UNIDAD III

COMPUESTOS HETEROCICLICOS

3.1 Nomenclatura: Compuestos Heterocíclicos

Los Compuestos heterocíclicos son compuestos orgánicos cíclicos en los que al

menos uno de los componentes del ciclo es de un elemento diferente al carbono.
Los átomos distintos de carbono presentes en el ciclo se denominan heteroátomos,
siendo más comunes los heteroátomos de nitrógeno, oxígeno y azufre.

Para dar nombre al compuesto heterocíclico se sigue el siguiente

esquema: sustituyentes + prefijo + fusión + base. Si una posición de la fusión está
ocupada por un heteroátomo, el nombre de los anillos se escoge de tal forma que
cada uno contenga al heteroátomo.

Son, como su nombre indica, estructuras cerradas en las que por lo menos algunode
los eslabones es un heteroátomo, pueden contener o no sustituyentes de cualquier
tipo, así como instauraciones. Podrán estar formados por uno o más ciclos unidos
entre sí por uno, dos o más eslabones, no es preciso que todos contengan
heteroátomos, con que los contenga uno solamente, el compuesto será Heterociclo.
3.2 Aminas heterocíclicas pentagonales y hexagonales

Los azoles son compuestos orgánicos cíclicos de cinco miembros que presentan
uno o más átomos en el anillo distintos del carbono, siendo como mínimo uno de
los heteroátomos nitrógeno. Este es el grupo de heterociclos aromáticos más
grande y diverso. Se derivan del furano, tiofeno y pirrol, por reemplazo de uno o
más grupos CH por nitrógenos con hibridación sp2.

Los azoles son compuestos orgánicos cíclicos de cinco miembros que presentan
uno o más átomos en el anillo distintos del carbono, siendo como mínimo uno de
los heteroátomos nitrógeno. Este es el grupo de heterociclos aromáticos más
grande y diverso. Se derivan del furano, tiofeno y pirrol, por reemplazo de uno o
más grupos CH por nitrógenos cque da lugar a la gran diversidad estructural de este
grupo de heterociclos. Los nombres preferidos para estos heterociclos terminan
en azol y, por lo que se denominan azoles. La variación en el número y posiciones
de los átomos de nitrógeno es lo que da lugar a la gran diversidad estructural de
este grupo de heterociclos. Los nombres preferidos para estos heterociclos
terminan en azol y, por lo que se denominan azoles.

Cuando la sustitución de un CH por un nitrógeno se efectúa en la posición C3 las

estructuras (oxazol, tiazol e imidazol).

Las aminas heterocíclicas son compuestos químicos que contienen al menos un

anillo heterocíclico, que por definición tiene átomos de al menos dos elementos
diferentes, así como al menos un grupo amina (que contiene nitrógeno). Las
funciones biológicas de las aminas heterocíclicas varían,
incluyendo vitaminas y carcinógenos. Las aminas heterocíclicas cancerígenas son
creadas por la alta temperatura de cocción de la carne, por ejemplo.1 Si uno o más
átomos de nitrógeno son miembros de una estructura orgánica cíclica,
la molécula se clasifica como una amina heterocíclica. Estas son componentes de
una gran variedad de compuestos biológicamente importantes.
Un compuesto químico cíclico se compone de átomos elementales unidos en forma
de anillo. La mayoría de los compuestos cíclicos son orgánicos y contienen carbono.
El anillo de un compuesto heterocíclico está compuesto por dos o más elementos
diferentes. Las aminas son compuestos orgánicos complejos derivados de la
estructura básica del amoníaco, que son tres átomos de hidrógeno unidos a un
nitrógeno. Cuando estos dos tipos de compuestos se unen, las sustancias
resultantes se denominan colectivamente aminas heterocíclicas.

El carbono se une en una estructura anular, generalmente en configuraciones de

cinco o seis átomos, lo que aumenta la versatilidad del elemento. Además, el anillo
permanece estable cuando cualquiera de los átomos de carbono es reemplazado
por otro elemento. Las combinaciones comunes incluyen azufre, oxígeno y
nitrógeno. Estas sustituciones en un anillo se denominan heteroátomos. Un
compuesto heterocíclico puede ser inorgánico, pero la mayoría contiene al menos
un átomo de carbono.

