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Cecil V Goldman
TRATADO DE
MEDICI A
AREND
24:
EDICIÓH
ARMITAGE
CLEMMONS
DRAZEN
GRIGGS
LANDRY
LEVINSON
RUSTGI
SCUELD
kUStVIKR
CECIL y GOLDMAN
TRATADO DE
MEDICINA INTERNA
VOLUMEN 2
ERRNVPHGLFRVRUJ
CECIL y GOLDMAN
TRATADO DE
MEDICINA INTERNA
VOLUMEN 2
ERRNVPHGLFRVRUJ
LEE GOLDMAN, MD
Dean ofth e Faculties o f Health Sciences and Medicine
Executive Vice Presidentfor Health and Biomedical Sciences
Harold and Margaret Hatch Professor ofth e University
Professor o f Medicine and o f Epidemiology
Columbia University
New York, New York
ANDREW L SCHAFER, MD
Chairman, Department o f Medicine
The E. Hugh Luckey Distinguished Professor o f Medicine
Weill Cornell Medical College
Physician-in-Chief
New York-Presbyterian Hospital/Weill Cornell Medical Center
New York, New York
Amsterdam Barcelona Bcijing Boston Filadciña Londres Madrid

ELSEVIER M éxico M ilán M unich O rlando París Rom a Sídney Tokio Torom u
ELSEVIER
Edición en español de la vigesimocuarta edición de la obra original en inglés
Goldman’s Cecil Medicine
C opyright © 2 0 1 2 ,2 0 0 8 ,2 0 0 4 ,2 0 0 0 ,1 9 9 6 ,1 9 9 1 ,1 9 8 8 ,1 9 8 2 ,1 9 7 9 ,1 9 7 5 ,1 9 7 1 ,1 9 6 3 ,1 9 5 9 ,1 9 5 5 by Saunders, an im print o f E lsevier In c.

C opyright 1 9 5 1 ,1 9 4 7 ,1 9 4 3 ,1 9 4 0 ,1 9 3 7 ,1 9 3 3 ,1 9 3 0 ,1 9 2 7 by Saunders, an im print o f E lsevier In c.
C opyright renew ed 199 1 b y Paul B eeson .
C opyright renew ed 1 9 7 9 b y RusseU L . C ecil and R o b ert F. Loeb.
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Revisión científica y técnica;
Dr. Jo sé Antonio Martínez Martínez D r Ramón Rodríguez González

Especialista en Medicina Interna Facultativo especialista del Servicio de Hematología
Servicio de Enfermedades Infecciosas Hospital Universitario Severo Ochoa, Leganés
Hospital Clínic. Barcelona
Dr. Emilio Orts Castro
Dra. Carmen Vidal Pan Especialista en Neurología
Jefa del Servicio de Alergología Hospital Universitario. Guadalajara
Complejo Hospitalario Universitario de Santiago
Profesor Asociado de Ciencias de la Salud Dr. Rafael Villanueva Alfonso
Departamento de Medicina, Universidad de Santiago de Compostela Especialista en Medicina Interna
Hospital de la Plana. Villarreal. Castellón
Dr. Gustavo Barroso Braojos
Especialista en Otorrinolaringología Dr. Jorge Marrero Francés
Hospital Ramón y Cajal. Madrid Especialista en Medicina Interna
Hospital de Fuenlabrada. Madrid
Dr. Rafael Fernández Muñoz
Jefe de la Unidad de Virología Dr. Carlos Barros Aguado
Hospital Ramón y Cajal. Madrid Especialista en Medicina Interna
Unidad de Enfermedades Infecciosas
Dra. M^ Jesús Fernández-Aceñero Hospital de Móstoles. Madrid
Facultativo del Departamento de Anatomía patológica
Fundación Jim énez Díaz, Madrid Dr. Jesús Saavedra Falero
Profesor Asociado de Anatomía Patológica Facultativo especialista en Cardiología
Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid Hospital Universitario de Getafe, Madrid
Dra. María Messeguer Peinado

Médico Adjunto del Servicio de Microbiología
Hospital Ramón y Cajal. Madrid
© 2013 Elsevier España, S.L.

Travessera de Gracia, 1 7-21,08021 Barcelona, España
F otocop iar es un d elito (A rt. 2 7 0 C.P.)

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ISBN edición original: 978-1-4377-1604-7

ISBN edición española obra completa: 978-84-8086-971-3
ISBN edición española volumen 1: 978-84-8086-969-0
ISBN edición española volumen 2: 978-84-8086-970-6
Depósito legal; B -20428-2012

Traducción y producción editorial; D rK Edición
A dvertencia
La medicina es un área en constante evolución. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad estándar, a medida que aumenten nuestros conocimientos
gracias a la investigación básica y clínica habrá que introducir cambios en los tratamientos y en los fármacos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que
analicen los últimos datos aportados por los fabricantes sobre cada fármaco para comprobar la dosis recomendada, la vía y duración de la administración y las con
traindicaciones. Es responsabilidad ineludible del médico determinar la dosis y el tratamiento más indicado para cada paciente en función de su experiencia y del
conocimiento de cada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por los daños que pudieran generarse a personas o propiedades
como consecuencia del contenido de esta obra.
£1 ed itor
C b S .
ÍNDICE DE CONTENIDOS
VOLUMEN 1 23 Evaluación geriátrica 103
DAVID B. REUBEN
SECCIÓN I; ASPECTOS ÉTICOS Y SOCIALES EN MEDICINA
24 Secuelas clínicas habituales del envejecimiento 106
1 Aproximación a la medicina, al paciente y a la profesión KENNETH L. MINAKER
médica: la medicina como una profesión ilustrada y humana 2
25 Incontinencia 112
LEE GOLDMANY Y ANDREW I. SCHAFER
NEIL M. RESNICK
2 Bioética en la práctica de la medicina 4
26 Aspectos neuropsiquiátricos del envejecimiento 116
EZEKIELJ. EMANUEL
SHARON K. INOUYE
3 Cuidados a los pacientes terminales y a sus familias 9
ROBERT ARNOLD
27 Delirio y cambios agudos del estado mental en ancianos 119
SHARON K. INOUYE
4 Contexto cultural de la medicina 15
VICTORIA M.TAYLOR SECCIÓN V: FARMACOLOGÍA CLÍNICA
5 Aspectos socioeconómicos en medicina 17 28 126
STEVEN A. SCHROEDER ROBERT B. DIASIO
29 135
SECCIÓN II: FUNDAMENTOS DE EVALUACIÓN STEVEN P. COHEN Y SRINIVASA N. RAJA
Y TRATAMIENTO__________________________________
30 142
6 Enfoque del paciente: historia clínica y exploración 22 STEVEN E. HYMAN
DAVID L. SIMEL
31 145
7 Estrategia ante el paciente con alteración de las constantes TONY R GEORGE
vitales 27
32 148
DAVID L. SCHRIGER
PATRICK G. O'CONNOR
8 Interpretación estadística de los datos 30
THOMAS B. NEWMAN Y CHARLES E. MCCULLOCH
33 155
ROGER D. WEISS
9 Utilización de datos para adoptar decisiones clínicas 32
34 161
THOMAS H. LEE
GRANTW.CANNON
10 Valoración de la salud y de la atención sanitaria 37
35 167
STEPHAN D. FIHN
CEM GABAY
11 Calidad de la atención sanitaria y seguridad de los pacientes 42
36 170
ROBERT M. WACHTER
CARLO PATRONO
12 Tratamiento integral de las enfermedades crónicas 45
37 173
EDWARD H. WAGNER
SAM SCHULMAN Y JACK HIRSH
SECCIÓN III: ASPECTOS PREVENTIVOS 38 179

Y MEDIOAMBIENTALES____________________________ MARY CHARLSON
13 Asesoramiento para el cambio de conductas 50 SECCIÓN VI: GENÉTICA

F. DANIEL DUFFY
39 Principios de genética 186
14 El examen de salud periódico 52 BRUCE R. KORF
DAVID ATKINS Y MARY BARTON
40 Gen, genómica y trastornos cromosómicos 189
15 Actividad física 56 PAWEL STANKIEWICZ Y JAM ES R. LUPSKI
DAVID M. BUCHNER
41 Bases hereditarias de las enfermedades comunes 197
16 Medicina de la adolescencia 59 DAVID ALTSHULER
DEBRA K. KATZMAN Y LAWRENCE S. NEINSTEIN
42 Aplicaciones de las tecnologías moleculares
17 Inmunización 63 a la medicina clínica 201
WALTER A. ORENSTEIN Y WILLIAM L. ATKINSON GEOFFREY S. GINSBURG
18 Fundamentos de medicina laboral y ambiental 76 43 Terapia celular y génica 205
MARK R. CULLEN KARL SKORECKI Y EITHAN GALUN
19 Lesiones por radiación 80
ARTHUR C. UPTON
SECCIÓN VII: PRINCIPIOS DE INMUNOLOGÍA
E INFLAMACIÓN
20 Bioterrorismo 85
JOHN G. BARTLETT
44 Los sistemas inmunitarios innato y adaptativo 216
JÓRG J. GORONZY Y CORNELIA M. WEYAND
21 Envenenamiento crónico por metales traza y otras sustancias 89
MICHAEL A. MCGUIGAN
45 El complejo principal de histocompatibilidad 224
PETER K. GREGERSEN
SECCIÓN IV: ENVEJECIMIENTO Y MEDICINA GERIÁTRICA 46 Mecanismos de la lesión tisular inmunitaria 228
22 Epidemiología del envejecimiento: JANE E. SALMON
trascendencia del envejecimiento de la sociedad 100 47 Mecanismos de la inflamación y la reparación tisular 232
LINDA R FRIED GARY S. FIRESTEIN
booksmedicos.org
índice de contenidos
48 Inmunología del trasplante 237 77 Enfermedades del pericardio 476
MEGAN SYKES WILLIAM C. LITTLE Y JAE K. OH
49 El connplemento en la salud y la enfermedad 241 78 Enfermedades de la aorta 484
DAVID R. KARP Y V. MICHAEL HOLERS ERIC M. ISSELBACHER
SECCIÓN VIII: ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES 79 Arteriopatía periférica aterosclerótica 489

CHRISTOPHER J.WHITE
50 Valoración del paciente con posible enfermedad
cardiovascular 248
80 Otras arteriopatías periféricas 495
JEFFREY W.OLIN
LEE GOLDMAN
51 Epidemiología de la enfermedad cardiovascular 258
81 Enfermedad venosa periférica 501
JEFFREY GINSBERG
MICHAEL J. KLAG
52 Función cardíaca y control circulatorio 262
82 Trasplante cardíaco 509
MARIELLJESSUP
ANDREW R. MARKS
53 Radiología cardíaca 266 SECCIÓN IX: ENFERMEDADES DEL APARATO RESPIRATORIO
MURRAYG. BARON
83 Estudio del paciente con enfermedad del aparato
54 Electrocardiografía 274 respiratorio 516
LEONARD GANZ MONICA KRAFT
55 Ecocardiografía 280 84 Diagnóstico por imagen en las enfermedades pulmonares 520
CATHERINE M. OTTO PAUL STARK
56 Técnicas de imagen cardíaca no invasivas 286 85 Estructura y función del aparato respiratorio:
CHRISTOPHER M. KRAMER Y GEORGE A. BELLER mecanismos y exploración 527
57 Cateterismo y angiografía 291 HERBERTY REYNOLDS
MORTON KERN 86 Trastornos del control de la ventilación 531
58 Insuficiencia cardíaca: fisiopatología y diagnóstico 297 ATUL MALHOTRA
BARRY M. MASSIE 87 Asma 535
59 Insuficiencia cardíaca: tratamiento y pronóstico 305 JEFFREY M. DRAZEN
JOHN J.V. MCMURRAYY MARC A. PFEFFER 88 Enfermedad pulmonar obstructiva crónica 541
60 Enfermedades del miocardio y del endocardio 320 DENNIS E. NIEWOEHNER
WILLIAM MCKENNA Y PERRY ELLIOTT 89 Fibrosis quística 548
61 Principios de electrofisiología 336 FRANKJ. ACCURSO
HUGH CALKINS 90 Bronquiectasias, atelectasias, quistes y enfermedades
62 Enfoque del paciente con sospecha de arritmia 339 pulmonares localizadas 552
EFFREY E. OLGIN ANNEE. O'DONNELL
63 Enfoque de la parada cardíaca y de las arritmias 91 Trastornos por ocupación alveolar 556
potencialmente mortales 346 STEPHANIE M. LEVINE
ROBERTJ. MYERBURG Y AGUSTÍN CASTELLANOS 92 Neumopatías intersticiales 560
64 Arritmias cardíacas de origen supraventricular 350 GANESH RAGHU
PETER ZIMETBAUM 93 Neumopatías de origen laboral 571
65 Arritmias ventriculares 361 SUSAN M.TARLO
WILLIAM G. STEVENSON 94 Lesiones físicas y químicas del pulmón 578
66 Procedimientos intervencionistas electrofisiológicos y cirugía 371 DAVID C. CHRISTIANI
FRED MORADY 95 Sarcoidosis 586
67 Hipertensión arterial 375 MICHAEL lANNUZZI
RONALD G. VICTOR 96 Bronquitis y traqueítis agudas 590
68 Hipertensión pulmonar 391 RICHARD P WENZEL
VALLERIE MCLAUGHLIN 97 Neumonías: visión general 591
69 Cardiopatías congénitas en el adulto 399 ANDREW H. LIMPER
ARIANE J. MARELLI 98 Embolia pulmonar 600
70 Aterosclerosis, trombosis y biología vascular 411 JEFFREY LWEITZ
GORAN K. HANSSON Y ANDERS HAMSTEN 99 Enfermedades del diafragma, la pared torácica, la pleura
71 Angina de pecho y cardiopatía isquémica estable 414 y el mediastino 608
WILLIAM E. BODEN F DENNIS MCCOOL
72 Síndrome coronario agudo: angina inestable e infarto 100 Apnea del sueño obstructiva 617
de miocardio sin elevación del segmento ST 427 ROBERT C. BASNER
RICHARD A. LANGE Y L. DAVID HILLIS 101 Técnicas intervencionistas y quirúrgicas
73 Infarto de miocardio agudo con elevación del en las enfermedades pulmonares 621
segmento ST y complicaciones del infarto de miocardio 436 ARMIN ERNSTY MALCOLM M. DECAMP
JEFFREY L. ANDERSON
74 Tratamiento intervencionista y quirúrgico SECCIÓN X: MEDICINA INTENSIVA
de la enfermedad coronaria 451 102 Enfoque del paciente en una unidad de cuidados intensivos 628
PAUL S. TEIRSTEIN Y BRUCE W. LYTLE DEBORAH J. COOK
75 Valvulopatías cardíacas 456 103 Monitorización respiratoria en cuidados intensivos 630
BLASE A. CARABELLO JAMES K. STOLLER Y NICHOLAS S. HILL
76 Endocarditis infecciosa 466 104 Insuficiencia respiratoria aguda 633
VANCE G. FOWLER Y ARNOLD S. BAYER LEONARD D. HUDSON Y ARTHUR S. SLUTSKY
ín d ice d e c o n te n id o s xxxlil
105 Ventilación mecánica 642 SECCIÓN XII: ENFERMEDADES GASTROINTESTINALES

ARTHUR S. SLUT5KY Y LEONARD D. HUDSON
134 Aproximación al paciente con enfermedad
106 Estrategia de actuación en el paciente con shock 649 gastrointestinal 832
EMANUEL P. RIVERS KENNETH MCQUAID
107 Shock cardiogénico 658 135 Técnicas de imagen diagnóstica en gastroenterología 849
STEVEN HOLLENBERG DAVID H. KIM Y PERRY J. PICKHARDT
108 Síndromes de shock relacionados con la sepsis 662 136 Endoscopia gastrointestinal 855
JAMES A. RUSSELL PANKAJ JAY PASRICHA
109 Trastornos secundarios al calor y al frío 670 137 Hemorragia gastrointestinal y hemorragia
WILLIAM WINKENWERDER JR. Y MICHAEL N. SAWKA gastrointestinal oculta 861
110 intoxicación aguda 674 DENNIS M.JENSEN
MARSHA D. FORD 138 Trastornos de la motilidad gastrointestinal 866
111 Lesiones causadas por electricidad 689 MICHAEL CAMILLERI
BASIL A. PRUITTJR. 139 Trastornos gastrointestinales funcionales:
112 Aspectos médicos del tratamiento de los traumatismos síndrome del intestino irritable, dispepsia y dolor
y las quemaduras 692 torácico funcional de probable origen esofágico 872
ROBERT H. DEMLING Y JONATHAN D. GATES EMERAN A. MAYER
113 Mordeduras por serpientes venenosas 699 140 Enfermedades del esófago 879
STEVEN A. SEIFERT JAMES O. ARMITAGE Y G. RALPH COREY GARY W. FALK Y DAVID A. KATZKA
114 Venenos y tóxicos de organismos marinos 702 141 Enfermedad péptica ácida 890
JAY W. FOX ERNST J. KUlPERS Y MARTIN J. BLASER
115 Rabdomiólisis 705 142 Aproximación al paciente con diarrea

FRANGIS G. O'CONNOR Y PATRICIA A. DEUSTER y malabsorción 899
CAROL E. SEMRAD
SECCIÓN XI: ENFERMEDADES RENALES 143 Enfermedad inflamatoria intestinal 917
Y GENITOURINARIAS__________________________ GARY R. LICHTENSTEIN
116 Aproximación al paciente con enfermedad renal 712 144 Enfermedades inflamatorias y anatómicas de intestino,
DONALO W. LANDRYY HASAN BAZARI
peritoneo, mesenterio y epiplón 925
117 Estructura y función de los riñones 720 CHARLENE PRATHER
QAIS AL-AWQATIY JONATHAN BARASCH
145 Enfermedades vasculares del tracto gastrointestinal 932
118 Trastornos de la homeostasis del sodio y del agua 724 STEPHEN CRANE HAUSER
KARL SKORECKI Y DENNIS AUSIELLO
146 Pancreatitis 941
119 Trastornos del potasio 738 CHRIS E. FORSMARK
JULIAN L SEIFTER
147 Enfermedades del recto y el ano 949
120 Trastornos del equilibrio ácido-base 745 ROBERT D. MADOFF
JULIAN L SEIFTER
121 Trastornos del magnesio y del fósforo 757 SECCIÓN XIII: ENFERMEDADES DEL HÍGADO,
ALAN S. L. YU LA VESÍCULA Y LAS VÍAS BILIARES
122 Lesión renal aguda 760 148 Aproximación al paciente con enfermedad hepática 956
BRUCE A. MOLITORIS PAUL MARTIN
123 Enfermedades glomerulares y síndromes nefróticos 765 149 Aproximación al paciente con ictericia o alteraciones
GERALD B. APPEL Y JAI RADHAKRISHNAN en las pruebas hepáticas 960
124 Enfermedades tubulointersticiales 775 PAUL BERKY KEVIN KORENBLAT
ERIC G. NEILSON 150 Hepatitis vírica aguda 970
125 Uropatía obstructiva 780 HEINER WEDEMEYER Y JEAN-MICHEL PAWLOTSKY
MARK L ZEIDEL 151 Hepatitis vírica crónica y autoinmunitaria 977
126 Diabetes y riñón 785 JEAN-MICHEL PAWLOTSKY Y JOHN MCHUTCHISON
RAYMOND C. HARRIS 152 Enfermedad hepática inducida por toxinas y fármacos 983
127 Enfermedades vasculares del riñón 787 WILLIAM M. LEE
THOMAS D DUBOSE Y RENATO M. SANTOS 153 Trastornos hepáticos hereditarios y metabólicos 988
128 Nefrolitiasis 793 BRUCE R. BACON
GARY C. CURHAN 154 Enfermedades hepáticas bacterianas, parasitarias,
129 Enfermedades renales quísticas 798 fúngicas y granulomatosas 991
M. AMIN ARNAOUT K. RAJENDER REDDY
130 Nefropatías hereditarias y alteraciones del desarrollo 155 Esteatohepatitis alcohólica y no alcohólica 1000
del tracto urinario 804 NAGA P CHALASANI
LISA M. GUAY-WOODFORD 156 La cirrosis y sus secuelas 1003
131 Hipertrofia benigna de próstata y prostatitis 809 GUADALUPE GARCÍA-TSAO
MICHAEL J. BARRY Y MARY MCNAUGHTON COLLINS 157 Insuficiencia hepática y trasplante de hígado 1011
132 Enfermedad renal crónica 814 EMMET B. KEEFFE
WILLIAM E. MITCH 158 Enfermedades de la vesícula biliar y los conductos
133 Tratamiento de la insuficiencia renal irreversible 822 biliares 1015
NINATOLKOFF-RUBIN NEZAM H. AFDHAL
SECCIÓN XIV: ENFERMEDADES HEMATOLÓGICAS__________ 186 Manifestaciones endocrinas de los tumores:
159 Hematopoyesis y factores de crecimiento hematopoyéticos 1026 producción «ectópica» de hormonas 1192
ROBERT F GAGEL
KENNETH KAUSHANSKY
160 Frotis de sangre periférica 1028 187 Síndromes paraneoplásicos y otros efectos
BARBARA J. BAIN
no neoplásicos del cáncer 1196
HOPE S. RUGO
161 Aproximación a las anemias 1035
H. FRANKLIN BUNN
188 Síndrome mielodisplásico 1204
ALAN F LISTY RAMI S. KOMROKJI
162 Anemias microcíticas e hipocrómicas 1043
GORDON D. GINDER
189 Leucemias agudas 1207
FREDERICK R. APPELBAUM
163 Anemias hemolíticas autoinmunitarias e intravasculares 1049
ROBERT S. SCHWARTZ
190 Leucemias crónicas 1213
HAGOP KANTARJIAN Y SUSAN O'BRIEN
164 Anemias hemolíticas: defectos de la membrana
y metabólicos del eritrocito 1056 191 Linfomas no Hodgkin 1222
PHILIP J. BIERMAN Y JAMES O. ARMITAGE
PATRICKG. GALLAGHER
165 Talasemias 1064 192 Linfoma de Hodgkin 1232
JOSEPH M. CONNORS
MARIA DOMENICA CAPPELLINI
166 Drepanocitosis y otras hemoglobinopatías 1070 193 Trastornos de las células plasmáticas 1237
S. VINCENT RAJKUMAR
MARTIN H. STEINBERG
167 Anemias megaloblásticas 1079 194 Amiloidosis 1247
MORIE A. GERTZ
a So k c . a n t o n y
168 Anemia aplásica y estados relacionados de insuficiencia 195 Tumores del sistema nervioso central e hipertensión
de la médula ósea 1087 e hipotensión intracraneal 1250
USA M. DEANGELIS
GROVER C. BAGBY
169 Policitemias, trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria 1094 196 Cáncer de cabeza y cuello 1260
MARSHALL R. POSNER
AYALEWTEFFERI
170 Leucocitosis y leucopenia 1102 197 Cáncer de pulmón y otras neoplasias pulmonares 1267
DAVID S. ETTINGER
NANCY BERLINER
171 Aproximación al paciente con adenopatías 198 Neoplasias esofágicas y gástricas 1276
AÑIL K. RUSTGI
y esplenomegalia 1111
JAM ES O. ARMITAGE 199 Neoplasias de los intestinos delgado y grueso 1282
CHARLES D. BLANKE Y DOUGLAS O. FAIGEL
172 Trastornos de la función fagocítica 1115
MICHAEL GLOGAUER 200 Cáncer de páncreas 1293
M ARGARE!TEMPERO Y RANDALL BRAND
173 Síndromes eosinofílicos 1122
MARC E. ROTHENBERG 201 Tumores endocrinos pancreáticos 1296
RO BERTTJENSEN
174 Aproximación al paciente con hemorragia y trombosis 1125
ANDREW I. SCHAFER 202 Tumores hepáticos y de la vía biliar 1301
LEWIS R. ROBERTS
175 Trombocitopenia 1128
CHARLES S. ABRAMS 203 Tumores renales, de la vejiga, de los uréteres
176 Enfermedad de von Willebrand y anomalías y de la pelvis renal 1307
DEAN F BAJORIN
hemorrágicas de las plaquetas y de la función vascular 1135
WILLIAM L NICHOLS 204 Cáncer de mama y trastornos benignos de la mama 1313
NANCY DAVIDSON
177 Trastornos hemorrágicos: deficiencias de factores
de la coagulación 1141 205 Cánceres ginecológicos 1321
MARGARETV. RAGNI MAURIE MARKMAN
178 Trastornos hemorrágicos: coagulación intravascular 206 Cáncer testicular 1325

diseminada, insuficiencia hepática y deficiencia LAWRENCE H. EINHORN
de vitamina K 1149 207 Cáncer de próstata 1327
ANDREW I. SCHAFER ERIC J. SMALL
179 Trastornos trombóticos: estados de hipercoagulabilidad 1152 208 Lesiones óseas malignas primarias y metastásicas 1330
ANDREW I. SCHAFER ADAM LERNER Y KAREN H. ANIM AN
180 Medicina transfusional 1158 209 Sarcomas de partes blandas y hueso y otras neoplasias
LAWRENCE T. GOODNOUGH del tejido conjuntivo 1331
181 Trasplante de células madre hematopoyéticas 1163 GEORGE D. DEMETRI
JU LIEM .V O SE 210 Melanoma y tumores cutáneos distintos del melanoma 1334
LYNN SCHUCHTER
SECCIÓN XV: ASPECTOS PREVENTIVOS 211 Tumores de origen desconocido 1338
Y MEDIOAM BIENTALES______________________________ JOHN D. HAINSWORTH Y F ANTHONY GRECO
182 Aproximación al paciente con cáncer 1168
MICHAEL C. PERRY
VOLUMEN 2________________________________________
183 Epidemiología del cáncer 1181
MICHAEL J. THUN Y AHMEDIN JEM AL SECCIÓN XVI: ENFERMEDADES METABÓLICAS____________
184 Genética del cáncer 1187 212 Abordaje de los errores congénitos del metabolismo 1344
HENRYT. LYNCH Y C. RICHARD BOLAND LOUlSJ. ELSAS II
185 Biología del cáncer 1188 213 Trastornos del metabolismo de los lípidos 1350
JEFFREY A. MOSCOW Y KENNETH H. COWAN CLAY F SEMENKOVICH
214 Glucogenosis 1359 244 Endocrinología de la reproducción e infertilidad 1538
JOSEPH I. WOLFSDORF Y DAVID A. WEINSTEIN ROBERT W. REBAR Y GREGORY F. ERICKSON
215 Enfermedades por almacenamiento lisosómico 1361 SECCIÓN XIX: SALUD EN LA MUJER_____________________
DONNA M. KRASNEWICH Y ELLEN SIDRANSKY
245 Aproximación a la salud de la mujer 1552
216 Homocistinuria e hiperhomocistinemia 1365 KAREN FREUND
BRUCE A. BARSHOP
246 Anticoncepción 1556
217 Porfirias 1367 DANIEL R. M ISH ELLJR.
KARL E. ANDERSON
247 Problemas médicos comunes durante el embarazo 1559
218 Enfermedad de Wiison 1375 KAREN ROSENE-MONTELLA
STEPHEN G. KALER
248 Menopausia 1569
219 Sobrecarga de hierro (hemocromatosis) 1377 DEBORAH GRADYY ELIZABETH BARRETT-CONNOR
BRUCE R. BACON
249 Violencia de pareja 1575
SECCIÓN XVII: ENFERMEDADES NUTRICIONALES__________ GENE FEDER Y HARRIET MACMILLAN
220 Relación entre la nutrición y la salud y la enfermedad 1384

DOUGLAS C. HEIMBURGER
SECCIÓN XX: ENFERMEDADES DEL METABOLISMO
ÓSEO Y MINERAL____________________________________
221 Valoración nutricional 1388
BRUCE R. BISTRIAN
250 Homeostasis mineral y ósea 1580
MURRAYJ. FAVUS
222 Mainutrición proteico-calórica 1392
SAMUEL KLEIN
251 Osteoporosis 1581
CLIFFORD ROSEN
223 Nutrición enteral 1395
STEPHEN A. MCCLAVE
252 Osteomalacia y raquitismo 1591
ROBERT S. WEINSTEIN
224 Nutrición parenteral 1398
ALEXANDERW ILM ERYGREETVAN DEN BERGHE
253 Glándulas paratiroides, hipercalcemia e hipocalcemia 1595
JOHN J. WYSOLMERSKI Y KARL L. INSOGNA
225 Vitaminas, oligoelementos y otros micronutrientes 1401
JOEL B. MASON
254 Carcinoma medular de tiroides y calcitonina 1605
SAMUEL A. WELLS JR.
226 Trastornos de la conducta alimentaria 1410
MARSHA D. MARCUS Y JENNIFER E. WILDES
255 Enfermedad de Paget del hueso 1607
G. DAVID ROODMAN
227 Obesidad 1413
MICHAEL D. JENSEN
256 Osteonecrosis, osteosclerosis/hiperostosis
y otras enfermedades óseas 1609
SECCIÓN XVIII: ENFERMEDADES ENDOCRINAS MICHAEL R WHYTE
228 Valoración del paciente con endocrinopatía 1424

SECCIÓN XXI: ENFERMEDADES DE LA ALERGIA
DAVID R. CLEMMONS
Y LA INMUNOLOGÍA CLÍNICA
229 Principios de endocrinología 1427
257 Enfoque del paciente con enfermedades alérgicas
DAVID R. CLEMMONS
o inmunitarias 1616
230 Neuroendocrinología y el sistema neuroendocrino 1429 STEPHEN I.WASSERMAN
MARK E. MOLITCH
258 Enfermedades por inmunodeficiencias primarias 1619
231 Adenohipófisis 1435 MARK BALLOW
MARK E. MOLITCH
259 Rinitis alérgica y sinusitis 1626
232 Neurohipófisis 1448 LARRY BORISH
JOSEPH G.VERBALIS
260 Urticaria y angioedema 1632
233 Tiroides 1454 STEPHEN C. DRESKIN
MATTHEW KIN Y PAUL LADENSON
261 Anafilaxia sistémica, alergia a los alimentos
234 Corteza suprarrenal 1467 y alergia a las picaduras de los insectos 1637
LYNNLI IL K . NIEMAN LAWRENCE B. SCHWARTZ
235 Médula suprarrenal, catecolaminas y feocromocitoma 1474 262 Alergia a los fármacos 1642
WILLIAM F Y O U N G JR . LESLIE C. GRAMMER
236 Diabetes mellitus tipo 1 1479 263 Mastocitosis 1644
SILVIO E. INZUCCHI Y ROBERT S. SHERWIN CEM AKIN
237 Diabetes mellitus tipo 2 1494
SILVIO E. INZUCCHI Y ROBERT S. SHERWIN SECCIÓN XXII: ENFERMEDADES REUMÁTICAS
238 Hipoglucemia y trastornos de las células de los islotes 264 Enfoque del paciente con enfermedades reumáticas 1652
pancreáticos 1504 WILLIAM P AREND Y GEORGE V LAWRY
ADRIAN VELLA, ROBERT A. RIZZA Y F JOHN SERVICE 265 Pruebas de laboratorio en las enfermedades
239 Trastornos poliglandulares 1509 reumáticas 1655
HENRY M KRONENBERG DAVID S. PISETSKY
240 Síndrome carcinoide 1513 266 Estudios de imagen en las enfermedades reumáticas 1660
KENNETH R. HANDE LYNNE S. STEINBACH
241 Trastornos del desarrollo sexual 1515 267 Estructura y función del tejido conjuntivo 1663
PERRIN C.WHITE RICHARD F LOESER
242 El testículo y la función sexual masculina 1523 268 Enfermedades hereditarias del tejido conjuntivo 1666
RONALD S. SWERDLOFF Y CHRISTINA WANG REED E. PYERITZ
243 Ovarios y desarrollo 1533 269 Enfermedades autoinflamatorias sistémicas 1671
ROBERT W. REBAR Y GREGORY F ERICKSON DANIEL L. KASTNER
270 Artrosis 1676 298 Infecciones estreptocócicas no neumocócicas,
NANCY E. LAÑE YTHOMAS J. 5CHNITZER fiebre reumática 1827
271 Bursitis, tendinitis y otros trastornos periarticulares DONALD E. LOW
y lesiones de medicina del deporte 1680 299 Infecciones enterocócicas 1834
JOSEPH J. BlUNDO ELI N. PERENCEVICH YTRISH M. PERL
272 Artritis reumatoide 1685 300 Difteria y otras infecciones por corinebacterias 1836
JAMES R. O'DELL ROLANDW.SUTTER
273 Espondiloartropatías 1694 301 Listeriosis 1839
ROBERT D. INMAN BENNETT LORBER
274 Lupus eritematoso sisténnico 1701 302 Carbunco 1841

MARY K. CROW DANIEL R. LUCEY
275 Esclerosis sistémica (esclerodermia) 1709 303 Infecciones por Erysipelothríx 1844
JOHN VARGA ANNETTE C. REBOLI
276 Síndrome de sjógren 1717 304 Infecciones por clostridios 1845
STANLEY NAGUWA Y M. ERIC GERSHWIN DALE N. GERDING Y STUART JOHNSON
277 Polimiositis y dermatomiositis 1720 305 Enfermedades causadas por bacterias anaerobias
FREDERICKW.MILLER asporógenas 1851
278 Vasculitis sistémicas 1724 ITZHAK BROOK Y ELLIE J. GOLDSTEIN
JOHN H. STONE 306 Infecciones por Neisseria meningitidis 1855
279 Polimialgia reumática y arteritis de la temporal 1732 DAVID S. STERHENS
ROBERT F.SPIERA Y STEPHEN A. PAGET 307 Infecciones por A/e/sser/a gonorr/ioeae 1859
280 Infecciones de bolsas serosas, articulaciones y huesos 1735 MATTHEW R. GOLDEN Y H. HUNTER HANDSFIELD
ERIC L. MATTESON Y DOUGLAS R. OSMON 308 Infecciones por Haemophilus y Moraxella 1865
281 Enfermedades por depósito de cristales 1741 MICHAEL S. SIMBERKOFF
N. LAWRENCE EDWARDS 309 Chancroide 1868
282 Fibromialgia y síndrome de astenia crónica 1747 STANLEY M. SPINOLA
ROBERT M. BENNETT 310 Cólera y otras infecciones por Vibrio 1869
283 Enfermedades sistémicas que cursan con artritis 1751 EDUARDO GOTUZZO Y CARLOS SEAS
STERLING G.WEST 311 Infecciones por Campy/obacfer 1872
284 Fibroesclerosis multifocal idiopática 1756 BAN MISHU ALLOS
WILMER L.SIBBITTJR. 312 Infecciones intestinales por Escherichia cali 1875
285 Tratamiento quirúrgico de las enfermedades articulares 1757 THEODORE S. STEINER Y RICHARD L. GUERRANT
C. RONALD MACKENZIE Y EDWIN R SU 313 Infecciones debidas a otros miembros de Enterobacteriaceae,
incluido el tratamiento de cepas multirresistentes 1878
SECCIÓN XXIII; ENFERMEDADES INFECCIOSAS____________
DAVID L. PATERSON
286 Introducción a la enfermedad microbiana: interacciones
314 Infecciones por Pseudomonas y bacilos gramnegativos
entre el huésped y el patógeno 1765
relacionados 1881
W. MICHAEL SCHELD
GERALD B. PIER
287 Principios del tratamiento antiinfeccioso 1766
315 Enfermedades causadas por especies de Acinetobacter
GEORGE M. ELIOPOULOS
y de Stenotrophomonas 1886
288 Actitud ante la fiebre o la sospecha de infección ROBERT BONOMO
en el huésped sano 1772
316 Infecciones por Salmonella (incluida la fiebre tifoidea) 1888
JAMES LEGGETT
JOHN A. CRUMP
289 Actitud ante la fiebre y la sospecha de infección
en el huésped inmunodeprimido 1778 317 Shigelosis 1892
GERALD TKEUSCH
KIEREN A. MARR
290 Prevención y control de las infecciones asociadas 318 Brucelosis 1895
ROBERT A. SALATA
a la asistencia sanitaria 1784
NEIL FISHMAN Y DAVID R CALFEE 319 Tularemia y otras infecciones por Francisella 1897
WILLIAM SCHAFFNER
291 Actitud ante el paciente con sospecha de infección entérica 1792
HERBERT L. DUPONT 320 Peste y otras infecciones por Yersinia 1899
KENNETH L. GAGE
292 Actitud ante el paciente con infección urinaria 1795
S. RAGNAR NORRBY 321 Tos ferina y otras infecciones por Bordetella 1904
ERIC L. HEWLETT
293 Actitud ante el paciente con una enfermedad
de transmisión sexual 1800 322 Infecciones por Leg/one/Za 1907
MYRON S. COHEN THOMAS J. MARRIE
294 Actitud ante el paciente antes y después de un viaje 1804 323 Infecciones por 6orfóne//o 1910
PAUL ARGUIN JEAN-MARC ROLAIN Y DIDIER RAOULT
295 Quimioterapia antibacteriana 1807 324 Granuloma inguinal (donovanosis) 1915

GEORGE L. DRUSANO Y WILLIAM A. CRAIG EDWARD W. HOOK, III
296 Infecciones estafilocócicas 1819 325 Infecciones por Mycop/asma 1916
HENRYCHAMBERS STEPHEN G. BAUM
297 Infecciones causadas por Streptococcus pneumoniae 1824 326 Enfermedades causadas por clamidias 1920
LIONEL A. MANDELL WILLIAM M. GEISLER
327 Sífilis 1926 359 Giardiasis 2045
EDWARD W. HOOK, III THEODORE E. NASH Y DAVID R. HILL
328 Treponematosis no sifilíticas 1933 360 Amebiasis 2047
EDWARD W. HOOK, III WILLIAM A. PETRI, JR. Y RASHIDUL HAQUE
329 Enfermedad de Lyme 1934 361 Babesiosis y otras enfermedades protozoarias 2051
GARY P. WORMSER SAM R.TELFORD IIIY PETER J. KRAUSE
330 Fiebre recurrente y otras infecciones por Borrelia 1939 362 Cestodos 2056
WILLIAM A. PETRIJR. A. CLINTON WHITE, JR., Y ENRICO BRUNETTI
331 Leptospirosis 1941 363 Esquistosomiasis (bilharziasis) 2062
ALBERT I. KO EDGAR M. CARVALHO Y ALDO A. M. LIMA
332 Tuberculosis 1943 364 Infecciones por duelas hepáticas, intestinales y pulmonares 2064
JERROLDJ. ELLNER EDUARDO GOTUZZO
333 Micobacterias no tuberculosas 1952 365 Infecciones intestinales por nematodos 2068
STEVEN M. HOLLAND DAVID J. DIEMERT
334 Lepra (enfermedad de Hansen) 1954 366 Infecciones por nematodos tisulares 2073
JOEL D. ERNST DAVID J. DIEMERT
335 Infecciones rickettsiósicas 1958 367 Artrópodos y sanguijuelas 2080
DIDIER RAOULT DIRK M. ELSTON
336 Zoonosis 1968 368 Terapia antiviral (salvo VIH) 2086
STUARTLEVIN JOHN H. BEIGEL
337 Actinomicosis 1971 369 Resfriado común 2093
ITZHAK BROOK RONALD B.TURNER
338 Nocardiosis 1974 370 Virus respiratorio sincitial 2095
FREDERICK S. SOUTHWICK EDWARD E. WALSH
339 Antimicóticos sistémicos 1975 371 Enfermedad por virus parainfluenza 2096
DAVID A. STEVENS GEOFFREY A. WEINBERG Y KATHRYN M. EDWARDS
340 Histoplasmosis 1981 372 Gripe 2099
CAROL A. KAUFFMAN FREDERICK G. HAYDEN
341 Coccidioidomicosis 1983 373 Adenovirus 2104
JOHN N. GALGIANI JOHN J.TREANOR
342 Blastomicosis 1985 374 Coronavirus 2106
CAROL A. KAUFFMAN LARRY J. ANDERSON Y EILEEN SCHNEIDER
343 Paracoccidioidomicosis 1986 375 Sarampión 2109
CAROL A. KAUFFMAN MARTIN WEISSE Y MARK PAPANIA
344 Criptococosis 1987 376 Rubéola 2111
CAROL A. KAUFFMAN SUSAN E. REEF
345 Esporotricosis 1989 377 Parotiditis vírica 2113
CAROL A. KAUFFMAN JOHN W.GNANN,JR.
346 Candidiasis 1990 378 Infecciones del sistema nervioso central
CAROL A. KAUFFMAN por citomegalovirus, virus de Epstein-Barr y virus lentos 2115
347 Aspergilosis 1994 JOSEPH R. BERGER Y AVINDRA NATH
THOMAS J. WALSH Y DAVID A. STEVENS 379 Parvovirus 2118
348 Mucormicosis 1998 NEAL S.YOUNG
DIMITRIOS P. KONTOYIANNIS 380 Viruela, viruela del mono y otras infecciones por poxvirus 2121
349 Neumonía por Pneumocystis 2001 INGER K. DAMON
JOSEPH A. KOVACS 381 Virus del papiloma humano 2125
350 Micetoma 2009 JOHN M. DOUGLAS,JR.
DIMITRIOS R KONTOYIANNIS 382 Infecciones por virus herpes simple 2129
351 Infecciones por hongos dematiáceos 2011 RICHARD J. WHITLEY
PETER G. PAPPAS 383 Virus varicela-zóster (varicela, herpes zóster) 2132
352 Tratamiento antiparasitario 2013 JEFFREY COHEN
RICHARD D. PEARSON 384 Citomegalovirus 2135
353 Paludismo 2017 W. LAWRENCE DREW
PHILIP J. ROSENTHAL Y MOSES R. KAMYA 385 Virus de Epstein-Barr 2137
354 Enfermedad del sueño africana 2023 ROBERTT SCHOOLEY
WILLIAM A. PETRIJR. 386 Otros retrovirus distintos al virus de la inmunodeficiencia
355 Enfermedad de Chagas 2025 humana 2140
LOUlSV KIRCHHOFF WILLIAM A. BLATTNER
356 Leishmaniasis 2030 387 Enterovirus 2144
SIMON L CROFT Y PIERRE A. BUFFET JOSÉ R. ROMERO
357 Toxoplasmosis 2035 388 Rotavirus, norovirus y otros virus gastrointestinales 2148
JOSE G. MONTOYA MANUEL A. FRANCO Y HARRY B. GREENBERG
358 Criptosporidiosis 2042 389 Fiebres hemorrágicas virales 2151
ALDO A. M. LIMA Y RICHARD L GUERRANT DANIEL G. BAUSCH
390 Arbovirus causantes de síndromes febriles y exantennáticos 2160 412 Trastornos del sueño 2303
STANLEY J. NAIDES MARKW. MAHOWALD
391 Arbovirus que afectan al sistema nervioso central 2165 413 Aproximación a las enfermedades vasculares cerebrales 2308
THOMAS P. BLECK JUSTIN A. ZIVIN
414 Patología vascular cerebral isquémica 2314
SECCIÓN XXIV: VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA JUSTIN A. ZIVIN
Y SÍNDROM E DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA________
415 Patología vascular cerebral hemorrágica 2324
392 Epidemiología de la infección por el virus JUSTIN A. ZIVIN
de la inmunodeficiencia humana y del síndrome
416 Parkinsonismo 2330
de inmunodeficiencia adquirida 2174
ANTHONY E. LANG
THOMAS C. QUINN
417 Otros trastornos del movimiento 2337
393 Inmunopatogenia de la infección por el virus
ANTHONY E. LANG
de la inmunodeficiencia humana 2179
JOEL N. BLANKSON Y ROBERT F. SILICIANO 418 Esclerosis lateral amiotrófica y otras enfermedades
de la motoneurona 2347
394 Biología de los virus de la inmunodeficiencia humana 2181
PAMELA J. SHAW
GEORGE M. SHAW
419 Esclerosis múltiple y enfermedades desmielinizantes
395 Prevención de la infección por el virus
del sistema nervioso central 2351
PETER A. CALABRESI
CARLOS DEL RIO
420 Meningitis bacteriana, vírica y otras 2359
396 Tratamiento de la infección por el virus
MORTON N. SWARTZ Y AVINDRA NATH
de la inmunodeficiencia humana y del síndrome
de inmunodeficiencia adquirida 2189 421 Absceso cerebral e infecciones parameníngeas 2375
HENRY MASUR, LETHA HEALEY Y COLLEEN HADIGAN AVINDRA NATH Y JOSEPH BERGER
397 Manifestaciones gastrointestinales del virus 422 Encefalitis vírica aguda 2380
de la inmunodeficiencia humana y del síndrome ALLEN J. AKSAMIT
de inmunodeficiencia adquirida 2200 423 Poliomielitis 2383
TAMSIN A. KNOX Y CHRISTINE WANKE ALLEN J. AKSAMIT
398 Manifestaciones pulmonares del virus 424 Enfermedades por priones 2384
de la inmunodeficiencia humana y del síndrome PATRICK J. BOSQUE
de inmunodeficiencia adquirida 2203 425 Trastornos neurológicos nutricionales y relacionados
LAURENCE HUANG
con el alcohol 2386
399 Manifestaciones cutáneas en pacientes con infección BARBARA S. KOPPEL
por el virus de la inmunodeficiencia humana 2213 426 Trastornos congénitos, del desarrollo y neurocutáneos 2390
TOBY MAURER
JONATHAN W. MINK
400 Hematología y oncología en pacientes con infección 427 Trastornos autonómicos y su tratamiento 2395
por el virus de la inmunodeficiencia humana 2216 WILLIAM PCH ESH IREJR.
PAULA.VOLBERDING
428 Neuropatías periféricas 2400
401 Complicaciones neurológicas de la infección por el virus MICHAEL E. SHY
JOSEPH R. BERGER Y AVINDRA NATH 429 Miopatías 2413
PATRICK FCHINNERY
402 Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune
en VIH/SIDA 2226 430 Trastornos de la transmisión neuromuscular 2421
ANGELA VINCENT Y AMELIA EVOLI
ROBERT COLEBUNDERS Y MARTIN A. FRENCH
SECCIÓN XXVI: ENFERMEDADES DE LOS OJOS,

SECCIÓN XXV: NEUROLOGÍA___________________________ LOS OÍDOS, LA NARIZ Y LA FARINGE____________________
403 Aproximación diagnóstica al paciente con patología 431 Enfermedades del sistema visual 2430
neurológica 2232 MYRON YANOFF Y DOUGLAS CAMERON
ROBERT C. GRIGGS, RALPH F JÓZEFOWICZ Y MICHAEL J. AMINOFF
432 Neurooftalmología 2447
404 Trastornos psiquiátricos en la práctica médica 2240 ROBERT W. BALOH Y JOANNA JEN
JEFFREY M. LYNESS
433 Enfermedades de la boca y de las glándulas salivales 2453
405 Cefaleas y otros tipos de dolor cefálico 2250 TROY E. DANIELS
KATHLEEN B. DIGRE
434 Abordaje del paciente con enfermedades de la nariz,
406 Lesiones traumáticas encefálicas y de la médula espinal 2256 los senos y los oídos 2459
GEOFFREY S.F. LING ANDREW H. MURR
407 Lesiones mecánicas y de otro tipo de la columna vertebral, 435 Olfato y gusto 2464
las raíces nerviosas y la médula espinal 2262 ROBERT W. BALOH Y JOANNA JEN
RICHARD L. BARBANO
436 Audición y equilibrio 2465
408 Disfunción cerebral regional: funciones mentales ROBERT W. BALOH Y JOANNA JEN
superiores 2274
DAVID S. KNOPMAN
437 Enfermedades de la faringe 2473
THOMAS A.TAMI
409 Enfermedad de Alzheimer y otras demencias 2278
DAVID S. KNOPMAN SECCIÓN XXVII: CONSULTA MÉDICA
410 Epilepsias 2287 438 Principios de la consulta médica 2478
SAMUEL WIEBE GERALD W. SMETANA
411 Coma, estado vegetativo y muerte cerebral 2298 439 Evaluación preoperatoria 2481
JAM ES L. BERNAT STEVEN L. COHN
440 Panorama general de la anestesia 2487 447 Enfermedades maculosas, papulosas, vesiculoampollosas
JEANINE P. WIENER-KRONISH Y LEE FLEISHER y pustulosas 2526
441 Cuidados y complicaciones postoperatorios 2491 NEILJ. KORMAN
DONALO A. REDELMEIER 448 Urticaria, reacciones cutáneas por hipersensibilidad
442 Consulta médica en psiquiatría 2496 a fármacos, nódulos y tumores, y enfermedades atróficas 2536
PETER MANU MADELEINE DUVIC
449 Infecciones, hiperpigmentación e hipopigmentación,
SECCIÓN XXVIII; ENFERMEDADES DE LA PIEL____________ dermatología regional y lesiones propias de la piel negra 2548
443 Estructura y función de la piel 2502 JEAN BOLOGNIA
DAVID A. MORRIS 450 Enfermedades del pelo y de las uñas 2555
444 Exploración de la piel y aproximación al diagnóstico ANTONELLA TOSTI
de las enfermedades cutáneas 2507
CHERYL A.ARMSTRONG Apéndice: INTERVALOS DE REFERENCIA
Y VALORES DE LABORATORIO
445 Principios de tratamiento de las enfermedades
de la piel 2514 Intervalos de referencia y valores de laboratorio 2562
VICTORIA R WERTH ROÑALO J. ELIN
446 Eczemas, fotodermatosis, enfermedades papuloescamosas índice alfabético 1 -1
(incluidas las micóticas) y eritemas figurativos 2518

HENRYV\/. LIM
P á gin a d e lib e ra d a m e n te e n b ia nco
XVI
ENFERMEDADES METABOLICAS
218 ENFERMEDAD DEWILSON
2 1 4 GLUCOGENOSIS 217 PORFIRIAS

ITULO 212 Abordaje de los errores conqénítos del metabolismo
CLASIFICACIÓN DE LAS FUNCIONES

DE LAS PROTEINAS SEGÚN SU LOCALIZACIÓN
EN EL ORGANISMO
• ABORDAJE DE LOS ERRORES
'' CONGÉNITOS DEL METABOLISMO Q
k SeAalización celular (receptores).
2. CauLzanlas viasmetabdlicas integradas en el citoplasma, los lisosomas,
los peroxisomas, las mitocondrias, el núcleo y el retículo endoplásmico.
3. Círculanenlasangreyproporciooany mantienen diversasfimciones (coagulación;
transportede metales, Upidosyvitaminas! inmunidad¡ transporte de oxígeno;
■ >]HIÎW[i!T Í regulación deptoteasas, hormonasy proteínas
El metabolismo es un término colectivo que abarca los procesos bioquímicos integra
dos que penniten que se mantenga la homeostasis del organismo preservando el flujo
anabólico y catabólico de los sustratos hacia los productos. Los errores congénitos
del metabolismo consisten en trastornos de un único gen que producen la pérdida
funcional de una sola proteina, lo que resulta en alteraciones de las concentraciones
de los meubolitos relacionados en la secuencia de reacciones. MECANISMOS PATOLÓGICOS CLÁSICOS
PARA LOS ERRORES CONGÉNITOS
DEL METABOLISMO________________________________
A comienzos del siglo XX, Garrod reconoció la existencia de bloqueos hereditarios 08 hasta concentraciones tóxicas en unareacción catabólica
en el flujo metabóhco normal que se avenían a los mecanismos mendelianos de la bloqueada. Ejtmplos: enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce, galactosemia,
herencia. Fue el primero en acuñar el término error ccngínito del metabolismc y des malabsorciónde glucosa-galactosa, enfêdad deFabry, enfumedad de Gaucher,
cribió cuatro enfermedades: la alcaptonuria, el albiiúsmo, U cisUnuriay la pentosuria. defectosdel ciclo de la urea.
2. Producción deproductos biológicos tónicos a travésde unavíanormalmente menor.
Garrodsuponía que un paciente que manifestaba la anomalía completa erahomodgo- Ejtmphs: tirosinemiaUpoI, déficit de la desaminasa de adenosina.
to parala presencia de alelos mulantes que afectaban a un flujo metabólico especlÉcc^ 3. Déficit de unproducto final en unavíaanabóUca. Ejemplta: albinismo, aciduria
mientras que los progenitores eran heterocigotos para el mismo bloqueo congénito, oróbca, escoibuto, déficit de plasminógeno.
aunque normales desde el punto de vista clínico. El defecto enzimático presente en 4. Pérdida de regulación con la sobreproducciónconsiguientede in hasta
la alcaptonuria no se descubrió hasta SOaños mis tarde, al comprobar el deterioro concentracionestóxicas, êmphs: hipecplaslasuprarrenal congénita, porfiria agudi
de la oxidasa del ícido bomogenlisico en el hígado y los riñones de los pacientes con
dicha aiécción. Haceveinte años se donó el genparalahomogentisato 1,2-dioidgenasa
y se definieron las mutaciones que ocasionaban el trastorno funcional. genoma humano. A la diversidad de la secuencia de proteínas pueden sumarse las
Los avances tecnológicos de las dos últimas décadas, como las técnicas de secuen- observaciones biofísicas recientes acerca de que las proteínas sufren fenómenos de
daclón deADN degenoma amplío y rendimiento alto, la espectrometría de masas en plasticidad conformadonal que pueden alterar su función.
tándemy labíoinfbrmitica han confirmado lahipótesis de Garrodde la individuahdad
química y han resultado en el descubrimiento de mis de 1.321 errores congénitos
del metabolismo catalogados, así como en importantes líneas de investigación que ^ circunstancia relativamente raía en la que un cambio en una proteína deteriora
estudianlas variaciones hereditarias normalesy anormales enel metabolismo humano la fundón redbe el nombre de mutación, y puede dar lugar a un error congénito del
para enfermedades frecuentes como la obesidady el cincer. La puesta en práctica en el metabolismo. Las mutaciones que ocurren luturalmente y que son responsables de
imbito de la saludpúbhca depruebas de cribado en el recién nacido que utilizan estas patologías proporcionan también una perspectiva de la importancia funcional de las
tecnologías modernas pusieronde manifiestolaimportancia clínica dela genéticaen la proteínas normales en el metabolismo de los seres humanos. Los errores congénitos
y la prevención de más de 40 cnfennedades congénitas. del metabolismose dasifican aquí según el órgano, la célulay la localizadón subcelular
déla fundón de la protefna normal (tabla 212-1) y de los mecanismos anormales
que Interfieren con el flu)o metabólico normal como consecuencia de las proteínas
a d p ro deterioradas (tabla 212-2).
Las variaciones en las proteínas humanas no suelen dar lugar a enferaiedades. La Los métodos diagnósticos y las modalidades terapéuticas actuales paralos enores
diversidad heredable de las proteínas en las poblaciones normales es necesaria para congénitos se centran en mutaciones relativamente raras en genes únicos que pro
que la saludsea ópUma (p. ej., la capacidad del sistema inmunitarío para producir ■/- ducen efectos importantes, y alteran el flujo metabólico. Las investigaciones actuales
¿obulinas en respuesta a una gamaampliade epítopos antigénicos). Las variaciones en y futuras proporcionarán herramientas predlctivas para identificar variaciones en el
la secuencia de nucleótidos de los genes pueden darlugar a cambios de aminoicidos en genoma y en el metaboloma que producen sensibilidad ambiental con el inicio de
la estructura primaria de la proteína sin ocasionar cambios funcionales. La alteración enfermedades comunes de los adultos y una oportunidad para intervenir sobre las
se considera \mpolimoijismo cuandono se producen cambios frmcionales. £1 término mismas y prevenirlas. Este concepto se denomina meJicina personalizada.
polimorjismo mononuckótido (PMN) se utiliza en la actualidadparadefinir ladiversidad La correladón de los genes que se transcriben y se trasladan implica solamente al
individualtras secuendar todo el genoma humano. Las investigadones ininterrumpi 20% del genoma en cualquier célulau óigano. Se están definiendolos modelos deper-
das estin tratando de relacionar los PMNgenómicos con elARN regulador, elARN rurbadón ddsistema de redesparalasvias metabólicas esendales,ymás concretamente
mensajero y las variaciones proteicas y metabólicas. La separación cromatográfica en d contexto de lasreacdones adversasfarmacológicas, donde lasvariaciones heredi
de los fluidos fisiológicos seguida de la espectrometría de masas en tindem permite tarias pueden diagnosticarsemediante micromatrices genómlcas personalizadas antes
la identificadón del efecto metabolómico de un PMN sobre una gran variedad de de administrar d ftrmacci evitandodeeste modo que seproduzcanreacdones adversas.
moléculas, como lípidos, aminoácidos, fósfolípidos y glucoproteínas. Actuahnente existen en el mercado miaomatrices para la variación genómica en los
Existen numerosos mecanismos moleculares responsables dela diversidadproteica genes del cltocromo P-450 que ayudarána predecir algunas sensibUidades a frúmacos.
normal. La variación normal en las proteínas puede surgir como consecuencia de Asimismo, se estin desarrollando micromatrices genómlcas parapredecir lavariadón
redistribudones génicas, como se pone demanifiesto en la fisrmadón de las inmuno- genética que dalugar a enfermedades cardiacas, hepiticas, oculares, pulmonares y dd
globulinas, las cuales dan lugar alas variaciones necesarias en respuesta a antígenos sistema nervioso de aparidón precoz, induyendo enfermedades cancerosas.
extraños. Los empalmes alternativos de AJIN después de la transcripción constituyen
otro mecanismo de la variación proteica. Existen numerosos ejemplos de empalmes Fisiopatología
alternativos que propordonan especificidad orginica para isoformas de proteínas. Un aspecto clínico importante para la definición del componente genético de un
La modificación de las proteínas después de la traducción es causa de su diversidad trastorno metabólico es que se puede predecir, intervenir y prevenir la aparidón de
y tiene un papel importante en la dirección de las proteínas hacía las organelas sub- patologías irreversibles aplicando una serle de estratagemas antes de que se exprese
celulates, hada la superficie de la célula o para la secreción. La glucosiladón de las la enfermedadirreversible. En general, la gravedad de un error congénito del metabo
proteínas dirigida contra los receptores de la membrana plasmática es un ejemplo de lismo depende del grado de deterioro proteico surgido de la mutadón genética y del
este mecanismo posterior a la traducdóa Como ejemplo de la importancia de estos traumatismo inducido por el entorno. Es posible que una mutación «permeable» no
mecanismos, tengamos en cuenta que los seres humanos tienen mis de 250.000 se exprese hastaque se alcance la edadadulta, mientras que un bloqueo completo en la
proteínas fiandonales, pero menos de 35.000 genes implicados en la secuencia del mismavíametabólica es mortal en la lactancia. La edada la que empieza amanifestarse
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'} 212 Abordaje de los ei
y k gravedad de la enfermedad son consecuencia de interacciones complejas del sus secuencias de aminoácidos deducidas y los cambios en los codones especffii
entorno génico o de otcoí genes que modifican la susceptibilidadgenética subyacente. que producen los síndromes de malabsorción de glucosa y galactosa familiare:
En la labia 212-2 se subrayan los mecanismos fisiopatológicos que pueden actuar de glucosuriarenal. Haynumerosos defectos congénitos en los que está afectado el trans
forma individual o combinada para dar lugar a una pérdida de la homeostasis y a un porte de glucosa a través de b membrana plasmática que se deben a mutaciones del
estado patológico. Las manifestaciones clínicas suelen ser pleótropas, lo que significa transporte de glucosa activo o faciUtado. Los transportadores de la glucosa son una
que una reacción enzimática bloqueada dalugar a varias disfunciones en el órgano im familia de proteínas cuyas definiciones funcionales evolucionaron tras su clonación
plicado. Un ejemplo es la galactosemia, que dalugai a cataratas, insuficiencia ováríca, y suanálisis genético molecular (tabla 212-4). Un transportador deglucosa facilitado
hepatopatia y disfundón de! sistema nervioso central El fenotipo (resultado clinico) sensible a la insuhna (GLUT4) no depende de! Na'y se expresa principahnente en
también está influenciado, no solo porel bloqueo genético especifico, sinoademás por los tejidos sensibles a la insuUna (adipocitos, músculo esquelético). La mayoria delas
lasvias metabólicas alternativas que puedeneliminar los precursores tóxicos o aportar células expresamás de un transportador dela glucosa. Las células epiteliales yeyunales
productos deficientes de una reacción bloqueada. El resultado puede verse afectado utilizan la proteina cotransportadora de glucosa-sodio (SGLTl) para concentrarla
negativamente por uiuvia alternativa que produce glucosa desde !a superficie de la luz hacia el citoplasma, pata que la glucosa fluya a
copuede ser diferente en ó i^ o s distintos. La ac continuación en sus superficies basales bterales a través del GLUT2. El GLUT2
en la galactosemia puede dar lugar a un exceso intiacelular de galactitol a través de también está imphcado en la regulación de la glucosa transportada bada las células
una via alternativa catalizadapor la aldosa reductasa y, consecuentemente, ocasionar 3 del páncreas, un proceso que regula la bberación de la estimulación de la insulina
la muerte celular de las fibras del cristalino como resultado del efecto osmótico del por la glucosa. Existen pruebas indirectas de que las mutadones en el gen GLUT2 son
galactitoi intracelular. La acumulación de galactitol da lugar a cataratas, mientras «genes sensibles» implicados en la regulación de la secreción de la insulina.
que la acumulación de galactosa 1-fosfato da lugar a la muerte de los bepatocitos, Se han identificado muchos otros transportadores de glucosa humanos facilita
insuficiencia ovárica y disfunción cerebelosa. dores mediante búsquedas de homologías de marcadores de secuencias expresadas
(EST,acrónimo del inglés «jirísseásqiiencííags) (GLUT 5,6,7,8,9,10, II, 12,13).
• E R R O R E S E N E L M E T A B O L IS M O D E L A S GLUT5 y GLUT7 presentan tareas funcionales como transportadores de fructosa y
P R O T E ÍN A S Q U E O C A S IO N A N E N F E R M E D A D E S como exportadores de glucosa a partii del retículo endoplásmico, respectivamente,
pero las funciones de las otras isoformas de transportadores de glucosa no están
Mutaciones en la proteína transportadora de la membrana plasmática
claramente definidas.
Defectos de lo s transpo rtad o res de glucosa
Muchos trastornos se deben a proteínas mutantes que alteran el transporte de los
nutrientes al interior y al exterior de las células (tabla 212-3). El Wndrome de malab- Disfunción del receptor de proteínas de la membrana plasmática
sorción degliuosa-galaclosafamttiar sirve como ejemplo de una proteina de transporte Resistencia a la horm ona paratiroidea
defectuosa que da lugar a que se acumule glucosa no transportada en la luz intestinal Numerosas enfermedades caracterizadas porima «resistencia hormonal» se deben
y a diarrea refractaria secundaria a sus efectos osmóticos. La prueba directa del con a una Emilia de proteínas que actúan como receptores en la membrana plasmática y
trol genético del transporte de glucosa intestinal en los seres humanos se obtuvo en como transmisores de señales más allá del receptor localizadas en el citoplasma y el
estudios in vitro a partir de material de biopsia yeyunal procedente de familias en las núcleo. El concepto de falta de respuesta al estimulo hormonal surgió a comienzos
que los miembros afectados presentaban diarrea refractaria al ingerir D-galactosa o del decenio de 1940 con una descripdón de\seudohipopamiiroidismo (cap. 2S3). La
D-ûcosa, pero nofiiictosa. El análisis de la ascendencia concordaba con unaherencia posibilidadde que pudieraheredarse la resistencia a la parathormona se sugirióantes
autosómica recesiva. Estos datos vaticinaban la presencia de un gen que codificaba de que se conociera la existenda de receptores parala parathormona, paralas adenilato
naproteína d« transporte esteroespecífica, dependiente del sodio y de la enei^ en dclasas sensibles a la hormona y paraproteínas de uiúón de nucleótidos de guanina.
las microvellosidades yeyunales (y en los tú es) de lo En la osteodistrofia hereditaria deAlbright o en e\pseudohipoparaliroidismo
humanos. La clonación de la eqiresión del transporte de glucosa activo haconfirmado (cap 253), imgrupo heterogéneo de mutaciones aiéctan al gen de la proteína fijadora
>nla actualidadla presencia de tma Emilia de genes para el transporte de la glucosa, del nucleótidode guanina del receptor de la hormona paratiroidea (G,»), que une el
ENFERMEDAD
1ENFERMEDADES CAUSADAS POR
DE LA MEMBRANA PLASMÁTICA
TEJIDO AFECTADO
MUTACIONES EN LAS PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS
SUSTRATO TIPO DE HERENCIA EXPRESIÓN CLINICA

KtalabsorclóndeB,, Ileon VitaminaB,: Anemiapemidosa
Síndrome del pañal azul Intesnno Triptófano Hipercalcemia
Déficit primariodecarnltina Riftónt intestino Camitina Hipoglucemia, hipotonla
Cloridortea congénita Intestino Cloro Autosómicarecesiva Diarrea, alcalosis
PibrosUquistica EpiteUoapical Cloro Autosómicarecesiva Pulmonar, obstrucción intestinal
Cistinuria Riñón t intestino Cistína+Usina, arginina, omitina Autosómicarecesiva Liüasis renal (dstina)
Riñón+intestino Fosfato Dominante Ugada al cromosomaiX Raquitismo
Déficit de fokto Linfocitos, eritronios Autosómicarecesiva Anemiaapüsica
Riñótn-intestino Glucosay galactosa Autosómicarecesiva Diarrearefi-actaria
Riñón 4-intestino Aminoácidos neutros Déficit deácido nicoBnico
Fosfato
Hipouricemiarenal congénita Riñón Acidoúrico Autosómicarecesiva UroliUasis (ácido úrico)

Esferocitosis hereditaria Eritrocitos Sodio Autosómicadominante o recesiva Anemiahemolítica
Riñón Lisina, aiînina, omituia Autosómicadominante ¿Síntomas de retraso del crecimiento’
IminogUcdnuria Riñón t intestino Autosómicarecesiva ¡Benigru! Pancreatitis
Lisinuriaaislada Riñón t intestino Usina Autosómicarecesiva Retrasodel crecimiento, convulsiones
Intolerancia apcotelna iisinúrica (tipo II) Lisina Autosómicarecesiva Retrasodel crecimiento,
hepatocitos, intestino
IntesQno Mebomna ¡Autosómica recesiva? Retraso mental, peloblanco, retraso
de crecimiento
Glucosuriarenal Riñón Glucosa Autosómicarecesiva Glucosuriabenigna
Acidosis tubular renal (tipo I) Tübulorenal distal Secreción de H‘, citrato, calcio
crecimiento, nefrocalcinosis
Addosis tubularrenal (tipoH) Túbulo renal proximal Bicarbonato «Familiar^ Acidosis metabólica hiperclorémica
PROTEINA kD(AA) ARNm(kb) CROUOSÓMICA TEJIDO V LAS CÉLULAS
TRANSPORTADORES DE GLUCOSA FACILITADORES
IVanspoiK ¿e glucosa basal a través
de lama)'oriade las células. Incluida bajos enliquido cetalonaquldeo
UbarretahematoenceSlica y normalesen sangre
Transporte de glucosa de bajaaAnidad Secreción defectuosade insulina
enla diabetes
54(496) 12pl3,3 Transporte basal deglucosa, afinidadalta

placenta, testículos
55(509) 17pI3 Grasa, músculo esquel
porla insulina, jDMNID?
TRANSPORTADORES DE GLUCOSA CONCENTRADORES
Malabsotclónde glucosa-galactosa
receptor a la adeniJato ciclasay estimula al m to de adenosina cíclico cuando padentes con leprechaunismo tienen un deterioro parcial de la unión de la insulina
«1 receptor se encuentra ocupado por la hormona paratiroidea. El gen de la Gso se y las curvas de la tolerancia a la glucosa sugieren una diabetes mellitus de tipo 2. El
localiza en el cromosoma 20ql3 y se han definido las deleciones y las mutaciones de receptor de la insulina traduce su señal mediante una fosfotransferasa a la proteína
sentido erróneo que produce la osteodistrolia hereditaria de Albri^t. Las mutaciones de señalización del receptor de la insulina (lRS-1), lo que desencadena una cascada
somáticas en la aiginina 201 del mismo gen «activan» de manera constitutiva la pro de reacciones de fosforilación que estimulan el transporte de glucosa.
teína Gst,y producen otra enfermedad, el síndrome deMcCune-Albright-Sternbe^.
Las células son mosaicos parala mutación y el síndrome cursa con tumores óseos no Trastornos de enzimas citopiásmicas
osificantes y pubertad prematura. Los errores congénitos que afectan a las proteínas del dtoplasma en el interior de la
célulason los errores congénitos del metabolismomás «tradicionales» (tabla 212-S).
Resistencia a la hormona del crecimiento Deterioran las reacciones catalíticas de las vías anabólicas o catabólicas y suelen
Entre bs enfermedades ocasionadas por un defecto en la unión y la señalización clasificarse por la dase de producto bioquímico afectado, como el deterioro del
transmembrana están el enanisme de Laron, el cual se debe a defectos en el receptor metabolismo de la glucosa, los lípidos, los ácidos grasos, los amiru)áddos, la purina,
de la hormona de crecimiento (GRH). Las características fenotípicas son un enanismo los ácidos o^nicos, las vitaminas o los fórmacos.
proporcionado, hipoglucemia, dismorfología craneo&cial con cara de muñeca, caída
Fenilcetonuría
del cabello, hueso frontal sobresaliente, obesidad en el tronco y piel arrugada. En
La fenilalanina es esencial parael crecimiento y entre sus productos anabólicos están
este trastorno, la concentración en sangre de la hormona del crecimiento es elevada,
la tirosina, la hormona tiroidea, los neurotransmisores adrenérgicos y la melanina. La
las respuestas tlsulares periféricas están disminuidas y las concentraciones del bctor
^niicctonuriíi(FCN) se debe a mutaciones en el gen que codifica la hidroxilasa de la
de crecimiento seudoinsuUtüco de tipo I en sangre son bajas. Se ha definido una
fenilalanina, la primera enzima en este fiujo anabólico que cataliza la producción de
herencia autosómica recesiva. La restricción simétrica del crecimiento dominante o
tirosina. La FCN puede aparecer además en caso de que hayaun déficit de coenzimas
poligénica puede deberse a mutaciones en las transproteínas nucleares, las proteínas
en esta reacdón, como la reductasa de la dihidropteridina o las enzimas imphcadas
tróficashipotálamo-hipofisarias, la hormona del crecimiento, el GRH y la señaliudón
en la síntesis de la biopterina.
más allá del receptor. £i gen GRHse localiza en el cromosoma Spl3-pl2ynumerosas
mutaciones diferentes en este gen son responsables de los trastornos de la talla. Albinism o
El albinismo es un ejemplo de error congénito en una vía anabólica en el que el meca
Hipercolesterolemia familiar nismo fisiopatológicoguardauna relación directa con la ausencia deun producto final
La kipercoksterokmiafamiliar define aun fenotipo caracterizado por hipercolestero (v. mecanismos, tabla 212-2). La tirosina se convierte enprimer lugar endopa por la
lemia autosómica dominante y cardiopatía de inicio precoz (cap. 213). Este trastorno acdón de una tirosinadtoplásmicaya continuación en dopamina. La dopaminapuede
afecta apronmadamente a 1 decada500 individuos en lapoblacióngeneral La herenda convertirse en un pigmento rojo amarillento conocido como feomelanina, o en un
autosómica dominante para la cardiopatía del adulto de inido precoz se debe a varias pigmento negro o marrón denominado eumelanina. Estas reacdones tienen lugar en
mutadones que afectan al tráfico y la fimción del receptor de las lipoproteínas de baja los melanosomasproduddos enlos melanocitos y se exportan a los queratinocitos. El
densidad (LDL). La disfundón de los receptores de las LDL provoca una pérdida de colorde la piel es unfactorhereditarioque depende de numerosos genes (pohgénico)
capacidaddek célulapararegularb síntesis endógena de colesterolyde incorporarlas y que además es una fundón de la intensidad del pigmento en la pielyno del número
LDL al interiorde las células. La credente acumulación inOavascular de LDL da lugar de melanocitos, el cual es constante en todos los seres humanos. Aunque el color de la
aaterosclerosis y a cardiopatía antes del sexto decenio de la vida (v. tabla 212-2). piel es un rasgopoligénico, determinados genes pueden tener un efecto intenso sobre
este color, como se demuestrapor el fenotipo albino. El albinismo oculoculdnio (OCA,
Errores de la resistencia a la insulina
Leprechaunism o
El leprechaunismo se ha convertido en un prototipo de error congénito de una re os o positivos segúnla acbvi-
sistencia grave a la insulina y de una pérdida de la transducdón de la señal a través osinasa negativos no forman
del receptor de la insulina. Los lactantes afectados presentan bajo peso al nacer, pigmento. Se ha localizado el gen para la tirosinasa en el cromosoma I IqI4 y también
acanlosis pigmentaria, cambios quísticos en los órganos y pérdida de la homeostasis se han definido numerosas mutaciones. Un OCA tirosinasa negativo se ha asociado
de la glucosa. Los padentes afectados muestran unas concentradones pbsmáticas de a un gen autosómico recesivo localizado en el cromosoma 15qll-I3 (el gen P), y el
insulinanotablemente devadas y mayores de 500mUI/ml. En los cultivos celulares de albinismo ocular ligado al ciomosomaX se debe a mutaciones en el gen OCAl. Se
los pacientes se detecta un deterioro especifico de la insulina de unión marcada con han publicado numerosas variadones en la expresión fenotipica del albinismo, desde
yodo-l25yun abanico de muiadones provocan una gama amplia de síndromes de un défidt neurológicointenso con neoplasias oculares y cutáneas sarcomatosas basta
resistencia a la insulina (leprechaunismo, síndrome de Rabson-Mendenhallydiabetes problemas estéticos leves. Entre las medidas terapéuticas se encuentran la protección
ÜpoA con acantosis pigmentaria). Los heterocigotos obligados (progenitores) de los de toda la piel del cuerpo yevitarla exposidón ocular a b luz ultravioleta.
212 A b o r d a je d e lo s e r r o r e s c o n q é n i t o s d e l m e t a b o li s m o
! ALGUNAS ENFERMEDADES PROVOCADAS POR DEFECTOS DE LAS ENZIMAS CITOPLASMATICAS

TRASTORNO DEFECTO ENZIMATICO
HIDRATOS DE CARBONO
Pructosuría Fructocinasa Autosómicarecesiva
Intolerancia congénilaa la íhictosa Fructosa l-fos&to aldolasa Disíunciónhepitica, muerte precoz Autosómicarecesiva
Galactosemia Galactosa l-fosbto uridiltransíerasa Disfunciónhepática, cataratas, sepsis, re :ntal, muerte Autosómica recesiva
Déficit hereditario defructosa-l,6-(>is-fbsfiito Fructosa-l.é-iis-ftisfatasa Apnea, cetosis, acidosis láctica Autosómicarecesiva
AMINOACIDOS
Penilcetonuria p-hidronfenilalaiuna tüdroziUia Autosómica recesiva
Tirosinemia
Tipon
FumarUacetoacetalohidrolasa
Cistationina ^-sintetasa ¡e, trombosis arterial, luxacióndecristalino, Autosómicarece:
Hiperornidnemla Atrofiagiiata dela retina Autosómicarecesiva

Síndrome deLesch-Nyhan Hipo, Disfunciónneurológic»con tendencia autodestructiva Ligado al cromosomaX
Errores del ciclo de la urea (interacción citosólica

y mitocondrial) ACIDEMIAS ORGÁNICAS; TRASTORNOS
Los errores congénitos del ciclo de la urea están representados por defectos en U
integración de las vfas anabólicas y catabólicas y por la distribución de las proteínas
catalíticas entre la mitocondria y el citoplasma. La finalidad del ciclo de la urea es
TRASTORNO
t DEL METABOLISMO DE LAS PROTEÍNAS
I MITOCONDRIALES
DEFECTO ENZIMATICO HERENCIA
convertir el amoniaco en urea, un producto biológico de la degradación proteica,
y sintetizar arginina y omitina. Las reacciones pata completar este ciclo anabólico Acidemiaisovilérica Autosómicarecesiva
precisan de enzimas mitocondriales, enzimas citoplásmicas y proteínas de transporte Acidujia metUcTotónica
mitocondrial. Los trastornos hereditarios que afectana la función de dichas proteínas AcidujiagluUcónica
son bien conocidos. Los individuos con defectos en cualquiera de las enzimas mues Aciduiiaglutirica(l) 3-hidroxi-3-metilgIuUril-CoAlia!a
tran grados variables de hiperamonemia secundaria a la ingestión de proteínas o a
un estado nutridonal en el que el músculo se cataboliza. Con la excepción del gen
para la transcarbamilasa de la ornitina detectado en el brazo corto del cromoso Déficit de tiolasa
ma X, el resto deproteínas son codificadas en los autosomas,ylos defectos se heredan Aciduriaisobutirica 3-hidroxiisobuCiriI-CoAdeadlasa Autosómica recesiva
como rasgos autosómicos recesivos. Gran parte de los principios del diagnóstico y el Aciduriapropiónica Propionil-CoAcarboxüasa Autosómicarecesiva
tratamiento para los errores congénitos del metaboUsmo quedan ejemplificados por
ios trastornos del dclo de la urea. Aciduriametilmalónica Autosómicarecesiva
Addosis láctica Piruvatocarboxilasa Autosómicarecesiva
Errores en las p roteínas m itocondriales Piiuvalodeshidrogenasa
Un grupo de errores congénitos del metabolismo se debe a mutaciones en los ge iril í“nA
uencii ae acii-v-OA
nes nucleares y mitocondriales que codifican las proteínas mitocondriales. Co deshidrogenasa
lectivamente se consideran trastornos del metabolismo de los ácidos orgánicos a-cetoaddemia de Deshidrogenasadea-cetoácidos de Autosómicarecesiva
(tabla 212-6). La deshidrogenasade los a-cetoáddos de cadena ramiücada esun com cadenaramificada cadena ramificada
plejo mulüenzimático localizado en el lado de b matriz dela membrana interna de la Acidemiaglutihca Défidt defactor de transferenciade
mitocondria en todos los tejidos. Cuando se deteriora cualquiera de estas proteínas tipo II electrones
puede producirse la enfermedad de la orina con olor a Jambe de arce, un trastorno
Atrofiaópticade Leber Complejos defosfoñbción oxidativa Materna
autosómico recesivo. Además de los genes de codificación nuclear, 13 proteínas de mitocondrial
ios complejos mitocondriales implicados en la fosforilación oxidativa se codifican
en el genoma del ADN mitoconiial. Solamente el complejo U es codificado en su Epilepsiamiodónicay Complejos defosforibción oxidativa Materna
fibrasrojas rasgadas mitocondrial
totalidad por el genoma nuclear. Una gama amplia de trastornos que afectan al ojo,
el cerebro y el músculo se deben a mutaciones en el ADN mitocondrial que alteran EnfermedaddeLeigh Complejos defosforibción ozidatíva Materna
mitocondrial
ia fosforilación oxidativa. El patrón hereditario de los trastornos codificados por el
genoma mitocondrial se diferenda de los trastornos provocados por mutadones en
el ADN nuclear al transmitirse desde una madre afectada a toda su descendencia. permitió adquirir conodmientos acerca de los mecanismos medíante los cuales las
Los varones no transmiten las mutaciones mitocondriales a su descendencia, por enzimas lisosomales son transportadas y se polarizan a través dela fosfbriladón para
lo cual recibe la denominación de herencia materna. Dado que existen aproximada permanecer en los lisosomas ácidos. Los pacientes con enfermedad de la célula I
mente 10-000 genomas mitocondriales por célula, la variación en la expresión de la muestran defectos hereditarios en el reconocimiento de m os para
enfermedad se debe a diferendas en la proporción entre genomas mitocondriales dirigirlas enamas hacia el receptor endodtico dela membrana plasmáticay sucaptura
mulantes y normales (heteroplasmia) y en el ambiente. en el ambiente ácido de los lisosomas. Los pacientes carecen de todas las enzimas
lisosomales. En su lugar, los lisosomas vados adquieren un aspecto de cuerpos de
Trastornos lisosom ales inclusión («célula I»). Las enzimas lisosomales descaminadas son secretadas y
Otro grupode errores congénitos del m lectivamente la denomi- aumentan sus concentraciones plasmáticas, pero estin ausentes en otras células. Se
wks (cap. 215) paraseñalarUlocaliiación subcelular de dichas demostró que estas enzimas extracelulares caredan de residuos de manosa-6-fósfáto,
£ enzúnas,queact(janei « ambiente áddo.La mayoría< y dicha observación permitió entender los mecanismos posteriores a la traducdón
" enladegradadónde! es de membrana endocitados, y en los ca mediante los cuales se dirigenlas enzimas hasta los lisosomas y son recapturadas hada
déficit,; se acumulan en los lisosomas y en los macr bs endosomas añadiendomañosa fosforilada a suestructuraproteica. Los individuos
§• de los órganos afectados. El tratamiento de susütución enzimáticoy la deprivadón de con enfermedad de la célub I carecen de esta actividad transferasa de fosfeto.
I sustratos son intervendones disponibles para algunas de estas enfermedades-
Trastornos de los m ucopolisacáridos y los gangliósidos
I Enferm edad d e la célula I Los errores congénitos que afectan a enzimas aisbdas en la via de degradación de los
J La enfermedad de la célula I es un error de la elaboración proteica dirigida contra mucopolisacáridos y los gangliósidos ayudaron a definir los pasos necesarios para la
e los lisosomas después de la traducción. El escbrecimiento de esta fisiopatologla degradadón de estas macromoléculas complejas. Entrelos trastornos del metabolismo
de los mucopolisacáridos están el síndrome de Hurler; el síndrome de Scheie; el (v. clase 2, tabla 212-1). Los pacientes que expresan estos trastornos hereditarios
I síndrome de HimCer; el síndrome de Sanfílippo de tipo A, B, C y D; el síndrome de
Morquio de tipo A y B y el síndrome de Sly (cap. 268). Dentio de los trastornos del
comportan un riesgo alto para desarrollar cáncer. Entre estos errores congénitos
de la reparación del ADN están algunos trastornos inusuales como el xeroderma
metabolismo de los gangliósidos estin la enfermedad de Fabry, la enfermedad de pigmentario, el síndrome de Btoom, la ataxia-telangiectasia y la anemia de Fanconii
Gaucher, la enfermedad de Niemann-Pick (cap. 21S), la enfermedad de Tiy-Sachs, enfermedades asociadas al envejecimiento precoz como hprogeria, el síndrome de
la enfermedad de la célula I, la fiicosidosis, la manosidosis, la sialidosis y la aspartll- Cockayney el síndrome de Wemer¡ y, con más frecuencia, el cáncer de colon sinpoliposis
glucosaminuria. de comienzo en la edad adulta. Estos trastornos muestran colectivamente una hiper-
sensibllidady una demora de la reparación del ADN dañado como consecuencia de
E nferm edades de los peroxisom as los rayos ultravioletas, los rayos X o por mecanismos de alquilación cruzada y sus
OtKi grupo de errores congénitos del metabolismo definido poruña alteración en requisitos de reparación del ADN son «normales». Los trastornos de la expansión
k función de las organelas son lisenfermedaiUsde losperoxisomas (tabla 212-7). Los de nucleótidos de elementos repetidos, como-CGG-en la región promotora déla
peroxisomas son organelas radiopacas de entre 0,5 y 1 nmde diámetro delimitados por proteina X-frágil (EMR.1) resultan en la metilación de la tirosina, lo que inhibe la
una membrana única trUaminar. En esta oiânela se producen reacciones anabólicasy expresión de la proteina FMRl, con la consiguiente alteración en la regulación de
catabólicas. Las vías primarias sintetizan plasmalógenos (ácidos ^ o s exclusivos que los ARN a los que se une la FMRl.
contienen éteres de vinilo), colesterol y ácidos biliares. Otras reacciones biosintéticas
son la gluconeogénesis a partir de aminoácidos y la formación de ácido oxálico por la Errores en las proteínas circulantes en la sangre
acción de la alaninaglioxilato aminotransferasa. Entre las reacciones catabólicas están Muchos errores congénitos implican a proteínas que circulan por la sangre (v. cla
la degradación del peróxido de hidrógenopor la catalasa peroxisómica, una protelna se 3 de la tabla 212-1). Las proteínas circulantes estables en la san^ desempeñan una
tradicional del peroxisoma; la oxidación de la poliamina; la degradación de la purína¡ gamaampliade funciones entre las que están las fondones úununitarias, hemostáticas,
la oxidación del etanol; la hidroxilación del ácido fitánicoj y la degradación del ácido reguladoras, hormonales y de transporte entM órganos de oligoelementos, lípidos
pipecólico. Una de las fimdones principales del peroxisoma es la (^-oxidación delos y otros nutrientes. En la tabla 212-8 se enumeran algunos trastornos congénitos
ácidos grasos de cadenamuy larga(>24 carbonos). El diagnóstico de estos trastornos que afectan a las proteínas circulantes. Las proteínas impbcadas en el transporte de
conlleva la detección de un exceso de ácidos grasos de cadena muy larga, pero una oxígeno, en la coagulación y en la inmunidadse detallan en otros capítulos, pero los
disminución de plasmalógenos en la sangre. mecanismos ñsiopatológlcos y los enfoques genéticos para el cribado, el diagnóstico
Parte de los conocimientos relativos a la importancia de muchas de las reacciones y la intervención para restaurar la homeostasis y prevenir el estado patológico pre
que se producen en el peroxisoma provienen de la identificaciónde los pacientes con visto determinan que sea conveniente considerarlas como errores congénitos del
defectos en vías bioquímicas individuales o de la falta de peroxisomas. La señal que metabolismo.
indica la diana para las proteínas peroxisómicas puede recaer en su grupo carboxilo
terminal, y las mutaciones en la alanina-glioxilato aminotransferasa han dado lugar Proteínas anorm ales de la m atriz
a dianas erróneas de esta enzima hacia la mitocondria, con la hiperuxaluriafamiliar Las proteínas anormales de la matriz dan lugar a errores congénitos del metabolismo
consiguiente. como el síndrome de Marfen (fibrilina), la osteogénesis imperfecta (colágeno tipo I)
(cap. 268), la displasia espondlloepilisarU (colágeno tipo 11) y la enfermedad de
Errores en las p roteínas nucleares Sachs (colágeno tipo III). Estos trastornos e)emplificanla clase 4 de errores congénitos
Varios errores congénitos se deben a anomalías en las proteínas que actúan en el del metabolismo (v. tabla 212-1). Las enzimas implicadas en el procesamiento de las
núcleo y que están implicadas en la expresión genética o en la reparación del ADN proteínas después de la traducción también pueden ser la causa de estos síndromes.
Un ejemplo es el síndrome deEhlers-Danlos (cap. 268) detipo VI, en el que el défidt
de lisil hidroxilasa del procolágeno da lugar a residuos de colágeno escasamente me-
tabolizados por dicha enzima. Los errores congénitos de las proteínas de la matriz se
FRRORFS CONGÉNITOS DE LOS PEROSIXOMAS] ejemplificanpor trastornos en el metabolismo del colágeno. Actualmente se conocen
DEFECTO más de 20 genes diferentes dispersos en 9 cromosomas para codificar más de 13 tipos
NOMBRE GENÉTICO ANALITOS ANORMALES diferentes de colágeno- Las proteínas anormales dela matriz, como la fibrilina I, enla
TRASTORNOS DE BIOGÉNESIS aorta puedenproducir señales aberrantes del factor transformador del crecimiento-^,
PEX1,2,3,5,6, Aumento de los nivelesplasmático lo que da lugar a un cuadro de necrosis medial quística con disección aórtica.
10,12,13,14, • • •■ • •
16,19,26
DLPl
Aumeolo del nivel plasmático

de áddo fitánico
ALGUNOS ERRORES CONGÉNITOS DE LAS
TRASTORNOS DE LA ^-OXIDACIÓN
Disminudónde plasmalógenos
Í PROTEINAS QUE CIRCULAN POR LA SANGRE
Adrenoleucodistrofialigada ABCDi
alcromosomaX ACOXÍ
Déficit de acil-CoAoxidasa AMACR
Déficit de metilacil CoA
TranscobalaminaII Anemia megaloblástica

de áddos biliaresplasmáticos, Hormona del crednüento Enanismo hipofisario
áddos 6tánicoy prístánico Insulina Diabetesmellitus (insulino
Somatomedina dependiente)
TRASTORNO DE LA BIOSÍNTESIS DE PLASMALÓGENOS
Disminudónde plasmalógenos
TRASTORNO DE LAa-OXIDACIÓN Precalicreina Déficit de precalicreina

Enfermedad deRefsum PHYH Aumento tansolo ' Componentes del complemento HIpocomplementemias
de la concentración plasmática
de áddo fitánico a,-anticripsina EnBsemapulmonar
TRASTORNO DEL METABOLISMODEL GLIOXALATO Inhibidor de laesterasaC1 y/o cirrosis
ia, tipo I (alanina AGXT Oxaluria
SeudocoLnesterasa
lULO 212 Abordaje de los errores conqénitosdel metabolis
susceptibilidad genética Individual y se modifica el ambiente para proporcionar
una saludóptima para laconstitución genética exclusiva dedichoindividuo. Infre
cuencia de las enfermedades causadas por lasusceptibilidad genética al ambiente
es variable, desde prácticamente nula hasta el 100%. El escorbutose desarrolla en
Consejo tratamiínropnKjHctim todos los seres humanosamenosqueseadmlnlstreascorbatoenladleta.yaque
Diagnóstico, valoracióndel riesgoderecun«ncia, aporte de infonnación, apoyopara somos Incapaces de convertirel ácido glucurónlcoenglucurolactonayascorbato.
localizar recursos, identificación e intervenciónsobre los familiares «con riesgo» Lossereshumanosylos primates pierden esta vía anabólica durante la evolución.
Alternativas reproductivas Por el contrario, los seres humanos sintetizan normalmentetetrahldroblopterlna,
Anticoncepción, abstinencia, inseminación artificial, fertilizacióninvitro, un cofactor en numerosas reacciones de la hidroxilasa, incluida la hidroxilasa de
riesgocony sin monitorización prenatal la fenllalanina. La biopterina no sesintetiza en algunas enfermedades raras (con
Ingíniírifl ambiental frecuencias de 1 por cada 500.000) con aumento de la fenilalanlna en sangre
y neurodegeneración grave. Se puede administrar tetrahidrobiopterina para
Evitación del agentelesivo aminorar la disminución del producto debidoal bloqueo metabólico.
Suplemento fisico, logopedia, terapiaocupacional
Tratam iento médico
Promoción del anabolismo
Limitación delos precursores tóxicos los desee
Oesiotozicación mediante v<asmeubólicas alternativas través de'la manipulación de la dieta y el tratamiento farmacológico. Muchas
Prestación de retroinhibición de las enfermedades mencionadas en este capítulo son susceptibles de varias
Administración de cantidades suprafisiológicas deprecursoresvitamínicos estrategias terapéuticas simultáneas enumeradas en la tabla 212-9.
Tratamiento molecular Por ejemplo, en los trastornos del ciclo de la urea está limitada la Ingesta de
Promoción de la expresióngenéticay laproducción deproteínas proteínasyse potencia elanabolismo para reducir la acumulación de amoníaco
Admini^ración de codones de paradade ultralectuia a partir de la ingesta proteica o del catabolismo déla masa magra. Se adminis
Proporcionar tratamiento de acompañamiento (chápenme) paraproteínas plegadas tra arginina para aportar el producto deficiente de la reacción bloqueada y se
inducen vfas alternativas para laexcreción de nitrógeno. Este último tratamiento
se posibilita por una enzima ubicua, la N-glicina-acilasa, que forma complejos
Sustitueiíaproteica/enzimMca con ácido benzolcoy glicina para producir ácido hipúrico, el cual se excreta, lo
Intúsión de enzimassintéticas que elimina de este modo una molécula de nitrógeno. La fenllacetllglutamlna
Administración de Víctores dela coagulacióny hormonas peptidicas transferasa se utiliza también para aportarfenilacetato para producir y excretar
Trasplante dos moléculas de nitrógeno como fenilacetilgijtamato. La acidurla orótica se
Trasplante de órganos
Trasplante de médula ósea
Thsplantedecélulasmadre (adultas, hematopoyéGcas, embrionarias, tra fiesta una anemia intensa junto con inmunodeficiencia, sedebe al déficit de un
Ingenieríagimética producto final, lauridina, ysetrata reponiendo 100 a 200 mg/kg/día de urldlna
Terapiagénicasomática hasta 1gramotres veces al día (porvia oral). La retroinhibición de la producción
Inserción aleatoria de corticotropina hipofisaria es importante parad tratamiento de la hipertrofia
Recombinación homóloga (lugaresespecificas) suprarrenal congénita con dosis de hidrocortisona adicionales para prevenirla
Terapia de la linea germinal virilizaclón por una producción exagerada de testosterona.
Los trastornos por dependencia de vitaminas necesitan cantidades su-
prafisiológlcas de una vitamina específica como el precursor de un cofactor
activo necesario para la función de la holoenzima. Se conoce la existencia
il i l i y i l i 'i l H i 'i i - L de numerosos trastornos metabólicos dependientes de vitaminas como la
Tal y como seesboza en latabla 212-9 podemos diseñar urta líneade actuación homocistinuria dependiente de la plridoxlna (vitamina B^) (cap. 216) y el sín
general paralasenfermedades consideradas en estecapltuto,ya que todasTiener drome de Ehiers-Danlos de tipo VI dependiente de la vitamina C (cap. 268). En
en común el hecho de que están ocasionadas por genes de gran Impacto que la homocistinuria dependiente de la vitamina la |3-sintasa de la cistationina
alteran la homeostasis normal. El nivel de actuación sobre el que se aplica el trata muíante se estabiliza a la degradación biológica cuando se satura con fosfato de
miento depende del grado de conocimiento de los mecanismosfisi(^tológicos piridoxal. Otras son la acidurla metllmalónica dependiente de la vitamina B,¡, la
qje dan lugara la enfermedad y de los métodos de Imervenclón disponibles. enfermedad de la orina con olor ajarabe de arce dependiente de la tiamina,el
déficit de carboxilasa múltiple dependiente de labiotinay la hlperfenllaianlne-
Consejo genético mla dependiente de la biopterina. Algunas reacciones metabólicas bloqueadas
Elcc !0 de los aspectos exclusivos y fundan es de la pueden potenciarse induciendo la transcripción de sus genes. El fenobarbital
estrategia terapéutica ante las enfermedades metabólicas hereditarias y seaplica y otros fármacos inducen la expresión génica de la glucuronll transferasa del
ala totalidad de este tipo de enfermedades, inclusive en aquellas de las que se difosfato de urldlna hepática y disminuyen la acumulación de bilirrubina no
desconocen sjs mecanismos y para las que no se dispone de otros tratamientos. conjugada en el síndrome de Cilbert (cap. 149). En la tirosinemia de tipo i, la
Los pacientes, sus progenitores y sus parientes suelen formular preguntas del NTBC bloquea la vía catabólica mediante la cual la tirosina genera la toxina
tipo: ¿por qué se produjo la enfermedad?, ¿tenemos mis hijos o yo mismo la succinilacetona cuando existe un defecto de la hidrolasa de fumarilacetoacetato
posibilidad de manifestar dicha enfermedad?, ¿puede curarse o prevenirse? y previene satisfactoriamente la disfunción hepática y renal.
El consejo genético intenta responder a estas dudas mediante procesos que SI existiese la posibilidad de purificar y de sintetizar mediante Ingeniería
Implican probabilidades derivadas de análisis de pedigris. No debe insistirse genética una proteína o una enzima específica para que actúe en un órgano o
demasiado en la Importancia de antecedentes familiares, el diagnóstico clínico en una organela subceluiar específica, podría utilizarse para tratar una enfer
y el pronóstico precisos. Se necesita un discriminante genético para otros miem medad metabólica hereditaria. Un ejemplo bueno es la glucocerebrosidasa,
bros de la familia antes de suscribir un consejo genéticoformal. El discriminante la enzima que está afectada en la enfermedad de Gaucher (cap. 21S). Esta
genético puede situarse a nivel clínico, histológico, bioquímico o molecular y
deberla definir si cada miembro de la familia ha heredado o no el alelo o los
alelos mulantes. La información acerca de la carga del fenotipo, la variación del mediante ingeniería bioquímica para que contenga el lugar de reconocimiento
resultado clínico Incluyendo las asociaciones entre genotipo y fenotipo, y los para la mañosa para la captación celular por los macrófagos hacia el interior
riesgos de recurrencias son componentes importantes del consejo genético. de los compartimentos lisosomales. Se ha aplicado con éxito para prevenir e
Invertir el hiperesplenismo, la pancitopenla y la osteopatía de la enfermedad
de Gaucher de tipo I (cap. 215). Actualmente se producen numerosas proteínas
a partir de técnicas de recomblnaclón para tratar enfermedades metabólicas.
En la actualidad, entre estas enzimas se encuentran la glucocerebrosidasa, el
reditaria. Los faaores ambientales (ingesta nutricíonal, exposición a toxinas, factorVIH para la hemofilia de tipo A, la hormona del crecimiento para el déficit
sol, estrés, variación climática y tratamiento farmacológico) pueden dar lugar de hormona de crecimiento, la a-galactosidasa para tratar la enfermedad de
a un estado patológico en Individuos que han heredado una susceptibilidad Fabry, la iduronidasa para el síndrome de Hurler-Scheley la maltasa ácida para
monogénica o poligénica a un estrés ambiental especifico. El cribado neonatal la enfermedad de Pompe. Otras proteínas sintetizadas mediante Ingeniería
dedéfcltde galactosa 1-fosfato uridlltrarsferasa Identifica a los lactantes con molecular que se utilizan para tratar enfermedades metabólicas hereditarias
riesgo de acumular galactosa 1-fosfatosi consumen leche de vaca o materna. La son la 1 -desamino-8-D-arginina vasopresina para tratar la diabetes insípida
restricción y la reposición de lactosa con sacarosa salva la vida de los lactantes recesiva ligada al cromosoma X, y la ol-antitripsina recombinante estabilizada
con galactosemia. Los trastornos fermacogenéticos ejemplifican este tratamiento mediante la Inactivación de la metlonina 385 para el tratamiento del déficit de
sencillode evitacióncuando se ha Identificadola susceptibilidad genética. La salud oil-antitripsina. Algunas enzimas como la desaminasa de la adenosina se han
puede considerarse una adaptación continua entre los genesy el ambiente. La modificado con polletllenglicol para disminuirla inmunogenicidady prolongar
Ingeniería ambiental es una forma de terapia genética en la cual se identifica la u semivida biológica en la sangre. Se utiliza p< ar la inmunodeficiencia
de los pólipos del colon al adenocarcinoma y los inhibidores de los receptores
de estrógenos pueden prevenir ciertas variantes de cáncer de mama. cKnIca. Numerosos laboratorios detodo el mundo están diseñando activamente
El tratamiento mediante métodos de acompañamiento (choperonel y técnicas estrategias para Incorporar ADN exógeno al ADN genómico de órganos espe
de reducción de sustrato re cíficos que proporcione una función genética perdida y su producto proteico.
des llsosomales en las que I El tratamiento genético somático para muchas enfermedades metabólicas
reducirse mediante la administración Intravenosa deenzimas voluminosasque hereditarias sigue siendo uno de los objetivos del futuroy se espera un vector
no atraviesan la barrera hematoencefálica. Las moléculas pequeñas que inhiben estable, no tóxico con el que transferir genes transcritos normalmente.
la ceramida glucosiltransferasa reducen )a lasa de acumulación de glucosilce-
ramlda en la enfermedad deGaucher de tipo lly III, así como de losglucoesfin-
gollpidos que se acumulan en el cerebro de los pacientes con la enfermedad
de NIemann-Pick de tipo C (cap. 215). La rodamina B Inhibe la acumulación de
glucosaminoglucanos en la mucopolisacaridosis. El tratamiento de acompa
ñamiento se utiliza para protegerá las enzimas plegadas incorrectamente que
de otro modo serian destruidas antes dealcanzar su compartimentollsosomal. GcDel^sIsicd Genedliúcs. bRp:; /cgi-bin. Consuluda30am., 20
Se estén realizando ensayos con análogos estructurales de los sustratos de ir. IddispmiMidaddilaspruib.
la a-galactosidasa plegada erróneamente de origen genético (enfermedad
de Fabry) (cap. 215) comotratamiento de acompañamiento de las mutaciones de
sentido erróneo. El uso futuro de «moléculas ultraleldas» para las mutaciones
que producen codones de parada también se encuentra en fase de ensayo. Por
ejemplo, la gentamicina uitralee codones de parada de los genes CF7R(flbrosis !ulada30iuw.,2010.£!tapííiMHrfc
qu(stlca)y de ladistrofina (distrofia muscular de Duchenne).
Tra<
iplementoútil para el tratamiento
zación de vértebras cervicales hipo-
plásicas puede prevenir la aparición de tetraplej(as o de muerte en una gama
decondrodisplaslasyde mucopollsacaridosis acompañadas de hlpop!asía de la
apófisis odontoide o de Inestabilidad atloldoaxoldea. La monitorizaclón cuidado
sa del diámetro de la raíz aórticajunto con la extirpación quirúrgica de la aorta y TRASTORNOS DEL METABOLISMO
una prótesis pueden prevenirel desarrollo de una disección aórtica letal en elsln-
DE LOS LÍPIDOS O
evaluación de los pólipos y una colectomia precoz puede evitar que el adenocar- CLAYF.SEMENK0V1CH
clnoma sedisemineen las familias con variantes autosómicas dominantes de la
pof/pos/sco/ón/cdômi/i^r. El diagnóstico molecular délas mutaciones en el gen A pesar de los enormes adelantos logrados, la morblmortalidad derivada de las
APCayudaaidentificaralosfamiliaresde riesgoyatranquilizaraaquellosqueno enfermedades vasoilares siguesiendo importancey esprobable que sigâumentando,
heredaron losalelosmutantes. La prevención del cáncer hereditario mediante la dado el carácter epidémico de enfermedades asociadas a los Upidos como la obesidad
vigilancia y la resección quirúrgica precoz es terapéutica en el coecinomamedular y la diabetes, asi como b exportación de hábitos occidentales hacia los países en
de tiroidís, los tumores de Wilms y los neurofibromas de la enfermedad de Von vías de desarrollo. Los mediadores del metabohsmo de los lipidos recientemente
Reckiinghausery. Otros ejemplos de los beneficios de la cirugía preventiva para los descubiertos continúan aportando una visión nueva delos mecanismos responsables
errores congénitos son la esplenectomia paralas anemias hemollticas asociadas de las concentraciones anormales del colesterol y los triîcéridos, que se sitúan entre
a la esferocitosis, la piloroplastia para la estenosis pilórica y la mastectomia y la los problemas más habituales a los que se enfrentan los médicos en activo.
ooforectomiaen las pacientes con mutaciones oBRCA2.
Trasplante • COMPONENTES DEL TRANSPORTE DE LOS LÍPIDOS
El trasplante de órganos (cap.48)en los trastornos metabólicos que son leta- Colesterolytriglkéridos
lesy enlos que no se dispcredeotras terapias puede salvar la vida. El trasplante El colesterol es un componente esencial de las membranas de las células eucariócicas,
hepático es una opción para el tratamiento a largo plazo de los pacientes con además de ser el precursor parala síntesis de hormonas esteroideas como el cortisol,
la vitamina D, las progestinas, el estiadiol y la testosterona. Los triglicéridos trans
portan ácidos grasos, nutrientes utilizados preferentemente por el tejido muscular y
infancia. Las células embrionarias o citoblastos clonados que todavía son vír
genes ante antigenos adultosy la médula ósea adulta constituyen alternativas de especial relevancia como fuente de energía en las situaciones de ayuno. Como tanto
terapéuticas prometedoras todavía en fase de Investigación. Las células madre el colesterol como los triglicéridos son esencialmente insolubles en agua, el sistema
adultas de órganos dlfer^ciados están resultando útiles para mejorar la función de transporte de los lipidos evolucionó para transportar las grasas de un sitio a otro
miocárdica tras una insuficiencia cardíaca debida a un infarto. a través de un medio acuoso.
Se requieren varios principios para tratar satisfactoriamente un tras
torno metabólico hereditario mediante el trasplante de órganos; 1) el Lipoproteínas
órgano trasplantado o la célula madre adulta deben aportar una enzima, El colesterolylostriglicéridosson transportados en lipoprotetaas (tabla 213-1), partícu
una proteína o una función normal; 2) hay que comprender la patogenia lasesféricas de tamañosycomposiciones diferentes dependiendo de sulugar de origen.
para decidir si debería extirparse el órgano afectado; 3] el huésped debe Cadapartícula está compuesta deun núcleo central que consUdeésteres de colesterilo
ser inmunológicamente tolerante al producto génico que se va a introdu (elproducto de una reacción de esterificación entrela molécula de colesterol polary un
cir. aparte del órgano trasplantado propiamente dicho. Estos principios
adquieren una Importancia particular cuando se aplica el trasplante de la ácidograso) y detriglicéridos, y ambos compuestos son apelares. El colesterollibre, los
médula ósea. En esta última alternativa, las células madre normales del do fosfoUpidosy las apolipoproteínas st localizanen la superáde de la partícula.
nante se diferencian y aportan sus enzimas al sistema reticuloendotelial Los quilomicrones y sus residuos son las lipoproteínas más grandes. Se producen
del receptor. Las enfermedades asociadas a la acumulación de productos en el intestino y transportan grasas que se absorben a partir de la dieta. El tiempo
en el sistema nervioso central no han mejorado todavía mediante el tras que permanecen en b circulación tras una comida es corto, del orden de minutos en
plante de la médula ósea, aunque se reduce la acumulación en el hueso, el personas sanas. Los quilomicrones son grandes y livianos, es decir, sudensidades baja.
hígado y el bazo. En un grupo de enfermedades metabólicas se lleva a cabo Como b grasa flota en el agua, las partículas con un contenido alto en grasa y pobre
el trasplante de células madre de la médula ósea para prevenir la leucemia en proteínas tienen una densidad menor. Las lipoproteínas de muy baja densi
secundaria a síndromes hereditarios que guardan relación con una reparación dad (VLDL) son partículas ricas en triglicéridos producidas por el hígado. La elimi
defectuosa del ADN como la anemia de FanconI, el síndrome de Bloom y la
ataxia-telanglectasia. El trasplante de hígado o de riñón puede Invertir el nación de los triglicéridos de lasVLDL convierte dichaspartículas enUpoproteínas de
retraso del crecimiento y del desarrollo en la glucogenosis de tipo I. en la densidad intermedia (IDL), las cuaks se metabolizan posteriormente para dar lugar
cistinosis, en la porfiria Intermitente aguda, en la tirosinemia tipo I, en la en a lipoproteínas de baja densidad (LDL, conocidas popularmente como «colesterol
fermedad de Fabry, en la oxalosis y en las enfermedades no neuronotrópicas malo»). Una modificación covalente déla apolipoprotelna (apo) en las LDL, la
del almacenamiento en los lisosomas. El trasplante de pulmón ha resultado apo BlOO, da lugar a la formación delipoproteina (a). Las lipoproteínas de alta den
eñcaz en los casos defibrosis quística y de déficit deai-antitripsina, y el tras sidad (HDL, o «colesterol bueno») se forman en la sangre como unbioproduc-
plante aórtico profiláctico ha evitado la disección de aorta en los pacientes to del metabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos y b adquisición de coles
con síndrome de Marfan. terol esterificado desde los tejidos periféricos.
9 2013. EUevlerEspaña, S.L. Reservadostodoslosderechos
TAMAÑO (NM DENSIDAD
CONTENIDO DE APOLIPOPROTEiNA LÍPIDOS PRINCIPALES DE DIAMETRO) (G/ML)
Apo B48, apoE, apoAI, apoAII, apoAIV, apo CII, apo CIII Triglicéridos dela dieta 80-SOO <<1.006
Apo BlOO, apo E, apo CII, apoGUI TVigUcéridosdel hígado 30-80 <1.006
ApoB100,apoE £steres de colesterilo, triglicéridos 2S-3S 1.006-1.019
Apo BlOO 18-25 1.019-1.063
ApoAI, apoAII, apoAV Ésteres de colesterilo, fiisfiillpidos 5-12 1.063-1.210
Apo BlOO, apo(a) -•30 I.05S-1.085
I APOLIPOPROTEÍNAS PRINCIPALES
FUNCIONES
Componente estructural delas lipoproteinas aterógenas (VLDL, IDL, LDL), secreción deVLDL,
ligado p4ra el receptor de LDL, concentraciones«levadas asociadasa vascuiopstla
ApoB48 IgualqueapoBlOO Secrecióndequiloniicronesdesde el intestino
ApoE 19ql3-31,K00396 Ugandoparala unión departículas ric4s en tri^céridos al receptor dela LDLyla LRP, papeles
potenciales en la
ApoAl Hq23-q24,X02162 niral deHDL, activala
i laproteccióndevasculopatias
ApoAH Iq21-Q23,NM_OOI643 Asociación genéticay bioquímicacon la hiperlipidemiacomí nada familiar
ApoAIV Hq23-qter,NM_000482 Papel potencial en la regulaciónde la ingestade alimentos
ApoAV llq23,AF20288<) Necesariapara lalipólisisnormal delas lipoproteínasricas en tiiglicéridos
ApoClI 19ql3-2,X00568 AcbvsdordelaLPL
ApoCIII llq23-qter,X01388 Inhibidor de laLPL
Apo(í) 6q26-q27,X06290 Suenlace covalentecon la apoBlOOformaLp(a) y originapartículas resistentesa la captación
uJ¡LpW=lip
Enalipasa; LRP=protelnaleUcionadacone] receptordelaLDLj VI [nademu;baja deiuidad.
RECEPTORES Y PROTEÍNAS IMPORTANTES EN ELTRAN SPORTE DE LOS LÍPIDOS
FUNCIONES
Aclaiamientode lasUpoproteinas quecontienen apo B1
aumentadapor &macos dela familiaes
Proteinarelacionada con el receptor 12Q.13-aHNM_000014

delasLDL (LRP)
Receptordepurador(scavfnjerjBl (SR-Bl) 12q24.32,Z225SS Receptor de H
Lipoproteinalipasa (LPL) 8p22, NM_000237 Limitador del ritmoparael m delos triîcéridos, sudéficit produce
síndrome de quilomicronemia
Lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT) 16q22.1,NM_000229 Esterificaal colesterol en las HDLparaaumentar las concentraciones
de colesterol HDL, sudéficit dUminuye bs concentraciones de HDL
Proteína de transferencia de éster 16ql3,NM_000078 Intercambia el éster de colesterUo en las HDLpor triglicéridos en las lipoproteina;
decoleslerilo (PTEC) que contienenapo B, su déficit aumentalasconcentraciones de HDL
ABCAl 9q31,AJ12376 Transfiere el colesterol en los tejidos hacíalas partículas deHDL emergentes,
su déficit provocala enfermedadde Tangier
Decída el receptor de LDL, su déficit disminuyelas concentraciones deLDL
.prolcinadebajadensidad, PCSK9=prop.otelnaconverlasadoUpolubnlisina/kcxmattpo9.
¿ Apolipoproteínas Receptores y proteínas

es de interaccionar ta En la tabla 213-3 se enumeran varios receptores y proteínas necesarios para el trans
lípidos del núcleo delas lipoproteínas como con el entorno acuoso del plasma. Actúan porte normal de los Upidos.
10llavesbioquímicas, permitiendoquelaspartioilas delipoproteínas accedanalugares
Receptor de lipoproteínas de baja densidad
El receptor de la LDL actúa de mediadoren la ehminadón de dichas lipoproteínas, así
I meros de accesode laseaiendaysus funciones.Li como de algunas partículas de las VLDL y las IDL al unirse a la apo BlOOy la apo E.
S séricas puede tener utílidadclínica. Por ejemplc^ i nento delas concentraciones de El lugar de expresión del receptor de las LDL mis importante es el hígado, donde su
apo B y una disminución de las concentradones de apoAI se asocian a vasculopatía. La regulación está mediada por las proteínas de unión a los elementos reguladores del
'I denominacióndéla apoB48, especificapaiapartículas derivadas del intestino,proviene esterol (FUERE). Las FUERE se detectan en formas inactivas en el retículo endo-
del hecho deque sutamaño es apronmadamente el 48%de la apo BlOO. La apo BlOOy plásmico (RE). Cuando las concentraciones celulares de colesterol aumentan después
laapoB4S sonproductos del mismo gen, de maneraquela B4S resultadela introducción del aporte de colesterol por elreceptor de la LDL, el aumento del contenido de esterol
deunaparadaprematuradelcodón después de la transcripción en elARNmensajerode en el RE hace que el colesterolse unaala Scap, unaproteina que promueve la migradón
la apoB mediantela apobecl, una desaminasadéla dtidina. Las variantesgenéticas enlas délas FUERE desde el RE hasta el aparatode Golgi. Las FUERE suften unaconversión
apolipoproteínas pueden asodarse a síndromes clínicos bien definidos. proteoUticaen el aparatode Golgi hacia formas activas que se desplazanhacia el núcleo
y que estimulan b expresión de genes implicados en la síntesis de colesCerol. La unión
yquee blemente esté aumentada U incidencia de aterosclerosis en estos pacientes, pero su
delcolc
del colenerol a la Scapinduce un cambio de con£guiación que provoca que se una a las magnitud puede moderarse por las concentraciones bajas simultáneas de Ia£LDL.
Inein«
Insigs, que sonproteínas de anclaje del RE. Sin embargo, cuando las concentraciones
intraceluUiesdecolesterolsonaltas,elcompIejoScap/PUER£nosedesplazaalaparato Proproteína COnvertasa de tip' ina/kexina de tipo 9
de Golgi, sino que las PUERE no se procesan y se detiene la síntesis de colesterol. proproteína convertasa de tipo subtilisina/kenina de tipo 9 (PCSK9) es
Cuando lasconcentraciones decolesterol son bajas, se liberaScapde las Insigs, el com enzima secretada que favorece la degradación del receptor de LDL. El aumento
plejo Scap/PUER£ se desplazaal aparatode Golgi, las FUERE se convierten en formas de su expresión disminuye la cantidad de receptor de LDL, lo que se acompaña de
líos genes relevantesparala síntesis yla adquisicióndel colesterol hiperlipidemia. El déficit de PCSK9 en el ser humano se asocia con concentraciones
(como el receptor de las LDL). Las estatinas reducen eficazmente las concentraciones bajas de LDL y menos aterosclerosis. Es de esperar que la inhibición farmacológica
de colesterol. Inhiben a la 3-hidroxi-3-raetiIglutaril CoA (HMG-CoA) reductasa, la de la PSCK9 presente efectos similares.
enzima que limitaelritmo en Usíntesis de colesterol Las concentraciones decolesterol
disminuyen. La Scap tiene Ubeitadpara guiar a las PUERE hacia el aparato de Golgi • METABOLISMO DE LOS LfPIDOS EXÓGENOS
para su activación; una PUERE activaestimula la transcripción del gen del receptor de La mayorparte delagente ingiereregulannen
las LDLy, al aumentar las concentraciones de proteínas receptoras delas LDL sobre la terol y tri^céridos. Las grasas debdieta se degradanen dintestino a colesterolUbrey a
superficie del hepatocito, se unen y eliminan las partículas de LDL de la circulación. ácidos grasos que se transportan a través dehs membranas celulares hacia el enteradlo.
AHI se reesterifican en ésteres de colesterilo y en trigUcérídos y se empaquetan sobre la
Proteína relacionada con el receptor de las li apo B48. Dichas particubs consiguenacceder al plasma a través del conducto torácico
de baja densidad y adquierenotras apolipoproteinas, en parte por b transferenda desde bs HDL. Estos
â proteina relacionada con el receptor de las LDL (RLP), denominada también quilomicrones maduros circulan hacíalos tejidosperiféricos. La LPL, unidaal endotelio
receptor de residuos de quilomicrones, participa en la eliminación de bpoprotelnas capilarentejidoscomo el tejidoadiposoyelmúsoilo, se activamedianteb apo CUsobre
derivadas del intestino mediante la interacción con la apo E. Los residuos de los qui los quilomicronesyse liberanlos áddos grasoshidroUzadosdesdelos triglicéridosporb
lomicrones transportan apo B4S, la cual carece del dominio del receptor delas LDL, LPL, que se transportan hada el tejido adiposoparasu almacenamiento o como fiiente
pero estas partículas también se eliminan por eí receptor de las LDL mediante la de eneâ parael músculo. Este proceso requiere además apo Ay una apolipoprotelna
unión a la apo E. transportadaenbsHDLque parecefadlitarbinteracciónentrebLPLybs lipoproteínas
Receptor depurador (scavenger)B1 ricas en tríglicéridos, asi como la proteina I fijadora de bpoproteína de alta densidad
ancladaagluc<»ilfos&tidilinositol (GPlHBPl), unaproteina descubiertarecientemente
El receptor «scai'engw» B1 (SR-BI) es una proteina que se expresa en el hígado y que forma una pbtaforma parael metabolismode los triglicéridos en el endotelia
que une las HDL. A diferencia del receptor de las LDL que endocita las partículas La hidrólisis progresiva de los triglicéridos convierte a los quibmicrones en residuos
de las LDL, el SR-Bl no parece interiorizar las partículas de HDL sino que fkilita de quilomicrones, los cuales están rebtivamente enriquecidos en ésteres de colesterilo.
la transferencia del éster de colesterilo desde las HDL al hígado. Su manipulación Los residuos de los quilomicrones son eliminados en el hígadopor espedes que unen b
genética en los ratones ha suscitado cuestiones de relevancia clínica con respecto a apo E: LRP, el receptor de ULDL y los glucosaminghicanos de b superficie celular. Los
la importancia de las concentraciones elevadas de HDL. La inactivación del SR-Bl quilomicrones son grandes y es poco probable que contribuyan a b aterosderosis. Los
eleva las concentraciones de HDL pero promueve la aterosclerosis, debido presumi residuos délos quilomicrones estánenriquecidos en ésteres decolesterilo, dcomponente
blemente a la interferencia en el transporte del colesterol desde las células periféricas, llpldlco principal de la lesión aterosclerótica, y son lo sufidentemente pequeños para
donde puede ocasionar enfermedad, hasta el hígado, por donde se excreta. Estos accederalespaciosubendotelial, dondeson captadosporlosmacrófagos. Los residuosson
resultados sugieren que no es la concentración de HDL sino el flujo de colesterol a aterógenos,lo queconcuerdaconbideade queel estadoposprandialpuedehacerprogresar
través de las HDL el que otorga protección contra la vasculopatla. lalesiónateroscleiótica, siendouncontribuyentepotencialdeb moibilidadnovaloradoen
lasprácticas actuales, que se centranen b medidón de laslipoproteínas en ayunas.
Lipoproteína lipasa Los quilomicrones soninsolubles. Supresenda provocaun aspectode «sopa detoma
La lipoproteínaUpasa (LPL) Umita el ritmo para el metabolismo de las lipoproteínas te» enla sangreextialdadespuésdetma comidagrasienta. Como sonl'
ricas en tríglicéridos y es necesaria para la génesis de partículas de HDL, ya que las triglicéridos,flotan enbparte altadel sueroque serefiigeraduranteb noche, dejandouna
HDL están ausentes en los ratones con déficit de LPL. Así pues, la actividaddeficiente capade «crema» enbpartesuperiorde lamuestra. La detecdón délos quilomicrones en
de la LPL proporciona una explicación fisiológica para la asociación común entre bs elsuero en ayunases relevantedesde el puntodevistaclinicc^yaque indicaunriesgopara
concentraciones de tríglicéridos altas y una concentración de HDL baja. el desarrollo depancreatitis y otros dementes del síndrome dequilomicronemia.
Lecitina-colesterolaciltransferasa
Otia proteina importante «n el metabolismo de las HDL es la lecitina-colesterol acil- • METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS ENDÓGENOS
tiansferasa (LCAT). La LCAT se asocia a las HDL en b circubdón, donde esterifica el Las grasas depositadas en el higado se metabolizan adidonalmente en componentes
colesterollibre paraformar ésteres decolesterilo que se almacenanfecilmente en el nú de especies de lípidos, se reesterifican como ésteres de colesterilo y triglicéridos, y se
cleo apolar delalipoproteína. El déficit de LCAT es un trastornoraroque se caracteriza almacenan en los hepatocIMs o se exportan en forma de lipoproteínas (fig. 2I3-I). El
poruña concentración de HDLbaja, así como por anemia e insuficiencia renal, y estos higadoproduceVLDLricas entriglicéridos. Suritmode producciónparecedependerde
rasgosclínicos probablementeguardenrebelón conb alteraciónde lafundónnonnal de la disponibilidadde los triglicéridos. La apo BIOOes b apoUpoprotelnaprindpal de las
membrana por la acumuladón de cantidades excesivas de colesterol no esterificado. VLDL pero, en condidones normales,bregubdón del gende b apoB no parecedesem
peñar unpapdapredable en d control dela síntesis delas VLDL. La producciónde apo
Proteína de transferencia de ésteres de colesterito B100 depende desuestabllizadóncotrasbctonal.Amedídaqueel mensaje setrasbdaaU
Laproteína de transferenda del éster de colesterilo (PTEC) intercambiauna molécula proteina,bpresendadel trtglicéridoestabilizaalpéptidoypermiteUadldón continuada
de éster de colesterilo en la HDL por una molécub de trighcérido en las partículas de aminoáddos. La molécula de apo B se degradaen ausenda de triglicéridos.
que contienen apo B tales como las VLDL. La partícub de HDL resultante es rica La transferencia de trigUcéridos al péptido apo B creciente está mediada por b
;n triglicérldos, lo que promueve su adaramiento (especialmente por una enzima proteina de transferenciamicrosomal (PTM). Las mutadones enlaPTM dan lugar a
abetalipoproteinemia, unaenfermedadraracaraderizada porb ausenda de apo B circu
lante. En ausenda de apo B, el metabolismodebs vitaminas bposolubles (transportadas
normalmente en lipoproteínas) se alteraylospadentes con abetalipoproteinemiasuñren
Dominio de unión al ATP Al defectos multisistémicos, como una disfúnción neurológica y una retinopatia graves,
El dominio de unión al ATP AI (ABCAI) es una proteina de la membrana celular secundariaspresumiblemente al défidt de vitaminasEyA. Los firmacos queinterfieren
que actúa de medbdora en la transferencia de colesterol y de fosfollpldos desde bs con laíúndón dela PTM disminuyenloslipidos, perono essorprendente que denlugar
células a las apo Al pobres enlípidos, un proceso que favorece b formación de HDL. a la acumubción de trigUcéridos en el hígado. El gen de la apo B es normal en los pa
El ABCAl conoibuye en el hígado a la génesis de HDL, y el aumento de expresión de dentes con abetalipoproteinemia. Las mutaciones en el gen de b apoB danlugar a otra
ABCAI en los maaófagos puede disminuir la aterosclerosis. El déficit heterodgoto afecdón conocida como hipobetalipoproteinemia, provocadapor fonnas acortadas de
de ABCAI es responsable de las concentraciones aisladas bajas de las HDL que laproteína apo E Los individuos con hipobetahpoproteinemia tienen concentiadones
se producen en ciertas lámllias (conoddo también como hlpoalfalipoproteínemia de lípidos circulantes sumamente bajas, pero no nulas, y parecen estar sanos-
famibar, basada en un término antiguo de las HDL). Los raros casos de pacientes Las VLDL emergentes que contienen una molécula de apo B100 por partícula se
homocigotoí para mutadones en el ABCAI manifiestan enfermedadde Tangier, que seaetan al plasma, donde adquieren la apo E, b apo CIl y la apo Clll. En un proceso
se caracteriza por b acumulación de ésteres de colesterilo en ¡os macrófagos, que da análogoque se produce conlos quilomicrones, b apoCUsóbrelasVLDL activabLPL,
lugar a rasgos distintivos como amígdalas de color naranja amarillenW, neuropatía y y los ácidos grasos hidrolizados procedentes de los triglicéridos por la LPL se Uberana
ia. La concentradón de HDL es sumamente baja o nula. Proba los lechos capilares y son transportados a los tejidos. Al mantenerse lahidrólisis, y con
CAPITULO 213 Trastornos del metabolismo de los lípidos
CNE
C«lult C
HOL
^LCAT *■' "
CIII.E
i
iL D lR
Hapatocito
Placma
Transportede colesterol Invertido y metabolismo delas llpoproteinas

