UNIVERSIDAD NACIONAL SAN CRISTÓBAL DE

HUAMANGA

ESCUELA DE POSGRADO
MAESTRIA EN CIENCIAS CON MENCION EN MICROBIOLOGIA
CURSO PATOGENIA MOLECULAR MICROBIANA

DOCENTE: HOMERO ANGO AGUILAR

INTEGRANTES:

- GAMBOA AGUILAR ALEX

- ANTONIO HUAMAN VICTOR

- ARCE ESPINOZA ABIUD

- LUJAN FLORES DAVID

 ÍNDICE
ÍNDICE ........................................................................................................................................2
INTRODUCCIÓN.......................................................................................................................3
I. AGENTE INFECCIOSO....................................................................................................4
1.1. DETERMINANTES DE VIRULENCIA CODIFICADOS POR ISLAS DE
PATOGENICIDAD (PAIs).....................................................................................................4
II. HOSPEDERO ....................................................................................................................6
2.1. RESPUESTA INMUNE DEL HOSPEDERO ANTE LA INFECCIÓN
BACTERIANA ........................................................................................................................6
III. INTERACCIÓN MOLECULAR AGENTE-HOSPEDERO .........................................7
IV. FISIOPATOLOGÍA ........................................................................................................8
4.1. Relaciones entre hombre y bacterias .....................................................................9
4.2. Patogenia y Virulencia. .............................................................................................9
4.3. Factores dependientes del microorganismo ........................................................10
4.4. Factores del huésped ..............................................................................................10
V. IMPORTANCIA DE LA PATOGÉNESIS MOLECULAR EN LA CLÍNICA,
TRATAMIENTO, DIAGNÓSTICO Y EPIDEMIOLOGÍA .....................................................13
IMPORTANCIA EN EL TRATAMIENTO DE LA PATOGENESIS BACTERIANA ......13
IMPORTANCIA EN EL DIAGNOSTICO DE LA PATOGENESIS BACTERIANA .......14
IMPORTANCIA EN LA EPIDEMIOLOGIA DE LA PATOGENESIS BACTERIANA ...14
EJEMPLOS CONCRETOS DE LA IMPORTANCIA DEL ESTUDIO DE LA
PATOGENESIS BACTERIANA .........................................................................................15
Mycobacterium tuberculosis: .............................................................................................15
VI. CONCLUSIONES ........................................................................................................21
VII. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICA ............................................................................22
INTRODUCCIÓN
La patogenicidad microbiana se define como los mecanismos bioquímicos por
medio de los cuales los microorganismos causan enfermedad y la virulencia se
entiende como el grado en el que se expresa la patogenicidad. Además, se
entiende de que no todos los microorganismos tienen la misma probabilidad de
causar infección y subsecuentemente enfermedad, la infección se entiende por
la persistencia o la multiplicación exitosa del patógeno sobre o dentro del
hospedero, mientras que el término de enfermedad se utiliza para describir una
infección que causa daño significativo en el hospedero (Molina et al., 2003).
Una vez que el hospedero se expone al patógeno, comienza la patogénesis con
la adherencia, logrando unirse el microorganismo a la piel o a la mucosa, aunque
muchas veces las infecciones microbianas se producen por la presencia de algún
corte o herida facilitando la entrada del microorganismo patógeno en el
hospedero. Seguidamente tiene lugar la invasión a través del tejido epitelial.
Aunque la mayoría de los patógenos se ven obligados a penetrar en el epitelio
para llevar a cabo la invasión, ciertos microorganismos son patógenos
únicamente por el tipo de toxinas que producen y, por lo tanto, no necesitan llegar
expresamente a los tejidos del hospedero. Cuando el patógeno accede a un
tejido determinado, es capaz de multiplicarse y colonizarlo. Normalmente, el
inóculo de partida es insuficiente para provocar daño al individuo infectado, con
lo que el patógeno ha de encontrar los nutrientes y las condiciones ambientales
adecuadas para lograr su crecimiento en el seno del hospedero. Factores como
la temperatura, el pH y la disponibilidad o ausencia de oxígeno influyen en el
crecimiento y desarrollo del agente infeccioso, aunque el factor más importante
es la mencionada disponibilidad de nutrientes (Madigan et al., 2015).
 I. AGENTE INFECCIOSO
1.1. DETERMINANTES DE VIRULENCIA CODIFICADOS POR
ISLAS DE PATOGENICIDAD (PAIs).
Las bacterias patógenas en el transcurso del tiempo han ido adquiriendo
islas de patogenicidad (PAIs) que codifican un amplio rango de
determinantes. Estas determinantes incluyen mecanismos para resistir las
defensas del hospedero, factores de colonización, adquisición de nutrientes
y producción de toxinas. (Fernández et al., 2004).

1.1.1. Sistemas de secreción:

Varias PAIs de patógenos Gram negativos codifican estructuras
especializadas en la exportación de proteínas, las cuales se denominan
sistemas de secreción tipo III (Type Three Secretion Systems, TTSS), este
sistema inocula la proteína que regula la respuesta efectora directamente al
citoplasma de la célula hospedera a través de la membrana celular
bacteriana. También se ha visto en algunas especies patógenas la secreción
de factores de virulencia mediada por otro sistema especializado que está
asociado con la virulencia al cual se le ha denominado sistema de secreción
tipo IV (Type Fourth Secretion Systems, TFSS) (Fernández et al., 2004).
1.1.2. Evasión del sistema inmune:
El papel de algunos de los factores de virulencia codificados por genes en
las PAIs es proteger a la bacteria de la destrucción por el sistema inmune del
hospedero.
Los mecanismos de evasión son estrategias que han sido desarrolladas por
los microorganismos para sobrevivir a la respuesta del sistema inmunitario,
los cuales podemos clasificar como mecanismos pasivos y mecanismos
activos; los mecanismos pasivos tratan de evitar la acción del sistema
inmunitario y los mecanismos activos son mecanismos más sofisticados.
(Sáez, s/f).

