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Reumatol Clin. 2009;5(S1):1–5

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Células colaboradoras (TH1, TH2, TH17) y reguladoras (Treg, TH3, NKT) en la

artritis reumatoide
Antonio Serrano Hernández
Sección de Autoinmunidad, Servicio de Inmunologı́a, Hospital 12 de Octubre, Madrid, España

I N F O R M A C I Ó N D E L A R T Í C U L O R E S U M E N

Historia del artı́culo: La respuesta inmune frente a antı́genos extraños requiere una coordinación perfecta de todas las células
Recibido el 20 de octubre de 2008 que participan en las diferentes fases de esa respuesta. El objetivo de la respuesta es la destrucción rápida
Aceptado el 6 de noviembre de 2008 de los microorganismos pero debe garantizar la mı́nima repercusión sobre la totalidad de las células y
On-line el 26 de marzo de 2009 tejidos del organismo. Los linfocitos T , fundamentalmente, llevan a cabo la regulación de este proceso. Se
denominan células colaboradoras a las células encargadas de coordinar la respuesta inicial frente a los
Palabras clave: patógenos, y se denomina células reguladoras a las células que velan por el respeto de la integridad de lo
Células reguladoras propio y, una vez controlada la infección, desmontan la respuesta. Se conocen 3 tipos de células
Linfocitos T helper 1,2,3,17 colaboradoras que coordinan respuestas frente a parásitos intracelulares: el TH1 (linfocito T helper), el
Linfocitos T citolı́ticos naturales helmintos (TH2) y las bacterias de crecimiento extracelular y hongos (TH17). La hiperfunción de las TH17
Linfocitos T reguladores está asociada a enfermedades como la artritis reumatoide debido a la hipersecreción de la citocina con
Linfocitos B reguladores mayor efecto proinflamatorio: la interleucina-17.
La condición de célula colaboradora o reguladora es actualmente objeto de revisión. Las células TH1,
TH2 y TH17, además de colaboradoras, tienen funciones supresoras de las otras respuestas, ya que son
mutuamente antagónicas. Igualmente se ha descrito muy recientemente que las células T reguladoras
también tienen un papel importante en la coordinación de los primeros pasos de la infección vı́rica de
modo directo y también indirectamente, induciendo, a través de la secreción del factor de crecimiento
transformante b, la diferenciación de las TH17.
& 2008 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

Helper (TH1, TH2, TH17) and regulatory cells (Treg, TH3, NKT) in rheumatoid
arthritis

A B S T R A C T

Keywords: The immune response foreign antigens require a perfect coordination of cells that participate in its
Regulatory-cells different phases. The objective of the response is the rapid destruction of the microorganisms with a
TH1,TH2,TH3,TH17
minimum repercussion on self-cells and tissues. The regulation of this process is carried out fundamentally
by T lymphocytes. There are two main types of coordinator cells: helper cells, what organize the initial
NKT
immune response, and regulatory cells, what avoid immune attack against self and once the infection is
Treg
controlled, disassemble the response. There are three types of helper cells which coordinate answers to
Breg intracellular parasites (TH1), helmints (TH2) and extracellular bacteria and fungi (TH17). The
hyperfunction of TH17 cells is associated with diseases as reumatoid arthritis, due to the hypersecretion
of the proinflammatory citoquine IL17. The condition of helper or regulatory cell is the current object of
review. TH1, TH2 and TH17 cells have helper and also regulatory functions.
In addition, regulatory T cells play an important role in the coordination of the first moments of the
response to viral infection in a direct and indirect way, inducing differentiation of TH17 cells.
& 2008 Elsevier España, S.L. All rights reserved.

