 / IL21 El bloqueo de desequilibrio de
interacción entre IL23R y IL17A y entre IL23R y IL17RA ligamiento en el cromosoma 4q27 tuvo un efecto protector
haplotipos relacionados con la susceptibilidad a la sobre la susceptibilidad a la colitis ulcerosa.130 Es importante
enfermedad de Crohn.159 Encontraron asociaciones de destacar que en la colitis ulcerosa, se observó epistasis
IL17RA con la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, entre los IL23R SNP rs1004819 y tres SNP en el
mientras que IL17A parecía ser específico para la KIAA1109 / TENR / IL2 / IL21 cuadra (rs13151961,
enfermedad de Crohn.160 Un estudio de asociación del rs13119723 y rs6822844). 130 Curiosamente, los SNP
genoma muy reciente demostró una asociación de un dentro de la región del cromosoma 4q27 también se
SNP dentro del IL26 gen con susceptibilidad a la colitis encontró que estaban asociados con otras enfermedades
ulcerosa, mientras que otros SNP en las proximidades autoinmunes como la enfermedad celíaca, la artritis
del IL22 / IL26 el grupo de genes también se asoció con reumatoide, la diabetes tipo 1, la enfermedad de Graves y la
la colitis ulcerosa;171 sin embargo, actualmente no está artritis psoriásica.136 167–169 sugiriendo un trasfondo genético
claro su efecto en la enfermedad de Crohn. común para estas enfermedades autoinmunes.

con ligandos TLR. 170 De manera similar, recientemente demostramos
demostró que los monocitos de individuos con dos alelos

NOD2 mutados mostraban una liberación alterada de TNFa
e IL10 pero también de IL1B e IL12 / IL23p40 en respuesta a
MDP.171 Curiosamente, los monocitos de pacientes con
enfermedad de Crohn con dos alelos NOD2 mutados
mostraron niveles basales significativamente más altos de
IL12 / IL23p40 en sobrenadantes de cultivos celulares en
comparación con los pacientes con enfermedad de Crohn de
171
tipo salvaje y los individuos de control, lo que sugiere un
aumento de la actividad de IL12 / IL23 basal en pacientes
con NOD2 mutaciones. El aumento de la actividad de IL12 /
IL23 basal podría ser un mecanismo subyacente de la
inflamación crónica de la mucosa observada en la
enfermedad de Crohn, particularmente en pacientes con
dosNOD2 mutaciones, especialmente las
p.Leu1007fsX1008 variante.172 173 Por lo tanto, NOD2las
170
mutaciones pueden contribuir a la disfunción de la DC, lo
que da como resultado la enfermedad de Crohn, aunque se
están considerando otros mecanismos, incluida la
Figura 9 Los principales grupos de genes de susceptibilidad a la enfermedad de Crohn y su efecto sobre 174 175
disminución de la producción de defensina (figura 9). De
Desarrollo de células Th17. Esta figura ofrece una descripción general de cómo los principales
acuerdo con la expresión reducida de defensina, las células
genes de susceptibilidad a la enfermedad de Crohn participan en el desarrollo de las células Th17.
epiteliales intestinales que expresan NOD2 mutado tienen
El reconocimiento de productos bacterianos por APC depende de receptores de reconocimiento de
patrones como NOD2 y TLR4. Los productos bacterianos son fagocitados por APC, un proceso que, una capacidad reducida para restringir la proliferación de
en el íleon terminal, también depende en gran medida de la expresión del receptor de quimiocinas
161 patógenos bacterianos en cultivos de monocapa, lo que
176
CX3CR1, que responde a la fractalcina expresada en células epiteliales.162 163 Después de la plantea la posibilidad de queNOD2Las mutaciones pueden
fagocitosis, las bacterias se someten a una autofagia que depende de los genes de la autofagia. aumentar la colonización bacteriana del intestino, lo que da
ATG16L1 yIRGM. ATG16L1 también puede influir en la interleucina (IL) 1B y secreción de IL18 en como resultado un aumento de la activación de DC y
APC. Las APC activadas secretan IL23, IL6 e IL1B, que inhiben el desarrollo de Treg pero son respuestas Th17 impulsadas por IL23.
necesarios para la diferenciación de células Th17, mientras que IL12, también secretada por APC En un gran metanálisis, las variantes genéticas en
estimuladas por antígenos, desencadena el desarrollo de células Th1. Las células Th17 producen
TLR4,se encontró que otro receptor de reconocimiento
citocinas como IL17A e IL22, que actúan sobre la barrera intestinal estimulando la liberación de
de patrones que media la señalización de LPS estaba
defensinas (de las células de Paneth), mucinas (de las células caliciformes) y prostaglandinas. IL22
asociado con la enfermedad de Crohn pero no con la
también modula la función de barrera intestinal. La secreción de defensina de las células de Paneth
también está modulada por la enfermedad de Crohn asociadaNOD2 y ATG16L1 mutaciones. Por colitis ulcerosa.166 Sin embargo, este hallazgo aún no se
otra parte,B-También se ha demostrado que la defensina-2 es un ligando de TLR4164 y CCR6.165 La ha confirmado en exploraciones de asociación de todo
prostaglandina E2 se une a su receptor PTGER4 y, junto con productos bacterianos (reconocidos el genoma. Además, demostramos que elTLR4
por receptores de reconocimiento de patrones como NOD2 y TLR4), promueve la liberación de IL23 Las variantes p.Asp299Gly y p.Thr399Ile fueron predictores
de las células dendríticas. PTGER4 Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) moduladores de particularmente fuertes de un fenotipo estricto en la
la expresión también están asociados con la enfermedad de Crohn. PTGER4 es esencial para la enfermedad de Crohn,177 La activación de TLR4 induce la
maduración y migración de ciertas subpoblaciones de APC. SNP en o cerca deMUC19 codificación expresión de ARNm de IL12 / IL23p40 e IL12p35, lo que
178
de mucinas y ICOSL, también se ha demostrado que el ligando de ICOS está asociado con la
sugiere que los LPS bacterianos pueden desencadenar
susceptibilidad a la enfermedad de Crohn. Además, el gen de susceptibilidad a la enfermedad de
respuestas inmunes tanto Th1 como Th17.
CrohnTNFSF15 codifica TL1A, que es una molécula similar al factor de necrosis tumoral expresada
Recientemente demostramos epistasis entreTLR9 SNP
por linfocitos intraepiteliales que se une a DR3 (TNFRSF25) y media una fuerte coestimulación de
células Th1 y Th17. Los genes marcados con un asterisco fueron confirmados en el metanálisis de y IL23R SNP y mutaciones NOD2 con respecto a la
Barrettet al.8 El gen marcado con dos asteriscos (TLR4) se ha demostrado que es un gen de susceptibilidad a la enfermedad de Crohn,179 sugiriendo
susceptibilidad a la enfermedad de Crohn en un gran metanálisis.
166
que TLR9, un gen que codifica un receptor de ADN
APC, células presentadoras de antígenos; DR3, receptor de muerte 3; ICOS, molécula coestimuladora bacteriano, modula IL23R-efectos mediados sobre la
inducible; IL, interleucina; NOD, dominio de oligomerización y unión de nucleótidos; PTGER4, receptor de susceptibilidad a la enfermedad de Crohn. De interés,
prostaglandinas EP4; SNP, polimorfismo de un solo nucleótido; Th, ayudante de T; TL1A, molécula de tipo Tlr92/2 los ratones muestran frecuencias aumentadas de
TNF 1A (TNF, factor de necrosis tumoral); TLR, receptor de tipo toll; TNFRSF25, superfamilia de receptores de células Treg dentro de los sitios efectores intestinales y
TNF 25; Treg, célula T reguladora.
células efectoras Th17 y Th1 constitutivas reducidas
(Teff).182 Estos datos complementan los hallazgos
recientes del grupo de Dan Littman.74 y sugieren que el
NOD2 / CARD15, TLR4 y TLR9NOD2 / CARD15 es el gen de ADN comensal es un adyuvante natural para cebar las
susceptibilidad más importante y replicado con mayor frecuencia respuestas intestinales mediante la modulación del
para la enfermedad de Crohn, que también se confirmó en el equilibrio de las células Treg / Teff.180
primer metaanálisis de estudios de asociación de todo el
8
genoma. Curiosamente, las CD activadas por el ligando de NOD2 SNP que modulan la expresión de ATG16L1,
muramil dipéptido (MDP) inducen la producción de IL17A y IRGM y PTGER4 en 5p13.1
promueven el desarrollo de células Th17 a través de la secreción Con la excepción de NOD2 y IL23R, ATG16L1es el gen de
de IL23 (figura 9).170 Los países en desarrollo con mutaciones de susceptibilidad replicado con más frecuencia para la
NOD2 asociadas a la enfermedad de Crohn tienen una capacidad enfermedad de Crohn.8 181–183 Similar a IRGM,otro gen de
reducida para inducir niveles mejorados de IL17A cuando se susceptibilidad para la enfermedad de Crohn,ATG16L1184
182 185
preparan es esencial para la autofagia de bacterias.

