CAPÍTULO 444 - Esclerosis Múltiple

Universidad
Libre Barranquilla
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Harrison. Principios de Medicina Interna, 21e
CAPÍTULO 444: Esclerosis múltiple
Bruce A. C. Cree; Stephen L. Hauser
ESCLEROSIS MÚLTIPLE
La esclerosis múltiple (MS, multiple sclerosis) es una enfermedad autoinmunitaria del sistema nervioso central (SNC) caracterizada por la tríada de
inflamación, desmielinización y gliosis (placas o cicatrices) y pérdida neuronal; su evolución puede consistir en recaídasremisiones o ser progresiva.
Las lesiones suelen ocurrir en diferentes instantes y en distintas localizaciones del SNC (es decir, están diseminadas en tiempo y espacio). Afecta a casi
900 000 estadounidenses y millones de personas en el mundo. La evolución clínica puede ser extremadamente variable, desde una enfermedad
benigna hasta una alteración de rápida evolución e incapacitante que requiere ajustes notables en el estilo de vida.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La MS puede comenzar en forma repentina o insidiosa. Los síntomas pueden ser acentuados o tan insignificantes que la persona tal vez no acuda al
médico durante meses o años. De hecho, en la necropsia de casi 0.1% personas que no tuvieron síntomas durante toda su vida se ha descubierto de
manera inesperada que tenían MS. De manera similar, un estudio de resonancia magnética hecho por alguna causa no relacionada con la
enfermedad, puede revelar signos de MS asintomática. Las manifestaciones de la enfermedad son muy variadas y dependen del sitio del SNC en que
se encuentren las lesiones (cuadro 444–1). Por lo general, en la exploración se identifican signos de disfunción neurológica, a menudo en sitios
asintomáticos. Por ejemplo, una persona inicialmente puede tener síntomas de una extremidad pélvica y signos en ambas.
CUADRO 444–1
Síntomas iniciales de la esclerosis múltiple
SÍNTOMA PORCENTAJE DE CASOS SÍNTOMA PORCENTAJE DE CASOS
Pérdida sensitiva 37 Signo de Lhermitte 3
Neuritis óptica 36 Dolor 3
Debilidad 35 Demencia 2
Parestesias 24 Pérdida visual 2
Diplopía 15 Parálisis facial 1
Ataxia 11 Impotencia 1
Vértigo 6 Miocimia 1
Ataques paroxísticos 4 Epilepsia 1
Síntomas vesicales 4 Caídas 1
Fuente: Datos de RJ Swingler, DA Compston: The morbidity of multiple sclerosis. Q J Med 83:325, 1992.
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Los síntomas sensitivos son diversos e incluyen parestesia (como punzadas, comezón, hormigueo, prurito o ardor doloroso) e hipoestesiaPage 1 / 31
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(disminución de la sensación, insensibilidad o una sensación de que la zona está “muerta”). Son comunes también sensaciones desagradables (p. ej.,
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que algunas partes del cuerpo están edematosas o húmedas, cruentas o envueltas apretadamente). Las deficiencias sensitivas del tronco y los
miembros pélvicos por debajo de una línea horizontal en el tronco (nivel sensitivo) sugieren que la médula espinal es el punto de origen de la
manera inesperada que tenían MS. De manera similar, un estudio de resonancia magnética hecho por alguna causa no relacionada con la
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enfermedad, puede revelar signos de MS asintomática. Las manifestaciones de la enfermedad son muy variadas y dependen del sitio del SNC en que
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se encuentren las lesiones (cuadro 444–1). Por lo general, en la exploración se identifican signos de disfunción neurológica, a menudo en sitios
asintomáticos. Por ejemplo, una persona inicialmente puede tener síntomas de una extremidad pélvica y signos en ambas.
CUADRO 444–1
Síntomas iniciales de la esclerosis múltiple
SÍNTOMA PORCENTAJE DE CASOS SÍNTOMA PORCENTAJE DE CASOS
Pérdida sensitiva 37 Signo de Lhermitte 3
Neuritis óptica 36 Dolor 3
Debilidad 35 Demencia 2
Parestesias 24 Pérdida visual 2
Diplopía 15 Parálisis facial 1
Ataxia 11 Impotencia 1
Vértigo 6 Miocimia 1
Ataques paroxísticos 4 Epilepsia 1
Síntomas vesicales 4 Caídas 1
Fuente: Datos de RJ Swingler, DA Compston: The morbidity of multiple sclerosis. Q J Med 83:325, 1992.
Los síntomas sensitivos son diversos e incluyen parestesia (como punzadas, comezón, hormigueo, prurito o ardor doloroso) e hipoestesia
(disminución de la sensación, insensibilidad o una sensación de que la zona está “muerta”). Son comunes también sensaciones desagradables (p. ej.,
que algunas partes del cuerpo están edematosas o húmedas, cruentas o envueltas apretadamente). Las deficiencias sensitivas del tronco y los
miembros pélvicos por debajo de una línea horizontal en el tronco (nivel sensitivo) sugieren que la médula espinal es el punto de origen de la
perturbación sensitiva. Se suele acompañar de una sensación en banda y constricción alrededor del tronco. El dolor es un síntoma frecuente de la MS
y lo presenta más de 50% de los pacientes. Puede surgir en cualquier sitio del cuerpo y cambiar con el paso del tiempo a otros sitios.
La neuritis óptica (ON, optic neuritis) incluye disminución de la agudeza visual, penumbra visual o menor percepción del color (desaturación) en el
campo central de la visión. Los síntomas pueden ser leves o evolucionar hasta la pérdida visual grave. En raras ocasiones se pierde del todo la
percepción lumínica. Por lo general los síntomas visuales son monoculares, pero pueden afectar ambos ojos. Antes de la pérdida visual o al mismo
tiempo, suele haber dolor periorbitario (agravado por movimientos de los ojos). Se puede identificar un defecto pupilar aferente (cap. 32). Los datos
del examen del fondo de ojo pueden ser normales o señalar edema del disco óptico (papilitis). La palidez de este (atrofia óptica) a menudo es
consecuencia de la ON. La uveítis es rara y debe plantear la posibilidad de que existan otras entidades patológicas en el diagnóstico como sarcoidosis
o linfoma.
La debilidad de las extremidades se puede manifestar en la forma de pérdida de la potencia, velocidad o de la destreza, fatiga o trastornos de la
marcha. La debilidad inducida por el ejercicio es una manifestación característica de la MS que corresponde al tipo de neurona motora superior (cap.
2 4) y a menudo se acompaña de otros signos piramidales como espasticidad, hiperreflexia y signo de Babinski. En ocasiones se pierde un reflejo
tendinoso (lo que parece ser alguna lesión de neurona motora baja) si una lesión de la MS interrumpe las fibras reflejas aferentes en la médula espinal
(fig. 24–2).
La debilidad facial es consecuencia de la lesión en la protuberancia anular y puede tener manifestaciones similares a la parálisis de Bell idiopática
(cap. 441). A diferencia de la parálisis de Bell, la debilidad facial en la MS no se asocia con pérdida de la sensibilidad ipsolateral del gusto o con dolor
retroauricular.
La espasticidad (cap. 24) se acompaña a menudo de espasmos musculares espontáneos e inducidos por movimiento. Más de 30% de los sujetos con
MS tiene espasticidad que va de moderada a intensa, particularmente en las extremidades pélvicas. Se suele acompañar de espasmos dolorosos e
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interfiere en la capacidad de desplazarse, trabajar o el cuidado personal. En ocasiones, la espasticidad representa un apoyo al peso corporal durante
el desplazamiento. En estos casos, las medidas para combatir la espasticidad pueden causar más daño que beneficio.
La visión borrosa en la MS puede ser consecuencia de la neuritis óptica o de la diplopía (visión doble); si el síntoma se resuelve con la oclusión de un
(fig. 24–2).
La debilidad facial es consecuencia de la lesión en la protuberancia anular y puede tener manifestaciones similares a la parálisis de Bell idiopática
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(cap. 441). A diferencia de la parálisis de Bell, la debilidad facial en la MS no se asocia con pérdida de la sensibilidad ipsolateral del gusto o con dolor
retroauricular.
La espasticidad (cap. 24) se acompaña a menudo de espasmos musculares espontáneos e inducidos por movimiento. Más de 30% de los sujetos con
MS tiene espasticidad que va de moderada a intensa, particularmente en las extremidades pélvicas. Se suele acompañar de espasmos dolorosos e
interfiere en la capacidad de desplazarse, trabajar o el cuidado personal. En ocasiones, la espasticidad representa un apoyo al peso corporal durante
el desplazamiento. En estos casos, las medidas para combatir la espasticidad pueden causar más daño que beneficio.
La visión borrosa en la MS puede ser consecuencia de la neuritis óptica o de la diplopía (visión doble); si el síntoma se resuelve con la oclusión de un
ojo, la causa es diplopía. La diplopía puede ocurrir a causa de oftalmoplejía internuclear (INO, internuclear ophthalmoplegia) o de parálisis del sexto
par craneal (en raras ocasiones el tercero o el cuarto). La INO consiste en dificultad para la aducción de un ojo por lesión en el fascículo longitudinal
medial ipsolateral (caps. 32 y V 3). En el ojo en aducción se observa nistagmo acentuado y con una pequeña desviación asimétrica. La presencia de
INO en ambos ojos sugiere fuertemente MS. Otras perturbaciones frecuentes de la mirada en casos de MS incluyen: 1) parálisis en la visión horizontal;
2) síndrome de “uno y medio” (parálisis de la visión horizontal y además INO), y 3) nistagmo pendular adquirido.
La ataxia, por lo general, se manifiesta como temblores cerebelosos (cap. 439). También puede abarcar la cabeza y el tronco o la voz, produciendo
una disartria cerebelosa característica (lenguaje entrecortado).
El vértigo puede aparecer de repente por lesiones en el tronco del encéfalo, que de manera superficial parece una laberintitis aguda (cap. 22). Puede
ocurrir hipoacusia (cap. 34) en la MS, pero es poco común.
Síntomas complementarios
Los síntomas paroxísticos se diferencian por ser breves (10 s a 2 min), por la gran frecuencia con que aparecen (cinco a 40 episodios al día), o por el
hecho de que no alteran la conciencia ni alteran el electroencefalograma de fondo durante los episodios y siguen una evolución autolimitada que
culmina en la desaparición espontánea (por lo general, duran semanas a meses). Pueden ser desencadenados por la hiperventilación o el
movimiento. Los síndromes incluyen signo de Lhermitte; contracciones tónicas de una extremidad, la cara o el tronco (crisis tónicas); disartria y ataxia
paroxísticas; perturbaciones paroxísticas de la sensibilidad y otros síndromes menos definidos. Los síntomas paroxísticos quizá los propicien
descargas espontáneas que se originan en los bordes de placas desmielinizadas y se propagan a fascículos de sustancia blanca vecinos.
El síntoma de Lhermitte es una sensación similar a un choque eléctrico (por lo general inducida por flexión u otros movimientos del cuello) que se
irradia hacia la región dorsal y las piernas. En raras ocasiones lo hace en las extremidades superiores. Por lo general cede por sí solo, aunque puede
persistir años. También se observa en otros trastornos de la columna cervical (p. ej., espondilosis cervical).
Cuando la lesión desmielinizante abarca el punto de entrada (o salida) de la raíz de los pares craneales V, VII y IX, surge a veces neuralgia del trigémino,
espasmo hemifacial y neuralgia del glosofaríngeo (cap. 441), respectivamente. La neuralgia del trigémino (tic doloroso) es un dolor facial muy breve y
lancinante desencadenado a menudo por un impulso aferente que llega de la cara o los dientes. La mayor parte de los casos de neuralgia del
trigémino carece de relación con la MS; sin embargo, características atípicas como el inicio antes de los 50 años de edad, síntomas bilaterales, pérdida
sensorial objetiva o dolor no paroxístico deben hacer sospechar que la causa es MS.
La miocimia facial está determinada por contracciones rápidas y persistentes de los músculos de la cara (en particular la mitad inferior del orbicular de
los ojos) o una contracción que se propaga lentamente por la cara. Es consecuencia de lesiones de los fascículos corticobulbares o el trayecto del
nervio facial en el tronco encefálico (tallo cerebral).
La sensibilidad al calor se refiere a los síntomas del sistema nervioso producidos por el aumento de la temperatura central del cuerpo. Por ejemplo,
durante una ducha caliente o con el ejercicio físico puede haber visión borrosa en un solo lado (síntoma de Uhthoff). También es frecuente que los
síntomas de MS empeoren de manera transitoria y a veces en forma dramática durante las enfermedades febriles. Estos síntomas relacionados con el
calor quizá sean consecuencia de un bloqueo de conducción pasajero.
La disfunción vesical se presenta en más de 90% de los pacientes con MS y, hasta en 33% de los pacientes, sobreviene disfunción con episodios de
incontinencia semanales o más frecuentes. Durante la micción refleja normal, la relajación del esfínter vesical (con inervación α adrenérgica) se
coordina con la contracción del músculo detrusor en la pared vesical (inervación colinérgica muscarínica). La hiperreflexia del detrusor por alteración
de la inhibición suprasegmentaria causa polaquiuria, urgencia, nicturia y vaciamiento vesical incontrolado. La disinergia esfinteriana del detrusor es
propiciada por pérdida de la sincronización entre los músculos detrusor y del esfínter, lo que causa dificultad para iniciar, o interrumpir (o ambos) el
chorro de la orina. Se produce así titubeo urinario, retención urinaria, incontinencia por rebosamiento e infecciones recurrentes.
En más de 30% de los enfermos se observa estreñimiento. Con menor frecuencia (< 15%) se presenta urgencia para la defecación o incontinencia
rectal, pero puede ser un factor socialmente adverso. Page 3 / 31
La disfunción sexual se puede manifestar con disminución de la libido, disminución de la sensibilidad en genitales, impotencia en varones y
disminución de la lubricación vaginal o espasmo de los aductores en mujeres.
incontinencia semanales o más frecuentes. Durante la micción refleja normal, la relajación del esfínter vesical (con inervación α adrenérgica) se
coordina con la contracción del músculo detrusor en la pared vesical (inervación colinérgica muscarínica). La hiperreflexia del detrusor por alteración
de la inhibición suprasegmentaria causa polaquiuria, urgencia, nicturia y vaciamiento vesical incontrolado. La disinergia esfinteriana del detrusor
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es
propiciada por pérdida de la sincronización entre los músculos detrusor y del esfínter, lo que causa dificultad para iniciar, o interrumpir (o ambos) el
chorro de la orina. Se produce así titubeo urinario, retención urinaria, incontinencia por rebosamiento e infecciones recurrentes.
En más de 30% de los enfermos se observa estreñimiento. Con menor frecuencia (< 15%) se presenta urgencia para la defecación o incontinencia
rectal, pero puede ser un factor socialmente adverso.
La disfunción sexual se puede manifestar con disminución de la libido, disminución de la sensibilidad en genitales, impotencia en varones y
disminución de la lubricación vaginal o espasmo de los aductores en mujeres.
La disfunción cognitiva puede incluir amnesia, disminución de la atención, dificultad para la solución de problemas, lentitud en el procesamiento de la
información y problemas de desplazamiento entre las tareas cognitivas. Se pensó alguna vez que la euforia (estado de ánimo muy elevado) era
característica de la MS, pero en realidad es poco común y solo se observa en < 20% de los enfermos. Ocasionalmente se ha observado disfunción
cognitiva lo suficientemente acentuada para entorpecer las actividades de la vida diaria.
Ocurre depresión en casi 50% de los pacientes, puede ser reactiva, endógena o parte de la propia enfermedad y contribuir a la fatiga.
Casi 90% de los pacientes experimenta fatiga (cap. 23); este síntoma es la razón más frecuente para la incapacidad laboral en la MS. La fatiga se puede
exacerbar por el incremento de la temperatura, depresión, esfuerzo excesivo para realizar actividades cotidianas o por trastornos del sueño (p. ej., si
el individuo se despierta con frecuencia por las noches para orinar).
EVOLUCIÓN DE LA ENFERMEDAD
Se han descrito tres tipos de MS (fig. 444–1):
1. Esclerosis múltiple recidivante/remitente (RMS, relapsing or bout onset MS), que comprende 90% de los casos de MS al inicio y se caracteriza por
ataques discretos con evolución de días o semanas (rara vez de horas). Con las crisis iniciales, a menudo hay recuperación sustancial o completa
en las siguientes semanas o meses, pero los ataques que continúan con el paso del tiempo presentan recuperación menos evidente (fig. 444–1A ).
En el lapso intercrítico, por lo general, se pensaba que los pacientes tenían estabilidad neurológica; sin embargo, ahora se sabe que muchos
pacientes con RMS sufren un deterioro “silencioso” incluso en ausencia de recaídas..
2. Esclerosis múltiple progresiva secundaria (SPMS, secondary progressive MS), que siempre comienza como una RMS (fig. 444–1B ). Sin embargo,

en algún punto la evolución clínica de la forma recurrente cambia, produciéndose un deterioro continuo de las funciones, sin relación con los
ataques agudos. La SPMS origina un grado mayor de discapacidad neurológica fija que la RMS. Para pacientes con RMS, el riesgo de desarrollar
SPMS era cercano a 3% por año en la era previa al tratamiento, lo que significa que la mayor parte de RMS finalmente evolucionará a SPMS. No
obstante, las series recientes de casos indican que la evolución a SPMS es mucho menor y se calcula que es un poco mayor de 1% cada año, gracias
al uso extendido de tratamientos efectivos de la MS.
3. Esclerosis múltiple progresiva primaria (PPMS, primary progressive MS), que explica alrededor de 10% de los casos. Las personas no experimentan
ataque, sino un deterioro funcional constante desde que inicia la enfermedad (fig. 444–1C ). Comparada con la RMS, la distribución por género es
más equitativa, la enfermedad inicia en etapas avanzadas de la vida (mediana de edad cercana a 40 años) y la incapacidad se desarrolla con rapidez
(al menos con respecto al inicio del primer síntoma clínico). A pesar de las diferencias mencionadas, la PPMS al parecer constituye la misma
enfermedad de fondo que la RMS.
FIGURA 444–1
Evolución clínica de la esclerosis múltiple (MS). A . MS recidivante/remitente (RMS). B. MS progresiva secundaria (SPMS). C . MS progresiva