El sistema inmune, a través de la inmunidad innata y la moléculas extrañas a causa de la actividad coordinada de cientos
inmunidad adaptativa, es el encargado de proteger frente a de células con funcionalidades distintas.
agresiones de cualquier tipo (generalmente microbianas) que El proceso de la respuesta adaptativa consta de 5 fases:
puedan afectar las células o los tejidos. La respuesta defensiva
más eficaz es la que lleva a cabo la inmunidad adaptativa, que
permite la identificación y eliminación de los microorganismos y  Reconocimiento del antı́geno extraño
 Identificación, activación y expansión de células con moléculas
que reconocen especı́ficamente a ese antı́geno, dando lugar a
Correo electrónico: aserrano@h12o.es clones antigenoespecı́ficos

1699-258X/$ - see front matter & 2008 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.reuma.2008.11.012
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 Diferenciación de las células en reposo a células con fenotipo Esta división en 2 subtipos se basó en el panel de citocinas que
efector éstos eran capaces de secretar una vez activados, y con las que
 Desarrollo de la respuesta propiamente dicha: las células o sus modulaban a diversos tipos celulares. Se denominó TH1 a los
productos inactivan y eliminan a los patógenos linfocitos secretores de interferón g (IFN-g) e interleucina 2 (IL-2),
 Inactivación de las células efectoras una vez resuelta la y se denominó TH2 a los linfocitos que liberan IL-4 e IL-134.
situación La diferenciación en TH1 o TH2 a partir de los linfocitos
quiescentes se determina en la sinapsis inmunitaria, en función de
las citocinas que están presentes y que funcionan como terceras
La puesta en marcha del proceso requiere una coordinación
señales durante el proceso de activación. La IL-12 promueve la
perfecta de todas las células que participan en las diferentes fases,
transformación en células TH1 y la IL-4 promueve la transforma-
de modo que la destrucción de los microorganismos sea rápida
ción en células TH25. Hay un tercer tipo de células colaboradoras,
pero que garantice la mı́nima repercusión de esa respuesta sobre
las células TH3, que deprimen la respuesta (por esa razón no se
la totalidad de las células y tejidos del organismo.
tratan aquı́, sino en el apartado de células reguladoras).
En la década de 1970, los linfocitos T fueron las primeras
células encargadas de la coordinación de la respuesta que se
describieron. Ya a finales de esa década se los clasificaba en 3
subgrupos según su capacidad funcional: los linfocitos T citotó- Nuevas células colaboradoras: los linfocitos T helper 17
xicos (Tc), con capacidad efectora; los linfocitos T helper
(colaboradores) (TH), encargados de coordinar la acción efectora Esta clasificación de las células colaboradoras ha sido revisada
de los diferentes tipos celulares, y los linfocitos T supresores (Ts) actualmente debido a descubrimientos recientes, como la identi-
encargados de desmontar la respuesta inmune una vez vencida la ficación de la familia de citocinas de la IL-17 y el estudio de sus
infección. funciones efectoras. La existencia de un tercer grupo de células
reguladoras se dedujo tras comprobar que las células T tratadas
con péptidos microbianos en presencia de Borrelia burgdorferi
(el agente de la enfermedad de Lyme) producı́an IL-17; pero a esta
La sinapsis inmunitaria
