TEMA 6: GLUCONEOGENÉSIS:

La glucosa ha desempeñado un papel central en la evolución, y sigue siendo el combustible y componente estructural
prácticamente universal en los organismos modernos. En mamíferos, varios tejidos dependen en gran medida de la
glucosa para producir energía metabólica. En el caso del cerebro, el sistema nervioso, los eritrocitos, la médula renal y
otros tejidos, como la sangre, la glucosa es la única o principal fuente de combustible. El cerebro, en particular,
requiere aproximadamente 120 gramos de glucosa al día, lo que equivale a más de la mitad de la cantidad total
almacenada en forma de glucógeno en el hígado y los músculos.

La gluconeogénesis, que implica la síntesis de glucosa a partir de precursores que

no son carbohidratos, principalmente tiene lugar en el hígado, y en menor medida
en el riñón. Los precursores utilizados incluyen lactato, piruvato, glicerol y ciertos
α-cetoácidos, los cuales se originan a partir de aminoácidos (aminoacidos como
alanina, glutamina, etc).

En situaciones específicas, como la acidosis metabólica o la inanición, el riñón

puede producir pequeñas cantidades de glucosa a a partir de lactato. Para
mantener niveles adecuados de glucosa en sangre entre las comidas, el glucógeno
almacenado en el hígado se descompone. Cuando se agotan estas reservas de
glucógeno hepático, como puede ocurrir durante un ayuno prolongado o ejercicio
intenso, la gluconeogénesis garantiza que el organismo disponga de la cantidad
necesaria de glucosa. Después del ejercicio intenso, el lactato producido por la
glucólisis anaeróbica en el músculo esquelético vuelve al hígado y se convierte en
glucosa que vuelve de nuevo al músculo y se convierte en glucosa, que vuelve de
nuevo al músculo y se convierte en glucógeno en un circuito denominado ciclo de
Cori.

La gluconeogenesis está muy compartimentalizada, ya que se da en las

mitocondrias, en el citosol y en el RE. La gluconeogénesis comienza en la
mitocondria, pasa por el citosol y el RE y de nuevo se produce una fase final en la
mitocondria. La reacción global de la gluconeogénesis es la siguente:

2 piruvato + 2 NAH + 4H+ + 4 ATP + 2GTP + 6H2O -> Glucosa + 2NAD+ + 4ADP + 2 GDP + 6 Pi

El hecho de que se incluya el piruvato como sustrato es un error, puesto que no es un sustrato
gluconeogénico al no encontrarse en el torrente circulatorio. Se empieza la gluconeogénesis por
este sustrato porque es el producto de la glucólisis y porque muchas otras vías convergen en el
piruvato.

En cuanto a los requisitos de la gluconeogénesis se necesitq una fuente de carbono, por lo que se
necesitan 2 moles de piruvato, poder reductor (en este caso NADH citosólico) y energía en forma
de nucleótidos trifosfato (ATP y GTP). La energía necesaria proviene de la fase 3 del catabolismo.
El poder reductor proviene a su vez de la mitocondria o del citosol.

La glucólisis y la gluconeogénesis no son rutas idénticas que simplemente operan en direcciones

opuestas. Aunque comparten varios pasos, de las 10 reacciones involucradas en la
gluconeogénesis, 7 son inversas a las reacciones de la glucólisis. La secuencia de reacciones en la
gluconeogénesis comparte similitudes con la glucólisis, siendo en gran medida su reverso. Sin
embargo, es fundamental tener en cuenta que tres de las reacciones en la glucólisis (las que
involucran la hexoquinasa, la PFK-1 y la piruvato quinasa) son consideradas irreversibles. Para
superar esta limitación en la gluconeogénesis, se emplean reacciones alternativas que son
catalizadas por enzimas distintas. Estas 3 reacciones son: la conversión de glucosa en glucosa-6-
fosfato por la hexoquinasa, la fosforilación de fructosa-6-fosfato en fructosa-1,6-bifosfato por la
fosfofructoquinasa 1 y la conversión de fosfoenolpiruvato (PEP) en piruvato por la piruvato
quinasa.

En las células, estas tres reacciones se caracterizan por tener una gran liberación de energía libre
negativa, mientras que otras reacciones en la glucólisis tienen un cambio en la energía libre
cercano a cero. En el proceso de gluconeogénesis, estos tres pasos irreversibles son eludidos
mediante el uso de un conjunto diferente de enzimas que catalizan reacciones que son lo suficientemente exergónicas
como para que sean efectivamente irreversibles en la dirección de la síntesis de glucosa. De esta manera, tanto la
glucólisis como la gluconeogénesis se vuelven procesos irreversibles en las células.