primaria (PPMS).
FIGURA 444–1
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Evolución clínica de la esclerosis múltiple (MS). A . MS recidivante/remitente (RMS). B. MS progresiva secundaria (SPMS). C . MS progresiva
primaria (PPMS).
MS progresiva y actividad de la enfermedad. Los pacientes con SPMS o incluso con PPMS en ocasiones experimentan recaídas, aunque con mucho
menor frecuencia que en la RMS. Se considera que los pacientes con MS progresiva que tienen recaídas o lesiones nuevas agudas en la MRI tienen MS
“activa”.
Epidemiología
La MS es tres veces más frecuente en mujeres que en varones. La edad de inicio, por lo general, se encuentra entre 20 y 40 años (un poco más tardía en
varones que en mujeres), pero la enfermedad se puede presentar en cualquier momento de la vida. Alrededor de 10% de los casos inicia antes de los
18 años de edad y en un porcentaje menor comienza antes de los 10 años de edad.
En la distribución de la MS se han observado repetidas veces gradientes geográficos y su máxima prevalencia conocida (250 casos por 100 000
personas) se localizó en las islas Orkney, situadas al norte de Escocia. En otras zonas templadas (p. ej., el norte de Norteamérica, norte de Europa, y el
sur de Australia y Nueva Zelanda), la prevalencia de MS es de 0.1% a 0.2%. A diferencia de ello, en los trópicos (como Asia, África ecuatorial y el Oriente
Medio), la prevalencia suele ser de 10 a 20 veces menor. Mucho de esta variación geográfica parece ser estimulada por la exposición a la luz
ultravioleta.
La prevalencia de MS ha aumentado de manera constante (e impresionante) en algunas regiones del mundo, y en los últimos 50 años refleja la
influencia de algún desplazamiento ambiental. Aún más, el hecho de que dicho incremento se haya observado principalmente en mujeres, indica que
son más reactivas a dicho cambio ambiental.
Los factores de riesgo bien establecidos para MS incluyen deficiencia de vitamina D, exposición al virus de EpsteinBarr (EBV, EpsteinBarr virus)
después de la infancia temprana y tabaquismo.
La deficiencia de vitamina D se asocia con incremento del riesgo de MS y los datos sugieren que la deficiencia continua puede incrementar la actividad
una vez que ha iniciado la MS. Los efectos inmunorreguladores de la vitamina D podrían explicar esta relación aparente. La exposición de la piel a la
radiación ultravioletaB (UVB) del Sol es esencial para la biosíntesis de vitamina D y esta producción endógena es la fuente más importante de vitamina
D en la mayor parte de los individuos; una dieta rica en pescados grasos representa otra fuente de vitamina D. A grandes latitudes, la cantidad de
radiación UVB que se alcanza en la superficie terrestre a menudo es insuficiente, en particular durante los meses de invierno y, en consecuencia, es
común que en zonas templadas se observen bajas concentraciones séricas de vitamina D. La práctica común de evitar la exposición directa al Sol y el
uso amplio de bloqueadores solares, que con factores de protección solar (SPF, sun protection factor) mayor de 15 bloquea 94% de la radiación UVB,
podría exacerbar la deficiencia de vitamina D en una población amplia.
Existen datos que apoyan que una infección distante por EBV tiene cierta participación en MS, lo que se apoya en numerosos estudios epidemiológicos
y de laboratorio. Un elevado riesgo de mononucleosis infecciosa (asociada con infección relativamente tardía por EBV) y concentraciones elevadas de
anticuerpos contra antígeno nuclear de EBV latente, se han asociado de manera repetida con riesgo de MS, aunque aún no se ha establecido la
participación causal del EBV.
radiación ultravioletaB (UVB) del Sol es esencial para la biosíntesis de vitamina D y esta producción endógena es la fuente más importante de vitamina
D en la mayor parte de los individuos; una dieta rica en pescados grasos representa otra fuente de vitamina D. A grandes latitudes, la cantidad de
radiación UVB que se alcanza en la superficie terrestre a menudo es insuficiente, en particular durante los meses de invierno y, en consecuencia, es
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común que en zonas templadas se observen bajas concentraciones séricas de vitamina D. La práctica común de evitar la exposición directa al Sol y el
uso amplio de bloqueadores solares, que con factores de protección solar (SPF, sun protection factor) mayor de 15 bloquea 94% de la radiación UVB,
podría exacerbar la deficiencia de vitamina D en una población amplia.
Existen datos que apoyan que una infección distante por EBV tiene cierta participación en MS, lo que se apoya en numerosos estudios epidemiológicos
y de laboratorio. Un elevado riesgo de mononucleosis infecciosa (asociada con infección relativamente tardía por EBV) y concentraciones elevadas de
anticuerpos contra antígeno nuclear de EBV latente, se han asociado de manera repetida con riesgo de MS, aunque aún no se ha establecido la
participación causal del EBV.
El antecedente de tabaquismo también se ha asociado con riesgo de MS. En modelos en animales de MS, se identificó al pulmón como un sitio crítico
de la activación de los linfocitos T patógenos causantes de la desmielinización autoinmunitaria.
CONSIDERACIONES GENÉTICAS
Los caucásicos tienen un mayor riesgo de MS que los africanos o asiáticos, incluso cuando residen en entornos ambientales similares. Sin
embargo, los estudios recientes en Estados Unidos han demostrado que el riesgo de padecer MS entre las personas de ascendencia africana es
elevado, quizá mayor, que el de los caucásicos. También hay presentación de MS en algunas familias; estudios en individuos adoptados, medios
hermanos, mellizos y cónyuges indican que la presentación familiar es causada por factores genéticos. No obstante, los estudios en familias también
respaldan cierta contribución del ambiente, puesto que los gemelos fraternos de los pacientes con MS tienen mayor riesgo que los hermanos que no
son gemelos (cuadro 444–2).
CUADRO 444–2
Riesgo para desarrollar esclerosis múltiple (MS)
1 en 3 Si hay un gemelo idéntico que tenga MS
1 en 15 Si hay un mellizo heterocigoto que tenga MS
1 en 25 Si un hermano tiene MS
1 en 50 Si un padre o medio hermano tiene MS
1 en 100 Si un primo tiene MS
1 en 1 000 Si el cónyuge tiene MS
1 en 1 000 Si ningún miembro de la familia tiene MS
La susceptibilidad a la MS es poligénica y cada gen contribuye con una cantidad relativamente pequeña al riesgo general. Las señales fuertes de
susceptibilidad en estudios amplios de mapas genómicos para el gen HLADRB1 en la región de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad
(MHC, major histocompatibility complex), de manera específica a HLADR15 (antes llamada DR2), señalan que esta asociación se acompaña de casi 10%
en el riesgo de padecer la enfermedad. Esta asociación HLA, que fue descrita por primera vez a principios de la década de 1970, sugiere que la MS es
una enfermedad autoinmunitaria específica para antígeno. Los estudios de asociación del genoma entero han identificado casi 230 variantes de
susceptibilidad para MS, cada una con un efecto individual pequeño en el riesgo de MS. Muchas de las variantes genéticas vinculadas con MS tienen
participación sabida en el sistema inmunitario adaptativo [p. ej., genes del receptor de interleucina (IL) 7 (CD127), el receptor de IL2 (CD25) y la
molécula LFA3 coestimulante de células T (CD58)]; algunas variantes influyen también en la susceptibilidad para el desarrollo de otras enfermedades
autoinmunitarias, además de MS. Las variantes identificadas hasta la fecha no tienen especificidad ni sensibilidad respecto a MS, estas, por el
momento, no son útiles para el diagnóstico o para anticipar la evolución de la enfermedad.
PATOGENIA
Patología
Desmielinización
Las lesiones nuevas de MS comienzan con un manguito perivenular de tipo inflamatorio a base de mononucleares, particularmente linfocitos T y
autoinmunitarias, además de MS. Las variantes identificadas hasta la fecha no tienen especificidad ni sensibilidad respecto a MS, estas, por el
momento, no son útiles para el diagnóstico o para anticipar la evolución de la enfermedad.
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PATOGENIA
Patología
Desmielinización
Las lesiones nuevas de MS comienzan con un manguito perivenular de tipo inflamatorio a base de mononucleares, particularmente linfocitos T y
macrófagos que también infiltran la sustancia blanca vecina. Se transgrede la barrera hematoencefálica (BBB, bloodbrain barrier) en los sitios de
inflamación, pero a diferencia de la vasculitis, se conserva y queda indemne la pared vascular. En el borde anterior de las lesiones se observa gran
número de células CD8 citotóxicas. También se advierte afectación del sistema inmunitario humoral; una cantidad reducida de linfocitos B infiltran el
sistema nervioso, y en las vainas de mielina en degeneración aparecen autoanticuerpos específicos de dicha sustancia y el complemento es activado.
Las áreas bien delineadas de desmielinización son el sello patológico distintivo de las lesiones de la MS y al inicio de la lesión quística hay indicios de
degeneración de mielina. Aunque es típico que los axones permanezcan intactos, a veces se observa destrucción axonal parcial o completa, en
especial con las lesiones muy inflamatorias. En algunas lesiones, los oligodendrocitos supervivientes o aquellos que se diferencian a partir de células
precursoras pueden producir desmielinización parcial de los axones desnudos residuales, produciendo lo que se conoce como placas de sombra. Sin
embargo, en muchas lesiones existen precursores oligodendrocíticos, pero no se diferencian hasta formar células maduras productoras de mielina.
Por lo tanto, una meta terapéutica importante es fomentar la remielinización para proteger a los axones. Conforme evolucionan las lesiones, existe
proliferación prominente de astrocitos (gliosis), y el término esclerosis se refiere a estas placas glióticas con textura de caucho o endurecida en la
necropsia.
NEURODEGENERACIÓN
En cada nueva lesión de MS hay daño a los axones; la pérdida acumulativa de axones parece ser la principal causa de incapacidad neurológica
progresiva e irreversible en la MS. Hasta 70% de los axones se pierde en los haces corticoespinales laterales (p. ej., motores) en pacientes con
paraparesia avanzada por MS. La desmielinización puede producir un menor apoyo trófico para los axones, redistribución de los conductos iónicos y
desestabilización de los potenciales de acción de membrana. Los axones se pueden adaptar al inicio, pero finalmente ocurre degeneración distal y
retrógrada (axonopatía por degeneración “retrógrada”).
Los indicios apoyan la participación de uno o probablemente más de los siguientes mecanismos en la MS progresiva. Las placas activas crónicas son
lesiones prexistentes de materia blanca que exhiben evidencia de inflamación persistente, pérdida axonal progresiva y expansión concéntrica gradual,
con gran número de células de la microglia en el borde anterógrado de las lesiones crecientes pero sin desorganización de BBB. Los estudios recientes
en MS progresiva resaltan que la lesión primaria a la corteza cerebral tiene una participación importante. En la MS son frecuentes las placas corticales,
pero no suelen observarse en la MRI; a veces se extienden en sentido superior desde lesiones de la sustancia blanca adyacente o bien se ubican dentro
de la corteza o debajo de la piamadre. Los folículos linfoides ectópicos son conjuntos de linfocitos B, T y células plasmáticas situadas en la porción
superficial de las meninges, sobre todo cubriendo a los surcos corticales profundos; también se observan conjuntos similares en los espacios
perivasculares; los folículos linfoides ectópicos están vinculados desde el puntos de vista topográfico con desmielinización de fondo y pérdida
neuronal en la corteza cerebral y se cree que ciertos factores difusibles de estas células linfoides gobiernan la desmielinización cortical subpial y la
neurodegeneración. La muerte axónica y neuronal puede ser consecuencia de excitotoxicidad mediada por glutamato, lesión oxidativa, acumulación
de hierro, insuficiencia mitocondrial o combinaciones de estas, que ocurren como consecuencia del daño por radicales libres o por acumulación o
deleción en el DNA mitocondrial.
En la MS recidivante, la inflamación se relaciona con la infiltración focal de linfocitos y monocitos en el parénquima perivenular relacionada con la
alteración de la BBB y la desmielinización activa. En contraste, la inflamación en la MS progresiva es más difusa y se caracteriza por activación
microglial diseminada en grandes áreas de sustancia blanca, relacionadas con tinción de mielina disminuida y lesión axónica (“sustancia blanca
sucia”). Los astrocitos activados inducidos por la microglia también pueden contribuir al daño tisular (cap. 425). Estas observaciones implican que
hay inflamación continua debajo de una BBB parcialmente reparada en muchos pacientes con MS progresiva, y este rasgo podría explicar la
incapacidad de las inmunoterapias que no cruzan la BBB para beneficiar a los pacientes con MS progresiva.
Fisiología
La conducción nerviosa en los axones mielínicos se realiza de manera saltatoria, lo cual significa que el impulso brinca de un nódulo de Ranvier al
siguiente sin despolarizar la membrana axónica sobre la cual está la vaina de mielina en la zona internodal (fig. 444–2). Esto hace posible velocidades
de conducción considerablemente mayores (alrededor de 70 m/s) que las bajas velocidades (alrededor de 1 m/s) generadas en la propagación
continua en nervios amielínicos. Hay bloqueo de la conducción cuando el impulso nervioso no puede atravesar el segmento desmielinizado; esto se
observa cuando la membrana del axón en reposo se hiperpolariza por la exposición de los conductos de potasio dependientes de voltaje que
normalmente están ocultos debajo de la vaina de mielina. El fenómeno desmielinizante a menudo causa un bloqueo de conducción temporal, antes
de que los conductos del sodio (concentrados originalmente en los nódulos) tengan la posibilidad de redistribuirse en el axón desnudo (sin mielina)
Fisiología
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La conducción nerviosa en los axones mielínicos se realiza de manera saltatoria, lo cual significa que el impulso brinca de un nódulo de Ranvier al
siguiente sin despolarizar la membrana axónica sobre la cual está la vaina de mielina en la zona internodal (fig. 444–2). Esto hace posible velocidades
de conducción considerablemente mayores (alrededor de 70 m/s) que las bajas velocidades (alrededor de 1 m/s) generadas en la propagación
continua en nervios amielínicos. Hay bloqueo de la conducción cuando el impulso nervioso no puede atravesar el segmento desmielinizado; esto se
observa cuando la membrana del axón en reposo se hiperpolariza por la exposición de los conductos de potasio dependientes de voltaje que
normalmente están ocultos debajo de la vaina de mielina. El fenómeno desmielinizante a menudo causa un bloqueo de conducción temporal, antes
de que los conductos del sodio (concentrados originalmente en los nódulos) tengan la posibilidad de redistribuirse en el axón desnudo (sin mielina)
(fig. 444–2). Al final, la redistribución permite la propagación continua de potenciales de acción nerviosos en todo el segmento desmielinizado. El
bloqueo de conducción es incompleto y afecta las series de impulsos de alta frecuencia, pero no los de baja frecuencia. Es posible un bloqueo de
conducción variable cuando hay hipertermia corporal o alteraciones metabólicas y puede explicar algunas fluctuaciones (típicas de la MS) de una hora
a otra, o en caso de fiebre o ejercicio. Tiene lugar lentificación de la conducción cuando los segmentos desmielinizados se reorganizan para permitir la
propagación continua de impulsos nerviosos (conducción lenta).
FIGURA 444–2
Conducción nerviosa en axones mielinizados y desmielinizados. A . Conducción saltatoria en axones mielinizados que tiene lugar cuando el
impulso nervioso brinca de un nódulo de Ranvier al siguiente. Los conductos del sodio (interrupciones de la línea negra continua) están concentrados
en los nódulos en donde se realiza la despolarización axónica. B. Después de la desmielinización, conductos del sodio adicionales se redistribuyen en
el axón y con ello permiten la propagación continua del potencial de acción del nervio en esa zona a pesar de la ausencia de mielina.
INMUNOLOGÍA
Los conceptos actuales de la patogenia de MS sugieren una respuesta autoinmunitaria proinflamatoria dirigida contra un componente de la mielina
del SNC y quizá contra otros elementos neurales.
LINFOCITOS T AUTORREACTIVOS
La proteína básica de mielina (MBP, myelin basic protein), una proteína intracelular que participa en la compactación de mielina, es un antígeno
importante de los linfocitos T en la encefalomielitis alérgica experimental (EAE, experimental allergic encephalomyelitis), un modelo de laboratorio y
probablemente también en MS en seres humanos. Se han identificado linfocitos T activados, reactivos contra MBP en la sangre, líquido
cefalorraquídeo (LCR) y en el interior de las lesiones de MS. La proteína HLADR15 asociada a la MS se une con gran afinidad al fragmento de MBP
(constituido por 89 a 96 aminoácidos), una proteína que estimula la respuesta de los linfocitos T. Es posible que dos poblaciones diferentes de
linfocitos T proinflamatorios medien la autoinmunidad en MS. Los linfocitos T colaboradores de tipo 1 (TH1) producen interferón γ (IFNγ) y
constituyen una población efectora fundamental. Las citocinas TH1, en que se incluye la interleucina (IL) 2, el factor de necrosis tumoral (TNF) α y el
interferón (IFN) γ, participan en la activación y mantenimiento de la respuesta autoinmunitaria, y tanto el TNFα como el IFNγ pueden inducir lesión
directa de los oligodendrocitos o de la membrana mielínica. Como se menciona antes, existen linfocitos T citotóxicos CD8 en los bordes activos de las
lesiones crecientes de MS y al parecer las células CD8 activadas poseen mayor reactividad contra los antígenos de la mielina en los pacientes con MS.
AUTOINMUNIDAD HUMORAL
probablemente también en MS en seres humanos. Se han identificado linfocitos T activados, reactivos contra MBP en la sangre, líquido
cefalorraquídeo (LCR) y en el interior de las lesiones de MS. La proteína HLADR15 asociada a la MS se une con gran afinidad al fragmento de MBP
(constituido por 89 a 96 aminoácidos), una proteína que estimula la respuesta de los linfocitos T. Es posible que dos poblaciones diferentes de
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linfocitos T proinflamatorios medien la autoinmunidad en MS. Los linfocitos T colaboradores de tipo 1 (TH1) producen interferón γ (IFNγ) y
constituyen una población efectora fundamental. Las citocinas TH1, en que se incluye la interleucina (IL) 2, el factor de necrosis tumoral (TNF) α y el
interferón (IFN) γ, participan en la activación y mantenimiento de la respuesta autoinmunitaria, y tanto el TNFα como el IFNγ pueden inducir lesión
directa de los oligodendrocitos o de la membrana mielínica. Como se menciona antes, existen linfocitos T citotóxicos CD8 en los bordes activos de las
lesiones crecientes de MS y al parecer las células CD8 activadas poseen mayor reactividad contra los antígenos de la mielina en los pacientes con MS.
AUTOINMUNIDAD HUMORAL
También parece ser necesaria la activación de los linfocitos B y la respuesta de anticuerpos para el desarrollo pleno de las lesiones de
desmielinización, como lo demuestra la eficacia de los tratamientos a base de linfocitos B en todos los tipo de MS (véase adelante “Tratamiento”). En
las lesiones de MS se observan poblaciones clonales restringidas de linfocitos B de memoria activados, con exposición al antígeno y células
plasmáticas, en estructuras similares a los folículos linfoides recubriendo las meninges sobre la corteza cerebral, así como en el líquido
cefalorraquídeo. Poblaciones clonales similares o idénticas se encuentran en cada compartimiento, lo que indica una respuesta de linfocitos B muy
dirigida que ocurre localmente en el SNC en casos de MS. Los autoanticuerpos específicos contra mielina, algunos dirigidos contra las proteínas de
mielina extracelular, glucoproteínas de mielina de oligodendrocitos (MOG, myelin oligodendrocyte glycoprotein), se han detectado unidos a restos de
vesículas de mielina en placas de MS. En el líquido cefalorraquídeo, la elevación de las concentraciones de inmunoglobulinas de síntesis local y de
anticuerpos oligoclonales derivados de linfocitos B clonales restringidos al SNC y células plasmáticas, también son características de MS. El tipo de
bandas oligoclonales es singular para cada individuo e intenta identificar los objetivos de estos anticuerpos, lo que ha carecido de éxito en gran
medida, al parecer reconocen diversas disposiciones de antígenos, incluidas las proteínas intracelulares universales. Por tanto, aunque las OCB
intratecales y la síntesis intratecal elevada de inmunoglobulinas son características de la MS, aún se desconoce su participación en la patogenia de la
enfermedad.
La información más reciente sugiere que la célula presentadora de antígeno (APC, antigen presenting cell) de los linfocitos B explica su participación
en la patogenia de la MS. Cabe señalar que los fragmentos de los autopéptidos derivados de las proteínas HLADR2 enlazan moléculas DR2 íntegras en
los linfocitos B y sirven como antígenos para presentarlas a los linfocitos T. Los linfocitos T CD4+ de memoria derivadas del LCR respondieron a estos
autopéptidos unidos a las moléculas DR2 y, en algunos casos, estos autoéptidos tuvieron reacciones cruzadas con los antígenos de mielina, la
proteína 2 liberadora de RAS guanilo (RASGRP2), antes considerada probable autoantígeno de linfocitos T en la MS, EBV y Akermansia mucinifila,
bacteria comensal del intestino vinculada con la disbiosis en los pacientes con MS. Por lo tanto, las proteínas HLA vinculadas a la MS contienen
fragmentos que pueden desencadenar la autoinmunidad a través de mimetismo molecular con autoantígenos virales, bacterianos o desde la
superficie celular.
DIAGNÓSTICO
No se dispone de un método definitivo para diagnosticar MS. Los criterios diagnósticos de MS clínicamente definida exigen documentar dos o más
episodios de síntomas y dos o más signos que reflejen alteraciones en los fascículos de sustancia blanca anatómicamente no vecinos del SNC (cuadro
444–3). Los síntomas deben durar más de 24 h y surgir como episodios separados por un mes o más. En pacientes que tienen solo uno de los dos
signos necesarios en la exploración neurológica, el segundo puede documentarse como una prueba anormal, como MRI o potenciales provocados
(EP, evoked potentials). De la misma forma, en el esquema diagnóstico más reciente, el segundo episodio clínico (en el tiempo) puede apoyarse
solamente en los datos de la MRI, que consisten en el desarrollo de nuevas lesiones focales en la sustancia blanca en la MRI o en la presencia
simultánea de lesiones con reforzamiento y lesiones sin reforzamiento en una ubicación asintomática. En personas que experimentan evolución
gradual de su discapacidad durante seis meses o más sin recurrencias sobreañadidas, se puede recurrir a la cuantificación de IgG intrarraquídea y
métodos visuales de EP para corroborar el diagnóstico de PPMS.
CUADRO 444–3
Criterios diagnósticos para esclerosis múltiple
PRESENTACIÓN CLÍNICA DATOS ADICIONALES PARA EL DIAGNÓSTICO
Dos o más crisis; evidencia clínica objetiva de dos o más lesiones o evidencia Ninguno
clínica objetiva de una lesión con evidencia razonable en los antecedentes
de un ataque previo.
Dos o más crisis; evidencia clínica objetiva de una lesión Diseminación espacial, demostrada por ≥ 1 lesión T2 en la MRI al menos en
CAPÍTULO 444: Esclerosis múltiple, Bruce A. C. Cree; Stephen L. Hauser 2 de 4 regiones típicas de MS en el SNC (periventricular, yuxtacortical,Page 9 / 31
infratentorial o medular)
O
Esperar un ataque clínico adicional que afecte un sitio distinto en el
Dos o más crisis; evidencia clínica objetiva de dos o más lesiones o evidencia Ninguno Universidad Libre Barranquilla
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clínica objetiva de una lesión con evidencia razonable en los antecedentes
de un ataque previo.
Dos o más crisis; evidencia clínica objetiva de una lesión Diseminación espacial, demostrada por ≥ 1 lesión T2 en la MRI al menos en
2 de 4 regiones típicas de MS en el SNC (periventricular, yuxtacortical,
infratentorial o medular)
O
Esperar un ataque clínico adicional que afecte un sitio distinto en el
SNC
Una crisis; evidencia clínica objetiva de dos o más lesiones Diseminación temporal, demostrada por
Presencia simultánea de lesiones intensificadas con gadolinio y
lesiones no intensificadas asintomáticas en cualquier momento
O
Nueva lesión T2 y/o intensificada con gadolinio en la MRI de
seguimiento, al margen del momento de aparición respecto a la
imagen basal
O
Esperar una segunda crisis clínica
Una crisis; evidencia clínica objetiva de una lesión (síndrome clínico aislado) Diseminación espacial y temporal, demostrada por:
Para diseminación espacial
≥ 1 lesión T2 al menos en 2 de 4 regiones típicas de MS en el SNC
(periventricular, yuxtacortical, infratentorial o medular)
O
Esperar una segunda crisis clínica que afecte un sitio distinto en el
SNC
Y
Para diseminación temporal
Presencia simultánea de lesiones intensificadas con gadolinio y
lesiones no intensificadas asintomáticas en cualquier momento
O
Nueva lesión T2 y/o intensificada con gadolinio en la MRI de
seguimiento, al margen del momento de aparición respecto a la
imagen basal
O
Esperar un segundo ataque clínico
Progresión neurológica insidiosa sugestiva de MS (PPMS) 1 año de progresión de la enfermedad (determinado en forma
retrospectiva o prospectiva)
MÁS
2 de los 3 criterios siguientes
Evidencia de diseminación espacial en el cerebro con base en ≥ 1
lesiones T2+ en regiones características de MS: periventricular,
yuxtacortical o infratentorial
Evidencia de diseminación espacial en la médula espinal basada en ≥
2 T2+ lesiones en la médula
LCR positivo (evidencia de enfoque isoeléctrico de bandas
Downloaded 2022921 6:24 A Your IP is 8.9.36.176 oligoclonales o aumento del índice de IgG)
SNC, sistema nervioso central; LCR, líquido cefalorraquídeo; MRI, imagen por resonancia magnética; PPMS, esclerosis múltiple progresiva primaria.
Evidencia de diseminación espacial en el cerebro con base en ≥ 1
lesiones T2+ en regiones características de MS: periventricular,
yuxtacortical o infratentorial Access Provided by:
Evidencia de diseminación espacial en la médula espinal basada en ≥
2 T2+ lesiones en la médula
LCR positivo (evidencia de enfoque isoeléctrico de bandas
oligoclonales o aumento del índice de IgG)
SNC, sistema nervioso central; LCR, líquido cefalorraquídeo; MRI, imagen por resonancia magnética; PPMS, esclerosis múltiple progresiva primaria.
Fuente: reproducido con autorización de AJ Thompson et al.: Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revision of the McDonald criteria. Lancet Neurol 17:162, 2018.
ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS
Resonancia magnética
La MRI ha revolucionado el diagnóstico y tratamiento de las MS (fig. 444–3); en más de 95% de los enfermos se detectan anomalías características
aunque más del 90% de las lesiones visualizadas por MRI son asintomáticas. Hay un incremento en la permeabilidad vascular por interrupción de la
barrera hematoencefálica, que se identifica por la fuga del gadolinio (Gd) intravenoso al interior del parénquima cerebral. Esta fuga aparece
tempranamente en la evolución de una lesión por MS y es un marcador útil de inflamación. El contraste por gadolinio persiste alrededor de un mes, y
la placa residual de MS se torna visible por periodos indefinidos en la forma de un área focal de hiperintensidad (lesión) en el estudio de espíneco
(ponderado en T2) y de densidad protónica. A menudo, las lesiones están orientadas en sentido perpendicular a la superficie ventricular y
corresponden a un perfil patológico de desmielinización perivenosa (dedos de Dawson). Las lesiones son multifocales en encéfalo, tronco del
encéfalo y médula espinal. Lesiones de más de 6 mm ubicadas en el cuerpo calloso, sustancia blanca periventricular, tronco del encéfalo, cerebelo o
médula espinal son de particular utilidad para el diagnóstico. En el cuadro 444–3 se muestran los criterios actuales para el uso de MRI en el diagnóstico
de MS.
FIGURA 444–3
Signos de MS detectados por MRI. A . Imagen del primer eco axial obtenida de la secuencia ponderada en T2, que muestra múltiples anomalías
con señales brillantes en la sustancia blanca, signo típico de MS. B. Imagen sagital de FLAIR ponderada en T2 en donde se ha suprimido la señal
acentuada del LCR. Este líquido genera una imagen oscura, en tanto que las zonas de edema o desmielinización del cerebro generan una señal
acentuada, como se muestra aquí en el cuerpo calloso (flechas). Las lesiones en la porción anterior de este cuerpo son frecuentes en la MS y raras en
las vasculopatías. C . Imagen espíneco rápida sagital ponderada en T2 de la porción torácica de la columna, que muestra una lesión fusiforme de gran
intensidad en el tramo medio. D . Imagen sagital ponderada en T1 obtenida después de administrar ácido dietilenotriaminopentaacético (DTPA) con
gadolinio por vía endovenosa, en la que se observan zonas focales en que se ha transgredido la barrera hematoencefálica, identificada por regiones
con gran intensidad de señal (flechas).
las vasculopatías. C . Imagen espíneco rápida sagital ponderada en T2 de la porción torácica de la columna, que muestra una lesión fusiforme de gran
