BIOQUIMICA 3 PARCIAL

SEMANA 22 Y 23
REPLICACION DEL ADN
Dogma central de la biología molecular: Rige el flujo de
información genética que ocurre en la célula desde el ADN
hasta el ARN.
El ADN contenido en el núcleo tiene la capacidad de auto
duplicarse o replicarse, o bien de generar un ARN
mensajero por el proceso de transcripción. Ese ARN
mensajero del núcleo va a pasar al citoplasma y a partir de
aquí es capaz de codificar en los ribosomas la síntesis de
proteínas con el proceso de traducción.
Algunos ARN virales poseen una enzima transcriptasa
reversa a partir de la cual a partir del ARN podemos formar
ADN “retrovirus”
Proteínas como los factores de transcripción pueden modular la expresión del ADN y a su vez priones
pueden generar nuevas proteínas.
PRION: Un prion (proteínas + infección) es considerado un agente infeccioso

• Está formado sólo por aminoácidos y su forma intracelular puede no contener ácido nucleico
(no contiene material genético).
• Es una proteína mal plegada capaz de transmitir su forma mal plegada a otras variedades de la
misma proteína.
• Produce las llamadas encefalopatías espongiformes transmisibles, enfermedades neurológicas
degenerativas tales como: la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (mal de las vacas locas) y la
encefalopatía espongiforme bovina.
El ADN igual que las proteínas tiene distintos niveles de organización estructural:
Estructura primaria: secuencia de los nucleótidos.

• Estos están unidos entre sí por enlaces fosfodiéster. La cadena presenta dos extremos libres, el
5´unido al grupo fosfato y el 3´unido a un hidroxilo.
• Las cadenas se diferencian por su tamaño, composición y secuencia de bases. La secuencia se
nombra con la inicial de la base que contiene cada nucleótido.
• La información genética está contenida en el orden de los nucleótidos.
Estructura secundaria: consiste en una doble hélice poli nucleotídica enrollada alrededor de un eje
imaginario longitudinal. En esta doble hélice tenemos los puentes de hidrogeno entre bases
complementarias.

• Entre CITOCINA y GUANINA 3 puentes

• Entre ADENINA y TIMINA 2 puentes
Los puentes de hidrogeno estabilizan la estructura secundaria del ADN. Las bases de ambas cadenas
se mantienen unidas por estos enlaces y su número de enlaces de estos depende de la
complementariedad de las bases.
Estructura terciaria: Se refiere a la conformación helicoidal tridimensional.

• Es una doble hélice de 2mm de diámetro, donde las bases nitrogenadas se encuentran en el interior.
• Las parejas de bases se encuentran unidas por un armazón formado por las pentosas y el grupo
fosfato.
• El enrollamiento es dextrógiro y plectonemico.
• Cada pareja de nucleótidos está situada a 0,34 mm de la siguiente y cada vuelta de la doble hélice
contiene 10 pares de nucleótidos.
• Las dos cadenas son antiparalelas y complementarias.
Niveles superiores de empaquetamiento del ADN:
El ADN se une a proteínas básicas llamadas histonas para compactarse mucho.
La unión con histonas genera la estructura denominada nucleosoma (primer
nivel de empaquetamiento). Cada nucleosoma está compuesto por un octámero
de histonas. Cada tipo de histona se presenta en número par. El conjunto de la
estructura así enrollada se denomina fibra de cromatina de 100 Å, que tiene un
aspecto repetitivo en forma de collar de perlas donde las perlas son los
nucleosomas.
La fibra de cromatina de 100 Å se enrolla sobre sí misma y forma la fibra de
cromatina de 300 Å o solenoide (segundo nivel de empaquetamiento), que
también se enrolla sobre sí misma, y así sucesivamente hasta que cada doble
hélice de ADN forma un cromosoma (éste es el máximo empaquetamiento y
se produce cuando la célula se va a dividir).
Replicación o auto duplicación del ADN

• La replicación de ADN es la síntesis de una molécula bicatenaria de ADN

hija idéntica al ADN progenitor.
• Cada una de las hebras del ADN original actúa como patrón para la copia y el origen de una hebra
nueva hija por ese motivo se dice que la replicación es semiconservativa.
• Ocurre solamente durante la FASE S del clico celular.
Características:

• Semiconservativa. • Bidireccional
• Discontinua • Es siempre en sentido 5´a 3´
• Posee múltiplexs sitios de origen

Replisoma: Es el conjunto de proteínas comprometidas en la replicación del ADN.

ETAPAS de la replicación
Primera etapa: RECONOCIMIENTO DEL ORIGEN. Se reconoce el punto de iniciación gracias a la ARN
POLIMERAZA ADN dirigida.
Se denomina replicón a la unidad autónoma de replicación que posee sus propias señales de regulación.
En eucariontes, existen proteínas asociadas a las histonas del nucleosoma que sirven para fijar un punto
determinado de la doble hélice a partir del cual las cadenas empiezan a desenrollarse. Este
desenrollamiento se produce por fijación en sitios específicos de una serie de proteínas que se denominan
primosomas.
Segunda etapa: DESENRROLAMIENTO DE LA DOBLE HELICE. Se produce gracias a la ruptura de
los puentes de hidrogeno que es catalizada por la HELICASA con gasto de energía y a la intervención
de las proteínas desarrollantes que mantienen las dos hebras de ADN separadas.
HELICASA: Separa las dos hélices por ruptura de los puentes de hidrógeno que mantienen las bases
apareadas en los extremos de la horquilla de replicación. Hidrólisis de ATP (gasto de energía).
Proteína hélice desestabilizante: Se une en forma estequiometria a restos nucleotídicos una vez que
la helicasa separó las cadenas complementarias del ADN patrón, evitando que vuelvan a aparearse.
Topoisomerasas: Ya que el desenrollamiento crea tensiones por torsión en otros puntos de la molécula
de ADN, estas rompen las uniones fosfodiéster de una las cadenas permitiendo que gire libremente y
evitando esa tensión. Una vez que las cadenas se desenrollaron se vuelve a sellar la mella sin gasto
de ATP.
- Topoisomerasa I: introduce la ruptura en una sola cadena del ADN lineal.
- Topoisomerasa II: introduce una ruptura en ambas cadenas y desenrolla el ADN circular
mitocondrial.
Tercera etapa: SÍNTESIS DEL ARN PRIMER, CEBADOR O INICIADOR
PRIMASA: tomando como guía el ADN molde, introduce un ribonucleótido según las leyes de Watson y
Crick:
o Frente a dAMP --- introduce UTP o dGMP --- CTP
o dCMP --- GTP o dTMP --- ATP

• La síntesis ocurre en sentido 5´--- 3´

• A los desoxinucleotidos se le adosan ribonucleótidos
Cuarta etapa: SE FORMA ADN SOBRE LOS ARNs CEBO POR LA ADN POLIMERASA
La cadena polinucleótida que cursa en sentido 3—5 va a hacerla ir en sentido 5---3 y que la síntesis de
la nueva cadena nucleotídica se va a dar de manera continua. Recibe el nombre de hebra líder
En la hebra que se extiende en sentido 5—3 la síntesis de ADN también se hace en sentido 5--3 pero
en forma de pequeños fragmentos de forma discontinua. Se la denomina hebra seguidora

• La cadena 5´-3´ no se puede replicar en forma contínua, ya que el avance de la horquilla es en

dirección contraria al progreso de la ADN polimerasa alfa, por lo tanto, se hace en fragmentos cortos
denominados fragmentos de Okazaki. Este fenómeno se produce porque la síntesis, o replicación,
va siempre en el sentido 5´-3´ y la cadena complementaria en neoformación es antiparalela. La
replicación es más lenta y la cadena neoformada se llama hebra retrasada
ADN POLIMERASA:
1. Alfa: está presente en el núcleo y es responsable de la replicación de los cromosomas. La enzima
cataliza la adhesión de desoxinucleotidos trifosfatados de tal manera que la cadena de ADN hija va
creciendo de 1:1 en las unidades de nucleótidos y se libera en la reacción pirofosfato en la cual luego
es hidrolizado por la pirofosfatasa desplazando el equilibrio de la reacción hacia la formación del nuevo
ADN.
2. Beta: repara el ADN dañado. Elimina los trozos de ARN cebador y sintetiza segmentos de ADN
en los sitios vacantes.
3. Gamma: sintetiza y replica el ADN mitocondrial.
Requerimientos de las ADN polimerasas:
o ARN cebador o Tira de ADN molde o patrón
o Copolimerasa o SENTIDO DE LECTURA: 3´ --- 5´
o Desoxinucleotidos trifosfato (dNTP) o SENTIDO DE SÍNTESIS: 5´ --- 3´
o Mg++

Quinta etapa: ENDONUCLEASAS producen la escisión de los ARNs cebos, con formación de los
FRAGMENTOS DE OKASAKI en la hebra discontinua.
Sexta etapa: Se produce el rellenado de brechas por parte de la ADN POLIMERASA (beta)
Séptima etapa: La ADN LIGASA une, mediante enlaces fosfodiéster 3´---5´ los segmentos de ADN
neoformados.
Reparación del ADN
1. DEFECTO PRODUCIDO POR LA LUZ UV GENERANDO DÍMEROS DE TIMINA: Genera que dos
nucleótidos de timina se unan entre si formando una sustancia netamente carsinogenetica la célula
se va a encargar de reparar la lesión.
2. INCISIÓN POR UNA ENDONUCLEASA: Reconocen a estos dímeros de timina y realizan la incisión
para permitir su reparación.
3. REMIENDO POR LA ADN POLIMERASA BETA: Se encargará de remendar la brecha ocasionada
por el corte realizado por las endonucleasas.
4. HIDRÓLISIS DEL DÍMERO Y RELLENADO DE LA BRECHA
5. ACCIÓN DE LA ADN LIGASA: Realizara la formación de los respectivos puentes fosfodiéster para
sellar definitivamente dicha brecha.
Reparación del ADN y genes involucrados: Existen 2 genes involucrados en la reparación de rupturas
de ambas cadenas de ADN:
BRCA1: presente en cromosoma 17.
Reconocido el daño, se fosforila, emitiendo señales para que se detenga el ciclo celular, a fin de
permitir la reparación del ADN. Las mujeres portadoras de una mutación en el gen BRCA1 tienen una
probabilidad del 55 al 65% de desarrollar cáncer de mama y 40% de presentar cáncer de ovario
después de los 70 años. En el hombre, hay mayor incidencia de cáncer de próstata.
BRCA2: presente en cromosoma 13.
Mutaciones en este gen, también aumentan la incidencia de cáncer de mama y ovario en la mujer y
próstata en el hombre. Es necesario para la recombinación homóloga entre cromátides hermanas
durante la meiosis y la mitosis.
- La reparación de las rupturas de ambas cadenas se consigue mediante la recombinación homóloga
(gracias a las actividades de BRCA1 y BRCA2) o bien, mediante la unión de extremos no homólogos,
lo cual es un proceso proclive al error. Las rupturas en una cadena son más frecuentes que las
rupturas en las dos cadenas de ADN. En una célula en la que falte la actividad de BRCA1 o BRCA2,
la única manera de reparar ADN es mediante la unión de extremos no homólogos, un proceso que
generalmente es propenso al error.
- La acumulación de células con mutaciones lleva a una mayor incidencia de desarrollo de cáncer.
El mecanismo celular para reparar la ruptura de una sola cadena de ADN depende de la PARP1
(polimerasa poli-ADP-ribosa). PARP1: Esta enzima produce grandes cantidades ramificadas de poli-
ADP-ribosa, derivada de NAD+ en el sitio del daño, cuya función es actuar como estación de carga
para las proteínas vinculadas con la reparación de la ruptura de una sola cadena en el ADN.
Es importante destacar que la falta de una enzima de reparación de las malas complementariedades en
el ADN no causa directamente cáncer; sin embargo, se eleva la frecuencia con la cual, las nuevas
mutaciones se introducen en las células somáticas, con particular rapidez en células rápidamente
proliferativas, como las del intestino, de modo que una mutación resultará en un gen necesario para
controlar el crecimiento de manera adecuada. Una vez que se produce la mutación los tumores pueden
empezar a desarrollarse.
Xerodermia pigmentosa: La xerodermia pigmentosa (XP) es una rara afección que se transmite de
padres a hijos.

• Ocasiona que la piel y el tejido que cubren el ojo sean extremadamente sensibles a la luz ultravioleta
(UV), algunas personas también presentan problemas en el sistema nervioso
• Se produce por la incapacidad de reparación de los daños que se generan en el ADN
SINTESIS DE ARN
✓ La síntesis de ARN a partir de un molde de ADN se llama transcripción.
✓ Los genes se transcriben por enzimas llamadas ARN polimerasas que generan ARN monocatenario
idéntico en la secuencia con excepción de URACILO en lugar de TIMINA a una de las cadenas del
ADN de la doble cadena.
✓ Cadena molde: es aquella que dirige la secuencia de nucleótidos en el ARN por apareamiento de las
bases complementarias.
✓ Transcripto primario: cadena de ARN que se genera de forma inicial.
Tipos de ARN:

• ARN Mensajero • ARN Pequeños y estables

• ARN Transferencia • ARN nuclear heterogéneo
• ARN Ribosomales

ARN MENSAJERO: El ARN se sintetiza en el núcleo como una larga cadena inmadura heterogénea el
cual recibe el nombre de arn nuclear heterogéneo. A este arn le ocurren una serie de modificaciones
que implican en primer lugar la adición de un extremo 5´ CAP y un extremo poli A en el 3’. Luego
sucede en SPLICING que consiste en la eliminación de regiones NO codificante llamados INTRONES.
El material codificante EXONES, se condensa y forma al ARN MADURO con su extremo 5´CAP y 3´poli
A. Este está preparado para pasar al citoplasma para ir a los ribosomas y codificar la síntesis
proteica.
Características generales:

• Heterogéneos pero estables.

• Se sintetizan como largos precursores (ARNnh)
• Extremo 5´ con trifosfato de 7-metilguanosina (CAP)
o Reconocimiento del ARNm por el ribosoma
o Estabilización del ARNm
o Evitar al ataque por 5´-exonucleasas
• Extremo 3´ con poli A
o Permitir el pasaje del ARNm al citoplasma.
o Estabilidad intracelular del ARNm
o Evitar el ataque por 3´-exonucleasas
ARN DE TRANSFERENCIA: Moléculas adaptadoras: tiene un brazo
anticodón que lee el codón que está presente en el ARN mensajero y tienen
un brazo aminoacídico el cual se une (por un enlace tipo ester) con el
aminoácido para iniciar la síntesis de una proteína.

• Cuatro brazos principales y uno adicional

• Apareamiento de las bases en los brazos
• Poca estabilidad en eucariontes
• 75 nucleótidos y 20 especies distintas
ARN RIBOSOMAL: Los arn ribosomales que participan en el ensamblaje ribosómico y en la fijación
ribosomal del ARN mensajero están situados en la SUBUNIDAD MAYOR Y MENOR de los ribosomas,
aunque con distintas unidades de flotación:

• Subunidad mayor: ARN 5S, 5.8S, 28S

• Subunidad menor: ARN 5S
ARN ESTABLES Y PEQUEÑOS: Son ribonucleoproteínas pequeñas distribuidas en núcleo, citoplasma
o ambos. Participan en la regulación del gen:

• Remoción del intrón.

• Procesamiento de ARNm precursor.
• Procesamiento del poli A.
TRANSCRIPCION DEL ARN: Es el proceso enzimático mediante el cual la información genética
contenida en una hebra de ADN se utiliza para sintetizar una secuencia de bases complementaria en una
cadena de ARN.
Características generales:

• Es muy similar a la replicación del ADN en términos de mecanismo químico, dirección de síntesis y
utilización de un molde. El ADN permanece inalterado al final del proceso. Difiere en que la
transcripción no requiere un cebador y en que solo se transcribe una hebra del ADN y a su vez,
sólo se transcribe un fragmento de la hebra, no la hebra entera.
• No tienen la capacidad de corregir errores
• Necesita de la presencia de factores de transcripción
• En los eucariontes la transcripción se realiza en el nucleoplasma. Al existir una membrana nuclear
este proceso es previo a la traducción que se realizará en el citoplasma. El ARN sintetizado no sirve
para la transcripción y debe sufrir un procesamiento postranscripcional para cumplir con su función.
Todas estas medidas son tendientes a evitar que la síntesis proteica se realice en el núcleo.
• En los procariontes, al no existir membranas internas que separen la maquinaria de síntesis proteica
de la síntesis de ARN, ambos procesos se realizan simultáneamente. A medida que el ARNm es
transcripto, va siendo traducido.
• La secuencia de ribonucleótidos en una molécula de ARN es
complementaria de la secuencia de desoxirribonucleótidos en una
tira de ADN bicatenario.
• La hebra del ADN que se transcribe a ARN se llama tira
codificadora
• La que no se transcribe se denomina tira no codificadora.
• En el caso de una molécula de ADN bicatenario que contiene varios
genes, la tira codificadora para un gen no necesariamente es la
misma que para otro. Genes codificados en distintas hebras
pueden tener sentido opuesto de lectura:
La transcripción tiene 3 etapas:
1) INICIACION: Depende de la unión de la ARN polimerasa con una región del ADN que determina la
especificidad de la transcripción de un gen particular (gen promotor). RECONOCIMIENTO DEL GEN
PROMOTOR
ARN POLIMERASA: Existen 3 tipos de ARN polimerasas
en eucariontes, difieren en su secuencia de aminoácidos,
en el tipo de ARN que sintetiza y en la sensibilidad a la
alfa-amanitina, principio tóxico del hongo Amanita
phalloides.
Catalizan la reacción general por la cual se produce la
unión de nucleótidos (ATP + CTP+ UTP + GTP) para
formar ARN mensajero, con pérdida de 4Ppi
Requerimientos:

• NTP (ATP, CTP, UTP, GTP) • No necesita cebador para actuar

• Mg++ • Sentido de lectura: 3´ 5´
• ADN doble catenario • Sentido de síntesis: 5´ 3´
A diferencia de la ADN polimerasa las ARN polimerasas: no necesita cebador y no tiene actividad de
endo o exonucleasa conocidas. No tiene capacidad para corregir errores en el ARN, como lo hace
la ADN polimerasa, la transcripción si bien tiene un alto grado de fidelidad, no alcanza la extraordinaria
fidelidad del proceso de replicación del ADN.

• Las ARN polimerasas de eucariontes requieren proteínas llamadas factores generales de

transcripción (TF) que se unen al ADN y a la polimerasa
• Ubican a la enzima correctamente en el promotor
• Colaboran en la separación de las dos hebras de ADN
• Promueven la iniciación de la transcripción
• La subunidad sigma permite a la ARN polimerasa reconocer las regiones promotoras del ADN.
La subunidad sigma más la enzima central constituyen la holoenzima.
PROMOTORES: Las secuencias de nucleótidos que reconocen la subunidad sigma de la ARN
polimerasa incluyen:
A. Caja de Pribnow (TATA box): Es un segmento de seis nucleótidos (5´-TATAAT-3´) centrados unos
8 a 10 nucleótidos a la izquierda del sitio de inicio de la transcripción. Esta secuencia codifica la
base inicial del ARNm
B. Secuencia 35: Una segunda secuencia de nucleótidos (5´-TTGACA-3´) se centra a unas 35 bases a
la izquierda del sitio de inicio de la transcripción. Actúa en los procariontes como un gen promotor.
En los procariontes la subunidad sigma está unida de manera relativamente débil al complejo enzimático
de la arn polimerasa formando a la holopolimerasa. Esta subunidad sigma es fundamental para
iniciar la transcripción. También es importante que la misma se libere y se separe de la holopolimerasa
de tal manera que el núcleo central de la arn polimerasa continuara con la elongación del ARN.
2) ELONGACIÓN: Una vez que la holoenzima reconoce la región promotora, la ARN polimerasa
empieza a sintetizar un transcripto de la secuencia de ADN. Por lo general, comienza con una purina
y se libera la subunidad sigma.

3) TERMINACIÓN: La terminación de la síntesis de ARN está señalada por una secuencia repetida
invertida que se encuentra separada por un segmento de ADN espaciador que también es
transcripto. De esta manera se produce la liberación del arn transcripto que en la próxima etapa
 sufrirá una serie de modificaciones postranscripcionales. Esto permite un apareamiento intramolecular
en el ARN naciente, conformando una horquilla. Esta secuencia es seguida de un tramo de bases T-
A, que también es transcripto y que indica la terminación de la síntesis.
En procariontes, un factor proteico Rho determina que la ARN polimerasa cese su acción y se separe de
la tira molde, liberando la copia primaria.
Maduración postranscripcional ARNm: Lo cubre el arn nuclear heterogéneo
1. Perdida de los intrones.
2. El nuevo arn queda con los exones que en el extremo 5´ adoptara CAP y en el extremo 3´ al POLI A.
3. Pasaje del ARNm al citoplasma.
4. Splicing: corte y empalme:
• Del ARNnh se eliminarán intrones: secuencias internas no codificantes para la proteína que se
pretende sintetizar.
• El proceso se puede ajustar de diversas maneras y permite que de la transcripción una misma
porción de ADN se puedan obtener varias proteínas diferentes: Splicing alternativo.
• La eliminación de los intrones modifica el plegamiento de la molécula afectando su estructura
secundaria y se realiza antes de la exportación del ARNm fuera del núcleo.
• Esto no ocurre en células procariontes, ya que estas no poseen intrones en su ADN.
Maduración postranscripcional ARNr: El ARNr sufre todo un procesamiento en el nucleolo:
1. METILACIÓN: Los genes transcriben un precursor único de 45S. Este se metila sobre restos de
ribosa en el núcleo antes que se complete la transcripción. El objetivo es marcar zonas que no deben
ser degradadas en el siguiente paso. Marca zonas que no van a ser cortadas en el paso siguiente
2. CLIVAJE: Se realiza en zonas no metiladas ricas en C-G. Permite la formación de unidades más
pequeñas

3. UNIÓN A PROTEÍNAS RIBOSÓMICAS: Antes que se complete la síntesis del precursor 45 S, en el

nucléolo, se le unen proteínas ribosomales por autoensamblaje.
4. TRANSPORTE AL CITOPLASMA: Las subunidades ribosomales están completas al salir del núcleo,
pero en el citoplasma tienen lugar pasos de maduración menores que sirven para asegurarse que
no comience la síntesis proteica dentro del núcleo.
Maduración postranscripcional ARNt: EN EL NÚCLEO:
1. Escisión del extremo 5´ y de una pequeña cola en el extremo 3´. Estas secuencias funcionan
como señales para las modificaciones postranscripcionales.
2. Escisión de un intrón de 10 a 60 nucleótidos: Está situado hacia el lado 3´ del asa anticodón. Es
escindido por una endonucleasa que no reconoce las secuencias de nucleótidos sino la estructura
tridimensional que éstos adoptan. Es un mecanismo para evitar errores en la traducción.
3. Metilaciones e hidroxilaciones: Ocurren tanto en el núcleo como en el citoplasma.
 REGULACION DE LA EXPRESION GENETICA
Los organismos se adaptan a los cambios ambientales mediante la alteración de la expresión génica. La
expresión regulada de los genes se requiere para el desarrollo, diferenciación y adaptación. Existen 2
tipos de regulación genética:
A. Regulación positiva: Ocurre cuando la expresión de la información genética se incrementa en
forma cuantitativa por la presencia de un elemento regulador específico, llamado activador o inductor.
B. Regulación negativa: Ocurre cuando la expresión de la regulación genética está disminuida por
la presencia de elemento regulador específico, llamado represor.
Regulación genética: represión. Habitualmente el gen represor sintetiza una proteína represora que
actuando sobre el sitio promotor inhibe al gen estructural inhibiendo la formación de una determinada
enzima. Un efector que inhibe la función de un regulador negativo conlleva una regulación positiva. LA
INHIBICION DE UNA INHIBICION TRAE APAREJADA UNA REGULACION +.
Regulación genética: inducción. Si la proteína represora generada por el gen correspondiente se
encuentra con un inductor su efecto inhibidor queda totalmente bloqueados de tal manera que el gen
estructural y el gen promotor quedaran desinhibidos aumentando la formación de una enzima (se observa
como la inhibición de una inhibición termina provocando una inducción).
Los sistemas biológicos muestran 3 tipos de respuestas temporales a una señal reguladora
1. RESPUESTA TIPO A: La presencia de una señal estimulante
provoca el aumento de una respuesta química en tanto y en
cuanto dicha señal se mantenga presente. Una vez que cesa el
estímulo la actividad enzimática cae, y esto puede ser mantenido
en el tiempo. A un efecto estimulante una respuesta que se
mantiene en tanto ese efecto se mantenga en el tiempo.
2. RESPUESTA TIPO B: la presencia de una señal o estimulo
genera una rápida respuesta temporal sobre la cual sobreviene un
periodo latencia, refractariedad o recuperación por más que se
mantenga la señal. Pasado ese periodo de recuperación la
persistencia de la señal vuelve a desencadenar nueva respuesta
que nuevamente vuelve a agotarse en el tiempo hasta pasar el
periodo de refractariedad que habíamos mencionado
anteriormente.
3. RESPUESTA TIPO C: La presencia de señal o estimulo
desencadena una respuesta única, amesetada que se mantiene en
el tiempo independientemente de la persistencia de la señal.
El proceso de alteración de la expresión génica implica la
modulación de la transcripción, debido a cambios en la interacción
de las proteínas reguladoras de unión específica con varias regiones
del ADN.
CROMATINA: puede dividir en dos clases, según su patrón de tinción:

• Eucromatina: se tiñe suavemente y se corresponde con regiones del genoma que están
disponibles para la transcripción.
• Heterocromatina: se tiñe intensamente y se corresponde con regiones del genoma que están
densamente compactadas e inaccesibles para el aparato transcripcional. La compactación de la
cromatina afecta la capacidad de unión de las enzimas y factores transcripcionales de genes
específicos.
Hay proteínas que reconocen secuencias específicas del ADN y una vez unidas, transmiten la señal de
descondensación de cerca de 10.000 pares de bases correspondientes a un bucle de la cromatina.
Las acetilaciones y desacetilaciones de histonas son modificaciones covalentes frecuentes en estos
fenómenos de descompactación cromatínica. Un ejemplo típico, ocurre en la acetilación de
coactivadores involucrados en las transcripciones genéticas moduladas por las hormonas tiroideas.

• Las acetilaciones se producen en los residuos de lisina de los extremos amino-terminales de las
histonas, reduciendo su carga positiva y, por lo tanto, su afinidad de unión al ADN cargado
negativamente.
• La desacetilación de las histonas, mediada por desacetilasas, provoca el efecto contrario
(recompactación).
La metilación de restos de citosina en el ADN, especialmente en los sitios promotores, dificulta la
transcripción. Por ejemplo, los genes de globina están más metilados en células no productoras de
hemoglobina que en los eritroblastos. Las metilaciones del ADN se producen en secuencias
específicamente reconocidas que generalmente se agrupan en “islotes” ricos en G-C, con frecuencia
dentro o cerca de regiones reguladoras de la transcripción.
Modificación del número y de la estructura de los genes:
La eliminación total o parcial de genes impide la formación de ARNm y de la proteína correspondiente.
Por ejemplo, en los glóbulos rojos una vez sintetizadas las proteínas estructurales y funcionales, la
eliminación del núcleo en la etapa de eritroblasto ortocromático produce una célula incapaz de sintetizar
toda otra proteína de novo presentando un 90% del contenido proteico total como hemoglobina.
Por otra parte, la presencia de genes en tándem implica la presencia de múltiples copias de un gen
que aumentan la capacidad de producción de la proteína requerida en grandes cantidades. Es el caso
de los genes codificantes de histonas y ARNr 5S.
La regulación génica se puede controlar también en función de la disponibilidad del ADN incrementando
el número de copias de un gen accesible. Este mecanismo de regulación se conoce como amplificación
génica. Una forma de amplificación es la repetición sucesiva de la replicación de una secuencia
específica del ADN.
Las regulaciones pueden ser de tipo CIS o TRANS. Cuando el elemento regulador transcripcional es
parte de la cadena polinucleotídica donde se localiza el gen a regular, se denomina regulador CIS. Se
trata de secuencias especiales del ADN (promotores y enhancers).

• En esta categoría están incluidos los promotores, la presencia de secuencias regulatorias

potenciadoras (enhancers), y la interacción entre múltiples proteínas activadoras o inhibidoras que
actúan mediante su unión a secuencias específicas de reconocimiento al ADN.
La diferencia clave entre potenciador y promotor es que el promotor debe ubicarse corriente arriba y
cerca del sitio del inicio de la transcripción, mientras que un potenciador puede ubicarse corriente arriba
o corriente abajo, en cualquier lugar del gen.
• El promotor es una secuencia que define el sitio de iniciación de la transcripción del ADN
• Los promotores más frecuentes son los de tipo CCAAT y TATA, denominados cajas por
su alta conservación evolutiva.
o La caja TATA está localizada 20-30 pares de bases (pb) corriente arriba (hacia el extremo 5’)
del sitio de inicio de la transcripción.
o Numerosas proteínas identificadas como TF IIA, B, C, etc. (factores regulatorios de la ARN
polimerasa II) interactúan con la caja TATA.
Estructura de la región promotora procarionte: Los grupos de bases nucleotídicas que se encuentran
próximos al sitio de inicio de la transcripción reciben el nombre
de caja s y regiones promotores. En los procariontes
tenemos a la caja TATA (abreviatura de Timina-Adenina-
Timina-Adenina) la cual está situada algunos elementos hacia
la izquierda del punto de iniciación o bien una secuencia 35
que está formada por 35 bases nucleotídicas que actúan
también con el mismo propósito favoreciendo la activación del
sitio de inicio que es el que va a iniciar la transcripción del arn
mensajero.
Promotor CCAAT
- El promotor CCAAT reside 50-130 pb corriente arriba (hacia el extremo 5’) del sitio de inicio
transcripcional
- La proteína denominada C/EBP (CCAAT-box/enhancer/binding/protein) se une a esta secuencia
- Otra secuencia regulatoria incluye a la caja GC
Si bien los promotores están preferentemente localizados corriente arriba (hacia el extremo 5’) del
inicio transcripcional, algunos pueden ubicarse corriente abajo (hacia el extremo 3’) o bien ser de tipo
intragénicos. El número y tipo de elementos regulatorios varían según cada ARNm.
Existen secuencias del ADN que pueden localizarse corriente arriba o abajo del gen, a regular, situadas
a miles de pares de bases con respecto al promotor y ADN sobre las cuales se ejercen acciones
activadoras. Se denominan secuencias potenciadoras o aumentadoras (enhancers en inglés). En
general, una secuencia regulatoria potenciadora o enhancer regula la frecuencia con la que se
realiza el proceso transcripcional.

