PSIENCIA. Revista Latinoamericana de Ciencia Psicológica 2250-5490
PSIENCIA. Revista Latinoamericana de Ciencia Psicológica 2250-5490
PSIENCIA. Revista Latinoamericana de Ciencia Psicológica 2250-5490
Revista Latinoamericana de
Ciencia Psicológica
ISSN: 2250-5490
contacto@psiencia.org
Asociación para el Avance de la Ciencia
Psicológica
Argentina
Abstract
The human brain is complex and in many cases the study of human diseases like schizophrenia
(SCH) showed ethic and logistic difficulties and through animal models we can solve some of
these issues. In the present study, we conducted a review about animal models in the study of
schizophrenia that simulate at least in some way the positive, negative and/or cognitive
symptoms, for example: developmental models, pharmacological models, lesion and genetic
models, and among them, some models showed higher predictive value, face value and
construct value than others. However, the application of one model or another is going to
depend on the hypothesis related to the SCH that we want to prove. The most accepted and
developed hypothesis so far, is the one that considers that SCH causes are related mainly with
the early developmental brain. In this review, we present the main symptoms reproduced in
each model and mention the most used behavioral tests. In general, all of these models, bring
information in different ways to understand the etiology of this disease, however, the
developmental models simulate it in a more reliable way.
Keywords
Schizophrenia, animal models, developmental models, pharmacological models, lesion
models, genetic models.
Estudio de la ESQ
Según lo expuesto por Eyles et al., (2012), el estudio de la ESQ enfrenta múltiples
problemas tanto logísticos como éticos. Uno de ellos, es que esta enfermedad es difícil
de estudiar, debido, entre otros factores, a que los pacientes no muestran uniformidad
en la presentación de los síntomas (Young, Zhou & Geyer, 2010) y a que es difícil saber
con exactitud la aparición de los mismos, aunque normalmente se da en la post
adolescencia (Jones et al., 2011). Adicionalmente, los síntomas pueden aparecer de
manera aislada en el transcurso de la vida de la persona (Hare et al., 2010). En este
sentido se podría considerar alguna variante genética que permita realizar el
diagnóstico temprano de la ESQ, sin embargo, aún se desconocen estos marcadores.
Todos los factores anteriormente mencionados, dificultan el diagnóstico, sin mencionar
las dificultades técnicas (además de éticas) y temporales para estudiar el desarrollo
cerebral en seres humanos. En este sentido, aunque existiera la posibilidad de realizar
investigaciones desde la ontogenia, esto tomaría décadas, sería muy costoso y
complicado metodológicamente (Eyles et al., 2012).
Por tanto, para tratar de subsanar los problemas o dificultades que se mencionaron
anteriormente, el uso de modelos animales constituye una opción considerable, que
permite ser una alternativa para reducir algunos problemas éticos y logísticos (Meyer &
Feldon 2010). Estos modelos permiten realizar aportes que son importantes para
entender la etiología de la enfermedad y posiblemente, para proponer tratamientos
más acertados y efectivos en el futuro (Lipska & Weinberger 2000). Como todos los
modelos, también presentan limitaciones, pero aportan información útil para plantear
hipótesis acerca de las causas o mecanismos subyacentes a la ESQ (Marcotte, Pearson
& Srisvastava, 2001).