citocina no la elaboran las TH1 ni las TH2, lo que implica la
existencia de un nuevo subgrupo de linfocitos T (CD4+) que
El proceso de reconocimiento de antı́genos, activación e inicio
secretan IL-17 y que coordinan la respuesta inmune de un modo
de la actividad efectora de los linfocitos T tiene lugar en los
diferente a las TH1 o a las TH26.
primeros pasos de la respuesta inmune y requiere el intercambio
A estas células se las denomina TH17, son el tercer tipo de
de información entre la célula que ha identificado y atrapado al
células colaboradoras reconocido por la comunidad cientı́fica
patógeno y el linfocito T. Este proceso tiene lugar en una
(tabla 1) y desempeñan un papel fundamental en la respuesta
estructura multimolecular formada entre ambas células, que se
contra bacterias de crecimiento extracelular y hongos. Asimismo,
denomina sinapsis inmunitaria.
se ha descrito para ellas un efecto proinflamatorio que les permite
La célula presentadora de los antı́genos (CPA) aporta informa-
hacer de puente entre la inmunidad innata y la inmunidad
ción al linfocito T a través de diversos tipos de señales. Las señales
adaptativa7,8.
esenciales son 3: la primera señal es el reconocimiento del
Las citocinas implicadas en el control de la actividad TH17 son
antı́geno por parte del receptor de la célula T, cuando le es
la IL-23, el factor de crecimiento transformante b (TGF-b) y la IL-6.
presentado en las moléculas del complejo principal de histocom-
El TGF-b y la IL-6 promueven la diferenciación de los linfocitos
patibilidad (CPH) de la CPA; la segunda señal, o señal de
quiescentes en TH17 y, una vez diferenciados, la citocina que
conformidad, la recibe el linfocito T a través del antı́geno CD28,
induce la proliferación de estas células es la IL-239.
que interactúa con las moléculas de la célula presentadora B7-1 y
Los diferentes tipos de células colaboradoras se inactivan
B7-2 (CD80/CD86), y la tercera señal está mediada por citocinas y
mutuamente, de modo que los TH1 (a través del IFN-g) inhiben
determina el tipo de respuesta que se efectuará y la intensidad de
selectivamente la actividad de los TH2 y los TH17. A su vez, los
ésta1,2.
TH2 inhiben la proliferación de los TH1 y los TH17 mediante la
IL-10 y la IL-4, y los TH17 inhiben a TH1 y a TH27,10,11.
La IL-17 es la primera de una familia de citocinas (familia de la
Los linfocitos T colaboradores IL-17). Actualmente se conocen 6 moléculas diferentes que se
nombran desde IL-17A a IL-17F. La IL-17A es la más importante y
Durante la década de 1980 se profundizó en el conocimiento de por eso es a la que se denomina genéricamente como IL-17. El
la funcionalidad de los linfocitos T y se identificaron 2 tipos de receptor para la IL-17A está presente en una amplia variedad de
respuestas colaboradoras: la TH1 (inmunidad celular o retardada) células y tejidos, tanto del sistema inmune (linfocitos B y T,
y la TH2 (inmunidad humoral). Las TH1 son altamente efectivas en monocitos, células de estirpe mieloide, estroma de médula ósea,
la eliminación de patógenos intracelulares y las TH2 son de gran etc.) como extrainmunes (epiteliales, fibroblastos, endotelio, etc.).
importancia en la eliminación de microorganismos extracelulares Hay varios receptores similares al de la IL-17 aunque su función
y parásitos3. todavı́a no está bien definida. La deficiencia congénita del receptor