Acoonss reguladores dealta densidad (HDL). El colesierol noesterlfcado (CNE) en las células periféricas puede
í transferirsealas HDLyesteriflcarse por mediode la lecitira-colestensi aclltransferasa (LCAT).
CdMlerol Dichoéster decolesterllo(EQ en lasHDLpuedetransferirseal hígadodirectamenteatravés
del receptor depurador B1 (SR-BI). Otra alternativa es que setransfiera a las lipoproteinas
• o -iw ^ I1 nadetrí
~ 30 intereambiándose por triglicéridos (TG) a través de la acción de
!ncla del éster de colesterllo (PTK:). IDLslipopraieina de densidad
irotelna de baja densidad; LDLRsreceptor de lipDpnneinas de baja
-oteína de muy baja densidad.
V(a da) racaptor da las LOL
magnética, pero no está claro que estos datos aporten ventajan diagnósticas más allá
Umdn ^ Ende- HidnMisis , Lib«raci6A de la determinación del colesterol total, los triglicéridos, las LDL y las HDL.
Hal rti '
<JM U J.W tT O Metabolismo d >s. En el hígado, los trlglicéri- m T R A N S P O R T E D E C O L E S T E R O L IN V E R T ID O
Y M E T A B O L IS M O D E L A S L IP O P R O T E ÍN A S
D E A LT A D E N S ID A D
El metabolismo de los llpidos es dinámico. Al mismo tiempo, las lipoproteínas se
procesan para modificar sus lipidos apobres, partículas que interaccionan entre sí,
intercambiando materiales de la superficie, apolipoproteínas y lípidos apolares. Las
HDL constítuyen unreservorioimportante de componentes de desechoduranteelme-
tabolismo de otras lipoproteínas asi como deUpidos descartadospor células. Las HDL
osyde apolipoproteinas de las HDL, lasVLDL se convierten en emeigentes segeneran en elhígadoy el intestinoen fonna de un discoft>sfolip(dicoque
IDL, unapartícularica ea ésterde coleste ■tiene apoAl y apoAILAcepta colesterolno esterificado (Ubre) (CNE en fig. 213-2)
constituido solamente porla apoB y la apo E. Parece que estas partículas, al igual que as células. Este colesterol no esterificado se convierte
ios residuos de los quilomicrones, tienen un potencial atertgeno alto- A diferencia en éster de colesterilo por la acción de la LCAT y se almacena en el centro del disco,
de los residuos de los quilomicrones, las IDL están incluidas en los esquemas permitiéndole convertirse en una partícula esferica. La partícula se modifica aún más
terapéuticos vigentes, ya que la publicación de las concentraciones de las LDL por como consecuencia de la acción de la LPL sobre los triglicéridos en las lipoproteínas
un número importante de laboratorios clínicos incluye alas IDL. Las IDLpueden ser que contienen apo B. La partícula se colapsa al metabolizarse los triglicéridos del nú
captadas por el LRP o por el receptor de las LDL en el hígado. En presencia de una cleo de las VLDL, dejando lipidos de superficie redundantes (fosfolípido en forma
moléculade apo E normal, las IDL se conviertena LDL, compuestas por unamolécula de lecitina y de colesterol no esterificado) y un exceso de apolipoproteínas como la
de apo BlOO por partícula y un éstei de colesterilo prácticamente sin criglicéridos. apo CIL laapoCm y la apo £ que se transfieren a las HDL. LaLCAT esterifica de nue
Cerca del 75% de las LDLse elimina de! plasmamediante lavía del receptorde las LDL vo el colesterol para incrementar el contenido del éster de colesterilo en las HDL
y la mayor parte se produce en el hígado. La captación de LDL da lugar a la migración El transporte de colesterolinvertidoesunproceso benefidoso medianteel cualtanto
de partículas de LDL hada los lisosoroas, donde se libera el colesterol (dependiendo el colesterolpresente en las células periféricas como los histíocitos enunalesión ateros-
del tipo celular) hacia la membrana plasmática, la síntesis de ácidos biliares, la síntesis cleróüca creciente son transportados de vuelta ai hígado para su excreción. Easten a!
de hormonas esteroideas y la interacción con la Scap pata controlar la activación de menos dos vias bien definidas que se encatgan de mediar esta transferencia. En la pri
la PUERE. Una minoría de las LDL penetra en el espacio subendotelial de la pared mera, después de aceptar elcolesterol desde las célulasperiféricasy esterificarloa través
vascular, donde su modificación mediante oxidación u otros procesos promueve su de la acción de la LCAT, las HDL pueden interaccionar directamente con el hígado
captación por parte de los macrófegos en la£lesiones ateroscleróticas. uniéndose al SR-BlyOansfiriendo el ésterde colesteriloalhepatocito.£nbsegunda, las
La mayoría de las partículas de las VLDL son grandes y no parece que fevoreican HDLpuedeneMsferirel éster decolesteriloa laslipoproteínas que contienen apoBlOO
las vasculopatlas. Sin embargo, algunas partículas de VLDL pequeñas, asi como de como lasVLDL (v. parte inferior en la lig. 213-2) a través de la acdón déla PTEC. Este
IDL y de LDL son aterógenas. Dado que la mayoría delas VLDL son triglicéridos, b éster de colesterilopuede transportarse finalmente al hígado después de la conversión
mayor parte de los pacientes con concentraciones elevadas de triglicéridos en ayunas de bs VLDL a IDL o LDL y deb captación por parte del receptor de bs LDL (LDLR
tienen aumentado el número de partlculai de VLDL o bien aumentado el contenido en fig. 213-2). Estavfano es directa, ya que b transferenciadel éster decolesterilo a las
de triglicéridos en cada VLDL. Las LDL tienen una semividaplasmática de entre 2 y lipoproteínas que contienen apoB dalugar a la formación departículas enriquecidas en
5 días. La detección de concenCradones elevadas de colesterol en ayunas suele reflejar colesterol que pueden set capudasporlos histíocitos en lasplacasateroscleróticas antes
la presencia de un aumento en el número de panículas de LDL o bien un aumento de ser eliminadaspor el hígada Los seres humanos con defectos genéticos en la PTEC
• de los ésteres de colesterilo en cada LDL. Las LDL pueden tener tamaños distintos. tienen concentraciones de HDL altasyparecensersanos. El torcetiapib, iminhibidor de
Las LDL densas pequeñas suelen aparecer en el contexto de una hipertrigliceridemia la PTEC, incrementa las concentraciones de HDLpero también amnentab incidencia
concomitante. Parece que este tipo de lipoproteínas tiene un potencial aterógeno de incidentes adversos, lo cual puede guardar relación con sus efectos adversos sobre
mayorque las LDL más grandes, debido quizás a suacceso más lácil a la paredvascular la presión arterial. Los beneficios de elevar las HDL con medicación son inciertos; un
y a sumayorsusceptibilidad a la modificación oxidativa. El tamañoy el número de las metaanálisis demás de 100 ensayosaleatorizados no ha demostrado reducción de los
partículas de las lipoproteínas pueden cuantificarse mediante técnicas de resonancia episodios de cardiopatia coronaria simplemente por reducir las HDL'.
ÍTULO 213 Trastornos del metabolismo de los lípidos
m R E C E P T O R E S N U C L E A R E S A C T IV A D O S inmensamayoría delos pacientes afectados presenta mutaciones en el gen del receptor
' P O R L ÍP ID O S Y M E T A B O L IS M O D E L O S L ÍP ID O S de las LDL. Los heterocigotos paralas mutaciones en el receptor de bs LDL aparecen
Los receptores nucleares son factores de tramcripción que se activan por la imión con una trecuencia de aproúmadamente 1 porcada 500 en la población general, pero
de los ligandos para aumentar la expresión de series de genes especificas- Varios son responsables de hasta un S% de los infartos de miocardio prematuros (aquellos
que aparecen en varones menores de SS años y en mujeres menores de 65 años).
receptores nucleares son activados por lípidos, desempeñan papeles importantes en
el metabobsmo de los lipidos sistémicos y son dianas potenciales o corrientes delos
medicamentos que alteranlos lipidos en los pacientes. Aparte de los defectos en el gen del receptor de las LDL, otras mutaciones pueden
Se aee que los receptores activados por el proliferador de los peroxisomas (RAFP,
ocasionar una hipercolesterolemia autosómica dominante que resulta clínicamente
denominados asiporque suactivaciónaumenta el númerode peroidsomasenlos roedo-
indistinguible de la HF. Entre ellas están el déficit familiar de la apo B, provocado por
r«s) son activadosporbs ácidos grasos o sus derivados, como losfosfoUpidos. Existen al
mutaciones que interfieren con la capacidad de las LDL para unirse a su receptor y
menos tres tipos, RAPPa, RAPP7 y RAPP8. Parece que el RAPPa es particularmente
las variantes del PCSK9.
importante en el hígado y en el músculo. Estimula b expresión de los genes que actúan
de mediadores en la oxidación delos ácidos jâsos, además de promover la formación MANIFESTACIONES CLINICAS
de HDL. Algunos firmacos de la clase de los fibratos como gemfibrozil y fcnofibrato Las concentraciones de colesteroltotal suelen ser mayores de 300 mg/dl, co
fimcionan activando el RAPPo. Reducen los triglicéridos acelerando la oxidación de traciones de LDL superiores a 200mg/di La concentración de triglicéridos suele ser
los ácidos grasos en el higado, por lo que haymenos lipidos disponibles paraestabilizar normal. Entre los rasgos clínicos están el engrosamiento del tendón de Aquiles asi
la apoBIOOenUsecredón delasVLDL.yelevan lasHOLaumentando laexpresiónde la como los xantomas en los tendones extensores delas rodillas /las manos, que reflejan
apoAl, laLPLyotros genes.BRAPP7 se expresafundamentalmente enel tejic una infiltración de maciófegos cargados de lipidos en dichos focos. Hay pruebas de
enlos macrófagos, pero tiene efectos cuantificables er os tejidos como el músculo. que los xantomas tendinosos clínicamente evidentes aparecen en una minoría de pa
Aumenta laexpresiónde genesque promuevenel desan cientes con HF. Las artralgias son habituales y quizáse deban a la presencia de una in
suprimeh inflamacióncrónica. Losfirmaco flamaciónmediadapor los macró&gos; suelen mejorar con la reducción del colesterol.
' s y ios arcos corneales, atmque estos últimos también
tambiénavarioseféctossobreios Hpidoscomo unaelevaciónenlas concentraciones delas oximadamente 1 de cada
HDL (que esde esperarque resultenbeneficiosas) y de LDL (que es deesperar queresul 1 millón) tienen concentraciones de colesterol entre 800 y I.OOOmg/dlyno suelen
ten nocivas). Su empleo se vecomplicado porla expansión devolumenyel aumentodel sobrevii^ hasta b edad adulta sin un trasplante hepático para aportar receptores a
riesgo de suMr insuficienciacardiaca. Están en &se de desarrollo agonistas combinados las LDL. Los niños y los adolescentes con esta enfermedad pueden desarrollar una
de los receptores RAPPa y RAPP7-El receptor RAPPS se expresa ampliamente, ejerce valvulopalía aórtica por la infiltración de los macrófagos en la raíz aórtica.
infinidad de efectos potenciales, entre los que se encuentra el aumento de la oxidación Lapenetranciade las complicadones cardiovasculares enlos heterocigotos paraHF es
de los ácidos grasos y es motivo de una investigaciónfermacológica intensa. variable de modo quealgunos debutanconmuerte súbitao con unaeníémiedadacelerada
Losbpidos activanotros dos receptores nucleares que modulanla fisiologíadelosUpi- a partir delos 20 años, miento
dos. Los receptores hepáticosX(BHXcryRHXp) son activadospor derivadosoxidados
del colesterol Promuevenen el hígadola síntesis de ácidos grasos y de triglicéridos, ade
más de estimulartantola conversiónhada ácidos biliarescomo laexcredón delos áddos
biliareshada el intestina En el intestinosuprimenla absorción de colesterol £1receptor
íámesoide X (RFX) es acth/ado por los ácidos biliares. El RFX estimula la secreción de
I ®
El tratamiento deberla ocuparse de cualquiera de los factores de riesgo
áddos biliares a labilis asi como la reabsorción delos áddos biliaresdesde el intestino. asociados para vasculopatia como tabaquismo, hipertensión y diabetes, los
Estos receptores, en conjunto, ayudan a orquestar dos ciclos improductivos padentes deben ser instruidos en mantener urtadieta pobre en grasas saturadas
importantes en el metabolismo de los lípidos. En uno de ellos, los ácidos grasos y colesterol, y para lograr dichas metas la mayoría requiere más de un fármaco
exportados desde el bigado (en forma de triglicéridos en el interior de las VLDL) y para conseguir disminuir la concentración de colesterol El National Cholesterol
desde el intestino (en forma de trighcéridos de los quilomicrones) se liberan a los Educallon Programproporciona actualizaciones periódicas sobre las estrategias
tejidos periféricos por la acción de la LPL. Parte son captados por el músculo, mien de cribadoyde tratamiento para lahiperllpidemia (fig. 213-3). Noes inusual que
tras que su activación del RAPPa acelera su oxidación en la mitocondna, generando los pacientes con HFsean tratados con una estatina, un secuestrador de ácidos
adenosina trifosfeto. Otros acceden al tejido adiposo donde son reesterificados hacia billares como colesevelam yácidonicotínlco. los pacientes con una enfermedad
triglicéridos. Desde aquí, los ácidos grasos son liberados en unproceso estimuladopor
las catecolaminas y el glucagón. Este proceso es complejo e implica a la Upasasensible
ahormonas, una enzima descubierta recientemente conocida como lipasade triglicé-
rido adiposa, y la remodeladón de las proteínas que revisten las gotículas de lípidos
para alterar su accesibilidad alas Üpasas. Tras la lipóUsis, los ácidos grasos se unen a H ip e r lip id e m ia c o m b in a d a f a m ilia r
la albúmina y regresan al hígado, donde pueden servir de combustible para producir
más partículas de VLDL. El áddo nicotfnico mejora los lípidos, en parte porque
bloquea la liberación de los ácidos grasos desde el tejido adiposo. Se ha idenUficado La hiperlipidemia combinada famihar es una variante autosómica dominante
un receptor acoplado a la proteína G para el ácido nicotíiuco. de la hiperUpidemia, que está presente hasta en un 296 de U población general. Es
En otro ddo improductivo, los ácidos biliares (formados apartir del colesterolyque la responsable de hasta un 10% de los casos de arteriopatia coronaria prematura.
constituyen una de las vías prindpales para la excredón de colesterol desde el cuerpo)
se secretan hada el intestino a través deacontecimientos estimulados porlos RHXy los
RFX. Los áddosbUiaressereabsorbenen el Ileonteiminal. El tratamientocon secuestra No se sabe con exactitud cuál es el defecto molecular específico. La hiperlipidemia
dores de áddos biliares como colesevelaminterrumpe estacirculadón enterohepáticay combinada familiar parece asociarse también al síndrome metabólico (cap. 237).
aumentala excredón decolesterol (en formade áddosbiliares), que reduceelcontenido El trastorno se caracteriza por una hiperproducclón primaria de apo B. Las VLDL
de colesterol en d hígado, lo que desencadenala inducdón de los receptores debs LDL secretadas por el higado son pequeñas. Parece que se acumulan las VLDL densas
y disminuye sus concentraciones circulantes. Este tratamiento tiende también a elevar y pequeñas, particularmente aterógenas. Para una concentradón determinada de
las concentraciones de los trighcéridos, el resultado de la lálta de represión devarios LDL, los pacientes con hiperlipidemia combinada famüiar tienen cifi’as más altas de
procesos mediados por los RFX que disminuye las concentradones de ácidos grasos y partlcubs de LDL y una concentradón de apo B mayor.
de los trighcéridos. El colesevelam disminuyela glucemiaen los padentes con diabetes
bpo 2 por medio de efectos mediados posiblemente por los RHXy los RFX.
El diagnóstico se establece enel contexto de un antecedente íámiliar decoronariopatía
prematura con fenotipos lipidíeos diferentes combinados en la misma familia. Los
• T R A S T O R N O S C L ÍN IC O S IM P O R T A N T E S
íámiliares afectados pueden presentar concentraciones altas de trigUcéridos y/o LDL
D E L M E T A B O L IS M O D E L O S L ÍP ID O S elevadas, o bien hipertrigliceridemia con cifi:as de HDL bajas. Los fenotipos lipidíeos
H ip e r c o le ste r o le m ia f a m ilia r
_naiaaai'jma
La hipercolesterolemia fomiliar (HF) es una variante autosómica dominante de la
H ip e r tr ig lic e r id e m ia f a m ilia r
La hipertrigliceridemia femiliar también e . trastorno autosómico d<
hipercolesterolemia provocada por defectos en la actividaddel receptor de la LDL. La frecuente que afecta del 1 al 2% de la pobbción general. Los miembros de la familia
APÍTüLO 213 Trastornos del metabolismo de los lípidos
Perfil de llpoprotefnas en ayurm (de 0 a 12 hons)
Evaluar los «igíios de CPC. VPP y dabeles
udehipertoKtemie
CPC. VPP o diabetM presentes Ausencia da CPC, VPP o «íabetes

i
Meta d« LOL <100 mgAII en lodos los pacientes Sumar el número de factores de nesgo para CPC
y á70 mo'd en los pacientes de eJto riesgo' Tabaquismo
PA sísmica >140 mmHg o con tratvniento
-í.
Antecedentes bmiliares de CPC en vartn
de primer grado antes de los 55 años
Instaurar tratamiento bmacdógico o en las mujeres antes de los 65 años
si la concentración de LOL 2130 mg/dl Edad >45 en los varones. >55 en las mujeres
(o >100 nt^yi después de In
en el estilo de vida) HOL <40 mg/dl; HOL >50 es protector- resUr
un factor de riesgo
A menos que haya indicaciones

o contrajr>dicaciones especificas
Estatmas hasta ladosis máxinia ¿2 factores de riesgo 0-1 factores de nesgo
Ezebmiba
___ 1____
UetadeLOL<130mgidl
___ i____
MetadeL[X<ieOmgUI
I"
2160 m ili
concenlración da LOL ^160 WHunr tratamiento
(o ¿130 mgtil en presencia de ttesgo da tannae«lógK0 si la
CPC mayordel10%a los 10 arSoedespués;
de las nieiverKiones en el estilo de vida) aiaOm
g'd___
concentración de LDL
arterial; CPCscardIopatfacoronarla; HDLsllpoproteína dealta densidad; LDLsHpo-

3S1 0 años >2 0 %. (Basada en las recomendaciones del Executive Summary
oftIieThltd Reponofthe NaBonalCholesterol Educatlon Piogram [NCEP) Expert Panel on detecllon.evaluatlon, andtreatmentofWgh blood cholesterollnadults (AdultTreatment Panel III).
W 2001;285:24S&-2497).
afectados muestran concentraciones elevadas aisladas de los tiíglicéridos. No existe los triglicéridos (como una dbbetes mal controlada, obesidad y el tratamiento con
unmecanismo molecular unificadot. El fenotipo es estable, de modo que los ¿miliaies glucocorticoides, estrógenos u otros firmacos).
afectados muestran de manera constante una hiperCrigliceridemia aislada en los
análisis repetidos. El trastorno se caracteriza poruña hipeiproducdón primaria detri- MANIFESTACIONES CLINICAS
gUcéridos. Las partículas de lipoproteinas suelen ser grandes y constan de cantidades El síndrome se caracteriza clínicamente por b aparición de xantomas en b espalda,
crecientes de triglicéridos con respecto ala apo B. Para una concentración determinada bs nalgas, las rodillas ylos codos; lipemia retinbna (aspecto blanquecino de los vasos
de colesterol, estos pacientes muestran cifrasbajas departículas delipoproteinas yuna sanguíneos retinianos, que suele apreciarse con concentraciones de triglicéridos
disminución de la concentración de apo B. La rebelón entre este trastorno y el riesgo >4.000 mg/dl)i dolor abdominal intenso y pancreatitis (que puede poner en peligro
cardiovascular es incierta. Los pacientes afectados no parecen tener una propensión bvida); hepatc [negalia; disnea; linfadenopatlas y distiinción neurológica
al desarrollo de una vasculopaCla prematura, pero estos individuos están expuestos como pérdida de m ia y neuropatb periférica.
al riesgo de desarrollar un síndrome de quilomicronemia cuando está presente un
estímulo adicional para la hipertrigliceridemia, como una diabetes mal controlada. illF:Td'7>HÍWll
La evaluación puede resultarcomplicada por la presencb de una hipertrigliceridemb
Síndrome de quilomicronemia extrema, la cual interfiere en b cuantificación de la amilasa (en caso de sospecharse
una panaeatitis debería medirse la lipasa pancreática), además de reducir artificiosa
mente bs concentraciones séricas de glucosa, sodio y otros electrólitos.
Este síndrome aparece cuando la concentración de triglicéridos es sumamente alta,
nomialmente porencima de 2.000mg/di. Los individuos con defectoshomodgóBcos
en el gen de la LPL pueden debutar con este síndrome en b infancia, aimque la pene-
trancia de las secuebs clínicas es sumamente variable. Algunos individuos padecen El tratamiento consiste en hidratación por vía intravenosa y otras medidas
episodios repetidos del síndrome a lo lai^ de su wda, mientras que otros con cifras de soporte para la pancreatitis, la eliminación completa de las grasas de la
detriglicéridos permanentemente porencima de 2.000mg/dlse mantienen completa dieta (lo cual suele dar lugar a disminuciones sorprendentes en los lípidos en
mente asintomáticos. Se desconoce cuál esb razónde este amplio abanico desíntomas cuestión de 24 a d8 horas) y el control adecuado de la glucemia con insulina
• a pesar de presentargrados similares dehipertrigliceridemias extremas. Otros defectos en el caso de diabetes.
moleculares responsables del síndrome son las mutaciones en b apo CU y b apo AV.
Aunque los defectos en b LPL, b apo CU y la apo AVpueden ser responsables del
síndrome, lo más probable es que el trastorno aparezca cuando los pacientes con una Disbetallpoproteinemia
predisposición común a la hipertrigliceridemia (hiperlipidemia combinada lámiliac Este trastorno in&ecuente se debe a una mutación en b apo E. Existen tres variantes
o hipertrigliceridemia familiar) desarrollen otro defecto asociado a una elevación de comimes deb proteina apoE, £2, E3 (considerada normal) y E4. Los individuos con
ÍTULO 213 Trastornos del metabolismo de los lípidos
unoo más alelospara laE4 tíenenriesgode desarroUai UenfermedaddeAlzheimer. Los
I individuos con dos alelos pan la £2 están expuestos al riesgode desarrollardisbeCalipo-
proteinemia. La freoiencia de este genotipo ronda el 1%en la población general, pero
^
^
CAUSAS SECUNDARIAS DE TRASTORNOS
DE LOS LfPIDOS ______________________________
la disbetalipoproteinemia es lara y requiere de la presencia de un factor adicional esca
samente definida Se sabe que el hipotiroidismo precipitakenícrmedad. Lospacientes ENFERMEDAD/
MEDICACIÓN COMENTARIOS
se presentan clásicamente con elevaciones idénticas de triglicéridos y colesterol del
orden de 300 a éOOmg/dl y con xantomas, especialmente en los pliegues palmares de Diabetes lal de dislipemia. Los lipidos anormales
lasmanos. Tienenun riesgosustancial depadecerarteriopatíacoronaria.Adiferencia de raraves se normalizancon el control de laglucemia
los pacientes con HF, los que padecen disbetalipoproteinemia también están expuestos La hoimonatiroidearegulavariospasos e
ai riesgo de desarroDarunavasculopatlaperiféricagrave. Parte de laetiología delaatecos- de los Upidos, incluidala expresióndel receptor de las LDI
clerosis se debe a b presencia de concentraciones elevadas de restos de quilomicrones y la actividadde la LPL
que no se eliminancon normalidadporla presenciade apo E2, ypartículas de IDL, que Puedecausarhipertripceridemia en lospacientespropensos,
no se convierten con normalidad a LDL en presencia de apo E2. Se desconoce la
razón porla que los restos que se acumulan en la disbetalipoproteinemia danlugar a la
en la nefropacla terminal
Puede asociarse a concentraciones de colesterol sumamente altas;
existenalgunaspruebasde que enfermedadescomo la cirrosis
Dislípem ía diabética biliar primariano se asocian a unaumento decomplicaciones
vasculares apesar de la dislipemia
LDL aumentadascon dosis altas. Laprácticahabitual de uliUzar
La insulina es un regulador esencial del metabolismo de los lípidos y, dado que la dosis bajas de tiazidas disminuye las compUcaciones
diabetes representa una alteración en la señal de la insulina, los trastornos de los devasculopatíasy tiene efectos mínimos sobrelos lipidos
lipidos son habituales tanto en la diabetes de tipo 1 como en el tipo 2 (caps. 23ó y La inhibición de la LPLprobablemente aumente los triglicéridos
237). La hipertrigliceridemia es el rasgo distintivo de la dislipemia diabética. Esta se ydisminuyalasHDL
ve impulsada por dos mecanismos- En primer lugar, la LPL depende de la insulina.
En ausencia de insulina o en presencia de resistencia a la insulina, la actividad de la Esteroides Puedendar lugar a unaconcentración de HDL sumamentebaja
LPL es deficiente y las lipoproteinas ricas en triglicéridos no pueden metabolizaise anabolizantes (<10mg/dl)
Estrógenos Exacerbanla hipertrigUceridemia cuandoseadministranporvía
lugar a una liberación constante de ácidos grasos Iibi«s, los cuales regresan al bí
donde estabilizan la síntesis de apo B y aumentan la producción de VLDL. proleasa especialmente en el contexto dela lipodistrofiaasociada al VIH
Exceso de Aumentalos triglicéridosy disminuyela concentraciónde HDL,
glucocorticoides prob^lemente relacionado con la exacerbación dela resistencia
La ausencia de insulina en los pacientes con diabetes de tipo 1 desencadena aiaiusuüna
la aparición de cetoacidosis diabética, en la cual la elevación délos triglicéridos Antipsicóticos Aumentanlos triglicéridosy disminuyenla concentración
puede ser intensa y se corrige reinstaurando el tratamiento insuKnico (cap. 236). de HDL, probablemente relacionado con el aumento
ia en la diabetes de tipo 1 disminuye la con- de laadiposidadyde laresistenciaa la insulina
Rebnoides Aumentanlos triglicéridos
adiposo tiende a disminuir las concentraciones de HDL, lo cual podría explicar Lupus eritematos. Lainflamación crónicapuedeaumentar el riesgo devasculopatla
porqué la HDL noa'empre aumenta en los pacientes con diabetes mellitus de diseminado independientemente de los efectos sobre el metabolismo
tipo 1tratados deforma intensiva. Los pacientes con diabetes mellitus detipo2 de los lípidos
Portiriaaguda Muchos Sirmacos empleadospatatratar los trastornos
intermitente de los Upidos pueden provocar episodios de dolor abdommal
¡a. La mayor parte de la mejora se produce con el HDL=LpoproteInsdealudensidad; LDL=lipoprote(nadebajadensidad;LPL=Hpoproteliialipsss¡
farmacológico inicial, independientemente de su mecanismo de acción.
La diabetes se considera a menudo una causa secundaria de los trastornos
délos «pidos. Sin embargo, las anomallaslipldicas son intrínsecas de la diabetes
y las personas con diabetes y con ausencia de signos clínicos de vasculopatia Es habitual que los especialistas en medicina interna se encuentren con pacientes
presentan el mismo riesgo de complicaciones cardiovasculares que aquellos con una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) e hiperlipi-
con una coronariopatía establecida. I^r dicho motivo, todo paciente diabético demia. En algunas series se calcula que más de la mitad de los pacientes con VIH
debería someterse a un análisisde lípidos y a menudo requiere un tratamiento tratados con inhibidores de la proteasa durante 2 años desarrolla dislipidemia, y
con una estatina para controlar adecuadamente sus concentraciones. En los frecuentemente con redistribución de la grasadeformaparecida a la que seproduce en
los síndromes de lipodistrofiagenética (cap. 396). Los inhibidores de la proteasa más
modernos parecenproducir menos electos metabólicos que los más antiguos, como el
se intenta optimizar el control de la glucen ritonavir. Aparte del control apropiado de otros factores deriesgo, debería ajustarse el
tratamientobipolipidemiante al régimen farmacológico vigente para el VIH. Entre las
estatínas, probablemente la pravastatina sea la que menos posibilidad de interacción
m EVALUACIÓN Y TRATAMIENTO tenga conlos inhibidores dela proleasa, sibien sueficaciaparareducirla concentración
de LDL es menor. Fármacos como la simvastatina, que son metabolizados de forma
DE LOS TRASTORNOS DE LOS LÍPIDOS sustancialpor el sistema del citocromo P-450 3A4, no deberíanutilizarse en pacientes
Diagnóstico tratados con inhibidores de la proteasa debido a la disminución del aclaramiento de la
La evaluación inicial deberla consistir en una anamnesis y una exploración física estatina. Los agonistas RAPPa, como el fenofibrat^ sepueden utilizar paraledudr las
completas, prestando una atención especial alas causas secundarias potenciales délos concentraciones detriglicéridos, pero susefectos son limitados porque suaclaramiento
trastornos de los lipidos (tabb 213-4). La diabetes, el hipotiroidismo y un consumo está acelerado por el tratamiento con los inhibidores de b proteasa.
excesivo de alcohol probablemente sean las causas secundarias más habituales del Los antipsicóticos ejercen efectos complejos sobre el metabohsmo. Algunos de los
metabolismo anormal de los lípidos. armacos más novedosos utilizadospara tratarla esquizofi^niafevorecenbhipetlipide-
Entre los firmacos de prescripción habitual, los antagonistas 3-adrenéigicos son mia, la obeádadylaresistenciaab insulina. Las decisiones terapéuticasdeberíanbasarse
los que con mayor frecuencia contribuyenal desarrollo deperfiles Upidicos anormales en bs respuestas psiquiátricas, pero la sustitución por fármacos con efectos adversos
Éstos ftrmacos tienen efectos beneficiosos demostrados tras un infarto de miocardio, metabólicos sobresalientes, como b olanzapina, puede mejorar el perfil Upidico.
pero también tienden a promover una ganancia de peso, una elevación de los tri-
glícéridos y una disminución de las HDL. Un gran número de médicos uüliza dosis Pruebas de laboratorio
menores de este tipo de fármacos y confia en fiimacos con efectos neutros sobre los La determinaciónde laconcentración total de tri^céridos, de colesterol total, de HDLy
lipidos (inhibidores de b enzima conversiva de la angiotensina y antagonistas del deLDLdebe Uevarseacabodespuésdeunperiodo deayunode8 a 12 horas (lospacientes
receptor de la angiotensina) para controlar la presión arteriaL puedenbeberaguayotrasbebidas sincalorías duranteeste periodo). Enbmayoriade los
CAPITULO 213 Trastornos del
is, laconcenCradónde LDLsigue cdculindose aplicandoestafónniiia
LDL = ixilesterol total - HDL - (triglicéridos/S). Esta fórmuJa no válida cuando el
valor de los th^céridos es mayorde 400mg/di. Sin embargo, también esposible medir
directamente la cifra de LDL, lo cual resultabeneñcioso en ocasiones paia monitorizai M edidas generale:
ios efectos terapéuticos exclusivamente sobre las LDL, y para esta determinación no Disminución intensiva de las lipo is de baja densidad
I.OSestudióse» os respaldan el concepto de que una reducción
se requiere que el paciente permanezca en ayunas. La determinación excesiva de los
Intensiva de las LDLes un tratamiento conveniente para los pacientes con una
lipidospuedeno reatar útil. La variabilidadbiológicay aleatoriadela concenbación de cardiopatia coronaria o una patología equivalente. En el i-ieart Protectíon Study,
colesterol es considerable, yenlospacientes con concentraciones >19mg/dlpor debajo los que accedieron al estudio con una concentración de LDLmenor de 100 mg/
desuobjetivoesmás probable quelas detenninadonesseriadas detecten&lsos positivos di se tseneficiaron de un descenso adicional de las LDL con simvastatina’. En el
en vez de resultados positivos verdaderosa lo largode unperíodo de 3 años. estudio Pravastatinor Atorvastatin Evaluation and infealonTherapy, los pacientes
Se desconoce quévalores delipidos podrían considerarse «normales». £n el casode con síndrome coronario agudo obtenían mayores beneficios con una LDLde
los Qiglicéridos, elAdultTreatment Panel 111del National GioIeMrol Educación Pro- 62mg/dl lograda con atorvastatina que con una concentración de LDLde 95 mg/
giam6;6 la concentración detriglicéridos normal en menos de 150 mg/dL Los valores di alcanzada con pravastatina*. Enel estudioTreatingto NewTargets, los pacientes
entre ISOy 199 se consideraban en ellimite altcêntre 200y499 se consideraban altosy con una cardiopatia coronaria estable presentóban menos efectos adversos con
por encima de 500 muyaltos. En los pacientes con concentraciones de triglicéridos en una concentración de LDLde 77 mg/dl lograda con 80 mg de atorvastatina que
con una concentración de 101 mg/dl lograda con lOmg del mismo fámiaco’.
ayunas superiores a SOOmg/dl, los triglicéridos se convierten en la diana terapéutica Los pacientes con síndrome metabólico también obtuvieron beneficios en el
principal pan tratar de reducir el riesgo de pancreatitis y del síndrome de quilomicro- estudio Treating to NewTargets^. En el estudio Incremental Decrease in End
nemia. Dichos individuos se tratancon una dieta muypobre engrasas (habitualmente Points through Aggressive Lipid-Lowerlng habla menos criterios de valoración
con un 15% de calorías en formade grasas) y conun programa deejercicio, un régimen secundarlos entre los pacientes con una cardiopatia estable con una LDLde
deadelgazamientoen el contexto de obesidad, un control dela glucemia en el contexto 81 mg/dl logrados con 80 mg de atorvastatina, comparado con una concen
de una diabetes, junto con la administración de ácido nicotínico o un fármaco de la tración de 104mg/dl de LDLlograda con 20mgdesimvastatina'. En la población
&milia de los fibratos, solos o combinados con aceites de pescado. sana con concentraciones de LDLInferiores a 130 mg/dl y de proteína C-reactiva
superioresa2mg/dl, la rosuvastatlna (20mg/dla) disminuyó la cifrade patologías
Valoración del riesgo in 44%y la mortalidad decualquier etiología er
En 2001 el Adult Treatment Panel III fijó los objetivos terapéuticos de la concentra Cambios en el estilo de vida
ción de LDLbasándose en el riesgo de cardiopatia coronaria a los 10 años y actualizó Det>erían recomendarse cambios terapéuticos en el estilo de vida como parte
dichos objetivos en el año 2004. El riesgo alto, con una probabilidad de incidente del régimen terapéutico. Entre ellos estarían dejar de fumar, adelgazar, practicar
vascular mayor del 20% a los 10 años, abarca a aquellos individuos con cardiopatia ejercicio casi todos los días de la semana, reducir la ingesta de colesterol en la
coronaria (infarto de miocardio, angma de cualquier tipo, procedimiento previo dieta a menos de 200mg/dla, reducir las grasas saturadas hasta menos del 7%
de las calorías totales, aumentar la ingesta de fibra soluble (hasta al menos lOg/
en las coronarias, isquemia miocárdica conocida) o con ima cardiopatia coronaria
día) y consumirestanoleso esteróles vegetales (2g/día).
equivalente (diabetes, enfermedad carotidea, aneurisma de aorta abdominal, vas-
cuiopaUa periférica, fectores de riesgo múltiples con un riesgo a los 10 años >20%). Tratam iento médico
La concentración de LDL que se pretende alcanzar en estos pacientes de alto riesgo En la tabla 213-5seenumeran los ftrmacos de uso habitual para tratar los
es inferior a 100 mg/di; una concentración inferior a 70 mg/di es una cüia óptima. trastomos de los «pidos.
Entre los fectores de riesgo para cardiopatia coronaria están el tabaquismo, la
Estatinas
hipertensión (o el tratamiento para la hipertensión), los antecedentes familiares de Lasestatinas son, con mucho, los fármacos más eficaces. Un análisis de los re
cardiopatia coronaria prematura (menores de SS añosenlos varones y de 65 años sultados de 90.000 participantes en estudios de estatinas sugería que la inciden
en las mujeres), una cifra de HDL baja (<40) y la edad (mayores de 45 años en cia de incidentes cardiovasculares al cabo de S años disminuíaaproximadamente
losvarones y de 55 años enlas mujeres). En aquellos individuos con dos o más factores en un 1% por cada descenso de 2 mg/dl en la concentración de LDL. El beneficio
de riesgoy un riesgo de cardiopatia coronaria a los 10 años fijado en menos del 20% obtenido no parece guardar relación con los valores lipidíeos de referencia del
se pretende alcanzar una concentración de LDL menor de 130 mg/dl-En aquellos paciente. Aquellos con un riesgo suficiente deberían recibir tratamiento para
con uno o ningún factor de riesgo, la cifra de LDL se fija en 160 mg/dl. lograr una reducción del 30 al 40%, con independencia de los valores iniciales.
Estas recomendaciones probablemente se vean modificadas a medida que vayan Las estatinas se toleran bien. Hasta en un 5% de los pacientes se aprecia una
incorporándose a la práctica datos nuevos. Las acmalizaciones más recientes, así como elevación leve de las transaminasas séricas, la cual suele ser asintomática y se
resuelve espontáneamente. El tratamiento debería interrumpirse si laselevacio-
los cálculos del riesgo a los 10 años, que resultan de gran ayudapara personalizar las
recomendaciones en cada paciente, pueden consultarse en lapágâ webhltp://www,
nhlbi.nih.gov/guideUnes/cho¡uUrol
] MEDICAMENTOS UTILIZADOS PARA TRATAR LOS TRASTORNOS DE LOS LÍPIDOS

CLASE EFECTOS ADVERSOS EFECTOS SOBRE LOS LiPIDOS FARMACOS ESPECÍFICOS (DOSIS)
Estatinas (ú 4-ÍLDL, 18-55% Simvastatina (20-80 mg/día)
Atorvastatina (10-80 mg/día)
PravasüüDa (20-80 mg/dla)
Fluvastatina (20-80 mg/día)
Lovastatina (20-80 mg/dla)
Rosuvastatina (10-40 mg/dla)
TTh DL, 15-35% Niacinacristalina o de Uberaciónretardada (1-2 g/día)
4-ÍTG, 20-50%
4-LDL,5-259b
ÍLp(a), variable
as hepáticas, dispepsia, cálculos 4-ÍTG, 20-90%
i (rata), rabdomidUsis (rara) ThDL, 10-20% Fenofibrato (34-200 mg/dla)
rainal, dolor de espalda, artralpas 4-LDL, 18% Eietímiba(10mg/día)
Secuestradores de ácidos lución dela absorción de algunos 4-LDL, 15-30% Colesevelam (2,5-3,75 g/dia); este fármaco tan
tTG, variable aprobado comohipoglucemiante en ladiabe
Th DL,3-5% Colestiraintaa (4-16g/día)
Colestipol (2-16 g/dia)
Esteces de etilo de ácidos omega-3 (variable)
,d;HMG-CoA=J-hidroil-3-msalgliitirtl A; LI rG=trtgUcéfliJo.
peso).Larabdomiólisises infrecuente y es más probable que aparezca en el conla utilización de una estatina paia reducir la concentración de llpidos es eficaz para
textodeun tratamiento simultáneo conantimicóticos de lafamilia de los azoles, la prevención primaria en al menos tres grupos: los pacientes con varios Actores de
la eritromicina, la ciclosporina y otros muchos fármacos. Entre las reacciones riesgo, los pacientes con diabetes de tipo 2y los pacientes de mediana edado de edad
adversas más habituales están el estreñimiento, el dolor abdominaly las dificul avanzadacon concentraciones deLDL relativamente bajas y concentraciones elevadas
tades para conciliar el sueño. Una minoria sustancial de pacientes tratados con de protelnaC-reactiva. En elAnglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-
estatinas desarrolla míaIglas sin signos físicos o pruebas analíticas de disfunción LoweringArm, los individuos con hipertensióny al menos otros tres tactores de riesgo
muscular. Se desconoce la etiología de este efecto adverso. En los pacientes con padecíanun número menor de incidentes con una concentración de LDL de 90 mg/
di alcanzada con atorvastatina en comparación con los controles que presentaban
cambiandoaunaestatinadistintaoimeiTumpiendola medicación, dejando que una concentración de LDL de aproximadamente ISOmg/dl'ÊnelColbborative
se resolviesen los síntomas y reinstaurando el tratamiento a una dosis mucho Atorvastatin Diabetes Study, los diabéticos de tipo 2 padecían menos incidentes con
menor con incrementos graduales a lo largo desemanas. una concentración de LDL de aproximadamente 7S mg/dl lograda con atorvastatina
Dado el éxito de las estatinas, no resulta sorprendente que se combinen comparado con los sujetos tratados con placebo y con una concentración de LDL
también en formulaciones con otros fármacos. Existen comprimidos en los que de aproximadamente II9mg/dl'\Ene! estudioJustificationfbrtheUse ofStatins
se combina pravastatina con ácido acetil5alicllico,atorvastatina conamlodipino, in Prevenüon; An Intervenlion TcialEvaluating Rosuvastatin, los varones de más de
simvastatina o lovastatina con niacina de liberación retardada y simvastatina 50 años y las mujeres de más de 60 años presentaban menos complicaciones y era
con ezetimiba. No se dispone de datos sobre los resultados logrados con estas menos probable que ^llecieran cuando sus concentraciones de LDL logradas con
combinaciones. En caso deque estuviese indicada la administración de ambos rosuvastatina eian de aproximadamente 55 mg/dl en comparación con los pacientes
ftrmacos, dichas combinaciones parlan fomentar el cumplimiento terapéutico
y disminuir los costes para los pacientes. tratados con placebo y concentraciones de LDL de aproximadamente 108 mg/dl*.
En resumen, no parece haber un efecto umbral de la concentración deLDL sobre la
Acido nicotínko
El ácido nicotinicoesuna vitamina del complejo B imprescindible para preve
nir la pelagra. Cuando se administra en dosis altas, disminuye intensamente la desconoce cuál debería ser el valor absoluto para lograr el beneficio máximo y las
concentración de triglicéridosy eleva los efectos de la5H0L,ademésde mostrar dosis mis altas de estatinas se asocian a un número mayor de reacciones adversas (en
un efecto modesto sobre la reducción de las LDL. Parece que una formulación
de liberación retardada administrada una vez al día resulta segura y eficaz. La especialla elevación de las transaminasas séricas), pero algunos análisis asumen que
reacción adversa másfrecuenteesla rubefacción, la cual suele disminuir con el una concentración de LDL de 40 mg/di representa el valor en el que no aumenta el
paso del tiempo. La intensidad de la rubefacción puede disminuirse con ácido riesgo de vasculopatla.
acetiisalicriico, tomando la medicación con algo de comida y evitando bebidas
calientes en dicho momento. El ácido nicotinico se ha empleado con seguridad
;unio a simvastatina en pacientes con vasculopatías para inducir la regresión
aterosclerótica.
1. Briel M, FemlT4-GoiualMI, YouJJ, e: al. AssociationbetwKn cbange
Fibratos diolesteiol an<dc¿rdiOT35colai disusemorbldityandmortaiiCr: sysCemic
Losfibratos disminuyen deforma eficaz los triglicéridos en los pacientes con inily5Í5.BM;.2009;338;b92.
concentraciones sumamente altas de triglicéridos y con riesgo de desarrollar 2. K«arne7 PM, Bhckwell L, Cholesterol TVealDieDl Trtilisls' (CTT) Collaljcritors. el al. Efficacyof
pancreatitis, y en especial en aquellos que no pueden tolerar la niacina. Estos chole8IcrDl*)owerin|CherapyiD18,686pcoplewithdiabclesin14randoimscdLrúJsofmiiiu:ameta.
fármacos aumentan la concentración deHOL(aunque no con la misma eficacia ii,úysis.Laat2003,37Un7-i2i.
que la niacina), pero también tienden a incrementar la concentración deLDL en 3. Heati Ptaiection StudyColUloruive Group. MRC/BHF Heart ProKclion Sludy oFcholísuro!
los pacientes con triglicéridos altos. Los efectos de los fibratos en los ensayos
clínicos hansidoheterogéneos’.Muchos médicos utilizan fibratos con estatinas 2002;360:7-22.
4. CannoDCP, BrauowaldE, McCaljí CH, etaL InKiwiwrersus raoderatelipídloweringwitb stalms
en pacientes de alto riesgo con hiperlipidemia mixta, lo cual deberla realizarse aiicraaitecoroiiar7S7iidiaincs.NEn|I/Meif.2004;350:H9$-lS04.
con precaución porel mayor riesgo de rabdomióllsiscon dicha combinación. En 5. URosaJC, GnindySM, WalcrsDD, el aL InanüwllpidlowcringwilhalorvaslaltoinpaocDlsvnth
los pacientes con diabetes tipo 2, la combinación de fenofibrato y simvastatina stabUcoranarydis«íse.N&>|/;Míd.2005!J52a425-l43S.
no redujo los infartos de miocardio no mortales, los accidentes cerebrovascu- 6. D«edwaniaP, BarMtP, Carmena[l, etaLReducciónoflaw-deosic/lipoproTeincholMteral inpaeiencs
withcoranaryheart diseaseandmelaboltcsvndrome; analyiisoftheTYeatingloNewTaxgetsstudf.
l4n«t.2CI06i363i919-92S.
7. PederscnTK, FacrgcmanO, KasldcinJJ, et al. Higb-doscalorraslannvsmual-doscsimvastaUcfor
Otros fármacos sccondaryprtventionaftcrrayocardiai mfercOon: thc IDEAL ¡tuáy: arandomlzcdconirolicdtriaJ.
La ezetimiba disminuye tanto las LDL como los triglicéridos con mínimos JAMA. 2005¡294;2437.2445.
efectos sobre las HDL. Logra un descenso adicional de las LOL cuando se utiliza 8 . RidkerPM, OanieljonE, FoosecaFA, el aLRosuvascatintopreven!vascularevencsinmenandwomen
junto a una estatina. Sin embargo, en la actualidad no existen pruebas de »ilh elevatedC-reactiveprotein. ¡ Msd. 2008i3S»:21»S-2207.
9. K«echA, SimesRJ, BarterP, etaL Effects oflong-lennfenolibratóIherapyoocardiovasculareroils
que la disminución de las LOL con ezetimiba se acompañe de una reducción in9795peoplewilhlype2diabetesmcUirus (ihePIELDstudy): randomisedcontrolJedtrial Lanat.
correspondiente de las complicaciones clínicas. En pacientes con coronariopa- 2005;36é:1849-1861.
tias o riesgo coronario equivalente, el tratamiento combinado con niacina de 1 0 . TkeACCORD StudyGro.9 ; EffectsofcombinalionUpidtber^ In lype 2 diabelcs mcllitui.WE.tjI
liberación retardada y una estatina fue superior a la asociación de ezetimiba con ;Mni,201fl;362;IS63-1574.
una estatina en la reducción del grosor de la intima y la media de la carótida". 11.Ti)'lorAJ,ViIliiie5 TC.StaiiekEJ,elaI.Enetided-Klea5eniacmorezetimib<andcaiotidintiina-medU
Las complicaciones cardiovasculares fueron menores en el grupo tratado con lhickness.N£ngi;Afei.2009;361;2113-2m.
niacina y una estatina. i2-SeverPS, Dahlof B, PouJiet NR, el al. PceTenllonofcoronaryandsti
Se ha demostrado que los secuestradores de ácidos biliares disminuyen la ^ paúeiuswhobaveaverageor
Anglo Scandinaviai. Cardiac OulcoraesTHal—LipidLowwtogAnn (ASCOT-LLA): amulticentie
concentración de las LDL y el Indice de incidentes cardiovasculares. Resultan candomisedconttolledIrial. 2003;361;l 149-1158.
especialmente eficaces cuando se combinan con estatinas. La aceptación por 13. CoihounHM, BettetidgeDJ, Durringloti PN,elaL Prixnarypi<
parte de los pacientes es limitada por las reacciones adversas gastrointestinales.
Estos fármacos tienden también a elevar la concentración de triglicéridos y a
disminuir la absorción de ciertos fármacos, un efecto que resulta trivial con
es de pescado se pueden utilizar como con osdel tratamien-

JoyTR, HegeleRA. Narrativerenew: Slalinmyopathy. fattmMíd. 20O9;lS0:8S8-868. fiiv.ii*. *1
JunM,FooleC,LvJ,«al.Efiect - • -
aiialrsis.l^.<«t.2OI0;37S:]8
imporunta McdarJe un 10
KulOiiiaEV'yoonPW,KMnai.Nl
■,Kcl32fí 4aMeJorJd 2t% dil9
• PREVENCIÓN PRIMARIA NichokGA, ArondekatB, Carhsonjr Lf

Los resultados de los ensayos clínicos (v. tratamiento) respaldan firmemente la
reducción délos lípidospara la prevención secundaria, esto es, para evitar la apari
ción de incidentes en aquellos individuos con enfermedad conocida. Los datos son
StetaEA-Otherdieopieí fot cedi.cinglo>
menos convincentes para la prevención primaria, esto es, para evitar la aparición de
incidentes en aquellos individuos sin enfermedad conocida. Existen pruebas de que
) 214 Glucooenosis
glucógenohepática, que es la enzimaque limita el ritmo de la glucogenólisis y dalugar I
ala formación deglucosa 6-fosfoto. La glucosa 6-fostátasa catalizala reacción terminal, 1
tanto de la glucogenólisis como de la gluconeogénesis (hidróbsis de la glucosa 6-fos-
fato), permitiendo de este modo que la glucosa sea liberada desde el hígado hacia la
GLUCOGENOSIS O circulación sistémica. Este proceso es de vital importancia para el mantenimiento
de b homeostasis de la glucosa. Como el músculo carece de glucosa 6-fosfetasa, es
*7 JOSEPH I. WOLFSDORF Y DAVID A, WEINSTEIN Incapaz deliberar glucosa parasu uso slstémico. £1 glucógenomuscular se utiliza para
satisfacer las necesidades energéticas del músculo en contracción y es una fuente de
lactato, piruvato y alaninapara la gluconeogénesis en las &ses iniciales del ayuno. El
tfiT 7iW ri1?Í
ritmo de b glucogenóhsis en elmúsculo es más rápido durante los 5 a 10 primeros
El glucógeno, un poUmeio dela glucosa sumamente ramificado, es la forma en la i;ue
minutos del ejercicio. Amedida que continúael ejercicio y aumentael flujo sanguíneo
se almacena la glucosa en los mamíferos. Los depósitos fundamentales del glucógeno
al músculo, los sustrôs transportados por la sangre (glucosa y ácidos grasos libres)
se localizanen elmúsculo esquelético y el higado. La síntesis de glucógenotiene lugar
van adquiriendo una importancia creciente como fiientes energéticas.
en diversos tejidos y órganos, como el músculo liso y cardiaco, el riñón, el cerebro y el
intestino. La síntesis de glucógeno puede verse alterada en las glucogenosis(GG).
_flHIHt
La frecuencia global de las GG es aproximadamente de 1 caso por cada 20.000 a
Las enfermedades por almacenamiento de glucógeno o glucogenosis (GG) abarcan
vahas enfermedades hereditarias de la síntesis o la degradación del glucógeno. Todas
ellas son autosómicas recesivas con la excepción de un subtipo de GG, la IX, que
25.000 nacimientos. Se Kanidentificado quince tipos diferentesyse denominan tanto está ligada al cromosoma X. Se deben a mutaciones en los genes que codifican las
por la enzima deficiente como por un número que refleja la secuencia histórica de su enzimas implicadas en la síntesis o la degradación del glucógeno y pueden afectar al
descripción. Todas ellas son infrecuentes y algunas son extremadamente raras. Seis higado, el músculo esquelético y el riñón. Todas ellas se caracterizan por una concen
tipos so esdel97%deloscasosdeGG:GGl(2S96),GGIl(l5%),GG tración tisular anormaly/o por una estructura anormal de la molécula de glucógeno.
III (24%), GG IV (3%), y GG VI y IX (30%). Para diagnosticar todas las formas comunes de GG se utilizan pruebas de genética
_
El transportador deglucosade tipo2(GLUT2)predomina enelhigado (yenlas células
molecular sobre ADN obtenido de la sangre o la saliva.
beta pancreáticas) y posee un K„ alto (=15 a 20mmoI/I)i consecuentemente, la concen La hepatomegalia y la hipoglucemia constituyen las manifestaciones clínicas prin
tración deglucosa libre en los hepatocitos aumenta en proporción directaal incremento cipales de las glucogenosis hepáticas, mientras que los calambres musculares, la
en la concentración plasmáticade glucosa. Laglucosa esfosfbrilada rápidamente por la intolerancia al ejercicio, la fatigafádlyb debilidadprogresiva son las manifesradones
glucocinasa para formar glucosa 6-fos&to, la cual se convierte a glucosa 1-fosláto, que principales de las glucogenosis musculares. En la tabb 214-1 i
representael punto departida parala síntesis del glucógeno (fig. 2I4-I). La sintasa de terísticas de las GG más frecuentes.
glucógenohepática catalízalafomución de enlaces a-1,4, los cuálesalarganlas cadenas
IB IM T L
délas moléculas de glucosa. Una enzima de ramificación da lugar a la formación de
enlaces a-1,6 en los puntos de ramificación a lo largo de la cadena. La concentración
deGLUT4 en lamembranaplasmática delmúsculo esqueléticoaumenta notablemente íG hepáticas es prevenir la hipoglucemia
después de la exposición a ínsulinayen respuestaal ejercicio; como resultado, aumenta
el transporte deglucosa hacia el interiordel músculo esquelético, donde se oxida para
generar energía para el músculo que se está contrayendo o se convierte en glucógeno.
En los intervalos entre comidas y durante el ayuno nocturno, una cascada de r«- genólisis como a lagluconeogénesis, mientras que en las otras formas hepáticas
deGG la gluconeogénesis se encuentra intacta, lo que permite que se utilicen
las proteínas como sustrato para la producción endógena de glucosa.
Ainilop«cbna \
UDP-glucosa
Glucosa 1-P
I®
Fructosa 1.6-P
GkJConooflAfwsIs T ' Glucólisis
Alaruna « » Piruvato <------► L
Esquema simplificado de la slnteslsy la de
gradación del glucógeno en el hígado. Obsérvese que en el
músculo esquelético, el GLUT4 transporta la g[ucosa a través
^ AC8t¿-CoA • ■»Acidos grasos libras de la membrana celular y la glucosa 6 -fosfatasa esté ausente.
UOP-glucosa=difosfatodeuriaina-gluc05a.l,he>ocinasa/glucoci-
Ocio d«l ioO o Irieartwxikeo
3. ElsevierEspana, S.L. Reservadostodos los derechos

DEFECTO ENZIMATICO RASGOS CLÍNICOS CARACTERÍSTICOS TRATAMIENTO
iSi hepática Hígado detamaño non
>na)Tiuias, hipetglucemiae hiperlaclatemiaposprandial
Glucosa-6-fosfetasa FMC durante el díay la noche

hipoglucemiagrave, acidosis láctica, hiperurícemia, hiperlipidemia Mexicanos o alimentación intragástríca
Chinos continua durantela noche
Japoneses
Los mismos queen el tipola; también r FMC como en el üpo la¡ fector
estimulante de las colonias
de granulocitos
enfermedad Maltasa ácidalisosómica Forma in&ntU: hipotonía generalizadagrave, debilidad muscular, Reposición intravenosa
dePompe)' (a-glucosidasa) mlocaidiopatla hipertróficaquedalugar a Insuficiencia
cardiorrespiratorla, habitualmente al año devida
FormasjuvenUy del adulto: miopatíaesqueléticacon debilidad
muscular lentamenteprogresiva; concentración de creatinina
clnasaséricamuyaumenuda
m («tif«rm«dad üa cetóslca moderada agrave, debilidad NaBros de las islasFeroe en proteínas
de Corio y consumo muscular, miocardlopatlahipertrófica (Ula)¡ PrimerasNaciones (Canadá) sUbajas de PMi
Forbes) aumentode lastransaminasassin afectación muscular (Illb) Habitantes del subcontinente
indio
Enzimaramificaron >nhepatopatia Nmguna Sintratamientoespecífico;
deAndecsen) del glucógeno en los primeros años de la Inicia que progresa a cirrosisletali el trasplantehepábcoha
la formaneuromuscular, menos frecuente, se divide en cuatro resultado en la disminución
grupos segúnla edad depresentación: perinatal, congéniu, de los depósitos
en la in&icia y enla edad adulta de glucógenoen el corazón
y el músculoesquelético
Dietaricaen protelnas(SO«
años de lavida adultacon intoleranciaal ejercicio, fatiga, mialgia, de hidratos de caiôno,
calambres musculares, edema muscular, mloglobinuria transitoria 25-30% de proteínas);
debidaa rabdomiólisis despuésdel ejercicio! la mioglobinuria lasacarosapor vía oral antes
gravepuedeproducir insuficienciarenal aguda; en etapas mis
avanzadas dela vidaadultapuedecursar con debilidadmuscular
1y persistentey atrofiacon
reatininaclnasa sérica
moderada; aumento de las transaminasas, el colesteiol

y los triglicéridos séricos
Se manifiestaenlaInÉuiciaconlátiga, calambresmusculares, intolerancia Ninguna
al ejerdcioi rabdomiólisisymioglobinuriaconel ejeracio intenso;
Hepatomegalia, hipoûcemia cetóslcaleve, retraso del crecimiento, Mayas
■UsûcogenosisdetipoX-XIVsa •rodeCisosyalaliütaderecomendacionesformales.
El tratamiento de la GGI consiste en aportar una fuente dietética continua de inido recomendada (2¿tig/kq/día) es ^tantolnferlora laadministrada en otros
glucosa para mantener los valores de la glucemiaentte7Sy90mg/dlantesdelas trastornos, y se utiliza la dosis más baja con la que se eviten las infecciones. En
comidas y durante la noche. La concentración de glucosa debe mantenerse por prácticamente todos los pacientes con GG tipo Ibaparece una enterocolitis que
encima de 70mg/dl para evitar la contrarreguladón, que producirla laderivación recuerda a la enfermedad deCrohn (cap. 143) y la mesalamina es el tratamiento
de la glucosa-6-fosfatohacia vías alternativas y provocaría hlperlactacidemia, hl- de primera elección, ya que predomina la enfermedad del Intestino delgado.
perurícemlaehipertrigllcerídemla. El aporte continuo de glucosa en los lactantes Los pacientes con las otras formas de CC siguen una dieta rica en proteínas
puede lograrse con tomasfrecuentes durante el díaymedianteuna alimentación (2-3g/kg) suplememada con hidratos de carbono complejos y FMC, que se
Intragástrica continua a través de una sonda nasogástrlca o de una sonda de administra típicamente cada 6-8 horas para mantener las concentraciones de
gastrostomía. A partir de los 6-12 meses de edad se puede utilizar fécula de glucosa porendma de 75 mg/dl. Como en estasformas de GG puede tener lugar
maíz crudo (FMC), que se digiere y se absorbe lentamente hacia la circulación la p-oxidación de los ácidos grasos, puede producirse con rapidez un cuadro
en forma de glucosa, como método alternativo para el aporte de glucosa. Ini- de cetosis, y las dosis de FMC deben regularse para mantener una concen
clalmente, la FMC se administra cada 3 horas. A medida que los niños crecen, tración normal de cetonas en sangre «0,3mmol/l). No es necesario restringir
y en función de los resultados de las determinaciones periódicas de glucemia de manera estríete el consumo de fructosa y sacarosa; sin embargo, se desa
y de lactato en sangre, el intervalo entre tomas puede aumentar hasta dejarlo conseja el consumo de azúcares concentrados para evitar el almacenamiento
finalmente en 4 a 6 horas. La galactosa y lafructosa deben restringirse, ya que no excesivo de glucógeno. Esto es especialmente importante en la GG III. porque
pueden convertirse en glucosa y las cantidades grandes pueden exacerbar los el almacenamiento excesivo de glucógeno se asocia con empeoramiento de la
desequilibrios bioquímicos. El tratamiento adecuado generalmente mejora las miocardiopatía hipertrófica acompañante.
alteraciones bioquímicas; sin embargo, si el control dietético óptimo es incapaz En la tabla 214-1 se presenta el tratamiento de lasglucogenosis musculares.
de reducir la concentración de ácido úrico y de los triglicéridos en sangre hasta
valoresaceptables,estaríaindicadountratamientoconalopurinolygemfibro2il, Tratamiento de las complicaciones
respectivamente. La neutropenia (cap. 170) déla GG tipo Ib responde bienal A pesar de las mejoras en el tratamiento, las complicaciones a largo plazo son
tratamiento con dosis bajas de factor estimulante de las colonias de granulocitos; frecuentes en las GG I y III. Los adenomas hepáticos aparecen en la mayoría de los
sin embargo, los efectos adversos del tratamiento son frecuentes. La dosis de padentes con GG I en laadolescencia oen los primeros años de lavida adulta; los
j nefrocalcinosis y la ne- CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES
>nfrecuentes y pueden evitarse POR ALMACENAMIENTO LISOSÓMICO
e citrato por vía oral. El marMeni- SEGÚN EL TIPO DE DEFECTO*
rnlemode un control metabólico óptirno puedeevitar la disfijrclón tubular renal.
ESFINGOLIPIDOSIS
En la GGIII la miocardiopatia hipertróf ca se manifiesta en la mayoría de los
pacientes durante los años centrales de la infancia- Los adenomas hepáticos se
desarrollanen el 25% de los pacientes: lacirrosis y el carcinoma hepatocelular son
raros. La mayoría de los pacientes con GGIII no presentan síntomas miopáticos
durante la infancia o tosprimeros años de la vida aduha. La miopatía progresivase
desarrolla en la mayoría de los pacientes en latercera o cuarta década de la vida.
La talla baja y la osteoporosis son las únicas complicaciones frecuentes de
las GGO,Vly IX; estas complicaciones pueden evitarse manteniendo un control
metabólico óptimo. EnfermedaddeKnbbe (3-gaJactocer«brosidasa)
ENFERMEDADES POR ALMACENAMIENTO DE ÜPIDOS
lid de Kufe/enfermedad
de Parry (CLN4, heterogénea)
I. TOiderPioegAT, QemensPR, ConoD,elaI.Anndomiied5nid7ofilglucosidasealÉiiníate-onset MUCOPOLISACARIDOSIS
Pompesdüc»e.N£>i£Í/Mu{. 2010;362:1396-1406.
l. Q.miili¥>nR,MírtaiiKlA,SdioserB.PhamacologicalsiidtiutriUoinltre4tracntforMcArdJcdlsciM Tipol/erêrmedad de Hurlei (a-L-idiuorudasa)
(|l7 cogcnstoragcdlsMsc rTpcV). CoílmjiirC4M!«kS>s(Ríu2010j 12!CD003«S. Tipo U/enfermedadde Huntar (iduronalo-2-su]fiasa)
Tipo UI/eiif«tmedid de Sanfilippo (cuatro enzimas diferentes enla degradación
del heparánsuiñto deñnen los tipos A-D)
Tipo Vl/enfermedad deMatoteaiu-Lamy (N.acecÜgalactosamina.4-íulíataM)
AssociadoBforGl7 co|coSlor^ DücascwcS!iM.htIp://www.ig!dusjj^Propmiam mfiirmuión hduai Tipo Vll/enfermedad de Sly (a-glucuronidasa)
sobrelas CCúlús pódenles cjéctaáospor las frfjfrmrdcjes, asusJamiliaresy a otTíispa’TfswrtnsaJas.
AJ, WeinsteinDA. Gl^cogenstor^ diseasetypeV[. GeneRevicwsatGeneTests: MedicalGenetícs OUGOSACARIDOSIS
'onResource,»09.B«c<ísiiittPSíti/>i(<i7«tpat7oci>ia¡aptprlt>sNaíiMwllns(i(utóo/HMlrt Aspaitüglucosaminuria
Kishnani PS, AusBnSL, AmP, etal GlTcojensloragediseasetypelU diagnosisaidmanagemenl gulde- Fucosidosis (a-fucosidasa)
hoes. 2010; 12:446-463. Comoumebrt ha racmmIiicmtKS. a-Manosidosis (a-manosidasa)
QiimliwnR, BucHtyJJamMM, tt jJ. McAnllcdISMíc: aclmkal ccrów. ¡ tJamlíJeurosurg Psydttalry. EnfermedaddeSchindler (a-N-ac
<8.Rnüiilnde4Scasos, la mayoríadelosau
MUCOLIPIDOSIS
MucolipidoslsII/«n: decélidas-I(N-ac
MucoLpidosis IIl/seudo-Hurler (N-ac uisferasa)
MucoÜpidosis rV(mutaciénMC0LN2)
■ ENFERMEDADES POR ENFERMEDAD POR ALMACENAMIENTO DE GLUCÓGENO LISOSOMAL
> ALMACENAMIENTO LISOSÓMICO O
Glucogenosis Bpo Il/enfennedaddePompe (a-l/t-glucosidasa)
TRASTORNOS DELTRANSPORTE LISOSOMAL
DONNA M. KRASNEWICH Y ELLEN SIDRANSKY
Enfermedadpor almacenamientodeáddosiáUco/enfermedadde Salla («alína/SLC17A5)
Las enfermedades por almacenamiento lisosómico abarcan un grupo de más de
4S enfermedades hereditarias diferentes que comparten un defecto en la función
lisosómlca. Los lisosomas son organelas acídicas rodeadas de membrana, presentes DÉFICITS ENZIMATICOS MÚLTIPLES
en el citopbsma, que contienen enzimas que degradan macromolécuks. Estas en
fermedades aparecen cuando una o más de las enzimas hidroUticas son deficientes
o cuando los transportadores llsosomales esenciales, los receptores, los cofactores o *Loscaplniloscompletoscq1o5quesedescribenc
las proteínas protectoras son deficientes o se encuentran ausentes. Típicamente, las disponiblesenSeriverCR, SlyWS, ChildsB, Beau, 1. TheMeloboica«dMo¡taáirBaiaef
hhiriied Distúst, 8."ed. NwvaYo*: McGraw-HiU
macromoUculas complejas, como los glucoUpidos, los mucopolisacáiidosy las gluco-
proteínas, son transportadas a los lisosomas, dondesufrenmodificaciones secuenciales
por una serie de hidrolasas. El déficit enzimático se vuelve clínicamente importante mancha rojo cereza macular), y U principalmente b
cuandolas maaomoléculas seacumulan debido aunadegradacióninadecuada. En las )últiple. Las enfermedades asociadas con cada uno de
enfermedades por almacenamientollsosómicolos diferentes tipos de defectos resultan exponen en la tabla 215-2. Debe mantenerse un alto Índice de sospecha cuando estas
en disfunciones lisosómicas, y enla tabla21S-l se exponen ejemplos de cada tipo. alteraciones aparecenasociadas, si los hallazgos son progresivos o sí el paciente no se
Aunque la mayoría de las enfermedades por almacenamiento lisosómico son parece al resto de miembros de la familia.
bastantes tatas, como grupo su frecuencia se esüma es 1 de cada 7.000-8-000 recién £1 estudio diagnóstico consiste en la obtención de una historia clínica detallada,
nacidos vivos. Esta cifra infravalora la Incidencia, ya que las formas mis leves o con análisis del pedigrl femiliar y la valoración de los hitos del desarrollo durante
atenuadas de estas enfermedades a menudo no son identificadas. La herencia de este la infancia y la adolescencia. Los antecedentes ^miliares de consanguineidad, la
grupo de enfermedades es autosómica recesiva, con la excepción dela enfermedad de presencia de otros hermanos afectados, ola existencia de muertes prematuras pueden
Fabry yb enfermedad deHunter (mucopolisacaridosis [MPS] U), que estánbgadasal ayudar aestablecer el diagnóstica La pertenencia a un grupo étnicopuede ser unapis
cromosoma X, En conjunto, estos trastornos secaracteríMn porun espectro extenso ta útil porque la incidencia de algunas delas enfermedades lisosómicas es superior en
de manifestaciones, que a menudo hacen que el diagnóstico sea evasivo. Muchas poblaciones específicas, como los judíos ashkenazíes (enfeimedad de Gaucher tipo I,
fueron clasificadas tradicionalmente en tipo infantil, juvenil y del adulto, en función enfermedad de Tay-Sachs, mucolipidosis tipo IV) y los escandinavos (manidosis, as-
de la edad del paciente en el comienzo de las manifestaciones, pero las presentacio- partilglucosaminuria, enfermedad de Salla, enfermedad de Gaucher tipo 3). Durante
; atfpicas dificultan estas distinciones. Entre los factores que contribuyen. la exploración flsica, sedebe prestar especial atención al perímetro cefálico, el aspecto
diversidad fenotlpica se encuentran la cantidad de actividad enzimática residual, la de b cara, la presencia de macroglosia, bs alteraciones esqueléticas (incluyendo b
localización celular dela enzima, el genotipoy los antecedentes genéticos del paciente cifosis), el ensanchamiento delos huesos largos y la rigidez articular. Enla exploración
• afectado, asi como otras características genéticas, ambientales o epigenéticas. cutánea pueden observarse angioqueratomas, especialmente alrededor del ombligo
Con el descubrimiento de nuevos tratamientos para algunas de las enfermedades y en los pliegues cutáneos. Durante la evaluación oftalmológica se debe realizar una
por almacenamientolisosómico, el diagnósticoprecozes de capital importancia. Entre exploración con la lámpara de hendidura y del fondo de ojo, así como descartar la
los hallazgos clinicos sugestivos se encuentran la facies tosca, las organomegalias, presencia de movimientos oculares atípleos, que pueden ser patognomónicos de en
la pérdida progresiva de los hitos alcanzados durante el desarrollo, las alteraciones fermedades como la enfermedaddeNiemaim-Pick detipo C y b enfermedadde Gau
oftalmológicas (como la pérdida de la transparencia corneal o la presencia de una cher neuronopática. La valoración neurológica y cognitiva detallada puede resultar
©2013. Elsevier España, S.L. Reservadostodos los derechos
MANIFESTACIONES DE LAS EN FERM EDADES POR ALMACENAMIENTO LISOSÓMICO
ENFERMEDADES
Gangliosidosis GMi, enfermedadde Niemann-Pick, enfennedadde Gaucher, etrfetmedaddeWolman, fucosidosis, enfermedad de Pompe,
manosidosis, déficit de sul^taia múltiple, sialidosU, galactosialidosis, varíasmucopoUsacarídosis, ciscinosis
GanîosidosúGM„ túcosidosis, enfermedadde Pompe, manosidosis, déficit de sulfatasa múltiple, enfermedaddecéluUs-1,
varias mucopolisacandosis, mucolipidosis n, enfennedadpor almacenamiento de ácido siálico, aípartilglucosaminurla
M„ enfermedadde Gaucher, fucosidosis, manosidosis, siahdosis, galactosialidosis, varíasmucopolisacaridosis.
Pérdidade la transparencia lucopolisacaridosis, manosidosis, enfermedad decélulas-I, mucolipidosis 111y IV, déficit de sulfatasa múltiple.
deWolmau, fucosidosis, manosidosis, déficit de sulfatasamúltiple, sialidosis, galactosialidosis, varias mucopoüsacaridosis, enfermedadpor
almacenamiento de icido siálico, aspartilglucosaminuria, enfermedad de células-I, mucolipidosis 111y IV enfermedadde Krabbe, leucodistroña
metacromática, lipofuscinosis ceroide neuronal
Células espumosas GM.g; is, enfermedadde Niemann-Pick, enfermedad de Gaucher, déficit de lipasaácida, fucosidosis
Leucocitos granulados/ \îas mucopoUsacaiidosU, sialidosis, galactosialidosis, lipofijscinosis ceroideneuronal, enfermedad deNiemann-Pick, enfermedad deWolman,
vacuolados fijcosidosis, manosidosis, aspartilglucosaminuria, enfermedad de células-1, mucolipidosis111, déficit de sulfatasa múltiple
'ariasmucopolisacáridosis (especialmente SanfiUppo), sialidosis, galactosialidosis, enfermedad de Fabry, manosidosis, lipofuscinosis ceroide
neuronal, leucodistrofia metacromática, enfermedad de Tay-Sachs, enfermedaddeNiemann-Picktipo C
infermedad de Gaucher tipo 2¡ gangliosidosis GM,| enfermedadde Krabbei enfermedaddeNiemann-PicktipoAy Q mucopolisacaridosis I, IVA,
y Vil; enfennedad de Pompe; sialidosistipos 1y E; mucoUpidosis 1y 11; enfermedad de Schindler; enfermedad deWoknan; enfennedadpor
almacenamientode ácido siálicoin&ntil; sialuha; enfermedad de Salla; galactosialidosis^déficit de sulfatasa múltiple; déficit deprosaposlna
muy fructífera, porque algunas de las presentaciones tardías cursan con demencia o tiempo después del nacimiento y su evolución es rápiday progresiva. El tipo 3esb
manifestaciones psiquiátricas. Además, la regresiónde los hitos del desarrollo puede forma neuronopática subaguda. El espectro de manifestaciones observado en esta
proporcionar una pista diagnóstica precoz. Los estudios diagnósticos preliminares enfermedad varía desde los pacientes octogenarios asintomácicos a los lactantes que
consisten en la cromatografía de capa fina en orina, el estudio del frotis sanguíneo fallecen intraútero, y algunos pacientes no pueden clasificarse en ninguno de estos
paia descartar la presencia de leucocitos vacuolados, bs radiografías esqueléticas y tres tipos. Se trata de unaenfermedad que afecta a todos los grupos étnicos, aunque b
la exploración oftalmológica. enfermedad de Gaucher de tipo 1 es más frecuente en los judíos ashkenazíes, donde
En b mayoría de los casos, el diagnóstico de una enfermedad específica por al la frecuencia de portadores es de alrededor de I década 16, mientras que bfrecuencia
macenamiento lisosómico se realiza mediante el estudio de la actividad enzimática aproximada de portadores en la población generales de I de cada 100.
en una muestra de sangre o en una linea celular de fibroblastos. La primera prueba El gen que codifica Uglucocerebrosidasa (GBA} se locaLta en el cromosoma lq21
debe consistir en un panel lisosómico que estudie la actividad de múltiples enzimas y se han identificado más de 300 mutaciones distintas en los pacientes. En la enfer
lisosómlcas de la misma muestra. Si se sigue sospechando una enfermedad por medad de Gaucher de tipo 1 se observan varias mutaciones con mayor fKcuencia;
almacenamientolisosómico se puede considerar realizar una biopsia, principalmente en los judíos ashkenazíes, por ejemplo, el alelomás frecuente es la mutación N370S.
de la médula ósea o hepática, aunque esta raramente está indicada. La mayoría de los Sin embargo, bs mutaciones identificadas no justifican adecuadamente el rango de
genes que codifican las enzimas lisosómicas han sido identificados, y se dispone manifestaciones encontradas.
de análisis de mutaciones. Sin embargo, en la mayoría de los casos existe una gran En los últimos años, se ha descrito la asociación entre b enfermedad de Gaucher y
heterogeneidad genotipica, y el cribado de mutaciones resulta útil solo cuando una el parkinsonismo (cap. 416). Tanto los pacientes con la enfermedad de Gaucher
mutación ya ha sido identificada en una femilia especifica. como los portadores de mutaciones del gen GBA presentan una mayor incidencb
La mejora de los cuidadosy lasnuevas modalidades terapéuticas han transformado de enfermedad de Parkinson y de enfermedadcon cuerpos de Lewy. Los estudios en
la evolución natural devarias de estas enfermedades. Al aumentarla esperanzade vida cohortes de pacientes con enfermedad de Parkinson alrededor del mundo demues
de los pacientes, las enfermedades que antes solo eran observadas por los pediatras tran que presentan una incidencia de mutaciones GBA cinco veces superior, por lo
en la actualidad también llegan a la consulta délos internistas. Además, muchas de que hasta la fecha se tiata del factor de riesgogenético de parkinsonismoidentificado
las complicaciones clásicas son evitadas en la actualidad por las intervenciones más frecuentemente.
terapéuticas precoces, como el tratamiento de sustitudón enzimátíca. Sin embargo,
en algunos casos, el aumento de la longevidadha puesto de manifiesto caracterisCicas MANIFESTACIONES CLÍNICAS
clínicas imprevistas. La mayor conciencia por parte de los médicos del rango de Los síntomas observados con mayor fracuencia en todos los tipos de enfermedad
manifestaciones y presentaciones de las enfermedades Usosómicas puede reducirlos de Gaucher consisten en la fecilidad de aparición de equimosis, la hepatomegalia, b
retrasos diagnósticos prolongados, descritos frecuentemente por los pacientes. En esplenomegalia, b fatiga crónica y el dolor óseo o las fracturas patológicas. Entre los
este capítulo se describen las enfermedades lisosómicas encontradas enlos pacientes hallazgos de laspruebas de laboratorio se encuentran la anemia, b trombocitopenia y
adultos, y se presta especial atención ala enfermedad de Gaucher y b enfermedad laselevaciones deb ferritina, b fbsfatasaádda, la enzima convertidorade angiotensina
de Fabry. Se incluye una breve discusión sobre las enfermedades específicas que y, en ocasiones, de bs enzimas hepáticas. La forma de presentadón más frecuente en
se diagnosticancon frecuenciaenb vidaadulta, asi como bs enfermedades lisosómicas los pacientes con enfermedad de Gaucher de tipo 1 es la esplenomegalia indolora,
de comienzo en b infancia que persistenhasta la vida adulta. que puede ser muy importante. Algunos pacientes ocasionales pueden presentar
^ctadón pulmonar o hipertensiónpulmonar. La afectación ósea es una causa impor
• ENFERM EDAD DE GAUCHER tante de morbilidad y puede manifestarse con un cuadro de dolor óseo muy intenso
La enfermedad de Gaucher, o déficit de b enzima lisosómica glucocerebrosidasa, se o fracturas patológicas. La mayoría de los pacientes presentan signos radiológicos
hereda con carácter autosómico recesivoy se trata de ur de afectadón esquelética, como b cbsica deformidad en matraz de Erlenmeyer del
del sistema reticuloendotebal. Los lisosomas del Interior de los macró&gos aumentan extremo distal del fémury osteopenia (fig. 215-lA). Pueden producirse fracturas
de tamaño debido a la acumulación del sustrato ûcocerebrósido, lo que da lugar a patológicas, especialmente en la cadera o la columna vertebral, lesiones osteolíticas y
las células de Gaucher características, con aspecto de papel arrugado, debido al de osteoporosis. Las crisis óseas dolorosas, los episodios deinfartos óseos, pueden durar
pósito de sustrato intiacitopbsmático. El glucollpido acumulado, la glucosilceramida, semanas y puede ser preciso instaurar un tratamiento analgésico agresivo.
deriva de b degradación de bs membranas eritrocitarbs o leucocitarias envejecidas. La enfermedad de tipo 2, rara, se caracteriza por su evolución neurodegenerativa
Clínicamente, la enfermedad de Gaucher se ha dividido en tres tipos, en función de rápida con gran afedadón visceral; la muerte suele producirse en los 2 primeros años
la ausencia o la presencia de afectación neurológica y según la velocidad de su pro de vida. La enfermedad se diagnostica prenatabnente o en b infencia y se asoda con
gresión. £1 tipo 1, la formano neuronopática, es el más frecuente y puede manifestarse negalia. El retraso del crecimiento, y
a cualquier edad. El tipo 2, o forma neuronopática aguda, se presenta antes o poco )s. La degen
} 215 Enfermedades por almacenamiento lisosómíco
m ENFERM EDAD DE FABRY
La enfermedad de Fabry, de herencia Ugada al
tosidasa, po
y se considera una enfermedad vascular sistémica. Este defecto en la separación hi-
drolítica de lamolécula tenninal de galactosa de los glucolípidos causala acumulación
lisosómica de globotriaosilceramiday galabiosUceramidaen muchos tipos celulares.
Las inclusiones lisosómicas o los depósitos lipidíeos pueden observarse en las célu
las vasculares, incluyendo las células endoteliales y musculares lisas; las células cardia
cas, incluyendo las células endocárdicas, los miocatdiodtos y las válvulas cardiacas;
las células epiteliales renales, incluyendo ¡as células glomerulares y tubulares y los
podocitos; y las células nerviosas, incluyendo los ganghos de la raíz dorsal y algunas
neuronas del sistema nervioso central. Clínicamente, en los primeros años de la
infancia pueden presentarse angioqueratomas —lesiones cutáneas negro-azuladas,
puntiformes, no blanqueantes— dolor debilitante y opacidades corneales, lo que
puede llevar al diagnóstico. Si el diagnóstico es pasado por alto, la enfermedad puede
evolucionar al deterioro cardiaco y renal progresivo. Los pacientes son propensos a
sufHr accidentes cerebrovasculares isquémicos, en ocasiones en la segunda década de
la vida, pero más fteoientemente en la cuarta y quinta décadas. Al igual que ocurre
con muchas enfermedades metabólicas, existen ¿versas presentaciones que pueden
simular enfermedades más frecuentes, y muchos pacientes no son diagnosticados. La
incidencia de la enfermedades de alrededor de I porcada 117.000 varones nacidos
vivos. Los datos sugieren que el 50% de las mujeres con enfermedad de Fabry se
encuentran asintoinácicas o no han sido identificadas.
El gen que codifícala a-galactosidasaA, GLA, se localiza en el cromosoma Xq22.1.
Se han descrito más de 431 mutaciones, incluyendo mutaciones sin sentido/de
sentido erróneo, deleciones pequeñas, deleciones grandes, defectos de empalme y
reorganizaciones complejas. La mayoria de los pacientes afectados pueden conservar
un 2-25% de actividadresidual, pero la forma más grave deenfermedadde Fabry se ha
desemboca en la muerte del paciente, debido por lo general a una infección respira correlacionado con la ausencia completa de actividad de la a-galactosidasa A.
toria intercucrente y al compromiso respiratorio.
La eniérmedadde tipo 3 es clínicamente variableyamenudo se detecta en)
o durante la infencia. Ademis de organomegalias y afectación ósea, los pacientes La enfermedadde Fabry se ín lainfancia con episodios de dolor
presentan movimientos oculares horizontales anormales y algunos suften epilepsia s extremidades. Los angioqueratomas se desarrollan en la adolescencia, y se siguen
mioclónica o manifestaciones neurodegenerativas. Un subgrupode pacientespresenta de un deterioro renaly cardiaco progresivo. Los adultos puedensufrir accidentes cere-
calcificaciones cardiacas, hidrocefeiia y otras manifestaciones atipicas, y todos son brovasculares isquémicos, que ocurreninicialmente entre lasegunda y quinta décadade
portadores de la mutación D409H en el gen GBA. la vida. Las acroparestesias o «crisis de Fabry» ocurren en la mayoria delospacientes,
y se caracterizanpor dolor urente insoportable, que puede ser continuo o episódico- El
dolor afecta típicamente primero a los pies, seguidos por las manos, y puede desenca
La enfermedad de Gaucher debe considerarse en el diagnóstico diferencial de los denarse por el ejercicio, el estrésylastemperaturas ambientales extremas. Puede cursar
pacientes de cualquier edadcon oiânomegalia inexplicable, fecilidadparala aparición con dolor abdominal o en el costado, que simula un cólico renal.
de equimosis o dolor óseo. £1 diagnóstico puede establecerse por ¡a demostración del Los angioqueratomas (fig. 215- IC) son a menudo el primer signo dela enfermedad
de Fabryy se acompañan de hipohidrosis. Estas lesiones cutáneas clásicas aumentan
déficitde actividaddela glucocerebrosidasaen los leucocitos o los cultivos celulares. En
en número y tamaño a lo largo del tiempo y típicamente son más densas entre el
algunaspobbdooes, especialmente en losjudíos ashkenazíes, el análisis demutaciones
puede ser diagnóstíco, y b mutación N370S representa el 70% de los alelos mulantes. ombligo y las rodillas; sin embargo, pueden presentarse en cualquier localización,
incluyendo la mucosa oral. Los hallazgos oftalmológicos consisten en tortuosidad
Sin embargo, la presencia de un secuencia cercana de seudogenes que guarden una
gran homología puede complicar el análisis molecular. £n las biopsias de médula ósea délos vasos reuníanos y conjuntivales y opacidades corneales (córnea vorticilada).
y hepática se observan cambios patológicos (fig. 21S-1B), pero no están indicadas con Durante la exploraciónconla lámparade hendidura se observan lesiones cristalinianas
fines diagnósticos. Cuando el alelo mutante es conocido, d mejor método paraidend- caracteristícas, que se encuentran presentes en los varones afectadosy en el 70%de bs
ficar alos portadores es mediante pruebas deADN. El diagnóstico prenatal es posible mujeres heterocigotas. La pérdida de audición progresiva también es frecuente.
mediante la determinación de la actividadenámática o de las mutaciones especificas La afectación renal se manifiesta con proteinuriaprogresivacon «cruces deMalU»
birrefringentes en el sedimento urinario. La disminución de la tasa de filtración
en las vellosidades coriónicas o en los cultivos de células del liquido amniócico.
glomerular da lugar a una nefropatia terminal entre la segunda y la cuarta década de
la vida. La hiperfiltración precede al deterioro de la función renal. Entre los hallazgos
cardiovasculares se encuentran b disminución de la capacidadpara realizar ejercicio,
la hipertensión, b miocardiopatb hipertrófica progresiva, los defectos de conducción
El tratamiento enzimátícosustitutivo con glucocerebrosidasarecombinante se y bs arritmias ylas valvulopailas (insuficiencia o estenosis). Las alteraciones electro-
encuentra disponible para los pacientes sintomáticos con enfermedad de tipo 1. cardiográficas y ecocardiográficas son frecuentes. Los pacientes afectados presentan
Los estudios demuestran que la anemia, la trombocitopenia y la organomegalia
son revertidas en 12-36 meses con dosis de enzima de 30-120UI/kg/mes. El un riesgo estimado de sufrir un accidente cerebrovascular isquémico y de ataques
tratamiento es continuo, se administra por vía intravenosa y es sumamente caro. isquémicos transitorios veinte veces superior respecto a la población general. En
Varias compañías están probando en la actualidad diferentes tipos de enzima la resonancia magnética a menudo se observan lesiones cerebrales asintomáticas,
recombinante. La enzima no atraviesa la barrera hematoencefálica y no altera la típicamente en b sustancia blanca.
evolución neurdógica de los pacientes con fomias neuronopáticas de enfermedad La penetrancia intermedia de esta enfennedad ligada al cromosoma X se refleja
de Gaucher, pero sigue siendo útil para mejorar las manifestaciones viscerales. por el hecho de que el 70% de las mujeres portadoras de la mutación presentan
También se está trabajando en la búsqueda de terapias alternativas, como el síntomas. Las mujeres afectadas o las portadoras presentan síntomas más variables y
tratamiento reductorde sustratos, los ti menos graves, con un comienzo más tardío, pero pueden sufrir nefropatia progresiva,
y el tratamiento genético. Se ha aprobadoel usode una forma oral detral síntomas cardiacos y accidentes cerebrovasculares.
La enfermedad de Fabry debe considerarse en los pacientes con angioqueratomas,

ción para las crisis óseas. La esplenectomia total o parcial, un procedimiento reali acroparestesias y lesiones corneales, así como en los pacientes con accidentes cere-
zado antiguamente con frecuencia en los pacientes con enfermedad de Gaucher, brovascubres, míocardiopatías o nefropatlas idiopátícas. Sin embargo, bs mismas
raramente está indicada en la actualidad. El trasplante de médula ósea (cap. 181) alteraciones corneales puedenobservarse en pacientes en tratamientocon cloroquina
ha mejorado las manifestaciones sistémicas pero no las neurológicas.
angioqueratomas benignos del escroto y el angioqueratoma dicunsctito. Los angio- dos, como el hígado, el bazo, la médula ósea y el cerebro. En los adultos se observan
I queratomas también pueden observarse en la manidosis, la fiicosidosis, la sialidosis
y el déficit de 3-galactosidasa y (i-hexosaminidasa. El diagnóstico de presunción
manifestaciones psiquiátricas consistentes en psicosis aguda, deUrios paranoides, o
esquizofi^nia con delirios, alucinaciones, conducta desorganizada y agresividad.
puede confirmarse por la baja actividad de la a-galactosidasa en los leucocitos de La aspartilglucosaminuria, una enfermedad más frecuente en Finlandia que en
sangre periférica o en los cultivos de fibroblastos cutáneos. Los niveles inferiores al ninguna otra parte del mundo, se trata de un trastorno autosómico recesivo de la
20% de los valores normales se consideran diagnósticos y los niveles cercanos al 35% degradación de bs glucoproteinas, caracterizadopor un retraso lento o progresivodel
de los valores normales deben considerarse sospechosos. Se dispone de un análisis desarrollo psicomotor £1 retraso del habla y los defectos motores a menudo se ven
para detectar la mutación GLA, lo que resulta crítico para confirmar que una mujer acompañados por infecciones repetidas de las vías respiratorias altas. Los pacientes
es heterocigota, ya que la inactivación aleatoria del cromosoma X puede dar lugar a típicamente logran el desarrollo de un niño de S-6 años alrededor de la pubertad.
una actividad enzimática normal o solo ligeramente reducida. Posteriormente pueden sufiir un deterioro progresivo que resulta en las alteraciones
cognitivas profundas observadas en b vida adulta. Las características tales como los
rasgos Aciales toscos, b calota gruesayla osteoporosis se deben ab transformaciónleve
ilí B n r L del tejido conjuntivo. Alrededor del 20% de los pacientes sufren convulsiones durante
El tratamiento sintomático de las manifestaciones clínicas déla enfermedad las etapas avanzadas deb enfermedad, que se deben prindpahnente a alteraciones enb
de Fabry debe seguir las recomendaciones del tratamiento médico estándar. diferenciación entre la materia blanca y la materia gris y la miehnizadón retardada. £1
Alos pacientes con enfermedad de Fabry deben administrarse fármacos antia- diagnóstico se realiza por b detección de concentraciones elevadas de oligosacáridos
gregantes plaquetarios, como el clopidogrel y la aspirina o el dipiridamol de en la orina y b actividaddeficitarb de la aspartilglucosaminidasa en ios leucocitos.
acción prolongada para prevenir los accidentes cerebrovasculares. El empleo de
inhibidores de la enzima convertidora de angioiensinayde bloqueadoresdel re La lipofusdnosis ceroide neuronal se divide en cuatro grupos prindpales —infan
ceptor de angiotensina resulta adecuado para tratar la hipertensión y conservar til, infantil tardíadááca, juvenil y del adulto— que reflejan la edadde comienzo de los
la función renal. El trasplante renal resulta eficaz en los pacientes con nefropatia síntomas y b aparición dematerial almacenado en la microscopb electrónica. Aunque
terminal. El dolorneuropático puede tratarsi generalmente se heredade manera autosómicarecesiva, el típo adultopuedeheredarse
fármacos antiepilépticos, ar >s, anestésicos tópicos o analgésicos. como un alelo dominante. Estas enfermedades se caracterizan clínicamente poralte
iticosustitutivo se encuentra disponible desde 2001, raciones visuales que terminan en la ceguera, alteraciones dela marcha, convulsiones,
demencia y muerte precoz. Se trata de un grupo de enfermedades neurodegenerativas
hereditarias, progresivas, genéticamente heterogéneas, de comienzo variable. Hasta
el momento se han identificado aproximadamente 160 mutaciones causantes de
lipofuscinosis ceroide neuronal en ocho genes humanos, lo que complica el análisis
genético. Los síntomas se deben a déficits de la palmitoil-proteína tioesterasa 1 y de
para aumentar la degradación enzimática. la tripeptidil-pepüdasa. El diagnóstico se basa en b detección de b disminución de
la actividad enzimática y en pruebas genéticas moleculares, y en algunos casos en
los halbzgos clínicos y en b microscopía electrónica de los tejidos biopsiados. En
el cerebro y en otros tejidos se observa una acumubdón de lipopigmentos ceroides
• O T R A S E N F E R M E D A D E S L IS O S Ó M IC A S autofluorescentes. Los pacientes adultos puedenpresentar alteraciones conductuales
FR EC U E N T ES EN LO S A D U LTO S y deterioro cognitivo y los rasgos parkinsonianos pueden ser prominentes.
La leucodistiofiametacromática, o déficit de arilsul&tasaA, resulta en la acumulación La enfermedad de Pompe se aborda en los capítulos 214 y 429.
de sulfitidos en el sistema nervioso centraly elperiférico, lo que produce desmieliniza- Las mucopolisacaridosis son un grupo de enfermedades que resultan de b de
ción de los axones y los nerviosperiféricos. Sepresenta con i gradación defectuosa de los glucosaminoglucanos. Las manifestaciones clínicas
se divide en ima variante inñntil y otra del adulto. En ambos casos se observan altera de estas enfermedades por almacenamiento, progresivas, crónicas, varían de un
ciones de b marcha yregresión cognitiva. Laformadeladultose asocia con alteraciones tipo a otro. Entre los hallazgos se encuentran los rasgos fiidales toscos, la disostosis
conductuales y demencia, que a menudo se diagnostica erróneamente como psicosis. múltiple, las organomegalias y las manifestaciones neurológicas con regresión. La
Laleucodislrofia metacromática es una causa subyacente reconocida de enfermedades herencia de todos los tipos es autosómica recesiva, excepto la MPS II/Hunter, que
psiquiátricas en los adultos, y entre las características más importantes se encuen está ligada al cromosoma X. Las mucopolisacaridosis típicamente eran consideradas
tran las alucinaciones auditivas, los delirios extraños, ¡os cambios conductuales, los enfermedades pediátricas, pero con la aparidón del tratamientoenámático sustitutivo
cambios de personalidad, la desinhibicióny la desorganizaciónen las tar«as cotidianas to de las formas más leves más padentes están alcanzando b vida
y las posturas catatónicas. £1 diagnóstico de estos pacientes puede ser especialmente adulta. Clásicamente los padentes con MPS típo IS/Scheie, U/Hunter, Ul/Sanfihppo,
complicado. A medida que la enfermedad progresa pueden aparecer otros signos IV/Morquio yVl/Maroteaux-Lamy pueden gozar de una esperanza de vidapasados
neurológicos, como la disartríay la espastiddad- El diagnóstico se realiza inicialmente los años pediátricos. Los pacientes con MPS IS pueden presentar talla normal o
por la demostración de la menor actividad de laarilsulfatasa A.Sin embai^, como baja, inteligencia normal, enfermedad articular degenerativa, opacidades corneales
pueden existir seudodeficiencias, el diagnóstico debe confirmarse mediante técnicas y lesiones valvulares cardíacas. Los pacientes con MPS D/Hunter comparten los sín
moleculares o la demostración de la excreción de sul^tidos en la orina. tomas debMPS 1/Hurler, excepto porque b afectación de la vía aérea puede ser más
La enfermedad de Tay-Sachs, causada por el déficit de 0-hexosaminidasa A, se importante en los pacientes con síndrome de Hunter y bs córneas son transparentes.
caracteriia por la acumulación excesivaen las neuronas del gangliósido GM¡ derivado Los padentes con MPS IlI/SanfiUppo presentan prindpahnente manifestaciones
de ácidos grasos. Existen tres variantes clínicas, basadas en la edad de comienzo: del sistema nervioso central con afectación somática leve. La alteración del habla
üpo 1 —infentil aguda—, tipo 2 —subaguda— (2-18 años), y tipo 3 —de comien es progresiva y aparecen trastornos del sueño y conductuales graves. En etapas más
zo tardío—. Las principales características de la enfermedad son las alteraciones avanzadas presentan pérdida de las habihdades y deterioro inexorable que conduce a
neurológicas y el deterioro cogrütívo, así como la ceguera, la «mancha rojo cereza» un estado vegetatívo y a la muerte enb tercera década. Los padentes con MPS IV pre
macular y la sordera. En los pacientes con gangUosidosis GM¡ de comienzo tardío, sentan displasíaesquelética gravecon inteligencianormal en el típoA yuna evolución
las alteraciones psiquiátricas pueden manifestarse años antes de la aparición de los degenerativa en el tipoB. Se están realizando ensayos para evaluare! tratamiento de
signos motores. Las alteraciones psiquiátricas más fi^cuentes sonlapsicosis aguda, la sustitución enzimático «n b MPS IS, la MPS II y b MPS IV El tratamiento médico es
maníay la depresión sin psicosis. Pueden presentarse cuadros de psicosis progresiva específico del tipo. En general, se debe prestar atención a b afectadón de la vb aérea
recurrente, consistente con esquizofirenia-hebefrenia, o cuadros de depresión mayor debidaa b acumubción progresiva en las partes blandas de las vias aéreas superiores y
seguidos de características psicóticas. La disartria y la pérdida progresiva del habla a b necesidad de optimizar la tunción y la movilidadartícubr mediante terapia física.
también son frecuentes. La enfermedad se diagnostica midiendo la actividad de la Los pacientes conMPS 1, II yVI deben ser controlados paradescartar el desarrollode
isoenzima3-hexosaminidasa B (HEX B). En las mujeres embarazadas o en las que to mielopatía cervical debido al engrosamiento dural,que puede darlugar a b pérdida
man anticoncepdvos orales, la prueba debe realizarse únicamente en los leucocitos. de resistenda antes de que b parálisis ascendente se haga aparente.
La enfermedadde Niemann-Pick detipo C cursa con un espectrode características La clstinosis es una enfermedadpor almacenamiento Usosómico con tres fenotipos
que varían desde un fenotipo neonatal fatal rápidamente progresivo a una evolución clínicos: la forma más frecuente, infantil o nefropátíca; la forma intermedia o de
neurodegenerativacrónica decomienzo en la edadadulta. La ataxiaprogresiva, la oñal- comienzo en la juventud, y una forma benigna que se observa típicamente en los
moplejla supranuclearvertical, la distonía y la demencia son variables. Confrecuencia adultos, y que afecta prindpahnente a los ojos. La acumubción hsosómica de dstina
existe hepatoesplenomegaha. La enfermedadse debe al transporte celular defectuoso se debe a mutaciones en el gen CTNS, que codifica la cistinosina, una proteína trans
del colesterol exógeno, lo que produce la acumulación Usosómica de colesterol no portadora hsosómica. Los padentes con b fbrnw nefropática presentan acumubdón
esterificado. El diagnóstico se realiza demostrando la esterificación defectuosa del de cistina en los lisosomas, lo que produce una afectadón sistémica multiorgánica,
colesterol en fibroblastos cultivados o mediante pruebas de genética molecular para que puede cursar con nefropatla progresiva, cristales corneales y efectos sobre la
mutaciones. Los glucoesfingolípidos y el colesterol se acumulan en diferentes teji glándula tiroides, bs gónadas, el páncreas, el músculo y el sistema nervioso central.
CAPITULO 216 Homocistinuria e híperhomocistínemia
La forma del adulto cursa únicamente con cristales corneales. El tratamiento es de sulfliidrilo y como disulfiiio, aunque aquí consideraremos el término homocisteína I
sostén y debe incluir la cisteamina, que es un Armara que se administra por vía oral total como equivalente. El signo definitorio en la sangre es la hiperbomodstinemia, la |
y disminuye la acumubción de dstina. cual se distribuye como homodsteina libre en un 10% y en un 90% como disulfuros
solubles y unidos a proteínas (p. ej., homocistina, dstelna-SS-bomocistelna).
T T O n rr;
wini M, FueistmanL, Komreich R, etal. lypel Gaucherdiseaê: signilicint diseve maoif»tacions
in -asTinptoinitíc. homoifgotís.,4rcli InfemMe¿. 20l0;170:14é3-14í9. CasitadmU hmKis¡lo$ Incidencia y prevalencia
asinUmálüaspmcnuhán maa/istiuioiiesdiliínjcrmtiadypuiienstrcunilidtilospam insCaumril
Los cálculos mínimos de la incidencia del déficit de dstationina ^-sintasa en los
n. WMBMSU^ 2011);62!j3-40. ViMngiitaal de programas de cribado de los recién naddos van desde 1 por cada 60.000 a 1 por
cada 300.000 nacidos vivos, según la población estudiada y el método de cribado
elegido. Los cálculos de su incidencia en Europa se han situado en el rango de 1 por
Grabowski GA, Kim uiK, CoUJA, et cada 40.000, lo que se corresponde con una ¿ecuenda de portadores (heterocigotos)
ceKana al 1%, pero los estudios de cribado para mutaciones conocidas sugieren que
la prevalencia puede ser más del doble que b publicada. La incidencia de defectos
graves de la remetilación de la homocisteína parece ser menor de 1 por cada 500.000.
2009;374:1936-1996. EIrm Por el contrario, los defectos de remetilación pardal parecen tener una inddencia
Upminla concnjtmcdai diFnhry. mucho mayor, lo que podria tener relevancia clinica en la predisposición a tras
- - ;fc7E,NiB!MA,AiíW0,eliL,-' tornos trombóticos, ya que se han mencionado datos de déficit en el 15 al 30% en
algunas series de pacientes con enfermedad vasooclusiva. El alelo polimórfico de
la metUentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) C677T es homocigoto (T/T) en
aproximadamente el 10% délas poblaciones occidentales.
ab77iieenamicnlo¡isoíómiee.
La forma clásica de la homocistinuria es el dé£dt de cistationina 0-sintasa, el cual da
lugar a una disminudón de la transuUúradón y a hiperhomodsteinemia hipennetio-
ninémica. La homocistinuria puede deberse también a tm defecto de la remetilación,
como en el déficit de MTHFR, o por un trastorno en el aporte, la génesis o b utiUza-
dóndel cofáctormetilcobalaminade la metionina sintasa. Los defectos de remetiladón
* HOMOCISTINURIA danlugara hiperhomodsteinemia con concentraciones de metionina normales o bajas.
Todos estos trastornos se heredan con un patrón autosómico recesivo (tabla 216-1).
^ E HIPERHOMOCISTINEMIA O La homocisteína ejerce sus efectos sobre el endotelio vascular, las plaquetas ylos
factores de la coagulación que predisponen a la trombosis. La disfunción endotelial
BRUCEA.BARSHOP puede desencadenarse en individuos nonnales cuando se induce la hiperhomodstei
nemiatransitoriamente. Existen signos dela activación de mediadores inflamatorios en
sistemas experimentales relacionados conlos efectos prooxidantes déla homocisteina, si
bien siguehabiendodudas acercadela relevanda de estos ôres enlos seres humanos.
■ iiJ iiJ iN i in La modificacióndélas proteínas del tejido conectivopuede dar lugar a manifestaciones
La homocisteina es un aminoácido no proteico y un producto intermedio en el esqueléticas y oculares asociadas a la homocistinuria. Estos efectos probablemente
metabolismo de la metionina que aparece cuando la metionina (a través de las estén relacionados con la fibrilina, que es un componente de la matriz del periostio y el
S-adenosilmetionina) actúa como donante enlas reacciones demediación (ñg. 216-1). pericondrio, el componente más importante de las fibras zonulares del cristalino,
El destino de la homocisteína es la remetilación a metionina o la transulfuiación de y una proteina singularmente rica en cisteina. La estructura de la fibrilina está in
serína (a través de la cistationina) a cistefna. La homocistinuria se debe a la acumula fluenciada por la concatenación de la homocisteina a la cisteina; como consecuencia
ción de homocisteína secundaria a un defecto en la transuUuracíón o la remeciladón. de ello, algunos rasgos de la homocistinuria se asocian también a mutaciones de la
Elsigno clásico de la detección del disulfurohomodstma en la orina otoiga a esta clase fibrilina (síndrome deMarfen; cap. 268). Los efectos neurológicos dela homocisteina
de trastornos su denominación habitual. El producto libre de grupo sulíhldrilo, la bo- pueden deberse prindpalmente al agonismo del receptor de la N-metil-D-aspartato
modsteina, está presente en cantidades menores en la sangre. El término homodstina por el áddo bomodsteico, aimque también pueden contribuir los efectos vasculares
total se utiliza para describir la mezcla de bomocistina y homocisteina presente como cerebrales.
4) sistemasdeabsorción, distribucióny r óndeía coBalamina. B,=plrl-
3. ElsevierEspana, S.L. Reservadostodos los dececKos

CAPÍTULO 216 Hom odstinuríaehiperhom ocistinem ia
I DEFECTOS GENÉTICOS ASOCIADOS CON HOMOCISTINURIA

DEFECTO FUNCIONAL NOMBRE COMÚN DEFECTO ENZIMATICO GEN LOCUS CROMOSÓMICO
Thinsulfijradón Homocistinuria «clásica. CBS 21q21J
Remetilación Homocistinuria dependientede folato MTHfR lp36.3
CblE MTRR SplS.2-pl5.3
CblG Metioninasintasa (metiltransferasa) MTR lq43
IVansportede cobalamina TC-n TVanscobalamina n TCN2 22qil.2-qter
CbIF IVanslocasa deB,2Usosómica LMBKD¡ 6ql3
Procesamiento dela cobalamina CMC íAcompañante intracelular de cobalamina? MMACHC lp34.í
CbID MMADHC 2q23.2
I CARACTERÍSTIC AS CLÍNICAS DE LA HOMOCISTINURIA

Caracterlstitas clínicas
MET MMA SIGNOS
Esquelético Huesos alargadosy adeIga2ados, araccodactUia, genuvalgo, malibnnaciDnes

Vascular torácicas, escoliosis
Neucológicas
Dificlt de
metilent«tra TVombosis
Variable (psiquiátricos
-/I */- Pancitopenia, macrodtosis
Pansistémico MMA, cetoacidosis, estomatiUs
CblF -/T ! */- MMA, macrodtosis, estomabtis
CblC, CblD -/T -/I + Hematológico
CblE, CblG T -/i - Vascular

Espasticidad, distonla
polimorfismos en el gen de la MTHFRtambién sehan asociadoa defectos en el cierre

El déficit de cistationina ^-sintasa es pleiotrópico, con efectos sobre los ojos, el del conducto raquídeo, una clase de enfermedad que se sabe que está influenciada
esqueleto y los sistemas vascular y nervioso central (tabla 216-2). Los cambios en por el fobto. Los trastornos metabóhcos de la cobalamina suelen producirse en los
«I ojo y el sistema esquelético se parecen a ios del síndrome de Marfan. La luxación primeros años de la infancia y se caracterizan por síntomas neurológicos, anemia
atiaumática del cristalino puede ser uno de los signos iniciales. Algunas anomalías megaloblástica y, en algunos casos, por acidemia metilmalónica.
del sistema esquelético se desarroLan en la mayoría de los pacientes sin tratamiento.
Entre un tercio y ires cuartas partes de los pacientes no tratados presenta un retraso
mental de leve a moderadoyla trombosis cerebrovascuUr puede tener suimportancia La detección cualitativa mediante nitroprusiato sódico condujo al reconocimiento
en el cuadroneurológico. Los pacientes afectados estánexpuestos depor vida alriesgo precoz de la homocistinuria en la historia de la genética bioquimica, pero no es ni
de padecer fenómenos tcombo-embólicos, que representan la causa de mortalidad específica ni sensible. Las determinaciones plasmáticas de aminoácidos mediante
principal en aquellos con una enfermedadno tratada. La oclusión arterial yvenosa en métodos de rutina puede que no revelen la homodsteina como consecuencia de la
vasos de pequeño o ân calibre puede producirse en cualquier momento de la vida, elevadaunión a proteínas. La detección de aminoácidos en la orina es más satísfectoria
desde ¡a más tierna infancia. £1 tratamiento con piridoxina, el cofactor de la enzima, debido a que las concentraciones de proteínas son menores, y esa es ¡a razón del
puede resultar eficaz en casi la mitadde estos pacientes, y sobre todo en aquellos con término homocistinuria. El método diagnóstico de elección es la determinación
una actividad residual relativamente alta y con cantidades adicionales de enzimas de homodsteina total, la cual se mide en plasma tratado con sustancias reductoras
detectables inmunológicamente. La elevación de las concentraciones plasmáticas para liberar la homocistelna unida antes de la desproteinización. Los aminoácidos
totales de bomocistelna puede ser intermedia en los heterocigotos, y en especial plasmáticos señalarán un defecto de transulfuración o de remetUación, en ftmción de
después de una sobrecarga de metionina, y los heterocigotos están expuestos a cierto la presencia o ausencia de hipermetioninemia (v. tabla 216-2). El diagnóstico clínico
riesgo de incidentes vasooclusivos. Aunque no se ha demostrado formalmente un de los defectos de remetilación se ve facilitado por la detección de metihnalonato y
incremento de complicaciones vasculares en estudios de resultados de heterocigotos vitamina y fielato en la sangre. Los valores normales de homocistelna total en san
obbgados, en un número considerable de trabajos se confirma la presencia de una gre pueden llegarbasta los 15 jimol/l, elevándose basta un 50% más entre 2 y 4horas
fracdón desproporcionadamente elevada de pacientes con diversas complicaciones después de una sobrecarga de metionina por vía oral. Una sobrecarga estándar de
vasooclusivas que manifiestanbienconcentraciones de homodsteina en sangre totales metionina (100mg porkg) puede identificar a los individuos con defectos parciales,
o bien actividades de dstationina 3-sintasa de fibroblastos que se sitúan en los limites lo que podría aumentar la susceptibilidad a las vasculopatías.
observados paia los heterocigotos.
Se ha descrito el déficit de MTHFR en un número limitado de pacientes y el aba
nico de manifestaciones abarca síntomas neurológicos, trombosis y luxación del cris
talino, peto sin cambios esqueléticos sobresalientes. E! déficit gravepuede presentarse
en la lactancia con hipoplasia cerebralyretrasogravedel desarrollo. En individuos por rídoxlna en el S0% de los casos. Se han utilizado con éxitodosis de 100 a 500 mg/
día. Dosis más altas de piridoxina deben emplearse con precaución debido al
lo demás normales con trastornos vasooclusivos prematuros se han observadodéficits riesgo de neuropatía periférica. La respuesta se confirma por la eliminación de
parciales yvariantes termolábiles (incluyendoUhomocigosidadpara el polimorfismo homodsteina libreen sangrey orina al añadir piridoxina, pero la medición de la
677T). Los riesgos relativos no están bien establecidos. Los metaanilisis de estudios concentración de homocistelna total confirma que el efecto no es ni mucho
de incidencia indican que disminuyendo las concentraciones de homocistelna total menos completo. La betalna (M,M,M-trimetilglicina) reduce de forma eñcaz la
3 f)jnol/l se puede reducir el riesgo de cardiopatía un 11-16%y el de accidente cere-
brovascular un 19-24%, pero estudios recientes sobre intervenciones secundarias
no confirmaron el beneficio, debido quizás a un poder estadístico insuficiente. Los
de piridoxina, pero puede utilizarse también corro adyuvartte ertios pacientes Vía biosintética del grupo hemo y las porfirías I
que s( responden. La betaina suele administrarse en dosis de 6g/dla en do Se han secuenciado los genes que codifican las ocho enzimas de esta vía impor- '
sis fraccionadas, pero se han utilizado dosis considerablemente mayores. Las tante (fig. 217-1) y también se han idendñcado sus localizaciones cromosómicas
dosis utilizadas en los niños suelen oscilar entre los 100 y los 250 mg/kg. Existen (tabla 217-1). Las mutaciones causantes de la pérdida de la fiinción de cada enzimase
dos artículos en los que se menciona la aparición de edema cerebral secundario han asociado con tipos específicos de porfiiia, con la excepción de la sintasa del ácido
a la administración de betalna, debido presumiblemente a concentraciones S-aminolevuUnico(ALA). Las mutaciones con pérdidañmcionai de la formaeriQx>ide
. de metionina o betaína. En ausencia de respuesta a la
piridoxinaseadoptan dietas especiales para limitarla metioninay complementar de esta enzima (ALAS2), la primera en la vía, se encuentran en la anemia sidero-
la cisteIna.EI ácido fólico (o fbiinico) puede sereñcazen los defectosúeremeti- blástica ligada al cromosoma X. Sin embargo, resulta interesante mencionar que re
laciónytambién se utiliza generalmente como suplemento (10 a 20mg/dia) en cientemente se han identificado mutaciones que producen gananciaftmcional de esta
todas las variantes de homocistinuria. Los preparados de vitamina B12 pueden enzima en unavariante de protoporfiria eritropoyética (PPÉ) ligadaal cromosoma X
salvar la vida en los trastornos del metabolismo de la cobalamina, aunque su (en la tabla 217-1 se exponen las abreviaturas estándares uübzadas para mencionar
eficacia en las formas más comunes de los defectos de cobalamina C o D no es estas enfermedades). Como todas ¡as porürias son heterogéneas a nivel molecular, es
ni mucho menos completa- Las dosis iniciales suelen ser de 1.000 p-g/día y la de esperar que aparezcan mutaciones diferentes en familias no relacionadas.
hidroxicobalamina puede ser más eficaz que la cianocobalamina. Es prudente La mayor parte del grupo hemo se sintetizaen la médula ósea y en el hígado, donde
adoptar medidas para disminuir la probabilidad de trombosis tales como utilizar se utiliza fundamentalmente paraformar hemoglobina y enzimas del citocromo P-4S0,
ácido acetiisalicllicoodipiridamoladosisbajasy evitar el consumo de tabaco o
de píldoras anticonceptivas. El óxido nitroso puede estartambién relativamente respectivamente. La bioslntesis hepática del grupo hemo está reguladaprincipalmente
contraindicado en vista de que puede inhibir la metionina sintasa. La cirugía por la forma ubicua de ALA sintasa (ALASI), ¿ cual limita el ritmo y está sometida a
plantea riesgos graves, pero puede llevarse a cabo con seguridad siempre y un control de retroacción por la reserva reguladoradel grupohemo celular. La ALASI
cuando se preste atención a lahidratacióny alestadodelac hepática se induce por muchos de los mismos firmacos y los cortícoides que inducen
a las enzimas del átoaoiao P-450. Otras enzimas y la captación celular del hierro son
importantes en la regulación de la síntesis del grupo hemo en las células eritroides.
Los productos intermedios de lavía (v. fig. 217-1) se conservan normalmente du
La respuesta a la piridoxina en los casos de déñeit de cistationina ^-sintasa suele rante la síntesis delgrupohemo y solamente se excretan en cantidades pequeñas. Los
guardar relación con una actividad residuaJ mayor y el pronóstico es notablemente precursores de la porfirina, ALA y poribbilinógeno (PBG), se excretan normalmente
mejor que en los casos que no responden a ella, con o sin tratamiento. Los riesgos en cantidades mucho mayores que las porfirinas. Los porfirinógenos suften una auto-
esqueléticos, oculares, vasculares y neurológicos se reducen con un tratamieato oxidación fuera de las células y se excretan principalmente en forma deporfirinas. La
satisfactorio. Sin la instauración precoz del tratamiento, el CI medio en un estudio a ALA, el PBG y los porfirinógenos son incoloros y carecen de fluorescencia. Las por
gran escala era de 57 para los pacientes que no respondían al tratamiento y de78 para firinas son rojizas y fluorescentes al exponerse a luz ultravioleta de longitud de onda
aquellos que si lo hadan. Con un tratamientoprecoz, los pacientes que no responden larga. La ALA, el PBG, la uroporfirina y las porfirinas heptacarboxilo, hexacarboxilo
a la piridoxina muestran un CI prácticamente norma!. El pronóstico del desarrollo y pentacarboxilo se excretan fundamentalmente por la orina; la coproporfirina (una
intelectual es sumamente bueno en los pacientes que responden al tratamiento, porfirina tetracarboxilo) por la orina ylabilis; y la harderoporfirinay la protoporfirina
aunque por lo general siguen persistiendo iricrementos notables en la concentración por la bilis y las heces.
de homocistelna total y probablemente sigan teniendo un riesgoalgo mayor de com
plicaciones vasculares.
Las potfirias se clasifican en eritropoyéticas o hepáticas segünsilasobreproducción de
los productos intermedios deb vía delhemo se produce principalmente en la médula
ósea o en el hígado, y también en función de las características clínicas. Las potórias
agudas se caracterizanpor efectos neurológicos. En las porfirias cutáneas, la fotosensi
bilidadse debe a la activación de las porfirinas porluz ultravioleta (UVA) de longimd
de onda lai^ que da lugar a la génesis de radicales de oxígeno que dañan la pie!.
• PORFIRIAS MAS FRECUENTES

Los tres típos más frecuentes deporfirias difieren notablemente entre si en lo relativo
a las manifestaciones clínicas más importantes, los Actores que los exacerban, las
Vmiiü R, Moyi-Garci4AA, Pico-ÁngcUsA, ecil. Moiccuki ch pruebas diagnósticas más importantes y los tratamientos más eficaces (tabla 217-2).
Dadas estas diferencias, no puede aplicarse una característica aprendida de una de
estas porfirias al resto. Por otia parte, la porfiiia intermitente aguda (PLi) y la PCT
(v. tabla 217-2) comparten algunas características importantes con otras porfirias
C.Í77C> T polTmorphlsmandriskofcáncer: cross-!ecllomJ ud prospective studles andmeli- menos frecuentes-
analyscsof75,000cuesud93,000Controls. Inf/Gm»-. 201l;128:644-632.£l nunxntDiírUoinircn'
froíiínplasmárioi (UfciwiorisKfiwnoJí monj conm auminlo dri Htipi a/usUdapar aiad dt nmgán Porfíria intermitente aguda
La PIA, un trastornoautosómico dominante, se debe aim déficit de aproximadamente
el 50% de la desaminasa del PBG- La penetraocia es baja, es decir, que la mayoría de
los individuos con déficit de la desaminasa del PBG permanece asintomática.
.í m Las PIA aparecen en todas las razas. No se ha calculado con exactitud suprevalencia
en la mayoría de lospaíses, pero podriasermás frecuente (quizáen S de cada 100.000)
PORFIRIAS O en grupos de población del norte de Europa.
KARL E. ANDERSON
Se han identificado más de 300 mutaciones diferentes del gen que codifica la desami
nasa del PBG. La mayor parte de las mutaciones disminuyen la actividad enzimálica
en todos los tejidos. Sin embargo, existen dos isoenzimas de la desaminasa del PBG,
I ■ ii» i,’i [ i n n una eritroidea específica y una ubicua o «constitutiva», y ambas se transcriben por
1 Las porfirias se deben a la actividad alterada de enzimas especificas en la vlabiosinté- un empalme de ARN mensajero (ARNm) alternativo a partir del mismo gen. La
g tica del grupo hemo y, cuando se expresanclínicamente, se asocian a acumulaciones isoenzima eritroidea específica codificada por los exones del 2 al 15, y el promotor
2 sorprendentes de productos intermedios de dicha via. La porfiria cutánea tar- eritroide, que actúa solamente en las células eritroides, se localizan en la corriente
§■da (PCT), la más frecuente de estas enfermedades, se debe principalmente a untrastor- inmediatamente ascendente desde el exón 2. La enzima ubicua está codificadapor los
I no adquirido del metabolismo del hierro. £1 resto solo se producen por mutaciones exones 1 y del 3 all5, y el promotorubicuo se localiza enla corriente inmediatamente
de una enzima de la vía biosintética del hemo. Tienen más prevalencia y se manifies- ascendente desde el exón 1. Para algunas mutaciones, en o cerca de los exones 1 o 3,
g tan más a menudo en los adultos que la mayoría de las enfermedades metabóUcas y sobmente existe déficit de la isoenzima ubicua. Por tanto, en los individuos con este
¡I es probable que los médicos se encuentren con ellas en numerosas disciphnas. Las tipo de mutación, la actividad de la enzima es deficiente en los tejidos no eritroideos
e tres porfirias más frecuentes difierenconsiderablemente entre si y en su tratamiento. pero es normal en los eritrocitos.
©2013. ElsevierEspaña, S.L. Reservadostodos los derechos
CAPÍTULO 217 Porfirias
Qhcna * succínil CoA
^ HgaóaalemmosomaX
Producto, intermedios y enzimas de la vía de la bloslr,c«ls del gr.,p. hemoy enfemte
la ¡nserelón de hle.roferroso en
as químicasdedos productosIni
directamente o induciendo enzimas dcoaomo P-4S0 e incrementando la demandade

síntesis de hemo, la enzima deficiente puede hmitar la síntesis del grupo hemo. Tanto
e) ALA como el PBG se acumulan en el higadoy aumentan sus concentraciones en el
plasmayb orina.El exceso de porfirinas se originaporvía no enzimáticaapartirdelPBG
o eniimáticamente a partir del ALA transportado hada tejidos diferentes del hígado.
La mayoría de los firmacos que son nocivos en la PIAinducen a laALAS 1hepática
yabs enzimas del citocromoP-450. Algunos, como las sulfamidas, son nodvos por
razones poco comprendidas. La disminudón de la ingesta de calorías y de hidratos de
carbono promueve la inducdón de laALASI en los animales y puede incrementarla
concentración de ALA y de PBG en la PIA y precipitar los síntomas. El coactiva-
dor lo (PGC-lo:) del receptor y activadounido al prolifecador del peroxisoma actúa
de mediador en la inducción de la ALASI con el ayuno y es un nexo importante en
tre el estado nutridooalylas porfirias agudas.
Las porfiriasylos trastornos reladonados dependientes de unaumentodelALApre
sentan manifestaciones neurológicas similares, pecono se haestablecidoel mecanismo
de la lesión neuronal. Lo más prolpable es que el ALAu otro producto de la vía del gru
po hemo sea neurotóxico. El ALAes un análogoestructural del áddo 7-aminobutírico
(GABA) y puede interacdonar con sus receptores. Otra posibilidad es que el déficit de
grupohemo en el tejido nervioso pueda dar lugar a una disíimdón neurotógica.
MANIFESTACIONES CLINICAS
adicional de hierro no aporta ningún bereflcio y puede ocasionar anemia y sus sfniomas Los síntomas aparecen intermitentemente en algunos heterocigotos en forma de
crisis agudas con una duradón de varios días o más, seguidas habitualmente de una
es.Traslaremisión, laferritinapuedevolver al. recuperación completa. No suele haber antecedentes femiliares deporfiria. Las crisis
son raras antes de la pubertad. El dolor abdominal, que constituye el síntoma más
fiícuente, suele sermantenido ypoco localizado, y puede aparecer en formade calam
bres. La taquicardia, k hipertensión, la inquietud, los temblores finos y la sudadón
excesiva pueden deberse a hiperactividad simpática. Otras manifestaciones son las
El hecho de que la mayoría de los heterocigotos sean asintomiticos y muestren náuseas y los vómitos; el estreñimiento: el dolor en las extremidades, la cabeia, el
concentraciones normales de ALAyPBG indica que el déficit parcial de desaminasa cuello o el tórax; la debilidadmuscular; y las pérdidas sensitivas. £1 íleo es fi:ecuente,
de PBG no es por si misma una de las causas importantes del deterioro de la síntesis con distensión y disminución de los ruidos abdominales. Sin embargo, también
hepática del grupo hemo o que induzca aUALASl. Sin embargo, cuando ciertos puede apreciarse un aumento de los ruidos abdominales y diarrea. Como los síntomas
Krmacoí, hormonas o ftctores nuQicionales inducen la ALAS 1, lo que puede ocurrir abdominales son más neurológicos que infamatorios, el dolor ala palpación, la fiebre
ENFERMEDAD HEPATICAS ERITROPOYÉTICAS AGUDAS CUTANEAS
Protoporñha Ugada al
ConsUCuCivi 3p21
(kouxketping)
ALAdeshídi4tasa 9q34 Autosómicarecesiva
Uq24.1-*q24.2
íguda(PlA)
10q2S.2-*q26.3 Porfiris er Autosómicarecesiva
congénita(PEC)
lp34 Porfiria cutáneatarda (PCT)‘ Autosómicadominante
Porfiriahepatoeríttopoyéaca(PHE) Autosómica recesiva

■ 3ql2 Copropotfiiiahereditaria (CPH) Autosómicadominante
Feicoquebcau ca (PPE) Autosómicarecesiva’