Los modelos para el estudio de la ESQ en roedores (MPER), necesitan tanto modelos
para la inducción de la enfermedad como modelos cognitivo-conductuales para el
estudio de las manifestaciones de los síntomas de la ESQ (MCESE) trasladando la
sintomatología humana a comportamientos medidos en roedores. Estos incluyen
diversos análisis conductuales y aunque algunos comportamientos son equivalentes en
humanos y roedores (como la inhibición por prepulso, ver Tabla 1) ciertos síntomas en
humanos (como las alucinaciones), son difíciles de modelar utilizando animales como
sujetos experimentales. Para ello, Nestler & Hyman (2010) proponen que la comunidad
científica tenga criterios para juzgar la calidad de un modelo animal y proponen 3 tipos
de validez: de constructo, la validez aparente y la predictiva. La validez de constructo se
refiere a que al reproducir los factores de riesgo de la etiología de la enfermedad, se
obtienen los cambios neuroanatómicos y bioquímicos presentes en la misma
(McGonigle & Ruggeri, 2014; Nestler & Hyman, 2010). La validez aparente se refiere a
que un modelo simula las anormalidades bioquímicas, neuroanatómicas y de
comportamiento presentes en la enfermedad (síntomas) (McGonigle & Ruggeri, 2014;
Nestler & Hyman, 2010). La dificultad que presenta este tipo de validez, es por tanto,
que en un desorden complejo como la ESQ hay una gran varianza entre individuos en
cuanto a los síntomas y por ello es difícil de modelar de manera precisa. Por último, la
validez predictiva o farmacológica implica que el modelo responde de una manera
particular a los tratamientos farmacológicos que se utilizan en seres humanos para
tratar dicha condición (McGonigle & Ruggeri, 2014; Nestler & Hyman, 2010), es decir,
que si las anormalidades generadas por el modelo se revierten con los mismos fármacos
que se utilizan para tratar la enfermedad en humanos, se presenta una alta validez
predictiva. En conclusión, un modelo “ideal” debería tener una alta similitud con la
enfermedad en humanos en cuanto a sus bases genéticas, los mecanismos bioquímicos
subyacentes, los cambios fisiológicos y anatómicos que se presenten en la enfermedad
y además, una respuesta similar a fármacos ya conocidos para el tratamiento de la
condición patológica (McGonigle & Ruggeri, 2014).
reacción
Serial de 5
opciones (5-
CSRT)
Los síntomas negativos presentes en la ESQ son por ejemplo, el aplanamiento afectivo,
aislamiento social, anhedonia, alogia, entre otros (ver Millan, Fone, Steckler & Horan,
2014), donde síntomas como el aplanamiento afectivo y la alogia son difíciles de medir
en roedores, sin embargo, el aislamiento social y la anhedonia que están relacionadas
con un déficit en los sistemas de recompensa cerebrales (Barnes, Der-Avakian &
Markou, 2014; Trezza, Campolongo & Vanderschuren, 2011) y la falta de motivación,
son comportamientos que se pueden medir en roedores (Millan et al., 2014; Trezza et
al., 2011). Para ello, se utilizan pruebas como: Prueba de Interacción Social (PIS), Prueba
de Preferencia a la Sacarosa (PPS), entre otras (ver Tabla 1). Es importante mencionar
que los síntomas negativos tienen una baja validez predictiva, ya que en la ESQ en
humanos, al contrario de lo que se observa en animales, los fármacos no han sido muy
efectivos (Millan et al., 2014).
Por otra parte, tomando como base la división propuesta por Ellenbroek (2010) los
MPER se dividen en: modelos pantalla (encargados de estudiar tratamientos
farmacológicos de la ESQ que se ajusten mejor a los requerimientos de la enfermedad)
(Arnt, 2000) y modelos de simulación. Estos últimos están enfocados en el estudio de la
etiología de la ESQ y se abordarán en esta revisión. Los modelos de simulación están
compuestos por los modelos farmacológicos, los de desarrollo, los de lesión y los
genéticos (ver Figura 1).
Modelos de simulación
Pretenden “modelar” la mayoría de componentes de la enfermedad. Para ello, la ESQ
debe ser provocada para posteriormente estudiar los síntomas resultantes (Ellenbroek,
2010) (ver Tabla 1).
presentan por un corto periodo de tiempo comparado con lo que realmente sucede con
la enfermedad en humanos.
Las anfetaminas han sido utilizadas frecuentemente y evocan los síntomas positivos de
la enfermedad en seres humanos (ver Tabla 1). Se ha observado que la administración
repetida de anfetamina, de igual forma, puede causar daños estructurales y
neuroquímicos (Jones et al., 2011). Lodge & Grace (2012) encontraron que ratas
tratadas con anfetamina presentan una mayor actividad dopaminérgica en la región
medial del área tegmental ventral, involucrada en el procesamiento de la información,
especialmente en procesos de recompensa (ver Geisler & Zahm, 2005).
