Capítulo 8 - Mutaciones

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Biología molecular. Fundamentos y aplicaciones en las ciencias de la salud
Capítulo 8: Mutaciones
María Guadalupe Sánchez Parada; Belinda Claudia Gómez Meda
Introducción
Todos los organismos están sujetos a sufrir cambios en su ADN debido al metabolismo propio o por efecto del medio ambiente, lo que los hace
presentar variabilidad genética dentro de una misma especie. Esta variabilidad se debe en gran parte a los procesos evolutivos a través del tiempo que
involucran mutaciones estables. Estas mutaciones pueden ser heredables si suceden en células germinales o desaparecer cuando el individuo muere,
si se presentan en células somáticas. Hugo de Vries, botánico alemán redescubridor de Mendel, describió por primera vez la presencia de mutaciones
en 1901. Posteriormente, Herman Joseph Muller pudo relacionar la exposición a los rayos X con el aumento de la tasa de mutaciones.
Mutación
Aun cuando los procesos de replicación del material genético son muy precisos, no son perfectos, por lo que pueden producirse errores que generan
cambios. Una mutación es una variación espontánea o inducida del genoma, un cambio permanente y heredable en la secuencia del ADN, en
nucleótidos, o bien en la disposición del ADN en el genoma.
Estos cambios o mutaciones se deben a alteraciones de la información genética. Las consecuencias dependen entonces del nivel de afectación: desde
cambios en la secuencia nucleotídica, en los genes o los productos génicos, hasta en los tipos celulares involucrados.
Todos los seres vivos cuentan con sistemas de verificación y reparación de los procesos celulares. En el caso de la replicación del ADN existen sistemas
de reparación específicos y bien coordinados, pero en ocasiones las lesiones del ADN que escapan a esta verificación serán las causantes de ocasionar
mutaciones; por lo tanto, la efectividad de la lesión dependerá tanto de la tasa de división celular, como de la eficiencia de los mecanismos de
reparación contra el aumento en las lesiones al ADN. Cuando ambos factores están incrementados, el resultado será una mayor generación de
mutaciones o mutagénesis (y carcinogénesis).
Un gen tiene un rango de mutación normal, que se expresa como el número de mutaciones nuevas por locus por generación; este rango es de
aproximadamente 1×10–6 mutaciones por locus por generación.
Las mutaciones ocurren con mucha frecuencia, constituyen la base de muchas enfermedades genéticas y hereditarias, e incluso del cáncer y de lo que
se conoce como variación normal.
Clasificación de las mutaciones
Las mutaciones pueden clasificarse desde diferentes enfoques. Pueden ocurrir tanto en los genes como en los cromosomas, en un tejido somático o
en un tejido germinal, lo que define una mutación somática y germinal, respectivamente.
Mutación germinal
Es aquella que ocurre en la línea germinal, las células sexuales (óvulo y espermatozoide). Este tipo de mutaciones se transmiten a la siguiente
generación si una célula mutada participa en la fecundación. Las mutaciones germinales no dañan al individuo en sí mismo; esto es, un individuo con
un fenotipo normal y sin antecedentes familiares de alteraciones fenotípicas puede ser portador de células germinales mutadas no detectadas, que
sólo se detectarán si se incorporan a un cigoto, de tal forma que al ser heredadas podrían desencadenar una enfermedad.
Mutación somática
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Es aquella que ocurre en cualquier célula del cuerpo, excepto en las células germinales, por lo que no se transmiten a la descendencia, sólo a las
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células que se originen a partir de ésta, y desaparece al morir el individuo. Si la mutación se produce en un tejido cuyas células están en división, existe
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la posibilidad de que surja un clon mutante que descontrole la célula de tal forma que se pueda desencadenar una neoplasia. En cambio, si la
mutación ocurre en una célula que no volverá a dividirse, entonces su efecto será mínimo o nulo (el mejor escenario posible).
generación si una célula mutada participa en la fecundación. Las mutaciones germinales no dañan al individuo en sí mismo; esto es, un individuo con
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un fenotipo normal y sin antecedentes familiares de alteraciones fenotípicas puede ser portador de células germinales mutadas no detectadas, que
sólo se detectarán si se incorporan a un cigoto, de tal forma que al ser heredadas podrían desencadenar una enfermedad.