>!«enlosdefectosenzimitico! eipeciüce!. Otns cUsi&cuionesbasadasenelfocotisularprincipa]dehJ|
(hepiticisirenteaeritropoyédcas) osegúnel tipode ni muniamenteexcluyente!.
titeresponsabledeUporfiriacutáneatardabmiliar(Upo2).
peoetranciavariable,peroenlaactualidadsereconocecomoautosámicarecesivaaniv^molecular^conmutacionesberedits
IOSalelesFECH. U maToríadelospacientespiesenlan< .nulatransounamulaclin hjpois6riica, IVS3-I3T> C, quees íiecuenteenlapoblación, peroqueporsi nú
LAS TRES PORFIRIAS MÁS FRECUENTES EN LOS SERES HUMANOS Y LAS CARACTERISTICAS PRINCIPALES
1 DE ESTOSTRASTORNOS QUE SON COMPLETAMENTE DIFERENTES UNOS DE OTROS
SÍNTOMAS DE PRESENTACIÓN;TRATAMIENTO FACTORES EXACERBANTES

eaguda Neuroviscerales (agudos); hemo,glucosa Fármacos (sobre todoinductores del P-450),
progeslerona, restriccióndietébca
Porfiriacutáneatarda Lesiones cutáneasampoUosas (crónicas); flebotomía, Hierro, alcohol, estrógenos, virus de lahepatitis C, Poiürinas enplasma (u orina)
hidroácloroquina a dosis bajas hidrocarburoshalogenados
Protoporfiriaeritropoyética Protoporfirina total en eritrocitos
y la leucocitosis suelen serminimas o nulas. Puede haber disuria y disfundón vesical. Incluso laneuropatía avanzadaobservadaconima crisis prolongad
Us criíif recurrentes suelen ser similares en cada paciente. reversible. Es frecuente que ocurran crisis recurrentes y que se cr
La neuropatía periférica en la PIA es íundamentalmente motora y secundaria a como el dolor o la depresión.
degeneración aliona]- No se desarrolla en todos los pacientes con crisis agudas, in Las anomalías hepáticas crónicassonfrecuentes en IaPL4. El ries^
cluso aunque los síntomas abdominales sean graves. Es infrecuente que se desarrollen patocelular (sin reladón conlahepatítis B o C) también estáaumentado. La PIApuede
neuropatías n\otoras sin síntomas abdominales. Lo más habitual es que la debibdad predisponer a hipertensión crónica y asociarse a un deterioro de la fimdón renal
comience enlos músculos proximales (a menudo con la necesidadde una eitploración La PIA homocigota es sumamente rara. Se manifiesta fundamentalmente en los
detallada para detectarla) y más a menudo en los brazos que enlas piernas. Puede set primeros años de la infancia con retrasos del desarrollo y disfunción neurológica,
asimétrica y focal. Los reflejos tendinosos pueden estar poco afectados o mostrarse pero sin aisis agudas.
hiperactivos en las fases iniciales, pero suelen estar disminuidos o ausentes ea las
fases avanzadas de la neuropatía. Los pares craneales y los nervios sensitivos pueden
ser afectados. La progresión hada parálisis respiratoria ybulbar y a la muerte es poco Ciertos fármacos, hormonas esteroideas y alteraciones nutricionales se ven implicados
probable si se detecta precozmente la enfermedad, si se retiran los fármacos nodvos con frecuencia como causade lascrisis. Algunos rasgos, como el comienzo después de
y se instaura el tratamiento apropiado. En ocasiones se producen casos de muerte la pubertadyla expresión dínlca mis frecuente en las mujeres, sugierenla Importanda
súbita, secundaria presimiiblemente a arritmias cardíacas. de las hormonas endógenas. Las crisis dclicas recurrentes resultan problemáticas en
El sistema nervioso central puede verse afectado. La ansiedad, el insomnio, la algunas mujeres y aparecen cuando las concentraciones de progesterona son altas.
depresión, las alucinaciones y las paranoias, que pueden ser especialmente intensas La progesterona y sus metabolitos son inductores potentes de la ALASI hepática,
durante las crisis agudas, pueden sugerir un trastorno mental primario o histeria. mientras que los estrógenos no lo son. Pueden observarse exacerbaciones tras la
Pueden aparecer convulsiones, como una manifestación neurológica aguda de administración de compuestos de esteroldes con progestina. Aunque el embarazo
la FIA, secundarias a hiponatremia o a causas sin relación aparente con la porfiria. suele tolerarse bien (a pesar de las concentradones de progesterona altas), las crisis
Lahiponatremia puede deberse a la aféctad¿ secredón inade- pueden aimientaren frecuencia y la hiperemesis gravídica, la disminudón deb ingesta
cuada de hormona antidjurética, vómitos, diarreay ingesta inadecuada, o bien calórica y algunos fármacos (p. ej., la metoclopramida) pueden contribuir a ello.
a una pérdida de sodio renal excesiva. Los flrmacos siguensiendo causas importantes de crisis de PIA. Los barbitúricos y
Una crisis puede resolverse rápidamente al cabo de vatios dias. Las crisis durante lassulfámidasson los más notorios, mientras quelasbenzodiacepinas, que han reempla
la fase luteínica del dclo menstrual suelen resolverse al comenzar la menstruadón. zadoengran medida a los baititúricos en la piáctica clínica, resultanmenos peligrosas.
Eniau
£n la (abla217-3 se enumeran los Smiacos más importantes con efectos nocivos cono estudiado ala mayoría de las familias con porfirias agudas, pero en Estados Unidos
Cidoioo con gaiantias pva ser administrados en las porürias agudas, aunque no resulta
cidos siguenexistiendo muchos casos sin un antecedente familiar conocido. El diagnóstico
illo encuadrar a muchos de ellos. Puede buscarse asesoramíentoen laspáginasweb de potñria ag;uda se establece inicialmente demostrando un incremento notable en
interactivas mantenidas porla IniciativaEuropeaparala Poiíria (wwiv.porpl^na-europe. la concentración urinaria de PBG. La excreción urinaria de PBG superior a 6mg/
com) o por la Fundación Americana dehPoeñríi (urww.porphyría/oundation.ccirn). día prácticamente asegura el diagnóstico de PIA, de porfiria variegata (PV) o de
Algunos fármacos y otros Actores relacionados con la porfiria cutinea tardararamente coproporfiria hereditaria (CPH). La excreción suele situarse normalmente entre
se hanvisto implicados en las porñrias agudas (v. más adelante). S0y200mg/dlaparaelPBG (límites dereférencia de0a4mg/dla)yde 20 a lOOmg/dla
Las crisis pueden estar provocadas por una disminución de la ingesta calórica para el ALA (límites de referencia entre Oy 7 mg/dla) durante las crisis de PIA, pero
(instaurada babitualmente para intentar adelgazar), por infecciones y por cirugías ios incrementos sonmenores en la CPH y en la PV, y dichos v;
mayores. El humo de los cigarrillos contiene sustancias químicas que pueden inducir generalmente con la mejoría clínica. Las concentraciones de PBG se normahzan
la síntesis hepática de hemo y pueden predisponer a las crisis. Estas casi siempre se lalatenc
deben a dos o más tactores que actúan de forma aditiva. Probablemente por esta clínica prolongada. La concentración urinaria de ALAy de PBG desciende a valores
razón, 1) los fórmacos pueden inducir crisis en los adultos y rara vez en los nií5os, normales mis rápidamente en la CPH y en la PV que en la PIA. Las porfirinas fecales
2) los anüepilépticos no desencadenan crisis en todos los individuos con déficit de suelen ser normales o estar mínimamente elevadas, lo cual distingue a la PIA de la
desaminasa del PBG, y 3) los anestésicos barbitúricos exacerban la porfiria con más CPH y de laPV. Las concentraciones urinarias de uroporfirina y coproporfirinasuelen
tecuencia si los síntomas están presentes antes de la ei;posición al anestésico. estar considerablemente aumentadas y la protoporfirina eritrocitaria puede estar
Ugeramente aumentada en la PIA, pero estos hallazgos son inespecificos.
Las concentraciones de PBG a menudo se encuentran variablemente elevadas
Para llegar al diagnóstico de la PIA y de otras porñrias agudas es preciso un índice entre las crisis de PIA. El diagnóstico de las crisis recurrentes se basa en los hallazgos
de sospecha alto, ya que son enfermedades raras, sus síntomas son inespecíficos clínicos más que en una concentración concreta de PBG y en la exclusión de otras
y los signos físicos son minimos. En algunos paises europeos se ha identificado y causas potenciales de los síntomas de presentación.
Las pruebas de laboratorio para las porfirias agudas pierden sensibiUdad con el
paso del tiempo una vezque han cedido los síntomas. Sin embai^, en muchos casos
pueden reconocerse y diferenciarse con pruebas más extensas como la determinación
FÁRMACOS SEGUROS E INSEGUROS urinaria deALAy PBG, de porfirinas en orina, en plasmay en las heces, y de desatni-
EN LA PORFIRIA INTERMITENTE AGUDA, nasa de PBG eritrocitaria. El intento para provocar incrementos de ALAy PBG con
LA COPROPORFIRIA HEREDITARIA ñnes diagnósticos mediante una sobrecarga de ghcina o mediante la administración
Y LA PORFIRIA VARIEGATA de fenobarbital puede resultar peLgroso y no es definitivo.
INSEGUROS SEGUROS La disminución dela desaminasa del PBG (la cual se mide más convenientemente
Ácidovaíproico* en los eritrocitos) confirma el diagnóstico de PIA. Sin embargo, la actividad de la
desaminasa del PBG eritroide es normal en algunos pacientes con PIA porque
Alcohol I) como ya se ha señalado, algunas mutaciones de la desaminasadel PBG solamente
Barbitúricos' reducen la enzima no eritroide, 2) la desaminasa del PBG eritroide tiene im margen
de los canalesdel calcio normal amplio (de hasta ties veces) que se solapa con los valores de la PIA, y 3) la
enzima eritroide está aumentada por enfermedades simultáneas inaparentes que
estimulan la eritropoyesis. Además, esta determinación no resulta de utilidad en
los pacientes con procesos agudos porque no distingue entre las etapas activas y
latentes dela PIA, y es normal en otras porñrías agudas. El estudio resulta ácüpara el
análisis de los pedigríes depacientes con una PIAconocida si se establece que el caso
inicial tiene un valor bajo. Sin embargo, como los estudios de ADN son más fiables,
Danazol’ en la actualidad se recomienda determinar la mutación específica de la desaminasa
Diclofenacoy pe osfármacos Atropina del PBG, para posteriormente poder estudiar de manera fiable a los familiares pata
descartar una PIA latente. El diagnóstico intrauterino es factible, pero ratas veces
Ergotaminicos está indicado en vista del panorama favorable para la mayoría de los individuos con
déficit de desaminasa de PBG.
Etciorovinoí" Bromuros
Fenitolna’ Insulina
Glutetimida-
Las crisis agudas suelen precisar Ingreso hospitalario para tratar el dolor
intenso, las náuseas, los vómitos y para administrar glucosa y hemina por vía
intravenosa. Los pacientes deben mantenerse en observación para vigilar la
ipariclón de complicaciones neurológicas, deterioro respirarorlo, desequill-
Bbutamato')
Metiprilén
posible. El tratamiento sintomático consiste en analgésicos opiáceos, que nor
Metodopramida' Glucocorticoides malmente son necesarios para el dolor Intenso, y dosis pequeñasa moderadas
Pirazinamida* Penicilinay derivados de una fenotlazina para las náuseas, los vómitos, la ansiedad y la inquietud.
Las benzodiaceplnas de acción corta a dosis bajas pueden ser seguras para el
Piiazolonas (aminopirina, antipirina) Fenobazinas insomnio en caso de que se necesiteun tranquilizante menor. Pata la distensión
Analgésicosopiáceos vesical podría ser preciso practicar unsondaje de la vejiga.Tras la recuperación,
raras veces está indicado mantener el tratamiento con una fenotlazina.
i sintéticas-
El tratamiento con hemina y una sobrecarga de hidratos de carbono son
ftanitidina" terapiasespeclflcas,ya que reprimen a la ALAS1 hepática y la hiperproduccíón
de ALA y PBG. La hemina es más eficaz y deberla instaurarse pronto, pero
solamente después de haber confirmado el diagnóstico inicial deporfiriaaguda
por un aumento marcado del PBG en orina (se reservan unas pequeñas mues
tras de orina, plasma y heces para la diferenciación posterior de PIA, CPH y PV).
adveisoenel etiqueiadots' El diagnóstico es más difícil una vez instaurada la hemina, la cual es de esperar
que disminuya transitoriamente el ALA y el PBC, a menudoa valores normales.
Las crisis recurrentes en los pacientes con concentraciones persistentemente
elevadas de PBG se diagnostican principalmente por la clínica, y puede obte
nerse una muestra pequeña de orina para medir el PBG y se puede iniciar el
•líporSeîia tratamiento con hemina antes de disponer de los resultados-
El régimen estándar para el tratamientocon hemina es de 3 a 4 mg de hemina/
uelosestrógenosleanpotsi solosnocivosen
ea laeiperienclaconcombicaciones
decstnSgcnosypcogeslinaypo
forma precoz. La ef cacia disminuye y la recuperación es menos rápida cuando
el tratamientosedemoray la afectación neuronal es más avanzada. Es ineficaz inmunoqulmicas). Se haaisbdo un inhibidorde la UROD, el uroporfbmeteno (deriva- \
para ios síntomas crónicos de PIA. La hemina está disponible en Estados Unidos do del uroporfirinógenopor oxidación de uno desus cuatro puentes de metano o posi
en un preparado de hematina liofilizada (hidroxihemo). El producto es inestable blemente del hidroximetilbilano); se aee que el hierro, junto con una o más enzimas
citocromo P-450 y el estrés oxidativo partidpan en su formadón. La génesis de PCT
requiere cantidades normales o mayores de hierro hepáticas, si bien elhierro no Inhibe
provocando un efecto anticoagulante transitorio y con frecuencia una flebitis en directamente a la UROD. Se conocen numerosos tactores de susceptibilidadgenéticos,
el lugar de la infusión.La reconstitución con albúmina humana favorece la estabi
virales y químicos, y al menos varios de ellos se combinan en algunos pacientes.
lidad de la hematina y evita estos efectos adversos. El hemo arginato (disponible
sn Europa yen Sjdáfrica) es más estable y con menos efectos adversos. La mayoria de los padentes con una PCT manifiesta (~80%) carece demutaciones
La sobrecarga de hidratos de carbono puedeser suficiente en las crisis leves parala ÜRODyse consideran como esporádicos (tipo 1). Los que presentan mutacio
[p. ej., dolor que no precisa opiáceos y son paresias, convulsiones o hipona- nes para la UROD se encuadran dentro del tipo familiar (tipo 2), pero generalmente
tremia) y se puede administrar por via oral en forma de sacarosa, polímeros de tienen una presentación esporádica (sin antecedentes ^miliares de PCT), ya que la
glucosa y alimentos ricos en hidratos de carbono. La administración intrave penetrancia ^miliar de la PCT es baja. Los portadores heterocigotos de mutaciones
nosa de glucosa (al menos 300g al día) suele estar indicada cuando la vía oral parala L/RODson más susceptibles,ya que sus concentraciones de UROD determina
setolera mal ocuandoexiste una contraindicación por lleoodistensión, aunque das genéticamente son la mitadde lo normal desde el momento de nacer. Los casos de
cantidades mayores pueden ser más eficaces- Sin embargo, esta vía puede tipo 2 pueden distinguirseporb detección de una actividadseminormal de la UROD
suponer la administración de un gran volumen de líquido y un mayor riesgo
en los eritrodtos, pero los estudios de ADN son más fiables. Los agrupamientos de
de hiponatremia. Una vía venosa central facilita un soporte nutricionai más
completo y evita que se administren volúmenes de líquidos excesivos. El efecto individuos emparentados con rasgos del tipo 1, incluyendo la ausencia de mutaciones
de la glucosa puede estar mediado en parte por la elevación de la insulina, lo de la UROD, se han encuadrado en el denominado tipo 3, pero se desconoce la base
que reduce la expresión del PGC-la en el hígado. genética. Los üpos 1 a3 son similares desde elpunto de vista clínico, aunque la edadde
to de las convulsiones resulta problemático, ya que la mayoría comienzo de la enfermedadpuede, por término medio, ser más precoz en el tipo 2.
Los hidrocarburos poliaromátlcos halogenados raramente se asodan conla PCT en
los seres humanos. Merece la pena señalarla aparidón de tmbrote extenso de porfiria
en la zona oriental de Turquía, entre los años 19SS y 1958, después de haber utilizado
semillas de trigo contaminadas con el fiugiddaheiiadorobenceno durante unperiodo
3s que el aumento de secreción de catecolaminas puede ser de hambruna. La 2,3,7,8-letradorodibenceno-f>-dioxina (TCDD; dioxina) se ha
in mecanismo compensador importante. Se ha mencionado el efecto benefi
cioso de la cimetidina, si bien no existen estudios controlados, por lo que no se relacionado con brotes a menor escala. Dichas exposiciones rara vez se manifiestan
°n lugar déla hemina.Se han probadootras muchas terapias en en los casos esporádicos de PCT
d, pero la eficacia de sus resultados no ha sido consistente. La mayoria de los siguientes faaores de susceptibilidadse identifican clínicamente
con facilidad en los pacientes con PCT. Algunos se encuentran en casi todos los
pacientes, aunque ninguno resulta esencial.
profilaxis, pero sin neuropatía motora avanzada. Esta experiencia, aunque • El abuso del alcohol ha sido considerado desde hace mucho tiempo como uno
limitada hasta la fecha, indica demodofirmeque el hígado resulta fundamental délos contribuyentes más importantes y puede incrementar el hierro hepático al
para las manifestaciones neurológicas de esta enfermedad. iiüiibir la hepddina, inducir enzimas del citocromo P-4S0 y causar estrés oxidatlvo
en los hepatocitos.
• El tabaquismo (cap. 31) se considera un contribuyente potencial desde tiempos
Algunas medidas especificas son útiles paia prevenir la expresión clínica de la PIA. más recientes. Los constituyentes delhumo del tabaco pueden Indudralas enzimas
del citocromo P-4S0 que podrían estar implicadas en la génesis del inhibidor de la
Debe realizarse un cribado de los fomiliaies, preferiblemente mediante métodos de
UROD (en espedalel CYPIA2).
ADN paia detectar los casos latentes. Deben evitaise los fármacos potendalmente
• El tratamiento con estrógenos guarda una relación estrecha con la PCT en las
nocivos. Deben evitarse lis «dietas intensivas» para adelgazar e inclusolos periodos
mujeres y también puede dar lugarala producdón de espedes de oxígeno reactivas
breves de ayuno (p. ej., durante el periodo postoperatorio o en enfermedades intercu-
en los hepatocitos.
rrenles); los regímenes dietéticos para la obesidad deberían lograr una pérdida de
• La hepatitis C, que inhibe la hepddina y causaestrés oxidativohepáticoy esteatosís
peso gradual durante los periodos de remisiónclínica dela porfiria. Los análogos deU
es muy prevalente éntrelos pacientes con PCT en la mayoría de las regiones geo
hormona liberadora dela gonadotropina pueden prevenirlas crisis dclicas frecuentes
gráficas (p. ej., puede superar el 70% en Estados Unidos y el sur de Europa).
en las mujeresj la ooforectomla no es una alternativa aceptable para prevenirlas crisis
• La infección por el virus de la inmunodeficiencia hnmana tiene menos relación,
cíclicas. Las incisiones únicas de Kemina una o dos veces por semana previenen a
veces las crisis que recidivancon frecuencia. También es conveniente adoptarmedidas pero probablemente constituya un factor de riesgo adicional para la PCT.
• Las mutatíones eo el gen de la hemocroniatosis (HFE) (cap. 219) favorecen
preventivas contra los intentos de suicidio, ya que esta posibilidad supone un riesgo
el aumento de la absorción de hierro al inhibir la hepddina. Cerca del 10% de los
en b PIA, sobre todo en ios pacientes con síntomas aónicos y depresión.
padentes con PCT con ancestros del norte de Europa son homodgotos para la
mutadón C282Y y un número correspondiente son heterocigotos compuestos
El panorama de los pacientes con PIA suele ser muy bueno si se tratan rápidamente para la mutación C282Y/H63D.
las crisis agudas, si se eliminan los foctores predisponentes y se adoptan precauciones • Las mutaciones UROD, que identifican a los padentes con enfermedaddel üpo 2,
para evitar crisis futuras. Las crisis recurrentes aparecen en algunospadentesypueden se detectan con más fiabilidadmediante estudios de ADNj la mayoría presentará
ser invalidantes, pero no acontecen durante toda la vida dei adulto. El dolor crónico, una actividadde UROD eritrodtaria seminormal.
la depresión y otros síntomas pueden aumentar el riesgo de suicidio, pero puede Existen otros fectores indudablemente importantes. Se ha descrito una concentración
mejoraraUrgo plaio. menor deantioxldantes tales como la vitamina C ylos carotenos.Variasseries decasos
La mayoria de los pacientes con déficit de desaminasa de PBG nunca desarrolla sln- observaron que un polimorfismo CYP1A2 que favorece la inducción de esta enzima
deprecursores deporfirinaurinariaes nonnal. era más frecuente en la PCT que en los controles. Los fórmacos se relacionan en
Dichos >nPIAlatentepueden: ocasiones con la PCT y pueden desempeñar un papel aditivo. Entre los que están
!| ua otros fectoces que exacerbanlaPIAque aquellos conslntomas porfiricos previos, pero etiquetados por las autoridades estadounidenses están varios antiinflamatorios
i deben seguir las mismas precaudones que aquellos que hanpresenudo síntomas. no esteroideos, sulfonllureas y busulKn. Se han descrito asociaciones con el lupus
eritematoso diseminado, trastornos dela médula ósea y nefi:opatlas temiinales. Como
I P o rfiria c u tá n e a ta r d a la eliminación de las porfirinas mediante diálisis es defidente, las concentradones
de porfirinas a menudo son mucho más elevadas en los padentes con nefropatías
■ i] « í ; ímhTTÍ avanzadas y las lesiones cutáneas son más graves.
g La porfiria cutánea tarda (PCT), que es la variante de porfiria más frecuente y más La PCT es una enfermedad crónica en la que se acumulan cantidades masivas de
“ Relímente tratable, es un trastorno reladonado con el hierro que se debe al défidt de porfirinas en el hígado, probablemente durante varios meses antes de que el exceso
I la descarboidlasa del uroporfirinógeno (UROD, por sus sigbs en inglés) en el hígado. de porfirinas se observe en el pbsma y la orina. La ALASl hepática puede estar
I Se manifiesta con lesiones cutáneas ampollosas en zonas de piel expuestas al sol. Ugeramente aumentada debido a que el exceso de porfirinas generado en b PCT es
pequeño con respecto al ritmo deformación del grupo hemo hepático. Esto contrasta
j
¡ILa PCT es fundamentalmente un trastorno adquirido en el que la actividad de la
con bs porfirias agudas, en la que se excretan cantidades mucho mayores deproductos
intermedios en forma de precursores de la porfirina, sobre todo durante las crisis, y
© UROD hepática se encuentra redudda hasta menos del 20% delo normal (La UROD b inducdón de ALAsintasa es importante.
CAPÍTULO 217 Porfirias
El patrón delas porfirinas que se aciuniJan en la PCT es complejo y caiacterisüco. los eritrocitos, el plasma, la bilis y las heces. Las porfirinas urinarias
I La descarboxiladón de uiopoiliiinógeno se produce en cuatro pasoi secuenciales.
Por dicho motivo, cuando la UROD está notablemente disminuida se acumubn la ALAS2 causantes de ganancia funcional.
tadas. Kacamente, el fenotipo PFE se debe a mutaciones de
uroporfirina ypoi&inas heptacarboxilo, hexacarboxilo y pentacarboxilo (isómeros

de tipo I y III derivados de los porfirinógenos correspondientes). Además, elporfi-
ili2arse por la oxidasa de coproporñrinógeno Esta ¡adivei .s alterad •s.En
a una serie de porfitinágenos tetracarbcucilos denc más del 90% de las familias afectadas, la PPE se debe en parte a 1 de las aproximada
Las isocoproporfirinas correspondientes se exaetan 1 mente 110 mutaciones graves descritas en el gen de b fcrroquelatasa (FECH). Sin
y las heces y son diagnósticas del déficit de UROD. embargo, en los pacientes con PPE las actividades de FECH son tan bajas como de
hasta el 15-25% de lo normal, debido a b herencia de una mutación FECH grave de
un progenitor y una mutaciónFECHhipomórfica común del otro. Esta última se trata
Lafotosensibilidadcutáneaes la característicaclínicapiindpaLVanapareciendovesícu- de unaalteración intrónica deun solo nucleótido, IVS3-4ST > C, que da lugar ala ex
lasybullasprincipalmente en el dorso de lasmanos, asicomo en la cara, los antebraros, presión de unARNmcon empalmes aberrantes que se degrada porun mecanismo de
las piernas y los pies. La piel expuesu al sol es friable e incluso los traumatismos más descomposición sin sentidoêl cual disminuyela concentración deequilibrio dinámico
pequeños puedenpreceder a lafiimiación de bullas o desencadenarla descamación de de ARNm de la FECH. La mutación IVS3-48T > C no desencadena la enfermedad
la piel. Laaparicióndeplacasblanquecinas depequeñotamaño (milia) puedepreceder por si misma, incluso en los casos homocigotos. Como en los pacientes afectados
o seguir a la formación de lasvesículas. La piel afectadatiende a cicatrizar con lentitud. ambos alelos FECH se encuentran alterados, la herencia de la enfermedadse describe
En ocasiones aparecen hipertricosis e hiperpigmentación, incluso en ausencia de como recesiva a nivel molecular. En una pocas familias se encuentran dos mutaciones
vesículas. El engrosamiento, lascicatrices y la calcificación de lapiel afeaada (seudoes- graves de U f ECH (y no la mutación IVS3-48T > C), y al menos un alelo produce
clerodeimia) pueden ser muy llamativos. No se aprecian efectos neurológicos. cierta cantidadde proteina enzimáüca. Los casos de PPE de comienzo tardío pueden
Las anomalías en las pruebas funcionales hepáticas, especialmente las transami- asociarse a un trastorno mieloproliferativo y a la expansión de un clon de células eri-
nasas, son frecuentes en la PCT y pueden aparecer aun en ausencia de una hepati
tis C. La hístopatologla hepática es inespecifica, aparte del hallazgo de fluorescencia laque
secundaria a las porfirinas, las cuales aparecen como inclusiones en cortes de tejido. la actividad de la FECH es normal y no existen mutaciones del gen FECH, sugiere
La concentración hepática de hierro está aumentada. El riesgo de cirrosis y de carci una herencia ligada al cromosoma X. Como el gen ALAS2, que codifica la forma
noma hepatocelular aumenta con la duración de la enfermedad. Rara vez, los propios específicamente eritroide de la ALAS, habla sido localizado en el cromosoma X, esta
tumores hepáticos contienen y producen presumiblemente un exceso de porfirinas. observación condujo al descubrimiento en estas fiamilias de deleciones del extremo
Algunos de estos casos se parecen a la PCT. C-terminal de este gen responsables de ganancias funcionales. La PPE ligada al
cromosoma X también se denominaprotoporfiria UgaJa al cromosoma X.
La protoporfirina eritrocitarb se encuentra aumentada en muchos trastornos de
Las lesiones cutáneas en la PCT, la PV y la CPH son indistinguibles desde el punto de los eritrocitos, como en los casos de déficit de hierro, la anemia de las enfermedades
crónicas y el saturnismo, y en su mayor parte se encuentra en forma de complejo
unida a zinc. La actividad de la FECH justifica b formación de protoporfirina unida
luheptacaiboxüo enlaorinaesdiagnósticadePCT ye! aiunento deisocoproporñrina en a zinc y de hemo. En la PPE, b gran cantidad de protoporfirina en los eritrocitos se
las heces confirmaaúnmás eldiagnóstico. EnlaPCTpuedeestarligeramente aumentada encuentra en fi5rmahbre,ysoloelO-IS%forma complejos con el zinc. EnbPPE ligada
la concentración de ALA, mientras que la de PBG es normal. La concentración total al cromosoma X, en la que b FECH es normal, existe aumento de b protoporfirina
de porfirinas fecales suele estar menos aumentada en la PCT que en la CPH y en la libre, pero b protoporfirina unida a zinc puede representar el 15-50% del tota!.
PV. Las porfirbias plasmáücas casi siempre son elevadas en los pacientes con porfirias Laprotoporfirina libre difunde más fácihnente al pbstna que la protoporfirina unida
causantes de lesionescutáneas ampoUosasj el espectrodefluorescencia delplasmapuede a zinc, especialmente tras la exposición a la luz.
diferenciar a la PVy laprotoporfiria eritropoyética de la PCT (v. más adelante). En la PPE, la protoporfirina se encuentra muy aumentada en la médula ósea, los
eritrocitos y b bilis y menos en el pbsma y bs heces. Los retioilocitos de b médula
ósea, que sintetizan activamente hemo y hemoglobina, constituyen la fuente principal
lü B B P L del exceso de protoporfirina que accede al pbsma en los pacientes con PPE. Los
eritrocitos circulantes y quizás el hígado contribuyen en cantidades menores. La
2 es seminormal). Un ciclo de flebotomras constituye el tratamiento de elección. protoporfirina es elevada en el pbsma, sufre captación hepática, excreción biliar, y
También se les aconseja a los pacientes que eviten el alcohol, los tratamientos con quizás circulación enterohepática. La protoporfirina en concentraciones elevadas es
estrógenos, lo5suplementos de hierro u otrosfactores contribuyentes. Como las colestática y puede causar hepatopatías que progresan con rapidez.
reservasde hierroen la PCTraravez están notablementeaumentadas, suele bastar
con la extracción de S a 8 unidades de sangre en intervalos de 2 semanas. En una MANIFESTACIONES CLINICAS
minoría de pacientes con concentraciones de ferritina muy elevadas se requieren La fotosensibilidadafectademaneraimportante el estilode vidayla calidad deb misma;
comienzatípicamente enlos primeros años de la in^ciay difiere de b de otrasporfirias
puede constituir un tratamiento eficaz, pero es mucho menos eficiente. cutáneas. La quemazón, el prurito el eritemayla tumefacciónpueden aparecer en cues
Cuandolas flebotomías repetidas están contraindicadas suele ser eficaz la ins tión deminutos después deexponersealsol El edema difusodebs áreasexpuestas al sol
tauración de unciclo de hidroxicloroquinaadosis bajas (100 mg) o de cloroquina puedeparecerseal angioedema(cap. 260). Los cambioscrónicos caracteristicos consisten
(125 mg) dos veces porsemana durantevarios n^ses. El n>ecanismode sus efectos enliquenificadóndelapiel, seudoveslcubs coriáceas, surcosbbialesycambios ungueaks.
en la PCT, en el que participa la liberación de porfirinas de los hepatocitos, no se Las cicatrices raramente son graveso deformantes- Las vesículas, los cambios pigmenta
ha establecido. Si se administran dosis habituales deestos fármacos a pacientes rios,b fiiabíhdadyelhiisutismo son inusuales. No se apreciafluorescenciadélos dientes
con PCTseaprecian elevaciones notables en lafotosensibilidadyen lasconcentra (salvoenlos casoscon insuficienciahepáticagrave) ni manifestaciones neuropáticas.No
ciones de porfirina plasmáticasyurinariasque pueden acompañarse de náuseas, se üene constancia de que los firmacos que exacerbanbs porfirias agravenel cuadrode
malestargeneral, fiebre y lesiones hepatocelulares. Aunque estas consecuencias la PPE, peropor lo general se evitan como medida de precaución.
adversas suelen ser transitorias y se siguen de una remisión completa, lo más
prudente sería evitarlas instaurandoun régimen con dosis bajas. Puede que esto La anemia microcítica leve es frecuente, y la eritropoyesis y b absorción dehierro
no sea eficaz en los pacientes con una sobrecarga marcada de hierro. pueden encontrarse reducidas. Estos efectos pueden estarmediados por el exceso de
El tratamiento resulta más difícil cuando la PCTaparece asociada a una ne- 3. La hemólisis esinfrecuente o leveen los
fropatía avanzada. Sin embargo, el tratamiento con eritropoyetina recombinante casos no complicados. La presencia de cálculos biUaresque cc
puede precisar una colecistectomía en caso de que sean sintomáticos.
La función hepática suele ser normal en esta enfermedad- Sin embargo, menos del
5%de los pacientes con PPE desarrollan¡inahepatopatía prataporfirica, que se debe a los
efectos colestáticos de b protoporfirinaypuede progresar rápidamente hasta b muerte
P ro to p o r f ir ia e r itr o p o y é tic a por una insuficienciahepática. En algunos pacientes han influido también otia serie de
bctores como bs hepatitis virales, el alcohol, el déficit de hierreêl ayunoy los anticon-
ÉiiaaiL’i[i[iT71 cepthnjs orales. Como lahepatopatla protoporfiricaafectaprogresivamentea bexcredón
La PPE es la tercera porfiria más frecuente en los adultos y la más frecuente en los ni hepatobiliar de protoporfirina, se produce un incremento aún mayor de las porfirinas
ños; y produce fbtosensibihdadcutánea sin aparición de lesiones ampoUosas. La PPE plasmáticas y eritrocitarias, por b que b fbtosensibihdad empeora, y se producen a
suele deberse a un déficit de ferroquebtasa (FECH), con el aumento consiguiente de menudoun cuadroampolloso cutáneo e incluso una neuropatía motora grave.
guarda relación con el grado del déficit enzimático provocado por cada mutación I
El retraso diagnóstico de esta porfiria es más prolongado por término medio que oncreta. El hidroximetilbilano (el sustrato de la enzima deficiente) se acumula y 1
en cualquierade los otros tipos. Una elevación de Uprotoporñrina eritrocitaria, que en 1 convierte por una vía no enzimática a uroporñrinógeno 1, que es metabolizado
su mayor parte está libre (sin formar complejos con el linc), es diagnóstica de PPE. í coproporfirinógeno 1. Estos porfirinógenos y las porfirinas conespondientes se
En la forma ligada al cromosoma X de esta enfermedadse observa un aumento tanto ...................... ........................... 'sbina
¡nlos
casos mis graves siempre existe cierta actividadresidual de la UROS y en realidad la
total es el métodopreferidopata el cribado ínidal, seguido, en caso deser elevada, dek producción de bemo está aumentada en respuesta a la hemóUsis. La esplenomegalia
determinaciónfraccionada dela protoporfinna hbreyde la unida a zinc. Lasporfirinas puede contribuir a la anemiay ocasionarleucopenia y trombocitopenia. Elhlgado no
plasmáticas son mássensibles a la luzy a menudo se encuentran menos elevadasque en se encuentra afectado y los fírmacos y otros Actores nocivos en lasporfirias hepáticas
otras porfirias cutáneas, especialmente enlos casos de enfermedad leve. Las porfirinas no afectan a esta enfermedad eritropoyética.
urinariasylos precursores de la porfirina son nonnales. Las complicaciones hepáticas
de la PPE suelen ir precedidas de anomalías de las pruebas funcionales hepáticas y
de una elevación en las concentraciones de protopoifirina eritrociuria y plasmática. En la mayoría de los casos se aprecia una orina rojiza y una fotosensibiüdad cutánea
Algunos pacientes con fotosensibilidaddesde la in ic ia no filiadason diagnosticados grave en los primeros años de la lactancia. En unos pocos casos sumamente graves,
de PPE con la aparición de la hepatopatía en la vida adulta. la PEC se ha manifestado en forma de hidropesía no inmunitaria y se adminis
traron transfusiones intrauterinas. En el momento del nacimiento puede detectarse
hiperbilirrubinemia neonata], pero la fototerapia puede causar un cuadro ampoUoso
gravey cicatrices marcadas, porlo que deberla evitarse. Los casos de comienzo tardio
ativos y a la expansión de un clon
El ^-caroteno fue desarrollado originaimenti rpara el tratamiento de la PPE de células pi as de una mutación de la UROS.
y se observaron efectos beneficiosos en una ierie amplia de pacientes. Su Las lesiones sobre la piel expuesta al sol se parecen a las de la porfiria cutánea tarda,
mecanismo de acción puede estar relacionado con la eliminación de oxígeno pero suelen ser más graves. Es probable que se rompan y se infecten las bullas y las
libre o de radicales libres. Es de prever , roduzca carotenemia con una vesículas, lo que contribuye a la pérdida de dedos y de rasgos faciales y a la aparición
decoloración leve déla piel relacionada con la dosis. Los suplementos de hierro
están justificados en los pacientes con concentraciones reducidas de ferritina de cicatrices corneales. Otras características son la aparición de áreas de hipo o
sérica. Se recomienda administrar vitamina Dy suplementos de calcio, proceder hiperpigmentación y de hipercricosis. Las porfirinas se depositan en los dientes (lo
3 la vacunación frente a la hepatitis A y B, y evitar el alcohol y otras hepatotoxi- que da lugar a un color marrón rojizo denominado erttrodontia) y en el hueso. La
nas. La restricción calórica y los preparados farmacológicos u hormonales que desminerahzación ósea puede ser sustancial y deberse enparte a hiperplasiamedular y
deterioren la función excretora hepática deben ser evitados. posiblemente al déficit devitamina D. Casisiempre existe hemólisis y esplenomegalia,
La hepatopatía protoporflrica puede mejorar, al menos parcialmente, cuando pero no haymanifestaciones neurológicas. La esperanza de vidasuele estar acortada
setrata mediante transfusiones para corregir la anemia, la hemina, la colestirami- por infecciones o por complicaciones hematológicas.
na, el ácido ursodesoxicólicoy la vitamina E. En ocasiones es preciso practicar un
trasplante hepático. Existen filtros para las luces de losquirófanos pata evitar las
quemaduras graves cutáneas y peritoneales. El trasplante de células plurípoten
ciales hematopoyéticas (cap 181)corrigela producción excesiva de protoporfiri- Las concentraciones de porfirina y la excreción suelen ser generalmente mayores
na y cada vez se valora más para evitar el daño del hígado trasplantado.________ en la PEC que en otros tipos de porfirias. Las porfirinas son fundamentalmente
uroporfirina I y coproporfirina I en la orina y principalmente coproporfirina I en las
heces. Las concentraciones de ALA y de PBG son normales. En la mayoría de los
casos predomina la uroporfirina I en los eritrocitos. En algunos casos de enfermedad
• O T R A S P O R F IR IA S M E N O S F R E C U E N T E S más leve se ha descrito una predominancia de protoporfirina en los eritrocitos. Las
P o rfiria co n d é fic it d e A L A d e s h íd r a ta s a características cutáneas de la PEC se distinguen fácilmente de la protoporfiria erí-
En este trastorno autosómico recesivo infrecuente está disminuida notablemente la tropoyética, pero puede simular una porfiria hepatoeritropoyética (v. más adelante)
concentración deALA deshídratasa (habitualmente I a 2% de lo normal). Sólo sehan y casos homocigotos de PV y CPH. Estos procesos pueden distinguirse por los pa
documentado seis casos (todos envarones) con un total de 11 alelos mutantes, pero trones de las porfirinas y porlos precursores de la porfirina, pero se deben confirmar
es probable que existan casos que con frecuencia no sean diagnosticados. Tres casos mediante estudios moleculares.
se observaron en adolescentes con síntomas parecidos a los de la PIA. Un caso cursó
con deterioro neurológico grave de comienzo en la inñncia. Un caso de comienzo
en la vida adulta se asoció con un trastorno mieloproliferativo. Está aumentada la
concentración de ALA y de coproporfirina III en la orina, asi como el complejo de m W T L
protoporfinna y zinc erltrocitario. Tanto en este caso como en otros trastornos en La protección de la piel de la luz solar y de los traumatismos menores, así
los que se acumula ALA, la coproporfirina III puede originarse a partir del exceso de como el tratamiento expedito de las Infecciones bacterianas secundarias ayudan
a evitar las cicatrices y la mutilación. Tras la esplenectomia puede apreciarse
ALApor el metabolismo en otros tejidos diferentes al tejido de origen. una mejoría. El carbón por vía oral puede ayudar a Incrementar la excreción
El saturnismo (cap. 2l)y la tirosinemia congénita de tipo 1 también se asocian al fecal de porfirinas. Las transfusiones sanguíneas, combinadas a veces con
déficit de ALA deshidratasa y pueden manifestarse con síntomas (dolor abdominal, hidroxiurea, pueden suprimir la eritropoyesls lo suficiente para reducirla hiper-
Ileoy neuropatía motora) que son sorprendentemente parecidos a los de las porfirias producclón de porfirinas. Se recomienda administrar suplementos de calcio y
agudas. El plomo se concentra en las célubs eritroides e inhibe reversiblemente la vitamina D. El tratamiento vigente más eficaz puede ser el trasplante de células
ALA deshidratasa eritrocitaria al desplazar al zinc de la enzima. En el saturnismo, al
igual que en la porfiria con déficit de ALA deshidratasa, U protoporfirina eritroci
taria y la concentración urinaria de coproporfirina están elevadas. En la tirosinemia
congénita de tipo 1, el déficit de fumarilacetoacetasa da lugar a la acumulación de
¿ succinilacetona (ácido 2,3-dioxoheptanoico). Este análogo estructural del ALA es
a un inhibidor potente de laALA deshidratasa. Otros metales pesados o la exposición En las familias afectadas pueden detectarse heterodgotos mediante estudios molecu
e a estireno también pueden inhibir a la ALAdeshidratasa. lares y b PEC puede diagnosticarse dentro del útero. Por tanto, existen alternativas
para prevenir la transmisión genética.
I P o rfiria e r itr o p o y é tic a c o n g é n ita
P o rfiria h e p a to e r itr o p o y é tic a
I ■iTjjlJlH riT:! Esta enfermedad autosómica recesiva infrecuente es clínicamente similar a la PEC,
cacongénita(PEC)es pero es la forma homodgota delaporfiria cutánea tardafamiliar (tipo 2), con patrones
debe al déficit de la ut III cosintasa (UROS, conocida también co de porfirias en la orina y las heces pareados a los de dicha enfermedad. En los eritro-
I unporfirinógenc Ulsintasa). Se han publicado menos de 250 casos. dtos existe además descenso de actividad de la UROD y un aumento considerable de
protoporfirina unida a zinc. En los pacientes con porfiria hepatoeritropoyética (PHE)
al menos una de las mutaciones del gen UROD expresa deru adividad enzimática
I Se han identíRcado numerosas mutaciones del gen UKOS en la PEC. La mayoría porque dos mutaciones nulas serian mortales. El aumento de protoporfirina eritro-
¡I d« los pacientes tienen progenitores no relacionados y han heredado una mutación ación precoz de ui
diferente de cada uno de los progenitores. La gravedad de la enfermedad es variable eritroblastos, el cual, tras la finalizadón de la síntesis de la hemoglobina se metaboliza
PRUEBAS DE LABORATORIO DE PRIMERA LÍNEA PARA EL CRIBADO DE LAS PORFIRIAS Y PRUEBAS DE SEGUNDA
LiNEA PARA LA EVALUACIÓN ADIC IO NAL CUANDO EL RESULTADO INIC IA L ES POSITIVO*
FOTOSENSIBILIDAD CUTANEA
PRUEBA SINTOMAS NEUROVISCERALES AGUDOS Ampollosa
Primera línea ALA, PBGy porfirinas totiles en orina (cuantitativo; orinaaleatoria)' Poiírinaí plasmáticai totales' Protopo
SegundaHnea ALA, PBGy |
Porfirinas fecales totales* ALA, PBGy porfirinas totalesen orina* (cuanBtativo)
PBG desaiainasa eritrocitaria Porfirinas ftcales totales*
PorfirinasplMmátUa»totales-
aoKco^daáeóticade24hora£El ItodeUiporfitinaí urtnaiUsyfecalessoUmcnic r«uJiaiial siel totalesti elevado.
aprotoporfirina.Una explicación similar podría serla responsable del aumento de

protoporfirina eritrocitaria eti otras formas homocigotaí de porfiria.
i m w L
C o p ro p o rfíria h e r e d ita r ia y p o rfiria v a rie g a ta Las crisis agudas, tanto de CPH como de PV, se tratan igual que en la PIA. El
sorprendente descenso de crisis y de casos de muerte por PV en Sudáfrica se
ijaiiU.MwriTda ha atribuldoa la identificación de los casos latentes, a la evitación de fármacos
potendalmente nocivosy a la mejoría del tratamiento durante las crisis agudas.
Estas porfirias hepáticas agudas autosómicas dominantes son clínicamente similares Evitar la luz solary utilizar prendas diseñadas para proteger la piel de la luz solar
a la PIA, aunque son menos frecuentes en la mayoría de los países. A diferencia son útiles para evitar la fotosensibilidad. Las flebotomías y la Wdroxlcloroqul-
de la PIA, estos trastornos pueden provocar fotosensibilidad cutánea con aparición de na son Ineficaces.
ampollas. La porñcia variegata predomina en Sudáfrica, donde se han rastreado la
mayoríade los casos hastaimapareja queemigró desde Holandaafinales de ladécada de
1960, y en la que uno de los miembros era portador de una mutación causante de P o rfiria d u a i
la enfermedad. La porfiria dual hace referencia a los pacientes con porfiriay un déficit de más de una
enzima de la vía biosint¿tica del grupo hemo. Entre los ejemplos están los déficits
tanto deU desaminasa del PBG como de la UROD (con síntomas de PIA, PCT, o de
La coproporfíria hereditaria (CPH) y la porfiria variegiata (PV) se deben aproxima ambas), la UROS y la CPO, y laALAdeshidratasay la CPO. Los déficits enzimáticos
damente aun S0% de déficit de copropor&inógeno o¡ddasa (CPO) y protoporfirinó- duales pueden ser sospechados por los patrones de precursores de porfirinas y de
geno ozidasa (PPO), respecdvamente. Se han descrito numerosas mutaciones en los porfirinas, pero el diagnóstico molecular resulta esencial.
genes paraestas enámas. Una mutación especifica del gen PPO (R59W) es común en
Sudáfrica. Las concentraciones de ALAy PBG son elevadas durante las crisis agudas, • D IA G N Ó ST IC O D E LA B O R A TO R IO D E L A S P O R FIR IA S
aunque el grado y la duración suelen ser menores que en la PIA. Las elevaciones en Las porfirias se delectan fácilmente en los pacientes sintomáücos y se evitan diagnós
el ALA y el PBG se producen cuando se induce la ALA sintasa hepática (ALASl) ticos erróneos fiándose de unaspocas pruebas de primera línea que son específicas y
por iáctores tales como esteroides endógenos, fármacos y alteraciones nutricionales sensibles; que precisan pruebas adicionales cuando los resultados ¡nidales son anor
y porque la actividad de la desartúnasa del PBG casi siempre es tan baja como la males. Con ello se evita la sobreutilización de pruebas que son caras y con frecuencia
actividadde laALASl. incluso en el hígado normal. El coproporfirinógeno lU puede son interpretadas equivocadamente. Las pruebas de elecdón para el cribado, como
acumularse en la PV delpido a una asociación funcional entre la CPO y la PPO defi se señala en la tabla 217-4, sonbs siguientes;
ciente en la mitocondria. Además, el coproporfirinógeno se pierde con más fecilidad 1. La medición de los precursores de la porfirina en la orina (ALA y PBG) y de
desde el hígado que otros porñrinógenos, y su pérdida aumenta aún más cuando se las porfirinas totales en los pacientes con síntomas neuroviscerales recientes o
estímula la síntesis del grupo hemo. En una de las variantes déla CPH denominada concurrentes para el diagnósticoinidal de la PIA, la CPH, la PVy muy raramente
harderoporjiria, una CPO alteradaestructuralmente disminuye la afinidadpor el sus la PAD. Como las elevaciones son tan sorprendentes durante bs crisis de porfiria
trato y da lugar a la acumulación de harderoporfirina (tricarboxil porfirinógeno), asi aguda, la cuantíficación deunamuestra de orina al azar aporta muchainfbrmadón.
como de coproporfirinógeno. El exceso de poifirinógenos se autooxidaa las porfirinas La elevadón importante del PBG es muy específica de la PIA, la CPH o b PV, y
correspondientes. Unos pocos casos homocigotos de CPH y de PV presentan foto no se observa en otras enfermedades. Los análisis para el PBG emplean aldehido
sensibilidad grave y anomalías del desarrollo, pero pocas crisis agudas. de Ehrlich (p-dimetilaminobenzaldehído), el cual forma cromógenos de color
púrpurarojizo con el PBG, el m as sustancias en b orina. Los mé-
M a n ife sta c io n e s d ín ic a s ! cualitativos parala elevación del PBG (p. ej., pruebas deWatson-Schwartz
Los firmacos, los corticoidesy los factores nutricionales que son nodvos paraU PL\ y Hoescb) se consideran obsoletos. Existe un equipo de reactivos fiable para el
provocan exacerbaciones de b CPH y de la PV. Las manifestaciones neurológicas cribado de una elevadón del PBG en la orina en el que se induyen estándares de
son idénticas alas de la PIA. Las lesiones cutáneas ampoUosas, que son mucho más color para facilitar b interpretación (Trace PBG kit, Thenno Fisher Scientific).
frecuentes en la PV que en la CPH, son idénticas a bs de la PCT y pueden aparecer 2. La determinación de bs porfirinas plasmáticas totales en padentes con lesiones
aparte de los síntomas neuroviscerales. El deterioro de la excreción billar por las cutáneas ampoUosas, para detectar b PCT, la CPH, la PV, b PEC y b PHE. Las
afectaciones hepáticas concurrentes o por ftirmacos como los anticonceptivos orales porfirinas pbsmáticas totales casi siempre son ebvadas en los pacientes con lesio
puede provocar una retención de porfirina y agravar la fotosensibilidad. nes cutáneas ampollosas activas debidas a estas enfermedades. La determinación
de bs porfirinas urinarias es una alternativa, pero las elevaciones son menos
D ia g n ó stic o específicas. El fracdonamiento de bs porfirinas urinarias o pbsmáticas durante
Las concentraciones urinarias deALAyPBG suelenserelevadas durantelas crisis agu el cribado no resulta de utilidad porque las elevadones moderadas de porfirinas
das. AJ resoh-erse los síntomas, las concentraciones deALAy de PBG se normaliian individuales no son importantes desde el punto de vista diagnóstico si el fotal
con más facilidad que en la PIA. Las elevaciones en las porfirinas urinarias son más es normal. La mejor forma de llevar a cabo la medición de las porfirinas plasmá
persistentes. La elevaciónaisladay notable de la coproporfirina fecal III la diferencia ticas es con un método fluorométrico simple y directo. Las porfirinas pbsmáticas
de la CPH. La coproporfirina fecal y la protoporfiiina son igualmente elevadas en en la PV están unidas covabntemente a las porfirinas dei plasma y es posible que
la OPV. El espectro de fluorescencia de las porfirinas plasmáticas (a pH neutro) es no se detecten con otros métodos.
característico y resulta de suma utiUdad para distinguir rápidamente la PV de otras 3. La medición de la protoporflrina eritrocitaria total en los pacientes con fotosen-
poifirias y es la prueba de porfirinas más sensible en los adultos para detectar la PV, sibíhdad sin lesiones ampollosas, pata detectar la PPE.
incluyendo a los casos latentes. Se recomienda la identificación de las mutaciones Si en una prueba de cribado inicial se observa un resultado positivo, se deben
específicas de las CPO y la PPO, lo cual facilita el cribado de los parientes. realizar estudios bioquímicos más extensos o también puede ser necesario realizarlos
CAPITULO 218 Enfermedad de Wiison
inicialmente si se sospecha una porñrk subcUnica. Entre los mismos se deben deter iJJIild.MHWíia I
mina; nosólo elALA, el PBG, laspoifidnas totales urinarias, las porfíhnasplasmáticas La incidencia dela enfermedadde\Vllson, definidacomo b aparición decasos nuevos, '
totales ylaprotoporfrina eritiocitaria, sinotambién elfraccionamiento de las porfirinas e 1por cada 30.000 a 40.000 nacidos vivos. En determi
urinarias y de las porfirinas fecales totales (fraccionadas si se encuentran elevadas). Si nadas poblaciones en las que son habituales las ui is, elriesj
las porfirinas plasmáticas totales se encuentran elevadas, se debe realizar una deter rasgos autosómicos recesivos como el de la enfermedad de Wilson es mayor.
minación fluorométrica (especialmente para diferenciar la PV). La elevación de las La prevalencia de portadores heterocigotos del gen en la población general (defi
porfirinas urinarias (especialmente de la copioporfirina) en ausenciade elevaciones en nida como la proporción de todos los individuos con un alelo ATP7B motante con
las porfirinas fecales, ecitrocitarias o plasmáticas es inespecifica, es frecuente en las respecto ala población de riesgo de albei^r uno), se estima en 1 por cada 90. Estos
enfermedades hepiücasy dela médulaósea y enotras enfermedades y es poco probable individuos puedenrepresentar un gruposusceptible desufiir hepatopatla relacionada
que apunte a un típo deporfiria. La protoporfirinaeritrodtaria se encuentra elevadaen con la exposición al cobre ambiental
muchos trastornos eritrocitarios, como el déñcit de hierroyel saturnismo, pero en estos
trastornos se encuentra formando complejo con el 2inc en ver de encontrarse en forma
libre, como en la PPE. Las determinaciones de porfirina fecal son semicuantitativas y Los seres humanos consumen entre 1 y 3 mg de cobre al día en la dieta, de los que
están sometidas a la interferencia de la dieta y de otros factores. Una vez establecido aproximadamente el 50% se absorbe a través del aparato digestivo. La mayor parte de
el dbgnóstico bioquímico de un tipo específico de porfiria, los estudios moleculares las dietas contienen cantidades adecuadas de cobre y ciertos alimentos (p. e)., marisco,
son importantes para identificar la mutación hereditaria. En b mayoría de los casos hígado, setas, chocolate, nueces) contienen cantidades particularmente elevadas. En
de PCX no existe una mutación del gen de la UROD, pero es importante realiiar una la homeostasis normal, el cotre se absorte desde el estómago y el duodeno, donde la
evaluación detalladade todos los principales factores de susceptibilidad. absorción está mediada porgenes de citación del cobre específicos (p. ej., hCTRI). £1
Las pruebas de laboratorio de los parientes asintomáticos no suelen ser apropiadas gen delaenfermedaddeMenkes (ATP7A), que codificaunaATPasa transportadoradel
hasta que los resultados de la prueba establezcan con firmeza un diagnóstico de cobre conunagranhomología con elgenjíTPTB, transporta el cobre desde elinterior de
porfiria en un caso de referencia. Los resultados de las pruebas del caso inicial son los las células epiteliales intestinales haciael torrente sanguíneo, donde seune ala albúmina
que guianlas pruebas de elección pata los parientes. La consulta con un médico y un o a ciertos aminoácidos, y se transporta hasta el hígado y otros óiganos y tejidos.
laboratorio con experiencia en este tipo depruebas para lasporfiiias es de gran ayuda £n el interior del hígado, el cobre puede l) incorporarse a la ceruloplasmina, una
en estos casos. Las enzimas de la vía biosintética del grupo hemo citosólico (ALA enzima oj-glucoproteica mulUfundonal de 132-kD que contiene seis o siete átomos
deshidratasa, PBG desaminasa, UROS y UROD) pueden medirse en los eritrocitos. de cobre por molécula; 2) utilizarse en la síntesis de enzimas que necesitan del cobre;
No se recomiendan durante el cribado inicial delos pacientes con síntomas sugestivos 3) imirse a la metalotionefna, una protelna de bajo peso molecular rica en cisteína
deporfiria. El resto de enzimas dela vía del grupohemo son mitocondriales ypueden que sirve de almacenamiento y de detoxificación retardada para el cobre y otros
medirse en células como los linfocitos, aunque estos análisis no se encuentran am oligoelementos; o 4) puede excretarse por la bilis.
pliamente disponibles. La demostración de una mutación específica en una familia En la enfermedad de Wilson suele estar deteriorada la metalación de la cerulo
facilita enormemente la detección de parientes portadores de la misma mutación. plasmina, lo que refleja la alteración del transporte de cobre en el compartimento
Los datos de laboratorio que constituían la base para el diagnóstico original de trans-Golgi, donde tiene lugar el procesamiento de la ceruloplasmina. Esto resulta
porfiria dehen seguir disponibles para referencias futuras. Los diagnósticos inco en concentraciones circulantes bajas de la holoenzima ceruloplasmina. La exacción
rrectos de porfiria no son inusuales cuando de hecho los síntomas se deben a otras de cobre hacia la bilis está invariablemente alterada, lo que ocasiona una sobrecarga
enfermedades. Existen pocas pruebas que sugieran que la porfiria es frecuente en masiva de cobre en el hígado si no se diagnostica la enfermedad. Estos datos indican
trastornos tales como el síndrome de sensibilidad química máltíple. que la incorporación del cobre a la ceruloplasmina y la excreción biliar del cobre están
mediadas por el gen de la enfermedad de Wilson en el estado normal.
Las concentraciones circulantes de ceruloplasmina y de cobre sérico total son
bajas en muchos pacientes con enfermedad deWilson. Sin embargo, estas anomalías
bioquímicas no se asocian necesariamente a hepatopatla, como lo demuestran los
trastornos hereditarios con aceruloplasminemia, la enfermedad de Menkes y el
síndrome del cuerno occipital. Un rasgo que distingue la enfermedad de Wilson
de estos procesos es la cantidad de cobre sérico unido a productos diferentes de la
ceruloplasmina, la cual está aproximadamente cinco veces por encima de lo normal
los pacientes con enfermedad de Vflison.
Así pues, el componente anatomopatológico fundamental de la er .d de
Wilson es la sobrecarga de cobre hepática secundaria al defecto de excreción biliar del
metal. Si no se diagnostica, la sobrecarga de cobre va afectando subsiguientemente
otros tejidos como el cerebrc^ el cual es particularmente sensible a las perturbacione
en la homeostasis de los ol
Entre lasca nicas de presentación dela enfermedaddeW

átricas,ar
hemolítica, síndrome de Fanconi tubular renal y diversas anomalías esqueléticas.
La edad influye en la presentación espedfica de la enfermedad de Wilson. Prácti
camente todos los individuos que debutan con hepatopatla son menores de 30 años,
ENFERMEDAD DE WILSON O mientras que los que lo hacen con signos neurológicos o psiquiátricos pueden tener
una edad que oscila entre el primer y el quinto decenios. Esto refleja la secuenda de
STEPHEN G. KALER
acontecimientos en la patogeniade esta enfermedad(v. descripción previa). Sin embar
go, independientemente déla presentación clínica, siempre está presente derto grado
de hepatopatla. En una serie de 400 pacientes adultos con enfermedad de Wlson,
aproximadamente el S0% debutaba con síntomas neurológicos y psiquiátricos, el 20%
La enfermedaddeWilson es untrastorno au recesivo deltransporte del cobre, con síntomas neurológicos y hepáticos y el 2096 con síntomas puramente hepáticos.
Los individuos afectados acumulanconcentraciones anormales de cobre en el hígadoy En los pacientes con presentaciones neurológicas, las anomalías pueden consistir
más tarde en el cerebro como consecuencia de mutaciones enlos dos alelos del gen de en dificultades para expresarse verbalmente (disartria), distonia, rigidez, temblor
la enfermedaddeWlUon (AIP7B). El gen se identificó en 1993 y codifica unaATPasa o movimientos coreiformes, marcha anormal, escritura manual descoordinada y
transportadora de cobre que se expresa fundamentalmente en el hígado, donde su (raramente) neuropatía periférica combinada, sensitiva y motora. La enfermedad
fiitición primordial es b excreción del cobre hepático hada las vías biliares. de Wilson puede clasificarse correctamente como un trastorno del movimiento.
El cuadro clínico lo definió por primera vez S. A. K. Wilson en el año 1912, un Los signos y los síntomas neurológicos reflejan la predilección por la afectación
neurólogo estadounidense que trabajaba en Inglaterra. Al cabo de 36 años, el anato de los ganglios basales (p. ej., núcleo caudado, putamen) en los cerebros de estos
mopatólogoJ. N. Cummings propuso una conexión etiológica con la sobrecarga de individuos. Puede diagnosticarse erróneamente como una enfermedad de Parkinson
cobre. El tratamiento con quelances del cobre como penicüamina fiie introduddo en o contundirse con otras trastornos del movimiento.
el año 1956 por J. M. Walshe, un médico británico que trabajaba en el Boston City En las presentaciones psiquiátricas son frecuentes los cambios de personalidad
Hospital de Massachusetts. (irritabilidad, ira, autocontrol deficiente), la depresión y la ansiedad. Los síntomas
CAPÍTULO 218 Enfermedad de Wiison
que se maniñestan de este modo suelen hacerlo normalmente antes de los 20 años después de haber recogido una muestra de orina de 24 horas como referencia. La
I o en los primeros años de la veintena, un periodo durante el cual haVti que tener
en consideración la posibilidad de adicciones. La enfermedad de Wiison debería
dosis de penicilaminase repite al cabo de 12 horas, es decir, en el punto medio déla
segunda recogida de orina de 24 horas. Una elevación de varias veces en la exaeclón
descartarse formalmente en todos los adolescentes y adultos jóvenes con signos de cobre en la segundamuestra recogida sugiere el diagnóstico.Algunos profesionales
psiquiátricos de nueva aparición. creen que la prueba de provocación no añade prácticamente nada a la evaluación
£n las presentaciones hepáticas, los signos y los síntomas consisten en ictericia, diagnóstica comparada con la medición basal exclusivamente.
hepatomegalia, edemay asdtis. Los efectos endocrinos secundarios de la hepatopatia Aunque se tratade una técnica invasiva, b biopsia hepática con punción percutánea
pueden consistir en un retraso de la pubertad o en amenorrea. La hepatitis viral y parala determinación cuantitativadel cobre hepático siguesiendo lapruebadiagnóstica
la cirrosis suelen ser consideraciones diagnósticas iniciales en los individuos con «de referencia».Valores decobre mayores de 200 mgporgramo depeso seco (valores
enfermedad de Wilson. normales entre 20 y $Omg/g de peso seco) son característicos de la enfermedad de
Además de en el cerebro y el hígado, el ojo es otro de los focos principales del Wilson. La espectrometría de absorción atómica es el método de elección; la tinción
depósito de cobre en la enfermedaddeWilson, que dalugar a imo de los signospatog- histoqulmica para el cobre en la muestra de biopsia hepática es poco fiable.
nomónicos de la enfermedad, el anillo de Kayser-Fleischer (fig. 218-1). El anillo de Una base de datos de mutaciones de la enfermedad de Wilson (http://www.
Kayser-Fleischer consiste en un depósito anular de un color entre verde marronáceo wiUondise<isejned.ualberta.ai/database.asp) contiene cercade 300 mutaciones diferentes
y oro en la periferia de la córnea. Este signo diagnóstico importante aparece en primer publicadas en el locus ATP7B. En las familias en las que se han determinado alelos
lugar como una media luna superior, y se amplia posteriormente en sentido inferior mutantes, el diagnóstico molecular es sumamente fiable.
para volversefinabnente dicunferencial. Es precisorealizar exploraciones con lámpara En resumen, en ausencia de pruebas moleculares formales, el diagnóstico de la
de hendidura pata detectar los anillos en su etapa de formación más incipiente. El enfermedaddeWilson puede considerarse fiable en presencia de al menos dos de los
cobre puede acumularse en el cristalino y dar lugar a cataratas en «girasol». síntomas siguientes: antecedentes familiares positivos; anillos de Kayser-Fleischer;
Aproximadamente el 95% de los pacientes con signos neurológicos manifiesta el anemia hemolitica con Coombs negativo; concentraciones séricas bajas de cobre y
anillo de Kayser-Fleischer, comparado con el 65% de aquellos con presentaciones de ceruloplasmina; concentración hepática de cobre alta; concentración elevada de
hepáticas. El tratamiento quelante del cobre desvanece e incluso hace desaparecer el cobre en orina de 24 horas; y resultado positivo de la prueba de provocación con
cobre corneal con el paso del tiempo- penicilamina.
En la enfermedad de Wilson se ha observado anemia hemolitica secundaria a
los efectos tóxicos directos del cobre sobre las membranas de los eritrocitos. Suele
asociarse a la liberación decantidades masivas de cobre hepático hacia la circulación,
un fenómeno que puede set brusco y catastrófico.
I lí M P L
penicilamina. un tiol libre que se une (quela) al cobre, no corrige formal
La disfunción renal en la enfermedad de Wilson tiene una naturaleza tubular y da mente el defecto básico del deterioro de la excreción de cobre en la bilis; sin
lugar a pérdidas anormales de aminoácidos, electrólitos, calcio, Cósforoyglucosa. Este embargo, potencia deforma sustancial la excreción urinaria de cobre y por tanto
efecto está relacionado presumiblemente con la toxicidaddel cobre Se han detectado previene la sobrecarga de cobre y sus consecuencias. El cumplimiento fiel del
concentraciones decobre altas previamente en los riñones depacientes con esta enfer tratamiento con penicilamina oral ha mejorado la salud de miles de pacientes
medad. El tratamiento con quelantes del cobre suele mejorarlos trastornos renales. con enfermedad de Wilson en todo el mundo durante los últimos 50 años. La
Puede haber efectos esqueléticos en la enfermedad de Wilson, tales como osteo- piridoxina (vitamina Bel debe prescribirse simultáneamente para contrarrestar
el déficit de vitamina Be, que tiende a desarrollarse durante la administración
porosis y raquitismo; pueden atribuirse a las pérdidas renales de calcio y fósforo.
prolongada de penicilamina.
La osteoartritis, que afecta fundamentalmente a las rodillas y las muñecas, aparece Algunos Individuos presentan intolerancia a la penicilamina. Algunas de las
también en la enfermedad deWilson, y puede impUcarun depósitoexcesivo de cobre reacciones adversasmás Importantes son neurotoxlcldad, anomalías hematoló-
en el hueso y el cartílago. glcas y un exantema característico, la elastosis perforans serpiginosa, que afecta
a menudo al cuello y a las axilas. Además, en algunos pacientes con enfermedad
de Wilson con presentaciones neurológlcas, el tratamiento con penicilamina
La presencia de las anomalías clínicas que acabamos de describir constituye un diag induce un agravamiento paradójico del fenotipo clínico.
nóstico clínico valioso de la enfermedad de Wilson. Entre los datos de laboratorio Aunque la penicilamina es el tratamiento con el que se cuenta con más
experiencia, existen otras alternativas farmacológicas que, en último término.
que respaldan el diagnóstico están las concentraciones bajas de cobre sérico y de
ceruloplasmina sérica, la elevación de las transaminasas hepáticas, aminoaciduria y
anemia hemolitica. La incorporación de Cu‘' en el interior de la ceruloplasmimasérica, perfil de reacciones adversas menos significativo.
determinadacomo la aparición de cobre en el suero después de una sobrecargaporvía El acetato de zinc por vía oral también ha demostrado su eficacia en la en
oral, constituye unaprueba diagnóstica sumamente específica; los pacientes con enfer fermedad de Wilson. Su mecanismo de acción se basa en la inducción de la
medad de Wilson incorporan muy poca cantidad de Cu“ en la ceruloplasmina. síntesis de metalotioneina en las células epiteliales intestinales; el aumento en
El aumento déla excreción urinaria de cobre (>100mg/dla) es otra prueba la síntesis de metalotioneina auméntala unión del cobre de la dieta y disminuye
diagnóstica importante y fácil de llevara cabo para este trastorno. Paraello se necesitan de este modo su absorción. La monoterapiacon zinc tiene un valor especial en
contenedores de recogida de ácido lavado (libre de cobre). Una variación serian los pacientes Jóvenes preslntomátlcos; en las mujeres embarazadas, dados los
posibles efectos teratógenos fetales de otros compuestos; y como tratamiento
las determinaciones seriadas de cobre en orina en la «prueba de provocación» de
de mantenimiento para los pacientes después de que se haya logrado la «descu-
penicilamina, durante la cual se administran 500 mg de penicilamina por vía oral priflcación». Los efectos adversos del acetato de zinc son mínimos. El único
inconveniente para su aplicación es el tiempo relativamente largo (de 4 a
6 meses) que se necesita para restablecerel equilibrio correcto del cobre cuando
se utiliza el zinc como monoterapla en lasfases iniciales del tratamiento.
El tetratiomollbdatoesuna molécula que forma complejos tripartitos estables
con protelnasy cobre. Este fármaco disminuye la absorción del cobre y reduce
el cobrellbrecirculante. Actúa rápidamente y puede restablecer la normalidad
del equilibrio del cobre en varias semanas, comparado con los meses que se
necesitan con otros quelantes del cobre o con zinc. Según un ensayo clínico
finalizado', el tetratiomolibdato es especialn>enteapropiado para el tratamiento
Inicial de los pacientes con presentaciones neurológlcas.
Independientemente del régimen especifco elegido, el tratamiento de laen-
to terapéutico
la restricción dietética de mariscóse hígado, ya que ambos alimentos son ricos

encobre. Debe comprobarse la concentración de cobre en lasfuentesde agua
potablede los pacientesyevitarquealcancenvalorescercanosai,3 mg/l,la cual
es el valor contaminante máximo actual (VCM) establecido por la Enviromental
} 219 S o b r e c a r g a d e h ie r r o ( h e m o c r o m a t o s is )
Protection Agency estadounidense. El VCM para el cobre er\ el agua potable se tejidos, concretamente en las células parenquimatosas del hígado, el corazón, el pán- I
establece como la concentración a la cual no se tiene constancia de reacciones creas, lasarticulacionesylos órganos endocrinos. En la década de 1970 se demostró \
sanitarias adversas y para el cual existe un margen de seguridad adecuado. claramente que la HH tiene tm patrón de herencia autosómico recesivo, y en 199é
En los casos nuevos, existe con frecuencia la necesidad de instaurar logopedia se identificó el gen responsable de la mayoria de los casos de HH mediante técnicas
y terapia física yocupacionaUsfcomoasesoramientopsicológicoy genético. de clonación posicional. Se trata del gen HFE y codifica una nueva molécula, similar
a las de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), que se une al
Heterocigotos con enfermedad de Wiison receptor dela transferrina (TfR) y afecta a la homeostasis de la hepcidina (fig. 219-1).
Existe cierto debate sobre el riesgo de la sobrecarga de cobre en los indivi
duos que son heterocigotos para la enfermedad de Wiison. Aunque el cuadro Recientemente se ha demostrado mediante estudios poblacíonales prospectivos
suele heredarse clásicamente de forma autosómica recesiva (es decir, que se que únicamente cerca del 50% de los pacientes homocigotos para la mutación más
requiere la presencia de los dos alelos mulantes en el locus ATP7B para que importante observada en el gen HFE (la C282Y) presentan la expresión fenotipica
se exprese la enfermedad), un informe de la National Academy o í Sciences de sobrecarga de hierro, y que solo un pequeño porcentaje (<10%) sufrirá con el
sugería que los portadores heterocigotos para la enfermedad deWiison podrían tiempo lesiones tisulares secundarias al depósito del exceso de hierro. Estos estudios
representar una población relativamente sensible en términos de sobrecarga han modificado el concepto actual de la HH y deben tenerse en cuenta a la hora
de cobre, sobre todo cuando las exposiciones al cobre de la dieta o del agua de evaluar en la consulta esta enfermedad en los pacientes y con el fin de desarrollar
potable superan las habituales. Se ha confirmado una excreción anormalmente políticas sanitarias nacionales relativas al cribado de esta enfermedad genética.
elevada de cobre en la orina entre algunos hermanos ( El descubrimiento del gen HFE ha tenido importantes consecuencias en numero
sos aspectos. Se ha reforzadola capacidadde diagnosticar con exactitudlos trastornos
por sobrecarga de hierro, se ha mejorado el cribado fomiliar yse ha hecho posible
evaluar a los pacientes con otro tipo de hepatopatia complicada con una sobrecarga
de hierro moderada o intensa. Asimismo, el descubrimiento del HFE ha permitido
■anii:nM iw i» obtener una cantidad considerable de información nueva sobre los mecanismos
El pronóstico de la enfermedad de WUson suele ser favorable. Las estrategias te de absorción del hierro tanto en las personas normales como en las condiciones
rapéuticas vigentes pueden prevenir o invertir gran parte de los signos y síntomas patológicas en presencia de mutaciones del gen HFE.
clínicos más significativos, tales como los anillos de Kayser-Fleischer. Sin embargo,
si se interrumpe el tratamiento, aparece inevitablemente una afectación hepática
potencialmente mortal. Clasificación d e los síndromes de sobrecarga d e hierro
El término hemocromatosis hereditaria debe reservarse para los trastornos del
metabolismo delhierro deorigen genético (v. fig. 219-1) que provocan una sobrecarga
La terapia génica para la enfermedad de Wiison posibilidad. Dado que el de hierro en los tejidos (tabla 219-1). La variante más frecuente de esta enfermedad,
transportador del cobre se expresa y actúa de form: ominante en el hígado, este la HH asociada al gen HFE, se debe a la homocigosls parala mutación C282Y del gen
órgano podría ser la diana del tiatamiento con vectores de adenovinis HFE. También se han identificado otros tipos de sobrecargahereditaria dehierro (HH
relacionados con los adenovirus (p. ej.,AAV8). La transferencia de hepatocitos, i no asociada al genHFE), entrelos que se encuentranlos siguientes: 1) valíanles de HH
alternativa a la transferencia de genes, también puede ser aplicable al tratamiento de detransmisiónautosómicarecesivacaracterizadaspor unaacumulación lápida dehierro
trastornos metabóUcos específicamente hepáticos a través de un proceso de repo y causadas por mutaciones en los genes de la hemojuvehna y la hepcidina (también
blación hepática terapéutica. llamadas hemocromatosis juveniles), 2) una HH autosómica dominante causada por
mutaciones en elgen de la fenoportina, 3) una HH de transmisión autosómicarecesiva
secundaria a mutaciones del gen iyfi-2y 4) formas raías de HH debidas a mutaciones
del genDAfT-1 o de laregión reguladoradelARN mensajero déla ferritina. Hayotros
bpos de sobrecargade hierroque tienen un componente familiar o hereditario, perocu
^T, el aLTrealmentofWi yos genes no se han identificadotodavía. La sobrecai^ de hierro africana, por ejemplo,
se.ATdtNruni 2006;63:521-S27. es un trastorno bmiliar con sobrecarga de hierro frecuente en el Africa subsahariana,
que se agravaporla ingesbónde cerveia casera con alto contenido en hierro. Muchos de
estos pacientes presentan mutaciones de la férroportina. La sobreca^ dehierropuede
alcanzar un gradosimilar al de la HH asociada al gen HFE, pero con una distribución
Bruh.R,MjKcelZ,PospúUoTaL,«alLoní celularylobulillar diferente. También existe untrastornoraro, denominado sobrecarga
de hierro neonatal, que se caracterizapor la presencia alnacer de un aumento modera
184;173-187.«n;mV)d. do de hierro hepático acompañado de una lesión hepática grave.
iOfa cotortof24paüenu En los últimos años se ha comprobado que muchos de los pacientes que tienen
IHepabl.m0iÍl:i64-i7i.Tis!e¡kíim¡o<tu,aupb una hemocromatosis ligada al gen HFE no presentan signos de sobrecai^ dehierro.
Teniendo en cuenta este dato, se han descrito cuatro estadios de la HH:
1. Predisposición genética sin anomalías fenotlpicas
1 Sobrecargadehierro (aproximadamente 2 a 5g dehierro corporaltotal) asintomáBca
3. Sobrecarga de hierro con síntomas leves o incipientes
4. Sobrecarga de hierro con lesión orgánica, como cirrosis
.20W¡29;947-958. La capacidad de establecer un diagnóstico genético ha ayudado a conocer mejor
las correlaciones entre el genotipo y el fenotipo.
Genética y fisíopatoiogía de la hemocromatosis

Desde los estudios clásicos de acoplamiento realizados por Simón y cois, a mediados
de la década de 1970, se conoce que el gen de la hemocromatosis se encuentra en
la región del antlpno leucocitario humano (HLA) del cromosoma 6. En 1996, un
equipo de genetistas moleculares utilizó la clonación posicional para identificar
SOBRECARGA DE HIERRO el gen candidato de la HH que actualmente conocemos como HFE. El gen HPE
(HEMOCROMATOSIS) O
codifica una nueva molécula parecida a bs de la clase 1 del CMH que, como todas
las proteínas del CMH, requiere la interacción con la |Jj-microglobuUna para la
BRUCE R, BACON presentación normal en la superficie celular. En el HFE se han identificado tres
mutaciones de sentido erróneo principales: una de ellas da lugar a una sustitución
de la cisteina de la posición 282 por tirosina (Cys282 -» Tyr, C282Y), otra produce
k sustitución de la histidina de ¿posición 63 por aspartato (His63 -» Asp, H63D)
d frecuente de transmisión y b tercera resulta en un cambio de la scrina de b posición 65 por cisteina (Ser 65 —»
genética que afecta al metabolismo del hierra La anomalia genética causante de la Cys, S65C). Se han identificado algunas mutaciones más del gen HFE, pero tienen
mayor parte de los casos de HH típica es homocigota en una de cada 250 personas una frecuencia baja y escasas consecuencias clínicas. En el estudio original de Peder
de ascendencia noreuropea. Se caracteriza por un aumento de la absorción del hierro y cois, se observó que el 83% de los pacientes con una HH fenotipica clásica eran
en el tercio proiámal del intestino con el consiguiente depósito de este mineral en los homocigotos para la mutación C282Y. En otros estudios llevados a cabo en todo el
■ Organización de la homeostasis
del hiena En el enterocito duodenal, el hierro de la
dieta es reducido al estadoferroso por la reduccass
férrica duodenal (Dcytb), transportado al interior de
la célula por el transportador 1 de metales divalen-
tes (0MT1) y liberado a la circulación por mediode la
ferroportira. La hefaestinafacilita laliberacióndehierro
del enterocito. Los hepatocitos captan el hierro de la
circulación biencomohierrolibreocomohierrounido
a la trarsferrina (a través de los receptores de trans-
ferrinal y 2 ). El receptor detransferrina2 puedeservir
dedetectordel hierrocirculanteunidoalatrarsferrina,
por loque inñuye sobre la expresión de la hepcidina,
la hormona reguladora del hierro. La respuesta de la
hepcidina también se encuentra modulada por el gen
Hffy la hemojuvellna. La hepcidina es secretada a la
circulación, dondeinhibelaliberacióndehiemsmedia
daporfemsportinadelosenterocitos, losmacrófagosy
los hepatocitos (lineas discontinuas). (Oe: Fleming RE,
Bacon BR. Orchestration of iron homeostasls./Vfng/
JMed. 2005J52:! 741-174A).
La absorción del hierro se produce casi en su totalidad en el duodeno, don

I CLASIFICACIÓN DE LOS SINDROMES de el hierro es captado bien en su forma iónica o bien como paite del grupo hemo.
El hierro iónico debe reducirse al estado ferroso mediante las 6erroreductasas (p. e).,
* POR SOBRECARGA DE HIERRO
la ferratasaférrica duodenal) que se expresan en la superficie luminai de los enterocitos
HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA del duodeno (v.fig. 219-l).Elhierro ferrosoatraviesalamembranaapicalpormedio del
Asociada al genHFB transportador de metales divalentes-1, y el hierro captado por el enterocito se
C282Y/C282Y almacena como férritina o pasa hacia el plasma a tiavés de la membrana basolateral.
C282Y/H63D En este último proceso intervienen la ferroportina, un transportador del hierro, y la
C282Y/SÓSC ferroxidasa hefaestina, que oxida elhieno hasta su estado férrico.
La hepcidina es un péptido de 2S aminoácidos que influye en b concentración
No asociada al get^NFE sistémica del hierro, de tal manera que actualmente se considera que es la principal
hormona reguladora del hierro (v. fig. 119-1). Se cree que la regulación anómala de
Mutacionesdel gende la
la expresión de la hepcidina interviene en la patogenia de la HH. Al igual que en
ante) los ratones con el gen HFE inactivado, la expresión hepática de la hepcidina en los
Mutacionesdel gendel receptor 2 de la transferrina (TfR-2) (a pacientes con HH asociada alHF£ es baja a pesar de que lasi«servas hepáticas de
Mutacionesdel gendel oansporudor 1 demelales ¿valentes (SLCI1A2) (raías) hierro son excesivas. Por el contrario, la sobreexpresión de la hepcidina en el catón
Mutaciones reguladoras de la ferriclna (raías) con el gen HFE inactivado evita el fenotipo de la HH. Los estudios han descubierto
Miscelánea que en la regulación inducida por el hierro de la expresión de la hepcidina participa
una vía de señalización dependiente deunaprotelna morfogenética ósea (BMP, por
Sobrecargade hierroa&lcaiu
Sobrecargade hierroneonatal (rara) sus siglas en inglés). Las BMP se unen a receptores específicos de los hepatocitos, y
desencadenan la activación dependiente de la proteína SMAD de la expresión de la
SOBRECARGA DE HIERRO SECUNDARIA
hepcidina. La inhibición selectiva de la señal de la BMP anula la estimulación de
Anemia causada por eritropoyesis ineficaz la hepcidina inducida por el hierra La hemojuvelina es un correceptor de la BMP y
Talasemiamayor focilita la unión de la BMP a su receptor; la inactivación del gen de la hemojuvelina
Anemias siderobliaticas disminuye demanera importante las señales dela BMP yla eq>ie5ión de la hepddina, y
produce sobrecarga dehierro. Se ba propuesto que el TfR-2 délos hepatocitos actuaría
como detector del hierro. Las mutaciones que afectan al TfR-2 provocan en los seres
Hepatopatia humanos unavariante raradeHH, y los ratones con mutaciones del TfR-2 presentan el
HepatopatíaalcohóUca fenotipo de la HH. En la HH, los hepaiodtos absotiien ávidamente el exceso de hiem
Hepatitis vírica crónicaB y C (unido o no a la tiansferrina) y lo almacenan. Los depósitos de hieno aumentan hasta
Porfiria cutáneatarda el punto en que se produce un daño oxidativo inducidopor el hierro, que dalugar a un
Esteatohepabtis no alcohólica daño celular con neaosis y posterior fagocitosis por las células de Kupffer. Las células
TVas derivaciónportocava de Kupffer cargadas de hierro se activan y producen citodnas profibrogénicas (factor
Miscelánea de crecimiento transformador factor de aecimiento derivadode las plaquetas) que
estimulanla síntesis excesivade colágeno y otras proteínas de lamatrizpor parte de las
células estrelladas del higado. El resultado es una fibrosis intensa y posterior cirrosis.
nundo en poblaciones con predominio de la razablanca, entre el 85 y el 90% de los Enlastablas2l9-2y219-3serecogendjversossíntomasyhalkj^sclínicosquesehan

pacientes con hemocromatosis clásica eran homocigotos para la mutación C282Y. identificado en los pacientes con HH plenamente estableciday que todos los médicos
Así pues, entre el 10 y el 15%de los pacientes con HH clásica tienen algunaolta ca deberían conocer. En b tabb 219-4 se resumen los datos de laboratorio típicos que
distinta de la homocigosis C282Y para la sobrecarga de hierro. aparecen en los pacientes con HH asintomática o sintomática. En series recientes se
ASINTOMATICA Pacientes con
Anomaliasen los estudiosdel hierro sîco en unabioquímicade cribado t ■ hemocromatosis hereditaria
Alteraciones en laspruebas hepáticas DETERMINACIONES ASINTOMATICA SINTOMATICA
SANGRE (ENAYUNAS)
Identificadamediante cribadopoblaciooal
SÍNTOMAS SISTÉMICOS INESPECiFICOS Sideremia (pig/dl) 150-280 180-300
DebUidad >g/dl) 200-280 200-300
Fabga Saturación detransferrina(%) 20-4S
Letargo Ferritinemia (ng/ml)
Apatú Varones 20-200 150-1.000
Mujeres 15-150 120-1.000
SÍNTOMAS ESPECIFICOS DE ÓRGANO GENÉTICA(ANÁLISIS AS MUTACIONES DELHFE)
Dolor abdominaJ (hepatomegalU) C282Y/C2S2Y wt/wt‘ C282Y/C282Y C282Y/C282V
C282Y/H63D' C282Y/H63D C282Y/H63D
hIgado
Disminución dela libido, impotencia (hipófisis, cii
Insuficiencia cardiaca congestiva (corazón) Concentración hepática
Arritmias (corazón)
Mg/gde pesoseco
/imol/gde pesoseco
Indice de hierro hepábco*
f
SIGNOS FISICOS EN LOS PACIENTES
CON HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA Histologíahepática
Tinción de Peris con azul
ASINTOMATICA
Ausencia designos físicos
HepatomegiUa do(entimol/gdepesoseco) entreU edad
SINTOMATICA del padenle(eoaños).U espedfiddaddel Ini
Hígado
HepatomegaUa
Estigmas cutáneo! de hepatopatíacrónica
Esplenomegalia la saturación de U transferrina suele ser el primer marcador fenotlpico de la HH y
Insuficiencia hepática: ascitis, enceblopatia
puede estar elevada en homocigotos C282Y jóvenes que tienen una ferritinemia
Articulaciones normal. A veces se produce un aumento de la ferritina sérica en otras enfermedades,
como determinados cánceres y procesos in£amatorios crónicos, en las que no hay
Tumetacción arücular indicios de sobrecarga de hierro. También se observa una elevación de la ferritina en
Corazón la mitad de los pacientes con hepatopatlas de otro tipo, como la hepatitis C aónlca,
la esteatohepatitis no alcohólica y la hepatopatia alcohólica. Por tanto, la ferritina es
Insuficiencia cardiaca congestiva relativamente sensible pero inespedfica para la sobrecarga de hierro en presencia de
estos trastornos. El desarrollo de un análisis genético de uso generalizado ha con
Piel tribuido a una mejor caracterización de los pacientes que presentan una hepatopatia
Hiperpigmentación subyacente y anomalías en los estudios séricos del hierro.
Sistema endocrino Antiguamente, cuando se detectaba un aumento de la saturación de la transferrina
o de la ferritina, se llevaba a cabouna biopsia de hígado para establecer el diagnóstico
Atrofiatesticular
mediante tinciones hlstoquímicas para e! hierro y una determinación bioquímica
de la concentración de hierro en hígado con cálculo del Indice de hierro hepático
(IHH). El IHH es el cociente entre la concentración de hierro en el hígado del
paciente (en |xmol/g de peso seco) y la edad del paciente en años. El diagnóstico
ha observado que actualmente muchos de los pacientes asintomáticos homocigotos de HH se establecía si el IHH era mayor de 1,9. En estudios recientes con pruebas
para la mutación C282Y están recibiendo atención médica porque se les ha identi genéticas se ha demostrado que muchos délos pacientes con HH (>S0%) tienen
ficado mediante estudios de cribado familiar, mediante encuestas poblacionales o un IHH inferior a 1,9. Por tanto, el IHH ha dejado de tener importancia en el
tras descubrir anomalías del hierro durante una bioquímica en sangre rutinaria. Lo diagnóstico de la HH.
ideal serfa identificar a los pacientes que tienen algún grado de expresión fenotlpica Hoy en día, cuando se identifican anomalías en los estudio del hierro está indi
y anomalías en los estudios del hierro pero carecen de signos de lesión o^nica. En cado llevar a cabo un análisis genético. Si se detecta una homocigosis C282Y o una
varios estudios grandes de cribado poblacional se han encontrado datos de expresión heterocigosis mixta (C282Y/H63D), la biopsia hepática se reservará para aquellos
fenotlpica con alteraciones en los estudios del hierro en aproximadamente el 40-50% pacientes que presenten una elevación de bs enzimas hepáticas o una ferritinemia
de los homocigotos C282Y, si bien menos del 10% de estos pacientes presentan superior a I.OOOng/ml (fig- 219-2). En varios estudios se ha demostrado que, cuando
realmente signos y síntomas de la enfermedad. la ferritinemia es inferior a I.OOOmg/ml o las enzimas hepáticas son normales, los
pacientes con HH no presentan una fibrosis intensa o cirrosis. Por tanto, la necesidad
_iijmi'i'MiH't
Dado que es posible identificar a los pacientes que tienen anomalías genéticas antes
de hacer una biopsia hepática ha ido disminuyendo a medida que se ha generalizado
la disponibilidad de las pruebas genéticas.
de que te manifieste la expresión fenotlpica, los métodos diagnósticos de la HH han En el examen de la biopsia hepáticase observa que los depósitos de hierro se sitúan
experimentado un cambio. La importancia de la biopsia hepática ha disminuido preferentemente en la región periportal (zona adnar 1) del lóbulo hepático y mues
considerablemente con la llegada de las pruebas genéticas. A pesar de ello, hay que tran un gradiente descendente hacia las zonas acinares 2 y 3. Cuando la sobrecarga
• aceptar algunos principios generales. Cuando se contempla un diagnóstico de HH férrica es importante, aparecen depósitos de hierro en las células del revestimiento
hayque realizar análisis de sangre que incluyanla saturaciónde la transferrina (hierro de los sinusoides (células de Kupffer) y se puede encontrar hierro en las células de
sérico f transferrina o capacidadtotal de fijación del hierro X 100%) y la ferritinemia. los conductos biliares y en el tejido fibroso del septo portal. En los pacientes con una
Un estudio reciente del ensayo HEIRS ha demostrado que no es necesario medir sobrecarga dehierro secundariaasociada a una hepatopatia alcohólica o una hepatitis
la saturación d« la transferrina en ayunas para obtener resultados fiables. En los vírica crónica, el hieiro se deposita de forma característica en las células de Kupffer,
pacientes sintomáticos (v. tabla 219-2) están elevados ambos valores; sin embargo. además de en los hepatocitos, y tiene una distribución panlobulillar (en lugar de
Ferhtina o saturación
I” “ I
Normal Elevada cualquiera d» ellas
i 4
No más Pcurt>*s
avaluacíooM genéticas
C282Y/WI
H630/wt
H630/H630
alt Ía s t ACTÂST
Continuar ConsKier»
laevduaaón la biopsta
con biopsia h«pél>ca hepálH»
r=aspanato transaminasa.
periportal). La evaluación histológica de los patrones de tinción del hierro ofrece,

junto con la información genética disponible, u ' ‘ Cribado fam iliar
:is bioquimico clásico para la sobrecarga de hierro. Una vei que se identifica a un probando con HH, se debe oftecec el estudio a todos
los parientes en primer grado. Antiguamente se realizaba una identificación delha-
plotipo HLA, pero actualmente se recotnienda llevar a cabo un análisis de mutaciones
del gen HFE junto con una determinación de la saturación de la transferrina y de
la concentración de ferritina. Bn probandos con hijos, para predecir con precisión
Apesar délos avances logrados en elconocimlento de la biología molecular el genotipo del níAo se somete al cónyuge a un análisis de mutaciones del HFE.
/celular d«la HH,y de las importantes consecuencias que ha tenido el análisis Si el cónyuge presenta cualquiera de bs mutaciones, será necesario realizar el estudio
de la mutación del gen Hff en el diagnóstico, el tratamiento de esta enfermedad en einifto, aunque la utilldady la disponibilidad delos análisis genéticos en los niños
continúa siendo sencillo, baratoy segura Los pacientes deben sometersea una son objeto de debate. Si un pariente adultode unhomocigoto parala mutación C282Y
flebotomía terapéutica de 500 mi de sangre (con un contenido aproximado de se identifica como homocigoto C282Y o heterocigoto mixto y presenta anomalías en
200a250mg de hierro, dependiendo de la concentración de hemoglobina) una los estudios del hierro, se puede establecerun diagnóstico de sospecha y empezar una
vez por semana, según tolerancia. Las flebotomías terapéuticas se mantienen flebotomía terapéutica segúnlas directrices anteriormente expuestas.
hasta que la concentración de hierro limita la eritropoyesis, lo que se detecta
porque la concentración de hemoglobina y el hematocrito no consiguen recu Cribado poblacional
perarse antes de la flebotomía siguiente. Es razonable vigilar periódicamente
(cada tres meses) la saturación de la transferrinay laferrltinemia para predecir La HH esun trastorno frecuente que tiene un tratamiento bien descrito y un largo
la normalización de los depósitos de hierroy como estimulo para los pacientes periodo de latencia (es decir, el tiempo basta que aparece la enfermedad), por lo que
que se están sometiendo a flebotomías. Lasflebotomías terapéuticas se manten se ha propuesto que seria una enfermedadideal para realizar un cribado poblacional
drán hasta conseguir una saturación de la transferrina Inferior al S0% y una mediante pruebas genéticas. Sin embargo, en estudios recientes se ha observado que
ferritinemia menor de SOng/ml. No es necesario que el paciente presente la expresión fenotlpica es inferior a lo esperado y se ha identificado a un número
anemia o ferropenla, basta con eliminar el exceso de los depósitos de hierro. menor de pacientes con manifestaciones clínicas de enfermedad causada por el
Algunos pacientes pueden precisar flebotomías semanales durante un año o hierro, lo que ha puesto en duda esta recomendación. Según los primeros resultados
más tiempo. Una vez finalizada la primera flebotomía terapéutica, en la rr\ayorla de un estudio extenso patrocinado por el National Institutes of Health y llevado a
de los pacientes es necesario practicar una flebotomía de mantenimiento para cabo en Norteamérica, la prevalencia de la homocigosis C282Y es de 1por 227. Los
extraer una unidad de sangre cada dos o tres meses. Esta necesidad se calcula
deforma empírica con un intento de mantener la saturación de transferrina por homocigotos C282Y tenían una ferritinemia más elevada que la población general,
debajo del 50% y la ferritinemia por debajo de 50 ng/ml. pero la concentración de ferritína era normal en el 25% de los casos. Cuando el
La reducción satisfactoria del hierro mejora la sensación de bienestar del cribado consiste en detectar una sobrecarga de hierro y no una HH asociada al gen
paciente, elimina el dolor en el hipocondrio derecho, mejora los resultados de HFE, debe realizarse una determinación de la saturación de transferrina. Si en estas
las pruebas hepáticasy facilita el control deladiabetes.Por lo general la cirrosis circunstancias se identifican anomalías en los estudios del hierro y el paciente no
establecida, la artropatía y la atrofla testicular no mejotan. presenta una mutación del gen HFE hay que valorar la realización de una biopsia
En los pacientes anémicos que no pueden tolerar lasnebotomias puede ser hepática para comprobar la situación de los depósitos de hierro.
necesario instaurar un tratamiento quelante del hierro. Se utilizan infusiones
parenteralesde defetoxamina (administradas subcutáneamente medianteuna
bomba de Infusióno intravenosamente durante la noche por medio de una vía).
La ototoxicidad y la toxicidadocular son posibles con el uso de ladeferoxamina, Si los pacientes son identificados, diagnosticados y tratados antes de que desarrollen
por lo que se deben realizar los controles apropiados. Se ha aprobado el uso cirrosis, su esperanza de vida es la misma que la de b población control emparejada
de un quelante del hierro de administración por vía oral, el deferasirox, que se por sero y edad. Si los pacientes no son identificados y tratados antes del desarrollo de
encuentra disponible para el tratamiento de la sobrecarga de hierro secundaria cirrosis, presentan riesgo de muerte prematurapor complicaciones de la hepatopatla
en los pacientes con anemias con sobrecarga de hierro. Este tratamiento no ha crónica o por cáncerhepatocelular. Los pacientes ciiróticos tratados siguen teniendo
sido aprobado todavía en EE.UU. para la HHyes muy caro. riesgo de sufrir cáncer hepatocelular y deben ser controlados mediante pruebas de
imagen abdominal cada 6-12 meses.
(hem ocromatosis)
Análisis de m utaciones en p acientes con hepatopatía hierro. Si existe un aumento de los depósitos de hierro, está indicado llevar a cabo I
Muchos de ios pacientes que tienen una hepatopatía presentan anomalías en los una flebotomía terapéutica para eliminar el exceso de hierro antes de instaurar el |
parámetros séricos del metabolismo del hierro. Dichas anomalías son más frecuen tratamiento antiviral.
tes en los pacientes con enfermedad hepatocelular que en aquellos con trastornos Los resultados de varios estudios realizados en pacientes con EHNA son con
hepáticos de origen colestático. Según varios estudios clínicos, alrededor del 50% de tradictorios. En algunos estudios se ha observado un aumento de las mutaciones del
los pacientes con hepatopatía alcohólica, hepatitis C aónica o esteatohepatitis no gen HFE en los pacientes con EHNA, mientras que en otros no se han detectado
alcohólica (EHNA) presenta alteraciones en los estudios del hierro. Habituahnente diferencias con respecto a las poblaciones de control. Cuando la prevalencia de las
consisten en una elevación de la ferritina sérica, pero en ocasiones se observa además mutaciones del gen HFE era mayor en los pacientes con EHNA, existía una buena
un aumento de la saturación de fransferrina. En la biopsia hepática, cuando se lleva a correlación entre las alteraciones délos parámetros séricos del hierro y la concen
cô, se observa un aumento delos depósitos dehierro, habitualmente dedisQibución tración de hierro en el hígado. También se ha observado en algunos estudios que los
panlobulillary presentes tanto en los hepatocitos como en las células de revestimiento pacientes con EHNA y mutaciones del HFE presentan una fibrosis más intensa. For
de los sinusoides (células de Kupffer). La concentración de hierro en el hígado último, un estudio ha demostradola mejoría de la elevación de las enzimas hepáticas
puede ser ligeramente alta o normal. Cuando se han evaluadolas mutaciones del gen y la mejoría en los parámetros de resistencia a la insuhna en los pacientes con EHNA
HFE en pacientes con hepatopatía alcohóhca no se ha detectado un aumento de la tratados mediante flebotomías para producir una situación cercana al déñcit de
incidencia de las mutaciones C282Yy H63D (ya seanhomocigofas o heterocigotas) hierro. Estos datos sugieren una interacción entre la expresión de la hepatopatía
con respecto a laspoblaciones de control. Tampoco se ha detectado unaumento delas grasa y el metabolismo del hierro. Por último, hace muchos años que se conoce
mutaciones delgen HFE enlos pacientes con hepatopatía alcohólica que presentaban la relación entre las alteraciones del metabolismo del hierro en la porfiria cutánea
una fibrosis intensa. Por tanto, lo más probable es que las anomalías de los estudios tarda (PCT) y la importancia del tratamiento mediante flebotomías terapéuticas.
del hierro que suelen observarse en pacientes con hepatopatía alcohóhca se deban a Además, recientemente se ha demostrado que hasta el 70% de los pacientes con
otros mecanismos distintos de las mutaciones del HFE. PCT se infecta con el virus de la hepaütís C, y muchos pacientes con PCT ingieren
En cuanto a la hepatitis C crónica, hace varios años que se conoce la relación bebidas alcohóUcas en cantidades excesivas. Enlos estudios realizados en Europa y
de las anomalías en los estudios del hierro y el aumento de la concentración de i sobre los pacientes con PCT se ha observado una mayor prevalencia
hierro en el hígado con la respuesta al tratamiento con interferón en monoterapia. de mutaciones del gen HFE, y todavía se sigue re
Se ha demostrado en numerosos estudios que los pacientes que no responden a la para ehminar el exceso de hierro.
monoterapia con interferón tienen mayor concentración de hierro en el hígado que Por tanto, el análisis de las mutaciones del HFE es útil en los pacientes con PCT y
los pacientes que responden. Una consecuencia de esta observación es el uso de posiblemente también en aquellos con hepatitis C crónica o con EHNA- Es probable
la flebotomía terapéutica para reducir los depósitos de hierro con el fin de mejorar que en los pacientes con hepatopatía alcohólica carezca de utilidad.
la respuesta al tratamiento. La disminución de los depósitos de hierro mediante
una sangría terapéutica reduce las enzimas hepáticas y Uene un efecto beneficioso
insignificante sobre las características histológicas del hígado, pero carece de
efectos virológicos. El análisis de las mutaciones del gen HFE en pacientes con
hepatitis C crónica ha puesto de manifiesto que las mutaciones C282Y y H63D CaiToUGJ, Brcldih)WH, BulsaraMK, el al. Hcrcdiliryhcraocluromaloslsü cbinctoriMdbyadimcjfly
tienen una frecuencia similar a la observada en las poblaciones de control. En la dcfinabícjrtliropalhydiMcijrrclilMwithirooloíd.ArtíirihsRJiním. 201l;6j!2S6.294.&o6!emiii>i.i
mayoría de los estudios se ha demostrado que la presencia de mutaciones del gen ampaUa in etl4% i i leí pacientaan hemommaUus kmdium.
GuninLC, BectalUNA, DdlonGW, etal. HullhironStud;InTntígalns. HFEC232Y/H«3Dcgmpgund
HFE se correlaciona con mayores depósitos de hierro en el examen histológico. hetecozygoles areit íowrislof heraocbromatosis-reialedoiorbidity. 2009is0:9*-i01.
En algunos estudios se ha detectado un efecto sinérgico con la aparición de ñ- iciitndelos índices del h tm , h moriihdad a loí heítrrxiffiUs
brosis. Actualmente se recomienda reahzar un análisis de las mutaciones del gen
HFE en los pacientes con hepatitis C crónica que presentan anomalías en los HcKiüurr beraochroinuosii! palhogcnesis,diagnosis,andtn
estudios del hierro. Además, cuando se reaUza una biopsia hepática para evaluar y
determinar el estadio de la hepatitis C crónica es habitual emplear tinciones para el
XVII
ENFERMEDADES NUTRICIONALES
223 NUTRICIÓN ENTERAL

22 4 NUTRICIÓN PARENTERAL
221 VALORACIÓN NUTRICIONAL 227 OBESIDAD
2 2 2 MALNUTRICIÓN
PROTEICO-CALÓRICA
tendencia que sorprendido a la ciencia médica, desde ese momento ha ei;peri-
t : s s ¡> reducción reside er
lido. La responsabilidad de una patte sustancial de es
m los cambios del estilo de vida, incluyendo la dieta. Las concen
tradones plasmáticas elevadas del colesterol unido a la lipoproteina de baja densidad
RELACIÓN ENTRE LA NUTRICIÓN (LDL) son un fector de riesgo importante de CI y de aterosclerosis periférica, y existe
una fuerte correlación entre estas concentraciones y la ingesta dietética de grasas
Y LA SALUD Y LA ENFERMEDAD O saturadas y una correlación más débil conla ingesta de colesterol. En Estados Unidos,
DOUGLAS CHEIM BURGER estas dos sustancias se ingierenen gran medida a partir de alimentos de origen animal,
como carne, productos lácteos y huevos. Los intentos para producir sustitutivos
menos aterógenos de algunos de estos alimentos no siempre han sido beneficiosos.
• M O D E L O S A N T IG U O Y M O D E R N O EN L A C IE N C IA Por ejemplo, lahidrogenación de los aceitesvegetales paracrear margarinay acortarlos
D E L A N U T R IC IÓ N dalugar ala formación de ácidos ^tisos trans cuyoefecto sobre las concentraciones de
Durante el siglo XX, la ciencia de la nutrición se caracterizó por dos &ses principales. colesterol son similares, o quizá incluso peores, que el de los ácidos grasos saturados
En la primera, los científicos especialistas en nutrición descubrieron, caracterizarony de la mantequilla y el tocino. Las concentraciones de colesterol en las LDL pueden
sintetizaronlos nutrientes esenciales y describieron con detalle los síndromes debidos disminuirse de manera discreta aumentando la ingesta de fibra soluble de legum
a sudeficiencia. Se calcularon las necesidades dietéticas de estos nutríentesyse actua bres, frutas, vegetales y semillas de lino, y de proteínas eisoflavonas déla soja. Para
lizaronde formaperiódica estableciendo los aportes dietéticos recomendados (ADR). que produzca lesión de la pared arterial, la LDL debe estar oxidada. Las cantidades
A partir de 1977, se replantearon los ADR y se establecieron las ingestas dietéticas dietéticas adecuadas de vitaminas antioxidantes como C y E y de 3-caroteno inhiben
de referencia (IDR); éstas incluyen las ingestas recomendadas como suficientes para la oxidación delaLDL, pero en estudios aleatorizados no se halogradodemostrar que
cubrir la necesidades nutritivas de casi todas las personas sanas, y los cálculos de los la administración de dosis farmacológicas de estas vitaminas disminuyalos episodios
limites superiores tolerables de ingesta, es decir, aquellos correspondientes a la ingesta de CI. En realidad, las dosis fermacológicas de vitamina E ( > 400 Ul/dla) y de otros
más elevada que probablemente no produce efeaos adversos sobre la salud. antioxidantes no aportan beneficios e incluso pueden aumentar la mortalidad por
La característica mis importante de las IDR.es que se centran en la evidencia cada todas las causas\
vez más amplia que relaciona la dicta y el estado nutricional con enfermedades que Los estudios epidemiológicos indican que el consumo de pescadopuede reducir el
constituyen auténticas plagas en las sociedades occidentales, como la cardiopatia riesgo de CI, quizáa través de la acción de los ácidos grasos omega 3, y que también
isquémica, el cáncer, la diabetes y otras causas importantes de mortalidad. Las IDR un consumo moderado de alcohol, sobre todo de vino, se asocia a una reducción del
es d« nutrientes que no sólo evitanlas deficiencias, sino que riesgo de Cl, posiblemente gracias al aimiento de las concentraciones de colesterol
también puedenpotenciar la saludy prevenir la enfermedad a largo plazo. asociado a b Hpoproteina de alta densidad (HDL), a la prevención de la oxidación
de la LDL, o a ambos mecanismos. Los polifenoles del vino tinto también parecen
beneficiosos. El estilo de vida tradicional mediterráneo (con una dieta rica en vege
• IN F L U E N C IA D E L A N U T R IC IÓ N
tales, frutas, aceite de oliva, pescado, frutos secos, cereales y carbohidratos complejos
E N L A M O R T A L ID A D Y L A M O R B IL ID A D y vino tinto, además de la actividad física) se asocia a un descenso del riesgo de
Pruebas de la conexión entre dieta y enfermedad enfermedad cardiovascular*. Un cálculo conservador indica que una modificación
Se calcula que cada año podrían prevenirse entre 300.000 y 800.000 muertes en dietética moderada en la población estadounidense, con sustitución de las grasas
los Estados Unidos si se siguieran las recomendaciones alimentarias basadas en la saturadas por carbohidratos complejos, fibra, grasas monoinsaturadas y pescado
evidencia. También se conseguiríanimportantesbeneficios añadidos por el descenso podria lograr fácihnente una reducción del 10% en las concentraciones séricas del
delamorbiUdadylamejoria de la situación funcional. No obstante, las conexiones colesterol y una disminución del 20% o mayor en la Cl.La reducción del riesgo real
causales entre la dieta y las enfermedades crónicas son difíciles de separar de la com podria ser mucho mayor.
pleja trama de otros fectores de riesgo, incluidas bs variables sociales y conductuales,
por lo que para establecer estas conexiones con una certeza razonable es necesario
Cáncer
recurrir a una amplia variedad de estudios.
Los nutrientes, los componentes no nutritivos de la dieta y el estado de nutrición
En los estudios epidemiológicos no puedeinferirse una relacióncausal, y es posible
pueden influir en el riesgo de cáncer devarias formas. Existe una interacción entre la
que las variables que no hayan sido estudiadas produzcan confusiones enlos resulta
nutrición y cada uno de los pasos de la carcinogénesis (activación del carcinógeno e
dos. Otro de sus inconvenientes deriva de la dificultadpara valorar con exactitud las
iniciación, promoción y progresión del tumor). Una ingesta excesivade energía puede
dietas de las personas que hacen una vida normal.
favorecer la generación de radicales libres y reducir b capacidad del organismo pata
Los estudios in vitro y con animales pueden compensar algunos de estos incon
detoxificar los carcinógenos. Por el contrario, los nutrientes antioxidantes eüminan
venientes, pero las condiciones experimentales, distintas de las habituales en el ser
los radicales Ubresy otros (pre)carcinógenos, por lo que pueden inhibir su activación,
humano, son otros factores de contusión. Para comprobar los efectos que tienen los
su capacidad para iniciar las mutaciones o ambas cosas. El ácido fólico es capaz
cambios de la dieta sobre el riesgo de enfermar se han llevado a cabo en humanos
de aumentar la capacidad de la células para conservar, reparar y metilar su ADN,
muchos estudios de intervención, prospectivos y aleatorizados. Sin embargo, in
evitando o invirtiendo la tendencia a la mutación. Sin embargo, el suplemento de
cluso estos estudios no siempre son concluyentes debido a los errores asociados a
áddo fólico puede aumentar el riesgo de cáncer en algunas personas, por lo que no se
la selección de las poblaciones que se deben estudiar y al aislamiento de los factores
recomienda aimüentarel suplementopor encima debs concentradones contenidas en
dietéticos individuales.
los complejos multivitamínicos*. La obesidadse ha reveladocomo un &ctor de riesgo
El conjunto de estudios epidemiológicos, animales, in vitro y de intervención
importante para muchos cánceres, quiiá a través de la inducción de la resistencia a
demuestra que los hábitos dietéticos humanos contribuyen de forma importante
la insulina, d ñctor de crecimiento similar a la insulina y b elevación de las concen
a la patogenia de la mayoria de las causas principales de muerte en los países desa-
traciones séricas de esta hotmonay de otras relacionadas con elb. La ingesta excesiva
ttoUados-
de alcohol favorece el crecimiento tumoral.
Enfermedades en la$ que influye la nutrición
La tabla 220-1 recoge 8 de las 15 principales causas de muerte en Estados Unidos, en Cáncer de pulmón
las que influyela nutrición. Cinco están estrechamente ligadas a los hábitos dietéticos La evidencia indica que la dieta influye en el desarrollo del cáncer más mortal (cap
y tres se asocian a! abusodel alcohol. En la tabla se señalan también las contribuciones 197), el de pulmón. Aunque el factor causal más importante es el tabaco, existe
de la dieta a la obesidad, la aterosclerosis, la osteoporosis, la diverticulosis y las una relación inversa entre el consumo de frutas y vegetales y el riesgo de cáncer
anomalías del tubo neural. En un metaanálisis se ha indicado que «1 suplemento de de pulmón tanto en los fumadores como en los no fumadores. Es probable que los
vitamina D reduce la mortalidaden adultos'. En la tabla220-2 se resumen las Dietary efectos protectores se deban tanto a los nutrientes como a los productos fitoqulmicos
Guidelines for Americans 2005 y en la tabla 220-3 se comparan las recomendaciones no nutritivos de las frutas y los vegetales. Sin embargo, teniendo en cuenta los desa
dietéticas promulgadas por sociedades profesionales para reducir el riesgo de desa lentadores resultados de los estudios aleatorizados con suplementos de ^-caroteno,
rrollar las enfermedades crónicas importantes y para su manejo. El elevado grado de en los que se ha observado un aumento de la mortalidadpor cáncer de pulmón y por
acuerdo entre esas recomendaciones aumenta su credibilidad. otras causas, no debe confiarse en los suplementos de antioxidantes para reducir el
riesgo de esta enfermedad.
La influencia de la nutrición en la prir C án cerdem am a

cardiopatia isquémica (Cl), ha sido objc Lasegundacausademuerteporcáncerenhmujer, elcáncerdemama (cap. 204), se asocia
global por CI en EE.UU. alcanzó un máximo en b década de 1960, pero ei con la obesidad, sobre todo si el exceso de adiposidad se localiza predominantemente
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220 Relación entre la nutrición v la salud v la enfermedad
I INFLUENCIAS DIETÉTICAS EN LAS PRINCIPALES CAUSAS DE M UERTE Y MORBILIDAD EN ESTADOS UNIDOS

CAUSA DE MUERTE O MORBILIDAD
MUERTE
Citdiopatlas
polifeoolés, proteínas de la soja, an

10, setenio), ácido fótico.
Ingesta defrutasy vegetales (P-catoteoos; Ingesta ucesiva decalorías, grasa, alcohol, carne
vitaminasA, C,D yEi ácido fótico; catclOi roja, carnes coniervadas en salazóny con nitritos;
setenio; productos fitoquünicos), fibras posiblemente carneaa la pairilta; distribuciónabdominal
de lagrasa cotporal
Enfennedades cerebrovasciilaies Ingesta depotasio, catcioy ácidosgrasos omega3 Sodio, consumo de alcotiot (como en Uhipertensión)
Accidentes Consumo excesivo de alcohol
Diabetesmellidis IngesUde libras
Suicidio Consumo excesivo de alcohol

Hepatopatüs crónicas y cirrosis Consumo excesivo de alcohol
Hipertensióny neliopatlahípertensiva
MORBILIDAD
Obesidad Ingesta excesivadecalorías ygrasa
Osteoporosis Ingesta de catdo, vitaminaD yvitaminaK Ingesta excesivadeviumina A, sodio, proteínas
Ingestade fibra
Defectos del tubo neurat Ingesta deácido fótico
en elabdomen,yconlainactividad flaca. Esta asodadónpoátiva entre obesidadycáncer

demamaenlaposmenopausiase haatribuido, almenosenpartéalasíntesisdeestrógenos Existe una fuerte asodación entre b diabetes mellitus típo 2 (cap. 237) y la obesidad,
(un fector deriesgode cáncer demama) en el tejidoadiposaLos datos epidemiológicos sobre todo la obesidad abdominal. El consumo de azúcar no conduce a la diabetes
indican que el consumo de alcohol también puede ser un factor de riesgo para esta salvo por el hecho de que puede contribuir a b ganancia de peso. La recomendación
enfermedad, en especial en mujeres con ingestas bajas de ácidofólico. anterior sobre la restricción de la ingesta total de carbohidratos en los diabéticos ha
sido abandonada por iálta de pruebas sobre su utilidad; entre el SS% y el 60% de los
Cáncer colorrectal aportes de eneâ de los diabéticos deben proceder de los carbohidratos, preferi
El cáncercobrrectal (cap. 199) es la tercera causa demuerte por cáncer enlosvarones blemente de carbohidratos no refinados que contengan fibra. Como las dietas más
y las mujeres y existe una correbción positiva entre el riesgo de desarrollarlo y el ricas en grasafomentan tanto la obesidad como b Cl, enfermedad que los diabéticos
consumo de carne roja (sobre lodo si está demasiadohectia) y degrasaen la dieta, asi tienen un alto riesgo de desarrollar, b ingesta dietética de grasadebe mantenerse baja.
como con la obesidad, y una relacióninversa entre el riesgo de cáncer colorrectal con El alcohol puede provocar hipoglucemia, hlperglucetnia y aumento délas concen
la ingesta de caldo y de ácido fólico. La evidencia sobre el efecto de la fibra dietética traciones de tciglicéridos en los diabéticos, por lo que su consumo también debe
es ambigua, pero la mayoría de los datos apuntana un efecto protector sin que haya limitarse. Tanto en los diabéticos como en los no diabéticos, el consumo excesivo de
indicios de efectos nocivos. Una mayor actividadfísica se relaciona con una reducción alcohol es responsable de muchas muertes rebcionadas sobre todo con accidentes y
del riesgo de cáncer de colon del 30% al 50%. con hepatopatías, y también contribuye a algunos suicidios.
Resumen
La suma de todas estas influencias es lo suficientemente potente para indicar que la Son varios los factores dietéticos que influyen en la osteoporosis (cap. 251). Una
dieU y la inactividad física son factores que en conjunto contribuyen a más del 35% ingesta inadecuada de calcio durante b adolescencia puede traducirse en una masa
de los cánceres en los países occidentales. Aunque no se conoce con certeza el papel ósea máxima insuficiente al principio de b edad adulta, lo que en etapas posteriores
independiente de determinados nutrientes potendalmente protectores como los de la vida puede dar lugar a una pérdida de hueso acelerada, con el consiguiente
carotenoides, lasvitaminas C y el ácido fÓlico, el selenio’ y lafibra, ya que todos se riesgo de osteoporosis. El sodio y bs proteínas, consumidas por los estadounidenses
encuentranen losvegetales y las frutas, se recomienda encarecidamente un consumo en cantidades superiores a las necesarias, pueden fomentar el exceso de pérdida de
generoso de estos productos. Un estudio aleatorizado de gran tamaño mostró que hueso. Un suplemento excesivo de vitamina A reduce la masa ósea y aumenta el
la reducción de la ingesta de grasa en la dieta no reduce la proporción de cáncer de riesgo de fiacturas. Las vitaminas D y Ky el magnesio ayudan a .
mama* ni de colon’, aunque es muyprobable que se puedareducir el riesgo decáncer ósea óptima.
si se tnantiene un peso corporal adecuadoy un buen nivel de actividad física.
Obesidad
La elevadón de la presión arterial (cap. 67) es Las causas de la obesidad, el trastorno nutridonal de mayor prevalenda en Estados
padecerictus, CI, in Unidos, y sus efectos sobre la salud se estudian en el capitulo 227. La prevalencia
I renal. Suele asociarse a obesidad, sobre todo de tipo abdominal, y en los hipertensos del síndrome metabólico, una combinación de obesidad con ampliación de la cir
S obesosla reducción delpeso reduce Upresión arterial. La restricción de sodiotambién cunferencia de la cintura, aumento de las concentraciones séricas de la glucosa y
í suele disminuir las cifras de la presión arterial. La dieta DASH (siglas en inglés de los iri^céridos, elevación de la presión arterial y reducción del colesterol HDL, es
§• EnfbquesDietéticosparaDetener la Hipertensión), que es rica en frutas, vegetales llamativa en Estados Unidos y constituye un ftctor de riesgo importante para la CI,
I y productos lácteos desnatados, y que defiende reducir el contenido de grasa total y el cáncer, b diabetes mellitus tipo 2 y b hipertensión (cap. 67).
saturada, también puede disminuir la presión arterial; la disminución dela ingesta de
I sodio aporta unbeneficio adicional cuando se incluye como paite de la dieUDASH‘“. D ivertieulosis intestinal
¡I Como el alcoholtambién aumenta lapresión arterial, los pacientes hipertensos deben Una dieta pobre en fibra produce estrei :o, y se cree que es una causa de diver-
ticulosisintestinaL
)S NUTRIENTES A ECESIDADES CALÓRICAS
08 en nutrientes dey entte los grupos de
colesterol, uúcues añadidos, sal y alcohol
Adaptalas Ingestas recomendadas a las necesidades de energfa, utilizandounpatrónde alimentaciónequilibrado, comoel de la GuiadeAlimentosdel Departamento deAgricultura
deEE.ÜU. (USDA) o el Plan deAlimentación del DietaryApproaches 10 Stop Hypertension (DASH)
CONTROL DEL PESO
Para mantener el peso corporal en unos límitessanos, equilibralascalorías procedentes de alimentos ybebidas con las caloríasgastadas
Paca evitar la gananciagradual d«pesocon el bempo, hazpequeñas reducciones de las calorías aportadaspor alimentos ybebidas y aumentala actividad ñsica
ACTIVIDAD FISICA
tuyorla de los diasde la semana

La mayoríade las personaspueden obtener mayoresbeneficios para lasaludparticipando en unaactividadfisica más enérgica o demayor duración
Para controlar el pesocorporal y evitar una gananciade pesogradual e insanaa lo largo dela vida adulta, práctica de alrededor de60 minutos deactividad moderadao intensa lamayor
parte de los días dela semana, sinsuperar los requerimientos de aporte de calorías
Paca mantener lapérdidade peso durantelavidaadulta, participaciónen una actividaddiariamoderadao intensa durante 60-90 minutos sinsuperar los requerimientos de aportede
Alcanzaunbuenesudo deformaflsicaublizando el acondicionamiento cardiovascular, ejercicios de estiramientoparala flexibilidad yejerticlos deresistencia o de bpo calisténicopara
mejorar la fuerzay la resistenciamusculares
GRUPOS DE ALIMENTOS RECOMENDADOS
Consumo de una cantidadsuficientede frutasyvegetalesmanteniéndosedentro de las necesidadesenergéticas. Patauna Ingesta de reíerencia de 2.000 calorías diarias se recomiendan
2 tazasdefrutay 2Vi tazas devegetales, con cantidades mayores o menores dependiendo de lacantidad de calorías
Elección de frutasy vegetalesvariados cada dia. Ebge de los cinco subgruposde vegetales (verduras, naranja, legumbres, vegetales con almidóny otros vegetales) valias veces a la
00 gramos deproductos de ce
el equivalente en otros productoslácteos

GRASAS
Consumo de menos del 10%de las caloríasprocedentes de ácidos ^sos saturadosy menosde 300 mg/dla de colesterol, con une
Ingestatotal de grasas que represente entre el 2096y el 3S96 de lascalorías, con la mayoríade lasgrasasprocedentes de ácidos grase
frutossecos y aceites vegetales
Cuandose selecciona o se preparala carne, lasaves, las legumbres secas, la leche o los productos lácteos, se eligenlos magros, con pocagrasa o singrasa
Limitación de laingesta de grasasy aceitesricos en ácidos âsos saturadosy/o trans, yelección de productos pobresen estas grasasy aceites
CARBOHIDRATOS
Elección de frutasy vegetales ricosen fibray con frecuenciacerealesintegrales
Eleccióny preparación delos alimentosy bebidascon poco azücary edulcorantes calóricos añadidos, de acuerdo con las cantidades aconsejadaspor la Guia deAlimentos del USDA
y el PUndeAÜmentación DASH
Reducciónde la incidenciade caries dental con 1aprácticade unabuenahigieneoral y un consumo menos frecuentede alimentos y bebidas que contengan azúcar o almidón
SODIO Y POTASIO
Consuma de menos de2.300 mg de sodio (alrededor de unacucharada de té de sal) al dia
Eleccióny preparacióndelos alimentos con poca sal. Al mismo tiempo, consumo de alimentos ricos en potasio, comofrutasyvegetales
BEBIDAS ALCOHÓLICAS
Los que opten porto ir bebidas alcohólicas debenhacerlocon cuidadoy moderación, de lUunabebida al día en ry hasu dosbebidas al díaen
el varón
Algunaspersonas no deben consumirbebidas alcohólicas, comosonlasque no pueden Umitare onsumo de alcohol, las mujeres enedad fértil quepueden quedar embarazadas, las
mujeresgesUntes y lactantes, los niñosy adolescentes, laspersonasque toman medicaciones lepuedeninteractuar con el alcoholy las que Benen determinadas enfermedades
Las personas queparticipanenactividadesque requieren atención, habilidado coordinación, co o h conducción devehículos o el manejo de máquinas, no deben tomar alcohol
SEGURIDAD ALIMENTARIA
Congelación rápida de los alimentosperecederos y descongelación adecuada

Evitar la leche cruda (no pasteurizada) y lodos los productos elaboradoscon lee teurizada, huevoscrudos o poco cocinadosy alimentos que contenganhuevos crudos, ca
o aves crudas o poco cocinadas, zumos no pasteurizadosy brotes crudos
D efectos congénitos del tubo neural «habitual» es innecesaria o «tU. Las únicas dudas se refierena si el cambio es fectible
Se ha confirmado que una ingesta inadecuadade ácido fólico porpaite deb tnadre es y a lo que se necesita para llevarlo a cabo. Varios oigaiúsmos sanitarios y el Gobierno
un factor de riesgo importante para que aparezcan defectos del tubo neural del Upo federal han recurrido como método fundamental a la educación de la población
de espina blfida y mielomeningocele, lo que ha hecho que desde 1998 se refuercen mediante b publicación de objetivos dietéticas (v. tabla 220-3). Los Departamentos
con ácido fülico los cereales y sus derivados en Estados Unidos. de Agricultura y de Saludy Servicios Sociales de EE.UU. han desarrollado, y revisan
de forma periódica, lasDietary GuideUnesforAmericans (v. tabla220-2) y un sUtema
de directrices alimenticias, llamado ahora MyPyramid (fig. 220-1). Aunque algunos
• A P L I C A N D O L A E V ID E N C IA autores han comentado que el sistema MyPyramid, publicado en 2005, es complejo
E N L A S M O D IF IC A C IO N E S D IE T É T IC A S y demasiado ambiciosa, ta 10 las Dietary Guidelines fbr Americans, es
La evidencia confirma que los hábitos dietéticas pueden influir en la incidencia y la s basadas en la evidencia que 1 es anteriores y MyPyra
gravedad demuchas enfeimedades discapacitantes y mortales en Estados Unidos. No recomendaciones detalladas adaptadas a las caiacteristicas individuales que el usuario
hayjuscifrcación para la creencia de que la modificación de la dieta estadounidense puede introducir cuando úsala versión disponible en incemet.
NATIONAL NATIONAL HIGHBLOOD
DEPARTAMENTO CHOLESTEROL PRESSUREEDUCATION
DE AGRICULTURA Y EOUCATION PROGRAM PROGRAM/JOINT
DEPARTAMENTO DE SALUD ADULTTREATMENT NATIONAL COMMITTEE
Y SERVICIOS SOCIALES: PANEL llhTHERAPEUTIC 7 DIETARY APPROACHES
DIETARYGUIDELINES LIFESTYLÉ CHANGE TO STOP HYPERTENSION AMERICAN DIABETES
FORAMERICANS2005 DIET(2002) (DASH, 20061 ASSOCIATION (2004)
Indicación Promocióngeneral de la salud Prevenciíndelaelevadón Prehipertensión Diabetes Prevencióndel cincer
uobjetivo yprevencióndelaenfermedad delcolefterol/cardiopatlas ehiperlenstón
GRUPO DE NUTRIENTES/AUMENTOS
Ene^ta total Ingesta de energía adecuada Reducciónde la ingesta ^ reducción de Uingesta Ingesta calóricaequilibrada
de caloríasparaadelgazar de caloríasy un con la actividadfisica.
«n caso desobrepeso adelgazamiento modesto Elección dealimentos
pueden mejorar laglucemia que ayuden a mantener
y la resistenciaa la insulina
g-lOracionesaldía
2-3 raciones al día 2-3 raciones al dia

de lácteos desnatados de semidesnatados
lOOgo másdeequivalentes 6-8 raciones diariasde cereales Elecciónpreferentede
deproductosdecereales integralesysus derivados cerealesintegrales en
integrales lugarde reSnados
20-35% de la ingesta 25-35% de la ingesU Menos del 27» de la Ingesta
energética diaria energética diaria
Menos dell096 de la ingesta Menos del 7%de laing Menos del 10%de laingesU
energética diaria energética diaria energética diaria; las
personas conun colesterol
LDL £100 pueden
Grasas Hastael 10%dela ingesta HastaellO%delaingesU Hasta el 10%de Uingesta

poUinsatuisdas energética diaria energética diaria energética diaria
Grasas 10-20%de la ingesta Hasta el 20%de la ingesta 15-20%de laingesta enei^étíca
monoinsaturadas energética diaria energética diaria diaria; la combinaciónde
AGMl y carbohidratos debe
suponer el 60-70% dela
leños dell96de laingesa La ingesu debe

energética total
leños de300mg/dla Menos de300 mg/dla; las
personascon colesterol IDL
> 100 puedenbeneficiarse
de lareduccióndela ingesta
de colesterol a 200 mg/dia
U cantidadtotal decarbohidratos
esmásimportantequela
procedenckoeltipo
No es necesario limitar la
quela contienen
10-20%si la función renal
energéticadiaria es normal
tlasta 2 bebidasal díaparalos enos de 2 bebidas al di; Si la persona optapor beber, 1’aralas personas que
varonesy hastaunapara las limitación de 2 bebidas beben, limitede
mujeres; laspersonascon al diapara los varonesy 2 bebidas al díapara
de unabebida al diaparalas
(p. ej., embarazo, antecedentes mujeres
Sodio Menos de 2.400 mg/dla Menos de 2.400 mg/dia

Potasio 4.700 mg/día
Calcio 1.250 mg/dla
SOOmg/día
AdaptadadeHeimbu^rDC, AidJD, ek Honiílwot:o

)Oim
u¡ 4
>ed. Filídelía; EUeviei; 2006,
l?ULO 2 2 1 Valoración nutrícional
Los m¿<Ucos pueden intluii en U salud de sus pacientes estimulándolos paia que
optimicen sus hábitos dietéticos proporcionándoles materiales informativos y la
anCacccrSocictT: wwK.amctrj>i^.
posibilidad de consultar con dietistas para introducir los cambios que necesitan. Si
los seguros sanitarios cubrieranlos servicios de los dietí$tas se eliminaríaun obstáculo
importante para la aplicación de intervenciones nutricionales prácticas.
4. EbblBgM, BmjaKH, Nj|irdO, Kal. CíiictrInddraceanc < BRUCE R.BISTRIAN

andv¡umioB12.;AMA«109i3IKail9-JU6.
5.Lii>J,CodcNR,AIbectC,etal.V!iOTÍiiíCandEandbeta.
t randomiudcontralkdtrUl. /Malí Cmariml. 200»;101:
6.Ga2ÍaDoJM,Gl7miRlChnsteiiWG,etjl.WtiinÍD!Eii.dCinlhepcCTíüIionofproslaleaiidtotalcaiioer
inm<o: ibePhrsiduis' HcallhScudyII lUndaimzcdConnoUcdTnú.lAMA. 2009;301:52-62. • OBJETIVOS E IMPORTANCIA
7. Llppmiii SM, KJelBEA, Goodmin PJ, et jl. EfTectofselenlumin¿ Wljmln E oo rlskofprosUK
cíncer andothercjncecs; IheSdenlomandVlumlnECanctrPrevíntiootWal (SELECT). ¡AMA. DE LA VALORACIÓN NUTRICIONAL
2009;501:39-51. En medicina clínica, la valoración nutrícional tiene tres objetivos principales:
8. Prenti»RL, Caín B, Chlebowski RT, «I a).Low-ül dielaiypatletnandmksfinvuírcbreancancar. identificar la presencia y el tipo de mainutrición, definir el grado de obesidad
;AAM.2006;295:629-642.
9. BcKsfordSA,JohnsonKC, RilenbaughC, el al. Low-bl diciarrpaitcrnandrlskofcolorcclal canccr que supone un peligro para la salud y elaborar dietas adecuadas pata preve
;AMA. 2006;295:643'6S4. nir la enfermedad en etapas avanzadas de la vida. Este capítulo se centra en el
10. ChampagneCM. DlítaiylnKrveoElonsonbloodprcssurs; IheDlctaiyAppnMchssIoStopHTpencn- diagnóstico de la malnutcición proteico-calócica debido a su amplia prevalea-
sion(DASH) trialí. WütrRcv. 2006,-64:SS3-SS6. cia y a su gran impacto en la evolución de las enfermedades. Otros trastornos
carenciales son mucho menos importantes, ya que la mayoría se combinan con
la mainutrición proteico-calórica o con otras enfermedades especificas como
FoodandNutritionBoatd, Imlitutt ofMedicine: DUUry íí. lmp;//ww.nalusda.gov/ sucede en los casos de la deficiencia de tiamina en la hepatopatla alcohólica o
iTÚc/etext/OOOlOiJitmi.Jltkindn. de la deficiencia de vitaminas liposolubles en los estados de malabsorción. Las
KaU«r M, Bandin«lUS, LunenfeldB. Fralltyand(he role o/nulrlBonin oldít people; areview enfermedades carenciales clásicas, tanto primarias como secundarias, se tratan en
currenl Llerature. AcbiBicmal. 20l0i81(SuppI 1):37.45. ÍKumtn dt li a¡«Mbuc<óndt m
los capítulos específicos dedicados a las enfermedades que aquí se mencionan. La
Manlnn-Gonjale! MA, Bes-Rastrollo M, Seira-Ma)cmL, «t aLMsdiMrraj disponibilidad generalizada a partir de mediada la década de 1980 de pautas para
priroaryprevenüonofíhronicisease: recentdevelopcneno.NuírRtv. 200 los tratamientos enteralesyparenteralesque pueden aportar dietas alimenticias
Renii^n. adecuadas para la práctica totalidad de las enfermedades hace que sean esenciales
U.S. DHSS, USOA. Dietarj GuideLnes forAmerican!, 2005. Washington, I intPcinting
para todos los médicos de asistencia primaria unos conocimientos rudimentarios
.. .
Office; 2005. A»aUablíai USDHHS/USDACeoterforNinrmonPoUcyandPromotíonPublicattoos,
nesáutíHcasparapromoverInsaluáyprn
de la fisiopatología de la mainutrición proteico-calórica y de la forma adecuada de
valorarla (cap. 220).
13. EUevlerEspaña, SX. Reservadostodoslosderechos