3.2.1 Piridina, Pirrol y derivados

La piridina (fórmula molecular C5H5N, masa molecular: 79,10) es

un líquido incoloro de olor desagradable, similar al pescado en mal estado.
Pertenece a la familia de los compuestos heterocíclicos aromáticos , y está
estructuralmente relacionada con el benceno, siendo la única diferencia entre ellos
el reemplazo de un grupo CH del anillo bencénico por un átomo de nitrógeno.

Los pirroles son compuestos aromáticos heterocíclicos de 5 miembros con un átomo

de nitrógeno y 4 carbonos en un anillo pentagonal. A parte de su interés como
sistema aromático, el pirrol es importante, desde el punto de vista biológico debido
a que su estructura forma parte del grupo hemo, la clorofila y otros productos
naturales relacionados con la vitamina B12 y los pigmentos biliares.

Entre los pirroles reducidos, el compuesto natural más relevante es el

aminoácido prolina.
3.2.2 Reacciones de Sustitución Electrofilica y Nucleofilica

En las reacciones de sustitución electrófila, un electrófilo (un ion positivo o un

extremo parcialmente positivo de una molécula polar) ataca el centro electrófilo de
una molécula, mientras que, en la reacción de sustitución nucleófila,
un nucleófilo (especie molecular rica en electrones) ataca el centro nucleófilo de
una molécula para eliminar el grupo saliente.

Las reacciones de sustitución nucleofílica implican el ataque de un nucleófilo, un

donante de pares de electrones. Por el contrario, en las reacciones de sustitución
electrofílica interviene un electrófilo, un aceptor de pares de electrones.

El reactivo CH 3 Br es un haluro de alquilo. El enlace C-X (X: F, Cl y Br) en haluro

de alquilo es polar porque el halógeno es más electronegativo que el carbono, y
como resultado el carbono tiene una carga positiva parcial y el halógeno tiene una
carga negativa parcial.

Debido a la carga positiva parcial sobre el carbono, el átomo de carbono en el enlace

C-X es deficiente en electrones, y va a buscar reactivo rico en electrones con el que
conectarse. Tal especie deficiente en electrones se llama electrófilo (phile es el
sufijo griego significa “amor”), significa la especie que ama los electrones. Las
especies deficientes en electrones suelen ser electrófilos. Otros ejemplos de
electrófilos incluyen iones con carga positiva y átomo con octeto incompleto, por
ejemplo: H +, CH 3 +, BH 3, BeF 2, AlCl 3.

Para CH 3 Br en esta reacción, es el átomo de carbono el que actúa como

electrófilo, y el carbono puede denominarse como carbono electrófilo.

El compuesto CH 3 Br que se somete a la sustitución generalmente se puede llamar

el sustrato. Nucleófilo
El hidróxido, OH —, es otro reactivo en la reacción anterior. Se muestra claramente
con la estructura Lewis del OH —que el átomo de oxígeno tiene tres electrones de
pares solitarios y está cargado negativamente, por lo que es una especie rica en
electrones con alta densidad de electrones.

Una especie rica en electrones se llama nucleófila (el “núcleo” proviene del núcleo,
eso significa carga positiva), es decir, el reactivo que busca especies cargadas
positivamente o pobres en electrones con las que reaccionar. OH — es el nucleófilo
para la reacción anterior. Generalmente, cualquier especie con el par de electrones
disponible para compartir podría ser nucleófila. Los nucleófilos pueden estar
cargados negativamente (Nu: —), o neutros (Nu:), por ejemplo: OR —, H 2 O, ROH,
NH 3, RNH 2, RCOO — son todos nucleófilos posibles.

Basado en la comprensión de los conceptos de electrófilo y nucleófilo,

¡probablemente te das cuenta de que un nucleófilo podría reaccionar con un
electrófilo! Sí, esa es la regla muy importante y fundamental para la reacción
orgánica: cuando los nucleófilos ricos en electrones se encuentran con
electrófilo deficiente en electrones, se produciría una reacción orgánica.