En los animales, ambas rutas tienen lugar principalmente en el citosol, lo que requiere una regulación precisa y
coordinada. La regulación independiente de estas dos rutas se logra a través de controles ejercidos sobre pasos
enzimáticos específicos que pertenecen a cada una de ellas.

1.-PRINCIPALES SUSTRATOS GLUCONEOGÉNICOS:

Los sustratos principales, como se ha mencionado, incluyen:

- Glicerol: Proviene de la movilización de los triglicéridos.

- Aminoácidos: Resultan de la degradación de proteínas, siendo la alanina y la glutamina los más relevantes.
- Lactato: Se origina a partir de la glucólisis anaeróbica.

El hígado no almacena estos sustratos, sino que los utiliza como punto de partida para la síntesis de glucosa. Estos
sustratos son tomados por el hígado del torrente circulatorio y sus concentraciones varían según el estado nutricional
de la persona o si están realizando ejercicio.

Un factor limitante en la velocidad de la vía de la gluconeogénesis es la cantidad

de sustrato disponible. Las concentraciones fisiológicas de estos sustratos
suelen estar muy por debajo del nivel de saturación de la vía, lo que significa
que tanto la velocidad de llegada de los precursores como su naturaleza ejercen
una influencia significativa en la velocidad de síntesis de glucosa.

Durante el ayuno, la vía de la gluconeogénesis se activa debido al aumento de

los niveles de glucagón, pero su flujo es limitado debido a la escasez de sustrato.
Con el paso del tiempo durante el ayuno, la cantidad de sustrato disponible
aumenta, lo que a su vez incrementa la velocidad de la vía de la
gluconeogénesis. Por lo tanto, en las primeras horas de ayuno, el glucógeno es
la principal fuente de glucosa, mientras que a medida que pasa el tiempo, la
síntesis de glucosa sustituye al glucógeno como fuente predominante.

1.1.-GLICEROL:

El glicerol deriva de la hidrólisis de los triacilglicéridos del

tejido adiposo. Los triacilglicéridos cuando se hidrolizan dan
glicerol y ácidos grasos, en este caso, 3 ácidos grasos. Estos
componentes se liberan al torrente circulatorio. Los niveles
circulantes en sangre de glicerol aumentan cuando se
incrementa la lipólisis, es decir, se incrementa durante el
ejercicio, el ayuno y el estrés. El término movilización de
ácidos grasos hace referencia a la separación de los ácidos
grasos del glicerol.

Durante el ayuno, la hormona predominante es el glucagón,

cuyos receptores se ubican únicamente en el hígado y las
células beta del páncreas. Con el transcurso del ayuno, bajo la influencia del
glucagón, los triglicéridos son movilizados desde el tejido adiposo. Este proceso
se lleva a cabo mediante la hidrólisis de los enlaces esterificados, resultando en
la liberación de ácidos grasos (transportados unidos a la albúmina en el suero)
y glicerol, los cuales son liberados en el torrente sanguíneo.

Todos los metabolitos, a excepción de laglucosa y el piruvato, están foforilados.

Para que pueda entrar en la vía gluconeogénica, el glcierol se tiene que
fosforilar en primer lugar. La enzima que fosforila al glicerol se llama glicerol
quinasa, la cual es citosólica y está expresada en las células hepáticas y en las
células de la corteza renal. Esta enzima presenta una elevada actividad en estas
células y es la enzima limitante en la utilización del glicerol. El glicerol no es un azúcar, es un alcohol. Además, los
metabolitos son cetonas o aldehídos: el glicerol se tiene que oxidar el glicerol a dihidroxiacetona fosfato, a través de la
lanzadera glicerol-fosfato, por la glicerol-fosfato deshidrogenasa.

1.2.-AMINOÁCIDOS:

El esqueleto carbonado de los aminoácidos puede ser utilizado también como fuente de
carbono para sintetizar glucosa, serán de hecho la fuente de carbono principal.
Provienen de la degradación de proteínas del músculo esquelético. Los músculos no
tienen receptores de glucagón, pero la ausencia de glucosa durante el ayuno inhibe la
síntesis de proteínas y activa su degradación hasta aminoácidos. Estos aminoácidos,
principalmente alanina y glutamina, van a ser liberados al torrente circulatorio
recaptados por el hígado.