« r o m
• V A L O R A C IÓ N N U T R IC IO N A L C L ÍN IC A
La valoración funcional del estado de nutrición proteica se basa sobre todo en la
anamnesis, la exploración física incluida una antropometría sencilla, y la medición
de las concentraciones de determinadas proteínas secretoras en el plasma.
Un adelgazamiento reciente no intencionado de S kg, o de más del 5% del peso
Anamnesis habitual, es una indicación para que se haga todo lo posible por diagnosticarla
Aunque en algunas ocasiones puede ser útil hacer una valoración dietética detallada, enfermedad o la circunstancia social subyacentes. El adelgazamiento aislado no
en la mayoría de los casos el médico puede limitar sus preguntas sobre la dieta asi distingue la composición de la pérdida de tejido, que puede oscilar entre un 25% y
los pacientes siguen una dieta prescrita, la cantidad de alcohol que toman y si toman un 30% de tejido magro en la semiinanición sola y un S0% de tejido magro tías una
suplementos dietéticos, incluyendovitaminas, minerales y hierbas, de forma habitual. semiinanición combinada con un traumatismo, e incluso alcanzar una pérdida de
En los pacientes ambulantes, b capacidad paramantener el peso habitual y adecuado peso del 7S% en las lesiones más importantes, sepsis graves, quemaduras corporales
indica en general que una posible deficiencia importante de micronutrientes no se importantes, traumatismos craneoencef^cos cerrados gravesy traumatismos múlti
debe a una dieta inadecuada. Las deñciencias aisladas de vitaminas en ausencia de ples. Por tanto, unadelgazamientono intencionado superior a S kgindica la necesidad
adelgazamiento o de síntomas son raras, salvo quizá las de folato yvitamina Bu (cap. de ima valoración nutricional completa. Se considera que un adelgazamientosuperior
167). Aunque existen anemias nutricionales, el papel de una dieta deficiente en las al 10% del peso habitual representa una malnutrición proteico-calórica que altera la
anemias relacionadas con el ácido fólico o con la vitamina B,2 es mínimo en ausencia función fisiológica, sobre todo la fuerza y la resistencia musculares. Una pérdida de
de una enfermedad subyacente o de pérdida de peso. Sólo la deficiencia de hierro es más del 20% del peso habitual debe considerarse como una malnutrición proteico-
una causa razonable de anemia dietética (cap. Ió2). Por el contrario, es probable que calórica graveque provocaráalteraciones importantes en la mayoria de los órganos. Si
lavaloración completa dela dieta y las prescripciones dietéticas ayuden a los pacientes se planea una cirugía mayorprogramada (cap. 439), estas personas deben recibir una
con cuadros como la malabsorción de grasa acompañada de pérdida de peso, calam alimentación adecuada en el preoperatorio o al menos una intervención nutricional
bres o diarrea. Los que mejor llevan a cabo estas evaluaciones son los especialistas precoz en el postoperatorio. Si se planea iniciar radioterapia paliativa o curativa o
en dietética. Por tanto, sólo es necesario hacer una valoración nutricional detallada quimioterapia sistémica, está indicado utihzar una alimentación adecuada durante
de la malnutrición proteico-calórica con una valoración secundaría de los déficits de el tratamiento usando fórmulas suplementadas, alimentación con sonda o nutrición
vitaminas y minerales cuando coexisten una malnutrición proteico-calórica con una paienteral (en ese orden). Sin embargo, el soporte nutricional invasivono suele estar
enfermedad específica que se sabe que interfiere con el metôlismo de determina indicadosi la pérdidade peso corresponde al estadio terminal de unaenfermedad, que
dos nutrientes, como sucede con la enfermedad cellaca, la anemia perniciosa o las se manifiesta habitualmente en forma de síndrome de caquexia con pérdida de peso
interacciones entre fírmacos y nutrientes. Incluso en estas situaciones, la valoración y de masa muscular y síntomas de debilidad (p. ej., cáncer, hepatopatla, nefropatía o
debe insistir en las deficiencias más probables. En el caso de la malabsorción de grasas neumopatia terminales, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, etc.), parala que
(cap. 142), hayque comprobar las concentraciones de vitaminas liposolubles A, D, E no se prevé un tratamiento primario o éste no es eficaz.
y K, las de cationes divalentes y trivalentes importantes (calcio [Ca’"], zinc [Zn*'],
magnesio [Mg^‘] y hierro [Fe’"]) y las del fósforo y de fos&tasa alcalina. Cuando se Exploración física
ha practicado una resección del Ileon, deben medirselas concentraciones séricas de la Aunque el aspecto externo del paciente y la comprobación del estado de la piel,
vitamina B|2asi como considerar la posibilidad de una depleción de sales biliares. La los ojos, la boca, el pelo y las uñas suelen proporcionar pistas sobre la presencia de
pérdidadepeso debidoa un síndrome de intestino corto debe impulsaruna valoración alteraciones nutricionales (tabla 221-1), las manifestaciones tísicas delos síndromes
inmediata de las vitaminas liposolubles, el ácido fólico, la vitamina Bu, el calcio, el de deficiencia de vitaminas, ácidos grasos esenciales y oligoelementos son poco
magnesio, el fósforo, el zinc y el hierro. Al menos en una primera fase, es probable sensibles e inespecíficas. En lo que se refiere a la malnutrición proteico-calórica,
que sea necesario comprobar las concentraciones de las vitaminas hidrosolubles sólo la forma marasmática de la semiinanición y los síndromes de caquexia debidos
que pueden producir un impacto clínico como son la tiamina y el ácido ascórbico, a la semiinanición y a uru respuesta inflamatoria sistémica leve son evidentes en la
aunque el aporte de un complemento completo de vitaminas debe ser sistemárico en eicploración. La pérdida de grasa subcutánea y de músculo esquelético se manifiesta
el tratamiento de este cuadro. Si existe una diarreaprofusa deben hacerse mediciones porsienes arrugadas, extremidades delgadas, emaciación delos músculos de las manos
del estado del agua corporal (peso, nitrógeno ureico sanguíneo, creatinina sérica, y, más raramente, por edema. Aunque el kwashiorkor de los niños se caracteriza por
sodio sérico) y del equilibrio acidobásico (poder de combinación del anhídrido edema gravey un vientre abultado por la hepatomegalia y la ascitis, estos signos no
carbónico, cloro y potasio y pH arterial y urinario) (cap. 142). suelen encontrarse en los casos de malnutrición hipoalbuminémica provocados por
e, los síndromes de caquexia y la malnutrición i asociada a distintas enfermedades en las sociedades indus-
;a (subnutrición proteico-calórica), los tres «pos habituales de triaüzadas.
malnutriciónproteico-calórica, afectan del 25%alSO%délos pa
por cuadros agudos y en la mayoría de los casos son secundarios a la enfermedad Peso corporal
subyacente. Muchos de estos pacientes pueden mejorar con un aporte nutritivo £1 parámetro más útil en la exploración ñsica es el peso corporal, que se expresa
y requieren una valoración nutricional clínica completa, incluida una anamnesis como un valorrelativo con el que se evalúaa un paciente concreto en relación con la
dietética, ima exploración fisicaypruebancomplementarias que sirvanpara confirmar población sana. El peso y la tallason fáciles de obtenery se han establecido estándares
la impresiónclínica. En la anamnesis debe recogerse información sobre el momentoy comparativos (tabla 221-2). Existen estándares más modernos, pero reflejan la
la magnitudde la pérdida depeso, las enfermedades, el tratamientofermacológico, los creciente prevalenda de la obesidad en la población de EE.UU. Las tablas de 1959
síntomas gastrointestinales (dolor abdominal, diarrea, disfagia), los hábitos dieté pueden usarse para diagnosücai tanto la malnutrición proteico-calórica importante
ticos (menos de dos comidas al día, consumo de alcohol, ingesta de suplementos (<8S% del peso deseable, es decir alrededor delpercentil 5) como la obesidad
dietéticos, estado dental), los hábitos sociales (comidas en solitario, necesidad de significativa, definida como la que predispone a un riesgo de mortalidad excesivo
ayuda para el cuidado personal), la situación económica (dinero suficiente para (>130% del peso deseable o un IMC >30). Aunque a menudo la malnutrición
comer) y el estado mental, sobre todo si existen síntomas depresivos. Alos ancianos, proteico-calórica grave se produce con valores superiores al 85% del peso deseable
en los que la malnutrición proteico-calórica secundaria a estos últimos Actores es más debido a que ahora bs probabilidades de obesidad previa son mayores, el cuadro
frecuente, hay que prestarles una atención especial (cap. 23)- suele detectarse por el porcentaje de pérdida de peso o por la antropometría del
brazo. La talla puede medirse en el paciente acostado con una cinta métrica, y en
I Soporte nutricional determinadas situaciones el clínico tiene que confiar en lo que le dice el enfermo.
a Cuatro factores principales determinan el momento, la necesidad y la adecuación La principal variable de confusión que limita el valor del peso y la talla como Indices
B de un soporte nutricional; l) la presencia y gravedad de la malnutrición proteico- de malnutrición proteico-calórica es la tendencia a la retención de agua en algunas
I calórica, definida sobre todo por el grado de adelgawmiento y la relación peso-talla enfermedades, en cuyo caso la ganancia de peso no refleja un aumento de la masa
I expresada en porcentaje del estándar o del Indice de masa corporal (IMG); 2) la corporal magra ni del contenido proteico. La retención de líquidos es un problema
I presencia y la gravedad de la respuesta inflamatoria sistémica, definida principal- importante sobre todo en los pacientes con malnutrición hipoalbuminémica debido
.S mente por la concentración sérica de albúmina y también por la presencia de fiebre, a los efectos de la aldosterona, b hormona antidiurética y la insulina estimuladas
,3 leucocitosis y aumento del porcentaje de cayados; 3) la duración real o presunta por la respuesta de estrés, que producen retención de sodio y agua. Sin embargo,
^ de la ingesta nutricional inadecuada, y 4) el pronóstico de la enfermedad de base. b retención de líquidos no suele confundir la valoración del peso en los pacientes
I Las personas bien nutridas tienen una reserva de 7 a 10 días de energía y proteínas cuando se ven por primera vez en la consulta, salvo en los que tienen insuñciencia
^ para mantener una respuesta inflamatoria sistémica moderada sin que se produzcan cardiaca, hepatopatla terminal o una nefropatía grave, en cuyo caío las alteraciones
asnutricionales adversas. Una respuestainflamatoria demayor intensidad del metabolismo del agua se deben a la enfermedad subyacente y no a la respuesta
malnutrición proteico-calórica previaacortan de maneraimportante el periodo hormonal a b inflamación sistémica.
TABLA 221-1 SIGNOS Y SÍNTOMAS CLÍNICOS DE NUTRICIÓN TABLA 221-2 PESO DESEABLE EN KILOGRAMOS EN
i INADECUADA EN PACIENTES ADULTOS 1 RELACIO N CON LA ALTURA PARA VARONES
SIONOSY SINTOMAS CLINICOS NUTRIENTE | Y MUJERES MAYORES DE 25 AÑOS*
Varones, Mujeres, constitución media
Pérdidadeapetito TALLA PESO (KG) TALLA PESO(KGI
Erupciónpsoriasiforme, Zinc, vitaminaA, ácidos graso: cm Limites Media cm Limites Media
esenciales 141,5 42,1-47,1 44,6
Fokto, hlem^ vitaminaB.j,
cobre 144 43-48,5 45,8
Hiperqueratosis folicuJa; VitaminaA, vitamina C 146,5 44/M9,4 47,1
Petequiasperifolicuktes Vitamina C
Dermabtísdescamativa Proteínas-energía, nlaclna, 149 45,8-51,2 48,5
152,5 47,1-52,6 49,9
Vitamina C, vitamina K ISS 51,2-56,2 53,7 !5S 48,5-53,9 51,2
hTiacma, proteínas-energía
Riboflavina IS7,S 52,6-58 55,3 157,5 49,9-55,8 52,8
Acidolinoleico 160 53,9-59,4 56,6 160 51,2-57,6 S4A
Emaciacióndel múscuJotemporal 162,5 55,3-60,7 58 162,5 53-59,8 56,4
165 56,6-62,6 59,4 165 54,8-61,6 58,2
Proteínas
167,5 58,5-64/í SM 167,5 56,6-63,5 60,1
Cabellos en sacacorchos Vitamina C
170 60,3-66,6 63,5 170 58,5-65,3 60,1
Antecedentes de cegueranocturna VitaminaA, zinc
(tambiénmenor recuperación 172,5 62,1-68,5 65,3 172,5 60,8-67,1 63,7
tras el deslumbramiento) 175 63,9-70,3 67,1 175 62,1-68,9 65,5
Fotofobia, visión borrosa, Riboflavina, vitaminaA
inflamación conjuntivaJ 177,8 65,7-72,5 69^ 177,8 63,9-70,7 67,3
VascuJariiación corneal 180,5 67,5-74,8 71,2
Xerosis, manchas de Bitot, 182,8 69,4-77,1 73,2
queratomaUcla
185,5 71,2-793 75,2
Glositis
188 73,4-81,6 77,5
Hemorra^s gingivales 190,5 75,5-83,9 79,8
aueüosis
Estomatitis angular
Hipogeusia
Fisuras linguales Niacina ile ImuanceCompan^Slatistical Bdletin 19
Atrofialingual Riboflavina, ni;
Seborrea nasolabial Piridoxina
Cuello obesidad, 30osuperiorj la obesidad patológica se define poi un IMC superior a 40.
Aumento de lasparótidas Los datos procedentes delos países en desarrollo indican que el IMC se correlaciona
Tórai Rosariocostal VitaminaD mejor con la evolución del paciente que el peso y la talla.
Abdomen Dianea Niacina, folato, vitamina B,j
Distensión Proteínas-energía a del brazo
Hepatomegalia Proteínas-energía Alrededor del 50% de la grasa corporal es subcutánea. £1 uso de calibradores para
Extremidades Edema Proteínas, uamina medir el pliegue cutáneo del tríceps (PCX) es b técnica más práctica para calcular
Reblandecimiento óseo VitaminaD, calcio, fósforo la grasa corporal. Existen tablas con las mediciones estándar del pliegue cutáneo
Hiperse. publicadas en bs Naíionaí Hcaíí/i andNutrition Examination Suneys l y l l obtenidas
VitaminaC a partir de una muestra de probabilidadde la población estadounidense. En general,
Proteínas, calorias, vitaminaD,
para definirla anormalidadse utiliza un valor inferior al percentilS (tabla 221-3). El
selenio, cloruro sódico
Sensibilidadmuscular, dolor muscular Tiamina principal valor de las mediciones del PCT es la determinación de la circunferencia
muscular del brazo (CMB) o el área muscular del brazo.
Uñas Forma decuchara Hierro
Líneas transversales Proteínas CMB (cm) = circunferencia del brazo - (ff)(PCT [mm])/10
Neurológicos Tetania Calcio, magnesio La CMB es una medida especifica de tnabuCiición proteico-calórica cuando el
Parestesias Tiamina, vitamina B,j valor límite se establece en el percentil S o 10, y es especialmente útil en los pacientes
Pérdidadereflejos, calda de Umuñeca, Tiamina
caldadel pie con cuadros edematosos y en los amputados, en los que los pesos son inexactos o
Pérdidade la sensibilidadvibratoria VitaminaB„ poco sensibles. Las mediciones del PCT y de la CMB adquieren su máxima utibdad
yposidonal en la definición Inidal dela malnutrición marasmática o del trastorno mixto. Muchos
especialistas en diecécica son expertos en la antropocnetria del brazo.
Proteínas séricas
piridoxina A pesar de muchas reticencias, la concentración sérica de la albiímina se mantiene
Fósforo, vitaminaE como el estándar tradicional para la valoración nutricional gracias a su dilatada
historia y a su uso continuo para diferenciar bs dos formas principales de malnu
trición proteico-calórica. La hipoalbuminemia es un fuerte factor de predicción del
riesgo de morbilidady mortalidadtanto en los pacientes hospitaliiados como en los
índice de masa corporal ambulantes. En la mayoría delos casos, salvoquizá en la analbuminemia hereditaria,
El IMC, que es el peso en kilogramos di' la alturaen metros cuadrados, se en la pérdida excesiva secundaria al síndrome nefrótico (cap. 123) y, a veces, en la
ha convertido en el datopreferidoparala valoraclónnutridonal debido a dos atributos enteropatia con pérdida de proteínas, b hipoalbuminemb permite identificarla pre
inapreciables: su medición es relativamente independiente de la talla, y el estándar sencia de una respuesta infamatoria sistémlca reciente o que se está produciendo en
que se aplica a los varones y las mujeres es el mismo. Los valores del IMC que se ese momento. Se considera que un valor de albúmina sérica inferior a 3,5 g/di indica
utilizan sonlos siguientes: nutrición normal, IMC de 20 a menos de 25; malnutrición una respuesta inflamatoria sistémica leve, mientras queun valor inferior a 2,4 g/dl
proteico-calórlca importante, menos de 18,5; sobrepeso, de 25 a menos de 30, y corresponde a una respuesta inflamatoria grave que produce anorexia (limitación
D 221 Valoración nutricional
o las disminuciones del peso reflejen cambios del estadio nutricional proteico y de la I
PERCENTILES S.M O.» Y SO* DEL PLIEGUE grasa corporalya que la enfermedadsubyacente sueleset menos grave. Ni siquieralos *
I CUTANEO D E LT R fC EP SY DE LA
CIRCUNFERENCIA MUSCULAR DEL BRAZO
métodos de investigación más sensibles paia valorar los cambios de la masa corporal
magra ofrecen ventajas para el diagnóstico en los pacientes más graves. Las técnicas
que miden el agua corporal total como b dilución de isótopos y el peso bajo el agua,
EN VARON ESY MUJERES ESTADOUNIDENSES
SEGÚN LA FIRST NATIONAL HEALTH AND a partir de las cuales se extrapoU el tejido magro, no tienen en cuenta la distorsión
NUTRITION EXAMINATION SURVEY de b hidratación que experimenta el tejido magro con b enfermedad. Las medidas
sustitutivas del contenido proteico corporal total para calcular los tejidos magros,
GRUPO PetCENTILES PCT(mm),PEñC£NTILES
como la medición del potasio corporal total y la absorciomecria por rayos X de doble
DE EDAD 5.' 10.» 50.» nivel de energía, no están ajustadas a las diferencias de la composición corporal en la
VARONES enfermedad. Un método más reciente, el análisis de la impedancia corporal con una
18.74 23,8 24,8 27,9 sola frecuencia o con multifrecuencia, se ba mostrado prometedor como método
sencillo, exacto y no invasivoque puede permitir diferenciar entre el aguaintracelubr
18-24 23,5 24,4 27,2
y etíracelular, utihzíndose b primera para calcular el tejido magro en una valoración
25-34 24,2 25,3 28 inicial. Sin embargo, esta técnica tampoco resuelve bs dificultades propias derivadas
35-44 25 25,6 28,7 de la gran alteración del agua corporal total en los pacientes en estado crítico. La
45-54 24 24,9 28,1 resonanciamagnética y b medición del nitrógeno corporal total son laí herramientas
más fiables para evaluar la cantidad de tejido magro, pero son útiles especblmente en
55-64 22,8 24,4 27,9
el ámbito de b investigación
65-74 22,5 23,7 26,9
MUJERES Restablecimiento del tejido magro
18-74 18,4 19 21,8 En un paciente no estresado con marasmo, una ingesta adecuada de proteínas y
calorías debe producir un balance positivo de nitrógeno de 2 a 6 g/día (de 60 a
18-24 17,7 18,5 20,6
180 g de tejido magro) y una lenta ganancia de peso que dependerá del balance
25-34 18,3 18,9 21,4 posirivo de energía. Por ejemplo, el aporte de 300 kcal por encima del gasto ener
35-44 18,5 19,2 21 gético proporciona alrededor de 120 g de tejido magro (equivalente a 100 kcal) y
45-54 18,8 19,5 22,2 de 200 kcal (22 g) en forma de grasa, lo que supone un total de 140 g de peso al
dia. Las ganancias de peso superiores a estas cifras suelen deberse a la retención
55-64 18,6 19,5 22,6
de sodio y agua secundaria a la insuhna estimulada por la dieta de carbohidratos.
65-74 18,6 19,5 22,5 Esta sobrehidratación puede corregirse limitando la ingesta de sal y liquido. En los
:rr=pL^ícuis pacientes con malnutrición hipoalbuminémica, que ya no están estresados, una dieta
17. AmlOin Nutr. 1981;J4:2S30-«39. similar produce una ganancia de peso de tejido comparable, pero b modificación
del peso suele ser menor cuando el edema desaparece al normalizarse b albúmina
en 2-4 semanas y la proteína de unión al retinol, la prealbúmina y la transferrina con
mayor rapidez. En los pacientes estresados con malnutrición hipoalbuminémica, un
de la ingestaalimentaria) y un aumento del catabolismoproteira, con la consiguiente soporte nutricional adecuadono suele restablecer el tejido magro pero mejora otras
aceleración del desarrollo de la mabutrición proteico-calórica. Con una semivida de funciones importantes como la curación de las heridas y b inmunocompetencia,
18 a 20 díasy un índice de recambio fraccional de alrededor del 10%al día, las concen que son objetivos importantes del tratamiento ya que mejoran la evolución clínica.
traciones de albúmina tardanunas 2 semanas en recuperar sus valores normales con Tanto b respuesta inflamatoria sistémica como la hmitación de b actividadreducen
una alimentación adecuada una vez que la respuesta de estrés ha remitido. Si persiste la eficiencia de b reposición del músculo esqueléHco, que representa el 30% del peso
ia inflamación sistémica, una alimentación adecuada no aumenta la concentración corporal y el 75% del tejido magro metabóUcamente activo. El estudio funcional de
sérica de albúmina, aunque si produce beneíicios nutricionales importantes en lo b fuerza y la resistencia musculares, por ejemplo con dinamometrla de b mano,
que se refiere a la cicatrización de las heridas y a la función inmunitaria. Las concen puede serun método útil paravalorarb respuesta, aunque su aceptación clínica no ba
traciones de otras proteínas como la transferrina, la prealbúmina y la proteina de sido ampha. De b misma forma, cualquier reducción de otras funciones fisiológicas
unión al retinol, con semividas respectivas de 7 dias, 2 días o medio dfa, también o b alteración de b capacidad del paciente para realizar las actividades habituales
disminuyen demanera aguda con las lesiones y responden con mayor rapidezcuando de la vida diaria acentúan las consecuencias de b malnutrición proteico-calórica.
la inflamación sistémica remite. Sin embargo, la transferrina sérica también varia con Los síndromes de caquexia reflejan la pérdida de tejido magro con inflamación
el estado delhierro, y 1a prealbúmina y la proteina de unión al retinol lo hacen con los persistente leve o moderada debidas a una enfermedad crónica subyacente. La
carbohidratos de la dieta y con la función renal, lo que hace que no sean menos fieles respuesta a la terapia nutricional no suele ser buena si no se mejora o corrige la
que la albúmina paraidentificar la presencia y b gravedadde la respuesta inflamatoria enfermedad de base.
sistémica, sibien reflejan la respuesta nutricional con mayor rapidez que ésta una vez
que b inflamación disminuye. Mediciones del gasto energético y de las necesidades calóricas
Aunque el gasto calórico puede medirse ahora con fecihdad y exactitud gracias a la
calorimetría indirecta con aparatos portátiles, en la mayoría delas situaciones basta
Los investigadores han intentado combinar de numerosas formas los distintos com con calcular el gasto energético. Los tres componentes del gasto energético total son
ponentes de la valoración nutricional como son la anamnesis, la exploración física, la el gasto energético basal (alrededor del SS-6S% del gasto energético total), el efecto
antropometría y las proteínas séricas, en una sola puntuación. Algunos de los métodos térmico de los alimentos (un 10%del gasto energético total) y el gasto energético de la
más utiüzados son los siguientes: la Valoración subjetiva global, que clasifica a los actividad (25-33%). Una ingesta de 30-35 kcal/kgdepeso corporal mantiene el peso
pacientes en A, B o C o como nutrición normal, malnutrición leve o malnutrición de b mayoria de los pacientes ambubntes sedentarios, con ajustes de 200-300 kcal
¿ moderada; el Indice de Riesgo Nutricional, que se basa sólo en la pérdida de peso y determinados según los cambios semanales del peso
1 la concentración de albúmina, y valoraciones mis amplias como el Mini-Nutriticnal cesitar de 35-40 kcal/kg en b
E Assessmeat y la Mahutrition Universal Screening Tool. No se ha comprobado que fase agudapara cubrir el gasto energético total, un aporte de energía principalmente
S ninguna de estas técnicas sea superior a las demis. en forma de carbohidratos que supere bs 35 kcal/l^ aumenta de forma sustancial
b probabiUdad de híperglucemia. Los datos existentes indican que una glucemia
j • t r a t a m ie n t o n u t r i c i o n a l y s u v a l o r a c i On
" Los mismos Indices que se usan en la valoración nutricional inicial pueden emplearse
superior a 180mg/dl es un factor de riesgo importante paralas infecciones hos
pitalarias, lo que subraya b importancia de un mejor control de b glucemia mediante
perfusiones de insulina, reducción de la ingesta calórica o ambas. La mayoría de
2 paravalorar larespuesta altratamiento, siempre que se tengan en cuenta determinados los pacientes postoperados que requieren un aporte nutricional invasivo por com
I aspectos- plicaciones mecánicas o infecciosas suelen necesitar alrededor de 25 kcal/kg para
cubrir sus necesidades de energía, pero no más de 30 kcal/kg debido a su edad
I Valoración de la masa corporal magra y del agua corporal total avanzada, su reducida actividadflsica y su escaso gastode enei^. En estos pacientes
I En un paciente hospitalizado y estresado que recibe soporte nutricional, los cambios hay que evitar b sobrealimentación, de hecho, la inftaalimentación moderada en bs
j diarios de peso suelenser un reflejo de las modificaciones delbalance hldrico más que primeras semanas de la enfermedad aguda podría incluso mejorar b evolución de
Q del balance energético. En situación ambulatoria, es más probable que los aumentos los pacientes más graves.
ÍTULO 222 Mainutríción proteico-calórica
CLASIFICACIÓN DE LOS TRASTORNOS

DE LA DIGESTIÓ N Y LA ABSORCIÓN
DE LOS ALIMENTOS
FISIOPATOLOGÍA
Insuñdenda pancreática Pancfeaütis cr
Obstrucción del conducto
Sobrectecimientobacleriano Trastornosde la motílidad

Síndromes de asacieja
Divertículos del intestino
!nmurtaUadenh UCla í« pudenfei muyjnms. Vaciamientogástricoy Síndromeposcirugía

tránsito inteslinaJ rápidos gástrica
Defectos mucosos Síndrome de intestino Resección intestinal
J E S ) del intestino delgado

Enteritis por radiación
^ M A u Iu T R IC Ió I^ ^ Isquemia intestinal
Enfermedad de Crohn
^ PROTEICO-CALÓRICA O
Enteropatla del SIDA
Defectos posmucosos Obstnicciói Linfángiectasia intestinal
SAMUEL KLEIN congénita
Enfermedad deMUroy
Linfangiectasia intestinal
■HMi:iM[iTTi secundaria
El estado de tiutrición normal representa una relación sana entre el aporte y las
necesidades de eneiâ. Un desequilibrio prolongado entre el aporte y las necesidades Linfbma
conduce a la malnutrición, que se manifiesta por alteraciones del metabolismo Fíbrosis retropetitoneal
intermediario, la función de los órganos y la composición del cuerpo. El término Pancreatitis crónica
malnutrición proteico-calórica se ha usado para describir los síndromes de deficiencia Tuberculosis
Sarcoidosis
de macronutrientes, que son elkwashiorkor, el marastnoy el enanismo nutricional en Enfermedad deWhipple
los niños y la emaciación asociada a enfermedades o a lesiones en niños y adultos. Pericaidilis constrictiva
Insuficiencia cardiaca
congestiva crónica
La malnutrición proteico-calórica primaria se debe a b felta de acceso a una ingesta SIDAsslndinmc deinmucodcfidcnciaadquliids.
nutricional adecuada y suele afectar a niños y ancianos. Las anomalías tiindonales y
estructurales asociadas a la malnutxición proteico-calórica primariasuelen ser reversi
bles con un tratamiento nutricional adecuado, aunque si se prolonga puede provocar • RESPUESTA METABÓLICA A LA INANICIÓN
alteraciones irreversibles en la ñinción de los órganos y en el crecirrüento. Las respuestas adaptativas a la inanidón consisten en varias alteraciones metabólicas
La malnutrición proteico-calórica secundaria está causada por enfermedades que incrementan las probabilidades de supervivenda aumentando el uso de la grasa
que alteran el apetito, la digestión, la absorción o el meUbolismo de los nutrientes corporal como fuente de energía, ahorrando el uso de glucosa, minimizando las
y que pueden dividirse en tres grupos generales que a menudo se superponen: pérdidas del nitrógeno otgánico y disminuyendo el gasto energético. Durante los
1) enfeimedades que afectan a la función del aparato digestivo, 2) trastornos consun primeros días de inanición se produce una notable desviadón del uso de la energía.
tivos y 3) eniérmedades críticas. Las enfermedades gastrointestinales puedenproducir A las 24 horas de ayuno, el uso de glucosa como fuente de energía ha disminuido;
una malnutrición proteico-calórica por alteraciones premucosas (mala digestión), sólo se conserva un 15% de los depósitos hepáticos de glucógeno y b veloddad
mucosas (malabsorción) o posmucosas (obstrucción linfática) ÓaW» 222-1). El de producción de glucosa por el hígado y de b oxidación de b glucosa en todo el
estado de nutrición de los pacientes con malnutrición proteico-calórica secundaria a organismo han disminuido. Por el contrario, los depósitos endógenos de grasa se
una disfunción del aparato digestivopuede restablecerse a menudo sí convierten en la principal fuente de energía del organismo, al mismo tiempo que
un soporte nutricional adecuado mediante manipulaciones dietéticas, alimenb aumentan la velocidad de la lipóllsis en el tejido adiposo, la producdón de cuerpos
con sonda enteral o nutrición parenteral. Las enfermedades consuntivas coi cetónicos en el hígado yla oxidación de la grasa. Después de 3 días de ayuno, el ritmo
cáncer, el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o las enfermedades de producción de glucosa ha disminuido a b mitad, y la veloddad de la lipóllsis es
i pérdida involuntaria de peso corporal y más del doble de la que se observa a las 12 horas de ayuno. El aumento de b llegada
de masa muscular en el marco de ui a enfermedad crónica. Estos pacientes suelen de ácidos grasos al hígado, junto con un aumento del cociente entre bs concen
experimentar emaciación secundaria traciones plasmáticas de glucagón e insulina, potencian la producción de cuerpos
a la anorexia y a posibles alteraciones de las fundones del aparato gastrointestinal y cetónicos en el hígado. Los cuerpos cetónicos proporcionan un combustible hi-
a 2) anomalías metabóUcas causadas por alteradones de las hormonas reguladoras, drosoluble derivado de los uigUcéridos insolubles del tejido adiposo, que pueden
de bs dtodnasyporb inflamación sistémica. Las alteraciones metabólicas son las transportarse de forma segura por la circulación y que atraviesan con facilidad la
responsables de que la pérdida de tejido muscular que se observa en estos pacientes barrera hematoencefólica. A los 7 días de ayuno, las concentradones plasmáticas
sea mayor que la derivada de una pura inanición o semünanición. Es poco probable de cuerpos cetónicos se han multiplicado por 75 y son éstos los que cubren el 7096
que sólo con un aporte nutricional se logre restablecer la masa muscular a menos de las necesidades de energía del encéfalo. Además, los requerimientos ene^ticos
que se corrija también el proceso inflamatorio subyacente. La ganancia de peso que corporales disminuyen sustandalmente a los 7 días de ayuno como consecuencia
se logra cuando comienza el soporte nutritivo suele deberse al aumento de la masa del descenso de la actividad física induddo por el ayuno y la reducción del 15% del
grasay del agua corporal, pero sin incremento significativo del tejido muscular. Los Indice metabólico en reposo.
pacientes con eiêrmedades críticas tienen importantes alteradones metabólicas que El uso de los cuerpos cetónicos por el encéfalo disminuye en gran medida bs
se manifiestan por un aumento del gasto energético, una alteración de la producción necesidades de glucosayreduce b necesidadde de^dadón de las proteínas muscu
de glucosa endógena y de la lipóUsisy una degradación de las proteínas. Por tanto, las lares para obtener precursores de la glucosa. Además, b inactivación de b hormona
necesidades de protelna y energía son mayores en estos padentes críticos. Sin embai^ tiroidea, a lo que se suma la acción de las cetonas plasmáticas, inhibe la degradación
go, un aporte nutricional agresivopuede reducir pero no evitar las pérdidas netas de de las proteínas musculares y evitab pérdida rápidade proteínas. Si b propordón de
tejido magro a no ser que se corrijan la enfermedad o la lesión subyacentes. degradaciónpostabsortivade lasproteínas continuara durante b inanición, b cantidad
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jm
deproteínas que se catabolizaiian en menos de 3 semanas podría llegar a ser mortal. Si del índice de filtración glomerulai, dela capacidadde excredón de áddo y de sodio
iodioy
el ayunocontinCia, los riñones se convierten en unlugar importante paralaproducción de la capacidad para concentrar la orina. También puede haber proteinuria
deglucosa! la glutamina liberada del músculo se transforma en glucosa en los riñones M¿DuiAÓSBA. La malnutrición grave suprime la producción de eritrocitos y
en ima cantidad que supone casi la mitad de la producción tota] de glucosa. leucodtos en la médula ósea con b consiguiente anemia, leucopenia y linfopenia.
Si la inanición se prolonga, la adaptación llega aJ midmo después de 14 días. En MdscvLO. La alteración de la fundón muscular producida por la malnutridón
ese momento, el tejido adiposoproporciona más del 90% de Us necesidades diarias de se debe tanto a la pérdida de masa muscular como a los trastornos metabólicos. La
energía. La producción tota] de glucosa disminuye a unos 75 g/dla, proporcionando disminución de la actividad de la bomba de sodio determina un aumento del sodio y
combustible para los tejidos glucoUticos (40 g/dia) y para el encéfalo (35 g/dla). La una disminución del potasio intracelulares, lo que afecta al potencial eléctrico de los
degradación de las proteínas musculares se reduce a menos de 30 g/día, con lo que miocitos, contribuyendo a la astenia.
distninuyen de forma importante la produccióny la excreción de nitrógeno ureico. La ENCÉFALO. El peso y el contenido proteico del encéSalo permanecen relativa
menor cat^ de ureaquellegaalos riñones reduceb diuresis a 200 ml/día,conloquese mente estables durante la inanición prolongada. Es decir, la integridad del encéfalo
minimizanlasnecesidades de líquido. £1gasto energético en reposodisminuyealrededor se conserva a expensas de otros órganos y tejidos. Sin embargo, los resultados de un
del 25%. El ayunoprolongado provocaun descenso muy importante de la masagrasa, estudio mostraron que la malnutrición proteíco-calórica se asocia a atrofia cerebral
delas proteínas musculares y del tamaño de lamayoria de óranos, mientras que el peso en los niños, lo que indica que la protección del encéfalo frente a la malnutridón no
y el contenido de proteínas del cerebro se mantienen relativamente estables. es completa durante la infancia.
SISTEMAINMUNITARIO. La malnutrición grave produce atrofia de todos
los tejidos linfoides, incluidos el timo, las amígdalas y los ganglios linfáticos. La
• ALTERACIONES DE LA MASA inmunidadcelular disminuye más que la producdón de anticuerpos. Las alteradones
Y LA FUNCIÓN DE LOS TEJIDOS de la inmunidad celular provocan una alteración en la respuesta de hipersensibilidad
INDUCIDAS POR LA DESNUTRICIÓN cutánea retardaday aneâ. Disminuyela capacidadparaeliminarlas bacterias debido
COM POSICIÓNCORPORAL. Todos los tejidos del organismoresultan afectados a la caída del complemento y a la reducción de la fundón de los neutrófilos. La
por la desnutrición, perolos que más la suftenson la masa grasay lamasamuscular. En secreción de inmunoglobulina A gastrointestinal también disminuye. Los pacientes
los adultos delgados, estos dos tejidos representan casi dos tercios del peso corporal. mabutridos tienen mayor riesgo de desarrollarínfecc. es oportunistas y deben se
Por tanto, el adelgazamiento que se produce en los pacientes mainutridos se debe
sobre todo a lapérdida de masa muscular y grasa. Antes de que se produzca la muerte En la malnutiición grave sonhabituales la disminudón
por inanición, el tejido adiposo del organismo puede agotarse casi por completo y de b concentración de insulina y b intolerancb a la glucosa. La hormona del creci
puede consumirse hasta la mitad de la masa muscular. miento aumenta en mucha mayor medida en el kwashiorkor que en b malnutridón
A6(TA CORPOBA.Í. Muchos padentes malnutridos pierden volumenintravascular proteico-calórica de tipo marasmático. Las concentraciones séricas de tiroxina son
debidoaunaporte inadecuadodeaguaysodio. Sinembargo, elporcentaje delpeso corpo bajas, y la conversión de tiroxina en triyodotironina disminuye, al mismo tiempo que
ralque corresponde al aguapuede aumentar. La disminudón délas proteínasplasmáticas, aumenta b conversión en triyodotironina inversa. La concentradón plasmática de
la pérdida a partir de los capilares y las células, y el aumento de los iones intersticiales cortisol sueb ser mayor de lo normal. La disminudón de b concentración pbsmática
contribuyen a lareducción del volumenintravasculary a la expansióndel espaciointers- de leptina, que se produce al principio de la restricción de energía, puede ser un
tidal. Por tanto, los pacientes malnutridos puedentener tmbajo volumen intravascular importante factor de iniciación de la respuesta neuroendocrína al ayuno.
al mismo tiempo que una sobrecargade líquido en el conjunto del organismo. METABOLISM OENERGÉTICO. La inanición y la desnutridón reducen el gasto
PIEL. La piel es un óâno muy grande que se regenera con rapidez; la capa de energético basa] debido a b disminución del tamaño y la fundón de los órganos,
células basales de la epidermis alcanza la capa córnea y muere en 10-14 días. En la al aumento de conversión de hormona tiroidea activa en su forma inactiva, a la
desnutrición la piel suele estarseca, ñna y arrugada, con atrofiade las capas basales de disnunudón de la actividad de la bomba del sodio, del recambio proteico y de la
la epidermis e hiperqueratosis. La malnutrición grave puede producir una depleción temperatura corporal central, a b ausenda de termogénesis produdda por el temblor
considerable de las proteínas y el colágeno de la piel. Los pacientes con kwashiorkor y porotios mecanismos ya b supresión de b actividaddelsistema nerviososimpático.
desarrollan alteraciones secuenciales de la piel en distintas localizaciones. Primero La aparición de astenia con el consiguiente descenso de b actividad física también
se produce hiperpigmentación, a lo que sigue la aparición de grietas y la pérdida de contribuye al ahorro de energía.
las capas superficiales, lo que deja una epidermis bipopigmentada, delgada, atrófica,
muy tnable y que se macera con fádlidad. • M UERTE POR INANICIÓN
PELO. El pelo del cuero cabelludo se hace más fino y escaso y se desprende con En la fase terminal de b inanición, la masagrasacorporal, bmasa muscularesquelética
ñcilidad al tirar. Por el contrario, las pestañas se hacen más largas y exuberantes y los y el tamaño de b mayorb de los órganos experimentan una notable reducción. En
niños pueden desarrollar un lanugo excesivo. Los niños con Iwashiorkor presentan esta fase final, los depósitos de grasa del organismo se agotan casi por completo,
hipopigmentaciónyuna coloradón pardo-rojiza, grisácea o rubia. Los adultospierden disminuye b energía procedente de la grasa corporal y se acelera el catabolismo
el pelo axilar y pubiano. proteico en el músculo. No se conoce con exactitud el mecanismo responsable de la
APARATODIGESTIVO. La inanidóny la malnutrición producen un deterioro muerte por inanidón en el serhumano, pero muchos pacientes acaban sucumbiendo a
estructuralyfimdonal del intestino, el páncreas y elhígado. La masatotaly el contenido una infección. Se ha propuesto que existen grados letales de pérdidade peso corporal
proteico de la mucosa intestinal y del páncreas experimentan una notable reducción. (menos del40% del peso corporal), dedepbción deproteínas (menos del 30% al 50%
Los índices de proliferación de las células epiteliales de la mucosa disminuyen, la de las proteínas del organismo), de depleción de grasa (menos del 70% al 95% de los
mucosa intestinal se atrofiay las vellosidades se aplanan. La síntesis de enzimas diges depósitos de grasa del organismo) o del tamaño corporal (índice de masa corporal
tivas de la mucosa y del páncreas disminuye. El transporte y la absorciónintestinal de de 13kg/m’ paralos varones y 11 kg/m’ para las mujeres) para el ser humano. La
aminoácidos libres se alteran, perose mantienenlahidrólisis yla absordón depéptidos. duración de la supervivenda depende dela cantidad de enei^ endógena disponibb
Las secredones gistricaybiliar disminuyen. El abdomen puedehacerse protuberante y de b cantidad de tejido magra Los datos de las huelgas de hambre de los miembros
debido a la hipomotilidad y a la distensión por el gas. La hepatomegalia es habitual del Irish Republican Army (IRA) demuestran que en losvarones delgados la muerte
m la malnutridón grave debido acumuladón excesiva de grasa secundaria a la se produce tras unos 2 meses de inanición, cuando b pérdida de peso supera el 35%
reducdón de la síntesis de lipoprotelnas di iiy baja densidad y de la salida de tri- del inidal (alrededor de 25 kg). Las personas obesas pueden sobrevivir a períodos
glicéridos. También se reduce la síntesis de layorla de las proteínas hepáticas. de inanición más prolongados gracias a sus mayores depósitos de grasa y de masa de
CORAZÓN. La desnutrición crónica afecta a la masa y a la fundón cardíacas. La tejido magro. El ayuno más largodescrito es el de unvaróngravemente obeso (2071^)
masa muscular del corazón disminuye y este descenso va acompañado de fragmen que perdió el 61% de su peso inicial (126 kg) tras completar 382 dias de ayuno
tación de las miofíbrillas. La bradicardia (la ñ^cuenda cardiaca baja a menos de durante los cuales sólo consumió líquidos no calóricos, vitaminas y minerales.
40 latidos/minuto) y la disminución del volumen sistólico pueden determinar una
disminución importante del gasto cardiaco y de la presión arterial En un estudio, una
dieta hipocalóricaqueprodujounareducdón del peso corporal del 24%envoluntarios
fisiológicamente sanos determinó una disminución del Indice cardíaco del 38%. Malnutrición proteico-calórica en niños
PULM ONES. La fundón respiratoria se altera por el descenso de la masa muscular La desnutrición infantil difiere de b del adulto poique afecta al aecimiento y el desa
toiádca yel desequilibrioelectrolíticoque, a suvez, provocaneldescensode la capacidad rrollo. Gran parte de nuestros conocimientos sobre la desnutiición infantil proceden
vital, el volumen corriente, laventilación minuto y la respuestaventilatoriaa la hipoxia. de lasobservaciones y los estudios realizados en países en desarrollodondelapobreza,
Rlll'ON ES. La masay la función renales se conservan relativamente bien durante el aporte inadecuado de alimentos y las condiciones de insalubridadson los responsa
la desnutridón, siempre que el consumo de agua sea adecuado para evitar una dismi bles de una alta prevalencia de malnutrición proteico-calórica. Las cbsificadones de
nudón importante de la perfusión renal y la insuficiencia renal aguda. Sin embargo, Waterlowde b malnutridón y sumodificaciónposteriorporb OrganizaciónMundial
cuando la malnutrición es grave, se observan disminuciones del peso de los riñones, de la Salud (OMS), ambas muyutilizadas, tienen en cuenta que b malnutiición afecta
CAPÍTULO 222 M ainutrkión proteico-calórica
CLASIFICACIÓN DEWATERLOW CLASIFICACIÓN DE LA MALNUTRICIÓN

r r DE LA OMS DE LA MALNUTRICIÓN
PROTEICO-CALÓRICA INFANTIL
PROTEICO-CALÓRICA DE LOS ADULTOS
SEGÚN EL ÍNDICE DE MASA CORPORAL
PARAMETRO NORMAL LEVE MOD ÍNDICE DE MASA CORPORAL (KG/M‘ I ESTADO NUTRICIONAL
PESO SEGÚN LA TALLA (EMACIACIÓN) 18,S-H9 Normal
Porcentaje deU 90-110 80-89 70-79 17-184 Malnutriciónleve
medianadel 15-16,9 Malnutrición moderada
estándar NCHS
Malnutrición grave
Desviación estándar +Za—Z -1,1»—2Z —2,1a
deb mediana
NCHS
TALLA PARA LA EDAD (RETRASO DEL CRECIMIENTO)
Porcentaje dela 95-105 90-94 85-89
medianadel
estándar NCHS
Desviación estándar -t-2a-2 - l,la - 2 Z -2,1a
dela mediana
NCHS
NCHS=NationaJCenterforHeilthStUistics; OMS=0>gacizaci6nMu
Z= I dcsviídón tslíndir.
I CARACTERÍSTIC AS DE LOS SINDROMES

■ DE MALNUTRICIÓN PROTEICO-CALÓRICA
INFANTILES
CARACTERÍSTICA KWASHIORKOR
Pesoparala edad 60-80
Edema
Estadodeánimo Irritable cuando se Alerta
le coge ___________ El hermano menor, a laizquierda,
Apático cuando tiene kwashiorkor con edema generaliíado, alteraciones cutáneas, pelo amarillo-rojizo
pálidoy expresión infeliz. El hermano mayor, a la derecha, tiene marasmo, con emaciación
generalizada. I^razosypiernasdelgadosyunaexpresiónapática. (OePetersW.Pasvol G, eds.
Tmp’calMedkineandParasitology. 5 ‘ ed. Londres: Mosby; 2002. flg. 986.)
al crecimiento de los niños. Por tanto, el estado nutricional puede valorarse compa
rando el peso del niño en relación con su talla (emaciación) y su altura para su edad
(retraso del crecimiento) conlos estándares normales (tabla 222-2). Las características que induce una cascada metabólica nociva en un niño ya malnutrido. Ello explicarla
de los tres síndromes clínicos mis importantes de malnutrición proteico-calórica en por qué elkwashiorkor es una enfermedadagudamientras que la malnutrición aislada
los niños se resumen en la tabla 222-3, y aunque estos tres síndromes se clasifican es lu cuadro crónico y también por qué el marasmo y el kwashiorkor se superponen.
por separado, pueden coexistir en el mismo paciente. Se ha propuesto el uso de la El kwashiorkor se caracteriza por la permeabilidad délas membranas celulares que
circunferencia de la parte media del bra20 como ima herramienta útil de detección permiten el paso delpotasio y de otros iones intraceluJares hada el espacioextracelular.
selectiva en las áreas subdesarroUadas, yaque la altura es diflcil de medir con exactitud El aumento de la carga osmótica en el intersticio atrae al agua y provoca el edema.
en los niños enfermos y la medidón exacta del peso depende de la disponibilidad de ^lONAL. El niño con retraso del crecimiento puede t
pesos fimcionantes. Una circunferencia de laparte media del brazode hasta 11,S cmen peso normal para su altura, pero su talla es baja y su desarrollo sexual se Í.E1
los niños de 1a S años puede predecir la morbilidadposterior del paciente de manera aporte de una alimentación adecuadapuedeestimular la recuperación del crecii
tan fiable como lo hacen las dasificaciones de Waterlowy de la OMS. y de la maduradón sexual.
M ARASM O. La característica esencial del marasmo infantil es el adelgazamiento
con una reducción notable de la grasa subcutánea y de la masa muscular. La pérdida :a ló rk a en el adulto
de grasa y miísculo hace que las costillas, bs articulaciones y los huesos faciales se El diagnóstico de malnutrición proteico-calórica es distinto en los adultos que en los
hagan muyprominentes. La piel es delgada, laxay cae formando pliegues. Estos niños niños. Como los adultos han dejado de crecer, b desnutrición produce consunción
están habitualmente débiles y se muestran letárgicos. y no un acortamiento de la talb, y puede ser valorada calculando el Indice de masa
KWASHTOKKOK. La palabra kwashhrkar procede de la lengua Ga de Africa corporal, definido por el peso del paciente (en kilogramos) dividido entre su altura
Occidental ypuede traducirse como «enfermedad del niño desplazado» ya que solfa (en metros cuadrados) (tabb 222-4). Además, aunque tanto el kwashiorkor como el
observarse con &«cuencia tras e! destete. Los niños con kwashiorkorse distnguen de marasmopuedenafectar a los adultos, la mayoría délos estudios sobre la malnutrición
los que sufrenmarasmo o enanismo nutricional por la presenciade edema (fig 222-1). proteico-calórica en adultos se han efectuadoen pacientes hospitalizados con malnu-
Además, los niños con kwashiorkor muestran también alteraciones típicas de la piel tridón secundariay enfermedades o lesiones coexistentes. Los métodos que se utilizan
y el pelo (v- secciones previas sobre las alteraciones del pelo y la piel). El abdomen actualmente en la clínicaparaevaluarla malnutriciónproteico-calórica de los padentes
sobresale debido a la debilidadde los músculos abdominales, a la distensión intestina] y adultos hospitalizados están dirigidos más al pronóstico que al diagnóstico, con la
ala hepatomegalia, pero estos niños no tienen asdtis. De hecho, la presencia de asdtis intención de identificar a los enfermos que pueden beneficiarse de un tratamiento
debe impulsar al clínico a buscar unahepatopatíao una peritonitis. Es típico que estos nutricional. Por tanto, los parámetros habituales de b valoradón nutridonal depen
niños esténapáticos y letárgicos cuando se les deja tranquilos, pero que se vuelvenmuy den también de factores no nutricionales que hacen difícil separar U influencia de la
irritables si se les coge o explora. El kwashiorkor no se debe a una deficiencia relativa enfermedadpropiamente dicha dela influencia de un aporte inadecuadodenutrientes.
del aporte de proCelnasj en realidad las ingestas de proteínas y energía son similares Por el momento, no existe un «patrón oro<- con el que determinar la malnutrición
en los niños con kwashiorkor y con marasmo. Aunque la patogenia del kwashiorkor proteico-calórica en laspersonas enfermas. Los métodosmás usados son una anamnesis
no es clara, es probable que esté reladonada con el estrés fisiológico de una infección cuidadosa, la exploración fisicay algunas pruebas complementarias seleccionadas.
) 223 Nutrición enteral
con malnutrición grave desarrollan hipofosfatemia grave asociada a debilidad
muscular, parestesias, convulsiones, coma, descompensación cardiopuimonar
Evaluación inicial y muerte tras recibir un tratamiento nutricional enteral o parenteral.
Para identificar las complicaciones potencialmente mortales de la malnutri- La disminución de lamasa celular y del sodiodel organismo, la reducción de la
ción proteico-calórica que requieren un tratamiento inmediato hayque realizar actividad de la sodio-potasioadenosina trifostatasaoelaumemodela permeabi
ia exploración clínica meticulosa. Es necesario determinar la presencia de lidad de fas membranas celulares de los pacientes mainutridos conducea la de
líquido, la glucemia, los electrólitos plasmáticos y las alteraciones del equilibrio pieción délos prindpales catiónesintracelulares, es decir el potasioyel magnesio.
acidobásicoy hay que descartar la presencia de infecciones |p. ej., con recuento Sinembargo, las concentraciones séricas de estos dos iones pueden ser normales
o casi normales durame la inanicióndebido asu iiberadón apartir de los depósitos
leucocitario, cultivo y análisis de orina, hemocultivo y radiografía de tórax),
incluso aunque la exploración física sea negativa porque muchos pacientes tisularesy óseos. Durante la realimentacióa el aumento déla síntesis de proteínas,
no pueden desarrollar una respuesta inflamatoria normal. La valoración debe de la masa celulardel organismoy de los depósitos de glucógeno requiereaportes
incluirtambién un análisis cuidadoso déla posible vía para el aporte nutricional, generosos de potasio y magnesio. Además, la hiperinsulinemia que se produce
determinando si es posible utilizarel aparato digestivo o si es necesario recurrir durante la realimentación aumenta la captación celular de potasio, lo que puede
a la nutrición parenteral para la realimentación. dar lugar a una rápida cafda de sus concentraciones extracelulares.
Cuidados g enerales iniciales: reanim ar y estabilizar Intolerancia a la g lucosa

Antesde Iniciar laallmentaclónpuedeser necesarioproceder a una teanimadón Los pacientes mainutridos tienen predisposición a la hipoglucemia ya que
juiciosa con líquidos y electrólitos, efectuandovaloraciones frecuentes pata evitar su producción hepática de glucosa disminuye. Sin embargo, la inanición y
la insuficienoa cardíaca congestiva provocada por la sobrecarga delíqjidos. Hay la malnutrición alteran la capacidad de la insulina para inhibir la producción
que administrar de manera astemática suplementos de vitamiñas. Los pacientes endógena de glucosa y estimular la captación y oxidación de la glucosa. Por
con malnutrición grave son poiquilotérmicos, por lo quees posible quehaya que tanto, el aporte enteral o parenteral de carbohidratos puede provocar hiper-
procurarles una temperatura amtíente calida y mantas calefactoras para elevar glucemla, glucosuria, deshidrataclóny coma hiperosmolar. Además, debido a la
ascalefectoras, importartciadelatiaminaenel metabolismode laglucosa, la te
hayque vigilarcuidadosamenteal paciente para evitar la hiperternâ.
El objetivo delaalimentadóndelos pacientes con malnutrición grave puede Arritm ias cardíacas
dividirse en tres fases; 1) evitar el deterioro creciente y corregir las alteraciones En pacientes con malnutrición grávese han descrito casos de muerte súbita
potencialmente mortales, 2)restablecer lafundóny el metabolismo normal de por arritmias ventriculares en relación con la hipofosfetemia grave que puede
los órganosy 3) por último, reponer los depósitos de nutrientes deficitarios. En aparecer durante la primera semana de realimentación. La prolongación del
general se prefiere la alimentación oralocon sonda enterala la parenteral, ya que intervalo QT puede contribuir a las alteradones del ritmo.
tienen menos complicaciones y además estimulan la recuperación del aparato Disfunción gastrointestinal
gastrcúntestinaL La alimentación debe hacerse aportando cantidades pequeñas Las alteraciones funciorviles del aparato digestivo limitan su capacidad para
a imen/alos frecuentes para no superar la limitada capaddaddel or^nismo para ladigestiónyla absorción delosaiimentos. La diarrea levequeseobservatrasel
procesarlos nutrientes y al mismo tiempo evitarla hipoglucemia que podría inido de la alimentación oral-emeral suelecedery carece de importancia dínica
producirseenlosintervalosentre las tomas. Es decir, hay que utilizar cantidades
si se logra mantener la homeostasisde loslíquidos y electrólitos. Sin embargo,
pequeñas y frecuentes de alimentos orales (cada 1-4 horas), allmentadón con en algunos pacientes con malnutrición grave, la alimemación oral se asocia a
sorda enteral con goteo continuo o nutrición parenteral mediante perfusión diarrea gravee incluso la muerte, por lo queen los casos de diarrea prolongada
continua. El aporte de sodio debe ser limitadoal principiode la realimentadón,
pero el aporte de fósforo, potasioymagnesiodebe ser generoso en los pacientes o intensa deben buscarse microorganismos enterales patógenosy efectuar un
aporte agresivo delíquidosy electrólitos.
'unción renal normal. Durante los primeros días de realimentación es esen
cial uncontrd diario del peso corporal, del aporte de líquidos, de ladiuresisyde
los valores de la glucemia y los electrólitos séricos para que puedan hacerse los
ajustes necesarloseneltratamiento.Enlasegundai^se,elapetito normalmente
ya habré mejorado. Los aportes de proteinas y energia deben ser algo mayores
que las necesidades calculadas para que el mantenimiento y la reparación sean
adecuados. En la tercera fese hay que aportar proteínas y energía adicionales
para fomentar la repleción y la sínteas de tejidonuevo.
El usodealimentosterapéuticos listos para su uso y ricos en nutrientes es una
forma fácil y efectiva de tratar la malnutrición en el domicilio, en particular en
países en desarrollo en los que el acceso a los alimentos adecuados está limitado.
En un intento por mejorar la evolución clínica, la fabricación y el procesamiento
;te tipo de alimentos permiten añadir ingredientes funcionales, si bien la
adición de probióticos y prebióticos al tratamiento nutricional estándar no
aporta nuevos efectos terapéuticos. wtthproteb.MiKg7maliiumtioo.a;r;amPhiímiia>I.2010;66!ll>2S-103S.*evisi¿»*l«/iírm<K«í
ái ux hubihil
Com plicaciones de la r< ftación SuimshswNS,ViteriFE.INCAPrt<i(ü»ofkw»biorkorindmara!nius.IWMi(rBuH. 2010;3I:344I.
secundaria ala inanición previa. Las consecuencias adversas del inicio dema»ado
agresivo de la realimentación se conocen como síndrome de realimentación y
suelen aparecer en los 5 (limeros días (el síndrome de realimentación como una
comiîcación de la nutridón parenteral se comenta brevemente en el cap. 224).
Sobrecarga de líquidos
El riesgo de retención de líquidos y de insuficiencia cardíaca es mayor en
los pacientes con malnutrición grave que reciben un tratamiento nutricional,
• NUTRICIÓN ENTERAL O
debido a la alteración de la función cardíaca y renal. Como la capacidad para ^ STIPHEN A. MCCLAVE
excretar sodio está disminuida, incluso las cantidades normales de este ion en la
dieta pueden resultarexcesivas. Además, los carbohidratos aumentan la concen- La admisistiadón precoz de nutrición en^ral (N£) a unpaciente critico en la unidad
ración de la insulina circulante, loque estimúlala reabsorción de sodio y agua de cuidados intensivos (UCI) tiene un efecto fisiológico beneficioso que disminuye
>nel túbulo renal. La presencia de insuficiencia cardíaca obliga a interrumpir la inflamación y mejora la evolución del paciente. Debido a que el intestino es el
la alimentación hasta que la función cardíaca se estabiliza.
ó^^noinmunjtario más grande del cuerpo, el momento, el volumen y el contenido
Depieción de m inerales del nutriente que se infunde en la luz intestinal afectan sustancialmente al nivel de
La realimentadón con carbohidratos estimúlala liberación de insulina y la estiés oxidativo, al tono de las respuestas inmunitarias sistémicas y a la probabilidadde
captación intracelularde fósforo, elemento utilizado en la síntesisde proteínas y complicaciones. Poco después delingreso en la UCI hayque colocar dacceso enteral
metabolismo de laglucosa. Portanto, si no seadministrafósforoen cantida- e iniciar la alimentación, ya que ésta mejorará la evolución del paciente reduciendo
las tasas deinfección, las complicadones generales, el fracasoorgánico, la duración de
la estancia hospitalaria y, en algunos procesos patológicos, incluso la mortalidad. La
@2013. España, S.L. Reservados lod« los derechos
223 Nutrición enteral
respuesta fisiológica será diferente si no se utiliza el in(estino durante la enfermedad unaj>rot£Ci;íi)>i indineta al impedir b colonización de los microorganismos patógenos
( grave, ya que se convertirá en un órgano proinflamatoiio y la evolución será peor.
Dependiendo de la población de pacientes, el plazo para obtener esta modulación es
(como Pseudemonas aeruginosa). Al fermentar la fibra prebiótica para formar ácidos
grasos de cadena corta, bs bacterias comensales estimulan los receptores butirato en
muy breve. Los quemados se consideran «emergencias nutricionales», en bs que el el colon, con la inhibición consecuente de la inflamación. La NE también estimula
plazo puede ser de tan sólo 3 a 6 horas antes de que la permeabilidad aumente. el proceso inmunitario de la tolerancia oral, favoreciendo a su vez las funciones
Bste plazopuede ser mayor en otras enfermedades, como la pancreatitis o las cirugías antiinflamatorias de los linfocitos T„I y TyS y Is producción del agente antiin
mayores programadas (p. ej., 48-72 horas). En algún momento, comienzan a fallar flamatorio factor |3transformante del crecimiento (TGF-P). Las citocinas Th2 que
la capacidad de modular el sistema inmunitario y la función de barrera del intestino. se producen en este proceso suprimen la molécula de adhesión E-selectina, que
Es mis fácil prevenir el aumento de la permeabilidad intestinal que mantener la atrapa a los neutrófilos dentro de los vasos. Las citocinas Tk2 también estimulan
función de barrera del intestino cuando ésta empieza a fallar. El principal objetivo la liberación de b molécula de adhesión celular adresina mucosa I (MAdCAM),
del uso precoz de la NE en el paciente crítico hospitalizado es mantener la integridad que permite extraer las células GALT de la circulación espUcnica y devolverlas a b
intestina] y modularla inmunidad sistémica. Con el paso del tiempo, la adminis
tración de los nutrientes para prevenir el deterioro del estado nuthcional y el desa La adición de determinados agentes fannaconutrientes a una fórmula enteral tiene
rrollo de la malnutrición adquiere una importancia cada vez mayor. Por tanto, la un efecto sinérgico sobre el beneficio que induce el empleo de la fórmula enteral
NE está indicada en todo paciente crítico que no pueda comer y deberá comenzar estándar por sí misma. Este efecto es más evidente en los pacientes oncológicos
en cuanto se complete la reposición del volumen. Si el paciente no está âve, la NE sometidos a cirugías mayores programadas y, en menor grado, en pacientes que
está indicada si se espera que el paciente no pueda comer durante más de 7 dias. Las sufren quemaduras, traimiatismos, sepsis o insuficiencia respiratoria que requieren
únicas contraindicaciones reales a la alimentación enteral son la isquemia intestinal, respiración asistida. La adición de arginina Üene un efecto estimulante directosobre
la obstrucción intestinal mecánica y b peritonitis. El médico debe ser consciente de la función inmunitariay, por tanto, puede apoyar también la respuestaTh2, b prolife
que algunos factores como el fleo, la pancreatitis, las náuseas y los vómitos y otros ración de bnfocitos y células inmunitarias productoras de IgAsecretora creadas por b
factores que complican la alimentación enteral no son una contraindicación absoluta administración dela alimentación enteral. La adición de antioxidantes, en particular,
paia su utilización. de selenio, disminuye el estrés oxidativo. Cuando se administran los Upidos en forma
de aceite de pescado se reduce la estimulación de! ligando inflamatorio receptor
• BEN EFICIOS FISIO LÓGICO S DE LA NUTRICIÓN 4 de tipo toll (TLR-4) en los macrófagos, neutrófilos y adipocitos, reduciendo la
ENTERAL producción y aparición de NFk-B y factor p de necrosis tumoral. La administración
La NE mantiene la integridad funcional y estructural del epitelio intestinal. La NE de aceite de pescado da lugar a la producción de otras prostaglandinas (PGE^y
precoz estimula la contractilidad intestinal y provoca la liberación de sustancias PGE|), leucotrienos (LTB5) y tromboxano (TxA^), que tienen un efecto negativo en
tróficas, como sales biliares, gastrina, bombesina y motilina. Una buena contrac losm. en comparación conproductos simibres producidos a
tilidad controla el número total de bacterias en la luz intestinal al hacer avanzar partir de ácidos grasos omega 6 (PG ^ LTBj y TxA¡). La glutamina que se añade a b
los microorganismos mediante los movimientos peristálticos. La NE estimula la fórmula enteral actúa como antioxidante y ayudaa mantener la integridadintestinal.
liberación de inmunoglobulinaA (igA) secretora, que ayuda al recubrimiento de El zinc tiene un efecto directo en b tona ocíludens, manteniendo las uniones estrechas
las bacterias de la luz evitando su adherencia ala pared epitelial (tabla 223-1). La entre las células epiteliales intestinales.
NE estimula el flujo sanguíneo hacia el intestino y ayudaa la masa del tejido hnfaide
asociado al intestino (GALT). Además, estimula la producción de linfocitos T • CONSECUENCIAS DE NO ADMINISTRAR
CDí ThI antiinflamatorios, que entran en la circulación sistémica y favorecen la LA NUTRICIÓN ENTERAL
función inmunitaria. Las células inmunitarias productoras de IgAsecretora forman Para el paciente crítico, no recibir b nutrición entera] supone la aparición de una
el tejido Unfoide asociado a la mucosa (MALT), con el aumento consecuente de respuesta fisiológicaproinilamatoria que se asocia a unapeor evolución. El aumento
la producción de esta inmunoglobuhna. La NE favorece la fimción de las bacterias de la permeabilidadintestinal permite activar macrófagosy neutrófilosy estimularbs
comensales, que aportan unaprotección directa al degradar bs toxinas bacterianas y respuestas inmunitarias innatas. La implicación de bs bacterias en la luz, favoreciendo
la adherencia al epitelio intestinal con la pérdida de la función de barreta afecta
negativamente a la respuesta inmunitaria adquirida, estimulando la proliferación
deloslinfocitosTiil. La disminución de la contractilidad del intestino promueve el
EFECTOS FISIOLÓGICOS DE LA ALIMENTACIÓN sobrecrecimiento bacteriano y las bacterias expresan genes virulentos que permiten
FRENTE AL AYUNO su adherencia al epitelio. La activación de las células epiteliales dependientes del
ALIMENTACIÓN contacto provoca la liberación de citocinas en los canales linfáticos. Se activa el eje
ENTERAL AYUNO inflamatorio intestino-pulmón, en el que bs citocinas recorren los canales Ünfíticos
Contractilidad intestina] Aumentada Disminuida y el conducto torácico hacia la circubción sistémica y el sistema capilar de los pul
Aumentada Disminuida mones, favoreciendo el síndrome de dificultad respiratoria (SDRA) y b neumonía.
La producción de citocinas T hI estimula la molécula de adhesión E-selectina, con la
Liberación deagentes tróñcos extravasación consecuente delos neutrófilos activados desde el espacio vascularhacia
los alveolos pulmonares. Las mismas citocinas suprimen b Überaciónde MAdCAM,
con lo que las células GALT quedan atrapadas definitivamente en el espacio vascular
y se impide que vuelvan a la lámina propb intestinal Sumando b permeabilidad in
testinal y la regulación positivade bs respuestas inmunitarias, el intestinose convierte
Microbiología luminal en un órgano proinflamatorio y contribuye por si mismo al síndrome de respuesta
Comensales Patógenos inflamatoria sistémica (SRIS).
Normal Sobrecrecimiento
Intactas Permeables
• INICIO DE LA AUMENTACIÓN ENTERAL
En b mayoria de los casos, el acceso enteral se consigue de forma fácil y rápida
introduciendo una sonda nasogástrica e iniciando la NE inmediatamente después
de la reposición de volumen y de alcanzar la estabilidad hemodlnámica. Aunque
Masa de GALT Disminuye
la alimentación gástrica oral reduce la incidencia de sinusitis en comparación con la
Apoyo al MALTen lugares alimentación nasogástrica, es más dificü fijar la sonda correctamente cuando asoma
alejados por b boca del paciente. Sorprendentemente, más del 9S% de los pacientes críticos
Pobladón de linfocitosTCD* T„2 (antiidflamaloria) tolerarán b aliriMntacióngástrica a pesardel riesgode Ileoy de aspiración. Comparada
colaboradores desdeel con la alimentación en el intestino delgado, la alimentación gástrica puede lograrse
intestino haciala circulación plenamente casi 24 horas antes, si bien la alimentación intestinal recupera con rapi
sistémica
dez el tiempo perdido y la administración media total de calorías y el tiempo hasta
MAdCAM E-selectioa alcanzar las calorías objetivo son los mismos entre los dos niveles de alimentación.
La alimentación en el intestino delgado reduce el riesgo de aspiración pero no reduce
Células GALT Neutrófilos significativamente la incidencia de neumonía y, en general, se percibe como mejor
tolerada porque su volumen residual es menor en comparación con la alimentación
gástrica. El acceso percutáneo es necesario sólo en los casos que necesitarán la ali
^beslóii: ailiesüudeh mticosaj MALTs lejidalicfbideasodiáo 1\i mentación con sonda durante más de 4 semanas.
APIIULÚ 223 Nutriciónenteral
Cuando comienza k alimentación es importante llegar hasta el objetivo con la que estimulan la motilidad, como la bombesinayla motílina. Hay que alentar
ma)rot rapidez (antes de 24 a 36 horas). Una determinación precisa de Us necesidades los médicos para que «alimenten al fleo». El aumento rápido de la velocidaddde de
calóricas evita los daños de la sobrealimentación. El objetivo calórico se determina en alimentación se tolera mejor que el aumento lento, y se implantarán protocolos
función del peso, por ejemplo, 2S kcal/kg/dia, o midiendo las necesidades mediante de aUmentaciónenteral paraprevenir una interrupción inadecuada de la alimentación.
caJorimetrla indirecta. Las necesidades de proteínas se calculan perfectamente en La cabecera de la cama debe elevarse 35 o 45 grados y se reahzará la higiene bucal
función del peso, con 1,2-1,5 g/kg/dia, o calculando el balance nitrogenado mediante dos veces al día con enjuagues de clorhexidina para disminuir el recuento bacteriano
la valoración del nitrógeno ureico en orina de 24 horas (necesidad de proteínas = 1 g en las secreciones orofaringeas. El umbral para iniciar la administración de fármacos
de nitrógeno ureico en orina X 6,2S g proteínas/1 g N). procinéticos es bajo y se deberá vigilar la analítica para evitar el efecto negativo de
La elección de la fórmula más adecuada se ha simplificado con la llegada de fór las anomalías electrolíticas en la motihdad. Para &vorecer la contractilidadintestinal
mulas con farmaconutrientes. La decisión inicial en unpaciente critico es determinar puede usarse el antagonista narcótico naloxona en infusión a través de la sonda, con
si es candidato a recibir una fórmula de modulación inmunitaria. Los pacientes el objetivo de revertir los efectos de los narcóticos opioides.
que más se van a beneficiar de una fórmula con farmaconutrientes (comparada El volumen gástrico residual (VGR) es un mal marcador del vaciamiento gástrico
con una fórmula estándar) son aquellos que requieren una cirugía digestiva mayor y del riesgo de aspiración- Si se eleva el valor umbral del VGR para interrumpir la
programada (eso&gectomía, gastrectomia o pancreatectomia), que han sufndo un alimentación no se aumentan los episodios de aspiración, y si se reduce no se protege
traumatismo mayor (con un índice de traumatismo abdominal >20, en particular al paciente frente a la aspiración o la neumonía. En los protocolos de alimentación
si se asocia traumatismo craneal), pacientes quemados (superficie corporal total enteral debe establecerse un valor umbral del VGR situado entre 400 y 500 mi y la
> 30%), pacientes con cáncer de cabeza y cuello o pacientes criticos con respiración alimentación no debe interrumpirse en laprimera ocasión en la que el VGR.supere ese
asistida. Si no se cumplen esos criterios, se seleccionará unafórmula enteral estándar umbral. Se elevarála cabecera de la cama, se girará alpaciente en decúbito lateral dere
que proporcione de 1,0 a 1,5 kcal/ml. Sólo hay otra situación clínica en la que se cho, si es posible, para facilitar el vaciamiento gástrico, se valorará la administración
necesitará una SSrmulaespecializada,yes cuando el paciente no asimílalos nutrientes de ñrmacos procinéticos y se continuará con la NE. En ausencia de otros signos de
(por mala digestión por enfermedad pancreática o por mala absorción por com intolerancia, la alimentación no debe interrumpirse por un solo valor del VGR por
promiso a nivel del intestino delgado). En esos pacientes se iniciará una fórmula encima del valorumbral, sino cuandose midaun segundovalorporencima del umbral
compuesta por lípidos con péptidos pequeños y trighcéridos de cadena media o con 4 horas después, momento en el que se evaluarán otros signos de intolerancia.
fibra. Las fórmulas especializadas destinadas a cubrir fallos orgánicos específicos se
utilizan poco debido a su elevado coste y a que no se ha demostrado que modifiquen • COM PLICACIONES DE LA ALIMENTACIÓN
la evolución del paciente. ENTERAL
Una vez iniciada la alimentación se debe evaluar la tolerancia de la N£ (tabla La aspiración es la complicación más temida de la NE, aunque el médico no tiene mu
223-2). Antes de empezar, se debe comprobar que se ha conseguido una reposición chas opdonespara vigilar su aparición. En estudios con un marcador de laboratorio
de volumen adecuada. También es importante evaluar la motilidad intestinal para muy sensible y específico de la aspiración (concentraciones de pepsina en la tráquea)
seleccionar la sonda adecuada, el nivel de alimentación dentro del tubo digestivo y se ha demostrado que la mayoría de los pacientes criticos ( > 75%) muestra signos
la necesidad de aplicar descompresión gástrica simultánea mientras se introduce el de aspiración, con una frecuencia del 22% al 3ó% de las evaluaciones efectuadas a
alimento en el intestino delgado. La contractilidad gástrica es adecuada cuando el píe de cama cada 4 horas. Esos episodios de aspiración tienen lugar sin testigos y no
débito por la sonda nasogástrica es menor de 1.200 ml/día y la del intestino delgado pueden cuantificarse con parámetros clínicos, pero el aumento de su frecuencia se
se confirma tras evaluar la distensión intestinal, los borborigmos en la exploración correlaciona con el aumento de riesgo de neumonía. Irónicamente, la neumonía será
física y los niveles hidroaéreos en la radiografía abdominal. La contractilidad del más probable tras la aspiración de las secreciones orofaringeas ricas en bacterias que
colon se evalúa por la emisión de heces y gases. Si no hay riesgo de isquemia (p. ej., tras ll aspiración del contenido gástrico también rico en bacterias. La probabilidadde
impaciente que esté hipotenso con fírmacos presores), el deo no es contraindicación desarrollar neumonía se reduce en pacientes de alto riesgo si se eleva la cabecera de
para la alimentación, en reahdad la alimentación estimulará la acción de agentes la cama, se cambia la forma de administración de bolo a infusión continua, se des
plaza el nivel de administración hacia niveles más distales del tubo digestivo, por
debajo del ligamento deTreitz, se añade un fármaco procinétíco, se inicia la higiene
PROTOCOLO DE ADMINISTRACIÓN bucal dos veces al día con enjuagues con clorhexidina y se añade la descompresión
I DE NUTRICIÓN ENTERAL (NE) PARA

ALIMENTACIÓN NASOGASTRICA
1. Mantenerelevadala cabecera dela ca
gástrica simultánea.
La sonda se ocluye cuando el ácido del estómago entra en contacto con la fórmula
en el interior de la sonda, y se forma un tapón. El mejor agente para romper ese tapón
es un preparado con enzimas pancreáticas Viokase combinadas con comprimidos
4S (especialmente, K', Ca*", Mg" de bicarbonato sódico y agua templada. Esta combinación es dos veces más eficaz
3. Iniciar la administracióndeuninhibidor de la bombade protones cada8 horas que los refrescos o un ablandador de carne con papalna. Sí no puede eliminarse la
4. Poner u ¡bridar obstrucción se puede limpiarla sonda con un cepillo de citología, un estilete o un
cade 12-Pcenchhastael estómago utensilio tipo sacacorchos comercial.
Asegurar lasonda en labrida Si bien la diarrea es una queja frecuente en los pacientes de la UCI que reciben
Confirmarla posición mediante unaradiografia de abdomen ahmentadón por sonda, en la mayoría de los casos representa una incontinencia de
5. Iniciar la NE con unafórmulagrasa con péptidos pequeños o triglicéndosde cadena volumen baja Aunque la diarrea de la UCl representa un problema para el personal
media (MCT) sindiluir a unavelocidad de 25 ml/h de enfermeria, no es necesario interrumpir la alimentación. La causa más frecuente
Continuar aumentando 25 ml/h cada 12 h segilntolerancia, hasta el objetivo de diarrea en la UCI es la adición de sorbitol como para mezclar los fármacos que se
Anotar los objetivosde la alimentación:___kcal/día, infundidas a unavelocidad infimden a través de la sonda. La cohtis seudomembranosa por Clastriáium diffiák
ñnalde__mí/h
6. Enjuaguebucal con clorhendina, con unabuena higienebucal dos veces al día se presenta en menos del 20% de los pacientes (cap. 304). Con menor firecuencia,
por el personal de enfermería la diarrea está relacionada con la osmolaridad de la fórmula. El problema se corrige
7. Comprobar el volumengástrico residual (VGR) cada4 h a menudo si se cambia a una fórmula con péptidos pequeños con triglicéridos de
Volvera administrarla NI al paciente si es menor de 500 mi cadena media o se añade fibra.
¿ 8. SielVGR>400ml,comenzarels¡guienteproceso: La isquemia intestinal (cap. 145) es una complicación poco frecuente e impre-
Í| Continuar con la NE a lavelocidad actual decible de la alimentación enteral. Esta complicación es más frecuente en pacientes
E Colocar al paciente en decúbito lateral derecho, sí es posible, durante 30 minutos que se someten a la colocación quinírgica deuna sonda dealimentación en el intestino
8 Comenzar a administrar metoclopramida 10 mgi.v. cada 6 h (si el paciente recibe delgado, sitien tambiénse han descrito casos con sondas nasoentéricas. En el paciente
I narcóticos opioides) con NE que desarrolla hipotensión se debe posponer la alimentación mientras co
n Comenzar con naloxona8 mgen 10 mi de solución salinapor la sondacadaó h
I Volvera comprobar el VGR.a las4 h mienza el tratamiento presor, se aumenta la dosis de fármacos presotes o se añade un
s 9. Posponerla£NsólosielsegundoVGR4hmistardeesmayorde400ml segundo o tercer ftrmaco alprimero. La aUmentación puede reiniclarse en el paciente
.S Volvera comprobar el VGRcada2 hy teiniciar laNE cuando elVGRseamenor hipotenso que recibe fármacos presores si se ha mantenido estable durante 24 o 36
,5 de 400 mi horas, o cuando ya se han inducido las dosis. En estos casos es importante confirmar
^ Si no bayotros signos de intolerancia, reiniciar a la mismavelocidad que la reposición de volumen es la adecuada, se debe evitarla fibraen la dieta y puede
S Sí se aprecianotros signos de intolerancia, reducir lavelocidaden 2S ml/h ser más seguro utilizar el estómago que el intestino delgado. La alimentación enteral
cuando el VGR sea menor de 400 mi (o hasta el valorbasal de 25 ml/h) del paciente que recibe fórmacos presores debe posponerse si se aprecian indicios
I 10. Si la sondaestáen el intestino delgado y el VGR es mayor de 50 mi, volver de intolerancia, como aumento del débito por la sonda nasogástrica, distensión
J a comprobar laposición dela sonda medianteunaradiografíade abdomen, abdominal brusca, dolor abdominal de nueva aparición o cese de borborigmos y
g Valorar el cambioa una sonda nasoyeyunal de aspiración/alimenUcíón
heces, ya que pueden ser la primera señal de lua isquemia intestinal.
mm
0 (c2 complicación iûe se sigue viendo en nuestros dias en los modernos hos
pitales universitarios urbanos es el síndrome de tealimentación, un síndrome de
pitaUs
muerte súbita asociado a la reintroducción brusca de la alimentación. Los pe
candidatos son los pacientes con malnutrición grave, los que requieren respiración
asistida o son propensos a hipercapnia, y los que tienen insuficiencia cardiaca
congestiva. El mecanismo del síndrome de realimentación está rebcionado ci; l. iEselIMC<20,5?
latla yU insuficiencia cardiaca congestiva subyacentes, los d« l. ¡Ha perdidopeso «1paciente «n los úlBmos 3 meses?
i. ¡Ha reducido laingestadietéticael pacienteen la última
puede prevenirse vigilando estrechamente el volumen de líquido, los electrólitos y
las necesidades calóricas, comenzando con una velocidad de infusión baja con un e? (p. ej.
sustrato energético mixto, y avanzando lentamente, en 3 o 4 días, hacia el objetivo
irespuslaacualquiei pregontaessi, sepasi il cribadodeUtabla224-2.
calórico. :Unspueslaalodaslaspre|uolasesno, serepiteel cribadoaiciervalosseoiai
Siripaci programadoparaunaioltrvcnciSnimportaMc, seconsidéralaco
unplanaccuidadosnucriaonalcsprercntirosparaevilarelestadoderiesgoasociado.
• CONCLUSIONES ICondrupJ,AllisonSP, EliaMycali.; ESPENguidelinesfbrnutricional screeiUng2002. CbnUutr.
Uno de los procedimientos terapéuticos proactivos que pueden alterar positivamente
la evolución de los pacientes críticos hospitalizados es la administración precoz de
U alimentación enteral. Existe un margen de tiempo bastante pequeño durante el
cual se debe iniciar su uso para conseguir atenuar el estrés oxidativo y modular las tratamiento nutricional influya en la evolución. En las guías prácticas más recien
respuestas inmunitarias sistémicas. Los beneficios que obtenga el paciente depen tes de 2002, la American Society fbr Parenteral and Enteral Nutrition propone
derán del momento, la cuantia y otros aspectos déla administración de UNE. La que en el cribado nutricional de todos los pacientes, tanto ambulatorios como
respuesta fisiológicade la alimentación enteral no puede reprodudise con la nutrición hospitalizados, en sus domicilios o en cualquier otro lugar alternativo, deben
parenteral o el ayuno. La implanución de los protocolos de infusión, la mejoría de incluirse datos como el peso, la talla, el cambio del peso, el diagnóstico principal
la formación médica (respecto a problemas como el fleo, el VGRy la tolerancia) y la y las enfermedades concomitantes. Si en el cribado nutricional se identiñca a un
habilidad necesaria para introducir la sonda de alimentación hasta la zona yeyunal paciente en situación de riesgo, hay que proceder a una valoración formal cons
profundason los factores que permiten administrarlaNE precozmente en el entorno tituida por una combinación de parámetros clínicos (anamnesis y exploración
delaUCL física) y bioquímicos. Sin embargo, no existe un método único con la suficiente
sensibilidad y especificidad para detectar el riesgo nutricional o para valorar la
malnutrición, y ninguno de los sistemas de cribado disponibles ha sido validado
BUckbumGL, Wo1lnerS,fiistríanBR. Nutríbonsupport in einteiuívecareunit: anevclvlngScience. en lo que respecta a la evolución. El Nutritional Risk Screening 2002 es un sistema
Artíi Skíj. 2010:14SiS33-S38.fora*i. de puntuación que se desarrolló para detectar la presencia de malnutrición y el
MJ, AucibacbHR, CohenJT.AdmicaliE• riesgo de que se produzca en el hospital (tablas 224-1 y 224-2). Este sistema es
Jíu Opin.20L1;27:413-422.ytmiliasûi
parmtemialii cnUrelínpMimCaHospitali: muy fiable, práctico y posee una validez predictiva razonablemente buena para
Montejojc, Mina«br« E, Bo.de)e l, « si identificar a los pacientes que pueden beneficiarse del soporte nutricional (tazón
patienU. TheREGAÑEstudy. I>rte«Cani de probabilidad, 1,4 [1,9-1,0]).
mEípañadtmustm h$tjcciosde ¡Icm ¿ míotumbrol dt¡ VGRpmifimrcar k adminismiáíii * U No hay datos que indiquen que los pacientes previamente sanos sin Actores de
nuíríctóníBteral
riesgo de malnutrición se beneiiciarin de la aUmentadón enteral o parenteral, si
la duración esperada del aporte insuficiente de nutrientes es menor de 7-10 días.
Cuando la valoración nutricional haya determinado la necesidad del soporte nu
tricional especializado, se utflizará la nutrición parenteral sólo cuando haya con-
traindicadones para usar el tubo digestivo, como perforación, fístulas proximales
de alto grado, necrosis dd intestino delgado, diarrea o vómitos intensos, distensión
f NUTRICIÓN PARENTERAL o inestabflidad hem> ca grave. En general, se acepta como indicadón iniciar
^ ALEXANDERW ILM ERYGREETVAN DEN BERGHE la nutrición parenteral en 24-48 horas si es posible que alguna de esas situaciones
persista durante más de 3-7 días.
La malnutrición es el estado patológico que se produce cuando no se cubren las La nutridón entera] suele ser hipocalórica. Aunque no existen pruebas ni a favor
necesidades metabólicas. Se asocia a una reducción de la masa corporal y de la ni en contra, parece razonable compleinentar la nutrición entera! con la parenteral
función de distintos órganos, a anomalías de la química sanguínea y a im aumento cuando sea imposible aportar bs calorías necesarias con la primera. Se recomienda
de la morbilidad y la mortalidad. En el momento del ingreso en el hospital, entre iniciar la nutridón parenteral a los 2 días (según unas normas) o 7 días (según otras)
el 30% y el 60% de los pacientes tienen algún grado de malnutrición, que puede en los pacientes más graves que redban un aporte calórico menor del necesario a
ser grave en el 10-25%. Muchos enfermos, sobre todo de edad avanzada, con hos través de la vía enteral.
pitalizaciones prolongadas o con enfertnedades graves, tienen un riesgo alto de Las contraindicaciones para la nutridón parenteral que se dtan con mayor fre
desanoUar malnutrición en el hospital y las razones más frecuentes para ello son el cuencia son un riesgoimportante de sobrecarga de volumen, trastornos electrolíticos
aumento del catabolismo, la disminución del aporte de calorías o las alteraciones importantes y cuando los riesgos para la impbntación del catéter son elevados.
del metabolismo.
El aporte parenteral del soporte nutricional puede modular la respuesta catabó-
llca y corregir o evitar las defidenciaí nutritivas asociadas a las enfermedades- En • PRESCRIPCIÓN DE LA NUTRICIÓN PARENTERAL
general, la nutrición parenteral puede invertir un estado de malnutrición inducido Cálculo de las necesidades de líquidos y calorías
por la inanición. Sin embargo, en las enfermedades que se asocian a hipercatabo- Antes de prescribirla nuttidón parenteral hayque evaluar las necesidades de líquidos
lismo, como son los pacientes críticos, el aporte de nutrientes por vía parenteral del paciente, que pueden variar según la edad, la enfermedad y el impacto de ésta
sólo sirve como ayuda en el mejor de los casos. La nutrición parenteral es cara y sobre la función del organismo. Las necesidades de líquidos se cubren generalmente
tiene sus riesgos, pero se ha convertido en un estándar asistencial a pesar de la con 30-40 ml/kg diarios, o con I-1,S ml/kcal gastada. Una fiirmula más exacta para
falta de evidencia objetiva que confirme su efecto beneficioso sobre la evolución los pacientes con un peso corporal de 20kgo superiores 1.500 ml + 20 ml/kg por
del paciente. cada kg por encima de 20.
Un segundo paso en la prescripdón de b nutridón parenteral es el cálculo de
las calorías que necesita el padente, algoque sigue siendo una tarea difícfl. La ingesta
• CRIBADO NUTRICIONAL E INDICACIONES calórica total debe determinarse en reladón con el gasto de ene^ía. La edad, el sexo,
Todos los pacientes malnutridos o con riesgo de malnutrición deben recibir un el tamaño corporal, la actividad física, la fiebre y la gravedad de la enfermedad son
tratamiento nutricional especializado sustentado en la premisa de que con ello factores que modubn el gasto energético. El gasto total de energía es la cantidad de
se mejora su evolución. El proceso de cribado nutricional debe preceder siem calorbs que se queman durante 24 horas y pueden medirse deforma directa por b
pre a la instauración de U nutrición artificial. Esta valoración ha de determinar pérdida de calor (calorimetría directa) o de forma indirecta por la relación entre el
si la nutrición parenteral es verdaderamente necesaria y si es probable que «I consumo de oxígeno ylaproducdón deanhídrido carbónico (calorimetría indirecta).
CRIBADO DEL RIESGO NUTRICIONAL LOS MACRONUTRIENTES EN LA NUTRICIÓN
I (N RS2002); CRIBADO FINAL
GRAVEDAD DE LA
Í PARENTERAL
ENFERMEDAD (= AUMENTO
DE LAS NECESIDADES) l(X)-150g/dia 4-Sg/kg/dia
Aumente 0,8 g/1^ depeso 2g/kg/dia
PtuCuacióiiO corporal
2-4%delas 2,5g/kg/dia
Pérdidade peso>S% en Fractura de cadera' calorías
Pacientes cónicos, totales
sobre todo con
Ingestaalimenticia inferior al complicaciones
SO-75%de Us necesidades agudas; cirrosis", La más popular de estas ecuaciones es U de Harrís-Benedíct que se desarrolló en
notoules en Usemana EPOC'
HmMIisis personas normales paia calcular el gasto energético en reposo:
crónica, diabetes, Mujeres; i55,5 + (9,6 x peso en k*) + (1,8 X talla en cm) - (4,7 X edad en años)
oncoiópcas Varones: 66,5 + (13,8 X peso en kg) + (5 X talla en cm) - (6,8 X edad en años)
Moderada Pétdidadepeso >S% Cirugíaabdominal A este cálculo se añaden los fectores del estrés y la actividad. La cantidad prevista
Pnntaacidnl en 2 meses o IMC mayor' suele situarse entre 20 y 35 kcal/kg/dia. Un método más práctico parapersonas no es-
18,S-20,5 +4ltetaci6n Accidente tresadas consiste en calcularlas necesidades calóricas sobre la base del valor medio de
del estadogeneral cerebrovascular*
1 kcalAg por hora en el varóny restarun S%o 10%enla mujer. Otro método simple es
Neumoníagrave,
Ingesu alimentanadel 2S-«0% el que proporcionan las fórmulas siguientes calculadas para el peso corporal ideal:
delas necesidades normales Mujeres >60 años = 20 kcal/kg/dia
enla semanaprecedente maligna
Mujeres <60 años = 25 kcal/kg/dia
Grave Pérdidadepeso>S%en Grave TraumatUmo
Puntuación3 1 mes (>1596 en 3 meses) Varones >60 años = 25 kcalAg/dia
o IMG < 18,5 +alteración
del estadogeneral Varones <60 años = 30 kcal/kg/dla
El 40-50% de los estadounidenses son obesos y la obesidad dificulta aún más la
Ingestaalimentariadel 0-25% predicción delas necesidades calóricas. Sobre la base de datos empíricos, un enfoque
delas necesidades normales
enla semanaprecedente posible es calcular el peso corporal ideal y añadir un porcentaje (25-40%) del exceso
de peso corporal al peso ideal. Una fórmula para calcular el peso corporal ideal es
= Pontnadón total
Mujeres» 45,5 + 0,91 X (tallaencm-IS2,4)
>70 años: añadir la la = puntuaclóntotal ajustadas la «dad Varones = 50+0,91 X (talla en cm - 152,4)
pnntuicióa total anterior
Formulaciones
Nutricitín parenteral tctal es el término que se utiliza para describir una forma de
alimentación en la que todas o casi todas las calorías necesarias calculadas se aportan
cvUarelBcsgoasedado. sólo mediante la administración intravenosa de nutrientes. La nutrición parenteral
'Indicaqueensle>mesnidlaqueapají directamcnleUcbslUeidón delospideims co
dúgnéstico. suplementaria es la que se administra a los pacientes que reciben una parte de sus
NSR2002descansi enuní Inlerprelacióndelose ; ................................. necesidades nutiidonales a través del aparato digestivo y el cesto mediante infusión
iteyel riesgodeilteraclÓDdel parenteral La nutrición parenteral administitida a través de una vena central se conoce
como nutrición parenteral central (a menudo llamada nutrición parenteral total);
cuando se administraa través de unavena periférica, se denomina nutrición parenteral
periférica. La principal diferencia entre ambos tipos es que las formulaciones para la
rTe(puntujcíón2+l)o4)uiiadei nutrición parenteral periférica tienen que ser isotónicas con la sangre para evitar la
flebitis. Las fórmulas parenterales hipertónicas se administran a través de una vena
ProtoUpiMde|r>ndaddel>enfemedíd central, en b que el elevado flujo de sangre diluye los contenidos con rapidez. La
” • '611=l: pacienteconenfetmsdadcr4iiicaingresadoenel hospital porlascomplicaciones, limitación más importante de la nutrición parenteral periférica es que para cubrir las
eesli díbil pemhabitualmeniepermanecefueradélacama. Lasnecesidadesdeproteínas necesidades nutricionales del paciente han de administrarse grandes volúmenes.
Los productos que constituyen las formulaciones de nutrición parenteral incluyen
Piintuacl*n=2: pacienteconfinadoenlacamadebidoasuenfermedad(p. ej., (rasunaintervend6n
abdomiiul impórtame). Las necesidadesdoprotcioasestánsuslancialmcutcelevadasperopueden manonutrientes (proteínas, carbohidratosy emulsiones degirasa) y miaonutrientes
cubrirse, aunqaeenmuchoscasoshayqueiccurrtraiaalimenlaa6nartificial (viuminas, minerales y oligoelementos) (tabla 224-3).
Carbohidratos
.ÓDdelasproteínasflapécdidade
nitrógeno. Los carbohidratos son la fuente principal de calorías en casi todas bs formulaciones
ModificadadeKondrupJ, AllisonSP liaMycok.: ESPENguidclinesforsu de nutrición parenteral. En el organismo, la glucosa es el principal combustible
2002. OinNuIr. 2003;22:415-421. metabóUco. En la industria alimenticia, la forma natural dela glucosa (p-glucosa) suele
conocerse como deztrosa. El aporte de glucosa pacenteial tiene un efecto ahorrador de
La calorimetTfa es el «patrón oro» de la medición del gasto energético, peco, por proteínas porque reduce b necesidad de que el músculo esquelérico se degrade paca
desgracia, las limitaciones temporales y los aspectos ecotiómicos impiden su uso proporcionar aminoácidos precursores para la gluconeogénesis. La glucosa también
en la práctica cbnica diaria. £1 gasto energético total es la suma de la termogénesis estimula la Uheración de insulina, lo que disminuye b lipólisis. La oxidación de 1 g de
inducida por el irlo y por U dieta, la energía comumida por la actividad física y el glucosa proporciona 4 kcal Para cubrir bs necesidades del encéfalo, se calcub que la
gasto enei^tico en reposo. £ti los pacientes hospitalizados, este último componente cantidad diariamínima necesarb de glucosa es de 100 a ISO g-Las concentraciones
es el más variable, y depende en gran medida de la composición del cuerpo y de la de glucosa de bs fonnulaciones denutrición parenteral oscilanentre el 5%y el 7096¡ b
magnitudde la itiáamación. La variabilidadpara una misma enfermedadpuede ser de selección depende del cálculo de bs calorías necesarias y de bs necesidades totales de
hasta el 100%y depende mucho dela gravedady del tiempo de evolución. Es por ello volimien. En el paciente estresado, lavelocidad de oxidación máxima de b glucosa es
por lo que todaslas ecuaciones que se usan paraprededi el gasto energético suelen ser de 4 a 7 mg/l^/minuto (para un paciente de 70 kg, de 400 a 700 g/dia). Para reducir
inexactas en los pacientes con enfermedades más graves y agudas y pueden dar lugar el riesgo de alteraciones metabólicas,b velocidad máxima de infusión de la glucosa
a un riesgo importante de que la alimentaciónsea excesiva o insuficiente. no debe superar los 5 mgAg/minuto.
liberación de ácido eicosapentanoico en lugar de ácidoaraquidónico. Los mediadores
' En U nutrición parenteral, el nitrógeno se administra en foma de aminoicidos en lipidíeos procedentes de estas sustancias son muy distintos. Los derivados del ácido
una mezcla que contiene todos los esenciales y casi todos los no esenciales. Los eicosapentanoico son sobre todo antünflamatorios, mientras que los derivados del
aminoácidos son una fuente de calorías y los precursores para la biosintesis de las áddo araquidónico son más proinflamatorios. La rebción entre ácidos grasos íO-6 y
proteínas que intervienen en casi todas las funciones del organismo. Las proteínas <0-3en las emulsiones de sojay en las mezclas de triglicéridos de cadena largaymedk
pueden oxidarse y proporcionar4 kcal/g. En condiciones de equilibrio, U oxidación es de 7; 1 y en las emulsiones de aceite de oliva, es de 9; 1 Fuera de Estados Unidos, los
proteica se iguala a la ingesta de proteínas, con lo que las proteínas exógenas sirven fabricantes comercializan emulsiones de grasas con una relación entre estos dos tipos
como suministro de energía. Sin embargo, en Europa suele admitirse que en los de ácidos grasos inferior a 4:1, con la esperanza de mejorarla inmunomodulación
pacientes en estado críticc^ la función estructural y biosintética de los aminoácidos nutricional
supera a sufunción como combustible metabólico. Por tan«^ enEuropa, las proteínas El uso de los lípidos como fuente de energía puede aportar importantes
administradas por vía parenteral no suelen incluirse en el cálculo de las necesidades beneficios. La oxidación de Igde grasa intravenosa aporta 9 kcal. Permite reducir
de calorías. La ingesta dietética de referencia para los adultos sanos es de 0,8 g por kg la prescripción de glucosa parenteral y por tanto el riesgo o la gravedad de la
de peso corporal y día, asumiendo que la ingesta calórica total es adecuada. En los hiperglucemía, sobre todo en pacientes graves con resistencia a la insulina. Como
pacientes con enfermedades másgraves, como los que se encuentranen estado crítico, el cociente respiratorio es menor, de 0,7, la producción de anhídrido carbónico
parece más adecuado establecerla en 1,2-1,5 g/kg. Es muyprobable que los pacientes durante la oxidación de 1 g de lípidos es más baja que durante la de I gde glucosa,
quemados o con pérdidas gastrointestinales importantes evolucionen mejor con aunque es probable que la oxidación del substrato de glucosa no disminuya. Para
dietas ricas en proteínas (> 1,5 g/kg). cubrir las necesidades de ácidos grasos esenciales basta con que la nutrición
Entre las formulaciones estándar de aminoácidos se encuentran soluciones parenteral contenga un 10% de lípidos. Sin embargo, el porcentaje de lípidos en
que sólo contienen estas sustancias y otras formadas por combinaciones de ellas las formulaciones actuales de nutrición parenteral es de! 1S% al40%. Los adultos
con glucosa. Las soluciones estándar de aminoácidos se fabrican con o sin elec suelen recibir 0,5-1,5 g/kg/día. Los pacientes con hipertrigliceridemia (más de
trólitos y también se han desarrollado soluciones específicas para determinadas 4-5 mmoI/1o 350-400 mg/di) no deben recibir emulsiones de Upidoso éstas deben
enfermedades. Por ejemplo, en los pacientes con enceftlopatia hepática pueden ser interrumpirse de manera temporal.
más beneficiosas las soluciones que contienen mayores cantidades de aminoácidos
ramificados (valina, leucina e isoleucina) y menores de aminoácidos aromáticos. M icronutrí entes
Los aminoácidos ramificados se oxidan en el tejido muscular, lo que ayuda a dis Las vitaminas son miaonutrientes orgánicos esenciales yla mayoríase utilizan como
minuir la carga metabólíca del hígado. Las soluciones estándar de aminoácidos no precursores necesarios de coenzimas. En la dieta humana hay 13 tipos diferentes de
contienen glutamina, ya que la L-glutamina cristalina es poco soluble y se degrada vitaminas, de las que nueve son hidrosolubles y cuatro liposolubles. Los oligoele-
durante la estabilización con calor. Sin embargo, este aminoácido es muyimportante mentos esenciales son el hierro, el yodo, el cobre, el manganeso, el zinc, el cobalto,
«n muchos procesos metabólicos, como la síntesis de proteínas y el equilibrio 10, el selenio, el vanadio y el níquel. E;
ácido-base. En condiciones normales, la glutamina no es un aminoácido esencial como coüctoies enzimáticos o grupos prostéticos.
peto sus concentraciones son bajas en los pacientes en estado crítico porque la Las vitaminas y los oligoelementos suelen administrarse enproductos combinados,
producción endógena no es capaz de cubrir el aumento de la demanda. En esos de los que hay algunos comercializados en una sola inyección. La cantidad ideal de
casos, el suplemento de glutamina en forma de dipéptido alanil-glutamina por vía micronutrientes no se ha definido aún con exactitud. Habitualmente se recomienda
intravenosa mejora la morbilidad y reduce la mortalidad, si bien k interpretación y se acepta que todos los pacientes deben recibir suplementos diarios sistemáticos de
de los datos existentes es controvertida. Unas guias recomiendan el uso sistemático micronutrientes en dosis estándarjunto con la nutrición parenteral. Enlos enfermos
del suplemento de glutamina en todos los pacientes que reciben nutrición parenteral en estado crítico, puede resultar ventajoso aumentarlas dosis de vitaminas Cy Ey
(con independencia del uso concomitante de la nutrición enteral), mientras que de selenio debido a su función como eliminadores no enzimáticos de especies re
otras recomiendan su uso únicamente en pacientes que reciben exclusivamente activas de oxígeno.A menos que exista una clara indicación clínica de una deficiencia
nutrición parenteral. potencial, no se recomienda un control sistemático de las concentraciones séricas de
No existen pruebas convincentes que apoyen el uso de composiciones especificas vitaminas u oligoelementos.
de aminoácidos en los pacientes con insuñcienda renal aguda, que pueden necesitar
incluso 1,5 g/l^/día de proteínas cuando se instauran tratamientos de sustitución • A D M IN IS T R A C IÓ N D E L A N U T R IC IÓ N
renal, lo que contrasta con los enfermos estables y conlos que tienenuna insuficiencia PA R EN TER A L
renal crónica, en los que se recomienda una restricción moderada de proteínas (0,7- La nutrición parenteral total puede administrarse de distintas formas: como solu
1 g/kg/día). ciones separadas de carbohidratos, aminoácidos y lípidos, como una solución de
aminoácidos y glucosa (dos en una) con el componente Upídico añadido, o como una
Lípidos mezcla tres en una (todo en la misma infusión). En la actualidadvarios fabricantes
Los lípidos son emulsiones de grasas que se usan para aportar energía y ácidos producen formulaciones de tipo todo en una con volúmenes variables y contenidos
linoleico y linolénico, que son ácidos grasos poliinsaturados esenciales. El áci distintos pero predefinidos de lípidos, glucosa y proteínas. Estos productos han
do Unoleico es la sustancia básica de los ácidos grasos <á-6 de cadena larga, y el ganado popularidad en muchas instituciones por su menor coste de farmacia y
ácido linoleico es el equivalente en la femilia de los ácidos grasos ffl-3. Las emulsiones manipulación y porque se evitan posibles roturas de la esterilidad. Sin embargo, en
de lípidos son isosmolares y contienen un núcleo formado esencialmente por tri- comparación con las presaipdones adaptadas de manera personal paracadapaciente,
glicéridos estabilizado por una capa de fosfolipidos. Los fbsfoUpidos actúan como estas formulaciones de tipo todo en una cubren con menos precisión bs necesidades
agente emulsionante mientras que la glicerina se usa para hacer que la solución sea nutricionales individuales.
isotónica. Existen emulsiones de grasa con concentraciones del 10%, 20%y 30%. Las Como las velocidades de infiisión más rápidas se asocian a una mayor incidencia
emulsiones lipídicas convencionales utilizan aceite de soja, de girasol o una mezcla de efectos adversos agudos, durante los primeros días, las emulsiones de Upidos
de ambos, que sólo contienen triglicéridos de cadena larga. Las emulsiones más no deben perfiiodirse a velocidad superior a 0,1 g/kg/horaen el caso de los Qiglicéri-
recientes están formadas por una mezcla de triglicéridos de cadena larga y media. dos de cadena larga y de 1,5 g/l^/hora en el de las mezclas de triglicéridos de ca
Los triglicéridos de cadena media proceden del aceite de coco y en ellos predomi dena media y larga.
nan los ácidos grasos saturados. Poseen varias ventajas, como son una eliminación
más rápida del torrente sanguíneo y una mayor rapidez de oxidación para producir Acceso vascular
energía; además no se acumulan en el hígado ni se depositan en el tejido adiposo. Sin Las soluciones paranutrición parenteral periférica so
embargo, sumetaboUsmo hepático produce cetogénesis y puede dar lugar a acidosis.
Recientemente se ha introducido el aceite de oliva en las emulsiones de grasas. Este
aceite es rico en ácido oleico monoinsaturado y, en comparación con los aceites de unidades de heparina ala solución de nutrición parenteral periférica puede prolongar
soja y girasol, puede tener efectos beneficiosos sobre los mecanismos inmunitarios e la duración de la vía periférica.
infiamatorios. La investigación sobre la importancia delos ácidos grasos 0)-3 y CO-6 en En la mayoría de los casos, la nutrición parenteral se administra a través de una
la dieta occidental habitual ha conducido al desarrollo deemulsiones lipídicasbasadas vía venosa central. La selección del lugar para la introducción del catéter y el tipo
en el aceite de pescado. El aceite de pescados que habitan en mares profiindos es una de catéter ha de hacerse de manera individualizada. Si el objetivo de la intervención
fuente importante de ácidos grasos <ú-3 poliinsaturados de cadena muy larga como es proporcionar un acceso sólo para b nutrición parenteral, se prefiere un catéter de
el eicosapentanoico y el docosahexanoico. Una mayor incorporación en las mem una sola luz. La colocación en la vena yugular interna parece asociarse a un riesgo
branas plasmáticas de ácidos grasos (ü-3 derivados del pescado en lugar de ácidos algo mayor de infección y a un riesgo claramente superior de trombosis que si se
grasos (0-6 procedentes de los aceites vegetales y de las grasas animales, aumenta la opta por la vena subclavia. También es menos cómoda para los pacientes que pueden
moverse. La colocación en Uvena subclaviatiene un riesgo pequeño de neumotóra^t en la ecografía. La colestasis hepática puede ser grave y debe sospecharse
y un riesgo algo mayor de estenosis. La vena femoral sólo debe usarse cuando el elevan la -y-glutamiltransferasa y la fosfatasa alcalina, a las que suele
acceso por las venas subclavia o )Tigular es imposible o está contraindicado, ya que hiperbilirrubinemia. La etiología de ésta sigue sin aclararse y se ha demostrado
el riesgo de infección y trombosis es mayor en la vena femoral. La mayoría délos que la mejor forma de reducir su aparición es reinstaurar la aíimentadón enteral
catéteres se introducen a través de una punción cutánea, pero cuando se pretende lo antes posible y prevenir la hiperglucemia con insulina según necesidades.
usarlos largo tiempo la colocación es quirúrgica. Los catéteres insertados por vía Otras complicaciones hepatobiliares asociadas a la nutrición parenteral son el
periférica se introducen a través de una vena periférica, en general la antecubital, estasis de la vesícula biliar que aumenta el riesgo de barro y cálculos biliares y de
desde donde se hacen progresarhasta la vena central Pueden colocarse si se pretende colecistitis alitiisica.
que la duración de la nutrición parenteral supere las 2 semanas, y en los pacientes Por último, el síndrome de realimentación es una complicadón potencialmente
estables pueden usarse hasta 6 meses. La ventaja más importante de estos catéteres mortal de la alimentación parenteral. Este síndrome consiste en una serie de al
es que evitan los riesgos asociados a la punción de una vena central, pero tienen teraciones metabólicas y fisiológicas secundarias al reinicio de la nutrición, posi
mayor riesgo de flebitis. blemente debido a que el soporte nutricional completo se inicia con demasiada
Antes de colocar el acceso vascular, hay que asegurarse de que el paciente está rapidez. Los pacientes con mayor riesgo de desarrollar este síndrome, que suele
bien hidratadoy es necesario comprobar el estado de la coagulación. La técnica debe manifestarse en las primeras 2 semanas a partir del inicio de la nutrición parenteral
ser estrictamente aséptica y antes de iniciar ia nutrición parenteral central hay que con malestar, edema, debilidad y arritmias cardiacas, son los que han perdido una
confirmar la posición del catéter con una radiografía de tórax. El cuidado adecuado cantidad importante de peso y los que tienen malnutrición crónica. Las caracte
del catéter consiste en la inspección periódica del lugar de inserción y la cobertura rísticas metabólicas típicas son hipofosfatemia, hipopotasemia, hipomagnesemia,
deficiencia de tiamina y sobrecarga de líquidos. £1 síndrome de realimentación se
Las complicaciones mecánicas durante la colocación son la punción arterial, el comenta en el capítulo 222.
neumotóraiy los hematomas. El 4-20% de los pacientes hospitalizados desarrollan
complicaciones infecciosas relacionadas con el acceso venoso central, sobre todo
los pacientes inmunodeprimidos o en estado critico. En los enfermos tratados con
nutrición parenteral central, cualquier signo de fiebre o sepsis debe hacer pensar de
inmediato en una septicemia relacionada con el catéter o en una infección de éste. lindierapylBdiecriticalt)' iUpaUcnls.
pyIJI hcispiialiudpulenu:: sysKmic
rvrteM.AmlnttmMeii.2011¡lH-26S-2S2.
i. NICE-SUGARStudyInTetiptoi;, FiiOerS, CUttockDR, SuSY, el >1. Inteiui
• COM PLICACIONES METABÓLICAS RucósecontrolincritÍMllyülpjtiínu.N£n|/;Ai«J.2009i3«):l2«3-1297.
Y MONITORIZACIÓN DE LA NUTRICIÓN
PARENTERAL
Las complicaciones metabólicas relacionadas con la nutrición parenteral son nt
sas. Las complicaciones metabólicas agudas consisten en deficiencias de electrólitos,
sobre lodo de potasio, magnesio, fósforo y caldo. Estas deficiencias son frecuentes
pero pueden evitarse conuna vigilancia adecuada de sus concentraciones plasmáticas.
Lo mismo puede decirse de las deficiencias de oligoelementos y vitaminas, sobre
todo de üamina.
La glucosa que se administra con la nutrición parenteral puede agravar la hiper-
glucemia inducida por ¡a enfermedad de base. La hipeiûcemia es fi^cuente en las
enfermedades criticas y se asocia a una mala evolución. En estudios de observación
de gran tamaño se ha demostrado una rebción enj entre la glucemia y el riesgo de
mortalidad, siendo el riesgo menor con una glucemia «normal para la edad». En el
primer estudio aleatorizado y controlado de «tratamiento intensivo con insulina»
(Til) se aphcó ¡a nutrición parenteral intensiva e infusión venosa central continua
de insulina con el objetivo de mantener una «concentración estrictamente normal
de glucemia en ayunas» en comparación con cierta tolerancia a la hiperglucemia
como respuesta de adaptación e inicio de la administración de insulina sólo cuando
la glucemia fuera mayor que el dintel renal (12 mmol/1 o 215 mg/dl)'. En este
estudio de pacientes quirúrgicos cardíacos y no cardiacos de alto riesgo ingresados
en una unidad de cuidados intensivos quirú^cos (UCIQ) se demostró
mortahdad al utilizar el TIL En otros estudios no se ha podido demostrar el efecto
del TU enla mortalidaden distintos tipos de UCI y en otros pacientes hospitalizados,
y en un metaanálisis de 21 estudios tampoco se demostró un beneficio asociado al
Til en cuanto a la mortalidad hospitalaria o en UCI a corto plazo\ En el estudio
multicéntrico NICE-SUGAR (Normoglycemia in Intensive Care Evaluation—Sur-
vivalUsing GlucoseAlgorithm Regulaüon), recientemente publicado, se demostró
en realidad el incremento de la mortalidad con glucemias objetivo de 80-108 mg/
di en comparación con un objetivo <1S0 mg/dl’. En la gula de práctica clínica del
American College of Physicians (ACP) sobre el uso del tratamiento intensivo con
insulina parael control de b glucemia en pacientes hospitalizados se ha recomendado
no utilizar elTlI para e! control estricto de la glucemia en pacientes con o sindiabetes
VITAMINAS, OLIGOELEMENTOS
mellitus ingresados tanto en UCI no quirúrgicas o UCI médicas (UCIM) como en YOTROSMICRONUTRIENTES O
UCIQ/UCIM.
La kiperlrigliceridemia es otra comphcadón de la nutridón parenteral que aumenta JOEL B. MASON
el riesgo de esteatosis hepática. La infusión de lípidos durante un periodo de 4 a
8 horas puede producir hipertensión pulmonar (cap. 68). Antes de iniciarh nutrición
parenteral deben determinarse las concentraciones séricas de triglicéridos y repetirlas
• LOS MICRONUTRIENTES EN LA CIENCIA
una vez a la semana. Los pacientes con insuficiencia renal tratados con nutrición DE LA NUTRICIÓN
parenteral son más susceptibles a la uremia y los que tienen depleción de volumen Necesidades dietéticas
lo son más a b addosis metabólica. La prevención de la hiperglucemia con insuhna Los micronutrientes son un conjunto diverso de componentes de la dieta nece
en los pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos reduce el riesgo y la sarios para mantener un buen estado de salud. Sus fiinciones fisiológicas son tan
inteníidad de la hipertrigliceridemia. variadas como su composidón; algunos son utilizados por las enzimas, bien en
La esteatosis hepática suele deberse a una sobrealimentación y puede determinar forma de coenzimas o como grupos prostéticos, mientras que otros actúan como
un aumento de las aminotransferasas y alteraciones parenquimatosas visibles sustratos bioquímicos u hormonas; en algunos casos sus funciones no están aún
®201J. ElsevierEspaña, S.L. Reservadostodos los derechos

.0 225 Vitaminas, oliqoelementos v otros micronutriente
Las funciones bioquímicas de estos elementos están relacionadas con su partici
pación en los grupos prostéticos o como cofactoies de enzimas. La determinación
de la naturaleza esencial de un oligoelemento es problemática, salvo en el caso del
hierro. Las bajas concentraciones en los líquidos y tejidos orgánicos, la observación
FAaORES FISIOLÓGICOS de que no existe una buena correlación entre sus concentraciones en la sangre y
Biodisponibilidad: proporción de un micronuaiente quese ingierey es susceptible desei en los tejidos donde actúan y el hecho de que no sea posible desarrollar pruebas
asimiUday utilizada con fines fisiológicos funcionales hasta que no se conozcan mejor sus funciones bioquímicas, hacen
Cantidadrequeridaparasatis^r lasfunciones fisiológicas
Posibilidad dereuüüución del micronutriente por parte del organismo
Otras sustancias de importancia nutricional

Existen pruebas que indican que el ser humano tiene también una necesidad abso
FACTORES FISIOPATOLÓGICOS Y FARMACOLÓGICOS luta de colina, un componente de la dieta precursor indispensable de b acetilcolina
Emns innatos áel metabotismo: afectan de formavariable a la asimilación, utilijacióo o y de los fosfollpidos, e imprescindible para mantener un grado de metilación
excreciónde los micronutrientes biológica normal. Hasta el momento, el efecto adverso más importante de su
Estados patológicos adquiridos quealteranhs cantidades requeridas paramantener la insuficiencia en la dieta ha sido la inflamación hepática. Sin embargo, parece que
homeostasis (p. e¡., malabsorción, maldigesbón, estados que aumealanla uúliiación) su deficiencia es extraordinariamente rara, aunque en el embarazo y sobre todo
Hábitos Je viJa: tabaquismoo consumo de alcohol en la lactancia, es probable que aumenten sus necesidades. Las personas cuyas
Fármacei: pueden alterarla biodisponibilidad o la utiliución necesidades nutricionales se cubren durante mucho tiempo de forma exclusiva
con nutrición parenteral total parecen más susceptibles a la deficiencia de colina.
Ya se han establecido tanto su ADR (425 mg en la mujer y 550 mg en el varón)
como su LST (3,5 g).
bien definidas. En circunstancias normales, la ingesta dietética diaria media de La L-carnitina es un componente de la dieta que interviene en el metabolismo
cada micronutiiente necesaria paia mantener las funciones fisiológicas se mide de los ácidos grasos dentro de las mitocondrias. Aunque no hay evidencia de una
«n miligramos o en cantidades aún menores, lo que permite distinguir a los necesidad dietética en niños o adultos, los lactantes prematuros tienen reservas muy
micronutiientes de los macronutrientes formados por los carbohidratos, los lipidos bajas de carnitina en el músculo esquelético. Por tanto, forman un grupo de alto
riesgo de deficiencia cuando reciben nutrición parenteral sin suplementos de este
compuesto. Su adición a la nutrición parenteral aumenta la concentración sérica
de carnitina y mejora la tolerancia a los lipidos, la ganancia de peso y la retención
Ingesta óptima de nitrógeno.
Para que se mantenga una homeostasis ordenada, la mayoría de los nutrientes de la
dieta deben ingerirse en cantidades que no sean ni demasiado pequefias ni dema
siado grandes, por lo que cuando la ingesta traspasa de forma habitual esta ventana • SITUACIONES EN QUE AUMENTAN LAS
fisiológica, puedenproducirse trastornos. £1 tamaño de esta ventana fisiológica varia NECESIDADES DE LOS APORTES DIETÉTICOS
con cada nutriente y hay que tenerla en cuenta, sobre todo en esta época en que se Muchos Actores fisiológicos, fisiopatológicos y farmacológicas influyen en las ne
está explorando la administración de grandes cantidades de determinados micronu cesidades dietéticas de micronutrientes (v. tabla 22S-1), potenciando el riesgo de
trientes por sus posibles imphcaciones terapéuticas. Las necesidades dietéticas de un desarrollo de cuadros de deficiencia.
micronutriente determinado dependen de muchos factores, de los cuales sólo tmo
es la cantidadnecesaria para el mantenimiento de las funciones en las que interviene Factores fisiológicos
(tabla 225-1). El U.S. Instituto of Medicine Food and Nutrition Board actualiza pe Las fases del ciclo vital ejercen a menudo un impacto importante en las necesidades
riódicamente las directrices dietéticas que definen la cantidadde cada micronutriente de nutrientes. Las fases de crecimiento y desarrollo rápidos, como son el desarrollo
«adecuada para cubrir las necesidades nutritivas conocidas de la práctica totalidad intrauterino, la lactancia, la adolescencia y el embarazo, se asocian a incrementos
de las personas sanas». Estos aportes dietíticos recomendados (ADR) se revisaronpor de la utilización de determinados micronutrientes proporcionalmente al peso en
ijitima vez entre 1998 y 2001 y los valores para los adultos se recogen en las tablas kilogramos.
225-2 y 225-3. También se establecieron por primera vez los ¡imites siêriores tolen-
bles (LST) que son las «cantidades diarias máximas de ingesta oral que es probable
que no produzcan riesgos sanitarios adversos» (v. tablas 215-2 y 125-3). La Embarazo
adecuada, o cantidadnecesaria paraevitar tmestado de deficiencia, no necesariamente Las necesidades de la mayoría de los micronutrientes aumentan en el embarazo,
es sinónima de ingesta óptima. pero los incrementos observados en las necesidades maternas de fúerro y folato
son proporcionahnente mucho mayores, lo que se debe a la rápida proliferación de
m TIPOS Y FUNCIONES DE LOS MICRONUTRIENTES los tejidos placentarios y fetales. Los períodos de lactancia también se asocian a in
crementos notables de las necesidades; una mujer que lacta experimenta un aumento
Vitaminas
desproporcionado de sus necesidades de zinc y vitaminas A, £ y C para cubrir las
Como se muestra enlatabla 22S-2, las vitaminas se han divididoenhposolubles (A, D,
necesidades metabólicas rebcionadas con la producción de leche, que se suman a
E y K) e hidrosolubles (todas las demás), una clasificación que conserva susignificado
las antes mencionadas durante el embarazo.
fisiológico. Ninguna de las vitaminas Uposolubles parece actuar como coenzima.
Además de su función general como soporte de la proliferación rápida de los
La absorción intestinal de bs vitaminas hposolubles tiene lugar sobre todo a través
tejidos placentarios y fetales, el folato tiene una función específica en la prevención
de una fase micelar, y los cuadros fisiopatológicos asociados a la malabsorción de
de determinados defectos congénitos. Cuando se proporciona a las mujeres un aporte
las grasas suelen asociarse a deficiencias selectivas de estas vitaminas. La mayoría
diario de ácido fólico en forma de suplemento o de alimentos reforzados se consigue
de las vitaminas hidrosolubles funcionan como coenzimas y su absorción no tiene
una reducción del 20% al 85% de las complicaciones congénitas relacionadas con
lugar a través de la fase hpófila en el intestino.
defectos del tubo neural (DTN, es decir, espina bifida y anencefáha). La dosis óptima
aún no está bien definida pero es evidente que se consigue un grado importante de
protección con 200-400 ^.g/día. Las mayores reducciones se consiguen con su
Se han identificado quince oligoelementos esenciales para la salud: hierro, cobre,
plementos de folato en poblaciones con tasas de base elevadas de DTN congénitos.
cromo, selenio, yodo, flúor, manganeso, mohbdeno, cobalto, níquel, estaño, silicio,
No obstante, el cierre del tubo neural naciente tiene lugar hacia el día 20 tras la
vanadio y arsénico (v. tabla 225-3), pero sólo para los 10 primeros de ellos hay
concepción, por lo que, pata set eficaz, el folato suplementario debe aportarse antes
evidencia concluyente que indique que son nutrientes esenciales en el ser humano.
de este momento.
Parece que el cobalto sólo es esencial como componente de la vitamina pero
nunca se ha descrito un cuadro de deficiencia aislada. Los síndromes de deficiencia
de varios oligoelementos esenciales no se hanconocido hasta fechas recientes debido Infancia
a su presencia ubicua en los alimentos y a que sus necesidades son extraordinaria La infencia es un período muyvulnerable para determinadas deficiencias de micronu
mente pequeñas. Sólo en circunstancias excepcionales, por ejemplo en unanutrición trientes. En Estados Unidos los niños sanos reciben suplementos de vitamina K al
parenteral total de largaevolución que no los incluya, se han observado algunos casos nacimientoy de hierro y vitamina D alo largo del primer año de vida, debido a su
de síndromes de deficiencia. especial susceptibilidad a las deficiencias de estos nutrientes.
BIOQUÍMICA Y FISIOLOGIA DEFICIENCIA lADR'l TOXICIDAD IL S n DEL ESTADO
VITAMINAS LIPOSOLUBLES
WtaminaA Foimaunafemiliadentrodelos retinoidei, Eneladulto >I50.000ng Las concentraciones de
enel quecadamiembro tieneuna aiy cegueranocturna. Más tardeaparecen puedenproduortoncidad tetinol en el plasmay las
actividadbiológicacu xerosisconjuntival, degeneración dela córnea aguda-, hipertensióo devitaminaAen la leche
oLLoscaiotenoides (queratomalacia) y desdiferendacióndelos intracraneal mortal, ylas lágrimasindican con
estin relacionadosestrucruralmentecon epiteliosqueproliferan conrapidez. Las manchas exfoliacióndélapiely razonableseguridadque
losretinoides.Algunoscarotenoides.y de BiM (iteas lócalesen laconjuntivao la córnea necrosishepatocelular. suestado esel adecuado.
sobretodo el p-caroteno, semeuboliian deaspecto espumoso) sonunaindicaciónde
acompuestosconactividaddevitaminaA, xerosis. Si la deficiencia nose corrige, seproduce
porlo queseconsideran cc cegueiapor destnicción dela córneay distunción unaingestadiana
habitual>10.000p.g:
lasmanifestaciones délos ásteres de
deh rodopsinayde l¿ yodopsinas, retino! en el plasma.
ataxia, doloróseoy La medición cuantitativa
muscular, dermatitis, delaadapuciónala
queiÜtis, conjuntivitis, visiónnocturnay la
' ladiferendadóncelularenalgunos
tejidos.Actúacomo unaseAalparala pruebas funcionales útiles.
morfogénesisadecuadaen el embrión
hiperoñosis. Las dosis
únicasgrandesde
vitaminaA(30.000 (Xg)
3,33 UI devitaminaA.
Grandesdosishabituales
[3.000|.ig]
Ladeñciencia produceuna alteracióndel modelado Cantidades excesivas La concentradón
de los huesos llamadara-juitísmo en los nüos y producenuna séricadel principal
metabolito
cardinalesdel raquitismo son laexpansión 2S-hidroxivitamina D, es
porexposidónalaradiaciónultravioletaR de lasplacas de crecimiento epifisariasy la alta de calcioy
Unesterolvegetal, elergocaldférol sustitucióndel hueso normal por matrizósea fosforo en el suero. del estado sistémico,
(provitaminaD:) puedeconvertiise no mineralizada; estasúltimasson también Pueden producirse salvoen la insuficiencia
tambiénenvitaminaD,conactividad características de la osteomalacia. Se producen
similaraladélavitaminaD. Lavitamina deformidades óseas y fracturaspatológicas. metastásicas, dañorenal que la alteración de la
sufreunahidroxiladónsecuencial en Las concentradones séricas de caldo y fósforo y alteradones mentales. l-hidroxiladónrenal
elhígadoyel riñónenlasposidones25 pueden disminuir. [15 (ig; 19-70 aftos, [SOlxg] produce su disociación
y 1 respectivamente, quedanlugar >70 años] delasco
ab formademayorbioactividaddela
vitamina, la I,i5-hidroxjvitaminaD. ia.Enes
casos es necesario medir la
concentraciónséricade la
aumentandolaabsordónintestinal de 1,25-dihidroxivitamina D.
losdosiones)^juntoconlahormona
paratiroidea, fomentandosumovilización
del mineral óseo. LavitaminaDretrasala
a40UI.
□n grupo de al m Ladeñcienciadietética es rara enlos países Lasmis utilizadasson
naturales, algu desarrollados. Sueleverseen 1) lactantes disminudóndelas las concentraciones
prematuros, 2) personas con malabsorcióndelas concentradones de plasmáticaso séricas
momento, la única forma dietética que grasasy3) personascon abetaUpoproteineoiia. de a-tocoferol. Se
parece tener actividadbiológicaen el obtiene mayor eiacBtud
ser humano es el ct*tocoferoL Funciona expresarulo este valor en
comoantioxidantey eliminadorde miligramos por Upidos
radicaleslibres en ambienteslipofllicos, plasmáticos totales-La
sobre todo en las membranas celulares. asi como alteración prueba dela hemólisis con
Actúajunto a otros antiozidantes como neurológicasuele ser irreversiblesi ladeficiencia delos leucocitos. Las peróxido de los eritrodtos
elselenia no secorrigecon suficiente rapidez. Puede dosis de 800 mg/dia
contribuirá laanemiahemolíücay a lafibroplasia se han asodadoa una pero constituyeuna
retrolental enlos lactantes prematuros. Se ha incidendaligeramente medidafiudona] útil del
descrito que inhibela inmunidadcelular [15 mg] mayor de accidentes potencial antioiidantede
cerebrovasculares las membranas celulares.
hemorrágicos.
[1.000 mg]
BIOQUiMICAY fisio lo g ía DEFICIENCIA [ADR*]
Un»familiadesustan, El síndrome de deficiencia es raiosalvoen La medidaquese usapara
de actividadbiológicasimilar. La 1) los reciin nacidos alimentados con lactancia conocer el estado IvuicionaJ
filoquinona (vitamins K,) es deorigen materna, en los que puede producir una dela vitaminaK es el
vegetal; diversasmenaquinonas «enfennedadhemorrágicadel recién nacido», bempo de proCrombioa;
(vitaminaK j procedende fuentes 2) adultos con malabsordón de grasaso s no essensibleni
bacterianas. Actúacomo coláctor que toman Arnacos que interfieren con el especifico dela deficiencia
esencial enla 7-cirbojiilaci6o de lavitamina K (p. ej., cumarina,
I LAS VITAMINAS Y SUS FUNCIONES (cont.)
I
BIOQUÍMICA Y FISIOLOGIA DEFICIENCIA [ADR'1
.0 225 Vitaminas, oliaoelementos v otros micronutríentes
' .AS VITAMINAS Y SUS FUNCIONES (cont.)
DEFICIENCIA [ADR*] TOXICIDAD [LST’]

La ingesta dietética inadecuada es una causa rara Se han descrita algunas Las concentraciones séricas
de deficiencia salvo enlos vegetarianos estrictos. reacciones alérgicas a la o plasmáticassuelen ser
por unanillo conina {con un átomo de La mayoríadelas deíciencias se debena la vitamina cristalina exactas. La mejor forma
cobalto en el centro) conectadoa un disminuciónde la ^sorclón intestinal que que probablementese de confirmar deficiencias
ribonucleiitido por medio de un enUce puede deberse a anemiaperniciosa, gastritis deban a impurezas sutilescon complicaciones
atróñca, sobrecrecimientobacterianoen el yno ala vitamina,
in la fuente úlbnude lavitamina intestino delgado o enfermedadileal. La anemia [LST no esubleddo] descritasen la columnade
megaloblásticaylasalteraciones megaloblásticas Deficiencia, es mediantela
sonla desoxiadenosilcobaUminay de otros epitelios (v. Folato) se debena una mediciónsimultánea dela
lametllcobalamina. Estas coenzimas depleción nvuitenida. Puedeproducirse concentraciónplasmática
son necesarias para Usíntesisde desmielinización de los nervios periféricos, de vitaminaBii y la sérica
sucdnil CoA, quees esencial para de lascolumnas lateralesy posteriores de b
el metabolismo de los Upidosy los médula espinalydelos nervios en el encéfalo.
carbohidratos, y parala síntesis de Las consecuencias sonalteraciones mentales,
mebonina. Esta últimareacciónes depresión ypsicosis. Las compUcacioues
esencial para el metabolismo delos bematológicasy neurológicas puedenaparecer
aminoácidos, parala síntesis depucina de formaindependiente. El suplemento de fblato
y pirimidina, paramuclias reacciones con dosis de 1.000 (ig/dlapuede corregir en
de metiladóny parala retención partela anemia, peroenmascarando (o quizá
intracelulardelos folatos. exacerbando) lascomplicaciones neurológicas.
[2/Hxg]
tobicicUco formado por Ladeficienciaaislada es rara. En el ser humano, No se ha descritotoxicidad Las concentraciones
lioureido unidoa un anillo la deficienciase haproducidopor nutrición plasmáticasy urinarias
drotioCraosustituido. La síntesis debiotina disminuyen en
3napor la floraintestinal puede ypor ingesUde grandescantidadesde clara el estado de deficiencia.
>uirde maneraimportante al de huevocruda, que contiene avidina, una establecí En la deficiencia se
orpartedela protelnaquese une a labiotina con tal afinidad observan también
biotinade h dietaestáunidaa lisina, queanula subiodisponibilidad. S« pueden concentraciones urinarias
formando un compuesto llamadobiotil producir alteracionesde la consciencia, mialgias, elevadasdemetil cicratc^
Lsina o biocina. Labsina tiene queser hiperestesiasy anorezia. Más tarde, dermatitis 3-metllcrotonilglicina
hidtoUzada poruña enzimaintestinal seborteicay alopecia. La deficiencia debiotina yS-hidroxiisovalerato,
llamadabioünidasaparaque seproduzca se acompaAamuchas veces deacidosis láctica
la absorción. Actúasobre todo como yaciduria orgánica. [30 p-g)
coenzima devariascarboxilasasi cada
Koloenzimacatalizauna transferencia
de anhídrido carbónico dependientede
laadenosinatrifbs&to. Las carboxilasas
son esencialesen el metabolismo delos
carbohidratosy los lipidos.
Acidopantoténico El ácidopantoténico se unea la @-alaiüna Con dosis delOg/dla Las concentracionesde
através de un enlaceamida. Es un se describediarrea. pantotenato ensangre
componenteesencial dela CoAyla asopc [LST no establecido] y orinaindican su
fosfopanteteína, necesarias para la \^tamina. La deficiencia aisladaexperimental i estado; parecequelas
jj-oiidacián de los ácidosgrasos, asi el ser humanoproduce ñciga, dolor abdominal,
como para lasíntesis de colesterol, vómitos, insomnioy parestesiasdelas
hormonas esteroídeas, vitaminasA '■ ->s.[Smg]
y Dy otros derivados Uoprenoides.
La CoAmterviene también en la
síntesis devariosaminoácidos y del
ácido S-aminolevuUnico, unprecursor
del anillo cortina dela viumina 6,¡, del
anillo deporfirinadel hemey de
los citocromos. U CoAes necesaria
tambiénparala acetilación ylaacilación
delos ácidos grasosy de diversas
proteínas.
•jôrtes dietéticoscecommdaiios (ADR) esljblKldosparamujereí(M) yva >1.CuandolosdalosdisponiblessooInsufcienlespa
unADR.serecogelaingestaadecaa.?
iralosadultospo il Ui. FoodandNutriHooBoard, 1$99-2001.
1 OLIGOELEM ENTOS N UTRICION ALESY SUS IM PLICACIONES CLINICAS
BIOQUÍMICA Y FISIOLOGIA
£1 cobre seabsorbe i travésde
DEFICIENCIA [ADR*] TOXICIDAD [LST*]
Latoxicidad aguda por cobre se
VALORACIÓN DEL ESTADO
No «isten métodosprácticospm
I
leves consisten en náuseas, vómitos,
dolor epigástricoy diarrea; en los
casosgraves puedeproducirse coma
bilis a las hec». Los procesos anemiamicrodtica hipocrómicay y necrosis hepática. Latoxicidad
de absorcióny eicreciónvalían alteraciones esqueléticas. La anemiase puedeaparecer con dosis detan
segúnlos aportes dietéticos de debea lautilizaciónalterada del hierro sólo 70 M.g/>^día. Tambiénse
cobre, lo que suponeunaforma por lo que es unaformacondicionada describela toxicidadcrónica. La
de controlarla homeostssis de anemiaferropéoica. El síndrome de enfermedad deWiison esuna
del metal. £1 cobre actúa deficiencia, salvola anemiay laleucopenia, rara entidadhereditaria asociada
comocomponente de muchas se observatambién enla enfermedad
enzimas, «ntre ellaslas amino deMenkes, unararaenUdadhereditaria bajas de ceruloplasmina, con U
oxidasas, las ferrondasas, asociada auna alteración dela uüluación consiguiente acumulaciónde cobre
la citoctomo c oxidasa, la del cobre. [900 jLg] en el hígadoy el encéfalo queacaba
conduciendo ala alteración de estos
dosó^nos. [lOmg]
El cromo de la dieta estanto Laconcentraciónplasmáticao séricadel

inorgánico como orgánica. describe enpaciente tratadoscon NPT cromo es unindicador tosco de su
Sufunción principa] en el ser a largoplazoy aporte Insuficiente de estado; parecesignificativocuando
humano es potenciar laacción
deUinsulina. Esta funciónse o alteración dela tolerancia ala glucosa. producir dermaCtisde contacto, Lbajo de los iZiMs nomaleI'’°
efectúa medianteun complejo También sehan descrito elevación eczenu, úlceras cutáneasy carcinomi
delaa concentracionesplasmáticasde broncógeno. [LSI no establecido]
ácidos grasos libres y alteraciones del
de cromo puede mejorarla toleranciaa la

glucosa enpersonascon ligera intolerancia
a laglucosaperosanaspor lo demás.
[M:2Siig;V:3Stig]
Más conocidopor suforma iónica, U ingesta <0,1 mg/dla enlos lactantes Laingestiónagudade >30 mg/kg Se utílizael cálculo de la ingesta o i
el fluoruro. Se incorpora a la y <0,5 mg/dia enlos niños seasocUa de peso corporal es probableque valoración clínicayaque no exi:
estructura cristalina del hueso, una mayor incidenciade caries dental provoque lamuerte. Unaingesta buenas pruebas anaUticas.
alterando sus características Laingesu óptimaen el adulto es de 1,5 excesivaprolongada (0,1 mg/kg/
a4mg/día. [M:3mg: V:4mg] dfa) produce un aspecto moteado
de los dientes (fluorosisdental),
calcificación de los tendones y
ligamentosy exostosis, y puede
incrementarla fi-agilidadósea.
[lOmg]
Aportala capacidaddeparticipar Lasobrecargade hierro es típicacuando Jn balance negativo de hierro determina
en reacciones redoxa varias frecuenteen el mundo. Las mujeres la ingesta dietéticahabitual es ínicialmente una depleclón delos
metaloprotelnas como la en edadfértil sonel grupo de mayor extremadamente rica, la absorción depósitos del metal en lamédula
hemoglobina, la mioglobina, la riesgo debidoa las pérdidas de sangre ósea: unabiopsia de médulaóseay
menstrual, los embarazosy la lactancia. administración parenteral repetida laconcentración de ferridna sérica
o se combinan estos factores. Los sonindicadores exactos yprecoces de
la anemiamicrocicicae hipocrómica. depósitosexcesivosde hierro estadepleción. Cuandola gravedad
También seobservan glositisy coUoniquia suelen acumularse en los tejidos de la deficiencia aumenta, el hierro
(uñas en .cuchara.). Un síntomainicial, reUcuU..................... sérico (HS) disminuyey la capacidad
intestinal es del 15%al 20% que apareceantes quela anemia, es la es (hemosiderosis). total de captación dehierro (CTCH)
parael hierro «heme» y del 1* tendencia a fatigarse. En los niños, la aumenta: unasaturaciónde
a! 8» para el contenidoen los deficiencialeve, insuficienteparaproducir hierro (HS/CTCH) <16%
vegetdes. El ácido ascórbico como el par _ indica unadeficiencia del metal
delos alimentos, las aves, el conductaydisminución del rendimiento páncreas, el corazóny las sinoviales. que se manifiesta con microcitosis,
pescadoo la carnede bovino escolar. [Vy Mposmenopáusicas: 8 mg; provocando unahemi hipocromiay anemia. La elevación
yel esudo de deficienciade Mpremenopáusicas:18mg] (cap. 219). Lahemocromatosis delas concentraciones séricas de
hereditariase debeal homocigotisma ferritinao una saturación de hierro
de un rasgorecesivo frecuente. En los
homocigotosla absorciónintestinal hierro, aunque unainflamación
de hierro es excesiva. [45 mg] sistémicaelevala ferritinaséricacon
independencia del estadodelhierro,
La deficiencia de manganeso no seha Latoxicidadpor ingestiónoral es lasta que no se definamejor el
demostrado deformaconcluyente desconocida en el ser humano. síndromededeficiencia, es dificU
en el ser humano. Se dice quecausa La inhalación tóxicaproduce desarrollar unmétodo adecuado
hipocolesterolemia, adelgazamiento, alucinaciones, otras alteraciones paravalorar el estado.
alteraciones del peloy las uñas, dermatitis del estado mental y trastornos
y alteración de lasíntesis de las proteínas extrapiramidales del movimiento,
dependientes dela vitaminaK. [llmg]
[M: l,8mg;V:2,3ing]
225 Vitaminas, oliaoelementos v otros micronutríentes
_____ I OLIGOELEM ENTOS NUTRICIONALES Y SUS IM PLICACIONES CLÍNICAS (cont.)