3.3 Heterocíclicos con S y O

Los heterociclos que poseen más de un heteroátomo del mismo elemento se

nombran mediante las siguientes reglas:

 La multiplicidad se indica utilizando los prefijos di, tri, tetra, etc.10

 Se numeran las posiciones relativas de los heteroátomos en forma tal que los
heteroátomos queden con la menor numeración posible.10
 

1,4-dioxina

1,2,4-triazina
1,2,5-tritiepano

Cuando en un compuesto cíclico determinado se reemplaza un CH2 por O o por S,

o un CH por N, se puede usar el nombre del hidrocarburo cíclico empleando un
prefijo "de reemplazo" según sea el tipo de heteroátomo presente en el anillo: oxa
para O, tia para S, y aza para N.

Oxa para el O

Tia para el S

Aza para el N

Se muestran algunos ejemplos de la nomenclatura de reemplazo.

Cuando dos o más heteroátomos de un mismo elemento están presentes en el
heterociclo, es necesario indicarlos mediante la adición de un prefijo apropiado (di,
tri, tetra, etc.), seguido del prefijo correspondiente a dicha entidad. La numeración
del anillo se inicia con uno de los heteroátomos y prosigue de tal forma que a los
otros les corresponda la menor numeración posible.

En caso de que el heterociclo contenga diferentes heteroátomos, se asigna el

localizador 1 al heteroátomo de mayor prioridad. El orden de prioridades se
establece teniendo en cuenta el número de grupo al cual pertenece el heteroátomo.
Y si pertenecen al mismo grupo, tendrá prioridad el de menor número atómico. Por
ejemplo, si el heterociclo contiene N y O, tendrá prioridad el O por pertenecer al
grupo VI (N pertenece al grupo V); en cambio, si el heterociclo contiene O y S,
ambos del grupo VI, tendrá prioridad el O por ser el de menor número atómico.

3.3.1 Tiazol, furano y derivados

El tiazol, o 1,3-tiazol, es un compuesto heterocíclico que

contiene azufre y nitrógeno; el término "tiazol" también se refiere a una gran familia
de derivados. El tiazol es un líquido de color amarillo pálido con un olor similar a
la piridina y tiene por fórmula molecular C3H3NS.3 El anillo de tiazol destaca por ser
un componente de la vitamina tiamina (B1).

Los tiazoles son miembros del grupo de heterociclos llamado azoles, que
incluyen imidazoles y oxazoles. El tiazol también puede ser considerado como
un grupo funcional. Los oxazoles son compuestos relacionados, se pueden
considerar como tales sustituyendo el azufre por oxígeno. Los tiazoles también son
estructuralmente similares a los imidazoles, con el azufre de tiazol sustituido por
nitrógeno, pero no son tan parecidos como en el anterior caso.

El anillo de tiazol es plano, ya que los tiazoles son compuestos aromáticos, y se

caracterizan por una deslocalización de electrones pi más grande que los oxazoles
correspondientes. Por esto tienen por lo tanto una mayor aromaticidad. Esta
aromaticidad se evidencia por el desplazamiento químico de los protones del anillo
en la espectroscopia de RMN de protón (entre 7,27 y 8,77 ppm), lo que indica
claramente una corriente de anillo diamagnético fuerte. La densidad de electrones
pi calculado marca C5 como el sitio principal para la sustitución electrófila, y C2
como el sitio para la sustitución nucleófila.

El furano es un compuesto orgánico heterocíclico aromático de cinco miembros,

que incluye un átomo de oxígeno. Es un líquido claro, incoloro, altamente inflamable
y muy volátil, con un punto de ebullición cercano al de la temperatura ambiente.
Es tóxico y puede ser carcinógeno.

Los derivados furánicos son compuestos que presentan gran interés en la industría
química moderna, ya que poseen un conjunto de propiedades bioactivas que
posibilitan su uso como funguicidas, bactericidas, agentes farmacológicos y
anticorro- sivos que hacen muy variada su aplicación en la agricultura.

3.4 Sistemas condensados

La fototransposicion de fries de los tiosalicilatos de p-metoxifenilo y p-metilfenilo, es

poco eficiente y va acompañada de dimerizacion de los productos a los
correspondientes disulfuros. Los derivados s-acetilados dan la reacción con bajos
rendimientos, ocurriendo secundariamente una desacetilacion parcial en el azufre,
que afecta tanto a los esteres de partida como a las benzofenonas obtenidas por
irradiacion. la fototransposicion de fries de los 2- (etoxicarboniltio) benzoatos de p-
metoxifenilo y de p-metilfenilo, transcurre con rendimientos aceptables y da lugar a
las correspondientes benzofenonas 2,2 -disustituidas como unicos productos. la
fototransposicion de los antranilatos analogos es poco eficaz, aunque mejora
notablemente por acetilacion del grupo amino.

