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ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS 04-DIC

ENFERMEDADES:
 SINDROME DE GUILLAIN-BARRÉ
 ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA
 ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
 ENFERMEDAD DE PARKINSON

SÍNDROME DE GUILLAIN – BARRÉ (SBG)

 Polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda de origen desconocido.
 Su fisiopatología no está completamente aclarada y se señala que un organismo
infeccioso induce una respuesta inmunológica de origen tanto humoral como
celular, la que produce una reacción cruzada contra la vaina de mielina de los
nervios periféricos que causa su destrucción.

GENERALIDADES DE SBG
 TIPO: Autoinmune inflamatoria atacando los nervios del SNP (desmielinizante y neurodegenerativa).
 APARICIÓN: Rápida (Horas a semanas)
 INCIDENCIA: 1 a 2 por cada 100.000 por año.
 SÍNTOMAS INICIALES: Debilidad muscular, cambios en sensibilidad y dolor (empieza por manos y pies y
luego sube a brazos y piernas).
 DIAGNÓSTICO: Basado en síntomas, estudios de conductibilidad nerviosa y punción lumbar (LCR). Descartar
otras enfermedades.
 TRATAMIENTO: Cuidado intensivos, se analiza en sangre la presencia de anticuerpos IgG (Inmunoglobulina
G) y Plasmaféresis.
 MORTALIDAD: 7,5% de los individuos afectados.

 El 75% de los pacientes con SGB sufrieron de una infección aguda (usualmente respiratoria o gastrointestinal), previa a
la aparición del síndrome.
 20-30% posterior a infecciones por CAMPYLOBACTER JEJUNI.
 20-30% posterior a infecciones por CITOMEGALOVIRUS O AL VIRUS DE EPSTEIN BARR, con menor incidencia,
existen asociaciones con infecciones por MYCOPLASMA PNEUMONIAE, VIH y Virus del herpes simple, Sarampión,
Rubeola.
 Se confirmo el desarrollo del síndrome de Guillain – Barre, post infección por Zika.
A pesar de existir una fuerte relación entre las
mencionadas infecciones con la aparición de
SGB, es claro que la manifestación clínica
del sindroma es precedida por eventos
detonantes como  Cirugías, Trasplantes,
Seroconversión al VIH, Leucemia,
Aplicación de fármacos como  Penicilina,
Estreptoquinasa, Captopril, Danazol y Heroína.

Como se ve en el gráfico, En términos de los riesgos para lo que es

SGB con aparición de infecciones previas, tenemos que la
Cytomegalovirus es bastante grande la incidencia por cada 100.000
habitantes de personas que tuvieron esta infección y que por riesgo
dio la posibilidad de ser
SGB es bastante elevada.

SGB: MECANISMO FISIOPATOLÓGICO PROPUESTO

El sitio donde causan daño son los gangliósidos (complejo de glucoesfingolipidos de
la vaina mielina).

Ejemplo  Es el gangliósido GM1, que puede estas afectado en el 20 a 50 % de los

casos, especialmente en aquellos casos que han tenido una infección anterior por
Campylobacter Jejuni.

AMAN= Acute motos axonal neuropathy (Neuropatia axonal motora aguda).

AIDP= Acute inflammatory demyelinating polyneuropathy (Polineuropatia

desmielinizante inflamatoria aguda)
CAMPYLOBACTER JEJUNI: Es uno de los agentes que causan gastroenteritis en humanos y una de las bacterias que se
encuentra principalmente relacionada con el síndrome de Guillain-Barré. Se lo considera un microorganismo comensal de
pollos y otros animales.

Aquí se muestra la situación tanto lo que sucede dentro del SNP y abajo en morado se ve lo que ocurre en la sangre.

Tenemos a JEJUNI que es la bacteria, expresa una proteína en su membrana que es el antígeno a reconocer, las células generan
estos antígenos, las células T, los macrófagos (presentan un
antígeno a las células T para activarlas y eso también generan una
reacción en las Células B) y las células B van a producir o
transformar en una célula plasmática que va a liberar este
anticuerpo específico contra este antígeno liberado por JEJUNI.