• La molécula de ADN se dobla en asa para permitir la aproximación de estas zonas alejadas de la
doble hélice y ubica a la proteína activadora unida al “enhancer".
• Cuando los elementos regulatorios son de naturaleza y origen diferente a la secuencia genética
a controlar, la regulación es de tipo TRANS (aquí se incluyen a los factores de transcripción
generales, histoespecíficos y todas las proteínas regulatorias con capacidad de unión al ADN).
• Para un mismo gen pueden existir varias secuencias regulatorias. También existen reguladores
de acción opuesta (silenciadores o amortiguadores de la transcripción).
FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN: Son proteínas que participan en la regulación de la transcripción del
ADN, pero que no forman parte de la ARN polimerasa. Los factores de transcripción pueden actuar
reconociendo y uniéndose a secuencias concretas de ADN o uniéndose directamente a la ARN
polimerasa. Pueden ser:
A. Basales: son los componentes del complejo de transcripción basal y son necesarios para la
transcripción de cualquier ARN.
B. Histoespecíficos: se unen a regiones específicas promotoras/reguladoras de los genes y regulan el
grado de transcripción desde el complejo de transcripción basal.
Ambos tipos de proteína se unen a secuencias en el surco mayor del ADN.
Se consideran 3 modelos de interacción proteína-ADN:
1. Hélice-giro-hélice: Esta clase de proteínas a menudo contiene una región rica en aminoácidos
básicos localizada en el extremo amino terminal que les permite su unión a secuencias del ADN
reconocidas específicamente.
2. Dedo de guante (Zinc-finger): Su nombre deriva de la forma que adoptan segmentos de unos 30
aminoácidos de estas proteínas reguladoras. Un átomo de Zn. enlaza las cadenas laterales de
dos histidinas y dos cisteínas. Generalmente son varios “dedos de Zinc” los que se unen al sector
correspondiente del ADN. Ejemplos de este tipo de proteínas reguladoras son algunos receptores
nucleares de hormonas esteroides
3. Cierre de leucina: Es una proteína dimérica. Cada mitad de la cremallera de leucina es una corta
alfa hélice con un residuo de leucina cada siete posiciones, que se encuentra en contacto con las
leucinas de la otra hélice cada dos giros. Las otras dos alfa hélices de cada cadena tienen cargas
positivas e interaccionan con el ADN. Las interacciones entre las leucinas son hidrofóbicas y se
separan con facilidad.
La especificidad involucrada en el control de la transcripción requiere que las proteínas reguladoras se
unan con alta afinidad, a la región correcta del ADN
La regulación de la expresión genética se realiza por:
A. La membrana nuclear: En eucariontes, la membrana nuclear separa físicamente la transcripción
génica de la traducción, ya que los ribosomas sólo existen en el citoplasma. Si el ARNm no sale al
citoplasma no hay síntesis proteica.
B. Por procesamiento del ARNm
1. El proceso de corte y empalme (splicing) puede producir diferentes ARNm del mismo pre-ARNm;
2. La adición del CAP en el extremo 5´ y de la cola poli-A al extremo 3´ estabilizan al ARNm;
3. Regulación de la estabilidad o degradación del ARNm en el citoplasma: a mayor estabilidad mayor
síntesis proteica y a la inversa;
4. Los pequeños ARNs regulan la estabilidad del ARNm y la traducción o no a proteínas según las
necesidades fisiológicas de las células.
Bioquímica del cáncer: La palabra cáncer se aplica a un grupo de enfermedades en las que las células
crecen de manera anormal y forman un tumor maligno. Las células malignas son capaces de invadir los
tejidos circundantes y metastatizar (viajar a otros lugares del organismo donde establecen zonas
secundarias de crecimiento). Este patrón de crecimiento aberrante es el resultado de mutaciones en
genes que regulan la proliferación, diferenciación y supervivencia de las células. Debido a estos cambios
genéticos, las células malignas ya no responden a las señales que regulan el crecimiento de las células
normales. Las mutaciones que provocan cáncer se presentan en ciertas clases de genes:
A. los que regulan la proliferación y diferenciación celular
B. aquellos que inhiben el crecimiento
C. los que dirigen la célula hacia la apoptosis (muerte programada)
D. aquellos que reparan el ADN dañado.
Las mutaciones que provocan cáncer pueden ser:
A. Mutaciones con ganancia de función (protooncogenes que dan origen a oncogenes). Ejemplos de
protooncogenes son los relacionados con la transducción de señales y la progresión del ciclo celular:
▪ Factores de crecimiento y sus receptores
▪ Ras (proteína de unión al GTP)
▪ Factores de transcripción
▪ Ciclinas y proteínas que las regulan
▪ Micro ARN, que regula a las proteínas que inhiben el crecimiento
B. Mutaciones con pérdida de actividad de una proteína (genes supresores de tumores)
 ▪ p 53: vigila el daño al ADN y detiene la progresión del ciclo celular hasta que el daño se
haya reparado
▪ Proteínas del gen retinoblastoma (Rb), el cual regula el cambio de fase de G1 a S
▪ Reguladores del Ras. LA PROTEÍNA RAS SE VUELVE UNA PROTEÍNA ONCOGENCIA
CUANDO PIERDE SU ACTIVIDAD GTPasica.
▪ Micro ARN, que regula señales que promueven el crecimiento
ONCOGENESIS: Los genes que contribuyen a la oncogénesis pueden ser de dos tipos:
1. Protooncogenes: es un gen celular, que normalmente codifica una proteína reguladora, y que
por un simple cambio de bases (mutación) puede convertirse en oncogén (es un gen que
produce cáncer y se refiere a cualquiera de varios genes mutantes que hacen que una célula, hasta
hace poco normal, tenga una proliferación rápida e incontrolada)
2. Genes supresores de tumores: balancean el crecimiento y la quiescencia celulares. Cuando no
se expresan, vía mutaciones con perdida de función, el equilibrio se desplaza hacia la proliferación
celular y la formación de tumores.
Normalmente, los alelos de un protooncogén especifican la síntesis de constituyentes que, a manera de
señales, desde el exterior, activan genes relacionados con el crecimiento celular dentro del núcleo.
Ej.: una proteína traductora de señales unida a la membrana. Las células normales humanas contienen
secuencias de ADN semejantes a las de los oncogenes virales, lo que sugiere que los virus incorporan
genes celulares en sus genomas durante su paso a través de las células.
Los protooncogenes se activan a oncogenes por diversos mecanismos:
INSERCIÓN DE UN PROMOTOR: El promotor es una secuencia de nucleótidos que define el sitio
de iniciación de transcripción del ADN. Los
promotores se insertan corriente arriba del sitio de
iniciación de la transcripción hacia el extremo 5´.
Algunos retrovirus pueden insertar parte de su genoma
vira en una célula huésped y una vez que se hayan
integrado los llamados RTL o fragmentos de
repetición larga que son una secuencia de nucleótidos
característica que se encuentra en cada extremo de un
elemento retroviral que ha sido integrado en el genoma
hospedador pueden actuar como promotores de protooncogenes (MYC) el cual se transforma
inmediatamente en un oncogén. Estas secuencias RTL se transcriben parcialmente para forma un arn
mensajero el cual por transcripción reversa formará el ADN complementario que finalmente dará
origen al ADN bicatenaria que ha sido modificado. Está
implicada en el proceso de integración.
Las células solo producen myc cuando son estimuladas por
factores de crecimiento, y una vez producidos estimulan la
transcripción de genes que activan la proliferación celular. Sin
embargo, en muchos tipos de cáncer (sobre todo en los asociados
con los tejidos hematopoyéticos), los niveles de myc permanecen
elevados aun en ausencia de factores de crecimiento.
INSERCIÓN DE UN AMPLIFICADOR: La inserción de un amplificador puede ser corriente arriba o
corriente abajo del sitio de iniciación de la transcripción del ADN. Muchas veces algunos virus pueden
insertarse actuando como amplificadores de tal manera que el amplificador viral puede estimular la
transcripción del oncogén a partir del promotor de este.
CROMOSÓMIC TRANSLOCACIÓN: Translocación es un tipo de anomalía cromosómica en la que un
cromosoma se rompe y una parte de él vuelve a unirse a un cromosoma diferente. Este tipo de anomalías
cromosómicas se suele observar mucho en los canceres de la sangre como la leucemia y los
linfomas.
Un ejemplo de traslocación es el Cromosoma Filadelfia: El
intercambio de ADN entre los cromosomas ocasiona la formación
de un nuevo gen (un oncogén) llamado BCR-ABL. Este gen
produce la proteína BCR-ABL, la cual es un tipo de tirosina
quinasa. Esta proteína causa que las células de la Leucemia
Mieloide Crónica (LMC) crezcan y se dividan sin control.
- Esta translocación, entre cromosomas 9 y 22, da como resultado un cromosoma 22, más corto de
lo normal.
- Este nuevo cromosoma anormal se llama Cromosoma Filadelfia, el cual se encuentra en las células
leucémicas de casi todos los pacientes con LMC.
La ruptura cromosómica de los cromosomas 9 y 22 permite el intercambio de material genético en lo que
se conoce como una translocación. Como consecuencia se forma un cromosoma 22 más corto
“cromosoma filadelfia” el cual produce una proteína con carácter de tirosina quinasa que favorece el
crecimiento indiferenciado y anárquico de las células de la progenie leucocitaria generando de esa
manera la leucemia mieloide crónica.
MUTACIÓN EN UN PUNTO y AMPLIFICACIÓN GÉNICA: Tanto la radiación como los carcinógenos
químicos producen 3 tipos de deleciones: puntuales, deleciones e inserciones.
- Una deleción es un tipo de mutación genética en la cual se pierde material genético, desde un solo
par de nucleótidos de ADN hasta todo un fragmento de cromosoma.
- Rearreglo genéticos ocasionados por la transposición o translocación de un protooncogen llevan a la
amplificación de un protooncogén que permite la producción de mayor cantidad de proteínas.
El oncogén Ras pierde su actividad GTPasa y por lo tanto, permanece activo por más tiempo.
MODIFICACIONES CELULARES POR CÁNCER
NÚCLEO

• Modificación de proteínas asociadas al ADN

• Modificaciones del ARNt
• Patrón enzimático diferenciado
CITOPLASMA: Se produce la síntesis y secreción de antígenos oncofetales, otros antígenos asociados
al tumor, isoenzimas, etc. Todas estas modificaciones traen como consecuencia:

• Aparición de nuevos antígenos • Modificación del transporte

• Pérdida de antígenos • Alteraciones de la permeabilidad
• Modificación de glucoproteínas • Modificación de la fagocitosis
• Modificación de la adhesividad e inhibición • Enzimas superficiales modificadas
de contacto
Retrovirus de ARN se han asociado con el desarrollo de cáncer en los seres humanos
1. HTLV-1: produce una proteína llamada proteína tax que actúa como un coactivador transcripcional.
Tax activa los protooncogenes celulares c.sis y c-fos con lo cual altera los controles normales de
la proliferación celular y lleva a la malignidad. Tax se comporta como un oncogén viral sin una
contraparte en el genoma de la célula hospedadora. El resultado es la producción de un linfoma de
células T.
2. VIH (virus de la inmuno deficiencia humana): Causa inmuno depresión
como consecuencia una pérdida de la supervivencia tumoral mediada
por el sistema inmunológico. Los pacientes infectados con VIH tienen la
capacidad de producir un factor de transcripción denominado proteína
TAT. Esta activa la transcripción de los genes de las IL-6 y IL-10 en las
células T infectadas. Ambas actúan como factores de crecimiento que
propician la proliferación de células D y por lo tanto el incremento en la
producción de esta que lleva al desarrollo de un linfoma “linfoma no
Hodgkin” que es una enfermedad de los ganglios linfáticos. SE USA
WESTERN BLOT

3. VHC (virus de la hepatitis C): Es capaz de producir hepatocarcinoma en

sujetos infectados.
La apoptosis es la muerte celular programada, que lleva a la destrucción de células dañadas que no
se pueden reparar. Consta de 3 fases:
A. Fase de inicio (señales externas o liberación mitocondrial del citocromo c1)
B. Fase de integración de la seña
C. Fase de ejecución.
La apoptosis es regulada por un grupo de proteínas de la familia Bcl-2, la cual consta tanto de factores
pro como anti apoptóticos. Las células cancerosas han desarrollado mecanismos
para evadir la apoptosis. Las células tumorales pueden producir y liberar a la circulación sanguínea
sustancias químicas características, denominadas marcadores tumorales, que dependen de su fenotipo
maligno.
MARCADORES TUMORALES---CLASIFICACION

El marcador tumoral circulante ideal debería:

A. Encontrarse en relación directa con la presencia del proceso maligno
B. Correlacionarse con la masa tumoral
C. Permitir afirmar el tipo, la localización y el estadio del tumor
D. Posibilitar un pronóstico.
Utilizando métodos físicos de diagnóstico pueden detectarse tumores que ya han alcanzado 1 cm. (109
células) mientras que con la utilización de métodos inmunológicos “in vitro” puede comprobarse la
existencia de 106 células.
1. ALFA-FETO-PROTEÍNA: Es una glucoproteína de P.M. 70.000 que se sintetiza en el hígado fetal
y pasa al suero materno a través del líquido amniótico. Su elevación aparece en:
• Hepatocarcinoma
• Tumores de células germinales.
2. ANTÍGENO CARCINO-EMBRIONARIO (CEA): Es una glucoproteína de P.M.180.000 que durante el
desarrollo embrionario es sintetizada en el tracto gastrointestinal y en el páncreas y de allí, pasa a
la circulación. Su secreción aumenta en: Carcinomas de: colon, recto, estómago, páncreas,
hígado, mama, ovario, bronquio.
3. ANTÍGENO CARCINO-EMBRIONARIO (CEA): También, puede aparecer aumentado en
enfermedades benignas, como: Colitis ulcerosa, hepatitis, procesos inflamatorios, cirrosis y grandes
fumadores. No es un marcador útil para el screening ni para el diagnóstico, ya que sólo el 40 a 80%
de los pacientes con tumores productores de CEA presentan valores elevados.
4. CA-15-3: Se trata de un marcador asociado al cáncer de mama que se utiliza clínicamente para el
control evolutivo para determinar la aparición de metástasis en el intervalo libre de enfermedad.
Monitoreo de la terapia para evaluar la respuesta

5. CA-125: Es un marcador asociado al cáncer de ovario y puede detectarse en el 80% de los casos.
Valores superiores a 35 UI/ml excluyen la necesidad de laparoscopia para confirmar el diagnóstico.

6. CA 19-9: Se asocia al carcinoma del tracto gastrointestinal, páncreas, estómago, colon y recto.
Su determinación es útil, tanto para diagnóstico como para seguimiento.
TECNICAS DE BIOLOGIA MOLECULAR Y LABORATORIO CLINICO
INTRODUCCIÓN: La manipulación de una secuencia de ADN y la construcción de moléculas quiméricas
(ingeniería genética) brindan los medios adecuados para estudiar cómo funciona un segmento
específico de ADN. La comprensión de esta tecnología es importante para:
1. Establecer las bases moleculares de enfermedades genéticas
2. La producción de proteínas humanas en abundancia con fines terapéuticos (insulina, hormona de
crecimiento, eritropoyetina
3. La obtención de proteínas para vacunas (hepatitis B) y para pruebas diagnósticas (HIV/SIDA)
4. El diagnóstico de enfermedades existentes y predicción de riesgos para desarrollar otros padecimiento
5. La medicina forense
6. El desarrollo de terapias génicas para tratar enfermedades.
¿CÓMO SE ESTUDIA EL ADN? La tecnología del ADN recombinante comprende el aislamiento y
manipulación del ADN para elaborar moléculas quiméricas o híbridas.
Enzimas de restricción cortan las cadenas de ADN en sitios específicos. Estas enzimas son
endonucleasas que cortan el ADN en secuencias específicas dentro de la molécula, que generalmente
corresponden a secuencias palindrómicas. Ejemplo: CGATCGGCTAGC (se leen igual en ambas
direcciones). Deben su nombre ya que en su presencia algunas bacterias restringen el crecimiento de
ciertos virus bacterianos, llamados bacteriófagos. Cada una de las enzimas corta una secuencia
específica de doble cadena de ADN de 4 a 7 pares de bases.
Estas enzimas cortan el ADN de cualquier fuente en piezas cortas y en secuencias específicas, en
contraste con muchos métodos que lo hacen al azar. Reciben su nombre a partir de la bacteria de
la cual se aíslan. Ej.: Eco III, deriva de E. coli. Hind II: Haemophillus influenzae. Los cortes pueden ser:

• ROMOS • COHESIVOS
PLÁSMIDO CIRCULAR DE ADN: Un plásmido es una pequeña molécula de ADN circular que a menudo
se encuentra en bacterias y otras células. Los plásmidos son separados
del cromosoma bacteriano y se replican independientemente de ella.
La endonucleasa de restricción introduce 2 cortes en este plásmido
circular de ADN dejando los extremos cohesivos. En la brecha restante
insertaremos la parte de ADN que nosotros queremos replicar y que va
a ser adquirida del ADN humano.
ADN HUMANO: El ADN humano con una secuencia especifica de bases
que nosotros queremos copiar y pegar dentro del plásmido bacteriano.
Exactamente igual que antes las endonucleasas de restricción cortaran
el segmento que nosotros queremos modificar y posteriormente ADN
ligasas se encargaran del pegado y del sellado de las nueva bases
incorporadas al plásmido bacteriano. El producto final es un hibrido que
se conoce con el nombre del ADN RECOMBINANTE: es el plásmido que
ha recibido material genético extra del ADN humano.
TRANSFERENCIAS DE BANDAS: La visualización de un fragmento específico de ADN o de ARN, de
entre muchos miles de moléculas contaminantes requiere de la convergencia de varias técnicas, las
cuales se conocen en su conjunto como transferencia de bandas. Tecnicas:

• Southern-Blot (ADN) • Northern Blot (ARN) • Western Blot (proteínas)

Estas técnicas son útiles en la determinación de cuántas copias de un gen se encuentran en un
tejido determinado, o si existen grandes alteraciones en un gen.
En una transferencia de bandas el ADN, aislado de una línea celular o de
un tejido, es digerido con una o más enzimas de restricción. Esta mezcla
se coloca en un gel de agarosa o de poliacrilamida y se expone a
una corriente eléctrica directa. El ADN, que tiene carga negativa,
migra hacia el ánodo. Los fragmentos más pequeños se mueven más
rápido. Después de un tiempo apropiado, el ADN se desnaturaliza por la exposición a una solución
alcalina ligera y es transferido a un papel de nitrocelulosa y nylon, en una réplica exacta del patrón
sobre el gel, por la técnica de bandas diseñada por Southern.
TRANSFERENCIA AL PAPEL: El ADN se une al papel por medio de calor y el papel después se
expone a la sonda de ADN marcado, con lo cual se hibridan los fragmentos complementarios sobre el
papel filtro. En el caso del Western, se adiciona un anticuerpo específico marcado. Después del lavado,
el papel se expone a una placa de rayos X, la cual se procesa para revelar las bandas específicas
correspondientes a los fragmentos de ADN que reconocieron las secuencias en la sonda de ADN.
REACCIÓN EN CADENA DE LA POLIMERASA (PCR): Es un método enzimático para el copiado
repetido y de esta manera, amplificado de las dos cadenas de ADN que forman una secuencia
génica particular. La especificidad del método se basa en el uso de dos oligonucleótidos iniciadores
que se hibridan con secuencias complementarias en cadenas opuestas del ADN y flanquean la secuencia
blanco.
- Secuencias tan cortas de ADN como de 50 a 100 pb y tan largas como de 10 kb, se pueden amplificar
- Veinte ciclos proporcionan una amplificación de 106 y 30 ciclos de 109.
- El método permite que el ADN de una sola célula, de un folículo piloso o de esperma, se amplifique y
analice. De allí, su aplicación en medicina forense.
LA PCR TAMBIÉN SE UTILIZA PARA:
1. Detectar agentes infecciosos, en especial, virus latentes
2. Hacer diagnósticos genéticos prenatales
3. Detectar polimorfismos alélicos. Se detecta con Southern blot y PCR
4. Establecer el tipo específico de tejido para trasplante
5. Estudiar la evolución biológica
TÉCNICA DE LA PCR: La muestra de ADN se calienta para separar las dos cadenas, permitiendo
que los iniciadores se unan al ADN, y cada una de las cadenas se copia mediante la ADN polimerasa,
comenzando en el sitio del iniciador.
Reacción en cadena de la polimerasa (PCR): La técnica tiene 3 etapas
1. Desnaturalización: dura aproximadamente 1 minuto. Las dos hebras de ADN son separadas
aproximadamente a 94°C.
2. Recocido: Tenemos la introducción de los iniciadores para cada una de las cadenas.
3. Extensión: Tras 45 segundos de adaptación a los 2 minutos y a 72°C ya comienzan a realizar la
extensión de ambas cadenas. Adicionan solamente desoxinucleotidos trifosfatados.
De esta manera vamos a tener una amplificación exponencial. Para el ciclo 35 tendremos
aproximadamente 68 billones de copias.
La tecnología del ADN recombinante se utiliza, además, en el análisis molecular de las
enfermedades. Esto permite el estudio de:
a. VARIACIONES GÉNICAS NORMALES: Las variaciones normales y heredables en la secuencia
del ADN en regiones no codificantes se denominan polimorfismos y sólo ocurren
aproximadamente en 1 de cada 500 nucleótidos. Su estudio es de interés en medicina forense o
bien, para el estudio de genes específicos.
b. VARIACIONES GÉNICAS QUE CAUSAN ENFERMEDADES: Mutaciones puntuales pueden generar
proteínas alteradas. Ej.: Anemia de células falciformes.
- Una sustitución de T por A en el sexto codón del gen de la globina se traduce en el cambio de
A por U en el ARNm correspondiente. El codón alterado especifica valina por glutámico y esto
causa una alteración estructural de la molécula.
- La mutación génica genera una cadena BETA anómala en la cual vamos a encontrar valina por
glutámico. En el momento de desoxigenarse la hemoglobina anómala se forma un precipitado de
hemoglobina que tiende a acumularse en los vasos sanguíneos generando trombosis que puede
llevar a la muerte.
- La supresión de un fragmento crítico de ADN, el rearreglo del
ADN dentro de un gen o la inserción de un fragmento de ADN
en una región de codificación o reguladora pueden cambiar la
expresión génica y producir enfermedad.
- Este es el caso que ocurre con la BETA talasemia (anemia del mediterraneo) en la cual existe la
supresion del gen de la globina (codifica la sintesis de las cadenas beta de la hemoglobina) del
cromosoma 11. Consecuentemente se sintetizan hemoglobinas que carecen de cadenas beta, por
ejemplo la hemoglobina 2 o fetal.

c. DIAGNÓSTICO PRENATAL: Si se conoce la lesión genética y se dispone de una sonda específica,

es posible el diagnóstico prenatal. El ADN de células obtenidas de 10 ml de líquido amniótico (o por
biopsia de vellosidades coriónicas) puede analizarse por Southern Blot.

d. ANIMALES TRANSGÉNICOS: Se basa en la introducción de un nuevo ADN en células germinales

por su inyección en el núcleo del huevo. Un porcentaje de genes inyectados en un óvulo fertilizado de
ratón se incorpora al genoma y se encontrará tanto en células somáticas como germinales; estas
modificaciones pasarán a la descendencia.
e. TERAPIA GÉNICA: Las enfermedades causadas por la deficiencia de un producto génico están
sujetas a una terapia de reemplazo. La estrategia es clonar un gen en un vector que será fácilmente
capturado e incorporado al genoma de una célula huésped. Las células precursoras de la médula
ósea son ideales para este propósito ya que se supone que volverán a establecerse en la médula y
allí, replicarán. Ej: terapia génica de la b-talasemia
BIOSINTESIS PROTEICA
Factores intervinientes en la síntesis proteica:

• ARNm • Aminoacil-Arnt sintetasa • Peptidil transferas

• ARNt • ATP; GTP • Factores de elongación
• Ribosomas • Factores de iniciación • Factores de terminación
ARNm: características generales

• Heterogéneos pero estables

• Se sintetizan como largos precursores; (ARNnh)
• Extremo 5´ con trifosfato de 7-metilguanosina (CAP). Funciones del CAP:
o Reconocimiento del ARNm por el ribosoma
o Estabilización del ARNm
o Evitar el ataque por 5-exonucleasa
• Extremo 3´con poliadenilatos (poli A). Funciones del poli A:
o Estabilidad intracelular del ARNm
o Evitar el ataque por 3´-exonucleasas
o Permitir el pasaje del ARNm al citoplasma
• El ARNm lleva los codones. Cada codón codifica un aminoácido (salvo los codones sin sentido)
• El ARNm recién sintetizado sufre un procesamiento postranscripcional por el cual se produce la
eliminación de regiones no codificantes o intrones (splicing).
ARNt: características generales

• Transporta los aminoácidos para la síntesis • Se destaca uno que es aceptor de los
proteica aminoácidos y el otro es el anticodón
• Moléculas adaptadoras • Apareamiento de las bases en los brazos
• Cuatro brazos principales y uno adicional • Poca estabilidad en eucarionte
Ribosomas: están formados por 2 subunidades, la subunidad mayor (60S) y una subunidad menor
(40S). El ribosoma eucarionte tiene (80S). Etapas de la traducción:
1. Activación del aminoácido
2. Iniciación
3. Elongación
4. Terminación
5. Procesamiento postraduccional (maduración)
Esquematización de la traducción: Una vez que se realizó la activación del
aminoácido se produce la disociación de la subunidad mayor y menor del
ribosoma para permitir el acoplamiento del ARNm. Este ARNm trae el primer
codón de iniciación AUG que permite la incorporación del aminoácido
metionina unido al ARNt. Las dos subunidades disociadas se vuelven a unir
y entonces se forma el complejo funcional de iniciación 80S que dará origen
a la síntesis de la cadena polipeptídica. El aminoácido metionina quedara en el
sitio peptídico quedando un lugar libre que es el siguiente codón que codificara
la llegada de un nuevo aminoácido. Es entonces que la enzima peptidil transferasa se encargara de la
formación del enlace peptídico y del crecimiento de la cadena polipeptídica hasta llegar a los codones
sin sentido que determinaran la finalización del proceso de traducción proteica. En ese momento la
cadena polipeptídica será liberada entonces sufrirá una serie de modificaciones estructurales conocidas
con el nombre de maduración post traduccional.
Características generales de la traducción:

• El sentido de la traducción es de 5´ a 3´
• Las proteínas son sintetizadas desde su extremo amino terminal hacia el carboxilo terminal

1. ACTIVACION DEL AMINOACIDO: Dicha activación es catalizada por enzimas conocidas con el
nombre de Aminoacil-ARN t sintetasas cuya reacción general catalizada implica la unión del
aminoácido al ARNt con gasto de energía y la formación del
complejo Aminoacil-ARNt+AMP+ppi. Posteriormente todo el
equilibrio de la reacción estará desplazado hacia la formación del aminoacil-ARNt ya que el ppi será
degradado por una enzima piro fosfatasa.
La activación del aminoácido se realiza en 2 etapas:
1)
2)
La aminoacil-ARNt sintetasa posee 5 dominios funcionales:

• Reconocimiento del aminoácido (aa)

• Fijación de ATP y activación del aa
• Reconocimiento del ARNt
• Fijación del aa activado sobre el ARNt
• Eliminación de aa fijados por error
Estructura de un aminoacil-ARNt: El aminoácido se une al extremo CCA del ARNt a través de un enlace
de tipo ESTER. Este enlace se establece entre el extremo carboxílico del AA y el oxidrilo de posición 3´
de la adenina del extremo CCA.
2. INICIACION DE LA TRADUCCION
A. DISOCIACION DEL RIBOSOMA: La subunidad mayor 60S se separa de la
subunidad menor 40S gracias a la presencia de un factor proteico conocido
como factor de iniciación 3 o disociasa.
B. FORMACIÓN DEL COMPLEJO DE ENTRADA: GTP+FI2+Metionina
forman el complejo ternario. Este ingresara a la subunidad menor 40S
para formar el complejo de entrada.
C. FORMACIÓN DEL COMPLEJO DE INICIACIÓN 40 S: Se produce la
llegada del ARNm con el codón de iniciación AUG que codifica el
acoplamiento del AA metionina que viene de la mano del ARNt. Al finalizar
dicho proceso tenemos la formación del complejo de iniciación 40S
D. FORMACION DEL COMPLEJO DE INICIACION 80S: Se produce el
acoplamiento de la subunidad mayor del ribosoma para cerrar de esa manera el complejo de
iniciación 80S que es el que comenzara la síntesis de la cadena polipeptídica.

3. ELONGACION: En el proceso de elongación, el ribosoma se desplaza sobre el ARNm en dirección

5´-> 3’ y avanza un codón por ciclo. La cadena polipeptídica en formación crece un aminoácido por
vez desde el extremo amino terminal al carboxilo terminal
 El aminoácido metionina que es el AA iniciador situado en el sitio P de la cadena de ARNm. Por su
parte el sitio A está dispuesta para recibir un nuevo aminoácido el cual será codificado por el codón
correspondiente. La enzima peptidil transferasa forma el enlace peptídico entre ambos de tal
manera que el ribosoma queda perfectamente listo para sufrir el proceso de traslocación, de tal
manera que ambos AA pasan a transformarse en el sitio peptídico. Un nuevo aminoácido se
incorporará según el triplete codificante en el ARNm y así sucesivamente.

A. PRIMER CICLO DE ELONGACIÓN: El codón que sigue al codón de

iniciación es el codón GCU. Este codón codifica la entrada del AA
alanina. Esta entrara formando parte de un complejo ternario alanil-
ARNt+GTP+factor de elongación alfa. El GTP será hidrolizado por lo
tanto el complejo alanil-ARNt ocupará su lugar en el codón GCU. Quedan
enfrentados entre si la metionina en el sitio peptídico y la alanina en el
sitio aminoacídico listos para ser unidos por la enzima peptidil
transferasa y de esa manera formar el primer enlace peptídico.
B. FORMACIÓN DE LA UNIÓN PEPTÍDICA: Se produce la formación de la
unión peptídica gracias a la peptidil transferasa. Esta, está situada en
la subunidad mayor, cataliza la formación del enlace peptídico entre el
grupo carboxilo de la metionina unida al ARNt y la función amina del
aminoácido unido al ARNt en el sitio A. Enlace amida
C. TRASLOCACIÓN: La traslocación es el desplazamiento del peptidil-
ARNt del sitio A al P, con requerimiento de GTP y del FE2. El ribosoma
se desplaza 3 nucleótidos en sentido 5´-> 3´. Así, el próximo codón se
convertirá en sitio A, ya que el complejo que ahora tiene el dipéptido está en el sitio P. El ARNt que
trajo la metionina es descargado.

FE 2: es esencial para translocar el ribosoma a lo largo del ARNm; hidroliza GTP durante la
elongación de la cadena polipeptídica.
- EL FE2 es el sitio de acción de la toxina producida por el Corynebacterium diphteriae, el cual
produce una toxina letal.
- La toxina diftérica inserta ADP-ribosilo en el FE2 y lo inactiva, así se bloquea la síntesis proteica.

D. NUEVOS CICLOS DE ELONGACIÓN: Continuaran los nuevos ciclos de elongación donde según el
aminoácido codificado por cada codón ingresara el correspondiente aminoacil ARNt
• La peptidil transferasa cataliza la formación de un nuevo enlace peptídico
• La cadena polipeptídica será transferida al sitio A
• El ARNt del sitio P será descargado y liberado

4. TERMINACION: La señal de terminación es la presencia de un codón de terminación en el ARNm

(UAA, UAG, UGA). Este codón de terminación dará por finalizada la síntesis de la cadena
polipeptídica. Al llegar el ribosoma a los codones sin sentido, éstos son reconocidos por factores de
liberación que catalizan la hidrólisis de la unión entre la cadena peptídica y el ARNt.
El factor de liberación actúa en el sitio ribosomal A y requiere que el sitio P contenga el peptidil ARNt
La cadena polipeptídica terminada es separada del ARNt y éste es expulsado del ribosoma
el cual, a su vez, se libera del ARNm. Si en el medio hay FI3, las subunidades se disocian y se
utilizan para una nueva síntesis proteica.
Balance energético: El gasto energético para la formación de un enlace peptídico es de 4 uniones fosfato
de alta energía:
o Síntesis del aminoacil-ARNt: 1 ATP
o Unión del aminoacil-ARNt al ribosoma: 1 GTP
o Elongación: 1 GTP
 o Traslocación ribosomal: 1 GTP
Modificaciones postraduccionales:

• Plegamiento proteico: permite a la proteína adquirir la conformación que determina su actividad

biológica. El sentido y variedad de este plegamiento está regido por la estructura primaria
o Es facilitado y guiado por chaperonas que son proteínas que dirigen el plegamiento de otras.
o Estabilizan las conformaciones que el péptido naciente adopta antes de llegar a su estado final
para evitar formas anómalas.
• Modificación de los extremos amino y carboxilo terminales
o En eucariotas el primer aminoácido, metionina, es eliminado por peptidasas.
o En proteínas que atraviesan membranas, se elimina del extremo amino-terminal un péptido
hidrofóbico denominado señal.
• Hidroxilación de prolina y lisina: es necesaria para la maduración de las moléculas de colágeno
recién sintetizadas (puentes entrecruzados).
• Fosforilación del hidroxilo de los residuos de serina, treonina y fenilalanina
• Carboxilación sobre residuos de aspartato y glutamato que permite la activación de proteínas como la
trombina.
• Glicosilación
• Agregado de grupo prostético, ocurre, por ej., con el grupo hemo de las hemoproteínas después de la
síntesis proteica y su completa separación del ribosoma.
• Formación de puentes disulfuro entre cisteínas permite estabilizar la estructura terciaria proteica.
• La información que determina el destino postraduccional reside en la estructura primaria de las
proteínas.
• Las glicoproteínas se sintetizan por adición de cadenas laterales de oligosacáridos a restos de
asparagina, serina o treonina.
Destino de las proteínas sintetizadas: Las proteínas sin señales específicas permanecen en el
citoplasma. Las que están destinadas a organelas presentan una cadena denominada péptido señal.
Proteínas sintetizadas en el REG: En la membrana del REG existe una partícula de reconocimiento
del péptido señal (SRP) que cumple 2 (dos) funciones:
1. Detener momentáneamente la traducción del ARNm hasta que el complejo ARNm-ribosoma–péptido
se una a receptores en el REG
2. Fijar el complejo ARNm-ribosoma-péptido-SRP a la membrana del REG
Glicosilación proteica: Las glucoproteínas pertenecen al grupo de los héteroglicanos. Contienen
cadenas de oligosacáridos covalentemente unidos a su armazón de polipéptidos. Cerca del 50% de las
proteínas eucariontes tienen azúcares anexados.
Héteroglicanos
De acuerdo con la naturaleza de la unión entre sus cadenas polipeptídicas y sus cadenas de
oligosacáridos: Las glucoproteínas se clasifican en:
A. Las que poseen enlaces N-glucosídicos: Estas glucoproteínas se distinguen por la presencia de
uniones: Asn-GluNAc. Constituyen la clase principal de glucoproteínas e incluyen tanto a proteínas
circulantes como las unidas a membrana. Su biosíntesis implica la participación del dolicol-PP-
oligosacárido.
El proceso de N-glicosilación puede dividirse en 2 etapas:
1. Ensamblaje y transferencia del dolicol-PP-oligosacárido: Dicho
proceso se lleva a cabo en el REG. Una molécula de dolicol-P
reacciona con UDP-gluNac para formar dolicol-pp-gluNAc+UMP.
La enzima que cataliza esta reacción es una transferasa.
Siguiendo esta etapa, a la gluNac-pp-dolicol se le van agregando distintos
glúcidos y así sucesivamente va creciendo la cadena.
2. Procesamiento de la cadena de oligosacárido: Una vez formadas
las cadenas oligosacárida a nivel del REG por acción de
Proteíntransferasas, Glucosidasas y Manosidasas la cadena
oligosacarida ira adoptando su configuración definitiva para pasar al
aparato de Golgi donde las proteínas serán almacenadas en
vesículas.
• El oligosacárido (Glu)3-(Man)9 (GluNAc)2 se transfiere a partir del
dolicol-P-P-oligosacárido para formar un enlace N-glicosídico con uno o más residuos específicos
de Asn de una proteína receptora que emerge de la superficie luminal de la membrana del REG.
• La transferencia se realiza hacia residuos específicos de asparagina en la secuencia Asn-X-
Ser/Tre, donde la X es cualquier residuo, excepto prolina, aspartato o glutamato.
• La transferencia se realiza de modo cotraduccional en el retículo endoplásmico
• El oligosacárido unido a la proteína después es procesado parcialmente por las glucosidasas y
manosidasas; si no hay adición de azúcares, el resultado es una cadena con alto contenido de
manosa
El oligosacárido unido a la cadena polipeptídica después de haber sido procesado parcialmente por las
Manosidasas y Transferasas si no hay adhesión de nuevos azucares termina resultando en una cadena
con alto contenido de manosa.