Otro de los modelos farmacológicos más utilizados, es el PCP (Jones et al., 2011). El PCP
y otras sustancias (como el MK-801 y la ketamina), son antagonistas no competitivos de
los RNMDA (Tsai & Coyle, 2002) y provocan una disfunción en el sistema
glutamatérgico. Estas drogas se pueden administrar de manera crónica, subcrónica o
aguda, y se ha encontrado que existe una diferencia en los cambios producidos según la
dosis de la droga a utilizar (ver: Castañé, Santana & Artigas, 2015). Al igual que en otros
modelos, estas drogas provocan diferentes síntomas negativos, positivos y cognitivos
encontrados en la ESQ en el ser humano, de ahí su validez aparente (ver Tabla 1).
También se ha encontrado una reducción en las neuronas productoras de parvalbúmina
en la corteza prefrontal y el hipocampo (Jones et al., 2011) lo cual concuerda con
hallazgos en estudios postmortem de pacientes esquizofrénicos (Mellios, Huang, Baker,
Galdzicka, Ginns & Akbarian, 2009).
Los modelos farmacológicos fueron de los primeros utilizados en la historia del estudio
de la ESQ, pero actualmente son poco utilizados comparados con otros modelos. Sin
embargo, se siguen utilizando para la búsqueda de nuevos fármacos en el tratamiento
de la enfermedad (Park et al., 2014) y para investigar nuevas vías implicadas, como la
vía serotoninérgica. De los MF expuestos el que presenta hallazgos más consistentes es
el modelo de PCP, a causa de que en él se observan tanto síntomas negativos como
cognitivos, no obstante, se ha encontrado que estos últimos no son revertidos con
antipsicóticos (Redrobe, Bull & Plath, 2010) como haloperidol (Beraki, Kuzmin, Tai &
Ogren, 2008). Queda claro que la DA y los RNMDA juegan un papel fundamental en la
ESQ, aun cuando la hiperdopaminergia no es el único mecanismo responsable de la
enfermedad, se sabe que es uno de sus rasgos más conspicuos. Otros MPER inducen un
aumento en la transmisión dopaminérgica (Seeman, 2011), por lo que presentan alta
validez de constructo y validez aparente. A pesar de ello, la validez aparente presenta
ciertos vacíos puesto que muchos de los síntomas evocados no son exclusivos de ESQ,
pues también se presentan en otras enfermedades neuropsiquiátricas.
Por otra parte, según Koenig et al., (2014) los agentes antimitóticos utilizados en la
investigación del modelo del desarrollo son: el metilazoximetanol (MAM) y el
arabinósido de citosina (Ara-C), siendo el MAM el más frecuentemente utilizado. Esta
sustancia es una mitotoxina que induce perturbaciones específicamente en el momento
de la proliferación del sistema nervioso central (pero no en otros órganos del embrión),
produciendo lesiones en el ADN que pueden ocasionar cambios en el comportamiento y
en la señalización de las neuronas (Kisby, 2013; Le Pen et al., 2011). En estos animales
(ratas), se han logrado modelar una gran cantidad de síntomas positivos (por ejemplo
hiperactividad locomotora o discinesia), negativos (problemas en interacción social) y
cognitivos (procesamiento de información y memoria) (Gastambidae et al., 2015)
mencionados en la Tabla 1. Un aspecto importante es que los cambios en el
comportamiento de ratas con MAM, se presentan a partir de la pubertad, similar a lo
encontrado en la sintomatología de la ESQ en humanos (Jones et al., 2011; Moore et al.,
2006).
psicomotoras (anfetaminas, PCP, etc) y las que existen, no están actualizadas. Muchos
estudios se han enfocado en áreas cerebrales, tales como la corteza prefrontal e
hipocampo, pero podrían participar también otras regiones cerebrales subcorticales (Le
Pen et al., 2011). Asimismo, la validez predictiva no está debidamente probada, ya que
ha habido pocos estudios del efecto de los antipsicóticos para revertir síntomas
ocasionados por el modelo. No obstante, Le Pen et al. (2011), observaron que los
antipsicóticos fueron efectivos en el tratamiento de síntomas positivos en ratas. Los
antipsicóticos (Valenti, Cifelli, Gill & Grace, 2011) y el diazepam (Du & Grace, 2013)
redujeron la activación de neuronas dopaminérgicas de ratas MAM (Valenti et al., 2011).