BIOQUIMICA Y FISIOLOGIA DEFICIENCIA lADR'l TOXICIDAD [LST’I VALORACIÓN DEL ESTADO
Mujeres en edad fértil
U capacidadpara mancener un esUdo adecuado del hieno desde la menaiquia hasta EFECTOS PRODUCIDOS POR LOS FARMACOS
la menopausia se ve comprometida en la mujer debido a bs pérdidas adicionales SOBRE EL ESTADO DE LOS MICRONUTRIENTES:
relacionadas con la menstruación, los embarazos y la lactancia. Por tanto, no resulta EJEMPLOS
sorprendente que el subgrupo de población en el que casi sin excepción se encuen
tran los mayores porcentajes de deficiencia de hierro sea el de las mujeres en edad
fértil.
Inducenanorezia
fenSuramina, levodopa
Ancianos
Las recomendaciones dietéticas especificas para los ancianos se han incoiporado de Colestiiamina VitaminaD, folato Absorbe nutrientes,
disminuye la
manera formal a los ADRporque el envejecimiento produce un impactosobre las ne
absorción
cesidades de determinados micronutríentes. Los niveles de vitamina disminuyen
deforma significativa con la edad, engranparte debidoaU elevadaprevalencia degas Produce unmodesto
tritis atrófica, con la consiguiente alteraciónde la absorciónde la vitamina Bu unida a sobrecrecimiento
las proteínas. Se estima que el riesgo de tener una deficiencia clínicamente significativa
de vitamina B,¡ es del 10% al 20% en la población de edad avanzada. Por tanto, los
ancianos deben consumir una parte de sus necesidades de esta vitamina en forma
Altera laabsorción e
cristalina y no confiar sólo en las formas naturales imldas a las proteínas que existen
en los alimentos, ya que la gastritis atrófica no altera la absorción de la primera. Los
ancianos también necesitan mayores cantidades devitaminas B^yD que laspersonas
más jóvenes, lo que se refleja asimismo en los ADR (v. tabla 125-3). Por ejemplo,
ahora se recomienda unaADRde vitamina D para unapersona mayor de 70 años de
20 |xg/dla (800 unidades internacionales) frente a los 15 |J.g/dla en las personas de
70 años o más jóvenes. Parece que este incremento se debe a la disminución de la
noestetoideos
síntesis cutánea de vitamina D en la piel senil y a la menor exposición a la luz solar,
circunstancia que es especialmente únportante en los pacientes ancianos que viven
durante mucho tiempo en centros institucionales. La necesidad devitaminaB i¡ crista Penicüajnina
lina y de una cantidad de vitamina D que es dificil oibríi sinrecurrira los suplementos,
indica que el consumo universal de un comprimido diario con el suplemento de esos
nutrientes podriaserbeneficioso para la población de mayor edad. Más controvertida
es la difusión entre los ancianos de un comprimido multivitamínico que contenga
un amplio espectro de micronutríentes, en parte por las dudas que existen respecto Toxinas
a una ligera toxicidad. Por ejemplo, los ancianos con insuficiencia renal crónica son El humo del tabaco altera el m
vulnerables a la toxicidad de la vitamina A, por lo que el uso de suplementos que las vitaminas C y E. En estudios de gran tamaño se ha observado una disminución
contengan esta vitamina estarla contraindicado. de las concentraciones plasmáticas de folato y ácido ascórbico en los fumadores
crónicos. El tabaco se asocia también a concentraciones de folato disminuidas
en la células de la mucosa oral y disminución de las concentraciones de ácido
• FACTORES FISIOPATOLÓGÍCOS ascórbico en los leucocitos y de bs de vitamina E en el liquido alveolar, hallazgos
Y FARMACOLÓGICOS que demuestran que el tabaco puede afectar a muchos tejidos y que su efecto no
Enfermedades del aparato digestivo se limita al desplazamiento de estos micronutríentes fuera del compartimiento
La malabsorcíón intestinal y bs alteraciones de la digestión predisponen a las de plasmático.
ficiencias de múltiples micronutríentes. Tanto las vitaminas liposolubles como las
hidrosolubles (salvo la B^) se absorben principalmente en la porción proximal del
intestino delgado. Por tanto, las enfermedades difusas de la mucosa que afectan a la
porción proximal del aparatogastrointestinal puedendar lugar a deficiencias. Incluso • PROGRESOS EN LA CIENCIA DE LA NUTRICIÓN
en ausencia de alteraciones de mucosa de esta parte del intestino, una enfermedad Nuevas tonteras en los estados de deficiencia marginal de micronutríentes
extensadel Ueon, el sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgadoy la colestasis ¿Mejora la salud una ingesta óptima
crónica pueden interferir con el mantenimiento de concentraciones intiaJuminaJes de los micronutríentes?
adecuadas de ácidos biliares conjugados, con la consiguiente alteración de la absor Por diversas razones ha sido difícil actualizar la definición de la deficiencia de un
ción de las vitaminas liposolubles. La maldigestión suele ser consecuencia de una micronutriente y establecer la ingesta diariarecomendada que sea compatible con la
pancreatitis crónica, y si no se trata suele producir malabsorción y deficiencias de evidencia más reciente. En algunos casos, se ha identificado una nueva función bio
vitaminas liposolubles. En estos casos puede demostrarse a meniulo una malabsorción química o fisiológica de un nutriente, pero surge la duda de si la optimización
de vitamina 6,2 debida aúna digestión inadecuada de la proteina R, si bien es raro de esa fundón se traduce en la optimización de la salud. Por ejemplo, el aporte de
que se traduzca en una deficiencia clínica de la vitamina. suplementos de vitamina E a los ancianos cuyo estado de repleción en esta vitamina
es normal potencia la respuesta de los linfocitosT; sin embargo, no está claro que
Errores innatos del metabolismo este efecto se traduzca en tener menores Indices de infección. Otro problema diflcil
Se ban descrito muchos errores innatos del metabolismo de las vitaminas y de los se refiere al uso de los micronutrientes en cantidades suprafisiológicas que superan
minerales que alteran la capacidad de la persona pata asimilar, utilizar o retener un todos los conceptos convencionales délo que es necesario parala salud. Cuando se
micronutriente determinado (cap. 212). Estos defectos suelen ser parcialesy a me- toman en esas cantidades, algunos micronutrientes ejercen efectos sobre las fundo
á nudo pueden superarse en ciertamedida administrando el nutriente en una cantidad nes fisiológicas aparentemente beneficiosos para la salud. Un ejemplo es la ingesta
Í| superior en varios órdenes de magnitud a la requerida en circunstancias normales. de cantidades de varios gramos de niacina para reducir el colesterol asociado a la
= Esos defectos deben sospecharse si 1) existe un defecto conocido en la ftunilia, 2) se lipoproteina de baja densidad (LDL). Estos efectos fisiológicos no se observan con
S produce un síndrome de deficiencia al nacimiento o durante la lactancia o 3) el sin- la ingesta de cantidades más habituales, por lo que se consideran en general como
:« drome de deficiencia persiste a pesar de una ingesta dietética adecuada y en ausencia efectos farmacológicos del nutriente. Es decir, la determinación de la ingesta óptima
I de toda enfermedad que pudiera alterar la capacidadpara asimilar el nutriente. del nutriente depende en gran medida del efecto fisiológico que se busca. Además, si
sólo un segmento de la pobladón se beneficia de las cantidades suprafisiológicas de
I Medicaciones un nutriente, ¿deben establecerse las directrices dietéticas para el resto de la pobladón
^ La utilización prolongada de muchos fármacos puede tener un efecto adverso sobre de acuerdo con este efedo?
§•el estado de un micronutriente. Las formas de interacción entre el firmaco y el nu- La detenninadón de la cantidad adecuada implica la existencia de un sistema
I tríente son variables y algunas de ellas se recogen en la tabla 225-4. Ciertos fírmacos para medir el estado del nutriente en el organismo del padente. Cuando se busca
ejercen sus efectos terapéuticos inhibiendo de manera específica las acciones de un una medición adecuada del estado de un nutriente, la diversidad de sus funciones
I micronuUiente. Algunos ejemplos de ello son la cumarina, que inhibe las reacciones dificulta decidir qué medida es la idónea. Por ejemplo, el humo del tabaco disminuye
j de 7-carboxibción mediadas por la vitamina K, y el metotrezato, que se une estre- la concentración de vitamina E en el liquido alveolar peto no en el suero. Es decir,
© chámente a la dibidrofolato reductasa anulando el metabolismo del fblato. el concepto de defidendas localizadas de nutrientes y las necesidades especificas de
ITULO 226 Trastornos de la conducta alimentaria
Redefinición de ias necesidades nutrícíonales

Folato FUNCIÓN CLASICA NUEVA FUNCIÓN
El iddo fÓlico, una vitamina hidrosoluble, es un ejemplo de la complejidad que im
plica redefinir las deñciencias y necesidades de vitaminas. En el pasado, la base de las ProvitaminaA
directrices sobre su ingesta necesaria estaba clara, ya que se basaba únicamente en la
prevención dela anemia megaiobUsCica. Lá medición de las concentraciones séricas
y eritrocítatias de folato fueron los métodos mis usados para valorar su estado y el lipoptotelnade baja
mantenimiento de esas concentraciones dentro de los limites aceptados era garantía densidad, elevación de
lalipoprotelnadealta
de que el estado del folato era adecuado para evitar la anemia. Sin embargo, grados densidad yel colestetol
de deficiencia que no son suficientes para provocar una anemia pueden alterar la
homeostasis bioquitnica fisiológica y, en algunos casos, provocar una enfermedad Factor hematopoyécico Disminuciónde la
cUnica. Los estudios clínicos han demostradoquelas probabilidades de que una mujer
tenga un niño con un DTN son mucho menores en las que toman suplementos de Trasladodel impulsovisual Induccióny
ácido fÓlico en el momento de la concepción que en las que no los toman, aunque aferenteen h retina mantenimiento dela
su estado con respecto a esta vitamina se encuentre dentro de los límites aceptados. diferenciación epitelial,
Esta observación impulsó al Gobierno de Estados Unidos a ordenar el refuerzo de la embriogénesis
harina con ácido fúlico a partir de 1988. Las recomendaciones actuales son que las
mujeres en edadfértil consuman400 p-g/dia deácido fÓlico en forma de suplementos Retraso de laproliferación
o alimentos reforzados, a pesar de que la curva dosis-respuesta de su efecto no está
bien definida.
vía que depende del folato. Antes de la orden federal de reforzarlaharina, la mediana
de la ingesta de folato en los adultos era sólo la mitad de los ADR actuales, y en una
minoría sustancial de estadounidenses las concentraciones séricas de homocistelna
se han asociado al desarrollo de enfermedad vascular ocltuiva y deterioro cognitivo
acelerado. Sin embai^, en estudios clínicos aleatorizados los suplementos dietéticos
de folato, vitamina B|¡ y vitamina no han conseguido ningún efecto frente a la
enfermedad cardiovascular a pesar de su capacidadpara reducir las concentraciones
de homocisteína*. El suplemento tampoco proporciona beneficios claros para la
función cognitiva, salvo quizá en los pacientes que tienen concentraciones basales
de folato bajasl
Una gran cantidad de observaciones convincentes en hombres y animales de ¡AMA. 2010¡303:24S6-Í4M.
muestra que el consumo bajo habitual de fobto se asocia también a un incremento
sustancial del riesgo de cáncer colorrectal, y quizás de cáncer en otros órganos
como la mama y el páncreas- Esta relación inversa se observa incluso cuando el
estado del folato (o su ingesta dietética) entran dentro de los limites de los valores
normativos aceptados convencionalmente. Esta relación se complica aún más
ante nuevas observaciones que indican que una ingesta excepcionalmente alta de
folato en las personas que tienen lesiones precancerosas o cancerosas sin saberlo
podria, paradójicamente, acelerar la progresión de esas neoplasias, lo que subraya
la posibilidad de que la ingesta de nutrientes fuera de sus márgenes fisiológicos
puede ser perjudicial.
En los datos más recientes de los ADR de folato en Estados Unidos, que datan
de 1998, se elevó el valor desde 200 hasta 400 p.g/día, citando tanto la prevención
de la anemia como la optimización de la homocistelna sérica como criterio, y se re UrssiMise, 0 : ^ N, WoU:A. ViuminBt andrisVofcolorecial <¡ncer-. a meia-aiulysisaff
st>iiii¡.JAMA.2O}0imACm-l0tÍ.I>Û¡ínsi¡limiu¡amm¡lmu¡\ii¡¡. inlaiuaamc
comendaba que las mujeres que pudieran quedarse embarazadas tomaran 400 |xg/ ingestade riltummB,y Inaacmlniáón sanguina! de lafavta urtmdt k ¡iluminaB,ii coi
día más en forma de suplementos o alimentos reforzados. En esta definición de imvnammif cend nam dt cáncfíaientclal.
1998 no se incluían los problemas que rodean la prevención de la enfermedad
cardiovascular, el cáncer y el deterioro cognitivo, ya que los datos existentes en
aquel momento no eran concluyentes. No obstante, podría ser adecuado integrar
algunas nuevas ideas relacionadas con esos aspectos en revisiones futuras de
los ADR. La posibilidad de su toxicidad, basada en un primer momento en su
capacidad de enmascarar b deficiencia de vitamina se adaptó al establecerlos
LST en I.OOO ^.g/día de ácido fólico obtenido a partir de suplementos y alimen
tos reforzados, además de las cantidades obtenidas con las fuentes alimentarias
naturales (v. tabla 22S-2).
En la versión electrónica de este capítulo se describen otros dos casos que sirven
para ilustrar cómo nuestros mayores conocimientos sobre los efectos biológicos • TRASTORNOS DE LA CONDUCTA
de los micronutrientes han complicado el desarrollo de las gulas sobre la ingesta
óptima'-'.
Ü’ ALIMENTARIA O
£n la tabla 22S-S se recogen varios ejemplos de las funciones bioquímicas de las MARSHA D. MARCUS Y JENNIFER E. WILDES
vitairünas identificadas recientemente. Cuando se determine el significado clínico
de cada una de estas nuevas funciones y la cantidad de cada vitamina necesaria
para optimizarlas, es probable que sea necesario redefinir los límites de los niveles
adecuados para cada una de las vitaminas. No obstante, los intentos futuros para Lostr: )n síndromes psiquiátricos caracterizados por conductas
reñnar los objetivos apropiados en la dieta para cada nutriente deberán tener en alimentarias anormales ypensamientos o creencias inadaptadas sobre la alimentación,
cuenta un aspecto importante que ya ha sido subrayado en párrafos anteriores: que la forma o el peso del t:aerpO-Emi Manual DúzgnósticoyEstadístico de los Trastornos
el nivel de consumo de un micronutriente en particular que confiera beneficios para Mentales (DSM-IV-TR) de la American Psychialric Association se describen dos
la saluden un segmento de la población no es necesariamente beneficioso, o incluso trastornos primarios de la conducta alimentaria, la anorexia nerviosa (AN) y la
lo, pata todos los segmentos de la sociedad. bulimia nerviosa (BN). Asimismo, se incluye un tercer trastorni^ el trastorno déla
® 2013. EUevlerEspaña, SX. Reservadostodoslosderechos
A. R«cha20 a nmit«ner el pesocorporal igual o por encima d«l valor mínimonormal A. Presenciade atracones recurrentes. Un atracón secaracterizapor:
considerando Uedady la talla (p. ej., pérdidadepeso quedalugar a un peso inferior 1. Ingestadealimentoen uncorto espacio de tiempo (pej., en unperíodo
al 85%del esperable, o fracaso en conseguir el aumentodepeso normal durante el de 2 horas) en cantidadsuperior a la quela mayoríade laspersonas ingeriría
periodo de crecimiento, dando comoresultadounpeso corporal inferior al SS% en unperiodo de tiempo similary en lasmismas circunstancias.
del peso esperable). 2. Sensaciónde pérdida de control sobre laingesta del alimento (p e;., sensación
deno poder parar de comer o no poder controlar el dpo o la cantidad de comida
del peso normal. que seestá ingiriendo).
C. Alteracióndela percepción del pesoo la sQueta corporales, exageración de su B. Conductas compensatorias inapropiadas, de manera repetida, con el ñn de no ganar
importancia en laautoevaluación o negacióndel peligro quecomportael bajo peso peso, como sonla provocacióndelvómito; el uso e>a:esivode laxantes, diuréticos,
corporal. enemas u otrosfármacos; el ayuno, y el ejercicioexcesivo.
D. £n lasmujerespospuberales, presencia de amenorrea; por ejemplo, ausencia de al C. Los atracones ylas conductas compensatoriasinapropiadas tienen lugar, como
promedio, al menos dosvecesa la semanadurante unperíodo de 3 meses.
aiênoma "umdo L^r^nsUMCion^'^receVil )n tratamientos D. La autoe\duación está exageradamente induidapor el pesoy la siluetacorporales.
hormonales, p ej., c< 1la administracióndeesCrógenos.) E. La alteración noaparece exclusivamenteen el transcurso de la anorexia nerviosa.
Espuijiairdtipa: Espeáficartipo:
r.po. üanerviosa, el individuo no re< Tipo pur^ltvo: durante el episodio de bulimíanerviosa, el individuose provoca
i i atracones o a purgas (p. ej., provocación del vómito o uso excesivo regularmente el vómitoo usa lazantes, diuréticos o i
delaxantes, diuréticos o enemas). Tipo no purgativa: durante el episodio de bulimiam
Tipo compulsivo/porgativo: durante el episodiodeinoreiia nerviosa, el individuo conductas co
recurreregularmentea atracones o purgas (p. ej., provocación del vómito o uso ! a provocarse el vó
excesivo de laxantes, diuréticos o enemas).
da. Copyright2000
conducta alimentaria por atracón (ingesta compulsiva) (TCAA), que requiere un

estudio tnás exhaustivo. Todas las demás presentaciones de problemas alimentarios Los datos epidemiológicos sobre la incidencia y la prevalencia de los trastornos
cUnicamente importantes están representadas porun dia^óstico residual, trastornos alimentarios son limitados, aunque indican que la AN es un trastorno relativamente
de la conducta ¡jimentaria no especificados (TCANE). poco fi^cuente con una prevalencia a lo largo de la vida que oscila en la mujer entre el
0,3% y el 2,2%. Los cálculos sobre la prevalencia de la BN a lo largo de la vida varían
• ANOREXIA NERVIOSA entre el 1%y el 4,696, mientras que los cálculos para el TCAAvarían entre el 0,6% y
Las características distintivas de la anorexia nerviosa son la falta de voluntad o la el 3,5% en muestras comunitarias, si bien son mayores en personas con sobrepeso,
incapacidadparamantener un peso corporalminimamente adecuado, que en el DSM- especialmente las que buscan tratamientos para perder peso.
IV-TR.se define como menor del 8S% del esperado, asociado a un intenso temor a La AN y b BN son significativamente más frecuentes en las mujeres que en los
ganar peso o de llegar a ser gordo. No existe una definición daia para ese umbral del varones, con una líbción de alrededor de 10:1. Por el contrario, las diferencias entre
peso del 85%. En los Estados Unidos este criterio se aplica a menucio con respecto a ambos sexos en b incidencia del TCAAson menores, con una relación entre mujeres
las Metropobtan Life Insurance Tables, mientras que en las normas especificadas en y varones de alrededor de 3:1. Las pruebas disponibles indican que b fi^cuencia de
la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-10) se propone un índice de ANy BN es similar entre las mujeres blancas, hispanas y nativas americanas, y menos
masa corporal (IMC) menor o igual a 17,S como umbral paia el diagnóstico de la AN. frecuente en las afroamericanas y asiáticas. Sin embai^, parece que b frecuencia del
Existen dos subtipos deAN, el caracterizadopor atracones/puigasyeltipo restrictivo. TCAA es similar en bs mujeres bbncis, afroamericanas e hispanas.
En la tabla 226-1 se presentan los criterios de AN del DSM-IV-TR.
• BULIMIA NERVIOSA La eüologb de los trastornos alimentarios es compleja y puede abarcar la interacción
La BN se caracteriza por episodios repetidos de atracones (es decir, por la ingesta de de fectores genéticos, constitucionales, psicológicos, familiares y sodoculturales. Los
una cantidadexcepdonalmente grande de alimentos parala situación, acompañadade estudios de los antecedentes familiares y de gemelos apoyanb participación defactores
un sentimiento de pérdidadel control sobre b alimentación) que se unen a conduaas genéticos en la patogenia de este Upo de trastornos. Los resultados más convincentes
compensadoras (p.ej., vómitos autoprovocados, ayuno, etc.) con el propósito de se refieren a los casos de AN restrictiva. Sin embargo, también existen pruebas que
anular ios efectos de los atracones. La BN tiene también dos subtipos, el tipo con indican que b BN y el trastorno por atracónse agrupan en f ilia s y que gran parte de
purgas y el tipo sin purgas. Los criterios diagnósticos se resumen en la tabla 226-2. bs variaciones en los casos observados se deben a fectores genéticos. Los esmdios de
vincubciónyasociadóade genes han implicadoavarios locíenlasusceptibilidadalaAN
• TRASTORNO DE LA CONDUCTA ALIMENTARIA y a la BN. Asimismci se propone una relación entre las complicaciones neonatales y el
POR ATRACÓN inicio posterior de laAN que podria estar mediada por variables genéücas maternas.
ElTCAAse caracteriza por una alimentaciónincontrolable en ausencia de conductas También se han identificado múltiples rasgos pácológicos, entre ellos la tendencia
compensadoras inapropiadas. Aunque se clasifica en el DSM-IV-TR como un ejemplo neurótica y el perfeccionismo, como posibles factores de riesgo para los trastornos
de TCANE, el TCAA podría incluirse como un diagnóstico oficia] en la siguiente alimentarios. La tendencia íámiliai al sobrepeso y la obesidad y los temores de los
versión del DSM al existir datos importantes en este momento que demuestran la padres sobre b comida, la forma y el peso son otros aspectos que se han implicado
validez conceptual del trastorno y la utilidad clinica del diagnóstico. como posibles contribuyentes a !a vulnerabilidad para este tipo de trastornos. Por
último, en países industrializados, la insistencia sociocultural en la forma y el peso
• TRASTORNOS DE LA CONDUCTA ALIMENTARIA y una marcada preferencia por un tipo de cuerpo delgado y ágil, son otros aspectos
NO ESPECIFICADO S que pueden contribuir a b compleja patogenia de los trastornos de b conducta
La descripción completa de la categoría residual de TCANE escapa del marco de alimentaria. Por tanto, un caso concreto de trastorno alimentario es probable que
este capítulo. Sin embargo, es importante señalar que éstos son los que constituyen el refleje alguna combinación de factores de riesgo o vulnerabilidad a cuya expresión
diagnóstico mis frecuente en muchos programas de trascomos alimentarios, lo que puede contribuir un medio cultural en el que se sobrevalora b delgadez.
reflejala considerable fluidezen lapresentación deltrastorno alimentario en el tiempo
• y ks limitaciones delos actuales criterios parael diagnóstico. Por ejemplo, la evidencia
que apoya los criterios de frecuencia de los atracones o purgas para el diagnóstico de Síntomas y signos
BN o butilidad del criterio dela amenorrea para el diagnóstico deANson escasas. Por Los pacientes con trastornos alimentarios suelen tener depresión, ansiedad y re
tanto, muchos casos de TCANE son variantes incompletas de AN o BN, pero existen traimiento social, asi como síntomas específicos del trastorno alimentario. En laAN,
también otros patrones de trastornos alimentarios como «1trastorno de purgas o las los síntomas psiquiátricos del tipo de irritabiUdad, obsesiones y preocupación por
conductas de purgación recurrente en ausencia de ingesta compulsiva. los alimentos pueden deberse a la semiinanición y remitir con b realimentación. Los
CAPÍTULO 226 Trastornos de la conducta alimentaria
síntomas fUicos de semiinanición o malnuCríciónafectan a la pricüca totalidad delos pequeñotamaño han documentado los beneficiosde laterapia familiar en el trata
I apantosy entre ellos pueden encontrarse osteopenia u osteoporosis, deshidratación, mientode laAN de corta duración en adolescentes. El modelo Maudsley, en el que
hipotermia, alteraciones cardiovasculares o renales, trastornos gastrointestinales seayudaa Iasi3miliasa asumir jn papel cemralen el tratamiento de la AN, parece
y endocrinológicos y alteraciones funcionales neuropsicológicas. Los resultados prometedor,aunque es necesaríoconfimiarlos resultados en muestras más amplias.
analíticos pueden ser normales, sobre todo en la AN restrictiva, pero los pacientes Laevidencia queapoya las intervenciones psicoterapéuticas enadultos conanorexia
rwrviosa es más escasa. En publicaciones preliminares se ha propuestolautilidadde
tienen riesgo de sufiir episodios cardiacos provocados por la malnutrición. laterapia cognitivo-conductual (TCO, aunque noexisten datos concluyentes sobre
Los signos y síntomas de BN suelen asociarse a la conducta de purgacióny consis la efcacia de ninguna forma de psicoterapia en los adultos con AN.
ten en erosión del esmalte dental debido a los vómitos, síntomas gastrointestinales, Tampoco existen pruebas convincentes que apoyen el uso de ninguna medi
hipertrofia de las glándulas salivales y trastornos electrolíticos. El abuso de laxantes cación concreta en el tratamiento de esta enfermâd. Aunque algunas Investiga
estimulantes puede provocarhi ciones apoyan la posible utilidad de ios inhibidores selectivos de la recaptación de
alterar la función intestinal normal. U se asocian a distensión gástrica, y serotoninaen laprevención de las recidivas, en un estudioreciente biencontrolado
en casos raros a rotura gástrica. no se pudo demostrar que la administración de fluoxetína a personas cor AN
que hablan recuperadoel peso produjera ningún beneficio'. Varios estudios han
indicado que los fármacos antipsicóticos de segunda generación, en particular
HístQria natHral olanzapina, podríanayudaral tratamientode laAN, peroes necesarioseguir con las
La edad de comienzo típica de la anoreia nerviosa es la adolescencia, pero también
puede presentarse antes de la pubertad. La anorexia nerviosa de nueva aparición no
es frecuente en las mujeres adultas, pero se han descrito casos de anoreida nerviosa
desarrollada después de los 40 años; parece que estos casos se desencadenan a causa
de una crisis vitaLLa bulimia nerviosa comienza en general al ünal de la adolescencia o tode la BNes más convincente que la refeii-
al principio de la vidaadulta. Es raraen niñasmáspequeñas, y aunque los casos nuevos da a la AN, perola calidad de los estudios existentes es variable. Se han estudiado
no son frecuentes en etapas más avanzadas de la edad adulta, los síntomas de un variasformas de psicoterapia. Las evidencias disponibles apoyan la utilización de
trastorno alimentario del tipo de dieta restrictiva, ingestacompulsiva ypreocupación laTCC desarrolladaindividualmente o en grupa como lamejorforma de disminuir
la conducta alimentaria aberrante y reducir los síntomas psicológicos de la BN.
por la alimentación, la forma o el peso, son razonablemente frecuentes en mujeres Aún asi laTCC presenta unatasa deausencia derespuestaimportanteyaquenose
de edad más avanzada. obtienen beneficios hasta en un tercio de los pacientes’. Casi todos los fármacos
La infonnadón sóbrela evoluciónnatural de los trastornos de la conducta alimenta antidepresivos estudiados producen un impacto moderado sobre los síntomas de
riaes limitada. Enlos pocos esmdios que han revisadola evolución de laAN en mues la BN, pero como sucede con la psicoterapia, el porcentaje de falta de respuesta
trascomunitarias se handemostrado tasas de recuperación del 50% al 60%a lo largo de es importante. El medicamento mejor estudiado es lafluoxetina administrada en
5-10 años de seguimiento, si bienaúnpersistía unaimportante morbilidadpsiquiátrica dosis de 60mg/dla, y la Foodand DrugAdministration de los Estados Unidos la ha
en la mitad de los sujetos. Con respecto a la BN, las tasas de recuperación espontánea aprobado para ese usoy en esa dosis en el tratamiento de la BN. No hay pnjebas
varían entre el 49% y el 91% en las muestras comunitarias, si bien la mayoría de los concluyentes que apoyen el uso de fármacos distintos de los antidepresivos
en el tratamiento de esta enfermedad. En la práCTica clínica, suele utilizarse la
casos continúa refiriendo síntomasyel40% sufre recaídas. Por último, los datos sóbrela
medicación antidepresiva Junto a alguna forma de psicoterapia, pero no existen
evoluciónnatural del TCAAylosTCANE sonvariados. En algunos estudiosse refieren pnjebas concluyentes que apoyen la eficacia del tratamiento combinada
tasaselevadas derecuperaciónespontánea ymantenida, mientras que en otros se sugiere
que estos pacientes podrían seguir una evolución similar a la de la AN y la BN. TC AA yTCA N E
En numerosos estudios se ha investigado el uso de la TCC la terapia interper
sonal, el tratamiento conductual del peso y el tratamiento médico para tratar los
Como sucede en todos los trastornos psiquiátricos, los diagnósticos de los trastornos TCAA. Los datos disponibles indicanque lamayoría de los pacientes con sobrepeso
alimentarios se confirman con una revisión de la anamnesis, los síntomas y las con pueden mejorarcon un programaconductual decontrol del pesoocon unode los
tratamientos que se utilizan en los trastornos alimentarios, si bien los resultados
ductas durante una entrevista con buena colaboración del paciente. La evaluación de obtenidos en un estudio controlado y aleatorízado publicado recientemente
los problemas psiquiátricos coincidentes, en especial los trastornos de afectividad, indicanque la psicoterapia es mejor que el control conductual del peso para lograr
de ansiedadypor abusode sustancias, es esendaLTambién está justificada lavaloración la mejoría mantenida deITCAA’. La farmacoterapia con antidepresivos, anticonvul
de las ideas o conductas suicidas. La participadón de la íîlia se considera decisiva sionantes o fármacos antiobesidad puede reducir también tosatracones pero en
en todos los casos de niños y adolescentes que acuden para la valoración de un dicional al tratamiento psicosoclal. Los casosdeTCANE
trastorno alimentario. Se recomienda hacer una exploración flsica completa de todos
los pacientes, prestando una atención especial al Indice de masa corporal (peso en
kilogramos dividido entre la talla en metros cuadrados), las constantes vitales, la
función cardiovascular, el estado hematológico y la bioquímica sanguínea.
Amenudo se estudia a los padentes con trastornos de la conducta alimentaria por ___ ■aiH ’Hi'Wlil»
problemas gastrointestinales o por amenorrea; sin embarga, estos síntomas suelen Los programas de ptevendón de los trastornos alimentarios se centran enla reducción
remitir con un tratamientosatisÁctorio del trastorno alimentario. Un adelgazamiento de los foctores de riesgo para una alteración alimentaria y en la pievendón del inido
importante en una mujer ¡oven en ausencia de abuso de sustancias, depresión grave de una patología alimentaria definida. En varios metaanálisis se han identificado
uotraenfermedaddocumentadaindica la necesidad de descartar un trastorno de la diversas características de los programas eficaces para la prevención de los trastornos
conducta alimentaria. alimentarios, como son centrarse en los sujetos de alto riesgo, utilizar un formato de
sesiones interactivas (frente a las sesiones didácticas) y elaborar un contenidocentrado
en la reducdón de losfactores de riesgodeltrastorno alimentarioy noen lainfomiación
sobre el desarrollo de ios problemas de la alimentación. En muchos estudios se ha
demostrado que una intervendón discordante, en la que las jóvenes critican el ideal de
mujer delgadaplanteado en la cultura ocddental, es mejor que la aplicación de varias
La evidencia que puede servirdegula para el tratamiento de la ANeslimitada. situaciones de control parareducirlos factores de riesgode la alteración alimentariayel
En los pacientes emaciados, la clave del tratamiento es el control médico y la inicio delos síntomas. No obstante, aúnse sabepoco sobre la ucíhdadde losprogramas
rehabilitación con nutrición supervisada para restablecer el peso corporal y nor- de prevendón para reducir la incidenda de los trastornos aümentarios limítrofes.
■ JH II.'lIV Iim »
lo que suele hacerse con comidas y tentempiés supervisados administrados en
in ambiente que proporcione apoyoal paciente. Cuando éstos rehúsancomer,
puede recurrlrse a la sonda nasogástrica; la alimentación continua se tolera )s estudios se ha descrito b evoludón de la AN en cohortes de pacientes
mejor que la Intermitente. El «síndrome de realimentación», que se caracteriza tratados, sibien las intervendones han sidomuydiversasy muchos delos estudios tienen
por anomalias hidroelectrollticas, principalmente hipopotasemia, junto a com importantes limitaciones metodológicas. En un metaanálisis de la literaturase demostró
plicaciones cardiacas, neurológicas y hematológlcas, es una consecuencia que alrededor de la mitad de los pacientes no cumplían los criterios de AN durante el
adversa poco frecuente pero grave que se asocia al tratamiento conductual de seguimiento, pero que muchos de eUos tenían síntomas de un trastorno dela conducta
la AN (v. cap. 224 para más información sobre el síndrome de realimentacfón). alimentariayaproxbnadamenteel20%seguíanunaevoludóncrónica.Aprozimadamente
Para prevenir s j aparición en la AN es necesario que la rehabilitación nutricional
se inicie gradualmente e incluya una vigilancia médica estricta. el 50% de los padentes conAN desaitolkn con el tiemposíntomas buHmicos, aunque la
Conrespectode la psicoterapia, que siguesiendola basedel tratamientode laAN infbrmadón sobre elmomentodel comienzodélos atraconeso laspurgaseslimitada. Los
unavezquese ha restablecidouna nutrición adecuada, varios estudios clínicos de estudiosindicandefbmiaconstantequelaevoludónesmejorenlos adolescentes, aunqueel
tiempoderecuperaciónpuedesermuylargo(de 5 a6 años). La mortalidaddelaANestan
CAPITULO 227 Obesidad
aJucomoU de cualquier
son el suicidioylas complicaciones te CLASIFICACIÓN DEL SOBREPESO
Bulimia nerviosa
La evolución de la BN parece ser mejor que la de la AN, pero por término medio, las
[ Y LA OBESID AD SEGÚN EL IMC
CLASE OE OBESIDAD IMC(KG/M’ l
conductas alimentarias problemáticas persisten durante varios años en los pacientes Peso inferior al normal <18,5
tratados. En estudios de seguimiento de cohortes de estos pacientes se ha demostrado Normal 18,5-24,9
que la mayoría de los casos de BN conseguirán recuperarse por completo en algún Sobrepeso 25.0-29,9
momento, aunque las tasas de recaída son elevadas (del 35%) y otro terdo de los casos
seguirán teniendo síntomas. No hay factores consistentes para predecir la evolución Obesidad 30.0-34,9
de la BN, aunque la presencia de depresión se ha asociado a una peor respuesta al Obesidad 35.0-39,9
tratamiento en varios estudios. Al contrario que la AN, laBN no parece asociarse a Obesidad extrema (mórbida)
un mayor riesgo de muerte prematura. De CUnJcaJGiudcUocs onthcIdcntificabon, EvaluaUon, andlVcaunciitofOrcrwci^t andObcKry
InAdultS!IV Evidence Repon. Nacional bisiUuKsofHealdi; National Heart, Lung, andBlood
TCAA yTC A N E InstiCutepublication 1998:93-4033.
En algunos estudios se ha comprobado la evolución a largo plazo de pacientes con
TCAA. Enuno deellos se encontró que el 36% de bs casos que recibieron tratamiento
intrahospitalario para su TCAA aún tenían un trastorno alimentario tras 12 años de
seguimiento, una cifra comparable a la de sujetos con BN que siguen una evolución a 29,9 desarrollan graves complicaciones metabólicas que mejorarán si adelgazan y
crónica de su enfermedad (28%). No sabemos prácticamente nada del pronóstico son candidaCas a un tratamiento más intensivo, incluso con ñumacoterapia en caso
de los casos con TCANE. necesario. Algunas pobbciones desarrollan las complicaciones metabólicas típicas
de la obesidad con un IMG y una circunferencia de la cintura aún más bajos. Según
las directrices, el IMG de riesgo para poblaciones asiáticas es de 23-24, muy inferior
al de las poblaciones de razablanca, hispanas, negras o polinesias.
La prevalencia de enfermedades coincidentes aumenta de forma considerable
cuando el IMC es mayor de30, valor que define la obesidad. La obesidadse divide en
tres clases que también dependen del IMC (v. tabla 227-1). Las estrategias terapéuti.
BT, FaiitnjrnCG, el si. A cas que se utilizan en el sobrepeso y en los distintos grados de enfermedadpueden ser
115ofbingceatÍTigdisordei. iWi & diferentes. Por ejemplo, las directrices de la Food andDrugAdminisCrationde los Es
tados Unidos indicanque laformacoterapia puede ser un tratamientocomplementario
en cualquier clase de obesidad, incluso aunque no existan complicaciones médicas.
m s s sn m m m Es importante estar tîliarizado con las directrices. Los organismos supervisores
y los seguros las utilizan para determinar quién es elegible para el tratamiento. La
obesidad extrema (mórbida) (IMG >40) es una delas características fundamentales
que hacen que se considere a un paciente candidato a la cirugía baiiátrica cuando el
tratamiento médico fiacasa. En los enfermos con obesidad de dase D (IMG de 35 a
39,9) puede plantearse la cirugía bariátrica cuando el tratamiento médico fncasay
existen comphcadones potencialmente mortales.
Además de utilizar el IMG, las directrices del NHLBI recomiendan el uso de la
circunferencia de la cintura como otro dato de valoración que puede medirse en la
consulta y que ayuda en el proceso de planificar el tratamiento. Una cintura mayor
de 102 cmen el varón o de 88 cm en la mujer es una indicación adicional de riesgo de
sobrepeso y obesidad. Sin embargo, esta medida es importante sobre todo en cuanto
al riesgo deenfermedad en las categorías de sobrepeso y de obesidadde clase 1. En las
personas con sobrepeso, una drcunferenda de cinturagrande cambia el riesgorelativo
de «aumentado» (en relación con las personas con un IMGnormal)a«alto».En la
obesidad de dase I, una cintura grande aumenta d riesgo de enfermedad de «altos-
a «muy alto». En las personas con obesidad de cbse II o III, la circunferencia de
OBESIDAD O la cintura no influye en el riesgo de enfermedad. Estas definiciones de sobrepeso y
M IC HAELD.JENSEN obesidad y de circunferencia de cintura de alto riesgo suden aplicarse a las personas
de ascendencia europea y africana, pero en las que proceden de Asia se recomiendan
La obesidades el trastorno nutricional más frecuente en Estados Unidos y es directa valores más bajos porque el riesgo de dteraciones metabóUcas comienza con IMG y
o indirectamente responsable de una parte importante del coste sanitario. Además, con drcunferencias de cintura más bajos en estas pobladones.
no es frecuente que los médicos utilicen los enfoques terapéuticos más seguros y
eficaces (cambio del estilo devida y modificación de la conducta), que requieren un
tiempo considerable para suimplantación. Recientemente se ha avanzadomucho en
el estudio de la fisiopatología y el tratamiento de esta enfermedad. I de la o
El número de adultos con sobrepeso u obesos en Estados Unidos ha aumentado
de manera espectacular en los últimos 30 años, si bien la velocidad de aumento se
Lapubhcadón de los National Institutes of Health y del National Heart, Lung, and ha frenado en los últimos 5 años. Alrededor del 60% de los varones y el 51% de las
Blood Institute (NHLBI) titulada Omical Cuidelina an theldentificaUon, Evaluation mujeres de ese pais tienen sobrepeso u obesidad, aunque d porcentaje de mujeres
and Treatment of Onruei^t and Obesity (http://urwMnhbi.nih.gm'/guMmes/) pro obesas es mayor que d de varones. Existen diferencias sustanciales en la prevalencia
porciona definiciones claras del sobrepesoy la obesidad basadas en datos científicos. de la obesidad según la edad, la raza y el nivel socioeconómico. La prevdenda de
En la actualidad, el método que se recomienda para clasificar el peso con relación a la la obesidad en los adultos tiende a aumentar de forma continua desde los 20 hasta
talla en los adultos es el Indice de masa corporal (IMC). El IMC se calcula dividiendo los 60 años, y disminuye en los años posteriores. Se ha calculado que en Estados
el peso (en kilogramos) entre la talla al cuadrado (en metros). La clasificación del Unidos casi el 75% de los varones de entre 60 y 69 años tienen un IMG mayor de 25.
peso según el IMC se resume en la tabla 227-1. Las personas con sobrepeso (IMC El aumento del IMG medio con la edad no llega a ser tan amenazante para la salud
de 25 a 29,9) pueden o no tener un exceso de grasa ya que en algunos varones, el de la población como d incremento similar del IMG en pobladones más jóvenes.
• sobrepeso se debe al incremento de la masa muscular, algo fícil de distinguir en la Las tasas de mortahdad inferiores en los adultos jóvenes corresponden a un IMG si
práctica clínica. Aunque el riesgo de desarrollar problemas relacionados con el peso tuado en la parte inferior del intervalo normal (18,5-24,9), mientras que el IMG aso
aumenta cuando el IMG es mayor de 25, las directrices señalan que es posible que ciado a la mortalidad más baja se sitúa alrededor de los 25 kg/m“para los grupos de
las intervenciones o las discusiones con el paciente de los aspectos relacionados no edad de 60 a 70 años. Los médicos deberán establecerlas recomendaciones sobre
sean necesarias en el caso de adultos con sobrepeso que están totalmente sanos o d peso en función de la presencia de consecuencias adversas para la salud asociadas
que no denen un exceso de grasa. Por otro lado, algunas personas con un IMC de 27 ala obesidad.
©2013. ElsevierEspaña, S.L. Reservadostodos los dececKos
Las diiérencias en el sobrepesoyb obesidadentre los a&oamericanos ylos estadou
nidenses descendentes de mexkanosyeuropeos son evidentes. £n Esudos Unidos,los
mayores Indices de sobrepeso y obesidad son los de las mujeres afroamericjnis y las
personas deascendencia mexicana de ambos sexos. Sin embaído, cuando se inteipre-
tan estos datos es importante no olvidar que existe ima relación inversaentre el nivel
socioeconómico y la obesidad, sobre todo en las mujeres (cap. 5). Las probabilidades T Densidad energéticadelos alimentos t Conductasedentaria
de que unamujer perteneciente a las clases socioeconómicas más bajas sea obesa son
mucho mayores que las que tienen las pertenecientes a clases socioeconómicas más
altas. Esta asociación reduce pero no elimina las diferencias raciales en la prevalencia T Variedad- l Actividad Ssicalaboral
de la obesidad. No se sabe si las restantes diferencias raciales en la prevalencia de la t Alimentos más apetecibles
obesidad obedecen a factores genéticos, constitucionales o sociales. T DisponibiUdad
i Coste
t Bebidas calóricas (refrescos, zu
Etiología *VariediddedulcK,wt
Existen aspectos importantes de la obesidad relacionados con la msceptibilidadgené
tica y constitucional que son modificados fidlmentepor los factores ambientales. Las
evidencias derivadas de estudios de adopción y estudios de gemelos apoyan la idea de Alim entos
que, en un entorno dado, una proporción importante de lavariación del pesodepende Los factores ambientales que influyen en la ingesta de alimentos son variados
de las caracteristicas genéticas. Pero una vez dicho esto, el tremendo aumento de la (t^la 127-2). El consumo de alúnentos ricos en calorías determina una mayor ingesta
prevalencia dela obesidad en los Estados Unidos en los últimos decenios difícilmente energética ya que muchos adultos responden al volumen de los alimentos que toman
puede achacarse a los cambios en la constitución genética de los estadounidenses. más que a su contenido energético. Es probable que este ftctor sea el responsable de la
asociaciónentrelasdietasricasengrasayelexcesodepesocorporalimudios alimentos
ricos en grasa tienen también una alta densidad energética. Cuando el ser humano
Aspectos genéticos de la obesidad humana consume dietas ricas en grasapero de bajadensidadenergética, laingesta deenergía no
Existen pruebas convincentes de que hay una influencia hereditaria en la regulación es mayor de la esperada según la densidad energética de los alimentos. También se ha
del peso corporal. Entre los múltiples defectos genéticos que dan lugar a obesidadse demostrado que el mayor tamaño délas raciones aumenta la ingesta alimentaria. Dada
encuentran varios síndromes clásicos como los de Prader-Willi o Laurence-Moon- la tendencia existente en Estados Unidos de servir raciones más grandes de ahmentos y
Biedl. Más recientemente se han descrito formas monogénicas poco fi«cuentes de bebidas, éste puedeserunfactor que contribiryaa b obesidad. La variedaddealimentos
obesidad humana debidas a mutaciones de los genes de la leptina y del receptor de la tambiénpuedeinfluir en b ingesta deenetgfa. Una mayorvariedadde entrantes, dulces,
leptina. El resultado es una deficiencia real o funcional de la lepHna, muy similar a la tentempiés y carbohidratos en b dieta se asocia al aumento de b grasacorporaly de b
que se observa en los ratones ob/oboáb/db, los modelos animales que estimularon ingesta alimentaria, mientras que el aiunento en la variedad de vegetales disponibles
¿ descubrimiento de esta sustancia. También se han descrito formas hereditarias no aumenta la ingesta energética y no se asocia al aumento de grasa corporal. Otros
de obesidad humana debidas a mutaciones de los genes que regulan la síntesis del factores que pueden tener amphos efectos en Estados Unidos son la disminución del
neuropéptido del apetito. En estudios de asociación pangenómica se describen varios coste de los alimentos, sucreciente disponibilidady sus características más apetitosas.
genes asociados a un IMC más alto. Los genes que predicen la máxima variación del Por últímo, existenpruebas de que el consumo de bebidas del tipo de refiíscosyzumos
IMC son el gen asociado a la masa grasa y la obesidad (FTO) y el gen del receptor de fhitas no vaacompañado de unadisminucióndel consumode alimentospararedudr
de melanocortina 4 (MC4R). Otros genes que se han asociado a obesidad de forma laingesta energéticatotal La consecuencia es que algunos üpos de bebidas aumentanla
fiable son TMEM18,KCTD1$, GNPDA2, SH2Bl,MTCH2yNEGRl. Sin embargo, ingesta energéticadurante el día /fomentan b ganancia depeso. Los datos disporübles
los efectos combinados de todas las contribuciones genéticas identificadas explican hasta la íécha indican que los productos lácteos no comparten esta propiedad y que
menos del 1% de la varianza del IMC, lo que resalta la importancia de los enormes el consumo de derivados bcteos semidesnatados en el contexto de im programa de
efectos ambientales y la naturaleza poligénica de la susceptibilidad ala obesidad. adelgazamiento puede resultar beneficioso en algunas circunstancias.
Varios fectores individuales pueden influir también en la fonna en que bs propie
influencias de la constitución corporal en la obesidad dades de los alimentos influyen sobre la ingesta de energía. Las personas cambian
Varios fectores ambientales pueden ejercer unainfluencia a largoplazo, similar a la que con respecto a sus limitaciones dietéticas (b tendencia a limitar de forma cons
ejercen los factores genéticos, en la regulacióndelpeso corporal y en la tendencia a ser ciente la ingesta alimentaria pata conttobr el peso), sus sensaciones de hambre o
susceptible a problemas de salud relacionados con la obesidad. Esas modificaciones su desinhibición (la tendencia a comer en exceso de maneta oportunista). Se ha
de la expresión genética sin modificaciones delADN subyacente se denominan efectos propuesto que las diferencias interindividuales de estos Bactores pueden modificar
epipnéücas y seadscribena procesos tales como b metllación delADNyel remodelado cómo b variedad en los alimentos, el tamaño de bs raciones, etc., influyen sobre el
de la cromatina. El mejor estudiadoes el efecto del ambiente intrauterinoy del período perfil de alimentación. Además, existen otros efectos relacionados con el contexto
neonatal sobre el peso y la saludposteriores. La desnutrición en el último trimestre del social en el que se consumen y el estado emocional de la persona.
embarazoy alprincipio delperiodo neonatal hace que elriesgo de obeádad al llegar a la
edad adultasea menor, si bien el bajo peso al nacimiento que se asocia a la desnutrición A ctividad física
(o altabaco) alfinaldel embarazo también aimientaeiriesgo de hipertensión, tolerancia La actividad física puede dividirse en tres categorías: l) ejercicio (actividades re
anormalakglucosayenfermedades cardiovascularesen lavidaadulta. Por el contrarici lacionadas con el buen estado Usico y los deportes), 2) actividad ftsica relacionada
con el trabajo y 3) actividades (espontáneas) no rebcionadas con el ejercicio o con el
trabajo. Existen tablas que permiten calcular el gasto energético basadas en el peso de
ser más gruesos que los de madres no diabéticas, y la prevalencia dela obesidaden los la persona y el Hpoy la duración del ejercicio. Sólo una parte de los estadounidenses
hijos de madres diabéticas es mayor cuando tienen de 5 a 19 años, con independencia hacen ejercicio con la frecuencia, intensidado duraciónrecomendadas paraque pueda
de cuál sea el estado de la madre en cuanto a la obesidad. Por último, la exposición esperarse un efecto protector sobre el desarrollo de la obesidady de otros problemas
mtrauterina ai ambiente diabético se traduce en un mayor riesgo de diabetes mellitus de salud. El porcentaje de estadounidenses que hacen ejercicio con regularidades de
y obesidad en los hijos. Es decir, el problema de los genes frente al ambiente en lo que ahededor del 30%, un número que no parece que esté cambiando. Por tanto, espoco
respecta a la obesidady a sus complicaciones metabóhcas tiene unos límites borrosos probable que un cambio en los hábitos de ejercicio enlos últimos decenios haya sido
enlos intervalos temporales intrauterinoyperinataL Unodélos aspectos más llamativos la causa del aumento de b obesidad. Los datos más recientes indican que el tiempo
y preocupantes de estos efectos metabólicos es no sólo saber b influencia que tienen empleado en actividades sedentarias (como ver televisión o estar ante el ordenador)
a largoplazo sobre la regulación del pesoy la salud de la persona, sino también la idea es un factor ptedictivo independiente de las anomalías metabólicas asociadas a la
de que estos rasgos puedenpasar a las generaciones siguientes. obesidad, aparte de los efectos propios del ejercicio. Por tanto, es probable que la
reducción de la actividad física laboral o espontánea sea el componente que esté
Contribución ambiental a la obesidad humana contribuyendo a b epidemia de b obesidad.
No se puede negarque enlos últimos SOaños sehanproducido cambios espectaculares Es difícU medir el gasto de energía asociado a b actividad no relacionada con el
en el entorno, cambios que han conducido a una reducción de la actividadfísica de la ejercicio. Aunque parece evidente que la actividadfísica laboral ha disminuido con b
mayoría de los estadounidenses.Además, lasmodificaciones enel suministrode alimen aparición de sistemas más automatizados enlos lugares de trabajo, los datos al respecto
toshanaumentadoo no hanpennítido que seprodujera laesperadadisminución deesta son escasos. Un cálculo indica que entre 1982 y 1992, el gasto energético en el trabajo
ingesta que habría sido necesaria paraadecuarse a la reducción del gasto energética disminuyóen alrededor de SOkcal/db. Es probable que los cambios adicionales que
se han producido en los lugares de trabajo desde entonces hayan reducido aún más receptores de leptina, denuevo parece que la resistencia a la leptina debida a defectos I
la actividad tísica Uboral. de los receptores (o a anomalías genéticas de la señalización posterior al receptor] \
El otro componente de la actividad física no relacionada con el ejercicio, las ac es extraordinariamente infrecuente. Como no existe posibilidad de tratamiento, la
tividades de la vida diaria, también es difícil de medir. El entorno moderno está detección selectiva de las mutaciones de receptor de la leptina no está justificada.
plagado de facilidades que ahorran trabajo (p. ej., compra de alimentos y servicios La secreción de leptinapuede aumentar en un 30-40% en periodos cortos de sobre
bancairios en el coche, escaleras mecátücas, controles remotos y compra por correo alimentación (antes de que cambie b composición del cuerpo) y reducirse en un 50%
electiónico) y reducen la energía que el sei humano debe gastar a lo largo del dia. en respuesta a periodos breves de hípoalimentación. Los estudios clínicos indican
Tampoco easten datos suficientes para valorar la cuantía de estos cambios, pero si se que niveles bajos o ausentes de leptina causan hambre extrema. El intento de tratar
han documentado una reducciónde los desplazamientos diarios a pieyun incremento con leptina recombinante a los pacientes con sobrepeso no ha tenido éxito. Según los
de los viajes en automóvil. estudios clínicos, la caída de la secreción de leptina participa en la modulación de la
Quizá porque es más fácil de valorar, existe más información sobre la relación respuesta hipotálamo-hipofisaria ala desnutrición, sirviendo deadaptación endocrina
entre las actividades sedentarias (ver televisión, videojuegos y uso del ordenador) cción de tirotropina y de gonadotropinas). En resumen, el descu
y la obesidad. Existen pruebas convincentes de que un mayor tiempo dedicado a brimiento de la leptina ha supuesto un avance importante en el cc to déla
actividades sedentarias se asoda a unmayor riesgode sobrepeso y obesidad. El aspecto biología de la obesidad. Los defectos de la secreción de esta hormona o los defectos
más llamativo de estos estudios es que el efecto adversode las actividades sedentarias hereditarios de sus funciones son muy poco frecuentes.
es independiente de la participación en otras actividades de ejercicio tradicionales.
El conocimiento de las contribuciones del descenso de la actividadfísica relaciona Ingesta energética
da con el trabajo y con las actividades de la vida diaria, y el aumento de las conductas Gran parte del conocimiento de la regulaciónbiológica dela ingesta de alimentos se ha
sedentarias pueden ayudar al médico a trabajar con el paciente para descubrir los adquirido gracias al estudiode modelos animales. Las señales puedenafectar a varios
patrones que pueden estar relacionados con la ganancia de peso. Los médicos que aspectos de la conduaa ahmentaria, al hambre (la necesidad o deseo imperiosos de
estén a! tanto de estos factores ambientales se encontrarán en una mejor posición ingerir alimentos), al hartazgo (estado de sentirse satisfactoriamente lleno e incapaz
para ayudar a sus pacientes obesos a identiñcar los factores ambientales que están de comermás) ya lasaciedad (sensaciónde notenerhambre), uncomplejoconjunto de
contribuyendo al problema y a desarrollar planes de intervención. acontecimientos posprandiales que afectan al intervalohasta la siguiente comida o a
la cantidad ingerida en ella. Algunas de las señales que alteran la conducta alimentaria
Regulación del peso corporal y del balance energético afectan a un solo aspeao y otras afeaan a varios. Por ejemplo, la ghrelina, un péptido
La regulación del peso corporal del adulto debe ser el resultado de un proceso bien producido por el estómago, aumenta el hambre pero no parece afectar al hartazgoo la
equilibrado. Por ejemplo, el adulto estadounidense típico ingiere y gasta alrededor saciedad. La colecistocinina provoca hartazgo pero no afecta a la saciedad. La leptina
de 2.000 a 3.000 kcaVdía. Si se produce un desequilibrio constante con un consumo parece actuar en varias vlasy la deficiencia de leptina se asocia al aumento del hambre
excesivo de alimentos de tan sólo un 1%diari<êl resultado seri una ganancia de peso y al descenso del hartazgo y la saciedad.
de alrededor de 12 a ISkgde grasa cada 10 años si el gasto energético no cambia. Las señales periféricas de saciedad actúan inhibiendo la ingesta ahmentaria en
Esto significa que la mayoría de los adultos regulan el equilibrio energético con una algúnpuntomientras se tomanlas comidas. Algunas de estas señales Eeganal encéfalo
precisión mayor del 1%. Parece existir, pues, una regulacióntanto de la ingestacomo a través del nervio vagoy otras a través de la circulación sistémica. En la tabla 227-3 se
del gasto de energía mediante procesos conscientes e inconscientes. recogen ejemplos delos factores que se han propuesto como moduladores del apetito.
El exceso de energía consumidapor los adultos suele almacenarse enlos adipocitos Estas sustancias son hormonas deorigen intestinal (ghrelina, colecistocinina, péptido
en forma de triglicéridos. Para reemplazar los adipocitos que van muriendo, en el ser similar al glucagón 1) o pancreático (insuhna) opéptidos comolaapolipoprotel-
humano se está continuamente reclutando adipocitos nuevos a partir de una extensa na A-IV, secretada con los quilomicrones. Los estímulos que desencadenan estas
reserva de preadipocitos. Aunque el medio principal por el que el tejido adiposo señales son tanto mecánicos (p. ej., la plenitud gástrica) como la presencia de nu
aumenta su tnasa es a través del incremento del tamaño del adipocito (hipertrofia trientes en el yeyuno o el (león.
adipodtaria), este proceso sólo permite almacenar una cantidad hmitada de grasa. Cada vez se conoce mejor la regulación déla ingesta de alimentos por el sistema
Si se deposita grasa en cantidad suficiente terminará por producirse un inaemento
neto del número del adipocito al producirse más de los necesarios pata reemplazar las propiedades tanto anabólicas (aumento de la ingesta alimenticia con o sin disminu
células muertas. Algunos adultos reclutannuevos adipocitos con mayorfacilidadque ción del gasto ene^ético) como catabóUcas (disminución de b ingesta alimenticia
otros, porlo que ensuganancia depesopredominamás lahiperplasia quela hipertrofia con o sin aumento del gasto energético), que se recogen en la tabla 227-4. Muchas
adipocitaria. Los que ganangrasamediante el aumento de tamaño de los adipocitos, de ellas desarrollan más de una función, por ejemplo regulación de la secreción
especialmente si se asocia a la respuestainflamatoria (mayor número de macrófagos y hormonal (tiroliberina y corticoliberina), vigüia (noradrenalina) o sistemas de
de otras células inmunitahas), tienen más probabilidades de ser resistentes a insulina refuerzo conductual (endocannabinoides).
y muestran signos de inflamaciónsistémica de bajo grado (aumento de la proteína C
reactiva y elevaciónleve de la interleucina 6 y del tactor de necrosis tumoral a). Gasto energético
El descubrimiento de la leptina, una proteína de la familia de las citocinas produ Los limites del gasto energético de los adultos son muy ampUos ya que varían entre
cida de forma casi exclusiva por los adipocitos, fue la primera confirmación de que 1.400 y más de S.OOOkcal/dla, y las personas de mayor tamaño y mayor actividad
el tejido adiposo puede secretar hormonas que influyen en la ingesta de alimentosa física tienen mayores necesidades de energía. El gasto energético diario se divide en
travésde sus efectos sobre el sistema nervioso central La leptina tiene otras fimciones el gasto metabólico de reposo (o basal), el efecto térmico de los alimentos y el gasto
hipotalámicas e hipofisariasy se hapropuesto que desarrolladiversas acciones fisioló de energía con la actividad física.
gicas periféricas- El modelo animal de obesidad, los ratones ob/ob carentes de leptina,
produce animales gravemente obesos, hiperfágicos, hipometabóUcos, sexualmente
inmaduros y con un bajo grado deactividadespontánea. La administración de leptina POSIBLES MODULADORES BIOLÓGICOS
a estos animales corrige todos estos defectos. Se ha demostrado que algunos niños
tienen deficiencia de leptina debido a mutaciones del gen correspondiente. Estos
niños tienen unas concentraciones plasmáticas de leptina muy bajas y muestran
■ DE LA INGESTA DE ALIMENTOS
SEÑAL PERIFÉRICA
hiperfagia y obesidad grave. Responden a la administración exógena de leptina con Vagaí
un adelgazamiento espectacular, reducción de la ingesta alimenticia y maduración
acelerada del eje hipofisario-gonadal. Sin embargo, con excepción de estas raras Colecislocinina (CCK)
mutaciones, los pacientes obesos no tienen deficiencia de leptina. En realidad, como
las concentraciones plasmáticas de leptina aumentan de forma logarítmica con
InsuUna
el porcentaje de grasa corporal, los obesos normalmente tienen concentraciones
plasmáticas elevadas de leptina. De la misma forma, como en condiciones normales PVYj.»
las mujeres tienen más grasa corporal que los varones, también sus concentraciones Pépüdo similar al glucagón 1 (GLP-l)
plasmáticas de leptina sonmayores. Los conocimientos actuales no apoyan, por tanto,
Otros péptidos relacionados con el glucagón
• una detección selectivadéla deficiencia de leptinasalvoenlos casos de obesidadgrave
con hiperfagia que comienza enla infancia, se acompaña deinmadurezsexual y existe Leptina
en ausencia de otras causas conocidas (p. ej., síndrome de Prader-Willi). GhieUna
Algunos modelos animales de obesidad genética (el ratón dh/dby la ratafa/fii) se Factor denecrosis tumoral a
caracterizan por alteraciones de los receptores de leptina que impiden la respuesta
a esta hormona. Aunque se han descrito algunos casos de defectos de los genes Obestatina
CAPÍTULO 227 Obesidad
personas son importantes, deíbnna que el porcentaje de calorías «desperdiciadas» en
Z MODULADORES CENTRALES DEL EQUILIBRIO el intervalo posprandial oscila entre un 5%y un 15%. El e6ecto térmico de una comida
h ENERGÉTICO depende de su conteiúdoen cadjohidratosyproteínas. £1 efectoestimulante delagrasa
es escaso. Se han identificado ios componentes tanto obligatorios (ó0-70%) como fa
cultativos (30-40%) del efectoténnico de los alimentos. Los componentes obhgatorios
reflejansin dudael coste energético déla digestión, la absorciónyel abnacenamientode
los nutrientes. Los dos Actores que parecen intervenir en el componente bcultativodel
efecto térmico de los alimentos son la respuestaposprandial de insulinay la activación
del sistemanervioso simpático. El efecto térmico de los ahmentos es algomenor en los
obesos resistentes a la insuüna, pero no se ha relacionado con la obesidadfutura.
Gasto energético en la activid ad física

Interleucina 1( El gasto energético en la actividad física es el producto de la cantidad del trabajo re
Urocortina alizado por la eficiencia de la persona en dicho trabajo. Aunque no es Scil controlar
Oxitocina la cantidad total de actividad flsica que realizan los seres humanos a lo largo del día,
cuandopuedehacerse también se puede calcular el gasto energéticoporque los valores
pubhcados para calcular los costes energéticos del trabajo realizado son, en general,
bastante exactos. Las unidades de trabajo se expresan como equivalentes metabólicos
(MET), un múltiplo del Indice metabólico en reposo. Si en una persona esc Indice es
de Ikcal/minuto (1.440kcal/día), una carga de trabajo de 5 MET supondría 5 kcal/
minuto. Los atletas bien entrenados pueden trabajar con MET extraordinariamente
Indice m etabólico basal altos (> 16) duranteperiodos de tiempo prolongados, perola mayoríadelos individuos
£1 Indice metabólico basal (1MB) es el gasto energético que se produce estando tum sedentarios sób pueden trabajarduranteun tiempolimitadoycon caigas detrabajomu
bado, en reposo y en estado postabsortivo después de la noche. El Indice metabólico cho menores. Esta diferenciase debe a que los adetas tienen una capacidad de trabajo
en reposo (IMR) se define de forma similar pero no se mide necesariamente antes máximamayor (o una cantidadmáxima decaloríaso deox^no quepuedecons\unirse)
de levantarse. En los adultos estadounidenses más sedentarios, el ¡MR representa la y unumbral delactato también mayor. Este lunbral puede concebirse como el nivel en
parte más importante deígasto energético durante el dia y puede oscilar entre menos el que el ejercicio comienza a ser tan incómodo que no puede mantenerse mucho más
de 1.200 y más de 3.000 kcal/dfa. La mayor parte (alrededor del 80%) del IMRpuede tiempo. La definición bioquímica delumbral delactato describe la elevaciónprogresiva
eitplicarse por la cantidad de masa corporal magra del sujeto.
No todos los componentes del tejido mag^ consumen oxigeno en la misma pro
porción relativa. Los tejidos del lecho visceral y espUcnico representan alrededor del de la capacidad de trabajomáxima de la persona. El entrenamiento elevael umbral del
25% del Indice metabólico en reposo, peto suparticipación relativaen elpeso corporal lactato acercándolo a la sobrecarga de trabajo máxima, lo que permite que la persona
es mucho menor. El encé&lo, con sólo un pequeño porcentaje delpeso corporal, es el trabaje a mayor velocidad durante más tiempo. Por tanto, las personas con una forma
responsable del 15% del IMR. También el corazón (alrededor del 7%) y los riñones fisicamuchomejorpuedenconsumir canüdades muchomayores deenergíapor minuto
(5-10%) consumen porciones mayores de las necesidades energéticas en reposo de ejercicio con menores molestias que las personas obesas y sedentarias que normal
que las que les corresponderían según su aportación relativa al peso corporal. Por el mente tienen una forma física aerobia y umbrales de lactato bajos (a veces del orden
contrario, el músculo en reposo representa entre el 40% y el 50% de la masa de tejido de 4 a 5 MET). E! umbral de lactato puede ser incluso menor en los pacientes obesos
magro, pero sólo es responsable del 25% del IMR. Sin embargo, esta contribución con diabetes de tipo 2, de forma que puede excederse sólo por caminar a 5 kilómetros
cambia de manera espectacular con el ejercicio, durante el cual el músculo puede por hora. Para poder hacer recomendaciones realistas de actividad es necesario tener
ser el responsable del 80% al 90% de! gasto energéüco. El tejido adiposo contribuye en cuenta las Umitaciones físicas de los pacientes, que normalmente pueden superarse
poco al gasto energético diario ya que sólo consume alrededor de 3kcal/kg de grasa con un programa de entrenamiento cuidadosamente diseñado.
corporal/dia. La grasa parda es tejido adiposo que expresa grandes cantidades de El ejercicio (actividades relacionadas con el buen estado flsico y los deportes) suele
proteina 1 no acoplante, una proteína quepermite lañiga de protones de la membrana considerarse como el componente principal de la termogénesis de la actividad flsica.
mitocondrial, provocando la liberación decalor en contraste con el trabajo químico de Como la mayoría delos adultos nohacen un ejercido dealtonivel o durante un tíempo
laadenosina trifos&to('«desacoplamiento» de la oxidación del sustrato por trabajo suficiente como para que el gasto energético sea importante, al centrarse sólo en el
químico o mecánico). Se creia que este tejido termógeno estaba presente sólo en «ejerdcio» como el componente fundamental de la actividad fisica se pasaránpor alto
lactantes, peio recientemente se ha demostrado también su existencia en adultos, si oportunidades importantes demejorarel balance energético. Losbeneficios y los costes
bien en cantidades insuficientes para poseer propiedades mensurables. energéticos déla actividadnorelacionadaconelejerddo puedensermuchomayoresque
Aunque la mayor parte del IMS. puede depender de la masa de tejido magro, es la cantidadhabitual de ejercicio en la que puedenparticipar la mayoría delos pacientes.
posible que existan también otras influencias más sutiles sobre él. La edad, el sexo La termogénesis de la actividad no relacionada con el ejercicio (TAÑE) es el
(el 1MB de la mujer es algo menor que el del varón incluso tras la corrección por la gasto calórico del conjunto de las actividades distintas al ejercicio: la actividad rela
masalibre de grasa) yla masagrasa influyen sobre el IMR. Durante el ciclo menstrual cionada con U actividad laboral y la actividad espontánea. Los límites de la TAÑE
se producen pequeños cambios del IMB (fase luteínica > láse folicular) y también en condidones controladas (cámara metabólica) oscilan entre menos de 100 y basta
existen pruebas de la influencia de foctores hereditarios o femiliares que pueden ser akededor de 800kcal/día. El gasto energético de un trabajo físicamente activo o del
responsables de diferencias interindividuales de incluso un 10%. ejercicio voluntario no siempre puede compensarse por la reducción de la actividad
En el Indice metabólico en reposo existen componentes obligatorios y fecultativos. espontánea (no laboral). Porejemplo, la respuesta es ¿stinta cuando un hombre y una
En las dietas con restricción de energía, se producen reducciones significativas del mujer adultos realizan un ejercicio extra durante 1 año: los varanes pierden peso y
1MB en relación con la cantidad de masa libre de grasa. Parece que las reducciones lasmujeres no, a pesar de la ausencia de cambios detectables enlaingestade alimentos,
de la producción de triyodotironina a partir de la tiroiina y de la estimulación del lo que indicaría que las mujeres reducen la actividad espontánea en respuesta al
sistema nervioso simpático contribuyen a este fenómeno. El Indice metabólico en ejerddo y que los varones no lo hacen, o que las mujeres aumentan ligeramente la
reposo está por encima de lo que seria de espetar según la cantidad de tejido magro ingesta de alimentos y los varones, no. También se ha demostrado que el incremento
presente durante periodos breves de sobrealimentación. inconsciente de la TAÑE puede sersufidente para anular la tendencia al aumento de
Se ha propuesto que laspersonas con un índice metabólico basal inferior al previsto peso en respuestaala sobrealimentadón. Se hadescrito que los valores bajos de TAÑE
tienen mayor riesgo de ganar peso en el futuro. Los datos publicados indican que anuncian una gananciafutura de peso en algunas poblaciones, y que es posible que la
el riesgo relativo es pequeño y el intento de identificar a estos pacientes no está cantidad deTAÑE diaria sea distinta en las personas delgadas y obesas, lo que podría
justificado. La medidón del 1MB ayuda a veces a valorar a los pacientes que insisten estar relacionado con tendencias diferenciales en la regulación del peso.
en que son incapaces de perder peso con dietas que contienen menos de 1.000kcal/
día. En casi todos los casos, su IMB es claramente mayor que la ingesta alimentaria Causas secundarias de obesidad
recogida, lo que subraya el hecho de la escasa fiabibdad de b valoración que hace la M edicaciones
mayoría de los adultos de su propia ingesta alimentaria. Diversas medicaciones producen ganancia de peso en algunos o en la mayoría de
los pacientes a los que se prescriben. El conocimiento de los fármacos que pueden
Efecto térm ico de los alimentos producir este efecto puede facihtar el tratamiento para la pérdida de peso en algunos
Alrededor del 10% del contenido energético de los alimentos se gasta en el proceso casos. La tabla 227-5 recoge varios de los medicamentos que se asocian a gananciade
de digestión, absorción y metabolismo delos nutrientes, pero las variaciones entre las peso y los tratamientos alternativos, si los hay, para la enfermedad en cuestión.
INFLUENCIAS FARMACOLÓGICAS EN LA GANANCIA DE PESOYTRATAM IENTOS ALTERNATIVOS
FARMACOS QUE PUEDEN FAVORECER LA GANANCIA DE PESO TRATAMIENTOS ALTERNATIVOS (PESO NEUTRO O PÉRDIDA DE PESO)
MEDICACIONES PSIQUIATRICAS-NEUROLÓGICAS MEDICACIONES PSIQUIATRICAS-NEUROLÓGICAS ALTERNATIVAS
Anüpsicébcos: olaniapina, doiapiiu, nípendona, quetiapina, aripiptasol Zipraîdona
Aatidepreslvos
IVicIcUcos: imipiamina, amitriptUina Topiramato, zonisamida (adelgazamiento), lamotrigina (menor ganancia depeso)
la: parozetina, iluontliia, di
Fáimacos antíeplJépUcos: g; na (dosis altas), ácidovalprolco,
gabapentina (dosisalus)
HORMONAS ESTEROIDEAS
£stecoides progestacionales
Corticoides
Anticonceptivosótales
FARMACOS ANTIDIABÉTICOS FARMACOS ANTIDIABÉTICOS ALTERNATIVOS
[luulina (la mayoríade las formas)
Suironilui«as
Tiazolidinedionas
ANTIHISTAMINICOS
En general sedescribe con los grmacos mis antiguos; también outomida, loratadina
FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS
Bloqueantes de los receptores a y ^
Antagonistas del calcio: nisoldipino
TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL DE GRAN ACTIVIDAD
Enferm edades lipólisis en el tejido adiposo depende sobre todo dela insulina (inhibición) ylas cate-
Menos del 196 de los pacientes obesos tienen una enfermedad que puede explicar el coIaminas(estimuladón), aunque también la hormona de) crecimiento y el cortísol
desarrollode suobesidad. Las causas más frecuentes de obesidadsecundariason algu la estimulan en menor medida. La obesidad de la parte superior del cuerpo se asocia
nas cndocrinopatfas como el síndrome de Cushing (cap. 234), la lesión hipotalámica a varias anomalías de la hpólisis del tejido adiposo, de las que la más importante es la
que provoca unaalimentación excesiva (en la mayorfade la¿ ocasiones tras una cirugía elevadón de las concentradones deAGL debidoal exceso dehberación posprandial.
hipofisaría), el insulinoma (cap. 238) y el hipodroidismo (cap. 233). La distribución Unas concentraciones anormalmente altas de AGLpueden contribuir a varias de las
cushingoide de la grasa es frecuente, por lo que hay otros hallazgos físicos o analíticos, complicaciones metabólicas de la obesidad.
como las clásicas estrías violáceas, el adelgazamiento de la piel, la facilidad para la
formación dehematomas, la debilidad de los músculos proximales ylas anomalías elec- Resistencia a la insulina
trolítícaí, queproporcionanla£mejores pistas parael diagnóstica U cotrección del sín El término raistenáa a la insulina se usa para referirse a la capacidad de la insulina
drome de CushingsueleasodaRe a unapérdidasustancial del exceso de grasacoiporaL para estimular la captadón, la oiüdación y el almacenamiento de la glucosa y paia
Elin in tumor raroyut ñaproporción de paciet inhibir la liberación de glucosa hacia la circubción. £1 tejido donde la captadón,
neoplasia desarrollan obesidad; algunos pacientes pueden evitar de ibrma ( la oxidación y el almacenamiento de glucosa inducidos por la insulina son más
las crisis de hipoglucemia comiendo con mayor trecuencia, lo que facilita la obesidad. importantes es el músculo esquelético, mientras que el órgano más importante en
La ganancia de peso asociada al hipotiroidismo se debe prindpabnente a retención de laproducción de glucosa es el hígado. La resistencia a la insulina determina prime
líquidos y cede de manera espectacular con un tratamiento sustitutivo con hormona ro una hiperinsulinemia que puede acabar conduciendo a una diabetes mellitus de
tiroidea. Por desgrada, no hayuntratamientosatisfactorioparala hiperfegiasecundaria tipo 2 (cap. 237).
a una lesión hipotalámica. A veces, los padentes adultos con deñdenda de hormona La capacidad de la insulina para estimular b captación, la oxidadón y el almace
del crecimiento, sobre lodo tras una hipofisectomia, pierdenuna cantidadexcesivade namiento de la glucosa en el músculo y para reducir las concentraciones plasmáticas
grasacorporal cuando se inicia el Qatamiento sustítuüvo con esta hormona. deAGL disminuye en los pacientes con obesidadde la parte superior del cuerpo. Las
concentradones plasmáticas elevadas deAGL pueden inducirun estado de resistencia
A spectos p sicoso dale s de la obesidad a la insulina tanto en el músculo (captación de glucosa) como en el hígado (Ubera-
Los malos tratos sexuales, flsicos y emocionales pueden dar lugar a consecuencias dón de glucosa), que es independiente de la obesidad. Por tanto, una regulación
adversas a la ^ plazo, entre ellas la obesidad, sobre todo enlas mujeres. Los efectos de anormal de los AGL del tejido adiposo es un componente prindpal del desarrollo
estos abusos tienden a ser más importantes si se producen durantela infonciay la ado de la resistencia a la insulina.
lescencia. Estas mujerespueden desarrollar unaobesidadgrave, sufrirdepresión crónica También se ha propuesto que la alteración de la regulación de la síntesis de varias
y experimentarvarios síntomaspsicosomáticos,c hormonas produddas por bs adipodtos, o adipocinas, contribuye ala resistencia a la
crónicas. Paraque los programasde adelgazamieni an éxitohayqueidentificarestos insulinay alas comphcadones meUbólicas de b obesidad. Porejemplo, en la diabetes
problemas antes de iniciarlos, ya que unapérdidade peso satisfáctoria puede agravarel y b obesidad disminuye la secreción de adiponectina, una hormona producida por
as mujeres. Además, antes de in los adipocitos que mejora b acción de b insulina. Además, en modelos animales se ha
!a obesidad, puede ser necesario buscar la ayuda de una consulta psiquiátrica. rebcionado la resistencia a la insulina con un aumento de la praducdón de resistina,
interleucina 6, fector de necrosis tumoral a y proteína de unión con el retinol 4 enlos
adipodtos. Lavis&tina es otra hormona adipocitaria que es secretada sobre todo por
Complicaciones metabólicas de la obesidad los adipocitos del epiplón y el mesenterio y parece actuar aumentando la acdón de b
Más que la masagrasatotal, el ftdor predictivode estas complicaciones metabólicas es insulina, aunque por un mecanismo distinto al de la adiponectina. Por el momento,
la distribudón de la grasa en la parte central o superior del cuerpo. La hberación des los datos experimentales procedentes de estudios en el ser humano efectuados con
de el tejido adiposo de ácidos grasos hbres (AGL) y ghcerol hacia la circulación «1 objeto de conocer cuál es la intervención de bs adipodnas en bs comphcadones
propordona el 50-100% de las necesidades energéticas diarias. La regulación de la metabólicas de la obesidad son insufrdentes.
Insuficiencia de las células de los islotes y diabetes mellitus de tipo 2 con hormona del crecimiento empeora la resistencia a la insulinay la intolerancia
I La diabetes detipo 1 suele deberse a defectos tanto de la secreción como de la acción glucosa, y no está justificado debido al coste y b mala rebción riesgo-beneficio.
de la insulina (cap. 237). Muchas personas obesas tienen resistencia a la insulina,
aunque sólo unaparte de ellas acabandesarrollando diabetes mellitus. Laconsecuencia
es que los que desarrollanuna diabetes mellitus de tipo 2 desarrollan una descompen Parece que el te es dege-
sación de las células P del páncreas con U consiguiente hiperglucemia. Los estudios nerativas que se observa en las extremidades inferiores de estos pacientes es el peso
en animales (roedores) indican que en la insuficiencia de las células 3 páncreas corporal excesivo. La obesidadextrema puede provocar una enfermedaddegenerativa
interviene un proceso conocido como lipotoxiddad. En este modelo, se piensa que articular prematura, cuyo tratamiento quirárgico es especialmente difícil debido al
el aumento de losAGL contribuye a las alteraciones déla secreción de insulina que se mayor estrés que supone la colocación de las prótesis articulares. Los pacientes con
observan en la obesidadyque en último término acaban conduciendoa la insuficiencia
de las células |í. Algunos e ue los AGL ejercen efectos adversos sobre
la función delas células 3 de los islotes pancreáticos humanos. Otra explicación parael
desarrollo de la insuficiencia delas células 3 en la obesidad es la producción excesiva Apnea obstructiva del sueño
de polipéptido amiloide en el islote. Esta proteína se secreta junto con la insulina, y La apnea del sueño (cap. 100) es común enlos pacientes con obesidadgrave, y tiende a
debido a su estructura terciaria puede btmar depósitos tóxicos de amiloide en las sermás prevalente enlos varones y en las mujeres con fenotipo de obesidad en b parle
células 3. Los depósitos de amiloide se han observado en los islotes pancreáticos superior del cuerpo. La expbcación más probable de la apnea del sueñoes un aumento
estudiados en las autopsias de pacientes con diabetes meUitus de tipo 2. de los tejidos blandos de la via aérea superior que provoca el colapso de las vias con
la inspiración durante el sueño. La obstrucción conduce ala apnea, con hipoxemia,
Hipertensión hipercapnia y elevación de las concentraciones de catecolaminas y endoteUna. Los
La presión arterial puede aumentar a través de varios mecanismos (cap. ó7), y tanto despertares frecuentes pararestablecer la respiración hacen que el sueño sea de mala
el aumento del volumen sanguíneo circulante, como la vasoconstricción anormal, calidad. La apnea del sueño se asocia a un mayor riesgo de hipertensión y, si es grave,
k disminución de la relajación vasculary el aumento del gasto cardiaco pueden con puede dar lugar a insuficiencia cardiaca derecha y a muerte súbita. Lahipersomno-
tribuir a la hipertensión en la obesidad. El efecto de la hiperinsulinemiapara aumentar lencia durante el día, los ronquidos fiiertes, el sueño inquieto y bs cefaleas matinales
la absorción renal de sodio puede ñvorecer la hipertensión a través del aumento del son signos indicativos de apnea del sueño. Sutratamiento es importante para reducir
voliunen sanguíneo circulante. L^ alteraciones de la resistencia vascular contribuyen el riesgo cardiovascular, y si no se diagnostica y trata esta complicación, el resultado
a la fisiopatologla de la hipertensión relacionada con la obesidad. En detenninadas de las estrategias para disminuir el peso puede ser mucho menos satis&ctorio.
condiciones experimentales se ha observado que la elevación de los AGL produce
Cáncer
un aumento de la vasoconstricción y una disminución de la relajación vascular
El riesgo de cáncer de mamayde endometrio es mayor en las mujeres obesas (cap. 183).
dependiente del óxido nftrico, de forma similar a la que se observa en el síndrome
Parece que lacausapuede ser el aumentodebs concentraciones de estiógenos asociado a
metabóUco. Algunos adultos obesos muestran un aumento de la actividad del sistema
laobesidadenbs mujeres posmenopáusicas. La mortalidadporcáncerde próstataycolon
nervioso simpático que puede ser otro factor en la hipertensión asociada a la obesi
también es mayor en los varones obesos, aunque se desconoce cuáles son bs razones.
dad. Por último, el angiotensinógeno (también producido por tos adipocitos) es un
precursor de la angiotensina II, una sustanciavasoconstrictora, y se ha propuesto que
Enferm edades gastrointestinales
oncribuye a la elevación de la presión arteriaL
El reflujo gastrointestinal y los cálculos biliares son más frecuentes en los pacientes
obesos y lo mismo sucede con la esteatosis hepática y la esteatohepatitis no alcohólica
D íslipem ia (cap. ISS). La esteatohepatitis no alcohólica puede progresara cirrosis potencialmente
La obesidad de laparte superior del cuerpo y la diabetes mellitus de tipo 2 se asocian mortal. Ambos cuadros hepáticos m
aaumento delos triglicéridos, disminución del colesterol en las lipoproteinas de alta qu« aumentan la sensibilidad a la insulina,
densidad (HDL) y mayor proporción de partículas pequeñasydensas de lipoproteínas
de bajadensidad (LDL) (cap. 213). Esta disUpemiaconüibuye al incremento del
go cardiovascular que se observa en el síndrome metabóUco. La hipertri^ceridemia
en ayunas se debe a un aumento de la seaeción de hpoproteínas demuybaja densidad Evaluación de la obesidad
(VLDL), que puede proceder de la mayor llegada de AGL al hígado procedentes La obtendón de un peso y una talb exactos en la consulta permite calcubr el IMG
tanto de la grasavisceral como de la subcutánea de la parte superior del cuerpo. Es y en algunos casos, b medición de b circunferencia de la cintura del paciente puede
probable que la disminución de las concentraciones de colesterol en las HDL y el ayudar a valorar el riesgo (v. antes). La medición exacta de la presión arterial, para
atrnienCo de b concentraciones de partículas pequeñas y densas de LDL asociadas lo que puede ser necesario un manguito de presión grande, es importante. Hay que
a la obesidad sean una consecuencia indireaa de b elevación de bs VLDL ricas en documentar la presencia o ausenda de dislipemía (concentración de colesterol HDL
trigUcéridos. El aumento de la actividad de la proteina de transferencia del éster de inferior a 45 mg/dl enbmujer o a3Smg/dl en el varón y triglicéridos superiores a
colesterol y de la actividad de la lipasa hepática puede ser teóricamente responsable 150mg/dl), hipertensión, intolerancia a la glucosa o diabetes e hiperuricemia. La
de desviaciones aterógenas de los trigUcéridos y el colesterol entre las lipoproteínas. presenda de apnea del sueño es unaindicadón parala realización de una oximetría
La participación de las influencias genéticas en la expresión de estas anomalías de los a lo largo de U noche o para la valoración de un posible trastorno del sueño.
lipidos es importante. Se ha descrito que los polimorfismos de los genes de la apoüpo- La revisión de su estilo de vida, en la que se incluya b actividad física y los hábitos
proteina, b lipoproteína Upasa, la apoUpoproteinaB-lOOy b ap laA-lIse aümentidos, puede ayudar a propordonarinformación que ayude a explicar por qué
correlacionan con el aumento de los trigbcéridos y la disminución de bs HDL. el paciente es obeso. Los antecedentes íámiliares de obesidad o una obesidad delarga
duración son signos en contra de una causa secundaria. Una anamnesis cuidadosa
Manifestaciones endocrinas de la obesidad que incluya los aspectos sociales del paciente puede ayudar a identificar los factores
La obesidad se asocia a anomalías en el sistema endocrino, de las que una de las más desencadenantes que pueden modificarse.
frecuentes es el síndrome del ovariopoliqulstico (SOP). Este síndrome se caracteriza Antes de ponerenpráctica unprogramade controldel peso, esimportante asegurarse
porhirsutismolev de que dpaciente estámotivadoy listoparaefectuar los cambios de estilo de viday que
Seas ia sobre todo a obesidady a menudo mejora con b pérdida de peso y con otros sus metas y expectativas son realistas.A menudo, los padentes esperan perder grandes
mlaresistencia a binsulina. Parece, por tanto, que b resistencia cantidades de peso en poco tiempo. Los programas de tratamiento médico, incluso
ala insulinaasodada a obesidadpuede desencadenar el desarrollo del SOP en pacieni aunque induyan farmacoterapia, nosuelenproducirpérdidas depeso superiores aJ 10%.
iceptibles. Aunque una hiperproducdón leve o moderada de Este grado de adelgazamiento es suficiente y reduce de manera importante bs com
bs características de la obesidadde laparte superiordel cuerpo enbmujer, losvarones plicaciones médicas déla obesidad; sinembargc^b decepdón porb pérdidade «sólo»
obesos pueden tener un hipogonadismo hipotabmico leve o grave. Esta defidencia un 10%delpeso puedehacerque el paciente abandone un programaque desdeel punto
androgénica mejora con la pérdida de peso, pero no parece que mejore de forma de vista médico ha sido satis&ctorio. Ayudar a los pacientes a que sean conscientes y
sustancial con la administradónde testosterona. Se han expresado algunos temores de acepten que una pérdidade peso del 10% esun objetivoinidalrazonablepuede seruna
que el tratamiento con testosterona de los varones obesos puedaaumentarel riesgo de de las tareas más difíciles para d médico, pero puede evitar una decepdón posterior.
apnea del sueño obstructiva. Aunque los estrógenos no están elevados en las mujeres A veces es necesario retrasar la puesta en marcha dd programa de tratamiento si el
obesaspremenopáusicas, permanecenalgopor encima de bs concentraciones normales paciente no está preparadopara hacerlos cambios necesarios en suestilo devida. En
en bs mujeres obesas posraenopáusicas. Las concentradones séricas de hormona del este caso, una estrategia razonable consiste en recordar periódicamente al paciente
aecimiento suelen ser bajas en los adultos obesos, pero las del factor de aecimien- los posibles beneficios que tendría para su salud mejorar sus hábitos de actividad y
to similar a la insulina 1 son a menudo normales, y bs de la hormona del crecimiento alimentadón. Cuando b voluntaddehacerlos cambios se confirma, las probabilidades
aumentan con b pérdida de peso. Se ha descrito que el tratamiento de estos padentes de que el tratamiento sea satisfactorio aumentan.
e s I ®
Paci*nt»con sobr»p0so
La obesidad representa una respuesta del individuo al entorno se

base genética y de conductas aprendidas y lo mejores considerarla como jna
enfermedad crónica. Por tanto, hay que contemplar el tratamiento como un
asunto a largo plazo, de forma muy similar a lo que sucede con la diabetes, la
hipertensión o la dislipemia. Una restricción calórica intensa puede dar lugar a
un adelgazamiento importante, pero sin estrategias para asegurar la continui
dad de los cambios de conducta, la grasa corporal se recupera siempre. En la
medida en que los factores ambientales contribuyen al estado de sobrepeso del
paciente y como es poco probable que el entorno general cambie, el paciente
tiene que aprender cómo mantener los cambios del estilo de vida (alimentarios
y de actividad) para que la pérdida de peso sea permanente. Las estrategias
de modif cación de la conducta a menudo tratan de ayudar a los pacientes
a reconocer y evitar los estímulos ambientales que favorecen una conducta
sedentaria y una alimentación excesiva como única forma de lograr que los
cambios del estilo de vida sean permanentes.
Reducir al aporte energético es la medida más eficaz y efectiva para perder
peso. Por ejemplo, conseguir un déficitdiariodeSOOkcal reduciendo la ingesta
de alimento puede permitiralcanzar una pérdida de peso de 0,45 kgde grasa por
semana. Aunque también es posible, resulta mucho más difícil aumentarel gasto
energético en SOOkcal/semana mediante el ejercicio. Sin embargo, una mayor
actividad física sí puede evitar la ganancia de peso (o la recuperación del peso
después de haberlo perdido). Algunos pacientes son capaces de cambiar sus
hábitos de comida y actividad por sí mismos si se les proporciona la información
adecuada, mientras que otros necesitan intervenciones formales o informales
de modificación de la conducta (v. más adelante) que les ayuden a hacer los
cambios. En algunos casos, puede ser necesario recurrir a la farmacoterapia o
alacirjgíapara tratar la obesidad. En la figura 227-1 se recoge un diagrama de
flujo de laformade valorar y tratar a los pacientes con sobrepeso y obesidad.
Dieta
Si se quiere mantener la pérdida de peso, los cambios en los hábitos ali
mentarios han de ser permanentes. Un dietista diplomado con experiencia
puede valorarlos hábitos alimentarios del paciente y proporcionar la Educación
necesaria. La anamnesis referida a la dieta permite identificar algunas conductas
alimentarias que dan lugar a . . . .
portante modificar lasconduc
tienen que conocer algunos principios generales relacionados con la dieta. La
reducción de la densidad energética de los alimentos (lo que en la mayoría
de los casos se consigue reduciendo la grasa de la dieta) puede hacer que los
pacientes se sientan satisfechos consumiendo menoscalorías.Sin embargo, un
errorfrecuenteesquelospacientes consumar grandes cantidades de alimentos
«no grasos» fáciles de comer, con lo que se pierden los beneficios esperados de
la dieta. Además de reducir la ingesta de alimentos ricos en grasa, los pacientes
deben saber que aumentando el consumo de alimentos ricos en agua y fibra
(frutas, vegetales, legumbres y sopas) pueden sentirse saciados sin consumir
una cantidad excesiva de calorías. También es importante evitar el consumo
excesivo de bebidas que contengan una cantidad sustancial de calorías pero
que apenas producen saciedad o no la producen en absoluto. Por último, hay
que estimular un patrón regular de comidas.
Continuamente se promocionan dietas nuevas que prometen un adelgaza
miento fácil. Una característica común de todas ellas es su pretensión de que
las propiedades específicas de determinados alimentos ayudan a las personas
a adelgazar o que, por el contrario, son la causa de la obesidad. Si se siguen, la
mayoría de estas dietas producen una pérdida de peso debido a la reducción
de la ingesta energética. La ingesta reducida puede debersea la monotonía de
la dieta, y no se ha identificado ninguna que haga que el adelgazamiento esté
relacionado con principios fisiológicos. No se han publicado datos que apoyen
el uso de estas dietas de moda en el tratamiento a largo plazo de la obesidad.
En estudios recientes se ha demostrado que muchos tipos de dietas ayudan a Diagtama de flujo para evaluar y tratar el sobrepeso y la
los pacientes a lograr una pérdida de trascendencia clínica a largo plazo'. Por IMC: índice de masa corporal. (Adaptado úe NIH/NHL6I. Clinical guidelines or
tanto, el tipo específico de dieta que se recomienda al paciente (dieta DASH, lification, evaluación and treatment of obesity in adults: the evidence report
1998;6:51S-209SO
dieta mediterránea, dieta rica en hidratos de carbono y baja en grasas o rica
en grasas y baja en hidratos de carbono) no es tan importante para lograr una
adherencia a la dieta relativamente fácil de cumplir
Durante anos se han utilizado dietas muy bajas en calorías (menos de 10 pueden quemar un gran número de calorías. Por ejemplo, una persona de
SOOkcal/día) para conseguir un adelgazamiento acelerado. Sin embargo, en TOkgque camina 1,5 km sólo gasta alrededor de lOOkcal. U mayoría de los
la actualidad se ha cuestionado este enfoque ya que los resultados a largo pacientes no pueden adelgazar sólo incrementando el ejercicio que hacen; sin
plazo no son mejores, y a veces incluso son peores, que los de la dieta estándar embargo, casi todos son capaces de mantener la pérdida de peso aumentando
baja en calorías combinada con la modificación de la conducta. La costosa su actividad física.
ítica necesaria en las dietas muy bajas en calorías, sin ut El mantenimiento satisfactorio de la pérdida de peso requiere que el gasto
energético diario sea un 80-90% mayor del IMIl lo que supone un incremento
considerable para la mayoría délos pacientes. Por ejemplo, alguien con un imr
de 1.SOOkcal/día necesitarla gastar alrededor de 1.000kcal/día en actividades
Actividad física flsicas para lograr este objetivo. Las actividades distintas al «ejercicio» son un
aumento de laactividad física a largo plazo, bien a través de lasactividades medio importante para conseguirlo. La estrategia que se aplica con mayor
de la vida diaria o mediante un ejercicio regular, es esencial para evitar la recupe- frecuencia es aumentar el tiempo que el paciente pasa andando a lo largo
racióndel pesoalaumentarla cantidad del peso perdido trasunadelgazamiento del día.
5atisfactorio^ Por desgracia, muchas personas con sobrepeso u obesas no están La actividad física regular aporta importantes beneficios para la salud que
3n forma y son incapaces de andar sin parar 1,5km. La mayoría de los adultos van más allá desús eféaos sobre el peso. Entre ellos se encuentra la reducción
JLO 227 Obesidad
de la mortalidad catxllovascular y de la mortalidad por todas las causas con suplemento multivitamínico diario. Si la dieta que se consume no tiene grasa
mdependencia del peso. Las opciones para aumentar la actividad física son no es necesario tomar orlistat.
el ejercicio (deportes o ejercidos para mantener la forma física) o aplicar Oriistat puede adquirirse sin receta y mejora los resultados délos programas
cambios del estilo de vida. Ambos métodos pueden mejorar el estado físico de tratamiento médico que Incluyen dieta, ejercicio y modificaciones de la
y permitir la estabilización del peso; sin embargo, persuadir a los pacientes conducta, con lo que casi duplica el porcentaje de pacientes que alcanzan el
obesos para queaumenten su actividad no es nada fácil- Los médicos pueden objetivo de pérdida de peso (10% del peso corporal).
comenzar preguntando a los pacientes por sus hábitos de actividad actuales y
pasadosy por los obstáculosque perciben para aumentar su actividad física. Resultados sotisfaaoríos del tratamiento médico
Con ello se logra el objetivo de estimular de forma discreta a los pacientes Se ha calculado que más del 95% de las personas que inician autodietas
para que piensen en estos aspectos. También puede ser útil preguntar al o dietas de moda no logran mantener una pérdida de peso significativa que
paciente qué beneñcios personales cree que conseguirá aumentando su pueda considerarse valorable desde el punto de vista de los beneficios para la
grado de actividad. SI los pacientes acceden a comenzar un programa de salud. Los resultados publicados de los programas comerciales no son mucho
ejercicio o de actividad física, necesitarán controlar su actividad y establecer mejores, sobretodo debido a los elevados índices de abandonos. Por el con
objetivos realistas sobre la cantidad de ejercicio que pueden desarrollar. La trario, los resultados de los programas de control de peso organizados y con
fácil accesibilidad a los podómetros ofrece un medio práctico para que los una base científica que utilizan modificaciones de la conducta además de la
pacientes controlen su actividad física a lo largo del día y valoren los efectos educación dietética, la actividad física y el tratamiento farmacológico (cuando
que los cambios del estilo de vida producen en su nivel de actividad. Existen está indicado) son impresionantes. Aunque estos programas tienden a ser más
varios tipos de podómetros, aunque su exactitud es discutible. Antes de selectivos (sólo se acepta a pacientes motivados), los índices de abandono
aconsejar un tipo en particular, es importante revisar la literatura o analizar pueden ser aceptables (<30%) y los que permanecen en el programa pueden
los datos sobre la exactitud. El autocontrol durante una o dos semanas de lograr pérdidas de peso de más del 10% que además mantienen durante más
la cantidad de pasos que se dan al día puede proporcionar al paciente una de 1 o 2 años en el 40-60% de los casos. Estos resultados son mejores que los
buena información sobre su grado de actividad. Muchos estadounidenses obtenidos con programas más antiguos y menos completos, en los que casi
apenas dan 4.000 o 5.000 pasos al día, cuando la cantidad de pasos necesaria todos los pacientes volvían a ganar todo el peso en menos de 6 meses.
■ de 15.000a 17.000.
En la mayoría de las personas es probable que un incremento paulatino del Cirugía bariátrica
número de pasos diarios mediante una serie de cambios en ios hábitos (p. El tratamiento quirúrgico puede estar indicado en los pacientes con obesidad
ej., aparcar más lejos, caminar durante los descansos en el trabajo) resulte grave/complicaciones médicas importantes que es de esperarque mejoren con
más eficaz a largo plazo que un sistema establecido de 2 horas diarias o más una pérdida de peso adecuada. Los pacientes con un IMCde 35 a40 y complica
de marcha continua. ciones potencialmente mortales pueden ser candidatos a la cirugía, pero ios más
típicos son iosquetienenunlMC mayor de 40 y complicaciones graves, siempre
Modificación de la conducta que los tratamientos médicos previos hayan fracasado. Como los riesgos y los
Los pacientes que no son capaces de cambiar sus hábitos de alimentación costes del tratamientoquinirgicoson mayores que los del tratamiento médico,
odeaaividad por sí mismos o con un asesoramiento informal en la consulta, es razonable seleccionar a los pacientes en los que las posibilidades de obtener
pueden acudir a un terapeutaconductuai. Los objetivos son ayudara los pacien beneficios de la cirugía sean mayores. Las contraindicaciones son el abuso
tes para que modifiquen los hábitos deallmemación, actividady pensamiento activo de sustancias, una clara falta de seguimiento del tratamiento médico o
que los predisponen a la obesidad y se centran en las vías específicas para imposibilidad para hacerlo, y algunos trastornos psiquiátricos (esquizofrenia,
lograr estas metas. Estas vías pueden ser la identificación y eliminación de los trastornos de personalidad limítrofes, depresión no controlada).
obstáculos que se oponen al desarrollo de mejores hábitos de alimentación y Para que los resultados sean óptimos es importante la participación de un
actividad. Deben estimularse los cambios de conducta pequeños, crecientes equipo multidiscipllnaho con un médico, un dietista, un psicólogo o un psiquia
y constantes. Se considera que una característica esencial para el éxito es el tra con experiencia en este campo y un cirujano experto en las inten/enclones
autocontrol de la alimentación y la actividad porque la mayoría de los pacientes bariátricas. Una parte importante del proceso de evaluación es la definición de
obesos infravaloran su Ingesta alimentaria y sobrevaloran su ejercicio. Para las expectativas. No es probable que los pacientes sometidos a cirugía bariátrica
ayudar a los pacientes a superar los procesos de pensamiento que pueden consigan su peso ideal. Un adelgazamiento satisfactorio típico se define como
conducir al fracaso de un programa de control del peso se ha introducido la una pérdida media del 50-60% del exceso de peso corporal. Por ejemplo, si un
reestructuración cognitiva en la que se les enseña a Identificar, a enfrentarse y paciente tiene 100 kg de sobrepeso, una definición razonable de éxito es una
a corregir los pensamientos autofrustrantes. pérdida de 50kg. Para lograr los mejores resultados déla pérdida de peso a
largo plazo se recomienda el apoyo permanente de los cambios necesarios
Farmacot«rapia de la conducta.
Enlaac ármacos disponibles paraayudar a los pacien En la cirugía bariátrica se han utilizado varias técnicas. La derivación yeyunol-
tes a perder peso es limitada Las pequeñas cantidades de pérdida de peso que leal se abandonó hace décadas por sus graves complicaciones tardías como la
consigue la mayoría de los pacientes parecen haber apagado el entusiasmo de insuficiencia hepática, la insuficiencia renal y la artropatía. Siestascomplicacio-
muchos médicos por prescribir Fármacos adelgazantes, incluso en los casos en nesse identifican antes de que sellegueaunfalloorgánicoterminal, la Inversión
que su uso está justificado. En realidad, no todos los pacientes con sobrepeso de la intervención puede mejorar o estabilizar la función de los órganos. En la
u obesidad son candidatos a un tratamiento farmacológico. En la tabla 227-6 actualidad se utilizan varios métodos que modifícan la capacidad del estómago
se recogen los criterios que deben ayudar a seleccionar a los pacientes para (gastroplastia, grapado vertical, gastroplastia vertical con banda. Funda gás
un tratamiento farmacológico. Como este tipo de tratamiento expone a los trica y bandeo gástrico), pero no se provoca la malabsorción de los nutrientes,
pacientes a algunos riesgos y gastos, es razonable exigir un beneficio objetivo. aunque en general son menos eficaces que la derivación gástrica en Y de Roux
Un argumento racional es que debe darse prioridad a los que tienen una o en cuanto a la pérdida de peso a largo plazo y su índice de fracasos es más
varias complicaciones o cuadros médicos quees probable que mejoren con el alto. La derivación pancreatobiliar parcial, la derivación gástrica en Y de Roux
adelgazamiento. Numerosos estudios han demostrado que las medicaciones con un asa muy larga y la interrupción duodenal se han popularizado gracias a
usadas de forma aislada son mucho menos efectivas que cuando forman parte que crean un cierto grado de malabsorción que consigue una pérdida de peso
de un programa completo junto con la dieta, el ejercicio y las modificaciones mayor que la derivación gástrica enY de Roux estándar, pero, por desgracia, la
de la conducta’ . Cuando se prescribe una medicación para la obesidad, es incidencia de deficiencias de vitaminas y minerales graves o incluso mortales es
importante establecer unos objetivos claros en relación con la pérdida de peso mucho mayor con estas intervenciones. La laparoscopia permite reducir consi
y con los beneficios para la salud. derablemente el tiempo de hospitalización y reduce enormemente las tasasde
hernias incisionales en comparación con los procedimientos abiertos.
Fármacos existentes en estos momentos Tras la cirugía, casi toda la pérdida de pesóse produce durante los primeros 1
Los fármacos actualmente disponibles para uso a largo plazo actúan redu o2años.Los porcentajesdeéxitoa largo plazo (>5años) son extraordinarios en
ciendo el apetito (fenteramina) o inhibiendo la llpasa pancreática (orllstat) con los buenos programas. En la práctica totalidad de los pacientes que consiguen
la consiguiente malabsorción de la grasa.La fenteramina ha sido aprobada para una pérdida de peso satisfactoria, las complicaciones médicas de la obesidad
su uso a corto plazo (3 meses). Como el peso que se pierde con la farmacoterapia mejoran deforma espectacular, loque ha hecho quelacirugía bariátrica se haya
(sobretodo si se utiliza fuera de un programa completo) se vuelve a ganar con convertido en una herramienta importante en el tratamiento de la obesidad
rapidez cuando se interrumpe la medicación, las elecciones terapéuticas más grave con complicaciones médicas.
razonables son los fármacos aprobados para un uso a largo plazo (orlistat). Los resultados de la derivación gástrica en Y de Roux para el tratamiento de
Cuando se administra orlistat en la dosis habitual de 120mg tres veces al la obesidad patológica han sido muy buenos, con éxitos en alrededor del 70%
día con las comidas, alrededor del 30% de la grasa de la dieta no se absorbe. de los pacientes según las definiciones anteriores. La mortalidady la morbilidad
Como es lógico, no son raros los efectos secundarios gastrointestinales del tipo (es decir, infección, pérdida por la anastomosis, dehiscencia de la sutura] de esta
de manchado aceitoso, dolor abdominal, flatulencia excesiva, sensación de intervención son bajas en los centros con experiencia, a pesar de que se trata
urgencia para la defecación y heces grasas o aceitosas. Estos efectos secundarlos de una población de alto riesgo. El bandeo gástrico por vía laparoscópicaes un
• tiempo, y el uso simultáneo de laxantes que aumentan procedimiento cada vez más popular. Después de cualquiera de las interven
ciones malabsortivas es necesario un seguimiento permanente, en particular
para descartar las consecuencias negativas sobre la nutrición.
También es necesario el seguimiento a largo plazo de los pacientes que hierroydeotrasvitaminasliposolubles, asi como algunos casos de deficiencia de
se han sometido a una cirugía de derivación gástrica para garantizar una nu cobre que han aparecida más de 5-10 años después de la intervención.También
trición adecuada de proteínas, calorías, vitaminasy minerales. El suplementode existen casos de hipogiucemia de origen pancreático que se desarrollan tras
vitamina 6,2, hierro y calcio a los preparados multivitamlnicos estándar se añade la cirugía bariátrica. Los síntomas son sobre todo posprardiales y su gravedad
de forma sistemática. Las consecuencias nutricionales más frecuentes de los puede ser suficiente como para justificar una pancreateaomia parcial. En las
procedimientos malabsortivos son los trastornos del metabolismo del calcioy de piezas quirúrgicas de estos casos se ha encontrado desde hiperplasia e hiper
lavitamina D(cap 2S2). Un aumento delafosfatasa alcalina ósea puede anunciar trofia de islotes a insulinomas pequeños y múltiples. Es importante, portante,
una deficiencia de calcio o de vitamina D. Las concentraciones plasmáticas no ignorar los síntomas de disfunción cogniciva posprandial en los pacientes
bajas devitaminaOy una excreción urinaria de calcio baja deben impulsar la que han sido sometidosa una cirugía de derivación gástrica._________________
instauración rápida de tratamiento sustitutivo. Se han descrito deficiencias de
I. S:cks fU , BrayGA, CareyVJ, ccal. Compahsonofweighi-loss dira wUbdiíeremcomposiUons of

>cuadrosqu« esprobable que mejoren con el íat, piolein, 2009;3«0:85»-873.
l. ShiwK, GennitH, 0'Rourk«P, etiL EMKisefororerweiglitorobesity. CochnmiDatebiiu SystRir.
Fracasoprevio del tratamientoconservador con dietay ejercicio 2006,2;CD003817.
Aceptación derealizar unensayoprevio de 2 a 4 semanas haciendo los primeros ). WaddcQTA,BeikowítzRJ,WoinblcLG,«Ta].Randomizt!dtnaloflífesr?1emodiücationaiidpbarma*
cambios dietéticos 7 deejercicio antes de iniciar laíarmacoterapia cothcnpyfbrobcsity.N&i|l7M«i.2005;3S3;2!ll-2120.
Acepución de continuar el tratamiento con dieta, ejercicioy modificaciones
conductuaJes mientras sehaceel tratamiento^rmacoldgico
Aceptación deunseguimiento periódico
Las mujeres premenopáusicas (que pueden quedarse embarazadas) debenusar alguna
formade anbconcepción
Prueba de embarazo al iniciar el tratamiento si existe aJguna posibilidad de gestación
Ausencia de contraindicaciones de unfirmaco concreto delos utUiíadosen el
tratamiento brmacológico
vida ¡Otmosdeipuüdecot
El especucular aumento de la prevalenda de la obesidad«n las últimas dícadas indica

claramente la necesidad de disponer de las estrategias preventivas. Las estrategias de
saludpúblicaque insistenenla educaciónhansido casi siempre insatís&ctoriaí enlo que
se refiere tanto a la prevención dela gananciade peso como al adelgazaxniento. En este
sentido, son mis eácaces las estrategias de »lud pública que prácticamente imponen
ios cambios de conducta. Amenos que sehaganesfueiros generalizados paracombatir
el problema de la obesidad, es probable que su prevalenda y sus complicaciones se
conviertan en un problema sanitario cada vezmás importante en Estados Unidos.
XVIII
ENFERMEDADES ENDOCRINAS
235 MÉDULA SUPRARRENAL,
CATECOLAMINAS
Y FEOCROMOCITOMA
2 2 9 PRINCIPIOS DE ENDOCRINOLOGIA
23 6 DIABETESMELLITUSTIP01
2 3 0 NEUROENDOCRINOLOGlA
Y EL SISTEMA NEUROENDOCRINO 237 DIABETESMELLITUSTIP02 243 OVARIOS Y DESARROLLO
231 ADENOHIPÓFISIS 238 HIPOGLUCEMIAYTRASTORNOS 2 4 4 ENDOCRINOLOGIA
DE LAS CÉLULAS DE LOS ISLOTES DELA REPRODUCCIÓN
2 3 2 NEUROHIPÓFISIS PANCREÁTICOS E INFERTILIDAD
2 3 3 TIROIDES 239 TRASTORNOS POLIGLANDULAñES
2 3 4 CORTEZA SUPRARRENAL 240 SINDROME CARCINOIDE
habitual en hin cit de andrógenos, el hipoCü
t : hiperparadroidUmo y el pan
El síntoma de disfimdón intestinal más habitual en los trastornos endocrinos es
el estreñimiento, que aparece a menudo en pacientes con neuropatíaneurovegetativa
VALORACIÓN DEL PACIENTE diabéticayen lahipercalcemia, el hipotiroidismo o el feocromodtoma. La diarreapue
de ser un síntoma inicia] y destacado del hipertiroidismo y de los tumores carcinoides
CON ENDOCRINOPATÍA metastáticos. Sólo suele haber fiebre y dolor abdominal en las urgencias endocrinas,
habitualmente en la insuficiencia suprarrenalgrave y en el hipertiroidismo muygrave.
DAVID R.CLEMMONS
Se observa alopecia generalizada (no reladonada con el exceso de andrógenos) en
el hipotiroidismo, el hipopituitarismo y la tirotoxicosis. La alopecia típica de patrón
La mayoiia de los tcastomoi endocrinos se deben al exceso o deficiencia de una masculino puede formar parte del hirsutismo femenino, del síndrome de Cushing y
hormona que se transporta por la circulación sistémica, por lo que producen de la aaomegalia. Las cefaleas recidivantes persistentes son una característica de los
efectos en varios órganos. No es babitual que los pacientes presenten un único tumores hipofisarios expansivos, mientras que en padentes con feocromocitoma
grupo de síntomas aislados, relacionados con un solo sistema orgánico. Además, e hipoglucemia se observan cefaleas episódicas. Son frecuentes los cambios de b
en pacientes con endocrinopatlas, son habituales los síntomas inespeclficos y libido en pacientes con hipertiroidismo, hipopituitarismo, hipogonadismo, sín
generalizados, como debilidad, dificultad para la concentración, falta de energía drome de Cushing y diabetes mellitus mal controlada. La poliuria y la nicturia son
y alteraciones del apetito. A menudo, es preciso que apareican varios síntomas signos de la diabetes insípida y de la diabetes mellitus, y también pueden aparecer
para indicar al médico la dirección del diagnóstico correcto, y los síntomas únicos enlahiperealcemiagrave.
evaluados de manera aislada pocas veces son útiles, aunque se tenga en cuenta un El aumento de peso es un síntoma inicial del síndrome de Cushing y del hipotiroi-
diagnóstico diferencial exhaustivo (tabla 228-1). Otro aspecto destacado de la disma La pérdida de peso acompañada de anorexia es frecuente en la insuficiencia
evaluación de los pacientes que presentan endocrinopatias es la obtención de una suprarrenal, en los tumores metastáticos productores de hormonas como el síndrome
buena anamnesis longitudinal. A menudo, la duración de la exposición al exceso de secreción edópica de corticotropina (ACTH), en la diabetes mellitus de tipo 1 y
o a la deficiencia de una hormona determina la intensidad de los síntomas, y ¡a en elpanhipopituitarismo La pérdida de peso sin variadón o con aumento del apetito
caracterización de las variaciones sintomáticas con el tiempo puede ser muy útil es frecuente en el hipertiroidismo (v. tabla 228-1). En pacientes con pérdida de peso,
para elegir las pruebas que confirmen el diagnóstico y para respaldar la necesidad de se debe tener en cuenta la depresión en el diagnóstico diferencial. Los pacientes con
tratamiento o para elegir el método terapéutico adecuado. La exploración física es insuficiencia suprarrenal, síndrome de Cushing, hipercalcemia e hipotiroidismo
útil para confirmar la probabilidad de un diagnóstico: por ejemplo, un aumento de pueden presentar depresión concomitante.
tamaño simétrico del tiroides indica que la causa más probable del hipertiroidismo Un síntoma neuropsiquiátrico relevante es la ampliación de las variaciones del
es la enfermedad de Graves. Sin embargo, dada la exactitud y la precisión de las estado de ánimo, es decir, una exageración de los cambios dclotimicos normales. Es
pruebas endocrinas modernas, en ocasiones se diagnostican trastornos endocrinos el caso de hipertiroidismo y el síndrome de Cushing. En varios trastornos endocrinos
sin síntomas ni signos de enfermedad manifiesta (p. ej., hiperparatiroidismo). En se encuentran antecedentes de alteraciones cutáneas. Se observa acantosis nigricans
esos casos, sigue siendo esencial realizar una anamnesis y una exploración flsica en la obesidadgjiave, la poliquistosis ovárica, los síndromes de resistenda a la insulina
exhaustivas, porque determinan si el paciente se encuentra realmente en la fase graves, el síndrome de Cushing y la acromegalia. El acné es un síntoma de exceso de
asintomática de la enfermedad, lo cual muchas veces ayuda a saber si el paciente andrógenos y se observa con los tumores productores de andrógenos, lapohquistosis
ovárica y el síndrome de Cushing. Existe una hiperpigmentación generalizada en
precisa tratamiento u observación. La descripción cronológica detallada de una
variación sintomática también puede set útil en el diagnóstico diferencial, por los síndromes de Addison y de Nelson. Casi todos los pacientes con hipotiroidismo
ejemplo, para determinar la probabilidad de que una masa tiroidea se deba a un presentan sequedad cutánea, que también aparece en el panhipopituitarismo. En
quiste hemorrágico (es decir, de aparición repentina) o a un adenoma tiroideo el síndrome de Cushing son frecuentes bs alteraciones cutáneas como las estrías,
que haya evolucionado durante un período prolongado. Una anamnesis general la plétora y la propensión a los hematomas. Se observa vitÍligo asociado a varias
enfermedades endocrinas autoinmunitarias, sobre todo con los trastornos tiroideos
y una exploración física exhaustivas pueden ayudar a establecer el diagnóstico
de enfermedades que se asocian a anomalías endocrinas, como los cánceres que autoinmunitarios y la enfermedad de Addison.
segregan hormonas ectópicas, o a descartar que una manifestación concreta de una Es poco probable que la evaluación de cualquiera de estos síntomas por separado
enfermedad tenga un origen endocrino. permita al médico establecer un diagnóstico correcto. Pero sí es probable que la
Cada vez hay más pruebas genéticas precisas para establecerla etiología délos evaluadón de sus combinadones (p. ej., b combinación de aumento de peso, es
treñimiento, intolerancia al frío y sequedad cutánea en el hipotiroidismo) lleve a
síndromes endocrinos; por tanto, los antecedentes familiares precisos pueden set
útiles para determinar la necesidad de análisis genéticos y de pruebas de cribado tomar las decisiones diagnósticas correctas-
femiliar. También es imprescindible hacer «na evaluación exhaustiva del uso de
fármacos, pues algunos pueden enmascarar los síntomas de endocrinopatias mani • EXPLORACIÓN FÍSICA
fiestas, como los betabloqueantes en el hipertiroidismo, mientras que otros pueden La exploración física de un paciente en quien se sospecha una endocrinopatía es
exacerbar los hallazgos, como la hidroclorotiazida en el hiperparatiroidismo. A ’ útil para confirmar la relevancia de los hallazgos descubiertos
menudo, determinados fármacos confunden la evaluación de laboratorio, como mediante una anamnesis minuciosa (tabla 228-2). La exploración de la piel eí
los diuréticos en los pacientes con hiperaldosteronismo o los antihipertensivos en esendal, porque las endocrinopatias ocasionan alteraciones cutáneas que evoludo-
pacientes en quienes se pretende descartar un feocromocitoma. Puede ser necesario nan con el tiempo. Suelen aparecer al principio de la enfermedad y ser una ayuda
retirar la medicación para obtener un diagnóstico firme. Los fármacos también fundamental para establecer el diagnóstico correcto. La insuficienda suprarrenal
pueden alterar directamente una prueba de laboratorio, como los anticonceptivos primaria suele acompañarse de un aumento de la pigmentación cutánea, sobre
orales cuando se intenta diagnosticar hiper o hipotiroidismo. Por último, puede todo en los pliegues de las palmas y bs superficies extensoras. La mucosa bucal
ser difícil obtener una historia precisa de un sintoma concreto. Por ejemplo, suele aparecer híperpigmentada, lo que puede ser útil en los afiâmericanos. Los
muchas veces se precisa que k pareja del paciente corrobore la disfunción sexual padentes con síndrome de Cushing presentanplétora facialpersistente, acnéy estrías
masculina. características, que suelen medir más de 1cm y mostrar un tono entre rojo oscuro y
violáceo. Se encuentran sobre todo en el abdomen. La presencia de púrpura axilar
también es indicativa de síndrome de Cushing, y se debe al aumento de b fragilidad
• SÍNTOMAS HABITUALES capilar. Los pacientes con acromegalia suelen presentar marcas cutáneas, cuyo
DE LAS ENDOCRINOPATÍAS número aumenta con el tiempo, y múltiples tipos de tumores cutáneos benignos
Los síntomas generales, como la debilidad y el cansancio, son características pro como dermatofibromas y lipomas. Además, bpiel es mucho más gruesa en el dorso
minentes de la insuficiencia suprarrenal, el hipertiroidismo y el hipotiroidismo, de la mano y existe una cantidad considerable de tejido subcutáneo en las palmas.
el hipopituitarismo y la diabetes mellitus mal controlada. El dolor es un síntoma Los pacientes con síndrome de Cushing presentan un adelgazamiento de la piel de
infrecuente en los trastornos endocrinos, y sólo suele observarse en las urgencias la frente y alrededor de los ojos. Los pacientes con hipotiroidismo suelen mostrar
endociinas, como la cetoacidosis diabética o la insuficiencia suprarrenal aguda (dolor signos de hiperqueratosis, sobre todo en las superfides extensoras. La tiroidopatía
abdominal). En el hiperparatiroidismo primario o secundario debido a reabsorción grave y de larga duración también se acompaña de mixedema de las extremidades,
ósea y en b osteomalacia (cap. 252) se puede observar dolor crónico en las diáfisis de un hallazgo cutáneo especifico que consiste en el engrosamiento de la dermis y de la
los huesos largos. Es frecuente encontrar síntomas dedisfundón menstrua] en mujeres epidermis por b acumulación de mucopolisacátidos. Por el contrario, los pacientes
con insuficiencia suprarrenal, hipopituitarismo, síndrome de Cushing, hiperprolacti- con enfermedad de Graves presentan adelgazamiento cutáneo, pero llama más la
>e hipotiroidismo, pohquistosis ovárica e insuficiencia ovárica atención que la piel está húmeda y caliente- La insufidencia suprarrenal y el hiper
primaria. La debihdady la faügabílidad fid l pueden sersecundarias a; ia,quees o hipotiroidismo pueden asociarse a vitihgo. En el hipertiroidismo prolongado, d
©2013. EUevier España, SI.. Reservadostodoslosderechos
.APiTULO 228 Valoración del paciente con end<
a GRUPOS DE SÍNTOMAS INDICATIVOS

