S03C05 - Membrana (III)

Membrana celular (III)
Química y Farmacia
En el episodio anterior…
Cada célula está programada para responder a
combinaciones específicas de moléculas señalizadoras
Señalización celular (cell signaling)
https://es.khanacademy.org/science/biology/cell-signaling/mechanisms-of-cell-signaling/a/signal-perception
Señalización celular (cell signaling)
(A) CONTACTO DEPENDIENTE (B) PARACRINA (C) SINÁPTICA (D) ENDOCRINA
(E) AUTOCRINE SIGNALING

¿Cómo funciona?
¿Cómo funciona?
1. Síntesis de la molécula de señalización por las células de señalización y su incorporación en pequeñas
vesículas intracelulares
2. Liberación en el espacio extracelular por exocitosis
3. Transporte de la señal hasta la célula diana.
4. La unión de la molécula de señalización a una proteína receptora de la superficie celular específica
desencadena un cambio conformacional en el receptor y lo activa.
5. El receptor activado luego activa una o más proteínas de transducción de la señal corriente abajo o
pequeñas moléculas de segundos mensajeros.
6. Eventualmente lleva a la activación de una o más proteínas efectoras
7. El resultado final de una cascada de señalización puede producir un cambio a corto plazo en la función, en
el metabolismo, o un movimiento celular o un cambio a largo plazo en la expresión génica o en el
desarrollo.
8. La terminación o la regulación negativa de la respuesta celular son causadas por retroalimentación
negativa de moléculas de señalización intracelular.
9. Eliminación de la señal extracelular.
Diferentes tipos celulares
responden en forma diferente
a la misma señal extracelular.
Transducción de señales
Las secuencias de moléculas que transmiten las señales dentro de una célula en respuesta a
un estímulo extracelular, generando una o varias respuestas intracelulares, se conocen como
vías de transducción intracelular de señales.
1. Receptores acoplados a Proteina G

• Funcionan a través de Adenilciclasa.
• Regulan canales iónicos.
• Elevan el Ca2+ citosólico.
2. Receptores Ionotrópicos.
3. Otros segundos mensajeros.
4. Receptores con actividad quinasa.
1. Receptores acoplados a Proteína G
Receptor:
Proteína con 7 dominios de
transmembrana. Un dominio
citoplasmático interactúa con
la proteína G.
Proteína G
(A) Note that both the α and the γ subunits have covalently
attached lipid molecules (red) that help to bind them to the plasma
membrane, and the α subunit has GDP bound. The α subunit
contains the GTPase domain and binds to one side of the β
subunit, which locks the GTPase domain in an inactive
conformation that binds GDP. (B) The three-dimensional structure
of an inactive G protein (B, based on D.G. Lombright et al., Nature
379:311–319, 1996).
Tiene 3 componentes:
Gα no siempre es activadora: familia de proteínas Gα
¿Qué puede suceder cuando el efector se activa?
1. Receptores acoplados a Proteína G (GPCR)
• Funcionan a través de Adenil ciclasa.
Receptor +
• Elevan el Ca2+ citosólico. Proteína G
La adenil ciclasa cataliza la conversión de ATP

a cAMP y pirofosfato. El cAMP es una molécula
importante en la transducción de la señales
en las células eucariotas.
El AMP cíclico es un segundo mensajero
[Parte (a), véase W.-J. Tang y A. G. Gillman, 1992, Cell 70:869.]

Funciones celulares del AMPc
1. El cAMP activa a la Proteína Quinasa
Dependiente de cAMP (PKA)
2. Una vez activada la PKA, esta fosforila a

distintas proteínas, enzimas citosólicas y
factores de transcripción.
Activación de enzimas (respuesta rápida)