Además, nocaut de ATG16L1 resulta en disfunción de las células Se ha asumido que las células Th17 no contribuyen a la
de Paneth186 y mejora la IL1 inducida por endotoxinasB patogénesis de los trastornos Th2 ya que IL4 e IL25 son
producción187 (figura 9). Hasta ahora, no se ha demostrado una potentes inhibidores del desarrollo de Th17.195 Sin
influencia directa de los genes de la autofagia en el desarrollo de embargo, Kobayashi et al demostraron una regulación
las células Th17, aunque un defecto de la autofagia de las positiva significativa de IL17A en las células T CD4 + de
bacterias puede influir en la función de la APC, lo que podría la lámina propia después de la estimulación de IL23 en
modular la producción de citocinas esenciales necesarias para la la colitis ulcerosa.41 La expresión de ARNm de IL23p19
187
diferenciación de Th17, como se demostró para IL1.B. regulada al alza se correlacionó con IL17A.41 De manera
Otro grupo de loci de susceptibilidad asociado con la similar, nosotros y otros encontramos altos niveles de
enfermedad de Crohn se relaciona con la señalización expresión de las citocinas Th17 IL17A, IL22 e IL26 no
de prostaglandina E2. Un estudio de asociación de todo solo en lesiones inflamadas del colon de pacientes con
el genoma belga-francés demostró que ciertos SNP en enfermedad de Crohn sino también en colitis ulcerosa
un desierto genético en el cromosoma 5p13.1 están activa.42 78 80 112 En conjunto, estos hallazgos sugieren que
fuertemente asociados con la susceptibilidad a la las células Th17 también modulan la inflamación
enfermedad de Crohn;188 específicamente, este estudio mediada por Th2 predominante en la colitis ulcerosa.
encontró una asociación entre los SNP en esta región
cromosómica que modulan la expresión del receptor de
prostaglandinas EP4 (PTGER4) con la susceptibilidad a la CONCLUSIONES
enfermedad.188 Recientemente confirmamos que los SNP El paradigma Th1 / Th2 anterior que indica respuestas
en la región 5p13.1 asociados con la expresión de predominantes mediadas por Th1 en la enfermedad de
PTGER4 están asociados con la enfermedad de Crohn.189 Crohn y una inflamación exagerada de tipo Th2 en la colitis
Es importante destacar que encontramos evidencia de ulcerosa debe revisarse y actualizarse con el descubrimiento
una fuerte epistasis entre esta región y varios SNP de las células Th17 y las células Treg. Mientras que las
189
dentro del ATG16L1gen con respecto a la susceptibilidad células Th17 contribuyen a la inflamación intestinal en
a la enfermedad de Crohn. Actualmente, se desconoce ambas formas de EII, particularmente en la enfermedad de
cómo estos SNP en la región 5p13.1 influyen en la Crohn, las células Treg tienen propiedades antiinflamatorias
patogénesis de la enfermedad de Crohn. Sin embargo, y tolerantes. Los resultados de los estudios recientes de
es probable que estos efectos estén mediados por el asociación de todo el genoma, que implican a genes que
ligando de PTGER4 prostaglandina E2 y por la disfunción codifican componentes de señalización descendentes de la
de DC.190 (figura 9). Se puede plantear la hipótesis de que señalización de IL23 en la susceptibilidad a la enfermedad
tal disfunción de DC podría agravarse aún más por de Crohn y la colitis ulcerosa, claramente
defectos en la vía de autofagia; por ejemplo, por indican que las células Th17 que expresan IL23R pueden jugar
mutaciones enATG16L1, lo que explicaría la fuerte un papel en ambas formas de EII.
epistasis entre la región 5p13.1 y ATG16L1 encontrado Dado que tanto la citoquina Th1 IL12 como el modulador
en nuestro estudio.189 Es importante destacar que un Th17 IL23 contienen la subunidad de citoquina p40, varias
estudio reciente mostró que el efecto proinflamatorio actividades inflamatorias previamente atribuidas a IL12
de la prostaglandina E2 en un modelo experimental de pueden haber sido mediadas por IL23 y el papel de las
EII está mediado a través del eje IL23-IL17.191 En células Th1 en la patogénesis de la enfermedad de Crohn
presencia de prostaglandina E2 exógena, las células puede haber sido sobrestimado. Sin embargo, la evidencia
mononucleares de sangre periférica produjeron IL17A, actual sugiere que tanto las células Th1 como las Th17
CCL20 y CXCL8 más altas y menos IFNC niveles que en contribuyen a la inflamación intestinal en la enfermedad de
cultivos de control.192 Las prostaglandinas exógenas E2 e Crohn, en la que incluso una tercera subpoblación de células
IL23 se sinergizaron en la inducción de IL17A.192 Sin T ("células Th17 / Th1"), que comparten características de las
embargo, la prostaglandina E2 también se ha implicado células Th1 y Th17, puede ser encontrado. Las citocinas
en la inducción de Tregs.193 y en su capacidad represiva194 clave involucradas en la diferenciación de las células Th17
sugiriendo que, similar a TGFB,la prostaglandina E2 son IL1B, IL6, TGFB, IL21 e IL23. TGFB regula
puede tener una influencia bidireccional en la recíprocamente la diferenciación de Treg bajo la influencia
diferenciación de las células T dependiendo del entorno de IL2 y ácido retinoide, mientras que favorece el desarrollo
de citocinas predominante. La Figura 9 resume cómo los de células Th17 en presencia concomitante de citocinas
diferentes genes de susceptibilidad para la enfermedad proinflamatorias. RORCt es el factor de transcripción clave
de Crohn pueden contribuir colectivamente a la para las células Th17. Las bacterias y los probióticos pueden
patogénesis de la enfermedad de Crohn. modular el desarrollo de las células Th17. Teniendo en
cuenta que IL23 e IL12, dos citocinas esenciales para el
COLITIS ULCERATIVA: ¿OTRA ENFERMEDAD MEDIADA POR desarrollo de Th17 y Th1, se producen en APC después del
TH17? contacto con bacterias y productos bacterianos, es probable
Existe buena evidencia de que la colitis ulcerosa se que la respuesta exagerada de las células T en la
caracteriza por una respuesta exagerada de tipo Th2 como enfermedad de Crohn sea más bien un resultado secundario
se demuestra por una mayor producción de citocinas Th2 causado por un defecto de barrera primario. en individuos
3 5 19
como IL5 e IL13 en esta enfermedad. Sin embargo, el hecho genéticamente susceptibles con posterior invasión
de que cinco genes implicados en la señalización bacteriana y activación de APC.
descendente de IL23 (IL23R, IL12B, JAK2, STAT3, IL26) La
susceptibilidad mediada a la colitis ulcerosa sugiere IL17A, IL17F, IL21, IL22, IL26 y CCL20 son las principales
fuertemente que las células Th17 también están citocinas efectoras y quimiocinas de las células Th17
involucradas en su patogénesis.9–11 132 157 Anteriormente, humanas. Para la mayoría de estas citocinas, los receptores