B. Las que poseen enlaces O-glucosídico: Involucra la cadena lateral hidroxilo de serina o treonina y
un azúcar como la N-acetilgalactosamina: GalNAc- Ser (Tr). PROTEÍNAS CON ENLACES O-
GLICOSÍDICOS: Participan glucosiltransferasas de glucoproteínas unidas a membrana y de acción
secuencial.
• Cada transferasa es específica
• Las enzimas que participan están localizadas en el Golgi
• El dolicol-PP-oligosacárido no está involucrado
• Cada reacción de glicosilación involucra a un nucleótido unido a un azúcar
• La O-glucosilación se lleva a cabo de manera postraduccional en residuos de serina o treonina.

C. Glucosilfosfatidilinositol ancladas (GPI-ancladas).

PROTEINAS MITOCONDRIALES: Poseen un péptido señal en el extremo amino terminal rico en
aminoácidos con carga positiva. Complejos proteicos actúan como canales para la traslocación de estas
proteínas (hay gasto de ATP)

• Dentro de la mitocondria, una peptidasa hidroliza el péptido señal

• Un segmento interno hidrofóbico dirige la reinserción de la cadena en la membrana interna
• Puede quedar como proteína integral o pasar al espacio intermembrana
• En su destino final, adquiere plegamiento, con participación de chaperonas de la familia Hsp 70
PROTEINAS LISOSOMALES: En el aparato de Golgi, se fosforilan en un resto de manosa en el carbono
6. La manosa 6 P es reconocida por un receptor de membrana y la proteína se fija a éste.

• Vesículas se desprenden del Golgi, se fusionan con la membrana y el contenido es liberado en el

interior del lisosoma
• Utilizan un péptido señal, que es un segmento corto de aminoácidos con carga preferentemente
positiva localizado en cualquier parte de la cadena
• La función de este pequeño péptido señal es facilitar el ingreso de la proteína a través de los poros
de la membrana nuclear
POLISOMAS: Los polisomas libres son estructuras citoplasmáticas compuestas por un ARNm sobre el
cual se encuentran múltiples ribosomas traduciendo una proteína. Proteínas sintetizadas por polisomas
libres: La función de los polisomas es sintetizar proteínas citoplasmáticas, algunas proteínas mitocondriales y
algunas proteínas de membrana y liberarlas al citoplasma.

Antibióticos y síntesis proteica:

A. ESTREPTOMICINA: Actúa a nivel de la subunidad 30 S de los ribosomas bacterianos,
produciendo alteraciones en el mecanismo que permite el encaje entre codón y anticodón.
B. TETRACICLINAS: Se unen a la subunidad 30 S inhibiendo el acceso del aminoacil-ARNt al sitio
aceptor del ribosoma.
C. CLORANFENICOL: Se une a la subunidad 50 S e inhibe a la peptidil transferasa y aumenta la
estabilidad de los polisomas.
D. ERITROMICINA: Inhibe la síntesis proteica al unirse a la subunidad 50 S del ribosoma bacteriano,
bloqueando la peptidil-transferasa.
SEMANA 24
BASES QUIMICAS DE LA ENDOCRINOLOGIA: RECEPTORES
Mensajeros químicos: Normalmente, cuando usted desea comunicarse con alguien, establece una
relación: Emisor---Vía de comunicación---receptor
Cuando las células se comunican entre ellas, también se establece una relación: Célula secretora-----
Mensajero químico-----Células blanco receptora
En el sistema nervioso, los mensajeros químicos se denominan neurotransmisores; en el endócrino,
hormonas, y en sistema inmunitario, citoquinas. Existen distintos tipos de mensajeros químicos:
A. Neurotransmisores y neuropéptidos
B. Hormonas
C. Citoquinas
D. Eicosanoides (prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos)
E. Factores de crecimiento (polipéptidos que estimulan el crecimiento y la diferenciación celular)
Sus acciones pueden ser: A. Endócrinas; B. Parácrinas; C. Autócrinas.
RECEPTORES: Los receptores son macromoléculas cuya función es reconocer y fijar moléculas que
provienen del exterior de la célula. Pueden estar situados en la membrana plasmática o en el interior
de la célula.
Naturaleza química: La mayoría son glucoproteínas. Algunos, poseen naturaleza gangliosídica
(receptores para virus); Otros, son de naturaleza glicosamínglicana (moléculas de heparán sulfato)
Características

• Específicos • Saturables
• Reversibles • Transducen señales
• Actúan en bajas concentraciones • La molécula a la que se unen se la denomina
• Alta afinidad de unión ligando
Mecanismo de acción: Por otro lado, el receptor tiene un segundo sitio de unión
que interviene en la transmisión del mensaje; este segundo sitio puede
interactuar con una proteína o bien, con el ADN.
Clasificación
1. De Membrana Citoplasmática: Hormonas peptídicas, derivadas de aminoácidos y factores de
crecimiento. Todos estos receptores generalmente están situados en la membrana y los ligandos
que actúan sobre ellos son moléculas cargadas eléctricamente. Los mencionados anteriormente tiene
carga negativa, por lo tanto, dificultan el pasaje de las hormonas a través de la membrana.
2. Citoplasmáticos: Hormonas córticoadrenales. HORMONAS LIPOSOLIBLES
3. Nucleares: Hormonas sexuales, hormona tiroidea, vitamina D. HORMONAS LIPOSOLUBLES
Receptores de membrana

• Los receptores de membrana pueden fijar:

o Hormonas peptídicas o que derivan de aminoácidos
o Factores de crecimiento
o Sustancias varias, como proteínas plasmáticas (LDL).
• Por su naturaleza, pueden ser:
o Receptores heptahelicoidales (son los más comunes): Contienen 7 dominios transmembrana.
o Receptores de canal iónico: la transducción de señales consiste en un cambio conformacional
cuando se une un ligando, lo cual permite el flujo de iones por el canal. Ej.: el receptor de
acetilcolina.
o Receptores que son quinasas o se unen a éstas o las activan: El dominio quinasa intracelular
del receptor se activa cuando el mensajero se une al dominio extracelular.
La vía de transducción de señales se propaga en cascada a través de proteínas transductores que se
unen al complejo mensajero-receptor activado.
RECEPTORES HEPTAHELICOIDALES: Funcionan a través de proteína G heterotriméricas
(subunidad alfa, beta y gamma). Ejemplo: receptor de glucagón (hormona polipeptídica). Estos se
dividen en receptores de clase I y receptores de clase II:
Receptores de clase I: Los receptores de membrana transmiten el mensaje hormonal a un sistema de
proteínas de membrana que libera un segundo mensajero que provoca la activación de ciertas
enzimas.
Ejemplo DE CLASE I: Hormonas polipeptídicas como el GLUCAGÓN o derivadas de aminoácidos como
la ADRENALINA, interactúan sobre un receptor de membrana plasmática. Este receptor esta
generalmente ubicado en:
o GLUCAGON: El hígado.
o ADRENALINA: En el hígado y músculo esquelético.
La subunidad alfa fija el GTP y activa una enzima de membrana
que es la ADENILCICLASA. Mientras esto ocurre la subunidad
alfa tiene actividad GTPasa. De tal manera que el GTP es
hidrolizado y no se sigue perpetuando el estímulo hormonal,
activada la ADENILCICLASA entonces produce la transformación
del ATP en AMPc y este activa una proteína quinasa A INACTIVA
A ACTIVA, que lleva al interior de la célula la orden hormonal.
Todo este sistema está contrarregulado por una fosfodiesterasa que degrada el AMPc A 5 ́AMP
(sustancia inactiva).
- El AMPc como segundo mensajero: Es un nucleótido de base púrica que tiene dos enlaces
químicos intermoleculares, el enlace beta n glucosídico que se establece entre la base púrica y
la ribosa y la unión fosfodiéster que lo hace cíclico que se establece entre las posiciones 3 ́ y 5 ́
de la ribosa.
Las tres funciones principales de la subunidad alfa de la proteína G:
o FIJAR GTP
o ACTIVAR LA ADENILCICLASA
o ACCIÓN GTPasa
La degradación del glucógeno se realiza a través de la activación de receptores beta- adrenérgicos,
que corresponden a la familia de receptores heptahelicoidales que trabajan a través de segundos
mensajeros, como el AMP cíclico generado dentro de la célula en respuesta a los mensajeros que se
unen a los receptores. Continúan la transmisión intracelular del mensaje de la hormona, que es el “primer
mensajero”.
La subunidad A de la toxina colérica ADP-ribosila la subunidad alfa de la proteína G, bloqueando su
actividad de GTPasa; esto provoca una estimulación permanente de la adenilciclasa, con mayor
producción de AMPc; activación de la proteínquinasa A; fosforilación de la proteína CFTR; salida de
cloruro de sodio hacia la luz intestinal y con él, el agua.
Un segundo ejemplo de RECEPTOR DE CLASE 1: Lo constituye
el receptor alfa adrenérgico para catecolaminas, ante la llegada
de las catecolaminas la unión de estas a su receptor de membrana
produce la ACTIVACIÓN de una enzima que es la FOSFOLIPASA
C. Esta hidroliza al FOSFATIDINILOSITOL 4,5 DIFOSFATO,
transformándolo en inositol 145 DIFOSFATO (IP3) y DAG. El IP3
provoca un aumento de la movilización del calcio intracelular
que provoca la contracción del músculo liso vascular y la
contracción del músculo liso genito urinario.
El inositol trifosfato produce la liberación de calcio en la célula los principales
reservorios son la mitocondria y el REL, ese calcio liberado será fijado por una
calmodulina quinasa que realizara la activación de proteínas que llevarán el
mensaje hormonal. Por otro lado, el DAG
activará a una proteína quinasa C que
intervendrá en la fosforilación de proteínas
y su activación correspondiente.
El efecto alfa 1 adrenérgico de las catecolaminas circulantes (adrenalina, noradrenalina) está mediado
por la activación de una fosfolipasa C, que toma al fosfatidilinositol 4,5 difosfato (segundo
mensajero) y lo transforma en inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol que aumentan la movilización
de CALCIO intracelular.

Los RECEPTORES DE GUANILCICLASA unidos a la membrana plasmática transforman el GTP en

GMPc, que es análogo al AMPc. Estos receptores sintetizan el GMPc como segundo mensajero
directamente en respuesta a la unión al ligando. Ese ligando puede ser el Óxido nítrico o el FNA, estos
se unen al receptor de guanilciclasa, se produce GMPc y promueve vasodilatación (tratamiento a
pacientes con angina de pecho, insuficiencia cardiaca o bien disfunción eréctil)
Receptores de clase II: También están situados en la membrana plasmática. A diferencia de los de
clase 1 no generan segundos mensajeros. Ejemplo: receptor para LDL.
El mejor ejemplo es el receptor para LDL, este receptor situado
en la membrana citoplasmática forma un complejo con una
proteína CLATRINA, esta proteína es la responsable del
reconocimiento y fijación del ligando. Formado este complejo
se forma sobre sí mismo formando un ENDOSOMA (endocitosis),
este endosoma a medida que desciende hacia las porciones
basales de la célula va permitiendo la separación del receptor
del ligando para formar lo que se llama el compartimiento de
separación receptor ligando o CURL que posteriormente dará
origen de alguna manera al reciclaje del receptor para LDL y
por el otro lado completar la degradación del ligando a nivel
lisosomal tras haber cumplido su función específica.
Receptores y enfermedad: Hay 3 mecanismos por los cuales los receptores pueden afectarse:
1. Anticuerpos contra un receptor específico (Miastenia Gravis; Acantosis nigricans con resistencia
a la insulina).
2. Deficiencia de receptores (Hiperlipemia IIa).
3. Disminución de fijación de la hormona por regulación anormal de receptores (obesidad, diabetes
mellitus tipo 2).
RECEPTORES DE CANAL IONICO: La transducción de señales consiste en un cambio
conformacional cuando un ligando se une, lo cual permite el flujo de iones por el canal.
Receptor nicotínico de acetilcolina: Los receptores de acetilcolina de tipo nicotínico (nAChR)
pertenecen a la superfamilia de los canales iónicos activados por ligando, estos se componen de
hetero oligómeros de cinco subunidades cada uno con cuatro dominios transmembrana.
En la unión neuromuscular, los receptores nicotínicos de la acetilcolina están constituidos por cinco
subunidades: dos α1, una β1, una γ y una δ. Cada una de estas subunidades tiene una estructura
con cuatro dominios transmembrana. Los sitios de unión a la acetilcolina se encuentran en las
subunidades α, que tienen dos residuos de cisteína próximos entre sí y necesarios para el
reconocimiento del agonista. El resto de las subunidades carece de estos elementos y no puede unir la
acetilcolina.
Cuando la acetilcolina se fija a su sitio, el canal se abre para los CATIONES: si bien el sodio entra
en mayor cantidad no es específico para él. También, pasa también calcio y amonio. El potasio puede
salir, pero su diferencia de concentración a uno y otro lado de la membrana no permite una variación
importante. El resultado de estos movimientos iónicos es la despolarización de la membrana
sináptica.
• Estructura del receptor: cada receptor está compuesto por 5 subunidades, cada subunidad tiene
4 regiones lipoidales transmembranales. Cuando las moléculas de acetilcolina se unen a la
subunidades alfa, estas subunidades cambias su conformación para que el conducto en el centro del
receptor se abra lo que posibilita que los iones K salgan y los iones Na entren.
Miastenia gravis: es una enfermedad inmunológica neuromuscular debido a la existencia de
autoanticuerpos dirigidos contra el receptor nicotínico de la acetilcolina. El receptor no puede ser
activado por la acetilcolina y la célula muscular no es capaz de reaccionar al neurotransmisor. Por lo que
no ocurre la contracción muscular. Esto se traduce por debilidad muscular (miastenia). Una de las
manifestaciones clínicas más comunes es la caída de los párpados al finalizar el día
RECEPTORES UNIDOS A TIROSINA QUINASA:
Receptor de insulina: Es una glucoproteína integral con actividad tirosina quinasa. El receptor de
insulina, a través de su subunidad beta, actúa como tirosina o serina quinasa fosforilando y activando
proteínas intracelulares que determinan la acción hormonal (promover el ingreso de glucosa, favorecer la
glucólisis, la gluconeogénesis, la lipogénesis e inhibir la gluconeogénesis, etc.).
El receptor en si es una glucoproteína integral de la membrana que esta formado por 4 cadenas
polipeptídica.
- 2 subunidades alfa: encargadas de reconocer y fijar las moléculas de insulina
- 2 subunidades beta: tienen la capacidad de auto fosforilarse y tener actividad de tirosina quinasa
activando señales de transmembrana intracelulares.
Como consecuencia de ellas se producirán los efectos metabólicos de la insulina como la activación d
ellos GLUT 4 que permiten la entrada de la glucosa en el musculo esquelético y tejido adiposo.
El receptor de insulina es un ejemplo de receptor capaz de activar no sólo la vía de las MAP quinasas
sino también la vía de las proteínas quinasas B (PK B o Akt).
La subunidad ALFA es la encargada de reconocer y fijar a la insulina. Inmediatamente el cambio
conformacional se transmite hacia la subunidad BETA la cual se auto fosforila y genera la activación de
proteínas sensibles a la insulina y la activación de sus proteínas que tienen la función de activar al gen
de la proteína RAS que a su vez va a activar a una quinasa del map. Las proteínas sensibles a la insulina
van a terminar activando una quinasa de fosfatidil inositol trifosfato que va a permitir por ejemplo la
activación de GLUT-4
Una falla en la activación de las subunidades beta, que poseen actividad de tirosina quinasa, lleva a
una alteración de la transducción del mensaje químico, y esto genera una situación metabólica conocida
como insulinorresistencia, que se observa sobre todo en pacientes obesos con o sin diabetes mellitus
y que presentan hiperpigmentación de pliegues como consecuencia del hiperinsulinismo (acantosis
nigricans). En esta patología falla fundamentalmente la activación de la vía de las MAP quinasas y
por ejemplo, no se activan los GLUT 4 en adiposo y músculo esquelético.
Receptores de tirosina quinasa:
1. Unión al ligando y dimerización de los receptores
2. Autofosforilación
3. Unión de GRB2 y SOS
4. SOS es un factor de intercambio de nucleótidos de guanina (FIG) que se une a Ras, una proteína G
monomérica anclada a la membrana plasmática
5. FIG activa el intercambio de GTP por GDP unida en ras.
6. Ras activada que contiene GTP se une a la enzima objetivo Raf, con lo cual activa ésta y una serie
de quinasas corriente abajo, las MAP quinasas (Proteína quinasa activada por mitógenos)
Superfamilia de receptores: La mayor parte de los receptores intracelulares corresponden a factores
de transcripción específicos de gen, que son proteínas que se unen al ADN y regulan la transcripción de
ciertos genes.

• Las hormonas lipofílicas utilizan factores de transcripción intracelulares específicos de gen, que
incluyen: hormonas esteroides (como estrógenos y cortisol); hormonas tiroideas, ácido retinoico
(forma activa de la vitamina A) y vitamina D.
• Los receptores intracelulares para estas hormonas son estructuralmente similares y se los denomina
superfamilia de receptores de hormonas esteroides/hormonas tiroideas.
• Si bien la mayoría de los receptores se encuentran en el núcleo, el receptor para glucocorticoides se
encuentra en el citoplasma asociado a proteínas de choque térmico (HSP), de las cuales se disocia.
Receptores citoplasmáticos (glucocorticoides): La horma lipofílica atraviesa libremente la
membrana citoplasmática y como el caso de los glucocorticoides encuentran a su receptor a nivel del
citoplasma. Una vez que se produce la unión del receptor con el ligando, se produce la liberación de la
proteína de choque térmico y entonces el complejo receptor-ligando va al núcleo, al ADN a un sitio
especifico conocido como “elemento sensible a la hormona” que va a regular la transcripción del gen
y de esa manera asegurar la producción de un ARNm que llevara a la síntesis de proteínas codificadas
por dicho mensaje.
Receptores nucleares: Otras hormonas como la aldosterona, las hormonas tiroideas, Vit A y Vit D tienen
su receptor a nivel del núcleo. Se produce la entrada de la hormona lipofílica que atraviesa la membrana
nuclear y se forma el complejo receptor ligando a cuál va a interactuar sobre la región del gen conocida
como “elemento sensible a la hormona” que será la determinante para transcripción del ADN para la
formación del ARNm el cual finalmente codificará la síntesis de nuevas proteínas.
TODOS ESTOS RECEPTORES INTRACELULARES ACTUAN COMO VERDADEROS FACTORES
DE TRANSCRIPCION FAVORECIENDO LA FORMACION DE DISTINTOS ARNm
VASOCONSTRICCION: Los vasos sanguíneos presentes en la piel tienen receptores ALFA 1
adrenérgicos, cuya estimulación produce vasoconstricción (estrés, frio, shock). La estimulación de estos
produce activación de la enzima Fosfolipasa C, que hidroliza el fosfatidilinositol 4, 5 di fosfato
liberando inositol 1, 4, 5 trifosfato 8IP3) y diacilglicerol (DAG). El IP3 tiene un sitio de unión en el
retículo sarcoplásmico y en e retículo endoplásmico que estimula la liberación de calcio. El calcio activa
a las enzimas que tiene la subunidad calcio-calmodulina, incluida la proteína quinasa. El DAG, que se
mantiene en la membrana, activa a la proteína quinasa, que luego propaga la respuesta al fosforilar a las
proteínas blanco, que provoca movilización del calcio intracelular y la correspondiente
vasoconstricción.

SEMANA 25
ESTRÉS
El estrés involucra todas aquellas reacciones del organismo ante situaciones que tiendan a perturbar el
equilibrio fisiológico normal u homeostasis. El estrés no solamente puede ser desencadenado por exceso
de actividad laboral o una situación emocional. Desde el punto de vista médico también puede implicar:

• Una infección. • Un traumatismo.

• Una cirugía. • Una enfermedad sorpresiva.
• Una quemadura severa.

Situación de estrés--Hipotalamo--CRF--hipófisis--PROPIOMELANOCORTINA
Productos de clivaje de la POMC

Acciones metabólicas de la ACTH

La ACTH secreta glucocorticoides lo que produce un aumento del catabolismo proteico muscular e
inducción de enzimas claves----AUMENTO DE LA GLUCONEOGENESIS
Los glucocorticoides a través de la metil-transferasa de la medula adrenal AUMENTAN la liberación
de adrenalina----Efecto alfa 1, alfa 2, beta 1, beta 2, beta 3.
Etapas en la liberación de adrenalina

El aminoácido tirosina, por una tirosina hidroxilasa genera di-oxi-fenilalanina (DOPA). La DOPA por la
DOPA-decarboxilasa genera DOPAMINA, la DOPAMINA por una dopamina-beta-hidroxilasa
genera NORADRENALINA, y finalmente esta noradrenalina en la medula suprarrenal por una metil-
transferasa generara ADRENALINA.
Las catecolaminas pueden interactuar sobre
receptores postsinápticos ya sean de tipo ALFA o
BETA, con distintos efectos metabolismos. Parte de
dichas catecolaminas pueden ser recaptadas, tener
acción sobre receptores alfa-2-presinapticos, pueden
ser degradadas por dos enzimas
“monoaminooxidasa” y “catecoloximetiltransferasa”.
Como producto de la acción de ambas enzimas se
genera el ácido VAINILLIN MANDELICO que es el
principal metabolito urinario de las
catecolaminas en el ser humano.
En qué consiste el efecto ALFA 1 de la adrenalina
Adrenalina---actúa sobre alfa 1 (vasoconstricción periférica y de
los músculos genito-urinarios) causando palidez, sudoración fría y
deseo de orinar
El efecto alfa 1 adrenérgico está mediado por la activación de una
proteína quinasa C, que toma al fosfatidilinositol 4,5 bisfosfato y
lo transforma en inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol que
aumentan la movilización de CALCIO intracelular.
BETA 1---aumenta las 4 propiedades de las fibras miocárdicas---aumenta la glucogenólisis hepática y
muscular
BETA 2---produce broncodilatación y aumenta la entrada de oxigeno para abastecer las necesidades
metabólicas tisulares
BETA 3---aumenta la lipolisis adiposa, la beta oxidación y el aporte de acetil coa al CdK
Efecto adrenérgico

Qué ocurre cuando dejó de actuar la adrenalina: Una vez que la adrenalina cumplió su acción es
recaptada o bien, metabolizada por dos enzimas: una llamada COMT (catecoloximetiltransferasa) y la
otra, MAO (monoaminooxidasa), las que forman el metabolito final: ACIDO VAINILLÍN MANDÉLICO,
que se eliminará por la orina
¿Qué otros cambios metabólicos ocurren en el estrés?
Si Krebs aumenta su actividad:
A. La lanzadera del citrato disminuye
B. Disminuye la síntesis de ácidos grasos
C. El aumento de la relación ATP/ADP, NADH2/NAD, inhibe la glucolisis
ESTEROIDES
Estructura química de esteroides: Son lípidos con núcleo ciclopentanoperhidrofenantreno. Su
principal referente es el colesterol
COLESTEROL
Estructura química del colesterol:

• 27 carbonos, un OH en el carbono 3, una doble ligadura entre los carbonos 5 y 6, sustituyentes

laterales en los carbonos 10 y 18 y una cadena lateral en carbono 17.
• Función estructural como componente de membrana, lipoproteínas plasmáticas y una función
metabólica como precursor de la síntesis de ácidos y sales biliares, hormonas esteroideas y Vit d3
Colesterol: fuentes biológicas. Los alimentos con más de 200 mg% incluyen:
Vísceras, Embutidos, Fiambres, Yema de huevo, Manteca, Quesos de alta maduración
Eje hipotálamo-hipofiso-suprarrenal:
El hipotálamo produce CRF, el cual actuando sobre la hipófisis promueve la
liberación de ACTH que ejerce su acción sobre las glándulas suprarrenales.
Estas últimas van a liberar corticoides.

Secreción de Proopiomelanocortina:
Ante una situación de estrés el hipotálamo responde con una mayor
liberación de CRF que actuando sobre la adenohipófisis va a liberar
proopiomelanocortina.

Proopiomelanocortina
La proopiomelanocortina es una hormona precursora de la
ACTH de la BETA-lipotrópina las cuales pueden clivar y
generar la ALFA-melanocito estimulante y ACTH, la BETA-
msh y la BETA-endorfina.

Acciones fisiológicas de la ACTH:

ACTH: Aumento en la secreción de glucocorticoides por parte de la corteza adrenal. Estas hormonas
aumentan el catabolismo proteico muscular e inducen las enzimas claves de la gluconeogénesis. Por lo
tanto, se produce un aumento de la glucemia en situaciones de ayuno intermedio o prolongado
ALFA 1: vasoconstricción y la contracción del musculo liso genitourinario.
ALFA 2: inhibición de la secreción de insulina
BETA 1: aumento de las propiedades de la fibra miocárdica y glucogenólisis
BETA 2: broncodilatación y vasodilatación
BETA 3: efecto lipolítico
Superfamilia de receptores de esteroides Receptores citoplasmáticos: Las hormonas esteroides que
tienen en común el ciclo pentanoperhidrofenantreno son hormonas que pueden difundir fácilmente
a través de las membranas biológicas, no necesitando de mecanismos de segundos mensajeros.
Atravesada la membrana plasmática la hormona esteroidea puede tener su receptor a nivel citoplasmático
o nuclear. Independientemente de ello si el receptor se encuentra en el citoplasma el complejo hormona-
receptor viaja al núcleo y se une a la región del ADN conocida como “elemento sensible a la hormona”.
Esta región está en franco contacto con el gen promotor que es el que inicia la transcripción del
ARNm que es el que posteriormente llevara a las proteínas codificadas por dicho gen. Este mecanismo
es utilizado por los glucocorticoides y mineralocorticoides.
Superfamilia de receptores de esteroides Receptores intranucleares: En el caso de hormonas como
los esteroides sexuales y la Vit d3 el receptor para la hormona se encuentra en el núcleo. La hormona
atraviesa la membrana plasmática, llega a través del citoplasma, atraviesa la membrana núcleo-
plasmática y se une a su receptor en el núcleo. La unión se establece en un sitio conocido como
“elemento sensible a la hormona”. Este activa al gen promotor el cual produce un ARNm el cual en
el citoplasma codificara la síntesis de las distintas proteínas inducidas por estas hormonas.
Biosíntesis de hormonas córticoadrenales: El primer paso en la biosíntesis de hormonas esteroides
es el transporte del colesterol a la mitocondria, mediado primeramente por la proteína StAR. Los
mecanismos generales de formación de hormonas córticoadrenales implican procesos de:
A. Hidroxilación (con participación del citocromo P 450)
B. Deshidrogenación (NAD dependiente)
C. Isomerización (cambio de posición de la doble ligadura)
D. Acortamiento oxidativo de la cadena lateral (catalizada por desmolasas)
Biosíntesis de hormonas córticoadrenales:

Biosíntesis de glucocorticoides: El colesterol se hidroxila dentro de la

glándula suprarrenal a nivel mitocondrial en los carbonos 20 y 22 gracias
a la presencia del citocromo p450. El compuesto formado 20,22-
hidroxicolesterol, por acción de una liasa 20,22-desmolasa pierde una
cadena lateral de 6C y forma la PREGNENOLONA.
Una vez que la PREGNENOLONA está en el citoplasma pasa al REL donde
por acción de una DELTA-4-isomerasa, cambia
la posición de la doble ligadura que originalmente
estaba en los carbonos 5 y 6, ahora pasa a la posiciones 4 y 5
Por otro lado, gracias a la 3-BETA-ol-dhg el oxidrilo del carbono 3 se transforma
en una cetona. Esta molécula de 21 C recibirá ahora el nombre de
PROGESTERONA. Esta se hidroxilará en el carbono 17 para formar la 17-
ALFA-progesterona y posteriormente por una 21-hidroxilasa se va a
transformar en 11-desoxicortisol.
El 11-desoxicortisol ingresa nuevamente a la mitocondria y por una 11-beta-
hidroxilasa se transforma finalmente a CORTISOL. Este puede transformarse por
una deshidrogenasa en CORTISONA, SIEMPRE A NIVEL MITOCONDRIAL.
En la deficiencia de 21 hidroxilasa los pacientes afectados no pueden producir
cortisol, desoxicortisol, córticosterona o aldosterona en cantidades normales. Por lo
tanto, la disminución de la secreción de cortisol aumenta la secreción de ACTH, que estimula la
producción de metabolitos que preceden al punto de bloqueo, en especial, los andrógenos. Por tal motivo,
se produce la virilización de fetos femeninos durante la vida intrauterina.
Relación estructura química-función:
CORTISOL: La presencia de oxígeno en el carbono 17 determina que un
compuesto tenga acción preponderantemente glucocorticoide. Esta acción se
exalta, si además existe oxígeno en el carbono 11.
Biosíntesis de mineralocorticoides: La progesterona se puede hidroxilar en el
carbono 21 para formar la 11-desoxicorticosterona (SIEMPRE A NIVEL DEL
REL). Este producto entra a la mitocondria y por una beta-11-htidroxilasa va a
formar la CORTICOSTERONA. La corticosterona dentro de la mitocondria
por una 18-hidroxilasa y por una 18-OH-deshidrogenasa formara
ALDOSTERONA.
ALDOSTERONA: La ausencia de oxígeno en el carbono 17 determina
que un compuesto tenga acción preponderantemente
mineralocorticoide. Esta acción se exalta, si además existe oxígeno en el
carbono 18.
Transporte de hormonas esteroides:
GLUCOCORTICOIDES: ALDOSTERONA:

• Libre (fracción activa) • No tiene proteína específica de transporte;

• Unidos a la albúmina • Unión débil a la albúmina.
• Unidos a Transcortina (alfa-2-globulina): • Sólo un 30% se liga a la transcortina.
transporta principalmente cortisol y
córticosterona
La transcortina es una alfa 2 globulina que transporta preferentemente cortisol y córticosterona. La
aldosterona se une sólo un 30 % a la transcortina.
La hormona libre es la forma biológicamente activa y está en equilibrio con la unida a proteínas. Las
proteínas plasmáticas se unen a las hormonas esteroides a través de uniones no covalentes. Por otra
parte, el hígado es el principal responsable de la inactivación de los córicoesteroides, los cuales se
eliminan principalmente por vía urinaria.
Catabolismo de hormonas esteroides: En el hígado los glucocorticoides son
catabolizados a través d reducciones sucesivas en los carbonos 4, 3 y 20 que
se realizan a nivel del microsoma hepático se forman los tetra y
hexohidroderivados conocidos como 17-OH-corticosteroides urinarios.
Biosíntesis de andrógenos: Vía Delta 5

Biosíntesis de andrógenos: VÍA DELTA 4

Estructura química de la testosterona: Hormona esteroidea de 19 carbonos. Es el principal andrógeno

cuya síntesis se realiza en el testículo, glándula suprarrenal y en muy pequeñas cantidades a nivel del
ovario.
Metabolismo de la testosterona: La testosterona puede convertirse en 5-alfa-dihidrotestosterona y en
estrógenos. La conversión en 5-alfa-dihidrotestosterona ocurre en el hígado, folículos pilosos de la piel
y en órganos accesorios de la reproducción.
Estructura química de la dihidrotestosterona: 5-a-DIHIDROTESTOSTERONA

• Es el metabolito activo de la testosterona

• Posee el doble de actividad biológica que la testosterona. Mayor actividad androgénica
• 19 carbonos
• La enzima que lo forma se denomina 5-a-reductasa y depende de NADPH2.
Acciones metabólicas de los andrógenos

• Gónadas: Función testicular y desarrollo de órganos accesorios

• Metabolismo: anabolismo proteico, hueso y eritropoyetina
Catabolismo de los andrógenos:

• Los 17-cetosteroides urinarios son los productos finales del catabolismo de los andrógenos.
Son compuestos de 19 carbonos con grupo cetona en posición 17 y tienen un doble origen: 70 %
provienen de la suprarrenal y 30 % del testículo.
Los 17-cetosteroides de origen suprarrenal provienen principalmente de la dehidroepiandrosterona
(DHEA), que se convierte en el hígado en androsterona y etiocolanolona. Los dos últimos y la DHEA se
excretan conjugados principalmente con sulfato, pero también con ácido glucurónico a través de la orina.
Un 10 % del cortisol metabolizado en el hígado lo hace a 17-cetosteroides, que tienen la particularidad
de estar oxigenados en posición 11 (11-oxi-17-cetosteroides), ya que provienen del cortisol, que es un
esteroide 11-hidroxilado.
La excreción diaria urinaria de 17 cetosteroides es de 10 mg en la mujer y de 15 mg en el hombre.
El aumento en los niveles de 17-cetosteroides urinarios puede deberse a:
o Tumor suprarrenal; o Cáncer ovárico;
o Hiperplasia suprarrenal congénita o Cáncer testicular;
(muy rara); o Poliquistosis ovárica;
o Síndrome de Cushing; o Estrés.