1.1.3. Los mecanismos pasivos:

de evasión comprenden algunos como estado de latencia; en la cual la
producción de proteínas por parte del patógeno se ve reducida para evitar
ser descubierta, tejidos de acceso restringido; en la cual el sistema inmune
no interviene como en las glándulas salivares o las neuronas, mimetismo
molecular con proteínas del hospedero; para lo cual producen proteínas
idénticas a las del hospedero y se cubren con ellas para poder pasar
desapercibido por el sistema inmune, variación antigénica; una capacidad de
poder cambiar continuamente de antígenos para evitar la memoria
inmunológica.
1.1.4. Los mecanismos activos:
e evasión están ligados a la producción de proteínas inmunomoduladoras,
las cuales están implicadas en la inhibición del complemento, citocinas y las
vías presentación del antígeno (MCH), cuando el patógeno bloquea la vía de
reconocimiento antigénico, los linfocitos NK se convierten en la vía
alternativa a los CD8+ y sin la presencia de ellos los microorganismos
pasarían desapercibidos al inhibirse la presentación de antígenos a Th1.
(Sáez, s/f).
1.1.5. Factores de adherencia y colonización:
La habilidad de adherirse a la superficie del epitelio es esencial para la
mayoría de los patógenos que interactúan con los hospederos humanos. Las
adhesinas son componentes de la superficie celular que facilitan la adhesión
bacteriana o adherencia a otras células. La adherencia es un paso esencial
en la patogénesis bacteriana o infección, necesaria para colonizar un nuevo
hospedero. Así como las adhesinas, las fimbrias son filamentos finos de
proteína, de 3—10 nanómetros de diámetro y se distribuyen sobre la
superficie celular, se cree que las fimbrias están involucradas en la unión a
superficies sólidas o a otras células, y son esenciales para la virulencia de
algunos patógenos bacterianos. En bacterias Gram negativas, la mayoría de
las fimbrias funcionan como adhesinas mientras que en las Gram positivas
una capa superficial de proteína o polisacárido sirve como adhesina
especifica (Adherencia, 2022).
1.1.6. Supervivencia intracelular y multiplicación:
La supervivencia y replicación dentro de las células hospedadoras es un
estado importante en la patogénesis. Posterior a la internalización, la bacteria
está situada en un compartimiento rodeado de membrana, el fagosoma, y
normalmente éste se fusiona con otros compartimentos que liberan toxinas.
Los microorganismos intracelulares evaden la acción microbicida de los
fagocitos por diferentes mecanismos, algunos inhiben la fusión del fagosoma
con el lisosoma, otros producen toxinas que causan exocitosis o rotura de la
membrana del fagosoma y algunos producen enzimas inactivantes de los
productos de oxidación del fagocito como la catalasa que desdobla el
peróxido de hidrogeno producido por los fagocitos en agua y oxígeno (Orero
et al., 2002).
1.1.7. Obtención de Nutrientes:
La habilidad para competir por los nutrientes es esencial para la patogénesis.
Uno de estos mecanismos es la adquisición de hierro. Muchas bacterias
segregan componentes de bajo peso molecular, llamados sideróforos, que
se unen a hierro. Los sideróforos son sustancias que tienen una alta afinidad
por el hierro, el cual es un elemento muy importante para el crecimiento y
metabolismo bacteriano, los sideróforos son capaces de eliminar el hierro de
las proteínas transportadoras (hemoglobina, transferrina y lactoferrina) y
transportarlo al citoplasma. El hierro es requerido para el crecimiento de la
mayoría de las bacterias patógenas. Sin embargo, la concentración de hierro
libre en el cuerpo es relativamente baja porque la mayor parte del hierro está
estrechamente unida a las proteínas transportadoras de hierro, por ejemplo,
la lactoferrina, la transferrina y la ferritina, además de la hemoglobina.
Cuando un patógeno necesita hierro libera sideróforos al medio que extraen
este elemento de las proteínas transportadoras a través de una unión más
estrecha con el metal. Una vez formado el complejo hierro-sideróforo, este
es captado por los receptores de sideróforo en la superficie bacteriana.
Entonces el hierro es incorporado por la bacteria. En algunos casos el hierro
es liberado del complejo para que ingrese en la bacteria; en otros casos el
metal ingresa como parte del complejo. Como alternativa de la adquisición
de hierro mediante los sideróforos algunos patógenos tienen receptores que
se unen directamente con las proteínas transportadoras de hierro y la
hemoglobina. Luego son captados por la bacteria junto con el hierro.
Además, es posible que algunas bacterias produzcan toxinas (Tórtora et al.,
2007).
1.1.8. Producción de Toxinas:
Muchas bacterias patógenas portan plásmidos o bacteriófagos en los cuales
están codificadas toxinas, por lo que no es sorprendente que las PAIs
también porten genes que codifican para toxinas. Por lo general, las toxinas
producidas por bacterias se clasifican en dos grupos: endotoxina, que se
encuentra en la membrana externa de los bacilos gramnegativos, y toxinas
que son secretadas, como las enterotoxinas y exotoxinas. Las enterotoxinas
y exotoxinas se clasifican a menudo por mecanismos de acción y el impacto
sobre células hospederas (Carroll et al., 2016).

II. HOSPEDERO
2.1. RESPUESTA INMUNE DEL HOSPEDERO ANTE LA
INFECCIÓN BACTERIANA
La respuesta inmune del hospedero es fundamental para combatir la
infección bacteriana. El sistema inmunológico cuenta con diferentes
mecanismos de defensa que se activan al detectar la presencia de bacterias.
En primer lugar, los patrones moleculares asociados a los microorganismos
desencadenan una respuesta inflamatoria, en la que participan diferentes
células y moléculas proinflamatorias. Esto permite reclutar células del
sistema inmune y facilitar su llegada al sitio de la infección. A continuación,
las células inmunitarias, como los macrófagos y los neutrófilos, se encargan
de fagocitar y destruir a las bacterias invasoras. Asimismo, se producen
respuestas específicas mediadas por células T y células B, que generan una
memoria inmunológica y aseguran una respuesta más rápida y eficiente ante
una reinfección. Sin embargo, las bacterias patógenas han desarrollado
estrategias para evadir o suprimir la respuesta inmunitaria del hospedero, lo
que les permite colonizar y causar enfermedad. El estudio de la respuesta
inmune del hospedero ante la infección bacteriana es fundamental para
entender los mecanismos de defensa y buscar nuevas estrategias
terapéuticas para combatir estas infecciones. Las defensas del hospedero
se componen de dos sistemas complementarios que interactúan con
frecuencia:
Las defensas innatas (inespecíficas), protegen contra los microorganismos
en general y se clasifican en tres categorías principales 1) barreras físicas,
como la piel y membranas mucosas intactas 2) células fagocíticas:
neutrófilos, macrófagos y células asesinas naturales 3) proteínas como
ejemplo el complemento lisozima e interferón.
La inmunidad adaptativa (específica), protege contra un microorganismo en
particular y se encuentra mediada por anticuerpos y linfocitos T (Levinson et
al., 2022).

2.1.1. Factores de susceptibilidad del hospedero

Los factores de susceptibilidad del hospedero juegan un papel fundamental
en la patogénesis molecular bacteriana. Estos factores pueden estar
determinados por múltiples variables, como la edad, el estado de salud y el
sistema inmunológico del hospedero. Además, ciertos factores genéticos
también pueden influir en la susceptibilidad a las infecciones bacterianas. Por
ejemplo, las mutaciones en genes clave del sistema inmunológico pueden
debilitar la respuesta inmune del hospedero, facilitando la invasión y
 colonización bacteriana. Asimismo, las condiciones médicas subyacentes,
como la diabetes o el VIH, pueden debilitar aún más el sistema inmunológico
y aumentar la susceptibilidad a las infecciones bacterianas. Por lo tanto,
comprender estos factores de susceptibilidad del hospedero es crucial para
desarrollar estrategias de prevención y tratamiento eficaces contra las
enfermedades bacterianas (Zitto, s/f).