Las respuestas Th1 y Th17 en la enfermedad de

Puntos clave
Crohn solo pueden analizarse con un anticuerpo que
inhiba la subunidad p19 específica de IL23 que
Células Th1 y Th17 en la enfermedad de Crohn demostró propiedades antiinflamatorias en un
C Tanto las citocinas T helper (Th) 1 como las Th17 están reguladas positivamente en la enfermedad de Crohn,
modelo de colitis murina.30 Las citocinas efectoras
mientras que la función de tolerancia a las células T reguladoras antiinflamatorias (Tregs) se ve IL17A, IL17F, IL21, IL22 e IL26 y la quimiocina CCL20
afectada. son posibles dianas terapéuticas futuras. Los
C Además de las células Th1 y Th17, una población de células T que comparte características de las estudios dirigidos a IL17 en la enfermedad de Crohn 100
células Th1 y Th17 ("células Th17 / Th1") puede desempeñar un papel adicional en la enfermedad están en camino, y un anticuerpo anti-CCL20
de Crohn. demostró eficacia clínica en un modelo de colitis
C Sin embargo, muchas actividades previamente atribuidas a la citocina interleucina Th1 murina.131 Sin embargo, la IL22, en particular, parece
La (IL) 12 puede haber sido mediada por IL23, un activador de las células Th17, dado que mediar en las respuestas protectoras de la barrera
IL12 / IL23p40 es parte de ambas citocinas. tanto proinflamatoria como epitelial.80 y los modelos
murinos de inflamación sugirieron incluso efectos
Diferenciación de células Th17
protectores antiinflamatorios de IL22 en la colitis.119
C IL1B, IL6, factor de crecimiento transformante (TGF)B, IL21 e IL23 son citocinas clave 122 Por lo tanto, se necesita una mayor comprensión y
implicados en la diferenciación de las células Th17. caracterización de la vía IL23-IL17 y los numerosos
C TGFB regula recíprocamente la diferenciación de las células inflamatorias Th17 y efectos biológicos que media. Las nuevas estrategias
subconjuntos de Treg supresores. La presencia concomitante de citocinas proinflamatorias de tratamiento deben aclarar si es necesario inhibir
favorece la diferenciación de las células Th17, mientras que la IL2 y el ácido retinoico promueven el todo el eje IL23 / Th17 mediante el bloqueo de IL23,
desarrollo de Treg. o si es más eficaz y seguro dirigirse a productos
C Las bacterias y los probióticos modulan el desarrollo de las células Th17. seleccionados de células Th17 como IL17A.
Citocinas efectoras de células Th17
Fondos: SB recibió el apoyo de subvenciones de Deutsche
C IL17A, IL17F, IL21, IL22, IL26 y CCL20 son las principales citocinas efectoras y quimiocinas de Forschungsgemeinschaft (BR 1912 / 5–1), Else Kröner-Fresenius-Stiftung
(Beca conmemorativa de Else Kröner-Fresenius 2005; 60/05 // EKMS 05/62),
las células Th17 humanas. Su transcripción está mediada por el receptor huérfano
la Beca Ludwig Demling 2007 de DCCV eV, y una subvención de la Iniciativa
relacionado con retinoides (ROR)Ct, el factor de transcripción clave en las células Th17. Los
de Excelencia de Ludwig-Maximilians-University Munich (Investment Fund
C receptores de la mayoría de las citocinas Th17 se expresan en las células epiteliales 2008).
intestinales. Las citocinas Th17 perpetúan la inflamación intestinal aumentando aún más la
Conflicto de intereses: Ninguno.
expresión de citocinas y quimiocinas proinflamatorias.
Susceptibilidad genética a la enfermedad inflamatoria intestinal y la señalización de IL23
C Genes que codifican proteínas involucradas en la señalización descendente de la REFERENCIAS

diferenciación de células IL23 y Th17 (IL23R, IL12B, JAK2, STAT3, CCR6 y TNFSF15) están 1. Xavier RJ, Podolsky DK. Desentrañar la patogenia de la enfermedad
inflamatoria intestinal.Naturaleza 2007;448:427–34.
asociados con la susceptibilidad a la enfermedad de Crohn y también en parte a la colitis
2. Mosmann TR, Cherwinski H, Bond MW, et al. Dos tipos de clon de
ulcerosa. Polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en y dentro de la proximidad delIL22 /
células T colaboradoras murinas. I. Definición según perfiles de
IL26 El grupo de genes está asociado con la colitis ulcerosa. Otros genes de susceptibilidad actividades de linfocinas y proteínas secretadas.J Immunol1986;
C (p. Ej.,NOD2, ATG16L1 y PTGER4 Los SNP que modulan la expresión en 5p13.1) también 136:2348–57.
3. Parronchi P, Romagnani P, Annunziato F, et al. Predominio de células T
pueden modular directa o indirectamente las respuestas de Th17.
auxiliares tipo 1 y expresión de interleucina-12 en el intestino de pacientes
con enfermedad de Crohn. Soy J Pathol 1997;150:823–32.
4. Berrebi D, Besnard M, Fromont-Hankard G, et al. La expresión de interleucina-12
Estrategias de tratamiento anti-IL12 / IL23 y anti-IL17 en la enfermedad de Crohn
aumenta de manera focal en la mucosa gástrica de pacientes pediátricos con
C Un anticuerpo monoclonal anti-IL12 / IL23p40 que neutraliza IL12 e IL23 enfermedad de Crohn. Soy J Pathol 1998;152:667–72.
5. Heller F, Florian P, Bojarski C, et al. La interleucina-13 es la citocina Th2
demostró eficacia clínica en pacientes con enfermedad de Crohn.
efectora clave en la colitis ulcerosa que afecta las uniones epiteliales
C Un anticuerpo monoclonal anti-IL23p19, que se dirige solo a IL23, fue eficaz en un estrechas, la apoptosis y la restitución celular. Gastroenterología2005;
modelo de colitis murina y se anticipan estudios clínicos en la enfermedad de Crohn. 129:550–64.
6. Rengarajan J, Szabo SJ, Glimcher LH. Regulación transcripcional de la
polarización Th1 / Th2.Immunol hoy 2000;21:479–83.
C Está en curso un ensayo de fase 2 que investiga un anticuerpo monoclonal contra IL17A en
7. Abbas AK, Murphy KM, Sher A. Diversidad funcional de linfocitos T
pacientes con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave. auxiliares. Naturaleza 1996;383:787–93.
8. Barrett JC, Hansoul S, Nicolae DL, et al. La asociación de todo el genoma
define más de 30 loci de susceptibilidad distintos para la enfermedad de
Crohn. Nat Genet 2008;40:955–62.
se expresan en las células epiteliales intestinales y la 9. Duerr RH, Taylor KD, Brant SR, et al. Un estudio de asociación de todo el
genoma identifica al IL23R como un gen de la enfermedad inflamatoria
exposición a las citocinas Th17 exagera la respuesta
intestinal.Ciencias 2006;314:1461–3.
inflamatoria al amplificar la secreción de citocinas 10. Anderson CA, Massey DCO, Barrett JC, et al. La investigación de los loci de
proinflamatorias, quimiocinas, MMP y prostaglandinas. riesgo de la enfermedad de Crohn en la colitis ulcerosa define aún más su
Las células Th17 también secretan algunas cantidades relación molecular. Gastroenterología 2009;136:523–9.
11. Franke A, Balschun T, Karlsen TH, et al. La replicación de señales de estudios
de TNFa e IL6. La evidencia reciente sugiere que las recientes de la enfermedad de Crohn identifica loci de enfermedad
estrategias de tratamiento anti-TNF inhiben la previamente desconocidos para la colitis ulcerosa. Nat Genet2008;40:713–
producción y maduración de citocinas DC inflamatorias, 5.

12. Kimura A, Naka T, Kishimoto T. Vías dependientes e independientes
lo que conduce a una actividad reducida de las células
de IL-6 en el desarrollo de células T colaboradoras productoras
Th17.196 Un anticuerpo anti-IL12 / 23p40, que inhibe de interleucina 17. Proc Natl Acad Sci EE. UU.2007;104:12099–
tanto la inflamación Th1 desencadenada por IL12 como 104.
13. Monteleone G, Biancone L, Marasco R, et al. La interleucina 12 es expresada y
las respuestas Th17 mediadas por IL23, se ha aplicado
liberada activamente por las células mononucleares de la lámina propia
con éxito en pacientes con enfermedad de Crohn. Sin36 37 intestinal de la enfermedad de Crohn. Gastroenterología1997;112:1169–
embargo, las claras contribuciones de inhibir 78.