Tabla 1
Células T colaboradoras

Tipo celular Agente estimulador Factor de diferenciación Citocinas secretadas

TH1 Bacterias intracelulares y virus IL-12 IL-2 IFN gamma

TH2 Helmintos IL-4 IL-4, IL-5, IL-13
TH17 Bacterias extracelulares y hongos TGF-b, IL-6 IL-17, IL-6

IFN: interferón; IL: interleucina; TGF-b: factor de crecimiento transformante b; TH: linfocito T helper.
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de IL-17 en ratones conlleva que estos animales presenten una ostracismo y se llegó a descartar su existencia, pese a que nunca se
extrema sensibilidad a infecciones por gramnegativos y hongos12. pudo refutar el hecho en sı́ de la supresión. Las pocas referencias
La IL-17A, al igual que la IL-17H, actúa sobre un amplio panel que algún inmunólogo hacı́a de estas células se etiquetaban de
de células, y las estimula a secretar potentes mediadores de la )paraciencia* e incluso se ridiculizaban23.
inflamación como IL-1, TNF-a (tumor necrosis factor alpha ‘factor Ante el hecho evidente e irrefutable de la existencia de la
de necrosis tumoral alfa’), IL-6, IL-8, prostaglandina E2, quimio- tolerancia transferible, algunos cientı́ficos continuaron estudián-
cinas y metaloproteasas. Además de actuar sobre las células del dola, pero ya nadie se atrevı́a a usar la palabra )supresión*, hasta
tejido, la IL-17 es esencial en el reclutamiento, activación y el punto de llegar a referirse a ella sólo con la letra inicial para no
migración de otras células del sistema inmune13. nombrarla ()Saying the ‘S’ word in public*)24. Estos estudios
tuvieron su recompensa casi en la clandestinidad, en trabajos
como el del grupo de Sakaguchi, que a mediados de la década de
Células colaboradoras y enfermedad
1990 demostraron de modo definitivo la existencia de un
subgrupo de células T especializadas en mantener la tolerancia a
Se ha descrito que diversos procesos patológicos de base
lo propio. En un modelo murino de autoinmunidad inducida tras
inmune se deben a disregulación de las células colaboradoras. Ası́,
timectomı́a, observaron que los ratones enfermos carecı́an de una
el exceso de las señales que generan los TH1 se asocia a procesos
población de linfocitos T CD4+CD25+ y se podı́a evitar la
inflamatorios, mientras que el exceso de las señales que generan
enfermedad si se les transferı́a este subgrupo de linfocitos T
los TH2 desencadena enfermedad atópica, fundamentalmente
procedentes del bazo de otros animales que no eran autoinmunes
alergias y asma14.
(no presentaban timectomı́a)25,26.
Aunque las células TH17 se han descubierto muy reciente-
Pese a que actualmente ya nadie duda de su papel esencial en
mente, su hiperfunción ya se ha asociado a procesos inflamatorios
el mantenimiento de la tolerancia a lo propio y en la inducción de
crónicos y autoinmunes promovidos, fundamentalmente, por el
tolerancia a los trasplantes, todavı́a se tiene el mismo problema
efecto proinflamatorio de la IL-1715. Se ha implicado a la IL-17 de
que en la década de 1980: encontrar marcadores que identifiquen
modo directo en el desarrollo de diversas enfermedades auto-
de modo inequı́voco a las diversas poblaciones celulares con
inmunes, entre ellas destaca la artritis reumatoide (AR), enferme-
capacidad reguladora27.
dad en la que se ha encontrado que la expresión de IL-17 está
Se ha descrito una amplia variedad de poblaciones de células
elevada en las zonas afectadas16.
reguladoras que controlan la respuesta inmune en diferentes
En la AR, además de potenciar la actividad de IL-1 y TNF-a, la
puntos y a través de diversos mecanismos, su diversidad se ha
IL-17 tiene una acción directa en la evolución del cuadro clı́nico,
llegado a comparar, incluso, con la variedad de sabores y olores28.
puesto que estimula la diferenciación de los osteoclastos y
Entre las células que poseen funciones reguladoras se encuentran
promueve la destrucción de cartı́lago y hueso17,18.
el T CD4+, el T CD8+, el T gamma delta, los linfocitos citolı́ticos
Consecuentemente con estas observaciones, en modelos de AR
naturales (NK), los linfocitos T citolı́ticos naturales (NKT), el
en rata se ha descrito que la neutralización de la actividad de la
CD3+CD4 CD8 y los linfocitos B. Entre este )maremagno* de
IL-17, mediante el tratamiento con antagonistas de su receptor,
regulación, las células que más destacan (por ser las más
atenúa la evolución de la enfermedad19.
estudiadas) son los linfocitos T CD4+ que expresan constitutiva-
Hasta hace unos años se consideraba que los principales
mente altas concentraciones de CD25+ y se las denomina
causantes del daño tisular en las enfermedades autoinmunes eran
genéricamente como células T reguladoras (Treg)