III. INTERACCIÓN MOLECULAR AGENTE-

HOSPEDERO
La simbiosis es una fascinante realidad en la vida microscópica, donde
numerosos microorganismos establecen relaciones con otras especies
vivas, conocidas como simbiosis, y son denominados simbiontes.
(Casariego, 2012)
La etimología de "simbiosis" revela su esencia: "sym" (juntos) y "bios" (vida),
subrayando la conexión vital entre los participantes. Estas relaciones
pueden ser endosimbióticas, donde un organismo reside dentro de otro, o
ectosimbióticas, cuando vive externamente. (Casariego, 2012)
Dentro de las interacciones simbióticas, destacan tres tipos principales. El
comensalismo beneficia a un organismo (comensal) sin afectar al
hospedero, mientras que el mutualismo implica beneficio mutuo entre dos
organismos. Por último, el parasitismo es una relación donde un organismo
(parásito) se beneficia a gastos del hospedero, causándole daño.
(Casariego, 2012)
En el ámbito de la microbiota normal, esto se refiere a la población de
microorganismos que coloniza nuestro cuerpo, estableciendo relaciones
simbióticas con el hospedero. Diversas zonas anatómicas, desde la piel
hasta el tracto urogenital, se convierten en hogares para esta microbiota.
(Soriano, Salgado-Miranda, Suárez-Güemes, & Trigo, 2006)
Aunque estas regiones son colonizadas, hay áreas estériles en el
organismo, como la sangre, la médula ósea y el sistema nervioso central. La
microbiota normal exhibe una mayor proporción de microorganismos
anaerobios, con variaciones según factores del hospedero y del entorno.
(Soriano, Salgado-Miranda, Suárez-Güemes, & Trigo, 2006)
Esta microbiota se divide en residente o permanente, compuesta por
microorganismos presentes en gran cantidad de manera constante, y
transitoria o temporal, que incluye cantidades menores presentes solo
durante ciertos períodos. (Soriano, Salgado-Miranda, Suárez-Güemes, &
Trigo, 2006)
Los beneficios de la microbiota normal son abundantes, desde estimular y
desarrollar el sistema inmune hasta participar en el metabolismo y la
producción de nutrientes esenciales. (Soriano, Salgado-Miranda, Suárez-
Güemes, & Trigo, 2006)
Sin embargo, el desequilibrio en la microbiota normal puede desencadenar
enfermedades, como infecciones endógenas, destacando ejemplos como
infecciones urinarias, peritonitis y endocarditis. (Soriano, Salgado-Miranda,
Suárez-Güemes, & Trigo, 2006)
 Los conceptos cruciales incluyen la colonización, que es la capacidad de los
microorganismos para establecerse y multiplicarse en un sitio, y la infección,
que representa una colonización exitosa acompañada de síntomas. (Olivera,
& Madrid, 2020)
En la lucha contra infecciones, el organismo despliega defensas
inespecíficas o constitutivas, como barreras físicas y células fagocíticas, y
defensas específicas o inducidas, que involucran la acción de linfocitos T y
B, junto con factores solubles. (Olivera, & Madrid, 2020)
La relación entre los humanos y las bacterias es compleja y multifacética.
Algunas bacterias que nos parasitan, como las que residen en nuestro
intestino y producen vitamina K, son beneficiosas y mantienen una relación
simbiótica con nosotros. Sin embargo, no todas las bacterias son
inofensivas, ya que algunas pueden causar enfermedades infecciosas.
(Casariego, 2012)
La patogenicidad, que es la capacidad de una bacteria para causar
enfermedad en un huésped, se cuantifica mediante la virulencia. (Olivera, &
Madrid, 2020)
La virulencia bacteriana se mide mediante la Dosis Infectiva 50 (DL50), que
representa la cantidad de bacterias capaces de infectar al 50% de los
animales en condiciones específicas. La patogenicidad es el resultado de la
interacción entre el hospedero y el microorganismo. (Olivera, & Madrid,
2020)
Las bacterias más virulentas son conocidas como patógenos primarios, que
pueden causar enfermedades infecciosas en individuos previamente sanos.
Por otro lado, los patógenos oportunistas solo afectan a individuos
inmunodeficientes. (Olivera, & Madrid, 2020)

IV. FISIOPATOLOGÍA
Comprende desde el comienzo del proceso infeccioso y los mecanismos que
provocan la aparición de los signos y síntomas de la enfermedad, se
describen los factores bioquímicos, estructurales y genéticos que
contribuyen más a la patogenia bacteriana. Algunas de las características
de las bacterias patógenas son transmisibilidad, adhesión a las células
hospedadoras, persistencia, invasión de las células y tejidos hospedadores,
toxigenicidad y capacidad para evadir o sobrevivir al sistema inmunitario del
hospedador. La resistencia a los antimicrobianos y desinfectantes también
contribuye a la virulencia, o a la capacidad que tiene cada microorganismo
para producir una enfermedad, muchas infecciones producidas por bacterias
que suelen considerarse patógenas permanecen ocultas o son
asintomáticas, la enfermedad ocurre cuando la bacteria o las reacciones
inmunitarias que se desencadenan por su presencia dañan lo suficiente a la
persona. (González et al. 2004)
Las infecciones bacterianas son complicaciones comunes en pacientes
críticamente enfermos y probablemente provocan sepsis, disfunción de
múltiples órganos e incluso la muerte. Las infecciones y las complicaciones
sépticas contribuyeron a la mayoría de las muertes en estos casos y se
consideran la principal causa de mortalidad en enfermedades críticas, Por
 lo tanto, es de suma importancia dilucidar los mecanismos subyacentes a la
patogénesis de la infección y las complicaciones sépticas en enfermedades
críticas, ya que facilita el desarrollo de estrategias potencialmente efectivas
para la prevención y el tratamiento. (González et al. 2004)

4.1. Relaciones entre hombre y bacterias

Algunas de las bacterias que nos parasitan nos aportan beneficios concretos,
como la producción de vitamina K por bacterias intestinales, y a la relación
mutua la denominamos simbiosis. La mayoría de las bacterias de nuestro
microbiota son comensales, es decir, comparten nuestra comida sin causar
daño ni beneficio individual constatable. En conjunto en cambio la presencia
de un microbiota normal equilibrada protege al individuo de la invasión por
bacterias patógenas. Solo unas pocas de las muchas especies de bacterias
que parasitan al huésped humano pueden causarle daño y ser la causa de
enfermedades infecciosas. (González et al. 2004)