14. Liu Z, Colpaert S, D'Haens GR, et al. Hiperexpresión del ligando CD40 (CD154) 39. Mills KH. Inducción, función y regulación de células T productoras de
en la enfermedad inflamatoria intestinal y su contribución a la producción IL-17. Eur J Immunol 2008;38:2636–49.
de citocinas patógenas. J Immunol 1999;163:4049–57. 40. Kamada N, Hisamatsu T, Okamoto S, et al. Los macrófagos intestinales CD14
15. Neurath MF, Weigmann B, Finotto S, et al. El factor de transcripción T-bet únicos contribuyen a la patogénesis de la enfermedad de Crohn a través
regula la activación de las células T de la mucosa en la colitis experimental del eje IL-23 / IFN-gamma. J Clin Invest 2008;118:2269–80.
y la enfermedad de Crohn. J Exp Med 2002;195:1129–43. 41. Kobayashi T, Okamoto S, Hisamatsu T, et al. IL-23 regula de forma diferencial el
dieciséis. Monteleone G, Trapasso F, Parrello T, et al. La expresión bioactiva de IL-18 equilibrio Th1 / Th17 en la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn.
está regulada positivamente en la enfermedad de Crohn. J Immunol1999;163: Intestino 2008;57:1682–9.
143–7. 42. Dambacher J, Beigel F, Zitzmann K, et al. El papel de la nueva citoquina Th17
17. Pizarro TT, Michie MH, Bentz M, et al. IL-18, una novela IL-26 en la inflamación intestinal. Intestino Publicado en línea primero:
citocina inmunorreguladora, está regulada positivamente en la enfermedad de mayo de 2008. doi: 10.1136 / gut2007.130112.
Crohn: expresión y localización en las células de la mucosa intestinal. J Immunol 43. Pene J, Caballero S, Preisser L, et al. Los tejidos humanos crónicamente
1999;162:6829–35. inflamados son infiltrados por linfocitos Th17 altamente diferenciados.
18. Parrello T, Monteleone G, Cucchiara S, et al. Regulación positiva de la cadena J Immunol 2008;180:7423–30.
beta 2 del receptor de IL-12 en la enfermedad de Crohn. J Immunol2000; 44. Parque H, Li Z, Yang XO, et al. Un linaje distinto de células T CD4 regula la
165:7234–9. inflamación tisular mediante la producción de interleucina 17. Nat
19. Alboroto IJ, Neurath M, Boirivant M, et al. Perfiles dispares de secreción de linfocinas de Immunol 2005;6:1133–41.
la lámina propia (LP) CD4 + en la enfermedad inflamatoria intestinal. Las células LP 45. Annunziato F, Cosmi L, Santarlasci V, et al. Características fenotípicas
de la enfermedad de Crohn manifiestan un aumento de la secreción de IFN-gamma, y funcionales de las células Th17 humanas. J Exp Med2007;204:
mientras que las células LP de la colitis ulcerosa manifiestan 1849-1861.
aumento de la secreción de IL-5. J Immunol 1996;157:1261–70. 46. Acosta-Rodríguez EV, Rivino L, Geginat J, et al. Fenotipo de superficie y
20. Kugathasan S, Saubermann LJ, Smith L, et al. Célula T mucosa especificidad antigénica de las células de memoria T auxiliares
la inmunorregulación varía en la enfermedad inflamatoria intestinal temprana y productoras de interleucina 17 humana. Nat Immunol 2007;8:639–46.
tardía. Intestino 2007;56:1696–705. 47. Sato W, Aranami T, Yamamura T. Vanguardia: las células Th17
21. Hommes DW, Mikhajlova TL, Stoinov S, et al. Fontolizumab, un anticuerpo anti- humanas se identifican como portadoras de CCR2 + CCR52
interferón gamma humanizado, demuestra seguridad y actividad clínica en fenotipo.J Immunol 2007;178:7525–9.
pacientes con enfermedad de Crohn de moderada a grave. Intestino 2006; 48. Annunziato F, Cosmi L, Liotta F, et al. El fenotipo de las células Th17
55:1131–7. humanas y sus precursores, las citocinas que median en su
22. Ito H, Fathman CG. Los linfocitos T CD45RBhigh CD4 + de ratones knockout diferenciación y el papel de las células Th17 en la inflamación. Int
para IFN-gamma no inducen la enfermedad debilitante.J Autoimmun1997; Immunol 2008;20:1361–8.
10:455–9. 49. Cosmi L, De Palma R, Santarlasci V, et al. Las células productoras de interleucina 17
23. Wirtz S, Finotto S, Kanzler S, et al. Vanguardia: inflamación humana se originan a partir de un precursor de células T CD161 + CD4 +.
intestinal crónica en ratones transgénicos STAT-4: J Exp Med 2008;205:1903–16.
caracterización de la enfermedad y la transferencia adoptiva por células 50. Kryczek I, Wei S, Gong W, et al. Vanguardia: IFN-gamma permite que
T CD4 + productoras de TNF más IFN gamma que responden a antígenos APC promueva la memoria Th17 y reduzca el desarrollo de las
bacterianos. J Immunol 1999;162:1884–8. células Th1. J Immunol 2008;181:5842–6.
24. Cua DJ, Sherlock J, Chen Y, et al. La interleucina-23 en lugar de la 51. Aggarwal S, Ghilardi N, Xie MH, et al. La interleucina-23 promueve un estado
interleucina-12 es la citoquina crítica para la inflamación autoinmune distinto de activación de las células T CD4 caracterizado por la
del cerebro. Naturaleza 2003;421:744–8. producción de interleucina-17. J Biol Chem 2003;278:1910–4.
25. Murphy CA, Langrish CL, Chen Y, et al. Funciones pro y 52. Bettelli E, Portador Y, Gao W, et al. Vías de desarrollo
antiinflamatorias divergentes para IL-23 e IL-12 en la inflamación recíprocas para la generación del efector patógeno TH17 y
autoinmune articular. J Exp Med 2003;198:1951–7. células T reguladoras. Naturaleza 2006;441:235–8.
26. Hue S, Ahern P, Buonocore S, et al. La interleucina-23 impulsa la 53. Mangan PR, Harrington LE, O'Quinn DB, et al. La transformación del
inflamación intestinal innata y mediada por células T. J Exp Med2006; factor de crecimiento beta induce el desarrollo del linaje T (H) 17.
203:2473–83. Naturaleza 2006;441:231–4.
27. Kullberg MC, Jankovic D, Feng CG, et al. IL-23 juega un papel clave en 54. Ivanov II, McKenzie BS, Zhou L, et al. El receptor nuclear huérfano
Helicobacter hepaticus-colitis dependiente de células T inducida. J RORgammat dirige el programa de diferenciación de las células T
Exp Med 2006;203:2485–94. auxiliares IL-17 + proinflamatorias. Celda 2006;126:1121–33.
28. Uhlig HH, McKenzie BS, Hue S, et al. Actividad diferencial de IL-12 e 55. Brustle A, Heink S, Huber M, et al. El desarrollo de
IL-23 en patología inmunitaria innata sistémica y mucosa.Inmunidad Las células inflamatorias T (H) -17 requieren el factor 4 regulador de
2006;25:309-18. interferón.Nat Immunol 2007;8:958–66.
29. Yen D, Cheung J, Scheerens H, et al. IL-23 es esencial para la colitis mediada por 56. Yang XO, Pappu BP, Nurieva R, et al. La diferenciación del linaje T
células T y promueve la inflamación a través de IL-17 e IL-6. helper 17 está programada por los receptores nucleares huérfanos
J Clin Invest 2006;116:1310–6. ROR alfa y ROR gamma. Inmunidad 2008;28:29–39.
30. Elson CO, Cong Y, Weaver CT, et al. La anti-interleucina 23 monoclonal revierte 57. Zhang F, Meng G, Strober W. Las interacciones entre los factores de
la colitis activa en un modelo mediado por células T en ratones. transcripción Runx1, RORgammat y Foxp3 regulan la diferenciación
Gastroenterología 2007;132:2359–70. de las células T productoras de interleucina 17. Nat Immunol2008;9:
31. Becker C, Dornhoff H, Neufert C, et al. Vanguardia: IL-23 regula de forma 1297–306.
cruzada la producción de IL-12 en la colitis experimental dependiente de 58. Stritesky GL, Yeh N, Kaplan MH. IL-23 promueve el mantenimiento pero
células T. J Immunol 2006;177:2760–4. no el compromiso con el linaje Th17.J Immunol2008;181:5948–55.
32. Neurath MF. IL-23: un regulador maestro en la enfermedad de Crohn. Nat
Med 2007;13:26–8. 59. Acosta-Rodríguez EV, Napolitani G, Lanzavecchia A, et al.
33. Izcue A, Hue S, Buonocore S, et al. La interleucina-23 restringe la actividad reguladora de Las interleucinas 1beta y 6, pero no el factor de crecimiento transformante beta,
las células T para impulsar la colitis dependiente de células T. Inmunidad2008;28: son esenciales para la diferenciación de las células T colaboradoras humanas
559–70. productoras de interleucina 17. Nat Immunol 2007;8:942–9.
34. Schmidt C, Giese T, Ludwig B, et al. Expresión de transcripciones de citocinas 60. Wilson NJ, Boniface K, Chan JR, et al. Desarrollo, perfil de citocinas y función de
relacionadas con la interleucina-12 en la enfermedad inflamatoria intestinal: las células T colaboradoras productoras de interleucina 17 humana. Nat
interleucina-23p19 e interleucina-27p28 elevadas en la enfermedad de Crohn pero Immunol 2007;8:950–7.
no en la colitis ulcerosa. Enfermedad intestinal de Inflamm2005;11:16-23. 61. Evans HG, Suddason T, Jackson I, et al. La inducción óptima de células T
auxiliares 17 en seres humanos requiere la ligadura del receptor de células
35. Alboroto IJ, Becker C, Yang Z, et al. Tanto la IL-12p70 como la IL-23 se sintetizan durante T en el contexto de monocitos activados por receptor de tipo Toll. Proc Natl
la enfermedad de Crohn activa y se regulan negativamente mediante el tratamiento Acad Sci EE. UU. 2007;104:17034–9.
con el anticuerpo monoclonal anti-IL-12 p40.Enfermedad intestinal de Inflamm 62. Manel N, Unutmaz D, Littman DR. La diferenciación de las células T (H)
2006;12:9-15. -17 humanas requiere factor de crecimiento transformante beta e
36. Mannon PJ, Fuss IJ, Mayer L, et al. Anticuerpo anti-interleucina-12 para inducción del receptor nuclear RORgammat.Nat Immunol2008;9:
la enfermedad de Crohn activa. N Engl J Med 2004;351:2069–79. 641–9.
37. Sandborn WJ, Feagan BG, Fedorak RN, et al. Un ensayo aleatorizado de 63. Yang L, Anderson DE, Baecher-Allan C, et al. Se requieren IL-21 y TGF-
ustekinumab, un anticuerpo monoclonal interleucina-12/23 humana, beta para la diferenciación de células T (H) 17 humanas. Naturaleza
en pacientes con enfermedad de Crohn de moderada a grave. 2008;454:350–2.
Gastroenterología 2008;135:1130–41. 64. Chen W, Jin W, Hardegen N, et al. Conversión de periféricos CD4 + CD252
38. Abraham C, Cho JH. IL-23 y autoinmunidad: nuevos conocimientos sobre la células T ingenuas a células T reguladoras CD4 + CD25 + por inducción de
patogénesis de la enfermedad inflamatoria intestinal.Annu Rev Med2009; TGF-beta del factor de transcripción Foxp3. J Exp Med2003;198:1875-1886.
60:97-110.