Todos los aminoácidos comparten un grupo α-amino, el cual no tiene relevancia en el

contexto de la vía gluconeogénica. Sin embargo, es importante destacar que el amonio,
derivado de estos grupos α-amino, puede ser perjudicial para el cerebro, lo que implica
que sus concentraciones en sangre deben mantenerse a niveles bajos. Para lidiar con
esta situación, el hígado desintoxica este grupo α-amino al utilizarlo para la síntesis de
urea. La urea resultante se libera en el torrente sanguíneo, es filtrada por el riñón y finalmente se excreta en la orina.

Es relevante señalar que todos los aminoácidos, a excepción de la leucina y la

lisina, pueden ser empleados por el hígado en la síntesis de glucosa. Esto se debe
a que la degradación de la leucina y la lisina en las mitocondrias genera acetil-
CoA. En mamíferos, no es posible sintetizar glucosa a partir de acetil-CoA debido
a que el ciclo de Krebs no aporta una ganancia neta de carbono en este proceso.

En contraste, los demás aminoácidos generan intermediarios que evitan al

menos una descarboxilación en el ciclo, lo que les permite contribuir a una
ganancia neta de carbono. Es decir, que generan piruvato o intermediarios del
ciclo de krebs partiendo de α-cetoglutarato. De los 18 aminoácidos restantes que
pueden participar en la gluconeogénesis, la alanina juega un papel principal en el
hígado, mientras que la glutamina toma el protagonismo en el riñón,
especialmente en situaciones de ayuno prolongado o de acidosis metabólica.

Entre todos los aminoácidos con la capacidad de servir como sustratos en la

gluconeogénesis, la alanina destaca como uno de los más significativos. Esto se
debe a su facilidad para convertirse en piruvato mediante la acción de las
enzimas aminotransferasas, y el piruvato, a su vez, puede ser transformado
nuevamente en alanina. Este proceso da lugar a un ciclo que guarda similitudes
con el ciclo de Cori y es conocido como el ciclo de la glucosa-alanina.

Desaminación: el glutamato intracelular tiene un papel central en el metabolismo de los aminoácidos:

La mayoría de los aminoácidos se desaminan por transaminación, existen algunas excepciones: serina, treonina, lisina,
prolina o hidroxiprolina. La mayoría de los aminoácidos por acción de las aminortansferasas producen
alfaacetoglutarato. El grupo alfa amino del alfacetoglutarato va acabar en forma de glutamato. Por tanto, el grupo alfa
amino de la mayoría de losvaminoácidos converge en forma de glutamato.

CICLO DE LA ALANINA:

Durante el ejercicio, el hígado también va a necesitar producir glucosa. En este caso coge relevancia el ciclo de la
alanina, mediante el cual se transportan esqueletos carbonados y amonio desde el músculo hasta el hígado

El ciclo de la alanina opera de la siguiente manera:

1. Durante la glucólisis en el músculo, una parte del piruvato se desvía hacia la transaminación con el glutamato, lo que
resulta en la generación de alanina y α-cetoglutarato.
2. La alanina, que contiene el grupo α-amino, es transportada desde el músculo hasta el hígado a través de la sangre.
En el hígado, la alanina experimenta un proceso de desaminación, lo que resulta en la formación de piruvato y amonio.
El piruvato se incorpora a la gluconeogénesis, mientras que el amonio se transforma en
urea y se excreta del organismo. La glucosa se devuelve al músculo.

3. El ciclo de la alanina no busca necesariamente aumentar la producción de glucosa a

partir de sustratos independientes, ya que el piruvato producido en el músculo
proviene de la degradación de glucosa. En lugar de eso, el ciclo se enfoca en exportar el
amonio al hígado. Aunque el ciclo termina en su punto de origen, lo que cambia es la
ubicación de los grupos amino, que se trasladan desde el músculo al hígado, donde se
pueden procesar para formar urea (ureogénesis).

La razón detrás de la necesidad de este ciclo radica en el

hecho de que durante el ejercicio, especialmente si es
de naturaleza aeróbica, nuestro músculo esquelético
puede emplear aminoácidos ramificados como fuente
de energía. Estos aminoácidos, que incluyen la leucina,
la isoleucina y la valina, son metabolizados por las fibras
musculares, y sus componentes carbonados son
transportados a las mitocondrias para la realización de
la fase III del catabolismo, donde se genera energía.