Mutación somática
Es aquella que ocurre en cualquier célula del cuerpo, excepto en las células germinales, por lo que no se transmiten a la descendencia, sólo a las
células que se originen a partir de ésta, y desaparece al morir el individuo. Si la mutación se produce en un tejido cuyas células están en división, existe
la posibilidad de que surja un clon mutante que descontrole la célula de tal forma que se pueda desencadenar una neoplasia. En cambio, si la
mutación ocurre en una célula que no volverá a dividirse, entonces su efecto será mínimo o nulo (el mejor escenario posible).
Las mutaciones que se producen en los casos de cáncer ocurren en aquellos genes denominados protooncogenes y genes supresores de tumores,
que regulan la división celular. Si estos genes mutan se induce un estado de división incontrolada que da lugar a un grupo de células denominadas
tumor.
De acuerdo con la magnitud del material genético afectado, las mutaciones suelen clasificarse en tres tipos: puntuales o génicas, cromosómicas y
genómicas.
Mutación puntual o génica
Ocurre en un par de bases o en un número reducido de bases adyacentes y puede deberse a modificaciones químicas del ADN que cambian una base
nitrogenada por otra diferente. La frecuencia con la que se ha descrito que suceden estas mutaciones es en el orden de 1×10–10/par de bases/división
celular y 1×106/locus/generación. De acuerdo con las bases sustituidas, las mutaciones puntuales pueden clasificarse en dos grupos: transición
(cambio de un nucleótido por otro de la misma clase; es decir, purina por purina o pirimidina por pirimidina), y transversión (cambio de un nucleótido
por otro de diferente clase; es decir, purina por pirimidina o pirimidina por purina). También pueden deberse a alteraciones durante el mecanismo de
replicación del ADN, lo que provoca la incorporación de una base errónea en una cadena sencilla de ADN. Una mutación puntual puede regresar a su
secuencia original mediante una mutación compensatoria, por medio de un fenómeno denominado reversión; es decir, la aparición de una segunda
mutación que restaura parcial o totalmente el fenotipo normal. Las mutaciones puntuales no se detectan con el microscopio, ya que el aspecto es
igual en un cromosoma portador de una mutación puntual que otro que porta el alelo normal. Este tipo de mutaciones se detecta a nivel molecular,
mediante secuenciación directa del fragmento de ADN alterado, que permite detectar cambios en un solo nucleótido (véase el capítulo 17,
Secuenciación).
A continuación se presenta la clasificación de las mutaciones puntuales.
Mutación por sustitución de bases
Se produce cuando en una secuencia de ADN se cambia un nucleótido por otro; por ejemplo, el cambio de un nucleótido de citosina por uno de
timina. En esta clasificación se incluyen las transversiones y transiciones mencionadas anteriormente (figura 81).
Figura 81.
Mutación por sustitución de un nucleótido.
timina. En esta clasificación se incluyen las transversiones y transiciones mencionadas anteriormente (figura 81).
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Figura 81.
Mutación por sustitución de un nucleótido.
Mutación por pérdida de nucleótidos o deleción
Se produce cuando en una secuencia de ADN se pierde un nucleótido y no se sustituye por ningún otro, por lo que se modifica el marco de lectura
abierto y, a partir de la mutación, la secuencia de nucleótidos (figura 82).
Figura 82.
Mutación por deleción de un nucleótido.
Mutación por inserción de nucleótidos
Se produce cuando en una secuencia de ADN se introducen uno o más nucleótidos que no pertenecen a dicha secuencia modificando el marco de
lectura abierta alterando la secuencias de aminoácidos a partir del sitio de la mutación (figura 83).
abierto y, a partir de la mutación, la secuencia de nucleótidos (figura 82).
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Figura 82.
Mutación por deleción de un nucleótido.
Mutación por inserción de nucleótidos
Se produce cuando en una secuencia de ADN se introducen uno o más nucleótidos que no pertenecen a dicha secuencia modificando el marco de
Figura 83.