sesenta y cinco. Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. Control del desarrollo de Escherichia coli infección a través de la producción de IL-17. J
células T reguladoras mediante el factor de transcripción Foxp3. Immunol2007;178:4466–72.
Ciencias2003;299:1057–61. 89. Yao Z, WC Fanslow, Seldin MF, et al. Herpesvirus Saimiri codifica una
66. Mucida D, Park Y, Kim G, et al. Diferenciación recíproca de linfocitos T nueva citocina, IL-17, que se une a un nuevo receptor de citocina.
reguladores y TH17 mediada por ácido retinoico. Ciencias2007;317: Inmunidad 1995;3:811–21.
256–60. 90. Shalom-Barak T, Quach J, Lotz M. La expresión génica inducida por
67. Sol CM, Hall JA, Blank RB, et al. Las células dendríticas de la lámina propia del intestino interleucina-17 en condrocitos articulares se asocia con la activación
delgado promueven la generación de novo de células T reg de Foxp3 a través del de proteínas quinasas activadas por mitógenos y NF-kappaB. J Biol
ácido retinoico. J Exp Med 2007;204:1775–85. Chem1998;273:27467–73.
68. Coombes JL, Siddiqui KR, Arancibia-Carcamo CV, et al. Una población 91. Schwandner R, Yamaguchi K, Cao Z. Requisito del factor asociado al receptor
funcionalmente especializada de CD de la mucosa CD103 + induce del factor de necrosis tumoral (TRAF) 6 en la transducción de señales de la
células T reguladoras Foxp3 + a través de un mecanismo dependiente interleucina 17. J Exp Med 2000;191:1233–40.
de TGF-beta y ácido retinoico. J Exp Med 2007;204:1757–64. 92. Nakae S, Nambu A, Sudo K, et al. Supresión de la inducción inmunitaria de
69. Benson MJ, Pino-Lagos K, Rosemblatt M, et al. El ácido retinoico todo trans la artritis inducida por colágeno en ratones deficientes en IL-17.
media el crecimiento, la diferenciación y la localización intestinal mejorada J Immunol 2003;171:6173–7.
de las células T reg frente a los altos niveles de coestimulación. J Exp Med 93. Nakae S, Komiyama Y, Nambu A, et al. La sensibilización de células T específicas de
2007;204:1765–74. antígeno está alterada en ratones deficientes en IL-17, lo que causa
70. Laurence A, Tato CM, Davidson TS, et al. La señalización de interleucina-2 a supresión de respuestas alérgicas celulares y humorales. Inmunidad
través de STAT5 restringe la generación de células T helper 17. Inmunidad 2002;17:375–87.
2007;26:371–81. 94. Lee JW, Wang P, Kattah MG, et al. Regulación diferencial de
71. Quintana FJ, Basso AS, Iglesias AH, et al. Control de la diferenciación de las quimiocinas por IL-17 en células epiteliales del colon. J Immunol
células T (reg) y T (H) 17 por el receptor de hidrocarburo de arilo. 2008;181:6536–45.
Naturaleza 2008;453:65–71. 95. Zhang Z, Zheng M, Bindas J, et al. Papel crítico de la señalización del receptor de IL-17 en
72. Barnich N, Carvalho FA, Glasser AL, et al. CEACAM6 actúa como receptor de la colitis aguda inducida por TNBS. Enfermedad intestinal de Inflamm2006;12:382–
adherentes-invasivos E. coli, apoyando la colonización de la mucosa ileal en 8.
la enfermedad de Crohn. J Clin Invest 2007;117:1566–74. 96. Leppkes M, Becker C, Ivanov II, et al. Las células Th17 que expresan
73. Niess JH, Leithauser F, Adler G, et al. La flora intestinal comensal RORgamma inducen inflamación intestinal crónica murina a través de
impulsa la expansión de las células T CD4 proinflamatorias en la efectos redundantes de IL-17A e IL-17F. Gastroenterología2009;136:257–
lámina propia del colon en condiciones normales e inflamatorias. 67.
J Immunol 2008;180:559–68. 97. Sí, Rodríguez FH, Kanaly S, et al. Requisito de la señalización del receptor de
74. Ivanov II, Frutos Rde L, Manel N, et al. La microbiota específica dirige la interleucina 17 para la expresión del factor estimulante de colonias de
diferenciación de las células T colaboradoras productoras de IL-17 en la granulocitos y quimiocinas CXC de pulmón, el reclutamiento de neutrófilos
mucosa del intestino delgado. Microbio huésped celular 2008;4:337–49. y la defensa del huésped. J Exp Med 2001;194:519-27.
75. Zaph C, Du Y, Saenz SA, et al. La expresión de IL-25 dependiente de 98. Liang SC, Bronceado XY, Luxenberg DP, et al. La interleucina (IL) -22 y la IL-17 son
comensales regula el eje IL-23-IL-17 en el intestino. J Exp Med2008; coexpresadas por las células Th17 y mejoran cooperativamente
205:2191–8. expresión de péptidos antimicrobianos. J Exp Med 2006;203:2271–9.
76. Tanabe S, Kinuta Y, Saito Y. Bifidobacterium infantis suprime la producción de 99. Kinugasa T, Sakaguchi T, Gu X, et al. Las claudinas regulan la barrera
interleucina-17 proinflamatoria en los esplenocitos murinos y la intestinal en respuesta a mediadores inmunes.
inflamación intestinal inducida por el sulfato de dextrano sódico. Gastroenterología 2000;118:1001-11.
Int J Mol Med 2008;22:181–5. 100. Ensayo clínico. Eficacia, seguridad y tolerabilidad de AIN457 en la enfermedad de
77. Llopis M, Antolín M, Carol M, et al. Lactobacillus caseipodría contrarrestar la Crohn activa de moderada a grave. http: // ensayos clínicos. gov / ct2 / show /
perpetuación del subconjunto Th17 en la mucosa inflamada de la NCT00584740 (consultado el 13 de mayo de 2009).
enfermedad de Crohn. Intestino 2008;57 (Supl II): A47. 101. Chung Y, Yang X, Chang SH, et al. Expresión y regulación de
78. Fujino S, Andoh A, Bamba S, et al. Mayor expresión de IL-22 en los linfocitos T CD4 + productores de IL-17. Res celular2006;
interleucina 17 en la enfermedad inflamatoria intestinal. Intestino dieciséis:902–7.
2003;52:65–70. 102. Zheng Y, Danilenko DM, Valdez P, et al. La interleucina-22, una citocina T
79. Seiderer J, Elben I, Diegelmann J, et al. Papel de la nueva citoquina Th17 IL-17F (H) 17, media en la acantosis e inflamación dérmica inducida por
en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII): expresión de IL-17F colónica IL-23. Naturaleza 2007;445:648–51.
regulada al alza en la enfermedad de Crohn activa y análisis del 103. Cella M, Fuchs A, Vermi W, et al. Una célula asesina natural humana
polimorfismo p.His161Arg de IL17F en la EII. Enfermedad intestinal de El subconjunto proporciona una fuente innata de IL-22 para la inmunidad de la
Inflamm2008;14:437–45. mucosa.Naturaleza 2009;457:722–5.
80. Marca S, Beigel F, Olszak T, et al. La IL-22 aumenta en la enfermedad de Crohn 104. Satoh-Takayama N, Vosshenrich CA, Lesjean-Pottier S, et al.La flora
activa y promueve la expresión de genes proinflamatorios y la migración microbiana impulsa la producción de interleucina 22 en las células
de células epiteliales intestinales. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol intestinales NKp46 + que proporcionan una defensa inmune innata a la
2006;290:G827–38. mucosa.Inmunidad 2008;29:958–70.
81. Schmechel S, Konrad A, Diegelmann J, et al. Vinculación de la susceptibilidad genética a 105. Luci C, Reynders A, Ivanov II, et al. Influencia del factor de transcripción
la enfermedad de Crohn con la función de las células Th17: los niveles séricos de RORgammat en el desarrollo de la célula NKp46 +
IL-22 aumentan en la enfermedad de Crohn y se correlacionan con la actividad de la poblaciones en el intestino y la piel. Nat Immunol 2009;10:75–82.
enfermedad y el estado del genotipo IL23R. Enfermedad intestinal de Inflamm2008; 106. Sanos SL, Bui VL, Mortha A, et al. Se requieren RORgammat y
14:204-12. microflora comensal para la diferenciación de mucosas.
82. Marca S, Olszak T, beigel F, et al. El CCR6 expresado dependiente de la diferenciación células NKp46 + productoras de interleucina 22. Nat Immunol
celular media la señalización de ERK-1/2, SAPK / JNK y Akt, lo que da como resultado 2009;10:83–91.
la proliferación y migración de células de cáncer colorrectal. 107. Cupedo T, Crellin NK, Papazian N, et al. Las células inductoras de tejido linfoide
Bioquímica de células J 2006;97:709-23. fetal humano son precursoras productoras de interleucina 17 para
83. Awane M, Andrés PG, Li DJ, et al. La quinasa inductora de NF-kappa B es un Células asesinas naturales RORC + CD127 +. Nat
mediador común de la activación del promotor de quimiocinas inducida Immunol2009;10:66–74.
por IL-17, TNF-alfa e IL-1 beta en las células epiteliales intestinales. 108. Marca S, Beigel F, Olszak T, et al. IL-28A e IL-29 median señales
J Immunol 1999;162:5337–44. antiproliferativas y antivirales en las células epiteliales intestinales y la
84. Happel KI, Zheng M, joven E, et al. Vanguardia: funciones del receptor infección por CMV murino aumenta la expresión de IL-28A en el colon.
Tolllike 4 e IL-23 en la expresión de IL-17 en respuesta a Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2005;289:G960–8.
Klebsiella pneumoniae infección. J Immunol 2003;170:4432–6. 109. Marca S, Zitzmann K, Dambacher J, et al. SOCS-1 inhibe la expresión de
85. Shin HC, Benbernou N, Esnault S, et al. Expresión de IL-17 en linfocitos las proteínas antivirales 29,59-OAS y MxA inducidos por los nuevos
T CD45RO + de memoria humana y su regulación por la vía de la interferones-lambdas IL-28A e IL-29. Biochem Biophys Res Commun
proteína quinasa A. Citocina 1999;11:257–66. 2005;331:543–8.
86. Michel ML, Keller AC, Paget C, et al. Identificación de una población de células 110. Zitzmann K, Marca S, Baehs S, et al. Nuevos interferones-lambdas
NK1.1 (neg) iNKT productoras de IL-17 implicadas en la neutrofilia de las inducir efectos antiproliferativos en células tumorales neuroendocrinas.
vías respiratorias. J Exp Med 2007;204:995–1001. Biochem Biophys Res Commun 2006;344:1334–41.
87. Khader SA, Bell GK, Pearl JE, et al. IL-23 e IL-17 en el establecimiento 111. Zitzmann K, Marca S, De Toni EN, et al. El silenciamiento de SOCS1 mejora la
de respuestas protectoras de células T CD4 + pulmonares actividad antitumoral de los IFN de tipo I regulando la apoptosis en las
después de la vacunación y durante Tuberculosis micobacteriana células tumorales neuroendocrinas. Cáncer Res 2007;67:5025–32.
desafío. Nat Immunol 2007;8:369–77. 112. Andoh A, Zhang Z, Inatomi O, et al. Interleucina-22, miembro de
88. Shibata K, Yamada H, Hara H, et al. Las células T residentes Vdelta1 + la subfamilia IL-10, induce respuestas inflamatorias en miofibroblastos
gammadelta controlan la infiltración temprana de neutrófilos después subepiteliales colónicos. Gastroenterología 2005;129:969–84.