Sin embargo, surge un desafío metabólico al utilizar

estos aminoácidos ramificados en los músculos, ya
que su primera etapa de catabolismo implica la
eliminación del grupo α-amino, el cual, como se El ciclo de la alanina, que opera en el contexto de ejercicio prolongado y
degradación neta de proteínas musculares, se puede resumir de la siguiente
mencionó anteriormente, puede ser tóxico. Este manera:
proceso se lleva a cabo mediante la transaminación,
1. Durante el ejercicio prolongado, se produce una degradación neta de
una reacción catalizada por enzimas conocidas como proteínas musculares.
transaminasas. Estas enzimas utilizan el α-
2. Hasta un 20% de los aminoácidos resultantes de esta degradación pueden ser
cetoglutarato como aceptor, lo que conduce a la utilizados como combustible en el ciclo de Krebs y la Fase III del catabolismo.
formación de glutamato. El glutamato, también
potencialmente tóxico para el cerebro, no puede ser 3. El primer paso en la degradación de estos aminoácidos implica la
desaminación por transaminación, utilizando alfa-cetoglutarato como aceptor.
liberado al torrente sanguíneo, lo que resulta en su
acumulación en el músculo, lo cual es perjudicial. 4. Los grupos alfa-amino de los aminoácidos "convergen" en el glutamato.
5. En mamíferos, se lleva a cabo la desintoxicación del amonio, que se convierte
La solución a este dilema metabólico es volver a en urea en el hígado.
someter el glutamato a una transaminación, esta vez 6. El músculo debe exportar el amonio al hígado, ya que su acumulación en
con piruvato, lo que regenera el α-cetoglutarato y sangre es tóxica para el cerebro.
genera alanina como subproducto. El piruvato se 7. El glutamato en sangre es potencialmente tóxico.
origina a partir de la glucólisis, ya que se convierte en
uno de sus destinos posibles (específicamente, en 8. Durante el ejercicio, el músculo exporta el amonio en forma de alanina.
situaciones de ejercicio aeróbico, donde el piruvato no 9. Se produce la síntesis de alanina: Glutamato + Piruvato (proveniente de la
se fermenta). glucólisis) ⇌ Alfa-Cetoglutarato + Alanina.
10. La alanina liberada entra en el torrente circulatorio y es recuperada por el
hígado.
11. En el hígado, el alfa-cetoglutarato y la alanina se convierten nuevamente en
glutamato y piruvato.
12. El piruvato generado se convierte en sustrato gluconeogénico y se utiliza
para recuperar la glucosa.
13. Se lleva a cabo la síntesis de urea a partir del glutamato como parte del
proceso de desintoxicación.
1.3.-LACTATO:

El lactato se produce en la glucólisis anaeróbica y se encuentra

principalmente en el músculo esquelético (durante el ejercicio), los
eritrocitos y la médula renal. En situaciones de ejercicio intenso, puede
acumularse tanto en la sangre como en el citosol de las células,
especialmente en las fibras musculares. Si el lactato no se recupera de
alguna manera, la parte que se exporta a la sangre sería filtrada por los
riñones, lo que resultaría en la pérdida de esqueletos de carbono que
podrían utilizarse para regenerar la glucosa. Por lo tanto, el lactato en la
sangre es captado por el hígado y oxidado a piruvato (que puede entrar en
la vía de la gluconeogénesis) a través de la acción de la piruvato
deshidrogenasa. Este proceso se acompaña de la reducción de NAD+ a
NADH en el citosol.

Esta comunicación entre el hígado y los músculos en relación con el lactato se conoce
como el ciclo de Cori. En este ciclo, el lactato producido a partir de la glucólisis viaja a
través de la sangre hasta el hígado, donde se convierte en glucosa mediante la
gluconeogénesis. La glucosa resultante vuelve a ser utilizada en los músculos y otros
tejidos, lo que da como resultado la producción de lactato una vez más. En condiciones
como estas, el equilibrio de la lactato deshidrogenasa (LDH) se encuentra desplazado
hacia el lactato en los tejidos que realizan fermentación (en condiciones de anaerobiosis
o en tejidos carentes de mitocondrias), mientras que en el hígado se encuentra
desplazado hacia el piruvato.