Mutación por inserción de un nucleótido.
Capítulo 8: Mutaciones, María Guadalupe Sánchez Parada; Belinda Claudia Gómez Meda
Figura 84. Page 4 / 14
Mutación por inversión de un nucleótido.
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Figura 83.
Mutación por inserción de un nucleótido.
Figura 84.
Mutación por inversión de un nucleótido.
Mutación por translocación de pares de nucleótidos complementarios
Se produce cuando en una secuencia se da un cambio de una purina por otra purina o una pirimidina por otra pirimidina (en el caso de la transición) o
de purina a pirimidina, o viceversa (en el de la transversión).
De acuerdo con el resultado en la secuencia de aminoácidos de las proteínas, las mutaciones puntuales pueden ser: Page 5 / 14
Mutación neutra
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Mutación por translocación de pares de nucleótidos complementarios
Se produce cuando en una secuencia se da un cambio de una purina por otra purina o una pirimidina por otra pirimidina (en el caso de la transición) o
de purina a pirimidina, o viceversa (en el de la transversión).
De acuerdo con el resultado en la secuencia de aminoácidos de las proteínas, las mutaciones puntuales pueden ser:
Mutación neutra
Es la que no tiene un efecto sobre el fenotipo, debido a que el cambio en la secuencia de nucleótidos genera tripletes que codifican para aminoácidos
equivalentes como, por ejemplo, AAA (lis)→AGA (arg); ambos, aminoácidos básicos. No hay tanta variación en las cargas y posibles enlaces en el
péptido resultante, aunque por la diferencia en la estructura del aminoácido existirán ligeras variaciones en la estructura y la conformación final de la
proteína, pero su función aún podría conservarse.
Mutación silenciosa
Es aquella en la que, a pesar de que existe una alteración en la secuencia de nucleótidos, no provoca cambios en el aminoácido que codifica. Esto
sucede gracias a que el código genético es degenerado y a que para algunos aminoácidos existe más de un codón, por lo que los cambios en los
codones no modifican el resultado de la traducción (véase el capítulo 6). (Figura 85).
Figura 85.
Mutación silenciosa.
Mutación sin sentido
Es aquélla en la que se cambia un codón que codifica para un aminoácido por uno de terminación (UAG, UAA, UGA), lo que propicia la terminación
prematura de un polipéptido, y da como resultado una proteína truncada (figura 86).
Figura 86.
Mutación sin sentido.
prematura de un polipéptido, y da como resultado una proteína truncada (figura 86).
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Figura 86.
Mutación sin sentido.
Mutación de desplazamiento de marco de lectura
Es aquélla en la que se añaden o eliminan (inserciones y deleciones) un número determinado de bases diferente a tres, por lo que a partir del punto de
la mutación, la lectura del código genético se altera y propicia la adición de aminoácidos diferentes a los que estaban codificados originalmente
(figuras 81 y 82).
Mutación de sentido equivocado
Es aquella en la que el cambio de codón que codifica para un aminoácido da como resultado uno de familia, grupo o polaridad diferentes que el
original. El cambio en el péptido sí será evidente y drástico en su estructura, y por ende, en su función y actividad final, e incluso puede inhabilitar la
proteína.
Mutación cromosómica
Es aquella que involucra el reordenamiento cromosómico resultado de un cambio en la organización de segmentos cromosómicos, o la pérdida o
ganancia de cromosomas completos, y provoca anomalías funcionales tanto celulares como orgánicas. Este tipo de mutaciones pueden detectarse
mediante análisis al microscopia. Su clasificación es la siguiente:
M UTACIóN POR INVERSIóN DE UN FRAGMENTO CROMOSóMICO
Es aquella que ocurre cuando un segmento del cromosoma se invierte en su orientación dentro de éste, al dar un giro de 180°, debido a una rotura
doble. Un ejemplo de inversión cromosómica es el síndrome de Ambras o hipertricosis universal congénita, una variante del síndrome del hombre
lobo, que es una inversión en el cromosoma 8 (p11.2q23.1) (figura 87).