4.2. Patogenia y Virulencia.

La patogenicidad es la cualidad de una bacteria para producir enfermedad
infecciosa en un huésped, siendo la virulencia la cuantificación de dicha
capacidad. En condiciones prefijadas modelo animal, vía de inoculación y
tiempo puede calcularse la dosis infectiva 50 (DL50) que es capaz de infectar
al 50% de los animales. Así podemos comparar la patogenicidad de distintas
especies bacterianas. Las bacterias más virulentas para el hombre, que son
capaces de producir enfermedad infecciosa en cualquier huésped, incluso en
previamente sanos, se denominan patógenos primarios o verdaderos. Las
especies de Salmonella son patógenos primarios porque pueden causar
diarrea en cualquier tipo de individuo. Las especies que únicamente son
capaces de provocar enfermedad infecciosa a individuos inmunodeficientes
se denominan patógenos oportunistas. Pseudomonas aeruginosa puede
provocar septicemia en individuos hospitalizados, pero no la provoca entre
la población general. La mayoría de las especies bacterianas no han sido
hasta el momento relacionadas con ninguna enfermedad humana; por tanto,
no son bacterias patógenas. Por ejemplo, las especies de Lactobacillus,
comensales de la microbiota de piel y mucosas, o Micrococus luteus,
saprofito ambiental común. (González et al. 2004)
La clasificación en patógenos primarios y oportunistas tiene gran valor
práctico, pero plantea cierta contradicción. A una persona que está sana,
pero es portadora de Salmonella decirle que esta bacteria es patógena, o
sea dañina, carece de sentido puesto que a ella no le causa ningún daño. De
la misma forma, a medida que avanza la supervivencia del individuo hay más
huéspedes susceptibles de enfermar gravemente, aunque las bacterias
causantes de esas infecciones son especies clasificadas como oportunistas.
En todo caso al definir los patógenos con causantes de enfermedad en
sujetos sanos muchas veces no es fácil definir que es un sujeto sano porque
las inmunodeficiencias son a veces temporales o leves y pasan inadvertidas.
A decir verdad, no es posible entender la patogenia de las bacterias
aisladamente sin tener en cuenta las características de cada huésped. La
enfermedad infecciosa es el resultado de un desequilibrio entre los factores
de virulencia de una cepa bacteriana particular y los mecanismos de defensa
de un determinado huésped en contra de este último. El fin último de toda
bacteria patógena no es dañar a su huésped, y menos aún matarlo, porque
 su propia población quedaría entonces desprotegida y obligada a buscar
otros huéspedes. Por el contrario su mayor éxito es evolucionar para
adaptarse mejor a su huésped y multiplicarse a sus expensas causándole las
mínimas molestias posibles. (González et al. 2004)

4.3. Factores dependientes del microorganismo

La infección es un proceso que se desarrolla en varias etapas:

Adherencia del microorganismo a la superficie epitelial: Tras la entrada

del patógeno se produce la unión mediante moléculas del patógeno
denominadas globalmente adhesinas y que incluyen moléculas como la
lectina, los pili (fimbrias), glucosaminoglucanos, proteínas de la cápside viral
(hemaglutinina), lípidos y otras, que se unen a receptores. específicos en la
célula huésped (ácido siálico, glucosaminoglicanos, integrinas, moléculas de
adhesión como las moléculas de adhesión intercelular de tipo 1 (ICAM-1),
integrinas, CD4, etc.); cada patógeno puede utilizar Múltiples adhesinas para
múltiples receptores, una adhesina puede unirse a varios receptores del
huésped y un receptor puede reconocer varias adhesinas.

Multiplicación tras la entrada: Los virus necesitan transcribir o traducir su

material genético; para las bacterias y hongos se requieren condiciones
nutricionales específicas que se encuentran en el ambiente o los sintetizan.

Colonización y escape de las defensas naturales o innatas del

huésped: Este es el caso de la acción de los fagocitos; por ejemplo algunos
microorganismos presentan una cápsula antifagocítica, otros producen
hemolisinas o leucocidinas que destruyen a los fagocitos y algunos
interfieren en la respuesta del huésped alterando los mecanismos de
reconocimiento del sistema inmune.

Invasión tisular y daño celular: Existen diversos mecanismos que

provocan la disfunción o la destrucción del órgano invadido. Algunos virus
tienen un efecto citopático directo; el crecimiento de bacterias y hongos
puede comprometer la función del órgano que invade. De gran importancia
en algunas infecciones es la producción de diversos tipos de toxinas:
exotoxinas que inhiben la síntesis proteica (como son las enterotoxinas de
E. coli o Vibrio spp. o las neurotoxinas de C. botulinum) o bien endotoxinas
como el lipopolisacárido (LPS) que inducen la liberación de mediadores
inflamatorios dando lugar a los fenómenos de la respuesta sistémica o
sepsis.

Extensión: Diseminación a otros lugares distintos de la entrada (a través del

torrente circulatorio, o vía linfática o por contigüidad) y en su caso,
transmisión a otros huéspedes.

4.4. Factores del huésped

La respuesta defensiva del huésped (respuesta inmune) a la infección se
articula a través de una serie de células y moléculas que reconocen las
estructuras de los microorganismos y responden con una variedad de
mecanismos efectores consistentes en acciones celulares (fagocitosis, por
ejemplo) o moleculares. (toxicidad) que destruyen (o lo intentan) a los
patógenos. Según el tipo de receptores (capacidad de reconocimiento de
 estructuras microbianas) y los mecanismos efectores, se dividen en
respuesta inmune innata y respuesta adaptativa. (García Palomo et al. 2010)

4.4.1. Respuesta innata

Todos los organismos multicelulares poseen mecanismos intrínsecos para
defenderse frente a las infecciones, estos mecanismos de defensa están
siempre presentes preparados para reconocer y eliminar microbios, por lo
que se denomina inmunidad innata (o natural). Representa un mecanismo
defensivo precoz capaz de controlar e incluso a veces erradicar las
infecciones antes de que la inmunidad adaptativa se active. Los
componentes de la inmunidad innata son la barrera mucocutánea, las células
fagocitarias y una serie de factores solubles o moléculas sanguíneas. Los
componentes de esta respuesta innata reconocen estructuras muy
conservadas evolutivamente que están presentes en varias clases de
microorganismos pero que no están presentes en las células del huésped.
Cada componente de la inmunidad innata puede reconocer muchas
bacterias o virus. (García Palomo et al. 2010)

4.4.2. Barrera cutaneomucosa

La barrera cutaneomucosa (piel, tracto respiratorio o gastrointestinal) es la
primera línea de defensa, y presenta características antimicrobianas como la
propia continuidad del epitelio, características físico-químicas (pH) e incluso
capacidad de producir péptidos antibióticos (catelicidinas y β defensinas); la
saliva, el moco cervical o el fluido prostático también contienen otras
sustancias como lisozimas y NAMLAA (N acetil-muramil-alaninaamidasa)
también con capacidad antimicrobiana; localmente pueden existir además
inmunoglobulinas A y G (IgA e IgG) e incluso linfocitos intraepiteliales (T γδ)
o peritoneales (B1). (García Palomo et al. 2010)

4.4.3. Células fagocitarias

Los fagocitos, polimorfonucleares neutrófilos, células dendríticas y
monocito/macrofágos, son células capaces de internalizar y destruir muchos
patógenos (muerte celular inducida por fagocitosis). Los macrófagos y las
células dendríticas, además, presentan una función de células presentadoras
de antígenos (CPA), función importante para la activación de la respuesta
adaptativa así como son importantes productores de citoquinas que
contribuyen a la respuesta inflamatoria (IL-1β, factor de necrosis tumoral alfa
[TNFα], IL-6 y otras). Otras células de esta respuesta incluirían los
eosinófilos, basófilos, mastocitos y sobre todo linfocitos NK (natural killer)
citotóxicos para células infectadas por virus. (García Palomo et al. 2010)