¿Por qué el consumo de alcohol tras un ejercicio intenso produce hipoglucemia?

Tras un ejercicio intenso, el hígado se encuentra en un estado metabólicamente activo,

utilizando el lactato proveniente de los músculos para sintetizar glucosa. La mayoría del
alcohol que consumimos se metaboliza en el hígado a través de tres enzimas. La alcohol
deshidrogenasa, que se encuentra en el citosol y cercana al equilibrio, oxida el etanol a
acetaldehído, lo que conlleva la reducción de NAD+ a NADH. La aldehído deshidrogenasa,
también cerca del equilibrio, oxida el acetaldehído a acetato, reduciendo otro NAD+ a
NADH. Por último, la acetil-CoA sintasa esterifica el acetato con CoA para formar acetil-
CoA, que puede ser empleado en el ciclo de Krebs o como sustrato en la síntesis de
lípidos.

En el proceso de detoxificación del etanol se consume NAD+, que es requerido en la

reacción catalizada por la lactato deshidrogenasa (LDH). Dado que esta reacción se
encuentra cerca del equilibrio, la deficiencia de NAD+ favorecerá la dirección opuesta de
la reacción, impidiendo que el lactato sea oxidado a piruvato. Esto resulta en que el
hígado no pueda captar el lactato, lo que provoca su excreción en la orina. Como
mencionamos previamente, la pérdida de lactato equivale a una pérdida indirecta de
glucosa, lo que desencadena la hipoglucemia.

Relación entre la glucólisis y la

gluconeogénesis
2.-RELACIÓN DE LA GLUCONEOGÉNESIS CON LA GLUCÓLISIS:

La gluconeogénesis no es una simple reversión de la glucólisis. La gluconeogénesis utiliza cuatro enzimas específicas
para evitar las tres reacciones irreversibles de la glucólisis:
1. piruvato carboxilasa
2. fosfoenolpiruvato carboziquinasa
3. fructosa-1,6-bifosfatasa
4. glucosa-6-fosfatasa

2.1.-SÍNTESIS DE PEP A PARTIR DE PIRUVATO:

La síntesis de fosfoenolpiruvato (PEP) a partir del piruvato involucra dos enzimas clave: la piruvato carboxilasa y la PEP
carboxiquinasa. La síntesis de fosfoenolpiruvato requiere de varias etapas y de dos enzimas en la gluconeogénesis
porque es un proceso muy endergónico.

Primera reacción: Formación de oxalacetato a partir de piruvato por la piruvato carboxilasa (PC):

La piruvato carboxilasa se encuentra en las mitocondrias y convierte el piruvato en oxaloacetato (OAA). Carboxila y
reduce el piruvato a oxalacetato consumiendo 1 ATP (2 ATP si se cuentan los 2 piruvatos que hacen falta para la síntesis
de una glucosa). La hemos estudiado en el ciclo de krebs y es una enzima
anapletorica presente en todos lo tejidos.

Esta enzima está muy expresada en las mitocondrias del hígado, y es el

primer punto de control de la gluconeogénesis. Su actividad depende de la
concentración de acetil-CoA, que funciona como un modulador alostérico
positivo suyo. Es una reacción alejada del equilibrio y limitante de flujo.

La transferencia de dióxido de carbono (CO2) para formar OAA es mediada

por la coenzima biotina, la cual se enlaza covalentemente dentro del sitio
activo de la enzima.

Segunda reacción: Formación de fosfoenolpiruvato a partir de oxalacetato por la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa

(PEPCK):

Posteriormente, el OAA se somete a descarboxilación y fosforilación mediante la

acción de la PEP carboxiquinasa. Esta reacción es impulsada por la hidrólisis del
trifosfato de guanosina (GTP). La PEP carboxiquinasa puede hallarse en las
mitocondrias en algunas especies, mientras que en otras se ubica en el citoplasma.
En el caso del ser humano, esta actividad enzimática se encuentra en ambos
compartimentos. Es una enzima que no limita el flujo pero cataliza una reacción
alejada del equilibrio.

