Disolución / Desilución: M. en I. Pedro Valadez Eslava

Disolución / Desilución
21 de Septiembre 2016
M. en I. PEDRO VALADEZ ESLAVA

psve1@yahoo.com.mx
Back to few years….
GENERALIDADES DE DISOLUCIÓN
DISOLUCIÓN
Es el proceso por medio del cual una

sustancia sólida (soluto), se dispersa en el
disolvente para dar una solución
(dispersión molecular homogénea)
PRUEBA DE DISOLUCIÓN
Procedimiento por medio del cual

se determina la cantidad de activo
disuelto en un tiempo determinado
bajo ciertas condiciones.
OBJETIVO
El objetivo de la prueba de disolución es

usarla como una herramienta en el
desarrollo y control de calidad de los
medicamento.
DISOLUCIÓN - OBJETIVO
•  Proporciona información en áreas clave:
- Detectar cambios en la propiedades

fisicoquímicas del producto terminado
que puedan afectar la velocidad de
disolución del activo y por lo tanto su
desempeño in vivo.
- Diferenciar productos que han sido

manufacturados usando diferentes
procesos y/o formulaciones durante la
fase de desarrollo
DISOLUCIÓN
•  La disolución ha probado ser una prueba

simple, con un costo – eficiencia razonable.
•  Es una determinación rigurosa para evaluar

las características de liberación de una
forma farmacéutica.
DISOLUCIÓN
La disolución no debe ser demasiado sensible

que detecte diferencias entre lotes, cuando no
hay diferencias in vivo.
DISOLUCIÓN
•  Procedimiento debe ser lo suficientemente

robusto para dar resultados reproducible día a
día.
•  Procedimiento debe poderse transferir de un

laboratorio a otro
ALERTA
•  Si un lote difiere significativamente en sus

características de disolución y muestra una
tendencia hacia arriba o hacia abajo, es una
Alerta segura de que algún factor del material,
formulación, o proceso esta fuera de control.
Aparato 1 - Canastilla
• Desventajas:
▫  Algunas sustancias quedan adheridas a

la malla.
▫  Extremadamente sensible a gases
disueltos.
▫  Flujo inadecuado cuando las partículas
dejan la canastilla y flotan en el medio.
13
Aparato 2 - Paleta
• Desventajas:
▫  Importante la geometría de la paleta y

del vaso.
▫  Le afecta el más mínimo desajuste en la
orientación de la paleta.
15
Capítulos de la USP relacionados
disolución
 701. Desintegración.
 711. Disolución.
 724. Drug release.
 1087. Disolución intrínseca.
 1088 Evaluación In vivo – In vitro de formas
farmacéuticas.
 1090. Guías de Bioequivalencia In vivo.
 1092. Desarrollo y Validación de procedimientos de
disolución.
 1225. Validación de métodos compendiales.
Criterios de aceptación
•  Q, se define como la cantidad de ingrediente
activo (fármaco) disuelto expresado como
como un porcentaje del contenido declarado
•  No se requieren valores de Q que excedan el 80%,
debido a que se necesitan hacer ajustes para la
valoración y los rangos de uniformidad de contenido
•  Los valores típicos de Q, están en el rango del 70 al
80%.
Criterios farmacopeicos
•  Stage 1 (Etapa 1): Cada unidad al menos Q + 5%
•  Stage 2 (Etapa 2): Promedio de las 12 unidades
igual o mayor a Q y ninguna unidad menor a Q–
15 %.
•  Stage 3 (Etapa 3): Promedio de las 24 unidades
igual o mayor a Q, no más de 2 unidades
menores a Q – 15 % y ninguna unidad menor a
Q- 25 %.
CRITERIOS FARMACOPEICOS
Determinaciones “Cualitativas”
En etapas de desarrollo de la disolución.
La observación visual detectará

problemas con la formulación sin
necesidad de cuantificar la prueba
Determinaciones cualitativas
•  Tiempo en el que la cápsula o el recubrimiento de la

tableta se rompe.
•  Tiempo requerido para la disgregación completa.
•  Comportamiento de la cápsula con un determinado
“sinker”.
•  Efectividad del mezclado en el vaso.
•  Efectividad del procedimiento de degasificación.
Procedimiento de disolución
Etapas
•  1. Preparación de la muestra.
Incluye hasta la toma de muestra.
•  2. Preparación para su análisis.
Puede ser leída o inyectada después de

filtrarla o diluida para llegar a la
concentración final.
Medio de disolución – Gases disueltos
•  Los líquidos están en equilibrio con el gas que

se encuentra en su interfase.
•  La cantidad de gases disueltos depende de la

temperatura
•  ¿ La cantidad de gases disueltos aumenta o

disminuye con la temperatura?
Gases disueltos
¿ Como afectan las burbujas ?
•  1. Modificando la dinámica de los fluidos
•  2. Modificando el área contacto líquido-sólido
•  Por ejemplo las burbujas se pueden “Adherir a