113. Marca S, Dambacher J, beigel F, et al. Célula hepática mediada por IL-22 139. Dambacher J, Beigel F, Seiderer J, et al. La interleucina 31 media la activación de
la regeneración se anula mediante la sobreexpresión de SOCS-1/3 in vitro. MAP quinasa y STAT1 / 3 en las células epiteliales intestinales y su
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2007;292:G1019–28. expresión está regulada al alza en la enfermedad inflamatoria intestinal.
114. Dambacher J, Beigel F, Zitzmann K, et al. El papel de la interleucina-22 en la Intestino 2007;56:1257–65.
infección por el virus de la hepatitis C. Citocina 2008;41:209-16. 140. Suzuki A, Hanada T, Mitsuyama K, et al. CIS3 / SOCS3 / SSI3 juega un
115. Wolk K, Witte E, Wallace E, et al. IL-22 regula la expresión de genes papel regulador negativo en la activación de STAT3 y la inflamación
responsables de la defensa antimicrobiana, celular intestinal. J Exp Med 2001;193:471–81.
diferenciación y movilidad en los queratinocitos: un papel potencial en la 141. Lovato P, Brender C, Agnholt J, et al. Activación constitutiva de STAT3 en
psoriasis. Eur J Immunol 2006;36:1309-23. células T intestinales de pacientes con enfermedad de Crohn.
116. Sa SM, Valdez PA, Wu J, et al. Los efectos de las citocinas de la subfamilia de J Biol Chem 2003;278:16777–81.
IL-20 sobre la epidermis humana reconstituida sugieren papeles 142. Welte T, Zhang SS, Wang T, et al. La deleción de STAT3 durante la hematopoyesis
potenciales en la defensa innata cutánea y la inmunidad adaptativa causa una patogénesis y letalidad similares a la de la enfermedad de Crohn: un
patógena en la psoriasis. J Immunol 2007;178:2229–40. papel fundamental de STAT3 en la inmunidad innata. Proc Natl Acad Sci EE. UU.
117. Wolk K, Kunz S, Witte E, et al. IL-22 aumenta la inmunidad innata 2003;100:1879-1884.
de los tejidos. Inmunidad 2004;21:241–54. 143. Takeda K, Clausen BE, Kaisho T, et al. Aumento de la actividad de Th1 y
118. Otte JM, Werner I, marca S, et al. La beta defensina 2 humana promueve la desarrollo de enterocolitis crónica en ratones desprovistos de Stat3
cicatrización de heridas intestinales in vitro. Bioquímica de células J en macrófagos y neutrófilos. Inmunidad 1999;10:39–49.
2008;104:2286–97. 144. de Beaucoudrey L, Puel A, Filipe-Santos O, et al. Las mutaciones en
119. Sugimoto K, Ogawa A, Mizoguchi E, et al. IL-22 mejora STAT3 e IL12RB1 perjudican el desarrollo de células T productoras de
inflamación intestinal en un modelo de ratón de colitis ulcerosa.J IL-17 humanas. J Exp Med 2008;205:1543–50.
Clin Invest 2008;118:534–44. 145. Hirota K, Yoshitomi H, Hashimoto M, et al. Preferente
Reclutamiento de células Th17 que expresan CCR6 en articulaciones
120. Zheng Y, Valdez PA, Danilenko DM, et al. La interleucina-22 interviene en la
inflamadas a través de CCL20 en artritis reumatoide y su modelo animal. J
defensa temprana del huésped contra la adhesión y eliminación de
Exp Med2007;204:2803–12.
patógenos bacterianos. Nat Med 2008;14:282–9.
146. Lim HW, Lee J, Hillsamer P, et al. Las células Th17 humanas comparten importantes
121. Wolk K, Witte E, Hoffmann U, et al. IL-22 induce
receptores de tráfico con células T efectoras polarizadas y
proteína de unión a lipopolisacáridos en hepatocitos: un papel
células T reguladoras FOXP3 +. J Immunol 2008;180:122–9.
sistémico potencial de IL-22 en la enfermedad de Crohn. J Immunol
147. Singh SP, Zhang HH, Foley JF, et al. Las células T humanas que pueden
2007;178:5973–81.
producir IL-17 expresan el receptor de quimiocinas CCR6.
122. Zenewicz LA, Yancopoulos GD, Valenzuela DM, et al. La interleucina 22 innata y
J Immunol 2008;180:214-21.
adaptativa protege a los ratones de la enfermedad inflamatoria intestinal.
148. Cox CA, Shi G, Yin H, et al. Tanto Th1 como Th17 son
Inmunidad 2008;29:947–57.
inmunopatogénicos pero difieren en otras actividades biológicas
123. Seiderer J, Marca S. IL-22: ¿Una citocina de dos cabezas en la EII?
clave.J Immunol 2008;180:7414-22.
Enfermedad intestinal de Inflamm 2009;15:473–4.
149. Liu H, Rohowsky-Kochan C. Regulación de IL-17 en células T de memoria
124. Korn T, Bettelli E, Gao W, et al. IL-21 inicia una vía alternativa para
efectora CCR6 + humanas. J Immunol 2008;180:7948–57.
inducir células T (H) 17 proinflamatorias. Naturaleza2007;448:
150. Yamazaki K, McGovern D, Ragoussis J, et al. Los polimorfismos de un solo
484–7.
nucleótido en TNFSF15 confieren susceptibilidad a la enfermedad de Crohn.
125. Nurieva R, Yang XO, Martínez G, et al. Regulación autocrina esencial
Hum Mol Genet 2005;14:3499–506.
por IL-21 en la generación de linfocitos T inflamatorios.
151. Tembloroso M, Berzuini C, Massey D, et al. Contribución de las variantes del gen
Naturaleza 2007;448:480–3.
TNFSF15 a la susceptibilidad a la enfermedad de Crohn confirmada en la población
126. Zhou L, Ivanov II, Spolski R, et al. La IL-6 programa la diferenciación de las
del Reino Unido. Enfermedad intestinal de Inflamm 2008;14:733–7.
células T (H) -17 al promover la participación secuencial de las vías de la
152. Bamias G, Martín C tercero, Marini M, et al. Expresión, localización y actividad
IL-21 y la IL-23. Nat Immunol 2007;8:967–74.
funcional de TL1A, una nueva citoquina polarizadora de Th1 en la
127. Monteleone G, Monteleone I, Fina D, et al. La interleucina-21 mejora la señalización de
enfermedad inflamatoria intestinal. J Immunol 2003;171:4868–74.
las células T colaboradoras de tipo I y la producción de interferón-gamma en la
153. Prehn JL, Mehdizadeh S, Landers CJ, et al. Papel potencial de TL1A, el
enfermedad de Crohn. Gastroenterología 2005;128:687–94.
nuevo miembro de la familia TNF y potente coestimulador de IFN-
128. Caprioli F, Sarra M, Caruso R, et al. Regulación autocrina de la producción de
gamma, en la inflamación de las mucosas. Clin Immunol2004;112:
IL-21 en linfocitos T humanos. J Immunol 2008;180:1800–7.
66–77.
129. Monteleone G, Caruso R, Fina D, et al. Control de la producción de
154. Bamias G, Mishina M, Nyce M, et al. Papel de TL1A y su receptor
metaloproteinasas de matriz en fibroblastos intestinales humanos por
DR3 en dos modelos de ileítis murina crónica. Proc Natl Acad
interleucina 21. Intestino 2006;55:1774–80.
Sci EE. UU. 2006;103:8441–6.
130. Glas J, Stallhofer J, Ripke S, et al. Los nuevos marcadores de riesgo genético para la colitis
155. Takedatsu H, Michelsen KS, Wei B, et al. TL1A (TNFSF15)
ulcerosa en la región IL2 / IL21 se encuentran en la epistasis con IL23R y sugieren
regula el desarrollo de la colitis crónica modulando la
un trasfondo genético común para la colitis ulcerosa y la enfermedad celíaca. Soy J
activación de T-helper 1 y T-helper 17. Gastroenterología2008;
Gastroenterol 2009; [19 de mayo, publicación electrónica antes de la impresión].
135:552–67.
156. Pappu BP, Borodovsky A, Zheng TS, et al. La interacción TL1A-DR3 regula la
131. Katchar K, Kelly CP, Keates S, et al. El anticuerpo monoclonal función de las células Th17 y la enfermedad autoinmune mediada por
neutralizante MIP-3alpha protege contra la lesión e inflamación del Th17. J Exp Med 2008;205:1049–62.
colon inducida por TNBS en ratones. Am J Physiol Gastrointest Liver 157. Silverberg MS, Cho JH, Rioux JD, et al. Riesgo de colitis ulcerosa
Physiol2007;292:G1263–71. loci en los cromosomas 1p36 y 12q15 encontrados mediante un estudio de
132. Glas J, Seiderer J, Wetzke M, et al. rs1004819 es la principal variante de IL23R asociación de todo el genoma. Nat Genet 2009;41:216-20.
asociada a la enfermedad en pacientes con enfermedad de Crohn 158. Arisawa T, Tahara T, Shibata T, et al. La influencia de los polimorfismos
alemana: análisis combinado de las variantes de IL23R, CARD15 y de los genes de interleucina-17A e interleucina-17F sobre la
OCTN1 / 2. Más uno 2007;2:e819. susceptibilidad a la colitis ulcerosa. J Clin Immunol2008;28:44–9.
133. Cho JH. La genética y la inmunopatogénesis de la enfermedad
inflamatoria intestinal. Nat Rev Immunol 2008;8:458–66. 159. Papadakis KA, Rotter JI, Mei L, et al. Una interacción entre IL23R e IL17A
134. de Paus RA, van de Wetering D, van Dissel JT, et al. Respuestas de IL-23 e IL-12 y entre los haplotipos IL23R e IL17RA es necesaria para la
en células T humanas activadas transducidas retroviralmente con variantes susceptibilidad a la enfermedad de Crohn [resumen].
del receptor de IL-23. Mol Immunol 2008;45:3889–95. Gastroenterología 2007;132 (Supl 1): A74.
135. Burton PR, Clayton DG, Cardon LR, et al. Escaneo de asociación de 160. Mei L, Su X, Ippoliti AF, et al. Asociación entre genes IL17A e
14.500 SNP no sinónimos en cuatro enfermedades identifican IL17RA y enfermedades inflamatorias del intestino (EII).
variantes de autoinmunidad. Nat Genet 2007;39:1329–37. Gastroenterología 2007;132 (Supl. 1): A444.
136. Liu Y, Cascos C, Liao W, et al. Un estudio de asociación de todo el genoma de la 161. Niess JH, Marca S, Gu X, et al. Célula dendrítica mediada por CX3CR1
psoriasis y la artritis psoriásica identifica nuevos loci de enfermedades. acceso a la luz intestinal y aclaramiento bacteriano. Ciencias
PLoS Genet 2008;4:e1000041. 2005;307:254–8.
137. Hollis-Moffatt JE, Merriman ME, Rodger RA, et al. Evidencia de asociación de una 162. Marca S, Sakaguchi T, Gu X, et al. Las señales mediadas por fractalcina regulan
variante del receptor de interleucina-23 independiente de la variante la supervivencia celular y las respuestas inmunomoduladoras en las células
R381Q con artritis reumatoide. Ann Rheum DisPublicado en línea primero: epiteliales intestinales. Gastroenterología 2002;122:166–77.
22 de julio de 2008. doi: 10.1136 / ard.2008.090142. 163. Marca S, Hofbauer K, Dambacher J, et al. Aumento de la expresión de la
quimiocina fractalcina en la enfermedad de Crohn y asociación del
138. Fisher SA, Tremelling M, Anderson CA, et al. Los determinantes polimorfismo del receptor de fractalcina T280M con un
genéticos de la colitis ulcerosa incluyen el locus ECM1 y cinco loci fenotipo de enfermedad fibrostenosante. Soy J Gastroenterol
implicados en la enfermedad de Crohn. Nat Genet 2008;40:710–2. 2006;101:99-106.