Estructura química del estradiol:18 carbonos. El principal estrógeno es el 17-beta-estradiol. En el

carbono 3 se encuentra un OH, tiene ligaduras alternas en el núcleo a del ciclo
pentanoperhidrofenantreno, tiene un OH en el carbono 17
Biosíntesis de estrógenos:

Acciones metabólicas de los estrógenos: Responsables del desarrollo de los caracteres sexuales
secundarios femeninos

• Genitales: ovario, trompas, vagina, útero

• Anabolismo: crecimiento óseo
• Antagonismo de la insulina
Catabolismo de los estrógenos: Tanto el hígado como la placenta poseen una 16 alfa hidroxilasa
que convierte el estradiol en estriol, que se elimina por orina y puede ser de utilidad para el
diagnóstico de embarazo. El producto final del catabolismo de los estrógenos es el ESTRIOL

• 18 carbonos
• Tiene un OH en el carbono 3
• Un OH en el carbono 17
• Un OH en el carbono 16
• tiene ligaduras alternas en el núcleo a del ciclo pentanoperhidrofenantreno
Síndrome de Cushing: Es el conjunto de signos (lo que uno ve) y síntomas (lo que cuenta el paciente)
que resultan de un aumento de la función de la corteza suprarrenal.
Causas:

• Iatrogenia: uso prolongado de corticoesteroides (lo más común)

• Hiperplasia adrenal secundaria: Aumento de ACTH producido por micro/macro adenomas y
ectópico (ca en el pulmón)
• Neoplasia adrenal: adenoma, carcinoma
• Hipersecreción de: glucocorticoides, mineralocorticoides, hormonas sexuales
Provoca:

• Aumento de mineralocorticoides—retención de sodio y agua---edemas, hipertensión arterial

• Aumento de esteroides sexuales---amenorrea hirsutismo
• HIPERGLUCEMIA:
o Aumento de la secrecion de insulina---Lipogénesis—facies de luna llena, obesidad centrípeta,
giba de bufalo
o Diabetes secundaria
Confirmacion: dosaje de cortisol libre urinario CLU
Diferenciacion:

• Dosaje de ACTH plasmatica:

o ACTH alta: hipotalamo-hipofisis-ectopico
o ACTH baja: adrenal
• Pruebas de supresion
Localizacion:

• Hipofisaria: rx de craneo, TAC, RMM

• Suprarrenal: ecografia, TAC
• Ectopica: rx de torax
Aumento de glucocorticoides

• Aumento del catabolismo proteico

o Piel: estrias atroficas rojo vinosas
o Musculo: movilizacion de AA—Gluconeogenesis—hiérglucemia y debilidad muscular
o Huesos: osteoporosis, fracturas patologicas
• Mayor secrecion HIC: gastritis, ulcetras pepticas
• Psicosis
Manifestaciones clínicas:

• Obesidad central • Diabetes secundaria

• Giba de búfalo • Osteoporosis
• Estrías rojo vinosa • Debilidad muscular
• Hipertensión arterial • Gastritis

Características:

• Facies de luna llena • Hipertensión arterial • Edemas

• Adelgazamiento muscular • Obesidad centrípeta • estrías rojo-vinosas
Manifestaciones de laboratorio:

• Hemograma: Leucocitosis con neutrofilia, linfopenia y eosinopenia

• Eritrosedimentación: acelerada (aumento de la susceptibilidad a infecciones)
• Glucemia: elevada (diabetes secundaria)
• Gases en sangre: alcalosis metabólica
• Ionograma plasmático: hipokalemia e hipocloremia
• Aumento de la secreción de cortisol libre plasmático y urinario y de 17 hidroxicórticosteroides
urinarios
• Hipercalciuria.
Síndrome de Addison: El síndrome de Addison es el conjunto de signos y síntomas que aparecen como
consecuencia de una insuficiencia suprarrenal crónica (disminución de la secrecion de
glucocorticoides). Sus causas más comunes son:

• Autoinmunidad (Adrenalitis autoinmune)

• Tuberculosis; VIH
• Tumores malignos.
Provoca:

• Hipoglucemia • AUMENTO DE LA • Amenorrea

• Hipotensión arterial PIGMENTACIÓN • Acidosis metabólica
• Astenia CUTÁNEA hiperpotasemia
• Adinamia • Perdida de vello

Manifestaciones clínicas: HIPERPIGMENTACION CUTANEA-MUCOSA

Déficit de corticoesteroides—aumento de CRF—aumento de proopiomelacortina—aumento de ACTH
VITAMINA D
Estructura química: Esta vitamina, perteneciente al grupo de las liposolubles, es una prohormona
esteroide que interviene en la absorción de calcio y fósforo en el intestino, y por tanto en el depósito
de estos en huesos y dientes. Existen 2 vitámeros principales:

• Vitamina D2: ergocalciferol • Vitamina D3: colecalciferol

o Origen vegetal o Origen animal
o Precursor: ergosterol o Precursor: 7-dehidrocolesterol
Los 2 son seco esteroides derivados del ciclopentanoperhidrofenantreno: los anillos de carbono
son abiertos por fotólisis de luz UV, sin procesos enzimáticos.
Fuentes biológicas: Otra forma de aporte es sintetizarla a través de la exposición a la luz solar. Esta
síntesis ocurre convirtiendo un precursor, el 7-dehidrocolesterol de la piel, en vitamina D.
Propiedades físico-químicas: En lo que respecta a su conservación, es una vitamina estable, no es
destruida durante la cocción y puede ser conservada durante un largo período. Se deteriora u oxida al
entrar en contacto con la luz y el oxígeno.
Requerimientos: Se recomienda una ingesta diaria de 200 a 400 UI de vitamina D en lactantes, niños
y adultos. No se justifica aumentar el aporte en el embarazo y la
lactancia.
Metabolismo: La luz solar es una fuente importante de vitamina D
dado que los rayos UV inician la síntesis de esta en la piel. Ante el
estímulo de la luz solar el 7-dihidrocolesterol se convertirá en
colecalciferol (provitamina D3) y el ergosterol en ergocalciferol
(provitamina-D2).
En los túbulos renales, el 25-OH-colecalciferol se hidroxila en el
carbono 1, en caso de hipocalcemia, por una 1 alfa-hidroxilasa mitocondrial (ligada a cit P450) y se forma
el 1,25 dihidroxicolecalciferol (1,25 DHCC o Calcitriol), metabolito activo de la vitamina D3.
Regulación de la 1-alfa-hidroxilasa renal:
REGULADORES PRIMARIOS: Hipocalcemia, PTH aumentada, Hipofosfatemia, Calcitriol bajo
REGULADORES SECUNDARIOS: Estrógenos, Andrógenos, Progesterona, Insulina, STH, Prolactina,
Hormona tiroidea.
Acciones fisiológicas de la vitamina D3:

• Aumento de la reabsorción intestinal de calcio y secundariamente de fósforo

• Aumento de la reabsorción tubular renal de calcio y secundariamente de fósforo
• Aumento de la actividad osteoclástica, con aumento de la liberación
de calcio.
• ACCIÓN HIPERCALCEMIANTE
Vitamina D: La vitamina D por ser una vitamina liposoluble puede
atravesar libremente las membranas biológicas. Una vez que está
dentro de la célula se dirige a buscar a su receptor en el núcleo. Este se
encuentra formando parte de la superfamilia de los receptores de
hormonas esteroideas.
La unión del ligando con el receptor se realiza en un punto del ADN “elemento sensible a la hormona”
la unión del complejo al ESH activa el gen estructural para que de esa manera se desencadene la
transcripción con la formación del ARNm que luego codificara la síntesis de las proteínas que actúan
como mediadores de las acciones de la vitamina D
Metabolismo: En caso de normo o hipercalcemia, el 25-OH-colecalciferol se hidroxila en el C24 por
una hidroxilasa mitocondrial (24 hidroxilasa) formándose el 24, 25 dihidroxicolecalciferol (24,25 DHCC)
que es menos activo que la vitamina D3.

• En conclusión, la síntesis de vitamina D3 depende de la pigmentación de la piel y del grado de

exposición a la luz solar. La vitamina D entonces se deposita en el hígado, cerebro, piel y mayormente
en los huesos. Además, por su carácter liposoluble puede almacenarse en el tejido adiposo. Las dos
vitaminas (D2 y D3) son de igual potencia y dan origen al calcitriol D2 y al calcitriol D3.
Hipovitaminosis: La deficiencia de vitamina D provoca raquitismo en los niños y osteomalacia en los
adultos. Típicamente, aparece retraso de crecimiento y deformidades óseas (craneotabes
rosario raquítico, genu valgum).
Hipervitaminosis: Se produce cuando se administran cantidades exageradas. Aparece hipercalcemia,
con pérdida de apetito, náuseas y vómitos, constipación; aumento de la diuresis y de la sed, acortamiento
del Q-T (ECG).
La vitamina D produce: hipercalcemia; hipercalciuria; hiperfosfatemia e hiperfosfaturia.
Acciones de la PTH:

• hipercalcemia; hipercalciuria; hipofosfatemia (aumenta la excreción de fosfatos) e

hiperfosfaturia.
• Aumento de la reabsorción intestinal de calcio y secundariamente de fósforo
• Aumenta la formación de 1,25 dihidroxicolecalciferol renal
• Aumento de la reabsorción renal de calcio y magnesio
• Aumento de la excreción de fosfatos (hipofosfatemia, hiperfosfaturia) y bicarbonato
• Aumento de la resorción ósea

Semana 26
 Ictericias: catabolismo del hemo virtual
La bilirrubina es el producto final del catabolismo del núcleo hemo presente en: hemoglobina,
mioglobina, citocromos, catalasas y peroxidasas1

• La principal fuente de Hemo la constituyen la hemocatéresis, es decir,

la lisis fisiológica del eritrocito una vez que han cumplido con su vida media
(120 días). Esta representa el 80%
• El 20% se corresponde con la mioglobina, citocromos, catalasas,
peroxidasas y la eritropoyesis ineficaz.
El Hemo está formado por un núcleo tetrapirrolico “protoporfirina 9” en el
cual se agrega el hierro con 6 valencias de coordinación, 4 a los nitrógenos
pirrólicos, la 5 valencia de unión a la cadena beta globina y la 6 valencia para
el oxígeno molecular.
La bilirrubinemia total normal es de 1 mg/dl y está compuesta por:

• la bilirrubina no conjugada o indirecta (0.8 mg/dl), que circula unida a la albúmina y no filtra
por riñón
• la conjugada o directa (0.2 mg/dl), más soluble, se excreta por la bilis al intestino.
Normalmente se elimina urobilinógeno por orina, un producto de degradación de la bilirrubina, pero
NO pigmentos biliares. La presencia de pigmentos biliares en la orina es siempre patológica y se
denomina COLURIA. La eliminación de materia fecal más clara se denomina HIPOCOLIA o bien, color
masilla, acolia; si es más oscura, se llama HIPERCOLIA.
CATABOLISMO DEL HEMO: El Hemo en el sistema monocito
macrófago será transformado por la hemooxigenasa microsomal
(en el SRE) en biliverdina (primer pigmento biliar). Esta por acción
de la biliverdina reductasa será transformada en bilirrubina no
conjugada (BNC) la cual por ser poco soluble será transportada por
la albumina al hígado.
La BNC unida a la albumina (que por eso no es filtrada por el riñón)
llega al hígado donde es recibida por las ligandinas YZ que participan
en la captación de la bilirrubina a la célula hepática. Se transporta la
BNC al REL que es el lugar donde se realizara la conjugación con
2 moléculas de ácido glucurónico en el microsoma hepático
El producto final será el dicluronato de bilirrubina que será
excretado primero por los canalículos intrahepáticos para pasar
finalmente a la bilis y ser excretada a la vía biliar principal.
La bilirrubina conjugada (BC) que llega a la luz intestinal se
encuentra con las bacterias intestinales y a través de
reducciones sucesivas va a formar los uribilinoides. Estos
pueden tener varios caminos:

• Si se eliminan por materia fecal: se eliminarán como

estercobilinogeno que después en contacto con el
oxígeno van a dar estercobilina que es la responsable
del color de la materia fecal.
• Se transforman a urobilinógeno el cual es reabsorbido a través del circuito entero hepático, para
por el hígado, la sangre y se elimina como urobilinógeno a través de la orina.
ICTERICIA: es la coloración amarillenta de la piel y las mucosas cuando la bilirrubinemia total supera los
2 mg/dl. Cuando la cifra de bilirrubinemia oscila entre los 1.5 y los 1.9 mg/dl se habla de subictericia y es
reconocible clínicamente por la pigmentación amarillo-anaranjada del velo del paladar.

• La ictericia aparece precozmente en el velo del paladar

• En los casos de hemolisis la ictericia es muy sutil, al paciente se lo ve muy pálido
• En las hepatitis el paciente toma una coloración amarillenta y en casos de obstrucción biliar el paciente
toma una coloración amarillo/verdosa.
ICTERICIA vs. SEUDOICTERICIA: Cuando un paciente consulta por coloración amarillenta de piel y/o
mucosas primero debe establecerse si se trata de una verdadera ictericia o de una seudoictericia.
CAUSAS DE SEUDOICTERICIA: Ocurren generalmente por la acumulación de varios pigmentos.
Mayormente se ve en áreas expuestas como mucosas y conjuntivas.
A. Hipercarotinemia: por ingesta excesiva de carotenos o por diabetes mellitus o hipotiroidismo, que
alteran el metabolismo de estos
B. Insuficiencia renal crónica, retención de urocromos
C. Ingestión de ácido pícrico, fines de simular una hepatitis
ICTERICIA: generalizada, compromete piel y mucosas
ORIGEN DE LA ICTERICIA: Una vez establecido el diagnóstico de verdadera ictericia, debe establecerse
si obedece a una causa prehepática, (hemólisis, por ejemplo); hepática (hepatitis, cirrosis) o poshepática
(ej. litiasis biliar, ca. de páncreas).
ICTERICIA PREHEPÁTICA: La hemolisis (el acortamiento de la
vida media del eritrocito) libera Hemo, el cual era transformado
en biliverdina y en BNC. En última instancia vamos a tener una
HIPERBILIRRUBINEMIA total en la sangre a predominio de la
BNC. Esta es muy poco soluble, por lo tanto:

• NO aparecerá en orina
• NO tendrá coluria
• Tendremos un aumento de la BNC en sangre
Llegará más BNC al hígado lo que provocará un aumento de la
formación de BC en el hígado
Aumentará la llegada de BC al intestino donde tendremos una
mayor producción de uribilinoides
La materia fecal será de color más amarronado HIPERCOLIA por la
presencia de grandes cantidades de estercobilina
La orina va a tomar una coloración té con limón como consecuencia
de una mayor eliminación de urobilina.
LABORATORIO DE LA ICTERICIA HEMOLÍTICA:
1. Aumento de:
• Bilirrubinemia total, a expensas de la no • LDH
conjugada • Hemoglobina libre en plasma
• Reticulocitos
2. Descenso de:
• Hematocrito; Hemoglobina; Rto. de rojos
• Haptoglobina
3. Hipercolia, orina color té…NO HAY COLURIA
La prueba de Coombs puede ser de utilidad para ratificar el origen autoinmune de una anemia…
En pacientes asintomáticos, sin hemólisis, con hepatograma normal e histología hepática normal debe
diagnosticarse síndrome de Gilbert que afecta el 6 % de la población adulta.
Ante una ictericia hemolítica preguntar: ingesta de medicamentos, antecedentes transfusionales,
prótesis valvulares, prótesis de base, antecedentes heredofamiliares.
¿Qué se busca en el examen físico de la ictericia hemolítica? “Los pacientes con ictericia
hemolítica son más pálidos que ictéricos”

• Palidez de piel y mucosas • Fiebre y escalofríos en las crisis

• Disminución del relleno capilar • Esplenomegalia; (bazo agrandado por
• Taquicardia; soplos funcionales hiperactividad del SER)

ICTERICIA HEPÁTICA: La formación de la BNC no sufre

alteraciones.
La BNC llega al hígado unida a la albumina donde es captada por la
ligandinas Y-Z. De allí es transportada al REL para formar el di
glucuronato de bilirrubina. Como consecuencia de la inflamación se
va a afectar el paso de la BC a la vía biliar intrahepática (colestasis
intrahepática)
La BC refluye a la sangre y como es soluble puede ser eliminada a
través del riñón y entonces aparecer en la orina con las características
de la COLURIA (pigmentos biliares en la orina)
Si la lesión es más intensa se afecta la conjugación de la bilirrubina. Y
en casos de daño cebero también se puede afectar la conjugación. Por
lo tanto, además de la BC aumentada también podría aumentar en
última instancia la BNC

• La cantidad de BC que llega al intestino va a ser mucho menor

• La producción de uribilinoides será menor
• Materia fecal con un color claro, HIPOCOLIA
Laboratorio
Aumento de: Descenso de:

• Bilirrubinemia total, a expensas de la • CHE (seudocolinesterasa)

conjugada • Colesterol
• Transaminasas (GOAT y GPT)
• Fosfatasa Alcalina y gamma-GT (colestasis
intrahepática)
Anamnesis: Tiempo de evolución de la ictericia y progresión
• Antecedentes de:
o Hepatitis aguda, alcohol, medicamentos, transfusiones, tatuajes, piercing, hábitos sexuales
o Color de la orina y de la materia fecal
o Pérdida de apetito y peso; astenia
• Antecedentes heredofamiliares y de medio (agua potable, excretas, animales domésticos)
Examen físico
1. Hábito de Chvostek: ginecomastia; vello pubiano triangular; hipotrofia testicular; palmas hepáticas (el
hígado enfermo falla en eliminar estrógenos)
2. Flapping o asterixis (temblores por la hiperamonemia
3. Hepatomegalia
4. Esplenomegalia
5. Circulación venosa colateral (hipertensión en la porta)
6. Ascitis (líquido en la cavidad abdominal)
ICTERICIAS POSHEPÁTICAS: Todo el mecanismo de la formación de
la bilirrubina es NORMAL. La BNC llega al hígado, los mecanismos de
captación de bilirrubina son normales, los mecanismos de conjugación
también son normales Se ALTERA LA EXCRECION DE LA
BILIRRUBINA A TRAVES DE LA VIA BILIAR
La BC pasa a la sangre, se elimine a través del riñón y el paciente tenga
una intensa COLURIA
Junto con la BC también refluyen sales biliares y esto determina que el
paciente tenga PRURITO y que la espuma de la orina que elimina el
paciente sea verdosa y persistente
Al no llegar BC al intestino la materia fecal tendrá distintos grados de
coloración (por ausencia de la estercobilina) por eso muchas veces se
habla de la ACOLIA y de la materia fecal color macilla.
Laboratorio
Aumento de:

• bilirrubinemia total, a expensas de la • Gammaglutamiltranspeptidasa

bilirrubina conjugada • Colesterolemia
• Fosfatasa alcalina hepatobiliar
Disminución: Tiempo de Quick
Anamnesis
1. Antecedentes de intolerancia a colecistoquinéticos; litiasis biliar previa
2. Prurito (por la retención de sales biliares)
3. Hematomas espontáneos
4. Tabaquismo
5. Pérdida de apetito; peso
6. Orina color caoba
7. Materia fecal color masilla
Porfirias: biosíntesis del hemo virtual
Metabolismo del hierro tiene importancia fisiológica y patológica
IMPORTANCIA FISIOLOGICA:

IMPORTANCIA PATOLÓGICA:
A. SÍNTESIS:
1. Las PORFIRIAS son enfermedades hereditarias relacionadas con la síntesis del hemo y sus
manifestaciones clínicas pueden remedar cuadros abdominales agudos, cutáneos y/o
neuropsiquiátricos
2. No todas las anemias hipocrómicas y microcíticas obedecen al déficit de hierro
3. Las intoxicaciones crónicas con plomo afectan el metabolismo biosintético
B. DEGRADACIÓN:
Las ictericias, coloración amarilla de la piel y las mucosas, es una patología mucho más frecuente que
obedece a un aumento de la bilirrubina en el plasma, sea por mayor producción o deficiencia en su
excreción.
HEMO: es una ferroporfirina. Las porfirinas son compuestos cíclicos formados por la unión de 4 anillos
pirrólicos, enlazados por puentes metínicos. Forman complejos con iones metálicos unidos a átomos de
nitrógeno de los anillos. El hemo surge de la asociación de la protoporfirina 9 con el hierro. El núcleo
hemo está formado por 4 anillos pirrólicos que son anillos heterocíclico que tienen nitrógeno y a la vez
tienen sustituyentes laterales.

• Estos anillos pirrólicos están enlazados entre sí por puentes metílicos

• Presentan ligaduras alternas
• En el centro de la estructura se encuentra el átomo de hierro en estado ferroso. Este tiene 6 valencia
de coordinación, 4 para cada uno de los nitrógenos pirrólicos, la 5 valencia para la his146 beta y la 6
valencia está ocupada por el oxígeno.
BIOSÍNTESIS DEL HEMO:
Propiedades físicas de las porfirinas: Las dobles ligaduras que unen los pirroles causan la absorción,
la presencia de color y fluorescencia característica:

• Tienen un espectro de absorción de luz dentro de los 400 nm

• Iluminadas con luz UV en ácidos fuertes o solventes orgánicos emiten una intensa fluorescencia
típica
La biosíntesis del hemo se lleva a cabo en 4 etapas:
1. Síntesis de ácido delta-aminolevulinico
2. Síntesis de porfobilinogeno
3. Síntesis de porfirinas
4. Adición de hierro
Enzimas involucradas
La síntesis del Hemo se lleva a cabo a nivel de la ME, el hígado y el bazo.
En la mitocondria el aminoácido glicina reacciona con succinil-Coa (proveniente del ciclo de Krebs) para
formar el ácido delta-minolebulinico. La reacción es la marcapasos de toda la vía y esta catalizada por
una delta-ALA-sintetasa y se utiliza fosfato de piridoxal como cofactor enzimático y magnesio. El
fosfato de piridoxal es la forma activa de la VIT B6.
Luego el ácido delta-minolebulinico pasa hacia el citoplasma y dos moléculas de ácido-delta-
minolebulinico forman la molécula de porfobilinogeno. 4 moléculas de porfobilinogeno van a sufrir la
desaminación e irán formando los diferentes uroporfilinogenos 1 y 3.
o El uroporfilinogeno 3 se transformará en co-
proporfilinogeno 3 gracias a la acción de una
decarboxilasa. Posteriormente el co-
proporfilinogeno 3 por una co-prooxidasa
ingresará a la mitocondria para transformarse
en co-proporfilinogeno 9 d onde será
nuevamente transformado por una oxidasa en
protoporfirina 9. En la última reacción se
adiciona hierro para formar el núcleo hemo.
o El uroporfilinogeno 1 se puede excretarse a
través de la orina o de la materia fecal ya sea
como uroporfilina 1 o como uroporfilina 1.
Regulación de la biosíntesis: En la ME, el hígado y también en el bazo ocurre la biosíntesis del hemo.
En la mitocondria el aminoácido L-glicina que viene de la sangre reacciona con succinil coa
proveniente del ciclo de Krebs para producir el ácido delta-aminolevulinico. Esta reacción ocurre en 2
etapas:
1. Se pierde la coenzima A formando el ácido beta-cetoadipico el cual posteriormente se decarboxila
y forma el ácido delta-aminolevulinico. La reacción es mitocondrial y requiere de la participación del
fosfato de piridoxal y también de magnesio.
La enzima delta-aminolevulinico sintetasa tiene:

• Inductores del: citocromo P450, • Represores del gen: glucosa/plomo, hemo

barbitúricos, anticonceptivos orales y heparina
Posteriormente las moléculas de ácido delta-aminolevulinico pasan al citoplasma. Allí 2 moléculas de
ácido delta-aminolevulinico se deshidratan por acción de la delta-aminolevulinico deshidratasa y
forman la primera molécula de porfobilinogeno.
Siempre en el citoplasma 4 moléculas de porfobilinogeno forman el anillo pirrólico (anillo
tetrapirrolico) de uroporfilinogeno. Gracias a la acción de la uroporfilinogeno 1 sintetasa y de la
Uroporfirinógeno III cosintetasa tras una desaminación se forman:

• Uroporfirinógeno III el cual por acción de una decarboxilasa formará al Co-proporfilinogeno III el
cual ingresará nuevamente a la mitocondria y gracias a la acción de una oxidasa se decarboxilara y
perderá 4 hidrógenos para formar el Protoporfirinógeno III. Este perderá 6 hidrógenos y se
transformara en protoporfirina la cual recibirá al hierro por la ferroquetalasa (utiliza hierro en su
forma FERROSA) y quedara conformado el núcleo hemo.
• Uroporfirinógeno I puede ingresar a la mitocondria, formar el Protoporfirinógeno III. Este perderá
6 hidrógenos y se transformara en protoporfirina la cual recibirá al hierro por la ferroquetalasa y
quedara conformado el núcleo hemo.
Regulación de la biosíntesis del hemo: La enzima regulatoria de toda
la vía es la delta-ALA-sintetasa. Un gen represor presente en el ADN
puede codificar la síntesis de una proteína represora, entonces el hemo
puede unirse a dicha proteína represora formando un complejo que va
a inhibir al sitio promotor. De esta inhibición se va a generar una inhibición
del gen estructural de tal manera que el proceso transcripcional se va a
inhibir también, menor ARNm y menor síntesis de delta-ALA-
sintetasa. El HEMO ES RESPONSABLE DE LA SINTESIS DE LA
DELTA-ALA-SINTETASA.
Existen inductores que pueden actuar como inhibidores de la proteína
represora. Esto lleva a una mayor actividad del gen estructural y a una
mayor actividad de la transcripción, más ARNm y por lo tanto más
delta-ALA-sintetasa.

Des represión genética: Existen fármacos como los barbitúricos o los anticonceptivos
orales que actúan como inductores de los citocromos p-450 hepático

• La ingestión de alimentos ricos en glucosa o la administración de hematina reprimen

a la delta-ALA-sintetasa, reduciendo la producción de precursores hemínicos
nocivos.
• Los pacientes con fotosensibilidad pueden beneficiarse con la administración de
beta-carotenos.
Relación entre la bioquímica y las manifestaciones clínicas de las PORFIRIAS: La acumulación de
porfirinas a nivel de la piel lleva a una mayor fotosensibilidad que se manifiesta por todo tipo de lesiones,
ampollas, ulceras, edemas.

• Las coproporfirinas y uroporfilina tienen interés clínico ya que en las porfirias se eliminan en
grandes cantidades por la orina, dando una coloración característica.
• En esta paciente, se encontraron altos valores de delta-ALA y porfobilinógeno en la orina.
Los metales pesados reaccionan sobre enzimas ricas en grupos sulfhidrilos, como la delta-ALA-
deshidratasa y también actúan como represores del gen de la delta-ALA-sintetasa.
La porfiria cutánea tarda es una enfermedad autosómica recesiva que obedece a una de ciencia parcial
de la uroporrinógeno decarboxilasa. El hígado de los pacientes afectados contiene una gran cantidad
de porrinas, al igual que la piel. De allí, la hiperpigmentación y la extrema fotosensibilidad que presentan
los pacientes. Este tipo de porfirias muchas veces es desencadenado por el virus de la hepatitis C.
Clasificación de las porfirias: según en qué tejido este situada la anomalía las porfirias pueden ser de
origen hepático o eritropoyerico.
HEPATICAS: Las porfirias hepáticas dan manifestaciones principalmente neurológicas y viscerales:
dolor abdominal; hiperactividad simpática; neuropatía periférica por degeneración axonal dando
compromiso motor proximal; síntomas mentales y convulsiones.

• Déficit de ALA-deshidratasa (ALA Dht) • Coproporfiria hereditaria (CV)

• Porfiria intermitente aguda (PIA) • Porfiria Variegata (PV)
• Porfiria cutánea tarda (PCT)
ERITROPOYETICAS

• Anemia sideroblástica ligada al cromosoma X

• Porfiria eritropoyética congénita
• Protoporfiria eritropoyética
Manifestaciones clínicas: fotosensibilidad cutánea.
Conociendo cual es el metabolito que se elimina
mayormente por la orina se puede establecer el tipo
de porfirin.

El diagnóstico de un tipo específico de porfiria se hace por consideración de la historia clínica y familiar
del paciente, del examen físico y pruebas de laboratorio apropiadas.

• En este caso, el diagnóstico se confirmó por dosaje de delta-ALA y PBG en orina que fue elevado,
por lo cual se concluyó que la paciente era portadora de una porfiria intermitente aguda (PIA).
• Se recomienda la determinación de la actividad de la enzima y estudio genético para la identificación
de los familiares asintomáticos, pero con riesgo de padecer la enfermedad.
• Una actividad del 50% de la porfobilinógeno desaminasa eritrocitaria ayuda también a confirmar el
diagnóstico de PIA en pacientes con aumento del PBG.
• Ante la presencia de manifestaciones neurológicas, psiquiátricas o cutáneas o bien, ante una anemia
hipocrómica y microcítica, que no responda al tratamiento con hierro sospechar una porfiria.
Semana 27
Metabolismo del hierro
Hierro (Fe)
Es un elemento químico:

• Número atómico: 26
• Grupo 8, periodo 4 de la tabla periódica
• Su símbolo es Fe
• Masa atómica de 55, 847u.
• Es el 4 elemento más abundante en la tierra representando un 5%
Ingresos: alimentos, hierro medicinal, transfusiones sanguíneas
Perdidas: menstruación, declamación celular de la piel y el intestino, hemorragias
Metabolismo del hierro
Componente celular esencial

• Cofactor enzimático en: Cadena respiratoria, Ciclo de Krebs y Síntesis del DNA.
• Transporte de O2: Hemoglobina
• Almacenamiento de O2 en los músculos: mioglobina
Acumulación

• Fisiológica: Depósitos hepáticos

• Patológica: Hemocromatosis y Cataliza formación de radicales oxhidrilos altamente tóxicos
Metabolismo del hierro:
Heminico Fe del hemo

• Alimentos de origen animal, mioglobina (carne), hemoglobina (morcilla)

• Alta biodisponibilidad 15-35%---absorción total
No Heminico (no hemo)

• alimentos de origen vegetal como huevos, cereales, verduras

• Baja biodisponibilidad 2-20%---baja absorción
La absorción está determinada por factores que favorecen o dificultan su solubilidad. Requiere de un pH
ácido para reducirse de Fe+++ a Fe++; así se puede unir a complejos solubles y absorbibles.
o Facilitan la absorción: el ácido clorhídrico, el ácido ascórbico, la cisteína.
o Dificultan su absorción: los oxalatos, fitatos, taninos, el calcio y el aluminio.
Biodisponibilidad del hierro en la dieta

• Alta: Carne de vaca, pescado, pollo, broccoli, coliflor, calabaza, limón, naranja, tomate.
• Mediana: Harina de maíz o de trigo, melón, zanahoria, papa.
• Baja: Maíz, avena, arroz, manzana, lentejas, espinaca, huevo, nueces, proteína de soja, uva.
Ingesta diaria recomendada:

Metabolismo del hierro: El hierro se ingiere en forma férrica, siendo reducido en el estómago por el HCl
a ferroso, que es la forma en que es absorbido en intestino delgado proximal, que también posee una
ferrireductasa en el borde en cepillo de la célula absortiva.
El pasaje de hierro a la sangre a través de la membrana basolateral del intestino delgado es mediado por
la ferroportina. El metal debe ser oxidado, de manera que el pasaje de ferroso a férrico es catalizado
por la hefaestatina, que es una proteína asociada a la ferroportina y actúa como una ferroxidasa.