intensidad en el tramo medio. D . Imagen sagital ponderada en T1 obtenida después de administrar ácido dietilenotriaminopentaacético (DTPA) con
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gadolinio por vía endovenosa, en la que se observan zonas focales en que se ha transgredido la barrera hematoencefálica, identificada por regiones
con gran intensidad de señal (flechas).
Los estudios de MRI en serie en la MS remitente recidivante temprana revelan que los brotes de actividad inflamatoria de la enfermedad son más
frecuentes de lo que se habría anticipado por la frecuencia de recaídas. Por tanto, en la MS temprana la mayor parte de la actividad de la enfermedad
es asintomática.
El volumen total de anormalidad en la señal T2 (la “carga de enfermedad”) muestra una correlación significativa (aunque débil) con la discapacidad
clínica. Las mediciones cuantitativas de atrofia cerebral y medular son evidencia de lesión tisular difusa y tienen una relación más fuerte con
mediciones de discapacidad o MS progresiva. Los estudios de MRI en serie también indican que la atrofia cerebral total progresiva ocurre incluso en la
MS muy temprana y continúa durante toda la evolución de la enfermedad. Alrededor de 33% de las lesiones con reforzamiento en T2 tienen el aspecto
de zonas hipointensas (agujeros negros) en los estudios ponderados en T1. Los agujeros negros pueden constituir un marcador mejor de la
desmielinización irreversible y la pérdida axónica que las hiperintensidades T2, aunque incluso este índice cuantitativo depende del momento en que
se captura la imagen (p. ej., la mayor parte de las lesiones agudas con reforzamiento en T2 con contraste de gadolinio muestran oscurecimiento en
T1).
Potenciales provocados (evocados)
La cuantificación de los potenciales provocados permite conocer la función en las vías aferentes del SNC (visual, auditiva y somatosensitiva) o
eferentes (motoras). La técnica utiliza un promedio por computadora para medir los potenciales eléctricos del SNC provocados por la estimulación
repetitiva de nervios periféricos escogidos o del encéfalo. El procedimiento aporta abundante información cuando las vías estudiadas no están
afectadas clínicamente. Por ejemplo, en la persona con un síndrome medular remitente y recurrente con deficiencia sensitiva en las extremidades
inferiores, los EP somatosensitivos anormales después de estimulación del nervio tibial posterior aportan escasa información nueva. En contraste, en
esta circunstancia la anormalidad en un EP visual permitiría diagnosticar MS clínicamente definida (cuadro 444–3). En 80 a 90% de las personas con MS
se identifican anomalías en una o más de las modalidades de los potenciales provocados. Las irregularidades en este estudio no son específicas de la
MS, aunque un dato que sugiere desmielinización es el retraso prolongado en la latencia de un componente específico de los EP (contrario a una
amplitud menor).
Líquido cefalorraquídeo (LCR)
Las anomalías en el LCR que se identifican en la MS incluyen pleocitosis de mononucleares y mayor concentración de IgG sintetizada de forma
repetitiva de nervios periféricos escogidos o del encéfalo. El procedimiento aporta abundante información cuando las vías estudiadas no están
afectadas clínicamente. Por ejemplo, en la persona con un síndrome medular remitente y recurrente con deficiencia sensitiva en las extremidades
inferiores, los EP somatosensitivos anormales después de estimulación del nervio tibial posterior aportan escasa información nueva. En contraste, en
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esta circunstancia la anormalidad en un EP visual permitiría diagnosticar MS clínicamente definida (cuadro 444–3). En 80 a 90% de las personas con MS
se identifican anomalías en una o más de las modalidades de los potenciales provocados. Las irregularidades en este estudio no son específicas de la
MS, aunque un dato que sugiere desmielinización es el retraso prolongado en la latencia de un componente específico de los EP (contrario a una
amplitud menor).
Líquido cefalorraquídeo (LCR)
Las anomalías en el LCR que se identifican en la MS incluyen pleocitosis de mononucleares y mayor concentración de IgG sintetizada de forma
intratecal. Por lo general, la proteína total del LCR es normal o levemente elevada. Varias fórmulas permiten diferenciar la IgG sintetizada de manera
intratecal de la que ha penetrado pasivamente en el SNC desde el suero. Una fórmula (índice de IgG del LCR) expresa la relación de IgG/albúmina en el
LCR, dividida entre la misma relación en el suero. La tasa de síntesis de IgG utiliza cuantificaciones de IgG y albúmina en suero y líquido
cefalorraquídeo para calcular la tasa de síntesis de IgG por el SNC. La cuantificación de las bandas oligoclonales (OCB, oligoclonal bands) en el LCR
también valora la producción intrarraquídea de IgG. En > 90% de las personas con MS se detectan dos o más de estas bandas, que no aparecen en una
muestra de suero emparejada.. Estas pueden no aparecer al inicio de la MS y en ciertos pacientes aumenta el número de bandas con el paso del
tiempo.
Aparece pleocitosis leve en el LCR (más de 5 células/μL) en alrededor de 25% de los enfermos, por lo general sujetos jóvenes con RMS. La pleocitosis
que excede de 75 células/μL, la presencia de leucocitos polimorfonucleares o una concentración proteínica mayor de 1.0 g/L (mayor de 100 mg/100
mL) en el LCR debe sugerir que la persona quizá no tenga MS.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Hay que pensar siempre en la posibilidad de que exista otra patología (cuadro 444–4), en particular cuando: 1) los síntomas se localizan
exclusivamente en la fosa posterior, la unión craneocervical o la médula espinal; 2) el paciente tiene < 15 o > 60 años de edad; 3) el trastorno clínico es
progresivo desde el comienzo; 4) la persona nunca experimentó síntomas de la vista, sensitivos o de la vejiga, o 5) los datos de métodos de laboratorio
(MRI, LCR o EP) son atípicos. En forma semejante, los síntomas poco comunes o raros en casos de MS (como afasia, parkinsonismo, corea, demencia
aislada, atrofia muscular acentuada, neuropatía periférica, pérdida episódica de la conciencia, fiebre, cefalea, convulsiones o coma) deben intensificar
la sospecha de que quizá exista otra entidad patológica. El diagnóstico suele ser difícil en personas cuyo comienzo fue rápido o explosivo (similar a un
ictus) o con síntomas leves y datos normales en la exploración neurológica. En raras ocasiones la inflamación y el edema acentuado producen una
tumoración que se parece a un tumor primario o metastásico. Los trastornos probablemente que podrían confundirse con MS incluyen la
neuromielitis óptica (cap. 437), sarcoidosis, trastornos vasculares (lo que incluye síndrome antifosfolípido y vasculitis) y, rara vez linfoma del SNC y
todavía más rara vez con infecciones como sífilis o enfermedad de Lyme. Los métodos específicos necesarios para descartar otros diagnósticos
(enfermedades alternativas) variarán con la situación clínica; sin embargo, probablemente sea necesario medir la velocidad de eritrosedimentación, la
concentración de B12 en suero, anticuerpos antinucleares (ANA) y anticuerpos treponémicos en todos los individuos en quienes se sospeche MS.
CUADRO 444–4
Trastornos que se parecen a la esclerosis múltiple
Arteriopatía cerebral dominante autosómica, infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL)
Deficiencia de vitamina B12
Encefalomielitis diseminada aguda (ADEM)
Enfermedad de Behçet
Enfermedad de Lyme
Ictus y enfermedad cerebrovascular isquémicos
Infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
Leucodistrofias congénitas (como suprarrenoleucodistrofia, leucodistrofia metacromática)
Lupus eritematoso generalizado y enfermedades similares del tejido conjuntivo
Malformaciones vasculares (en particular fístulas AV en la duramadre columnar)
neuromielitis óptica (cap. 437), sarcoidosis, trastornos vasculares (lo que incluye síndrome antifosfolípido y vasculitis) y, rara vez linfoma del SNC y
todavía más rara vez con infecciones como sífilis o enfermedad de Lyme. Los métodos específicos necesarios para descartar otros diagnósticos
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(enfermedades alternativas) variarán con la situación clínica; sin embargo, probablemente sea necesario medir la velocidad de eritrosedimentación, la
concentración de B12 en suero, anticuerpos antinucleares (ANA) y anticuerpos treponémicos en todos los individuos en quienes se sospeche MS.
CUADRO 444–4
Trastornos que se parecen a la esclerosis múltiple
Arteriopatía cerebral dominante autosómica, infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL)
Deficiencia de vitamina B12
Encefalomielitis diseminada aguda (ADEM)
Enfermedad de Behçet
Enfermedad de Lyme
Ictus y enfermedad cerebrovascular isquémicos
Infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
Leucodistrofias congénitas (como suprarrenoleucodistrofia, leucodistrofia metacromática)
Lupus eritematoso generalizado y enfermedades similares del tejido conjuntivo
Malformaciones vasculares (en particular fístulas AV en la duramadre columnar)
Miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica y episodios similares a ictus (MELAS)
Neoplasias (como linfoma, glioma, meningioma)
Neuropatía óptica isquémica (arterítica y no arterítica)
Paraparesia espástica tropical (infección por HTLV1/2)
Sarcoidosis
Sífilis
Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos
Síndrome de Sjögren
Vasculitis (primarias del SNC o de otro tipo)
HTLV, Virus linfotrópico de linfocitos T del ser humano; AV, arteriovenosa; SNC, sistema nervioso central.
PRONÓSTICO
La mayoría de los enfermos con MS presenta discapacidad neurológica progresiva. En estudios más antiguos, realizados antes de que las terapias
modificadoras de la enfermedad estuviesen disponibles, 15 años después del inicio, solo 20% de los pacientes no tendrá limitaciones funcionales;
50% habrá avanzado hasta SPMS y necesitará auxilio para desplazarse; además, se sabe que 25 años después del inicio, alrededor de 80% del grupo
de pacientes con MS alcanzó este grado de discapacidad. El pronóstico a largo plazo para la MS no tratada parece haber mejorado en años recientes, y
la transición de RMS a SPMS ahora ocurre con una tasa anual aproximada de 1%, comparada con el 2% a 3% en la era anterior al tratamiento. Es casi
seguro que esta mejoría se deba, al menos en parte, al uso difundido de tratamientos modificadores de la enfermedad para la RMS y se espera que el
pronóstico siga mejorando mientras se usan los fármacos muy eficaces en etapas tempranas de la enfermedad.
Aunque es difícil establecer el pronóstico en un individuo, algunas manifestaciones clínicas sugieren un pronóstico más favorable. Incluyen neuritis
La mayoría de los enfermos con MS presenta discapacidad neurológica progresiva. En estudios más antiguos, realizados antes de que las terapias
modificadoras de la enfermedad estuviesen disponibles, 15 años después del inicio, solo 20% de los pacientes no tendrá limitaciones funcionales;
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50% habrá avanzado hasta SPMS y necesitará auxilio para desplazarse; además, se sabe que 25 años después del inicio, alrededor de 80% del grupo
de pacientes con MS alcanzó este grado de discapacidad. El pronóstico a largo plazo para la MS no tratada parece haber mejorado en años recientes, y
la transición de RMS a SPMS ahora ocurre con una tasa anual aproximada de 1%, comparada con el 2% a 3% en la era anterior al tratamiento. Es casi
seguro que esta mejoría se deba, al menos en parte, al uso difundido de tratamientos modificadores de la enfermedad para la RMS y se espera que el
pronóstico siga mejorando mientras se usan los fármacos muy eficaces en etapas tempranas de la enfermedad.
Aunque es difícil establecer el pronóstico en un individuo, algunas manifestaciones clínicas sugieren un pronóstico más favorable. Incluyen neuritis
óptica o síntomas sensoriales como manifestaciones iniciales; menos de dos recaídas en el primer año de la enfermedad y mínima alteración después
de cinco años. Los factores que pronostican una evolución agresiva temprana de la enfermedad comprenden edad mayor cuando comienzan los
síntomas y mayor discapacidad y aparición de signos motores durante el primer año de la enfermedad. Por el contrario, los pacientes con ataxia del
tronco, temblor con la actividad, síntomas piramidales o enfermedad de evolución progresiva tienen una mayor probabilidad de sufrir incapacidad.
Posiblemente, los sujetos con una evolución favorable a largo plazo hayan tenido menos lesiones en MRI durante los años tempranos de la
enfermedad y tengan menos atrofia cerebral, y viceversa. Es importante mencionar que algunos pacientes con MS tienen una forma benigna de la
enfermedad y nunca sufren discapacidad neurológica. Se piensa que la posibilidad de MS benigna es < 10%. Los pacientes con MS benigna que 15
años después del inicio tienen exploración neurológica normal, probablemente seguirán igual.
En pacientes con el primer trastorno desmielinizante (es decir, un síndrome clínicamente aislado), la MRI del encéfalo aporta información pronóstica.
Si hay tres o más lesiones ponderadas en T2 típicas, el riesgo de que surja MS después de 20 años es alrededor de 80%. Por el contrario, si la MRI del
encéfalo es normal, la posibilidad de que ocurra MS es menor de 20%. De manera semejante, dos o más lesiones intensificadas con Gd en la
evaluación inicial son fuertemente predictivas de MS, lo mismo que la aparición de nuevas lesiones ponderadas en T2 o nueva intensificación por
gadolinio tres meses o más después del episodio.
Efectos del embarazo
Las mujeres embarazadas que tienen MS experimentan menos ataques de los previstos durante la gestación (especialmente en el último trimestre),
pero más ataques de los esperados en los primeros tres meses posparto. Al considerar en su totalidad el año del embarazo (nueve meses de
embarazo y tres meses posparto) no se modifica la evolución global de la enfermedad. Por ello, las decisiones en cuanto a procrear hijos se deben
hacer con base en: 1) el estado físico de la mujer; 2) la capacidad de cuidar a su hijo, y 3) la disponibilidad de apoyo social. El tratamiento que modifica
la enfermedad por lo general se interrumpe en el embarazo, aunque al parecer es pequeño el riesgo real que conlleva el empleo de interferones y
acetato de glatirámero (véase después en este capítulo).
TRATAMIENTO
El tratamiento de la MS se divide en varias categorías: 1) el tratamiento de las crisis agudas; 2) la administración de fármacos que modifican la
enfermedad y que reducen la actividad biológica de la MS, y 3) medidas sintomáticas. A la fecha no existen tratamientos que favorezcan la
remielinización o la reparación neural, pero se encuentran bajo investigación varios métodos prometedores.
La calificación del Expanded Disability Status Score (EDSS) es un índice ampliamente reconocido que refleja las deficiencias neurológicas en la MS
(cuadro 444–5). Muchos individuos con valores de EDSS menores de 3.5 tienen RMS, caminan normalmente y no están discapacitados; en cambio,
quienes muestran puntuaciones EDSS mayores de 4.0 tienen la forma progresiva de la enfermedad (SPMS o PPMS), deficiencias de la locomoción y
discapacidad ocupacional.
CUADRO 444–5
Sistemas de puntuación para esclerosis múltiple (MS)
Puntuación expandida del estado de discapacidad (EDSS)
0.0 = Exploración neurológica normal [todos los componentes de la prueba 5.5 = Persona ambulatoria que no necesita auxilio ni reposar en un tramo
están en el grado 0 de estado funcional (FS)] de casi 100 m
1.0 = No hay discapacidad, signos mínimos en un FS (es decir, grado 1) 6.0 = Se necesita auxilio unilateral para caminar 100 m con lapsos de
1.5 = No hay discapacidad, signos mínimos en varios FS (más de un grado 1) reposo o sin ellos
2.0 = Discapacidad mínima en un FS (un FS de grado 2, otros de grado 0 o 1) 6.5 = Se necesita auxilio bilateral constante para caminar 20 m sin reposar
2.5 = Mínima discapacidad en dos FS (dos FS de grado 2, otros en 0 o 1) 7.0 = Imposibilidad de caminar más de 5 m incluso con auxilio; persona en
3.0 = Moderada discapacidad en un FS (un FS de grado 3, otras en 0 o 1) o silla de ruedas obligadamente; conduce por sí mismo la silla y cambia de
discapacidad leve en tres o cuatro FS (tres o cuatro FS de grado 2; otros en 0 sitio solo Page 15 / 31
o 1) aunque la persona es totalmente ambulatoria 7.5 = No puede caminar más que pocos pasos; obligadamente requiere de
3.5 = Persona totalmente ambulatoria, pero con discapacidad moderada en silla de ruedas; puede necesitar auxilio para cambios de sitio o
0.0 = Exploración neurológica normal [todos los componentes de la prueba 5.5 = Persona ambulatoria que no necesita auxilio ni reposar en un tramo
están en el grado 0 de estado funcional (FS)] de casi 100 m Universidad Libre Barranquilla
1.0 = No hay discapacidad, signos mínimos en un FS (es decir, grado 1) 6.0 = Se necesita auxilio unilateral para caminar 100 m con lapsos de
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1.5 = No hay discapacidad, signos mínimos en varios FS (más de un grado 1) reposo o sin ellos
2.0 = Discapacidad mínima en un FS (un FS de grado 2, otros de grado 0 o 1) 6.5 = Se necesita auxilio bilateral constante para caminar 20 m sin reposar
2.5 = Mínima discapacidad en dos FS (dos FS de grado 2, otros en 0 o 1) 7.0 = Imposibilidad de caminar más de 5 m incluso con auxilio; persona en
3.0 = Moderada discapacidad en un FS (un FS de grado 3, otras en 0 o 1) o silla de ruedas obligadamente; conduce por sí mismo la silla y cambia de
discapacidad leve en tres o cuatro FS (tres o cuatro FS de grado 2; otros en 0 sitio solo
o 1) aunque la persona es totalmente ambulatoria 7.5 = No puede caminar más que pocos pasos; obligadamente requiere de
3.5 = Persona totalmente ambulatoria, pero con discapacidad moderada en silla de ruedas; puede necesitar auxilio para cambios de sitio o
un FS (uno grado 3) y uno o dos FS de grado 2; o dos FS de grado 3, o cinco FS transferencia
de grado 2 (otros en 0 o 1) 8.0 = Persona confinada esencialmente a la cama o silla de ruedas o que
4.0 = Persona ambulatoria que no necesita auxilio ni reposar en un tramo de apenas se desplaza en esta última, pero fuera del lecho la mayor parte
casi 500 m del día; aún es autosuficiente en muchas de las funciones de atención
4.5 = Persona ambulatoria que no necesita auxilio ni reposar en un tramo de personal; por lo general usa eficazmente los brazos
casi 300 m 8.5 = Persona confinada esencialmente a la cama gran parte del día;
5.0 = Persona ambulatoria que no necesita auxilio ni reposar en un tramo de retiene todavía parte del uso eficaz de los brazos y puede desempeñar
casi 200 m algunas funciones de cuidado personal
9.0 = Persona en cama, totalmente dependiente; se puede comunicar y
comer
9.5 = Individuo en cama, totalmente dependiente que no puede
comunicarse ni comer
10.0 = Fallecimiento por MS
Puntuación del estado funcional (FS)
A. Funciones piramidales 5 = Pérdida (esencialmente) de la sensación en 1 o 2 extremidades, o
0 = Normal disminución moderada del sentido del tacto o el dolor, y/o pérdida de la
1 = Signos anormales sin discapacidad propiocepción en casi todo el cuerpo por debajo de la cabeza
2 = Discapacidad mínima 6 = Se pierde esencialmente la sensación por debajo de la cabeza
3 = Paraparesias o hemiparesias leves o moderadas o monoparesia E. Defecación y micción
acentuada 0 = Normal
4 = Paraparesias o hemiparesias acentuadas, tetraparesias moderadas o 1 = Urgencia, dificultad para el inicio de la micción o retención leve
monoplejía 2 = Urgencia, dificultad para iniciar la micción, retención fecal o urinaria
5 = Paraplejía, hemiplejía o tetraparesia acentuada leve o incontinencia urinaria rara
6 = Tetraplejía 3 = Incontinencia urinaria frecuente
B. Funciones cerebelosas 4 = Necesidad de sonda vesical casi constante
0 = Normal 5 = Pérdida de la función vesical
1 = Signos anormales sin discapacidad 6 = Pérdida de las funciones vesical y rectal
2 = Ataxia leve F. Funciones visuales (u ópticas)
3 = Ataxia troncal o de extremidades moderada 0 = Normal
4 = Ataxia acentuada de todas las extremidades 1 = Escotoma con agudeza visual (corregida) que excede 20/30
5 = Incapaz de realizar movimientos coordinados a causa de la ataxia 2 = Ojo peor con escotoma con agudeza visual máxima (corregida) de
C. Funciones del tronco encefálico 20/30 a 20/59
0 = Normal 3 = Ojo peor con gran escotoma o disminución moderada de los campos
1 = Signos únicamente visuales, pero con agudeza visual máxima (corregida) de 20/60 a 20/99
2 = Nistagmo moderado u otra discapacidad leve 4 = Ojo peor con notable disminución de campos visuales y agudeza
3 = Nistagmo acentuado, debilidad acentuada de músculos extraoculares o máxima (corregida) de 20/100 a 20/200; grado 3 y además agudeza
discapacidad moderada de otros pares craneales máxima del mejor ojo de 20/60 o menor
4 = Disartria u otra discapacidad acentuada 5 = Ojo peor con agudeza visual máxima (corregida) menor de 20/200;
5 = Incapacidad de deglutir o hablar grado 4 y además agudeza máxima del ojo mejor de 20/60 o menos
D. Funciones sensitivas 6 = Grado 5 y además agudeza visual máxima del ojo mejor de 20/60 o
0 = Normal menos
1 = Disminución únicamente del sentido de la vibración o el dibujo de figuras G. Funciones cerebrales (o mentales)
en una o dos extremidades 0 = Normal
2 = Disminución leve en el sentido del tacto, del dolor o del sentido de la 1 = Solo alteraciones del estado de ánimo (no afectan la puntuación
posición, y disminución moderada del sentido de la vibración en 1 o 2 EDSS) Page 16 / 31
extremidades, o disminución sola del sentido de vibración en 3 o 4 2 = Disminución leve en los procesos mentales
extremidades 3 = Disminución moderada de los procesos mentales
4 = Disartria u otra discapacidad acentuada 5 = Ojo peor con agudeza visual máxima (corregida) menor de 20/200;
5 = Incapacidad de deglutir o hablar Universidad Libre Barranquilla
grado 4 y además agudeza máxima del ojo mejor de 20/60 o menos
D. Funciones sensitivas 6 = Grado 5 y además agudeza visual máxima del ojo mejor de 20/60 o
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0 = Normal menos
1 = Disminución únicamente del sentido de la vibración o el dibujo de figuras G. Funciones cerebrales (o mentales)
en una o dos extremidades 0 = Normal
2 = Disminución leve en el sentido del tacto, del dolor o del sentido de la 1 = Solo alteraciones del estado de ánimo (no afectan la puntuación
posición, y disminución moderada del sentido de la vibración en 1 o 2 EDSS)
extremidades, o disminución sola del sentido de vibración en 3 o 4 2 = Disminución leve en los procesos mentales
extremidades 3 = Disminución moderada de los procesos mentales
3 = Disminución moderada del sentido del tacto, el dolor o la posición, y/o 4 = Disminución acentuada de los procesos mentales
pérdida esencial del sentido de vibración de 1 o 2 extremidades, o 5 = Síndrome encefálico crónico: profundo o persona incompetente
disminución leve del sentido del tacto o del dolor, y/o disminución
moderada en todas las pruebas propioceptivas en 3 o 4 extremidades
4 = Disminución acentuada del sentido del tacto o el dolor o pérdida de la
propiocepción, sola o combinada en 1 o 2 extremidades, o disminución
moderada del sentido del tacto o del dolor, o disminución acentuada de la
propiocepción en más de 2 extremidades
Fuente: Adaptado de JF Kurtzke: Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: An expanded disability status scale (EDSS). Neurology 33:1444, 1983.
CRISIS AGUDAS O EPISODIOS DESMIELINIZANTES INICIALES
Cuando la persona muestra un deterioro agudo es importante analizar si refleja actividad nueva de la enfermedad o una “pseudoexacerbación” que
es consecuencia de incremento en la temperatura ambiental, fiebre o una infección. Cuando se piensa que el cambio clínico refleja una
pseudoexacerbación, no es adecuado el uso de glucocorticoides. Estos se utilizan para tratar los primeros ataques o exacerbaciones agudas. Con ellos
se obtiene beneficio clínico a corto plazo al reducir la intensidad y acortar la duración de los episodios. No se ha esclarecido si el tratamiento brinda
beneficio a largo plazo en la evolución de la enfermedad. Como resultado, a menudo no se tratan los ataques leves. La fisioterapia y la ergoterapia
pueden ser útiles en la movilidad y la destreza manual.
El tratamiento con glucocorticoides consiste en metilprednisolona por vía endovenosa a dosis de 500 a 1 000 mg/día por tres a cinco días, sin una fase
de disminución progresiva o seguida de un ciclo de prednisona por VO que comienza con dosis de 60 a 80 mg/día, para disminuirla poco a poco en el
curso de dos semanas. El componente intravenoso del tratamiento puede ser sustituido por metilprednisolona o dexametasona VO (en dosis
equivalentes), aunque por esa vía son más frecuentes las complicaciones del aparato digestivo. Casi siempre es posible el tratamiento ambulatorio.
Algunos efectos adversos de la administración de glucocorticoides por lapsos breves son retención de líquidos, pérdida de potasio, incremento
ponderal, trastornos estomacales, acné y labilidad emocional. Es conveniente utilizar de manera simultánea una dieta hiposódica con abundante
potasio y evitar el uso de diuréticos que causan la pérdida de este. Puede ser útil el carbonato de litio (300 mg dos veces al día VO) para combatir la
labilidad emocional y el insomnio que acompañan a la corticoterapia. Los individuos con el antecedente de úlcera péptica necesitan cimetidina (400
mg dos veces al día) o ranitidina (150 mg dos veces al día). Los inhibidores de la bomba de protones como el pantoprazol (40 mg por VO dos veces al
día) pueden aminorar la posibilidad de gastritis, en particular cuando se administran por VO grandes dosis. La plasmaféresis (cinco a siete cambios: 40
a 60 mL/kg por cambio, cada 48 h por 14 días) puede beneficiar a pacientes con ataques fulminantes de desmielinización (causados por MS u otros
elementos fulminantes) que no mejoran con los glucocorticoides. Sin embargo, el costo es grande y no hay pruebas concluyentes de su eficacia.
TRATAMIENTOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD CONTRA FORMAS RECURRENTES DE MS (RMS, SPMS CON
EXACERBACIONES)
Hay más de una docena de fármacos inmunomoduladores e inmunosupresores aprobados por organismos reguladores para el tratamiento de RMS.
En ensayos clínicos fase 3 se ha mostrado que todos reducen la frecuencia de recaídas clínicas y la evolución de nuevas lesiones cerebrales en la MRI
en las formas recidivantes de MS (cuadro 444–6). Todos pueden usarse también en pacientes con SPMS que aún sufren ataques, tanto porque la
SPMS puede ser difícil de distinguir de la MS recidivante como porque los ensayos clínicos disponibles, aunque no son definitivos, sugieren que tales
pacientes a veces obtienen un beneficio terapéutico. Además, las autoridades reguladoras ahora consideran que los pacientes con recaídas recientes
tienen una “variedad recurrente de MS” sin importar si antes tuvieron alguna discapacidad progresiva independiente de las recaídas. Sin embargo,
cuando se consideran los datos del cuadro 436–6 es importante señalar que la eficacia relativa de los distintos fármacos no se ha evaluado en estudios
de comparación directa y que las comparaciones entre estudios son inexactas. No obstante, dado el panorama cada vez más complejo del tratamiento
para MS, por conveniencia la descripción de estos fármacos se dividió en los que se usan con más y menos frecuencia, y también por una estimación
de su nivel de eficacia relativa percibida (modesto, moderado o alto). Esto debe servir solo como guías muy generales, existe una variación
considerable en los patrones de práctica clínica, así como en la disponibilidad de los fármacos en distintas partes del mundo.
CUADRO 444–6
en las formas recidivantes de MS (cuadro 444–6). Todos pueden usarse también en pacientes con SPMS que aún sufren ataques, tanto porque la
SPMS puede ser difícil de distinguir de la MS recidivante como porque los ensayos clínicos disponibles, aunque no son definitivos, sugieren que tales
pacientes a veces obtienen un beneficio terapéutico. Además, las autoridades reguladoras ahora consideran que los pacientes con recaídas recientes
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tienen una “variedad recurrente de MS” sin importar si antes tuvieron alguna discapacidad progresiva independiente de las recaídas. Sin embargo,
cuando se consideran los datos del cuadro 436–6 es importante señalar que la eficacia relativa de los distintos fármacos no se ha evaluado en estudios
de comparación directa y que las comparaciones entre estudios son inexactas. No obstante, dado el panorama cada vez más complejo del tratamiento
para MS, por conveniencia la descripción de estos fármacos se dividió en los que se usan con más y menos frecuencia, y también por una estimación
de su nivel de eficacia relativa percibida (modesto, moderado o alto). Esto debe servir solo como guías muy generales, existe una variación
considerable en los patrones de práctica clínica, así como en la disponibilidad de los fármacos en distintas partes del mundo.
CUADRO 444–6
Resultados de tratamientos de esclerosis múltiplea aprobados por la FDA
FORMAS RECURRENTES DE MS
RESULTADOS CLÍNICOSb RESULTADOS DE MRIc
DOSIS, VÍA DE DURACIÓN DEL
ADMINISTRACIÓN Y ESTUDIO COMPARADOR TASA DE CAMBIO EN LA NUEVAS
CARGA TOTAL DE
ESQUEMA (SEMANAS) ATAQUE, GRAVEDAD DE LA LESIONES
LA ENFERMEDAD
MEDIA ENFERMEDAD T 2d
OFA 20 meses1 TF 14 mg VO por −55%e −34%2 −96%e NR