4.4.4. factores solubles

Entre los factores solubles (producidos en muchas ocasiones por las células
anteriores o inducida su síntesis hepática por las citoquinas) destacan los
factores del complemento (actividad promotora de la quimiotaxis u
opsonización para la fagocitosis o con efecto directo sobre el patógeno),
proteínas de fase. aguda (proteína C reactiva, opsonizante), fibronectina,
defensinas, colectinas, pentraxinas, ficolinas, MBL (lectina fijadora de
manosa, activadora del complemento), interferones (con actividad antiviral)
entre otras. (García Palomo et al. 2010)
El mecanismo de reconocimiento de las moléculas microbianas, conocidas
como PAMP (patrones moleculares asociados a señales de peligro
 procedentes de patógenos), es realizado por diversos receptores
denominados receptores de reconocimiento de patrones (PRR); se localizan
en la superficie de las células (transmembrana) o intracelularmente. Entre los
PRR transmembrana destacan el CD14 (ligando de LPS), CD 209 (dectina-
1 reconoce betaglucanos, por ejemplo de hongos), TREM-1, FMLPR y sobre
todos los receptores toll-like o TLR. Intracelularmente se han descrito PRR
como los NLR (familia NOD-like que reconocen estructuras bacterianas) o
los RIG-1, MDA-5, o DAI que detectan ácidos nucleicos virales. Los PRR
mejores conocidos son probablemente los TLR que presentan distintas
capacidades de reconocimiento, así los TLR1 reconoce lipopéptidos, y ácido
lipoteicoico, TLR2 peptidoglucanos, LPS, TLR3 ARNds viral, TLR4 LPS y
proteínas del virus respiratorio sincitial, etc. del TLR, se activan factores
intracelulares, produciendo la traslocación al núcleo del NFkB, induciendo la
síntesis y secreción de citoquinas inflamatorias (IL-1, IL-6, IL-10, IL-12, IL-
15, TNFα e interferón alfa [ IFNα]) que contribuye a la inflamación, a la
producción de reactivos de fase aguda, al reclutamiento de más fagocitos y
proporciona señales para la activación de la respuesta inmune adaptativa. (
García-Rodríguez et al. 2010)

4.4.5. Respuesta inmune adaptativa

Es una respuesta altamente específica (diferencia estructuras muy definidas
y específicas de los microorganismos: los antígenos), se desarrolla tras la
exposición al antígeno, son más lentas que las innatas (precisan expansión
clonal de las células antígeno específicas), aunque mucho más eficaces en
la erradicación del patógeno específico. La respuesta comprende los
linfocitos T y B y sus productos de secreción los anticuerpos, perforanas y
citoquinas; de acuerdo con ello existen 2 tipos de inmunidad adaptativa:
inmunidad humoral (llevada a cabo por los anticuerpos producidos por las
células B) eficaz frente a las infecciones extracelulares y la inmunidad
mediada por células (células T efectoras, células T citotóxicas) que elimina
esencialmente patógenos intracelulares; algunos linfocitos T activan a los
fagocitos para destruir los microorganismos que han ingerido, otros linfocitos
T (citotóxicos) matan cualquier tipo de célula del huésped que haya sido
infectado.
El reconocimiento antígeno-específico se lleva a cabo por los receptores de
las células T (TCR) y de los linfocitos B (BCR o Ig de superficie). Existen 2
tipos de células T, T cooperadores (Th) con el correceptor CD4 en superficie
y T citotóxicos que expresan CD8. La respuesta se inicia cuando las células
fagocitarias de la respuesta innata (CPA) (principalmente células dendríticas
y macrófagos) presentan los antígenos (previamente degradados en
péptidos) unidos a moléculas HLA (MHC clase II para los linfocitos T CD4+
y MHC I para los CD8 + ) a los linfocitos T, proporcionando además algunas
señales coestimuladoras (CD80, CD86 y citoquinas); tras el reconocimiento
se produce la activación, proliferación, diferenciación y especialización:
linfocitos T efectores como los citotóxicos (CTL, CD8 + ), linfocitos T
cooperadores productores de IFNy (Th1) y que favorecen las respuesta de
IgG 1 e IgG 3 , linfocitos T CD4 + productores de IL-4,IL-5 e IL-13 (Th2
cooperadores en respuestas IgE), o linfocitos T productores de IL-17 (Th17)
con papel proinflamatorio y en la defensa antiviral (mediante inducción para
la producción de interferones de clase I). Distintos tipos de patógenos
inducen una u otra respuesta: por ejemplo, los microorganismos
 "fagocitables" estimulan una respuesta Th1, los helmintos una respuesta Th2
y los virus, Th17.
Los linfocitos B, tras su activación (reconocimiento del antígeno uniéndose a
un determinante -epítopoespecífico tridimensional), y modulados por los T
cooperadores (con distintas citoquinas) se diferencian en células plasmáticas
productoras de Ig; estos anticuerpos se segregan a la circulación y fluidos
mucosos, neutralizando y eliminando microbios y toxinas (directamente o
favoreciendo la fagocitosis mediante la opsonización a través de receptores
Fc de los fagocitos).
Cada mecanismo efector de la respuesta adaptativa estaría "orientado" para
la defensa contra patógenos concretos; las respuestas Th1, Th2 y Th17
favorecen la producción de anticuerpos por las células B; respuestas Th1
para la respuesta frente a bacterias intracelulares o protozoos mediante la
activación de macrófagos; respuestas Th2 para la movilización y activación
de eosinófilos, mastocitos o basófilos para la respuesta frente a helmintos y
respuestas Th17 para la activación de neutrófilos en la respuesta frente a
hongos y bacterias extracelulares.
A su vez, los microorganismos han desarrollado mecanismos de evasión o
escape para sobrevivir a estas respuestas; las estrategias son Múltiples:
produciendo variaciones antigénicas (que definen serotipos como en el
neumococo) o cambios en otras proteínas de superficie (algunos virus)
mediante reordenamientos secuenciales del ADN, o incluso (también los
virus) modificando la expresión de proteínas o alterando mecanismos
intracelulares de señalización o de otro tipo pero básico para el desarrollo de
la respuesta: sintetizando moléculas que mimetizan citoquinas o receptores
TCR, disminuyendo la expresión de moléculas de clase I o alterando el
citoesqueleto o la membrana de las células que infectan. García-Rodríguez
et al. 2010)

V. IMPORTANCIA DE LA PATOGÉNESIS
MOLECULAR EN LA CLÍNICA, TRATAMIENTO,
DIAGNÓSTICO Y EPIDEMIOLOGÍA

IMPORTANCIA EN EL TRATAMIENTO DE LA PATOGENESIS

BACTERIANA
La importancia del estudio e investigación de la patogenia molecular
bacteriana en el tratamiento radica en que proporciona información sobre
los mecanismos moleculares que permiten a las bacterias causar
enfermedades. Esta información puede ser utilizada para desarrollar nuevos
tratamientos que sean más eficaces y seguros.
El estudio de la patogenia molecular bacteriana puede ayudar a los
investigadores a desarrollar nuevos tratamientos de las siguientes maneras:
Identificar nuevas dianas terapéuticas: La comprensión de los
mecanismos moleculares que contribuyen a la patogenia bacteriana puede
ayudar a los investigadores a identificar nuevas dianas terapéuticas. Por
ejemplo, el estudio de la patogenia molecular de la tuberculosis ha revelado
 que la bacteria utiliza una proteína llamada CagA para invadir las células del
huésped. Esta información ha llevado al desarrollo de nuevos medicamentos
que bloquean la acción de CagA.
Desarrollar nuevos antibióticos: La comprensión de los mecanismos
moleculares que contribuyen a la resistencia a los antibióticos puede ayudar
a los investigadores a desarrollar nuevos antibióticos que sean eficaces
contra las bacterias resistentes. Por ejemplo, el estudio de la patogenia
molecular de la tuberculosis resistente a los antibióticos ha revelado que la
bacteria puede desarrollar resistencia a los medicamentos antituberculosos
a través de una serie de mecanismos genéticos. Esta información ha llevado
al desarrollo de nuevos antibióticos que actúan contra estos mecanismos
genéticos.
Desarrollar nuevas vacunas: Las vacunas pueden ayudar a prevenir las
enfermedades bacterianas al estimular el sistema inmunitario para que
produzca anticuerpos contra las bacterias. La comprensión de los
mecanismos moleculares que contribuyen a la virulencia bacteriana puede
ayudar a los investigadores a desarrollar nuevas vacunas que sean más
eficaces. Por ejemplo, el estudio de la patogenia molecular de la neumonía
ha revelado que la cepa Streptococcus pneumoniae serotipo 19A produce
una proteína llamada PspA que ayuda a la bacteria a invadir las células del
huésped. Esta información ha llevado al desarrollo de una nueva vacuna que
contiene la proteína PspA.