• El hombre ingiere entre 10 y 20 mg/día de hierro, del cual se absorbe sólo el 10%.
• Normalmente, un varón adulto debe absorber diariamente 1 mg. de hierro elemental para satisfacer
sus necesidades y las mujeres en edad fértil 1.4 mg.
Absorción del hierro: El porcentaje de absorción del hierro no hemínico depende exclusivamente del
efecto concomitante de los alimentos ingeridos. Debido a la gran cantidad de factores que pueden
determinar el porcentaje de absorción, la tasa varía entre el 2% y el 20%. Si bien es cierto que en algunas
dietas la absorción es del 2%, su biodisponibilidad puede incrementarse, inclusive hasta 20%, si se
combinan adecuadamente los alimentos evitando inhibidores (té, café) y agregando facilitadores (jugo
de cítricos). El hierro se absorbe en el intestino delgado de forma FERROSA
Ingesta y requerimiento del hierro: Los límites máximos (40-45mg/día) se recomiendan a los fines de
evitar malestar estomacal, ya que la absorción está regulada metabólicamente y no ocurrirá en exceso.
Por debajo de los mínimos, hay riesgo de no absorber lo indispensable y sufrir anemia ferropénica.
Requerimientos de absorción diaria: Normalmente, un varón adulto debe absorber diariamente 1mg.
de hierro elemental para satisfacer sus necesidades y las mujeres en edad fértil 1,4mg. (40% más). Por
eso, la ingesta dietaria mínima debe ser entre 7 y 27mg /día.
La absorción de hierro depende de: Los depósitos del organismo, que regulan su absorción: La
disminución de las reservas corporales de hierro genera un aumento de los porcentajes de absorción
ante una misma dieta y un aumento en la expresión de las proteínas transportadoras. El porcentaje varía
desde 15 hasta 25% en sujetos normales y de 25 hasta 35%, del total de hierro ingerido, en personas
con deficiencia de hierro
El ácido tánico, oxalatos, pectina y los fitatos la inhiben, al igual que el calcio y el aluminio
A. Fitatos, polifenoles, oxalatos, fosfatos y pectinas: Todos estos compuestos pueden disminuir la
absorción de hierro no hemínico entre 50 a 90%. A excepción de las pectinas están presentes
también en las gaseosas y en el huevo.
- Fitatos (ácido fítico): se encuentran en la mayoría de los vegetales, mayormente asociados a la fibra
soluble.
- Polifenoles (taninos): reducen la biodisponibilidad de hierro debido a la formación de complejos
insolubles que no pueden ser absorbidos. Se encuentran en el vino rojo, berenjena, espinaca,
lentejas, hojas de remolacha, el té y el café.
- Oxalatos: presentes en las leguminosas y las pectinas de las frutas también forman complejos
insolubles con el hierro e impiden su absorción.
B. Calcio y aluminio
- Calcio: interfiere considerablemente en los porcentajes de absorción, tanto del hierro hemínico como
del no hemínico, reduciendo la tasa de biodisponibilidad entre un 30-50 %. El mecanismo de
reducción en la biodisponibilidad, parece ser un paso intracelular común para ambos elementos,
donde se presenta competencia.
- Aluminio: (antiácidos con hidróxido de aluminio) comparte con el hierro los receptores de
transferrina haciendo que este mineral interfiera con los mecanismos celulares de captación de
hierro y con la síntesis de hemoglobina.
C. Aclorhidria y antiácidos
- El hierro debe ser reducido a ferroso para que pueda ser absorbido en el intestino. Para dicha
reducción, el pH ácido del estómago es indispensable. En enfermedades donde se produzca
hipoclorhidria o aclorhidria, la absorción del hierro está muy disminuida. Un ejemplo serían los
medicamentos inhibidores de bomba y un ejemplo extremo sería la gastrectomía. Los antiácidos
también contribuyen a reducir el pH del estómago.
El ácido ascórbico y otros ácidos orgánicos, el factor cárnico, la vitamina A, los azúcares; la
incrementan. (Facilitadores de la absorción de hierro)
A. Ácido ascórbico y otros ácidos orgánicos:
- Vitamina C: aumenta la biodisponibilidad, aún en presencia de factores inhibidores (fitatos, taninos,
calcio), además incrementa la biodisponibilidad del hierro presente en alimentos fortificados, evitando
la formación de hidróxido férrico insoluble. La vitamina C mantiene la solubilidad del hierro en
duodeno.
B. Carne, pescado y pollo: El efecto positivo del llamado "factor cárnico” se relaciona específicamente
con la proteína de origen muscular. El huevo y la leche quedan excluidos. El consumo de porciones
entre 90 a 100g de carne, pescado o pollo incrementa la biodisponibilidad del hierro no hemínico
en forma equiparable a la vitamina C
La presencia de los aminoácidos glicina, serina, y en especial la cisteína, proporcionan lugares de
unión al hierro en el tracto gastrointestinal, manteniéndolo soluble
Además, la carne estimula la secreción gástrica logrando mayor velocidad en la diminución del pH
C. Betacarotenos y vitamina A: incrementan la biodisponibilidad del hierro no hemínico presente
en los cereales, formando complejos solubles con iones férricos, lo que previene el efecto
inhibidor de los polifenoles y parcialmente el de los fitatos y favoreciendo su absorción a nivel
intestinal.
Los factores dietéticos, analizados anteriormente, que inhiben o favorecen la absorción de hierro
ejercen su efecto cuando se los consume de manera simultánea con los alimentos fuente de hierro no
hemínico.
- El único alimento con hierro no hemínico que tiene un porcentaje de absorción de 50% es la leche
materna. Este privilegio se debe a que posee un contenido más bajo de calcio, fósforo y proteínas
que otras leches, pero una mayor cantidad de lactoferrina y vitamina C. A pesar de que la leche
materna tiene un contenido similar de hierro que la leche de vaca, el porcentaje de absorción de esta
última es de apenas un 10% contra el 50% de la leche materna.
- El hierro de la hemoglobina y la mioglobina (hemítico) representan el 60% del hierro de la carne y es
más fácil de absorber ya que la estructura del hemo le permite ingresar a los enterocitos.
- El tipo de cocción de los alimentos influye en la biodisponibilidad. Los tiempos prolongados
reducen la absorción de hierro hemínico hasta en 40%.
Absorción del hierro: El hierro se ingiere en forma férrica, siendo reducido en el estómago por el HCl
a ferroso, que es la forma en que es absorbido en intestino delgado proximal, que también posee
una ferrireductasa en el borde en cepillo de la célula absortiva. El hierro inorgánico ingresa a través de
la membrana del enterocito por una proteína transportadora de metales divalentes (DMT 1). Por ese
motivo el calcio y el aluminio inhiben la absorción. Para ingresar debe estar en estado ferroso (fe++).
Por otra parte, existen receptores de Fe hemítico fijan la molécula de hemo y la introducen al enterocito.
Dentro del enterocito hay una oxigenasa que rompe el grupo hemo y deja libre el hierro. Luego el
hierro puede ser almacenado como ferritina o transportado a través de la membrana basolateral por
la ferroportina 1, reoxidado por una hefaestina y finalmente unido a la transferrina.
El hierro transportado por la transferrina tiene un receptor a nivel de las
membranas citoplasmáticas de los distintos tejidos. Igual que las LDL se
encuentra unido a una proteína llamada CATRINA que es la que
reconoce a la proteína unida al hierro. La incorporación del complejo
transferrina +hierro se produce mediante la formación de una vesícula de
endosoma. En este la transferrina y la catrina se separan de hierro y
vuelven a ser reciclado mientras que el hierro va a ser aprovechado
para su utilización posterior o su almacenamiento.
- La transferrina se presenta en dos formas: monoférrica y diférrica
- El recambio es muy rápido (10 a 15´)
- El complejo hierro-transferrina circula en el plasma hasta que interactúa con receptores específicos
que se alojan en la superficie de las células eritorides de la médula ósea y en los hepatocitos
- El hierro incorporado a la hemoglobina entra más tarde en la circulación cuando los nuevos eritrocitos
se liberan de la médula ósea. Ese hierro forma parte de la masa eritrocitaria y no vuelve a estar
disponible para su reutilización hasta que muere el eritrocito, cuya vida media es de 120 días. Se
recambia por día el 0.8 al 1% de los eritrocitos
- El eritrocito envejecido es reconocido por las células del Sistema Retículo Endotelial que lo fagocitan.
Se devuelve el Fe a la superficie de la célula del SRE donde se presenta a la transferrina circulante
para regresar a la médula ósea y ser reutilizado. El reciclado es eficiente y de gran conservación del
hierro procedente de los eritrocitos viejos que mantienen el equilibrio de la eritropoyesis
- Cada ml. de sangre contiene 1 mg. de hierro elemental, por tanto, se necesitan 16 a 20 mg/día de
hierro para reponer los eritrocitos perdidos por envejecimiento
- Aproximadamente, el 95% hierro utilizado en la hemopoyesis es reciclado desde los eritrocitos
destruidos y un 5% proviene de la dieta. El hierro para la eritropoyesis proviene de 2 fuentes:
• Absorción intestinal del hierro de la dieta: 5%
• Reciclaje del hierro de los eritrocitos: 95%
- En ambos casos, participan gran número de moléculas transportadoras y reguladoras para su
distribución a los tejidos.
Homeostasis del hierro:
PROTEÍNAS INVOLUCRADAS: Transferrina, Ferritina, Receptor de transferrina, IRE: elementos de
respuesta al hierro y IRP: proteínas regulatorias del hierro
Interacción IRP-IRE:

• IRP 1 y 2: Proteínas regulatorias del hierro. En deficiencia de hierro:

▪ Estimula ligadura de IRP a IRE
▪ Bloquea expresión de ferritina y delta-ALA
▪ Aumenta expresión de receptor de transferrina.

• IRE (ARNm): Elementos de respuesta al hierro

FACTORES QUE MODIFICAN LA INTERACCIÓN IRP-IRE
A. Contenido celular de hierro
B. Radicales libres producidos por células inmunes activadas: óxido nítrico y peróxido de hidrógeno
C. Citoquinas: Mecanismo indirecto: producción radicales libres y mecanismo directo
Aumentan:
o ARNm de cadena L y H de ferritina (rol central en almacenamiento)
o ARNm de ALA sintetasa eritroide (rol central en consumo de Fe)
o ARNm del receptor de transferrina (rol central en ingreso de Fe a la célula)
En exceso de Fe:
o Reduce ligadura IRP a IRE
o Estimula síntesis de ferritina y delta-ALA
o Degradación de ARNm del receptor de transferrina
Hepcidina: Es el acrónimo de “Hepatic Bactericidal Protein”. Posee actividad antimicrobiana. Está
codificada por gen localizado en el brazo largo del cromosoma 19. Su ARNm se expresa
fundamentalmente en hígado y en pequenos niveles en: intestino, estómago, colon, pulmón y corazón.

• EXPRESION: Se sobre expresa en la anemia. Su expresión está regulada por el hierro y el

estímulo inflamatorio. Su transcripción se correlaciona en forma inversa con la saturación de la
transferrina férrica. Su expresión también es regulada por el gen HFE
• EFECTOS:
o Disminuye la salida de hierro de la célula, por lo que es considerada un regulador negativo de:
▪ la absorción de hierro en el intestino delgado
▪ el transporte transplacentario
▪ la lliberación del hierro por los macrófagos
o Inhibición de la absorción duodenal de hierro
o Inhibición de la liberación de hierro por macrófagos
El paciente con anemia: En la práctica, se habla de anemia cuando la hemoglobinemia es menor a 14
g/dl en el hombre o menor a 12 g/dl en la mujer. La anemia no debe ser considerada como una
enfermedad sino como un síndrome, es decir un conjunto de signos y síntomas que aparecen cuando
existe una disminución en la masa de glóbulos rojos circulantes
Clasificación Fisiopatológica:
A. Anemia por la disminución de glóbulos rojos
B. Anemia por aumento de la pérdida o destrucción de glóbulos rojos
El Volumen Corpuscular Medio (VCM) (80-100 micrones3) y la Concentración Hemoglobínica
Corpuscular Media (CHCM (32-36 g/dl) sirven para clasificar a las anemias en:
- Microcítica hipocrómica: ferropénica, beta-talasemia, sideroblástica, saturnismo
- Normocítica normocrómicas: transtornos crónicos, hemorragias agudas, hemolíticas
- Macrocítica hipercrómica: megaloblástica
FERROPENIA:
- Aumento de la demanda de hierro y/o hematopoyesis: crecimiento, embarazo, tratamiento con
eritropoyetina.
- Aumento de las perdidas de hierro: menstruación, hemorragia, donación de sangre, sangría
- Disminución de la ingesta o absorción de hierro: alimentación deficiente, mala absorción, por
gastrectomía, inflamación aguda o crónica
Prelatente: Balance negativo de hierro y Disminuye la ferritina o las reservas de hierro.
Latente: Eritropoyesis ferropénica: Cuando la saturación de la transferrina cae a 10-15% se altera la
síntesis de hemoglobina
Manifiesta: Aparecen los claros signos de anemia ferropénica.
SÍNTOMAS

• Cansancio • Fatiga • Dificultad de concentración

• Adinamia • Palpitaciones mental
• Mareos • Somnolencia • Cefalea y zumbidos.
Las mujeres en edad fértil tienen la pérdida por hemorragia menstrual que representa un egreso
promedio de unos 40 ml de sangre, lo que corresponde a cerca de 20 mg por mes. En este aspecto,
suele haber una variabilidad individual, ya que la pérdida puede llegar a 100 ml de sangre mensuales.
El paciente con anemia ferropénica: Estudios de laboratorio a solicitar:
1. Hierro sérico (ferremia): se refiere a los iones férricos (Fe3+) unidos a la transferrina sérica. La
concentración sérica de hierro es muy variable y está afectada por la ingesta dietética de hierro, la
inflamación y la infección. Por tal motivo, la ferremia baja no puede interpretarse aisladamente.
2. Ferritina sérica: es la forma de almacenamiento intracelular del hierro. Una cantidad muy pequeña
se encuentra en el suero. La ferritina sérica baja (<15 μg/l) proporciona evidencia absoluta de
 deficiencia de hierro. En la inflamación, la enfermedad hepática y las enfermedades malignas, los
niveles de ferritina pueden aumentar porque actúa como un marcador inespecífico de inflamación
en el organismo.
3. Transferrina: es la principal proteína de transporte del hierro en el plasma. Aumenta en la
deficiencia de hierro para maximizar la utilización del hierro disponible. La TIBC (Capacidad total de
fijación del hierro) es una prueba alternativa a la transferrina; refleja la disponibilidad de sitios de
unión al hierro en la transferrina. Los valores aumentan en la deficiencia de hierro y disminuyen
en la sobrecarga de este.
4. Capacidad de saturación de transferrina (CST): se calcula a partir del hierro sérico y las mediciones
de la TIBC o la transferrina. Típicamente, la transferrina está saturada un 30% con hierro. La
saturación de transferrina aumenta en la sobrecarga de hierro y cae en la deficiencia de este, pero no
refleja cuantitativamente el aumento del hierro sérico debido a que la ingesta dietética puede provocar
un aumento de la saturación de la transferrina.
La saturación de transferrina <16% es poco específica, ya que el embarazo, el uso de anticonceptivos
orales y las enfermedades crónicas dan lugar a una saturación de transferrina baja sin deficiencia de
hierro.
El paciente con sobrecarga de hierro: La sobrecarga de hierro típicamente produce una ferritina y
saturación de transferrina elevadas

• Primaria: hemocromatosis: La hemocromatosis hereditaria (una enfermedad genética autosómica

recesiva causada por la mutación del gen HFE) es la causa heredada común de la sobrecarga de
hierro.
• Secundaria: transfusiones sanguíneas repetidas, aporte excesivo de hierro, porfiria cutánea tarda

El polimorfismo homocigota de C282Y afecta a 1 de cada 200 personas descendientes de europeos

del norte y representa más del 80% de los casos reconocidos. La enfermedad produce cirrosis hepática,
diabetes mellitus, hiperpigmentación (diabetes bronceada), artritis y compromiso cardíaco
(arritmias, insuficiencia).

• La ferritina sérica puede ser normal en las primeras etapas de la enfermedad, pero posteriormente,
los pacientes desarrollan sobrecarga de hierro clínicamente significativa (disfunción orgánica con
o sin síntomas). Si la saturación de transferrina está persistentemente elevada, se puede hacer el
análisis de los genes HFE, con asesoramiento previo a la prueba.
• Las técnicas especializadas para evaluar la sobrecarga de hierro incluyen: la biopsia hepática, la
resonancia magnética y la susceptometría mediante el dispositivo superconductor de interferencia
cuántica (SQUID, siglas en inglés), un método no invasivo que mide la cantidad de magnetización in
vivo causada por el hierro hepático.
Cobre, magnesio, sodio y potasio
COBRE

• Elemento químico: Cu
• Número atómico: 29
• Peso atómico: 63.54
• Es un elemento de transición
• Pertenece al periodo 4; grupo 1 B
• Este micromineral se encuentra presente en el organismo en 100 a 150 mg, y el 90% de esta cantidad
se encuentra en músculos, huesos e hígado.
Fuentes alimentarias: Se encuentra presente en: hígado, riñón, mollejas y otras vísceras, en carnes,
cereales integrales, frutas secas y legumbres. Las necesidades de ingesta diarias son de
aproximadamente de 2 mg.
Características

• Es constituyente de enzimas oxidasas, como la citocromo oxidasa de la cadena respiratoria o la

superóxido dismutasa citosólica
• Participa en la absorción de hierro
• Circula en el plasma unido a una proteína específica: la céruloplasmina.
• La carencia de cobre en el organismo es igualmente rara en personas que llevan una alimentación
normal. La falta de cobre en el organismo se puede manifestar por: anemias moderadas a severas,
edemas, desmineralización ósea, detención del crecimiento, anorexia y vulnerabilidad a infecciones.
La Enfermedad de Menke es un trastorno del metabolismo del cobre, ligado al cromosoma X, que
ataca el sistema nervioso, el tejido conectivo y los vasos sanguíneos. POCO COBRE

• Se debe a mutaciones en el gen que codifica una ATPasa fijadora de cobre para la absorción de
este tanto a nivel intestinal como para su transporte dentro de los tejidos.
• Típicamente, el cabello de los pacientes adquiere un aspecto semejante a la lana ovina.
• Nacen saludables; a las 5 a 8 semanas, aparecen convulsiones, hipotonía, retraso madurativo y
trastornos en la alimentación. Suelen tener, además, implantación baja del dedo pulgar, dedos largos,
frente amplia, raíz nasal hundida, piel clara y presentan hipotermia desde los primeros días de vida.
En general, tienen una sobrevida de 3 años.
La Enfermedad de Wilson es una afección genética en la que se produce una falla en la excreción de
cobre en la bilis, por lo que se acumula en el hígado, cerebro, riñón y eritrocitos. MUCHO COBRE

• El aumento de cobre en los hepatocitos inhibe el enlace de este a la apocéruloplasmina y esto

lleva a concentraciones bajas de la proteína en la sangre. La céruloplasmina es una alfa 2
globulina formada por el hígado y que transporta cobre por la sangre.
• Los valores bajos de esta proteína se correlacionan con la Enfermedad de Wilson (degeneración
hepatolenticular), que se caracteriza por la asociación de cirrosis, anemia hemolítica y trastornos
extrapiramidales por acumulación de cobre.
• Típicamente, aparece el anillo de Kayser-Fleischer que consiste en un anillo verdoso o dorado
alrededor de la córnea por acumulación de cobre en la membrana de Descemet.
MAGNESIO

• Elemento químico: símbolo Mg

• Número atómico: 12
• Peso atómico: 24.312
• Es un metal alcalino térreo, reactivo
• Pertenece al periodo 3, grupo 2.
El magnesio es un metal alcalinotérreo que representa el segundo catión más importante del sector
intracelular después del potasio y es el quinto mineral por su abundancia en el organismo.
El 60% de las necesidades diarias se depositan en los huesos, el 28% en órganos y músculos, y el 12%
restante en los líquidos corporales. Este macromineral es componente del sistema óseo, de la dentadura
y de muchas enzimas.
Función: Participa en la transmisión de los impulsos nerviosos, en la contracción y relajación de
músculos, en el transporte de oxígeno a nivel tisular y, sobre todo, participa activamente en el
metabolismo de la energía celular
Fuentes alimentarias: Las fuentes de magnesio son el cacao, las semillas y frutas secas, el germen de
trigo, la levadura de cerveza, los cereales integrales, las legumbres y las verduras de hoja. También se
encuentra, pero en menor cantidad, en carnes, lácteos y frutas.
La ingesta diaria de magnesio debe estar entre los 300 y 350 mg/día para los hombres,280 mg/día
para las mujeres y entre 320 a 350 mg/día para las embarazadas. La necesidad diaria de este mineral
se cubre consumiendo alguna de las siguientes comidas:

• Una taza de chocolate con leche y tres rebanadas de pan integral, una porción de carne
acompañada de ensalada verde, una taza de legumbres cocidas, una banana grande.
Absorción: se efectúa a nivel intestinal y los elementos de la dieta que compiten con su nivel de
absorción son: el calcio, el fósforo, el oxalato, las fibras y algunos ácidos grasos.
Normalmente, el organismo no presenta carencias de este mineral, pero las deficiencias suelen darse en
casos de alcohólicos crónicos, cirróticos hepáticos, personas con cuadros de mala absorción, vómitos
severos, acidosis diabética y el abuso de los diuréticos. Su ausencia se refleja por la aparición de:
calambres, debilidad muscular, náuseas, convulsiones, fallas cardíacas y también la aparición de
depósitos de calcio en los tejidos blandos. En caso de fallas renales, se debe ser muy cauteloso para
evitar la retención de este mineral.
SODIO

• Elemento químico: símbolo Na

• Número atómico: 11
• Peso atómico: 22.98
• Es un metal alcalino
• Pertenece al periodo 3, grupo 1
• El sodio (Na) es un metal alcalino situado en el grupo I de la Tabla Periódica de los elementos
químicos.
• Tiene un número atómico de 11. Al poseer un electrón en su última órbita, es un elemento
electropositivo, con gran tendencia a ceder el electrón, sobre todo cuando se une a elementos
electronegativos, como el cloro, a fin de completar su última órbita.
Fuentes alimentarias: La mayor fuente de sodio de la dieta es el cloruro de sodio (la sal de mesa
común), del cual el sodio constituye el 40 %. La necesidad diaria de sal (cloruro de sodio) de nuestro
organismo es pequeña, aproximadamente 4 gramos de sal por día, lo que equivale a 1,6 gramos de
sodio diarios.

• Sin embargo, todos los alimentos contienen sodio en forma natural, siendo más predominante la
concentración en alimentos de origen animal que vegetal. También, el sodio se encuentra en fiambres,
snacks, enlatados, embutidos, quesos, pan, caldos, galletitas. La sal, en su composición química
(cloruro de sodio NaCl), aporta por cada gramo 400 mg de sodio.
• El cloruro de sodio está ampliamente contenido en los
alimentos que se consumen diariamente; esto es importante
considerarlo en pacientes que tengan una restricción o
disminución en la ingesta de sal diaria (pacientes con
enfermedad renal, diabetes mellitus, hipertensos).
• El requerimiento de sodio es de 500 mg /día aproximadamente.
La mayoría de las personas consumen más sodio que el que
fisiológicamente necesitan
• Para ciertas personas con presión arterial sensible al sodio, esta
cantidad extra puede causar efectos negativos sobre la salud.
 En la siguiente tabla, se clasifican los alimentos según su contenido en sodio (en mg%).
Reabsorción: El 80% del sodio filtrado es reabsorbido pasivamente en el túbulo contorneado proximal,
donde se reabsorbe a través de:
A. canales iónicos específicos
B. en intercambio por protones (intercambiador de sodio e hidrógeno)
C. transportándose juntamente con glucosa, aminoácidos, fosfatos y otros aniones.
El movimiento del sodio provoca reabsorción de agua. La bomba de sodio/potasio/ATPasa, situada
en la membrana basolateral, mantiene una concentración baja de sodio en el citoplasma de las
células tubulares. Su actividad está controlada por la aldosterona, la angiotensina II, la noradrenalina y
la dopamina. Existe también un intercambiador de sodio y bicarbonato situado en la membrana
basolateral de la célula tubular
En la rama ascendente del asa delgada de Henle, el sodio se desplaza hacia el citoplasma a través del
cotransportador de sodio-potasio-cloro, que es inhibido por el diurético furosemida
En el túbulo distal, la reabsorción de sodio se realiza por el cotransportador de sodio-cloro, sensible
a los diuréticos tiazídicos
En el túbulo colector, el sodio se reabsorbe en un canal epitelial sensible a la amilorida
Todos los diuréticos mencionados se utilizan ampliamente en la práctica clínica para aumentar la diuresis
y la excreción de sodio por la orina
Función:

• Mantenimiento del volumen y osmolaridad plasmática

• Equilibrio ácido-base
• Transmisión del impulso nervioso
• Contracción muscular
Absorción: El sodio se absorbe en intestino delgado y de allí, circula por la sangre hacia los riñones,
donde es filtrado por el glomérulo y regresa a la sangre para mantener los niveles apropiados (natremia
normal 135 a 145 mEq/l).
Secreción: La secreción de sodio se mantiene por un mecanismo que involucra:

• los riñones (tasa de filtración glomerular, sistema renina-angiotensina)

• el sistema nervioso simpático
• la circulación de catecolaminas
• la presión sanguínea.
Alrededor del 90-95 % de la pérdida normal del sodio es a través de la orina (la cantidad de sodio
eliminada normalmente por orina es de 130 a 260 mEq/l) y el resto en las heces y el sudor. Se
considera que la cantidad de sodio excretada es igual a la cantidad ingerida.
POTASIO

• Elemento químico: símbolo K

• Número atómico: 19
• Peso atómico: 39
• Es un metal alcalino
• Pertenece al periodo 4, grupo 1
• El potasio es el principal catión del líquido intracelular. Al igual que el sodio, pertenece al grupo I
de la Tabla Periódica, como elemento químico metálico alcalino (periodo 4). Es también
electropositivo, por tal motivo.
Fuentes alimentarias: Se encuentra principalmente en frutas (cítricos, banana, damasco, melón,
tomate), hortalizas (papa) y carnes y pescados. Tanto el arroz como las harinas son pobres en potasio.
La ingesta diaria promedio alcanza los 4 gramos.
La potasemia normal (3.5 a 5.5 mEq/l) es mantenida gracias al aporte de la dieta, la excreción y la
acción de la aldosterona. El aumento de la potasemia (kalemia) estimula la secreción de aldosterona
y ésta activa la secreción de potasio en los tubos colectores. La aldosterona induce un aumento en el
número y actividad de bombas sodio-potasio-ATPasa situadas en la membrana basolateral, elevando
el potasio intracelular. También, aumenta el número de canales de potasio en la membrana apical.
Absorción: El potasio se absorbe principalmente en intestino delgado y colon. A través de canales de
potasio difunde de la célula intestinal hacia el espacio intersticial y la sangre
Excreción: La excreción se hace a través de la orina, entre un 90-95%; el 5% restante se hace a través
de las heces y el sudor. Es sabido que el potasio filtrado por los glomérulos es reabsorbido y secretado.
El intercambio de potasio entre las células y el intersticio es mantenido por la insulina y la adrenalina.

• La insulina aumenta la entrada de potasio en hígado y músculo esquelético a través de la

estimulación de la bomba sodio-potasio-ATPasa de manera directa o bien, a través de la
estimulación del contratransportador sodio/protón.
• Por su parte, las catecolaminas, por estímulo de receptores alfa-adrenérgicos favorecen la salida
de sodio de las células; por un mecanismo beta-2 adrenérgico, aumentan la entrada de potasio,
estimulan la glucógenolisis hepática y muscular, aumentan la glucemia, lo que trae aparejado un
aumento en la secreción de insulina que, a su vez, incrementa la entrada de potasio a las células
de manera indirecta
El potasio es requerido para mantener la contractilidad muscular esquelética lisa, estriada, cardíaca y la
excitabilidad del sistema nervioso.
Normalmente, entre la célula y el intersticio se establece un intercambio, por el cual cada tres átomos de
potasio que ingresan a la célula salen dos átomos de sodio y un protón. Este equilibrio puede romperse
en caso de una alcalosis metabólica, en la cual el exceso de hidroxilos y la escasez de protones
determinan un pobre intercambio y entonces, el potasio entra a la célula, en la medida que protones y
sodio salen de la misma, por lo cual, se establece una alcalosis metabólica con hipopotasemia.
Calcio y fosforo
CALCIO

• Es un elemento biogénico primario (después del C, H, O y N)

• Es el principal catión divalente del espacio extracelular
• Un adulto de 70 kg. posee aproximadamente 1.4 kg de calcio
• El 99% del calcio total se encuentra en el hueso, 1% en líquidos biológicos
• El elemento químico: Ca; número atómico 20; es el quinto elemento y el tercer metal más
abundante en la corteza terrestre
• Se ubica en el periodo 4, grupo 2 de la tabla periódica
• Los compuestos de calcio constituyen 3.64% de la corteza terrestre. El metal es más duro que el
sodio, pero más blando que el aluminio.
Fuentes biológicas: La dieta normal aporta 800 a 900 mg/día. Principales fuentes: Leche, yogur y queso;
Pescados (salmón; sardinas; almejas); Broccoli, coliflor, repollo; Las carnes, cereales y nueces son
pobres en calcio.
Factores dietarios y absorción intestinal

• La lactosa y el xilitol favorecen la absorción

• Los fitatos presentes en vegetales reducen su biodisponibilidad
• Los oxalatos forman sales insolubles (espinacas, remolacha, berenjena, frutilla, nueces, maní, te y
chocolate)
• Ácidos grasos en alta cantidad forman jabones (Síndrome de Mala Absorción)
Requerimientos: Importancia de la leche materna como fuente de calcio en los 2 primeros años de
vida. En mujeres menopáusicas y adultos mayores se aconseja incorporar 1300 mg/día de calcio por
menor absorción y aumento de las pérdidas urinarias. Como parámetro: 1 vaso de leche = 300 mg de
calcio
Funciones: Hueso y líquidos biológicos
o Excitabilidad nerviosa o Secrecion hormonal o Coagulación
o Contracción muscular o Regulación enzimática

Absorción intestinal: Se absorbe el 30% de lo ingerido por:

• Transporte transcelular(duodeno). Es activo y saturable. comprende:

o El pasaje a través de la membrana apical
o Transferencia hacia la membrana basolateral
o Salida por ésta hacia el espacio intersticial
• Difusión paracelular (todo el intestino delgado)
Si bien la absorción es más eficiente en el duodeno y
en el yeyuno, la mayor absorción se da en el íleon.
Calcemia: La calcemia total normal oscila entre 9 a 11
mg/dl

• El 50% circula libre en plasma (calcio iónico Ca++)

• Una fracción circula unida a la albúmina (45%)
• Una pequeña fracción no dializable circula unida a citrato, fosfato y bicarbonato
Excreción: La eliminación de calcio (300 mg/día) se hace por: Heces; (no absorbido más descamación
celular), Orina y Sudor. Una ingesta elevada de proteínas facilita la pérdida de calcio por la orina.
Regulación del calcio intracelular:
ingreso de calcio

• Canales voltaje dependientes: contracción muscular, exocitosis

• Canales accionados por ligandos: responden a neurotransmisores y a segundos mensajeros
• Canales capacitivos
Egreso de calcio: Activo

• Bomba Calcio/ATPasa: Se ubica en la membrana plasmática y tiene alta afinidad. Es activo

secundario electrogénico
• Intercambiador Na+/Ca++
• Por cada Ca++expulsado, entran tres Na+

Las proteínas fijadoras de calcio pueden ser:

A. Reguladoras de la señal (buffers de calcio)
B. Efectoras (se unen al calcio, sufren cambios conformacionales y actúan sobre un sustrato; las
calmodulinas son las más importantes).
Reabsorción renal del calcio: El 98% del calcio filtrado por los glomérulos es reabsorbido: El calcio
absorbido es impulsado a través de la membrana apical por el gradiente electroquímico. En el citoplasma,
es transportado por una calbindina. La transferencia la espacio intersticial está mediado por bomba
Ca++/ATPasa y por un intercambiador Na+/Ca++.
Factores que afectan la homeostasis del calcio:

• Parathormona: Aumenta la resorción ósea, favorece la reabsorción tubular renal de calcio y

aumenta la excreción renal de fosfatos. hipercalcemia; hipofosfatemia; hipercalciuria;
hiperfosfaturia.
• Vitamina D: (1,25 di OH CC): En intestino delgado, aumenta la absorción de calcio a través del
ribete en cepillo y el transporte transcelular; en riñón, aumenta la reabsorción tubular de calcio y
de fósforo
• Calcitonina: es hipocalcemiante. Inhibe la reabsorción renal de calcio y fosfatos y la resorción
ósea.
Hipocalcemias: La disminución de la calcemia puede obedecer a:
o Hipoparatiroidismo (por la PTH)
o Deficiencia de vitamina D
o Defectos tubulares renales
o Deficiencias dietarías graves y prolongadas; mala absorción.
Hipercalcemia: La caída del calcio iónico extracelular por debajo de 3.5mg/dl provoca un cuadro de
hiperexitabilidad neuromuscular que puede llevar a la tetania (contractura muscular sostenida). El
aumento de la calcemia puede obedecer a:
o Hiperparatiroidismo primario o Hipertiroidismo
o Mieloma múltiple o Inmovilización prolongada
o Intoxicación con vitamina D o Síndrome lácteo-alcalino
o Insuficiencia adrenal o Tumores
Manifestaciones clínicas:
o Poliuria o Constipación
o Depresión psíquica o Anorexia; náuseas y vómitos
o Debilidad muscular o Litiasis urinaria
FOSFORO: El fósforo es un elemento químico de número atómico 15 y símbolo P. Es un no metal
multivalente perteneciente al grupo del nitrógeno (Grupo15(VA): nitrogenoideos) que se encuentra en la
naturaleza combinado en fosfato sin orgánicos y en organismos vivos, pero nunca en estado nativo.
• Es muy reactivo y se oxida espontáneamente en contacto con el oxígeno atmosférico emitiendo luz.
• El fósforo se encuentra principalmente en el hueso en forma de hidroxiapatita, otra porción en
tejidos blandos y una porción más pequeña en las células y en el líquido extracelular.
• Se encuentra formado ésteres fosfóricos con los glúcidos o integrando fosfolípidos, fosfoproteínas y
ácidos nucleicos. Al pH del organismo humano, los fosfatos se encuentran como monoácidos (HPO42-
odiácidos(H2PO4-) (relación4:1).
Función:

• Contribuye a la mineralización del hueso (cristales de hidroxiapatita)

• Componente estructural de nucleótidos
• Componente de segundos mensajeros intracelulares
• Por la acción de quinasas, se fosforila en proteínas específicas
• Forman parte de los fosfolípidos, los lípidos más abundantes de la membrana
• Constituyen el principal buffer intracelular
• El 2,3 DPG (difosfoglicerato) favorece la disociación de la oxihemoglobina
Fuentes naturales y requerimientos: El fosfato no está libre en los alimentos. Puede presentarse en
forma orgánica o inorgánica. En su forma orgánica aparece unido a glúcidos, lípidos y proteínas; en
su forma inorgánica, abunda en cereales, legumbres y nueces, como fitatos
(hexafosfatodemioinositol).

• Carne, pollo, pescados, huevos, leche y derivados lácteos son las fuentes principales.
• Se recomienda la ingesta de aproximadamente 800g/día de fosfatos (las mismas cantidades que
para el calcio); el consumo de medio litro de leche de vaca por día para el adulto y de un litro para
adolescentes y embarazadas satisface el requerimiento tanto de calcio como de fósforo.
Absorción: El fosforo se absorbe en forma inorgánica en todo el intestino delgado (duodeno y
yeyuno); por ello, enzimas como la fosfolipasa C y la fosfatasa alcalina liberan fosfato de compuestos
orgánicos en el borde del ribete en cepillo de los enterocitos.

• Se absorben por: a) difusión pasiva y b) transporte saturable. La entrada a la célula está asegurada
por un cotransportador Na+/P, impulsado por el gradiente de sodio y por el calcitriol. La salida de la
célula está a cargo de un transportador independiente del Na+, para garantizar una óptima
absorción de calcio y fosfatos la relación entre ambos debe ser 1:1; o bien, 2: 1 a favor del calcio.
Fosfatemia: La fosfatemia normal oscila entre 2.5 a 4.8 mg/dl en el adulto.