día
OZN, 1 mg VO por día 52 IFNβ1a, 30 mcg –48%e NS –48%e NR

IM cada semana
OZN, 1 mg VO por día 104 IFNβ1a, 30 mcg –38%e NS –42%e NR

IM cada semana
PNS, 20 mg 108 Teriflunomide –30%e NS –56%e NR

VO por día 14 mg
cada semana VO
por día
DMF, 240 mg VO cada12 96 PBO −52%e −40%f −71%e NR

h
TF, 14 mg VO por día 96 PBO −31%e −26%g −70%e −20%g
CLAD 3.5 mg/kg VO 96 PBO 43% 23% 73% 24%
IFNβ1b, 250 mcg SC 96 PBO −34%e −29% (NS) −83%f −17%e

cada tercer día
IFNβ1a, 30 mcg IM 1 vez 96 PBO −18%g −37%g −36%f NS

por semana
IFNβ1a, 44 mcg SC 3 96 PBO −32%e −30%g −78%e −15%e

veces por semana
Peg IFNβ1a, 125 mcg 48 PBO −36%e −38%g −67%e −2%e

SC cada 2 semanas
GA, 20 mg SC 1 vez al día 96 PBO −29%f −12% (NS) −38%f −8%f
MTX, 12 mg/m2 IV cada 3 96 PBO −66%e −75%g −79%g NR
meses
NTZ, 300 mg IV 1 vez al 96 PBO −68%e −42%e −83%e −18%e