LA MITOCONDRIA ES IMPERMEABLE AL OXALACETATO: SISTEMA DE LANZADERA:

La gluconeogénesis es un proceso esencial pero requiere un transporte de

metabolitos específico debido a la impermeabilidad del oxalacetato a través de la
membrana mitocondrial interna. Para permitir el flujo de oxalacetato desde la
mitocondria al citosol, se utilizan lanzaderas (sistemas de transporte indirecto) que
involucran la síntesis de moléculas derivadas del oxalacetato que atraviesan la
membrana mitocondrial interna y se regeneran en el citosol. Estas lanzaderas garantizan un equilibrio en la
concentración de metabolitos en ambas partes de la membrana.
La elección del tipo de sistema de transporte utilizado depende del sustrato que se haya utilizado para generar el
oxalacetato, que generalmente proviene de compuestos como el lactato o aminoácidos como la alanina. Dado que se
trata de un sistema de transporte indirecto, se sintetizan moléculas derivadas del oxalacetato que pueden atravesar la
MMI. Luego, en el citosol, estas moléculas se regeneran nuevamente como oxalacetato.

Se utiliza parte de la lanzadera de malato-aspartato para exportar carbono mitocondrial, pero también se puede
emplear para transportar poder reductor en forma de NADH mitocondrial, en función del sustrato que se emplee:

• La lanzadera de asparatato se emplea para transportar carbono cuando el sustrato gluconeogénico es el

lactato
• La lanzadera de malato exporta carbono y poder reductor cuando se usa como sustrato la alanina.

LANZADERA DE ASPARTATO:

Se utiliza cuando el sustrato gluconeogénico es el lactato. La

oxidación previa del lactato a piruvato en el citosol genera NADH
citosólico. Como se necesita NADH para la gluconeogénesis (uno por
cada piruvato), este poder reductor se produce en el citosol. En este
caso, el transporte se enfoca en llevar el oxalacetato al citosol para
continuar con la gluconeogénesis, es decir, de carbono. Esto se debe
a que la mitocondria tiene energía procedente del ciclo de los ácidos
tricarboxílicos y el poder reductor de la oxidación del lactato. La
relación NADH/NAD+ no cambia con este transporte.

El proceso de esta lanzadera se basa en gran parte en el

funcionamiento de la lanzadera malato-aspartato:

1. El oxalacetato se forma en la mitocondria a partir de la piruvato

carboxilasa y se transamina con glutamato para dar alfa-
cetoglutarato y aspartato.

2. Tanto el alfa-cetoglutarato como el aspartato abandonan la mitocondria a través de sus respectivos transportadores.

3. En el citosol, se someten a una nueva transaminación para producir glutamato y oxalacetato. El oxalacetato
permanece en el citosol para continuar con la gluconeogénesis, mientras que el glutamato regresa a la mitocondria
para seguir participando en las siguientes transaminaciones.

4. El oxalacetato se va a transformar en fosfoenolpiruvato por acción de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, y el cual

se va a emplear para sintetizar glucosa

LANZADERA DE MALATO:

Debido a que la membrana interna de las mitocondrias no

permite el paso del OAA, las células que carecen de PEP
carboxiquinasa mitocondrial transportan el OAA al citoplasma
utilizando sistemas como la lanzadera de malato.

1. Si el sustrato es alanina, esta debe transaminarse para

entrar en la vía gluconeogénica. La alanina ingresa a la
mitocondria y se somete a una transaminación con alfa-
cetoglutarato, produciendo piruvato y glutamato. Como la
alanina al introducirse en la vía no genera NADH, tenemos que
importarlo al citosol, además del carbono necesario para la
gluconeogénesis.

2. El piruvato se convierte en oxalacetato mediante la piruvato

carboxilasa, y la malato deshidrogenasa reduce el oxalacetato
a malato, acoplándolo a la oxidación del NADH a NAD+ mitocondrial.
3. El malato abandona la mitocondria a través de un transportador adecuado, llevando consigo el esqueleto de
carbono del oxalacetato y los equivalentes de reducción.

4. Luego, el malato convierte nuevamente en OAA en el citoplasma, gracias a la malato deshidrogenasa citoplasmática,
y NADH, proporcionando todo lo necesario para continuar con la gluconeogénesis. La lanzadera de malato facilita la
continuación de la gluconeogénesis al proporcionar el NADH necesario para la reacción catalizada por la
gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa.

Cuando aumenta la concentracion de OAA o disminuye la

concentración de enzima citosólica, el oxalacetato entra en la via
gluconeogénica en vez de entrar en el ciclo de krebs.

Es importante destacar que se considera que la glucosa-6-fosfatasa y la hexoquinasa forman un ciclo de sustrato,
aunque su regulación no sea contraria. La regulación entre estas dos enzimas se lleva a cabo mediante
compartimentalización, ya que se encuentran en diferentes orgánulos y compartimentos celulares.