• Un 70% del fosfato total se encuentra unido a compuestos orgánicos, como los fosfolípidos de
las lipoproteínas; el 30% restante, está como fosfatomono ácido (relación4:1)
• El 80% del fosfato es excretado en su forma inorgánica a través de la orina. El restante 20% es
eliminado a través de la materia fecal.
La hipofosfatemia se observa, sobre todo en pacientes que ingieren gran cantidad de antiácidos, con
aluminio, magnesio o calcio, los cuales reducen la absorción intestinal de fósforo y en personas, con
inanición realimentadas de manera súbita y exagerada por sonda gástrica o por vía endovenosa. A la
aumentar rápidamente la glucemia, la insulina favorece la entrada de fósforo a la célula (síndrome de
realimentación). Los síntomas suelen aparecer cuando la fosfatemia desciende por debajo de 1.5mg/dl y
consisten en anorexia, debilidad muscular, alteraciones de la conciencia, pérdida de la mineralización del
hueso.
Los trastornos obedecen principalmente a la disminución de los niveles de ATP y de 2,3DPG, que altera
la disociación de la oxihemoglobina.
 Semana 28
Metabolismo del musculo esquelético
El músculo es el principal transductor bioquímico que convierte la energía potencial (química) en
energía cinética (mecánica).
Para que la contracción muscular se lleve a cabo es necesaria la
presencia de energía, concretamente de ATP. Este ATP proviene
de los glúcidos, en primer lugar, la glucogenólisis muscular que
produce la liberación de glucosa-6P que posteriormente hará la
glucolisis en condiciones de anaerobiosis durante la contracción
muscular, el catabolismo proteico que permitirá el aporte de
energía a través del ATP y la beta oxidación de los ácidos grasos
proceso relacionado con la degradación de los cuerpos cetónicos
(cetolissi). El ATP tiene una vida media muy corta y generalmente no alcanza para abastecer las
necesidades del musculo esquelético, por eso es utilizado para facilitar el almacenamiento energético
y eso se logra a través de la formación de la fosfocreatina. La creatina a través de la creatina fosfo
quinasa (CPK) se transforma en fosfocreatina que es la principal forma de almacenamiento que
tiene la energía química que tiene el organismo humano.
Organización muscular:
El músculo tiene una organización muy particular: Está formado por
fascículos que a su vez están formados por muchas fibras
musculares, formadas por miofibrillas que a su vez están formadas
por miofilamentos los cuales permiten el acoplamiento excito-
contráctil.
Organización de la fibra muscular: Unidad estructural y
funcional del músculo estriado. Está constituida por:
o Sarcolema: membrana plasmática o Mioglobina: almacena el oxígeno
o Sarcoplasma: citoplasma o Fosfocreatina: almacena la energía,
o Retículo Sarcoplasmático: retículo o Miofibrillas
o endoplásmico o Proteínas de contracción
o Gránulos de glucógeno: permiten el o Mitocondrias
almacenamiento de energía o Núcleos celulares
o Lípidos

Organización muscular: Cada sarcómero es la unidad contráctil del músculo y está comprendido
entre dos líneas Z.
Miofibrilla: El musculo esquelético tiene estriaciones, bandas claras (bandas I) y bandas oscuras
(bandas A). En el centro de cada banda I se encuentra la línea Z.
El espacio comprendido entre 2 líneas Z se denomina sarcómero
que es la unidad estructural y central del musculo esquelético
en lo que hace a su actividad contráctil. Las bandas I están
compuestas por filamentos finos de actina de 80 unidades. En el
centro de la banda I encontramos a los discos Z que es donde se
encuentran unidas las actinas adyacentes y se mantiene la
continuidad con el sarcómero subsiguiente. En las bandas A
encontramos a la zona H que es la zona donde solamente hay
filamentos gruesos de miosina visible, es decir, se corresponde al
sector de la banda a donde no existen filamentos finos de actino. En el centro de la zona H se encuentra
la línea M que es donde la miosina se encuentra unida a la miosina adyacente y en la cual se contraen
los músculos internos. Durante la contracción muscular desaparece la banda H y se acorta la banda
I.
DISPOSICIÓN DE LOS FILAMENTOS EN EL MÚSCULO ESTRIADO
Las miofibrillas, vistas con microscopia electrónica, están constituidas
por 2 clases de miofilamentos: gruesos y finos.
Los filamentos gruesos, confinados a la banda A, se componen
principalmente de miosina.
Los filamentos delgados se ubican sobre la banda I y se extienden
hasta la banda A, pero no abarcan la zona H. Poseen: actina,
tropomiosina y troponina.
Estructura y organización de la fibra muscular: su sarcolema,
los túbulos T, el retículo sarcoplasmático. La conformación de las
miofibrillas: las bandas isotrópicas o bandas I, las bandas más
oscuras llamadas anisótropas o A, el período comprendido entre 2
líneas Z: el sarcómero. La composición de la banda A, que en su
centro vamos a encontrar en la banda H. Por otro lado, pueden ver
ustedes la disposición de los filamentos finos y gruesos, que
corresponden básicamente a la organización de la actina y la
miosina, intercalándose entre ellas las moléculas de tropomiosina.
Proteínas constituyentes de las miofibrillas:

• Miosina • Troponina
• Actina • - actinina, armazón estructural básico de la
• Tropomiosina línea M
Miofilamentos gruesos:

• D: 100 Å y L: 1,5 m helicoidales enrolladas:(2 pesadas y 4

• Constituidos x 400 moléculas de miosina livianas)
• Cada molécula de miosina es un hexámero • Las pesadas forman la cabeza y la cola
de seis cadenas polipeptídicas • Las livianas están sobre las cabezas
Miofilamentos finos:

• D: 70 Å y L: 1,6 m
• Constituídos por, al menos, 3 proteínas: Actina (Principal), Troponina, Tropomiosina
• Otras: Nebulina -Titina
CADENA DE ACTINA

• Tropomiosina: es una proteína fibrosa que, en forma de dímeros alargados, se sitúa sobre el surco
de la hélice de actina F o cerca de éste. Tiene sitios específicos de unión a la actina, que, a su vez,
permitirán su unión a la miosina. Unidas a la tropomiosina existen tres proteínas denominadas
troponinas I, C y T; el conjunto de estas cuatro proteínas inhibe la unión de las cabezas de miosina
a la actina a menos que haya calcio (a concentraciones en torno a 10-7 M).
• Troponina
o La troponina-T se une a la tropomiosina y a la TpI y a la Tp-C
o La troponina-I inhibe la interacción actina-F-miosina, la ATPasa y también, se une a TpI y TpC
 o La troponina-C se une al calcio y es estructural y funcionalmente análoga a la calmodulina.
• Actina G
Titina y nebulina: Cumplen importantes funciones en la contracción muscular

• Titina: actúa conectando la línea Z con la línea M en el sarcómero de

modo que contribuye a la transmisión de fuerza en la línea Z y libera
tensión en la región de la banda I. Además, limita el margen de
movimiento del sarcómero cuando este se tensiona proporcionando al
musculo cierta rigidez. Durante la relajación genera tensión pasiva
mediante tensión elástica cuando se distiende el sarcómero.
• Nebulina: Es la encargada de alinear los filamentos de actina del
sarcómero.
Mecanismo molecular de la contracción neuromuscular: La contracción muscular consiste en la unión
y separación cíclicas entre el fragmento S1 de la cabeza de miosina y los filamentos de actina F. El
modelo de filamentos deslizantes y puentes cruzados es la base de la contracción muscular. Los
puentes surgen a intervalos de 14 nm a lo largo de los filamentos gruesos. Los dos polos de los
filamentos gruesos están separados por un segmento de 10 nm denominado banda M.
1. Neurona Motora: libera Acetilcolina sobre el receptor nicotínico de la placa neuromuscular.
2. Acetilcolina: aumenta la conductancia al sodio en la placa terminal; con generación de potenciales
de acción y despolarización a través de las líneas Z.
3. Esto lleva a una liberación de calcio, quedando expuestos los sitios de unión actina-miosina.
4. Se produce la fijación de calcio a la troponina C, lo cual determina un cambio conformacional que
se traslada a las troponinas I y T.
5. En su posición de reposo, la tropomiosina bloquea los sitios de la actina en los cuales se fija la
miosina e impide la formación de puentes transversales
6. Se produce un desplazamiento de la hebra de tropomiosina en el surco helicoidal del
filamento de actina y quedan expuestos los sitios de actina
7. La interacción actina-miosina provoca un deslizamiento del filamento delgado hacia el centro del
sarcómero.

La tensión desarrollada durante la contracción muscular es proporcional a la superposición de

los filamentos, así como al número de puentes cruzados que se forman.

Unión-separación cíclica de actina y miosina:

1. En la fase de relajación muscular, el S-1 de la cabeza de
miosina, hidroliza el ATP a ADP y Pi, que permanecen unidos.
2. Cuando la contracción muscular es estimulada, la actina
queda expuesta y el S-1 de la cabeza de miosina se une a ella.
3. La formación del complejo promueve la liberación de Pi, lo cual
origina el impulso de activación.
4. Otra molécula de ATP se une al S-1 de la cabeza de la miosina, formando
un complejo actina-miosina-ATP.
5. El complejo miosina-ATP tiene poca afinidad por la actina, la cual es
liberada (relajación).
Repaso del ciclo completo: Partiendo del complejo ATP-miosina que
posteriormente se hidroliza liberando ADP, Pi y miosina. Se acopla la actina
formando el complejo cuaternario actina-miosina-ADP-Pi. Luego se separa el
ADP y el PI y queda el complejo actina-miosina. Este es el que desencadena la
contracción muscular. Se une al ATP formando el complejo actina-miosina-ATP
 y luego durante la fase de relajación nuevamente la actina se vuelve a separar y el ATP vuelve a ser
hidrolizado para reiniciar el ciclo.
Calcio y contracción muscular: Un receptor en el túbulo T “receptor
de dihidropiridina” se activa por la despolarización de la membrana,
activación dependiente de voltaje, para que la dihidropiridina activada
se una físicamente al receptor de rianodina en el retículo
sarcoplasmático produciendo la liberación de calcio inducida por la
despolarización. La activación del receptor de rianodina que es un
canal de calcio lleva a la liberación de calcio del retículo
sarcoplasmático al sarcoplasma. Cuando los niveles de ATP son bajos,
las capacidades del musculo para relajarse se altera a medida que se cierra el canal de calcio, el calcio
se bombea de regreso hacia el retículo sarcoplásmico contra su gradiente de concentración mediante
una bomba de calcio ATP asa del retículo sarcoplasmático y entonces la contracción muscular se detiene.
Propiedades de la fibra muscular: FUERZA, POTENCIA y RESISTENCIA
Cuando los atletas corren a velocidades típicas de carrera de maratón, su resistencia es
aproximadamente. Con:
o Dieta rica en glúcidos: 240´ o Dieta mixta: 120´ o Dieta rica en grasa: 85´

• La resistencia depende de la cantidad de glucógeno que se ha almacenado en el músculo antes

del ejercicio. La resistencia mejora con una dieta rica en glúcidos.
• La fuerza de un músculo queda determinada principalmente por su tamaño, y posee una fuerza
contráctil máxima de 3 a 4 kg/cm2 de la superficie transversal del músculo.
• La potencia de la contracción muscular es una medida de la cantidad de trabajo realizado en la
unidad de tiempo.
Recuperación de glucógeno muscular: Tras la realización de un ejercicio físico una dieta rica en
glúcidos facilita un aumento rápido del contenido de glucógeno muscular expresado en gr/kg de musculo.
Tipos de fibras musculares:

Fibras tipo 1 Fibras tipo IIa Fibras tipo IIb

Contracción lenta Contracción intermedia Contracción rápida
Fibras glucolíticas oxidativas
Oxidación lenta Fibras glucolíticas rápidas
rápidas
Contenido alto de mioglobina Contenido alto de mioglobina Bajo contenido de mioglobina
Alta capacidad de metabolismo
Resistencia intermedia a la fatiga Metabolismo aeróbico limitado
aeróbico
Utilizada para el ejercicio aeróbico Capacidad oxidativa aumentada Utilizada para carreras de
prolongado en el crecimiento velocidad y tareas de resistencia

Bioenergética muscular: El metabolismo del músculo en actividad puede responder a situaciones de:
A. REPOSO: EQUILIBRIO ENTRE GLUCÓLISIS Y LA BETA-OXIDACIÓN
B. ESFUERZO MÁXIMO: (ejercicio muy intenso y breve)
• PRODUCCIÓN ANAEROBIA DE ATP
• En la etapa inicial, el ATP es generado por las reservas de fosfocreatina (-10.3
kcal/mol).
C. ESFUERZO SUBMÁXIMO: (ejercicio que se mantiene por periodos prolongados)
• PRODUCCIÓN AEROBIA DE ATP
Para realizar un trabajo muy intenso, de corta duración, el músculo utiliza sus reservas de ATP por
consumo de sus reservas de fosfocreatina y por degradación anaeróbica de su propio glucógeno.

HORMONAS TIROIDEAS AUMENTAN

AUMENTA GH
DISMINUYE ACETIL COLINA
Los fosfágenos pueden proporcionar la potencia muscular máxima durante 8 a 10 segundos, casi
lo suficiente para una carrera de 100 metros.
La degradación de glucógeno muscular es una importante fuente de sustrato utilizable anaeróbicamente.
Uso del combustible durante el ejercicio: La glucólisis anaeróbica es importante como fuente de
ATP en:
1. Periodo inicial de ejercicio
2. Contracción muscular de fibras predominantemente glucolíticas de contracción rápida
3. Actividad extrema.
Apenas comienza el ejercicio, la demanda de ATP aumenta. El ATP debe regenerarse,
al igual que la fosfocreatina. Durante los primeros minutos del ejercicio, la conversión de
glucógeno en lactato suministra una cantidad considerable del ATP requerido.
Glucólisis anaeróbica durante el ejercicio de alta intensidad: La principal
fuente de energía para la contracción muscular en el musculo esquelético y en el
corazón lo brindan la oxidación de ácidos grasos a través de la beta
oxidación. Este ATP generalmente es insuficiente para las necesidades del
musculo esquelético por lo tanto secundariamente a través de la activación
de la fosfofructoquinasa 1 inducida por AMP se activará la glucolisis y
tendremos mayores concentraciones de lactato.

La liberación de insulina provoca la liberación de proteína quinasa B (Akt) que, en el músculo, fosforila
la fosfofructoquinasa 2 activándola y llevando a una mayor producción de fructosa 2,6 di fosfato,
que induce la fosfofructoquinasa 1. Por otro lado, la fructosa 2,6 difosfatasa está inhibida, lo que eleva
las concentraciones intracelulares de fructosa 2,6 difosfato. La activación de la fosfofructoquinasa 1
lleva a un aumento de la tasa glucolítica dentro del músculo. La insulina, en una situación de
saciedad, aumenta la captación de aminoácidos ramificados (valina, leucina, isoleucina) por el
músculo esquelético.

El lactato formado tiene 3 destinos:

• Músculo esquelético en reposo

• Corazón
• Hígado (Ciclo de Cori)
Incremento de la glucólisis durante la contracción muscular: Por otro lado, el
aumento de la concentración de AMP activa la AMP quinasa (AMPK), que a su vez
activa la FFK-2 que induce la formación de fructosa 2,6-difosfato dentro de la fibra
muscular, promoviendo la glucólisis, que también aumenta el aporte de energía
para la contracción muscular.
En estado de pobreza energética, aumentan las concentraciones intracelulares de
AMP, que activa la enzima AMP quinasa, que tiene 2 acciones fundamentales a nivel
del musculo esquelético:
 • Estimula la malonil COA descarboxilasa
• Inhibe la acetil COA carboxilasa 2
De tal manera que ya sea disminuyendo la síntesis como promulgando su
degradación, disminuye las concentraciones intracelulares de malonil
COA. Esto lleva a la activación de la carnitilacil transferasa 1 (enzima que
transloca ácidos grasos dentro de la mitocondria) para favorecer la
posterior oxidación de ácidos grasos. O sea, como como consecuencia
del aumento de la concentración intracelular de AMP, aumenta el proceso
de beta-oxidación, aumenta la degradación de ácidos grasos y
aumenta la producción de acetil COA, y fundamentalmente, aumenta la
producción de energía.
Luego, ocurre la regeneración del ATP: AMPKinasa. 2 moléculas de ADP reaccionan para dar ATP y
AMP. Las reservas de fosfocreatina y ATP en el músculo son limitadas y
sólo pueden proveer energía durante un tiempo muy breve.
La acetil CoA carboxilasa 2 produce malonil CoA en el músculo esquelético que inhibe a la carnitín-
acil-transferasa 1 impidiendo la entrada de ácidos grasos al músculo para su oxidación. Si la enzima es
inhibida, la oxidación de ácidos grasos en el músculo se hace rápida y no está regulada. El músculo
oxida entonces ácidos grasos en lugar de glucosa, lo que provoca disminución de los ácidos grasos
en el adipocito.
ESFUERZO SUBMÁXIMO: Cuando el ejercicio es de menor intensidad, el aporte de O 2 puede ser
suficiente para generar por fosforilación oxidativa el ATP requerido.
Producción y uso de la energía muscular durante un entrenamiento: El triacilglicérido es la mayor
reserva energética del cuerpo y es el combustible predominante en el ejercicio aeróbico
prolongado. Durante el ejercicio, el glucógeno se usa para piques de velocidad, pero no para cubrir
los requerimientos energéticos prolongados.
Estiramiento y metabolismo: El estiramiento ayuda a estimular el flujo sanguíneo en los músculos,
lo que intensifica el metabolismo muscular (permite mejor suministro de oxígeno). El estiramiento, por sí
mismo, no estimula la liberación de adrenalina ni tampoco activa la glucólisis en el hígado o el músculo.
Producción y uso de energía muscular durante un entrenamiento: El corazón usa ácidos grasos
principalmente (60 a 80% de las necesidades energéticas) para sus requerimientos de energía, pero
puede usar lactato y glucosa. Sólo 2% de su requerimiento de energía se deriva de la glucólisis; los
músculos no sintetizan ácidos grasos.
Síntesis de creatinina: SE SINTEIZA EN EL RIÑON gracias a la acción de la enzima aminotransferasa
que con L-arginina y L-glicina forma guanidoacetato, que pasa
a la sangre y se dirige a hígado a metilarse y terminar de formar
la creatina.
La creatinemia (concentración de creatinina en sangre) es el
reflejo del filtrado glomerular. Sus valores normales son oscilan
entre 0.5-1,4 mg/dl. La creatinina no es modificada por la dieta,
pero si es modificada por la masa muscular y también por el
filtrado glomerular.
Creatinina: Su nivel en sangre es reflejo del filtrado glomerular: 0,5 – 1,4 mg/dl

• Clearance creatinina: se calcula en función de la edad del paciente, por medio de la fórmula de
Crockfort-Gault y se utiliza para calcular el filtrado glomerular:
 (140-edad) x peso x 0.85 (si es mujer)
creatinina en plasma x 72

Eso es importante porque la mayoría de los medicamentos que los pacientes reciben, habitualmente,
debe bajar la dosis en función del filtrado glomerular, que muchas veces tienen que ver con la edad y
otras veces tienen que ver con patología intrínseca renal. En la insuficiencia renal, debido a caída del
filtrado glomerular, se produce una disminución de la excreción renal de creatinina y un aumento de la
concentración de creatinina en sangre.
Metabolismo muscular de aminoácidos ramificados: El metabolismo de aminoácidos de cadena
ramificada es muy activo a nivel de la fibra muscular. Estos
aminoácidos, como valina, leucina e isoleucina se
transaminan generando L-glutamato, que poseen varios
destinos:
- Desaminación oxidativa a través de la glutamato
deshidrogenasa, formando el alfa-ceto-glutarato y la liberación
de amonio, o la utilización de este amonio para la formación
de glutamina, a través de la glutamina sintetasa. La
glutamina llevara este grupo amino al hígado, para la
formación de urea, o bien al riñón, para que pueda ser eliminado en la orina como cloruro de amonio.
- Transaminación para generar, por ejemplo, aspartato. El aspartato entonces va a seguir el ciclo de las
purinas para la liberación de amonio.
- Transaminación con el piruvato, reacción catalizada por el ALAT, con la formación del aminoácido L-
alanina, que pasa a la sangre, llega al hígado y hace gluconeogénesis (Ciclo de la alanina).
Semana 29
Vitaminas hidrosolubles

• Son coenzimas o precursores de enzimas que incluyen:

o La vitamina C, ácido ascórbico.
o Las vitaminas del complejo B: Tiamina-B1; riboflavina-B2; niacina o ácido nicotínico-B3; ácido
pantoténico-B5; fosfato de piridoxal-B6; biotina-B7; ácido fólico-B9 y cianocobalamina-B12.
VITAMINA C: ácido ascórbico
Estructura química: es una alfa-ceto-lactona de 6c cuya estructura recuerda a la de las hexosas, en
particular a la glucosa. Adopta una configuración furanosica y es el isómero de la serie L.
Se trata de un enérgico reductor ya que cede 2 de sus hidrógenos con gran facilidad. Primero se pierde
un e- y se forma el radical ascórbico relativamente estable y luego se forma el ácido
deshidroascorbico. La Inter conversión ac. ascórbico a ac. deshidroascorbico ocurre fácilmente lo que
facilita su participación en reacciones redox. En los medios biológicos, la concentración de ácido
ascórbico es mucho mayor que la del deshidroascorbico. Cuando el ac-L-deshidroascorbico es
deshidratado se convierte en ac-2,3-dicetobulonico que no tiene actividad biológica. En las
soluciones neutras o alcalinas esta hidratación tiene lugar de manera espontánea.
Fuentes biológicas: Se encuentra en: frutas cítricas, tomates, frutillas, verduras verdes, col (repollo) y
tubérculos. Los jugos de naranja y limón son fuentes con alto contenido de la vitamina y contienen
alrededor de 0.5 mg/ml (2.8 mM).
 Requerimientos: La ingestión diaria de ácido ascórbico debe ser, como mínimo, igual a la cantidad
que se excreta o destruye por oxidación.
o Los seres humanos adultos saludables pierden 3 a 4% de sus reservas
corporales de vitamina C al día. Consumiendo una dieta variada y
balanceada con un alto contenido de frutas y verduras, la dosis
mínima de vitamina C, está absolutamente cubierta
o Los requerimientos en un hombre adulto son de 90 mg./día; en tanto que,
en una mujer, son de 75 mg./día. Para conservar una reserva corporal
de 1.500 mg de ácido ascórbico o más en un varón adulto, se requeriría
la absorción de unos 60 mg/día. El consumo de una fruta cítrica por
día cumple con tales requerimientos.
o Existen siempre situaciones donde es necesario aumentar la dosis de vitamina a través de la
suplementación. Esas circunstancias o situaciones son:
▪ Embarazo, lactancia, ddiabéticos
▪ Alérgicos, asmáticos, alcohólicos y fumadores
▪ Personas que toman diariamente fármacos o medicamentos como: anticonceptivos orales, cortisona,
antibióticos, etc.
▪ Se sugiere a las personas fumadoras que ingieran 35 mg/día adicionales de vitamina C a lo
sugerido a personas no fumadoras. También se sugiere que cumplan con el requerimiento diario de
vitamina C, quienes son fumadores pasivos, o personas regularmente expuestas al humo del
cigarro/cigarrillos.
Propiedades físico-químicas: La vitamina C se oxida rápidamente, por lo que requiere de cuidados
al momento de exponerla al aire, calor y agua. Cuanto menos calor se aplique, menor será la pérdida
de contenido.
- En los jugos la oxidación se produce por exposición prolongada con el aire y se enlentece al
conservarlos en recipientes oscuros. Al destruirse fácilmente en contacto con el oxígeno, y ser
hidrosoluble, si se cocina demasiado el alimento a través del hervor, la vitamina pasa al medio de
cocción. Por lo tanto, la cocción debe ser mínima y con poca agua.
- Las frutas envasadas, por haber sido expuestas al calor, pierden gran contenido vitamínico, lo
mismo ocurre con los productos deshidratados.
- Además de su participación en la nutrición, el ácido ascórbico suele utilizarse como un antioxidante
para proteger el sabor y color naturales de muchos alimentos (ej.: fruta procesada, verduras y
productos lácteos).
- Puesto que nuestro cuerpo no produce vitamina C, debemos incorporarla a través de los
alimentos.
Funciones biológicas: La vitamina C es necesaria para la formación de colágeno, para la correcta
cicatrización de heridas, reparación y mantenimiento de los tejidos de las diferentes partes del cuerpo
y también para la síntesis o producción de hormonas y neurotransmisores, como la adrenalina.
Deficiencia nutricional: La deficiencia o carencia de vitamina C se conoce como escorbuto, que se
observa con mayor frecuencia en ancianos y desnutridos. Puede verse reflejada por:
o Esmalte dental debilitado o Sangrado nasal
o Piel áspera y reseca o Dolor e inflamación articular
o Hematomas espontáneos o Anemia
o Deficiencia en la cicatrización de heridas o Debilitamiento general
VITAMINAS del complejo B Y ÁCIDO FÓLICO
VITAMINA B1: Tiamina: es una vitamina hidrosoluble que interviene en las reacciones de
descarboxilación oxidativa, sumamente importantes para los mecanismos de respiración celular.
ESTRUCTURA QUÍMICA: Químicamente, consiste en una pirimidina enlazada por un puente
metileno a un tiazol. La enzima tiamina-difosfotransferasa, dependiente de ATP, convierte la tiamina
en pirofosfato de tiamina (PPT), su forma activa.
Fuentes biológicas: Las principales fuentes de vitamina B1 las encontramos en:
o Alimentos de origen animal: las carnes y el hígado, principalmente de cerdo y de ternera.
o Alimentos de origen vegetal: los frutos secos, los cereales integrales y todos sus derivados. La
levadura es una fuente excelente de tiamina ya que contiene 6 a 24 mg. de vitamina por cada 100 gr
Esta vitamina se encuentra especialmente en el germen de los granos de cereales.
Requerimientos: La dosis necesaria de tiamina o vitamina B1 para un adulto normal es de 1.1 mg/día,
pero estas necesidades pueden verse alteradas o variar por distintas situaciones fisiológicas o
patológicas.
FACTORES QUE AFECTAN SU ESTADO: El estado de la tiamina depende de:
o Su biodisponibilidad en alimentos
o El consumo de alcohol: La deficiencia de tiamina en los alcohólicos crónicos obedece a:
1. Deficiente ingesta
2. Disminución de la absorción
3. Fosforilación defectuosa
4. Deficiencia de transcetolasa
o Presencia de anti-vitaminas
▪ Naturales
- Tiaminasa I (termolábil): se encuentra en pescados crudos y mariscos y reemplaza tiazol por
nucleótido.
- Tiaminasa II (termoestable): se encuentra en el té, café y vegetales y cataliza la separación de los
anillos.
▪ De síntesis
- Oxitiamina: el grupo oxigenado evita la conversión en PPT (pirofosfato de tiamina);
- Piritiamina: grupo amino afecta la actividad de la tiamina quinasa.
o El estado del folato y las proteínas
PÉRDIDAS POR PROCESAMIENTO DE ALIMENTOS (pueden destruir a la vitamina tiamina)
o pH: la tiamina se destruye con rapidez si el pH es superior a 8 (situación que ocurre al utilizar
conservantes como el NaHCO3)
o Temperatura: se destruye a temperaturas altas (cocción, enlatado, pasteurización)
o Solubilidad: por ser muy soluble en el agua, se pierden cantidades importantes en el agua de
cocción de los alimentos.
METABOLISMO
Absorción: se hace en intestino delgado. La mayor absorción se da en yeyuno e íleon por transporte
activo (Na+/ATP) y difusión pasiva
Transporte: La tiamina viaja al hígado por circulación portal; en adultos el 20 al 30 % de la tiamina
plasmática está unida a proteína. Las concentraciones más altas de tiamina se encuentran en el músculo
esquelético, el corazón, el hígado, los riñones y el cerebro. No se almacena en grandes cantidades en
ningún tejido, por lo cual hay que renovar el aporte de manera continua.
Casi el 80% del total de tiamina en el organismo se transforma en pirofosfato de tiamina (PPT) por la
tiamina pirofofoquinasa.
Excreción: Principalmente, por orina. Se excreta una cantidad pequeña por la bilis. La leche materna
tiene una baja concentración.
PARTICIPACION EN PROCESO METABOLICOS: La tiamina a través de su forma activa pirofosfato
de tiamina interviene en 2 procesos metabólicos:
- Descarboxilación de alfa-cetoácidos: piruvato deshidrogenasa, alfa ceto glutarato dhg,
análogos alfa cetoácidos de valina, leucina e isoleucina dhg
- Transcetolasas: vía de las pentosas
Complejo de la piruvato deshidrogenasa: Es aquel que cataliza la
decarboxilacion oxidativa del piruvato para la formacion de acetil coa
que posteriormente ingresara a la matriz mitocondrial al ciclo de krebs. Es
importante destacar que este complejo enzimatico esta formado por
cofactores enzimáticos: PIROFOSFATO DE TIAMINA (PPT), ACIDO
LIPOICO, COENZIMA A, FAD y NAD
▪ El piruvato que llega a la mitocondria, puede hacerlo desde la glucólisis aeróbica o bien, desde la
transaminación de aminoácidos (ALAT);
▪ La reacción de la piruvato deshidrogenasa NO forma parte del ciclo de Krebs, sino que está
acoplada a él, formando acetil-CoA que entrará al ciclo junto al oxalacetato.
Complejo de la alfa-ceto-glutarato deshidrogenasa: Se produce la
descarboxilación oxidativa del alfa-ceto-glutarato para formar Succinil-Coa. Se
trata de un complejo multienzimatico que son exactamente los mismos: PPT - Ácido
lipoico – CoA – FAD – NAD
Transcetolasas (Vía de las pentosas): Como integrantes de las Transcetolasas
interviene en la segunda etapa de las vías de las pentosas, la etapa de
interconvercion de hexosas. Por ejemplo:
Hipovitaminosis: La deficiencia de tiamina provoca el beri-beri, el cual es causado
por dietas ricas en glúcidos, pero pobres en tiamina, como el arroz descascarado u otros alimentos
muy refinados utilizados como fuentes principales de nutrientes (azúcar, harina blanca).

• Beri beri agudo (húmedo): insuficiencia cardiaca congénita, edemas

• Beri beri crónico (seco): polineuropatía y encefalopatía de Wernicke
o La encefalopatía de Wernicke aparece en alcohólicos crónicos que consumen pocos alimentos.
Se caracteriza por lesiones degenerativas y hemorrágicas de los núcleos mesencefálicos, con afectación
de los tubérculos mamilares y del cerebelo. Clínicamente, presentan obnubilación, incoordinación motora
(ataxia) y parálisis de los nervios oculomotores (III, IV y VI). La actividad de la transcetolasa eritrocitaria
se emplea como medida de la deficiencia de tiamina al igual que la concentración sanguínea y urinaria
de vitamina B1.
VITAMINA B2: Riboflavina: La vitamina B2 o riboflavina es una vitamina hidrosoluble que interviene
principalmente en los procesos enzimáticos relacionados con la respiración celular, en oxidaciones
tisulares y en la degradación de ácidos grasos.
Estructura química: Posee un anillo isoaloxazina heterocíclico adherido al alcohol del azúcar, ribitol.
Es un pigmento fluorescente amarillo que se descompone en presencia de luz visible.
o Las formas activas de riboflavina son:
▪ FLAVINA MONONUCLEÓTIDO (FMN)
▪ FLAVINA ADENINA DINUCLEÓTIDO (FAD)
o Enzimas que usan FAD o FMN
 ▪ Alfa-aminoácido oxidasa ▪ Acil-coa DHG (Beta-oxidación)
▪ Xantino-oxidasa ▪ Dihidrolipoil DHG (descarboxilación
▪ Succinato deshidrogenasa oxidativa del piruvato y del alfa-ceto-
▪ Aldehído deshidrogenasa glutarato)
▪ Glicerol-3-P-DHG mitocondrial ▪ NADH deshidrogenasa.
Todas estas enzimas son riboflavina dependientes.
Fuentes biológicas
o Fuentes naturales de origen animal: La principal fuente es la leche y derivados, el hígado y
vísceras, las carnes, como la de ternera, cerdo, cordero y los pescados.
o Fuentes naturales de origen vegetal: espinacas, espárragos, paltas, levaduras y hongos,
germen de trigo y cereales integrales.
Propiedades físico-químicas: La vitamina B2 es estable ante el calor y contacto con el aire
(oxidación). Sin embargo, es sensible a la luz, que es un factor primario para su destrucción. Se
recomienda cocinar en recipientes cubiertos y almacenar el alimento en contenedores opacos. La cocción
elimina menos del 25% de la vitamina que posee el alimento si no tiene una exposición prolongada a la
luz.
Requerimientos: sus necesidades diarias son de: 0,4 mg para niños y 1,4 mg para adultos.
HIPOVITAMINOSIS: La riboflavina no es almacenada por el organismo, por lo que el exceso de
consumo se elimina por vía urinaria. La carencia de vitamina B2 puede deberse a:
▪ El uso de algunos medicamentos como: anticonceptivos, antibióticos, antidepresivos, ansiolíticos.
▪ La ausencia de lácteos en la dieta diaria.
▪ Una dieta vegetariana (vegana exclusiva).
▪ Mala absorción intestinal.
▪ Ejercicio físico intenso, alcoholismo crónico, diabetes, hipertiroidismo, estados febriles prolongados,
lactancia artificial, estrés y el calor intenso.
Su carencia puede generar algunas de las siguientes manifestaciones clínicas:
▪ Ulceraciones en la boca y boqueras (queilitis) ▪ Lengua inflamada (glositis)
▪ Dificultosa curación de las heridas ▪ Dermatitis
▪ Piel aceitosa, grietas en la piel ▪ Debilidad
▪ Ojos inflamados y rojizos ▪ Anemia.
Al presentarse alguno o varios de estos síntomas, y bajo supervisión médica constante se suplementa la
dieta diaria con comprimidos de vitamina B2.
La vitamina B2 estimula la actividad antioxidante de la vitamina E, evitando así la destrucción
provocada por los radicales libres. Como forma parte de la composición de la retina, los bajos niveles o
carencias de riboflavina complican la adaptación ante los cambios de intensidad lumínica
(fotofobia). Existe también una acción preventiva frente a las cataratas.
TOXICIDAD: No se han establecido reportes sobre los efectos adversos de la ingesta excesiva de
vitamina B2 o riboflavina. De todos modos, debe tenerse precaución en consumir ingestas mayores a las
sugeridas.
VIT B3 o niacina: La vitamina B3 o niacina, al igual que todas las que pertenecen al complejo B, es
hidrosoluble y se presenta en forma de ácido nicotínico y nicotinamida, directamente a través de los
alimentos. También puede producirse a partir del triptófano, aminoácido que se obtiene con la ingesta de
alimentos y que puede seguir la vía de la quinurrenina-antranilato.
Estructura química: el ácido nicotínico es un derivado ácido mono carboxílico de piridina. La niacina
activa es la nicotinamidaadenina dinucleótido (NAD) y también, la nicotinamida adenina dinucleótido
fosfato (NADP).
Fuentes biológicas:

• Fuentes de origen animal: la principal fuente la constituye la carne, de ternera, de aves, de cordero
y de cerdo. El hígado es la víscera con más contenido de niacina. Los pescados también son fuente
importante de niacina, especialmente el atún, el cual posee altos niveles de esta vitamina.
• Fuentes de origen vegetal: cereales integrales y sus derivados, porotos, papas y alcauciles. Las
fuentes de triptófano en el reino vegetal son la avena, los dátiles y la palta. La leche y sus derivados,
junto con los huevos, son ricos en triptófano, lo cual es muy importante a tener en cuenta, puesto que,
a partir de este aminoácido, se sintetiza el 50% de la niacina presente en nuestro organismo.
Metabolismo: la niacina y su radical amida se absorben en la mucosa intestinal por difusión simple.
El 15 a 30% de la niacina está unida a proteínas que son captadas por los tejidos. Es convertida a
NAD(P). En el hígado, la niacina se metaboliza a ácido nicotinúrico y la nicotinamida a N1-metil-
nicotinamida y 2 y 4piridonas, que se eliminan por orina.
Participación en procesos metabólicos: el NAD y el NADP son componentes importantes en las
reacciones de óxido-reducción, las vías sintéticas de ATP y las reacciones de transferencia de ADP-
ribosa.
- En las reacciones redox, las deshidrogenasas utilizan NAD(P) como coenzimas para oxidar o
reducir un sustrato. El sitio de oxidación o reducción es la posición 4 del anillo de piridina, que en la
forma reducida contiene dos hidrógenos proquirales. El NADP se forma de manera directa del NAD
por fosforilación catalizada por una quinasa que se encuentra en el hígado.
- Las deshidrogenasas del NADP+ tienen preferencia por la participación en reacciones anabólicas
(p. ej. síntesis de ácidos grasos y colesterol).
- En tanto, el NAD+ se emplea en reacciones catabólicas para transferir la energía libre almacenada
en macronutrientes al NADH, el cual se usa luego en la síntesis de ATP en la cadena de transporte
de electrones y la fosforilación oxidativa.
Enzimas que usan NADP como coenzima:

• Glucosa 6 P deshidrogenasa (vía de las pentosas).