Peg IFNβ1a, 125 mcg 48 PBO −36%e −38%g −67%e Universidad Libre Barranquilla
−2%e
SC cada 2 semanas Access Provided by:
GA, 20 mg SC 1 vez al día 96 PBO −29%f −12% (NS) −38%f −8%f
MTX, 12 mg/m2 IV cada 3 96 PBO −66%e −75%g −79%g NR

meses
NTZ, 300 mg IV 1 vez al 96 PBO −68%e −42%e −83%e −18%e

mes
FNG, 0.5 mg VO diarios 96 PBO −55%e −34%f −74%e −23%e
DMF, 240 mg VO cada12 96 PBO −52%e −40%f −71%e NR

h
TF, 14 mg VO diarios 96 PBO −31%e −26%g −70%e −20%g
FNG, 0.5 mg VO cada día 48 IFN β 1a, 30 −52%e NS −35%e NS

mcg IM cada
semana
ALEM, 12 mg/m2 IV cada 104 IFN β 1a, 44 −49%e −42%f −32%e NS
5 días mcg SC
3/semana
OCR, 600 mg IV, cada 6 96 IFN β 1a, 44 −46%e,h −33%e,h −80%e,h NR

meses mcg SC
3/semana
MS progresiva secundaria
SIP, 2 mg VO por día 12–36 mesesi PBO −55%e −21%f −81%e 22%e
MS progresiva primaria
OCR, 600 mg IV cada6 96 PBO −NR −24% −92% −11%