las células TH1, pero actualmente se considera que las TH17 son
(CD4+CD25high). Es conveniente recordar que la mayorı́a de los
las principales inductoras de enfermedad autoinmune: migran
linfocitos T CD4+ quiescentes son constitutivamente CD25
más rápidamente que las TH1 a las zonas de la lesión y, una vez
negativos y sólo expresan este marcador (en concentración muy
allı́, organizan la respuesta inflamatoria y son capaces de reclutar
baja y de forma transitoria) en cuanto se activan tras el
a otras células complementarias, entre ellas, las propias TH1, que
reconocimiento del antı́geno (CD4+CD25low)29.
necesariamente deben colaborar con las TH17 para que se
Es evidente que sólo con estos marcadores no es posible definir
produzca la inflamación y destrucción tisular15.
una población celular, por eso se han buscado otras moléculas
adicionales que permitan identificar mejor a las células Treg. Se
Otras células productoras de interleucina 17 competidoras con los han descrito diversos marcadores presentes en las células Treg,
linfocitos T helper 17 como CD45RB, CD152, GITR, CD134 y CD62L, pero también se
Además de los TH17, se ha descrito que otros linfocitos T, como expresan en otros tipos celulares, por lo que son de poca utilidad.
los gamma delta, son importantes secretores de IL-1720. Esto No obstante, el factor de transcripción FOXP3 sı́ parece ser muy
puede explicar el hecho paradójico de que en las articulaciones de caracterı́stico de las células Treg30,31. Los sujetos que presentan
los sujetos con AR donde las concentraciones de IL-17 son mutaciones en el gen FOXP3 tienen el sı́ndrome inmunodisregu-
elevadas, las células predominantes son las TH1, que deberı́an lación, poliendocrinopatı́a y enteropatı́a ligada al X (IPEX), una
inhibir la acción de la TH1721. enfermedad que se caracteriza por presentar afectación intestinal
y endocrina de origen autoinmune. Asimismo, los ratones con esta
alteración genética (ratones scurfy) presentan un sı́ndrome auto-
Células reguladoras inmune letal. Tanto los enfermos como los ratones scurfy
presentan concentraciones muy bajas de Treg en la sangre y las
En experimentos realizados en la década de 1980 con diversos escasas células que poseen tienen una funcionalidad muy
tipos de hibridomas, se identificó a un subtipo de células T que deficiente32. La función especı́fica de FOXP3 no se conoce, aunque
tenı́a la capacidad de suprimir las respuestas inmunes frente a más bien parece ser indirecta a través de amplificar y estabilizar la
antı́genos especı́ficos. Se observó esta capacidad supresora in vitro transcripción de diversos genes especı́ficos de regulación.
o in vivo y se la podı́a trasladar a cualquier individuo simplemente Aunque en ratones el modelo está muy claro, muy reciente-
transfiriendo estas células, que se denominaron supresoras22. mente se ha puesto en duda que FOXP3 en humanos sea
No obstante, a finales de la década de 1980 y ante la falta de definitorio de las Treg, ya que también se encuentra presente en
marcadores moleculares que permitieran identificarlas y estudiar células de memoria. Como las células con mayor capacidad
su funcionamiento, las células supresoras fueron cayendo en el supresora que son FOXP3 positivas presentan en su membrana
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concentraciones muy bajas del receptor de IL-7 (CD127), se dendrı́ticas a las que convierten en tolerógenas mediante el
considera que el fenotipo CD4+ CD25+ CD127 es el mejor bloqueo de la expresión de moléculas coestimuladoras en esas
marcador de células Treg en humanos33. células dendrı́ticas. Las CPA toleradas no son capaces de activar
células T CD4+ helper42.
 Las células NKT que se definen por ser linfocitos T que
Las células CD4+ reguladoras naturales e inducibles
expresan, además del CD3 con receptor de linfocito T-ab,
receptores propios de células NK como CD161. Reconocen
La mayorı́a de las células Treg que se encuentran en sangre se glucolı́pidos presentados en el contexto de CD1d. Su función
originan en el timo y se las conoce como células Treg naturales. tolerogénica no se conoce lo suficiente, si bien parece estar
También, aunque hay otras células T CD4+ reguladoras inducibles mediada por interacciones con otras células reguladoras y la
que se originan en tejidos periféricos, las que mejor se conocen secreción de citocinas moduladoras de la respuesta, como IL-4,
son las células T reguladoras inducibles (Tr1) y las TH3. IL-10 y TGF-â43.
 Los linfocitos B reguladores. La función reguladora de la
 Las Tr1 se diferencian a partir de CD4+CD25 tras la respuesta inmune por parte de los linfocitos B se describió