■ h DE TRASTORNOS ENDOCRINOS ESPECÍFICOS
GRUPO DE SINTOMAS DIAGNÓSTICO
puede ser un signo de acromegalia. Es frecuente observar hipertensión en muchos
trastornos endocrinos como b hipeccalcemia, el hiperparatiroidismo, la acromegalia,
la diabetes mellitus, la obesidad, el síndrome de Cushing, el aldosteronismo primario
y el feocromocitoma.
Casi todos los pacientes con acromegalia presentan un aumento de tamaño
■
Debilidad, cansancio, anorem, pérdida de apetito, Insuficienciasuprarrenal de las manos y de los pies, algo que es muy inusual en adultos. Esto suele ponerse de
cambios posturales de lapresión arterial manifiesto porque el paciente tiene que cambiar el tamaño del anillo o la talla del
:ia al &lo, se<ûedaddepiel, es callado, y es fácil de demostrar en la exploración fisica. A menudo, los pacientes con
hipertiroidismo presentan un temblor significativo enlas manos y se auscultan soplos
Cansancio, propensión a los hematomas, estrias, Síndrome de Cushing periféricos. La evaluación de las eirtiemidades también es útil en el diagnóstico dife
debüjdadde >amusculaturapróxima!, obesidad rencial delas osteopatías metabólicas. Puede observarse arqueamiento de las piernas
central, Kipertensión, acné en el raquitismo hipofosfatémico, ya sea debido a la dieta o ligado al cromosoma X.
Pérdidade peso, aumento del apetito, palpiUdones, La presencia de edema suele ser un signo inicial de trastornos secundarios a tumores
temblor, labilidad emocional, adelgazamiento productores de hormonas que causan retención desal, como el síndrome de Cushing
difiuodelpalo y el hiperaldosteronismo. La medición de la proporción entre el segmento superior
Galactorrea, amenorrea, cefaleas e inferior y de la envergadura es útil para determinar la cronología y el inicio de la
pubertad en los trastornos gonadales primarios.
La exploración pélvica es de gran ayuda para el diagnóstico diferencial de los
trastornos ováricos. En ocasiones, se puede determinar la presencia de ovarios poli-
quísticos por palpación, así como la ausencia de tejido ovárico. La ausencia de iltero
Feocromocitoma
es relevante en el diagnóstico diferencial del seudohermafrodiHsinoy la evaluación de
los genitales externos puede ser esencial para determinar la presencia de hiperplasia
Síndrome carcinoide suprarrenal congénita. La sequedadvaginal indica una carencia grave de esttógenos,
al igual que la atrofia mamaria. Es frecuente que la primera manifestación de la hiper-
prolactinemia sea la presencia de galactorrea por presión.
Pueden observarse alteraciones neurológicas en diversas enfermedades. La eva
luación de la capacidad de detectar monoñlamentos o la sensación de vibración es
una herramienta fundamental para evaluar la presencia de neuropatía diabética. La
presencia de defectos en nervios motores periféricos en la diabetes también es un
í SIGNOS FÍSICOS INDICATIVOS signo de presentación esencial, al igual que la existencia de parálisis de un nervio
■ DE TRASTORNOS ENDOCRINOS ESPECÍFICOS craneal, como la del tercer par. En la exploración del fondo de ojo se pueden observar
1. Hiperpigmentaciónde laspalmas, las superficies Insuficiencia suprarrenal microaneurísmas, incluso en pacientes con diabetes de tipo 2 no diagnosticada, lo
extensoras yla mucosabucal cual puede serútil para calcular la duración previa de la enfermedad. La hiponeflexia
2. Plétora ^cial, cara de luna llena, estrías, púrpura Síndrome de Cushing con retraso de la fase de relajación es uno de los primeros cambios fisicos que se
observan en el hipotiroidismo, y es prominente en la mayoría de los pacientes con
3. Apéndices cutáneos, aumento de tamaño de la Acromegalia
porcicbndistal de las extremidades, prognatismo, enfermedadclínicamente significativa; en el hipertiroidismo se observa hiperrefiexia.
ortodoncia Los pacientes con síndrome de Cushing suelen presentar una debilidad entema de
la musculatura proamal, como ocurre en el hipertiroidismo de larga duración. Es
4. Proptosis, retrasopalpebral, dilatacióndifusa frecuente la presencia de carcinoides del intestino medio, con rubefacción y diarrea
y simétrica del tiroides, hiperreflezia
intensas. La piel suele tener una coloración amoratada inusual y esta variación se
5. Microaneurísmas retinianos, edema macular Retinopatia diabética mantiene por lo general durante todo el episodio, unos 20-30 minutos. Es habitual
6. Tallabaja, cuello alado, alacrimU Síndrome deT\imer
7. Tóraxen escudo, cuartavértebrapequeña Insuficiencia ovirica primaria
• PRUEBAS DE LABORATORIO
Es frecuente que los pacientes con endocrinopatías se diagnostiquen en una etapa
paciente puede presentar onicólisis. Es frecuente observar alteraciones del pelo en asintomitica por la observación de anomalías radiológicas o en un análisis hor-
varias endocrinopatías. En el hipotiroidismo el cabello se toma tosco, mientras que
en el hipertiroidismo se observa un adelgazamiento difuso del mismo. El hipotiroi Los interrogantes radiológicos más habituales se encuentran en pacientes en
dismo de larga duración puede acompañarse por la pérdida del tercio externo del quienes, de forma casual, se observa que la hipófisis o el tiroides son pequeños,
pelo de las cejas. En pacientes con disfunción gonadal o con hiperandrogenismo o que presentan masas suprarrenales. Aunque la mayoría de estos pacientes no
debido a políijuistosis ovirica o a tumores productores de andrógenos se observa suelen tener un síndrome de disfunción hormonal, a menudo es necesario hacer
hirsutismo con crecimiento de pelo alrededor de las aréolas y en la linea alba. Por el una evaluación adecuada para descartar U presencia de un tumor con actividad
contrario, es frecuente que los pacientes con hipopituitarismo o con hipogonadismo funcional. Para los tumores hipofisarios, la evaluación mínima debe constar de
presenten pérdida del vello piSbico o axilar. mediciones dela concentración sérica basal de prolacünay, enlos casos con síntomas
La exploración oftalmológica puede ser útil para establecer el diagnóstico de compatibles, del cortisol líbre en orina de 24 horas y de la hormona del crecimiento
hipertiroidismo. El 40% de los pacientes presentan oftalmopatía de Graves, consis tras la supresión con glucosa. Si se detectan masas suprarrenales de forma accidental
tente en exoftalmos, que puede ser unilateral. Se debe evaluar la motilidadexttaocuUr («incidentalomas»), los datos relevantes son una masa tumoral grande (es decir,
en pacientes con tumores hipofisarios, porque su expansión local puede producir >4 cm), hipertensión o hipopotasemia, así como los síntomas y signos de síndrome
parálisis de los nervios craneales tercero, cuarto y sexto, mientras que la compresión de Cushing. Si se observase cualquiera de ellos, se debe realizar la evaluación co
de las vías ópticas puede causar un defecto campimétrico característico, que es la rrespondiente para descartar el hiperaldosteronismo, el síndrome de Cushing y el
hemíanopsia bitemporal. En la exploración del cuello, la determinaciónde si el bodo feocromocitoma.
es liso, simétrico y muldnodular o uninodular pemüte guiar las pruebas adicionales La sensibiUdad y la especificidad de los análisis hormonales han alcanzado tales
para evaluar el hipertiroidismo. niveles que hanmodificado deforma significativala evaluación inicial délos pacientes
La evaluación cardiovascular también es útil para valorar k intensidad y la du con trastornos endocrinos. Por ejemplo, se han generalizado las pruebas de cribado
ración de la endocrinopatía. Los pacientes con hipertiroidismo presentan signos en pacientes asintomáticos de las enfermedades tiroideas, de los trastornos del me
de aumento de la actividad simpaticomimética, como taquicardia, aumento de b tabolismo de las lipoproteínas y de los trastornos de disfunción gonadal
presión diferencial y actividad precordial prominente. Pueden escucharse soplos Las hormonas se suelen medir con métodos de detección inmunológicos. La
• de flujo debido al aumento del gasto cardiaco, y a veces es fácil escuchar un soplo mayoría de las mediciones para detectar la hormona activa se hacen en muestras de
al auscultar el tiroides. En pacientes con hipotiroidismo y enfermedad deAddison sangre o de orina. A veces es más fiable medir un metabolito de la hormona activa,
estos hallaigos se invierten. Puede haber anomalías cardíacas especificas (como como el 2S-hidroiicolecalciferol (un metabolito de la vitamina D) que la hormona
coartación de aorta) en pacientes con insuficiencia ovárica primaria debida al sín original. Algunas hormonas (p. é)., la tiroxina) tiene una semivida plasmática muy
drome de Turner. A menudo, los pacientes con feocromocitoma presentan una prolongada, por lo que sumedición en cualquiermomento del día refleja la capacidad
variación postural de la presión arterial mayor de 20mmHg. La cardiomegalia de la glándula de producir esa hormona. Pero la secreción de otras hormonas (p. ej.,
U gonadotropina) no es continua, por lo que una medición estática puede indicar
o no un exceso o carencia de dicha hormona. En estos casos, se utiliun pruebas de
m EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA
DE UNA ENDOCRINOPATÍA AL TRATAMIENTO
supresión o de estimulación para confirmar el diagnóstico. Suele administrarse una
La mayoría de los síndromes por exceso de hormonas se tratan con cirugía, extirpan
sustancia eiógena (p. e).,ACTH) por via oral o intravenosa, y así se estimula ose
do b ¿ándula endocrina concreta responsable de la hipersecreción hormonal. Sin
suprímela producción de la hormona (p. e|-, cortísol) por la glándula.
embargo, el seguimiento de estos pacientes obliga a 1) determinar que b enfermedad
Muchas hormonas se encuentran en la circulación unidas a proteínas. A excep se haya curado de verdad con la resección de b glándula o 2) determinar si persiste
ción délas hormonas peptldicas que circulan en forma libre (no unida), esto puede
un trastorno residual y 3) determinar si la reintervención tiene probabilidades de
ocasionar problemas de interpretación: los fármacos o las enfermedades conco
beneficiar al paciente, o si es preciso llevar a cabo algún otro tratamiento. Por lo
mitantes pueden producir una variación considerable de la concentración de la
general, estas decisiones deben tomarse en consulta con cirujanosy radioterapeutas.
proteína transportadora, lo cual, a suvez, altera la concentración total de la hormona.
Si existe una deficiencia endocrina, lo más habitual es la terapia de sustitución
hormonal. En algunos casos, es posible determinar la eficacia del tratamiento de
sustitución directamente con análisis de bboratorio, como b medición de b tiro-
embargo, la medición de la hormona libre puede ser menos fiable que la medición
tropina durante la administración de tíroxina. En otros casos (p. ej-, la medición de
totalj por eso, en ocasiones, hay que tomar una decisión sobre si la fiabilidad de la
la supresión de la ACTH durante el tratamiento de sustitución en b insuficiencia
prueba es proporcional a la calidad de la información que aportará.
suprarrenal), los análisis pueden ofrecer una información equívoca y dar lugar a un
A menudo, se hacen determinaciones hormonales estáticas para el cribado, por tratamiento excesivo] por tanto, se precisa una combinación de b normalización
ejemplo, del cortísol matutino para U detección de U presencia de hipoadrenalismo.
délos síntomas y signos, análisis de bboratorio y pruebas indirectas (p-ej-, potasio,
Después, se utiliza una prueba de estimulación o de supresión paca confirmar el
nitrógeno ureico sanguíneo y creatinina en el caso de la insuficiencia suprarrenal)
diagnóstico. En algunos casos, las mediciones plasmáticas son mucho menos fiables
para determinar la idoneidad de la terapia sustitutiva. Es esencial comprender la
que los análisis de orina (p. ej., para descartar la presencia de un feocromodtoma).
farmacología de b hormona sintética concreta para que la terapia de sustitución
£n estos casos, suele ser necesario medir la concentración de la hormoru en orina de sea adecuada. Por ejemplo, la semivida de los glucocorticoides sintéticos varía
24 horas para documentar el exceso de producción o la deficiencia. Los análisis de
en gran medida, por lo que la posología y la cronología de la administración son
orina tienen la ventaja de que proporcionan una evaluación integradora durante 24
aspectos esenciales en los pacientes que los reciben. Algunos pacientes, como los
horas, por lo que son menos susceptibles de errores debidos al carácter episódico de
que presentan hipopituitarismo, precisan la sustitución de varias hormonas, que
la secreción a lo largodel tiempo. Aveces, las mediciones de otras sustancias, como los
en muchas ocasiones debe hacerse de forma coordinada (p. ej., la posotogla de los
electrólitos o los metabolitos, también ayudan a confirmar el diagnóstico. Por ejem glucocorticoides en un paciente con panhipopituitarismo depende de la posolo
plo, la medición del calcio en orina de 24 horas puede ser relevante en el diagnóstico
gía de b hormona tiroidea). Como en estos pacientes no es útil b monitorización
iferencial de la hipercalcemia. La medición de metabohtos urinarios puede ser
de la tirotropina, es necesario adoptar una actitud empírica con la sustitución de
fundamental en la evaluaciónde los trastornos suprarrenales y en la documentación
ambas hormonas, a fin de determinar que la pauta terapéutica logre que la actividad
del feocromocitoma y del síndrome carcinoide. La determinación simultánea de dos
funcional se normalice. En ocasiones, se puede tratar el exceso de hormonas con
sustancias es muy útil en el diagnóstico de algunos trastornos. La medición de las medicamentos complementarios: por ejemplo, los betabloqueantes pueden ser
concentraciones simultáneas del calcio yla hormona paratiroidea (PTH) es relevante
útiles en pacientes con hipertiroidismo, y muchas veces se precisan bloqueantes a
para confirmar la presencia de hipet nedición simul
y P en pacientes con feocromocitoma. Es habitual que no se conozca la etiología
tánea de la glucemia y la insulina puede ser esencial para el cribado de la presencia
de la osteoporosis. La mayoría de las veces, esta enfermedad se trata con fírmacos
de un tumor productor de insulina. La medición indirecta de la concentración de
que inhiben b reabsorción ósea por diversos mecanismos, como los bifosfbnatos,
una hormona también puede tener relevancia: por ejemplo, la medición del factor los estrógenos y b calcitonina.
de crecimiento insuUnico I, que es inducible por la hormona del crecimiento (GH),
En medicina, también se emplean hormonas para tratar otras enfermedades, y a
proporciona una medición integradora de la secreción de GH. De forma similar, la
veces estos tratamientos ocasionan un síndrome de exceso hormonal. El ejemplo
medición de la hemoglobinaA,, constituye una medición integradora del control de
más habitual es b administración de glucocorticoides en dosis elevadas para la
la glucemia a largo plazo en k diabetes.
inmunosupresión, que ocasiona un síndrome de Cushing. De forma similar, se
Las pruebas de imagen se usan con frecuencia en ei diagnóstico de las endo- puede administrar hormona del crecimiento a niños con talla baja que no presentan
crinopatias. La resonancia magnética y la tomografia computarizada son útiles
deficiencia de GH. La PTH es el único producto disponible para estimular un efecto
para evaluar las masas hipofisarias y suprarrenales. La gammagrafla tiroidea con
anabóUco en el hueso, por lo que se administra a pacientes con osteoporosis aunque
yodo radiactivo es útil para evaluar el estado funcional de los nódulos tiroideos
no presenten hipoparatiroidismo. El acetato de octreotida, que es un derivado de la
y del conjunto del tiroides. En la actualidad, la densitometría ósea es habitual en
somatostatina de larga duración, puede ser útilpara controlar los síntomas digestivos
el cribado de la osteoporosis y en la evaluación de pacientes con síndromes de en pacientes con tumores neuroendocrinos. Es habitual utilizar dosis suprafisiológicas
fractura establecidos. Las pruebas de imagen también se pueden combinar con las
de progesterona como anticonceptivo. También se emplean antagonistas de las
mediciones hormonales- En conaeto, la canulación de las venas suprarrenales puede
hormonas en trastornos endocrinos y no endocrinos. Es frecuente utilizar antagonis
ser útil para confirmar la presencia de tumores suprarrenales funcionantes, como
tas del receptor de estrógenos en el tratamiento de! cáncer de mama y antagonistas
aldosteronomas y féocromocitomas. Asimismo, muchas veces es posible confirmar
del receptor de andrógenos en el tratamiento del cáncer de próstata. Asimismo, se
la localización de tumores ectópicos (como los productores de ACTH) mediante la ha observado que los agonistas de b hormona liberadora de gonadotropinas son
obtención de muestras de sangre venosa. De forma similar, la medición intraopera-
útiles en pacientes que tienen cáncer de próstata con metástasis óseas. A menudo se
toria delas hormonas que varían rápidamente, como la PTH intraoperatoria, puede
utilizan antagonistas de las prostaglandinas en los trastornos inflamatorios agudos
ayudar a determinar si la extirpación quirúrgica de un tumor secretor de hormonas
y crónicos, así como antagonistas del receptor de angiotensina y antagonistas de la
ha sido adecuada. El principal uso de la biopsia en ei diagnóstico endocrinológico es
renina en el tratamiento de b hipertensión, tanto si b causa es endocrina como si no
la punción-aspiración con aguja fina del tiroides. Este procedimiento puede hacerse lo es. Un conocimiento exhaustivode bs acciones de estas hormonas puede orientar
sin peligro de forma ambulatoria, a menudo con control ecográSco. Es un método
de manera inteligente el uso adecuado de estos productos en el tratamiento de los
muy preciso para determinar si es necesario ahondar en la evaluación diagnóstica o
trastornos no endocrinos.
en la intervención terapéutica.
• EVALUACIÓN GENÉTICA
El uso de pruebas genéticas en el diagnóstico endocrinológico se ha generalizado. h an adrenal ircidíMalorna.; C!¡" Br
Muchas veces se utiliza la reacción en cadena de lapolimerasa para amplificar el ADN
obtenido de células de sangre periférica, con el fin de determinar b presencia de un tnciÓKMajntnukydíl ImoJ uád amtrasbat la tcmogniflii ampuíaránJa.
trastorno específico. Esto hasido muyútil en el diagnóstico diferencial, paradeterminar Petersenn S, Quabbí JH, Schófl C, el aJ. The ralionii use of plniilar7 stlmtilí
UbIInl. 2010;107:437-443. Algíñlmo pan la evaluacián dta¡nóslica dtl
elpronósticoyparadecidirsi se precisa un cribadofemiliar (p. ej., en la neoplasia endo hpofsaris.
crina múltiple). A menudo, la decisión sobre la necesidad de la evaluación genética Shivaraj G, PrakashBD, Soral V, el al. Tliyroid/uncliontests: areview £»
depende de que la información sea necesariapara resolver unproblema de diagnóstico Sci. 200»il3:34í-349. Análúií prictico J< la ftlición e mierprclaciin t¡
diferencial (p ej., trastornos del metabolismo de la vitamina D), o para decidir si se dísponiljIeA.
Vázquez BJ, Richards ML. Ima|ln|of the Ihyroidandparalhfroid glau.
precisa una intervención quirúi^ca más amplia (p. ej-, en el feocromocitoma) o un 1a.h¡am.
cribado familiar (p- ej-, en la neoplasia endocrina múltiple tipo 2).
CAPÍTULO 229 Principios de endocrinoloqía
a la circulación. Por ejemplo, el hígado segrega el angiotensinógeno como una I
prohormona inactiva que se escinde en dos ocasiones por proteólisis. La primera 1
escisión tiene lugar en el riñón a cargo de la renina, y da como resultadob angiotensi-
naI, que sigue siendo inactiva, y b segunda en el pulmónpor b enzima convertidora,
PRINCIPIOS DE ENDOCRINOLOGfA O que produce la angiotensina II, un potente vasoconstrictor. La hormona tiroidea
contiene el aminoácido tirosina, que se modifica por yodación. Por eso la ingesta de
DAVID R.CLEMMONS
yodo exógeno y los factores que controlan U captación de yodo por el tiroides son
determinantes esenciales de la producción de hormona tiroidea. Los neurotrans-
misores también pueden actuar como hormonas. Las catecolaminas no se segregan
• REGULACIÓN DEL SISTEM A ENDOCRINO
sólo en bs terminaciones nerviosas, sino también enla médula suprarrenal, de donde
Una vez sintetizadas y secretadas, las hormonas actúan a nivel local en las células
pasan a la circulación general, y son necesarias para mantener b normalidad de la
vecinas (acción paracrina) o, tras secretarse a la circulación general, se transportan a
presión arterial y de la función cardiaca.
un punto distante y estimulan a los tejidos diana. Timbién pueden actuar sobre la
Vatios procesos intervienen en la síntesis de las hormonas. La sintesis de una
célula de origen (acción autocrina). El sistema endoaino está sujeto a un control muy
hormona peptidica comienza con b transcripción del gen que b codifica, bajo la
estricto, sobre todo por el proceso de regulación por retioalimenCación negativa, que
regulación directa de los factores de transcripción. El AUN naciente se procesa y se
mantiene la homeostasis. La regulación por retroalimentadón negativa se produce
traduce en b hormona peptidica. A continuación, la hormona peptidica se modifica
cuando la concentración sanguínea de una hormona o de un metabolito alcanza un
por glucosilación o por escisión proteolitica y se almacena en gránulos hasta su
nivel al que el sistema responde alterando la biosíntesis o U secreción dela hormona.
liberación. Algunas hormonas se almacenan duranteperiodos prolongadosy después
Por ejemplo, la hipófisis, que segrega tirotropina (TSH) para estimular la producción
se liberan de golpe en respuesta a los estímulos. Por ejemplo, la insulina se almacena
tiroidea de triyodotironina (T;) ytitoxina (T4), es muy sensible ala regulación por
en gránulos en las célubs de los islotes del páncreas y se libera en respuesta a las
rettoalimentación (fig. 229-1). Las hormonas T, y T. de la circulación se transportan
fluctuaciones de la glucemia. De esta forma, se logra una rápida regulación de la
a la hipófisis, donde se unen al receptor de la hormona tiroidea. Cuando la Tj o la
T4alcanzan una concentración umbral, el receptor transmite una señal para detener glucemia pbsmática minuto a minuto, basándose en la ingesta de carbohidratos o en
las demandas tisulares. La exposición crónica al estimulo adecuadopuede producir un
la síntesis de TSH. En algunos casos, como la retroalimentación de la hormona
aumento del número de células en b glándula endocrina correspondiente. Por tanto,
patatiroidea, la regulación se produce por la concentración del meCabolKoprimario
la exposición crónica ala hipoglucemia aumenta el tamaño y el número debs célubs
(p. ej., el calcio), que actúa directamente sobre el receptor sensor del calcio que se
de los islotes, lo que incrementa ¡a secreción de insubna. La exposición prolongada
encuentra en las glándulas paratiroides. A continuación, este receptor transmite una
señal al núcleo para detenerlasíntesis de honnona paratiroidea (PTH). De esta forma, ala hipocalcemia produce el mismo cambio en las paratiroides. El exceso de TSH o
de ACTH produce hipertrofia e hiperpbsia del tejido tiroideo o corticosuprarrenal,
cada bucle de retroalimentación hormonal mantiene la homeostasis. En ocasiones,
respectivamente.
esto dene lugar mediante un estimulo tísico y no por ima acción bioquímica. En el
Las hormonas esteroideas se producen a partir del colesterol por b acción de
caso de la regulación de la presión arterial, cuando bs concentraciones de renina
diversas enzimas de la clase de bs oxidasas del citocromo P-450. El primer paso
y aldosterona alcanzan determinado nivel, bs variaciones de la presión arterial y
del flujo sanguíneo renal retroalimentan al aparato yuitaglomerular del riñón para de la sintesis de las hormonas tiroideas es limitante de la velocidad y consiste en la
escisión de los residuos de b cadena lateral del colesterol, paraproducirpregnenolona.
suprimir la producción de renina. Así se reduce la conversión de angiotensinógeno
La hormonas tróficas, como la ACTH, estimulan la transcripción de una enzima
en angiotensina ly se mantiene la regulación de la presión arterial. £1 resultado de
denominada regulador agudo esteroidogénico o STAR (por sus siglas en inglés), que
los síndromes por exceso de honnonas es la interrupción de este equilibrio, cuya
actúa en las mitocondrias para activar el transporte del colesterol y su escisión para
consecuencia esun exceso descontrobdo de lahormona, que interrumpe b regubción
por retroalimentación negativa. Aunque en estas condiciones puede persistir dicha dar pregnenolona. A continuación, U sintesis de esteroides se regula por enzimas
especificas, inducidas por la hormona trófica especilicai por ejemplo, si se precisa
regulación, se modifica el pimto de ajuste o bien el tumor produce la hormona de tal
que se produzcan glucocorticoides, se activan bs 17 y21-bidroxibsas, mientras que
modo que la regulación por retroalimentación negativa se vuelve irrelevante. Este
si se precisa que se sinteticen mineralocorticoides, se actívala 18-hidroxilasa, que es
último ejemplo sirve también para ei síndrome de Cushing causado por un adenoma
una enzima diferente.
suprarrenal, mientras que si el problema principal es un tumor hlpofisario productor
de corticotropina (ACTH), se altera el punto de ajuste del tumor, de forma que la
producción de corticotropina queda sujeta a la regulación por retroalimentación • TRANSPORTE DE LA S HORMONAS
alterada. £n determinadas circunstancias, la pérdida de b regulación por retro- EN LA CIRCULACIÓN GENERAL
alimentaciónnegativa produce anomalías honnonales significativas, peto sin cambios Como existen tantas hormonas relevantes que deben transportarse por la circulación
fisiopatológicos. Por ejemplo, en pacientes con tumores hipofisarios productores hasta los puntos de acción distales para ejercer su efecto en las células diana, la capa
deACTH, cuando se extirpan las suprarrenales se observa un exceso de secreción de cidad de unirse a las hormonas y transportarbs puede ser un determinante esencial
corticotropina, pero sin más efecto que la hiperpigmentación. no sólo de la concentración plasmática, sino también de !a cantidad biodisponible
Unhormona puedeproducirse por una glándub endocrina (p. ej., el cortisolpor las para las células y tejidos. Las hormonas esteroideas y b tiroxina se transportan casi
suprarrenales) o por varios tipos de células diseminadas por el organismo (p. ej., exclusivamente unidas aproteínas. Las globulinas que captan estas hormonas se sinte
las prostagbndinas). Una hormona puede sintetizarse por un solo tipo celular que se tizan en el hígado, y en susíntesis influyendiversos fectores, como los estrógenos ylos
encuentra en múltiples localizaciones, como la adiponectina producida por el tejido andrógenos, los defectos genéticosyvarios fürmacos. Estas ôbulinas transportadoras
adiposo. La estructura química de muchas hormonas es parecida. Las hormonas pueden medirse directamente y a veces es necesario hacerlo para determinar si una
esteroídeas derivan del colesterol, como la vitamina D. Los retinoides proceden de sospecha de deficiencia o de exceso se debe en realidada un cambio signiácativo de b
los caiotenoides de ¡a dieta, ylos eicosanoides procedende los ácidos grasos. Algunas proteína transportadora. En ocasiones, determinados péptidos como la vasopresina o
hormonas peptidicas precisan no sólo b síntesis y b secreción por su glándub de el íáctor de crecimiento insullnico 1también se unen a las proteínas transportadoras,
origen, sino también de un procesamiento proteolítico después de su liberación de forma que dichas proteínas pueden ser determinantes de sus concentraciones
plasmáticas. A veces, es necesario medirla honnona libre para evaluar si existe un
exceso o deficiencia de una hormona, debido a la gravedad de b anomalía de la
proteína transportadora (cap. 228).
Acción hormonal
Las hormonas peptidicas y bs esteroideas se unen específicamente a receptores,
que son proteínas multifuncionales complejas situadas en la superficie de las células
Hipófisi» (receptores de bs hormonas peptidicas) o en el citoplasma (receptores de las hor
monas esteroideas). Los receptores de las hormonas pepddicas tienen un dominio de
TSH (.)| reconocimiento de ligandos, que atraviesa la membrana pbsmática, y un dominio
citopbsmico. El dominio extracelular contiene la secuencia de reconocimiento
de b hormonas, y el dominio citopbsmico contiene el aparato de transducdón de
señales.
A partir de esta estructura genera], los receptores de las hormonas peptidicas se
han clasificadoen cuatro tipos (fig 229-2). La íbraia máshabituales b del receptorcon
7 dominios transmembrana. Estos receptores contienen el dominio aminoterminal.
3. ElsevierEspaña, S.L. Reservadostodos los derechos
Receptor d» homwna
t "
que a su vez contiene el elemento de unión a la hormona, siete regiones que atra para poner en marcha la transducción de señales (v. fig. 229-1). Al contrario que
viesan U membrana plasmática y un dominio citoplásmico que se acopla a Us los receptores que tienen actividad tirosina cinasa intrínseca, una vez que estos
proteínas de unión al nucleótido guanilato, o proteínas G. La unión del ligando receptores sufi^n un cambio conformacional, reclutan tirosina cinasas a su dominio
al receptor activa la proteina G mediante una serie de cambios confonnacionales, citoplásmico. A continuación, estas cinasas fbsfbrilan directamente el receptor. Las
cuyo resultado es una modificación de la forma del dominio citoplásmico, que le tirosinas fosforiladas del receptor median en la unión de una determinada clase de
permite interactuar directamente con la proteina G. A continuación, las proteínas G factores de transcripción que se denominan transductores de señales de activadores
actúan por medio de un mecanismo de transducción de señales en la subunidad que de la transcripción (STATS, por sus siglas en inglés). A continuación los STATS son
da como resultado la activación coordinada de enzimas como la adenilato ciclasa fosforilados por la misma tirosina cinasa que fosforiU el receptor, lo que produce
o la fbsfolipasa C. Estas enzimas inician una serie de fenómenos de transducción su activación y transporte al núcleo, donde pone en marcha la transcripción génica.
de señales intracelulares que desencadenan reacciones enzimiticas espedñcas Una cuarta clase de proteínas de membrana que interactúan con las hormonas se
o fenómenos de transducción de señales posteriores, que inician los cambios denominan transportadoras reguladas por ligandos. Se unen a diversos ligandos,
bioquímicos que tnedian en las acciones de la hormona. Como ejemplo, pueden como las lipoproteínas de baja densidad, la transferrina y el péptido natriurético
citarse la movilización del calcio en las células por la PTH, la biosintesis de tiroxina auricular. El dominio citoplásmico no interviene en la transducción de señales; en
«n respuesta a !a TSH, o la esteroidogénesis en respuesta a la ACTH o a la hormona sulugar, después deltransporte de la sustancia activa (como una hpoproteina de baja
luteinizante (LH). densidada través de la membrana celular), la sustancia sufte endodtosis yprosigue su
Un segundo grupo de receptores, los de la ticosina cinasa, también contienen un procesamiento. Este también es el modelo de receptores de la hormona natriurética
dominio extracelulac que interviene en el reconocimiento de los ligandos. En este auricular y de la transferrina; esta última se internaliza junto con la molécula de
grupo, los siüos de unión de los ligandos son muy específicos, lo que constituye un hierro a la que va unida.
deteiminante fundamental de la activación de esta clase de receptores. Después de
unirse a la hormona, estos receptores sufren un cambio conformacional que causa Receptores nucleares
la activación autocatalítíca de U actividad enzimática intrínseca contenida en la Los receptores nucleares, presentes en el citoplasma de las células diana, son rele
secuencia del dominio citoplásmico (v. 6g. 229-2). El prototipo de este grupo es vantes porque median en las acdones de las hormonas esteroideas y tiroideas, de los
el receptor de la insulina, cuyo dominio citoplásmico contiene una enzima con retinoides, de la vitamina D, de los ácidos grasos y de las prostaglandinas (fig. 229-3).
actividad enzimática proteincinasa. Una vez activada la enzima por autocatáhsis, Tras unirse al ligando, el complejo hormona-receptor se transloca al núclea Cada
autofosforila tirosinas de localización intrínseca, que después forman puntos de receptor presenta un dominio de unión al ADN que contiene dedos o regiones de
anclaje para las proteínas de transducción de señales que contienen secuencias es zinc de una proteina que están unidos a un átomo de zinc, lo que permite que el
pecificas capaces de unirse a las tirosinas fosforiladas, y que se denominan dominios receptor asuma una conformación que se adapta a un surco del ADN. El complejo
SH2 o PTB. Estas secuencias reconocen a su vez una secuencia de aminoácidos se une a regiones especificas delADN (denominadas promotores) que controlan la
concreta que rodea a la fosfotirosina, lo que proporciona otro nivel de especificidad transcripción génica. En general, estos receptores se dimerizan antes dela unión. En
de la activación. A continuación, la activación del receptor de insulina desencadena ocasiones, se forman heterodlmeros en lugar de homodimeros. Un ejemplo de esto
la unión de una proteina transductora, que se denomina sustrato receptor de la son los receptores de hormonas esteroideas que se unen al receptor del retinoi-
insulina-i (lRS-1, por sus siglas en inglés), que se une a estos dominios SH2 o PTB. de X para formar un heterodímero. Los dominios de secuencias de ADN específicos
La lRS-1 experimenta una nueva fosforilación de la Cirosina por la aaividad cinasa que se organizan en secuencias repetitivas forman el sitio nuclear de unión al re
intrínseca del receptor de la insulina. Las fosfotirosinas actúan como puntos de ceptor. Las pequeñas variadones de estas secuencias aportan especificidad. Aunque
anclaje para otras enzimas catalíticas relevantes. La fundamental para el transporte la especificidad de la unión a esta secuencia es relativamente alta, existe cierto
de la glucosa es la enzima cinasa PI-3. Esta enzima se une a tirosinas fosforiladas solapamiento. Por ejemplo, si el receptor de la progesterona activado por ligando
especificas que se encuentran rodeadas por aminoácidos flanqueadores específicos se encuentra en concentraciones elevadas, puede unirse a genes regulados por el
dentro de la secuencia de la IRS-i. Su unión da como resultado la activación de la receptor de glucocorticoides. En algunos casos, el receptor hormona) activado,
cinasa PI-3, que a su vez activa una serie de acontecimientos de transducción de como el receptor de la hormona tiroidea, interactúa con una proteina especifica
señales posteriores, que estimulan el transporte de la glucosa. Los receptores de dd núdeo, en este caso la proteína de unión a CREB, para activar la transcripción.
tipo tirosina cinasa también pueden activar una serie de acontecimientos de trans Estas proteínas transportadoras son capaces de interactuar con más de un íáctor
ducción de señales que aumentan la transcripción de genes específicos. Por ejem de transcripción. En muchos casos, el complejo ligando-hormona interactúa con
plo, la activación del receptor de IGF-1 estimula una enzima denominada MAP el ADN de forma tís y potencia la transcripción de los genes diana- Los receptores
cinasa. Su activación da lugar a su translocación al núcleo, donde activa una trans activados por hormonas también pueden reprimir b transcripdón. Vatios bucles
cripción génica específica. Por tanto, las tirosina cinasas representan una dase muy de retroalimentación negativa relevantes funcionan de esta forma. Por ejemplo, d
diversa de enzimas con relevancia funcional que son capaces de regular múltiples receptor de cortisol activado suprime la secreción de ACTH, y los receptores de
acontecimientos pleiotrópicos intracelulares y que influyen en gran medida en la hormona tiroidea activados suprimen la transcripción de las subunidades alfa y
acción hormonal. beta de la TSH- Otras moléculas de transducción de señales citoplásmicas pueden
Una tercera clase de receptores son los receptores de citocinas. Las hormonas modificar estas respuestas mediante proteínas de unión aADN. Un ejemplo es la
peptídicas, la hormona de crecimiento y la leptina activanlos receptores de citocinas unión del adenosinmonofosfato cidico, que regula la activadón de CREB- Después,
CAPÍTULO 230 Neuroendocrinoloqía v e l sistema neuroendocrino
Rec«ptorM óe hormonas Compíejo

rapresor
(- hormona)
os del ADN. Los miembros de Is familia de

P^fndromo R«p«lici6n dir
AGGTCA rtfiíf TQACCT AQ6TCA r>(x) AG6TCA

Comptojo la urióndelas hormonas.
acwaócr loscompleJosrepresoressedIsociaryN . .
CBP {•» honrwiw) se unen a los receptores nucleares. Los complejos represo
res contienen desacetllasas de hlstonas (HDAC) y los comple
CAF jos activadorescontferenaceBlasasde Slstonas (CAF).
el CREB se une al ADN para controlar la iscripción génica por bs hornn

peptidicas.
la ¡¡ut ¡r hm hiiuapií eni¡uí loaaHlMín dr los¡aams deM
e a
, _____________________________________________
á jIc lllJ .t ’t l'S f t Organizaciái
f NEUROENDOCRINOLOGÍA
^ Y EL SISTEMA NEUROENDOCRINO Q
MARK E. MOLITCH
) RECULACIÓN NEUROENDOCRINA
la es el área de la endocrinología en la que el sistema nervioso
interactúa con el sistema endocrino para relacionar la actividadneural con la actividad
homeostática metahólica y hormonal. Las neuronas neurohifxânas se originan en
los núcleos paraventriculary supraóptico, atraviesan el tallo hlpotálamo-hipolisario y
liberan lavasopresina y oidtocina delas terminaciones nerviosas enb neurohipófisis.
Las neuronas hipofisotropas, que se localizan en los núcleos hipotalámicos específicos, 6n de laAmerican Societyfot I
proyectan sus axones hacia la eminencia media para secretar sus péptidos y aminas
biógenas, y liberar e inhibir hormonas en el extremo pnxtimal de los vasos portales
hipotálamo-hipofisarios (fig. 230-1). La eminencia media recibe su aporte sanguí Hormona liberadora de tirotropína (TRH)
neo de la arteria hipofisaria superior que se ramifica en un profuso lecho capilar. La principal función neuroendocrina de la TRH es estimular la síntesis y la liberación
Las asas de estos capilares se extienden hacia la eminencia media y confluyen para de tirotropina (TSH) yprolactina. En el hipotiroidismo, el aumento de la síntesis de
formar las venas portales largas que atraviesan el tallo hipofisario y terminan en TRH y la unión a la hipófisis incrementan los niveles de TSH y prolactina. La co
la hipófisis. El sistema neuroendocrino actúa a través de diversos bucles de retro- rrección del hipotiroidismo con hormonas tiroideas disminuye los niveles elevados
a alimentación que regulan los niveles de hormonas hipofisarias y de hormonas de los de TSH yprolactina. Por el contrario, en el hipertiroidismo, los niveles de TSH están
órganos diana. Estas últimas responden a la retcoalimentación tanto de los niveles muy suprimidos. Aunque la TRH es el regulador principal de la síntesis y secreción
j hipotalámicos como hipofisarios pata completar el bucle. La alteración de los bucles de TSH, todavía falta definir el papel de la TRH como factor fisiológico liberador de
tadón por Actores como la duración del dia (frecuencia circadiana), prolactina (PRF).
el estrés, el estado nutricional y las er
de los puntos de ajuste. Hormona liberadora de gonadotropinas
La hormona hbetadora de gonadotropinas (GnRH) es un péptido de 10 aminoá
I Hormonas hipofisotropas cidos; las neuronas que la sintetizan se originan en el epitelio de b parte medial de
§■ La ce^lación de las hormonas hipofisarias por las hormonas hipofisotropas es b placoda olfatoria. Este origen de las neuronas productoras de GnRH a partir del
I bastante compleja, debido en parte a la gran variedad de sustancias presentes en el epitelio olfatorio reviste interés clínico en relación con el síndrome de Kallmann,
hipotilamo que pueden modificar la secreción de hormonas hipofisarias y en parte a en el que el déficit de GnRJl se asocia con agenesia de los bulbos olfatorios- Una
g la naturaleza redundante y solapada de los bucles de retroallmentación mencionados forma del síndrome de Kallmann se debe a la pérdida de función de una protelna
¡I antes. Además, algunas hormonas hipofisotropas ejercen efectos en más de una (anosmina) que fecilita la migración embriológica de estas neuronas productoras
e hormona hipofisaiia. de GnRH. La fúnción principal de la GnRH es estimukr la secreción de hormona
luteinizante (LH) y de hormona foliculoestimulante (FSH). Sólo se ha identificado del sistema nervioso simpático, inhibición del parasimpático, estimulación del estado
GnRH y la «ecreción diferencial de LH y FSH se debe a vaiiaciones de la de alerta y desarrollo de la capacidad de aprendizaje. La CRH también puede
sensibilidad de los efectos de la retioalimentación de las hormonas esteroideas y estai implicada en la regulación del peso coiporal¡ en caso de sobiealimentación,
peptidicas y a las variaciones en la sensibilidad a la GnRH. La secreción pulsátil de el aumento de la leptina estimula la CRH, que disminuye la ingesta de alimentos y
GnRH aumenta directamente el número de sus propios receptores, mientras que aumenta el gasto energético.
la administración continua de GnRH se asocia a una reducción. £n las mujeres, la La CRH humana biosintética ya está disponible para su uso clínico. Su principa]
regulación por retioalimentación positiva y negativa de las honnonas esteroideas utilidadse encuentra en el diagnóstico diferencial entre la enfermedad de Cushing y
del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal se produce tanto a nivel hipofisario como el síndrome de ACTH ectópica, al demostrar que los pacientes con enfermedad de
hipotalámico. El efecto hipotalámico es la alteración de la amplitud y frecuencia Cushing responden con un incremento superior al 35%, mientras que los pacientes
del pulso de GnRH y el efecto hipofisario es la modulación de la respuesta de las con secreción ectópica de ACTH tienen una respuesta menor. Si los resultados son
gonadotropinas a la GnRH. £n los varones, la testosterona disminuye la secreción equívocos, las pruebas de CRH durante la toma de muestras bilaterales del seno pe
pulsátil de GnRH, con el consiguiente descenso de la amplitud y la frecuencia troso inferior para determinar la ACTH suelen aportar información discriminatoria
del pulso de gonadotropinas, asi como una disminución de la respuesta de gona- adicional.
dotropinas a la GnRH exógena.
Los efectos de retroalimentación negativa dela inhibina, unpéptidoproducido por Hormona liberadora de hormona decrecimiento
bs células de Sertoli testiculares y las células dela granulosaovárica, se observan sobre La GHRH estimulalasecreción de GH deforma dependiente de la dosis. La adminis
todo en la FSH hipolisaria. La inhibinacama una disminución dependiente de la dosis tración repetida de GHRH puede provocar la liberación de la suficiente cantidad
de b sensibilidad de las células gonadotropas a la GnRH. La activina, una proteina de GH en niños con deficiencia de GHRH como para incrementai los niveles de
ovárica relacionada, estimula la síntesis y liberación desde la hipófisis de FSH, tanto IGF-1 y acelerar el crecimiento. Tanto el IGF-I como la GH regulan la secreción de
basales como estimuladas por GnRH, pero su acción principal es facilitar la respuesta GH mediante retroalimentadón negativa. Esto produce una disminución de GHRH
de las células de la granulosa ovárica a la FSH. Otro péptido gonadal, la folistatina, y un aumento de somatostatina. El efecto de la retroalimentadón del IGF-I tiene
también inhibe selectivamente el aumento de FSH inducido por ovariectomla y poi relevanda clínica, como se observa en los estados defidtarios de IGF-I donde existen
GnRH, sobre todo al unirse a la activina. Estos péptidos oviricos también se encuen niveles elevados de GH circulante, como en la insuficiencia renal y la cirrosis. £n los
tran en la hipófisis, por lo que pueden tener otros efectos locales sobre la secreción niños con mutaciones del receptor de la GH que originan una ausencia de respuesta
de gonadotropinas. a la GH (síndrome de insensibilidad a la GH, denominado también enanismo de
Sehan administradopuUos de GnRH apacientes con hipogonadismohipogonado- tipo Laron), los niveles de IGF-I son muy bajos y los de GH están elevados en
tropo secundario a déficit de GnRH. Este tratamiento ha tenido gian éxito, ya que consecuencia. El receptor secrefaôgo de GH (GHS) es un receptor especifico im
consigue restablecer la función sesual y la fertilidad. Se han usado agonistas de la plicado en un sistema de estimulación de GH distinto. Interactáa con un péptido
GnRH de acción prolongada paradisminuirla expresiónde los receptores de GnRH y de 28 aminoáddos denominado grelina, que se aisló inicialmente del estómago. El
la secreción de gonadotropinas en múltiples enfermedades, como la pubertadprecoz, receptor del GHS y el ARNm de la grelina están presentes en el hipotálamo y en la
el cáncer de próstata, el cáncer de mama, los fibromas uterinos y la endometriosis. hipófisis de los seres humanos. La interacdón fisiológica de la grdina con la GHRH
Se está estudiando el uso de antagonistas directos de ¡a GnRH que compiten por sus y la somatostatina es compleja, pero parece ser menos relevante. Sin embargo, la
receptores en trastornos similares.
La somatostatina (tan oráeta liberación de so: Factor inhibidor de la prolactina

Iropina) inhibe la secreción de la GH. La interacción de la somatostatina y la El componente inhibidor de la reguladón hipotalámica de la secreción de prolactina
hormona liberadora de GH (GHRH) sobre la secreción de GH es compleja. predomina sobre el componente estimulador. La dopamina es el principal láctor
Los episodios de secreción de GH se asocian con un aumento de la secreción de fisiológico inhibidor de la prolactina. Es probable que en la mayor parte de las situa
GHRH, a menudo acompañado por niveles bajos de somatostatina. Ésta también ciones fisiológicas que incrementan la prolactina, como la lactancia, tenga lugar una
inhíbela secreción basal y estimulada de TSH. Sin embargo, la GH es unas 10 ve disminución simultánea de la dopamina junto con el aumento de un PRF como el
ces más sensible a la inhibición por somatostatina que la TSH, lo que sugiere VIP. El bloqueo de los receptores endógenos de la dopamina por diversos fármacos,
que el papel fisiológico de la somatostatina como inhibidora de la secreción de como los neurolépticos, aumenta la prolactina. Las lesiones que interrumpen las vías
TSH es limitado. neuronales hipotalámicas basales que transportan dopamina a la eminencia media
La somatostatina también está presente enlas células D de los islotes panaeáticos o que interrumpen el aporte sanguíneo portal, como los craneoferingiomas u otras
y en la mucosa intestinal, asi como en el plexo nervioso mientérico. Las acciones lesiones expansivas voluminosas, dificultan el acceso de la dopamina ala hipófisis y
paraainas y endoainas de la somatostatina inhiben la secredón deinsulina, glucagón, se produce hiperprolactinemia.
coledstocinina, gastrina, secretina, polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) y otras
hormonas gastrointestinales, asi como ftmciones como la secreción de ácido gásttico,
el vaciado gástrico, b contracción de la vesícula biliary el flujo sanguíneo esplácnico. )s distintos a la TRH también ti'
Se han desarrollado análogos de la somatostatina para tratar la acromegalia, los El VIP estimula la síntesis y la liberadón de prolactina a bs concentraciones que
tumores carcinoides, las neoplasias secretoras de VIP, los tumores hipofisarios se se encuentran en U sangre del sistema portal hipotálamo-hipofisario. Dentro del
cretores de TSH y las neoplasias de células de los islotes. precursor de VIP se encuentra otro péptido de tamaño súnilar denominado péptido
histidina metionina, que también tiene actividad PRF. No están datas las fiinciones
Hormona liberadora de corticotropina concretas del VIP con respecto a las del péptido histidina metionina. Parece que su
La hormona liberadora de corticotropma (CRH) libera hormona adrenocorticotro papel fisiológico en d ser humano es irrelevante.
pa (ACTH), P-endorfina, ^-lipotropina, hormona estimuladora de los melanoci-
tos (MSH) y otros péptidos generados a partir de la proopiomelanocortina (POMC) Péptidos opiáceos endógenos
en cantidades equimolares. La CRH media el 7S% de la respuesta de la ACTH id La mayor parte de b información sugiere en b actualidad un papel modesto de los
estrés y en el 25% restante interviene la vasopresina. La CRH y lavasopresina tienen péptidos opiáceos endógenos en la regulaciónneuroendocrina. Los péptidos opiáceos
efectos sinérgicos en la Uberación de ACTH. No obstante, la CRH y U vasopresina endógenos presentan una secuencia comiin de cinco aminoácidos en sus extremos
no siempre se liberan de manera coordinada y en situaciones de estrés se activa amino terminal (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met [oLeu]), que es relevante paiasuunión a los re
selectivamente el subconjunto de neuronas de CRH que contienen vasopresina. La ceptores de opiáceos endógenos y suactividadbiológica. Se conocen tres receptores
retroalimentadón del cortisol disminuye la secreción deACTH tanto a nivel hlpoü- principales de los péptidos opiáceos y tres grupos prindpales de dichos péptidos.
sario como hipotalámico. LaACTH y las g-endorfinas también inhiben la liberación El receptor p. media la mayoría de los efectos endocrinos y la analgesia. El prindpal
hipotalámica de CRH mediante retroalimentación negativa. Las aminas biológicas, ligando peptídico para el receptor jj. es b P-endorfina, que deriva de la POMC. El
los opiáceos y los péptidos centrales intervienen en la secreción de CRH. Las mo- receptor, S media los efeaos conductuales, analgésicos y algunos efectos endocrinos,
nocinas liberadas por el tejido inflamatorio, como la interleucina-I, la interleucina-6 y los ligandos peptldicos principales son bs met-encefelinas y las leu-encefelinas, que
y el tactor de necrosis tumoral-a estimulan la síntesis y liberadón hipotalámicas de derivan de b proencetalina A. El bloqueo por la naloxona es mucho menor que en d
CRH y de vasopresina. El aumento consiguiente de cortisol reduce a continuación caso del receptor (x. El receptor Kmedia b sedación y la ataxia, y se une sobre todo
la intensidad de la respuesta inflamatoria y la liberación de estas monocinas, lo que a la dinorfina y a las neoendorfinas. Se ha descrito recientemente un cuarto receptor
completa el bucle de retroalimentación. Los receptores de la CRH presentan una cuya secuenda es muy simüar a la del receptor S y que se une a unpéptido endógeno
amplia distribución en el encéfelo y los aumentos de CRH se asocian con activación de 17 aminoácidos denominado nociceptina (también denominado or&nina FQ).
a m m
La POMC es unprecursorpepüdico de31-kDque alberga ensuinteriorlaACTH, aumenta durante el sueño nocturno, sobre todo parala LH, pero en la edadadulta lultase
la ^-lipotiopina y la ^-endocfina. La POMC sufre un proceso postraduccional con pierde este aumento nocturno. £n los pacientes con anorexia nerviosa, el patrón>ndeU
de la
especificidad cisuiar. En la adenohipófisis, los principales productos de escisión son seaeción de gonadocropinassuele volver a este patrónpuberal. Este fenómeno sugiere
la p-lipotiopina y la ACTH y una proporción significativa de 3-lipotropina se trans que la composición del organismopuede afectar de algún modo a la secreción pulsátil
forma posteriormente en |3-endorfina. En el lóbulo intermedio de la hipófisis, los de gonadotropinas. Se ha propuesto que el porcentaje de grasa corporal es relevante
principales productos sonla a-MSH, elpéptido intermedio similar a la corticotropiiu, para establecer el inicio de la pubertad. Los estudios recientes implican a la leptina
la ^-endorfina y la 'y-Iipotropina. Sin embargo, la POMC encefílica se transforma como la señal que índica este cambio en U composición del organismo.
sobre todo en (5-endorfina, 7-lipotropina y ACTHj la mayor parte de la ACTH
se transforma posteriormente en péptido intennedio similar a la corticotropina y en • ENFERM EDADES NEUROENDOCRINAS
o-MSH. Las encefalinas pentapeptidicas derivan de la proencefelinaA (unprecursor Enferm edades hipotalámicas
de 28 kD). I/OScuerpos neuronales que contienen las encefálinas están ampliamente Las enfermedades pueden afectar al hipotálamo porque se localicen a ese nivel,
distribuidos por todo el encéfalo. La dinorfina es unpéptido de 17 aminoácidos deri porque formen parte de una enfermedad generalizada del sistetna nervioso cen
vado de un precursor de28-kD denominado proencefaLnaB o prodinorfina. También tral (SNC) como la neurosarcoidosis, o de forma indirecta mediante un proceso
)S,denominados a-y p-neoendorfinas, que tienen como la hidrocefalia (tabla 230-1). Además, en las enfermedades sistémicas pueden
respectivamente 10 y 9 aminoácidos. Estos péptidos producirse cambios hormonales mediados por alteraciones funcionales de la regula-
con el receptor K. La nociceptina es un péptido de 17 aminoácidos derivado de un
precursor K denominado pronociceptina. Se encuentran altas concentraciones de Los axones que se proyectan hacia la eminencia media y que contienen diversos
nociceptina y de su receptor en el hipotálamo, asi como en otras áreas del encéfiJo factores hipofisotropos se concentran en la porción basal del hipotálamo.
que sirvencomo fuente de neurotransmisores monoaminicos. En general, parece que
la nociceptina tiene un efecto antiopiáceo o antinociceptivo. El hipotálamo contiene
una gran cantidad de receptores de opiáceos. Los efectos de los péptidos opiáceos
ETIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD
sobre la secreción de las hormonas dela adenohipófisis se producen por modulación
de las aminas biológicas hipotalámicas y los fectores hipofisotropos.
Todavía no se conocen todas las funciones específicas de los diversos péptidos RECIÉN NACIDOS
I h ip o t a l A m i c a
opiáceos y de sus receptores, aunque se asocian a determinadas fiinciones del or TVaslornos embriopáticoscongé >s-. ageuesiadel cuerpo calloso,
ganismo como el estrés, la enfermedad mental, la tolerancia y la dependencia a los paladar hendido (HESXi;
opioides, el hambre, la sed, la función gastrointestinal, el aprendizaje, la memoria, la
recompensa, las respuestas cardiovasculares, la respiración, b te n,Ias
ds comiciales, la actividadeléctrica cerebral, b actividadlocomotora, el embarazo
y la actividad neuroinmunológica. Los opiáceos endógenos tienen una acción inhi
bidora sobre la secreción de gonadotropinas actuando sobre la seneción de GnRH.
Hidrocefalia, hidranenceMa, kernicterus
Los análogos exógenos de las y enceiálinas aumentan los niveles séricos
de GH y prolactina, pero e! bloqueo de las vías opiáceas endógenas con naloxona no 1 MES A2 AÑOS
altera los niveles basales o estimulados de GH y prolactina. Los opiáceos ejercenuna
retroalimentación negativaen la secreción deACTH y de |3-endorfinas, y la naloxona
puede aumentarlos niveles basales y estimulados deACTH. De formageneral, parece Hidrocefalia
que los efectos de los opiáceos endógenos sobre la regulación fisiológica normal de 2-10 AÑOS
las diversas hormonas hipofisarias son mínimos en los seres humanos.
Ritmos del sistema nervioso central y función neuroendocrina

Las hormonas hipofisarias se segregan de manera pulsátil con algunos ritmos
superpuestos. La amplitud del pulso de ima hormona hipofisaria refleja la canti
dad de hormona liberadora, así como los Actores que alteran la sensibilidad a esa •s; privaciónpsicosocial
hormona liberadora. Estos factores pueden ser inhibidores (p. ej., GHRH fwnte a 10-25 AÑOS
somatostatina), nutricionales, efectos de la retroalimentación de las hormonas en
TVastornos congénilos: síndrome de Kallmann, defectos del receptor de lahormona
ios órganos diana y estimulación previa que agota la reserva de hormona que puede
ser liberada. La frecuencia del pulso está controlada por la frecuencia de liberación
del fector hipofisotropo, que está regulado por el sistema generador de pulsos
hipotalámicos. Traumatismos: hemorragia subaracnoidea, aneurismavascular, malformación
La hipófisis tiene un ritmo intrínseco de pequeña amplitud con una firecuencia
de cada 2-10 minutos. A este ritmo intrínseco se superpone un ritmo determinado
por la liberación pulsátil de tactores hipofisotropos, con o sin b retirada de un factor
inhibidor correspondiente. Los ritmos inferiores a un día se denominan ultradianos¡
los siguientes son los ritmos circadianos, que tienen una periodicidad aproximada ; funcionales: hipogonadismo hipogonadotropo asociadoa pérdida
de peso, ejercicio
de 24 horas. Estos últimos ritmos suelen sincronizarse con el período de 24 horas
mediante un impulso medioambiental periódico como el ciclo de luz-oscuridad. 25-50 AÑOS
El niícleosupraquiasmático funciona como un marcapasos drcadiano y recibe los 1, craneo&ringioma, quiste de lahendidura
impulsos eléctricos inducidos porlaluz desde la retina, que transmite estos impulsos
a la glándulapineal, donde se convierten en señales hormonales. Un ritmo infraJiano sis de células deLangerhans,
tiene una periodicidadmayor de 24 horas; un ejemplo de estas señales es la iiüluenda tuberculosis, ence^tis vírica
gravitatoria de la luna, que da lugar al ciclo menstrual. Hemorragia subaracnoidea, aneurismasvascuiaces, malformación arteriovenoía
Irradiación: paraadenomahipofisano, tumores nasofaríngeos, tumoresintracraneales
Algunos factores pueden influir en los ritmos circadianos e infradianos. Uno Trastornos nutricionales: enfermedad deWernicke
de los más relevantes es el ciclo sueño-vigilia. La secreción de GH, TSH, pro- Enfermedadesfuncionales: hipogonadismo hipogonadotropo asociadoa pérdida
lactina, ACTH y LH puberal se rige más por el ciclo sueño-vigilia que por el de
luz-oscuridad. Cada una de ellas tiene un aumento y un nivel máximo que se
produce después del inicio del sueño. La marcada variación diurna del cortisol y
la ACTH suele usarse como un índice de «normalidad» del sistema. La pérdida
de este ritmo diurno se produce por una alteración de la regulación por la CRH,
Enferoiedadesvasculares: inferió, hemorragia subaracnoidea, apoplejíahipofisaria,
• que puede deberse a una depresión endógena o un consumo excesivo de alcohol,
o a una secreción autónoma de ACTH en la enfermedad de Cushing. La pérdida
del ritmo diurno del cortisol se ha utilizado como prueba diagnóstica para el sín
drome de Cushing.
El paso de la pubertad a la edad adulta se acompaña de cambios interesantes en
la secreción de gonadotropinas. Al principio de la pubertad, la amplitud del pulso
esdee
de espetar que las lesiones localizadas en esta via final común causen disminu reddivas. Los quistes de la hendidura de Rathke recidivan con menos frecuencia.
dones signiScativas de la secreción de algunas o todas las hotmonaj hipoíisarias,
ciones Los craneofáringiomas suelen aparecer durante la infoncia, pero también pueden
:pto la proiactina, que puede aumentar debido a la eliminación de la inhibición hacerlo en la edad adulta e incluso en personas andanas. Estos tumores llaman la
tónica de la dopamina. También puede aparecer diabetes insípida (cap. 232). Los atención debido a su efecto masa, con ce&lea, vómitos, trastornos visuales, crisis
síntomas de una disfimción hipotalámica se relacionan con el tamaño de la lesión y comiciales, hipopituitarismo y poliuria. Algunos pacientes presentan galactorrea,
por tanto con el área afectada del hipotilamo, así como con la rapidez del aumento amenorrea e hiperprolactinemia, lo que hace pensar en un prolactinoma. Las
de tamaño dela lesión. Lai lesiones de crecimiento lento tienden a causar problemas pruebas endocrinas detalladas revelan grados variables de hipopituitarismo en
por desríguladón hormonal más que porsíntomas intensos. Las lesiones grandes de vin S0-7S% de los casos, hiperprolactinemia moderada en un 25-S0% y diabetes
crecimiento lento pueden ocasionar problemas más agudos, como cuando un hgero insípida en muchas ocasiones. La extirpación quirúrgica de los craneofiiringiomas
aumento del tamaño elimina los restos de la secreción de vasopresina o ACTH. La suele empeorar la fundón hipofisaria y causar un panhipopituitarismo completo
mejor manera para diagnosticar lesiones que afectan al hipotálamo es mediante y diabetes insípida debido a la secdón dd tallo. T^bién puede dañar los centros
resonancia magnética (RM) con gadolinio, aimque la tomografla computariiada con hipotalámicos que regulan la sed, la temperatura corporal y la ingesta de alimentos;
contraste intravenoso también es eficaz. Mediante campimetrla visual, también se la radioterapia puede serútil, sobre todo en niños.
puede diagnosticar la afectación de los nervios y el quiasma ópticos por las lesiones Los disgerminomas suprasehres pTOceáen de las células germinales primitivas que
hipotalámicas. Otras pruebas más específicas de la función hipotálamo-hipofisaria migran al SNC durante la vida fetal y tienen una estructura idéntica a los tumores
pueden revelar una alteración hipotalámica fiindonal con gran sensibilidad. de las células germinales de las gónadas. Estos tumores suelen aparecer en niños,
en quienes causan una disminución del crecimiento debido al hipopituitarismo,
TRSSIORNOS EMBRIOPATICOS CONGÉNITOS así como diabetes insípida y problemas visuales. La hiperprolactinemia se produce
Los trastornos embriopáticos más frecuentes que afectan al hipotálamo son los en más del 50% de ios niños afectados y el 10% presenta pubertad precoz por la
síndromes de hendidura de la línea media que causan defectos variables de las producdón de gonadotropina coriórüca humana por d tumor. Unos niveles elevados
estructuras mediales, sobre todo las vías óptica y olfatoria, el septo pelúcido, el de gonadotropina coriónica humana en el líquido cefalorraquídeo pueden ser
cuerpo caUoso, la comisura anterior, el hipotálamo y la hipófisis. La gravedad de diagnósticos. A diferencia de los craneo&ringiomas, estos tumores son muy sensi
las manifestaciones clínicas de los pacientes con defectos de hendidura de la línea bles a la radiación y la radioterapia combinada con quimioterapia es el tratamiento
media oscila desde la cidopla hasta el labio leporino y desde defectos aislados de de elección.
hormonas hipotalámicas ha$ta el panhipopituitarismo. La combinación de ausencia Un hamartoma hipotalámico es un nódulo formado por el crecimiento de las
de septo pelúddo e hipoplasia del nervio óptico se denomina dispíasia septoóptica y ,s, que s( le mediante un pedículo al hipotálan
seasoda con anomalías del hipotálamo y otras estructuras diencefálicas. Algunos tüber cinereumylos cuerpos mamilares, y que se extiende a la cisterna basal. Los
pacientes con dispíasia septoóptica e hipopituitarismo hipotalámico presentan hamartomas asintomáticos pueden estar presentes hasta en un 20%de las autopsias
precocidad sexual, atribuida a la ausencia de factores inhibidores procedentes realizadas aleatoriamente; en raras ocasiones, estas lesiones pueden aumentar de
de otras partes del hipotálamo y a la integridad de las estructuras productoras de tamaño y alterar la fundón hipotalámica por la compresión del tejido adyacente.
GnRH- Los niños con defectos de la línea media muy leves, que consisten en labio El coristoma o gangliodtoma es una variante del hamartoma que consiste en la
leporino, paladar hendido o ambos, presentan un aumento notable del riesgo presencia de tejido similar dentro de la adenohipófisis pero sin unión nerviosa con
de déficit de GH y de otras hormonas hipofisarias. Los estudios con RM de los el hipotálamo. Estos tumores neuronales tienen un interés endocrino particular,
pacientes con déficit «idiopático» muestran una ausencia del infundibulo en casi porque pueden producir hormonas hipofisotropas. Se han descrito varios casos
elSO% de los casos. asociados con pubertad precoz en los que los hamartomas producían GnRH. El
Las mutaciones responsables de estos defectos del desarrollo son objeto de tratamiento se basa en la cirugía y en la administración de un análogo de la GnRH
investigación activa. Las mutaciones del gen H£SXi causan agenesia del cuerpo de acción prolongada que suprime la secredón de la gonadotropina pero no afecta
calloso y panhipopituifarismo. Las publicaciones de casos aislados de mutaciones al propio tumor. Si el hamartoma no causa otros problemas aparte del efecto
de otros factores de transcripción, como PitxZ (síndrome de Rieger) y GU2 des- masa, el tratamiento médico con análogos de la GnRH puede ser la alternativa
aiben a pacientes con diversas anomalías del desarrollo del encéfalo y del cráneo, de dección, ya que la drugía puede no curar o incluso ser mortal. Se ha descrito
junto con diversos grados de hipopituitarismo. El síndrome de Kallmann es una que algunos gangliocitomas producen GHRH y acromegalia o CRH y síndrome
enfermedad caracterizada por anosmia o hiposmia e hipogonadismo hipogonado- de Cushing-
tropo. El diagnóstico se realiza por el hallado de anosmia y de unos niveles bajos de Otros tumores y lesiones ocupantes de espacio que se localizan en e! área su-
gonadotropinas. La RM muestra ausencia o hipoplasia de los bulbos olfatorios- La piaselar son los quistes aracnoideos, meningiomas, gliomas, astrodtomas, cordomas,
forma del síndrome de Kallmann ligada al cromosoma X, que representa alrededor infundibulomas, colesteatomas, neurofibromas, lipomas y cáncer metastático (sobre
del 85% de los casos, se debe a un defecto génico (KALl) causante de la pérdida de todo de mama y pulmonar). Cualquiera de estas lesiones puede manifestarse con
función de una protelna denominada anosmina que facilita la migradón embriológica grados variables de hipopituitarismo, diabetes insípida e hiperprolactinemia, y el
de neuronas productoras de GnRH desde la placoda olfetoria hasta el hipotálamo
y desde los nervios olfatorios hasta los bulbos olfatorios. La hipófisis suele estar
intacta en este trastorno y el tratamiento con administradón pulsátil de GnRH o con
gonadotropinas permite lograr la espermatogénesisy la fundón gonadal. Algunos TRASTORNOS INFLAMATORIOS E INFILTRANTES
pacientes pueden presentar otras anomalías neurológicas, como ata:tia cerebelosa, La sarcoidosis (cap- 95) afecta al SNC en un 1-5% de los pacientes cUnicos y en
hipoacusia neurosensorial, daltonismo, paladar hendido y labio leporino, retraso hasta un ló% de los casos de autopsias. La sarcoidosis aislada del SNC es in
mental y trastornos de la sed- frecuente. Cuando la sarcoidosis afecta al SNC, el hipotálamo está imphcado en
un 10-20% de los casos. Los granulomas sarcoideos pueden afectar al hipotálamo,
TUMORES al tallo o a la hipófisis y pueden ser infiltrantes o presentarse como una masa.
Los tumores más firecuentes que afectan al hipotálamo son los adenomas hipojisarios Las manifestaciones endocrinas más frecuentes consisten en grados variables de
quetienen una extensión supraseiarconsiderable. Estos tumores pueden causar grados hipopituitarismo, diabetes insípida e hiperprolactinemia- También se ha descrito
variables de hipopituitarismo e hiperprolactinemia, por compresión de la hipófisis obesidad secundaria a la afectación hipotalámica por la sarcoidosis- En pacientes
normal o, lo más frecuente, por afectadón dd tallo hipoñsario y del hipotábmo con sarcoidosis aislada del SNC, el diagnóstico puede ser muy diflcil. El análisis
mediobasal. Resulta sorprendente el hecho de que la diabetes insípida (cap. 232) dellíqi
sea infrecuente en pacientes con adenomas hipofisarios. En pacientes con niveles pleocitosis y elevaciones variables de la endma convertidora de angiotensina.
de prolactina normales o elevados, la fundón hipofisaria suele recuperarse tras el Sin embargo, con frecuencia es necesario realizar una biopsia. Aunque parece
tratamiento. que el tratamiento con corticoides revierte los trastornos de la sed, al menos
Los craneojaringiomas son los segundos tumores más frecuentes que afectan parcialmente, los défidts hormonales de la adenohipófisis no suelen responder
al hipotálamo. Desde el punto de vista microscópico, los craneo&ringiomas son
quistes que alternan con epitelio escamoso estratificado- El líquido quistico suele La infiltración del hipotálamo por la histiodtasis de células de Langerhans puede
ser espeso y oscuro y el material a menudo está calcificado- Estos tumores sur causar diabetes insípida, grados variables de hipopituitarismo e hiperprolacti-
gen de los restos de la bolsa de Rathke. Una lesión muy similar es el quiste de nemia. Es la causa más frecuente de diabetes insípida infantil. Normalmente, la
la hendidura de Rathke, que se desarrolla en el espacio existente entre el lóbulo infiltración aparece como un engrosamiento dd tallo hipofisario, pero también
anterior y el lóbulo intermedio rudimentario. Los quistes de la hendidura de puede hacerlo como una masa del hipotálamo o de la hipófisis. Pueden observarse
Rathke están revestidos por epitelio cuboideo en lugar de epitelio escamoso y lesiones osteoliticas de la mandíbula o de la mastoides, de modo que las radiografias
el liquido quístico suele ser blanco y mucoide. Puede resultar difícil resecar por mandibulares son una parte muy valiosa de la valoración diagnóstica de una masa
completo los craneofaringiomas; la radioterapia postoperatoria disminuye las supraselar desconocida o de una diabetes insípida. El tratamiento consiste en
está causadapor una mutación del receptor de U GHRH. Una forma reversible iblede
deficiencia idiopática de GH causada por una atención y un afecto inadecuados os por
parte de los progenitores se denomina síndrome deprivación emociona] o enanismo
ENFERMEDAD VASCULAR psicosocial. Cuando se restablece un entorno social adecuado para este niño, se
Un ineiirisma expansivo puede manifestarse como una masa del áreahipotálamo- normalizan rápidamente la secreción de GH y el crecimiento. Se ha propuesto
hipofisaria y puede causar Kipopituitarismo y defectos del campo visual. que la alteración de U regulación de la GH se debe a una alteración psicógena del
Obviamente, debe realizarse la distinción antes de la cirugía. Los tumores y los equilibrio de los neurotransmisores necesario para la secreción normal de GHRH
aneurismas pueden coexistir también y es necesaria una evaluación radiológica y de somatostatina. Otras enfermedades sistémicas, como la enfermedad intestinal
cuidadosa con KM para evidenciar esta asociación. La enfermedad hipotaUmica inflamatoria, a veces oculta, también pueden disminuir la secreción de GH y el
causada por infarto vascular es excepcional- En los últimos años, se ha observa crecimiento; el tratamiento de la enfermedad sistémica corrige la anomalía del
do que una hemorragia subaracnoidea puede asociarse con grados diversos de crecimiento. El tratamiento de los niños y los adultos con déficit de GH se describe
hipopituitarismo en casi la mitad de los casos. Por otro lado, la diabetes insípida en el capítulo 131.
es infrecuente.
TRAUMATISMOS
El traumatismo craneoencefálico (TCE) puede causar defectos ciue oscilan desde
el déficit aislado de ACTH hasta el panhipopituitarismo con diabetes insípida. En Parece que el defecto principal de este grupo de trastornos afecta ala secreción de
las primeras 72 horas del traumatismo, los niveles séricos de GH, LH, ACTH, TSH GnRH, con la alteración resultante de b secreción de gonadotropinas hipofisarias
y prolactina pueden estar elevados, quizá debido a una liberación aguda. Estos y de la función gonadal. Los trastornos que causan estas enfermedades pueden
ser primarios, es decir, defectos congénitos, o adquiridos. Según el momento del
niveles se reducen después y la función hipofisaria puede normalizarse o puede
desarrollarse hipopituitarismo. £n conjunto, la frecuencia de hipopituitarismo en inicio, se manifiestan como pubertad tardía, interrupción del desarrollo puberalo
pérdida de la función gonadal adulta. Las lesiones causantes de estos trastornos
ios TCE es inferior que con la hemorragia subaracnoidea, y aparece en alrededor
pueden provocarla pérdida de otras hormonas o pueden limitarse a la GnRH. La
del 25% de los supervivientes. En los pacientes con lesiones craneales mortales,
se ha encontrado in ^ o de la adenohipófisis en un 16% de los casos, hemorragia pérdida de la secreción de gonadotropinas por una lesión estructural hipotalámica
de la neurohipófisis en un 34% y hemorragia o infarto hipotalámico en un 42% de es el segundo defecto más frecuente después de la deficiencia de GH. No obstante,
ios casos. Los núcleos paraventriculac y supraóptico y la eminencia media están muchos de estos defectos se deben a la hiperprolactinemia y son reversibles con
especialmente afectados por microhemonagias, lo que explica b alta frecuencia b corrección de ésta. En algunos casos, el defecto es idiopático No se han encon
de panhipopituitarismo con diabetes insípida. En las lesiones frontales, el encéfalo trados defectos del gen de b GnRH, pero se producen mutaciones en el receptor
de b GnRH.
se desplaza hacia atrás y la hipófisis no puede moverse, por lo que se produce la
avulsión del tallo hipofisario con interrupción de los vasos portales. La mayoría de En los niños, si el trastorno se limita a la GnRHylas gonadotropinas, el crecimiento
los pacientes con lesión craneoence^ca presentan hiperprolactinemia, lo que suele y el desarrollo previos son normales, pero el brote de crecimiento que se produce
confirmar que la lesión primaria se encuentra en el hipotálamo o el tallo. Antes no se en b pubertad desaparece. En un S0% de los pacientes con déficit de GnRH, no
evaluaba la función hipofisaria en pacientes con TCE y hemonagia subaracnoidea, se produce el descenso de los testículos, probablemente debido a ¡a ausencia de
gonadotropinas durante el desarrollo fetal. La lesión congénita más frecuente que
y se desconoce el papel del hipopituitarismo no tratado en la discapacidad de estos
pacientes a largo pbzo. causa déficit prepuberal de GnRH es el síndrome de Kallmann, que afecta al 50% de
los varones y al 37% de las mujeres con déficit aisbdo de gonadotropinas (v. antes).
En pacientes con deficiencia de GnRH, la administración por vía subcutánea de
Irradiación GnRH cada 2 horas, mediante una bomba portátil, aumenta deprisa b LH y FSH,
La irradiación de todo el encéfalo en las neoplasias intracraneales origina con incrementa la testosterona hasta los valores normales y provoca el desarrollo de una
frecuencia disfunción hipotalámica, que se manifiesta por anomalías endocri espermatogénesis normal En bs mujeres, se consiguen ciclos ovulatorios en un 80%
nas y cambios conductuales. La anomalía endocrina más frecuente es la hiper de los casos con este tipo de tratamiento. El éxito de esta terapia confirma la hipótesis
prolactinemia, pero también puede producirse hipopituitarismo. Cuando la original de un defecto primario de b secreción de GnRH. En los varones, se pueden
radioterapia se aplica en el área hipotalámica, el hipopituitarismo es todavía más oijtener resultados similares con la administración de gonadotropinas exógenas tres
habitual. La pérdida de función hipofisaria es tan frecuente que todos los pacientes veces por semana y es mucho más prácHco. El tratamiento con GnRH fracasa en los
sometidos a irradiación de las áreas hipofisaria e hipotalámica deben ser con pacientes conmutaciones delreceptorde la GnRH. La administración de testosterona
trolados periódicamente para detectar estos déficits. No obstante, el desarrollo sob causa una androgenlzación adecuada, pero no aumenta el tamaño testicubr ni
de tales deficiencias puede tardar muchos años, de modo que la revisión anual b espermatogénesis.
es necesaria hasta un máximo de 20 años. Parece que la irradiación estereotáxica La pérdida de b secreción de GnRH previamente normal en adultos puede de
mediante gamma knife o con un acelerador lineal para tumores hipofisarios y berse a daño estructural hipotalátnico como un tumor, a un cambio funcional no
otros tumores parasebres se asocia a un riesgo de hipopituitarismo similar al de asociado con una lesión detectable, o a hiperprolactinemia. Debe descartarse una
la radioterapia convencional. enfermedad estructural mediante tomografía computarizada o RAI. La mayoría de
los casos de hipogonadismo hipogonadotropo funcional se producen en mujeres,
Efectos de la ei y bs causas más frecuentes son b pérdida de peso, el ejercicio excesivo, el estrés
nía función hipofisaria psicógeno o bs enfermedades sistémicas, pero también hay formas idiopáticas. En
La enfermedad hipotalámica puede causar tanto hiperfunción como hipofunción algunos pacientes, el ejercicio provoca unapérdida de grasa corporal que no se detecta
hipofisariade intensidadvariable.Aunque una enfermedadgravepuede causar déficits con las mediciones del peso corporal total y no está claro si el hipogonadismo está
absolutos de las diversas hormonas, una enfermedad más leve puede producir una causado directamente por b pérdida de grasa corporal o por el propio ejercicio. En
alteración sutil de los bucles de retroallmentación y de U secuencia temporal de los estudios de la secreción pulsátil de gonadotropinas de estos pacientes se observa
liberación, de modo que por ejemplo se pierda la intención de las señales necesarias una ausencia de pulsos. Por lo general, la respuesta de bs gonadotropinas a b GnRH
^ para el ciclo menstrual con la consiguiente amenorrea «hipotalámica». Además, inyectada es normal. El aumento de peso y el cese del ejercicio restablecen la íimdón
^ ios defectos hipotalámicos pueden estar intenebcionados. El hallazgo bascante gonadal. Además, b admlnistradón de leptina a estas mujeres normaliza b seaedón
í frecuente dehiperprobctineraia que se produce con b disfundón hipotalámica causa pulsátil de gonadotropinas y b ovubcíón, lo que confirma el papel clave que b
S hipogonadismo hipogonadotropo, que es reversible cuando los niveles elevados de leptina tiene como mediador de la influenda de las reservas energéticas corporales
« prolactina se normalizan. En muchos casos, no se encuentra ninguna lesión estructural sobre b función reproductiva. La hiperprobctinemia que se produce después de la
pubertad también puede disminuir b GnRH y la secredón pulsátil de LH y FSH, lo
que causa anovubción con oUgomenorrea y amenorrea en las mujeres, e impotencia
e infertilidad en los varones.
Horm ona del crecimiento Dos objetivos del tratamiento de la amenorrea hipogonadotrópica funcional e
'%■ La pérdida de la secreción normal de GH es el defecto hormonal más frecuente idiopática son: l) restablecer d nivel estrogénico normal para promover d bienestar
I que se produce con la enfermedad hipotalámica estructural. Alrededor del 75% de y prevenir la osteoporosis y 2) facilitar la ovulación para conseguir b fertilidad. El
ios casos de deficiencia idiopática congénita de GH tienen una respuesta normal primero puede conseguirse por lo general con ciclos de estrógenos y progesterona,
I de la GH ala GHRH exógena, lo que implica que el defecto es probablemente una mientras que el segundo puede requerir domifeno o tratamiento con GnRH o gona
¡I alteración de la regubción hipotalámica. No se han determinadolos defectos del gen dotropinas. En los varones, se pueden conseguir objetivos similares con testosterona,
e para la GHRH, pero se ha observado que una forma inincuente de déficit de GH GnRH o gonadotropinas.
I B S mm
f z
Lapub
hipotalámko (pubertad precoz)
pubertad precozse deñne como el inicio de la pubertad antes de los 8 años en las I ETIOLOGÍAS DE LA HIPERPROLACTINEMIA
niñas o de los 9 años enlos niños. La seudopubertadprecoz esla que se debe a causas ENFERMEDAD HIPOFISARIA
periféricas (gonadales o suprarrenales). La pubertad precoz central, «verdadera»
o dependiente de GnRH se caracteriza por cambios hormonales similares a los que Ptolactinomas
ocurren en el momento de la pubertadnormal, es decir, un aumento de la bberación Acromegalia
Síndrome de Usillaturcavacia
pulsátil de LH, un aumento de la respuesta de las gonadottopinas a la GnRH y un Hipoüsitisbofocitica
incremento de la secreción de esteroides gonadales. Por tanto, la pubertad precoz Enfermedadde Cushing
dependiente de GnRH represenu una activación prematura del generador de pulsos Seccióndel tallo hipofisario
de GnRH por diversas lesiones, aunque también puede ser idiopática. Menos de
ENFERMEDAD HIPOTALAMICA
un 25% de los casos de pubertad precoz central se producen en varones, pero éstos
tienden a tener una enfermedadsubyacente más grave. En los varones con pubertad
precoz dependiente de GnRH, los hamartomas hipotaiámicos representan e! 3S%
Disgerminomas
de los casos; otras lesiones del SNC, el 31%i la enfermedad familiar, el 23%, y la
Adenomas hipofisarios no secretores
enfennedad idiopática aparece sólo en un 8% de los casos. Sin embargo, el cuadro Otros tumores
es bastante diferente en las niñas; los hamartoraas hipotaiámicos suponen sólo el Sarcoidosís
15% délos casos; otras lesiones del SNC, el 14%; el síndrome de McCune-Albrigbt Histiocitosis decélulas de Langerhans
(displasia fibrosa poliostótica) representa el 6%, y un 65% son idiopáticos. Los Irradiación del neutoeje
disgerminomas de la región supraselar o pineal pueden producir gonadotropina Trastornos vasculares
coriónica, que actúa al igual que la LH para estimular la función gonadal. Por lo FACTORES NEURÓGENOS
general, esos tumores aumentan ia síntesis de esteroides sexuales, pero no logran
Lesiones de laparedtorácica
producir la ovulación. Lesiones de la médulaespinal
El tratamiento dela pubertadprecoz central, dependiente de GnRH, consiste en la Estimulaciónmamaria
resección quirúrgicadel tumor o enel tratamiento médicocon un análogo de la GrüiH
OTROSTRASTORNOS
de acción prolongada. Este último puede suprimir los niveles de gonadotropinas y de
hormonas sexuales esteroideas y estabilizar o incluso hacer regresar las características Embarazo
sexuales secundarias, además de frenar tanto del crecimiento como la maduración Hipotiroidismo
ósea en la mayoría de los casos. Cuando se intemunpe el tratamiento en el momento
Cirrosis
normal de la pubertad, los niveles de esteroides sexuales aumentan, las caracteristicas Seudociesis
sexuales secundarias se desarrollan de nuevo, el crecimiento se incrementa y aparece Insu6ciencia supraitenal
de forma espontánea una menstruación regular. Trastornos idiopáticos
FARMACOS
Prolactína
AnLpsícóticos
Hiperprolactinemia hipotalámka
Las lesiones estructurales o infiltrantes del hipotálamo, como las descritas anterior Inhibidores deía monoaminoo)
mente, puedendisminuir la cantidadde dopamina que alcanza las células Uctotropasy Anudepresivos tricíclicos
causar de estaforma unahiperprolactinemia moderada (por lo general <100 ng/ml). Reserpina
Como sutratamiento es bastante diferente, es fundamental diferenciarlos adenomas Metildopa
hipofisarios no secretores con amplia extensiónsupraselar, que causan elevaciones de Metoclopramida
prolactina en este rango, delos adenomas que segreganprolactina, que suelenproducir Domperidona
Cocaína
aumentos de la probctina unas 5-50 veces mayores. Una peculiaridad de algunos
Verapamdo
inmunoanálisisde doble anticuerpo denominada gancho’» puede causara Inhibidores dela recaptaciónde
veces que un nivel muy alto de prolactina se interprete falsamente como normal o Mo(üliada(kMolilch M.
sólo ligeramente elevado; una dilución 1:100 de la muestra sérica con suero salino
mostrará el nivel real cuando se vuelva a evaluarla muestra. Si hay alguna duda de
que una prueba sea susceptible al efecto gancho, en los pacientes con tumores muy
grandes la prolactina debe medirse sin diluiryconuna dilución 1:100 para evitar con la deficiencia de estrógenos. El único tratamiento posible consiste en los
este hallazgo falso. Algunos medicamentos, en especial los antipsicóticos, pueden
agonistas dopaminérgicos, que tienen éxito en más del 90% de los casos. También
causar hiperprolactinemia, sobre todo al interferir con las catecolaminas centrales
se pueden administrar ciclos de estrógenos y progesterona, pero no se restablecerá
(tabla 230-2).
lafertihdad.
El tratamiento suele dirigir subyacente. La propia hip
puede alterar la túnción gonadal, de modo que se debe intentar disminuir los niveles Tirotropina
de prolactina con agonistas de la dopamina. Los niveles de prolactina suelen des El hipotiroidismo hipotalámicc se debe a una lesión central que altera la secreción de
cender con bastante fecihdad en estos pacientes. Sin embargo, el restablecimiento TRH, por lo generaljunto con la pérdida de otras hormonas. Se produce con mucha
de b función gonadal no es automático, ya que la lesión hipotalámica puede alterar menos frecuencU que el déficit de GH hipotalámica y gonadotropinas. No se han
directamente también la liberación de GnRH. En esc caso, puede ser necesario un detectado defectos del gen de la TRH, pero se ha descrito un caso de una mutación
tratamiento de reposición tanto de agonistas de la dopamina como de esteroides del receptor de la TRH causante de hipotiroidismo. Los niveles de TSH en este sín
sexuales. Cuando nopuede interrumpirse la administraciónde fírmacos psicotiópicos
drome suelen ser normales o incluso pueden estar algo elevados. La TSH de estos
que causan hiperprolactinemia, deben usarse agonistas de la dopamina, pero se ha pacientes tiene menos actividadbiológica y se une peor al receptor de la TSH debido
descrito que en casos excepcionales pueden empeorar los síntomas psicóticos. En a una alteración de la glucosilación secundaria al déficit de TRH. El tratamiento
tales casos y en otros en los que U fertilidadno sea un problema, puede realizarse sin consiste en L-tiroxina y debe controlarse únicamente con la medición de los niveles
peligro un tratamiento con estrógenos y progesterona. de tiroxina libre (T<) y no los de TSH.
Hiperprolactinemia idiopática Corticotropina

La hiperprolactinemia idiopática es un diagnóstico de exclusión. Los niveles de La deficiencia deACTH causada por lesiones hipotalámicas es infrecuente. Puede
prolactina en este trastorno suelen ser menores de lOOng/ml. En estos casos, producirse conla pérdida de otras hormonas, pero también puede presentarse como
pueden existir tumores hipofisarios o hipotaiámicos pequeños que pasan inad un déficit aislada En ausenciade lesiones del SNC o de antecedentes de traumatismo,
vertidos con la resolución de las pruebas de imagen actuales, pero, cuando se hace la mayoria de los casos de déficit aislado de ACTH parecen ser un trastorno autoin-
un seguimiento de estos pacientes durante muchos años, es muy infrecuente ver munitario de la hipófisis. Sin embargo, en los pacientes en quienes la causa es una
los tumores después. La hiperprolactinemia idiopática puede causar amenorrea, enfermedad hipotalámica, los niveles basales de ACTH están bajos y la respuesta de
galactorrea, impotencia, infertilidad y pérdida de la libido, al igual que cuando la ACTH a la inyección de CRH puede ser prolongada y exagerada, muy parecida
se produce hiperprolactinemia por otras causas, por lo que la hiperprolactinemia a la respuesta de la TSH a la TRH. Se trata con glucocorticoides; nc
idiopática debe tratarse. También puede aparecer osteoporosis prematura asociada administrar mineralocorticoides.
Vasopresina
La diabetes insípida puede ser secundaria a lesiones destructivas de los núcleos
supraóptico y paraventricular o del bipotálamo cnediobasal en la vía de las libras
nerviosas que contienen vasopresina (cap. 232) que van hacia la neurohipófisis. Las
lesiones irricativaspuedendesencadenarlaliberación de vasopresina de forma incon
trolada, lo que origina el síndrome desecreción inadecuadade hormona antidiurética
(vasopresina).
Efectos de la ei iadhíj
sobre otras funciones neurometabólicas
El bipotálamo regula, al menos en parte, algunas funciones que afectan al medio
interno, además de las funciones de la adenobipófisis y neurobipófisis; entre
ellas se encuentran el control de la temperatura, la conducta, U consciencia, la
memoria, el sueño, U ingesta de alimentos y el metabolismo de los hidratos de
carbono. I * (mfacb>rtí quí ngulmsufiimión.
Alteraciones de la ingesta de alimentos

Obesidad hipotalámica
La destruccióndel bipotálamo mediobasal aveces inl
hiperfegiay obesidadhipotalámica. La hiperfagia se debe a la destrucción de las fibras
noradrenérgicas que se originan en el núcleo paraventricular y que pasan a través del
hipotálamo mediobasal. Debido a su localización, estas lesiones suelen producir
también hipopituitarismoy diabetes insípida. Envarios síndromes raros (Prader-Willi,
ADENOHIPÓFISIS C i
Laurence-Moon-Biedl-Bardet) con obesidad como principal característica se ha MARK E. MOLITCH O

propuesto una causa hipotalámica, aunque no se ha demostrado. El síndrome de
Prader-Willi es el más frecuente y se produce en 1 de cada 2S.OOOnacimientos. Se
caiacterizaporhipotonía, obesidad, talla baja, retrasomental, hipogonadismoy manos • ANATOMÍA Y EMBRIOLOGÍA
y pies pequeños. Alrededor del 70% de los pacientes con síndrome de Prader-Willi La hipófisis se divide en los lóbulos anterior (adenohipófisis) y posterior (neuro
tienen una deleción en el cromosoma 15 (lSq ll-q l3) procedente del padre. En hipófisis). El quiasma óptico, formado por la decusación de los nervios ópticos,
ios pocos casos estudiados en las autopsias no se detectaron lesiones hipotalámicas se sitúa justo encima de la hipótisis. Las estructuras vasculares especializadas
visibles. localizadas en la eminencia media del hipotálamo drenan las venas portales que
descienden junto al tallo hipoñsario para unirse a los capilares sinusoides del
lóbulo anterior. Las hormonas hipotalámicas penetran en estos capilares y pasan a
la adenohipófisis. El drenaje venoso procedente del lóbulo anterior desemboca en
Las lesiones del hipotálamo lateral, que destruyen las fibras dopaminérgicas nigroes- los senos cavernosos, que drenan en los senos petrosos. Los seis tipos de células
triadas que pasan a través de esta zona, producen hipofegia junto con un aumento hipofisarias principales son las células somatotropas (productoras de la hormona
del recambio de noradrenalina periférica y de la tasa metabólica. Este síndrome es del crecimiento [GH]), lactotropas (productoras de prolactina [PRL]), cortico-
muy raro, ya que suele exigir lesiones bilaterales. Todos los cambios hormonales tropas (productoras de ACTH), tirotropas (productoras de tú-otropina [TSH])
que se producen en la anorexia nerviosa parecen secundarios a la pérdida de pesoy y gonadotropas (productoras de hormona foliculoestimulante [FSH] y hormona
luteinizante [LH]).
La hipófisis se forma a partir de la fusión de b bolsa de Rathke (que origina la
adenohipófisis) y una parte del diencé&lo ventral (que origina la neurohipófisis).
Hipergiucemia Varios fectores transcripdonales son relevantes para el desarrollo de los diferentes
La activación hipotalámica como parte de la respuesta generalizada al estrés puede tipos de células hipofisarias. El fector Lhx3 está presente en las células somatotropas,
causar liberación de GH, prolaclina y ACTH, que actúan como hormonas contra- lactotropas y tirotropas y las mutaciones de este gen provocan déficits completos de
rreguladoras respecto a la insulina. Estas hormonas promueven la lipólisis, la gluco- GH, PRL, TSH y gonadotroplnas. Las mutaciones del gen HESXI suelen asociarse
neogénesis yla resistencia a la insulina, lo que causa hipergiucemia. Esta respuesta a displasia del septo pelúcido y las vias ópticas, además de múltiples déficits de
hipotalámica tiene mayor relevancia en la respuesta aguda al estrés y se debe a una hormonas hipofisarias. El factor de transcripción Pit-1 se produce en las células
activación simpática con Uberación de catecolaminas que inhiben la secreción de somatotropas, lactotropas y tirotropas. Las mutaciones del gen PITl impiden el
insulina y estimulan la glucogenóUsis. desanoUo de estas células y causan deficiencias de GH, PRX y TSH. Esta relación
entre las estirpes celulares explica por qué algunos tumores productores de GH
también segregan PRL y algunos tumores productores de TSH segregan al mismo
Regulación de la temperatura tiempo GH. Prop-1, otro factor de la transcripción, es fundamental para el desarrollo
El hipotálamo anterior y el área preóptica contienen neuronas termosensibles que de las células somatotropas, lactotropas y tírolropas. Las mutaciones del gen PíOPl
responden a cambios de la temperatura interna iniciando determinadas respuestas ocasionan deficiencias de GH, PRL y TSH y pubertad tardía en algunos pacientes
termorreguladoras necesarias para mantener unatemperatura constante. Las medidas afectados. La deficiencia combinada de hormonas hipofisarias (GH, PRL, TSH)
que disipanel calorincluyenlavasodilatación cutánea, el sudory eljadeo, mientras que üene una incidencia de alrededor de 1 de cada 8.000 nacidos vivos y un 10%tiene un
las que incrementan el calor corporal incluyen el aumento de la producción de calor familiar afectado. Más de la mitad de estos casos se debe a mutaciones de PITl o de
metabólico, los escalofríos y la vasoconstricción cutánea. PROPl. Pitxl y Pittí activan la expresión de los genes que codifican el desarrollo
En unos pocos pacientes, se han descrito lesiones hipotalámicas anteriores de los cinco tipos de célubs hipofisarias, y se ha observado que las mutaciones del
causantes de hipotermia o hipertermía parodística o mantenida por fracaso de gen PITX2 causan deficiencias combinadas de GH-TSH y de GH-ACTH. El fector
estas actividades de termorregulación. Algunos casos de hipotermia e hipertermia Tpit es especifico de las células corticotropas, y las mutaciones del gen TPIT causan
paroidsdcas responden a los fármacos andcomiciales, lo que sugiere que la descarga deficiencia aislada de ACTH.
neuronal que produce los cambios de temperatura es semejante a la actividad Las células somatotropas constituyen el 40-50% de las células dela adenohipófisis,
comicial. las lactotropas el 15-25%, las corticotropas el 10-20%y las gonadotropas representan
La poiquilotermia se debe a una incapacidad para disipar o generar calor y asi alrededor del 10%. Solo el 5% de las células hipofisaria
mantener constante la temperatura corporal frente a temperaturas ambientales varia-
• bles. Este trastorno está causado por lesiones bilaterales en el hipotálamo posterior
y la porción rostral del mesencé&lo, que son las áreas responsables de la integración • RADIOLOGIA DE LA HIPÓFISIS
final de ias neuronas termorreguladoras eferentes- Los pacientes con este trastorno no La resonancia magnética (RW) ofrece una resolución excelente de la hipófisis, del
sienten molestias con los cambios de temperatura y no se dan cuenta de que tienen liquido cefalorraquídeo (LCR) y de las estructuras circundantes vasculares y del sis
un problema. Dependiendo de la temperatura ambiente, pueden sufrir hipotermia o tema nervioso central. La exposición a la radiación es menor con la RM que con la
hipertermia potencialmente mortal. TC, lo que permite repetir b técnica. Pero bs estructuras óseas no se definen tan bien
©201J. ElsevierEspaña, S.L. Reservadostodos los derechos
comparación con U TC. £n la KM, la adenohipólisis normal aparece
isointensa
isoin respecto a la sustancia blanca cerebral, mientras que la neurohipóñsis
I CAUSAS DE HIPOPITUITARISMO
es hiperintensa («punto brillante»). El quiasma óptico se identifica con facilidad,
porque «stá rodeadopor áreas hipodensas. Los adenomas hipofisarios suelen tenerun DEFECTOS GENÉTICOS
aspecto hipointenso en las imágenes potenciadas en TI y Defectosgenéticos dela hormonahipofisotropa
)n gadolinio que el tejido normal circundante. Las s focales hipodensas también Defectosgenéticos del receptor de Uhormonahipi
malrededor del 25% de las persi Defecto del receptor dela GHRH
Defecto del receptor dela GnRH
Defecto del receptor deh TRH
Defectos genéticos dela hormonahipofisaiia
s: defectosdel gende lassubunidades ^ deLHy FSH
• REGULACIÓN DEL EJE HIPOFISARIO Hormona del crecimiento: defectosdel gen dela GH
La hipófisis integra las influencias deuna serie de señales positivas y negativas que mo Tirotropina; defectos del gen de Is subunidad S dela TSH
dulan b secreción hormonal. La PRL es la única de las principales hormonas hipo- Defectos de varias homionas (GH, PRL, TSH): debidos a lamuucíón
fisarias que no está sujeta a inhibición por retroalimentación mediante hormonas delos genes PiTJ y PROPJ
producidas en los tejidos diana. Está controlada por señales positivas y negativas Defectos genéticos del receptor de la hormonas hipofisaria
Defecto del receptor dela hormonadel crecimiento; síndromedeinsensibiLdad
procedentes del hipotálamo, siendo dominantes estas últimas. a la GH (enanismo tipo Laron)
Los principios de la regulación por retroalimentación quedan reflejados en el Defectos del receptor dela ACTH: insensibilidad congénita a laACTH
«je hipotálamo-hipófisis-tiroides. La hormona liberadora de tirotropina (TRH) Defecto del receptor dela LH
hipotalámica estimula la secreción hipofisaria de TSH que, a su vez, aumenta Defecto del receptor dela FSH
la secreción de hormonas tiroideas. Éstas inhiben la secreción hipotalámica de Defecto del receptor dela TSH
TRH ypor tanto, de TSH hipofisaria. Por tanto, un bucle de regulación típico DEFECTOS EMBRIOPATICOS CONGÉNITOS
consta de elementos tanto positivos (TRH, TSH) como negativos (tiroxina [T,],
triyodotironina [T,]), que ejercen un control estricto de los niveles hormonales.
Defectos de la hendidurade la líneamedu: displasia septoóptica, encefeloceleb
La hipófisis integra las señales positivas de la TRH y los efectos negativos de paladarhendidoy labioleporino
las hormonas tiroideas. El concepto de regulación por retroalimentación (iene Aplasiahipofisaria
relevancia, no sólo para comprender la fisiología de la hipófisis, sino también Síndrome de Kallmann (defecto dela GnRHcon anosmia)
porque aporta la base para analizar la función de la hipófisis mediante las pruebas
DEFECTOS ADQUIRIDOS
de estimubción y supresión.
Los sistemas de regulación por retroalimentación que se acaban de describir TXimores: adenomas hipofisanos, craneofaringiomas, disgerminomas, meningia
Sé superponen a los ritmos hormonales usados para la adaptación al entorno. Los gliomas, tumores metastáticos, hamartomas, quistes de labolsa de Rathke
Radiación
cambios estacionales, los ciclos diarios luz-oscuridad y el estrés tienen una gran TraumaUsmos: cirugía, traumatismos contusos externos
influencia en la secreción de hormonas hipofisarias (cap. 230). Como muchas Síndrome de lasillaturcavacia
hormonas se liberan de manera pulsátil y rítmica, hay que tener en cuenta estas
características de la secreción cuando se intentan relacionar las cantidades séricas Apoplejíahipofisaria
con los valores normales. Aunque se pueden caracterizar los patrones pulsátiles de Síndrome de Sheehan
la secreción hormonal usando muestras sanguíneas frecuentes (cada 10 minutos), Aneurismade la carótidaini
no resulta práctico en la clínica. Otras alternativas son las pruebas de estimulación
e inhibición o el uso de mediciones «integradas» de la producción hormonal,
como la determinación del cortisol libre en orina de 24 horas como índice de la
seaeción deACTHoelfactordecrecimiénto insuUnico-I (IGF-1) como marcador Histiocitosis delas células de Langerhans (histiocitosis X, granulomaeosinófilo)
biológico de U acción de la GH. Tuberculosis, sífilis
Memngibs
^ HIPOPITUITARISMO Hipofisitis linfócltica, infundibulohipoíisitis
Las deficiencias de hormonas hipofisarias pueden deberse a la pérdida de U esti-
Hemocromatosis
a la pérdida directa de la función hipofisaria. Cuando el
Amiloidosis
adcrítica
Malnutrición
Anorexia nerviosa
Privaciónpsicosocial
Se han descrito diversas causas congénitas y adquiridas de hipopituitarísmo Trastornos ídiopiticos
(tabla 231-1). Las deficiencias congénitas de miiltiples hormonas hipofisarias suelen ACTH=corficoDopiiia; FSH=horniorafollaiío ¡H=liormoni delcredmlento;
GHRHstioriaonaliberadoradehormonadelcri
deberse a mutaciones de los genes que codifican los Actores de la transcripción degon. .Hshomioiijluteinlzaii
mencionados anteriormente (HESXl, LHX3, PITl, PKOPI}. S« han encontrado dearotropliu; TSH=Urolnjjjtoj.
mutaciones génicas en varias de bs etapas de la secreción de hormonas hipofisarias,
como las de los receptores de los factores de liberación hipofisotropos para GnRH,
GHRH y TRH; las relacionadas con las estructuras de las hormonas hipofisarias
para GH, ACTH y las subunidades 3 de FSH, TSH y LH; y las relacionadas con los los trastornos que causan compresión del tallo, y la hiperprobctinemia altera aún
receptores de los órganos diana para GH, ACTH, TSH y LH. Se ha demostrado que más la secreción de gonadotropinas. El hipopituitarismo también puede deberse a
bs mutaciones del gen de b GH son heterogéneas. Algunas consisten en deleciones otras neoplasias que se localizan cerca de la silla turca, como los craneofaringiomas
amplias que se heredan de manera autosómica recesiva e implican b recombinación (v.tabb 231-3).
genética entre secuencias de ADN relacionadas en el grupo del gen de la GH du La radiación causahipopituitarismo debido a sus efectos sobre U fimción hipota
plicado. También se han descrito mutaciones puntuales y algunas de ellas pueden lámica, aunque bs dosis altas de radiación (p. ej., haz de protones) también pueden
heredarse de manera autosómica dominante. Las mutaciones de los demás tipos que provocar una lesión hipofisaria directa. La región de la silla turca está sometida a
se han descrito suelen causar formas autosómicas recesivas de deficiencias selectivas radiación en el tratamiento delos adenomas hipofisarios, craneofaringiomas, gliomas
de hormonas. Los trastornos embriopáticos congénitos que causan hipopituitarismo ópticos, meningiomas, disgerminomas y neoplasias orotáringeas. Los efectos de !a
se desaiben en el capitulo 230. radiación pueden retrasarse varios anos y los pacientes con alto riesgo deben ser
Las lesiones neoplásicas, sobre todo los macroadenomashipofisarios, son las causas evaluados anualmente. Aunque bs deficiencias de GH y gonadotropinas se desarro
más ¿«cuentes de hipopituitarismo adquirido. Los adenomas hipofisarios producen llan en primer lugar en b mayorb de los pacientes, a veces pueden producirse antes
hipopituitarismo de diferentes maneras. En algunos casos, la hipófisis normal es des deficiencias deACTH o TSH, lo que indica que debe valorarse cada uno de los ejes
truida o comprimida directamente. La compresión del tallo hipofisario puede alterar principales.
el aporte sanguíneo a la hipófisis, as! como disminuir b aferencia de las hormonas El síndrome de la silla turca vacía puede producirse como una enfermedad pri-
hipotalámicas. La hemorragia iniralumoral puede provocar infarto hipofisario. Un marU o adquirida. Está causado por defectos del diafragma sebr que permiten la
grado leve de hiperprolactinemia (por lo general <200ng/ml) es característico de hemiación de b membrana aracnoidea dentro de la fosa hipofisaria. En los casos
} 231 Adenohipófisis
de larga duración, se produce una dilatación de la silla turca, probablemente debido de 10 mm) y macroadenomas con extensión extraselar. En general, los niveles de I
a una transmisión continua de la presión intracraneal. Con las pruebas de imagen, hormonas producidospor los tumores se corresponden con sutamaño. La tabla 231-4 \
la hipófisis se ve como un rítete de tejido aplanado a lo largo del suelo de la silla resume la prevalenda de los diferentes tipos de adenomas hipofisarios en fijnción de
turca. El síndrome primario de la silla turca vacia se observa sobre todo en mujeres los datos quirúrgicos. También se han utilizado estudios imnunohistoquímicos con
y puede asociarse con características de hipertensión intracraneal benigna. La anticuerpos específicos de cada una de las principales hormonas hipofisarias para
función hipofisaria suele ser normal, pero un 10% de los pacientes puede presentar definir el fenotipo tumoral. La>s adenomas hipofisarios pocas veces son malignos,
hiperprolactinemia leve cuya causa probable es una distensión del Callohípofisatio. pero pueden mostrar invasividad local.
Las formas ad(ûitidas pueden deberse a cirugía, radiación o infarto hipofisario La mayoría de los tumores hipofisarios son monoclonales. Esta característica no
(normalmente por un adenoma). excluye un papel de la estimuladón hormonal como factor predisponente para las
La apoplejía hipofisaria es un síndrome causado por hemorragia intratumoral con mutaciones somáticas, y el entorno hormona] también puede afectar a la tasa de
infarto asociado y salida de sangre al espacio aracnoideo, lo que produce fiebre y crecimiento tumoral (p. ej., síndrome de Nelson). El concepto de que las mutaciones
rigidez de nuca. Si la hemorragia es abundante puede haher im efecto de masa, con somáticas conducen a tumorogénesis hipofisaria se respalda por el hecho de que un
cefalea y compresión de los pares aaneales en el seno cavernoso. Se observan infartos suhconjunto (35-40%) de los adenomas somatotropos tiene mutadones activadoras
asintomáticos en alrededor del I0-1S% de los adenomas hipofisarios. En ausencia del gen para b subunidad Gsct, que causan las sustituciones de dos aminoácidos
de tumor, los factores que predisponen a la apoplejía pueden ser traumatismos, diferentes (ArglOl y Glul27). Cada mutación hace que b subunidad Gso; estimule
embarazo, anticoagulación, drepanocitosis y diabetes mellitus. £1 iiârto hipofisario la adenililciclasa de manera constitutiva. £1 inaemento de los niveles intracelulares
durante el periodo periparto (síndrome de Sheehan) suele asociarse con hemorragia de adenosinmonofosfaCo cfclico provoca un aumento del crecimiento celular, asi
obstétrica grave e hipovolemia. Aunque el síndrome de Sheehanpuede manifestarse como de b producción de GH. Las mutadones de otros oncogenes, como ras, Rb
de forma aguda con colapso vascular, es más frecuente que se presente de manera yp53, son infrecuentes en los tumores hipofisarios. Por tanto, sigue sin conocerse
subagudaen el posparto con incapacidadpara la lactancia, amenorrea y síntomas de la naturaleza de las mutaciones somáticas causantes de b mayoría de estos tumores.
insuficiencia suprarrenal. Se han establecido tres tipos de predisposiciones hereditarias para los tumores
Las enfermedades infiltiacivas, como la sarcoidosis, la histíocitosis y la tuberculosis, hipofisarios. Los pacientes con el síndrome de McCune-Albright (cap. 239) desa
causan hipopituitarismo porinfiltración del hipotálamoy deltallo hipofisariomás que rrollan en ocasiones adenomas hipofisarios, así como anomalías características en
dela hipófisis. En la hipofisitis linfocitica hayuna infiltraciónmasivade lahipófisis por otros tejidos, sobre todo los ovarios, huesos y tiroides. Es interesante señabr que
lin/ocitos y células plasmáticas, con destrucción del parénquima; se cree que tíene una el síndrome de McCune-Albright también está causado por mutadones del gen
base autoinmunitaría. La lesión suele ser extensa y los padentes presentan síntomas para la subunidad Gsa. Sin embargo, las mutaciones somáticas en el síndrome de
o signos de hipopituitarismo o de una masa (defectos campimétricos y/o cefaleas). McCune-Albright se producen en una fase temprana del desarrollo, de modo que
Algunos pacientes pueden tener hipeiprolactinemia leve y diabetes insípida. Casi se afectan múltiples tejidos. En la neoplasia endocrina múltiple de típo 1 (MEN I)
todos los casos se handescritoen mujeres, sobre todo duranteo después del embarazo. (cap. 239), la predisposidón a desarrollar tumores hipofisarios se hereda de manera
Debido a supresentacióncomo una masa duranteel embarazo, estas lesiones pueden le y se produce junto con tumores paratiroideos y pancreáticos.
confiindirse con prolactinomas. La elevación leve de la PRL apunta a una lesión no £1 síndrome del adenoma hipofisarioaislado familiar (FIPA, por sus siglas en inglés)
seaetora más que a un prolactinoma. La RM no puede diferenciar de manera fiable es autosómico dominante y tiene una penetrancia baja o variable. Se han observado
un adenoma hipofisario de una hipofisitis, aunque ésta suele manifestarse como un mutadones de la linea germinal en gen de la proteína que interactúa con receptor del
aumento de tamaño difuso de la hipófisis que se realza con contraste, más que como aril hidrocarburo {AlP, por sus siglas en inglés) que actúa como supresor tumoral.
una lesión focal. El diagnóstico suele establecerse mediante biopsia, pero puede Estas mutadones se han encontrado en alrededor del 33% de las familias con FIPA,
sospecharse este tipo de lesión por la clínica si se produce durante el embarazo o sobre todo en quienes presentan tumores productores de GH y de PRL.
justo después. Es obligatorio evaluar la función hipofisaria de maneta detenida, ya
que muchos pacientes fallecen por insuficiencia suprarrenal. Aunque el pronóstico
no está claro, varios casos se han resuelto de manera espontánea. La injundibuloneu-
rohipofisitis es un cuadro con características histológicas similares que afecta al tallo Efectos de m asa de los ad enom as hipofisarios
y a ia neurohipófisis y que puede producir diabetes insípida. Una tercera variante, la Muchas de bs manifestaciones clíiúcas de los adenomas hipofisarios guardanrelación
panhipofisitis, afecta a los dos lóbulos de la hipófisis. Estas dos últimas fbnnas se dan con la hipersecreción hormonal. No obstante, los efectos de masa de los tumores de
en ambos sexos y no suelen asociarse al embarazo. No se conocen las causas rü las gran tamaño pueden producir signos y síntomas específicos (cap. 195). En espedal,
interrelaciones entre estas entidades. en el caso de los tumores no fundonantes o en los que producen gonadotropinas,
La hipófisis puede lesionarse por depósito de hierro en los pacientes con hemo- bs principales manifestaciones clínicas se rebcionan con los efectos del Wmor en las
cromatosis (cap. 219) y fibrillas amiloides en pacientes con amiloidosissistémica estructuras circundantes.
(cap. 194). El hipopituitarismo funcional y reversible de gradovariable se produce en En lospadentes con macroadenomas son fi:eaientes las cefaleas, cuya causa parece
pacientes con enfermedadsistémica grave, privación psicosocial y emocional intensa ser b expansión del diafragma de la silb o la invasión del hueso. El inicio súbito de
y pérdida de peso muy marcada, sobre todo en caso de anorezia nerviosa. cefalea intensa asociada con náuseas, vómitos y alteración del nivel de conscienda
también puede deberse a un inftrto hemorrágico con aumento rápido del tamaño de
13.hipofisaria Los casos graves requieren Qatamiento con ûcocotticoides
y una posible descompresión quirúr^ca.
Los tumores hipofisarios con extensión superior pueden afectar a los cam
El diagnóstico del hipopi 3s pruebas de estimulación pos visuales. La expansión a la región supraselar presiona el quiasma óptico,
en la tabla 231-2. El tratamiento depende de la naturaleza y gra normalmente en b región central donde se cruzan los nervios que vienen de b
vedad de la deficiencia hormonal, así como de los criterios de valoración clínicos parte inferior y medial de la retina (campos visuales superior y temporal), lo que
deseados. Los objetivos son reemplazar las hormonas de manera fisiológica y
ocasiona hemianopsiabitemporal, aunque la pérdida del campo visuales variable
y está influida por la localización y la flexibilidad del quiasma, asi como por la
todo en los signos clínicos; en padentes con hipotiroidis direcdón y la extensión del crecimiento tumoral. Los tumores grandes pueden
centraleIniveldeTSHnoes útil para ajustar las dosis detiroxina. Incluso cuando invadir el seno cavernoso o rodear el nervio óptico, lo que provoca otros patrones
se lleva a cabo una sustitución hormonal convencional (suprarrenal, tiroidea, de cambios en el campo visual o pérdida de la agudezavisual. La RM con gadolinio
gonadal) de manera adecuada, el riesgo defallecimiento por exceso hormonal es la mejor técnica para evaluar el tamaño tumoral, la dirección y el grado de la
es casi del doble. Aunque parece que la deficiencia no tratada de GH es la causa extensión extraselar. Si el tumor es contiguo al quiasma en laRM, debe realizarse
de este exceso de riesgo, no se ha podido probar i^s beneficiosde laterapia con una campimetría visual reglada. Incluso la pérdida de visión de larga duración
GH son menos claros que los de otras hormonas hipofisarias e incluyen mejoras
puede ser reversible.
de la composición orgánica, ósea, lipidica y de la calidad de vida; aunque tiene
pocos efectos adversos, el tratamiento requiere inyecciones diarias. La hipófisis normal suele quedar comprimida en un ribete delgado de tejido en el
caso delos adenomashipofisarios grandes. £1hipopituitarismo se debe probablemente
más a la compresión del tallo hipotábmo-hipofisario que a la presión directa sobre
b hipófisis normal. Las defidencias de GH y d hipogonadismo hipogonadotrópico
I • TUMORES HIPOFISARIOS son espedalmente frecuentes. En los casos de compresión del tallo se observa un
aumento ligero de los niveles de PRL (por lo general < 200 ng/ml) debido a una
disminución de la inhibición por dopamina. No se deben confundir estos tumo
¡I Los tumores hipofisarios se clasifican según bs hormonas que producen y su tama- res con prolactinomas, ya que no disminuirán de tamaño tras el tratamiento médico
e ño: microadenomas (menores de 10 mm de diámetro), macroadenomas (mayores con agonistas de la dopamina. Una peculiaridad de algunos inmunoanálisis con dos
Hormonadel creciiaiento Prutba di toUranáa a ¡a insulina: se administrainsulinaregular
(GH) (0,05-0,15 U/kg) i.v. y se obdenen muestras de sangre
a los —30,0,30,45,60 y 90 minutos, paia medir la glucosayla GH.
Prueba de la arpnina-GHRH: se administraunbolo i.7. de GHRH 1 p.g/1^ Respuesta normal: GH >4,1 p.g/L
seguidopor una infusión de L-arginina (30 g) durante3 minutos.
FrBftiiidílgíuciigiin^seadminisIra i mgi.m. y se midela GH a los O, £0, Respuestanormal: GH >3 jig/l.
90,120, ISOy 180 minutos.
Corticotcopina (ACTH) Pnuha ái tolerancia a la insulina: seadministrainsulinaleguUr
(0,05-0,15 U/kg) i.v. y se obbenenmuescrai d« sangre
i los -3 0 ,0,30,45,60 y 90 minutos, paramedir la glucosa y el corlisol.
Prueba de la CSM: 1 M.g/kgde CRH ovina i.v. a las 08:00 y emacciones En la mayoríadelas personas sanas, laACTHbasal se multiplicapor 2-4y
de sangre a los 0,15,30,60,90,120 minutos paramedir laACTH alcanzaun máximo (20-100 pg/ml). Us respuestas de laACTH pueden
yelcortisol. estar retrasadas en casos de ¿sfunción bipotalámica. La concentración
de cortisol sueleUegar a 20-25 |tg/dl.
Prueba de la metirapma: Se administra metirapona (30 mg/kg, máx. 2 g) Respuesta normal: 1l-desoxicortisol >7,5 M-g/dlo ACTH >75 pg/mLEl
a medianochecon mediciones del 11-desoxicortisol yelcortisol en plasma cortisol plasmático debebajar de 4 para garantizar una respuesta
alas 08:00. También sepuede medir laACTH.Asimismo, existe unaprueba adecuada.
de 3 días. £I cortisol basa] debe ser >5-6 îg/di antesde la prueba
Respuesta normal: cortisol >18 lJ.g/dLSise sospecha déficit
hipotalámico-bipofisario, unadosis baja (1 M-g) puede set mássensible.
Prueba de la¡unción tiroidea haial: T. libre, T, libre, TSH. Nivelesbajos de hormonastiroideas libres en el contexto de niveles
de TSH queno aumentande formaadecuada
Hormonaluceinizantt de LH, FSH, teslosttrúna, tslt^genos. LaLHy FSHbasales debenestar aumentadasen mujeres
(LH), hormona posmenopáusicas. La concentración de testosteronabaja junto con LH
fbIiculoesbmuknt< y FSH baja o baja-normal es compabblecon déficit degonadotropina.
En Umayoría delas personas sanas, la LH debeaumentar en 10 UI/1
y la FSH en 2 UI/I. Las respuestasnormales sonvariables, y puede
ser necesario reiterar la estimulación.
Pruebade la adenohipójisis ca.