meses
1Estudio de duración variable con un intervalo en el periodo comparativo aleatorizado de 20 meses.
2 p = 0.002
a Los porcentajes de reducciones (o incrementos) se calcularon al dividir las tasas reportadas en el grupo tratado entre tasas comparables en el grupo testigo, con
excepción de la carga de la enfermedad con MRI, la cual se calculó como la diferencia en la mediana de cambio (%) entre los grupos tratado y el testigo con placebo.
b Gravedad = 1 punto de progresión EDSS, sostenida por 3 meses (en el estudio con IFNβ1a con 30 mcg una vez por semana, este cambio se sostuvo por 6 meses;
en el estudio con IFNβ1b tuvo 3 años de duración). c Diferentes estudios cuantificaron estas mediciones de MRI de manera diferente, haciendo comparaciones de
dificultad (las cifras de T2 nuevas representan el mejor escenario para cada estudio). d Nuevas lesiones observadas en la MRI con reforzamiento en T2. e p = 0.001. f p
= 0.01. g p = 0.05. h Análisis acumulado de estudios OPERA 1 y 2.
i Estudio de duración variable con una mediana de 18 meses del periodo aleatorio controlado.
ALEM, alemtuzumab; CLAD, cladribina; DMF, dimetilfumarato; FDA, U.S. Food and Drug Administration; FNG, fingolimod; GA, acetato de glatirámero; IFNβ, interferón
β; IM, intramuscular; IV, intravenoso; MTX, mitoxantrona; NR, no reportado; NS, no significativo; NTZ, natalizumab; OFA, ofatunumab; OFR, ocrelizumab; OZN,
ozanimod; PNS, ponesimod; VO, oral; SC, subcutáneo; SIP, siponimod; TF, teriflunomida.
FÁRMACOS DE USO FRECUENTE PARA LA RMS
= 0.01. g p = 0.05. h Análisis acumulado de estudios OPERA 1 y 2.
i Estudio de duración variable con una mediana de 18 meses del periodo aleatorio controlado.
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ALEM, alemtuzumab; CLAD, cladribina; DMF, dimetilfumarato; FDA, U.S. Food and Drug Administration; FNG, fingolimod; GA, acetato de glatirámero; IFNβ, interferón
β; IM, intramuscular; IV, intravenoso; MTX, mitoxantrona; NR, no reportado; NS, no significativo; NTZ, natalizumab; OFA, ofatunumab; OFR, ocrelizumab; OZN,
ozanimod; PNS, ponesimod; VO, oral; SC, subcutáneo; SIP, siponimod; TF, teriflunomida.
FÁRMACOS DE USO FRECUENTE PARA LA RMS
ANTICUERPOS MONOCLONALES ANTICD20 (MUY EFICACES)
El ocrelizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra la molécula CD20 presente en la superficie de los linfocitos B maduros.
CD20 no se expresa en los precursores tempranos de los linfocitos B ni en las células plasmáticas productoras de anticuerpos, por lo que agota de
manera selectiva los linfocitos B maduros al tiempo que conserva la inmunidad humoral preexistente y la capacidad para reconstituir los linfocitos B a
partir de células madre linfoideas. El ocrelizumab agota con rapidez los linfocitos B circulantes por toxicidad celular dependiente de anticuerpos y
citotoxicidad dependiente del complemento. Los efectos provechosos del agotamiento de linfocitos B en la MS no se comprenden del todo, pero es
probable que impliquen la interrupción en el tránsito de estas células de la periferia al SNC y la reducción en la presentación de antígenos o
modulación de la secreción de citocina por parte de los linfocitos B (véase “Inmunología”, arriba).. En dos estudios clínicos fase 3, el ocrelizumab
mostró un alto grado de eficacia contra RMS, redujo las tasas de recaída anuales en 47%, disminuyó en 95% las lesiones nuevas en la MRI y mejoró
otras mediciones de actividad inflamatoria y degenerativa de la enfermedad, en comparación con interferón β1a (Rebif) tres veces por semana. El
ocrelizumab (600 mg) se administra por infusión intravenosa cada 24 semanas (en dos infusiones de 300 mg espaciadas dos semanas para la primera
dosis, y después como una sola infusión de 600 mg en las posteriores dosis); se administran 100 mg de metilprednisolona antes de cada infusión y se
recomienda la profilaxis opcional con analgésicos/antipiréticos y antihistamínicos, junto con ajuste del ritmo de infusión para controlar las reacciones
relacionadas con la misma. Por lo general, el ocrelizumab se tolera bien, hay reacciones relacionadas con la infusión solo en una minoría de pacientes,
por lo general con la primera infusión y casi siempre de intensidad leve. Las respuestas a las vacunas muchas veces se amortiguan en los pacientes
que reciben ocrelizumab u otros tratamientos a base de antiCD20. Siempere que sea posible, las vacunas se deben administrar antes de empezar el
tratamiento y no se deben administrar vacunas de virus vivos atenuados a pacientes con tratamiento activo.
El ofatumumab es un anticuerpo monoclonal antiCD20 plenamente humano que lo puede administrar el mismo paciente en casa por medio de
inyección subcutánea mensual de 20 mg, después de las dosis iniciales de carga de 20 mg los días uno, siete y 14. Dos estudios clínicos fundamentales
de fase 3 demostraron la superioridad del ofatumumab frente a la teriflunomida con un perfil de eficacia contra las recaídas similar al del ocrelizumab,
reducción del 95% de las lesiones nuevas en la MRI, reducción de la discapacidad y reducción de la concentración sérica del neurofilamento de cadena
ligera, bioindicador de daño neuronal. En estos estudios clínicos también se observó un alto grado de inocuidad.
El rituximab, otro anticuerpo antiCD20, se probó contra la MS en estudios preliminares y al parecer también es muy efectivo con base en
publicaciones numerosas de experiencia en el mundo real con este fármaco. El rituximab (1 g IV cada seis meses) se utiliza en algunos contextos no
obstante la ausencia de datos críticos de estudios clínicos; además, se acompaña de un riesgo muy reducido (calculado en < 1:25 000/año) de
leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML, progressive multifocal leukoencephalopathy), enfermedad que pone en peligro la vida y es secundaria
a la infección por el virus de John Cunningham (JC) por lo que posible que el ocrelizumab y el ofatumumab también conlleven cierto riesgo.
Natalizumab (muy eficaz)
Es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra la subunidad α4 de la integrina α4β1, molécula de adherencia celular que se expresa en la
superficie de los linfocitos. Impide que estos últimos se unan a las células endoteliales, con lo cual evita que dichas células traspasen la barrera
hematoencefálica y entren al sistema nervioso central. El natalizumab es altamente efectivo para reducir el índice de ataque y mejora en grado
significativo todos los índices de intensidad de la enfermedad en MS (clínica e MRI). Aún más, es perfectamente tolerado y el plan posológico de
administración intravenosa cada mes puede tornarlo muy cómodo para los pacientes. El natalizumab se administra en dosis de 300 mg por vía IV una
vez al mes; por lo general, es bien tolerado. Un pequeño porcentaje de pacientes (< 10%) experimenta reacciones de hipersensibilidad (lo que incluye
anafilaxia) y casi 6% desarrolla anticuerpos neutralizantes contra la molécula (de ellos solo 50% persiste).
La mayor preocupación con el tratamiento a largo plazo es el riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML, progressive multifocal
leukoencephalopathy), se ha presentado en casi 0.4% de pacientes tratados con natalizumab. La incidencia de PML es muy baja en el primer año de
tratamiento, pero después se incrementa hacia el segundo año hasta alcanzar cifras de casi dos casos por 1 000 pacientes por año. No obstante, la
medición de anticuerpos contra virus de JC en el suero puede utilizarse para estratificar este riesgo. Cerca de 50% de la población de adultos tiene
resultado positivo para el anticuerpo JC, lo que indica que sufrió la infección asintomática con este virus en algún momento de la vida. Así, en
pacientes que no tienen esos anticuerpos, el riesgo de PML es mínimo (< 1:10 000 en tanto permanezcan sin anticuerpos contra JC). Por el contrario,
en pacientes que tienen estos anticuerpos (en especial en aquellos que los presentan en concentración muy elevada), el riesgo puede ser de hasta
1.1% o mayor. Hasta 2% de los pacientes con MS seronegativos en tratamiento con natalizumab presentará seroconversión cada año; por tanto, se
recomienda la valoración del estado de anticuerpos contra JC cada seis meses en todos los individuos que reciben tratamiento con este fármaco. En
pacientes positivos para anticuerpos, debe considerarse con seriedad un cambio a otro tratamiento modificador de la enfermedad. El riesgo también
La mayor preocupación con el tratamiento a largo plazo es el riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML, progressive multifocal
leukoencephalopathy), se ha presentado en casi 0.4% de pacientes tratados con natalizumab. La incidencia de PML es muy baja en el primer año de
tratamiento, pero después se incrementa hacia el segundo año hasta alcanzar cifras de casi dos casos por 1 000 pacientes por año. No obstante, la
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medición de anticuerpos contra virus de JC en el suero puede utilizarse para estratificar este riesgo. Cerca de 50% de la población de adultos tiene
resultado positivo para el anticuerpo JC, lo que indica que sufrió la infección asintomática con este virus en algún momento de la vida. Así, en
pacientes que no tienen esos anticuerpos, el riesgo de PML es mínimo (< 1:10 000 en tanto permanezcan sin anticuerpos contra JC). Por el contrario,
en pacientes que tienen estos anticuerpos (en especial en aquellos que los presentan en concentración muy elevada), el riesgo puede ser de hasta
1.1% o mayor. Hasta 2% de los pacientes con MS seronegativos en tratamiento con natalizumab presentará seroconversión cada año; por tanto, se
recomienda la valoración del estado de anticuerpos contra JC cada seis meses en todos los individuos que reciben tratamiento con este fármaco. En
pacientes positivos para anticuerpos, debe considerarse con seriedad un cambio a otro tratamiento modificador de la enfermedad. El riesgo también
es elevado en pacientes que con anterioridad han recibido tratamiento inmunodepresor. A la fecha se recomienda el natalizumab solo para pacientes
negativos para anticuerpos contra JC, a menos que hayan presentado falla terapéutica a tratamientos alternativos o si presentan enfermedad
particularmente agresiva.
MODULADORES DE LOS RECEPTORES DE S1P (EFICACIA MODERADA)
El fingolimod es un inhibidor de esfingosina1fosfato (S1P) que impide la salida de linfocitos desde los órganos linfoides secundarios, como los
ganglios linfáticos y el bazo. Este medicamento se une a los receptores de S1P1, S1P3, S1P4 y S1P5. Su mecanismo de acción probablemente depende
en parte del atrapamiento de los linfocitos en la periferia e inhibe su tránsito al SNC. El fingolimod reduce el índice de ataque y mejora
significativamente todos los índices de intensidad de la enfermedad en el caso de MS. Es un fármaco tolerado adecuadamente y el programa
posológico oral lo torna cómodo para los pacientes. En un ensayo clínico comparativo directo (“head to head”) aleatorizado de fase 3, el fingolimod
mostró clara superioridad respecto a una dosis pequeña (semanal) de IFNβ1a. Se administra en dosis de 0.5 mg por día, VO. Anomalías leves en los
estudios de laboratorio sistemáticos (p. ej., alteración de las pruebas de función hepática o linfopenia) son más comunes que en los testigos y en
ocasiones son indicación para interrumpir el fármaco. Puede ocurrir bloqueo cardiaco de primero o segundo grados cuando se inicia tratamiento con
fingolimod. Se recomienda un periodo de observación por 6 h (lo que incluye vigilancia con electrocardiograma) para todos los pacientes que reciben
la primera dosis. Otros efectos secundarios incluyen edema macular y, rara vez, infección diseminada por virus de varicelazóster (VZV, varicellazoster
virus) e infecciones criptococócicas; antes de iniciar el tratamiento con fingolimod, está indicado un examen oftalmológico y vacunación contra VZV
para individuos seronegativos. Fingolimod también puede prolongar el intervalo QT con posibilidad de interacciones farmacológicas con otros
compuestos que también prolongan el intervalo.
El ozanimod es un inhibidor selectivo de S1P1 y S1P5 que, al igual que el fingolimod, evita la entrada de linfocitos desde los órganos linfoides
secundarios. Se ha demostrado que el ozanimod es mejor que las dosis reducidas (semanales) de IFNβ1a para prevenir las recaídas y la formación de
lesiones nuevas en la MRI de cerebro. Puesto que la unión del ozanimod con los receptores de S1P1 es débil, no se acompaña de los efectos
secundarios en la conducción cardiaca como QT prolongado y bloqueo cardiaco de segundo grado que acompañan a la modulación de los receptores
de S1P3 miocárdicos. Cuando se instituye este medicamento se utiliza un régimen de dosis ascendentes para reducir el riesgo de disminuir de manera
transitoria la frecuencia cardiaca y los retrasos de la conducción auriculoventricular, que en ocasiones se observan después de la primera dosis. A
diferencia del fingolimod, no es necesaria la monitorizacion cardiovascular durante la administración de la primera dosis en la mayoría de los
pacientes. El ozanimod no se ha estudiado en pacientes con apnea del sueño grave sin tratamiento, insuficiencia cardiaca clases III/IV, trastornos
importantes de la conducción cardiaca o en los que sufrieron episodios tromboembólicos en los últimos seis meses y tiene contraindicación relativa
en estos pacientes. Los pacientes que empiezan con ozanimod se deben someter a CBC, LFT, RCG y examen ocular antes de empezar el tratamiento.
Las infecciones y la hipertensión de deben monitorizar durante el tratamiento. Se debe evitar la aplicación de vacunas de virus vivos atenuados
durante el tratamiento y tres meses después de suspenderlo.
El ponesimod es un modulador selectivo de S1P1. Se demostró que es mejor que la teriflunomida para evitar las recaídas y la formación de lesiones
nuevas en la MRI. Al iniciar este fármaco se utiliza un régimen con dosis graduales para reducir el riesgo de disminuir en forma transitoria la frecuencia
cardiaca y los retrasos de la conducción auriculoventricular que a veces se observan con la primera dosis. En los pacientes con un frecuencia cardiaca
< 55 latidos por minuto en reposo, es necesario un periodo de observación de 4 h después de la primera dosis con monitoreo cardiovascular. El
ponesimod está contraindicado en los pacientes que han experimentado apoplejía, infarto del miocardio, angina inestable, insuficiencia cardiaca
descompensada clases III o IV en los últimos seis meses, o que tienen bloqueo cardiaco Mobitz tipo II o de mayor grado sin un marcapasos. Además se
debe realizar CBC, LFT, ECG y examen ocular antes de empezar el tratamiento y se vigilan en busca de infecciones e hipertensión durante el mismo.
Durante el tratamiento se deben evitar las vacunas de virus vivos.
Dimetilfumarato (DMF) (eficacia moderada)
El DMF es una pequeña molécula, metabolito del ciclo de Krebs con efectos antiinflamatorios. Aunque no se comprende por completo su mecanismo
de acción preciso, parece tener efectos antiinflamatorios a través de la modulación de la expresión de citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias.
También inhibe la ubiquitinación y degradación del factor nuclear E2relacionado con el factor 2 (Nrf2), un factor de transcripción que se une a los
elementos de respuesta antioxidante (ARE, antioxidant response elements) ubicados en el DNA y, por tanto, induce la transcripción de varias proteínas
antioxidantes. El DMF reduce la tasa de ataques y mejora de manera significativa todas las mediciones de gravedad de la enfermedad en pacientes con
MS. Sin embargo, el esquema VO cada 12 h lo hace menos cómodo en comparación con tratamientos de una vez al día. Además, es probable que el
cumplimiento terapéutico sea menor con un régimen posológico de dos veces al día, factor que podría ser motivo de preocupación dada la
Durante el tratamiento se deben evitar las vacunas de virus vivos.
Dimetilfumarato (DMF) (eficacia moderada)
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El DMF es una pequeña molécula, metabolito del ciclo de Krebs con efectos antiinflamatorios. Aunque no se comprende por completo su mecanismo
de acción preciso, parece tener efectos antiinflamatorios a través de la modulación de la expresión de citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias.
También inhibe la ubiquitinación y degradación del factor nuclear E2relacionado con el factor 2 (Nrf2), un factor de transcripción que se une a los
elementos de respuesta antioxidante (ARE, antioxidant response elements) ubicados en el DNA y, por tanto, induce la transcripción de varias proteínas
antioxidantes. El DMF reduce la tasa de ataques y mejora de manera significativa todas las mediciones de gravedad de la enfermedad en pacientes con
MS. Sin embargo, el esquema VO cada 12 h lo hace menos cómodo en comparación con tratamientos de una vez al día. Además, es probable que el
cumplimiento terapéutico sea menor con un régimen posológico de dos veces al día, factor que podría ser motivo de preocupación dada la
observación (en estudios clínicos con grupos pequeños) de que su administración cada 24 h carecía de eficacia. Un estudio clínico comparativo directo
proporcionó pruebas de que el DMF era superior al acetato de glatirámero en las mediciones de algunos resultados clínicos. El DMF se administra en
dosis de 240 mg cada 12 h. Con el inicio del tratamiento pueden presentarse efectos secundarios gastrointestinales (dolor abdominal, náusea, vómito,
rubor facial, diarrea), que son comunes al inicio, pero por lo general ceden con la administración continua. Otros efectos secundarios incluyen
disminución leve en los recuentos de neutrófilos y linfocitos y elevaciones leves en las enzimas hepáticas. No obstante, en términos generales, el
tratamiento con DMF es bien tolerado después de un periodo inicial de ajuste. Después de la liberación de DMF se reportaron cuatro casos de PML en
pacientes que recibían otros productos que contenían DMF. La mayoría de estos pacientes tenía linfopenia y se recomienda la vigilancia para
detectarla cada seis meses. En los pacientes con linfopenia persistente (< 500 linfocitos/mL) se recomienda considerar otras alternativas debido al
riesgo de PML. Hay informes de lesión hepática de relevancia clínica con el tratamiento de DMF. Deben obtenerse pruebas de función hepática antes
del tratamiento y cuando haya indicación clínica; las elevaciones en los resultados se resuelven después de suspenderlo.
El diroxemel fumarato, al igual que el DMF, es metabolizado hasta formar monometil fumarato. Su eficacia se basa en estudios de biodisponibilidad
en pacientes con RMS e individuos sanos. El perfil de efectos secundarios y requisitos de vigilancia son iguales que con el DMF.
Acetato de glatirámero (eficacia modesta)
El acetato de glatirámero es un polipéptido sintético aleatorio compuesto de cuatro aminoácidos (ácido Lglutámico, Llisina, Lalanina y Ltirosina).
Su mecanismo de acción puede incluir: 1) inducción de células T supresoras antígenoespecíficas; 2) unión a moléculas de MHC y con ello
desplazamiento de MBP fijado, o 3) alteración del equilibrio entre citocinas proinflamatorias y reguladoras. El acetato de glatirámero disminuye el
índice de ataque (medido clínicamente o por medio de MRI) en RMS. El acetato de glatirámero también produce beneficios en las mediciones de
gravedad de la enfermedad, aunque para la incapacidad clínica, los resultados no están tan bien establecidos en comparación con IFNβ. No obstante,
dos ensayos clínicos comparativos directos (“head to head”) han demostrado el impacto del acetato de glatirámero en la tasa de recaídas clínicas e
incapacidad comparable con la administración de dosis elevadas y en alta frecuencia de IFNβ. Por tanto, debe considerarse la administración de
acetato de glatirámero como una alternativa con eficacia similar a IFNβ en pacientes con RMS. Se desconoce su utilidad en la enfermedad progresiva.
La dosis de 20 mg de glatirámero se administra por inyección subcutánea todos los días o 40 mg tres veces por semana. A veces con dicho fármaco
también surgen reacciones en el sitio de inyección. Además, alrededor de 15% de los pacientes presenta uno o más episodios de hiperemia cutánea,
sensación de opresión del tórax, disnea, palpitaciones y ansiedad después de la inyección. La reacción sistémica mencionada es impredecible, breve
(dura < 1 h) y tiende a no reaparecer. Por último, algunos pacientes presentan lipoatrofia, la que en ocasiones desfigura la zona y obliga a veces a
interrumpir el tratamiento. En fecha reciente, la U.S. Food and Drug Administration (FDA) aprobó el acetato de glatirámero como fármaco biosimilar
(Glatopa) y se administra en dosis de 20 mg cada día. Aunque no se realizaron estudios clínicos con el acetato de glatirámero biosimilar, se presume
que la eficacia y seguridad son semejantes al producto de marca.
Interferón beta (eficacia modesta)
El IFNβ es un interferón de clase I identificado originalmente por sus propiedades antivirales. Su eficacia en la MS quizá es consecuencia de
propiedades inmunomoduladoras como: 1) expresión minusreguladora de moléculas de MHC en las células presentadoras del antígeno; 2) reducción
de los valores de citocinas proinflamatorias e incremento de las citocinas reguladoras; 3) inhibición de la proliferación de linfocitos T, y 4) limitación
del movimiento de células inflamatorias en el SNC. El IFNβ reduce la tasa de crisis, la acumulación de discapacidad y la carga de la enfermedad
documentada por MRI. Hay que pensar en el uso de IFNβ en individuos con RMS o SPMS y recurrencias sobreañadidas. Ensayos clínicos comparativos
directos (“head to head”) sugieren que dosis de IFNβ mayores y más frecuentes pueden tener una eficacia mayor, pero también crece la posibilidad
de inducir la aparición de anticuerpos neutralizantes, lo cual puede disminuir el beneficio clínico (véase después). El IFNβ1a (Avonex), 30 mcg, se
administra por inyección intramuscular una vez cada semana. El IFNβ1a (Rebif), 44 mcg, se administra por inyección subcutánea tres veces por
semana. El IFNβ1b (Betaseron o Extavia), 250 mcg, se administra por inyección subcutánea en días alternos. El IFNβ1a pegilado (Plegridy), 125 mcg, se
administra por inyección subcutánea cada 14 días. El IFNβ1a pegilado es un interferón al que se unió en forma covalente una sola molécula lineal de
metoxi poli(etilenglicol)O2metilpropionaldehído de 20 000 daltons; la molécula pegilada contribuye a una menor eliminación in vivo, lo que permite
la administración menos frecuente. Entre los efectos adversos comunes de la aplicación de IFNβ están síntomas similares a gripe (fiebre, escalofrío y
mialgia) y anomalías de poca importancia en los estudios corrientes de laboratorio (como cifras mayores en los estudios de función hepática o
linfopenia). En contadas ocasiones surge hepatotoxicidad más grave. La aplicación subcutánea de IFNβ también causa reacciones en el sitio de
inyección (dolor, rubor, endurecimiento y en contadas ocasiones necrosis de la piel). Los efectos adversos por lo común se corrigen con la aplicación
concomitante de antiinflamatorios no esteroideos. Se han señalado depresión, mayor espasticidad y cambios de la esfera cognitiva, aunque las
de inducir la aparición de anticuerpos neutralizantes, lo cual puede disminuir el beneficio clínico (véase después). El IFNβ1a (Avonex), 30 mcg, se
administra por inyección intramuscular una vez cada semana. El IFNβ1a (Rebif), 44 mcg, se administra por inyección subcutánea tres veces por
semana. El IFNβ1b (Betaseron o Extavia), 250 mcg, se administra por inyección subcutánea en días alternos. El IFNβ1a pegilado ( Plegridy), 125 mcg, se
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administra por inyección subcutánea cada 14 días. El IFNβ1a pegilado es un interferón al que se unió en forma covalente una sola molécula lineal de
metoxi poli(etilenglicol)O2metilpropionaldehído de 20 000 daltons; la molécula pegilada contribuye a una menor eliminación in vivo, lo que permite
la administración menos frecuente. Entre los efectos adversos comunes de la aplicación de IFNβ están síntomas similares a gripe (fiebre, escalofrío y
mialgia) y anomalías de poca importancia en los estudios corrientes de laboratorio (como cifras mayores en los estudios de función hepática o
linfopenia). En contadas ocasiones surge hepatotoxicidad más grave. La aplicación subcutánea de IFNβ también causa reacciones en el sitio de
inyección (dolor, rubor, endurecimiento y en contadas ocasiones necrosis de la piel). Los efectos adversos por lo común se corrigen con la aplicación
concomitante de antiinflamatorios no esteroideos. Se han señalado depresión, mayor espasticidad y cambios de la esfera cognitiva, aunque las
manifestaciones en cuestión también pueden provenir de la enfermedad de fondo. Sea como sea, los efectos adversos de la administración de IFNβ
por lo común ceden con el paso del tiempo. Los índices de infecciones graves son menores con el tratamiento a base de IFNβ que con muchos otros
fármacos que modifican la enfermedad.
Cerca del 2% al 10% de los receptores de IFNβ1a (Avonex), 15% a 25% de los tratados con IFNβ1a (Rebif) y 30% a 40% de los receptores de IFNβ1b
(Betaseron/Extavia) desarrollan anticuerpos neutralizadores contra IFNβ, que pueden desaparecer con el tiempo. Menos del 1% de los pacientes
tratados con IFNβ1a pegilado desarrolla anticuerpos neutralizadores. En el caso del individuo cuya evolución es satisfactoria con el tratamiento, la
presencia de anticuerpos no debe afectar este último. Al contrario, en el paciente con evolución insatisfactoria con el tratamiento, se considera uno
diferente, incluso si no se detectan anticuerpos.
FÁRMACOS MENOS FRECUENTES USADOS PARA RMS
Teriflunomida (eficacia modesta)
Inhibe la enzima mitocondrial dihidroorotato deshidrogenasa, que es una parte fundamental de la vía de la síntesis de novo de pirimidinas para el
carbamoilfosfato y aspartato. Es el metabolito activo de la leflunomida (aprobado por la FDA para el tratamiento de la artritis reumatoide) y ejerce sus
efectos antiinflamatorios al restringir la proliferación de los linfocitos T y B en rápida proliferación. Esta enzima no participa en la “vía de salvamento”
por medio de la cual existen reservas de pirimidinas que son recicladas para la síntesis de DNA y RNA en las células en reposo y en proliferación
homeostática. En consecuencia, la teriflunomida se considera citostática más que citotóxica. Reduce la tasa de ataques y mejora de manera
significativa todas las mediciones de gravedad de la enfermedad en pacientes con MS. Es bien tolerada y su esquema de dosificación VO diaria la hace
muy cómoda para los pacientes. Un estudio clínico comparativo directo sugirió equivalencia, pero no superioridad, de dosis de teriflunomida y dosis
altas de IFNβ1a (tres veces por semana). La teriflunomida, ya sea en dosis de 7 o de 14 mg, se administra cada 24 h VO. En estudios clínicos clave, los
síntomas gastrointestinales (náusea, diarrea) y el adelgazamiento del cabello fueron más comunes que en el grupo testigo, pero en términos
generales, el tratamiento con teriflunomida fue bien tolerado. La teriflunomida rara vez causa necrólisis tóxica epidérmica o síndrome de Stevens
Johnson. Una limitación importante, en especial en mujeres en edad fértil, son sus posibles efectos teratógenos (categorías X durante el embarazo); la
teriflunomida puede permanecer en el torrente sanguíneo por dos años por reabsorción hepatobiliar. Por consiguiente, se recomienda que los
varones y mujeres expuestos que deseen tener hijos reciban colestiramina o carbón activado para eliminar los restos del fármaco.
CLADRIBINA (EFICACIA MODERADA)
La cladribina es un profármaco que cuando es fosforilado por la desoxicitidina cinasa hasta formar su metabolito 2clorodesoxiadenosina se vuelve
activo y es incorporada en el DNA nuclear y mitocondrial provocando apoptosis. Puesto que la desoxicitidina cinasa se expresa en mayor
concentración en los linfocitos, la cladribina se puede administrar como tratamiento linfotóxico relativamente específico. En sus presentaciones
intravenosa o subcutánea, la cladribina está indicada para el tratamiento de la leucemia de células vellosas. Su presentación oral está indicada para el
tratamiento de las variedades recurrentes de MS incluida la SPMS activa. La cladribina reduce el índice de crisis y las medidas de discapacidad en los
pacientes con RMS. Es bastante bien tolerada y su posología depende del peso corporal (3.5 mg/kg dividida en dos regímenes anuales). Los pacientes
reciben una o dos dosis diarias de cladribina por cuatro a cinco días consecutivos, después, un segundo ciclo similar entre 23 y 27 días después del
primer ciclo y se vuelven a tratar un año después. La cladribina tiene efectos beneficiosos en la MS que se mantienen después del régimen de dos años
de administración. La base de estos beneficios no se conoce bien pero al parecer está ligada a la reconstitución inmunitaria por linfocitos no
patógenos. La cladribina está vinculada al cáncer, incluidos estudios clínicos de MS, y por esa razón no se recomienda en pacientes que no han
recibido ningún tratamiento. También está contraindicada en embarazadas puesto que es un teratógeno conocido en animales y provoca
embrioletalidad. No obstante, la semivida terminal más o menos corta de la cladribina de un día, se recomienda que las mujeres y hombres que
reciben cladribina no planeen concebir seis meses después de su última dosis. Antes del tratamiento, los pacientes se deben someter a una biometría
hemática completa que comprende cuenta de linfocitos y pruebas de la función hepática; estudio de VIH, tuberculosis, hepatitis B y C; se pueden
vacunar contra el virus de varicela zoster; y se someten a una MRI de cerebro dentro de los primeros tres meses después del tratamiento por el
supuesto riesgo de PML que surge durante el tratamiento.
Alemtuzumab (muy eficaz) Page 23 / 31
Es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el antígeno CD52, que se expresa en monocitos y linfocitos. Causa agotamiento de linfocitos
(de linfocitos T y B) y cambia la composición de los subgrupos de linfocitos. Ambos cambios, en particular el impacto sobre los subgrupos de
recibido ningún tratamiento. También está contraindicada en embarazadas puesto que es un teratógeno conocido en animales y provoca
embrioletalidad. No obstante, la semivida terminal más o menos corta de la cladribina de un día, se recomienda que las mujeres y hombres que
reciben cladribina no planeen concebir seis meses después de su última dosis. Antes del tratamiento, los pacientes se deben someter a una biometría
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hemática completa que comprende cuenta de linfocitos y pruebas de la función hepática; estudio de VIH, tuberculosis, hepatitis B y C; se pueden
vacunar contra el virus de varicela zoster; y se someten a una MRI de cerebro dentro de los primeros tres meses después del tratamiento por el
supuesto riesgo de PML que surge durante el tratamiento.
Alemtuzumab (muy eficaz)
Es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el antígeno CD52, que se expresa en monocitos y linfocitos. Causa agotamiento de linfocitos
(de linfocitos T y B) y cambia la composición de los subgrupos de linfocitos. Ambos cambios, en particular el impacto sobre los subgrupos de
linfocitos, son de larga duración. En dos ensayos clínicos fase 3 que usaron dosis altas de IFNβ1a tres veces a la semana como comparador activo,
alemtuzumab redujo mucho la tasa de ataques y mejoró de manera significativa las mediciones de gravedad de la enfermedad en pacientes con MS,
aunque su efecto en la discapacidad clínica solo se notó en uno de los dos estudios. Las agencias de fármacos europea y canadiense fueron las
primeras en aprobarlo para su uso en RMS; la FDA también lo aprobó después de una apelación por un rechazo inicial. Las razones de esta
desestimación inicial se basaron en la falta percibida de un efecto convincente de incapacidad y preocupaciones sobre posibles efectos tóxicos. Los
efectos que preocupaban incluyeron la aparición de 1) enfermedades autoinmunitarias que incluyen tiroiditis, enfermedad de Graves,
trombocitopenia, anemia hemolítica, pancitopenia, enfermedad de anticuerpos contra la membrana basal glomerular y glomerulonefritis
membranosa; 2) neoplasias que incluyen cáncer tiroideo, melanoma, cáncer mamario y cánceres relacionados con el virus del papiloma humano (HPV,
human papillomavirus), y trastornos linfoproliferativos, incluido linfoma; 3) infecciones graves, y 4) reacciones a la administración IV. Debido a su
perfil de toxicidad, la FDA indicó el alemtuzumab solo en pacientes en los que se intentaron y fallaron al menos otros dos DMT.
Clorhidrato de mitoxantrona (muy eficaz)
La mitoxantrona, una antracenodiona, ejerce su acción antineoplásica de varias maneras: 1) al intercalarse en el DNA y producir roturas bicatenarias y
enlaces cruzados intercatenarios; 2) al interferir en la síntesis de RNA, y 3) al inhibir la topoisomerasa II, que participa en la reparación del DNA. En
Estados Unidos, la FDA aprobó su uso con base en un solo ensayo clínico (relativamente pequeño) de fase III en seres humanos realizado en Europa y
otro estudio de fase II aún más pequeño. La mitoxantrona, está indicada más ampliamente en pacientes en fase de empeoramiento (definidos como
los sujetos cuyo estado neurológico permanece significativamente anormal en la fase intercrítica). A pesar de tales indicaciones amplias, los datos que
refuerzan su eficacia son más débiles que en el caso de otros tratamientos aprobados. La mitoxantrona puede ser cardiotóxica (p. ej., causar
miocardiopatía, disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo e insuficiencia cardiaca congestiva irreversible). Como resultado, no
se recomienda llegar a la dosis acumulativa mayor de 140 mg/m2. En las dosis aprobadas (12 mg/m2 cada tres meses), la duración máxima del
tratamiento puede ser de solo dos a tres años. Asimismo, más de 40% de las mujeres presentará amenorrea que puede ser permanente. Por último,
existe el riesgo de leucemia aguda, calculado en al menos 1.4% en toda la vida. Debido a estos riesgos y a la disponibilidad de tratamientos
alternativos, ahora la mitoxantrona rara vez se usa para MS.
TOMA DE DECISIONES PARA EL TRATAMIENTO DE RMS
A los pacientes con un síndrome clínicamente aislado con riesgo elevado de padecer MS o en pacientes con RMS (de acuerdo con los criterios de
McDonald de 2017) se debe instituir el tratamiento de primera línea.
Los autores prefieren utilizar los DMT más efectivos como opciones de primera línea en la mayoría de los pacientes con MS activa, en lugar de la
estrategia más tradicional “tratar con un objetivo” donde al principio se utiliza un tratamiento poco eficaz o de eficacia moderada y se escala a un
fármaco más efectivo cuando la enfermedad avanza (según la evidencia clínica o por medio de MRI). Como ya se dijo, los estudios observaciones
sugieren que el inicio temprano de un tratamiento muy eficaz mejora los resultados a largo plazo. En muchos pacientes, los autores empiezan con
algún antiCD20, ya sea ocrelizumab u ofatumumab, o bien con natalizumab en aquellos con JCV negativo. Los antiCD20 son atractivos por su gran
eficacia, la facilidad relativa con la que se utilizan, su perfil de inocuidad favorable y la ausencia de rebote cuando se suspende. En los pacientes que
prefieren el tratamiento por VO también es razonable utilizar como tratamiento de primera línea algún modulador de S1P o fumarato.
En las situaciones siguientes es necesario cambiar a algún DMT: respuesta subóptima, más de una recaída con MRI activa durante el tratamiento y
problemas de inocuidad, incluida la aparición de una concentración elevada de anticuerpos neutralizantes persistentes en los pacientes que reciben
IFNβ. Es necesario suspender los DMT ante acontecimientos adversos graves que quizá están vinculados con el fármaco y, para muchos DMT, si la
paciente se embaraza durante el tratamiento. Las excepciones a esta regla comprenden al acetato de glatiramer, que se puede seguir administrando
durante el embarazo y, en algunos casos, el empleo previo de ocrelizumab, alemtuzumab y cladribina, que poseen efectos farmacodinámicos
prolongados que persisten después de eliminar el fármaco.
Para los pacientes que manifiestan una evolución inicial leve, por ejemplo, una exploración normal o alteración mínima (EDSS ≤ 2.5) o enfermedad de
baja actividad en la MRI, es razonable la administración de un fármaco inyectable (IFNβ o acetato de glatirámero) o uno VO (fumaratos, moduladores
de S1P o teriflunomida). Los fármacos inyectables (IFNβ, acetato de glatirámero) tienen un registro notable para seguridad, pero existe un factor
elevado de incomodidad por la necesidad de inyecciones frecuentes, así como por algunos efectos molestos que contribuyen a la falta de apego
terapéutico.
IFNβ. Es necesario suspender los DMT ante acontecimientos adversos graves que quizá están vinculados con el fármaco y, para muchos DMT, si la
paciente se embaraza durante el tratamiento. Las excepciones a esta regla comprenden al acetato de glatiramer, que se puede seguir administrando
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durante el embarazo y, en algunos casos, el empleo previo de ocrelizumab, alemtuzumab y cladribina, que poseen efectos farmacodinámicos
prolongados que persisten después de eliminar el fármaco.
Para los pacientes que manifiestan una evolución inicial leve, por ejemplo, una exploración normal o alteración mínima (EDSS ≤ 2.5) o enfermedad de
baja actividad en la MRI, es razonable la administración de un fármaco inyectable (IFNβ o acetato de glatirámero) o uno VO (fumaratos, moduladores
de S1P o teriflunomida). Los fármacos inyectables (IFNβ, acetato de glatirámero) tienen un registro notable para seguridad, pero existe un factor
elevado de incomodidad por la necesidad de inyecciones frecuentes, así como por algunos efectos molestos que contribuyen a la falta de apego
terapéutico.
Tampoco se conoce bien la inocuidad y la utilidad del tratamiento combinado por lo que, por lo general, no se recomienda. En un estudio clínico no se
demostraron beneficios agregados a la combinación de acetato de glatiramer con IFNβ1a semanal. Tampoco se conoce la duración óptima del
tratamiento.
El impacto a largo plazo de estos tratamientos sobre la evolución de la enfermedad continúa bajo controversia, aunque como ya se señaló
(“Pronóstico”) varios estudios recientes han demostrado que dichos fármacos mejoran los resultados a largo plazo de MS, lo que incluye una
prolongación del tiempo para alcanzar ciertos resultados de incapacidad (p. ej., SPMS y la necesidad de asistencia para caminar) y la reducción de la
mortalidad relacionada con MS. Estos beneficios parecen ser más sobresalientes cuando el tratamiento inicia en etapas tempranas de RMS. Estos
beneficios son más evidentes cuando el tratamiento se instituye al principio del estadio recurrente de la enfermedad. Podría ser razonable retrasar el
inicio del tratamiento en pacientes con 1) exploración neurológica normal; 2) ataque único o baja frecuencia de ataques, y 3) baja carga de la
enfermedad valorada por MRI. Los pacientes no tratados deben monitorizarse con MRI periódica de encéfalo; debe valorarse nuevamente la
necesidad de tratamiento si los estudios muestran progresión de la enfermedad subclínica. Por último, debe corregirse la deficiencia de vitamina D en
todos los pacientes con MS, algo que generalmente requiere la complementación con 4 000 IU diarias de vitamina D. Varios estudios clínicos
mostraron que la complementación con vitamina D en pacientes con MS recidivante reduce las mediciones de actividad de la enfermedad en la MRI y
también puede disminuir la frecuencia de las recidivas en pacientes con tratamiento activo, ya sea con interferón o acetato de glatirámero.
TRATAMIENTOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD CONTRA MS PROGRESIVA
SPMS
El siponimod es un modulador selectivo de los receptores de S1P1 S1P5 (véase modulador del receptor S1P, antes); en un solo estudio clínico de fase
3, se demostró que es superior al placebo para reducir el riesgo de avance en los pacientes con SPMS. Además, el siponimod redujo el riesgo de
recaídas y las medidas en la MRI de la carga de la enfermedad. El análisis de un subgrupo demostró que los pacientes con una recaída en los dos años
previos al tratamiento y aquellos con lesiones reforzadas con el medio de contraste en la MRI de cerebro obtuvieron los mayores beneficios
terapéuticos. Más tarde, el siponimod se aprobó para pacientes con SPMS con enfermedad activa. La posología del siponimod depende del genotipo
CYP2C9. Para los pacientes con CYP2C9 1/*3 o 2/*3, se administra 1 mg diario de siponimod. Esta dosis se reduce en los pacientes con genotipo
CYP2C9 *3/*3 (< 0.5% de la población) por la concentración tan elevada que alcanza el fármaco. Antes del tratamiento los pacientes se someten a una
biometría hemática completa, valoración oftalmológica, electrocardiogramas, pruebas de la función hepática y se vacunan contra el virus de varicela
zoster. A diferencia del fingolimod, solo es necesario vigilar la primera dosis en los pacientes con bradicardia sinusal, bloqueo cardiaco de primero o
segundo grados o antecedente de infarto del miocardio o insuficiencia cardiaca.
También está indicado administrar ocrelizumab, cladribina y ponesimod en la SPMS activa, pero ninguno de estos medicamentos se estudió de
manera específica en esta población de pacientes. Es probable que las dosis altas de IFNβ ejerzan un efecto beneficioso en individuos con SPMS que
aún sufren recurrencias agudas (véase antes). Quizá el IFNβ sea ineficaz en personas con SPMS que no presentan en ese momento ataques agudos. Si
bien la mitoxantrona ha sido aprobada para individuos con MS progresiva, esta no es la población estudiada en el ensayo clínico pivotal. Por ello es
imposible hacer alguna recomendación basada en pruebas respecto a su empleo en esta situación.
PPMS
En un solo estudio fase 3 se demostró que el ocrelizumab (véase antes) reduce, en 24%, la progresión de la discapacidad clínica en la PPMS y también
mejora otros marcadores clínicos y de MRI de la actividad inflamatoria y degenerativa de la enfermedad. El ocrelizumab representa el primer fármaco
en modificar de manera convincente la evolución de la PPMS. La posología del ocrelizumab para PPMS es idéntica a la usada en RMS (véase antes).
OTRAS OPCIONES TERAPÉUTICAS NO AUTORIZADAS POR FDA PARA RMS Y SPMS
Se ha utilizado la azatioprina (2 a 3 mg/kg al día) predominantemente en la MS recurrente. Los metaanálisis de investigaciones publicadas sugieren
que apenas es eficaz para disminuir los índices de recurrencia, aunque no se ha demostrado su beneficio para frenar la evolución de la discapacidad.
En un estudio se demostró que el metotrexato (7.5 a 20 mg/semana) lentifica el avance de la disfunción de las extremidades superiores en la SPMS.
Debido a la posibilidad de hepatopatía irreversible, algunos expertos recomiendan después de dos años de tratamiento hacer una biopsia a ciegas de
hígado.
mejora otros marcadores clínicos y de MRI de la actividad inflamatoria y degenerativa de la enfermedad. El ocrelizumab representa el primer fármaco
en modificar de manera convincente la evolución de la PPMS. La posología del ocrelizumab para PPMS es idéntica a la usada en RMS (véase antes).
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OTRAS OPCIONES TERAPÉUTICAS NO AUTORIZADAS POR FDA PARA RMS Y SPMS
Se ha utilizado la azatioprina (2 a 3 mg/kg al día) predominantemente en la MS recurrente. Los metaanálisis de investigaciones publicadas sugieren
que apenas es eficaz para disminuir los índices de recurrencia, aunque no se ha demostrado su beneficio para frenar la evolución de la discapacidad.
En un estudio se demostró que el metotrexato (7.5 a 20 mg/semana) lentifica el avance de la disfunción de las extremidades superiores en la SPMS.
Debido a la posibilidad de hepatopatía irreversible, algunos expertos recomiendan después de dos años de tratamiento hacer una biopsia a ciegas de
hígado.
La ciclofosfamida (700 mg/m2 cada 60 días) puede ser útil en individuos resistentes a tratamientos que: 1) tienen buena salud; 2) son ambulatorios, y
3) tienen menos de 40 años de edad. Debido a que la ciclofosfamida se puede usar por periodos mayores de tres años, suele preferirse sobre la
mitoxantrona en estas circunstancias.
El concentrado de inmunoglobulina intravenosa (IVIg) aplicado en pulsos mensuales (hasta 1 g/kg) por dos años como máximo, al parecer reduce los
índices de exacerbación anuales. Sin embargo, su empleo es limitado debido a su alto costo, las dudas acerca de la dosis óptima e incertidumbre en el
pronóstico a largo plazo de discapacidad.
En un estudio en que la metilprednisolona se administró en pulsos intravenosos de dosis altas mensuales, redujo el avance de la discapacidad (véase
antes).
El trasplante de células madre hematopoyéticas parece muy efectivo para reducir la incidencia de recaídas y puede mejorar la discapacidad en la MS
recidivante. Al parecer no es eficaz para los pacientes con MS progresiva. El trasplante de células madre también conlleva un riesgo considerable y se
necesitan estudios clínicos con asignación al azar con comparaciones adecuadas para situar a esta técnica frente a las acciones farmacológicas
disponibles.
TRATAMIENTOS EXPERIMENTALES PROMETEDORES
En la actualidad se están llevando a cabo varios estudios clínicos de tratamientos experimentales prometedores. Estos comprenden estudios de
moléculas que fomentan la remielinización; el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas; dosis más elevadas de ocrelizumab; e
inhibidores selectivos de la cinasa, incluida la tirosina cinasa de Bruton (BTK, Bruton’s tyrosine kinase).
OTRAS AFIRMACIONES SOBRE EL TRATAMIENTO
Muchos tratamientos supuestos contra la MS nunca han sido sometidos a escrutinio científico; entre ellos están las dietas (p. ej., la de Swank, la Dieta
Paleo, la dieta Wahls) megadosis de vitaminas, orotato de calcio, veneno de abejas, calostro de vaca, oxígeno hiperbárico, procarina (combinación de
histamina y cafeína), quelación, acupuntura, acupresión, varios productos fitoterapéuticos chinos y la eliminación de amalgamas de mercurio en
piezas dentales. Es importante que los pacientes no intenten tratamientos costosos, no probados o potencialmente peligrosos. Muchos de ellos no
tienen factibilidad biológica; por ejemplo, nunca se ha descrito algún caso fiable de intoxicación por mercurio que se asemeje a la MS típica, lo que
pone en duda la idea de que la eliminación de las reparaciones dentales con amalgama de mercurio sería provechosa. En la MS se ha sugerido la
participación de virus herpético humano 6, EBV, clamidias, o ambos, pero no han sido confirmados y no se ha probado el uso de antivirales ni
antibióticos con ese fin. La insuficiencia cefalorraquídea crónica (CCSVI, chronic cerebrospinal insufficiency) sea una causa de MS y por ello se ha
recomendado la intervención vasculoquirúrgica. Sin embargo, muchos estudios independientes posteriores no han podido siquiera aproximarse a las
declaraciones iniciales, y debe recomendarse mucho a los pacientes que eviten procedimientos diagnósticos y cirugías potencialmente peligrosos
para este trastorno. En un estudio doble ciego de dosis elevadas de biotina para mejorar la discapacidad en las variedades progresivas de MS no se
encontraron beneficios.
TRATAMIENTO SINTOMÁTICO
En lo que se refiere a todos los pacientes, es útil insistir en que se siga un modo de vida sano que incluya conservar una actitud optimista, cumplir con
una dieta saludable y hacer ejercicios regularmente según sean tolerados (la natación es bien tolerada por el efecto sedante del agua fría). Es
razonable corregir la deficiencia de vitamina D con complementos orales de dicha vitamina.
La ataxia/temblor a menudo es intratable. En este sentido a veces son útiles productos como clonazepam, 1.5 a 20 mg/día; primidona, 50 a 250 mg/día;
propranolol, 40 a 200 mg/día, u ondansentrón, 8 a 16 mg/día. Las muñequeras a veces reducen el temblor de la mano o brazo. Se ha probado la
talamotomía o la estimulación cerebral profunda, con resultados ambivalentes.
La espasticidad y los espasmos pueden mejorar con fisioterapia, ejercicio regular y distensión. Es de enorme importancia evitar los factores
desencadenantes (como infecciones, retención fecal o úlceras de decúbito). Algunos medicamentos que pueden ser eficaces son baclofeno (20 a 120
mg/día), diazepam (dos a 40 mg/día), tizanidina (ocho a 32 mg/día), dantroleno (25 a 400 mg/día) y clorhidrato de ciclobenzaprina (10 a 60 mg/día). En
En lo que se refiere a todos los pacientes, es útil insistir en que se siga un modo de vida sano que incluya conservar una actitud optimista, cumplir con
una dieta saludable y hacer ejercicios regularmente según sean tolerados (la natación es bien tolerada por el efecto sedante del agua fría). Es
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razonable corregir la deficiencia de vitamina D con complementos orales de dicha vitamina.
La ataxia/temblor a menudo es intratable. En este sentido a veces son útiles productos como clonazepam, 1.5 a 20 mg/día; primidona, 50 a 250 mg/día;
propranolol, 40 a 200 mg/día, u ondansentrón, 8 a 16 mg/día. Las muñequeras a veces reducen el temblor de la mano o brazo. Se ha probado la
talamotomía o la estimulación cerebral profunda, con resultados ambivalentes.
La espasticidad y los espasmos pueden mejorar con fisioterapia, ejercicio regular y distensión. Es de enorme importancia evitar los factores
desencadenantes (como infecciones, retención fecal o úlceras de decúbito). Algunos medicamentos que pueden ser eficaces son baclofeno (20 a 120
mg/día), diazepam (dos a 40 mg/día), tizanidina (ocho a 32 mg/día), dantroleno (25 a 400 mg/día) y clorhidrato de ciclobenzaprina (10 a 60 mg/día). En
caso de espasticidad acentuada es posible obtener alivio sustancial con la bomba de baclofeno (que aplica directamente el fármaco en el LCR).
La debilidad a veces mejora con los antagonistas de conductos del calcio como la 4aminopiridina (20 mg/día) y la 3,4diaminopiridina (40 a 80
mg/día) particularmente en el caso en que la debilidad de las extremidades pélvicas interfiera en la capacidad de deambulación. En Estados Unidos, la
FDA ha aprobado el uso de 4aminopiridina (en dosis de 10 mg cada 12 h) y se le distribuye en la forma de dalfampridina o, en forma más barata, en
una farmacia de genéricos. El aspecto principal de preocupación con el uso de tales fármacos es la posibilidad de inducir convulsiones con dosis
grandes.
El dolor se trata con anticonvulsivos (carbamazepina, 100 a 1 000 mg/día; difenilhidantoinato, 300 a 600 mg/día; gabapentina, 300 a 3 600 mg/día, o
pregabalina, 50 a 300 mg/día); antidepresivos (amitriptilina, 25 a 150 mg/día; nortriptilina, 25 a 150 mg/día; desipramina, 100 a 300 mg/día, o
venlafaxina, 75 a 225 mg/día), o con antiarrítmicos (mexiletina, 300 a 900 mg/día). Si los fármacos son ineficaces, habrá que enviar al paciente para que
se someta a un programa integral de tratamiento del dolor.
El tratamiento de la disfunción vesical se orienta mejor por pruebas urodinámicas. La restricción de líquidos durante la noche o la micción voluntaria
frecuente suelen ser útiles en la hiperreflexia del detrusor. Si estos métodos son ineficaces, tal vez sea útil el bromuro de propantelina (10 a 15
mg/día), oxibutinina (cinco a 15 mg/día), sulfato de hiosciamina (0.5 a 0.75 mg/día), tartrato de tolterodina (dos a 4 mg/día) o solifenacina (5 a 10
mg/día). La administración simultánea de pseudoefedrina (30 a 60 mg) a veces es beneficiosa.
La disinergia del detrusor/esfínter puede mejorar con la fenoxibenzamina (10 a 20 mg/día) o el clorhidrato de terazosina (uno a 20 mg/día). La pérdida
de la contracción refleja de la pared vesical puede mejorar con betanecol (30 a 150 mg/día). Sin embargo, en ambas patologías suele ser necesario
colocar una sonda vesical.
Las infecciones de vías urinarias deben ser tratadas inmediatamente. Los individuos con grandes volúmenes residuales de orina posmiccional, > 200
mL, están predispuestos a ellas. La acidificación de la orina (con jugo de arándano o vitamina C) es una medida preventiva que inhibe la proliferación
de algunas bacterias. A veces se necesita administrar antibióticos con fines profilácticos, pero pueden originar colonización por microorganismos
resistentes. La colocación de una sonda intermitente es útil a veces para evitar las infecciones recurrentes y reducir la incontinencia por sobreflujo.
El tratamiento del estreñimiento consiste en dietas con fibra vegetal y abundantes líquidos. Son útiles los laxantes naturales o de otro tipo. La
incontinencia fecal puede mejorar con disminución de la cantidad de fibra vegetal en los alimentos.
La depresión debe ser tratada y los fármacos útiles para ese fin son los inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina (fluoxetina, 20 a 80
mg/día, o sertralina, 50 a 200 mg/día); los antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, 25 a 150 mg/día, nortriptilina, 25 a 150 mg/día o desipramina, 100 a
300 mg/día) y los antidepresivos no tricíclicos (venlafaxina, 75 a 225 mg/día).
La fatiga mejora con dispositivos de apoyo, ayuda en el hogar o tratamiento satisfactorio de la espasticidad. Los individuos con nicturia frecuente se
pueden beneficiar del consumo de anticolinérgicos a la hora de acostarse. La excesiva fatiga durante el día por MS puede mejorar con amantadina
(200 mg/día), metilfenidato (cinco a 25 mg/día), modafinilo (100 a 400 mg/día) o armodafinilo (150 a 250 mg/día).
Los problemas cognitivos pueden tener una respuesta marginal a la lisdexanfetamina (40 mg/día).
Los síntomas paroxísticos mejoran en forma impresionante con dosis pequeñas de anticonvulsivos (acetazolamida, 200 a 600 mg/día; carbamazepina,
50 a 400 mg/día; difenilhidantoinato, 50 a 300 mg/día, o gabapentina, 600 a 1 800 mg/día).
La termosensibilidad mejora a veces si se evita el calor o con el uso de aire acondicionado o dispositivos de enfriamiento.
La disfunción sexual puede resolverse con lubricantes para facilitar la estimulación genital y la excitación erótica. También es útil corregir el dolor, la
espasticidad, la fatiga y la disfunción vesical y rectal. El sildenafilo (50 a 100 mg), tadalafilo (cinco a 20 mg) o vardenafilo (cinco a 20 mg) una o 2 h antes
del coito, es el tratamiento habitual para la disfunción eréctil.
VARIANTES CLÍNICAS DE MS Page 27 / 31
La MS aguda (variante de Marburgo) es un proceso de desmielinización fulminante que en algunos casos progresa de manera inexorable a la muerte
50 a 400 mg/día; difenilhidantoinato, 50 a 300 mg/día, o gabapentina, 600 a 1 800 mg/día).
La termosensibilidad mejora a veces si se evita el calor o con el uso de aire acondicionado o dispositivos de enfriamiento.
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La disfunción sexual puede resolverse con lubricantes para facilitar la estimulación genital y la excitación erótica. También es útil corregir el dolor, la
espasticidad, la fatiga y la disfunción vesical y rectal. El sildenafilo (50 a 100 mg), tadalafilo (cinco a 20 mg) o vardenafilo (cinco a 20 mg) una o 2 h antes
del coito, es el tratamiento habitual para la disfunción eréctil.
VARIANTES CLÍNICAS DE MS
La MS aguda (variante de Marburgo) es un proceso de desmielinización fulminante que en algunos casos progresa de manera inexorable a la muerte
en uno a dos años; por lo general, no hay remisiones. Esta variante no parece presentarse después de infecciones o vacunación y es poco claro si este
síndrome representa una forma extrema de MS u otra enfermedad. Cuando la MS aguda se manifiesta como una lesión solitaria, por lo general de tipo
cavitaria, a menudo se sospecha un tumor cerebral (fig. 444–4). En tales casos suele ser necesaria una biopsia encefálica para establecer el
diagnóstico.
FIGURA 444–4
Datos en la resonancia magnética nuclear en variantes de MS. A y B. MS con tumefacción aguda. En A , la imagen sagital T2 con ponderación