En general, el modelo provee suficiente información acerca de la importancia del
neurodesarrollo y su posible papel en la ESQ e incluso es utilizado para probar nuevas
drogas para mejorar algunos síntomas de la enfermedad (Gastambidae et al., 2012; Gill
et al., 2011). A pesar de lo expuesto, aún hacen falta más investigaciones que le den
mayor solidez a las conclusiones planteadas.
Este modelo generalmente requiere de mucho tiempo para llevarse a cabo, lo que
puede aumentar los costos (Jones et al., 2011), no obstante, al ser un modelo ambiental
y no invasivo para la madre, ni para las crías, es relativamente fácil de realizar y se
puede combinar con otros modelos haciendo más robusto el paradigma para mejorar la
investigación de la enfermedad.
Por su parte, los modelos del desarrollo que utilizan los agentes poli (I-C) y
Lipopolisacáridos (LPS), se fundamentan en la activación de una respuesta
inmunológica, ya sea viral o bacteriana (Meyer et al., 2009). Según lo revisado por
Meyer & Feldon (2012), poli (I-C) es un análogo sintético de ARN de doble cadena, que
es generado en caso de una infección viral. En mamíferos, es reconocido como un
agente extraño que desencadena una reacción inmunológica que involucra entre otras
cosas, respuestas inflamatorias provocadas por citoquinas (Alexopoulou, Holt,
Medzhitov & Flavell, 2001). Por lo tanto, en estos modelos se pretenden activar
respuestas inmunológicas en la madre, sin usar patógenos bacteriológicos ni virales
(Meyer & Feldon, 2012). El tratamiento consiste en exponer a las madres a poli (I-C) en
un periodo específico de la gestación, y posteriormente comparar a estas crías con un
grupos control (crías tratadas con un vehículo) en la pre-pubertad y/o la post pubertad
de los roedores (DPN 28-35 y después del DPN 56). Muchas de las alteraciones
encontradas en la ESQ como déficits de PPI fueron encontradas en este modelo (Harms
et al., 2015).
Por otro lado, el modelo LPS tiene el mismo fundamento del anterior; son endotoxinas
de las bacterias que activan el sistema inmunológico produciendo la liberación de
citoquinas (Andersson, Nagy, Bjourk, Abrams, Holm, & Andersson, 1992; Meyer et al.,
2009). La ventaja de utilizar este modelo y poli (I-C) es que al no utilizar patógenos, se
pueden manejar sin tener que usar rigurosas medidas de bioseguridad (Meyer et al.,
2009). Además, al controlar la dosis, se puede controlar el nivel de respuesta
antiinflamatoria y tener un control más exacto del tiempo de incubación-acción, ya que
estas endotoxinas actúan dentro de un periodo de 24 a 48 horas (Meyer et al., 2009;
Meyer, Feldon, Schedlowski & Yee, 2005). La desventaja de estos dos modelos, el poli
(I-C) y el LPS es que al ser una infección inducida, no se puede observar la variabilidad
de reacciones e implicaciones que ocurren en una infección natural y sus efectos en la
enfermedad (Meyer et al., 2009). Existe evidencia robusta de que después del
tratamiento con poli (I-C) los individuos muestran una serie de anormalidades
cognitivas (pruebas de flexibilidad cognitiva, de memoria de trabajo, de atención
selectiva), de comportamiento (reflejadas en actividad sensomotora, poca interacción
social, y una exploración disminuida), y farmacológicas, que se evidencian a través de
una sensibilidad aumentada a agonistas dopaminérgicos (Vorhees et al., 2013) y NMDA
(ver Tabla 1; en Meyer & Feldon, 2012), no obstante, se han encontrado hallazgos
contradictorios al respecto (ver: Vorhees et al., 2013).