IMPORTANCIA EN EL DIAGNOSTICO DE LA PATOGENESIS

BACTERIANA
La patogenia molecular bacteriana puede contribuir al diagnóstico de las
enfermedades bacterianas de varias maneras. Por ejemplo, la comprensión
de los mecanismos moleculares que permiten a las bacterias causar
enfermedades puede ayudar a los científicos a desarrollar nuevos objetivos
para los métodos de diagnóstico molecular. Por ejemplo, la comprensión de
cómo las bacterias invaden las células del huésped puede conducir al
desarrollo de métodos de diagnóstico que detecten la presencia de proteínas
o genes bacterianos que están involucrados en la invasión.
La patogenia molecular bacteriana también puede ayudar a los científicos a
desarrollar métodos de diagnóstico más sensibles y específicos. Por
ejemplo, la comprensión de cómo las bacterias varían genéticamente puede
ayudar a los científicos a desarrollar métodos de diagnóstico que puedan
distinguir entre diferentes especies o cepas de bacterias.

IMPORTANCIA EN LA EPIDEMIOLOGIA DE LA
PATOGENESIS BACTERIANA
El estudio de la patogenia molecular bacteriana puede ayudar a los
epidemiólogos a comprender mejor los siguientes aspectos de la
epidemiología de las enfermedades bacterianas:
El modo de transmisión: La comprensión de cómo las bacterias se
transmiten de una persona a otra puede ayudar a los epidemiólogos a
identificar las poblaciones en riesgo y desarrollar estrategias de control. Por
ejemplo, el estudio de la patogenia molecular de la tuberculosis ha revelado
que la bacteria se transmite a través de las gotas respiratorias. Esta
 información ha ayudado a los epidemiólogos a desarrollar programas de
control de la tuberculosis que se centran en la identificación y el tratamiento
de las personas con tuberculosis activa.
La virulencia: La virulencia es la capacidad de una bacteria de causar
enfermedad. La comprensión de los factores que contribuyen a la virulencia
bacteriana puede ayudar a los epidemiólogos a identificar las cepas de
bacterias más peligrosas y desarrollar estrategias de control específicas
para estas cepas. Por ejemplo, el estudio de la patogenia molecular de la
neumonía ha revelado que la cepa Streptococcus pneumoniae serotipo 19A
es más virulenta que otras cepas. Esta información ha ayudado a los
epidemiólogos a desarrollar vacunas y tratamientos específicos para esta
cepa.
La resistencia a los antibióticos: La resistencia a los antibióticos es un
problema creciente en la salud pública. El estudio de la patogenia molecular
de las bacterias resistentes a los antibióticos puede ayudar a los
epidemiólogos a comprender cómo se desarrollan estas resistencias y a
desarrollar nuevas estrategias para combatirlas. Por ejemplo, el estudio de
la patogenia molecular de la tuberculosis resistente a los antibióticos ha
revelado que la bacteria puede desarrollar resistencia a los medicamentos
antituberculosos a través de una serie de mecanismos genéticos. Esta
información ha ayudado a los epidemiólogos a desarrollar nuevas
estrategias de tratamiento para la tuberculosis resistente a los antibióticos.

EJEMPLOS CONCRETOS DE LA IMPORTANCIA DEL

ESTUDIO DE LA PATOGENESIS BACTERIANA

Mycobacterium tuberculosis:
 Campbell et al. (2001) identificaron un mecanismo estructural para la
inhibición de la ARN polimerasa bacteriana por rifampicina. La rifampicina
(Rif) es un antibiótico que inhibe la ARN polimerasa bacteriana (RNAP). La
RNAP es una enzima esencial para la replicación del ADN bacteriano y la
transcripción del ARN. La Rif se une a una bolsa de la subunidad β de la
RNAP, pero a más de 12 Å del sitio activo. Esta unión bloquea el paso del
ARN en elongación, lo que impide que la RNAP complete la transcripción.
En otras palabras, la Rif actúa como un "tapón" que bloquea el canal por el
que el ARN se desplaza a medida que se sintetiza. Esto impide que la RNAP
complete la transcripción y, en última instancia, mata a la bacteria.
 La rifampicina es uno de los medicamentos más eficaces para tratar la
tuberculosis, pero las bacterias pueden desarrollar resistencia a este
medicamento mediante la mutación del gen rpoB. Las mutaciones en el gen
rpoB reducen la eficacia de la rifampicina, pero también reducen la
capacidad de las bacterias para sobrevivir y reproducirse.
El estudio de De Vos et al. (2013), encontró que el 23,5% de los aislados
resistentes a la rifampicina portaban una mutación no sinónima en la región
de interacción RpoA-RpoC del gen rpoC. Esta mutación se asoció con la
transmisión de la tuberculosis multirresistente. Estos resultados sugieren
que las mutaciones en el gen rpoC pueden desempeñar un papel en la
transmisión de la tuberculosis multirresistente. Esto es importante porque la
tuberculosis multirresistente es una forma de tuberculosis que es difícil de
 tratar y puede ser mortal. La investigación de la patogenia molecular de
Mycobacterium tuberculosis es importante para comprender cómo la
bacteria causa la enfermedad y cómo desarrolla resistencia a los
medicamentos. Esta investigación puede ayudar a los científicos a
desarrollar nuevos tratamientos y vacunas para la tuberculosis.