Las benzofenonas 2,2 -disustituidas obtenidas por irradiacion de derivados de los

acidos tiosalicilico y antranilico son precursores sinteticos de diversos sistemas
heterociclicos condensados. Dependiendo de la estructura de las benzofenonas y
de las condiciones de ciclacion se obtienen selectivamente xantonas, tioxantonas,
cumarinas o quinolonas.

Existe un paralelismo entre el comportamiento fotoquimico de los derivados de los

acidos tiosalicilico y antranilico estudiados, y su fragmentacion en espectrometria
de masas. en particular, la fotoestabilidad relativa de los enlaces carbonilo-oxigeno
y carbonilo-heteroatomo (s o n) se correlaciona satisfactoriamente con la intensidad
de los iones que provienen de la fragmentacion de dichos enlaces con
espectrometria de masas.

3.5 Síntesis y reacciones

La química fina tradicionalmente ha empleado “tecnologías estequiométricas”, las

cuales involucran la generación de cantidades enormes de residuos inorgánicos.
Dada la necesidad de minimizar el uso de tecnologías contaminantes, hoy en día
se hace uso de una serie de estrategias que intentan reducir el impacto ambiental.
Una de las propuestas incluye la utilización de las llamadas “reacciones
multicomponente” (MCRs), las cuales son reacciones convergentes en las que tres
o más materiales de partida reaccionan para formar un producto, donde
básicamente todos o la mayoría de los átomos contribuyen al nuevo producto
formado.Por otra parte, también se ha logrado minimizar la generación de residuos
al incluir el uso de materiales catalíticos reciclables y reutilizables, capaces de
sustituir los ácidos minerales empleados comúnmente en cantidades
estequiométricas. En este sentido, los heteropolicompuestos resultan ser
catalizadores atractivos, ya que cumplen con las condiciones anteriores, y que una
misma estructura posee multifuncionalidad intrínseca: son ácidos fuertes y pueden
tener alta capacidad oxidante. Es posible realizar el diseño del catalizador a escala
atómica/molecular, basándose en las propiedades acídicas y redox buscadas, por
medio de una selección adecuada de los constituyentes.En este trabajo se
presentan diversos avances recientes que involucran el uso de reacciones
multicomponente en la síntesis de compuestos orgánicos, empleando catálisis por
heteropolicompuestos. Los heterociclos preparados corresponden a las familias de
1,4-dihidropiridinas, dihidropirimidinonas, imidazoles, quinazolinonas, xantenonas y
piridinas.

3.5.1 Quinolina

La síntesis de quinolinas de Skraup es una reacción química empleada para

sintetizar quinolinas. Fue descrita por el químico checo Zdenko Hans Skraup (1850-
1910). En la primera reacción, se calentó anilina con ácido sulfúrico, glicerol, y
un agente oxidante, como nitrobenceno.

En este ejemplo, el nitrobenceno sirve como disolvente y agente oxidante. La

reacción, que de otro modo tiende a ser violenta, normalmente se realiza en
presencia de sulfato ferroso. El ácido arsénico puede ser empleado en lugar de
nitrobenceno, ya que la reacción es menos violenta.

3.5.2 Isoquinolina

La síntesis de Pomeranz-Fritsch prepara isoquinolinas por reacción de

benzaldehídos con a-aminoaldehídos protegidos en forma de acetales. En una
primera etapa se forma la imina por reacción entre el benzaldehído y la amina. En
un segundo paso se rompe el acetal con sulfúrico acuoso, dejando libre el aldehído
que cicla por ataque del benceno.
3.6 Alcaloides:

Un alcaloide es un compuesto orgánico de tipo nitrogenado que producen ciertas

plantas. Dichos compuestos generan efectos fisiológicos de distintas clases, que

constituyen la base de drogas como la cocaína y la morfina.

Los alcaloides son metabolitos secundarios de vegetales que se sintetizan

mediante aminoácidos. Un alcaloide, por lo tanto, es un compuesto químico que

cuenta con nitrógeno que proviene del proceso metabólico de un aminoácido.

Cuando su origen es otro, se habla de pseudoalcaloides.