Como conclusión general se puede decir que el uso de agentes infecciosos, dentro del
modelo de desarrollo presenta validez aparente, debido a que, como se mencionó
anteriormente, se reproducen muchos de los síntomas encontrados en la ESQ en
humanos, aunque algunas categorías no lo cumplan debido a la carencia de
investigación (por ejemplo citocinas pro-inflamatorias). Asimismo, el modelo en general
presenta validez predictiva porque se han encontrado que por ejemplo, disfunciones en
el comportamiento presentes en ratas tratadas con poli (I-C), se revierten al administrar
antipsicóticos (Revisado por Jones et al., 2011), por consiguiente, una infección en la
gestación podría considerarse como un factor importante de riesgo para presentar ESQ
en humanos (Meyer et al., 2009), mas no es un factor de riesgo único, porque lo es del
mismo modo para muchas otras enfermedades, como autismo y depresión (Dowlati et
al.2010; Patterson, 2009).
Algunos estudios afirman que el estrés prenatal causa un efecto en la cría si este se lleva
a cabo durante la tercera semana de gestación (Koenig et al., 2005, Markham, Taylor,
Taylor, Bell & Koenig, 2010; Markham, Mullins & Koenig, 2013; Wilson, Schade & Terry,
2012), pero no produce efectos observables si se efectúa en la segunda semana (Koenig
et al., 2005). Se encontró que los animales sometidos a estrés, tienen una interacción
social disminuida en la PIS, actividad locomotora y disminución PPI (Lee, Brady,
Shapiro, Dorsa, & Koenig, 2007; Koenig et al., 2005; Matrisciano, Tueting, Maccari,
Nicoletti & Guidotti, 2012). Asimismo, se encontró deficiencia cognitiva expresada en:
déficit de memoria en la prueba de reconocimiento de objetos, en memoria de
condicionamiento al miedo, en la atención sostenida (Markham et al., 2010; Wilson et
al., 2012) y memoria espacial (Benoit, Rakic y Frick, 2015). No obstante, otros autores
(Salomon, Bejar, Schorer-Apelbaum & Weinstock, 2011) no encontraron un efecto del
EP en la retención de la memoria en el LAM, entre tanto, se sugiere que estas
diferencias se deben al protocolo utilizado, temperatura del agua, cepa y sexo (Benoit
et al., 2015; Salomon et al., 2011).
3. Modelos de lesión
Estos modelos pretenden probar la hipótesis del neurodesarrollo, sin embargo, la
división utilizada en este artículo y propuesta por Koenig y colaboradores (2014) los
separa debido a aspectos metodológicos. Estos autores proponen lesiones en tres
diferentes regiones: amígdala, el hipocampo ventral y la corteza prefrontal. La lesión en
la corteza prefrontal no produce tantas anormalidades como las que provoca la lesión
en el hipocampo; por esta razón, Lipska, Jaskiw & Weinberger (1993) discuten que no
parece ser un modelo apropiado para la investigación de la ESQ, por lo que se revisarán
los estudios que se refieren a la amígdala y al hipocampo ventral.
La lesión de la amígdala en el día postnatal 7 (DPN 7), ha sido utilizada como un modelo
para inducir anormalidades cerebrales relacionadas con la ESQ (Solís et al., 2009). Se
encontró que la lesión en la amígdala puede ocasionar daños en las espinas dendríticas
y las neuronas piramidales en el hipocampo ventral, en la corteza prefrontal (Solís et al.,
2009; Vázquez-Roque et al., 2012) y reducción de los receptores D2 de DA en la región
mesolímbica (Bouwmeester et al., 2007).Conjuntamente, se encontró que una lesión en
la amígdala en el día postnatal 7 afecta la PIS (Daenen, Wolterink, Gerrits & van Ree,
2002) y disminuye el PPI (Vázquez-Roque et al., 2012). Además de realizar lesiones en el
DPN 7, se han realizado en el DPN 21 para hacer comparaciones por el efecto de la edad
(Bouwmeester et al., 2007; Daenen et al., 2002; Wolterink et al., 2001), las cuales son
provocadas con ácido iboténico utilizando cirugía estereotáxica (Bouwmeester et al.,
2007; Daenen et al., 2002; Vázquez-Roque et al., 2012; Wolterink et al., 2001). También
se ha encontrado que lesiones en la amígdala afectan el desempeño de ratas en una
prueba que involucra la toma de decisiones (Iowa Gambling Task) aun cuando antes de
la lesión estas ya habían aprendido la tarea (Zeeb & Winstanley, 2011). Sobre el modelo
de lesión en la amígdala, existe información escasa y desactualizada. Algunos de los
síntomas de la ESQ como problemas en la memoria de trabajo, no se encuentran
replicados en el modelo (Diergaarde, Gerrits, Brouwers & Van Ree, 2005). Al igual que
para algunos modelos anteriores, no es posible determinar precisamente si este modelo
presenta o no validez aparente y predictiva.