Figura 87.
Inversión de un fragmento cromosómico.
lobo, que es una inversión en el cromosoma 8 (p11.2q23.1) (figura 87).
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Figura 87.
Inversión de un fragmento cromosómico.
M UTACIÓN POR DELECIÓN O PéRDIDA DE UN FRAGMENTO CROMOSÓMICO
Ocurre por la pérdida de un fragmento de cromosoma en uno o varios sitios y se asocia con la ganancia en otro cromosoma. Un ejemplo es el
síndrome de PraderWilli, una enfermedad que cursa con deficiencia mental, hiperglucemia diabética e hipogenitalismo. Se trata de una deleción
inserción en la región (15q11q13) (figura 88).
Figura 88.
Deleción cromosómica.
inserción en la región (15q11q13) (figura 88).
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Figura 88.
Deleción cromosómica.
M UTACIÓN POR DUPLICACIÓN DE UN FRAGMENTO CROMOSÓMICO
En esta mutación se produce una duplicación de un fragmento cromosómico en uno o varios sitios de éste (figura 89).
Figura 89.
Duplicación de un segmento cromosómico.
M UTACIÓN POR TRANSLOCACIÓN DE UN FRAGMENTO CROMOSÓMICO
En esta mutación se produce una duplicación de un fragmento cromosómico en uno o varios sitios de éste (figura 89).
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Figura 89.
Duplicación de un segmento cromosómico.
M UTACIÓN POR TRANSLOCACIÓN DE UN FRAGMENTO CROMOSÓMICO
Se da por un cambio en la posición de un fragmento cromosómico; es decir, existe intercambio de segmentos cromosómicos, ya sea en el mismo
cromosoma, entre cromosomas homólogos o bien entre cromosomas diferentes. Un ejemplo de translocación es la que ocurre en aproximadamente
5% de los pacientes con síndrome de Down: la más frecuente es t(21q14q) (figura 810).
Figura 810.
Translocación de un segmento cromosómico.
5% de los pacientes con síndrome de Down: la más frecuente es t(21q14q) (figura 810).
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Figura 810.
Translocación de un segmento cromosómico.
Mutaciones genómicas
Son aquéllas en las que existe una segregación cromosómica errónea; es decir, que afectan al número de cromosomas o al genoma en su totalidad.
Entre este tipo de mutaciones se encuentran las siguientes:
P OLIPLOIDÍA
En esta mutación se produce un aumento en el número de brazos en un cromosoma en particular, y se presentan como triploidías (3n), tetraploidías
(4n), etcétera.
H APLOIDÍA
En esta mutación se encuentra una disminución en el número de brazos en un cromosoma.
A NEUPLOIDÍA
Es aquella en que se modifica el número de copias de un cromosoma; es decir, en lugar de haber dos copias de cada tipo de cromosoma (lo normal),
hay uno, tres o cuatro cromosomas (monosomía, trisomía y tetrasomía, respectivamente).
Origen de las mutaciones
Las mutaciones pueden deberse a causas naturales (espontáneas) o inducidas.
Mutaciones naturales o espontáneas
Son aquellas que se producen en condiciones naturales de crecimiento, influidas por el medio ambiente. Éstas representan la base de la evolución.
Mutaciones inducidas
Son aquellas provocadas por algún mutágeno (agente exógeno tanto físico, químico o biológico con la capacidad de provocar mutaciones en una tasa
mayor a la basal).
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Mutágeno
Mutaciones naturales o espontáneas
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Son aquellas que se producen en condiciones naturales de crecimiento, influidas por el medio ambiente. Éstas representan la base de la evolución.
Mutaciones inducidas
Son aquellas provocadas por algún mutágeno (agente exógeno tanto físico, químico o biológico con la capacidad de provocar mutaciones en una tasa
mayor a la basal).
Mutágeno
Un mutágeno es un agente que ocasiona que se incremente la frecuencia en la que ocurren las mutaciones. Son sustancias o agentes que tienen la
capacidad de ocasionar cambios en el material genético de las células vivas. La efectividad de una sustancia con capacidad mutagénica se determina
por el aumento en la tasa de mutación espontánea que provoca. Se ha descrito que más de la mitad de los carcinógenos son mutágenos.