Streptococcus pneumoniae
 Manyahi et al. (2020) mostraron que los aislados resistentes al cotrimoxazol
portaban de 1 a 11 mutaciones diferentes en el gen de la dihidrofolato
reductasa (DHFR), más comúnmente Ile100Leu (100%), Glu20Asp (91,8%),
Glu94Asp (61,2%), Leu135Phe (57,1%), His26Tyr (53,1%), Asp92Ala
(53,1%) e His120Gln (53,1%). La importancia de encontrar estos genes en
Streptococcus pneumoniae radica en que pueden ayudar a comprender los
mecanismos de resistencia a los antibióticos en esta bacteria.
 Cornick et al. (2014) mostraron que los neumococos eran altamente
resistentes tanto a trimetoprim como a sulfametoxazol (96%). Los aislados
resistentes a sulfametoxazol presentaban una inserción de 3 o 6 nucleótidos
en el sitio de unión de sulfonamida de folP. Los aislados resistentes a
trimetoprim se dividieron en tres grupos genotípicos según las mutaciones
en el gen de la dihidrofolato reductasa (DHFR); Ile-100-Leu (10%), Ile-100-
Leu + sustitución del residuo 92 (56%), Nuevo genotipo no caracterizado
(34%). La divergencia de secuencia de nucleótidos y dN/dS de folA y folP
se mantuvieron estables desde 2004 en adelante. Los investigadores
concluyeron que la resistencia al cotrimoxazol es casi universal en
Streptococcus pneumoniae en Malawi. La resistencia está impulsada por el
uso extensivo de cotrimoxazol y sulfadoxina/pirimetamina.
 Adrián y Klugman, (1997) encontraron dos grupos principales de
mutaciones en el gen de la dihidrofolato reductasa. Ambos grupos
compartieron seis cambios de aminoácidos (Glu20-Asp, Pro70-Ser, Gln81-
His, Asp92-Ala, Ile100-Leu y Leu135-Phe). El primer grupo incluyó dos
cambios adicionales (Lys60-Gln y Pro111-Ser), y el segundo grupo se
caracterizó por seis cambios de aminoácidos adicionales (Glu14-Asp, Ile74-
Leu, Gln91-His, Glu94-Asp, Phe147-Ser, y Ala149-Thr). Los perfiles
inhibidores de la dihidrofolato reductasa recombinante de aislados
resistentes y susceptibles revelaron que la dihidrofolato reductasa de
aislados resistentes a trimetoprima era 50 veces más resistente que la de
cepas susceptibles. Las dihidrofolato reductasas resistentes se
caracterizaron por cambios redundantes altamente conservados en la
secuencia de nucleótidos, lo que sugiere que los genes que codifican las
dihidrofolato reductasas resistentes pueden haber evolucionado como
resultado de una recombinación inter o intraespecies por transformación.