3.6.1 Pirrolidinicos

En los últimos años se ha incrementado de forma notable el número de alertas

alimentarias relativas a la presencia de alcaloides pirrolizidínicos (PA, por sus siglas
en inglés) en alimentos destinados a consumo humano. La más sonada en España
fue la que se produjo en febrero de 2020, que supuso la retirada de varios lotes de
orégano seco del mercado comercializados por una conocida cadena de
supermercados debido a su elevado contenido en estos alcaloides.

Estas sustancias son toxinas naturales producidas por el metabolismo secundario

de algunas plantas como mecanismo de defensa frente a herbívoros e insectos.
Aproximadamente 6.000 especies de plantas en todo el mundo pueden contener
alcaloides pirrolizidínicos, lo que constituye el 3 % de todas las plantas con flores.

3.6.2 Piridinicos

Piridínicos, son químicamente similares a los piperidínicos, excepto que su núcleo

se encuentra insaturado. Son piridínicos la nicotina y la anabasina del tabaco.

Como en el caso de la piridina, el par de electrones del nitrógeno, no interviene en

la aromatización y por tanto estas sustancias experimentan con facilidad
cuaternización y conversión en N-óxidos.
3.6.3 Quinoleinicos e isoquinoleicos

Los compuestos quinolínicos tanto naturales como sintéticos son de gran interés
debido a su amplio rango de actividades biológicas, así como al estudio de su modo
de acción, además de las diversas estrategias de síntesis utilizadas en su
preparación. Se discuten las propiedades químicas y biológicas de cuatro alcaloides
muy famosos (quinina, estreptonigrina, criptolepina y camptotecina) que contienen
el sistema quinolínico como su base molecular, por otra parte, se realiza un pequeño
estudio de algunos de los métodos sintéticos de obtención de estos compuestos en
el laboratorio.

Son los productos de la fusión de un anillo bencénico y un núcleo de piridina.

Las dos sustancias se obtienen del alquitrán de la hulla. Estos heterociclos

débilmente básicos se asemejan a la piridina en su estabilidad frente a los ataques
químicos. Pero existen algunas diferencias fundamentales en su reactividad.

Tanto la quinolina como la isoquinolina se pueden considerar como sistemas de

10 electrones π aromáticos y deslocalizados. Además, las observaciones
experimentales, efectuadas en reacciones de oxidación, sugieren que estas
moléculas se asemejan al naftaleno porque el carácter del doble enlace es mas
fuerte en las posiciones 1,2-, 3,4- 5,6- y 7,8-, que en los restantes.

La mayor densidad electrónica en estas posiciones ejerce considerablemente

influencia, no solamente en sus reacciones sino, también, en la reactividad de los
sustituyentes unidos en varias posiciones del anillo.

La quinolina es un líquido estable de punto de ebullición 237 ºC que se emplea con

frecuencia en el laboratorio como disolvente básico de alto punto de ebullición.

La isoquinolina tiene un punto de fusión de 26.5 ºC en estado puro y un punto de

ebullición de 243 ºC.
Ambos sistemas anulares se encuentran en la naturaleza. Por ejemplo, en el
alcaloide quinina que se usa contra la malaria. El esqueleto de quinolina se ha
empleado como base para el diseño de muchos compuestos sintéticos contra la
malaria.

3.6.4. Indolicos.
El indol es un compuesto orgánico heterocíclico, con estructura bicíclica que
consiste en un anillo de seis miembros (benceno) unido a otro de cinco miembros
(pirrol). La participación de un par aislado de electrones de nitrógeno en anillo
aromático refieren a que el indol no es una base y no representa
una amina simple.Es sólido a temperatura ambiente.

Puede producirse mediante bacterias como producto de la degradación

del aminoácido triptófano, así como su derivado, el escatol. Esto ocurre en forma
natural en las heces humanas, presentando el indol un intenso olor fecal. Sin
embargo, a muy bajas concentraciones, su aroma es floral1 y constituye varias
esencias florales y perfumes. También está presente en el alquitrán de hulla.