La acción de los mutágenos debe entenderse por efecto directo que producen sobre la molécula de ADN o por las consecuencias que genera de forma
indirecta, cuando se rebasa la capacidad de los mecanismos de reparación para corregir este daño. Un ejemplo de esta acción es el caso de los rayos
ultravioleta, dado que con la exposición se provoca la formación de dímeros de timina, lo que no ocasiona directamente la mutación, sino que sólo la
induce, ya que la mutación puede generarse en los mecanismos de reparación, al provocar alguna fractura nucleotídica o sustitución de bases (véase
el capítulo 9).
De acuerdo con su naturaleza, los mutágenos pueden ser físicos, químicos o biológicos.
Agentes físicos: los agentes físicos son radiaciones que alteran la estructura y la secuencia del ADN. Ejemplos de ello son: la radiación
ultravioleta, la radiación ionizante, las partículas alfa, beta y gamma, el choque térmico o las radiaciones electromagnéticas.
Agentes químicos: compuestos que tienen la capacidad de alterar la estructura del ADN al reaccionar directamente con ella o intercalarse entre
los nucleótidos, Ejemplos: los colorantes de acridina, la formalina, el ácido nitroso, agentes alquilantes, el benzopireno, el ácido bórico, la
colchicina, el LSD, la nicotina, el sulfato de cobre o el ácido fórmico, entre otros.
Agentes biológicos: son organismos que tienen la capacidad de alterar la estructura del material genético de su hospedero, al integrarse al
ADN de este último, los virus, las bacterias, los hongos, etcétera.
Carcinógenos
El cáncer es un proceso genético en el que una serie de mutaciones en secuencia dirigen a la malignización de una célula en división. Se desencadena
como consecuencia de múltiples mutaciones que provocan un crecimiento anormal de las células hasta convertirse en masas de tejido conocidas
como tumores o neoplasias.
El proceso inicia cuando se producen alteraciones irreversibles en la información genética que convierten genes normales en anormales (por ejemplo,
protooncogenes en oncogenes), capaces de inducir la iniciación del tumor. Posteriormente, factores ambientales hacen que estas células con
información genética alterada desarrollen más mutaciones, y la acumulación de mutaciones ocasiona que escapen a los mecanismos de reparación y
a las restricciones de proliferación, lo que las lleva a multiplicarse sin control.
Existen agentes que incrementan la frecuencia de las mutaciones en los organismos expuestos. Estos agentes se denominan carcinógenos o
cancerígenos y pueden ser factores físicos, químicos o biológicos.
Teratógenos
Existen agentes químicos presentes en el ambiente con capacidad de causar daño al ser humano durante el periodo de vida perinatal denominados
teratógenos. Estos compuestos pueden producir efectos adversos, tanto fisiológicos como bioquímicos, en cualquiera de las etapas del desarrollo, y
con frecuencia causan muerte en el útero, abortos, prematurez e intoxicaciones neonatales, entre otros daños.
En particular, los teratógenos (del griego, teratos, “monstruo”, y génesis, “producción”) son agentes químicos que, si actúan cuando tiene lugar la
embriogénesis, interfieren en el desarrollo normal del embrión, de lo que resultan diversas malformaciones orgánicas. En ocasiones, un mismo
compuesto actúa como tóxico y como teratógeno, según la etapa en la que se produjo la exposición a éste.
Los mecanismos conocidos o sugeridos de teratogenicidad son complejos, y se enumeran a continuación:
Mutación: cambios en la secuencia nucleotídica en el ADN.
Aberraciones cromosómicas: alteraciones en la cantidad y estructura del ADN.
Interferencia mitótica: trastorno en el ciclo celular.
En particular, los teratógenos (del griego, teratos, “monstruo”, y génesis, “producción”) son agentes químicos que, si actúan cuando tiene lugar la
embriogénesis, interfieren en el desarrollo normal del embrión, de lo que resultan diversas malformaciones orgánicas. En ocasiones, un mismo
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compuesto actúa como tóxico y como teratógeno, según la etapa en la que se produjo la exposición a éste.