de recuperación de la inversión atenuada por líquido (FLAIR, ﬂuidattenuated inversion recovery) se observa una lesión solitaria, grande en la
sustancia blanca en la región parietooccipital derecha frente al surco cortical suprayacente, compatible con un efecto de masa. En la imagen B , la
imagen con ponderación T1 obtenida después de la administración intravenosa de gadolinio DTPA reveló un área irregular grande de alteración de la
barrera hematoencefálica, compatible con inflamación aguda. C y D . Esclerosis concéntrica de Balo. En C , una secuencia de imágenes axiles con
ponderación T2 muestra múltiples áreas de señal brillante ovoide anormal en la sustancia blanca supratentorial, bilateral; algunas lesiones revelan
capas concéntricas, típicas de esclerosis concéntrica de Balo. En D , las imágenes por resonancia magnética con ponderación T1 después de la
administración de gadolinio demostraron reforzamiento anormal de todas las lesiones y algunas lesiones demostraron reforzamiento anular
concéntrico.
La esclerosis concéntrica de Balo es otro síndrome desmielinizante fulminante caracterizado por lesiones concéntricas en el cerebro o la médula
espinal con esferas alternantes de desmielinización y remielinización (fig. 444–4). Para estos estados no hay estudios controlados del tratamiento; se
han intentado dosis altas de glucocorticoide, plasmaféresis y ciclofosfamida, con beneficio incierto.
ENCEFALOMIELITIS DISEMINADA AGUDA
La encefalomielitis diseminada aguda (ADEM, acute disseminated encephalomyelitis) tiene una evolución monofásica y a menudo se asocia con un
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La esclerosis concéntrica de Balo es otro síndrome desmielinizante fulminante caracterizado por lesiones concéntricas en el cerebro o la médula
espinal con esferas alternantes de desmielinización y remielinización (fig. 444–4). Para estos estados no hay estudios controlados del tratamiento; se
han intentado dosis altas de glucocorticoide, plasmaféresis y ciclofosfamida, con beneficio incierto.
ENCEFALOMIELITIS DISEMINADA AGUDA
La encefalomielitis diseminada aguda (ADEM, acute disseminated encephalomyelitis) tiene una evolución monofásica y a menudo se asocia con un
antecedente de infección (encefalomielitis posinfecciosa); casi 5% de los casos de ADEM aparecen después de vacunación (encefalomielitis
posvacunal). La ADEM es mucho menos común en niños que en adultos y muchos casos en adultos que al inicio parecen experimentar ADEM más tarde
experimentan recaídas tardías calificadas como MS u otro trastorno inflamatorio crónico, por ejemplo vasculitis, sarcoidosis o linfoma. El signo
definitorio de ADEM es la presencia de pequeños focos muy diseminados de inflamación perivenular y desmielinización que pueden afectar
estructuras de sustancia blanca y sustancia gris, en contraste con las lesiones confluentes más grandes de la sustancia blanca típicas de la MS. En la
variante más explosiva de ADEM, la leucoencefalitis hemorrágica aguda, las lesiones son vasculíticas y hemorrágicas y la evolución clínica es
devastadora.
La forma posinfecciosa muy a menudo se vincula con los exantemas virales de la niñez. El antecedente más común es la infección por virus de
sarampión (uno en 1 000 casos). A nivel mundial, la encefalomielitis por sarampión aún es frecuente, aunque el empleo de vacuna con el virus vivo ha
reducido de manera impresionante su incidencia en países desarrollados. Rara vez surge un cuadro similar a la ADEM después de aplicar la vacuna con
virus del sarampión vivo (uno a dos casos en 106 vacunaciones). Actualmente la ADEM se vincula más a menudo con infecciones por varicela (un caso
en 4 000 a 10 000 personas). Puede ocurrir después de la infección por los virus de rubeola, paperas, gripe, parainfluenza, EpsteinBarr, HHV6, VIH,
dengue, Zika otros virus y también por Mycoplasma pneumoniae. Hace poco se describieron algunos casos en relación la COVID19. Algunas personas
tienen una infección inespecífica de las vías respiratorias altas o ninguna enfermedad conocida previa. Además del sarampión, la encefalomielitis
posvacunal puede aparecer después de la vacuna de la varicela (5 casos por millón), la simple antirrábica y la de la encefalitis japonesa. Las vacunas
modernas que no necesitan cultivos de virus en tejido del sistema nervioso han disminuido el riesgo de ADEM.
Todas las formas de ADEM probablemente sean consecuencia de respuestas inmunitarias cruzadas a microorganismos infecciosos o a vacunas que
más tarde desencadenan una respuesta inflamatoria con desmielinización. Los autoanticuerpos contra MBP y contra otros antígenos de la mielina se
han detectado en el LCR en muchos pacientes con ADEM y cerca de 50% de los niños con ADEM posee anticuerpos circulantes y en el LCR contra MOG
(cap. 445). No han tenido éxito los intentos para demostrar la invasión viral directa del sistema nervioso central.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
En casos graves, el comienzo es repentino y la evolución rápida (horas o días). En la ADEM posinfecciosa el síndrome neurológico suele comenzar en
fase tardía de la evolución de un cuadro viral, a medida que desaparece el exantema. La fiebre reaparece y pueden presentarse cefalea, meningismo y
letargia que culmina en coma. Las convulsiones son frecuentes. Siempre aparecen signos de enfermedad neurológica diseminada (como hemiparesia
o tetraparesia), respuestas plantares extensoras, hiporreflexia o hiperreflexia tendinosa, pérdida de la sensibilidad y afección del tallo encefálico. En
general, en la ADEM por varicela se advierte afección del cerebelo. Hay incremento leve del valor de proteínas en LCR (0.5 a 1.5 g/L [50 a 150 mg/100
mL]). En 80% de los enfermos se identifica pleocitosis linfocítica, por lo general ≥ 200 linfocitos/μL. Algunos pacientes tienen cifras mayores o un
cuadro mixto de polimorfonucleares y linfocitos en los primeros días de la enfermedad. Se han señalado bandas oligoclonales transitorias en el LCR.
En las imágenes de resonancia magnética por lo común se identifican cambios extensos en el encéfalo y la médula espinal y consisten en zonas de
hiperintensidad de sustancia blanca en T2 y secuencias FLAIR con contraste por medio de gadolinio en las secuencias ponderadas en T1.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico se confirma fácilmente si existe el antecedente de vacunación reciente o una enfermedad exantematosa por virus. En casos graves en
que predomina la afectación cerebral puede ser difícil descartar la encefalomielitis aguda causada por virus de herpes simple o de otro tipo
incluyendo VIH; otras entidades por considerar son estados de hipercoagulabilidad que incluyen el síndrome de anticuerpos antifosfolípido,
encefalitis límbica autoinmunitaria (paraneoplásica), la vasculitis, la neurosarcoidosis linfoma primario del SNC o metástasis cancerosa. La
presentación explosiva de MS puede imitar a la ADEM y especialmente en adultos tal vez sea imposible diferenciar tales trastornos desde el comienzo.
En la ADEM es frecuente que los síntomas y signos diseminados comiencen de manera simultánea, pero es raro en la MS. De modo similar, el
meningismo, somnolencia, coma o convulsiones sugieren ADEM y no MS. A diferencia de lo observado en la MS, en la ADEM el ataque del nervio óptico
suele ser bilateral y la mielopatía transversa completa. Los signos en la MRI que pueden reforzar el diagnóstico de ADEM comprenden anomalías
extensas y relativamente simétricas de la sustancia blanca, ganglios basales o lesiones en la sustancia gris cortical, e intensificación por gadolinio de
todas las zonas anormales. A diferencia de ello, las bandas oligoclonales en LCR son más frecuentes en la MS. En un estudio de enfermos adultos que
en opinión de expertos tenían inicialmente ADEM, 30% presentó recurrencias adicionales en un lapso de vigilancia de tres años y en la actualidad se les
clasifica de enfermos de MS. En otros pacientes clasificados en un principio con ADEM, más tarde se confirma un trastorno del espectro de
neuromielitis óptica (cap. 445). También se ha informado sobre algunos enfermos con “ADEM recurrente”, en especial niños. Sin embargo, no es
encefalitis límbica autoinmunitaria (paraneoplásica), la vasculitis, la neurosarcoidosis linfoma primario del SNC o metástasis cancerosa. La
presentación explosiva de MS puede imitar a la ADEM y especialmente en adultos tal vez sea imposible diferenciar tales trastornos desde el comienzo.
En la ADEM es frecuente que los síntomas y signos diseminados comiencen de manera simultánea, pero es raro en la MS. De modo similar, el
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meningismo, somnolencia, coma o convulsiones sugieren ADEM y no MS. A diferencia de lo observado en la MS, en la ADEM el ataque del nervio óptico
suele ser bilateral y la mielopatía transversa completa. Los signos en la MRI que pueden reforzar el diagnóstico de ADEM comprenden anomalías
extensas y relativamente simétricas de la sustancia blanca, ganglios basales o lesiones en la sustancia gris cortical, e intensificación por gadolinio de
todas las zonas anormales. A diferencia de ello, las bandas oligoclonales en LCR son más frecuentes en la MS. En un estudio de enfermos adultos que
en opinión de expertos tenían inicialmente ADEM, 30% presentó recurrencias adicionales en un lapso de vigilancia de tres años y en la actualidad se les
clasifica de enfermos de MS. En otros pacientes clasificados en un principio con ADEM, más tarde se confirma un trastorno del espectro de
neuromielitis óptica (cap. 445). También se ha informado sobre algunos enfermos con “ADEM recurrente”, en especial niños. Sin embargo, no es
posible distinguir esta entidad de la MS atípica. Debido a la superposición clínica al momento de la presentación entre ADEM y MS, es crucial obtener
imágenes de vigilancia siempre después de la recuperación de ADEM para poder reconocer la actividad subclínica de la enfermedad debida a la MS e
iniciar el tratamiento para esta.
TRATAMIENTO
Encefalomielitis diseminada aguda
En el tratamiento inicial se utilizan glucocorticoides en dosis elevadas; dependiendo de la respuesta, podría ser necesario continuarlo durante ocho
semanas. Los enfermos que no mejoran se pueden beneficiar de un ciclo de plasmaféresis o inmunoglobulina intravenosa. El pronóstico refleja la
gravedad del cuadro agudo primario. En una serie de casos reciente de probable ADEM en adultos se informaron tasas de mortalidad de cinco a 20% y
muchos supervivientes tuvieron secuelas neurológicas permanentes.
AUTOINMUNIDAD CONTRA LA PROTEÍNA ÁCIDA FIBRILAR GLIAL (GFAP, glial fibrillary acidic
protein)
La autoinmunidad contra la GFAP de los astrocitos se manifiesta por una gama de síntomas atribuibles a meningismo, encefalitis, mielitis y neuritis
óptica. La MRI muestra patrones característicos de reforzamiento con godolinio ubicados en las regiones del SNC donde abunda la GFAP, incluidas las
estructuras venosas en orientación radial periventricular, las leptomeninges, la médula espinal periependimaria y un patrón serpiginoso llamativo
que abarca al parénquima encefálico. Estos patrones de realce comparten ciertas similitudes con aquellos que se observan en la neurosarcoidosis. La
presencia de estos patrones obliga a descartar cualquiera de estas enfermedades. En el LCR por lo general existe plecoitosis linfocítica. Los
anticuerpos antiGFAP se miden en el LCR o suero. En 25% de los casos, la inmunidad antiGAP es un síndrome paraneoplásico, casi siempre
acompañando a un teratoma ovárico y en ocasiones coexiste con encefalitis por receptor de antiNmetilDaspartato (NMDAR) o un trastorno dentro
del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD, neuromyelitis optica spectrum disorder). Los linfocitos T participan en la fisiopatología con base en la
histopatología y su vínculo con el tratamiento a base de inhibidores de puntos de verificación para cáncer o en caso de VIH. Por lo general la
autoinmunidad antiGFAP responde a los glucocorticoides. Su diagnóstico temprano con intervenciones inmediatas se acompaña de un resultado
más favorable. Casi 20% de los pacientes sufre recaídas, que requieren de tratamiento inmunodepresor.
LECTURAS ADICIONALES
ABSINTA M et al: Mechanisms underlying progression in multiple sclerosis. Curr Opin Neurol 33:277, 2020. [PubMed: 32324705]
BEVAN RJ et al: Meningeal inflammation and cortical demyelination in acute multiple sclerosis. Ann Neurol 84:829, 2018. [PubMed: 30362156]
BROWN JWL et al: Association of initial diseasemodifying therapy with later conversion to secondary progressive multiple sclerosis. JAMA 321:175,
2019. [PubMed: 30644981]
CREE BAC et al: Silent progression in disease activityfree relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol 85:653, 2019. [PubMed: 30851128]
GIOVANNONI G et al: Alemtuzumab improves preexisting disability in active relapsingremitting MS patients. Neurology 87:1985, 2016. [PubMed:
27733571]
HAUSER SL et al: Ocrelizumab versus interferon beta1a in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 376:221, 2017. [PubMed: 28002679]
HAUSER SL et al: Ofatumumab versus teriflunomide in multiple sclerosis. N Engl J Med 383:546, 2020. [PubMed: 32757523]
LUNA G et al: Infection risks among patients with multiple sclerosis treated with fingolimod, natalizumab, rituximab, and injectable therapies. JAMA
Neurol 77:184, 2020. [PubMed: 31589278]
MALPAS CB et al: Early clinical markers of aggressive multiple sclerosis. Brain 143:1400, 2020. [PubMed: 32386427]
27733571]
Access Provided by:
HAUSER SL et al: Ocrelizumab versus interferon beta1a in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 376:221, 2017. [PubMed: 28002679]
HAUSER SL et al: Ofatumumab versus teriflunomide in multiple sclerosis. N Engl J Med 383:546, 2020. [PubMed: 32757523]
LUNA G et al: Infection risks among patients with multiple sclerosis treated with fingolimod, natalizumab, rituximab, and injectable therapies. JAMA
Neurol 77:184, 2020. [PubMed: 31589278]
MALPAS CB et al: Early clinical markers of aggressive multiple sclerosis. Brain 143:1400, 2020. [PubMed: 32386427]
NAEGELIN Y et al: Association of rituximab treatment with disability progression among patients with secondary progressive multiple sclerosis. JAMA
Neurol 76:274, 2019. [PubMed: 30615019]
MONTALBAN X et al: Ocrelizumab versus placebo in primary progressive multiple sclerosis. N Engl J Med 376:209, 2017. [PubMed: 28002688]
POHL D et al: Acute disseminated encephalomyelitis: Updates on an inflammatory CNS syndrome. Neurology 87(9 Suppl 2):S38, 2016. [PubMed:
27572859]
SHAN F et al: Autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy: A review of the literature. Front Immunol 9:2802, 2018. [PubMed: 30568655]
THOMPSON AJ et al: Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol 17:162, 2018. [PubMed: 29275977]
ZAMVIL SS, HAUSER SL: Antigen presentation by B cells in multiple sclerosis. [Review] N Engl J Med 384:378, 2021.