Además, en situaciones de estrés o ayuno, la glucoquinasa abandona el citosol de las células hepáticas y se traslada a
los núcleos de los hepatocitos. En última instancia, esto provoca la liberación de glucosa en el citosol que no vuelve a
ser fosforilada, sino que se vierte en la sangre.

2.2.-CONVERSIÓN DE FRUCTOSA 1,6-BIFOSFATO EN FRUCTOSA-6-FOSFATO:

El resto de las reacciones desde el fosfoenolpiruvato (PEP) hasta la fructosa-1,6-bisfosfato son idénticas a las de la
glucólisis, pero ocurren en sentido contrario (estas reacciones están cerca del equilibrio). En estas etapas es donde se
aporta el último adenosín trifosfato (ATP), o dos ATP si consideramos ambos piruvatos, en la síntesis de glucosa.

La segunda desviación en la ruta glucolítica ocurre durante la conversión de la fructosa-1,6-bifosfato a fructosa 6-

fosfato. En esta etapa, la enzima PFK1 cataliza la fosforilación de la fructosa 6-fosfato, una reacción muy exergónica e
irreversible. Sin embargo, en gluconeogénesis, la generación de fructosa 6-fosfato a partir de fructosa 1,6-bifosfato se
lleva a cabo por la enzima fructosa 1,6-bifosfatasa, que promueve la hidrólisis irreversible del grupo fosfato en la
posición C1:

Fructosa 1,6-bifosfato + H2O -> fructosa 6-fosfato + Pi

Esta reacción tiene una variación de energía libre estándar negativa de -16.3 kJ/mol. El ATP no se regenera, y también
se produce fosfato inorgánico (Pi). La fructosa-1,6-difosfatasa es una enzima alostérica. Su actividad la estimula el
citrato y la inhiben el AMP y la fructosa-2,6-difosfato.

2.3.-FORMACIÓN DE GLUCOSA A PARTIR DE GLUCOSA-6-FOSFATO:

La reacción inversa de la hexoquinasa requeriría la transferencia de un grupo fosforilo desde la glucosa 6-fosfato al ADP
para producir ATP, lo que es energéticamente desfavorable. En su lugar, la reacción es catalizada por la glucosa 6-
fosfatasa, que promueve la simple hidrólisis de un éster fosfato:

Glucosa 6-fosfato + H2O -> glucosa + Pi

Esta reacción tiene una variación de energía libre estándar negativa de -13.8 kJ/mol.
La enzima glucosa 6-fosfatasa se encuentra en la membrana del retículo endoplásmico de hepatocitos, células renales
y epiteliales del intestino delgado, pero no en otros tejidos. La razón detrás de esta distribución es que los tejidos que
no la poseen no pueden liberar glucosa directamente en la sangre, ya que la glucosa 6-fosfatasa es necesaria para
llevar a cabo la gluconeogénesis en el hígado o el riñón. La glucosa producida en estos órganos o ingerida en la dieta se
envía a los demás tejidos a través del torrente circulatorio. La presencia de glucosa 6-fosfatasa en otros tejidos
interferiría con su capacidad de realizar la glucólisis, ya que hidrolizaría la glucosa 6-fosfato necesaria para este
proceso.

Finalmente, cuando llegamos a la glucosa-6-fosfato, lo que se necesita es desfosforilarla para convertirla en glucosa.
Esto lo realiza la enzima glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa), que se encuentra embebida en la membrana del retículo
endoplasmático liso (REL). Por lo tanto, la glucosa-6-fosfato que se sintetiza en el citosol debe ingresar al lumen del REL
a través de un transportador llamado T1, donde se desfosforila y luego se libera en la sangre a través del sistema de
transporte de glucosa del hígado GLUT2.

Como se mencionó previamente, cada una de las reacciones anteriores está relacionada con una reacción opuesta y
también irreversible en la glucólisis. Cada par de estas reacciones emparejadas se denomina ciclo de sustrato. Lo
destacado es que estas enzimas funcionan de manera coordinada, lo que significa que un activador de la enzima que
cataliza la reacción directa actúa como un inhibidor de la enzima que cataliza la reacción inversa. A pesar de que
ambas enzimas pueden estar operando a un cierto nivel al mismo tiempo, esto permite un control eficiente del flujo
de sustrato y la eliminación de productos sin desperdiciar una gran cantidad de energía.