Los mecanismos conocidos o sugeridos de teratogenicidad son complejos, y se enumeran a continuación:
Mutación: cambios en la secuencia nucleotídica en el ADN.
Aberraciones cromosómicas: alteraciones en la cantidad y estructura del ADN.
Interferencia mitótica: trastorno en el ciclo celular.
Alteración en la síntesis y función del ADN: trastornos en los procesos de replicación, transcripción y traducción.
Falta de precursores, sustratos y coenzimas para la biosíntesis.
Alteraciones con las fuentes de energía: interferencia con el ciclo del ácido cítrico o con la terminal del sistema de transporte de electrones.
Inhibición enzimática.
Desequilibrio osmolar: alteraciones en la presión de los fluidos, viscosidades y presiones osmóticas.
Características de la membrana alterada: desorganización del transporte a través de la membrana y su permeabilidad.
Otros mecanismos: se ha sugerido una gran cantidad de posibles mecanismos de los que se dispone de escasas pruebas científicas.
En la organogénesis, los teratógenos alteran el desarrollo y pueden producir anomalías congénitas mayores. En el periodo fetal, pueden causar
anormalidades morfológicas y funcionales, en particular en el cerebro y los ojos.
Polimorfismos
La presencia de formas alélicas diferentes o polimorfismos, sin ser propiamente una mutación, ya que muchos loci se caracterizan por tener cierto
número de alelos comunes que permiten caracterizar a una población respecto a fenotipos distintos, es otra situación en la que puede haber
variación o diversidad genética. Esta gran diversidad existente entre los miembros de una población da como resultado el hecho de que estos
individuos puedan sintetizar proteínas o enzimas modificadas, que en ocasiones pueden estar asociadas también a susceptibilidades para padecer
alguna enfermedad. Cada individuo cuenta con una constitución única genéticamente determinada que le permite responder de manera diferente a la
influencia ambiental, farmacológica y de la dieta. Esta individualidad es la base para la medicina del futuro, desde un punto de vista genético.
Polimorfismos de un solo nucleótido
Existen polimorfismos de un solo nucleótido (single nucleotide polymorphisms, SNP), que pueden deberse a la sustitución de un nucleótido por otro,
la deleción de un nucléotido o la inserción de un nucleótido en la secuencia de ADN. Aunque existe modificación del triplete por alteración en la
secuencia de nucleótidos, sólo en algunos casos cambia en el aminoácido que se codifica.
Microsatélites
En el genoma existen regiones con repeticiones de secuencias de 9 a 100 pares de bases conocidas como variable number of tandem repeats (VNTR),
que se utilizan como marcadores moleculares. Las repeticiones de secuencia las cuales oscilan entre 2 a 9 pares de bases son conocidas como short
tandem repeats (STR).
Preguntas de repaso
1. Explique por qué las mutaciones por inserción o por deleción modifican el marco de lectura abierto.
2. ¿Cuál es la diferencia entre mutación y polimorfismo?
3. Explique por qué en células germinales una mutación se transmite a la descendencia y en células somáticas no.
4. ¿Qué importancia tienen las mutaciones en la evolución de los organismos?
5. ¿Cuál es el origen de las mutaciones?
Bibliografía
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En el genoma existen regiones con repeticiones de secuencias de 9 a 100 pares de bases conocidas como variable number of tandem repeats (VNTR),
que se utilizan como marcadores moleculares. Las repeticiones de secuencia las cuales oscilan entre 2 a 9 pares de bases son conocidas como short
tandem repeats (STR).
Preguntas de repaso
1. Explique por qué las mutaciones por inserción o por deleción modifican el marco de lectura abierto.
2. ¿Cuál es la diferencia entre mutación y polimorfismo?
3. Explique por qué en células germinales una mutación se transmite a la descendencia y en células somáticas no.
4. ¿Qué importancia tienen las mutaciones en la evolución de los organismos?
5. ¿Cuál es el origen de las mutaciones?
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