presentación del antı́geno por células dendrı́ticas inmaduras hace más de 40 años, y se atribuyó entonces a una supuesta
en presencia de citocinas como la IL-1034. Se localizan en capacidad de producir anticuerpos inhibitorios44. Los linfocitos
tejidos inflamados y realizan su función supresora de una Br (B reguladores) han sido identificados en relación con la
forma no dependiente del antı́geno, a través de citocinas pérdida de la tolerancia en modelos experimentales de auto-
supresoras como IL-10 y TGF-â 35, mientras que las Treg se inmunidad, infecciones y cáncer, y son fácilmente identifica-
sitúan en los órganos linfoides periféricos y parecen actuar de bles debido a que son CD1d+hi y CD5+45. Su actividad
forma antigenoespecı́fica a través de señales dependientes del reguladora parece estar mediada por un doble mecanismo: la
contacto celular y de la secreción de IL35–37. producción de citocinas inmunomoduladoras como IL-10 y
 Las células TH3 son células productoras de TGF-b con un TGF-b, y la capacidad de interactuar directamente con
funcionamiento muy similar al de las Tr138. Se las ha descrito en linfocitos T reactivos, a los que son capaces de inhibir46.
las placas de Peyer y los ganglios mesentéricos y se las considera
como las causantes de los mecanismos de tolerancia oral39.
¿Células reguladoras o coordinadoras?
Otras células reguladoras
El paradigma de las células reguladoras como guardianes de la
Como se ha visto con anterioridad, aunque las células más tolerancia a lo propio como consecuencia de su actividad en la
conocidas sean los linfocitos T CD4+ reguladores, hay varios tipos supresión de la respuestas inmunes implica que su hiperfunción
celulares con capacidad reguladora (los más conocidos se recogen debe acarrear una menor respuesta a la infección. Este paradigma
en la tabla 2). Su existencia se ha deducido por datos funcionales, ha sido recientemente torpedeado por un magnı́fico trabajo del
pero al igual que en el caso de las TR1 o TH3 no se conocen grupo de Rudensky, que ha demostrado el papel fundamental de
marcadores especı́ficos que permitan distinguirlas de otras las células reguladoras como colaboradoras necesarias en los
poblaciones celulares con capacidad colaboradora o citotóxica. primeros momentos de la respuesta inmune. Estos autores,
Las principales células reguladoras se recogen en la tabla 2. Se mediante el estudio de un modelo murino de infección letal por
citará por su importancia a: virus del herpes en mucosas, observaron que la carga vı́rica era
mayor, y la progresión de la infección era mucho más rápida en los
ratones que carecı́an de Treg47.
 Los linfocitos T CD8+ supresores (CD8 reguladores, en palabras
Este trabajo demuestra que las Treg son esenciales en las
más )polı́ticamente correctas*), que han vuelto a merecer
respuestas tempranas a la infección vı́rica local y facilitan la
atención por parte de la comunidad cientı́fica en los últimos
entrada de células inmunes (NK, TH17) en el tejido infectado. Esta
años debido a un mejor conocimiento de su papel en procesos
actividad es indudablemente de tipo colaborador, hecho que debe
fisiológicos, como el mantenimiento de la tolerancia órganos
hacer reflexionar acerca de su papel y considerarlas, al igual que a
inmunoprivilegiados, la tolerancia oral, y en situaciones
las colaboradoras, como coordinadoras de la respuesta inmune (el
especiales como procesos autoinmunes, trasplante de órganos
tı́tulo del trabajo ya lo sugiere).
y control de la enfermedad del injerto contra el huésped40,41.
Una célula coordinadora tendrı́a, a la vez, funciones colabora-
Las células T CD8+ tolerogénicas que mejor se conocen tienen
doras y supresoras de la respuesta, promoviendo unas acciones e
el fenotipo CD8+CD28 y realizan su función a través del
inhibiendo otras. Este fenómeno se demuestra claramente con las
reconocimiento de antı́genos en el CPH de las células
TH1, TH2 y TH17. Además de colaboradoras, tienen funciones
supresoras de las otras respuestas, ya que son mutuamente
antagónicas.
Tabla 2 A este grupo de células que actúan tanto de forma colabora-
Células T reguladoras
dora como reguladora se les unirı́an también las Treg, ya que
Tipo celular Fenotipo Efecto regulador que depende de además de su conocida función supresora también coordinarı́an
los primeros pasos de la infección vı́rica de modo directo como
Treg T CD4+ CD25+ FOXP3+, CD127 Contacto directo, IL-35 también indirectamente induciendo, mediante la secreción de
Tr1 T CD4+ CD25 IL-10 y TGF-b
TGF-b, la diferenciación de las TH17.
TH3 T CD4+ CD25 TGF-b
Ts T CD8+ CD28 IL-10, TGF-b, IDO
NKT CD3+ CD161+ IL-4, IL-10, TGF-b Bibliografı́a
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