Salmonella
 Gibbons et al., (2022) encontraron que la exposición a una combinación de
hipotonicidad y el detergente Triton X-100 redujo significativamente la
viabilidad de la cepa Ty2 de S. Typhi, pero no tuvo efecto en la cepa SL1344
de S. Typhimurium. Un análisis más detallado reveló que la hipotonicidad
era el factor crítico que causaba la muerte de las bacterias. La incubación
en agua destilada sola fue suficiente para matar a Ty2, mientras que la
adición de cloruro de sodio inhibió la muerte de una manera dependiente de
la dosis. La pérdida de viabilidad de Ty2 en agua también fue modificada
por las condiciones de cultivo. Las bacterias cultivadas en cultivos agitados
 bien aireados eran más susceptibles que las bacterias cultivadas en
condiciones estáticas menos aireadas. La cepa Ty2, como muchos aislados
clínicos de S. Typhi, tiene una mutación inactivante en el gen rpoS, un
regulador transcripcional de las respuestas al estrés. La mayoría de las
cepas de S. Typhimurium, incluida SL1344, tienen el gen de tipo salvaje. La
transformación de Ty2 con un plásmido que expresa rpoS de tipo salvaje,
pero no el vector vacío, aumentó significativamente la supervivencia en agua
destilada. Además, una cepa de S. Typhi con rpoS de tipo salvaje tuvo una
supervivencia intacta en el agua. La inactivación del gen de tipo salvaje en
esta cepa redujo significativamente la supervivencia, mientras que el
reemplazo con un alelo de rpoS inducible por arabinosa restableció la
viabilidad en agua en condiciones inductoras. Estos hallazgos sugieren que
las diferencias en la susceptibilidad a la hipotonicidad entre S. Typhi y S.
Typhimurium están relacionadas con la mutación inactivante en el gen rpoS
de S. Typhi. La rpoS es un gen esencial para la respuesta al estrés en las
bacterias. La mutación inactivante en S. Typhi hace que las bacterias sean
más susceptibles a la hipotonicidad, que es un tipo de estrés ambiental que
puede causar la deshidratación celular. Estas diferencias en la
susceptibilidad a la hipotonicidad pueden ser relevantes para la capacidad
de S. Typhi y S. Typhimurium para tolerar los diversos ambientes que
encuentran durante el ciclo infeccioso. Por ejemplo, S. Typhi debe sobrevivir
al ácido estomacal para colonizar el intestino delgado humano.
 Zhao et al., (2022) estudio fiebre tifoidea/paratifoidea y salmonelosis
invasiva no tifoidea en África, Freetown, Sierra Leona, utilizó hemocultivos
y métodos moleculares, pero no la prueba de Widal, para estimar la
prevalencia y la etiología de la infección invasiva por Salmonella entre
pacientes con fiebre. Los resultados del estudio mostraron que la
prevalencia de fiebre tifoidea en pacientes con fiebre era muy baja. La
prueba de Widal, que se utiliza comúnmente para diagnosticar la fiebre
tifoidea, sobreestimó la prevalencia de la enfermedad. La secuenciación del
genoma del aislado de S. Typhi del estudio reveló que la cepa portaba
múltiples genes de resistencia a los antibióticos. También se detectó en
Sierra Leona un clon epidémico que ha existido en África occidental durante
años. La secuenciación metagenómica se utilizó para identificar que un
paciente con salmonelosis invasiva no tifoidea tenía coinfecciones
bacterianas. Los autores del estudio concluyen que es necesario fortalecer
la vigilancia de Salmonella basada en diagnósticos de laboratorio precisos
y secuenciación del genoma. Esto permitiría proporcionar una mejor
estimación de las epidemias reales y permitir una evaluación de riesgos
potenciales mediante análisis etiológicos en África. El estudio también
demuestra que es posible realizar secuenciaciones de próxima generación
para descubrir patógenos en infecciones del torrente sanguíneo y
determinar las características etiológicas del patógeno sin combinaciones
complejas de métodos de laboratorio. Esto es importante, ya que la
secuenciación del genoma puede proporcionar información valiosa sobre la
epidemiología, la virulencia y la resistencia a los antibióticos de los
patógenos. En resumen, este estudio proporciona información importante
sobre la infección invasiva por Salmonella en África. El estudio demuestra
que la prueba de Widal sobreestima la prevalencia de la fiebre tifoidea y que
es necesario fortalecer la vigilancia de Salmonella basada en diagnósticos
de laboratorio precisos y secuenciación del genoma.
 Para estudiar estos mecanismos, el modelo de ratón con estreptomicina
para la diarrea por Salmonella resulta ser de gran valor. Se puede observar
cómo Káiser et al., (2012) han investigado cómo S. Typhimurium
desencadena respuestas inmunes de la mucosa mediante mecanismos
activos (inducidos por el factor de virulencia) y pasivos (dependientes de
MyD88). Además, se presentan los mutantes de S. Typhimurium disponibles
para centrarse en cualquiera de las respuestas. Curiosamente, la defensa
de la mucosa resulta ser un arma de doble filo, ya que limita la carga de
patógenos en el tejido intestinal, pero mejora el crecimiento de patógenos
en la luz intestinal. Este modelo no solo permite estudiar la patogénesis
molecular de la diarrea por Salmonella, sino que también es ideal para
analizar las defensas innatas, el manejo de microbios por los fagocitos de la
mucosa, las respuestas de inmunoglobulina, la secretora adaptativa, y
sondear la función. de la microbiota y las interacciones homeostáticas entre
la microbiota y el huésped. Finalmente, se discute la necesidad general de
condiciones de ensayo definidas cuando se utilizan modelos animales para
infecciones entéricas y la importancia central de los controles de
compañeros de camada.
 Ellermeier y Slauch, (2008) demuestran que el hierro, que es un nutriente
esencial para las bacterias, puede actuar como una señal para activar la
expresión del sistema SPI1 en Salmonella. El sistema SPI1 es un conjunto
de genes que codifican factores de virulencia que permiten a Salmonella
infectar y causar enfermedades en los humanos. La proteína Fur, que es un
regulador de la absorción de hierro, es responsable de la activación de la
expresión de hilA, un gen que codifica una proteína necesaria para la
producción de factores de virulencia SPI1. La activación de hilA por Fur no
parece ser simplemente a nivel transcripcional o traduccional, sino que
requiere la presencia de la proteína HilD, que es un factor de transcripción
que interactúa con Fur. La activación de SPI1 por Fur no está mediada por
los pequeños ARN regulados por Fur RfrA y RfrB, que son los ortólogos y
parálogos de Salmonella de RyhB que controlan la expresión de sodB. La
activación de SPI1 por Fur tampoco está mediada por el conocido represor
SPI1 HilE o el sistema CsrABC. Los investigadores concluyen que este
trabajo es un paso importante para comprender cómo varios sistemas
regulatorios globales controlan SPI1.
 Aussel et al., (2011) desarrollaron un reportero para monitorear los niveles
de peróxido de hidrógeno detectados por Salmonella durante el curso de
una infección. El reportero se llama ahpC-gfp y es una fusión entre el gen
ahpC, que codifica una proteína que detecta el peróxido de hidrógeno, y el
gen gfp, que codifica una proteína fluorescente. Los investigadores
demostraron que la expresión de ahpC-gfp estaba bajo el control exclusivo
de las especies reactivas de oxígeno (ROS) producidas por el huésped. Esto
significa que los niveles de peróxido de hidrógeno detectados por
Salmonella dependían de la cantidad de ROS producidas por el sistema
inmunitario del huésped. Los investigadores también demostraron que la
expresión de ahpC-gfp se modificó notablemente en ausencia de superóxido
dismutasas periplásmicas bacterianas o catalasas/peroxidasas
citoplasmáticas. Esto significa que estas enzimas desintoxicantes son
esenciales para que Salmonella resista el estrés oxidativo causado por las
ROS. Sorprendentemente, la inactivación de T3SS-2, un sistema de
secreción tipo III que es importante para la virulencia de Salmonella, no tuvo
 efecto sobre la expresión de ahpC-gfp. Esto sugiere que la resistencia de
Salmonella a las ROS no depende de T3SS-2. En conjunto, estos resultados
llevaron a un modelo en el que la resistencia de Salmonella se basa en su
arsenal de enzimas desintoxicantes para hacer frente al estrés oxidativo
mediado por Phox. Phox es un complejo de proteínas que produce ROS
como parte de la respuesta inmunitaria innata. Este trabajo tiene
implicaciones importantes para comprender cómo Salmonella se adapta a
la respuesta inmunitaria del huésped. También sugiere que las enzimas
desintoxicantes podrían ser un objetivo potencial para el desarrollo de
nuevos tratamientos para las infecciones por Salmonella.
 Hernández et al., (2012) investigaron cómo la bacteria Salmonella enterica
sobrevive a la bilis, una sustancia que se encuentra en la vesícula biliar y el
intestino delgado. Los investigadores encontraron que las concentraciones
subletales de bilis, es decir, concentraciones que no matan a todas las
células de Salmonella, pueden preparar a las bacterias para sobrevivir a
concentraciones letales de bilis. Esta adaptación parece estar asociada a
múltiples cambios en la expresión genética, incluyendo: La regulación
positiva de la respuesta general al estrés dependiente de RpoS, La
regulación positiva de otras respuestas al estrés, como la respuesta al calor
y la respuesta al pH ácido. El papel crucial de la respuesta general al estrés
en la adaptación a la bilis está respaldado por la observación de que los
mutantes RpoS(-), que no pueden activar la respuesta general al estrés, son
sensibles a la bilis. Además de la adaptación de la población, los
investigadores también encontraron que las células individuales de
Salmonella pueden volverse resistentes a la bilis sin adaptación. Esto se
puede lograr cultivando un cultivo no adaptado de Salmonella en un medio
que contiene una concentración letal de bilis. En este caso, se producen
colonias resistentes a la bilis en frecuencias entre 10(-6) y 10(-7) por célula
y generación. El análisis de fluctuación indica que estas colonias derivan de
células resistentes a la bilis presentes en el cultivo anterior. Una fracción de
estos aislados es estable, lo que indica que la resistencia a la bilis puede
adquirirse mediante mutación. La secuenciación completa del genoma de
mutantes resistentes a la bilis muestra que la alteración de la maquinaria de
transporte de lipopolisacáridos es una causa frecuente de resistencia
mutacional a la bilis. Sin embargo, la selección de concentraciones letales
de bilis también proporciona aislados resistentes a la bilis que no son
mutantes. Los investigadores proponen que estos aislados deriven de
células raras cuyo estado fisiológico permitió la supervivencia al encontrarse
con la bilis. Esta opinión está respaldada por el análisis unicelular de la
expresión genética utilizando un sistema fluídico de microscopio. Este
análisis mostró que los cultivos por lotes de Salmonella contienen células
que activan genes de respuesta al estrés en ausencia de DOC. Este
fenómeno subraya la existencia de heterogeneidad fenotípica en
poblaciones clonales de bacterias y puede ilustrar el valor adaptativo de las
fluctuaciones de la expresión genética.
 Hicks et al., (2015) estudiaron los cambios conformacionales que se
producen en PhoQ PD cuando se expone a pH ácido. Descubrieron que la
exposición a pH ácido induce flexibilidad estructural en las hélices α 4 y 5 de
PhoQ PD. Esto sugiere que esta región contribuye a la detección del pH.
Para probar esta hipótesis, los investigadores diseñaron un enlace disulfuro
entre las hélices α 4 y 5 de PhoQ PD. Este enlace disulfuro restringe la
flexibilidad conformacional de estas hélices. Como resultado, PhoQ
(W104C-A128C) no se activa en respuesta a pH ácido. Sin embargo, PhoQ
(W104C-A128C) todavía se activa en respuesta a CAMP, un péptido
antimicrobiano catiónico. Esto sugiere que CAMP es una señal
independiente de pH que puede activar PhoQ. Los investigadores también
demostraron que Salmonella enterica Typhimurium que expresa PhoQ
(W104C-A128C) es virulenta en ratones. Esto indica que el pH ácido y la
detección de cationes divalentes mediante PhoQ no son esenciales para la
virulencia.
VI. CONCLUSIONES

El texto proporcionado proporciona una descripción general de la patogenicidad

microbiana, centrándose en los factores de virulencia bacteriana.

Las principales conclusiones del texto son las siguientes:

La patogenicidad microbiana es un proceso complejo que involucra una serie de

pasos.

Los factores de virulencia son las propiedades intrínsecas de los microorganismos

que les permiten causar enfermedades.

Las bacterias pueden producir una variedad de factores de virulencia, incluyendo

adhesioninas, toxinas y enzimas.
VII. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICA
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