Pero este anticuerpo también va a poder cruzar esta berrera de

nervio sangre (anticuerpos en amarillo) entra entonces en este lugar
el anticuerpo, también entran estos macrófagos que están activos y
los linfocitos T. y por lo tanto al entrar estos anticuerpos van a
reconocer los antígenos que son similares a los de la bacteria y van
a reaccionar contra la mielina. Pero estos también son capaces de
secretar factores que son tóxicos que provocan citotoxicidad (Es la
propiedad que tienen ciertas sustancias o células de dañar a otras
células. Los linfocitos –un tipo de glóbulo blanco- tienen efectos
citotóxicos sobre agentes infecciosos (bacterias, hongos) y células
malignas) (como por ejemplo el TNF alfa, Oxido nítrico (NO) y
también están los radicales libres que pueden provocar muerte
celular).

SGB: SUBTIPOS, CARACTERISTICAS CLINICAS Y ANTICUERPOS RELEVANTES.

SUBTIPOS SGB PRINCIPALES RESULTADOS DE ANTICUERPOS
CARACTERISTICAS NCS
CLÍNICAS
Polineuropatía SGB sensoriomotora, a menudo Polineuropatía Varios
Desmielinizante combinada con déficits de desmielinizante
Inflamatoria Aguda nervios craneales y disfunción
(AIDP) autónoma frecuente.

Neuropatía Axonal Motor puro SGB; Los nervios Polineuropatía axonal, GM1a, GM1b, GD1a,
Motora Aguda craneales rara vez se ven potencial de acción GaINc-GD1a
(AMAN) afectados. sensorial normal.
Neuropatía Axonal Se asemeja a AMAN grave, pero Polineuropatía axonal, GM1, GD1a
Sensitiva Motora las fibras sensoriales se ven potencial de acción
Aguda (AMSAN) afectadas, lo que lleva a déficits sensorial reducido o
sensoriales. ausente.

Variante Braquial Debilidad prominente de los Normal en la mayoría de GT1a > GQ1b >> GD1a
Cervical Faríngea músculos orofaríngeos, faciales, los pacientes, a veces
del cuello y de los hombros. anomalías en los brazos,
sobre todo patrón axonal.
Síndrome de Miller Ataxia, oftalmoplejía y Normal en la mayoría de GQ1b, GT1a
Fisher arreflexia. los pacientes; Pueden estar
presentes cambios discretos
en la conducción sensorial
o el reflejo H
Los anticuerpos son predominantemente IgG, pero también se han demostrado anticuerpos IgM e IgA.

FACTORES DE RIESGO:

 Posiblemente autoinmune.
 Asociación con inmunizaciones.
 Frecuentemente precedida de una leve infección
respiratoria o intestinal.
 Progresa durante horas a días.
 Atrofia muscular mínima.
Comienza en las extremidades inferiores y asciende
bilateralmente:
 Debilidad
 Ataxia
 Parestesia bilateral que progresa a parálisis
La parálisis simétrica causa problemas con:
 Respiración
 Hablando
 Tragar
 Función intestinal y vesical

ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA (ELA)

AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS (ALS)
 Es una enfermedad degenerativa de tipo neuromuscular
 Se origina cuando las motoneuronas disminuyen gradualmente su
funcionamiento y mueren, provocando una parálisis muscular progresiva
de pronóstico mortal.
 En sus etapas avanzadas los pacientes sufren una parálisis total que se
acompaña de una exaltación de los reflejos tendinosos (resultado de la
perdida de los controles musculares inhibitorios).
Las funciones cerebrales no relacionadas con la actividad motora, la
sensibilidad y la inteligencia, se mantienen inalteradas.

Aunque los síntomas temprano varían de un sujeto a otro,

todos los pacientes suelen mostrar los siguientes trastornos:
 Se le caen los objetos
 Tropiezan
 Sienten una fatiga inusual en brazos y piernas.
 Muestran dificultad para hablar y sufren calambres musculares
y tics nerviosos.
Las causas son variables y en un 90% de los casos se desconoce el
origen.