3.-La gluconeogénesis es un proceso esencial pero costoso en términos energéticos.

La ruta que lleva del piruvato a la glucosa libre en la sangre requiere una inversión significativa de energía, como se
muestra en la siguiente ecuación:

2 piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 2 H+ + 4 H2O -> glucosa + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi + 2 NAD+

Para formar una molécula de glucosa a partir del piruvato, se necesitan seis grupos fosfato de alta energía: cuatro
provienen del ATP y dos del GTP. Además, se requieren dos moléculas de NADH para reducir dos moléculas de 1,3-
bifosfoglicerato. En comparación, la conversión de la glucosa en piruvato mediante la glucólisis solo necesita dos
moléculas de ATP:

glucosa + 2 ADP + 2 P + NAD+ -> 2 piruvato + 2 ATP + 2 NADH + 2 H+ + 2 H2O

La síntesis de glucosa a partir del piruvato es un proceso costoso en términos energéticos, y gran parte de esta
inversión se destina a garantizar que la gluconeogénesis sea irreversible. En condiciones intracelulares, la variación
global de energía libre para la glucólisis es de al menos -63 kJ/mol, mientras que la variación de energía libre global
para la gluconeogénesis desde el piruvato es de solo -16 kJ/mol. Esto asegura que tanto la glucólisis como la
gluconeogénesis sean esencialmente irreversibles en las células. Además, esta inversión energética evita la pérdida del
considerable potencial de producción de ATP a través de la oxidación aeróbica completa del piruvato, que ocurriría si
se excretara el piruvato.

4.-REGULACIÓN DE LA GLUCONEOGÉNESIS:

La regulación de la vía gluconeogénica por hormonas sigue un patrón similar

al de la vía glucolítica.

- Durante el ayuno o situaciones de estrés, la liberación de glucagón o

adrenalina (junto con la consiguiente inhibición de la insulina) señala la
necesidad del cuerpo de sintetizar glucosa para mantener los niveles de
glucosa en sangre. En respuesta, la proteína G asociada a sus receptores
activa la adenilato ciclasa, aumentando la concentración de cAMP en el
citosol. Cuando los niveles de cAMP alcanzan un punto crítico, se activa la
proteína quinasa A (PKA), que a su vez fosforila la PFK2 hepática. Esta
fosforilación promueve su actividad como fosfatasa en lugar de quinasa, lo
que reduce la concentración de fructosa-2,6-bifosfato (F-2,6-BP) en el citosol.
Dado que el F-2,6-BP actúa como modulador alostérico positivo de la PFK1 y
negativo de la F-1,6-BPasa, su disminución inhibe la glucólisis y favorece la gluconeogénesis. La PKA también fosforila
directamente a la PFK2, aumentando su efecto inhibitorio.

- Después de una comida, cuando los niveles de glucosa en sangre son elevados, se secreta insulina, que tiene efectos
opuestos a los del glucagón. La insulina inactiva la adenilato ciclasa al unirse a su receptor, lo que disminuye los niveles
de cAMP y, como consecuencia, inactiva la PKA. Sin embargo, no es suficiente con desactivar las fosforilaciones de la
PKA; es necesario revertir las modificaciones fosforilativas que previamente inhibieron la vía glucolítica. Por tanto, se
activa la fosfoproteína fosfatasa 1 para desfosforilar la PFK2, promoviendo su actividad como quinasa y aumentando
los niveles de F-2,6-BP en el citosol. Esto activa la vía glucolítica en presencia de altos niveles de glucosa en sangre e
inhibe la gluconeogénesis.

Además de la regulación hormonal, la gluconeogénesis también se ajusta según el aporte de sustratos. La síntesis de
glucosa no se activa de inmediato al inicio del ayuno, sino más bien cuando el ayuno es prolongado y las reservas de
glucógeno están agotadas.

Sin embargo, la contribución de la gluconeogénesis disminuye a medida que progresa el ayuno debido a la síntesis de
cuerpos cetónicos, ya que el cerebro se adapta a utilizarlos como fuente de energía. Esto reduce la necesidad de una
alta síntesis de glucosa. La curva de la gluconeogénesis se desplaza hacia la izquierda cuando se combina el ayuno con
el ejercicio, ya que las reservas de glucógeno se agotan más rápidamente.