• Gluconato 6 P deshidrogenasa (vía de las pentosas).
• Sistema de la ácido graso sintetasa; HMG-CoA reductasa (síntesis de colesterol).
• Hidroxilasas que intervienen en la síntesis de esteroides.
Enzimas que usan NAD como coenzima:

• Lactato deshidrogenasa. • Alfa cetoglutarato deshidrogenasa.

• Gliceraldehído 3 P deshidrogenasa. • Piruvato deshidrogenasa.
• Malato deshidrogenasa. • Beta hidroxiacil-CoA deshidrogenasa.
• Isocitrato deshidrogenasa. • Beta hidroxibutirato
• deshidrogenasa.

El aminoácido esencial triptofano puede convertirse en NAD. Por cada 60 mg de triptofano, puede
formarse 1 mg de niacina. Para que una dieta provoque deficiencia de niacina, no debe poseer ni
la vitamina ni triptofano.

Hipovitaminosis B3: genera una enfermedad llamada Pelagra. Enfermedad de las 4 D: dermatitis,
diarrea, demencia, deceso. Poblaciones de riesgo:
• Poblaciones que dependen del maíz (se encuentra niacitina, forma no disponible).
• Dependencia alimentaria de sorgo (tiene exceso de leucina que inhibe la enzima quinolato fosforribosil
transferasa, vital en la transformación de triptofano en NAD).
• Administración de isoniazida (droga anti-TBC).
• Tumor carcinoide.
• Enfermedad de Hartnup (absorción defectuosa del triptofano).
Uso terapéutico: grandes dosis de ácido nicotínico (1 a 3 g/día) tienen efecto antihiperlipémico. Este
tratamiento es ideal para pacientes que no hayan mejorado su perfil lipídico, cuidando la dieta y el
ejercicio.
VIT B6 o piridoxina: La vitamina B6 es una vitamina hidrosoluble que pertenece al complejo de vitaminas
B y se presenta en tres formas derivadas de piridina: piridoxina, piridoxal y piridoxamina, con sus
fosfatos correspondientes → fosfato de piridoxal.
Estructura química: anillo de pirimidina sustituida con radicales alcohólicos metilos y amino.
El fosfato de piridoxal (PAL) es la vitamina B6 más activa como coenzima y la forma principal
transportada en el plasma. La mayor parte de los tejidos posee una piridoxal quinasa que cataliza la
fosforilación con ATP.
Fuentes biológicas:

• Fuentes de origen animal: la principal fuente es la carne, de ternera, de cerdo, ave, cordero. Los
mariscos y el hígado de pescado también son alimentos muy ricos en piridoxina, al igual que la
yema de huevo y los lácteos.
• Fuentes de origen vegetal: las mayores cantidades de piridoxina las encontramos en los cereales
integrales y sus derivados (puesto que siempre llevan vitamina añadida) y en las nueces. En los
vegetales, la presencia de vitamina B6 es baja.
Con una alimentación sana y balanceada, las necesidades diarias de vitamina B6 están cubiertas. Es
conveniente suplementar piridoxina en:
1. Casos de angina de pecho y ateroesclerosis ya que junto con el ácido fólico y la vitamina B12
disminuyen los niveles de homocisteína, la cual es la responsable de que los vasos sanguíneos se
endurezcan y pierdan elasticidad, y también es la causante de los trombos arteriales; con niveles bajos
de la misma se previenen la angina de pecho y la ateroesclerosis.
2. Síndrome premenstrual: la vitamina B6 o piridoxina reduce los niveles de estrógeno en sangre,
esto resulta útil para aliviar los síntomas previos a la menstruación, como la hinchazón y el dolor
mamario, dolor de cabeza, irritabilidad, cambios de humor, ansiedad, etc.
3. Depresión: la suplementación con piridoxina aumenta los niveles de serotonina, mejorando así los
síntomas que padecen las personas con depresión psíquica.
4. Problemas renales: la vitamina B6 evita la formación de cálculos de oxalato de calcio en el riñón;
5. Síndrome de túnel carpiano: la suplementación con piridoxina disminuye el dolor provocado por
la inflamación de los nervios de la muñeca.
6. Diabetes mellitus: la piridoxina previene los daños del sistema nervioso ocasionados por la misma
diabetes, la llamada polineuropatía diabética). Esta vitamina estabiliza los niveles de azúcar en sangre
durante el embarazo.
7. En el tratamiento con anticonceptivos orales: la píldora anticonceptiva inhibe la absorción de
piridoxina, por lo tanto, la suplementación cubre su déficit.
Participación en procesos metabólicos: la transaminación y descarboxilación son los más importantes.
Enlaces covalentes de un aminoácido que se vuelven reactivos por su fijación a enzimas PAL
dependientes, permiten que estos procesos ocurran.
A. En la degradación de glucógeno, catalizada por la GLUCÓGENO FOSFORILASA, el fosfato de
piridoxal actúa como coenzima. La fosforilasa muscular emplea el 70% de la piridoxina corporal total.
B. En la transferencia de grupos amino, catalizadas por transaminasas.
C. En el caso de la ALANINA AMINOTRANSFERASA (ALAT) la L-alanina le trasfiere el grupo amino al
α- ceto-glutarato formando piruvato y L-glutamato). El fosfato de piridoxal actúa como cofactor. Sucede
en el citoplasma de casi todos los tejidos y la enzima es inducible por glucocorticoides.
D. En la reacción de la ASPARTATO AMINOTRANSFERASA (ASAT O GOAT) que participa en el infarto
agudo de miocardio o hepatitis, reacciona el L-aspartato con el α- ceto-glutarato para dar oxalacetato
y Glutamato). El fosfato de piridoxal actúa como cofactor. La enzima está situada en citoplasma y
mitocondria bilocular
E. En la descarboxilación de la L-DOPA catalizada por la DOPA DECARBOXILASA que forma dopamina.
El fosfato de piridoxal actúa como coenzima.
F. En la síntesis del hemo, en la reacción catalizada por la d-ALA SINTETASA, la glicina y la succinil
CoA se condensan en presencia de fosfato de piridoxal para formar el ácido d-aminolevulinico (d-ala).
Hipovitaminosis B6: las situaciones o circunstancias que pueden ocasionar una carencia de vitamina
B6 son:

• Los vegetarianos estrictos o veganos • El tabaquismo

• El alcoholismo crónico • El uso de ciertos medicamentos de forma
• Durante el embarazo y lactancia diaria. (anticonceptivos)
La deficiencia de vitamina B6 provoca:

• Trastornos en la piel: caída del cabello, erupción en la piel, ulceras en boca y lengua y dermatitis
seborreica;
• Trastornos nerviosos: irritabilidad, confusión, nerviosismo, ansiedad, depresión, insomnio;
• Debilitamiento y pérdida de peso, disminución de masa muscular, anemia y agotamiento.
• La falta de piridoxina en el bebé durante la lactancia puede generar la aparición de convulsiones,
espasmos musculares y llanto continuo.
VIT B5 o ácido pantoténico: El ácido pantoténico surge de la asociación de ácido pantoico y beta-alanina.
Es indispensable para el funcionamiento de la acetil CoA y de la proteína transportadora de acilos (ACP).
Fuentes biológicas: Se encuentra presente en la mayoría de los alimentos, aunque en mayor proporción
en alimentos de origen animal. Los veganos, o vegetarianos totales, tienen mayor posibilidad de padecer
su carencia.

• Fuentes de origen animal: todos los alimentos del reino animal contienen esta vitamina. En mayor
proporción: el hígado y las vísceras en general, las carnes blancas como las de ave y también los
huevos.
• Fuentes de origen vegetal: levaduras, brócoli, papas, tomates, hongos, los cereales integrales y
legumbres.
Metabolismo: se absorbe en el intestino delgado y se fosforila con ATP para formar 4´-fosfopantotenato.
La adición de cisteína y la pérdida de su grupo carboxilo lleva a la adición del grupo tíoetanolamina que
forma 4´-fosfopanteteína, grupo prostético de CoA y la PTA (proteína transportadora de acilos) también
llamada ACP por su nombre en inglés.
El Pantotenato por una quinasa se transforma en 4´Fosfopantotenato, que
posteriormente por una transferasa recibe cisteína, formando
4´Fosfopantotenilcisteína, la cual se decarboxila formando 4´-
Fosfopanteteína, que finalmente por una quinasa se transforma en
Desfosfo-coenzima A, y luego en CoA en presencia de ATP. El ácido
pantoténico es uno de los componentes más importantes que posee la
CoA.
El grupo tiol actúa como transportador de radicales acilo en la CoA y en la proteína transportadora de
acilos (ACP). La CoA está presente en reacciones de:

• Ciclo de Krebs
• Síntesis y degradación de ácidos grasos
• Acetilaciones
• Síntesis de colesterol
Hipovitaminosis B5: Con una alimentación variada y balanceada que incorpore todos los grupos de
alimentos no existe carencia o deficiencia de ácido pantoténico. Se observa en casos de malnutrición
severa.
Históricamente, la carencia de la vitamina fue produjo el llamado síndrome de pie quemante que afectó
a los prisioneros de la segunda guerra mundial en Asia. La carencia de ácido pantoténico se ha observado
solamente a nivel experimental en personas que recibieron un antagonista junto con una dieta sin esta
vitamina.
Los síntomas observados fueron: dolor de cabeza, fatiga, insomnio, alteraciones intestinales como
náuseas y vómitos, síntomas neurológicos como parestesias (adormecimiento, hormigueo, pérdida de la
sensibilidad) en manos y pies, hipoglucemia y una sensibilidad aumentada a la insulina.
El ácido pantoténico no es considerado tóxico para los humanos o animales. Por lo tanto, no se han
establecido la ingesta máxima tolerable para esta vitamina; El único efecto adverso que se observó fue
diarrea como resultante del consumo de altas dosis de suplementos de pantotenato de calcio. El hecho
de que no se conozcan efectos adversos no implica que estos no existan ante su exceso.
VIT B7 o biotina: La biotina es una vitamina hidrosoluble que participa fundamentalmente en procesos de
carboxilación, en la síntesis de ácidos grasos o en la gluconeogénesis, a través de la incorporación de
CO2.
Estructura química: está formada por 2 heterociclos condensados. Un núcleo tiofeno unido a una
molécula de urea, que contribuye a formar un núcleo imidazol. Uno de los carbonos del núcleo tiofeno,
está unido a una cadena lateral de ácido valérico (6C).
Fuentes biológicas: Se encuentra ampliamente distribuida en alimentos de origen animal, vegetal y
también, puede ser sintetizada por las bacterias intestinales en el organismo humano.

• Fuentes de origen animal: las principales fuentes son:

las carnes, la yema de huevo y las vísceras en general,
especialmente el hígado. También, se encuentra biotina
en la leche.
• Fuentes de origen vegetal: los más ricos son: la
levadura de cerveza, los cereales integrales y sus
derivados, la cebada, las nueces, la soja, los porotos y
garbanzos.

Propiedades físico-químicas: la biotina es relativamente estable al calor, la luz y al oxígeno. Sin

embargo, medios ácidos pueden desnaturalizarla. La clara de huevo sin cocinar contiene una
glicoproteína llamada avidina. La avidina capta la biotina proveniente de la dieta y de las bacterias e
impide su absorción intestinal. Por ello, se recomienda cocinar la clara de huevo, de tal manera que la
avidina pierde esta propiedad.
Metabolismo: Es absorbida en el intestino delgado por un sistema de transporte dependiente de Na+ y
como toda vitamina hidrosoluble, se elimina por orina. Actúa como coenzima en reacciones de
carboxilación y transcarboxilación. Se liga a una apoenzima por un enlace amida entre el carboxilo de la
vitamina y el grupo amino libre de un resíduo de lisina de la proteína.
La biotina se une a lisina formando la biocitina; la biocitina se une covalentemente a ciertas enzimas
relacionadas con la formación y la utilización del dióxido de carbono, y ejerce así función de coenzima:
actúa en la transferencia (aceptor y donador) de dióxido de carbono en numerosas carboxilasas y
decarboxilasas:

• Urea carboxilasa • Glutaconil-CoA • Acetil-CoA carboxilasa alfa

• Oxaloacetato decarboxilasa. y beta.
decarboxilasa. • Metilmalonil- • Propionil-CoA carboxilasa.
• Metilmalonil-CoA CoAcarboxitransferasa • Metilcrotonil-CoA
decarboxilasa. • Piruvato carboxilasa. carboxilasa.
• Geranoil-CoA carboxilasa
Piruvato carboxilasa es una enzima regulatoria de la gluconeogénesis. Se encuentra en la mitocondria
participando de la carboxilación del piruvato en presencia de ATP. El producto de la reacción es el
oxalacetato, y el ATP es hidrolizado a ADP y Pi. Esta reacción requiere Mg++ como cofactor y el regulador
alostérico es Acetil CoA.
Acetil CoA carboxilasa está en el citoplasma y participa en la síntesis de ácidos grasos. Carboxilo la
molécula de acetil CoA citoplasmática para formar malonil CoA que es la precursora de la síntesis del
ácido graso. Requiere ATP, Mg++ y el regulador alostérico + es el citrato proveniente del ciclo de Krebs.
Otras funciones de la biotina: participación en formación de metil-malonil-CoA a partir de Propionil-
CoA (Propionil CoA carboxilasa), Beta-Metilcrotonil CoA carboxilasa. Estas 2 enzimas participan en la
degradación de aminoácidos.
Hipovitaminosis B7: Su deficiencia o carencia es muy rara, puesto que la biotina está presente en
muchos alimentos de una dieta variada y balanceada, y porque además las bacterias intestinales la
pueden sintetizar. Una dieta deficiente en ácido pantoténico (vitamina B5) puede también contribuir a la
deficiencia de biotina ya que la vitamina B5 se suplementa con la biotina en diferentes situaciones
metabólicas.
Puede ocurrir por:

• Uso prolongado de medicación, como antibióticos y antiepilépticos

• Síndrome de intestino corto, por deficiente absorción intestinal
• Ingestión excesiva de claras de huevo crudas
• Errores innatos en el metabolismo que causan una deficiencia funcional
• Dietas muy estrictas y bajas en calorías
Los síntomas ante la deficiencia de biotina son:

• Pérdida de apetito o inapetencia

• Ulceraciones en la lengua
• Piel seca, rash cutáneo, dermatitis seborreica
• Alopecia, pelo quebradizo
• Alteraciones del sistema nervioso: Insomnio, ansiedad, depresión, náuseas y vómitos
Metabolismo de ácido fólico y vitamina B12.
Ácido fólico: El nombre químico es ácido pteroilmonoglutámico. Su fuentes biológicas son frutas y
verduras y el requerimiento diario es de 50 microgramos/día. En los alimentos, se encuentra como poli
glutamato que por GGT (Gama glutamil transpeptidasa) se transforma en mono glutamato que se absorbe
en el yeyuno proximal.
El ácido fólico está formado por la asociación del ácido pteroico con moléculas de ácido glutámico. A su
vez el ácido pteroico consiste en una 2 amino 4 hidroxi 6 metil pteridina unido a ácido aminobenzoico.
Metabolismo: en plasma circula como N5-metil- THF. En la célula, el N5 se separa, gracias a cobalamina,
y el folato se vuelve a convertir en poliglutamato. Las personas normales tienen 5 a 20 mg. de ácido fólico
en el hígado y otros órganos, pudiendo aparecer el déficit en meses.
Funciones biológicas: transferir unidades de un carbono para síntesis de purinas, síntesis de dTMP y
dUMP y síntesis de metionina. El ácido fólico es necesario para la formación de GR y la formación del
tubo neural.
Vitamina B12/ Cobalamina: Es un compuesto organometálico en el que un átomo de cobalto está situado
dentro de un anillo parecido al hemo (corrina). Debe ser aportada por los alimentos especialmente carnes
y lácteos. Y su RDA es de 2.5 microgramos/día.
El átomo de cobalto se encuentra ubicado en el centro de la corrina. El cobalto puede unirse a un radical,
que puede ser un grupo metilo, formando la metilcobalamina o a un grupo desoxiadenosilo, formando así
la desoxicobalamina. Estas dos, metil y desoxi cobalamina son las formas activas de la Vit b12.
Metabolismo: al estómago llega en los alimentos y en él se produce la digestión. La cobalamina se une
al factor de unión R. este factor de transporte la lleva hasta el duodeno, donde la libera y se une ahora al
Factor intrínseco. Juntos forman el complejo cobalamina-FI que llega a receptores en el íleon distal.
La participación de la cobalamina en reacciones químicas tiene que ver en
primer lugar con la conversión de Homocisteína en Metionina por la enzima
homocisteína metil transferasa que utiliza como coenzima a la Metil
Cobalamina. En otra reacción en la que participa la otra forma activa de la
cobalamina (desoxiadenosilcobalamina) es en el pasaje de L- metilmalonil
CoA a Succinil CoA, reacción catalizada por una metil malonil CoA mutasa.
El Metenil THF puede seguir dos caminos metabólicos. Por un
lado, por una reductasa puede ir a N5N10 metenil THF o N5
fTHF. O bien por el otro camino, de la timidilato sintetasa,
puede unirse dUMP para formar desoxi timidin mono fosfato
(dTMP); en esta reacción se genera dihidrofolato (DHF) que
por la dihidrfolato reductasa, en presencia de NADPH, se
transforma en tetrahidrofolato. Este último por una metil
transferasa se puede transformar en metil tetrahidrofolato y
este ser utilizado para la transformación de homocisteína en
metionina (en presencia de metilcobalamina).
En la interpretación del daño neurológico provocado por el déficit
de Vit B12 hay dos hechos transcendentales: por un lado, una
menor síntesis de metionina y por el otro una imposibilidad de la
síntesis de succinil CoA. La menor síntesis de metionina genera
menor síntesis de colina, que es fundamental en la síntesis de
lípidos de la constitución de membranas neuronales
consecuentemente hay una desmielinización que lleva a
alteraciones en la conducción nerviosa. Por otro lado, la
imposibilidad de la síntesis de succinil coa, lleva a acumulación
de metilmalonil coA, que lleva a acumulación de propionil
CoA, que lleva a una acumulación de ácidos grasos de cadena
impar que provocan también daño de las membranas
neuronales, sobre todo de los cordones posteriores. Esto se conoce como síndrome neuro anémico.
Las anemias megaloblásticas constituyen un grupo de trastornos asociados con una alteración de la
morfología de las células hematopoyéticas debido a trastornos en la síntesis de ADN. Pueden ocurrir por
deficiencia de vitamina B 12 (cobalamina) o de folatos. La deficiencia de vitamina B 12 ocurre después
de varios años, por cuanto los depósitos hepáticos son más estables y duraderos. La deficiencia de ácido
fólico suele desarrollarse en pocos meses ya que las reservas son limitadas.
Clasificación de anemias megaloblásticas:
A. DEFICIENCIA DE COBALAMINA:

• A1: disminución de la ingesta.

• A2: alteración de la absorción: gastritis atrófica (anemia perniciosa), gastrectomía, pancreatitis
crónica, parásitos (ancylostoma duodenal), sobrecrecimiento bacteriano, enf. Intestinal, ileítis ó
resecciones.
• A3: alteración de la utilización: deficiencias congénitas.
B. DEFICIENCIA DE FOLATOS
• B1: disminución de la ingestión
• B2: alteración de la absorción: Intestino corto; enf. celíaca; anticonvulsivantes
• B3: requerimientos aumentados: embarazo, infancia, hipertiroidismo, hemólisis crónica, neoplasias,
enfermedades cutáneas exfoliativas.
• B4: aumento de las pérdidas: Hemodiálisis
• B5: drogas-inhibidores metabólicos: inhibidores de la síntesis de purinas; pirimidinas; timidilato.
Megaloblastosis aguda: ocurre después de una anestesia con óxido nitroso o en pacientes graves
sometidos a transfusiones, diálisis o nutrición parenteral total o al administrar trimetoprima a un paciente
con depósitos precarios de folato. Cursan sin anemia, pero con trombocitopenia, leucopenia o ambas.
Carencia de cobalamina sin anemia: aparece en ancianos (10-30%). El riesgo de una presentación no
hematológica de la carencia de cobalamina aumenta porque el folato de los alimentos puede llegar a
encubrir dichos efectos.
En las anemias megaloblásticas. El examen físico muestra primariamente los hallazgos propios de una
anemia, pudiendo encontrarse además glositis, ictericia y esplenomegalia como consecuencia de la
existencia de hemólisis intramedular. En la carencia de vitamina B 12, aparecen manifestaciones
neurológicas: trastornos del pensamiento y alteraciones de la sensibilidad profunda por compromiso de
los cordones de Goll y Burdach que sufren desmielinización.
En los exámenes de laboratorio, se destaca la aparición de una
anemia macrocítica con leucopenia y trombocitopenia. En el frotis
periférico, se encuentra: anisocitosis, poiquilocitosis, macroovalocitos,
neutrófilos hipersegmentados (conteniendo más de 5 lobulaciones).
En sangre existe aumento de la láctico deshidrogenasa (LDH) y de la
bilirrubina no conjugada, como expresión de eritropoyesis inefectiva y
consiguiente hemólisis intramedular.
El dosaje de vitamina B12 sérica y de ácido fólico eritrocitario, un
parámetro de laboratorio de almacenamiento más fiel que la vitamina
B12 sérica, constituyen las determinaciones diagnósticas más
importantes.
PPT 2: Vitaminas liposolubles
Vitamina A: La vitamina A es una vitamina liposoluble que posee un anillo beta-ionona de seis carbonos,
unido a una cadena lateral de 11 carbonos. Esta cadena lateral posee 2 unidades isoprenoides y finaliza
en un alcohol primario (-OH). La presencia de dobles ligaduras en esta cadena crea la posibilidad de
isomería geométrica. Las formas de vitamina A natural presentan isomería trans en todos los enlaces
(isómeros todo trans).
Dentro de la vitamina A se encuentran estructuras muy similares a ellas que son los retinoides: retinol,
retinal, ácido retinoico y beta caroteno.
Existen 2 formas naturales de vitamina A:

• A1: en tejidos animales (retinol)

• A2: en hígado de pescado
En los vegetales se encuentran precursores de la vitamina A: los beta carotenos (provitaminas) que se
desdoblan en el organismo y dan lugar a la vitamina. El beta-caroteno se oxida y libera 2 moléculas de
retinaldehído.
En presencia de oxígeno, el retinol se inactiva por calentamiento prolongado. Por tal motivo, la cocción
en contacto con el aire disminuye el contenido de vitamina A de los alimentos.
La Unidad Internacional estándar (UI) de vitamina A es el Equivalente de Retinol (ER) igual a 1
microgramo de retinol todo trans o 6 microgramos de beta-caroteno. Se recomienda la ingesta de 1000
UI o 1 mg de retinol/día en el adulto normal. En el niño, en su primer año de vida de 400 UI/día, entre 1 y
10 años 400 a 700 UI/día y en la lactancia 1500 UI/l.
El recién nacido no posee reserva de vitamina A ya que ésta atraviesa con dificultad la placenta. La leche
materna es 5 a 10 veces más rica en vitamina A que la de vaca.
La vitamina A se mantiene estable a temperaturas ordinarias de conservación y de cocción. Es
relativamente estable a la luz y el calor, pero es destruida por oxidación (al estar expuesta al oxígeno se
pierde vitamina). Es conveniente la ingesta de verduras frescas ya que la deshidratación de las mismas
reduce la cantidad de carotenos; La presencia de vitamina E y otros antioxidantes también aumentan la
biodisponibilidad de vitamina A.
Los vegetarianos que no consumen lácteos ni huevos necesitan carotenos para satisfacer su necesidad
de vitamina A. Por ello, se sugiere que incluyan en su dieta diaria al menos 5 porciones de frutas y
vegetales prefiriendo aquellos de hojas verdes y frutas de color naranja o amarillo.
La vitamina A viene en la grasa de la dieta, los procesos digestivos que sufren las grasas incluyen
emulsificación, lipólisis y solubilización micelar. Gracias a este proceso ingresan a la superficie del ribete
en cepillo los carotenos que se transforman en retinal y este en retinol. El retinol se almacena esterificado
en el hígado. Para su utilización debe ser hidrolizado y unido a una proteína fijadora de aporetinol (RBP),
el complejo es procesado en el aparato de Golgi y secretado al plasma.
En los tejidos, el retinol es captado por receptores de
superficie celular, y unido a una proteína fijadora de retinol
celular (CRBP). Captado por la CRBP es transportado al
núcleo, donde existen receptores que pertenecen a la
superfamilia de receptores de hormonas esteroides.
También, hay receptores para ácido retinoico (todo-trans).
Funciones biológicas:

• Sistema óseo: es necesaria para el crecimiento y

desarrollo de huesos
• Desarrollo celular: es esencial para el crecimiento,
mantenimiento y reparación de las células de las mucosas, epitelios, piel, visión, uñas, cabello y
esmalte de dientes.
• Sistema inmune: contribuye a la prevención de enfermedades infecciosas, especialmente del aparato
respiratorio, creando barreras protectoras contra diferentes microorganismos.
• Estimula las funciones inmunes: promueve la respuesta de los anticuerpos y favorece el desarrollo de
linfocitos B y T auxiliares. Promueve la reparación de tejidos infectados y aumenta la resistencia a la
infección.
• Sistema reproductivo: contribuye a la producción de esperma como así también al ciclo normal
reproductivo femenino. Debido a su rol vital en el desarrollo celular, la vitamina A ayuda a que los
cambios que se producen en las células y tejidos durante el desarrollo del feto ocurran normalmente.
• Visión: el retinol contribuye a mejorar la visión nocturna, previniendo ciertas alteraciones visuales
como: cataratas, glaucoma, pérdida de visión, ceguera crepuscular. También ayuda a combatir
infecciones bacterianas, como la conjuntivitis.
• Ciclo visual: la isomerización cis-trans del retinal determina su separación de la opsina y cambios
conformacionales que se transmiten a una proteína G llamada transducina, que estimula una
fosfodiesterasa, que lleva a la disminución de los niveles intracelulares de GMPc, cierre de canales
de sodio, hiperpolarización y generación del impulso nervioso responsable de la percepción de la luz
solar.

• Antioxidante: previene el
envejecimiento celular y la aparición de cáncer, ya que al ser un antioxidante natural elimina los
radicales libres y protege al ADN de acciones mutagénicas.
• Surfactante pulmonar: El control de la síntesis de surfactante pulmonar es realizado por el ácido
retinoico.
Hipovitaminosis: la carencia de vitamina A, especialmente en alcohólicos y cuadros de mala absorción,
provoca trastornos en la visión nocturna (xeroftalmía) que puede llegar a la ceguera.
La carencia de vitamina A trae aparejada diversas consecuencias:
Alteraciones oculares: Ceguera crepuscular: disminuye la agudeza visual al anochecer (nictalopía), con
sensibilidad extrema a la luz como así también resecamiento, opacidad de la córnea y úlceras
(xeroftalmia), la cual puede conducir a la ceguera.
Alteraciones óseas: Se inhibe el crecimiento. Pueden ocurrir malformaciones esqueléticas, aumenta la
probabilidad de padecer dolencias en articulaciones debido a que la carencia de vitamina A obstaculiza
la regeneración ósea.
Alteraciones cutáneas: Ocurre una hiperqueratinización, por lo que la piel se vuelve áspera, seca, con
escamas (piel de gallina, piel de sapo), el cabello se torna quebradizo y seco al igual que las uñas.
Otros: Cansancio general y pérdida de apetito, pérdida de peso, alteración de la audición, gusto y olfato,
alteraciones reproductivas.
Hipervitaminosis: La toxicidad de la vitamina A depende del exceso de retinol que no ha podido unirse
a la proteína fijadora de apo retinol (RBP).
La hipervitaminosis A se refiere a un depósito anormal en el organismo de grandes cantidades de vitamina
A (retino). Normalmente esta se da por la ingesta excesiva de suplementos vitamínicos.
Existen varios efectos adversos entre los que se destacan:

• Defectos al nacer: se da cuando el suplemento que tiene altas dosis de retinol se ingiere durante un
tiempo y especialmente durante el primer trimestre del embarazo.
• Anormalidades en el hígado;
• Densidad mineral ósea reducida;
• Desórdenes del sistema nervioso central.
Los signos y síntomas de toxicidad por exceso de vitamina A (hipervitaminosis) pueden ser: anorexia,
pérdida de peso, vómitos, náuseas, visión borrosa, irritabilidad, hepatomegalia, alopecia, jaquecas,
insomnio, debilidad, poca fuerza muscular, amenorrea (cese del periodo menstrual), hidrocefalia e
hipertensión endocraneana.
Un signo carente de peligrosidad es la hipercarotinemia. El consumo excesivo de verduras puede
producirlo. El exceso de carotenos se deposita debajo de la piel dando un color amarillento en palma de
las manos y pies (seudoictericia).
Vitamina D: La vitamina D, perteneciente al grupo de las liposolubles, es una prohormona esteroide que
interviene en la absorción de calcio y fósforo en el intestino, reabsorción en riñón, y en el depósito de los
mismos en huesos y dientes.
Existen dos vitámeros posibles:

• Vitamina D2: ergocalciferol. Es de origen vegetal; y su precursor es el ergosterol.