Activación de genes (respuesta lenta)
Ejemplo: La adenilciclasa es activada (o inhibida)
por la proteina Gα
¿Cuál es la ventaja de usar segundos mensajeros?
Amplificación de la
Hormona
señal extracelular
Receptor
Efector
2º mensajero
Respuesta
Activación de genes mediada por cAMP-PKA
PKA (proteína quinasa dependiente
de cAMP) tiene 2 subunidades:
C (catalítica) y R (reguladora)
Proteína
reguladora coactivador
The increase in cyclic AMP concentration
activates PKA in the cytosol, and the released
catalytic subunits then move into the nucleus,
where they phosphorylate the CREB gene
regulatory protein. Once phosphorylated,
CREB recruits the coactivator CBP, which
stimulates gene transcription. This signaling
pathway controls many processes in cells,
ranging from hormone synthesis in endocrine
cells to the production of proteins required for
long-term memory in the brain. We shall see
later that some kinases that are activated by a
rise in intracellular Ca2+ can also
phosphorylate and thereby activate CREB.
• Elevan el Ca2+ citosólico. Los canales iónicos son un tipo de proteína
transmembrana que permite el paso de iones específicos,
a través de la membrana celular (Canales regulados por
voltaje, regulados por ligandos, mecanosensibles)
Ejemplo: Activación de receptor muscarínico de
acetilcolina (Ach)
Los receptores muscarínicos de la acetilcolina
no son canales de iones, sino que son parte
de la superfamilia de receptores acoplados a
proteínas G y activan a otros canales iónicos
por medio de una cascada mediada por un
segundo mensajero.
La acetilcolina produce la
hiperpolarización de las células
cardíacas, por ello disminuye la
frecuencia de la contracción muscular.
Algo de historia…
• Los receptores nicotínicos y muscarínicos se nombran por otros tipos de moléculas
(además de la acetilcolina) que se pueden unir a ellos y activarlos. De hecho, muchos
fármacos interactúan con receptores de neurotransmisores para activarlos o evitar que
sus neurotransmisores normales los activen.
• El fármaco nicotina (que se encuentra en el tabaco) imita la acción de la acetilcolina en
los receptores nicotínicos de la acetilcolina. Los efectos psicológicos de la nicotina
dependen de su interacción con receptores nicotínicos de la acetilcolina en el cerebro.
• Una toxina de setas llamada muscarina imita la acción de la acetilcolina en los
receptores muscarínicos.
https://es.khanacademy.org/science/biology/human-biology/neuron-nervous-system/a/neurotransmitters-their-
receptors
• Regulan canales iónicos. El ion calcio es un mensajero intracelular utilizado
• Elevan el Ca+2 citosólico. por numerosas hormonas y neurotransmisores para
activar múltiples funciones celulares, desde la
contracción muscular, secreción de moléculas e
incluso control génico mediante la regulación de la
expresión de genes.
Receptores acoplados a proteína G, que elevan el
Ca2+ citosólico.
PLC=Fosfolipasa C
PIP2 = Fosfatidilinositol bifosfato
DAG = Diacilglicerol
IP3 = Inositol trifosfato
PKC = Proteína quinasa C
Los fosfolípidos llamados
Receptor + fosfatidilinositoles, pueden fosforilarse y
Proteína G dividirse por la mitad, lo que libera dos
fragmentos que actúan como segundos
mensajeros. Un lípido en este grupo que es
particularmente importante en la señalización
es PIP2. En respuesta a una señal, una
enzima llamada fosfolipasa C divide (corta)
el PIP2 en IP3 y DAG. El DAG permanece en
la membrana plasmática y activa una
molécula diana llamada proteína quinasa C
(PKC), lo que le permite fosforilar a su vez
sus propios objetivos. IP3 difunde hacia el
citoplasma y se une a los canales de calcio
activados por Ca+2 que continúa la cascada
de señales.
Diferentes respuestas en distintos tejidos frente al
aumento del calcio citosólico.
1. Receptores acoplados a Proteina G
• Funcionan a través de Adenilciclasa.
• Elevan el Ca2+ citosólico.
2. Receptores Ionotrópicos.
3. Otros segundos mensajeros.
4. Receptores con actividad quinasa.
2. Receptores Ionotrópicos
Son canales iónicos activados por ligando, esto
significa que cuando el ligando se une,
experimentan un cambio en su forma que causa la
apertura del canal. Esto puede tener un efecto
excitatorio o inhibitorio, dependiendo de los iones
que pueden atravesar el canal y sus
concentraciones dentro y fuera de la célula.
El receptor es un canal iónico