164. Biragyn A, Ruffini PA, Leifer CA, et al. Activación dependiente del receptor 180. Hall JA, Bouladoux N, Sun CM, et al. El ADN comensal limita la conversión de
Toll-like 4 de las células dendríticas por la beta-defensina 2. células T reguladoras y es un adyuvante natural de las respuestas
Ciencias 2002;298:1025–9. inmunitarias intestinales. Inmunidad 2008;29:637–49.
165. Yang D, Chertov O, Bykovskaia SN, et al. Beta-defensinas: unen la 181. Hampe J, Franke A, Rosenstiel P, et al. Una exploración de asociación de todo
inmunidad innata y adaptativa a través de CCR6 dendríticas y de el genoma de SNP no sinónimos identifica una variante de
células T.Ciencias 1999;286:525–8. susceptibilidad a la enfermedad de Crohn en ATG16L1. Nat Genet2007;
166. De Jager PL, Franchimont D, Waliszewska A, et al. El rol de 39:207-11.
la vía del receptor Toll en la susceptibilidad a enfermedades inflamatorias 182. Rioux JD, Xavier RJ, Taylor KD, et al. El estudio de asociación de todo el genoma
del intestino. Genes Immun 2007;8:387–97. identifica nuevos loci de susceptibilidad para la enfermedad de Crohn e
167. van Heel DA Franke L, caza KA, et al. Un estudio de asociación de todo el implica la autofagia en la patogénesis de la enfermedad. Nat Genet2007;39:
genoma para la enfermedad celíaca identifica variantes de riesgo en la 596–604.
región que alberga IL2 e IL21. Nat Genet 2007;39:827–9. 183. Glas J, Konrad A, Schmechel S, et al. Las variantes del gen ATG16L1
168. Zhernakova A, Alizadeh BZ, Bevova M, et al. La nueva asociación en la región del rs2241879 y rs2241880 (T300A) están fuertemente asociadas con la
cromosoma 4q27 con la artritis reumatoide y la confirmación de la diabetes susceptibilidad a la enfermedad de Crohn en la población alemana.
tipo 1 apuntan a un locus de riesgo general para enfermedades Soy J Gastroenterol 2008;103:682–91.
autoinmunes. Am J Hum Genet 2007;81:1284–8. 184. Parkes M, Barrett JC, Prescott Nueva Jersey, et al. Las variantes de secuencia en
el gen de la autofagia IRGM y muchos otros loci replicantes contribuyen a
169. Cooper JD, Smyth DJ, Smiles AM, et al. El metanálisis de los datos del estudio de
la susceptibilidad a la enfermedad de Crohn. Nat Genet2007;39:830–2.
asociación de todo el genoma identifica loci de riesgo de diabetes tipo 1
adicionales. Nat Genet 2008;40:1399–401.
185. Kuballa P, Huett A, Rioux JD, et al. Autofagia alterada de un patógeno
170. van Beelen AJ, Zelinkova Z, Taanman-Kueter EW, et al.La estimulación del
intracelular inducida por una variante de ATG16L1 asociada a la
sensor bacteriano intracelular NOD2 programa las células dendríticas para
enfermedad de Crohn. Más uno 2008;3:e3391.
promover la producción de interleucina-17 en las células T de memoria
186. Cadwell K, Liu JY, marrón SL, et al. Un papel clave para la autofagia y el
humana. Inmunidad 2007;27:660–9.
gen de la autofagia Atg16l1 en el intestino humano y de ratón
171. Beynon V, Cotofana S, Marca S, et al. El genotipo NOD2 / CARD15 influye en la liberación
Celdas de Paneth. Naturaleza 2008;456:259–63.
de citocinas inducida por MDP y en los niveles basales de IL-12p40 en monocitos
187. Saitoh T, Fujita N, Jang MH, et al. La pérdida de la proteína de autofagia Atg16L1
primarios aislados de sangre periférica. Enfermedad intestinal de Inflamm 2008;14:
aumenta la producción de IL-1beta inducida por endotoxina. Naturaleza
1033–40.
2008;456:264–8.
172. Seiderer J, Schnitzler F, marca S, et al. La homocigosidad para la mutación
188. Libioulle C, Luis E, Hansoul S, et al. Nuevo locus de la enfermedad de Crohn
1007fs de cambio de marco de CARD15 predice la aparición temprana de la
identificado por mapas de asociación de todo el genoma a un gen desierto
enfermedad de Crohn con estenosis ileal, fístulas entero-enterales y
en 5p13.1 y modula la expresión de PTGER4. PLoS Genet2007;3:e58.
necesidad frecuente de intervención quirúrgica con alto riesgo de
reestenosis. Scand J Gastroenterol 2006;41:1421–32.
189. Marca S, Seiderer J, Diegelmann J, et al. Los dos primeros loci de susceptibilidad
173. Seiderer J, Marca S, Herrmann KA, et al. Valor predictivo de la variante CARD15
a la enfermedad de Crohn con un alto grado de epistasis: los polimorfismos
1007fs para el diagnóstico de estenosis intestinales y la necesidad de
moduladores de la expresión de PTGER4 en la región 5p13.1 aumentan la
cirugía en la enfermedad de Crohn en la práctica clínica: resultados de un
susceptibilidad asociada a ATG16L1 a la enfermedad de Crohn. Intestino
estudio prospectivo. Enfermedad intestinal de Inflamm2006;12:1114-21.
2008;57 (Supl II): A91.
190. Kabashima K, Sakata D, Nagamachi M, et al. La señalización de prostaglandina
174. Wehkamp J, Salzman NH, Porter E, et al. Celda de Paneth reducida
E2-EP4 inicia las respuestas inmunitarias de la piel al promover la migración
alfa-defensinas en la enfermedad de Crohn ileal. Proc Natl Acad Sci EE. UU.
y la maduración de las células de Langerhans. Nat Med2003;9:744–9.
2005;102:18129–34.
175. Simms LA, Doecke JD, médico de Walsh, et al. La expresión reducida de 191. Sheibanie AF, Yen JH, Khayrullina T, et al. El efecto proinflamatorio de la
alfadefensina se asocia con inflamación y no con el estado de mutación prostaglandina E2 en la enfermedad inflamatoria intestinal
de NOD2 en la enfermedad de Crohn ileal. Intestino2008;57:903-10. experimental está mediado por la IL-23.REje IL-17. J Immunol2007;
178:8138–47.
176. Hisamatsu T, Suzuki M, Reinecker HC, et al. CARD15 / NOD2 funciona como un 192. Chizzolini C, Chicheportiche R, Álvarez M, et al. La prostaglandina E2 de forma
factor antibacteriano en las células epiteliales intestinales humanas. sinérgica con la interleucina-23 favorece la expansión de Th17 humana.
Gastroenterología 2003;124:993–1000. Sangre 2008;112:3696–703.
177. Marca S, Staudinger T, Schnitzler F, et al. El papel de los polimorfismos 193. Baratelli F, Lin Y, Zhu L, et al. La prostaglandina E2 induce la expresión del gen
Asp299Gly y Thr399Ile del receptor 4 tipo Toll y las mutaciones CARD15 / FOXP3 y la función de las células reguladoras T en células T CD4 +
NOD2 en la susceptibilidad y el fenotipo de la enfermedad de Crohn. humanas. J Immunol 2005;175:1483–90.
Enfermedad intestinal de Inflamm 2005;11:645–52. 194. Mahic M, Yaqub S, Johansson CC, et al. Las células T reguladoras adaptativas
178. Goriely S, Neurath MF, Goldman M. Cómo los microorganismos inclinan el FOXP3 + CD4 + CD25 + expresan ciclooxigenasa-2 y suprimen las células T
equilibrio entre los miembros de la familia de la interleucina-12. Nat Rev efectoras mediante un mecanismo dependiente de prostaglandina E2. J
Immunol 2008;8:81–6. Immunol 2006;177:246–54.
179. Török HP, Glas J, Endres I, et al. La epistasis entre los polimorfismos del receptor Toll-like 195. Romagnani S. Células Th17 humanas. Artritis Res Ther 2008;10:206.
(TLR) -9 y variantes en IL23R y DLG5 modula la susceptibilidad a la enfermedad de 196. Zaba LC, Cardinale I, Gilleaudeau P, et al. La mejora de la
Crohn. Soy J Gastroenterol.Publicado en línea primero: 19 de mayo de 2009. hiperplasia epidérmica por inhibición de TNF se asocia con
[Publicación electrónica antes de la impresión] respuestas de Th17 reducidas. J Exp Med 2007;204:3183–94.