MECANISMO DE MUERTE NEURONAL: TERAPIAS

La mayoría de los mecanismos están relacionados con lo que es la biología
celular. Existen mecanismo Homeostáticos que se ven desregulados en esta
enfermedad, estos mecanismos homeostáticos generalmente la célula los usa
para mantener su balance o equilibrio y la capacidad de adaptarse en las distintas
situaciones.

Muerte celular:
 Agregación de proteínas
 Degradación de proteínas
 Toxicidad mitocondrial
 Transducción de señales

ROL DE LOS miRNA EN LA FISIOPATOLOGIA DE LA ELA

Básicamente lo que esta involucrado en todos los procesos de síntesis
y funcionamiento de las microRNA.

MicroRNA: Son pequeños ARNs que regulan la expresión de sus

genes diana a través de la disminución de expresión de las proteínas
codificadas por dichos genes, mediante represión de la traducción y/o
degradación de su ARNm. Los miRNAs juegan un papel fundamental
en virtualmente todos los procesos celulares incluyendo desarrollo,
función y supervivencia. Estudios recientes han establecido a los
miRNAs como reguladores críticos de la tolerancia inmunológica y de
la autoinmunidad. Estos hallazgos han desvelado a los miRNAs como
potenciales nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de múltiples
enfermedades en el futuro.
Rol de la desregulación del procesamiento de RNAs en la fisiopatología de la ELA.
REGULACIÓN TRANSCRIPCIONAL:

 La SOD1 mutante está asociada con la represión transcripcional.

 TDP-43 autorregula la expresión génica y tiene muchos otros objetivos, incluidos ACRV1 y APOA2.
 FUS actúa como activador transcripcional en fusiones oncogénicas y regula NF / xB y SPl-1.
 SETX es una ARN helicasa y componente de complejos ribo núcleo-proteicos.
 ANG regula la transcripción de ARN ribosómico.

GRÁNULOS DE ESTRÉS:

 TDP-43 y FUS se encuentran en gránulos de estrés

citoplásmico.

EMPALME ALTERNATIVO:

 Se sabe que TDP-43 regula el empalme de múltiples

transcripciones, CFTR y SMN.

TRANSPORTE DE ARNm:

 TDP-43 se une y estabiliza el ARNm de NFL, lo que

permite la traducción espaciotemporal de los objetivos
de ARNm,

PROCESAMIENTO DE MICROARN:

 TDP-43 y FUS se encuentran en complejo con Drosha

(Drosha es una enzima ribonucleasa III de clase 2 que en
humanos está codificada por el gen DROSHA), lo que
implica un papel en el procesamiento de MicroRNA.

CIERRE NUCLEO-CITOPLASMA

 TDP-43 y FUS se encuentran principalmente en el núcleo, pero también están presentes en el citoplasma.

TDP-43 o TARDBP (proteína de respuesta transactiva conjugada a ADN de 43kDa o TAR DNA binding protein 43kd)

Los radicales libres pueden reaccionar con otras moléculas de forma diversa. Así un radical libre puede donar su electrón no
apareado a otra molécula. Por ello, son muy inestables con una vida media muy corta y altamente reactivos, pudiendo arrebatar
un electrón de otra molécula para llegar a la situación de estabilidad electrónica. En todas estas reacciones, el radical libre
convierte a la molécula con la que reacciona a su vez en un nuevo radical libre, y, por lo tanto, una característica bastante
habitual de las reacciones de los radicales libres es que se trata de procesos en cadena: un radical da lugar a la formación de
otro radical. Sólo al encontrarse con antioxidantes o cuando dos radicales libres reaccionan entre sí cesa el proceso.
Dependiendo de la molécula con la que reaccionen, lípidos (alteración de los fosfolípidos de la membrana celular), proteínas
(modificaciones estructurales severas, alteración de canales iónicos y receptores de membrana) o ácidos nucleicos (bases
mutadas, micronúcleos...), causan daño celular y su apoptosis. Una especie reactiva dependiente del oxígeno es aquella
molécula electrónicamente estable que con gran facilidad se convierte en radical libre. Uno de los más importantes es el
radical libre superóxido (O2) permanentemente elaborado por el organismo, durante el metabolismo normal cuando una
molécula de oxígeno (O2) gana un electrón adicional, por la cadena de transporte electrónico mitocondrial, la β-oxidación de
los ácidos grasos, la lisis fagocitaria, el metabolismo de la CYP450. Otra especie reactiva importante es el peróxido de
hidrógeno (H2O2)