Ejemplo: Receptor nicotínico de Acetilcolina (Ach)
Los receptores de acetilcolina en las células del
músculo esquelético se llaman receptores
nicotínicos de la acetilcolina.
Son canales iónicos que se abren en respuesta a

la unión de la acetilcolina y causan
despolarización de la célula blanco. La
despolarización de las células del músculo
esquelético induce la contracción muscular.
En el sistema nervioso, la
despolarización activa la
señalización en neuronas
adicción a nicotina!
3. Otro tipo de segúndo mensajeros
Hasta ahora vimos 2 tipos de
segundos mensajeros:
1) cAMP
2) IP3/Ca2+
Pero…un segundo mensajero

también puede ser un gas!! O_o
Oxido Nítrico (NO)

La respuesta fisiológica frente a la acetilcolina es la
vasodilatación, y dicha respuesta está mediada por el
endotelio. El calcio entonces se une a la calmodulina
(CaM) y se produce la estimulación de la enzima óxido
nítrico-sintetasa (NO Sintasa o NOS), que es la
causante de la conversión de la L-arginina en NO; este
actúa finalmente sobre la musculatura lisa produciendo Forma parte del
CaM proteína
una respuesta de vasodilatación. receptor de Ca2+
ciclo de la urea
A nivel intracelular, el NO activa la guanil ciclasa

soluble, produce un cambio conformacional en el sitio
catalítico y permite la formación de guanidina
monofosfato cíclica (cGMP), esta acción incrementa la
concentración de cGMP celular y reduce la cantidad de
calcio intracelular permitiendo la relajación muscular
mediada por la proteína kinasa dependiente de cGMP.
http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0120-33472008000100007
4. Receptores con actividad quinasa
Una quinasa es una enzima que
transfiere grupos fosfato a una proteína o
Inactiva Activa
molécula diana.
Los receptores con este tipo de actividad

puedes ser de dos tipos.
Los receptores tirosina quinasa (RTK) son

una clase de receptores ligados a enzimas
que se encuentra en humanos y muchas otras
especies. Un receptor de tirosina quinasa
transfiere grupos fosfato específicamente al
aminoácido tirosina.
Ejemplo: Señalización RTK y Ruta MAPK
¿Cómo funciona la señalización por
RTK? En un ejemplo típico, las
moléculas señalizadoras se unen
primero a los dominios extracelulares
de dos receptores tirosina quinasa
vecinos. Los dos receptores se unen o
dimerizan. Entonces los receptores
pegan fosfatos a sus tirosinas en los
dominios intracelulares de cada uno de
ellos. La tirosina fosforilada puede
transmitir la señal a otras moléculas en
MAPK
la célula.
Schematic representation of mitogen-activated

protein kinase (MAPK) pathway. GF, growth
factor; RTK, receptor tyrosine kinase.
Las vías de señalización están interconectadas
Excepción: NO FUNCIONAN A TRAVES DE TRANSDUCCION
DE SEÑALES las hormonas liposolubles.
Dicho receptor es un factor de transcripción que es

directamente activado por la hormona (esteroides sexuales,
corticoesteroides y tiroideas)
Regulación de la señalización
NOS “VEMOS” EN LA
PRÓXIMA CLASE!

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(E) AUTOCRINE SIGNALING

1. Receptores acoplados a Proteina G

La adenil ciclasa cataliza la conversión de ATP

[Parte (a), véase W.-J. Tang y A. G. Gillman, 1992, Cell 70:869.]

2. Una vez activada la PKA, esta fosforila a

Activación de enzimas (respuesta rápida)

El receptor es un canal iónico

Son canales iónicos que se abren en respuesta a

Pero…un segundo mensajero

Oxido Nítrico (NO)

A nivel intracelular, el NO activa la guanil ciclasa

Los receptores con este tipo de actividad

Los receptores tirosina quinasa (RTK) son

Schematic representation of mitogen-activated

Dicho receptor es un factor de transcripción que es

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