Enfermedad de Crohn: ¿Th1, Th17 o ambos? El cambio

de paradigma: nuevos conocimientos inmunológicos
y genéticos implican a las células Th17 en la
patogenia de la enfermedad de Crohn
Marca S
Intestino 2009 58: 1152-1167

doi: 10.1136 / gut.2008.163667
Puede encontrar información y servicios actualizados en:

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Enfermedad de Crohn: ¿Th1, Th17 o

Correspondencia a: ABSTRACTO ha sido apoyado por niveles elevados de citocinas

1152 Intestino 2009;58:1152-1167. doi: 10.1136 / gut.2008.163667

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enfermedad de Crohn tardía. 20 Además, la respuesta clínica

EL PAPEL DE LAS CÉLULAS IL23 Y TH17 EN LA

bet activados, factores de transcripción asociados a Th1

Intestino 2009;58:1152-1167. doi: 10.1136 / gut.2008.163667 1153

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Citocinas proinflamatorias como TNFa, IL6 e IL1B

1154 Intestino 2009;58:1152-1167. doi: 10.1136 / gut.2008.163667

Avances recientes en ciencia básica

El desarrollo es luego amplificado y estabilizado por IL21

Intestino 2009;58:1152-1167. doi: 10.1136 / gut.2008.163667 1155

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nosotros y otros demostramos una mayor

Interleucinas 17A y 17F

1156 Intestino 2009;58:1152-1167. doi: 10.1136 / gut.2008.163667

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particularmente B-defensina-2, que es transcripcionalmente

incluida una mayor migración y proliferación de células de IL26 endógena en ratones.

epiteliales intestinales.80 que encontramos en otros tipos de

Intestino 2009;58:1152-1167. doi: 10.1136 / gut.2008.163667 1157

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CCL20 puede contribuir en un bucle autocrino a la

LA INFLUENCIA DE LOS GENES DE SUSCEPTIBILIDAD DE LA

1158 Intestino 2009;58:1152-1167. doi: 10.1136 / gut.2008.163667

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EII que está respaldada además por las propiedades

STAT3 y JAK2 Interleucinas 17A, 17F, 22 y 26

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demostrando ciertos efectos de estos genes sobre la Interleucinas 2 y 21

1160 Intestino 2009;58:1152-1167. doi: 10.1136 / gut.2008.163667

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con ligandos TLR. 170 De manera similar, recientemente demostramos

demostró que los monocitos de individuos con dos alelos

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Las respuestas Th1 y Th17 en la enfermedad de

Susceptibilidad genética a la enfermedad inflamatoria intestinal y la señalización de IL23

C Genes que codifican proteínas involucradas en la señalización descendente de la REFERENCIAS

producción y maduración de citocinas DC inflamatorias, 5.

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genoma para la enfermedad celíaca identifica variantes de riesgo en la 596–604.

Intestino 2009;58:1152-1167. doi: 10.1136 / gut.2008.163667 1167

Enfermedad de Crohn: ¿Th1, Th17 o ambos? El cambio

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