El ADN mitocondrial es especialmente susceptible al ataque por radicales libres, ya que la mitocondria es la mayor fuente de
éstos, y tiene escasos sistemas protectores del ADN y muy pocas enzimas reparadoras.

En la actualidad hay una intensa necesidad de establecer biomarcadores sensibles para el diagnóstico, la estratificación
pronóstica y la actividad de la ELA. El diagnóstico de la ELA depende actualmente de la opinión de un neurólogo con
experiencia en esta patología. Respecto a la patogénesis sigue siendo poco clara y algunos estudios han intentado aportar
claridad a la fisiopatología de esta enfermedad. Entre los mecanismos propuestos destacan los siguientes: estrés oxidativo;
excito toxicidad; afectación del ADN y ARN neuronal; Fisiopatología de la Esclerosis Lateral Amiotrófica 9 disfunción
mitocondrial; neuro inflamación; autoinmunidad; y alteración del metabolismo energético.
ESTRÉS OXIDATIVO
El interés inicial del estrés oxidativo en la ELA tomó forma con el descubrimiento de las mutaciones en SOD1, representando
aproximadamente el 20% de los casos de ELA familiar causados por esta mutación. A nivel fisiopatológico la mutación SOD
produce: excito toxicidad, deterioro
mitocondrial, agregación de proteínas, estrés
del retículo endoplasmático y alteraciones en
la señalización a partir de los astrocitos y la
microglía entre otros. La mutación de SOD1
aumenta la formación de ·OH perjudiciales y
sus derivados peroxinitritos. Estos radicales
libres intracelulares afectan a las proteínas
mitocondriales, al ADN, e inhiben actividades
enzimáticas específicas mitocondriales de la
cadena de transporte de electrones
mitocondrial.

EXCITOTOXICIDAD
Es un proceso de muerte neuronal mediado por
la entrada masiva de calcio (Ca2+) a la
neurona, provocado por la estimulación
excesiva de los receptores glutamato, por la
presencia de niveles elevados de éste en el espacio sináptico. En médula y cerebro de ratones transgénicos SOD1G93A se ha
encontrado una disminución significativa en la capacidad mitocondrial de amortiguar el Ca2+ liberado en el citosol neuronal,
fenómeno que se observa desde el principio en el curso de la enfermedad. Esta elevación del calcio intracelular activa a
fosfolipasas, endonucleasas y proteasas, caspasas, que dañan el citoesqueleto, la membrana y el ADN, produciendo finalmente
la apoptosis neuronal. En cambio, no Fisiopatología de la Esclerosis Lateral Amiotrófica 12 se ha encontrado relación entre
las concentraciones de aminoácidos excitadores como el glutamato y la duración de la enfermedad, el deterioro clínico o la
edad del paciente. Además, el metabolismo de los aminoácidos excitadores del SNC se encuentra alterado en los pacientes
con ELA, de ahí sus niveles elevados en el espacio sináptico.

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA)

Es una enfermedad neurodegenerativa que se manifiesta como deterioro cognitivo y trastornos conductuales.

Se caracteriza en su forma típica por perdida progresiva de

la memoria y de otras capacidades mentales, a medida que
las neuronas mueren y diferentes zonas del cerebro se
atrofian.

La enfermedad suele tener una duración media aproximada

después del diagnóstico de 10 años.

En el cerebro ocurre:

 Contracción extrema de la corteza cerebral.