Por otra parte, se ha visto que el hipocampo anterior en humanos (que corresponde al
hipocampo ventral en ratas) (Tseng, Chambers & Lipska, 2009), es una zona implicada
en la ESQ (Heckers & Konradi, 2010; Suddath, Christison, Torrey, Casanova &
Weinberger, 1990). Por esa razón, y dado que el desarrollo del hipocampo en humanos
es muy vulnerable en los períodos tempranos del desarrollo (Scheibel & Conrad, 1993
como se citó en Tseng et al. 2009), se ha lesionado el hipocampo ventral en roedores en
el día postnatal 7 (Tseng et al., 2009; Vázquez-Roque et al., 2012b). La lesión (con ácido
iboténico) en esta región (Jones et al., 2011; Lispka et al., 1993), provoca anormalidades
en el comportamiento que aparecen después de la pubertad, por ejemplo en el DPN 35
(Sams-Dodd, Lispska & Weinberger, 1997) y afecta el desarrollo de la arquitectura de la
corteza prefrontal (reducción del largo y número de espinas dendríticas de las neuronas
piramidales) (Flores et al., 2005).Se encontraron síntomas positivos (aumento en la
actividad locomotora y déficits en PPI) (Bringas et al.,2012;Bychkov, Ahmed &
Gurevich, 2011; Le Pen & Moreau 2000; Naert et al., 2013; Swerdlow et al.,2012;
Vàzquez-Roque et al.,2012b), síntomas negativos (disminución en la PIS; Sams-Dodd et
al., 1997) y cognitivos como deficiencias en memoria de trabajo (Lipska, Aultman,
Verma, Weinberger & Moghaddam, 2002; Marquis, Goulet & Doré, 2008; Naert et al.,
2013), memoria de trabajo espacial (Brady,Saúl & Wiest, 2010) y déficit de atención
(Abela, Dougherty, Fagen, Hill & Chudasama, 2012). Muchos de estos efectos son
revertidos con antipsicóticos (Bringas et al., 2012).
Según la evidencia mostrada anteriormente, este modelo presenta una alta validez
aparente y predictiva, ya que reproduce los 3 dominios sintomáticos de la enfermedad
que se pueden observar en la post pubertad como sucede en la ESQ. La mayoría de los
resultados son consistentes en la literatura, excepto aquella que se refiere a ratones.
En general, una de las debilidades que presenta el modelo de lesión es la que involucra
dificultades técnicas, principalmente en la cirugía estereotáxica, provocando que se
requiera un mayor número de animales, debido a imprecisiones en la localización de la
lesión (Powell, 2010). Además, debido a que el cerebro de un paciente con la
enfermedad no presenta una lesión análoga a la presente en estos modelos, se plantea
que carece de validez de constructo. Es probable que una enfermedad tan compleja no
sea producto sólo una lesión localizada en una región cerebral (esto se ve reflejado en la
gran variedad de síntomas), aunque esta pueda influir en otras regiones cerebrales.
Parece ser que la utilidad de este modelo, radica más en entender el rol de cada una de
estas regiones cerebrales en la ESQ, y no en proponerlas individualmente como la causa
única de la enfermedad.