la malla de la canastilla” o el producto
disgregado.
•  En disoluciones automatizadas las burbujas se
pueden acumular en las celda del espectro y
afectar la lecturas de absorbancia
¿ Como afectan las burbujas ?
•  Pueden ocasionar que las partículas se adhieran al aparato y
a las paredes del vaso.
•  Pueden ocasionar que las partículas floten incrementando la

velocidad de disolución
•  Pueden afectar el área disponible disminuyendo la velocidad

de disolución.
•  Incrementan la variación en los resultados, por ejemplo en

prednisona hasta un 12 %.
•  Según el tipo de aparato y forma farmacéutica se puede

observar un incremento o decremento.
¿ Cómo eliminar los gases disuletos?
•  Degasificar el medio para mantener las
concentración de gases por debajo del valor de
la saturación.
Vaciado del medio de disolución
pH
•  Medios de disolución no amortiguados pueden
variar su pH.
•  El pH del agua puede variar desde 6 a 7.2.
•  Durante el desarrollo se realizan perfiles “pH VS

solubilidad”
•  Durante el desarrollo de la prueba se debe

verificar el valor del pH al inicio y al final de la
prueba.
pH
•  La absorbancia puede variar al cambiar el pH
•  Si la absorbancia cambia con el pH, por ejemplo

en disoluciones de liberación prolongada, se
debe verificar el pH de los estándares, si
cambian significativamente con respecto al pH
de las muestras, deben prepararse varios
estándares
Volumen del medio
•  Es necesario que el volumen del medio se

mantenga constante.
•  Pérdida en el volumen por muestreo puede

corregirse en los cálculos si el factor de
corrección es menor al 10 %.
•  Si se excede el 10 %, los volúmenes extraídos

deben ser reemplazados.
¿ Cómo se puede determinar si el
medio se evapora?
•  Se puede pesar el vaso con el medio de

disolución antes y después de la disolución.
•  ¿ En qué medio ambientes hay mayor

evaporación?
¿ Cómo evitar la evaporación del
medio?
•  Una práctica común es medir el medio, colocar

en el equipo de disolución y esperar a que el
medio alcance los 37ºC – Tapar los vasos.
Altura de las canastillas y paletas
•  A 25 mm +/- 2 mm con respecto al fondo

Temperatura
•  ¿ Por qué hay que controlar la temperatura en la

prueba de disolución?
•  Durante el desarrollo hay que realizar perfiles de

temperatura VS solubilidad.
•  La temperatura debe monitorearse durante la

prueba.
•  Especificaciones: 37 +/- 0.5ºC

Temperatura
•  Vasos de plástico VS Vasos de vidrio

Revoluciones por minuto
•  Velocidad especificada +/- 4 %.
•  ¿ Calcule el límite de rpm para una disolución

que se lleva a cabo a 75 rpm?
Punto de muestreo
A no menos de 1 cm
de la pared del vaso
Tiempo de muestreo
•  Especificación: Tiempo de muestreo +/- 2 %.
•  Utilizar un cronómetro calibrado.

Enzimas
•  El uso de enzimas en los fluidos simulados
gástrico e intestinal dependerá del producto y se
debe justificar.
•  Por ejemplo para cápsulas de gelatina se usan

enzimas (pepsina para el gástrico y pancreatina
para el intestinal) para disolver la película que
puede formarse e impide la disolución del
fármaco.
SINKERS
•  Debe detallarse las características del sinker.
•  Debe emplearse el mismo sinker cuando se

transfiere un método analítico, a deben ser lo
más semejante posible.
42
NOM – 177 SSA1 – 2013
Establece las pruebas y procedimientos para

demostrar que un medicamento es
intercambiable.
Requisitos a que deben sujetarse los terceros

autorizados que realicen las pruebas
43
NOM – 177 SSA1 – 2013
•  7.3 Validación del método analítico
•  7.3.1. El método analítico que se utilice para

realizar el perfil de disolución debe estar
debidamente validado.
Sistema de clasificación biofarmacéutico
Permeabilidad en yeyuno (cm/sec)
0.001
Clase I: AS, AP Clase II: BS, AP
Velocidad de disolución Disolución es el paso
> tiempo de vaciado limitante
gástrico
0.0001
Clase III: AS, BP Clase IV: BS, BP
Absorción es el paso Fármacos
0.00001 limitante problemáticos.
0.000001
1  10 100 1000 10000 100000 mL
Volumen acuoso requerido (pH 1 - 7.5)

PERFIL DE DISOLUCIÓN
•  Utilizar una curva de calibración de la sustancia

de referencia para calcular por interpolación la
concentración del fármaco disuelto.
Fórmula para comparar los % disueltos del
producto innovador con nuestro producto
PRUEBAS FARMACOPEICAS CON MULTIPLES
ETAPAS, EJEMPLO

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Disolución / Desilución

21 de Septiembre 2016

M. en I. PEDRO VALADEZ ESLAVA

Es el proceso por medio del cual una

Procedimiento por medio del cual

El objetivo de la prueba de disolución es

- Detectar cambios en la propiedades

- Diferenciar productos que han sido

• La disolución ha probado ser una prueba

• Es una determinación rigurosa para evaluar

La disolución no debe ser demasiado sensible

• Procedimiento debe ser lo suficientemente

• Procedimiento debe poderse transferir de un

• Si un lote difiere significativamente en sus

▫ Algunas sustancias quedan adheridas a

▫ Importante la geometría de la paleta y

En etapas de desarrollo de la disolución.