 Dilatación grave de los ventrículos.
 Contracción extrema del hipocampo

SINTOMAS
 Pérdida de memoria que altera la vida diaria.  Extraviar cosas y perder la capacidad de volver
 Desafíos en la planificación o resolución de sobre los pasos.
problemas.  Disminución o mal juicio.
 Dificultad para completar tareas familiares en  Retiro del trabajo o actividades sociales.
casa, en el trabajo o en el tiempo libre.  Cambios en el estado de ánimo y la personalidad,
 Confusión con el tiempo o el lugar. incluidas la apatía y la depresión.
 Dificultad para comprender las imágenes
visuales y las relaciones espaciales.
 Nuevos problemas con las palabras al hablar o
escribir.
PATOLOGÍA
 Recuerdos familiares: 5%  Formas graves de inicio temprano
con mutaciones relevantes para la AD en APP (Proteína precursora
amiloideao) y PS1 / 2 (Presinilina tipo 2)
 Mente esporádica: 95%  Causa mayoritariamente desconocida
con posibles factores de riesgo como el envejecimiento, ApoE4
(Apolipoproteína E4, es el principal factor genético de riesgo de
Alzheimer).
Principal evento acumulación de los PÉPTIDOS BETA AMIELOIDE (AB), que
conlleva la degeneración neuronal.

AB se acumula en las células cerebrales afectadas en el Alzheimer y que es capaz

de inhibir ciertas funciones enzimáticas, así como alterar la utilización de la glucosa
por las neuronas.

Varios mecanismos inflamatorios y la intervención de las citoquinas pueden

también jugar un papel en la patología de la enfermedad de Alzheimer.

El BETA-AMIOLOIDE es un fragmento que proviene de una proteína mayor tamaño

conocida como Proteína precursora de Amieloide APP.

En la enfermedad de Alzheimer, un proceso aun

desconocido es el responsable de que la APP sea
dividida en varios fragmentos.

Uno de estos fragmentos es la fibra de Beta-

Amiloide, el cual se agrupa y deposita fuera de las
neuronas en formaciones microscópicamente
densas conocida como placas amiloides (la foto de
la izquierda).

MECANISMO PATÓLOGICO PROPUESTO

El APP la tenemos en la membrana y tiene distintas partes, y puede ir por 2 vías, la primera es que sea reconocida por la
gama-secretasa, la cual es capaz de reconocer una parte de la proteína la criba y genera estos 2 péptidos, el péptido soluble
(s-APP gama) el cual no genera problemas y luego viene una gama-secretasa que genera un péptido llamado Péptido P3 y el
dominio intracelular del precursor Amieloide puede eventualmente puede hacer citoplasma y translocarse al núcleo y
transcribirse.

Sin embargo, lo que también sabemos es esta proteína puede ser procesada de una forma diferente, primero generando un
procedimiento por la beta-secretasa la cual igual libera este péptido soluble (s-APP beta) se va pero deja esta estructura que
es básicamente un sustrato para la gama-secretasa también la que corta en AB40; AB42 (imagen) y al cortar genera el mismo
péptido AICD que va al núcleo, pero también el Beta-Amieloide y este seria el que se agregaría posteriormente formando las
placas en el medio extracelular.
MECANISMO PATOLÓGICO ALTERNATIVO
Tenemos las placas Beta-Amieloide y Novillos de TAU, lo que sucede es
cuando la proteína TAU que estaría implicada en la estabilización de los
microtúbulos, es decir, en los citoesqueleto de la célula, sufre un tipo de
fosforilación mucho mayor, se hiperfosforila y cuando eso suceda la proteína se
agrega formando básicamente estas neuro fibrillas (NFT) que al final eso
provocan problemas en el transporte de vesículas por ejemplo a lo largo del
axón, ya que el citoesqueleto del microtúbulos esta algo afectado entonces
tenemos disfunción en la sinapsis y eso conlleva a muerte celular.