4. Modelos genéticos
La ESQ es una enfermedad que puede originarse como producto, tanto de variables
ambientales como de variables genéticas (Ayhan, McFarland & Pletnikov, 2016). No
obstante, se ha sugerido que existe un riesgo mayor de desarrollar la enfermedad si se
tiene un familiar que la padece (Young et al., 2010), la transmisión de la enfermedad no
sigue las reglas clásicas de herencia Mendeliana (Harrison & Winberger, 2005), y aunque
la ESQ es una enfermedad heredable, ha sido un reto identificar los genes de
susceptibilidad que la subyacen (Sullivan, 2008; Young et al., 2010). Existen diferentes
estrategias para identificar genes susceptibles en la ESQ (Young et al., 2010). Los genes
humanos más frecuentes asociados con la ESQ han sido estudiados posteriormente en
modelos animales para generar endofenotipos (Young et al., 2010). Muchos de los
genes implicados codifican para proteínas involucradas en la plasticidad neuronal,
sinaptogénesis y actividad dopaminérgica y glutamatérgica (sinapsis, inervación)
(Harrison & Weinberger, 2005). Algunos genes propuestos por Jones y colaboradores
(2011) para estudiar la enfermedad son: disbindina, reelina y DISC1.Asimismo, se han
utilizado ratas con diferentes niveles de susceptibilidad a la apomorfina (ver más en
modelos animales en Schizopreniaforum.org), los cuales se implementan con ratas o
ratones transgénicos o naturalmente mutados, a los que se les realizan pruebas casi
siempre en la adultez, tanto de comportamiento como bioquímicas, para analizar el
posible efecto que estos genes tienen y su relación con la ESQ (Jones et al., 2011; Young
et al., 2010). Por ejemplo el gen de la neuregulina-1 (NR 1), es un gen que codifica para
diferentes tipos de proteínas con diferentes isoformas (Harrison & Law, 2006) y es un
factor de crecimiento que interviene en diferentes funciones del desarrollo cerebral
como sinaptogénesis y mielinización (Harrison & Law, 2006; Law, 2014). La condición
homocigota de la inactivación del gen es letal en ratones (Stefansson et al., 2002), pero
la heterocigosis provoca síntomas parecidos a la ESQ (Young et al., 2010).
Por otro lado, la disbindina es una proteína codificada por el gen DTNBP1 (Jones et al.,
2011; Petit, 2014); es una proteína sináptica (Jones et al., 2011) que interviene, entre
otras, en la función glutamatérgica y tráfico de vesículas de neurotransmisores
(Karlsgodt et al., 2011). Esta proteína es uno de los blancos moleculares más
prometedores para estudiar las alteraciones en la liberación de neurotransmisores que
se han reportado y sugerido en la ESQ (Jones et al., 2011), y que se ha relacionado con
los síntomas cognitivos (Petit, 2014). Por esta razón, ha crecido el interés por estudiar
cambios en el comportamiento de ratones mutantes para la disbindina (Jones et al.,
2011; Young et al., 2010). Se ha encontrado que ratones mutantes para esta proteína,
presentan déficits en aprendizaje espacial y memoria (Bhardwaj, Ryan, Wong &
Srivastava, 2014), sin encontrar diferencias en PPI, ni PIS (Petit, 2014), por lo cual, el
modelo muestra inconsistencias en la replicación de síntomas (ver Tabla 1).
Otra candidato estudiado es la reelina, pues en pacientes con ESQ se ha encontrado una
disminución tanto de su ARN como de la proteína madura en la corteza prefrontal, en el
cerebelo y en el hipocampo (Jones et al., 2011). Esta es una proteína que está implicada
en la sinaptogénesis y plasticidad de las conexiones neuronales (Stranahan, Erion &
Wosiski-Kuhn, 2013). Aunque, se ha reportado que los ratones heterocigotas (Reelers)
para esta mutación presentan características de comportamiento y neuroanatómicas
similares a la ESQ (Costa et al., 2002; Imai et al., 2016), los hallazgos son poco
consistentes, puesto que no se han encontrado diferencias entre ratones mutantes y
controles en PIS, PPI y comportamientos depresivos, pero sí en hiperactividad
locomotora y memoria de trabajo (Sakai, Shoji, Kohno, Miyakawa & Hattoria, 2016).
Por lo tanto, aunque esta proteína puede jugar un papel importante en el
neurodesarrollo y por ende estar implicada en la patología de la ESQ, aún se requiere
más uniformidad en los resultados para poder establecer el tipo de validez que este
modelo presenta.