CRH (1 GuRH (100 ng) i.v. de formasecuencial. Se obtienen
muestras de sangre alos -30,15,30,60,90 y 120 minutos paramedir
GH,ACTH,LHyFSH.
■Losvilotesseobtienenconinilisispollclonales.
CRH=bonrioBjliberadoradecorOcotropina; GHRH=honnoBaliberadoradehormonadcicrcclmiento; G: Hshorinonaljberadoradc|ocu
T,=irtyodoürotiiBai T. =nroxiMi TRH=hormonaH)cradoradcUrocropina.
I TERAPIA DE SUSTITUCIÓN HORMONAL EN EL HIPOPITUITARISMO*

EJEHIPOFISARIO SUSTITUCIÓN HORMONAL
Hormonadel crecimiento (GH) is, se administraGH (0,25 mg/1^) s.c :e; en adultos, GH (0,3-1,2 mg) sx. diariamente; la dosis se debe ajustar para conseguir
nivelesde lGF-1 en lazona media-alta del intervalonormal; las mujeres que re'
Hidrocortisona (10-15 mgvx). cadamañana 5-iO mgvxx cadatarde) o prednisona (2,5 mgv.o. cadamañaru; 2,5 mgv.o. cadatarde). La dosis
seajustará en funcióndelos síntomas. Dosis en casos de estrés: 50-75 mgdehidrocortisonai.v. cada8 h.
l-tiroxina (0,075-0,15 mg) v.o. al día
Puedenusarse FSHy LH (o hCG) para inducir laovulación en mujeres. PuedeusarsehCGsola o con FSH para inducir laespermatogénesis
envarones. La GuRHpulsátil (con bomba) se utilizamenos en el déficit de GnRH.
En los varones, enantatode testosterona (100-300 mg) i.m cada 1-3 semanas o ciclopentilpropionato de testosterona (100-300 mg) Lm.
cada l-3semanasi puedenusarseparchestransdérmicosde testosterona (5 mg/dla); gel de testosterona (196) 1-2 paquetes (S-10g)/dia
En mujeres, estrógenosconjugados (0,625-1,25 mg) o mestranol (35 mg) v.o. los dias 1-25 de cadames junto con acetato
dem na (5-10 mg) v.o. los días 15-25 de cadames; tambiénpuedenusarsepildoras anüconcepbvas con dosisbajas
También existenparches trani
Desmopresina, 0,05-0,2 mi (5-20 (ig) porvíaintranasal 1-2vecesal día, o comprimidos (0,1-0,4 mg cada 8- Ih) o 0,5 mi (2 ptg) S.C.
ostiposdedcGcicndashormoaalcsyenlassituaaoncs clínicas. Encadacaso, laspreparacionesydosisrecomendadassonrepresi
padcnie. Tambiénx dispone ¿e otraspreparadonesbormoodK.
i.v.=vlaintniveiio!aiLH’ h
anticuerpos, denominada «efecto de gancho», puede en ocasiones elevar mucho la

concentración de prolactina, de forma que parece fálsaraente normal o sólo un poco
elevada; una dilución 1:100 de la muestra desuero revelará la verdadera concen C irugía
tración de la prolacüna. El hipopltuitarismo preoperatoriocausado por una masa Excepto en los prolaccir
hipofUariaes reversible hasta er, Umitad de los pacientes deûés de la descompresión míentoparalostumoreshii
quirúrgica. £s infrecuente que la diabetes insípida (deficiencia de vasopresina) se deba quirúrgicas incluyen la reducción délos niveles hormonalesy la descompresión
atumores hipofisarios y debe hacer sospechar la presencia de un craneofaringiomau para aliviar los efectos de masa o prevenir una mayor expansión tumoral. En la
actualidad, se utiliza casi exclusivamente la vía transesfenoidal (habitualmente
] 231 Adenohipófisi
tendrá tasas de complicaciones similares. Los estudios iniciales demuestran

que el hipopituitarísmo se desarrolla con una tasa similar a la observada con el
tratamiento convencional.
Tratam iento médico
La aparición de tratamientos médicos para los tumoreshipofisarlos ha modi
ficado drásticamente el tratamiento de estos pacientes. Los agonistas dopami-
Hormotií d«l crecimiento 10-15
de los niveles de PRLy, lo que es relevante, una disminución del tamañotumoral.
LactoUopo Hipogonadismo, Prolactina 2S-40
(prolactinoma) galactortea Los agonistas de la dopamina también se utilizan en el tratamiento de la acrome
galia, aunque las respuestas de la GH y los efectos sobre el tamaño tumoral son
Corticocropo Enfermedad de Hormonacorticotropa 10-lS mucho menores que en los prolactinomas. Los análogos de la somatostatina,
Cushlng como la octreotida y la lanreatida, suprimen la secreción de determinadas
Gonadotropo Efectos de maâ, Hormona 15-20 hormonas, incluida la GHy laTSH, y se han utilizado para tratar la acromegalia
hipopituitarísmo folicuJoestimulantey y los tumores productores deTSH. El tratamiento médico de la enfermedad de
Cushing se dirige sobre todo a inhibir la biosíntesis de esteroides. Entre estos
fármacos se incluyen ketoconazol,metirapona, etomidatoymitotano. Debido a
<3 los graves efectos secundarios y a que los pacientes con enfermedad de Cushing
10-25 tienden a no responderá los efectos supresores del cortisol de estos fármacos,
el tratamiento médico se utiliza sobre todo como terapia complementaria o
íesquir^rgicugrandes para reducir la concentración decolesterol antes de la intervención. Otro nuevo
grupo de fármacos para tratar los tumoreshipofisarlos son los bloqueantes de
los receptores. El pegvisomant en un análogo de la GH con alteración de la
dehormonasglucoproinussedasificaroncomoadenomasnofuncionanuslusuel usodeestudios
porendoscopia endonasal) para ladescompresión o lae«irpación de lostumores • HORMONA D EL CRECIMIENTO

hipofisarios. Debido a la mayor morbilidad de la craneotomía subfrontal,ésta se Las hormor>ashipotalámicas son los reguladores principales de la GH: GHRH, que
reserva para los pacientes con tumores que requieran una exploración extensa
de la región supraselary de las estructuras circundantes. En manos experimen e$ estimuladora, y somatostatina, que es inhibidora. La GH aumenta la producción
tadas, la cirugía transesfenoidal eseficaz y las complicaciones son infrecuentes del IGF-I (antes denominado somatomedina C). La subunidad Gsa, que está aco
«5% ), pero puede haber fístula de LCR, hemorragia, lesión del nen/io óptico, plada al receptor de la GHRH, es una de las dianas de las mutaciones activadocas que
I y sinusitis. En alrededor del S%de los pacientes operados, se conducen a la fonsación de adenomas somatotiopos.
produce diabetes insípida transitoria que no suele persistir a largo plazo. La El IGF-I inhibe la secreción de la GH y actúa tanto a nivel hipofisario como hipo-
mortalidad es inferior al l% y la tasa de complicaciones aumenta a medida que talimico. Además de reflejarla acción de la GH (sobre todo en el hígado), el IGF-I
lo haceeltamañodel tumor o cuando se realiza una craneotomía. sérico también es sensible a los cambios nutricionales y metabólicos. En los casos de
La tasa de curación quinjrgica dependeen gran medida del tamaño y la loca inanición, anorexia nerviosa y diabetes mal controlada, los niveles de IGF-I son bajos,
lización déla masa hipofisaria. Cuando se utilizan criterios hormonales estrictos
3sa de éxito de la cirugía transesfenoidal, menos del 30% de lo que aumenta los niveles de GH. En la obesidad, los niveles de GH son bajos y las
los macroadenomas securan, aunque se consiguen mejoras considerables de los respuestasala GHRHestánMenuadas, perolosnivelesde IGF-I suelensernonnale^yen
el contrario, la hipersecreción realidadaumentan cuando la hace el Índice de masa corporal El estrés, el ejercicio y
hormonal por microadenomas puede corregirse por completo en un 80-90%de diversos estímulos neurógenos también aumentanb seaeción deGH. Los esCrógenos
los pacientes, aunque las tasas de curación muestran una variación considera estimulan la secreción de GH, pero sus efectos son menos marcados que parala PRL,
ble de unos centros a otros. Incluso con una curación quirúrgica aparente, el e inhiben el efecto estimulador de la GH sobre la producción de IGF-I.
10-20% de los tumores pueden recidivar con los años, ocasionando la reapari Durante la noche, se producen de forma típica grandes aumentos de secreción
ción del síndrome de exceso de secreción hormonal. de GH en asociación con el sueño de onda lenta- Los niveles de GH aumentan
Radioterapia durante la pubertad y disminuyen de forma gradual en b edad adulta. La amplitud
La radiación suele usarse como tratamiento complementario después de la de los pulsos de GH «s mayor en mujeres, lo que probablemente refléjalos efectos de
cirugía o en combinación con el tratamiento médico. Se suele administrar duran- los estrógenos. Los pulsos espontáneos de GH pueden alcanzar 50ng/ml, por lo que
inuna dosis de 45 Cy mediante cobalto 60 o un acelerador lineal. los niveles aleatorios de GH pueden ser muy variables. Las respuestas de la GH a la
El tratamiento con iiaz de protones aplica dosis muy altas de radiación en una GHRH son también variables, incluso en un misma persona, debido a los cambios
reglón localizada, peroselimitaalas lesiones intraselaresy noestá disponible en en el tono endógeno de somatostatina.
todos los centros. Más recientemente, se ha empleado en muchos pacientes para La GH actúa a través de un único receptor transmembrana que tiene relación
los tumores hipofisarios una técnica de radioterapia denominada radioTerapio estructural con la PRL y los receptores de citocinas. La molécula de GH tiene dos
estereoráxica. Con esta técnica, se administra más o menos la misma dosis de dominios de unión al receptor distinguibles que permiten que la molécula contacte
radiación en una dosis única, a través de múltiples accesos que emplean el ajuste
informatizado de la radiación a la geometría tumoral. Las tasas de respuesta son con dos receptores separados para inducir la dimerización del receptor. Las mutacio
lentas (varios años, peroalgo más rápidas con la terapia estereotáxica) y es infre- nes del gen del receptor de la GH causan resistencia a la GH y retraso del crecimiento
cuenteconseguir la remisión completa con cu deestostipos de radiación. grave, un estado denominado síndrome de insensibilidad a la GH (enanismo de tipo
Parece qi ' " Laron). Los niveles de GH están elevados mientras que los de IGF-I son bajos, lo
que refleja la incapacidad del receptor mutante para transducir la señal de la GH.
También se han encontrado mutaciones de los intermediarios de la transducción de
jrresistentes. Como el tiempo transcurrido hasta la recidiva de la mayoría señales (como los transductores de la señal de los aaivadores de la transcripción del
>smacroadenomas no funcionantes es de 5-10 años, y notodos los tumores gen STAT5b) que median la acción de la GH.
recidivan, muchas veces es razonable hacer un seguimiento de los pacientes con Muchos de los efectos de crecimiento y metabólicos de la GH se transmiten
pruebas de imagen preservarla radiación para aquéllos con evidencia de tumor
indirectamente a través de las acciones del IGF-I. La GH estimula la producción
residual o recidiva si no se vela ningún tumor después de la operación.
.s Las complicaciones de la radiación se relacionan con la dosis, pero también de IGF-I en la mayoría de los tejidos donde ejerce efectos autocrinos o paraninos.
,5 pueden ser idiosincrásicas. El hipopituitarísmo parcial o completo se produce £1IGF-I circulante procede principalmente del higado y es un marcador útil de la
o* en un 50-70% délos pacientesy se debe sobre todo a una lesión hipotalámica. acción de la GH porque tiene una semivida más larga e integra los efectos de los
La radiación convencional se asocia con un mayor riesgo de accidente cere- pulsos de GH. Aunque los niveles de IGF-I se usan en el dUgnóstico de la acromegalia
brovascular. En alrededor del 2% de los pacientes aparecen tumores secun y para valorar la integridad del eje de b GH, otros factores distintos a la GH (p. ej.,
darios en el área de radiación en un periodo de 20 años. Otras complicaciones malnutrición) pueden alterar los niveles de IGF-l. Éste actúa a través de receptores
menos frecuentes son la lesión del nervio óptico, necrosiscerebraly disfunción ampliamente distribuidos cuya estructura está relacionada con b de los receptores
cognitiva. En la actualidad, se desconoce si la radioterapia estereotáxica de insulina. Además de sus efectos anabólicos y de estimulación del crecimiento, el
ÍTULO 231 AdenohiDÓfisis
IGF-I también promueve b mitogénesis en muchos tejidos. U acUvidad biológica âve, como confiisión o disminudón del nivel deconsdenda. Esta prueba debe evitarse
I 4el IGF-I eitá modulada por seis proteínas de uniónal IGF (IGFBP). Estas proteínas
pueden inhibir o potendai las acciones del IGF-I. La IGFBP-3 es la principé IGFBP
en padentes con trastornos comidales o coronariopatia. Puede ser necesariodisminuir
las dosis de insulina (0,l-0,lSU/kg) si se sospecha defidencia glucocorticoidea o
plasmiHca; está regulada por la GH y sus niveles suelen asemejarse a los del IGF-I. aumentarlas en casos de resistencia a la insulina (p ej., obesidad). La combinación de
Los efectos principales de la GH se observan en el crecimiento lineal, pero también argininay GHRH porvía intravenosa o el glucagón por vía intramuscular son altema-
actúa sobre diversas vías metabólicas. Algunos de estos efectos están mediados dicec- thrasala prueba de toleranda de insulina para evaluar b fimción deb GH.
te porlaGH, mientras que en otros interviene el IGF-I. Aunque se discuten
los papeles relativos de la GH y del IGF-I, sus acciones se nuchos • EXCESO DE HORMONA DEL CRECIMIENTO:
)S. Los efectos de la GH sobre el aecimiento lineal parecen estarmediados por el
IGF-I, que se ha utilizadopara estimular el crecimiento en pacientes con síndrome de ACROM EGALIA YGIGAN TISM O
insensibilidad a la GH. El crecimiento lineal del feto y del recién nacido no depende
de la GH, tal como se ilustra por el hecho de que los lactantes con déficit de GH
tienen longitudes normales al nacer, aunque el IGF-I e IGF-D intrauterinos pueden Los tumores hipofisarios productores de GH constituyen el 10-15% de los tumores
ser relevantes paca el crecimiento fetal independiente de la GH. Por el contrario, el hipofisarios (v. tabla 231-4). Muchas veces, los tumores productores de GH son
crecimiento lineal posnatal requiere GH, tal como se ilustra por bs manifestaciones mixtos y pueden secretar más de una hormona. La PRL se produce en alrededor del
clinicas de la deficiencia de GH. La GH y el IGE-I actúan juntos para acelerar en gran 40% de los adenomas somatotropos y algunos pacientes pueden acudir al médico
medida el crecimiento Lneal, sobre todo durante la pubertad, cuando los esteroides por síntomas de hiperprobctinemU (como amenorrea, galactorrea, o ambas). La
sexuales estimulan los niveles de GH e IGF-I. producción ectópica de GHRH (normalmente en los tumores carcinoides o de los
La GH también induce lalipólisis y estimulala actividadanabólica, incluida larecap- islotes pancreáticos) es una causa bien documentada, aunque infrecuente (< 1%), de
tación de aminoácidos y la síntesis proteica. Como resultado, reduce la grasacorporal, acromegalia que puede provocarhiperplasiasomatotropa. Las mutadones activadoras
aumenta la masamagra corporaly produce un equibbrio positivo de nitrógeno. Estas de la subunidad Gsa se producen en un 35-40% de los adenomas somatotropos.
propiedades déla GH se observan sobre todo enlos niños con déñdt de GH sometidos Siguen sin identificarse los defectos moleculares que se producen en el 60-65%
asusbtudón dela GH. Las acciones de la GH son contrarias en muchos casos a lasdéla restante de los adenomas somatotropos.
insulina y pueden considerarse diabetógenas. En diabéticos, la secreción nocturna de
GH explicagranparte deljenómeno del alba, durante el que seproduce una disminudón MANIFESTACIONES CLINICAS
del consumo deglucosa, que causa una tendencia hacia la hipeiglucemia. Los tumores secretores de GH causan aaomegalia en los adultos y gigantismo en los
niños en los que el «ceso de GH se produce antes del cierre epifisario. Afecta por
• DEFICIENCIA DE HORMONA DEL CRECIMIENTO igual a varones y mujeres y suele detectarse cuando los pacientes tienen 30-49 años,
Las causas de deñciencia de GH induyen trastornos hipotalámicos e hipofisarios, porlo general después de una década de exceso de GH. Las características clínicas más
mutaciones del receptorde la GHRH, mutaciones delgen de la GH, defidendas com llamativas de b aaomegalia suelen afectar a b cara, bs manosylos pies. El diagnósCco
binadas de las hormonas hipoflsarias, mutaciones del receptor de la GH, mutaciones se sospecha a menudo por cambios del aspecto facial, como aumento del tamaño de
delreceptordel IGF-I, radiación yprivación psicosocial (cap. 230). Las manifestaciones la mandlbub (prognatismo), b nariz, los bbios y los senos paranasales (con abomba
clínicas dela deficiencia de GH dependen del momento del inido y de la gravedad de miento fiontal) (fig. 231-i) . Los cambios de la cavidadbucal consistenenmaloclusión,
la deficienciahormonal Los niños con deñdencia completa deGHtienenvelocidades diastema interindsivo y engrosamiento de la lengua. La voz apagaday resonante se
lentas de crecimiento hneal (unos 3 cm/año) y estas velocidades disminuyen rápida
mente por debajo de los valores normales enlos îficos de crecimiento normalizados.
Los niños con déficit de GH tienen proporciones esqueléticas normales y muchos
presentan un aspecto regordete yjuvenil, debido a b disminución de ¡a Lpólisis. Estos
padentes tienden a la hipoglucemia, sobre todo en caso de deficiencia de cortisol.
La GHbasaIno constituye una medidafiablede b reserva de GH, n
nivelesba;osdeIGF-lcon nadefidenda de GH. Sin embargo, notodos los
padentes que presentan defidencia de GH en la prueba de estimulación tienen niveles
de IGF-I inferióles a los valores normales. La deficiencia de GH se evalúa mediante la
hipoglucemia inducida por insulina, que activabs vías del sistema nervioso central y
conduceaesdmuladón tanto debGHcomo debACTH (v. tabla 231-2). La prueba de
tolerandaa lainsulinarequiereuna vigibnda cuidadosadelossíntomas de hipoglu
I ®
)n deficiencia de GHbien documentada, el tratamiento sustltutl«o
conGHeseficazyesencial para aun^ntar latalla adultafinal. Una posologla típica
es administrardlarian^nte 0,025 mg/kgde CHrecombinante medíante Inyeccio
nes subcutáneas. La eficacia del tratamiento con GHdepende del momento del
inicio, asi como de la sustitución de otras deficiencias homionales, si se producen
a la vez. En el caso de otras deficiencias hormonales, la sustitución de hormona
tiroideay decortisol es necesaria para obtener unaacción eficaz de la GH. Por otro
lado, los esteroides sexuales causan un cierre eplfisario y limitan el crecimiento
lineal. Por tanto, la GHes más eficaz antes de la pubertad; si se administran este
roides sexuales exógenos, deben usarse dosis bajas.También se ha demostrado
que la GHauméntala talla final de laschicas con síndrome deTumer (enfermedad
cromosómica XO) y délos niños con enfermedad renal terminal.
Sólo alrededor de un 33% de los niños con deficiencia aislada e idiopática de
GHtienen deficiencia de GHcuando se realizan las pruebas de nuevo en la edad
adulta. Por tanto, todos estos pacientes deben ser valorados antes de continuar
o reiniciar el tratamiento con GH, a menos que se demuestre que la causa de
la deficiencia de GHson defectos moleculares. Los estudios demuestran que el
tratamiento con GHpuede aumentar la masa magra corporal, disminuirla masa
adiposa y mejorar la sensación de bienestar en aduhos con deficiencia de GHde
mostrada. En la mayoría de los estudios, los datos de seguridad para la adminis
tración deGH a largo plazo muestran efectos adversos insignificantes. Está por
ver si el tratamiento con GHen adultos influye en el aumento de la mortalidad
asociado con el hipopituitarismo. Los efectos adversos se producen con dosis años, lascai<icteilsticas
menores en adultos en comparación con las de los niños: se ha recomendado facialesdelapacientefueronhaciéndosemástoscas,conaumentodel tamañodelanarizylos
una dosis inicial de 0,2-0,3 mg/dia, con un ajuste gradual de la dosis en función labíosydesarrollodeprognatismo.Tambiénpresentóhipertensíón.artropatíayaumentodel
de los beneficios clínicos, los efectos adversos y los niveles de IGF-I. tamañode lasmanos (no mostrado). (IJeMolitch ME. Clínical maníféstationsofacromegaly.
endocmolMewbamNonhAm.1992:2VS97-6\t.)
} 231 AdenohiDÓfisis
delie í los cambios de las cuerdas vocales y los (ejidos blandos de la hipo&ringe. Los pacientes yhay síntomas de cardiopatía, debidos a isquemia coronaria o insuficiencia I
pacientes pueden presentar apnea del sueño cuando se produce obstrucción de los cardiaca congestiva, o ambas, en un 15-20% de los pacientes. La apnea del sueño |
tejidos blandos de la faringe o porun trastorno central.Además del credmiento óseo, puede predisponer a los pacientes a padecer arritmias cardiacas. En algunos estudios
los tejidos blandos délas manos y los pies aumentan notablemente, por lo que las tallas se ha observado un aumento delriesgo de pólipos premalignos y de cáncer de colon,
de anillos, guantes y calzado aumentan de forma progresiva. En la acromegalia, es por lo que se suele recomendar la detección selectiva mediante colonoscopia. Debido
caracterfstico un apretón de manos búmed<^blando y envolvente. La artritis (manos, a la desfiguración, a las compUcaciones metabólicas y al aumento de la mortalidad
pies, caderas, rodillas) es habitual (75%) y está causada por sobrecrecimiento de los asociados con la acromegalia, se debe realizar un diagnóstico precoz y establecer un
cartÜagosycápsulas sinoviales. Se observa algúngrado desíndrome deltúnel carpiano tratamiento adecuado para disminuir los niveles de GH hasta normalizarlos.
en alrededor dela mitad delos casos. Los cambios cutáneos consisten en un aumento
delos pliegues cutáneos, sobre todo por encima de las cejas y en la frente. La piel suele
ser grasa por un aumento de la actividad sebácea y de la sudoración. Los apéndices
7
i>lF:Td' »HÍWll
Como la secreción de GH es pulsátil y la amplitud de los pulsos normales de GH
cutáneos son frecuentes y su presencia se correlaciona con la existencia de pólipos puede ser grande ( > 50 ng/mi), las mediciones aleatorias de los niveles de GH no
colónicos. Las mujeres pueden presentar galactonea y se observa una disfunción son muy útiles para el diagnóstico de aaomegalia. No obstante, los niveles de IGF-I
reproductiva tanto en varones como en mujeres cuando los niveles de PRL están aportan un Índice integrado de la producción de GH y constituyen una prueba de
aumentados. Segúnla localizacióny la extensióndel crecimiento tumoral, se producen cribado mejor para la acromegalia. Los niveles de IGF-I disminuyen con la edad,
cefaleas, defectos campimétricos y otros síntomas neurológicos. de modo que los intervalos normales deben ajustarse según este criterio. Estos niveles
En la aciomegalia.se duplica o triplica U mortalidad, cuya principal causa son las se correlacionan bien con las tasas de producción de GH durante las 24 horas y con
enfermedades cardiovascidares o cerebrovasculares, aunque también se relaciona la actividad de la enfermedad. La prueba más esUndarizada de acromegalia es la
en parte con la mayor prevalencia de hipertensión (2S-3$%) y de diabetes mellitus prueba de tolerancia ala glucosa (tabla 231-5). En esta enfermedad, el aumento de
(10-25%) en estos pacientes. Se observa hipertrofia cardíaca en la mayorfa de los los niveles de glucosa no puede suprimir los niveles de GH menores de 1 ng/ml
] PRUEBAS SELECCIO NADAS PARA EVALUAR EL EXCESO DE FUNCIÓN HIPOFISARIA

HORMONA INTERPRETACIÓN
crecimiento (GH)
La GHdebesuprimirsea < 1 en personas sanas con los radi
policlonalesy a <0/t |ig/l en los eniayosmonoclonales de 2 :
la GHpuede aumentarparadójicamenteen la acromegalia
La elevaciónde la prolacbna (>200 m^/1) es compatible con unprolactinoma. Cuando la
la hipeiyrolactinemia
AüéMt, dd ct^hsol Ubreen orina de U k La elevaciónapuntaal síndrome de Cusbing, pero tambiénpuede debersea otras causas
Cortisol ensaliva a medianttche: existentubos especiales co En personassanas, el cortisol ensaliva a medianoche esmuybajo, por lavariacióndiurna
torundas de algodónpara recogersaliva entrelas23:00 normal. En pacientes con síndrome de Cushing, el cortisol de la saliva estáaumentado
Prueba de inhéidóa condosis ba/as de dexametasona: ocho dosis £1 cortisol libre en orina debe ser <20 |xg/24h; el cortisol sérico debe disminuir
de dexametasona (0,S mg) cada 6 horascon mediciones basal a <6 M-g/ill- Si no se suprimela producciónde cortisol puedetratarsedeunsíndrome
y al final del tratamiento, quepuedeincluir recogidade orinade de Cushing
24 horas para medir el cortisol libreo los 17-hidroxiesteroides
y el cortisol y laACTH en plasmamatutinos
Prueba de inhibidán mn «fosisalias de dexametoíorui: ochodosis La prueba con dosisaltas sirvepara diferenciar la enfermedad de Cushing (adenoma
de dexametasona (2 mg) cada6 horas conmediciones basa! hipofisario), laproduccién deACTHectópicay el adenoma suprarrenal. La inhibición
y al final del tratamiento, quepuedeincluir recogidade orinade del 90% dela producción de cotBsol Ubreen orinaes indicativa de enfermedadde
24 horas para medir el cortisol libreo los 17-hldroxiesteroides Cushing. Si la inhibición es <50%, puedetratarse deACTH ectópica o de adenoma
y el cortisol y laACTH en plasmamatutinos suprarrenal. Las concentracionesbajas de ACTH soncompatibles con un adenoma
suprarrenal
En laenfermedadde Cushingsuelehaber un aumento del 50% delaACTHy del 20% del
cortisol. El adenomasuprarrenal se asociaa supresión de laACTH. LaACTH ectópica
se asocia con concentraciones basales de ACTHy cortisol elevadas, que no se ven
afectadaspor la CRH
Muestra de sangre delsenopetrosa para medir la ACTH: sehace En laenfermedadde Cushing, laproporciónentre laACTHdel senopetroso yla periférica
llegar un catéter al senopetroso inferior (mejor en los dos ■ ■ obasalydealmenosSdespuésdelaCRH.EnlaACTH
lados) y se comparalaACTHplasmática conla de muestras ectópica, dichaproporciónes :i,s
periféricas simultáneas. Las muestraspueden obtenersejunto
con estimulacióncon CRH
na (TSH) Pruebas de ¡afunción timidea basal
:as desecreción inadecuadade TSH

5nasociadaa una elevacióninadecuadade la TSH apunta a un tumor
productor de TSH
FSH.LHytestosleroiabasales El aumento de las concentraciones deLH y testosteronaen varones es compatible con
tumoressecretores deLH. El aumento dela FSHy la testosterona baja-normal son
indicativosde tumor productor de FSHsi nohayinsuficienciagonadal primaria. En las
mujeres, es diflcUevaluarel exceso de seaecién hormonal debidoa las variacionesdel
ciclo menstrualyde la menopausia
Prueba de la TRH: se administraTRH (200 |ng) i.v. y semiden
la FSH, LHy bs correspondientes subunidades $
alos 0,20,60min
JLO 231 Adenohipófísis
cón los inmunoanáJisis con anticuerpos policlonales y a niveles menores de 0,4 ng/ (estrógenos, progesterona, hormona tiroidea, cortisol e insulina), la proliferación
I mi usando los modernos análisis con dos anticuerpos monoclonales. Debe analizarse
la secreción conjunta de PRL. Después del diagnóstico de acromegalia, deben usarse
del epitelio mamario e inducen b síntesis de leche. Los niveles altos de estrógenos y
progesterona inhiben la lactancia diuante el embarazo, y su descenso rápido tras el
pruebas de imagen, preferiblemente RM, para valorar la extensión del crecimiento parto permite la lactancia. Las vías neurales que conducen a la seaedón de oxitodna
tumoral. A diferencia de bs personas que padecen la enfermedad de Cushing y pro- proporcionan el reflejo de «bajada de la leche» que induce b lactancia en respuesta
lactinomas, b mayorfa de los pacientes con acromegalia tienen macroadenomas. a la succión del laclante. En la fase inicial del posparto, la secreción de PRL está
estimulada por dicha succión, pero esta respuesta disminuye con el tiempo, a medida
que se reduce U frecuencia de los episodios de lactancia. La PKL también suprime
las gonadotropinas, probablemente por acción direaa sobre las neuronas secretoras
I ® de GnRH. Como resultado, la lactancia puede inhibir b ovubción.
El tratamiento tiene como objetivos revertir o prevenir los efectos de m
3r y reducir la morbimortalidad a largo plazo debida al exceso de • DEFICIENCIA D E P R O L A C T I N A
producción de GH. i j corrección del trastorno evita mayores deformaciones La deficiencia deprolactina es in&ecuenteyse produce sobre todo en casos de deficien
físicas y puede lograr una resolución sustancial de los cambios de los tejidos cias hormonales combinadas. La únicaconsecuencia reconocida de deñciencia de PRL
blandos y mejorar los desajustes metabólicos. Aunque la disminución de los es Uausencia delactanciaen elposparto, y esta situación puede observarse en pacientes
niveles de GHse asocia con una mejoría de los síntomas, el objetivo último es
conseguir unos niveles normales de GHe IGF-I y prevenir la recidiva del tumor con infertohipofisario debido a una hemorragiaobstétrica (síndrome de Sheehan). No
:in provocar hipopituitarismo. se han descrito efectos sobre el desarrollo de ¡as mamas o en otros tejidos.
La cirugía transesfenoidal produce niveles deGH inferioresa 2,5 ng/mlen un
30% de los pacientes con microadenomas, si la llevan a cabo neurocirujanos • HIPERPROLACTINEMIA
expertos. Este nivel, junto con la inhibición de la GH por debajo de 1 ng/ml
durante la prueba de tolerancia oral a la glucosa y un nivel normal de IGF-I se
han asociado con una normalización de la mortalidad por acromegalia. Los La hiperprolacdnemia se produce como consecuencia de alteraciones farmacológicas
pacientes con macroadenomas tienen menor éxito con la cirugía (<30% de en las vüs que controlan la secreción de PRL, de efectos fisiológicos o metabólicos
sobre la producción y eliminación de PRL, o de neoplasias. Los prolactinomas son
crecimientos neoplásicos de células lactotropas y son el tipo de adenoma hipofisario
más fií cuente (2S-40%). Los estrógenos son un estímulopotente parala proliferación
la cabergolina puede disminuir los niveles de GHe IGF-I en muchos pacientes, lactotropa; no obstante, no existe una rebelón clara entre los estrógenos (p. ej., uso
sólo se consiguen niveles normales en alrededor del 10-20%. Las preparaciones de anticonceptivos orales) y la incidencb de prolactinomas. Sin embargo, los niveles
de acción prolongada de octreotida y lanreotida, que pueden administrarse muy altos de estrógenos durante el embarazopueden causar un aumento deltamaño
mediante inyección intramuscular cada 4 semanas, reducen los niveles de GH en alrededor del 30% de los prolactinomas grandes. La disminución del tonodopa-
e IGF-I en casi todos los pacientes; en alrededor del 50-60% de los casos se minéigico, como ocurre con el tratamiento prolongado con antipsicóticos, aumenta
consiguen niveles normales de IGF-I.EI tamaño del tumor se reduce un poco en los niveles de PRL, pero no se ha observado que cause prolactinomas.
cerca de la mitad de los casos. De los que alcanzan concentraciones normales Los microprobctinomas constituyen b gran mayoría de tumores de las mujeres
deGHelGF-1,alrededordel10-20% pueden suspender el tratamiento al cabo
de varios años. Los análogos de la somatostatina son útiles como tratamiento premenopáusicas. Por el contrario, los macroadenomas se observan con más frecuen
adyuvante en los pacientes que no se curan con cirugía o radioterapia; los cia en varones y en mujeres posmenopáusicas. El predominio de tumores menores en
efectos adversos consisten en diarrea y un aumento del riesgo de colelitiasis, las mujeres premenopáusicas puede expücarse por sesgos de evaluación, ya que los
aunque la colecistitis y la necesidad de colecistectomía son Infrecuentes. Algu- niveles elevados de PRL en este grupo producen manifestaciones clínicas (amenorrea,
3$ pacientes experimentan efectos beneficiosos aditivos al combinar estas galactorrea o infertilidad). Existen prolactinomas subclínicos envarones y en muchas
dos clases de medicamentos en una dosis lo bastante baja como pata evitar los mujeres mayores y, alrededor de un 5% de las personas aparentemente sanas tienen
efectos adversos. El pegvisomant es un artálogo biosintético de la GHque impide microadenomas positivos para la PRL en series de autopsias.
la unión de ésta con su receptor. Es capaz de normalizarlos niveles del IGF-I en
más del 90% de los pacientes con los correspondientes beneficios clínicos, pero
ctija sobre el propio tumor. Se administra mediante inyección subcutánea
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
diaria; aunque por lo general se reserva para pacientes que no responden de La hiperprobctinemia causa gabctorrea y ohgomenorrea o amenorrea en las mujeres
forma óptima al resto de tratamientos, cada vez se utiliza más como tratamiento premenopáusicas. Los estrógenos faciUtan la aparición de galactorrea inducida por
PRL, lo que e^bca la menor frecuencia de este cuadro en mujeres posmenopáusicas
y en mujeres con hipogonadismo prolongado. La amenorrease debe sobre todo a b in
hibición déla GnRHpor la PRL, aunque ésta tambiénpuede tener efectos inhibidores
en la hipófisis y las gónadas. La amenorrea se asoda con infertilidad, y b medición de
los rüvebs dePRL debe formar parte de la evaluación hormonal ruünaria en los casos
cirugía transesfenoidal y el tratamiento médico pueden necesitar radioterapia de infertilidad. La defidencia de estrógenos puede causar disminución de la libido,
coadyuvante. Los datos recientes sugieren que la radioterapia estereotáxica
sequedadvaginal y dispareunia. La defidencia deestrógenos delargaduradón también
puede ser la forma de radioterapia más eficaz para la acromegalia.__________
provoca osteopeniaenmuchas mujeres. Los anticonceptivos or
unenorreaindudda por PRL, que se observa cuandos
el uso de estos Srmacos. En las mujeres posmenopáusicas, los prolactinomas suelen
• PROLACTINA identificarse por los efectos de masa más que por los efectos hormonales.
La prolacüna y la GH parecen derivar de un gen ancestral común, lo que explica bs En los varones, la hiperprolactinemia causa hipogonadismo con disminución
similitudes de sus estructuras yun derto sobpamiento desus propiedades fundonales. de los niveles de LH y FSH y niveles bajos de testosterona. El hipogonadismo se
Aunque las formas de PRL de elevadopeso molecular debido a suunión a b iiununo- acompaña de disminudón de la libido, impotencia, infertilidady, en raras ocasiones,
globulina G (IgG), que se denominan macroprolaOinas, reaccionanen los radioimnu- ginecomastia o galactorrea. La disminución de b Ubido también puede reflejar b
noanálisis, su potenciabiológica es menor. Los estrógenos estimubn la proliferación supresión de la GnRH porque b sustitución de testosterona no es tan eficaz como
lactotropa, por lo que la cantidad de células lactotropas es mayor en mujeres que en la ehminación de b hiperprolactinemia. En un 1-2% délos varones estudiados por
varones y durante el embarazo (ahededor del 70% de las células hipofisarias). disfimdón sexual se encuentra hiperprolactinemia-
La seaedón de PRL está controlada por b inhibición tónica de b dopamina, que
actúa a través de los receptores de tipo D; sobre las células lactotropas. La biosíntesis
ysecreción de PRL estánestimuladas por los péptidos hipotalámícos TRH y péptido Deben distinguirse cuatro categorías principales de causas de hiperprobctínemia para
intestinal vasoacüvo (VIP, por sus siglas en inglés). El hipotiroidismo incrementa la poder aplicar el trMamiento correcto; 1) hiperprolactinemia fisiológica o metabólica,
liberación de TRH y la sensibilidadde las células bctotropas a b TRH, ypuede c 2) hiperprolactinemiafannacoló^ca, 3) compreáónhipotalámica o del tallohipofisario
la. La inhibición de la dopamina es b influencia que predomina e y 4) probctinoma (v. tabb 231-4). A excepdón del embarazoy b insuficiencia renal,
la secredón de PRL, de modo que la PRL es la hormona hipofisarU que a ¡as causas fisiológicas de aumento de la PRL ocasionan elevadones leves de los niveles
tras la secdón del tallo hipofisario. La secreción de la PRL es pulsátil y aumenta con de PRL (normalmente <50ng/ml). Debeeiduirse el hipotiroidismo primario como
el sueño, el estrés, la estimulación de la pared torácica y el embarazo. Los niveles causa de hiperposlactínemialeve. En todos los parientes con hiperprolactinemia debe
de PRL suelen ser menores de lS-20 ng/ml en bs mujeresy de 10-15ng/ml en los reahzarseuna anamnesis detaUadade los fármacos que toman, ya que muchos medica-
varones- La función principal de b PRL es inducir y mantener la bctancia. Durante ar b secreción dePRL. En especial, bs feimacos psicotrópico
el embarazo, los niveles de PRL aumentan y estimulan, junto con otras hormonas pueden aumentar los niveles de PRL, bien al reducir la producción de dopamina.
bien al bloquear su acción. En Umayoría de los casos, el grado de hiperprolacbnemia
barrera hasta que se producen dos o tres ciclos menstruales regulares. Después,
&rmacológica es inferior a 150 ng/m). Vahos tipos de nusas supraselares y paraielaies si se produce una falta de un ciclo menstrual, se puede confirmar el embarazo,
causan hiperprolactineinia leve (por lo general, de 20-100ng/ml) debido ala com por lo que se interrumpe el uso de la medicación, de manera que el feto sólo
presión del hipotálamo o del tallo hipoñsario. A menos que existan pruebas muy ha estado expuesto al fármaco durante 3-5 semanas. En la actualidad, los datos
evidentes de hiperprolactinemia fisiológica o farmacológica, incluso los pacientes con de seguridad para la evolución del embarazo son mucho más limitados para la
una leve hiperprolactinemia deben ser estudiados con TC o RM para distinguir entre cabergolina; por tanto, algunos médicos prefieren la bromocriptina cuando se
hipeiprolactínemiaidiopática, miaopiolactinomai yotras masasvoluminosas que com desea consen/ar la fertilidad. Menos de un 2% de los pacientes con microadeno-
priman eltalloydisminuyanla cantidadde dopaminaque llegaalas células lactotropas. mas, pero un 31% de los pacientes con macroadenomas, desarrollan síntomas
Sin embai^ esnecesario ser cauteloso cuandose usan los análisis de doble anbcueipo, por el aumento de tamaño tumoral (cefaleas, defectos campimétricos) durante
ya que puede parecer que los pacientes con niveles muy altos de PRL tienen niveles el embarazo. Si aparecen síntomas, debe realizarse una RMyun campovisual y, si
se detecta una afectación campimétrica o crecimiento tumoral, debe reinielarse
normales o sólo moderadamente elevados, debido al «efecto degancho», porel que las el tratamiento con el agonista de la dopamina para reducir el tumor. Los niveles
concentraciones de PRLmuy elevadas saturanlos anticuerpos dela prueba. Paraevitar de PRL no son muy útiles porque suelen aumentar durante el embarazo, y un
este problema, los niveles de PRL siempre deben medirse de nuevo con una dilución incremento del tamaño del tumor puede que no cause una elevación sustan
1:100 enpacientes con maaoadenomas y niveles de PRL normales o moderadamente cial de la producción de PRL. Como los problemas de crecimiento tumoral se
elevados, porque las concentraciones de PRL aumentan de manera espectacular enlas producen sobre todo en pacientes con macroadenomas, también debe tenerse
muestras que presentan el efecto degancho. Cuando no se venlesiones hipofisarias en en cuenta la opción de la descompresión transesfenoidal antes del embarazo
los estudios radiológicos yno puedenidentiñcarse causas fisiológicas/tármacológicas en mujeres con tumores grandes, siempre que la fertilidad pueda cc
dehiperprolactinemia, se esublece el diagnóstico dehiperprolactinemiaidiopática. Se Si el embarazo estuviera muy avanzado cuando empieza a crecer el tumor, t
puede tratardemicroprolactinomas demasiadopequeñospara ser detectados deforma blén se considerará la posibilidad de adelantar el parto.__________________
precisa mediante las pruebas de imagen actuales o de una alteración de la regulación
hipotalámica de la secreción de PRL. La decisión de bratar a estos pacientes depende
de los efectos clínicos de la hiperprolactinemia. Pocos de estos pacientes desarrollan m H O R M O N A ADRENOCORTICOTROPA
tumores grandes en un seguimiento de varios años, sólo en un 10-15% se observa mi- La ACTH es un péptido de 39 aminoácidos que deriva del precursor polipeptidico
croadenomas en la RM y en un 33% de bs casos la hiperprolactinemia desaparece. proopiomelanocortina (POMC, 241 aminoácidos), que codifica vatios péptidos, co
mo la ACTH y UP-bpotiopina (|5-LP) (cap. 230). La porción con actividadbiológica
de laACTH se localiza entre los primeros 18 aminoácidos de los 39 que la componen.
Sin embargo, como el péptido sintético cosintropina, que incluye los primeros
m iH íT L 24 aminoácidos, tíene una semivida mayor, se usa en la clinica para valorarla función
adrenocortical. En los casos de producción ectópica neoplásica de ACTH, los niveles
menores, es Infrecuente (--7%) que los microprolactinomas evolucionen a ma- de precursores peptidicos o de sus productos procesados pueden estar elevados.
croadenomas. Como la velocidad de crecimiento es lenta, es razonable seguir La acción principal de la ACTH es estimular la glándula suprarrenal para producir
a los pacientes con microprolactinomas sin tratamiento mediante mediciones cortisoL También estimula la secreción de andrógenos y mineralocortícoides supra
periódicas de los niveles de PRL, a menos que la hiperprolactinemia cause rrenales, pero la producción de mineralocortícoides está controlada sobre lodo por
síntomas que requieran tratamiento. mecanismos que no dependen de la ACTH (como el sistema renina-angiotensina)
Cuando la hiperprolactinemia provoca hipogonadismo, osteopenla o infertili (cap. 234). Por consiguiente, la función mineralocorticoide está conservada en la deñ-
dad, el tratamientode elección es un agonista dopaminérgico comola cabergolina iadeACTH,adif«renda de lainsufidendasuprarrenalprimaria,quese caracteriza
la bromocriptina. Los agonistas dopaminérgicos normalizan los niveles de por la pérdida de la función gl ticoide y mineralocorticoide. La estimulación a
PRL y corrigen la amenorrea y la gaiactorrea en un 80-90% de los pacientes- La
cabergolina es más eficaz y tiene menos efectos adversos que la bromocriptina; largo plazo con ACTH causa hiperplasia y aumento de tamaño de la glándula supra-
otra ventaja adicional es que puede administrarse sólo 1-2 veces por semana. La rrenaL Por otro lado, la deficiencia de ACTH produce atrofia suprarrenal.
dosis inicial de bromocríptirtadebe ser baja, con un aumento gradual para evitar La CRH hipotalámica es el principal factor estimulante de la secreción de ACTH.
los efectos secundarios (náuseas, mareos, somnolencia y congestión nasal). La estimulación aónica de la CRH causa hiperplasia de las células corticotropas, que
La cabergolina puede reducir considerablemente el tamaño del tumor en los se observa en casos de producción ectópica de CRH. El cortisol inhibe la secreción
pacientes con macroprolactinomas. En alrededor del 80-90% de los pacientes, de ACTH, amortigua la respuesta de b ACTH a la CRH y bloquea la producción de
se consigue una reducción del tamaño tumoral superior al 50%, pero esta CRH. Después de la supresión prolongada del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal
disminución sólo se observa en alrededor del 66% de los pacientes tratados conûcocorticoídes, la cantidadde secreción endógenade CRH pareceestar limitada
con bromocriptina. Los defectos campimétricos son un índice muy sensible del y necesita varios meses para recuperarse.
tamaño del tumor y se observan mejoras enalrededordel90%de los pacientes
que presentan defectos. Portante, resulta razonable utilizar la cabergolina como La ACTH plasmática se segrega en pulsos discretos (10-80pg/ml), por lo que las
tratamiento de primera linea incluso en pacientes con defectos del campo mediciones aleatorias tienenpocovalor. Por tanto, la mayoríadelaspruebas químicas se
visual, mientras la agudeza visual no esté amenazada por una progresión tu basan en los niveles decortiíol o susmetabolitos, que tienden a integrarlos efectos de la
moral rápida o una hemorragia reciente del tumor. Muertos pacientes tratados ACTH. La secrecióndeACTHy de cortisol presenta un ritmo diurnomarcado, con un
)n cabergolina, cuyos tumores disminuyen hasta no visualizarse en la RM y máximo durante la noche después de variashorastras el inicio del sueño. Los niveles de
que presenun niveles de PRL normales, pueden mantener dichos niveles sin cortisolson máximos a primerashorasde lamañanayalcanzanunnadir al final dela tarde
presentar un nuevo crecimiento del tumor tras interrumpir el tratamiento. y por la noche. En los pacientes con enfermedad de Cushing, el ritmo diurno de la se
En algunos casos, parece que los prolactinomas son resistentes a un agonista creción deACTHy de cortisol desparece o estáatenuado.Lasecredón deACTHpuede
iminérgico, pero se debe garantizar el cumplimiento y asegurarse de que la estimularsepor diversas formas de estrés, como por ejemplo los estímulos psicoló^cos
lesión subyacente es un prolactinoma y nootracausa de hiperprolactinemia. En
estos casos, la sustitución de la bromocriptina por cabergolina puede tener éxito. como el miedo, la anticipación de una competición deportivay la drugla. La depresión
Las dosis de cabergolina superiores a las habituales (>2mg/semana) pueden ser se asocia con activación del eje hipotálamo-hipófisis-suprarTenal y alteración de la
eficaces para normalizar la concentración de PRL. El uso de dosis muy elevadas capacidad de inhibición de la dexametasona. La hipoglucemia induce la secreción de
I enfermedad de Parl<inson se ha asociado a anomalías valvi ACTH a través de un mecanismo central y el aumento resultante de la secreción
que no se observan con las dosis de cabergolina que se emplean habitualmente de cortisol es uno de los diversos mecanismos de contrarregulación que incrementan
en pacientes con prolactinomas, pero puede ser prudente hacer un seguimiento la producción de glucosa. La hipoglucemia inducida por insulina es un mecanismo
ecocardiografía en los pacientes que reciben dosis superiores a las habi paraprobar b integridad del eje hipotálamo-hipófisis-suprarreoal (v. tabla231-2). Los
tuales. También sepuedeutilizar cirugía transesfenoidal. Aunque las tasas de traumatismosgravesy las infecciones activanvariascitocinas que estimulanla secreción
remisión iniciales (^90%) de la cirugía transesfenoidal de microprolactinomas deCRHyACTH. Como los niveles de cortisolmuchas veces aumentanhasta lOveces
n buenas, alrededor de un 20% de los pacientes presenta una recidiva a
largo plazo de sus tumores. En el caso de los macroprolactinomas, las tasas de en estas situaciones, es necesariohacer ajustes similares de las dosis de sustitución del
remisión iniciales con cirugía se acercan al 30%, con una tasa de recidiva similar, cortisol en los pacientes con enfennedad gravee insuficiencia suprarrenal.
.s La radioterapia, normalmente estereotáxica, se reserva para los pacientes con
I macroadenomasque no responden al tratamiento médico oquirúrgico. • DEFICIENCIA D E H O R M O N A
g- El tratamiento con agonistas de la dopamina para la infertilidad o cuando
existe una posibilidad de embarazo merece una consideración especial. Estos ADRENOCORTICOTROPA:
fármacos pueden inducir la ovulación en un 80-90% de las pacientes con hiper HIPOCORTISOLI5MO SECUNDARIO
prolactinemia. Aunque ni la bromocriptina ni la cabergolina se han asociado a El hipocortisolismo secundario causa síntomas de deficiencia de glucocorticoides,
malformaciones congénitas, la mayoría de los médicos y pacientes prefierenevitar como náuseas, vómitos, debilidad, btiga, fiebre e hipotensión. Además de encontrar
su uso durante el embarazo. Suele recomendarse un método anticonceptivo de niveles reducidos de cortisol, en las pruebas de laboratorio también puede observarse
hiponaCremk, hipoglucemia y eosinoñlia. Dependiendo de la cauâ, la gravedadde la
hipoiu
defície
deficiencia de cortiiol en cajos de insuficiencia suprarrenal secundaria no suele set
t:.n ma
marcada como en la insuficiencia primaria. Además, la función mineralocorti-
coide está conservada en la deficiencia suprarrenal secundaria (cap. 234). Por tanto,
las manifestaciones clínicas de la depleción de volumen son menos marcadas y la
hiperpotasemia no es característica de la deficiencia deACTH. Dado que los niveles
de ACTH son bajos, no se observa hiperpigmentadón como en la insuficiencia su
prarrenal primaria. En las mujeres, la disminución de los andróginos suprarrenales
reduce la libido y produce pérdida del vello púbico y axilar.
La causa más frecuente de deficiencia de ACTH es el tratamiento con glucocorti-
coides ezógenos, que causanUsupresión del eje hipotilamo-hipófisis-suprarrenal. La
suspensión rápida de los glucocorticoides o el aiunento de las necesidades inducido
por la aparición deuna enfemiedadgravepuede provocarsíntomas de deficiencia glu-
cocorticoidea. Las fi^rmas congénitas de deficiencia de ACTH son escasas. Cuando se
produce, la deficiencia deACTH suele combinarse con la pérdida de otras hormonas
hipofisarias, aunque se producen casos de deficiencia adquirida aislada de ACTH,
sobre todo en mujeres con hipofisitis linfociCica. Manl«»ttarli.ne<r ■dde Cushing. Mujer de
La reserva de ACTH se evalúa normalmente con b CRH o la prueba de tole 35 ai^DSque presentaba una enfermedad de Cüshlng grave. A, Características faciales del
síndrome de Cushing: se aprecian plétora, cara de luna llena e hirsutismo. B, Resolución
rancia de la insulina. Debe tenerse cuidado antes de inducir la bipoglucemia en los
pacientes con sospecha de insuficiencia suprarrenal. La hipoglucemia inducida por
insulina estimula las respuestas centrales a la neuroglucopenia y simula algunos de
los Actores de estrés que activan la secreción de ACTH. La prueba con metirapona
es una alternativa a la prueba de la tolerancia a la insubna. La metirapona bloquea la
etapa de la 11-lildroxilación y de esta manera inhibe la producción de cortisol, lo que
estimula la secreción deACTH y aumenta la producción de esteroides suprarrenales MANIFESTACIONES CLÍNICAS
precursores (p. ej., ll-desozicortisol). Se debe monitorizar a los pacientes para de
tectar cualquier evidencia de insuficiencia suprarrenal y sólo debe usarse metirapona
I DE LA ENFERM EDAD DE CUSHING
«n pacientes con al menos alguna evidencia de función adrenocortical. Las pruebas

de estimulación de ACTH que emplean ACTH,.!, (cosintropina) permiten evaluar Obesidad (distribucióncentrípeta)
con precisión la insuficiencia suprarrenal primaria, pero puede que sean tan precisas «Cara de lunallena» yproptosis leve
en la insuficiencia suprarrenal secundaria. Algunos estudios han demostrado que una Aumento déla grasa supraciavículary«joroba debúô»
Hipertensión
variación de la prueba de estimulación deACTH que emplea una dosis baja (1 |ig)
es útil para diagnosticar la insuficiencia suprarrenal secundaria.
La deficiencia de ACTH se trata mediante sustitución con glucocorticoides.
Las dosis deben individualizarse y se basan ampliamente en criterios clínicos, de P l¿ ^ Icial
modo que los síntomas de la deficiencia de glucocorticoides se equilibran con las Hiisutísmo
características del exceso deéstos. Las cantidades habituales de hidrocortisona son de Estrías violáceas y adelgazamientode lapiel
lS-20mg/día en dosis divididas. Estas dosis suelen duplicarse encaso de enfermedad Fragilidadcapilary &;ilidad parala aparición c
leve o moderada. Los pacientes deben llevar etiquetas de alerta espedficasy deben ser Edema
informados delos signos de avisode la deficiencia de cortisol, como náuseas, vómitos,
dolor abdominal, febrícula, fatiga y mareo postural. Muchas veces se fecilitan kits de APARATO LOCOMOTOR
inyección de hidrocortisona de ucencia para su usodomiciliario si el vómito impide
tomar esteroides por via oral, o en caso de situación estresante grave y repentina
(p. ej., unairactura). Las dosis de estrés de esteroides deben usarse durante los perío APARATO REPRODUCTOR
dos de enfermedad. En la actualidad, se recomienda utilizar dosis de 50-75 mg cada Disminución de laLbído
8 boras para el estrés grave. La sustitución con mineralocorücoides no es necesaria
en pacientes con deficiencia de ACTH.
CAMBIOS NEUROPSIQUIATRICOS
• E N FERMEDAD DE CUSHING
La enfermedad de Cushing está causada por un adenoma hipofisario que provoca una CAMBIOS METABÓLICOS
producción excesivadeACTH. Debe diferenciarse de otras causas de síndrome de Cu Hipopotasemlay alcalosis
shing(exceso deûcocorticoides), comolas causas suprarrenales de exceso de cortisol, HipercalciurUy nefroUtiasis
la producción ectópica de ACTH y CRH, y estados fisiológicos que dan lugar a Intoleranciaa la glucosao dUbetes mellihis
sobreproducción de cortisol. La enfermedad de Cushing representa el ó0-70% de los Alteraciónde la cicatriiación
casos de síndrome de Cushing. Un 10-15%de los tumores hipofisarios segreganACTH. Alteraciónde la resistencia a las infecciones
La enfermedadde Cushinges unas 8 veces más frecuente en mujeres que en varones. Granulodlosis y linfbpenia
La mayor parte de las neoplasias hipofisarias productoras deACTH, al igual que EFECTOS DE MASAOELTUMOR
otros tumores hipofisarios, son monoclónales, lo que implica un defecto primario de Cefalea
las células corticotropas. Además, muy pocos casos de hiperpbsia corticotropa que Defectos campimétricos
causan síndrome de Cushing son secundarios a la producción de CRH: gangliocito- Hipopitultarismo
mas intraselares productores de CRH o cánceres productores de CRH ectópica. La
mayoria (80-90%) délos tumores que segregan ACTH son microadenomas en el
momento del diagnóstico. Los datos clínicos del exceso de cortisol pueden permitir de la enfermedad y quizás la sensibilidad a b acción de los glucocorticoides. En los
detectar los adenomas corticotropos antes de que crezcan mis. Las concentraciones casos floridos de enfermedad de Cushing (fig. 231-2), la constelación de síntomas y
elevadas de cortisol también pueden limitar el crecimiento tumoral Los macroade- características Ssicas se reconoce fácilmente. No obstante, al comienzo de la enferme
nomas que segreganACTH pueden ser localmente invasivos. dad o en los casos leves, puede resultar diflcil distinguir las manifestaciones clínicas
de la enfermedad de Cushing de los rasgos similares que se observan en la población
sana. La sospecha clínica es esenciaL Por otro hdo, se debe discriminar y no evaluar
Las manifestaciones clínicas de la idde Cushing se deben a los efectos del de forma sistemática a cualquier persona con obesidad, hipertensión e intolerancia
exceso de glucocorticoides y a la hipersecreción de ACTH y otros productos ' peptl- alaglucosa. Delasmúltiplescaracteristicasindicadasenla tabla231-6, algunasson
dicos de ¡a POMC. La gravedad de las caracteristicas de la enfermedad de Cushing relativamenle específicas de enfermedadde Cushing, como la distribución centrípeta
varía mucho y parece reflejar no sólo el nivel decortisol libre, sino también la duración de la grasa, con la caracterlsdca «giba debúfUo», «cara de luna llena» y depósito
} 231 Adenohipófisis
de grasa en la región supraclavicular pero n js extremidades, que es mucho má. La prueba con dosis altas de dexametasona es una delas diversasmaneras de distin- I
especiñca que la obesidadgeneializada. Las > as (> 1 an) y de colorpúrput guir enO« causas de síndrome de Cushingindependientes o dependientes deACTH; 1
reflejan el adelgazamiento de la dermis inducido por esteroides y pueden distinguirse ' ' i y ectópicas de sfndro
de las «marcas de estiramiento», más frecuentes. También se producen numerosas Cushing dependiente de ACTH (v. tabla 231-7). Como las ca es de
equimosis espontáneas debido al adelgazamiento cutáneo y a la fragilidadcapilar. La exceso de cortisolson autónomas e independientes de laACTH, los niveles de cortisol
debilidad de los músculos proximales representa otra manifestación del exceso de plasmáticosy urinarios no se ven afectados por la supresióncon dexametasona, incluso
glucocorticoides. Cuando están presentes, la osteopenia y la hipopotasemia son una en dosis altas. Además, los niveles pbsmáticos deACTH son bajos enbs causas supra
prueba objetiva compatible con el exceso de ACTH. La líipopotasemia se debe a los rrenales de síndrome de Cushing, ya que el eje hipotálamo-hipoñsario está inhibido.
efectos de la ACTH sobre la producción de mineralocorticoides, pero también a la Tanto bs causas hipofisarias como ¡as ectópicas de enfermedadde Cushingdependen
capacidad que tienen los niveles altos de cortisol parasaturar la 11p-deshidrogenasa, deACTH, pero responden de manera diferente a bs dosis altas de dexametasona. Los
una enzima renal que inactiva el cortisol. Como resultado, el cortisol puede «rebo adenomashipofisarios tienen una alteracióndel punto de ajuste parab inhibición por
sarse y actuar sobre los receptores de los mineralocorticoides del túbulo distal. La glucocorticoides, pero conservanunacapacidadpardal de respuestaa b dexametasona
ación que se asocia a la enfcnnedadde Cushingno es tan llamativac en dosis altas. Los criterios exactos de la inhibición con dexametasona en la prueba
la de b enfermedad deAddison o la del síndrome de ACTH ectópica, pero, cuando con dosis altas son motivo de discusión. En la mayoríade los pacientes con adenomas
se asocia a otros datos, debe suscitar la sospecha de que se trate de una enfermedad hipofisarios productores deACTH, el cortisol libre urinario se suprime por debajo del
de Cushing, y ayuda a distinguirla de las causas suprarrenales de bipercortisolemia. 90% del nivel basal durante b prueba con dexametasona a dosis altas.
El aumento de la producción de andrógenos suprarrenales provoca hitsutismo y £1 síndrome deACTH ectópica (cap. 186) debe sospecharse en pacientes con neo-
acné, que son más pronunciados en los pacientes con enfermedad de Cushing que so de carcinoma microdtico de pulmón,
en los que tienen adenomas suprarrenales, en quienes los glucocorticoides tienden inales, tumores de bs células delos islotes
a ser el producto predominante. Es probable que la oligomenorrea y la amenorrea pancreáticos y carcinoma medular de tiroides, entre otros. Los niveles plasmáticos de
tengan varias causas, como los efectos de los andrógenos sobre el eje reproductor ACTH suelen ser muy elevados (>200pg/ml) y pueden asociarse con hiperpigmen-
y la iiihibición de la GnRH por los glucocorticoides, que también puede producir tación. Las características clínicas del síndrome de Cushing pueden alterarse por el
disminución de la libido. La hipertensión y la intolerancia a la glucosa se deben al inicio rápido de una bipercortisolemia extrema que coincide con signos de caqueida
exceso de glucocorticoides. La inmunosupresión, las infecciones oportunistas y la tumoraL Suele observarse una debihdadmarcada, retendón delíquidos, intolerancb a la
alteración de la cicatrización pueden aumentar considerablementela morbilidad. Los glucosa, hipopotasemiayfragilidadcutánea. ElsindromedeACTHectópicaseteconoce
síntomas neuropsiquiitricos, como la depresión, pueden ser efectos marcados de la ficilmente en suforma cbsica. No obstante, un subgrupo detumores, sobre todo carci-
enfermedad de Cuihing; la incidencia de suicidio es mayor en los pacientes que no noides (cap. 240), presenta una supresión con la dexametasonasimilar a b observada
reciben tratamiento para la enfermedad de Cushing. en los adenomas hipofisarios. Cuandose sospeche !a presencia de carcinoides, algunas
veces se pueden detectar mediante TC o RM, pero muchos son demasiadopequeños
para poder verse induso con estas técnicas. Debido a estas excepciones déla prueba
Las pruebas decribadoy el diagnósticodiferencial del síndrome de Cushing represen con dexametasona en dosis altas, se han diseñadovarios procedimientos para intentar
tan unos de los mayores retos diagnósticos en endocrinología (cap. 234). La primera distinguir las causas ectópicas e hipofisarias deACTH. La prueba con CRH también
fase es determinar si un paciente presenta realmente exceso de cortisoL Después de puede ser útil para los tumores hipofisarios que presentan un aumento de la ACTH, y
confirmar el síndrome de Cushing, se debe distinguir entre: 1) causas suprarrenales b respuesta de los tumores con producdón eaópica deACTH es escasa o nub.
del exceso de cortisol, 2) causas hipofisarias del exceso de ACTH (enfermedad de En los últimos años, se hanutilizado las muestras del seno petroso inferior paradis
Cushmg), 3) fuentes ectópicas de ACTH y 4) CRH ectópica (tabla 231-7). tinguir lasíiientes deACTH hipofisarias de bs ectópicas cuando el origen de laACTH
Para el cribado delhipercortisohsmo, los niveles aleatorios de cortisol no son útiles, no es evidente basándose en bs caracteristicas clínicas, b evaluación bioquímica ylas
debido a la variación diurna de la hormona. La prueba de dexametasona nocturna es pruebas de imagen. Esta prueba debe realizarlaun radiólogoexperimentadopara llevar
la prueba de cribado más usada (v. tabla 231-S). Un resultado normal de la prueba a cabo el cateterismo de los senos petrosos de forma seguray eficaz. Las muestras de
de dexametasona excluye el síndrome de Cushing. No obstante, hayque señalar que sangre se toman simultáneamente de los senos petrosos izquierdo y derecho y de la
se puede observar una inhibición anómala de la dexametasona nocturna hasta en un periferia antes y después de la estimulación con CRH. En los adenomas hipofisarios
luchos pacientes con depresión o durante productores deACTH existe ungradiente en los niveles deACTH entre las muestras
sanguíneas central y periférica. Cuando los estudios clinicos y bioquímicos sugieren
presenta una alternativa o una prueba de aibado adicional para el hipercortisobsmo. la presencia de un adenoma hipofisario, debe realizarse una TC o RM. La mayoría de
Suelen recogerse dos muestras consecutivas debido a lasvariaciones dela producción los adenomas hipofisarios secretores de ACTH son pequeños y en más de la mitad
hormonal de un día a otio. La sensibihdad y la especiñcidad de las mediciones del de los pacientes los resultados de bs imágenes son normales.
cortisol libre urinario son mayores que bs de la prueba de supresión con dexameta-
sona nocturna, sobre todo en pacientes hospitalizados- Una tercera prueba aprovecha
el hecho de que b variación diiuTia de los niveles de cortisol se pierde en todas las lü B B f L
formas de síndrome de Cushing. Esta prueba consiste en demostrar una elevación La eficacia de la cirugía transesfenoldal en la enfermedad de Cushing ai
del nivel de cortisol a medianoche en la sangre o enla saliva. Los pacientes disponen menta en gran medida si se realiza un diagnóstico preoperatorio correcto. En
de kits para obtener una muestra de cortisol en salivaa medianoche. manos experimentadas, los microadenomas productores de ACTH se curan con
Después de demosQtir el exceso de cortisol, el siguiente paso es encontrar el origen cirugía en un 75-90% de los pacientes sometidos a una primera operación. Al
del exceso deACTH o cortisoL La manera clásica es realizar unaprueba de supresión igual que para otrostumores hipofisarios, las remisiones completasen los ma-
croadenomas son mucho menos frecuentes. En el caso de remisión o curación
con dexametasona, primero con dosis bajas y después con dosis altas (v. tabbs 231-S quinjrgica debe esperarse la aparición de hipocortisolismo postoperatorio
y 231-7). La prueba con dexametasona en dosis bajas excluye o conürma la presencia debido a la supresión del eje hipotálamo-hipofisarlo. Después de tratar el
de síndrome de Cushing. El segundo día de la prueba, bs personas sanas disminuyen síndrome de abstinencia de esteroides durante el periodo postoperatorio,
el nivel decortisol plasmático por debajo de 5 jxg/dly reducen el cortisollibre urinario debe disminuirse gradualmente la sustitución con cortisol para permitir la
por debajode 20 ^g/24 horas. Lospacientes con cualquieradélas formas de síndrome recuperación del eje hipotálamo-hipófisls-suprarrenal; la recuperación puede
de Cushing no muestran esta inhibición según estos aiterios- requerir hasta 1 año.
PRUEBAS QUE SE UTILIZAN EN EL DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DEL SÍNDROME DE CUSH IN G *____ _

ESTIMULACIÓN DE LA PROPORCIÓN
PRUEBA DE SUPRESIÓN ACTH CON LA HORMONA ENTRE LA ACTH EN
CON DEXAMETASONA LIBERADORA DE EL SENO PETROSO
ETIOLOGIA NOCTURNA CORTICOTROPINA YEN LA PERIFERIA
^ Normal Supresión Normal Supresión Normal
Hipofisario No suprime Normal o elevada No suprime Supresión Normal o elevada
Ectópico Nosuprime Elevadao normal No suprime No suprime <1,5
Suprarrenal Nosuprime No suprime No suprime
i decorticotropicu(ACTH) sesuprimenconlasdosisaltasdt
deliberacióndecorticolropini. Ene«os casos, lí mi lasyectípicasdeACTH.
I »
Si U drugta traiuesfenoidal no tiene éxito, está indicada una teintervención, que causa desensibilización de las células gonadotropas y supresión de la LH yb FSH.
puede logtai la remisión hasta en un 50% de los pacientes; en estos casos, debe La sensibilidad gonadotropa a la GnKH está modulada por los esteroides sexuales
pensarse en la realizaciónde una hipofisectomlatotal en la reintervención. Si nopuede y probablemente por otros péptidos hipotalámicos, como el neuropéptido Y. El
realizarse cirugía transesíenoidal o ba fracasado, deben usarse formas alternativas de aumento de la secreción de GnRH, junto con una mayor densidadde receptores para
tratamiento para prevenir las consecuencias a largo plazo del hipercortisolismo. La la GnRH y un incremento de las concentraciones de estradiol, exphcan en parte la
irradiación hipofisaria suele ser la segunda opción terapéutica en la enfermedad de intensa liberación de gonadotropinas que induce la ovubción.
Cushing. Ej más efícaz en niños y en pacientes más jóvenes, pero incluso en adultos En las mujeres, el patrón de la frecuencia de pulsos de GnKH varia a lo btgo del
pueden lograrse remisiones en un 50-60% en el plazo de dos años. No obstante, ciclo menstrual (cap. 243). La combinación de estimulación de GnRH, junto con
pacaprevenir los efectos continuos del hipercortisolistno durante este período suele la regulación por retroaUmentación ovárica produce una organización compleja de
administrarse tratamiento médico concomitante. La adrenalectomía bilateral «s otra señales hormonales positivas y negativas que convergen en las células gonadotropas
alternativa pacalos pacientes con hipercortisolismograve tras cirugía tcansesfenoidal. para regular la secreción de LH y FSH. El ciclo menstrual típico de 28 días se divide
Disminuye de forma rápida yeñcaz los niveles de cortisol, pero se asocia con tasas en las ñises folicular y luteínica, que están separadas por la ovulación del día 14. A
relativamente altas de morbimortalidad (de hasta el 5%) debido a las alteraciones diferenciade la exposición aónica a concentraciones bajas de estrógenos, que ejeroen
sistémicas met^ólicas e inmunitarias asociadas, causadas poc el hipercortisolismo. La una regubción por retroalimentación negativa y que inhiben b GnRH, las concen
introducción de las técnicas bparoscópicas ha reducido b morbilidad en los últimos traciones crecientes de estrógenos antes del pico deLH ejercen unaretroalimentación
años. I^ s la adrenalectomía, los pacientes deben tomar dosis de mantenimiento de positiva que aumenta la frecuencia de pulsos de GnRH. Este incremento, junto con
glucocorticoides y mineialocorticoides, y corren el riesgo de desarrollar un síndrome la mayor sensibilidad de las células gonadotropas a la GnRH, producen el pico de
de Nelson (v. más adelante). LH y FSH. Durante la fase luteínica disminuye la frecuencia del pulso de gonadotro-
La principal función del tratamiento médico de la enfermedad de Cushing es la pinas. Además de la regubción por retroalimentación de los esteroides, los péptidos
preparación parala cirugía o el control del hipercortisolismohasta que la radioterapia ováricos como la inhibina también intervienen en el control del eje reproductor: la
hace su efecto. Como la mayoría de adenomas hipofisarios responden a los cambios inhibina causa la supresión selectiva de b FSH y no afecta a la secreción de LH. Un
délos niveles de cortisol, tienden a «escapar» del bloqueo suprartenal causado por homodlmero de subunidades ^ de la inhibina, denominado actinina, actúa de forma
algunos tratamientos y producen niveles mayores deACTH. El antifungico ketocona- opuestay estimula selectivamente la FSH, aunque su acción fisiológica predominante
zol es muy eficazpara disminuir la biosíntesis de glucocorticoidesy también inhibe la es aumentar la capacidadde respuesta delas células de b granulosaovárica a la FSH.
secreción de ACTH, por lo que se ha convertido en el tratamiento médico de elección. La inhibina circulante es uno de los factores de retroalimentación negativa que
Los &macos alternativos son metirapona, mifepristona, etomidato y mitotano. conduce a la inhibición de la FSH cuando el folículo se desarrolb. 1.aperimenopausia
se caracteriza por un cese gradual de la función ovárica. Tras varios años de ciclos
• SINDROME DE NELSON menstruales, que a veces son anovulatorios e irregulares, b menstruación desaparece,
El síndrome de Nelson fue descrito inidalmente como la aparición de un adenoma loque defineb menopausia (cap. 248). En b menopausia, b disminución délos es-
hipolisario tías adrenalectomía bilateral. Además dela existencia de una masa hipofi trógenos y la progesterona causa una pérdida de b inhibición por retroalimentación
saria expansiva, el síndrome se caracterizapor niveles muy altos deACTH e hiperpig- y un aumento considerable de los niveles de LH y FSH.
mentación. Estácausadoporun tumor productordeACTH preexistente, que crece en En los varones, b regulación del eje hipotalámico-hipofísario-gonadal es relativa
ausencia de inhibición por retroalimentación de los niveles altos de glucocorticoides. mente constante. La testosterona inhibe el eje hipotálamo-hipofisario, aunque sus
La incidencia de síndrome de Nelson con relevancia clínica tras una adrenalectomía acciones están mediadas en parte por b aromatización de ¡os esbógenos. La mayor
paia tratar la enfermedad de Cushing es del 10-50% en las diferentes series. Se debe
hacer un seguimiento con pruebas de imageny medición de los niveles plasmáticos
deACTH alos pacientes con enfermedadde Cushing sometidos a adrenalectomía, ya
que los tumores que causan síndrome de Nelson pueden ser muy agresivos. Cuando
las pruebas muestren efectos detnasa o un crecimiento rápido, debe realizarse drugia
tiansesfenoidal. La radioterapia postoperatoria puede aportar beneficios adicionales, • HIPOGONADISMO HIPOGONADOTRÓPICO
aunque pai«ce menos eficaz que en otros adenomas productores de ACTH. í^s características clínicas del hipogonadismohipogonadoCrópicoen mujeres se deben
sobre codoa ladeficienciadeestrógenosyconsistenen atrofiamamaria, sequedadvaginal
m GONADOTROPINAS (HORMONA
FOLICULOESTIM ULANTE Y HORMONA normales demuestranque el eje hipotálamo-hipófisis-gónadas estáintacto. Los niveles
LUTEINIZANTE) de LHyFSH deben estar aumentados enlasmujeresposmenopáuiicas.porlo que unos
Las hormonas glucoproteicas hipofisarias son la FSH, la LH y la TSH. La gonadotro- niveles normalespueden indicardeficiencia. £1hipogonadismomasculinocausa dismi
pina coriónica, cuya estructura es muy similar a la dela LH, se sintetiza enlaplacenta. nución de lahbido y disfunción sexual. En los varones, un nivelbajo de testosteronasin
Cada una de estas hormonas tiene una subunidad |3especifica que forma un dímero elevaciónde laLH yb FSHrefieja unaalteracióndelareserva hipotábmo-hipofisaria. La
no covalente con la subimidad a común. Las subunidades ct y |Jsufren ûcosilación, estimubdóndebGnRH permite distinguirbdefidencia hipotabmicadebhipofisaria,
que es relevante para elplegamiento correcto de la hormona, el transporte intracelular pero puede requerir roúltípbs inyecciones paraactivar bhipófisis.
y la secreción. La glucosilación también es necesaria pata la actividad biológica,
debido probablemente a los efectos de la estructura terciaria de la hormona. Las
gonadotropinas intervienen en la diferenciación semal, la producción de esferoides
sexuales y la gametogénesis. La regulación y las funciones fisiológicas de las gonado
tropinas difierenbastante entreváronos y mujeres. En las mujeres premenopáusicas, las preparaciones de estrógenos y progestá-
En los varones, los receptores de la FSH se encuentran en las células de Sertoli y genos deben usarse para la sustitución hormonal y para permitir el crecimiento
en los túbulos seminíferos, mientras que los receptores de b LH se localizan en las cíclico del endometrio. Se ha administrado GnRH de forma pulsátil (para las
células de Leydig en los testículos. La LH estimula b producción de andrógenos personas con déficit de esta hormona) para inducirla ovulación y lograr la ferti
lidad, pero ya no suele hacerse en la actualidad. Es más frecuente utilizar inyec
por bs células de Leydig. La FSH participa sobre todo en la maduración de los ciones de gonadotropinas. En los varones, la testosterona puede administrarse
espermatozoides en los túbulos seminíferos. Por consiguiente la FSH yb LH influyen mediante inyecciones intramuscularesa Intervalos de 2-4 semanas. Las dosisy
de forma conjunta en la inducción de la espermatogénesis (cap. 242). los intervalos entre las inyecciones deben ajustarse de forma Individualizada,
En las mujeres, los receptores ováricos de la FSH se localizan en las células de usando la libido y los niueles de testosterona ames de la siguiente inyección
b granulosa, donde inducen a bs enzimas que están implicadas en b biosíntesis como gula. Deben evitarse las preparaciones orales de andrógenos debido a
de estrógenos. Los receptores de LH se sitúan sobre todo en las células de la teca de su hepatotoxicidad. Existen también parches transdérmicos y preparaciones
los ovarios y estimulan la producción de andrógenos ováricos y de precursores en gel que mantienen más estable la concentración de testosterona, pero son
esteroides que son transportados a las células de la granulosa, donde se convierten más caros. La inducción de la espermatogénesis requiere GnRH pulsátil (para
en estrógenos tras su aromatización. El patrón de la secreción de LH y FSH durante las personas con déficit de GnRH) o, más a menudo, inyecciones de gonado
tropinas_________________________________________________________________
el ciclo menstrual produce un reclutamiento y una maduraciónfisliculares (medbdos
en gran parte por b FSH), seguidos de la ovulación (mediada sobre lodo por la LH)
yla producción de esteroides por el cuerpo lúteo (cap- 243).
La secreción de gonadotropinas está regulada principalmente por el decapép- Una forma congénita de hipogonadismo bipogonadotrtpico se debe al défidt de
tido hipotalámico GnRH. Las células gonadotropas son muy sensibles al patrón GnRH que, a suvez, provoca deficiendas de LH y FSH. Cuando se asocia con anosmia
de estimulación de la GnRH: la exposición continua, más que pulsátil, ala GnRH (ausencb delsentido del olfato), b enfermedad se denomina síndrome de Kallmann
(cap. 230). Se ha utilizado GnRH pulsátil parainducirla pubertady la fertilidad Unto tener paradójicamente niveles bajos de gonadotropinas. Por tanto, la ausencia de I
en varones como en mujeres con síndrome de Kallmann y otras formas de deficiencia niveles elevados de gonadotropinas no excluye el diagnóstico de un tumor productor ^
de GnRH, pero es mis frecuente utllíMr inyecciones de gonadotropinas. de gonadotropinas.
El hipogonadismo hipogonadotrópico secundario es relativamente frecuente. En
la mayoría de los casos, es reversible y se debe apérdida de peso, anorexia nerviosa,
estrés, ejercicio intenso o enfermedadgrave. Lasformas reversibles de hipogonadismo
hipogonadotrópico secundario están caucadas por deficiencia de GnRH y son más I ®
frecuentes en mujeres que en varones. La mejor forma de tratar la enfermedad es Como los síntomas principales de los tumores productores de gonado
corregirla causa subyacente. Muchas mujeres denenun umbral concreto para el peso tropinas se deben a la extensión supraselar y a los efectos de masa locales, el
o nivel de ejercido que puede ocasionar pérdidade los periodos menstruales. Cuando objetivo principal deltratamiento es la reducción del tamaiôtumoral.U cirugía
no se puede corregir la anomalía subyacente, puede usarse la sustitución hormonal permite lograr una reversión completóo parcial de los defectos camplmétrlcos
y del hipopitultarismo.a menos que estas alteraciones sean de larga duración.
en las mujeres para proteger de la osteopenia y para reproducir el ciclo endometrial. No obstante, la cirugía transesfenoldal sólo es curativa en muy pocos casos.
Tambiénpuede ejdsürun hipogonadismo hipogonadotrópico idiopáticopermanente La radioterapia puede ser beneficiosa en los pacientes con un tumor residual
en ambos sexos, que requiere sustitución hormonal. considerable. Como la mayoría de los tumores son de crecímiento lento, cuando
Existen muchas causas de hipogonadismo hipogonadotrópico secundario que se mediante RM no se ve el tumor después de la operación, se puede hacer un
asocian a menudo con deficiencias de otras hormonas hipoñsarias (v. tabla 231-1). Se seguimlerito del paciente con estudio campimétrico y TC o
pueden citar las lesiones hipotalimicas o la irradiación del sistema nervioso central.
Los tumores hipofisarios también pueden suprimir las gonadotropinas por com
presión del tallo e interrupciónde la señal de GnRHpulsátil, así como pordestrucción
directa del tejido hipofisario normal. Además, la hiperprolactinemia puede suprimir
radioterapia o ambas opciones. El tratamiento médico con agonistas de la
la GnRH y reducir los niveles de gonadotropina. dopaminayanálogosdela somatostatlna sólo ha tenido éxito en una minoría
A diferencia de las causas de hipogonadismo hipogonadotrópico anteriormente de pacientes.
mencionadas, que se deben a de6ciencia de GnRH, bs deficiencias primarias de LH
y FSH son infrecuentes. Existe una forma adquirida muypoco habitual de de£ciencia
de gonadotropina aislada y puede tener una base autoinmunitaria. Se han descrito
casos de mutaciones de los genes Z.H;9y FSH/7que causan pérdida selectiva de
gonadotropinas individuales. También se han descrito mutaciones inactivadoras W TIROTROPINA
de los receptores de la GnRH, la LH y b FSH que causan hipogonadismo hipogo- Al igual que el testo de hormonas glucoproteicas, la TSH es un heterodímero com
puesto por b subunidada común y una subunidad 3 especifica. Los niveles normales
de TSH oscilan entre 0,4 y 4 p.U/ml El límite de detección para los análisis de TSH
• TUMORES PRODUCTORES DE HORMONA actuales es inferior a 0,01 p-U/ml, lo que permite la medición de los niveles de
FOLICULOESTIM ULANTE Y TSH suprimidos en pacientes con hipertiroidismo. La TSH controla la síntesis y se
creción dehormonas títoideas (T<yT») en la glándub tiroides. La TRH hipotalámica
HORMONA LUTEINIZANTE estimub la síntesis y la producción de TSH. La somalostatina y b dopamina pueden
inhibirbsecrecióndeTSH, pero todavía no están claros sus papeles enbfisiologb
normal. Las hormonas tiroideas tienen un efecto inhibidor sobre la producción de
La mayoría (70-80%) de los tumores hipofisarios clasificados previamente como TRH y TSH y constituyenun potente bucle de retroalimentaciónnegativaque actúaa
adenomas no funcionantes producen niveles bajos de hormonas glucoproteicas nivel hipotalámico e hipofisario. La secreción de TSH es pulsátil, pero la amplitud de
intactas o sus subunidades a o no combinadas. Los defectos biosintéticos en las los pulsos es relativamente pequeña y no genera la dificultad para medir b TSH que
células tumorales originan una secreción hormonal relahvamente ineficaz, así como se encuentra con b medición de oteas hormonas hípoásarias. Debido a la naturaleza
una tendencia a producir subunidades no combinadas. La FSH se produce con más integrada del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides, bs pruebas de función tiroidea se
frecuencia que la LH y se observan más a menudo niveles elevados de subunida interpretan mejor cuando se conocen las concentraciones de TSH, y T j y T4libres.
des a libres que de subunidades ^ libres. Excepto en condiciones de hipotiroidismo secundario o de tumores hipofisarios
secretores de TSH (v. más adelante), los niveles de TSH representan una excelente
MANIFESTACIONES CLINICAS prueba de cribado de b disfunción tiroidea.
Los tumores productores de gonadotropinas son algo más frecuentes envarones que
en mujeres y la prevalencia aumenta con b edad. Los tumores productores de FSHy • HIPOTIROIDISMO CENTRAL
LH nosuelen causar un síndrome característico de exceso hormonal. Los tumores sue Las formas centrales dehipotiroidismose deben ala deficienciade TSH o de TRH. Las
len set macroadenomas voluminosos y se manifiestan como tumores no funcionantes mutaciones genéticas causan tres tipos diferentes de deficiencia congénita de TSH. El
con síntomas y signos relacionados conlos efectos locales de masa. Más del70% de los primer tipoimplica mutaciones en el gen TSH^ Un segundo típo implicamutaciones
pacientes tienen defectos campimétricos. Muchos de estos tumores se detectan de en el gen PITl, que causan deficiencbs combinadas de GH, PRL y TSH (v. antes).
forma accidental mediante TC y RM realizadas por otras indicaciones. Los síntomas El tercer tipo implica una mutación en el gen de la TRH. Las formas adquiridas y
de hipogonadismo con pérdida de la libido también son frecuentes. Los varones con centrales de hipotiroidismo suelen asociarse con deficiencias de otras hormonas
tumores que segreganprincipalmente FSH puedenpresentar un aumento del tamaño hipofisarias y el bocio suele estar ausente debido a los niveles bajos de TSH.
testicularpor hipertrofia de los túbulos seminíferos, pero también st La mejor prueba para diagnosticar la deficiencia de TSH consiste en analizar los
}s niveles bajos de testosterona. Estos pacientes deben niveles de T^ libres además de b TSH. Unos niveles bajos de T4 libre sin aumento
diferenciarse de los que t mo primario por disfunción testicular. de la TSH son coherentes con hipotiroidismo central. En algunos pacientes con
Los tumores que segregan principalmente LH son ratos pero pueden causar un enfermedad hipotalámica, el nivel de TSH está parcialmente elevado en presencia
aumento de los niveles de testosterona. Las mujeres ptemenopáusicas con tumores de niveles bajos de T. libre, pero la actividad biológica de b TSH está reducida. Las
¿ productores de gonadotropinas puedenexperimentarirregularidades menstruales o formas centrales de hipotiroidismo deben distinguirse del estado del eutiroideo
^ hipogonadismo secundario. Las mujeres posmenopáusicas suelen tener una dismi- enfermo (cap. 233). Las pruebas de bboratorio en los pacientes con el síndrome del
e nución de los niveles de gonadotropinas, ya que los efectos de masa de los tumores eutiroideo enfermo pasanpor varias fases, pero pueden incluir períodos largos en los
8 productores de gonadotropinas comprimen el tallo, lo que altera la estimulación de que tanto los niveles deTSH como los de hormona tiroidea líbre son bajos. En estos
I las gonadotropinas de las células hipofisarbs normales por parte de la GnRH. pacientes puede ser muydifícil excluir el hipotiroidismo central de fonna inequívoca.
Además del contexto clínico en el que se miden bs pruebas de función tiroidea,
1 b presencb de pruebas normabs de b función tiroidea antes de la enfermedad y la
g Debido a la ausencia de un síndrome cb la mayoría de los pacientes, casi todos ausencia de enfermedad hipotalámica o hipofisaria conocida hacen improbable el
2 los tumores hipofisarios que producei iotropinas se diagnostican por inmu- diagnóstico de hipotiroidismo central verdadero. Los niveles elevados de T, inversa
§■ nohistoquimica postquirúrgica, porque se h^bn manifestado por efectos de masa. sugieren síndrome del eutiroideo enfermo, y los niveles de Tj y T, Ubrespueden er
I Distinguir si un adenoma no funcionante es, en realidad, un adenoma gonadotrópico J intervalo normal o normal-bajo en los pacientes eutiroideos enfermos.
no aporta ninguna venUja clínica concreta. Algunos pacientes puedenpresentar una Cuando se confirma b deficiencia de TSH, bhormona tiroidea se sustituye con dosis
g elevación moderada de la concentración de PRL que se debe a los efectos de masa del diarias de t-tíiojuna (0,05-0,15 mg/dla). Dado que la TSH nopuede utiliiarse como
¡I tumor. Se debe distinguireste grupo de los pacientes conprobctinomas reales. Como criterio de valoración, se deben controlar los síntomas del paciente y los niveles
e se ha indicado antes, muchas mujeres, incluso bs del grupo posmenopáusico, pueden de Tj y T . libres.
JLO 232 Neurohipófisí
• TUM ORES SECRETORES DE TIROTROPINA
’ Los tumores secretores deTSH son infrecuentes y representan el 1-3%de los tumores
hipofisuios. Hastael 30% de los tumores productores deTSH pueden producirvatia^
hormonas. En la mayoría de los casos, la GH y la PRL se segregan de forma conjunta,
lo que refleja probablemente la estiipe celular co ' ' ' '
tropasy ¡actotropas. El hipotíroidisraogravede largaduracií
tirotropay aumento de tamaño de la hipófisis. Sin embargc^ estas masas biperpUsicas na <ndmU de tensiía 0,llSm¡ fi>r rá «raí des al día pu<dí
involudonan con el tratamientosusfitutivomediante hormona tiroidea. La mayoría de
los tumores productores deTSHverdaderosson relativamente autónomos y responden
poco (o nada) ala estimulación con TRH o ala supresión con hormona tiroidea.
Los tumores secretores de TSH suelen ser macroadenomas en el momento en
que se realiza el diagnóstico. Por consiguiente, muchos pacientes presentan efectos
de masa por el tumor e hipertiioidismo. Las manifestaciones clínicas de los tumores
secretores de TSH se parecen a las de la enfermedad de Graves, excepto porque no
están presentes las manifestaciones autoinmunltarias como la oftalmopatía. Los
niveles circulantes deT4yTj varíanen gran medida, peropueden multiplicarepor 2-3.
El bocio difuso está presente en la mayoría de los pacientes con tumores productores
de TSH y la captación de yodo radiactivo a las 24 horas está elevada. l«BM,S»ciriDgenB;iW,
Como la inhibición por retroalimentación de la TSH está alterada en los tumores
wímwriúninm>t^ú)jl,OT£l50-70«lm! Insumía.
productores de TSH, los niveles de TSH están aumentados de forma inadecuada
en presencia de niveles elevados de T íy T j. Los niveles de TSH producidos por
los tumores oscilan desde ciftas normales-bajas hasta valores de hasta 500 |xU/ml,
peto, en la mayoría de los casos, hay una elevación mfnima. La mayoría de estos
tumores (>80%) segregan un eiceso de subunidad a libre, y su evaluación puede
ser muy útil para confirmar el diagnóstico. Por tanto, el diagnóstico puede realizarse
mediante demostración de que un paciente hipertiroideo tiene un nivel sérico de
NEUROHIPÓFISIS O
TSH asociado con un exceso de secreción de la subunidada libre. £1 hallazgo de una JOSEPH G.VERBALIS
masa en la TC o RM confirma el diagnóstico. Deben considerarse otras causas de se
creción inadecuadade TSH, como resistencia a la hormonatiroidea, hipertiro¡dnemia
ca &miliar y otros trastomos que alteranlas proteínas sé as de unión • ANATOMIA Y SÍN TESIS HORMONAL
a la hormona tiroidea. Las hormonas de b neurohipófisis (lóbulo posterior de la glándula), vasopresina y
oxitocina, se sintetizan en neuronas especializadas del bipotálamo denominadas neu-
1porsu gran tamaño y se
neuronas magnocelulares. En el hi lO,las neuronas magnocelulares se concen-
Los objetivos terapéuticos son tratar el tumor secretor de TSH subyacente

y corregir el hipertiroidismo. La cirugía transesfanoidal por s( sola no suele ser los núcleos paravenoiculares, yla vasopresina (a diferencia de la oxitocina) también
curativa debido al gran tamaño de la mayoría de los tumores, pero puede aliviar se sintetiza en el núcleo supraquiasmático.
Losprocesos completos dela transcripción delARN mensajero de la vasopresinay
la oxitocina y la traducción delas prohormonas de la vasopresinayla oxitocinatienen
trolar el crecimiento tumoraL Se han usando análogos de la somatostatina
como tratamiento médico adyuvante, ya que disminuyen los niveles de TSH lugar por completo en los cuerpos celulares de las neuronas neurobipofisarias. Las
y subunidad a en alrededor del 80% de los pacientes con tumores secretores prohormonas provasopresina y prooxitocina se juntan con las enzimas de procesa
le TSH, pero no se han demostrado efectos destacados sobre el crecimiento miento en los gránulos neurosecretores. Éstos se transportan fuera del soma de las
tumoral. El hipertiroidismo debidoa estos tumores también puede tratarse con neuronas neurohipofisatias a través de microtúbulos a lo largo de los axones largos
fármacos antitiroideos o yodo radioactivo. que forman la vía supraóptico-hipofisariapara acabar en la neurohipófisis. Durante el
transporte, las enzimas de procesamiento escinden la provasopresina en vasopresina
(9 aminoácidos), vasopresina-neurofisina (95 aminoácidos) y el glucopéptido de
• TUM ORES HIPOFISARIOS CLÍNICAMENTE

NO FUNCIONANTES
La mayor parte de los adenomas no funcionantes parecen producir niveles bajos de
la subunidad a Ubre, las subunidades |3Ubresde U FSH y la LH, así como FSH y LH
intactas cuando se analizan mediante inmunocitoqulmica o se estudia la expresión
del ARN mensajero. Parece que una fracción menor produce niveles bajos de otras
hormonas hipofisarias, sobre todo ACTH o GH, que escapaban a la detección con a'
análisis endocrinos habituales. Incluso con análisis detallados de la producción
hormonal, parece que un subconjunto (10-20%) délos adenomas no funcionantes
no produce ninguna de las hormonas hipofisarias conocidas.
Las características clínicas yel tratamientode los tumores no fiincionantes son simila-
lo. La cirugíatransesfenoidal es el
to principal, y el objetivo es liberar el espacio del tumor para aliviar
los efectos demasa. Como no se conocen marcadores tumorales séricos, se debe realizar
un seguimiento de los pacientes con TC o RM, además de pruebas visuales.
Algunos tumores hipofisarios se descubren accidentalmente en TC o RM rea
dosnúcleossupraópticosINSOl.Só
lizadas por otros motivos. En estos tumores hay que descartar un exceso de se
creción hormonal midiendo la PRL, la IGF-1 y el cortisol en la saliva a medianoche,
o reaüzaruna prueba de supresión de dexametasona nocturna, pero la mayoríaserán es de los cuatro núcleos se combinan para formar el tracto supraóptico-hipofisatloen
no funcionantes. Si el tumor contacta con el quiasma óptico, se hará una exploración
campimétiica reglada. Con los años, alrededor del 10% de los raicroadenomas y el El osmostato (Osm) se localiza en el hipoiálamo por delante del tet
de la sed(Sed) se distribjj^ pot diferentes áreascerebrales. Ade.=<
20% de los macroadenomas descubiertos accidentalmente aumentan de tamaño. Las rocoreCM, Robinson AG. Diagnosisand managemeni ofdiatietes ii
indicaciones de la cirugía son la compresión del quiasma óptico con o sin defectos emergencles.fndoi:rino/Mer(3 6 C/;nNofrhA-n.l9 9 3 ; 214H-423J
13. EUevlerEspaña, SX. Reservadostodoslosderechos
v^sopresina o copeptina (39 aminoácidos). Laproozitocina se escinde de forma
similar para producir oxitocina (que difiere de la vasopresina en sólo dos de los Osmoialidad AVP
plasmática plasmática
nueve aminoácidos) y oxitocina-neurofisina. Las neurofisinas forman complejos (mOsirukg) (pgAnl)
neuro6sina-hormona que estabilizan las hormonas. La hormona siempre está unida
dentro de los gránulos. Los terminales neurotransmisoires estimuladores (p. ej., gluta-
matérgicos, colinéi^cos y angiotensina) einhibidores(p.e)., ácido 7 -aminobutírico
y noradrenérgicos) controlan la liberación de vasopresina mediante la actividad de
ios contactos sinápticos en los cuerpos celulares. La literación fisiológica de vaso-
presina o de oxitocina a la circulación general se produce a nivel de la neurohipófisis
donde, en respuesta a un potencia] de acción, aumenta el calcio intracelular, lo que
cauâ la fusión de los gránulos neurosecretores con la membrana azónica, liberando
cada una de bs hormonas en forma übre a la circulación general. La vasopresinay la
oxitocina maduras son los únicos componentes de las prohormonas con actividad
biológica. Los factores que estimulan la liberación de hormonas neurohipofisarias
también estimulan su síntesis. Como la síntesis requiere más tiempo, es fundamen
tal mantener una gran reserva de hormona en la adenohipófisis para la liberación
instantánea y masiva de cada una de las hormonas que son necesarias en caso de
hemorragia aguda (vasopresina) o durante el parto (oxitocina). En la mayoría de las
especies, se almacena suficiente vasopresina en la neurohipófisis como para soportar
una anfidiuresis máxima durante varios días y paia mantener los niveles basales de
antidiuresis durante semanas.
Volumen da orina {Vdi'a]
Vasopresina
Vasopresina y regulación de la osmoialidad
La principal acción fisiológica de la vasopresina es su función como hormona de
retención hldrica. £1 sistema de detección central (osmostato) para el control de la
liberación de vasopresina se locahza desde el punto de vista anatómico en un área
pequeña del hipotálamo, justo por debute del tercer ventrículo (v. fig. 232-1). El
osmostato controla la Uberación devasopresina, que retiene aguay también estimula
la sed para recuperar agua. Esquema Idealizado de las relacionesfisiológicas normales entre la
La regulación osmótica de la liberación de vasopresina y la de la sed suelen estar
muy relacionadas, pero pueden disociarse en condiciones patológicas. El sodio es de laosmoialidad un
el principal osmolito extracelular al que responde el osmorreceptor. En condicio
nes fisiológicas normales, la glucosa y la urea atraviesan Scilmente las membranas os290-29SmOsrrVkgH¡0 ap
celulares de las neuronas y no estimulan la liberación de vasopresina. Aunque la
osmoialidad basal en personas sanas es de 280-29SmOsm/kg HÔ, la osmoialidad
del líquido extracelular de cada persona se mantiene dentro de unos intervalos es
trechos. Un aumento de la osmolaUdad plasmática de tan sólo un 1-2% estimulará secreción devasopresina, después de locual el volumen urinario disminuye drásticamente.
la liberación de vasopresina. Los niveles pbsmáticos basales de vasopresina suelen (Calculado a partir de fótrrtulas preseretadas en Robertson GL, Shelton RL, Achar S:The
osmoregulation ofvasopressin. Kiáneylm. 1976:10:25-37. Fgura dibujada por J. G. Verbalis,
ser de 0,S-2 pg/ml, una cantidad suficiente para mantener la osmolaUdad urinaria Georgetown University. Washington D.Q
por encima déla osmoialidad plasmática y pata mantener el volumen urinario en
el intervalo de 2-31/día. Cuando los niveles de vasopresina disminuyen por debajo
de 0,S pg/ml, la osmolaUdad urinaria máxima desciende a menos de 100 mOsm/kg
H¡0 y se produce una diuresis de agua libre (o «acuaresis») hasta niveles que apical hasta el interior de vesículas subapicales. De esta forma, se evitala reabsorción
próximos a los 800-1.OOOml/h (18-24l/dfa). Los aumentos de la osmoialidad activa de agua desde b luz del tubo colector, lo que provocaría diuresis. Además de
plasmática causan un incremento lineal de la vasopresina plasmática y un aumento este movimiento rápido de los canales de b acuaporina-2 para regular b reabsorción
te de la O! la- Con i ia osmolahdad plasmática hídrica minuto a minuto, la vasopresina también actúa a través de los receptores V¡
de alrededor de295 mOsm/kg H2O, la osmoialidadurinaria se concentra al máximo paia regular las reservas a largo plazo de acuaporina-2i es decir, que el aumento de
hasta I.OOO-L200mOsm/kgHiO. Por tant(^ todo el intervalo fisiológico de la osmo vasopresinaescimub b síntesis de acuaporina-2 y b ausenda devasopresina provoca
ialidad urinaria se consigue con cambios relativamente pequeños de la vasopresina b disminución de dicha síntesis. El intersticio medubr hipertónico determina la
plasmática de 0-Spg/ml (fig. 232-2). concentración máxima de b orina, que es isotónica con respecto a la médub interna
Para mantener el balance hídrico, el agua no sólo debe conservarse, sino también del riñón en condiciones de antidiuresis máxima (cap. 117).
consumirse, para reemplazar las pérdidas de agua mínimas y forzar la diuresis. La
sed no se estimula hasta que no se alcanza una osmoialidad plasmática algo mayor Vasopresina y regulación de la presión y del volumen
(S-IOm0sm/kgH¡0) que el umbral parala liberación devasopresina. La mayoríade Los barorreceptores de alta presión se localizan en la aorta y el seno carotldeo,
las personas obtienen suficiente agua a partir de b ingesta habitual de liquidos y del mientras que los barorreceptores de baja presión se sitúan en las aurículas derecha
catabohsmo de los alimentos para mantener la osmolahdad plasmática por debajo e izquierda. Las disminuciones de b presión arterial o del volumen intravascubr
del umbral necesarioparaactívarb sed. Porello, en condiciones fisiológicas normales, estimulan la liberación de vasopresina, mientras que las situaciones en las que
el balance hldrico (y, por tanto, b osmolahdad plasmática) se regub más con b seaumenta el volumensanguíneo o la presión en la aurícula izquierda (p ej., respiración
aeción de vasopresina que conla sed. Sin embargo, en caíos graves de deshidratación, con presión negativa) disminuyen la secreción de vasopresina. La liberación de
b sed es fundamental para restablecer bs deficiencias hidricas del organismo. ésta en respuesta a los cambios del volumen o de la presión es menos sensible que
La vasopresina actúa sobre los receptores Vj o antidiuiíticos de bs células délos b hberación como respuesta a los osmorreceptores y, por lo general, se necesita
tubos colectores del riñón para causar retención hídrica o antidiuresis. Los recepto una disminución del 10-15% del volumen sanguíneo o de la presión arterial para
res Vj de la vasopresina son receptores acopbdos a la proteína G que activan la estimular la liberación de vasopresina. Sin embargo, cuando la presión arterial
adenibto dclasa, con el posterior aumento de los niveles intracelulares de adenosin- desciende por debajo de este umbral, la respuesta a la estimulación es exponencial y
monofbsláto clchco (AMPc) tras b activación del receptor por el hgando. El aumento los niveles pbsmáticos de vasopresina son mucho mayores que los que se consiguen
to de los canales de aguaacuaporina-2 hasta la membrana con estimulación osmótica.
apical (luminal) de las célubs de los tubos colectores. Estos canales permiten < Los efectos presores de b vasopresina están mediados por un subdpo de receptor
porte facilitado rápido de aguadesde b luz de los tubos colectores hasta el interior de especifico, los receptores Vi„ que se encuentran en ei músculo liso vascular. La
la célula gracias a los gradientes osmóticos. Después, el agua sale dela célula a través regulación relativamente insensible de la secreción de vasopresina por cambios de
dela membrana basobteral hasta la drcubción medular renal a travésdélos canales de volumen y de presión y el papel modesto de b vasopresina en b regulación de la
agua acuaporina-3 y acuaporina-4. Todo este proceso se denomina antidiunsis. En presión arterial concuerdan con el concepto de que b regulación de la homeostasis
ausencb devasopresina, los canales acuaporina-2 se reinteriorizan desde la membrana sódica del organismo por el sistema de b renina-angiotensina-aldosterona es más
I _
televai
relevantepara el control del volumen extraceluJary sanguíneo que para U regulación volumen de los líquidos orgánicos con una naoiuresis secundariay unahiponatremia
4e Uhomeostaiishfdrica. No obstante, los efectos piesores de la vasopreslna paia posterior. Este trastornose denomina sindiome desecreción inadecuadade hormona
deUh
aumentar la presión arterial puede hacerse prominentes cuando M a el resto de los antidiurética y se explica en el capítulo 118.
patológica (p. ej-, cirrosis hepática, shock sépUco). • DIABETES INSÍPIDA
Vasopresina y corticotropína La diabetes insípida es la exaeción deun granvolumen de orina hipotónica, insípida
Lavasopresina estimula la secreción de honnona adrenocorticotropa (corticotropina,
(sin sabor), que se manifiesta nocmahnente por poliuria (aumento de la producción
ACTH) mediante la estimulaciónde los receptores V,i, que se encuentranen las célu
de orina) y polidipsia (aumento de la sed). El gran volumen de orina, por lo general
las corticotropas de la adenobipófisis. Aunque el principal regulador de la secreción superior a 50-60 ml/kg/día, debe distinguirse de la mayor frecuencia de pequeños
de ACTH es la hormona de liberación de corticotropina (cap. 231), la vasopresina
volúmenes y de grandes volúmenes de orina isotónica o hipertónica, que no tienen
activa un sistema de tcansducción de señales diferente en las célubs corticotropas,
relevancia clínica.
por lo que estas hormonas tienen efectos sinérgicos para liberarACTH.
Interacción de la regulación osmótica y del volumen jjr i i J A w r i w a

El sistema de la vasopresina se ha adaptado pata optimizar la conducta de ingesta de Se deben considerar cuatro mecanismos fisiopatológicos en el diagnóstico diferencial
líquidos de los mamíferos. En ausencia del estimulo de ¡a sed, el agua se consume de la diabetes insípida.
de forma habitual siempre que está disponible y la vasopresina se encarga de regular 1. La diabetes insípida central está causada por la incapacidad de secretar (y nor
la excreción hídrica para mantenerla osmolalidadplasmática. La sed desempeña una malmente de sintetizar) vasopresina en respuesta al aumento de la osmolalidad.
función de apoyo cuando la deshidratación se vuelve excesiva. De forma parecida, En el tubo colector renal no se produce ninguna concentración del filtrado
dado que la fundón de regulación de lapresión-volimien por la vasopresinaes inenos glomerular diluido y, por tanto, se excreta un gran volumen de orina hipotónica
sensible, los pequeños cambios en la presión o el volumen, que se exacerban en (es decir, diluida). Esto produce un aumento de la osmolalidad sérica con
bipedestación, no interfieren con la regulación de la osmolalidad. Asi, el efecto estimulación de la sed y polidipsia secundaria. Los niveles pbsmáticos de vaso
presor delos niveles altos devasopresina desempeña unafunción de apoyo cuando la presina no pueden medirse o son inadecuadamente bajos para la osmolaLdad
pérdidade voltunen o la hipotensión se vuelvenexcesivas. Por lo general, la regulación plasmática.
fisiológica de la osmobüdad y de la presión-volumen son sinérgicas. La deshidrata 2. La diabetes insípida nefrógena se debe a la incapacidad de un riñón por lo demás
ción incrementa la osmolalidad y reduce el volumen y, en ambos casos, se estimula sano para responder a la vasopresina. Al igual que en la diabetes insípida hipotalá-
la liberación de vasopresina. La admirustraciónexcesiva de líquidos causa tanto una mica, elfiltrado glomerubr diluido que entra en el tubo colector se excreta como
disminución de la osmolalidadcomo una expansión del volumen y ambos fenómenos un gran volumen de orina hipotónica. El aumento de b osmolalidad plasmática
inhiben la seaeción de vasopresina. estimula la sed y produce polidipsia. No obstante, a diferencia de la diabetes
Además, otros factores pueden modularla liberación osmótica y la acción déla insípidacentral, los niveles pbsmáticos de vasopresina son altos o adecuados para
vasopresina. En caso de expansión del volumen, los factores natriuríticos como el Jadpbs.
péptido natriurético auriculary el péptido natriurético cerebral se liberan de los mio- 3. La diabetes insípida gestao
citos auriculares y actúan en el riñón parainducirla natriuresis. El péptido natriurético elevación de los niveles o de b actividadde b cistina aminopeptídasa pbcentaria
auricular también se sintetiza en el hipotálamo, donde puede actuar disminuyendo la (oxitocinasa o vasopresinasa) durante el embarazo. La destrucción rápida de b
secreción de vasopresina. Durante el embarazo, disminuyela osmolalidadplasmática vasopresina produce diabetes insípida con poliuria y estimulación secundaria de
en alrededor de 10 mOsm/i^ H¡0 debido a un reajuste de los valores del osmostato, b sed con poUdipsia. Debido a b vasopresinasacirculante, es frecuente que no se
y al mismo tiempo se restablecen los valores para la sed del osmostato. Este efecto puedan medir los niveles pbsmáticos de vasopresina.
puede estar mediado por la hormona placentaria relaiina. 4. La poUdipsia primaria es im trastorno por ingesdón excesiva de líquido más que
Las anomalías en el balance bidroelectrolítico son frecuentes en ancianos. Esto de la secreción o actividad de b vasopresina. El exceso de agua ingerida produce
se debe en parte a los cambios de la función renal y del volumen del organismo una leve disminución de la osmolalidad plasmática que suprime la secreción
relacionados conla edad(apartirde los 75 años, el aguatotal del organismodisminuye de vasopresina. Cuando la vasopresina no actúa en el riñón, la orina no puede
hasta en un 50%). No obstante, las personas mayores pierden también parte de la concentrarse y se excreta una gran cantidad de orina hipotónica. La cantidad de
sensación de sed; aunque la capacidad para secretar vasopresina es normal o está vasopresina plasmática no puede medirse o es baja, pero adecuada para la baja
incluso aumentada con el paso delos años, disminuye la capacidadparaconseguir una osmolalidadplasmática.
concentración máxima de orina para retener agua o una máxima dilución de la orina Aunque los mecanismos fisiopatológicos para cada uno de estos cuatro trastornos
para excretarla. Por consiguiente, los ancianos tienen una tendencia especial a sufnr sean distintos, los pacientes de cada una de las categorbs suelen presentar poliuria
hipematremia o hiponatremiaen caso de enfermedades que afectan al balance hídrico y polidipsb. La natremb es normal, porque el mecanismo fisiológico de b sed es lo
o por los fármacos que utilizan en el tratamiento de diversas enfermedades. bastante sensible como para mantener b homeostasis hídrica en los primeros tres
trastornos; en el cuarto, el riñón normal tiene suficiente capacidad para excretar el
Oxitocina exceso de carga hídrica.
La prolactina es la hormona principal necesaria para la producción de leche, pero la
oxitocina es fundamental para b secreción láctea. El lactante estimula los receptores MANIFESTACIONES CLINICAS
táctiles, lo que envía una señal aferente hasta el hipotálamo que produce la libera
ción de oxitocina desde lanetuohipófisis. La oxitocina se une a sus receptoresde la
Diabetes insípida central
obviamente, la aparición repentina de pohuria hipotónica tras cirugía transcraneal
mama e induce la contracción de las células mioepiteliales que rodean los alvéolos y
en la zona hipotalámica o después de im traumatismo craneoencef^co con fractura
los conductillos para expulsar la leche. Además, el inaemento de la expresión delos
de la base del cráneo y lesión hipotalámica sugiere el diagnóstico de diabetes insípida
receptores uterinos de oxitocina aumenta drásticamente la respuesta a la oxitocina al
linal delembarazo. La mayorbberación deoxitocina se produce con el partoy no antes, central En estas situaciones, si el paciente está inconscientey es incapazde reconocer
la sensación de sed, la hipematremia es una manifestación frecuente. No obstante,
probablemente de forma secundaria a la distensión de la paredvaginal. La liberación
incluso los pacientes con mayor progresión de una enfermedad especifica o aqué
de oxitocina puede ser más relevante para inducir la contracción uterina y así inhibir
llos con diabetes insípida central idiopática presentan con frecuencia un inicio de
la hemorragia después del parto que para iniciar éste. No se han definido síndromes
patológicos de aumento ni de disminución dela seaeción de oxitocina. Sin embargo, la poliuria relativamente abrupto, que se produce durante varios días o semanas.
debido a b similitudestructural entre lavasopresinay la oxitocina, cuando las concen El problema inicial es el volumen de orina y la polidipsia, no la disminución de la
osmolalidad urinaria. La mayoría de los pacientes no refieren poliuria hasta que el
traciones plasmáticas de oxitocina son elevadas se pueden activar los receptores de
exceso del volumen urinario supéralos 41/díay, tal como se ilustra en la figura232-2,
vasopresina, y la vasopresinapuede activar los receptores de !a oxitocina.
el volumen de orina no supéralos 4l/día hasta que b capacidad para concentrarla
orina se ve muy limitada y la vasopresina plasmática casi ha desaparecido. Basta con
• SÍNDROME DE SECRECIÓN INADECUADA un 10% de la cantidad normal de neuronas vasopresinérgicas del hipotálamo para
DE HORMONA ANTIDIURÉTICA mantener un volumen de orina asintomático, pero una pérdida adicional de estas
El exceso de seaeción devasopresinapuede deberse a una seaeción patológica desde pocas neuronas produce un rápido aumento del volumen urinario y una poliuria
la neurohipófisis o a unasíntesis y secreción ectópicas de la vasopresina porun tumor. sintomática. Es raro que el volumen urinario superela cantidadde líquido diluido que
La secreción inadecuada de vasopresina causa retención hídrica renaly expansión de pasapor el tubo colector (alrededor de 18-241 en el ser humano) y, en muchos casos, el
volumen urinario es menor, ya que los pacientes restringen de forma voluntaria el hipotónica. El fenotipo es similar en los pacientes con mutaciones del canal de agUí
consumo de líquidos, lo que causa una leve contracción del volumen y aumenta la acuaporina-2 (que suponen menos del 10%), pero como el gen de la acuaporina-
reabsorción de líquidos en el rtbulo proximal. Los pacientes suelen expresar una se localiza en el cromosoma 12, las mutaciones causan enfermedad autosómica
preferencia por los líquidos ñíos, que tienen más eficacia a la hora de saciar la sed. recesiva; por consiguiente, es fi^cuente la consanguinidady antecedentes femiliares
Tanto la sed como el aumento dela diuresis persisten durante la noche. Los pacientes de enfermedad en varones y mujeres. Este trastorno debe sospecharse cuando el
con diabetes insípida central parcial tienen cierta capacidad para secretar vaso- probando sea una mujer.
piesina, peio esta secreción está muy atenuada cuando los niveles de la osmolalidad La diabetes insípida ne&ógena también puede adquirirse durante el tratamiento
plasmática son normales. Por tanto, estos pacientes tienen síntomas y un volumen con determinados fármacos, como la demeclociclina (utilizada para el tratamiento de
urinario similares a los de los pacientes con diabetes insípida central completa. la secreción inadecuada de hormona antidiurética), el carbonato de litio (usado
Como la mayoría de los pacientes con diabetes insípida central tienen suficiente para el tratamiento de los trastornos bipolares) y el fluoruro (utilizado antes en
sed como para beberlíquidos e igualar la diuresis, se observan pocas anomalías en las la anestesia con fluorocarbonos), así como en las anomalías electrolíticas como
pruebas de laboratorio en la evaluación ¡nidal. La natremia puede estar en la parte hipopotasemia e hipercalcemia. Todas las causas de diabetes neftógena adquirida
superior de! rango de referencia, mientras que el nivel de nitrógeno uieico sanguíneo comparten una disminución de la síntesis y función de acuaporina-2 debida a altera
puede ser bajo debido al gran volumen urinario. £1 ácido úrico está relativamente ción de la señalización de vasopresina a partir de la unión y aaivación del receptor
elevadodebido a la leve contracción del volumenyla falta de acción de la vasopresina Vi. Otras neíropaUas producen pohuria e incapacidadparaconcentrar la orina debido
sobre los receptoresV„ del riñón que estimulan el aclaramiento del ácido úrico. Los a una alteración de la circulación sanguínea de la médula renal o a otros trastornos
niveles de ácido úrico superiores a Smg/di permiten distinguit la diabetes insípida que inhiben el mantenimiento del gradiente de concentración hiperosmolar en la
de la polidipsia primaria. médula interna. Las manifestaciones renales de estos trastornos (p. ej., drepanocitosis,
Una variante de la diabetes insípida central es el síndrome de disfunción de los sarcoidosis, pielonefritis, mieloma múltiple, nefropatla por analgésicos) se describen
osmorreceptores. Este síndrome se ha denominado hipematrcroia esencial e hipema- en el capitulo 123.
(remiaadipsica, yaque estos pacientes presentan un aumentocrónico de la naO^miay
una ausencia desed. Las maniobras fisiológicas demuestran que, cuando los pacientes
son «uvolémicos, el aumento de la osmolalidad plasmática no produce ni secreción Durante el embarazo aumenta el metabolismo de la vasopresina debido abcistina
devasopresina ni sensación de sed. Sin embaído, la vasopresinasigue sintetizándose aminopeptidasa (oxltocinasa o vasopresinasa), una enzima que normalmente de
en el hipotálamo y se almacena en la neurohipófisis, ya que la estimulación de los grada la oxitocina circubnte e impide las contracciones uterinas prematuras. Por
barorreceptores por la hipovoletniao la hipotensión produce secreción rápida de lo general, esto se compensa aumentando la síntesis de vasopresina. Es raro que
vasopresina; el riñón responde, ya que la liberación de vasopresinapor estimulación las mujeres con regubción normal de b vasopresina desarrollen diabetes insípida
de los receptores volumétricos causa concentración urinaria. Como los pacientes debido a tma elevación marcada de los niveles de vasopresinasa. En algunas de estas
no tienen sed, presentan deshidratación crónica e hipernatremia. No obstante, lo pacientes se asocian preeclampsia, hígado graso agudo y coagulopaCias, peto no se
que finalmente estimula la secreción de vasopresina es la disminución de volumen han identificado las relaciones causales entre la diabetes insípida y estas anomalías.
inducida por la deshidratación y no el aumento de la osmolalidad. El volumen de En general, la diabetes insípida desaparece una vez que acaba el embarazo y no se
la diuresis depende del grado de secreción de vasopresina inducida por la deshi observa en gestaciones posteriores.
dratación. Si la reposición de líquidos es suficiente para que el volumen de líquidos La poliuria también puede manifestarse en pacientes que tienen una reserva
eztracelulares sea normal, estos pacientes no son capaces de regular la vasopresina limitada de vasopresina (diabetes insípida central parcial), o que responden mal a la
con la osmolalidad y se vuelven poliúricos, lo que pone de manifiesto su diabetes acción de la vasopresina (diabetes insípida nefiiJgena compensada). El tratamiento
insípidasubyacente. puede ser necesario solo durante el embarazo y b paciente suele volver a su función
La diabetes insípida central puede heredarse como una enfermedad autosómica basa] previa sin necesidad de tratamiento cuando finaliza el embarazo. Con menor
dominante que se suele caracterizar por una lactancia asintomática y un inicio más frecuencia, la diabetes insípida central de otra etiología empieza a ser sintomática
adelante en la iniáncia. La mayoríadélos defectos genéticos se localizanen el péptido durante el embarazo y después persiste, siguiendola evolución habitual de b diabetes
señal de la preprohormona o enla porción neurofisina de la prohormona. Haypocas insípida.
mutaciones que afecten a la propia secuencia de la vasopresina. La mayoría de los
casos se deben a un fallo de la escisión del péptido señal o a un plegamiento anómalo Polidipsia primaria
de la neurofisina, lo que ralentiza la circulación de b prohormona mulante a través La ingesta excesiva de líquidos también causa pohuriahipotónicay, por definición,
del retículo endoplásmico y motiva una disfunción de las células neuronales y su poüdipsia. Este trastorno debe diferenciarse de las diversas causas de diabetes insípida.
muerte. Este proceso es acumulativo, lo que explica el inicio tardío de la diabetes A pesar de presentar una función hipofisaria y renal normal, los pacientes con este
insípida central con estos tipos de mutaciones. trastorno comparten muchas características tanto de la diabetes insípida central (la
Tanto el mixedema como la insuficiencia suprarrenal alteran la capacidad pata secreción de vasopresina está suprimida debido a la disminución de la osmolalidad
excretar agualibre por los mecanismos renales. La aparición simultánea de cualquiera plasmática) como de la diabetes insípida nefêna (la expresión de la acuaporina-2
de estas enfermedades con diabetes insípida central (al igual que puede producirse renal está disminuida por b supresión de los niveles pbsmáticos de vasopresina). Se
han utilizado muchos nombres diferentes para esta ingesta excesiva de líquidos, pero
cuantiosa, lo que enmascara los síntomas de la diabetes insípida. El tratamiento la polidipsia primaria es el más adecuado.
sustitutivo para la deficiencia adenohipofisaria, sobre todo con glucocorticoides, La polidipsia primaria se debe a veces a una enfermedad mental grave, como
puede producir una excreción súbita y masiva de orina diluida. De forma similar, el esquizofrenia, manía o un trastorno obsesivo-compulsivo, en cuyo caso se denomina
inicio tanto del hipotiroidismo como de la insuficiencia suprarrenal durante el curso polidipsia psicógena. Estos pacientes suelen negar una sed verdadera y atribuyen
de la diabetes insípida puede disminuir la necesidad de sustitución con vasopresina su polidipsia a motivos extraños, como necesidadde limpiar su organismo de toxinas.
y, en algunos casos, incluso causar hiponatremia. La diabetes insípida central es La incidencia en los hospitales psiquiátricos puede llegar al 42%, pero no existe
muy común en pacientes con isquemia cerebral grave y suele indicar muerte cere una explicación evidente de la polidipsia. La polidipsia primaria también puede
bral Se recomienda el tratamiento de la diabetes insípida junto con el de cualquier deberse a una anomalía del control osmorregubdor de b sed, lo que se denomina
deficiencia hormonal de la adenohipófisis para conservar los órganos donantes en diabetes insípida dipsógena. Estos pacientes no presentan una enfermedad psiquiá
tricamanifiesta y atribuyen siempre supolidipsb a una sed casi constante. La diabetes
insípidadipsógena sueb ser idiopática, pero también puede ser secundaria a lesiones
1 Diabetes insípida nefrógena estructurales orgánicas del hipotálamo idénticas a cualquiera de los trastornos que
S La diabetes insípida neftógena está causada por mutaciones del receptor V¡ de la causan diabetes insípida central, como neurosarcoidosis hipotalámica, meningitis
« vasopresina o del canal de agua inducido por vasopresina, acuaporina-2, o bien por tuberculosa, esclerosis múltiple o traumatismos. Por consiguiente, todos los pacientes
alteraciones del sistema de transducción de señales relacionado con el receptorVj y b polidlpsicos deben ser evaluados conresonancb ma^ética (RM) cerebral antes de
1 acuaporina-2. La diabetes insípida nefrógenafamiliar es unaenfermedadinfrecuente y concluir que el exceso de ingesta de agua se debe a una causa idiopática o psiquiá
g la mayoría delos casos (>90%) se debena mutaciones del receptorVj. Se han descrito trica. La poUdipsiaprimarb también puede estar producida por fármacos que causan
2 más de 100 mutaciones diferentes del receptor que pueden clasificarse en varias sequedadbucal o por cualquier otro trastorno periférico causantegrandes elevaciones
§■ categorías generales según las diferencias en el transporte delreceptor mutante basta de la renina o la angiotensina.
I b superficie celularyb unión a la vasopresinao la estimulación de b adenibto ciclasa. Por último, la polidipsia primaria está causada a veces por médicos, enfermeras,
Como el gen para el receptor V¡ se localiza en el aomosoma X, es una enfermedad profesionales legos o escritores de hbros sobre la salud que recomiendan un gran con
g recesiva asociada al cromosoma X. Los síntomas sólo se manifiestan en los varones sumo de líquidos (p. ej., en caso de nefrolitiasis recidivante) o por razones sanitarias
¡I afectados, que presentan vómitos, estreñimiento, retraso del crecimiento, fiebre y is. Estospacientes carecen de signos m
e poliuria durante la primera semana de vida. Existe hipernatremia junto con orina pero también niegan la sed y suelen atribuir su polidipsia a costumbres adquiridas
durante años en su forma de beber. Las pruebas de laboratorio de estos pacientes
durant día, yaque el paciente puede deshidratarse en el período nocturno. Sin embargo, si
suelen ser normales, aunque la natremia puede estar a veces en la zona iniérior del el paciente sólo presenta 2-3 episodios de nicturia por noche, es mejor comenzar la
rango de referencia y el nivel de ácido úrico es interior que en pacientes con otras prueba por la noche, de modo que la mayor parte de la deshidratación se produzca
foimas de diabetes insípida. cuando el paciente está dormido. En cualquiera de los casos, el paciente se pesa
antes de comenzar la prueba y a continuación se suspenden todos los líquidos. Se
miden el volumen y b osmolalidad de toda la orina excretada y se vuelve a pesar el
paciente después de cada litro de orina. Cuando tres muestras consecutivas de orina
Diagnóstico fisiológico
tengan una osmolalidad con una diferencia menor alIO% y el paciente hayaperdido
Se debe sospechar una diabetes insípida en todos los pacientes que presenten
al menos un 2% de peso corporal, se obtiene una muestra de sangre para medir la
poliuria significativa (es decir, diuresis >SOml/kg/dla). Aunque la diuresis os
:a, el sodio y la vasopresina plasmática. Después, se administran
mótica secundaria a hiperglucemia, los contrastes intravenosos o la lesión renal
2|j.gde desmopresina por vía intravenosa o Intramuscular al paciente y se observa
son una causa clínica mis común de poliuria, b anamnesis, la osmolalidad urinaria
durante 2 horas más.
isotónicaylas pruebas de laboratorio rutinarias suelen distinguir estos trastornos
Los adultos con secreción normal de vasopresina podrán concentrar la orina
de la diabetes insípida. Se puede realizar un diagnóstico de diabetes insípidacuando
por encima de 800m0sm/kg H¡0 y presentarán un aumento menor del 10% de
la osmolalidad urinaria es inadecuadamente baja en presencia de una osmolalidad
la osmolalidad urinaria en respuesta a la desmopresina administrada. Los pacientes
plasmática elevada debida a hipernatremia. A veces, estos criterios se cumplen en
con diabetes insípidacentral completa tienen una concentración mínima de la orina
la exploración inicial, sobre todo en casos de diabetes insípida aguda secundaria
con deshidratación y un gran aumento de la osmolalidad urinaria (por lo general
a traumatismos o tras la cirugía en la que no ha sido adecuada la reposición de
> S0%) en respuesta a la desmopresina administrada. Los pacientes con diabetes
líquidos. En estos pacientes con hipecnatremiay osmolalidad urinaria hipotónica
Insípida nefrógena no suelen tener un aumento de la concentración urinaria en
con función renal normal basta con administrar un agonista de la vasopresina para
respuesta a la desmopresina administrada, aunque en algunos casos de diabetes
diferenciar la diabetes insípida central, en la que se produce respuesta renal con
Insípida nefrógena adquirida se puede observar un cierto aumento de la concen
disminución del volumen urinario y aumento de la osmolalidad urinaria, de la
tración urinaria (por lo general <10%). La mejor forma para distinguirla diabetes
diabetes insípida nefrógena, en la que se observa una respuesta renal por debajo de
insípida nefrógena de b diabetes insípida central es la medición de la vasopresina
lo normal. En ocasiones, se produce una diuresis hidrica en el periodo postopera
pbsmática: sus niveles suelen estar elevados en la diabetes insípidanefiógena, sobre
torio como resultado de la retención de agua durante el procedimiento quirúiîca
todo después de la deshidratación.
La vasopresina se segrega normalmente como respuesta al estrés quirúrgico, lo
En los pacientes con diabetes insípida central parcial y aquéllos con polidipsia
que motiva la retención del liquido administrado por vía intravenosa durante la
primaria, la orina suele estar más o menos concentrada en respuesta a la deshi
intervención. Durante la recuperación, los niveles de vasopresina disminuyen y se
dratación, pero no al máximo de una persona sana, porque la reducción crónica de
produce diuresis del liquido retenido. No obstante, en este caso la natremia es casi
los niveles de vasopresina disminuye b síntesis de canales de agua acuaporina-2 y el
siempre normal; pero si se administra más liquido para compensar la diuresis, la
gran volumen de orina, con independencia de b causa, elimina el gradiente osmótico
poliuria persistente puede confundirse con diabetes insípida. En esta situación,
medular que determina b concentración máxima de orina. Cuando se administra
e¡ médico debe disminuir la cantidad de liquido administrado y monitorizar
desmopresina, los pacientes con diabetes insípida central parcial presentan un
la diuresis y la natremia. Si disminuye la diuresis y el nivel plasmático de sodio
aumento adicional (porlo general >10% pero <S0%) de la osmolalidad urinaria,
permanece normal, no es necesario ningún tratamiento. Si el sodio aumenta por
mientras que la mayoría de los pacientes con polidipsia primaria no presentan este
encima del rango de referencia y la orina permanece hipotónica, es probable
aumento (es decir, < 10%). No obstante, b fbbllidad de b prueba de privación
que se trate de diabetes insípida y la respuesta a un agonista de la vasopresina
de agua a la hora de distinguir entre estos dos trastornos no es óptima. Algunos
confirmará el tipo.
pacientes con polidipsia primaría pueden no deshidratarse lo suficiente con laprueba
La mayoría de los pacientes ambulatorios con diabetes insípidano tienen hiperna-
como para segregar una cantidad máxima de vasopresina y, por tanto, presentan un
tremia porque la polidipsia producida por una respuesta normal a la sed suele ser
aumento de la osmolalidad urinaria en respuesta a la desmopresina administrada.
suficiente para mantenerla homeostasis hídrica. En su lugar, presentarán poliuria,
De forma alternativa, algunos pacientes con diabetes insípida central parcial pueden
polidipsia y una natremia normal. En estos pacientes, es necesario realizar más
deshidratarse lo suficiente como para alcanzar la concentración máxima de orina
pruebas paia aumentar la osmolalidad sérica y después medir la vasopresina pbs-
durante la prueba y no se observa ima concentración adicional con la administración
mática o la respuesta urinaria a b administración de un agonista de la vasopresina.
de desmopresina. Los niveles plasmáticos de vasopresina al final de la deshidratación
La prueba mejor descrita es la de privación de agua (fig. 232-3), que debe realizarse
ofrecen una manera mejor para discriminar entre estos dos trastornos, pero sólo en
en el hospital con observación controlada o en un áreaambulatoria adecuadamente
caso de hipernatremia (> 145 mmol/l). Por consiguiente, algunos investigadores
equipada. El momento de realizar la prueba depende de los síntomas del paciente. Si
recomiendan una infusión limitada de solución hipertónica de cloruro sódico (al
éste tiene una gran poliuria durante la nocbe, es mejor empezar b prueba durante el
3%) pata conseguir estos niveles de sodio, sí no se consiguen con la propia privación
de agua. Se debe realizarun seguimiento adecuado delos pacientes con sospecha de
diabetes insípida central parcial para garantizar que se obtiene una buena respuesta
terapéutica durante el tratamiento con vasopresina. En algunos casos dificiles, la
respuesta al tratamiento con un agonista de b vasopresina puede ayudar al diagnós
tico. Si se produce una disminución de la poliuria y la sed con mantenimiento de
b natremia normal, se confirma el diagnóstico de diabetes insípida central parcial;
no obstante, si la polidipsia persiste y se desarrolla hiponatremia, se confirma el
diagnóstico de polidipsia primaria.
Diagnóstico etioiógico
Si la prueba de deshidratación confirma que b secreción o función inadecuada de
hormona antidiurética es responsable de b poliuria, debe determinarse la causa
subyacente. La RM del área hlpotálamo-hipofisarla es b herramienta diagnóstica
fundamental en estos casos- Las tres áreas de interés son la región inmediatamente
supraselar del hipotálamo, el tallo hipofisario y la neurohipófisis dentro de la
silla turca (v. la descripción anatómica previa). La mayoría de los tumores de
crecimiento lento que están confinados a la silb turca no causan diabetes insípida.
Para provocar dbbetes insípida central, los tumores hipotalámlcos justo por endma
de la silla turca deben ser lo bastante grandes como para destruir el 80-90% de las
células de vasopresina o deben localizarse en el orígen del tallo hipofisario justo por
Horas d» privación d» agua encima del diafragma dela silb, lugar donde convergen las vías de los cuatro grupos
nucleares. Los tumores primarios, sobre todo craneofaringiomas, germinomas su-
prasebres, metástasis y enfermedades infiltrativas, también pueden causar diabetes
tipos dedisbetes insípida 101) y polidipsia primaria (según la descripción de Wiiier M. insípida por infiltración del tallo hipofisario, que aparecerá engrosado en la RM-
OaiakosT.MosesAMycois. RecogniBonof partial defensinantidiuretíc hormona secretion.
Annintern MeiJ. 1970;73:721-729). La respuesta a ia deshidratación alcanza una meseta. Se Además, en las imágenes de RM potenciadas en TI, la vasopresina y la oxitocina
almacenadas en los gránulos neurosecretores de la neurohipófisis se visualizan
como una «mancha brillante» en la silla turca. La mayoría de las personas sanas
presentan esta mancha brillante; también, en la mayoría de los pacientes con
diabetes insípida central, se pierde la mancha brillante. Poi (anto, el engrosamiento
del tallo y la ausencia de la mancha brillante son muy sugestivos de un proceso raccióndelvolumeny disminución de volumen
patológico hipotalámico. de orina al aumentar la reabsorción de filtrado glomerular en el túbuloproximal.
Los tumores que causan diabetes insípida central son tumores intracraneales Los Inhibidores de la prostaglatidina sintasa (p. ej. fndometacina) bloquean la
primarios benignos en la mayoría de las ocasiones, como craneofaringiomas, acción de la prostaglandlna E de Inhibir la acción renal de la vasopresina. La
ependimomas (germinoma supraselar) ypinealomas, que surgen en el tercer ven clorotlazlda, la amilorida y los Inhibidores de la prostaglandlna sintasa son útiles
para reducirla poliuriaenladlabetesinsípida nefrógena.fto obstante, ninguno de
trículo. Los tumores primarios del lóbulo anterior de la hipófisis (cap. 231) causan estos fármacos tiene la aprobación de la FDAestadounidense parael tratamiento
diabetes insípida sólo cuando existe una eirtensión supraselar considerable. Sin ' 9 diabetes insípida; por ello, el médico que prescribe los fármacos debe
embargo, las lesiones intraselares de crecimiento rápido, como las metástasis de i en cuenta los posibles efectos secundarlos y la toxicidad. En los casos de
los carcinomas pulmonares, mamarios y de los meUnomas, o las hemorragias diabetes Insípida nefrógena Inducida por fármacos, el tratamiento más directo
de los adenomas hipoflsarios, pueden causar diabetes insípida debido al poco es interrumpir el uso del fármaco, si fuera posible. Ladiabetes insípida nefrógena
tiempo que dejan a los axones de vasopresina para que se adapten. Las metástasis sintomática suele tratarse con un diuréticotlazídico, cuyo efecto se potencia con
hipotalámicas también pueden destruir la vía supraóptico-hipofisaria y producir la administración simultánea de un diurético ahorrador de potasio comolaaml-
diabetes insípida. Las enfermedades granulomatosas como la histiocitosis de lorlda. Ésta puede ser especialmente beneficiosa en casos de diabetes Insípida
células de Langerhans, la sarcoidosis, la tuberculosis y los infiltrados leucémicos y nefrógena Inducida por litio, ya que el fármaco disminuye la entrada de litio a
las células del túbulodistal. Cuando se utilizan diuréticos para tratar la diabetes
linfbmas en el hipotálamo pueden causar diabetes insípida al destruir las células de insípida nefrógena debe prestarse especial atención a la posibilidad de que la
vasopresina. En estos pacientes, el diagnóstico suele sospecharse por las manifesta deshldrataclón Inducida pueda aumentar la concentración de otros fármacos.
ciones periféricas de las respectivas enfermedades. La infundibuloneurohipoñsitis Algunas situaciones requieren una especial atención durante el tratamiento,
linfocítica es una enfermedad autoinmunitaria similar a la hipofisitis linfocitica n raras ocasiones, si los pacientes con diabetes Insípida no pueden beber o
déla adenohipófisis (cap. 231) en la que los linfocitos infiltran la neurobipófisis reciben una solución hipertónica, pueden desarrollar una hlpernatremla grave
para producir diabetes insípida. Los signos característicos de este proceso son
un engrosamiento del tallo hipofisario y una ausencia de la mancha brillante en un
paciente con inicio brusco de poliuriaypolidipsia, sobre todo en mujeres durante Ir, el cráneo) y. cuando se retrae, la tracción sobre los vasos del sistema
el posparto. El diagnóstico se demostró en un primer momento por la biopsia o central puedecausar roturadedichos vasosy hemorragia subaracnoidea
o intracerebral.SI la hlpernatremla persiste más tiempo, las neuronas se adaptan
hipofisaria, pero ahora suele establecerse por la regresión del engrosamiento del n la producción de osmolltos orgánicos, antes denominados osmolesldlogé-
tallo con un seguimiento continuado. Cuando no se encuentra ninguna causa, el nlcos, que limitan el grado de retracción cerebral. Una vez se ha producido esta
diagnóstico de exclusión es U diabetes insípida idiopática, pero b causa probable adaptación, un descenso demasiado rápido de la osmolalldad en el líquido ex-
de la mayoría de estos casos es ima enfermedad autoinmunltariay se observan otras tracelular producirá un desplazamiento del agua hacia et encéfalo, lo que causará
enfermedades autoinmunitaiias en los pacientes afectados. Cuando se sospecha una edema cerebral. En este caso, puede administrarse desmopreslna para producir
enfermedad del sistema nervioso central, pero no se diagnostica mediante RM o itidiuresis constante y puede regulársela cantidad de agua administrada para
exploración física general, el liquido cetálonaquideo obtenido mediante punción disminuir la osmolalldadde modo que no supere alrededor del mEqcada2ho-
lumbar puede ayudar a identificar bs células tumorales o marcadores de tumores s.LadlalMtes Insípida postoperatoria osecundariaaun traumatismo craneoen-
o procesos inflamatorios (p. ej., aumento de los niveles de enzima convertidora de cefálico puede ser temporal (v. Pronóstico en la siguiente sección) y no puede
establecerse inmediatamente la necesidad de tratamiento de mantenimiento a
angiotensina en la oeurosarcoidosis). largo plazo. Durante el embarazo, lavasopresinasa aumenta el metabolismo de la
vasopresina pero no de la desmopreslna, de modo que esta última es el fórmaco
lü B lP L
Como el exceso de la diuresis de agua es la principal manifestación de la
de elección. La actividad de la vasopresinasa dura unas pocas semanas después
del parto y las pacientes que manifiestan diabetes Insípida parcial durante el
embarazo pueden estar asintomáticas tras el parto. Una ventaja adicional de la
diabetes Insípida, la sustitución del agua en cantidades adecuadas evita las desmopreslna es que su acción sobre los receptores uterinos de la oxitocina es
complicaciones metabólicas de esta enfermedad. Noobstante, la administración escasa. Durante el embarazo, !a osmolalidad plasmática normal disminuye en
por vía oral o intravenosa del volumen de líquido requerido para reemplazar las
pérdidas urinarias en la diabetes insípida es difícil e Incómoda. La f nalldad del
tratamiento es reducirla cantidad de poilurlay polldlpsia hasta un nivel tolera de desmopreslna para mantener la n:
ble mientras se evita el exceso de tratamiento que puede producir retención
de agua e hiponatremia. El mejor agente terapéutico para el tratamiento de
la diabetes insípida hipotalámica es un agonista de la vasopresina, la desmo-
preslna. Ésta difiere de la vasopresina porque el grupo amino del residuo de _imm'amij
£1 pronóstico de la diabetes insípida tratada de forma adecuada es excelente. Si
cistina del extremoaminoseha eliminado para prolongar la duración de acción
y la L-arglnlna se ha sustituido por D-arglnlna en la posición 8 para disminuir se diagnostica una diabetes insípida nefrógena y se trata pronto, no se producen
los efectos vasopresores. En las dosis terapéuticas, este fármaco actúa en los calcificación intracraneal ni retraso mental Cuandola diabetes insípidaes secundaria
receptores amidiuréticos o Vj y tiene una actividad mínima en los receptores a una enfermedad conocida, es ésta la que suele determinar el pronóstico definitiva
presoresoVir Ladesmopresina está disponible en comprimidos de 0,1 mg o En algunas situaciones clínicas especificas, la evolución es diferente y característica.
0,2 mg para la administración por vía oral. También está disponible tanto en La diabetes insípida tras cirugía o lesión traumática de la neurohipófisis puede desa
un frasco nebullzrador que suministra una dosis fija de I0 p.gen lOOp.1 como rrollarse según varios patrones bien definidos (fig. 232-4). En algunos pacientes, la
en una botella corûn catéter nasal que puede suministrar50-200p.l [5-20 (tg) poliuria aparece 1-4 dias después de la lesión y se resuelve de forma espontánea. En
para la administración por vía Intranasal. Cuando comienza el tratamiento, lo
menos ocasiones, la diabetes insípida es permanente y continúa de forma indefinida.
mejor suele ser empezar con una dosis baja (p. ej., mitad de un comprimido de
0,1 mg, Sfig poreltuborasalouna nebulización única de 10p.g en 100^1) a la De formamás interesante, sepuede observar una respuesta «trifisica» que se ha des
hora de acostarse para que el paciente pueda dormir toda la noche, y después crito bien tras la sección del tallohipofisario. La primera fase dela diabetes insípida se
determinar la duración de acción cuantificando la poliuria al día siguiente. La debe a un shockaxónico y a la ausencia de fimción de las neuronas dañadas. EsU &se
duración de acción de una dosis única es de 6-24 horas, pero en la mayoría de los duravarias horas o varios días y se sigue de unasegunda faseantidiurética que se debe
pacientes se puede lograr una respuesta terapéutica buena con una pauta cada ala liberación incontrolada devasopresina desde la neurohipófisis desconectaday en
12 horas para el nebullzador nasal o una pauta de 8 o 12 horas para los compri degeneración o desde las neuronas lesionadas restantes. La administracióndemasiado
midos. Ladesmopresina también está disponible para su uso por vía parenteral agresiva de líquidos durante esta segunda fase no suprime la liberación incontrolada
en viales de 1 mi con 4 jig/mL La administración parenteral es especialmente de vasopresina desde la neurohipófisis dañada y puede provocar hiponatremia. La
útil en el período postoperatorio o cuando el paciente es Incapazde tomar la
preparación nasal. En los pacientes hospitalizados, algunos médicos añaden antidiuresis puede durar 2-14 días, tras bs cuales la diabetes insípida recidiva cuando
vasopresina directamente a una solución cristaloide para administrar dosis en se agotala vasopresinaprocedente de la neurohipófisis en degeneración (tercera fose).
el Intervalo de 0,2-2,7 mUI/kg/hcon el fin de causar una concentración urinaria Se ha descrito hiponauemia temporal sin diabetes insípida anterior o posterior tras
leve Dero persistente como tratamiento de la diabetes insípida. Con cualquier cirugía transesfenoidal por microadenomas hipofisarios.
ación por vía parenteral, debe hacerse un seguimiento frecuente de Cuando la deficiencia de secreción de vasopresina ha estado presente durante
}s niveles séricos de sodio pí a evitar el di más de unos dias o semanas, no suele mejorar aunque se elimine la causa subyacente
Varios agentes farmacológicos que se administran por vía oral también son de destrucción neurohipofisaria. La principal excepción a esto la consrituyen los
útiles para tratar la diabetes insípida. La clorpropamlda en dosis de 100-500mg pacientes con diabetes insípida postoperatoria en quienes la resolución espontánea
diarios potencia el efecto de la vasopresina en el túbulo renal y es especialmente es la norma. Aunque la recuperación de la diabetes insípida que persiste más devarias
■ ■' ;n pacientes con diabetes insípida central parcial. Se observa un efecto
semanas después de la operación es menos frecuente y es claramente inhabitual
CAPITULO 233 Tiroides
tiroides y la escotadura yugular. Cada lóbulo se divide en los polos superior, medio
e inferior. Los lóbulos derecho e izquierdo están conectados por un istmo en la cara
anterior de la tráquea justo por debajo del cartílago cricoides. La terminación normal
del conducto tirogloso puede persistir como lóbulo piramidal, que suele palparse
cuando aumenta de tamaño en los trastornos tiroideos difusos, como la tiroiditis
autoinmunitariayla enfermedad de Graves.
Cuando la glándulaaumenta detamaño, la imión del músculo estemotiroideo con
la tráquea limitala expansión craneal de la cara superior de cadalóbulo. El crecimiento
lateral y posterior puede causar la expansión caudal, que puede extenderse en el
mediastino superior y comprimir la tráquea y las venas en la salida torácica. Las
glándulas paratiroides suelen encontrarse por debajo de las caras posteriores de cada
lóbulo tiioideo. Los nervios laríngeos recurrentes se dirigen aaneahnente a lo largo
de la hendidura craqueoesol^gica, desde la cual salen ramas por detrás de cada lóbulo
tiroideo para inervar la laringe.
El tejido tiroideo se compone de folículos esféricos agrupados que contienen
cada uno de ellos una única capa de células epiteliales foliculares, denominadas
(irocitos, que rodean una luz rellena de sustancia coloide. El componente principal
del coloide es U tiroglobulina, una proteína específica de los tirodtos. Las células C
parafoliculares, que derivan del tejido de la cresta neuraly producen caldtonina, están
muy diseminadas entre los folículos.
• FISIOLOGÍA
Síntesisy secreción de hormonas tiroideas
El yodo de la dieta en forma de yoduro (1") oyodato (lOj") se absorbe en el aparato
digestivoy se distribuye al liquidoeitracelular. La ingesta diariamedia actual de yodo
en Estados Unidos equivale a la ingesta diaria recomendada de ISO|iggracias al uso
extendido de la sal yodada. El yoduro circulante llega al tirocito mediante transporte
G H U nm A ac. fieodeluprindpales patrones de diabetes Insípida activo por el simportador de sodio y yoduro; dentro del tirocito, el yoduro se oxida
eje délas abscisas representa el tiempo (TI después rápidamente por el HiO, en una reacción catalizada por la peroxidasa tiroidea. £1
de la lesión inicial rflecho;; las ondenadas representan el volumen urinario (VUl en relación producto intermedio reactivo formado se une de forma covalente a los residuos de
con jna diuresis .normal» hipotética de 2-31/24hfl/neaconlinua). Véase la explicación del tirosilo presentes en la tiroglobulina para generar residuos de monoyodotirosina
texto. Durante la respuesta trifásica (C1, la liberación incontrolada de vasopresina de la
neurohipófisisdesconectadaodaflada causa unaantidiuresisque puedeprovocarretención y diyodotirosina a través de un proceso denominado organificaciín. La peroxidasa
tiroidea también cataliza el acoplamiento de los residuos de monoyodotirosina
y diyodotirosina para generar tiroxina (T<) y triyodotironina (Tj). LaTj ylaTj
se secretan después de la proteólisis de la tiroglobulina. Este proceso hidrolitico
Diabetes InsipxtusinMan:Frontiers ofHomoneflesea'ch. Basllea: SKargen 1985:247.1 puede estar inhibido por la exposición a cantidades excesivas de yoduro o litio. En
condiciones normales, cada día se liberan directamente a la circulación alrededor de
100ngdeT.ySlJ.gdeT,
después deui se han descrito i
documentados de recuperación a largoplazo incluso después de 10 años del episodio
inicial. La posible recuperación de la función es otra razón para suspender de vez Transporte y metabolismo de las liormonas tiroideas
en cuando la terapia durante el tratamiento a lat^ plazo. No debe considerarse que Más de un 99% de las hormonas tiroideas circulantes están unidas a una de tres
la diabetes insípida es idiopácica hasta que pasan al menos 4 años de seguimiento. clases de proteínas plasmáticas. La globulina de unión a la tiroxina (TBG) es la
Durante este intervalo, están indicadas la tomografía computarizada o la RM anuales principal proteína de transporte. La prealbúmina y la albúmina transportadoras de
para detectar la posible aparición de un tumor o una enfennedad infiltrativa que no tiroxina conCrilpuyen menos al transporte deT.yT, en la sangre. El embarazo y la
se haya detectado en una primera exploración. exposición a dosis fermacológicas de estrógenos pueden aumentar los niveles de
TBG, al igual que la hepatitis, el exceso familiar de TBG y determinados ftrmacos
como el 5-fluorouracilo, el tamoxifeno y la metadona. Por el contrario, se puede
observar una disminución de los niveles de TBG en enfermedades sistémicas,
hepatopaiía grave, síndrome neírótíco, asi como con el tratamiento con andrógenos,
glucocorticoides y ácido nicotínico de Uberación lenta. Mientras que los niveles
totales de T jy T , aumentan y disminuyen con los cambios de la concentración de
la TBG, los niveles de T< y T j hbres permanecen constantes. La hipertiroxinemia
disalbuminémica familiar es un trastorno autosómico dominante caracterizado por
la producción de albúmina que se une a la T< con una gran afinidad. Las personas
afectadas pueden presentar niveles altos de T< total y niveles normales de Tj libre.
La unión al receptor y la actividad biológica de la T ; es ocho veces mayor que
las de la T4. Más del 80% de la T , presente en los tejidos diana deriva de la T4
por la acción de enzimas desyodinasas que convierten la T, tanto en T3 (lo que
contribuye a aumentar la reserva de T, en la circulación) como en T j reversa
'J'Kro C, ShikuyaI, KiuimunN, et al. Oirtocin: Crossingthebiidge betweenbasicsciencs a (carente de actividad biológica). La acHvidad de la desyodinasa puede inhibirse
cothenp/. CNSNewrMci 7T)<r.2010;16:el38-el56. Rtviiiin de hidivenoí efectosde la por las enfermedades sistémicas, los compuestos que contienen yoduro, como
lajuncíónnpwduOamy conductasoáal ie mmaymêm.
la amiodarona y los contrastes radiológicos, el tratamiento con glucocorticoides
y la deficiencia de selenio. La desyodinasa de Upo 2 está presente en la hipófisis y
en el encéfalo. La desyodinasa de tipo 3 se localiza en las célubs gliales del sistema
nervioso central- Inactiva las hormonas tiroideas mediante monodesyodación
del anillo interno, proceso que convierte la T4 en triyodoUronina reversa macti-
va (rTj) y la T3en diyodotironina inactiva (Tj). La desyodinasa de tipo 3 también
TIROIDES O se expresa en la placenta y es responsable del aumento de la dosis de tiroxina que
MATTHEW KIN Y PAUL LADENSON precisan las embarazadas.
Control de la función tiroidea