• Vitamina D3: colecalciferol. Es de origen animal; y su precursor es el 7-dehidrocolesterol.
Los 2 son secoesteroides derivados del ciclopentano-perhidrofenantreno. Los anillos de carbono son
abiertos por fotólisis de luz UV sin procesos enzimáticos.
Otra forma de aporte es sintetizarla a través de la exposición a la luz solar. Esta síntesis ocurre
convirtiendo un precursor, el 7-dehidrocolesterol de la piel, en vitamina D.
En lo que respecta a su conservación, es una vitamina estable, no es destruida durante la cocción y
puede ser conservada durante un largo período. Se deteriora u oxida al entrar en contacto con la luz y el
oxígeno. Se recomienda una ingesta diaria de 200 a 400 UI de vitamina D en lactantes, niños y adultos.
No se justifica aumentar el aporte en el embarazo y la lactancia.
La luz solar es una fuente importante de vitamina D dado que los rayos UV dan inicio a la síntesis de
vitamina D en la piel. Ante el estímulo de la luz solar, el 7-dihidrocolesterol se convertirá en colecalciferol
(pro-vitamina D3) y el ergosterol en ergocalciferol (pro-vitamina-D2).
El colecalciferol por ser una estructura sumamente apolar es transportado en la sangre por una -2-
globulina. Una vez que llega al hígado, se realiza su hidroxilación en el C25, y se forma el 25 OH
colecalciferol. Este volverá a la sangre en donde será tranpsortado por una -2-globulina al riñon. En los
túbulos renales, el 25-OH-colecalciferol se hidroxila en el carbono 1 en caso de hipocalcemia por una 1
alfa-hidroxilasa mitocondrial (ligada a cit P450) y se forma el 1,25 dihidroxicolecalciferol (1,25 DHCC),
metabolito activo de la vitamina D3.
El 1,25 dihidroxicolecalciferol (calcitriol) posee las siguientes acciones metabólicas: aumenta
primariamente la absorción de calcio y secundariamente de fósforo en intestino y riñón, y favorece la
actividad osteoclástica. Además, inhibe la síntesis y secreción de hormona paratiroidea (PTH); modula la
producción de linfoquinas por linfocitos T; induce diferenciación celular y apoptosis; y regula oncogenes.
Como toda vitamina liposoluble, atraviesa fácilmente la membrana citoplasmática para encontrarse con
su receptor intranuclear. La unión receptor-ligando interactúa sobre la zona sensible a la hormona; esto
hace a la activación del proceso traduccional y la producción del ARNm. Consecuentemente, se
transcribirán proteínas.
En caso de normo o hipercalcemia, el 25-OH-colecalciferol se hidroxila en el C24 por una hidroxilasa
mitocondrial (24 hidroxilasa) formándose el 24, 25 dihidroxicolecalciferol (24,25 DHCC) que es menos
activo que la vitamina D3.
En conclusión, la síntesis de vitamina D3 depende de la pigmentación de la piel, y del grado de exposición
a la luz solar.
La vitamina D se deposita en el hígado, cerebro, piel y mayormente en los huesos. Las dos vitaminas (D2
y D3) son de igual potencia y dan origen al calcitriol D2 y al calcitriol D3.
La deficiencia de vitamina D provoca raquitismo en los niños y osteomalacia en los adultos. Típicamente,
aparece retraso de crecimiento y deformidades óseas (cráneotabes, rosario raquítico, piernas en
paréntesis).
Aquellos niños que sufren de raquitismo suelen tener un creciemiento deficiente, curvatura extraña de la
columna, articulaciones engrosadas en articulaciones de codos y muñecas, rosario raquítico, piernas en
paréntesis, talones engrosados, y abdomen distentido.
La hipervitaminosis se produce cuando se administran cantidades exageradas. Aparece hipercalcemia,
pérdida de apetito, náuseas y vómitos, aumento de la diuresis, y sed.
Vitamina E: La vitamina E o tocoferol es una vitamina liposoluble, con función antioxidante, estable al
calor y al tratamiento con ácidos, que se encuentra principalmente en la fracción insaponificable de los
aceites vegetales.
Tiene un núcleo básico, el tocol, constituido por un núcleo cromano con un hidroxilo en C6 y una cadena
lateral de 16 carbonos. Esta cadena lateral está formada por la unión de tres unidades isoprenoides. La
cadena lateral hace que la vitamina E sea una vitamina fuertemente liposoluble.
Existen vitámeros de la viamina E: alfa-tocoferol, beta-tocoferol, gamma-tocoferol, y delta-tocoferol. Los
mismos varían en el número y la posición de los grupos metilo unidos al anillo bencénico.
La vitamina E no es destruida por la cocción. Su destrucción se ve favorecida ante la presencia de grasas
poliinsaturadas, la exposición a la luz, las frituras y el oxígeno.
La absorción de vitamina E en el intestino delgado se hace a partir de micelas constituidas por ácidos
biliares, ácidos grasos y monoglicéridos liberados de los lípidos de la dieta por acción de las lipasas. Se
requieren esterasas muy eficaces para el desdoblamiento hidrolítico de ésteres tocoferilos, una forma
común de vitamina E en los suplementos dietéticos.
Luego de absorbida en el intestino delgado, la vitamina E de la dieta se incorpora al quilomicrón naciente.
Este es atacado por la lipoproteínlipasa capilar, formando quilomicrones remanentes que son captados
por el hígado.
Durante la lipólisis, varias formas de vitamina E pueden transferirse a los tejidos o a HDL. La vitamina E
puede intercambiarse entre HDL y otras lipoproteínas circulantes, las que también suministran vitamina
E a tejidos periféricos.
En el hígado, la proteína de transferencia de alfa-tocoferol incorpora de manera preferencial alfa tocoferol
en VLDL nacientes. Luego de la secreción de VLDL en
plasma, la lipólisis de las VLDL por LPL o Lipasa Hepática (LH) reduce su contenido en lípidos.
Al perder triacilglicéridos, las lipoproteínas se enriquecen en alfa-tocoferol. El metabolismo de estas
lipoproteínas resulta en el suministro de alfa-tocoferol a tejidos periféricos.
La mayor parte de la vitamina E en el cuerpo, se localiza en el tejido adiposo en gotas de grasa.
En el hígado, el alfa-tocoferol es oxidado a 4-alfa, 5-epoxi y 7,8-epoxi-hidroperoxitocoferoles, los que por
hidrólisis producen las epoxi-alfa-tocoferol quinonas, las que se conjugan con ácido glucurónico y se
eliminan por bilis o por orina.
El producto primario de oxidación del alfa-tocoferol es la alfa-tocoferol quinona, que se conjuga con ácido
glucurónico y se elimina por la bilis, o por los riñones. Estos pueden descomponer la quinona en ácido
tocoferónico que se elimina por la orina.
La principal ruta de excreción de la vitamina E ingerida es la fecal, debido a su baja absorción intestinal.
También, es importante la excreción de vitamina E por la piel.
Cumple un rol importante en cuanto al mantenimiento del sistema inmune saludable, especialmente
durante el estrés oxidativo y enfermedades virales crónicas. Induce la proliferación de células de defensa
y aumenta la respuesta celular ante algún daño o infección.
Se cree que la vitamina E entre otros antioxidantes puede prevenir o retrasar la formación de cataratas.
Se necesitan aún más estudios para comprobar la participación de la vitamina E al respecto.
Evita la formación de trombos que hacen difícil la circulación en los vasos sanguíneos. Por ellos evitan o
disminuyen el riego de padecer un infarto de miocardio, angina de pecho o embolias. Previene la aparición
de calambres en las piernas en aquellas personas con mala circulación. A su vez, la vitamina E puede
prevenir o retrasar enfermedades cardíacas al limitar la oxidación del LDL colesterol.
La vitamina E ayuda a prevenir el estrés oxidativo: el oxígeno molecular puede ser dañino ya que actúa
sobre las moléculas del organismo haciéndolas muy reactivas. Cuando estas moléculas se activan
pueden dañar las estructuras celulares de su alrededor.
Las células no utilizan todo el oxígeno que reciben, sino que una pequeña porción del mismo será
convertida en formas químicas nocivas denominadas radicales libres que son muy inestables y
reaccionan con células cercanas provocándole un gran daño, alterándoles su función, envejeciéndolas y
destruyéndolas.
El daño celular es causado por un desequilibrio entre la producción de radicales libres y la capacidad del
organismo para eliminar el exceso. Su conocimiento es
la base de todas las terapias antioxidantes. Entre ellas, se incluye la ozonoterapia.
La vitamina E protege al organismo contra los marcados efectos orgánicos del envejecimiento, eliminando
radicales libres que causan la degeneración de los tejidos, como la piel y vasos sanguíneos. También,
protege contra los efectos mentales del envejecimiento como la pérdida de memoria. La vitamina E es
esencial en el mantenimiento de la integridad y estabilidad de la membrana axonal. La vitamina E es
importante en la formación de fibras elásticas y colágenas del tejido conjuntivo; promueve la cicatrización
de quemaduras; y protege contra la destrucción de la vitamina A, selenio, ácidos grasos y vitamina C.
La carencia de vitamina E puede ocurrir en individuos que tengan dificultad para absorber grasa, secretar
bilis, o que padezcan de algún desorden en el metabolismo de las grasas (enfermedad celíaca y fibrosis
quística). También se da en bebés prematuros que pesen menos de 1500 gramos, y en individuos con
anormalidades genéticas en las proteínas trasportadoras del alfa tocoferol.
La hipovitaminosis tiene las siguientes manifestaciones clínicas: retención de líquidos; anemia hemolítica;
alteraciones oculares; daño en el sistema nervioso; dificultad para mantener el equilibrio; cansancio,
apatía; incapacidad para concentrarse; alteraciones en la marcha; y respuesta inmune disminuida.
La vitamina E es considerada segura aún si las dosis son grandes. Dosis mayores a 800 UI pueden traer
consecuencias como: diarrea, dolor abdominal, fatiga, disminución de la resistencia frente a infecciones
bacterianas, dangrado (debido que la vitamina E tiene efecto anticoagulante), hipertensión arterial, y
disminución de la vitamina C en la sangre.
La vitamina K: Todos los compuestos con actividad de vitamina K contienen el núcleo 2-metil-
naftoquinona con una cadena lateral lipofílica en la posición 3. Dentro de la familia de vitamina K se
diferencian 3 tipos de compuestos:

• K1, o filoquinona: proviene de alimentos como vegetales de hojas oscuras, hígado, aceites vegetales,
cereales integrales.
• K2, o menaquinona: producida por bacterias del intestino.
• K3, o menadiona: es la única variante sintética del grupo utilizada como suplemento cuando se
presenta deficiencia de la misma.
El repollo, la coliflor y la espinaca son los vegetales más ricos en vitamina K. También, contienen
naftoquinonas: el tomate, el queso, la yema de huevo y el hígado. Por su parte, la leche materna sólo
proporciona la quinta parte del requerimiento diario de vitamina K. Se recomienda que todos los neonatos
reciban una sola dosis intramuscular de vitamina K como prevención contra la enfermedad hemorrágica.
La vitamina K2 (menaquinona) es formada por las bacterias intestinales, por lo cual el organismo humano
no tiene asegurado su aporte. No se han establecido los requerimientos diarios.
Los derivados naturales de vitamina K se absorben sólo en presencia de sales biliares y se distribuyen
en la sangre por vía linfática a través de los quilomicrones.
La vitamina K3 (menadiona) es soluble en agua y se absorbe en ausencia de sales biliares y pasa a la
vena porta. Si bien se almacena limitadamente en el hígado, su nivel cae con rapidez.
La vitamina K tiene funciones biológicas en la coagulación. La síntesis de factores de coagulación se
hace mediante la maduración postraduccional. Una carboxilasa específica transforma restos glutamato
en gamma carboxiglutamatos; esta glutamata es dependiente de Vitamina K.
La protrombina (factor II) contiene residuos glutamato que le permiten la quelación del calcio en una
interacción proteína-calcio-fosfolípido específica.
En el hígado, la vitamina K cumple un ciclo pasando de fomras inactivas a activas gracias a enzimas
como la epóxido reductasa, o una reductasa. Ambas enzimas pueden ser reprimidas
farmacológicamente.
Los factores K dependientes son:

• II protrombina.
• VII proconvertina.
• IX Componente de Tromboplastina del plasma, o Christmas.
• X Factor Stuart.
• Proteínas C, S y Z.
La activación del factor X de la coagulación sanguínea favorece la transformación de protrombina en
trombina, y esta fuerza a que el fibrinógeno soluble se haga fibrina en el coágulo. Por su parte, la heparina
funciona como un antitrombina III, es decir, se opone al factor X.
A su vez, la vitamina K participa en la síntesis de ósteocalcina y de proteínas carboxiglutamiladas de la
matriz ósea.
La vitamina K tiene dos antagonistas:

• El dicumarol es un antagonista de la vitamina K y produce hipoprotrombinemia. Por su analogía

estructural interfiere competitivamente la acción de la vitamina.
• La warfarina es una droga que inhibe los factores de coagulación dependientes de la vitamina K.
La enfermedad hemorrágica del recién nacido ocurre debido a la baja protrombinemia en el momento del
nacimiento; y que la flora intestinal empieza a desarrollarse después de iniciada la ingestión de alimentos.
La deficiencia de
vitamina K en el recién nacido provoca enfermedad hemorrágica. Esta se manifiesta con sangrado en las
heces y en la orina del bebé y también alrededor del cordón umbilical. A veces se puede presentar
hemorragia intracraneal, que se produce súbitamente provocando graves lesiones o la muerte del bebé.
Es conveniente administrar vitamina K de manera profiláctica días previos al parto, o suministrar la
vitamina al niño inmediatamente después del nacimiento.
En el adulto, la deficiencia de vitamina K puede deberse a insuficiencia hepática severa (cirrosis), o a
obstrucción de la vía biliar. Una prueba de utilidad clínica para diferenciar ambas situaciones, lo da la
administración de 1 mg de vitamina K (Konakión NR) intramuscular. Si ante la administración de 1 mg de
vitamina K (Konakión NR) intramuscular se corrige el tiempo de protrombina (Tiempo de Quick), la
deficiencia se debe a una obstrucción de la vía biliar (hígado indemne); caso contrario, a una insuficiencia
hepática severa.
Semana 30
Metabolismo del alcohol y cirrosis hepática

Las bebidas alcohólicas pueden dividirse según su graduación alcohólica en:

1. Fermentadas: 2- 15% (vinos, sidra, cerveza)
2. Destiladas: 15-50% (whisky, vodka, ginebra)
3. Esencias: 15-40% (con agregado de menta, anís, pepermint)
El etanol es una molécula pequeña, muy hidrosoluble que difunde rápidamente
a través de los poros de las membranas. La absorción se hace en:
• Estómago (20%)
• Intestino delgado (80 %)
La absorción depende de la tasa de ingestión, género, peso y porcentaje de agua
corporal, tasa de metabolismo y tiempo de vaciamiento gástrico, y alimentos
grasos acompañantes, que retrasan la absorción de este. El metabolismo
gástrico del etanol es menor en mujeres que en hombres por menor
disposición de alcohol deshidrogenasa, por ello su mayor propensión a la
embriaguez precoz.
Las enzimas involucradas en el metabolismo del etanol son:
• La alcohol deshidrogenasa
• el sistema microsomal oxidante del etanol (SMOE)
• Catalasas
El tejido donde se realiza la principal metabolización del etanol es el hígado:
• el etanol ingerido y absorbido por una alcohol deshidrogenasa se
transforma en acetaldehído con liberación de NAD reducido.
• el etanol puede ser transformado, en el REL, en acetaldehído gracias al
sistema microsomal oxidante de etanol, que utiliza NADPH + H y dos
moléculas de oxígeno.
• en los peroxisomas hepáticos el etanol a través de una catalasa se
transforma en acetaldehído y dos moléculas de agua.

Finalmente, la oxidación del acetaldehído a acetato se hace, en el hígado, por la

acetaldehído deshidrogenasa con liberación de una segunda molécula de NADH
reducido. Aquí se forma acetato, que luego se transformará por una tioquinasa
se transforma en acetil coA. Existen dos Acetaldehído deshidrogenasa en el
hígado, una mitocondrial, la más importante cuantitativamente y otra citoplasmática.

Consecuencias de su exceso: El alcohol termina formando, como ya fue

explicado, acetil CoA que es materia prima para la formación de
cuerpos cetónicos de tal manera que un abuso del alcohol puede
terminar en un cuadro de cetoacidosis. La Acetil CoA se oxida en la
mayoría de los tejidos mediante el ciclo de Krebs, mientras que en el
hígado y en el adiposo, puede ser utilizada como precursor para la
síntesis de ácidos grasos y triacilglicéridos.

El metabolismo del etanol a nivel hepático en dos pasos formando por

un lado acetaldehído y por otro acetil coa, promueve la activación de
la enzima citrato sintetasa. El citrato podrá difundir al citoplasma a través
de un mecanismo lanzadera, que es el conocido sistema de la citrato liasa,
y la acetil coA citoplasmática será utilizada como precursora para la
síntesis de ácidos grasos y triglicéridos. Por tratarse del hígado la
mayor formación de triglicéridos ira a una mayor de formación de
lipoproteínas de muy baja densidad VLDL, la acumulación de estas
puede llevar a un ácido graso.

Hipoglucemia en intoxicación alcohólica: el metabolismo del alcohol genera abundante producción

de NADH2, que deriva el metabolismo del piruvato hacia la formación de lactato por la lactato
deshidrogenasa (LDH), de tal mamera que la acumulación de lactato generara una lactoacidosis y, por
otro lado, estamos robando sustrato para la gluconeogénesis. La derivación del piruvato hacia la
formación de lactato determina una disminución en la producción de oxalacetato, esto trae aparejada
una disminución de la gluconeogénesis y por lo tanto de la glucemia (hipoglucemia).

Efectos sobre el aparato cardiovascular: el consumo de una a tres copas al día de vino tinto aumenta
los niveles de HDL2, con lo cual disminuye el riesgo de infarto agudo de miocardio; De todos modos,
no es conveniente indicar a los abstemios el consumo de etanol para prevenir infartos. El consumo de
más de 30 g de alcohol/día (más de 2 vasos de vino) se relaciona con un aumento de 1.5 a 2.3 mm.
Hg. de la presión arterial sistólica y diastólica. Esto se debería a 3 factores:
• a aumento del calcio intracelular
• aumento de la liberación de endotelinas
• menor producción de óxido nítrico.

Efecto sobre la temperatura corporal: la ingestión de alcohol provoca una sensación de calor por
vasodilatación cutánea con aumento del flujo sanguíneo cutáneo, gástrico y de la sudoración. Este
efecto es mayor cuánto más baja sea la temperatura ambiente (riesgo de hipotermia).

Efecto sobre la diuresis: el alcohol inhibe la liberación de hormona antidiurética desde la

neurohipófisis, lo que da por resultado un aumento de la diuresis. La carga volumétrica que acompaña
a la ingesta de alcohol complementa también el aumento de la diuresis.
Efecto sobre el esófago: el alcohol se relaciona con la aparición de reflujo gastroesofágico, esófago de
Barrett (metaplasia del tercio inferior del esófago); rotura traumática del mismo (esófago de Mallory-
Weiss) y cáncer.
Efecto sobre el aparato gastrointestinal: el alcohol estimula la secreción gástrica y puede tener un
efecto tóxico sobre la barrera mucosa provocando gastritis aguda y crónica. Puede aparecer diarrea
crónica por aplanamiento de las vellosidades intestinales con fisuras rectales y prurito anal asociado
a la diarrea.

Efecto sobre el sistema nervioso: provoca disminución de

liberación de neurotransmisores. Por otro lado, la mala
alimentación del paciente lleva a una carencia del complejo B que
determina una menor actividad del ciclo de Krebs y cadena
respiratoria con la consecuente menor formación de energía.
Por último, el etanol promueve la formación de falsos
neurotransmisores, el acetaldehído puede unirse con la
noradrenalina, a nivel del SNC, formando un falso
neurotransmisor que es el salsolinol. El salsolinol tiene acciones depresivas sobre el SNC,
disminuye la función cognitiva; por otro lado, tiene la capacidad de inhibir las enzimas MAO y COMT
que son las responsables de la degradación de las catecolaminas.

La carencia del complejo B puede traer graves consecuencias, ya que este es necesario para la
actividad del ciclo de Krebs, la cadena respiratoria y consecuentemente la producción de energía
por parte de la célula. Su carencia puede ser la responsable de la polineuropatía periférica, trastornos
de la sensibilidad y de la motricidad sobre todo de los miembros inferiores. Por el otro lado puede
ser responsable de lesiones más severas como son la encefalopatía de Wernicke o la demencia de
Korsakoff, que tienen que ver con la alteración del metabolismo cerebro. Es importante destacar que
tanto el retinol como el etanol compiten por el metabolismo de la alcohol deshidrogenasa.

Relación entre alcoholemia, y riesgo al conducir: los individuos que manejan presentan los siguientes
riesgos. Estos son acordes a la concentración de alcohol por litro de sangre:
• 0,15: disminución de los reflejos.
• 0,20: falsa apreciación de las distancias.
• 0,30: subestimación de la velocidad.
• 0,50: euforia, más tiempo para reaccionar con disminución de la percepción del riesgo. Límite legal.
• 0,80: perturbación del comportamiento.
• 1,20: fuerte fatiga y pérdida de la visión.
• 1,50: embriaguez notoria.

Efecto sobre la función sexual: la bebida causa casarse con la nariz pintada, dormir, y orinar. La lujuria,
la provoca y no la provoca, provoca el deseo, pero aleja la práctica.
Esto tiene que ver con que normalmente la androstenodiona se transforma en testosterona, la cual
ejerciendo un feedback negativo sobre el eje disminuye la producción de gonadotrofinas.
Secundariamente, la vía accesoria de la androstenoidona, gracias a una deshidrogenasa que consume
NADH2, forma androstenodiol.

Como el individuo toma alcohol, se forma una gran cantidad de NADH2, transformando la vía secundaria
en una primaria. Es decir, aumenta la cantidad de androstenodiol en detrimento de la testosterona.
Esto desencadena en la liberación de la producción de FSH y LH; estas son responsables del aumento
del libido sexual. Sin embargo, se ve acompañado de impotencia, y esterilidad por la falta de testosterona.

Efecto sobre el páncreas: el alcoholismo es causa muy frecuente de pancreatitis aguda y crónica,
que son cuadros caracterizados por crisis de dolor abdominal, con náuseas, vómitos, y
concentraciones elevadas de enzimas pancreáticas (amilasa, lipasa).

Efecto sobre el hígado: es sabido que el alcoholismo lleva a la cirrosis hepática, siendo esta una
enfermedad crónica -más de seis meses de evolución caracterizada por intensas áreas de necrosis;
áreas en donde el parénquima se ve reemplazado por fibras colágenas, fibrosis; y, nódulos de
regeneración hepatocitaria los cuales en su paso comprimen los sinusoides.

Las causas de la cirrosis son:

• alcoholismo crónico
• post-hepatitis virales (Virus de la Hepatitis C, y B)
• cirrosis biliar primaria y secundaria
• enfermedad de Wilson (relacionado con el metabolismo del cobre)
• hemocromatosis (relacionado con el metabolismo del hierro)
• insuficiencia cardíaca congestiva
• déficit de alfa-1-antitripsina
• criptogénicas (causa desconocida).

Fisiológicamente, el hígado tiene las siguientes funciones:

• Síntesis de proteínas plasmáticas.
• Síntesis de la bilis.
• Detoxificación de sustancias químicas.
• Regulación de la glucemia, mediante la formación de glucógeno y la gluconeogénesis.
• Función monocito-macrófago; funciones retículo-endotelial mediante las células de Von Kuffer.
• Función vascular.

La ausencia casi por completo de proteínas, vitaminas y casi todos los otros nutrimentos en bebidas
alcohólicas predispone a quienes ingieren grandes cantidades de alcohol a deficiencias de la nutrición.
La enfermedad, a través de la necrosis y fibrosis, lleva tanto a la paulatina disminución de las funciones
hepáticas como al deterioro del órgano.

• Un ejemplo de cómo se altera la producción de proteínas plasmáticas en la cirrosis se ve en la

albúmina, la cual es producida por el hígado sano. Esta es responsable del mantenimiento de la
presión oncótica dentro de los vasos sanguíneos. En la cirrosis, se llega a una hipoalbuminemia
responsable de la disminución de la presión oncótica. Consecuentemente, se produce la
extravasación de líquido con la aparición de edemas generalizados. La acumulación de líquido
en la región abdominal se denomina “ascitis”.
• La disminución de la síntesis proteica es responsable de una baja en los factores de coagulación
y, por esto, aumenta el riesgo de hemorragias.
• Los nódulos de regeneración hepatocitaria realizan la compresión de los canalículos biliares
intrahepáticos. Esto lleva a un reflejo de la bilirrubina conjugada hacia la sangre, generándose
una hiperbilirrubinemia. Si esta supera los 2 mg/d, aparece la ictericia; esta se caracteriza por
coloración amarillenta de mucosas y piel, y aparece precozmente en el velo del paladar. Los tintes
van desde el amarillo hasta los más verdosos (casos graves).
La bilirrubina conjugada es liposoluble y, por eso, filtrará a través del riñón y aparecerá en la
orina dándole una coloración tipo caoba. Esto se conoce como coluria, presencia patológica de
pigmentos biliares en orina como consecuencia del reflujo de bilirrubina conjugada en la sangre. A
su vez, la ausencia de la bilirrubina conjugada en el intestino delgado provoca hipocolia en la materia
fecal.
• Las alteraciones metabólicas dan hipreamonimenia, la cual trae aparejados casos de encefalopatía
hepática -explicada al final-, y aliento amoniacal/hepático.
• Incapacidad de realizar Glucógenogenesis, y de la gluconeogénesis, por lo tanto, es más
propenso a los cuadros hipoglucemiantes cuyas manifestaciones clínicas son: palidez, debilidad,
cansancio, temblor, sudor, visión borrosa, hambre, taquicardia, y confusión.
• La falla en la detoxificación de los estrógenos suprarrenales determina la aparición de un híper-
estrogenismo. Esto lleva en hombres a la ginecomastia bilateral, vello pubiano triangular,
 pérdida del vello atrofia testicular, y vasodilatación cutánea la cual da “palmas hepáticas”. Estas
manifestaciones en conjunto se conocen como Hábito de Chvostek.
• Hipertensión portal, la cual se traduce en un aumento del grado de ascitis -por aumento de la
presión hidrostática; genera circulación venosa colateral a nivel de la pared antero-lateral
abdominal; aparecen las várices esofágicas en el techo gástrico; y hay hiperfunción del bazo,
hiperesplenismo, produciendo anemia, leucopenia, y plaquetopenia.
• Los nódulos necróticos hacen a la liberación de transaminasas a la sangre. Por lo tanto, se dará
una hipertransaminemia.
En conclusión, la cirrosis hepática produce sus manifestaciones clínicas producto de la alteración
bioquímica del hígado. Se da una disminución de proteínas.

Las alteraciones de laboratorio más significativas en un paciente con cirrosis son:

• Anemia macrocítica causada por la mala alimentación, no hay ácido fólico ni Vit B12. También se
ve desnutrición secundaria.
• Leucocitosis neutrofílica con glóbulos blancos hipersegmentados, y macro plaquetas. Por
ausencia de ácido fólico, y Vit B12.
• Eritrosedimentación baja producto de la baja producción de fibrinógeno.
• Hipoglucemia.
• Disminución de la síntesis de urea, da hiperamonemia.
• Hiperbilirrubinemia total (conjugada).
• Aumento de transaminasas séricas (GOAT-GPT) y enzimas de colestasis.
• Hipoproteinemia con hipoalbuminemia e hipergamma policlonal (fusión beta-gamma).
• Tiempo de Quick prolongado.

La encefalopatía hepática, o “coma hepático” se define como el conjunto de alteraciones

neuropsiquiátricas que aparecen en el daño hepático severo, y que van desde la desorientación
temporo-espacial hasta el coma propiamente dicho.
- Los factores precipitantes son: dieta hiperproteica; constipación; estrés (infección, cirugía, o
traumatismo) con mayor liberación de glucocorticoides los cuales causan mayor catabolismo proteico
muscular y mayor movilización de aminoácidos; uso intempestivo de diuréticos; y ruptura de várices
esofágicas provocadas por hipertensión portal.
El cuadro se produce porque la hiperamonemia produce un daño de la barrera hemo-encefálica. Esto
permite la acumulación de falsos neurotransmisores que alteran la conductibilidad nerviosa.
La hiperamoninemia es el aumento de la concentración de amoníaco en sangre. Se puede dar en
defectos del ciclo de la urea, y en insuficiencia hepática grave. A pH fisiológico, predomina el ión
amonio NH4+ por sobre el amoníaco NH3 en una relación de 100 a 1. El aumento en el cerebro de más
de 0,5mM da síntomas y más de 1mM genera convulsiones y comas que pueden llevar a la muerte.
El amonio en el cerebro se une al alfa-ceto-glutarato, y esto resulta en la formación de l-glutamato y l-
glutamina. Ambos aminoácidos son neurotransmisores depresores del sistema nervioso central y, por
ende, su acumulación provoca la disminución de la conductibilidad nerviosa, agravando el cuadro
de la encefalopatía.
Por otro lado, es importante destacar que el L-glutamato se puede decarboxilar por la L-glutamato
descarboxilasa, y formar el ácido g-aminobutírico (GABA). Este interactúa sobre un receptor con tres
porciones: una proción es receptora de benzodiasepinas (BZD); una es receptora de hormonas
esteroides; y la última
es receptora de GABA.
La unión de GABA al receptor abre canales que permiten la entrada de cloruros. Esto resulta en una
hiperpolarización de la membrana, y se forman potenciales inhibitorios postsinápticos.
Existe un producto llamado flumazenil que puede actuar como un inhibidor competitivo de GABA por el
receptor. Lo que sucede, es que desplaza a GABA lo cual provoca que no entren cloruros y, por ende, no
se crean los potenciales inhibitorios. De hecho, los pacientes con encefalia hepática pueden ser
despertados con la administración de esta droga.
Finalmente, la hiperamonemia favorece la síntesis, y liberación de glucagón.
Este es glucogenolítico y gluconeogenético; aumenta la glucemia en sangre. Se produce una insulemia.
Como la insulina tiene dentro de sus acciones la captación de aminoácidos ramificados por el músculo
esquelético, en sangre habrá aminoácidos aromáticos circulando. Estos serán utilizados para la formación
de falsos neurotransmisores. Por ejemplo, a través del triptofano se forma serotonina; a partir del histidina,
histamina; a partir de la tirosina, tiramira.

Semana 31: Orina

¿Qué es la orina?: La orina es un ultrafiltrado del plasma a través de la cual el riñón excreta desechos
tóxicos generados por el metabolismo celular.

COMPONENTES QUÍMICOS:
• Agua
• Compuestos Orgánicos Nitrogenados Urea, ácido úrico, creatinina, hipurato No Nitrogenados
Oxalatos, fenoles, glucurónico
• Compuestos Inorgánicos Cl, S, Mg, P, Na, K, Ca, Fe

Importancia médica de un examen completo de orina

• Es un indicador muy útil de función renal.
• Forma parte de los exámenes de rutina.
• Debe ser interpretado en el contexto del examen general del paciente, de los análisis de sangre y de
otros exámenes complementarios.

¿A quiénes se les debe solicitar imprescindiblemente un examen completo de orina? Si bien el

análisis de orina es un método rutinario, los resultados del mismo son importantes en el manejo de
determinadas situaciones.

Ejemplo:
- Estudio de pacientes de más de 60 años, en busca de bacteriurias asintomáticas
- Pacientes diabéticos de cualquier edad.
- Mujeres embarazadas.
- Adolescentes con sintomatología urinaria baja.
- Pacientes con cólicos renales a repetición.
- Pacientes que reciben fármacos potencialmente nefrotóxicos.
- Hipertensos de larga evolución.
- Evaluación de cualquier cuadro de dolor abdominal agudo.
¿Cuál es la técnica correcta de recolección de la orina? Se prefiere trabajar con orina fresca (recién
emitida), por lo que se aconseja la recolección del chorro medio de la primera emisión matutina. Es
preferible su recolección en un frasco de vidrio (NO BIODEGRADABLE) que esté seco, limpio y exento
de impurezas (mayonesa, mermelada, etc.).

¿Cuál es la técnica correcta de recolección de la orina? Si se debe realizar un viaje largo hasta el
laboratorio, la muestra se puede conservar en un recipiente de telgopor, herméticamente cerrado,
conteniendo hielo. La orina a temperatura ambiente es un caldo de cultivo de gérmenes que pueden
afectar el estudio de la muestra.

¿Cómo se procesa la muestra?

• En el laboratorio de análisis clínicos, se realiza el examen físico-químico de la muestra, se vierte la
misma en un tubo de ensayo y se centrifuga.
• El sobrenadante se descarta y con una varilla de vidrio, se realiza un extendido de la muestra en un
portaobjeto y se coloca un cubreobjetos y se lleva al microscopio óptico.
• Mediante la inspección ocular y el análisis a través de tirillas reactivas se puede determinar las
características físicas y químicas de la muestra.
• Sin embargo, mediante métodos automatizados de procesamiento de dichas tiras reactivas puede
minimizarse la variabilidad subjetiva de cada observador y mejorarse la precisión de los resultados.
• Mediante centrifugación y estudio por extendido de una muestra de sobrenadante, puede analizarse
el sedimento urinario.

¿Cuáles son las características físicas de la orina y sus posibles variaciones normales y
patológicas?
1. COLOR: Amarillo ámbar (urocromos). Modificable por alimentos y medicamentos (remolacha,
vitaminas, antibióticos):
• Rojiza: hemo, porfirinas, mioglobina
• Color té: urobilinógeno.
• Caoba: pigmentos biliares (coluria)
• Negra: alcaptonuria.
2. OLOR “Sui generis”
• Modificable por alimentos y medicamentos (espárragos; antibióticos)
• Amoniacal: infección urinaria.
• Dulce: cetonuria (ayuno prolongado, diabetes mellitus).
3. ASPECTO
• Claro y límpido
• Enturbiamiento: por precipitación de cristales.
• Turbia: presencia de proteínas o elementos figurados en alta cantidad.
4. DENSIDAD 1,015-1,025 g/ml Depende del grado de concentración o dilución urinaria. EVALÚA
FUNCIÓN RENAL GLOBAL
• BAJA: diabetes insípida e insuficiencia renal crónica.
• ALTA: deshidratación, diabetes mellitus, contraste radiológico.
5. REACCIÓN (pH) El pH normal es entre 5 y 6. Se puede modificar por:
• Dieta: Vegetales, lácteos aumentan el pH.
• Carnes y cítricos disminuyen el pH. Medicamentos: antiácidos.
• Enfermedades: pH bajo: acidosis metabólicas. pH alto: alcalosis metabólicas e infecciones
urinarias.
6. ESPUMA
• Normal: Blanca y poco persistente
• Variantes patológicas
o Blanca y persistente --- PROTEINURIA
 o Verdosa y persistente ---ICTERICIA OBSTRUCTIVA

¿Cuáles son las características químicas de la orina? Investigar presencia de: Proteínas, Hemo,
Glucosa, Cuerpos cetónicos, Pigmentos biliares, Urobilinógeno

La proteinuria fisiológica no debe superar los 150 mg/día para un sujeto de 1.70 m y filtrado glomerular
normal (120ml/min). Este valor no es detectable por las tirillas reactivas que se positivizan a partir de los
550 mg de proteínas en orina.
La microalbuminuria es el rango de proteinuria que hay entre 150 mg/l (lo fisiológico) y 550 mg/l que es
la cantidad mínima detectable por las tirillas reactivas. La presencia de microalbuminuria es
patológica e indica lesión renal precoz (diabéticos e hipertensos).

¿Por qué puede ser positiva la reacción para hemo en orina?

• Glóbulos rojos (hematuria)

• Hemoglobina (hemólisis)
• Mioglobina (traumatismos)
Normalmente, no debe haber glucosa en la orina. Aparece al superarse el umbral renal para la glucosa
que es variable para cada sujeto, pero ronda los 180 mg/dl. Su presencia es siempre patológica y es
manifestación de diabetes mellitus.
La presencia de cuerpos cetónicos en la orina (cetonuria) puede indicar: Ayuno prolongado, Dieta
hiperlipídica, Diabetes mellitus.
La presencia de pigmentos biliares en la orina es patológica y se denomina COLURIA Indica una
obstrucción de la vía biliar, intra o extrahepática (hepatitis, cálculos, cáncer de páncreas o de la vía
biliar) Característicamente, la orina adquiere un color caoba
La eliminación de urobilinógeno por la orina (urobilinuria) es normal. Puede estar aumentada en las
hemólisis (la orina adquiere un color té) o disminuida en las ictericias obstructivas.
SEDIMENTO URINARIO NORMAL

• Células (urotelio; glóbulos rojos y blancos)

• Cristales:
o Orinas ácidas: oxalatos; ácido úrico
o Orinas alcalinas: fosfatos amorfos, amónico-magnésicos y de calcio. Cilindros hialinos en
escasa cantidad.
Cilindros leucocitarios: INFECCION RENAL