Finalmente, se encontró que un grupo de ratas Wistar mostró una variación espontánea
que las hacía susceptibles a la apomorfina (APO-SUS) (Ellenbroek & Cools, 2002). Las
ratas con esa susceptibilidad muestran similitudes tanto de comportamiento, como
neuroquímicas con pacientes esquizofrénicos (ver Tabla 1; Ellenbroek & Cools, 2002;
Selten et al., 2016). Lo interesante de este modelo, es que al ser un grupo de ratas que
muestran esta susceptibilidad, se puede observar la interacción natural de los genes y el
ambiente, lo cual puede tener mucho valor a la hora de estudiar la ESQ (Ellenbroek &
Cools, 2002; Jones et al., 2011). Pese a esto, aún se carece de información sobre algunos
aspectos como el posible efecto de antipsicóticos en el modelo.
como estrés, ya que este, parece ser un acercamiento más fiel para el estudio de los
genes implicados en la ESQ.
Conclusiones
Este artículo presenta una revisión general acerca de los principales modelos animales
que pretenden reproducir de alguna manera la ESQ. Una de las principales dificultades
que enfrenta el estudio de esta enfermedad, es la variabilidad de los síntomas, tanto en
su edad de aparición, como en la expresión de los mismos. Además, es importante
mencionar que la carencia de estudios a nivel mundial, ha dificultado establecer la
incidencia y prevalencia de esta enfermedad. Ante este panorama, los modelos
animales en roedores, han intentado replicar los principales síntomas de esta
enfermedad y solventar así problemas éticos y logísticos presentes en la investigación
en seres humanos. Dentro de los mencionados están: los modelos farmacológicos, los
de desarrollo, los de lesión y los genéticos. Cada uno de ellos presenta fortalezas y
debilidades que se ven reflejadas en su validez aparente, de constructo y predictiva.
Los modelos del desarrollo parecen ser los más contundentes y los que presentan
mayor validez debido a que parecen simular de manera más fidedigna lo que ocurre en
la enfermedad. Sin embargo, los modelos farmacológicos de igual forma, son
importantes, entre otras cosas, porque fueron los primeros en utilizarse y permiten
estudiar de una manera más específica el funcionamiento de vías dopaminérgicas y
glutamatérgicas (principales vías afectadas en la ESQ). En este mismo sentido, se puede
mencionar el aporte de los modelos de lesión, debido a que, se centran en estructuras
cerebrales que pueden estar dañadas o afectadas en esta enfermedad, lo cual presenta
la ventaja de que se pueden encontrar áreas cerebrales “objetivo” para establecer
posibles tratamientos. Los modelos genéticos aportan información relevante para
determinar la influencia de la herencia y de posibles combinaciones genéticas
responsables de la enfermedad, pero, aún hace falta información que respalde este tipo
de modelos y aumenten su validez.
Por todas las razones anteriormente expuestas, es claro que para brindar una
explicación más holística de la enfermedad, sería ideal combinar diferentes modelos
que se complementen. Es importante subrayar que cualquier modelo (o modelos) que
se elija tiene que ser probado en las diferentes dimensiones que afectan la ESQ
(síntomas negativos, positivos, cognitivos y cambios moleculares), y es por tanto
imperativo implementar una batería de pruebas que incluya, de ser posible, la mayor
cantidad de dimensiones y variables relacionadas con ESQ.
Es importante recordar que los MPER presentan un sesgo en su validez aparente, ya que
muchos de los síntomas presentes en la ESQ, son compartidos con otras enfermedades
psiquiátricas, como depresión, autismo, trastorno bipolar, etc. y por ende se utilizan los
mismos comportamientos en roedores para medir dichos síntomas. Es posible
entonces, que muchos de los hallazgos contradictorios, se deban a una diferencia de
metodología en la misma prueba de comportamiento entre los diferentes laboratorios,
en atención a lo cual, sería importante estandarizar las pruebas y protocolos que se
utilizan para estudiar la enfermedad. En este sentido, un mejor entendimiento de la
ESQ no sólo pondría en evidencia los factores de riesgo para desarrollar la enfermedad,
sino que también fomenta las bases para el estudio de otras enfermedades psiquiátricas
como el trastorno esquizo-afectivo, el esquizo-dominante, desorden bipolar, entre
otras. Aún queda mucho camino por recorrer para tener un panorama más claro sobre
lo que es la ESQ, sus causas y posibles tratamientos, por lo que los modelos animales,
seguirán siendo procedimientos de óptima elección en este contexto, como
complemento importante de los estudios en seres humanos.
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