La estructura del indol puede hallarse en muchos productos naturales, como

el triptófano y las proteínas que lo contienen, en los alcaloides, tales como
la triptamina, la serotonina y la glucobrasicina. Diversos pigmentos, por ejemplo
el índigo y la púrpura de Tiro, son dímeros del indol. Otros compuestos del indol
incluyen las hormonas de los vegetales denominadas auxinas, un medicamento
antiinflamatorio como la indometacina y el betabloqueante pindolol.
El dopacromo es un indol saturado, precursor de las melaninas (Eumelaninas) y
las betacianinas.

3.7 Vinculación: Importancia en Hemoglobina, Citocromos, Clorofila y Ácidos

Nucleicos.

Hemoglobina, el desplazamiento de la curva (efecto Haldane) favorece la fijación

de CO 2 en los tejidos y su liberación en los pulmones. La Hb además de
transportar O 2 y CO 2, juega también un papel fundamental en la regulación del
pH sanguíneo. Esto se realiza por medio de dos mecanismos.
Los citocromos son proteínas que desempeñan una función vital en el transporte
de energía química y catalizador de reacciones redox en todas las células vivas.
Las células animales obtienen la energía de los alimentos mediante un proceso
llamado respiración aeróbica; las plantas capturan la energía de la luz solar por
medio de la fotosíntesis. Los citocromos intervienen en los dos procesos.

Se trata de metaloporfirinas (proteínas que tienen un anillo compuesto de 4 pirroles,

llamado porfirina, que encierra un átomo metálico por enlaces coordinados), del
tipo hemo, es decir, es el hierro, cuyo estado de oxidación varía de +3 a +2, el que
forma parte del anillo. El átomo metálico es el que da al citocromo el color oscuro
característico. Hay tres grandes tipos de citocromos llamados a, b y c, clasificados
en función del espectro de absorción y del tipo de grupo hemo.

 Citocromo b, contienen hierro-protoporfirina IX (existen 15 clases de porfirinas

aunque solo la IX aparece en la naturaleza), conocida como hemo B.
 Citocromo c, contienen el grupo hemo C, que a diferencia de los otros hemos se
une directamente ( y no por enlaces coordinados) a la proteína, concretamente
a través de dos cisteínas que forman sendos enlaces tiol.
 Citocromo a, contienen hemo A que es una forma modificada de la protoporfirina
IX. Es importante mencionar que los citocromos a de la cadena de transporte
están asociados a átomos de cobre, que serán oxidados o reducidos por los
átomos de hierro de las porfirinas, pero nunca el cobre formará parte de los
grupos hemo.

Los citocromos están incorporados en la membrana celular de las bacterias y en

las membranas internas de las mitocondrias (orgánulos presentes en las células
animales y vegetales) y de los cloroplastos (que solo se encuentran en las células
vegetales). Durante la respiración y la fotosíntesis, las moléculas de citocromo
aceptan y liberan alternativamente electrones, que pasan a otro citocromo en una
cadena de reacciones químicas llamada transferencia de electrones, que funciona
con liberación de energía. Esta energía se almacena en forma de trifosfato de
adenosina (ATP). Cuando la célula necesita energía, la toma de sus reservas de
ATP.
Clorofila, la gran número de productos naturales de importancia fundamental para
los seres vivos poseen estructuras heterocíclicas, entre los que destacan tres
aminoácidos esenciales, histidina, prolina y triptófano, las bases púricas y
pirimidínicas cruciales en el mecanismo de la replicación, la clorofila y el heme
derivados del sistema de la porfirina que intervienen en la fotosíntesis y en el
transporte de oxígeno en plantas y animales, algunos nutrientes esenciales para
la dieta como la tiamina o vitamina B1, la riboflavina o vitamina B2, el piridoxol o
vitamina B6, la nicotinamida o vitamina B3 y el ácido ascórbico o vitamina C.

Ácidos nucleicos, la capacidad de un ser vivo para realizar algunas funciones

depende de una serie de compuestos químicos en los cuales en muchas ocasiones
están implicados pequeños anillos llamados heterociclos. Estos a su vez pueden
formar parte de diferentes estructuras capaces de dARNos características físicas
como el ADN, el cual tiene toda la información genética de nuestros padres; los
aminoácidos, encargados de realizar funciones específicas en nuestro organismo;
las hormonas, implicadas en algunos momentos de felicidad y placer a lo largo de
nuestra vida; entre otras estructuras. Por lo anterior, es importante reconocer a los
heterociclos, ya que son parte esencial de los seres vivos.