TRATAMIENTOS ACTUALES
 INHIBIDORES DE LA ACETILCOLINESTERASA (AChEis):
Tacrina, Donepezilo, Galantamina, Rivastigmina y Huperzina A
 ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE N-METIL-D-
ASPARTATO (NMDA) NO COMPETITIVO: Memantina, dimebolina

ESCALA DE DETERIORO GLOBAL-ALZHEIMER

FAST-GDS (ETAPAS DE LAS EVALUACIONES FUNCIONALES - ESCALA DE DETERIORO GLOBAL)

 Los 7 estadios de la enfermedad de Alzheimer se basan en un sistema desarrollado por Barry Reisberg (Universidad
de NY).
 Los estadios son consecutivos, es decir, un paciente no pasa del estadio 1 l 3 sin presentar características del 2, ni
tampoco presenta características del 6ª sin pasar por síntomas del estadio 5. En estos casos habría que valorar la
presencia de los factores externos que exacerban la patología de base.
 ENFERMEDAD DE PARKINSON (EP)
Trastorno neurodegenerativo crónico que conduce con el tiempo a
una incapacidad progresiva, producido a consecuencia de la
construcción, por causas que todavía se desconocen, de las neuronas
pigmentadas de la sustancia negra. Frecuentemente clasificada como
un trastorno del movimiento, la EP también desencadena
alteraciones en la función cognitiva, en la expresión de las
emociones y en la función autónoma.

CARACTERISTICAS CLINICAS:
El diagnostico puede realizarse con al menos 2 de 4 signos
cardinales:

 Temblor en reposo.
 Hipertonía muscular (Rigidez muscular)
 Bradicinesia (movimiento lento, implica una reducción del movimiento, de la expresividad de la cara y entorpece
los movimientos repetitivos).
 Perdida de reflejos posturales.
 Temblor cefálico segmentario
 La ausencia de expresión facial, disminución del parpadeo y del movimiento de los brazos al caminar completan el
cuadro clínico.

 Comienzo generalmente gradual, después de los  Posible deterioro mental.

50 años (lentamente progresivo).  Depresión
 Expresión en blanco parecida a una máscara.  Arrastramiento, marcha propulsiva.
 Postura encorvada.  Rara vez ocurre en la población negra.
 Pastilla rodante temblores.
BRADICINESIA
 Pérdida del balanceo normal del brazo al caminar.
 Pérdida de cegamiento de los párpados.
 Pérdida de la capacidad para tragar.
 Expresión vacía.
 Dificultad para iniciar el movimiento.

TEMBLOR
 Comúnmente en manos y brazos.
 Rodaré el movimiento con los dedos
 Ocurre con mayor frecuencia en reposo
 Puede afectar el diafragma, la lengua, los labios y la
mandíbula.
 Aumenta con el estrés

RIGIDEZ MUSCULAR:
 Alta Resistencia al movimiento pasivo.
 Dentadura, movimiento lento entrecortado
MECANISMO PATOLOGICO PROPUESTO
La proteína Alfa-sinucleína (es una proteína neuronal expresada con
abundancia en el cerebro y, más concretamente, predomina en las
terminaciones nerviosas presinápticas de éste, constituyendo más del
1% del total de proteína del citosol de las células cerebrales) se ha
propuesto que juega un rol importante en la enfermedad de
Parkinson y particularmente lo que hace es se agrega por algún
problema propio de su función o estructura o alguna mutación lo que
provoca un cambio en su función. Su función principalmente es
contribuir al transporte vesicular dentro de las neuronas lo que se ve
afectado por la mutación de esta proteína y por lo tanto si hay
deficiencia en el transporte vesicular esto va a llevar a problemas en
su función normal de la neurona, lo que va a incrementar las especies
reactivas de oxígeno, una desestabilización, además esta proteína
puede incluso agregarse la alfa-sinucleína formando lo que se conoce
como los cuerpos de Lewy, que es alfa-sinucleína agregada.
También provoca como mecanismo relativamente la muerte
neuronal.

ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO
 DROGAS
 Agonistas de L-DOPA y dopamina.
 Inhibidores de MAO e inhibidores de COMT.
 TERAPIA DE GENES
 INTERVENCIONES QUIRURGICAS
 Terapia con células madre
 Cirugías de lesiones y estimulación cerebral profunda
 FISIOTERAPIA