La observación visual detectará

• Tiempo en el que la cápsula o el recubrimiento de la

• 2. Preparación para su análisis.

Puede ser leída o inyectada después de

• Los líquidos están en equilibrio con el gas que

• La cantidad de gases disueltos depende de la

• ¿ La cantidad de gases disueltos aumenta o

• 2. Modificando el área contacto líquido-sólido

• Por ejemplo las burbujas se pueden “Adherir a

• Pueden ocasionar que las partículas floten incrementando la

• Pueden afectar el área disponible disminuyendo la velocidad

• Incrementan la variación en los resultados, por ejemplo en

• Según el tipo de aparato y forma farmacéutica se puede

• El pH del agua puede variar desde 6 a 7.2.

• Durante el desarrollo se realizan perfiles “pH VS

• Durante el desarrollo de la prueba se debe

• La absorbancia puede variar al cambiar el pH

• Si la absorbancia cambia con el pH, por ejemplo

• Es necesario que el volumen del medio se

• Pérdida en el volumen por muestreo puede

• Si se excede el 10 %, los volúmenes extraídos

• Se puede pesar el vaso con el medio de

• ¿ En qué medio ambientes hay mayor

• Una práctica común es medir el medio, colocar

• A 25 mm +/- 2 mm con respecto al fondo

• ¿ Por qué hay que controlar la temperatura en la

• Durante el desarrollo hay que realizar perfiles de

• La temperatura debe monitorearse durante la

• Especificaciones: 37 +/- 0.5ºC

• Vasos de plástico VS Vasos de vidrio

• Velocidad especificada +/- 4 %.

• ¿ Calcule el límite de rpm para una disolución

• Especificación: Tiempo de muestreo +/- 2 %.

• Utilizar un cronómetro calibrado.

• Por ejemplo para cápsulas de gelatina se usan

• Debe detallarse las características del sinker.

• Debe emplearse el mismo sinker cuando se

NOM – 177 SSA1 – 2013

Establece las pruebas y procedimientos para

Requisitos a que deben sujetarse los terceros

NOM – 177 SSA1 – 2013

• 7.3 Validación del método analítico

•  La disolución ha probado ser una prueba

•  Es una determinación rigurosa para evaluar

•  Procedimiento debe ser lo suficientemente

•  Procedimiento debe poderse transferir de un

•  Si un lote difiere significativamente en sus

▫  Algunas sustancias quedan adheridas a

▫  Importante la geometría de la paleta y

•  Tiempo en el que la cápsula o el recubrimiento de la

•  2. Preparación para su análisis.

•  Los líquidos están en equilibrio con el gas que

•  La cantidad de gases disueltos depende de la

•  ¿ La cantidad de gases disueltos aumenta o

•  2. Modificando el área contacto líquido-sólido

•  Por ejemplo las burbujas se pueden “Adherir a

•  Pueden ocasionar que las partículas floten incrementando la

•  Pueden afectar el área disponible disminuyendo la velocidad

•  Incrementan la variación en los resultados, por ejemplo en

•  Según el tipo de aparato y forma farmacéutica se puede

•  El pH del agua puede variar desde 6 a 7.2.

•  Durante el desarrollo se realizan perfiles “pH VS

•  Durante el desarrollo de la prueba se debe

•  La absorbancia puede variar al cambiar el pH

•  Si la absorbancia cambia con el pH, por ejemplo

•  Es necesario que el volumen del medio se

•  Pérdida en el volumen por muestreo puede

•  Si se excede el 10 %, los volúmenes extraídos

•  Se puede pesar el vaso con el medio de

•  ¿ En qué medio ambientes hay mayor

•  Una práctica común es medir el medio, colocar

•  A 25 mm +/- 2 mm con respecto al fondo

•  ¿ Por qué hay que controlar la temperatura en la

•  Durante el desarrollo hay que realizar perfiles de

•  La temperatura debe monitorearse durante la

•  Especificaciones: 37 +/- 0.5ºC

•  Vasos de plástico VS Vasos de vidrio

•  Velocidad especificada +/- 4 %.

•  ¿ Calcule el límite de rpm para una disolución

•  Especificación: Tiempo de muestreo +/- 2 %.

•  Utilizar un cronómetro calibrado.

•  Por ejemplo para cápsulas de gelatina se usan

•  Debe detallarse las características del sinker.

•  Debe emplearse el mismo sinker cuando se

•  7.3 Validación del método analítico

•  7.3.1. El método analítico que se utilice para

•  Utilizar una curva de calibración de la sustancia