CAPÍTULO 444 - Esclerosis Múltiple

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SÍNTOMA PORCENTAJE DE CASOS SÍNTOMA PORCENTAJE DE CASOS

SÍNTOMA PORCENTAJE DE CASOS SÍNTOMA PORCENTAJE DE CASOS

2. Esclerosis múltiple progresiva secundaria (SPMS, secondary progressive MS), que siempre comienza como una RMS (fig. 444–1B ). Sin embargo,

Evolución clínica de la esclerosis múltiple (MS). A . MS recidivante/remitente (RMS). B. MS progresiva secundaria (SPMS). C . MS progresiva

OFA 20 meses1 TF 14 mg VO por −55%e −34%2 −96%e NR

OZN, 1 mg VO por día 52 IFN­β­1a, 30 mcg –48%e NS –48%e NR

OZN, 1 mg VO por día 104 IFN­β­1a, 30 mcg –38%e NS –42%e NR

PNS, 20 mg 108 Teriflunomide –30%e NS –56%e NR

DMF, 240 mg VO cada12 96 PBO −52%e −40%f −71%e NR

TF, 14 mg VO por día 96 PBO −31%e −26%g −70%e −20%g

CLAD 3.5 mg/kg VO 96 PBO ­43% ­23% ­73% ­24%

IFN­β­1b, 250 mcg SC 96 PBO −34%e −29% (NS) −83%f −17%e

IFN­β­1a, 30 mcg IM 1 vez 96 PBO −18%g −37%g −36%f NS

IFN­β­1a, 44 mcg SC 3 96 PBO −32%e −30%g −78%e −15%e

Peg­ IFN­β­1a, 125 mcg 48 PBO −36%e −38%g −67%e −2%e

GA, 20 mg SC 1 vez al día 96 PBO −29%f −12% (NS) −38%f −8%f

NTZ, 300 mg IV 1 vez al 96 PBO −68%e −42%e −83%e −18%e

GA, 20 mg SC 1 vez al día 96 PBO −29%f −12% (NS) −38%f −8%f

MTX, 12 mg/m2 IV cada 3 96 PBO −66%e −75%g −79%g NR

NTZ, 300 mg IV 1 vez al 96 PBO −68%e −42%e −83%e −18%e

FNG, 0.5 mg VO diarios 96 PBO −55%e −34%f −74%e −23%e

DMF, 240 mg VO cada12 96 PBO −52%e −40%f −71%e NR

TF, 14 mg VO diarios 96 PBO −31%e −26%g −70%e −20%g

FNG, 0.5 mg VO cada día 48 IFN­ β ­1a, 30 −52%e NS −35%e NS

ALEM, 12 mg/m2 IV cada 104 IFN­ β ­1a, 44 −49%e −42%f −32%e NS

OCR, 600 mg IV, cada 6 96 IFN­ β ­1a, 44 −46%e,h −33%e,h −80%e,h NR

SIP, 2 mg VO por día 12–36 mesesi PBO −55%e −21%f −81%e ­22%e

OCR, 600 mg IV cada6 96 PBO −NR −24% −92% −11%

Datos en la resonancia magnética nuclear en variantes de MS. A y B. MS con tumefacción aguda. En A , la imagen sagital T2 con ponderación

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OZN, 1 mg VO por día 52 IFNβ1a, 30 mcg –48%e NS –48%e NR

OZN, 1 mg VO por día 104 IFNβ1a, 30 mcg –38%e NS –42%e NR

CLAD 3.5 mg/kg VO 96 PBO 43% 23% 73% 24%

IFNβ1b, 250 mcg SC 96 PBO −34%e −29% (NS) −83%f −17%e

IFNβ1a, 30 mcg IM 1 vez 96 PBO −18%g −37%g −36%f NS

IFNβ1a, 44 mcg SC 3 96 PBO −32%e −30%g −78%e −15%e

Peg IFNβ1a, 125 mcg 48 PBO −36%e −38%g −67%e −2%e

FNG, 0.5 mg VO cada día 48 IFN β 1a, 30 −52%e NS −35%e NS

ALEM, 12 mg/m2 IV cada 104 IFN β 1a, 44 −49%e −42%f −32%e NS

OCR, 600 mg IV, cada 6 96 IFN β 1a, 44 −46%e,h −33%e,h −80%e,h NR

SIP, 2 mg VO por día 12–36 mesesi PBO −55%e −21%f −81%e 22%e