La glándula tiroides adulta consta de dos lóbulos que envuelven las caras anterola- El aecimiento del tejido tiroideo y la síntesis y secreción dehormonas tiroideas están
terales derecha e izquierda de la tráquea en un punto intermedio entre el cartílago controlados por el hipotálamo y la hipófisis. La hormona liberadora de tirotropi-
na (TRH) se sintetiza en elhipocálamo y se transporta ala hipóñsis, donde se une
a los receptores de las células tirotropas, lo que estimula la síntesis y secreción de CAUSAS DE HIPERTIROXINEMIA EUTIROIDEA
tirotropina (TSH). La TSH es una glucoprotelna heterodimérica compuesta por
una única subunidad ^ acoplada a una subucüdad a idéntica a la que está presente
en la hormona foliculoestimulante, hormona luteinizante y gonadotropina coriónica
[ (AUMENTO D ET4TOTAL,TSH NORMAL
Y T 4 LIBRE NORMAL)_______________________________
humana (HCG). La TSH se transporta por la circulación a la glándula tiroides, dela síntesis deglobulinade unióna la tlroxina
donde se une al receptor de la TSH de los tírocitos. La unión de la TSH a sureceptor Embarazo
Hepatitis
estimula el transpone de yoduro, la hidrólisis de tiroglobulina y la secreción de Porfiriaintermitenteag
hormonas tiroideas. Las hormonas T. y T, circulantes ejercen una retroalimentación Fármacos
negativa tanto a nivel del hipotálamo como de la hipófisis, inhibiendo la síntesis y la Esttógenos
secreción de TRH y TSH, respectivamente.
Raloxifeno
Metadona
Acción de las hormonas tiroideas S-fluotouracilo
La hormona tiroidea se une a receptores pertenecientes a la superfamilia de los Aumento de la unión de lahormona tiroidea a la albúmina
receptores nucleares, de modo que regula la expresión de los genes que responden Hípertiroxemia disalbuminémica^miliar
a las hormonas tiroideas. Las isoformas de los receptores de las hormonas tiroide Aumento dela unión de la hormonatiroidea a la transtiretina
as (a„ p, y se unen a una secuencia oligonucleotídica hexamérica especifica de la Varianteshereditarias
región de regulación de la transcripción de ios genes que responden a las hormonas
tiroideas. Por ejemplo, la T, aumenta la expresión del receptor de las lipoprotelnas
de baja densidad (LDL), lo que conlleva una aceleración de la degradación del
colesterol-LDL. En el miocardio, la T, aumenta la contractilidad y la relajación
CAUSAS DE HIPOTIROXINEMIA EUTIROIDEA
de los miocitos al alterar la cadena pesada de la miosinayla adenosina trifos&tasa
del retículo saicoplásmico (ATPasa), respectivamente. En el sistema de conduc
ción cardiaca, la T, aumenta la Secuencia cardiaca al alterar la despolarización y
repolariución del nodo sinoauricular. Otros efectos fisiológicos de la hormona
I (DISMINUCIÓN DE L A T 4TOTAL.TSH NORMAL
Y L LIBRE NORMAL)
Aumento del metabolismo de la hormona tiroidea
tiroidea son el aumento del estado de alerta mental, del estimulo ventilatorio, Fármacos
de la motilidad gastrointestinal y del recambio óseo. Durante el desarrollo fetal, Difenilhidantoina
la hormona tiroidea desempeña un papel esencial en el desarrollo cerebral y la Fenobarbita]
maduración del esqueleto. Riñmpicina
Disminucióndela síntesis deglobulinade unióna la tiioxina
Hepatopatlagrave
Exploración física Malnutiición
La exploración del tiroides comienza con la inspección de la parte antecoinferior Fármacos
Andrógenos
del cuello para comprobar si existe un aumento de tamaño difuso o asimétrico de b Danazol
glándula, desviación dela tráquea, ÜiJadenopatía o distensión de la vena yugular. La
palpaciónpuede realizarse desde delante o desde detrás. La palpación desde delante Aumento del aclaramiento de globuhna de unióna la tlroxina
se puede hacer con el pulgar de una mano para localizar el istmo de la glándula por Síndrome nefrótico
debajo del cartílago cricoides. El lóbulo derechode la glándulatiroides puede palparse Enteropatíacon pérdidade pcoteioas
colocando el pulgar izquierdo a lo largo del lado itquierdo de la tráquea para sujetar Disminución de la unión de hormona tiroidea a la globulina de unióna la tlroxina
el lóbulo contralateral, usando las puntas de los dedos de la mano derecha para Fármacos
separar lateralmente e¡ músculo estemocieidomastoideo derecho a nivel del istmo y Salicilatos (dosis altas)
utilizando las yemas de los dedos de la mano derecha para explorar y definir el tejido Difenilhidantolna (dosUaltas)
Furosemida (intravenosa)
que compone el lóbula La masa de tejido que se mueve por debajode las puntas de los
dedos cuando el paciente deglute representa el lóbulo. Se puede tealizai la maniobra
contraria para examinar e! lóbulo izquierdo. en situaciones frecuentes que alteran los niveles de proteínas plasmáticas, como el
exceso de TBG inducido por esttógenos. La medición de T4bbre tras la diálisis de
Pruebas de laboratorio equilibrio delsuero es el método más preciso, pero requiere una tecnología especifica
Niveles de TSH y de horm onas tiroideas que no está siempre disponible en la mayoría de los centros.
La TSH constituye un indicador sensible de una disfunción primaria de la glándula
tiroides- Los inmunoanálisis actuales de TSH permiten una detección precisa Otras prueb as de laboratorio
de todas las causas frecuentes de deficiencia y exceso de hormonas tiroideas. De La medición delos títulos de autoanticuerpos tiroideos puede resultarútil para evaluar
hecho, los niveles de TSH se vuelven patológicos cuando las concentraciones de la disfimción tiroidea. Los títulos de anticuerpos antíperoxidasa tiroidea y antitiroglo-
bulinapueden confirmarun diagnóstico detiroiditis autoinmunitaria. Pueden medirse
los niveles de actividad de la inmunoôbulina estimulante del tiroides para valorar
xiccsis subctínka. En la mayoría de los pacientes con disfunción primaria de la unaposible enfermedadde Graves. Lavelocidadde sedimentación eritrocitaria puede
glándula tiroides, la medición simplemente del nivel de TSH permite realizar ayudar en el diagnóstico de tiroiditis subaguda y los niveles séricos de tiroglobulina y
una clasificación precisa del estado tiroideo. Las limitaciones de las pruebas de calcitonina se emplean como marcadores tumorales en pacientes tratados por cáncer
la TSH aparecen en caso de disfunción tiroidea secundaria mediada por TSH, de tiroides diferenciadoy carcinoma medular de tiroides, respectivamente.
disminución de la actividad biológica de T j o de la propia TSH, desequilibrio
temporal del eje hipotálamo-hipofisario-tiroideo o problemas analíticos que Pruebas de imagen
afectan al inmunoanálisis de TSH. Pruebas de im agen anatóm icas
Las mediciones de los niveles de T j y T, confirman el significado de un nivel La ecografía proporciona imágenes detalladas que ayudan a medir el tamaño de la
anómalo de TSH, definenlagravedadde la disfunción tiroidea y aportan información glándula tiroides, caracterizan su textura e identifican las anomalías estructurales,
sobre la etiología subyacente. Aunque los análisis que miden los niveles totales como los nódulos sólidos y los nódulos simples o parcialmente qulsticos. Una he
de T4y T3son precisos, sus resultados no permiten distinguir entre las tracciones de terogeneidad difusa puede sugerir tiroiditis autoinmunitaria. Determinadas carac
cada hormona unidas a proteínas plasmáticas grandes o libres. Por consiguiente, los terísticas de los nódulos, como la aparición de cápsulas, vascularización y patrones
trastornos congénitos y adquiridos dela TBG (y en menor frecuencia de transtiretina de calcificación, pueden alterar la probabilidadde malignidadpero no confirman ni
• y albúmina) pueden alterar los niveles totales de T , y T, pero no los niveles hbres. descartan de manera determinante laposibilidadde cáncer de tiroides. Las pruebas de
Estas afecciones pueden diagnosticarse erróneamente como alteración de la función imagen de las estructuras circundantes puedenidentificar una linfedenopatia cervical
tiroidea, a menos que se detecte una discordancia en laTSH o que se sospeche unade que pasa desapercibida en la exploración física.
las enfermedades subyacentes (tablas 233-1 y 233-2). Existen distintos métodos pata La utilidadde la tomografla computarizada (TC) y la r ca(RM)
calcular los niveles de Tj y T, no unidas a proteínas. Los inmunoanálisis de T , Ubre estriba en su capacidad para delinear la desviación de la tráque 1estenosis y la
y T, hbre se emplean mucho con esta finalidady permiten obtener resultados fiables extensión subestemal del tiroides en el mediastino. La TC cervical también ayuda a
ITULO 233 Tiroides
El término hipotiioidismo secundario o central hace referencia a una función
deflcitaria de la glándula tiroides que se debe a una estimulación inadecuada
por la TSH, causada a su vez por una producción de T5H insuficiente o ineficaz
Pruebas de im agen funcionales secundaria a numerosas trastornos hipotalámicos e hipofisarios congénitos o
La gammagrafíaisotópica aprovechael hecho de que los trazadores, que emiten rayos adquiridos (cap. 231).
gamma y que son transportados a los tirocitos por el simportador de sodio-yoduro,
pueden generarimágenes que reflejan la actividadregional del tejido tiioideo. Se usan
con frecuencia el tecnecio-99 (”^ c ) y elyodo-123 (’“I). Los tirocitos captan con El hipotiioidismo primario es habitiia] y afecta a casiun 5% de las personas. Se observa
rapidez el pertecnetato de ”T c y las imágenes con ”T c se obtienen a los 20-30 mi hipotiioidismo leve hasta en el 1S%de los adultos mayores. Se diagnostica con mayoi
nutos dela inyección. Las imágenes tiroideas con y ”‘1aportan una representación frecuencia enmujeres. La prevakncia es mayor enpersonas derazablanca y latinos. El
más precisa de la función del tejido tiroideo regional y puedenindicarsi un nódulo es hipotiroidismo secundario es infrecuente y representa menos del 1% délos casos.
hipofuncionante (frfo), hiperfuncionante (caliente) o tiene una función equivalente
al........................................
tejido extranodulai (tibio). La gammagiafia isotópica ya nc ‘n papel
esencial en el diagnóstico di/eiencial de la mayoría de los nódulos tiroideos. Cuando
es necesario, el trazador preferido es el ya que la dosis de radiación tiroidea y de La deficiencia de yodo en la dieta es una causa destacada de hipotiroidismo primario
todo el organismo es menor. en niños de determinadas naciones subdesarroUadas. La causa más frecuente de
hipotiroidismo primario en los países desarrollados es la tiroiditis autoinmunitaria (o
Captación tiroidea de Hashimoto), ima enfermedad en la que la alteración de la inmunidadmediada por
La fracción de dosis deyodo o tecnecio radiactivo administrado, captadoy retenido linfbcitos T destruye el tejido tiroideo y altera la función gbndular. La enfeimedad
por la glándula tiroides durante un período definido representa un índice de la se caiacteriza poi un infiltrado linfocitico y ábrosis. Los anticuerpos antitiroideos
actividad de la glándula. Por lo general, las captaciones de pertecnetato de tecnedo circulantes dirigidos contra la peroxidasa tiroidea y la tiroglobulina son marcadores
oscilan entre el 0,S% y el i%; las captaciones de! yodo radiactivo oscilan entre el de la enfermedad, pero la inflamadón glandular se debe sobre todo a la aJteradón de
8% y el 28%. Estas captaciones tiroideas fraccionadas pueden resultar titiles en la función mediada por linfocitos T. Existe una predisposición genética a presentarla
el diagnóstico diferendal de la tirotoxicosis. Los valores de la captación de yodo enfermedad ylos estudios de ligamiento sugieien una base poligéiiica. Los padentes
radiactivo también se emplean para calcular la dosis eficaz de '*‘1para el tratamiento con tiroiditis autoinmunitaria pueden presentar otros trastornos autoinmunitarios
del hipertiroidismo y del cáncer de tiroides- endocrinos y no endocrinos. Puede ser un componente del síndrome poliglandular
autoinmunitario de tipo 2 asociado con insufidenda suprarrenal autoinmunitaria
m HIPOTIROIDISMO y diabetes mellitus de tipo 1. En menos ocasiones es im componente del síndrome
de tipo 1, consistente en insuficienda suprarrenal, hipoparatiroidismoy candidiasis
ffinüTTiriTTi mucocutánea crónica (cap. 239)- Otras enfermedades autoinmunitarias no endocrinas
El término hipotiroidismo primario (denominado mixedema cuando es grave) hace asociadas con tiroiditis autoinmunitariasonla gastritis atrófica, anemia perniciosa, es-
referencia a la deficiencia hormonal causada por una disfunción intrínseca de la derodermia, síndrome deSjógren, enfermedadcelíaca yvitÍligo. Las personas tratadas
glándula tiroides que interrumpe la sfritesis y secreción de T, y T , (t¿)la 233-3). El
hipotiroidismo manifiesto se caracteriza por un nivd elevado de TSH, normalmente temporal o
superior a 10 mUl/1, junto con un nivel de T» libre por debajo del límite inferior La resecdón quirúrgica dd tejido tiroideo causa un hipotiroidismo previsible. El
del intervalo de referencia. En el hipotiroidismo subclfnico, el nivel de TSH sólo tratamiento del hipertiroidismo con yodo radiactivodestruye con frecuencia suficien
presenta un aumento moderado; el nivel de T, libie sigue en el intervalobajo-normal te tejido tiroideo como para causarhipotiroidismo postabladón. radioterapia con
haz externo para el cáncer de cabeza y cuello también causa a menudo insufidenda
de la glándulatiroides. La exposición a determinados agentes fennacológicos y con
trastes radiológicos que contienen grandes cantidades de yodo, como la amiodarona,
los contrastes radiológicos y algunos expectorantes y desinfectantes por vía tópica,
ETIOLOGÍA S DEL HIPOTIROIDISMO puedenalterarla producción de hormonas tiroideas. El litio Inhibe la seaeción de T,
HIPOTIROIDISMO PRIMARIO y lo que causa hipotiioidismo en un 10%de los padentes tratados. Otros fírmacos
Tejido tiroideofundonanteiniufidente que también causan hipotiroidismo son la estavudina, la talidomida, el sunitinib y
Ausenciatotal congéoJta de tejido tiroideo la aminoglutetimida.
Destrucción autoinmunitaha del tejidotiroideo Existen otras causas infrecuentes de hipotiroidismo primario (v. tabla 233-3).
El hipotiroidismo congénito puede deberse a agenesia o disgenesia del tiroides
o a mutaciones de los genes que codifican las enzimas que catalizan b síntesis de
Radioabladóndel tejido tiroideo conyodo radiactivo o mediante radioterapia hormonas tiroideas. Los trastornos infiltiativos pueden alterar la función tiroidea,
de hazexterno como la hemocromatosis, la amiloidosis, la esderodermia y la tiroiditis fibrosainvasiva
Destrucciónin£lcracivade tejido tiroideo (también denominada tiroiáilis á^Rieáet)-La inflamación dela glándulatiroides que
HemocromaCosis
cursa con tiroiditis subaguda y tiroiditis indolora (posparto) causa hipotiroidismo
temporal, del que se recuperan la mayoria de los pacientes.
Alteración dela síntesis de hormonatiroidea El hipotiioidismo secundario o central puede deberse a numerosos trastornos
De6cienciade yodo que alteran el control hipotaJámico o hipofisario normal de la glándula tiroides
Defectos enzimáticos cu ;is de hormona tiroidea (cap. 231)- Los trastornos infiltrativos que afectan al hipotálamo y que pueden
ca dela produccióny liberacióndehormona tiroidea interferir con la seaeción de TRH son la sarcoidosis, hemoaomatosis e histiocitosis.
Las masas que comprimen el tallo hipofisario pueden impedir el tianspoite deTRH
a través del sistema portal hipofisario. La compresión de las células tirotropas por
adenomas hipofisarios u otras masas en la silla turca puede inhibir la síntesis y la
secredón de TSH. La cirugía y la radioterapia para tratar los adenomas hipofisarios
HIPOTIROIDISMO SECUNDARIO pueden destruir las células tirotropas y provocar un hipotiroidismo secundario que
se desarrolla como un componente del panhipopituitarismo. Otros trastornos
que pueden asociarse con hipotiroidismo secundario son la hipofisitis linfocitica,
lUmor (linfoma, germinoma, gUoma) metástasis hipofisarias de neoplasias malignas primarias, apoplejía, infarto causado
por hemorragia durante el parto (también denominado síndrome de Sheehan) y
in (sarcoidosis, vasculibs) traumatismo aaneoencefálico.
Masas
Cirugiahipofisaria
Radiación hipofisaria Síntomas y signos
Apoplejíahemorrágica (síndromede Sheehan) Los síntomas de hipotiroidismo consisten en fatiga, letargo, aumento de peso a
Infiltración (hemocromatosis, mberculosis, infecdón fúngica) pesar de la pérdida del apetito, intolerancia al filo, disfonia, estreñimiento, debilidad,
mialgias, arbalgias, parestesias, sequedad de b piel y alopecia. Las mujeres pueden
desarrollar pubertad precoz, menorragia, amenorrea y galactorrea. Las personas
afectadas puedentener depresión con irüdativay sociabilidadlimitadas. Las deficien- de anticuerpos antitiroideos. La medición de anticuerpos antiperoiidasa tiroidea es I
daí cognitivas pueden oscilar entre lapsus leves de la memoria y el delirio, demencia, un4 prueba más sensible que la de los anticuerpos antitiroglobulina paraeste fin. Sin 1
crisis comiciales y coma. La naturaleza inespeclfica de la mayoría de estos síntomas embargo, el 10% de los pacientes con tiroiditis autoinmunitaria documentada por
dificulta el diagnóstico de hipotiioidismo fiante a oteas causas. En la mayoría de los histología no tienen anticuerpos antitiroideos drcubntes.
casos, el inicio del hipotiroidismo es insidioso, lo que dificulta más su detección. Es Cuando los hallazgos clínicos (p. ej., masa selar, cirugía o irradiación hipofisaria
mis probable que los síntomas que son nuevos, progresivos o que se presentan junto previau otras deficiencias de las hormonas del eje hipofisario) apuntan a la posibilidad
a otros se deban al hipotiroidismo. de un hipotiroidismo secundario, no se puede confiar en la concentración de TSH
Los hallazgos físicos asociados con el hipotiroidismo varían con la edad de paradeterminar la función tiroidea. En estas situaciones, debe valorarse el nivel sérico
inicio y con la gravedad de la enfermedad. Los niños pueden presentar retraso de Ti libre y cuando es bajo o incluso en el intervalo normal-bajo, puede confirmar
del crecimiento lineal a pesar del aumento de peso, la pubertad precoz o tardía el diagnóstico. El nivel de TSH en pacientes con hipotiroidismo secundario puede
y la seudohipertrofla de los músculos. Los adultos pueden tener bradicardia, ser bajo, normal o incluso estar moderadamente elevado.
hipertensión diastólica e hipotermia leve. La piel puede estar engrosada, seca,
amarillenta y fría al tacto, debido a la vasoconstricción periférica. El adelgaza
miento difuso del cuero cabelludo puede acompañarse de reducción de !a zona
lateral de las cejas. Las uñas pueden ser quebradizas y la exploración torácica
puede revelar unos tonos cardíacos lejanos. Las extremidades pueden mostrar lü ü W B T L
objetivos de la terapia de sustitución hormonal son sencillos; re
un edema difuso sin fúvea, causado por el depósito de glucosaminoglucanos. La plazar la producción endógena de hormonas tiroideas, evitar la tlrotoxlcosis
eiploración neurológica muestra un habla disártrica y lenta, así como ralentización iatrogénica y, en escasas ocasiones, tratar las complicaciones sistémicas del
difusa de ¡os reflejos de los tendones profundos con un retraso marcado en la&se hipotiroidismo grave. La levotiroxina sódica (en lo sucesivo, tiroxina) es el
de relajación terminal. preparado hormonal de elección. Las características farmacocinéticas favora
La exploración cervicalpuede mostrar distintos signos. Las cic^ces de incisiones bles de la tiroxina son numerosas. Se absorbe bien y, gracias a su unión a las
cervicales airadas en esta región indican antecedentes de resección quirúrgica de proteínas plasmáticas, su semivida es de 7 días, lo que permite la adminis
tejido tiroideo. El tamaño de la glándula tiroides puede ser normal, o bien mostrar un tración diaria. La tiroxina sufre desyodaclón fisiológica y se convierte en T,
aumentodifusoo atrofiahasta el punto de ser dificil de palpar con certeza. Puede estar (dotada de mayor actividad biológica) en los tejidos periféricos- Sin embargo,
la tiroxina es un fármaco con un índice terapéutico estrecho y una diferencia
blanda y lisa con textura lobular, o firme e irregular con textura nodular varbda. de tan sólo un 12% en las dosis puede tener consecuencias clínicas. Existen
comprimidos con diferentes dosis que oscilan entre 25 y 300^.9. Las normas
Otras anomalías de las pruebas habituales de regulación garantizan la equivalencia farmacéutica en cuanto a la masa de
Los análisis de sang;repuedenmostrar anemia, hiponatremia, hipoglucemiayatunento la tiroxina. pero la blodisponibilldad puede variar hasta en un 12% entre los
de la creatina fosfbcinasa, de la prolactina, de la homocisteina, de los trigliciridos y diferentes preparados. Por tanto, se aconseja tomar una única formulación
del colesterol-LDL y total. En el electrocardiograma puede observarse bradicardia
sinusal con voltaje bajo en las derivaciones de las extremidades. La radiografía de La dosis óptima de tiroxina para la terapia de sustitución se relaciona con
el peso corporal magro; la mayoría de adultos necesitan una dosis diaria de
1,3fi.g/kg. Las personas mayores suelen requerir dosis inferiores (1 p.g/l(g/
día) debido a la disminución del aclaramlento metabóllco. Los pacientes con
hipotiroidismo posquirúrgico o tras la ablación con yodo radiactivo suelen
necesitar una dosis diaria superior que los pacientes con tiroiditis autoin
La sospecha de hipotiroidismo primario se confirma por una concentración munitaria que pueden tener cierta función glandular residual. Los pacientes
elevada de TSH (fig. 233-1). Los intervalos de referencia establecidos para los con trastornos de malabsorción asociados pueden necesitar dosis mayores
niveles de TSH se encuentran normalmente entre 0,5 y 4,5 mUI/l- No obstante, y variables. Algunos fármacos, suplementos minerales y alimentos pueden
la distribución de los valores dentro de este intervalo se desplaza hacia la mitad interferir con la absorción de tiroxina, como el sulfato ferroso, el carbonato
inferior, de modo que se calcula que la media para el nivel de TSH es de l,SmUl/l. cálcico, el hidróxido de aluminio, el sucralfato, la colestiramina y los alimentos
La medición de los niveles de Tj libre confirma el diagnóstico de hipotiroidismo que contienen soja (tabla 233-4). Las dosis de tiroxina deben distanciarse de
estas sustancias al menos 4 horas.
primario y caracteriza su gravedad. Un nivel bajo de T , libre, junto con un nivel Las necesidades de tiroxina pueden aumentar debido a una aceleración del
elevado de TSH de modo persistente, corresponde a un hipotiroidismo primario aclaramlento metabóllco en determinadas situaciones, como en los pacien
manifiesto, mientras que un nivel normal-bajo de T« libre con un nivel elevado tes con síndrome nefrótico y otras enfermedades sistémicas. Estos pacientes
de TSH se denomina hipotiroidismo primario Uve. Debe pensarse en otras causas necesitarán dosis diarias mayores. Dichas necesidades también aumentan en
infrecuentes de elevación aislada de TSH en determinadas situaciones, como un media del 7S% en la mayoría de las mujeres embarazadas, probablemente
la recuperación de una enfermedad sistémica grave, la insufíciencia renal y la por el metabolismo placentario de la tiroxina. El tratamiento simultáneo con
insuficiencia suprarrenal. difenilhldantoína, fenobarbital, carbamazepina o rifampicina también acelera
No suelenset necesariaspruebas para determmar la causasubyacente de hipotiroi el metabolismo de la tiroxina. Un 33% de las mujeres posmeropáusicas que
dismo primario. Cuando se requiere confirmar el diagnóstico (p. ej., para convencer a han comenzado la terapia de sustitución con estrógenos necesita aumentar
la dosis de tiroxina.
un paciente de que la enfennedad espermanente), deben valorarse los niveles séricos
TSH1 TSHnormtf/1 TSH normd

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1
Hipotirofdisfno pnm&ho l«vs o subclínico
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I paramanlen»run Iwfmona broidea
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FACTORES QUE CONTRIBUYENA
Dosisprescritainadecuada
Cumplimientoijisuficiente
Disminuciónde la absorcióti debido4 ing«sUd« agentesquese unen ala tiro
Sulfato ferroso Adenomatóxico
Carbonato cákico Exposicióna yodo
Hidrázido de aluminio Fundón autónoma de tejido
Sucral^to Estruma ovárico
Colestiramina Cáncer detiroides diferenc
Protelnadesoja Secreción excesiva de TSH
Aumento del metabolismo de la tiroxina Adenomabipofisario secretor deTSH
Embarazo TIROTOXICOSIS NO HIPERTIROIDEA
Fármacos
Difeiülhidantoina Ingesta de hormona tiroideaexógena
Fenobaibital
Caibamuepiiu Levotircoina
Rifcmpicina
Disminución dela fimdón tiroidearesidual Preparados combinados
Cambio d« formulaciones No(arínacológica
Suplementosdietéticos
FACTORES QUE CONTRIBUYEN A UN EXCESO DE SUSTITUCIÓN Productos cárnicos incorrectamente procesados
Dosisprescrita excesiva biflamaciónque causaliberadón dehormona tiroidea endógena
Ingestaaccidental dedosis adicionales Tiroiditis subaguda
Disminución del metabolismo de latiroxinapor la edad
Aumento de lalúnción tiroidearesidual
Cambio de formulaciones
La mayoría de los adultos slndiagnóstlco ©sospecha decoronariopatia pue in síntomas, tienen hlperco-
den comenzar con una dosis de sustitución total de tiroxína. La dosis inicial
puede calcularse er función del peso y la edad del paciente, redondeando a
la baja hasta la dosis disponible más cercana. En el caso de los pacientes con tiroidea son una edad superior a 65 años, un nivel deTSH superior a 10mUI/ly
hipotiroidismo prlmarlo,se puede valorar si la terapia con tiroxinaes adecuada la presencia de anticuerpos antitiroideos circulantes que Indican una tiroiditis
mediante la medición de la TSH unas 4-5 semanas después de comenzar el autoinmunitaria subyacente.
tratamiento. El nivel deseado deTSH para la mayoría de personas debería estar
>nla mitad inferior del intervalo de referencia (es decir, entre 1 y 2 mUI/l). Una Coma mixedematoso
vezque se haestableddo una dosis adecuada, el nivel deTSH debe comprobarse El hipotiroidismo grave puede acabaren coma mixedematoso, una afección
límente. En los pacientes con hipotiroldismo secundarlo debe hacerse un potenclaímente mortal, caracterizada por hipotermia, bradicardla, hipotensión,
seguimiento del nivel sérico deT4libre durante 2-4 semanastras iniciar o ajustar alteración del estado mental e Insuficiencia multiorgánica. Los factores de
el tratamiento con tiroxlna; el nivel deseado deT« libre sesitija en la mitad riesgo son la edad avanzada, el acceso inadecuado a los servicios sanitarios y
superior del Intervalo de referencia. otras enfermedades sistémicas de los órganos principales. La mayoría de los
pacientes presentan deficiencia de las hormonas tiroideas de larga duración. El
tratamiento debería incluir tiroxlna (1,8 jtg/kg/dfa, con o sin dosis de carga de
500 |Lg). Algunos expertos aconsejan administrar conjuntamente triyodotironina
trogénicayalos escasos efectos secundarios al restablecerel estado eutiroideo. en dosis divididas para compensar la alteración de la conversión deT.aTj-Nose
Los síntomas y signos típicos de tirotoxlcosis aparecen con el tratamiento han realizadoensayos controlados para evaluarlos beneficios y riesgos relativos
excesivo. Incluso una dosis algo superiorde tiroxlna puede inducir una desmine- de estas diferentes alternativas. Se deberían administrar glucocorticoides en
rallzaclón ósea, sobretodo en lasmujeres posmenopáusicas, ypuedeaumentar dosis de estrés tras realizar una prueba de estimulación con cosintropina para
el riesgo de flbrilaclón auricular en las personas mayores. En los pacientes con comprobar la coexistencia de insuficiencia suprarrenal (cap. 234). Hay que
coronariopatía subyacente, los efectos cronotrópicos e Inotrópicos positivos de procurar evitar la exposición a sedantes o analgésicos potentes que puedan
la tiroxlna pueden empeorarla Isquemia mlocárdlca. Los adultos con sospecha agravar la alteración del estado mental. La hipotermia debe tratarse con sistemas
o diagnóstico de cardlopatía isquémica deberían comenzar con una dosis externos de calentamiento para reducir el riesgo de colapso circulatorio.
baja que se va ajustando con pequeños aumentos una vez que se garantiza la
tolerancia (pej., comienzo con 25 diarlosy aumento de 12,S-2Sp.g cada4-6 Enfermedad no tiroidea
semanas). En algunos casos puede ser necesario Intensificar el tratamiento con En ios pacientes con enfermedad no tiroidea gra' ia serle
‘ ■oqueantes para contrarrestar la inducción de isquemia miocárdica. Debe característjcade cambios en laspruebas de función tiroidea quea veces parecen
evitarse una posología subóptima intencionada de tiroxlna. En caso necesario, compatibles con hipotiroidismo (v. fig. 233-1). El nivel de Tj suele disminuir
habrá que realIzar unarevascularización coronarla antes de conseguir el estado debido a una reducción de la conversión extratiroidea de T« a T,. Cuando la
eutiroideo completo. Cuando se acelera el aclaramientode cortisol al volver al enfermedad empeora, los niveles de T. total y deT, libre también disminuyen.
estado eutiroideo, puede revelarse una insuficiencia suprarrenal coexistente Los niveles deTSH suelen estar bajos o normal-bajos. Durante la recuperación,
asocladaahipopítuitansmooalsíndromeautoinmunltarlo pollglandulartipo 2. el nivel deTSH puede aumentar por encima del limite superior del intervalo
Otros efectos secundarios que se producen de manera infrecuente en el tra de referencia y producir un perfil que puede confundirse con hipotiroidismo
tamiento con tiroxina son la alopecia temporal, síntomas simpaticomiméticos primario. La correlación clínica es esencial para valorar la función tiroidea en
agudos que se resuelven al reducir la dosis y seudotumor cerebral en niños. pacientes con enfermedad grave (p. ej, antecedentes de enfermedad tiroidea
Una minoría de los pacientes con hipotiroidismo tratado con tiroxlna siguen o hipofisaria previa, presencia de bocio o características que sugieren otros
refiriendo síntomas molestos a pesar de las pruebas bioquímicas de sustitución elementos de hipopitultarismo). Como no se ha observado ningún beneficio del
adecuada de la hormona tiroidea. Algunos de estos pacientes mejoran cuando se tratamiento con hormonas tiroideas en estos pacientes, el enfoque preferido es
aumenta ladosis detiroxina para restablecer elnivelséricodeT.libre hasta el límite la observacióny repetir las pruebas a las 6-8 semanas de la recuperación.
superior del Intervalo de referencia. Se ha demostrado en ocho ensayos clínicos
queeltratamlentocomblnadoconT!yT4,yaseaenformade hormonas tiroideas
desecadas o de homionas sintéticas combinadas, no es superior a laT, sola.
Hipotiroidismo ieve y subciinico
Noexiste un acuerdo acerca de si el tratamiento con tlroxina en las personas
diagnosticadas de hipotiroidismo subclinico (es decir, un nivel elevado o nor La tirotoucosis es un síndrome sistémico causado por la exposición a cantidades
mal-alto de TSH con un nivel de L libre dentro del Intervalo de referencia) es excesivas d« hormona tiroidea (tabla 233-5). Su prevalencia«s de 1/2.000 en adultos
beneficioso. En la práctica, muchos médicos optan por Intentar el tratamiento y afecta a un 1% de todas las personas durante su vida.
de embarazo reciente sugiere una tiroiditis indolora. La exposición reciente a
El hipertiroidismo se desarrolla cuando existe una síntesis y secreción excesivas de amiodarona, a otros compuestos que contienen yodo, a interferón-a o a preparados 1
hormonas tiroideas, debido aun estimulo tiiotropo o por la función autónoma del farmacéuticos de hormona tiroidea puede hacer pensar en las formas características
tejido tiroideo. En sentido estricto, el hipírtiroiáismo se refiere a aquellas formas de tirotoxicosis asociadas a estos fínnacos.
de brotoxicosis que se deben a un exceso de producción de hormonas tiroideas
por la glándula tiroides (v. tabla 133-5). Ambos términos se usan a menudo de
forma intercambiable. £n la enfermedad de Graves, que es la causa más frecuente
de hipertiroidismo, la glándula tiroides es estimulada por autoanticuerpos que
se unen al receptor de la TSH y lo activan. El exceso de secreción de TSH causa La enfermedad de Graves es un trastorno autoinmunitario caracterizado por una
hipertiroidismo en pacientes con adenomas hipofisarios secretores de TSH, que combinación variable de hipertiroidismo, oftalmopatia (también denominada enfer
son infrecuentes (cap. 23l).LaHCG, una glucoproteina que tiene gran similitud medad ocular tiroidea) y dermopatia.
con U TSH, puede causar un hipertiroidismo gestacional transitorio durante
el embarazo, cuando un coriocarcinoma o un tumor de las células germinales
produce variantes de hCG que son más activas o cuando los receptores matantes
de TSH se unen a la hCG con mayor avidez, como en la tirotoxicosis gestacional La enfermedad de Graves es más frecuente en mujeres, aunque también afecta
familiar. a los varones. Puede desarrollarse a cualquier edad, pero comienza sobre todo entre
La producción autónoma de hormona tiroidea tiene lugar cuando los tirocitos los 30 y los 60 años.
funcionan deforma independiente de la activaciónde! receptor de la TSH. Esto puede
deberse al aecimiento deun adenoma tiroideobenigno funcionante, o al crecimiento
de múltiples nódulos con función autónoma que forman un bocio multinodular La causa inmediata de hipertiroidismo de la enfermedadde Graves es la producción
tóxico; en casos infrecuentes, puede producirse en pacientes con cáncer de tiroides de inmunoglobulinas que estimulan el tiroides (autoanticuerpos) y que se unen al
bien diferenciado que presentan metástasis funcionantes. En algunos adenomas receptor de la TSH y lo activan, lo que estimula la secreción de hormonas tiroideas
tóxicos, las mutaciones somáticas del gen del receptor dela TSH causansu activación y el crecimiento de la glándula tiroides. Los anticuerpos contra el receptor de la
constitutiva. En lospacientes cuyas glándulaspuedenfuncionar demanera autónoma, Urotropina (TSH) de la variedad estimulante son la característica patognomónica
la exposición a cantidades excesivas de yodo a partir de amlodarona o de contrastes del hipertiroidismo en la enfermedad de Graves. En esta enfermedad, también se
yodados puede provocar hipertiroidismo. detectan con frecuencia otros autoanticueipos antitiroideos, como los anticuerpos
La tirotoxicosis transitoria también puede deberse a enfermedades inflamatorias antíperoxidasatiroidea, anticuerpos antítiroglobulinay anticuerpos contra el receptor
que liberan cantidades excesivas de hormona tiroidea almacenada en la glándula de la TSH quebloquean la unión de la TSH. Sigue sinconocerse la base patogénica de
(v. sección sobre tiroiditis). Entre estas enfermedades, hay que citar la tiroiditis la enfermedad de Graves. Está implicada una predisposición genética debido a una
subaguda, que se atribuyeaúna infección vírica, la tiroiditis agudao supurada causada mayor incidencia dela enfermedaden gemelos monocigóticos y familiares de primer
por infección bacteriana, la tiroiditis inducida por radiación y la tiroiditis farmacoló grado de los pacientes. Entre los fectores medioambientales que desencadenan el
gica precipitada por la exposición a amiodarona. La autoinmunidad también puede inicio de la enfermedad se encuentran la exposición al humo de los cigarrillos, una
provocar unatiroiditis inflamatoria que causatirotoxicosis transitoria. Esto se produce gran cantidadde yodo en la dieta, acontecimientos vitales estresantes y determinadas
con frecuencia en caso de (iroiditó linfocltica (también denominada tiroiditis silente, infecciones previas.
indolora o posparto). Es raro que se produzca con una tiroiditis autoinmunitaria
(o hrtPií/iíis de HaAimoto). MANIFESTACIONES CLINICAS
En pocas ocasiones, el exceso de hormona tiroidea puede secretarse por tejido Las personas afecfc so del tamaño
tiroideo ectópico localizado en cualquier parte desde la base de la lengua hasta el
de la ^ándula tiroides, que presentauna consistencia gomosa, contomo liso, un lóbulo
mediastino, o por tejido tiroideo heterotópico que se desarrolla como parte de un
piramidal definido yun soplo audible en la auscultación o un frémito palpable debido
teratoma ovárico (enfermedad denominada estruma ovárico).
a un aumento del flujo sanguíneo. Cuando la oftalmopatia tiroidea se observa en la
La tirotoxicosis también puede estar causada por la ingesta de cantidades exce
clinica, suele aparecer a los pocos meses del comienzo. De forma infrecuente, puede
sivas de hormona tiroidea y suele ocurrir cuando se prescriben dosis excesivas de desarrollarse mucho antes, mucho después o sin una confirmación bioquímica de
preparados fannacológicos de dicha hormona, pero es raro que se deba a una ingesta
hipertiroidismo.
encubierta o accidental.
MANIFESTACIONES CLINICAS itaenfermedadsuele seguiruna evolución persisten

Síntomas y signos y progresiva, pero alrededor de una cuarta parte delos pacientes con enfermedad de
Los síntomas clásicos de la tirotoxicosis consisten en pérdida de peso a pesar de Graves experimenta una remisión espontánea de la enfermedad.
un apetito voraz, intolerancia al calor, palpitaciones, temblor e hiperdefecación
(aumento de la frecuencia de las deposiciones). La detección temprana de la
tirotoxicosis puede fallar cuando se presenta con síntomas inespeclficos comunes OFTALMOPATÍA
como fatiga, insomnio, ansiedad, irritabilidad, debilidad, dolor torácico atípico o
disnea de esfuerzo. También puede retrasarse el diagnóstico cuando los síntomas ff!3IÜTTir>Ty>
que dominan el cuadro clínico son atípleos, como cefalea, pérdida de peso, parálisis La oftalmopatia tiroidea es un trastorno definido, caracterizado por inflamación e
periódica o náuseas y vómitos. Los ancianos pueden desarrollar tirotoxicosis hinchazón de los músculos extraoculares y de la grasa orbitaria, retracción palpe
apática, que cursa con pérdida de peso y ausencia de síntomas y signos simpati- bral, edema periorbitario, inyección vascular periescleral, inflamación conjuntival
comiméticos. (quemosis) yproptosis (también denominada exq^dímo;). La inflamación délas
Los signos de tirotoxicosis consisten en taquicardia en reposo, hipertensión partes blandas dentro de los limites oibitarios desencadenadapor el crecimiento fibro-
sistólica con aumento de la presión diferencial, piel húmeda y caliente con textura blástico y la infiltración de células inflamatorias pue
aterciopelada, onicólisis y mirada fija con retraso palpebral (presente cuando se de los músculos extraoculares y compresión del ni lo óptico.
ve un borde de la esclerótica entre el párpado superior y el margen superior del
iris en la mirada hacia abajo). La exploración cardíaca puede revelar un impul
so apical prominente y un soplo de flujo slstóllco. Los hallazgos neurológicos Las personas afectadas suelen referir un cambio del aspecto de los ojos, irritación
pueden incluir una conducta impaciente y agitada, taquilalia, debilidad de la ocular, sensación de cuerpo extraño, sequedad e, irónicamente, lagrimeo excesivo.
musculatura proximal, temblor distal de las manos y reflejos tendinosos profundos La afectación más grave puede provocar queratitis por exposición, con ulceración
exaltados. corneal, diplopía y visión bonosa. En la exploración, los pacientes pueden tener la
Los hallazgos clínicos suelen sugerir con fuerza la causa subyacente. En b enfer- mirada fija, un borde escleral visible entre el párpado superior y el margen superior
• medad de Graves, el aumento de tamaño de la glándula es difuso, el contorno es del iris durante la mirada hacia abajo (retraso palpebral), signos de inflamación
liso o ligeramente lobulado y puede detectarse un soplo audible en la auscultación. conjuntival, edema periorbitario y anomalías de la mirada conjugada, de la visión
La oftalmopatia y la dermopatia también son patognomónicas de la enfermedad de cromática y de la agudeza visual (fig. 233-2). El grado preciso de proptosis puede
Graves. En los pacientes con bodo nodular tóxico se observan uno o más nódulos, medirse mediante un exoltabnómetro. Las pruebas de imagenoibitarias mediante TC
mientras que en la tiroiditis subaguda la glándula presenta un aumento de tamaño o ecografía pueden confirmar el diagnóstico, que en muchos casos debe distinguirse
modesto, es muyhipersensible ala palpacióny de consistencia firme. Un antecedente de otras causas de proptosis bilateral o unilateral.
CAPÍTULO 233 Tiroides
El diagnóstico se puede confirmar mediante una biopsia cutánea. £1 tratamiento
de la dermopatla iitüitrativaprecoi con glucocorticoides porvia tópica debajo de un
vendaje oclusivo puede limitar su evolución. El tratamiento con glucocorticoides
1 levese centra en proteger la córnea
intiadinnicos o sistíirücos, análogos de la somatostacina de larga acción, e incluso la
la exposición y la desecación con colirios y pomadas humectantes, gafas
veces cerrar los párpados con cinta adhesiva al acostarse. El tratamiento resección quirú^ca del tejido blando ha tenido poco éxito.
I dosis altas de glucocorticoldes sistémicos puede atenuar la Inflamación
orbitaria. La irradiación orbitaria puede ayudar a controlar los síntomas infla Adenoma tóxico
matorios en algunos pacientes. La exposición corneal persistente, ta diplopla, la Un adenoma tóxico es una neoplasia tiroidea solitaria, con función autónoma, que
alteración de la visión debida a la compresión del nen/ioóptico y los problemas sintetiza y segrega cantidades excesivas de hormona tiroidea con independencia de la
estéticos pueden requerir cirugía para descomprimir las órbitas y reajustar los estimulación por laTSH. Estas neoplasias son casi siempre benignas. La mayoría crece
músculos extraoculares. Los inmunosupresoresy la plasmaféresis se han usado lo suficiente como para palparse cuando el paciente consulta por la tirotoxicosis. Se
>npacientes con afectación grave, con éxito ocasional.
han identificado mutaciones de genes somáticos que causan la activación constitutiva
del receptor de la TSH y la subuiüdadestimuladoradel nucleótidode laguanina (G.a)
DERMOPATiA
con infarto hemorrágico de la neoplasia.
La dermopacia infiltrativa es U complicación m
Graves y se desencadena por el depósito de gluc
Bocio multinodular tóxico
personas afectadas suelenpresentar unengrosamiento cutáneo de típo piel de naranja,
Un bocio multinodulartóxico se compone de m'
conprurito leve a lo laigodélas caras anteriores de las espinillas, denominado común
autónoma que sintetizan y segregan cantidades excesivas de hormona tiroidea. En
mente mixtiemaprettbial Las caías dorsales délos pies y los dedos de las manos, la
algunos pacientes con bocios multinodulares no tóxicos, el hipertiroidismo puede
superficie extensora de los codos y la cara se afectan con menos frecuencia.
desencadenarse por exposición a cantidades excesivas de yodo. La mayor parte de las
personas afectadas presentan un bocio con múltiples nódulos tiroideos palpables. El
aumento de tamaño progresivo puede pasar desapercibido cuando el tejido nodular
se extiende por debajo del esternón. El bocio multinodular tóxico es más frecuente
en las personas mayores-
Adenoma hipofisario secretor de TSH

Los adenomas hipofisarios secretores de TSH representan menos del 1% de lodos
los tumores hipofisarios funcionantes (cap. 231). Los pacientes pueden presentar
las manifestaciones clínicas típicas de tirotoxicosis, bocio difuso, síntomas y signos
desencadenados por la expansión selar de la masa, síndromes asociados con se
creción conjimCade otras hormonas de la adenohipófisis (hormona del crecimiento,
prolactina o corticotropina), o síntomas y signos de hipopituitarismo. La clave para
sospecharla enfermedadsuele ser la detección de un nivel de TSH no inhibido en un
paciente con tirotoxicosis (lo que resulta inadecuado). El diagnóstico se confirma en
la mayoría de los casos cuando las pruebas de laboratorio revelanun nivel circulante
elevado de la subunidada de la glucoproteina hipolisaria además de una masaselai
que puede definirse en las pruebas de imagen.
■ nrWJUMIMiB
Pruebas de laboratorio
Las anomalías detectadas en las pruebas de laboratorio solicitadas de forma ruti
naria suelen ser la primera pista de la presencia de tirotoxicosis. Los pacientes con
tirotoxicosis pueden tener hipercalcemia o hipetcalciuria, aumento de los niveles de
la fbstátasa alcalina, incremento moderado de los niveles de tiansaminasas y niveles
Dnproptosis excesiva, bajos o en descenso de colesterol-LDL y total. Los niveles de ferritina y enzima
erada queafecta a los convertidora de angiotensina suelen estar aumentados. La electrocardiografía revela
ro párpados. Seobservan quemosis (edema) conjuntival y eritema con edema bilateral por lo genera] taquicardia sinusal en reposo u otras taquiarritmias auricubres, sobre
is carúnculas, con prolapso de la carúncula derecha, B, Mujer de40 años con proptosis
todo fibrilación auricular con una respuesta ventricular rápida. En los casos graves,
ibicasuperior moderada, (De Bahn la radiografía de tórax puede mostrar caidiomegalia.
En la mayoría de los pacientes con sospecha de tirotoxicosis el diagnóstico puede
determinarse mediante medición de la TSH (fig. 233-3). Los ínmunoanálisis sensibles
So«pMha d« üretexieo»)*
TSH 4 TSHl TSH normal't TSH normal

Takbret Ta hbr« rwrmal TibbMt Ta hbte normal
i 1 1 i
Tirotoxicosis • Tirotoxicosis Tj • AdanotTia hipofisano Normal
• Tirotoxicosis l«v« $»crotor<ieTSH
osubdirúca • S(nd(oin« de r»sistenaa
• En«enn«dad rto UroMtoa a la hormona broidoa
• Hip«rtiroxln«inia
ia de titotoxicosis.
de TSH con un limite de detección inferior a 0,02mUI/I permiten diferenciar con
piecisión entre niveles de TSH claramente supilmídos, característicos de todas las
formas comunes de tirotoxicosis, y niveles levemente suprimidos que están justo
por debajo del intervalo de referencia, como puede suceder en personas ancianas
IS W T L
La selección del tratamiento més eficaz para una enferme
:ausa tirotoxicosis requiere conocer el proceso fisiopatológico subyacente y la
eutiroideas o con alguna otra enfermedad. Sólo las afecciones infrecuentes asociadas historia natural. Por ejemplo, un bocio multinodulartóxico no remitey requiere
con hipertiroidismo mediado por TSH (tumores hipofisarios secretores de TSH y tratamiento con yodo radiactivo o cirugía: la tiroiditis subaguda desaparecerá
resistencia hipoñsada aislada a la hormona tiroidea) darán resultados Msos negativos deforma espontánea y sólo requiere tratamiento sintomático temporal.
para la TSH en el cribado de la tirotoxicosis. En esos casos, los niveles séricos de T,
y T, libres no estarán elevados en análisis posteriores.
La medición de los niveles séricos de T^ libre y de T j total o libre confirma el
diagnóstico de tirotoidcosis, define su gravedady, en ocasiones, ofi^ce una pista de la
causa subyacente. La tirotoxicosis manifiesta se caiacteriu porniveles deT4o T; libres algunas de las demás características clínicas de tirotoxicosis, como la pérdida
por encima del límite superior del intervalo de referencia, mientras que la tirotoxicosis e peso, la intolerancia al calor y la fatiga, no mejoran con estos fármacos. Los
leveo subcUnicase caracteriza por un nivel suprimido de TSH con niveles de T. y T, -bloqueantes pueden usarse en los pacientes con tirotoxicosis que tienen
libres dentro del intervalo de referencia normal Cuando sólo aumentanlas concen taquicardia sinusal marcada ofibrilaclón auricular con una respuesta ventricular
traciones de T, o T, libres, se aplican respectivamente los términos de toxicosis por rápida, para controlar la frecuencia cardíaca. El propranolol también Inhibe
TiytoxiccsisporT^. parcialmente la conversión extratiroidea de L en Tj y puede proporcionar
ventajas adicionales en los pacientes con tirotoxicosis grave.
Diagnóstico diferencial El tratamiento con propranolol se puede iniciar con una dosis de 20-40 mg
cada 8 horas, que se aumenta hasta una dosis diaria máxima de 240mg, en
Una vez confirmado el diagnóstico de tirotoxicosis, se debe definir su causa sub función del control de los síntomas. También pueden emplearse el propranolol
yacente para determinar el tratamiento más adecuado. A veces, resultan útiles los de liberación sostenida o los ^'bloqueantes de acción más larga, como el
grados relativos de aumento de T4y Tj. La toxicosis con predominio de Tj es tipica metoprolol y el atenolol. El esmolol se usa cuando se necesita un fármaco
de la enfermedad de Graves y también puede observarse en el bocio nodular tóxico. parenteral de acción corta. Los p-bloqueantes deben usarse con cuidado en
Por el contrario, la toxicosis con predominio de T< es más tipica de la tiroiditis los pacientes con tirotoxicosis con antecedentes de insuficiencia cardiaca,
subaguda o indolora. La toxicosis por Tj también es más frecuente en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva o fenómeno de Raynaud.
hipertiroidismo inducido por yodo. Para los pacientes con formas transitorias de tirotoxicosis (tiroiditis subaguda,
En ocasiones, son útiles otras pruebas de laboratorio parael diagnóstico diferencial. tiroiditis autoinmunitaria o intoxicación por hormona tiroidea exógena). los
Los anticuerpos contra el receptor de tirotropina son patognomónicos de la enferme p-bloqueantes pueden ser el único tratamiento necesario. En los pacientes
con enfermedades més duraderas, como la enfermedad de Graves o el bocio
dad de Graves. Las concentraciones de dichos anticuerpos son especialmente altas nodular tóxico, los |3-bloqueantes proporcionan un alivio inicial rápido de los
en la dermopatía tiroidea, y muestran una correlación positiva con los datos clínicos síntomas mientras se pone en marcha el tratamiento definitivo con fármacos
y con el pronóstico de la oftalmopatia de Graves. En la tiroiditis subaguda es típico antitiroideos, yodo radiactivo o cirugía.
observar una elevación de la velocidad de eritrosedimentación.
Las pruebas de imagenpueden ser útiles para establecer el diagnóstico diferencial. Fármacos antitiroídeos
La captación tiroidea fraccionada de ttaiadores radiactivos dentro de la glándu Las tionamidas inhiben tabiosintesis de hormonas tiroideas al inhibir deforma
la tiroides en la gammagrafía suele ayudar a establecer el diagnóstico defmitivo :ompetitlva la organificaclón del yodo y el acoplamiento de yodotirosina. Estos
(tabla 233-6). La ecografía tiroideapuede confirmarlapresencia de nódulos tiroideos fármacos se emplean en el tratamiento de la tirotoxicosis causada por sobre
solitarios o múltiples, mientras que la radiografía de tóraiy la TC ayudan a delimitar producción de hormonastiroideas. Como las tionamidas bloquean sólo lasíntesis
de nuevas hormonas tiroideas, las reservas glandulares de hormonas tiroideas
un bocio subestemal.
multinodular tóxico. Aunque losHrmacos antitiroideos controlana largo plazoel

hipertiroidismo, son más adecuados cuando existe una posibilidad de que remita
la causa subyacente, como en laenfermedad de Graves, o cuando la tirotoxicosis
EVALUACIÓN GAMMAGRÁFiCA debe atenuarse antes de iniciar el tratamiento con yodo radiactivo o cirugía.
DE LA SOSPECHA DE TIROTOXICOSIS En la actualidad se dispone de dos tionamidas, el metimazol y el propil-
tiouracilo. El metimazol se puede tomar en una dosis ijnica diaria gracias a
CAPTACIÓN
FRACCIONADA
DEYODO El propiltiouracilo también inhibe la conversión extratiroidea deT, aTj, efecto
RADIACTIVO que puede ser beneficioso en pacientes con tirotoxicosis grave complicada. El
ALAS24HORAS ASPECTO DELTIROIDES ;e prefiere para el tratamiento de mujeres embarazadas con
ETIOLOGIA |%| ENLAGAMMAGRAFlA tirotoxicosis, ya que atraviesa la barrera placentaria con menos facilidad que
Enfermedadde Graves 35-95 Captaciónhomogénea difusaaumenta. el metimazol-Sin embargo, debidoa su semivida más corta, el propiltiouracilo
3e tomarse en 3-4 dosis diarias. La preocupación por el posible riesgo de
desdeel istmo hepatotoxicidad grave que se asocia al uso del propiltiouracilo ha motivado
lueno se recomiende como tratamiento de primera ilnea en el hipertiroidismo
Focosolitario de captaciónintensa; >nniños o adultos. Sin embargo, aún se recomienda para el tratamiento de la
supresión dela captación en el resto
del litoides
mazol suele ser de 10-30mg ur
de captación disminuida
i Tiroiditis subaguda Captaciónmínimao ausente plltiouracllodeberla ser de 50-200 mg cada 6-8 horas. En caso necesario, el m
timazol puede administrarse por vía rectal. La duración prevista del tratamiento
J Tiroiditis Captaciónmínimao ausente; captación depende de la causa subyacente-En los pacientes con bocio multinodulartóxica
heterogéneapaccheadadurante la los fármacos antitiroideos se usan por lo general sólo para restablecer elestado
eutlroideo antes del tratamiento definitivo. En un paciente con enfermedad
de Graves, puede continuarse con la dosis eficaz durante 6-24 meses antes de
ir disminuyéndola para determinar si la enfermedad tiroidea autoinmunitaria
Captaciónmínimao ausente del paciente ha remitido. Los pacientes que tienen mayor probabilidad de
responder son los que tienen un hlpertlroidismocllnicoybloqulmico leve, una
glándula tiroides pequeña y no presentan oftalmopatia activa.
Se debe comprobar la función tiroidea cada 3-12 semanas en los pacientes
Cíncec detiroides tratados con fármacos antitiroideos mientras se ajusta la dosis para evitar un
posible hipotiroidismo iatrogénico. Los efectos secundarios frecuentes son el
eritema, el prurito, la fiebrey las artralgias, que afectan aun S% de los pacientes
tratados con tionamidas. Laagranulocitosisyla hepatitis son infrecuentes, pero
pueden ser reacciones adversas mortales de las tionamidas- Su aparición es
trimestre se prefiere el metimazol. Como la enfermedad de Graves suele remitir
en una fase posterior del embarazo, las dosis necesarias de fármacos antitiroideos
acudiral médico si desarrollan fiebre alta, faringitis, ictericia o dolor abdominal. suelen disminuir a medida que avanza la gestación. La medición de los niveles
maternos deinmunoglobulina estimulante del tiroides puede ayudar a predecir
Yodo radiactivo el riesgo de que el lactante desarrolle una enfennedad de Graves neonatal.
La captación y concentración selectivas de yoduro que tienen lugar en los
tirodtos permiten la utilización del yodo radiactivo para tratar el hipertiroidismo.
Una vez que se concentra en la glándula después de su administración por
v(a oral, el '*'1 destruye el tejido tiroideo, loque controla de forma eficaz el concentraciones séricas normales d eTjyD pueden tener síntomas quejustifi-
hipertiroidismo. Se puede calcular la dosis de '“'I en fundón de la captación quen el tratamiento. En los pacientes con niveles séricos deTSH suprimidos hasta
fraccionada de yodo radiactivo, pero el resultado de la dosimetría no es superior menos de 0,1 mUl/l, la desmineralizaciónósea puede ocasionar osteoporosis, so
al que se obtiene con la administración de 10 mCi. i^s pacientes pueden ser bre todo en mujeres posmenopáusicas.Lafibriíación auricular es más frecuente
tratados de forma ambulatoria, siempre que se tomen las precauciones de evitar en los pacientes a partir de 60 años con hipertiroidismo leve y con supresión
la exposición a los demás. Alrededor del 75% de lospacientesse curan con jna de laTSH a niveles por debajo de lo normal. Noobstante, está menos claro que
única dosis de yodo radiactivo. los pacientes jóvenes asintomáticos con niveles deTSH inhibidos deforma
El efecto secundario principal de la radioterapia con yodo es el hipotiroidismo moderada (0,1-03mLII/l) requieran algo másque seguimiento periódico.
postablación,que se desarrolla en la mayoría de los pacientes tratados por enfer Crisis tirotóxica
medad de Graves y en una menor proporción en los pacientes tratados por bodo is tirotóxica, también denominada ro
nodulartóxico.Se debe realizar un seguimientode porvida de lafunción tiroidea, ya potencialmente mortal que suele ser el resultac
que un 3%anual de los pacientes que inicialmente presentan un estado eutiroideo y prolongada. Puede afectar a pacientes con otras afecciones que los hacen
vulnerables a los efectos cardiovasculares, neuropsiquiátiicos y digestivos de
la exposición a cantidades excesivasde hormona tiroidea. La crisis tirotóxica se
pacientes durante el primer m contexto de una enfermedad de Gr,
■rcurrente, una
cirugía oel tratamiento con yodo radiactivo. Las personas afectadas presentan
fiebre, taquiarritmias auriculares, insuficiencia cardíaca congestiva, náuseas
y vómitos, diarrea y crisis comiciaies. Los cambios del estado mental pueden
tendencia a desarrollar nódulos benignos. En el caso de las r , consistir en agitación, delirio, psicosis y coma. La detección temprana y el
tratadas con yodo radiactivo no aumenta la incidencia de infertilidad, abortos tratamiento en un entorno monitorizado son fundamentales. Un tratamiento
espontáneos y niños con defectos congénitos. El yodo radiactivo diagnóstico impleto debe constar de antipiréticos, p-bloqueantes, tionamidas, contrastes
o terapéutico está contraindicado durante la gestación y las mujeres tratadas yodados y glucocorticoides, así como una evaluación y tratamiento enérgicos
le los problemas médicos subyacentes.
O tros fármacos
Una solución saturada de yoduro potásico (SSKI) o solución de Lugol inhibe • TIROIDITIS
temporalmente la síntesis y liberación de hormona tiroidea desde la glándula. Tiroiditis subaguda (de De Quervain)
Puede usarse para acelerar la recuperación después del tratamiento con yodo
radiactivo, para preparara los pacientes pata una tiroidectomlay para potenciar
otros tratamientos usados en el control de la tirotoxicosis grave (v. más ade La tirotoxicosis transitoria se debe a una liberación incontrolada de hormona ti
lante). Los contrastes yodados radiológicos inhiben la liberación de hormona roidea desde la glándula inflamada. Después de 2-8 semanas, cuando se agotan las
tiroidea a la vez que bloquean la conversión periférica deT^ aT|. El carbonato
de litio también inhibe la liberación de hormona tiroidea. En raras ocasiones, reservas de hormonas almacenadas, la tirotoxicosis desaparece de forma espontánea.
estos fármacosse usan junto con lastionamidas para tratara los pacientes con A continuación se produce hipotitoidismo, ya que las capacidades de bioslntesis de
tirotoxicosis grave. También pueden ayudara controlar de forma temporal el la glándulasiguen afectadas. También «s transitoria y duraalrededor d« 1 mes, con la
hipertiroidismo cuando existen alergias graves que impiden el uso de tiona- normalización posterior de la función tiroidea en la mayoría de los pacientes.
midas. Lacolestiramina puede emplearse para unirse a la hormona tiroidea en
La tiroiditis subaguda se caracteriza por el aumento de tamaño del tiroides acom

Cirugía pañado de dolor, síntomas sistémícos de inflamación y tirotoxicosis transitoria que
La cirugía tiene un papel limitado,ya que existe un riesgo delesionar los ner suele preceder a un hipotiroidismo transitorio. El patrón histológico muestra infil
vios laríngeos recurrentes y las glándulas paratiroideas contiguas. La resección trados de células inflamatorias que parecen deberse a una infección vírica. Muchos
de un adenoma tóxico mediante lobectomía es curativa y suele conservar el pacientes con tiroiditis subaguda presentan antecedentes de infecciones de las vías
suficiente tejidotiroideo normal como pata mantener el eutiroidismo,porloque respiratorias altas.
se recomienda a menudo en pacientes másjóvenes. Un tratamiento adecuado Los pacientes suelen acudir con dolor localirado en el tiroides o irradiado a la
de los bocios multinodulares tóxicos que causan síntomas compresivos o feringe, oídos o mandíbula. Suelen observarse síntomas constitucionales como fiebre,
desfiguraciones estéticases la resección quirúrgica. Aunque la cirugía no suele escalofríos, diafbresis y malestar. En ocasiones, estas caracterisücas pueden dominar
recomendarse para el tratamiento de la enfermedad de Gr:
el cuadro. La exploración del tiroides muestra a menudo una glándula dura como la
madera, con un moderado aumento de tamaño y con bipersensibilidad dolotosa a
la palpación.
>sespecíficos de tratamiento
Diagnóstico diferencial
>n hipertiroidismo plantean dificultades ei En la evaluación de los pacientes que presentan dolor e hipersensibilidad a la pal
cíales. El diagnóstico requiere una valoración detenida de los síntomas, sobre pación localizados en la parte anteroinferior del cuello, debe tenerse en cuenta el
I la intolerancia al calor, las palpitaciones y los vómitos, que también se diagnóstico diferencial del dolor tiroideo. Además de la tiroiditis subaguda, otras
producen en un embarazo normal. El nivel sérico total deT, está aumentado causas posibles de dolor tiroideo son k tiroiditis aguda (supurada), la hemorragia
debido al incremento de laTBG, y el nivel deTSH puede estar suprimido en el de un nódulo tiroideo y el crecimiento rápido de un cáncer anaplásico de tiroides, de
primer trimestre debido a una estimulación del tiroides mediada por hCG. Los
cáncer de tiroides con infiltración difusa o de un linfoma tiroideo.
estudios de radiodiagnóstico con yodo están contraindicados. Tras la confirma
ción diagnóstica, el hipertiroidismo debe tratarse, ya que se asocia con un mayor
riesgo de aborto espontáneo, parto prematuro, bajo pesoalnacerytoxemia. Los Pruebas de laboratorio
(^-bloqueantes sólo deben usarse de forma temporal para tratar los síntomas Las pruebas de laboratorio enpacientes con tiroiditis subaguda muestran un perfil de
graves. El propiltiouracilo es la tionamida preferida para el tratamiento de la tirotoiicosis manifiesta. El aumento de los niveles deT, suele ser proporcionalmente
enfermedad de Graves durante el primertrimestre del embarazo, porqueatraviesa superior al de los niveles de T,. Los pacientes suelen presentar un aumento de la
la placenta con menosfacilidad que el metimazol y porque en éste se ha vinculado velocidad de eritrosedimentación y la captación fraccionada de yodo radiactivo es
casos muy esporádicos de malformaciones congénitas (atresia de coanas por lo general inferior al 2% a las 24 horas (v. tabla 233-6).
cuadrodebe distinguirse de la forma de tirotoxicosis inducida por yodo que también I
IU B IP L
Puede usarse una dosis alta de aspirina o naproxeno sódico para tratar el
puede asociarse al tratamiento con amiodarona. Laprimera se trata con éxitomediante \
glucocorticoides, mientras que la segunda forma se trata con fármacos antitiroideos.
El interferón-a puede causar tiroiditis indolora asociadacon tirotoacosis transitoria.
dolor tiroideo y los síntomas sistémicos de la Irtfiamaclón. Los pacientes que
no respondan pueden requerir tratamiento con glucocorticoides, pero su dosis Debe diferenciarse de la enfermedad de Graves inducida por interferón a, ya que la
se debe reducir durante varías semanas para evitar recidivas, que prolongarían primera se trata con ^-bloqueantes y la segunda con fármacos antitiroideos.
el curso general de la enfermedad. Los síntomas asociados a la tirotoxicosis La tiroiditis de Riedel o estruma se caracteriza por una sustitución fibrosa del
transitoria pueden responder a un p-bloqueante administrado durante un tiroides, con adherencia e infiltración de las estructuras adyacentes que causan
tiempo limitado de 1-3 semanas. Los pacientes que desarrollan hipotiroidismo sintomas compresivos locales. En este trastorno idiopático, el tiroides presenta un
aumento de tamaño considerable y está indurado y fijo. Los pacientes afectados
también pueden desarrollar fibrosis mediastínica y retroperitoneal, colangitis es
clerosante o seudotumor orbitario. El diagnóstico requiere una biopsia abierta. La
escisión quirút^ca es difícil o inclusoimposible. £l tratamiento con glucocorticoides
Tiroiditis linfocítica (posparto, indolora, silente) y tamoafeno ha resultado eficaz en casos aislados.
• BOCIO
La tiroiditis linfocítica se produce sobre todo en mujeres después del parto y afecta
hasta a un 6% de mujeres a los 2-12 meses después del parto o de la interrupción del ffT33TTTTiriTTl
embaraza En raras ocasiones, esta afección se produce en mujeres fuera del periodo Los bocios pueden clasificarse como difusos o nodulares, no tóxicos o tóxicos (es
posparto o en varones. Entre los Actores predisponentes se incluyen ios antecedentes decir, asociados con sobreproducción dehormona tiroidea) y benignos o malignos.
de episodios previos de tiroiditis posparto, diabetes mellitus tipo I y anticuerpos El aumento de tamaño del tiroides puede deberse a una prohferación de tirocitos
antitiroideos circulantes. estimulada por factores circulantes (como ia TSH y autoanticuerpos que estimulan
el tiroides), a infiltración de la glándula por células inflamatorias o malignas, o a
cambios neoplásicos benignos o malignos que se localizan en la propia glándula. En
Esta inflamación indolora del tiroides puede causar tírotoxicosis transitoria seguidade un paciente con bocio deben tenerse en cuenta tres problemas clínicos: problemas
h^x>tiroidismotT3nsitoiioopeisistente. Estastasesde disfundóntiroideasuelendurar2-8 se de compresión local o estéticos, hiperfunción o hipofunción glandular y posible
manas. Se cree que estaafección refleja una situación de autoinmunidad transitoria. malignización.
_lijmiL'HIW»
El diagnóstico de tiroiditis linfocítica suele pasarse por alto al confundir los síntomas La deficiencia de yodo en la dieta representa la causa más frecuente debocio en todo
inespecificos de tiroiroticosis (como pérdida de peso, insomnio y ansiedad) o hipoti el mundo. En Estados Unidos, sólo se observa entre los inmigrantes de regiones con
roidismo (como fatigay depresión) con molestias comunes del periodo posparto. La déficit de yodo. Los pacientes más jóvenes presentan bocios difusos o simples que
glándula tiroides no está hipersensible a la palpación y su tamaño es normal o ligera se reducen de tamaño en respuesta a los suplementos adecuados de yodo. En las
mente aumentado. Una vez que se sospecha el diagnóstico de tiroiditis linfbcitica, se personas mayores, losbocios por deficiencia de yodo se vuelven multinodulares y no
puede conñrmai o excluirfácilmente mediantepruebas de laboratorio, que revelaránla disminuyen de tamaño con los suplementos de yodo. En estos pacientes, un exceso
supresióndel nivel deTSH durantelas foses de tirotoacosis, con elevacióndel mismo de yodo puede provocar tirotoxicosis.
en las &ses de hipotiroidismo. Este cuadro debe distinguirse de la enfermedad de
Graves, que también puede debutar en el mismo intervalo del posparto. Los grados
relativos de atunento de T<yT j a veces pueden ayudar en el diagnóstico diferencial: la El bocio multinodular benigno o adenoma puede deberse a defectos genéticos
tiroiditis linfocítica suele caracterizarse por un aumento predominante de los niveles que causan una dishormonogénesis, como mutaciones de la tiroglobulina, de la
de Tj. La captación fraccionada de yodo radiactivo está ausente o es muy baja en U peroiidasa tiroidea, de la oxidasa doble y de los genes de la pendrina. De forma
tiroiditis linfocítica, pero está aumentada en la enfermedad de Graves activa, lo que similar, la exposición a sustancias bociógenas de los alimentos, agua o fármacos
representa una prueba diagnóstica útil (v. tabla 233-6). (como el carbonato de litio) que inhiben las fases normales de la síntesis de las
hormonas tiroideas puede causar bocio. En la mayoría de los pacientes, la causa
subyacente se desconoce.
La tiroiditis autoinmunitaria suele producir un bocio moderado debido a la infil
La tiroiditis linfocítica puede tratarsea menudo simplemente tranquilizando tración glandular con linfocitos, cambios inflamatorios en los tirocitos y fibrosis. El
y observando a los pacientes-La tirotoxicosis sintomática puede tratarse con un estado hipotiroideo causadoporla tiroiditis autoinmunitaria provoca un aumento de
ciclo limitado de p-bloqueantes-EÜ................ la TSH que estimula aún más el incremento de tamaño del tiroides. La enfermedad
sustitución durante un tiempo con tiroxina. de Graves también se caracteriza por aumento difuso del tiroides debido a la acciónde
inmunoglobulinas que estimulan el tiroides. Otras formas de tiroiditis que cursan
con aumento de tamaño de la glándula en forma debocio son las tiroiditis subaguda,
linfocítica y aguda (suputada) (v. secciones anteriores).
La mayoríadebspacientesatiectados recuperaunestadoeutiroideq, mientras c Las neoplasias malignas que afectan defiDiinadifusa a la glándula, como el linfoma
desarrollahipotiroidismopersistente debido a una tiroiditis autoinmunitarii tiroideo y los cánceres tiroideos papilar infiltrante, medular y anaplásico, pueden
aparecer como bocios de crecimiento rápido (v. secciones posteriores). Los pacientes
Tiroiditis aguda (supurada) afectados suelen experimentar dolor local y síntomas relacionados con la expansión
La infección de la glándula tiroides es un cuadro infrecuente que suele i tumoral.
dolor intenso en la glándula, fiebre y otras manifestaciones sistémicas de infección.
¿ Lainfeccíón bacteriana del tejido tiroideo puede deberse a una diseminación directa
I de patógenos grampositivos o gramnegabvos a través de fístulas que comunican Exploración clínica
E con el seno piriforme o la piel. La diseminación hematógena de microorganismos El primer paso para evaluar una sospecha de bocio es confirmar si la tumefacción
S bacterianos, micobacterias, hongos o parásitos, sobre todo Pneumocystajirovecii, representa un aumento de tamaño del tiroides, para no confundirla con exceso de
« puede producirse en personas inmunodeprimidas. En la exploración, los pacientes piel o de grasa subcutánea en la parte anteroinferior del cuello. La distinción puede
afectados suelen estar febriles con inflamación asimétrica de un tiroides que aparece realizarse mediante palpación de un tiroides normal por debajo del tejido blando que
1 doloroso a la palpación, está caliente y tiene una consistencia fluctuante o firme por puede causar la contusión y mediante la observación de que b zona voluminosa no
g debajo de la piel eritematosa. La ecografía puede mostrar un absceso, que se puede sube y baja con b deglución. La ecografía puede ayudar a resolver las dudas.
2 aspirar para determinar el patógeno implicado. Los pacientes con tiroiditis supurada La anamnesis del paciente puede aportar información esencialpara determinar la
§■ requieren tratamiento inmediato con los antibióticos adecuados. En ocasiones, puede causa subyacente. Los antecedentes de b infoncia pueden confirmar una deficiencia
I ser necesario el drenaje quirúrgico de los abscesos.
taria, mientras que los signos clínicos de tirotoxicosis pueden sugerir un
I O trasfo rm asd etiro ld itis de Graves o un bocio multinodular tóxico. Los hallazgos clínicos pueden permití
¡I Determinados fármacospuedencausarinflamacióndelaglándulatiroides. La amioda- i de bs diferentes formas de tiroiditis (p. ej., dolor en caso de tiroi
e roñaprovoca tiroiditis indolora asociadacon tirotoxicosis. Siempre que se pueda, este subaguda o período posparto en la tiroiditis linfocítica). Los síntomas que sugieren
CAPÍTULO 233 Tiroides
una invasión de bs estructuras adyacentes suscitan las sospechas de una neoplasia detecten accidentalmente en pruebas de imagen, como ecograí5a carotídea o TC o
I maligna o de una tiroiditis de KiedeL
La exploraciónminuciosa del tiroides aporta mis información. Un aumentodifuso
RM de la columna cervical. Los síntomas de compresión o invasión de los tejidos
adyacentes sugieren que el nódulo puede set maligno. Estos síntomas consisten en
de tamaño es más característico de una de las formas de tiroiditis, de enfermedad de dolor en b parte inferior y anterior del cuello, tos o disnea por compresión traqueal,
Graves o de una neoplasia maligna con infiltración difusa. El aumento de tamaño hemoptisis debida a invasión de la tráquea, disfonía por compresión de! nervio
nodular es más indicativo de un bocio multinodular benigno o de una neoplasia laríngeo recurrente y disfígia u odinofagia por compresión esofágica. Algunos otros
maligna. Debe determinarse el tamaño preciso de la glándula. Hay que observar si síntomas y signos hacen pensar en enfermedades subyacentes específicas. Por ejem
existe disfónfa, desviación dela tráquea, linfádenopatla cervical o ingurgitación de las plo, debería sospecharse b presencia de un adenoma tóxico en un paciente con un
venas cervicales. La obstrucción subtotal dela sali¿ torácica puede detectarse cuando nódulo tiroideo que presente las manifestaciones clínicas cUsicas de tirotoxicosis.
el paciente junta las manos por encima de la cabeza (maniobra de Peraberton) y se Los síntomas y signos de hípotiroidísmo sugieren bposibihdad de una tiroiditis
comprueba si existen signos de plétora facial y distensión venosa cervical. autoinmunitaria con aumento asimétrico del tamaño tiroideo. La hipercalcitoninemb
asociada a la diseminación metastática del cáncer medular de tiroides puede causar
Pruebas de laboratorio prurito, rube&cción y diarrea. La valoración clínica también deberia buscar síntomas
£1 nivel de TSH determina sí existe hípotiroidísmo o tirotoxicosís primarios. Un y signos relacionados con localizaciones frecuentes de metástasis del cáncer de
aumento de los niveles de anticuerpos antiperoxidasa tiroidea permite confirmar la tiroides, como dolor torácico, disnea, dolor óseo y manifestaciones neurológicas.
sospecha de tiroiditis autoinmunitaria. En los pacientes asintomáticos con un bocio De forma muy ocasional, los nódulos tiroideos se deben a metástasis de otras neo-
difuso moderado, no es necesario realizar más pruebas. Cuando la clínica sugiere plasbs malignas primarias, como cáncer de riñón, colon y mama.
diagnósticos específicos, pueden resultar útiles otras pruebas sanguíneas (como
velocidad de eritrosedimentacíón en la tiroiditis subaguda o calcitonina en el cáncer Anam nesis
medular de tiroides). La predisposición especial al cáncer de tiroides se relaciona con unos antecedentes
personales de irradiación terapéutica del cueUo en b inñncia. Los antecedentes íámi-
Pruebas de ir líares pueden aportar información sobre otros parientes con cáncermedular o papilar
La ecografla cervical suele ser la mejor prueba de imagen para definir b naturalezay de tiroides, que son femihares en un 50% y 1096 de los casos, respectivamente. La
la extensión de un bocio limitado al cuello. Puede ayudar a determinar si el bocio es posibihdad de cáncer medular de tiroides también deberia considerarse cuando
difuso o nodular, sí el tiroides comprime otras estructuras cervicalesy sí existe alguna existan antecedentes personales o familiares de problemas clínicos asociados con la
linfedenopatía. Cuando el bocio se extiende en sentido posterior o por debajo de la neoplasia endocrina múltiple de tipo 2 (MEN 2), que asocia hiperparatiroidismo y
escotadura yugular hada el tórax, puede ser necesario realizar una TC o una RM. La feoaomocítoma (cap- 239).
administración de contraste yodado debería evitarse para evaluar a pacientes con
bocio, ya que la carga de yoduro estable podría interferir enla¿ pruebas de imagen Exploración física
posteriores con yodoradiactivo o enel tratamiento con éste. Los estudios de captación La exploración física del nódulo tiroideo deberia intentar definir su tamaño, su
del tiroides pueden definir si ¡a captación cuantitativa del trazador es inferior a la consistencia, la textura de la superficie, b movilidady b sensibilidad a la palpación.
normal o superior. La gammagrafia con yodo radiactivo puede ayudar a determinar La presencia de enfermedad maligna se sospecha cuando se observa fijación, ade-
nopatía regional ipsílateral o paresía de las cuerdas vocales. La multinodularidad de
la glándula puede reflejar un bocio nodular benigno, pero no es lo bastante fiable
flujo-volumenpuedenayudar a determinarsi los síntomas se rebcíonan directamente como paraprescindir de otras pruebas diagnósticas. Esto es especialmente cierto en
con la compresión del esófego o la tráquea, respectivamente. La bringoscopia es útil el denominado nódulo dominante, que es mayor, crece más rápido y produce más
para evaluarla función de las cuerdas vocales en pacientes con posible afectación del síntomas que los otros nódulos presentes en el tiroides.
nervio laríngeo recurrente.
Las pruebas de bboratorio habituales son la medición de los niveles de TSH para
identificar a pacientes con hiper o hipotiroídismo. Cuando el nivel de TSH es bajo o
Una vez que se ha excluido la presencia de una neoplasia maligna y la no puede detectarse, b posibilidad de que existaun adenoma tóxico benigno con tim-
disfunción tiroidea, el tratamiento de los pacientes asintomáticos con bocio ción autónoma puede concretarse con unagammagrafiatiroidea (v. tabla 233-6). Si un
puede limitarse a sj observación y valoración clínica periódica. La ecografía nivel elevadode TSH indica hipotiroídismo primario, puedenmedirse los anticuerpos
es una prueba fiable y reproducible para el seguimiento del tamaño del bocia antiperoxidasa tiroidea para confirmar si el paciente tíene tiroiditis autoinmuiütaria.
>ntiroxina para inhibir los niveles deTSlH sólo es eficaz par; í^ ecografía permite distinguir entre el aumento de tamaño asimétrico causado por
reducir el tamaño del bocio en una minoría de pacientes. Además, el una tiroiditis autoinmunitaria y un nódulo bien definido. Los niveles de calcitonina
crónico con hormona tiroidea conlleva riesgos de tirotoxicosis sintomática, deben medirse en los pacientes con antecedentes famihares conocidos o cuando se
fibrilación auricular y desmiñeralización ósea. sospecha presencb de MEN 2 o de cáncermedular de tiroides familiar. La medición
Los pacientes con bocios multinodulares benignos que causan síntomas de los niveles séricos de tiroglobulina no es litil para distinguir entre las anomalías
compresivos locales o problemas estéticos pueden ser tratados con cirugía o
con yodo radiactivo. Se suele preferir la cirugía cuando un paciente presenta tiroideas benignas y malignas.
una tiromegalia considerable que causa complicaciones compresivas, sobre
todo cuando el bocio se extiende por debajo del esternón o existen síntomas Pruebas de imagen
obstruaivos agudos. Cuando la cirugía está contraindicada por el estado de La ecografia cervical no es necesaria antes debbiopsb, peropuede confirmar que una
salud del paciente,seba visto que el tratamiento con yodo radiactivo reduce el masa es íntratíroidea, puede definir con precisión su tamaño, clasificar si es qulstíca
tamaño del bocio en un 50% de media durante un período de 12-24 meses. o sólida y determinar si existen otros nódulos- La ecografía revela en ocasiones otros
hallazgos sospechosos como calcificaciones finas, bordes irregulares de los nódulos
y adenopatías cervicales.
La gammagrafia con yodo radiactivo o pertecnetato de tecnecio sólo es útil en
casos concretos, como en los pacientes con nódulo tiroideo y un nivel suprimido de
• NÓDULOS TIROIDEOS
TSH, en los que puede confirmar que el nódulo es biperfimdonante o «caliente»,
_ H 3 r a M l en cuyo caso no suele ser necesaria b biopsía.
Los nódulos tiroideos son frecuentes y se detectan mediante palpación en un 696 de
bs mujeres y un 2% de los varones. La ecografia de alta resolución actual identifica Evaluación invasiva
nódulos tiroideos hasta en un 50% de los adultos. Aunque la mayoría de estos nódulos Biopsia p o r punción-aspiración con aguja fína
son nódulos o quistes adenomatosos benignos, un S-10% delos nódulos tiroideos son La biopsia por punción-aspiración con aguja fina es la prueba más precisa para
mahgnos. En menos ocasiones, algunos nódulos tiroideos pueden provocar pro excluir o confirmar un tumor maligno en pacientes que tienen un nódulo y un
blemas clínicos al ser hiperfiincionantes o al causar síntomas de compresión local o nivel normal de TSH (fig. 233-4). Se debe tomar una muestra de b mayoría de los
alteraciones estéticas. nódulos sólidos y quistes complejos superiores a 1-1,5 cm de diámetro- Aunque
la aspiración puede dirigirse simplemente con palpación cuando el nódulo puede
definirse con focihdad, la ecografra es más precisa a la horade tomarla muestra de
Los nódulos tiroideos suelen ser detectados por el paciente o el médico y no suelen lesiones mal localizadas, donde a menudo pone en evidencia otros nódulos que
acompañarse de otras molestias. También es frecuente que los nódulos tiroideos se deberían analizarse.
I Módulo liroidM
Comprobación d« la TSH
r
TSHJ TSH normal
I i Comprobación d» los títulos
Adenoma tóxico
Considerar la «cogiafla
paradisbngulrentre
aun%ento unilaterd y
itódulo definida
Maligr» Sospechoso de una neoplasia iohcular No diagnóstica

Sospechoso de malignidad Consideiarcinigfa para el
Constderar la cirugía s «I «tegnóstico delinibvo
aumanlo provoca síntomas Conirolaf el tamaño mientras se
compresivos o problemas administra lerapia supresora con
estéiKos honrtona tiroidea Biopsia por punción-
aspiración con aguja
Ana guiada por ecografía
Cardnoma papilar de broides Carcinoma medular de tiroides: ünfcima tiroideo Carcinoma anaplásíco de tinjides
Radwaón con haz externo
T U Evaluaciónde un nódulotiroideo.
La evaluación citoló^cs del materia! aspirado debe confiimar primero que existe con poco o nada de coloide y grados leves de atipia nuclear, lo que es indicativo de
suñcienCe material adecuado para el análisis (p. ej-, seis grupos de 10 células en dos cáncer papilar. Aunque la mayoría de estos nódulos indeterminados son adenomas
muestras). Las biopsias con muestras inadecuadas, que son más frecuentes en las foliculares benignos, un 15-30% son carcinomas tiroideos. Por tanto, la cirugía se
lesiones qulsticas, debenrepedise. El guiadoecogiáficoyla evaluacióncitoló^ca previa recomienda en la mayoría de los pacientes, por lo demás sanos, pero que presentan
in situpuedenmejorar el rendimiento de la biopsia. Según el sistema de Bethesda para nódulos englobados en esta categoría diagnóstica. La lobeclomla tiroidea unilateral
la notificación de la citopatologla tiroidea, recientemente desarrollado, se puede deter tiene la ventaja de una menor incidencia de complicaciones quiriirgicas y de hlpoti-
minar si el nódulo analizado es benigno, maligno o indeterminado (sospechoso). roidismo postoperatorio cuandola lesión es benigna, pero requiere que se complete la
Apartirde los nódulos benignos se suelen obtenermuestras que contienen grupos tiroidectomía con posterioridadenla mayoría delos pacientes en los que se demuestra
de células epiteliales foliculares de aspecto normal con coloide. Los quistes coloides la presencia de cáncer. Para los pacientes sin características ctinicas de malignidad,
puros pueden tener un epitelio escaso. Esta clasificación es sumamente precisa, sobre todo en mujeres de mediana edad o mayores con glándulas multinodulares en
con una tasa de falsos negativos inferior al 1% en muestras de biopsia obtenidas con las que la prevalencia de una neoplasia maligna no supera el 5%, la observación atenta
control ecogiáfico, y no se necesita resección quirúrgica. En la mayoría de los casos, con ecografías seriadas es una alternativa.
se recomienda el tratamiento conservador mediante observación basado en b ree Si en las muestras de biopsia se observan datos nucleares o estructurales que se
valuación anual clínica o ecográfica. Si durante la observación se produce un nuevo consideran anómalos, pero no claramente sospechosos de tumor maligno o de neo
aumento de tamaño, se debe repetir de Irunediato la biopsia. Se debe considerar la plasia folicular, se clasifican como presencia de atipia de significado indeterminado.
resección quirúrgica si un nódulo considerado benigno por citología sigue creciendo, Se ha calculado que los nódulos que inicialmente se engloban en esta categoría
causa síntomas de compresión o desfiguración estética. albergan tumores malignos en el 5-15% délos casos. La toma de nuevas muestras
El material citológico considerado maligno suele tener abundantes células epite
liales con características nucleares atipicas y coloide escaso o ausente. Esto también
es un rasgo sumamentefiabley un 97-99% de las lesiones de este tipo resultaron ser
cánceres tiroideos al realizar la resección. Por tanto, la Uroidectomla bilateral está CANCER D ETIRO ID ES
indicada en pacientes que no tienen contraindicaciones parala cirugía. Las muestras El comportamiento delos cánceres tiroideos oscila desde los m
que contienen menores cantidades de células epiteliales con datos similares de núcleos tados acci 1consecuencias clínicas hasta las neoplasias malignas ana-
• atipicos pueden cbsificarse como sospechosas de malignidad. Más del 60-75% de los 1posibilidadde tratamiento. Cuando se diagnosticapronto,
nódulos que entran en esta categoría son cánceres tiroideos. el tratamiento es eficaz en la mayor parte de los tipos. La mayoría de los cánceres
En una de cada cinco biopsias se obtiene material citológico adecuado, pero üioideos se presentan como nódulos asintomáticos o que se asocian con síntomas
indeterminado desde el punto de vista diagnóstico. Los hallazgos especíñcos que locales cervicales o adenopatlas. Con menor frecuencia, los cánceres de tiroides se
permiten clasificar un nóduloindeterminado como sospechoso de neoplasia folicular presentan por primeravez con manifestaciones de la enfermedad metastática, como
son la presencia de abundantes célubs foliculares o de Hürthle en los microfolículos, una masa pulmonar o dolor óseo.
Carcinomas de tiroides papilar y folicular (epiteliales) El seguimiento a largo plazo de los pacientes conlleva la evaluación clínica
' Los cánceres papilar y folicular de tiroides se originan en el epitelio folicular y suelen periódica, la medición de los niveles de tiroglobulina, gammagraffa con yodo
conservar k respuesta a la TSH, producen tiroglolûlina y concentran el yoduro. Se radiactivo en la fase postoperatoria temprana y el uso ocasional de la ecografía.
distinguen por su aspecto histológico y sus patrones característicos de progresión. El Desde el punto de vista clínico, debe evaluarsesiel paciente presenta síntomas
carcinoma de células de HürthJe del tiroides se compone de tirocitos con abundante cervicales locales o masas cervicales recidivantes, así como para optimizar
citoplasma y se comporta como un cáncer fblicuhr de tiroides, aunque no suele el tratamiento con hormona tiroidea. En los pacientes tratados con cánceres
conservar la capacidad de concentrar yodo. epiteliales de tiroides, la tiroglobulina es un marcador tumoral más especifico
si se ha destruido todo el tejido tiroideo sano residual. En los pacientes cori
niveles indetectables de tiroglobulina y que reciljen tratamiento supresor de
la TSH con hormona tiroidea, la medición de la tiroglobulina después de la
En Estados Unidos, se diagnostican alrededor de 34.000 casos nuevos anuales de estimulación con TSH recombinante puede mostrar a veces la presencia de
cáncer de tiroides. Estos tumores son tres veces más frecuentes en las mujeres, en enfermedad residual. La gammagrafla con yodo radiactivo tras la estimulación
quienes la incidencia estáaumentandoen la acWalidadmás deprisaque la decualquier con TSH puede ser útil en pacientes que han sido sometidos previamente a
otra neoplasia maligna. Se calcula que en Estados Unidos hay unos 3S0.000 super ablación con yodo radiactivo, pero una vez que la gammagrafla con yodo es
vivientes de cáncer de tiroides, que precisan seguimiento de por vida de las posibles normal, ofrece muy pocas ventajas o ninguna con respecto a la medición de
recidivas. El carcinoma papilar detiroides es la forma más frecuente de cáncer tiroideo ios niveles de tiroglobulina con estimulación. Estoes especialmente cierto en los
y representa el 90% de los casos. Aunque el promedio de edad en el momento del cánceres papilares de tiroides recidivantes que suelen perderla capacidad para
concentrar el yodo. Por desgracia, la prueba con tiroglobulina no es posible en
diagnóstico es de 45 años, el carcinoma papilar de tiroides se produce en la infencia un 20% de los pacientes que tienen anticuerpos antitiroglobulina circulantes
y su incidencia aumenta con la edad. que interfieren con los inmunoanálisis con tiroglobulina. Como la mayoría de
las recidivas de los cánceres epiteliales de tiroides se producen en ganglios
cervicales o en parces blandas, la ecografía es útil para el seguimiento post
La irradiación de ¡a glándula tiroides en la infancia es un factor de riesgo, como operatorio, sobre todo en los pacientes con enfermedad cervical extensa o con
se demuestra por la epidemia de cáncer de tiroides que se produjo tanto tras la niveles séricos detectables persistentes de tiroglobulina. LaTC torácica debe
radioterapia con haz externo para enfermedades benignas de la infancia, como tras emplearse para detectar enfermedad intratorácica en pacientes cuyos signos
la exposición a yodo radiactivo en los accidentes nucleares. £n la actualidad, existe sugieran una recidiva extracen/ical. En los pacientes con niveles significativos
de tiroglobulina detectables (>10ng/dl) y resultados normales en las pruebas
una evidencia acumulada considerable que señala a las mutaciones de los genes de imagen habituales, la PET puede identificar focos de enfermedad residual
RET/PTCy B-Raf cinasa que activan la vía de señalización de la MAP cinasa en la en más del 50% de los pacientes.
patogenia del cáncer papilar de tiroides. La mayoría de los carcinomas papilares de vical recidivante suele se
tiroides son de crecimiento lento y, o bien permanecen confinados a la glándula, o de vaciamiento cervical compartimental exhaustivo. Las metástasis a distancia
bien metastatizan aios gangUos linfáticos cervicales. Los microcarcinomas papilares y no resecables que captan yodo, lo que es más frecuente en los pacientes con
son un hallazgo anatomopatológico accidental frecuente en un S%de las glándulas cáncer folicular de tiroides invasivo, pueden tratarse con dosis repetidas de'^'l.
tiroides resecadas por otras razones. Algunos carcinomas papilares de tiroides son Las metástasis ganglionares biliares y óseas sintomáticas pueden tratarse de
más agresivos, se extienden a los tejidos adyacentes, tienen una mayor afectación forma paliativa mediante radioterapia con haz externo. En ocasiones, puede
ganglionar y metastatizan a distancia, la mayoría de las veces a los pulmones. Esto usarse la cirugía para focos de enfermedad metastática aislada. La quimioterapia
convencional tiene una eficacia limitada en el tratamiento del cáncer de tiroides
último es más frecuente en pacientes mayores. diferenciado, pero losfármacosbiológlcosmás recientes dirigidos a la patogenia
Los carcinomas de tiroides foliculares y de células de Hürthle representan un 10% moleculardeestos tumores parecen prometedores Porejemplo, en unestudio de
de todos los cánceres de tiroides. Cuando en la histología estos tumores sólo invaden
la cápsuladeltumor, se denominan mínimamente immivos y suelen comportarse como
carcinomas papilares de tiroides. Sin embargo, es más probable que los carcinomas / la estabilidad persistió durante 24 semanas o más en el 35% de los casos.
foUcularesyde células de Hurthle con invasiónvascular se asocien con enfermedad
metastática a distancia, que afecta sobre todo alospulmones y al esqueleto.
_«liimmw
El sistema de estadificación TNM (tumor, ganglios, metástasis) se usacon frecuencia
para determinar el estadio de los cánceres epiteliales de tiroides. Además del tama
ño tumoral, la extensión de la afectación ganglionar y la presencia de enfermedad
El tratamiento del cáncer epitelial de tiroides consiste en cirugía, a menudo metastática a distancia, la edad del paciente en el momento de la presentación es un
seguida de ablación del tejido tiroideo residual con yodo radiactivo. La tirof- factor predictivo relevante del pronóstico. Los pacientes menores de 45 años tienen
dectomla total o casi total con resección selectiva de los ganglios linfáticos del
compartimento central suele ser la intervención quirúrgica inicial adecuada. La un pronóstico mejor que los mayores. Las Casas globales de supervivencia a los 10
cirjgía detiroides puede complicarse con hipoparatiroidismoo lesión del nervio años ajustadas para la edad en los pacienCes con cáncer papilar y folicular de tiroides
laríngeo recurrente, que causa disfonía si es unilateral y obstrucción de la vía son del 98% y 92%, respectivamente. Sin embargo, la recidiva de la enfermedad es
aérea si es bilateral. La razón para la cinjgta bilateral es la presencia frecuente relativamente frecuente (p. ej., un 33% de los pacientes con cáncerpapilar de tiroides).
Por tanto, debe realizarse un seguimiento de los pacientes con cáncer de tiroides
tratados para detectar una posible recidiva de b enfermedad.
residual tras la erradicación de todo el tejido tiroideo sano residual.
Carcinoma medular de tiroides
Los pacientes con cáncer medular de tiroides (cap. 254) suelen presentar un nódulo
En el postoperatorio, la administración de puede destruir la pequeña can
tidad de tejido tiroideo sano que suele quedar. Si no se destruye este tejido, el tiroideo, adenopatías cervicales, enfermedad metastática o manüésCaciones clínicas
paciente sigue teniendo tiroglobulina circulantey tejido capaz de concentrar de aumento marcado de los niveles de calcitonina circulante, que pueden consistir en
el yodo, por lo que disminuye la utilidadde las mediciones deTBG para detectar rubefacción, diarreay prurito. Deben buscarse característieas de los demás elementos
la recidiva. En ensayos clínicos no controlados, el yodo radiactivo se ha asociado de los síndromes MEN2a (hipertensión) y MEN2b (hábito marfanoide, neuromas
a una tasa menor de recidiva tumoral en pacientes con enfermedad avanzada submucosos).
en el momento de la presentación (v. más adelante), pero no se ha visto un
beneficio clínico claro parales pacientes en estadios previos de la enfermedad. Carcinoma anaplásico de tiroides
La estimulación con TSHdel tejido tiroideo residual es fundamental para que la El carcinoma anaplásico de tiroides es una neoplasia maligna infrecuente, dehistología
radioterapia con yodo sea eficaz. Esto puede lograrse administrando tirotropina indiferenciada y agresiva desde el punto de visCa clinico. Suele aparecer en pacienCes
recombinante o interrumpiendo de forma temporal la terapia con hormona mayores y un 25% de ellos presenta signos de un cáncer de tiroides de tipo diferen
tiroidea para estimular la producción endógena de TSH.
El tratamiento con tiroxina es apropiado para todos los pacientes con cáncer ciado previo. Los pacientes afecudos tienen una masa de crecimiento rápido en la
de tiroides tratado, con independencia de la extensión de la cirugía previa parte anterior o lateral del cuello asociada con dolor, hipersensibilídad a la palpación
y de si recibieron tratamiento ablativo con yodo radiactivo. El tratamiento con y síntomas compresivos como disíagia, disfonla y disnea con estridor. La biopsia
hormona tiroidea pretende suprimir el nivel deTSHcirculante del paciente para mediante punción-aspiración con aguja lina de la masa suele mostrar células grandes
reducir la probabilidad de recidiva del tumor tiroideo. Ala hora de determinar pleomórficas e índiferenciadas, pero en ocasiones se requiere una biopsia quirúrgica
el grado de inhibición que debe hacerse del nivel de TSH, debe sopesarse el abierta para confirmar el diagnóstico.
riesgo de recidiva tumoral del paciente frente a las posibles complicaciones, La mayoría de los casos no pueden resecarse en el momento de la presentación
como desmineralización ósea en las mujeres posmenopáusicas y la fibrilación debido a la invasión de las estructuras cervicales. La cirugía no es curativa y deberla
auricular en los pacientes mayores. servirpaia garantizarla vía aérea del paciente. Aveces se coloca un mbo percutáneode
JLO 234 Corteza suprarrenal
garantizai unanutriciónadecuadaen caso decompresión esofógica.
Eltrat ivencional consiste en radioterapiamediante haz extemo combinada
a con doxorubicina con o sin cisplatino y produce una respuesta
inicial en el 25% de los pacientes. Los que tienen enfermedad limitada al cuello
pueden teneruna mayor supervivencia, pero casi todos los pacientes recidivan al cabo
de unos pocos meses y fallecen por la en6ermedad, con unas tasas de supervivencia
media de 3-7 meses. Las investigaciones actuales se centran en el uso de fármacos
antiangiogénicos dirigidos para tratar los casos refractarios.
Línfoma tiroideo
Los línfomas que aparecen en el tiroides son infrecuentes y suelen desarrollarse
en personas mayores como unbodo difuso de crecimiento rápido y doloroso. Los Q H ü n S D Imágenes de
pacientes a menudo tienen antecedentes de tiroiditis autoinmunitaria. El diagnós
tico se sospecha además cuando la biopsia mediante punción-aspiración con aguja
ñna muestra abundantes linfocitos sin otras características celulares de tiroiditis
autoinmunitaria. La tinción inmunohistoquimica y la citometrla de flujo de mues
tras de material pueden poner de manifiesto una población linfocitica monoclonal.
En ocasiones, se requiere una biopsia quirúrgica para establecer el diagnóstico. En el
S0% de los casos se trata de un linComa tiroideo primario, por lo general de Cipo no CápsUa
Hodgkin de grado intermedio (cap 191 )-
La resección quirúrgica del tiroides no está indicada, pero la traqueotomia debe Zona c«cn«mlar
considerarse como una medida profiláctica cuando la compresión traqueal es inmi
nente. La mayoría de los pacientes responden al tratamiento con radioterapia de haz
externo combinada con quimioterapia. Las tasas de supervivencia sin enfermedad
varían con el estadio de la enfermedad en el momento del diagnóstico y con la res
puesta inicial a la terapia combinada.
0 Visite en expertconsult.com el capítulo ampliado en inglés. Zona tasocutar
OT.20l0¡m:3S5-393.
lU quehfimdán cogmtivo mt fascicuiar, reticulary la médula.

íUsiuliKMn<UUT4.
RossDS. FUdioiodmt Ihcnp7ft NEnsllMed.lOlUiM-.m-SiO. fim'üiiíi.
bucle de retioalimentación. La producción de aldosterona se estimula en un grado
mucho menor por la corticotropina (ACTH).
El cortisolyotiosglucocorticoides actúan através delreceptor deglucocorticoides
de tipo 2 y sus isoformas. Las acciones de esta clase de esteroides son mucho más
numerosas e incluyen efectos sobre el metabolismo de los hidratos de carbono, los
IJpidos y el calcio, así como sobre los sistemas inmunitarioy nervioso. La producción
■ CORTEZA SUPRARRENAL O
de cortisol está regulada sobre todo por ACTH, que se segrega según un ritmo
circadiano en respuesta ala hormona liberadora de corticotropina (CRH), de modo
\ LYNNETTE K. NIEMAN que los niveles de cortisol son máximos por la mañana y disminuyen a un mínimo
alrededor de la medianoche. El cortisol coordina la producción de ACTH mediante
retroalimentación negativa en la hipófisis (ACTH) y en el hipotálamo (CRH). La
Las glándulas suprarrenales pesan 6-8 gramos en los adultos (fig. 234-1). Cada una secreción de vasopresina también interviene en la estimulación de la liberación
está formada por una corteza, que produce hormonas esteroideas, y una médula, que de ACTH.
smtetizacatecolaminas. Las enfermedades de la médula suprarrenal se describen en el La DHEAy la DHEA-S son los productos más abundantes de las glándulas su
capitulo 23S. £n la corteza suprarrenal, la producción de las tres clases principales de prarrenales. Ejercen sus efectos estrogénicos y androgénicos como prohormonas,
esferoides tiene lugar en zonas específicas: la capaglomerular, la más externa, produce que se convierten en estrógenos y testosterona en los tejidos periféricos y activan los
mineralocorticoides, sobre todo aldosterona; la capa media o íáscicular produce glu- receptores de andrógenos y estrógenos. No existe un regulador fisiológico conocido
cocorticoides, principalmente cortísol; yla capa reticular, la más interna, produce «ande la síntesis de DHEA, pero se ha observado que su producción disminuye con la
drógenos» suprarrenales, sobre todo deshidroepiandrosterona (DHEA) y suconjugado edad.
sulfatado (DHEA-5) (fig 234-2). Esta división refiega el hecho de que determinadas
enzimas esenciales estánrestringidas a zonas especificas, con la capacidado incapacidad • TRASTORNOS DE LA FUNCIÓN SUPRARRENAL
resultante de sintetizar los productos finales específicos. La mayoría de los trastornos de la corteza suprarrenal causan un exceso o defecto
de la elaboración de productos de una única zona de síntesis: cortisol, aldosterona
I m FUNCIÓN y testosterona o estrógenos (fig. 234-3). Las hiperplasias suprarrenales congénitas
son una excepción y presentan tanto un exceso de producción como un defecto
§• Las acciones y la regulación de estas clases de esteroides se :as. Los
mineralocorticoides actúan a través del receptor renal de mineralocorticoides para de la misma. La alteración de la secreción se sospecha por las manifestaciones
fevorecer la reabsorción desodio y la secreción de potasia La seaeción de aldosterona clínicas de cada trastorno y se refleja en los niveles plasmáticos o urinarios de
está estimulada sobre todo por la biperpotasemia y por la angiotensina ti (que a su las hormonas correspondientes o en el aumento o disminución consiguiente
vez está estimulada porla hipovolemiay el exceso de renina). Estos agentes aumentan de los sistemas de retroalimentación, que representan la base para las pruebas
la producción de aldosterona sintasa para restablecer la homeostasis a través de este diagnósticas bioquímicas.
be medianteunmecanismod€ H. B, Er laenfermedad deCushing,
FHque aumentan la secreción deeortisol por lai la secteción ectópica de ACm <jn
>asdeACTH, loque aumentalasecreciáridecortlsoípot lasglándulas suprarrenales. D, En lasformasdesíndromedeCushing
EntodaslasformasdesíndromedeCushing, losefectosdelaretio-
alimentación negativa producida pore decortisol Inhiben lasecreción en nade CRNy ACTH, de modoque los nivelescirculantesdeACTHreflejan laproducción decortisol por
el tumor subyacente (niveles normales oaumencaaos. dos). E, En los estadoscushingoides, una estimulación central aumenta la secreción de CRHque, asu
vez, incrementa laACTHy, portanto, la producción de mentación negativa del exceso de cortisol inhiben la secreciónendógenadeCRHy ACTH,
Exceso de glucocortkoides: sí e d e Cushing

FRECUENCIA DE LOS SIGNOS Y SÍNTOMAS
MANIFESTACIONES CLINICAS I CLINICOS DEL SINDROME DE CUSHING
£1 síndrome de Cushinges un complejo sintomático que se produce cuando un (ejido
SIGNO o SÍNTOMA PORCENTAJE
se e^cpone en exceso a la acción del cortisol. Sus tnanifesCadones clásicas consisten
en aumento de peso, plétora, hipertensión y estelas (tabla 234-1). No todos los Disminución de laLbido
pacientes presentan todas las características; la cantidady la gravedadde éstas mues Obesidad o aumentode pi
tran una correlación aproximada con la duracióny b gravedaddel hipercortisolisma Plétora
Como muchos de los signos y síntomas son inespecfflcos, el diagnóstico puede
Cararedonda
confundirse con trastornos psiquiátricos, síndrome depolíqiústosis ovárica, síndrome
metabólico, obesidadsimple, fibromialgia o enfermedadaguda. No obstante, debido Alteradones menstruales
a que un empeoramiento del hipercortisolismo puede desencadenar hipertensión,
intolerancia a la glucosa, infecciones, trastornos psiquiátricos, alteraciones cognitivas
e hipercoagulabilidad, se debe identificar este trastorno tratable para prevenir su
morbimortalidad asodada.
Los cambios del estado de ánimo ylas alteradones cognitivas son marcadores útiles
de hipercortisohsma Consisten en irritabilidad, llanto e inquietud, estado de ánimo
deprimido, disminución de la Ubido, insomnio, ansiedad, así como disminución de DehiUdad
la concentradón y alteración de la memoria.
Candios electrocardiográficos o atei
Almohadillagrasadorsal
Exploración física Edema
Es más probable que la detección selectiva del síndrome de Cushing sea positiva Alleradónde la toleranciadela gluc
en presencia de signos típicos de exceso de glucocorticoides, como anomalías de la Osteopenia o fiachiia
distribución de la grasa en las fosas supraciavicular y temporal, debilidad muscular
Celêas
proidmal, estriaspúrpuras anchas (> I cm), irritabilidadde nuevaaparición, deterioro
cognitivo y disminución de la memoria a corto plaw. Las pruebas están indicadas Dolor de espaida
cuando se observa progresión de las características clínicas con el tiempo. Por ejem Infecdones recidivantes
plo, la ohgomenorrea es más sugestiva de síndrome de Cushing si una mujer tenia Dolor abdominal
previamente menstruaciones regulares.Ala cabecera del enferme^puede ser útil pedir
al paciente que reste de 7 en7y que recuerde tres ciudades (u objetos) paraidentificar Acné
problemas de la cognidón y de la memoria. Alopecia femenina
Debe descartarse la administración eiógena de glucocorticoides antes del cribado
del síndrome de Cushing endógeno. Para establecer el diagnóstico, hay que obtener diabetes no controlada y obesidad mórbida. En estos casos, se plantea la hipótesis
resultados anómalos en dos pruebas de cribado distintas- de que las vías cerebrales superiores estimulan laUberadón de CRH y la activadón de
todo el eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal. La inhibición por retroahmentación
Medieión del cortisol en la orina, en la saliva y en e l suero negativa del cortisol sobre la liberación de la CRH y la ACTH hipofisaria mantiene
La excreción cortisol libre en orina (CLO) de 24 horas es una buena prueba de la hipercortisoluria resultante por debajo del cuádruple de lo norma!. Por tanto, el
cribado. Las técnicas de anáhsis específicas con base estructural, como la aomato- síndrome de Cushing no puede diagnosticarse con certeia a menos que los valores
grafía líquida de alto rendimiento y la espectrometría de masas en tándem son el alcancen este umbral. A la inversa, los pacientes con síndrome de Cushing pueden
«patrón oro». El límite superior dereferencia de estas pruebas es mucho menor ymás tener una excreción de CLO normal debido al hipercortisohsmo intermitente o a la
especifico que el de los análisis basados enanticuerpos, en los que pueden reaccionar alteradón del metabolismo renal del cortisol. Sila elevación del CLO es sólo levey las
de forma cruzada otros esteroides. manifestadones clínicas son mínimas, es mejor tratar cualquier estado cushingoide
La excreción de CLO también puede aumentar en los estados denominados y volver a medir la eitcredón de CLO con la esperania de que se normalice. De
cushingoides, como trastornos psiquiátricos (depresión, trastorno de ansiedad, forma alternativa, si la excreción de CLO es normal pero b sospecha clínica es alta,
lo obsesivo-compulsivo), dolor crónico, ejercido intenso, alcoholismo. la repetidón de la medición puede revelar un hipercortisohsmo intermitente.
La medición de la concenCrîón plasmática de cortisol a medianoche distingue
los estadoi cushingoides del síndrome de Cushing con una precisión diagnóstica
del 95%. Se requiere un nivel superior a 7,5 M-g/dl para el diagnóstico del sín
drome de Cushing. La medición del cortisol salival al acostarse por b noche o a
medianoche es igual de eficaz y es más cómoda. Sin embargo, los criterios para su
interpretación difieren, por lo que cada análisis debe validarse antes de utilizarla
iatrogénico) o tomados de forma facticia. Los pacientes del último grupo suelen
tener antecedentes de múltiples intervenciones quirúrgicas y ocultan que se e
tomando esCeioides por su cuenta. Por tanto, se debe insistir a los paciente:
bre b administración de esferoides exógenos, ya que tanto los esteroides por vía
parenteral, los inhalados y los administrados por vía tópica pueden producir un
exceso de glucocorticoides. En los pacientes con síndrome de Cushing endógeno y
i
paia este fin. concentraciones bajas de ACTH se realizanpruebas de imagen de las glándulas supra
rrenales para identificarblocaliradón de U anomalíasuprarrenal. £1 tejido suprarrenal
Pruebas de supresión ¡ no autónomo se atrofia cuando el aporte de ACTH es inferior al normal) por tanto,
La prueba de supresión ■ dexaj ! un método sencillo de cribado que bs formas frecuentes de síndrome de Cushing independiente de ACTH (adenomas
utiliza el efecto de retroalimentación negativa de los glucocorticoides para reducir y carcinomas suprarrenales) se presentan como una masa suprarrenal unilateral, con
laACTH (y por tanto el cortisol sérico). Se administra Imgde dexametasona por atrofia del tejido adyacente y contralateral en la resonancia magnética o b tomografia
via oral entre las 23:00 y las 24:00 horas y se mide la concentración plasmática de
cortisol entre las 8:00 y las 9:00 horas del dia siguiente. La prueba tiene una tasa del Las formas bilaterales de enfermedad suprarrenal primaria son infrecuentes
8% de falsos negativos en pacientes con enfermedad de Cushing y del 30% de falsos y pueden cursar con nódulos suprarrenales pequeños o grandes. La enfermedad
positivos en personas con enfermedades crónicas, obesidad, con trastornos psiquiá suprarrenal nodular primaria pigmentada se produce sobre todo en niños y adultos
tricos y personas sanas. Por tanto, el síndrome de Cushing no puede diagnosticarse jóvenes y se caracteriza por glándulas de tamaño pequeño-normal que contienen
sólo con esta prueba a menos que el resultado sea muy anómalo. pequeños nódulos (<5mm) corticales de color negro-marrón. Alrededor de la
La prueba de inhibición con 2 mg de dexametasona durante dos dias permite mitad de estos pacientes tienen características adicionales, denominadas complejo
detectar a los pacientes conun estado cushingoide si se utilizancriterios devaloración de Camey, que suelenheredarse de forma autosómica dominante. Las características
del cortisol plasmáticoinferior a 1,4 y 2,2 (J-g/dl. Se administran 500 jig de dexame chnicas del complejo de Camey consisten en mixomas de b piel, mama y corazón,
tasona por via oral cada 6 horas durante ocho dosis y se mide el cortisol plasmático pigmentación punteada como lentigos y nevos azules, asi como otros excesos de
a las 2 horas de la última dosis. La prueba tiene una sensibilidad (90-100%) y una actividad endoaina, como acromegalia y tumores testicubres. Algunos de estos
especiñcidad (97-100%) excelentespara diagnosticar el síndrome de Cushing, pero pacientes presentan mutaciones que causan una forma truncada de la subuni-
es cara y el cumpUmiento del paciente ha de ser excelente. La administración de dad la reguladora de b proteína cinasaA.El aumento resultante de la activación de
CRH (1 ji/g/kgdepeso corporal por vía intravenosa) justo después con medición b proteína cinasaApor el adenosinmonofosfato cícUco permite probablemente la
del cortisol a ios 15 minutos aumentó la sensibilidad y especificidad hasta el 100% formación de tumores. La hiperplasia nodular bilateral con síndrome de Cushing
en un estudio pequeño con 58 pacientes, en el que se usaron valores superiores a puede observarse en el contexto de un síndrome de McCune-Albright, sobre
1,4 |xg/dl para diagnosticar el síndrome de Cushing. Aunque esta prueba combinada todo en lactantes. La enfermedad suprarrenal macronodular masiva suele aparecer
de deiametasona-CRH üene una precisión diagnóstica alta, presenta los mismos después de 40 los años, con glándulas suprarrenales inmensas y la expresión abe
inconvenientes que la prueba desupresión con dexametasona durante 2 dlasy el coste rrante de receptores «ihcitos» de varios ligandos (poUpéptido inhibidor gástrico,
añadidode b prueba con CRH. Debido a estos inconvenientes, estas pruebas suelen P-adrenérgicos, vasopresina), que probablemente medie la producción autónoma
reservarse para pacientes con resultados ambiguos o confusos en otras pruebas de de cortisol.
cribado. La CRH está disponible a nivel comercial y en su prospecto indícala apro LFn nivel pbsmático normal o elevado de ACTH (>15pg/ml; 3,3pmol/l) con
bación de la Food and Drug Administration (FDA) para el diagnóstico diferencial cuerda con un tumor productor de ACTH. Las concentraciones intermedias de
del síndrome de Cushing. Su uso en la prueba de dexametasona-CRH se sale de las ACTH de 5-I5pg/ml (l,I-3,3pmol/l) no son diagnósticas. En estos pacientes, bs
indicaciones aprobadas. respuestas subópümas del cortisol a la estimubción por CRH pueden identificar la
Cualquier prueba con dexametasona puede dar resultados falsos enpacientes con minoría de casos de síndrome de Cushing independiente de laACTH con valores
anomalías del aclaramiento metabólico del fármaco. Las sustancias que interfieren basaleshmite deACTH. Además, unvalor de DHEA-S pbsmático suprimidoapoya el
con las enzimas del dtocromo P-450 CYP3A4 (alcohol, rifampicina, difenilhidan- dUgnóstico de un tiastomo de síndrome de Cushing independiente de la ACTH.
toina y fenobarbital) aumentan el aclaramiento de dexametasona, mientras que la La enfermedadde Cushing (un adenomahipofisario secretor deACTH) es b causa
insuficiencia renal o hepática lo disminuyen. La medición del nivel de dexametasona más frecuente de síndrome de Cushing. Es más habitual en mujeres que en varones
puede determinar si su aclaramiento se ha alterado. (proporción 6:1), con una media de edad al inicio en la cuarta década. LaACTH
también puede deberse a una secreción ectópica por diversos tumores neuroendo-
crinos, como semuestia en la tabla 234-3 (v. también cap. 186).
Las causas de síndrome de Cushing endógeno pueden dividirse básicamente en En b resonancia magnética hipofisaria sólo se observa un tumor en el 40-50%
las formas dependientes de ACTH (80%) y las independientes de ACTH (20%) de los pacientes con enfermedad de Cushing, pero se realiza de forma rutinaria en
(tabla 234-2). El hipercortisolismo debido a tumores suprarrenales con fimdona- los pacientes con enfermedad dependiente de ACTH para descartar un macroade-
miento autónomo inhibe la ACTH, mientras que en los trastornos primarios con noma o una alteración de b anatomía antes de tomar muestras del seno petroso
exceso de ACTH, bs glándulas suprarrenales responden de formapasiva a b ACTH. o de reahzar b cirugb. Las pruebas bioquímicas deben usarse para distinguir entre
La concentración plasmática de ACTH permite distinguir entre estas causas. La bs causas de síndrome de Cushing dependientes de ACTH y deben realizarse tras
ACTH suele ser inferior a 10 pg/ml en los trastornos suprarrenaks primarios, pero 6-8 semanas de hipercortisolismo mantenido suficiente como para suprimir b fun
también está inhibida por esferoides exógenos, prescritos (síndrome de Cushing ción corticotropa normal.
INCIDENCIA YTIPO S DE TUMORES
I
ETIOLOGÍA DEL SÍNDROME DE CUSHING
QUE CAUSAN SÍNDROME DE SECRECIÓN
EXÓGENO ENDÓGENO
ECTÓPICA DE ACTH
Causamás frecuente del Independiente de laACTH: activaciÓDsupranena]
síndrome deCushing autónoma (20% delos casos) ODE TUMOR PORCENTAJE
Desencadenado por Adenomasuprarrenal (40-S0K) Carcinomade pulmón (microdtico o de células de avena)
glucocorticoides o ACTH Carcinoma suprarrenal (40-50%) Carcinoidebronquial
Puedeser f^cio o iacrogéoic Enfermedadsuprarrenal nodubr pigmentada
Carcinoide timico
■Rimorespancreáticos, carcinoidesy debs célulasde los islotes
Feocromocitoma, neurobUstoma, gangUoma, paragangUoma
orlos ali Carcinomamedular de tiroides
Dependiente deACTH: activaciónsuprarrenal
por exceso de ACTH (80% delos casos)
Adenomacorticotropo (80%) 'üQCreiosrumores sei rilOKdeloscuosse nelcírdBomaovíricc^
SecreciónectópicadeACTH (20%) esoCSgico7 del apindice, d uicÍDOi<legistilcoy renal, UleucemiamielobUsUusgudi, meUnonia
Secreciónect^üca de CRH (rara)
'H - corticotiopiDa; CRH ■H=cortico(ropiiia.
ÍTULO 234 Corteza suprarrenal
La toma de muestras desan^ del seno petroso inferior es la mejor prueba para
I distinguir entre un origen hipoñsario y ectópico de exceso deACTH; la sensibilidady
especificidadglobales son de aliídedor del 94%. La prueba consiste en el cateterismo
Exceso de mineralocorticoides
de una vena periférica y de los senos petrosos que drenan la hipófisis, la medición Los pacientes con exceso de mineralocorticoides suelen tener pocos síntomas clí
simultánea de los niveles de ACTH en cada sitio antes y después de la administración nicos aparte de la ñtiga y de la debilidad muscular, o de los calambres relacionados
de CRH y el cálculo deh proporciónACTH central/periférica en cadamomento. Las con la hipopotasemia. La mayoría de las veces, la enfermedad se sospecha por la
proporcionessuperiores a 2 antes de la administraciónde CRH o superioresa 3 después hipertensión, sobre todo sí se produce a una edad temprana asociada con hipopo
de la administración de CRH son compatibles con una enfermedad de Cushing. tasemia espontánea o si es difícil de controlar. El exceso de mineralocorticoides
Aunque es unapruebaprecisa en manos e;q>ertas, la obtención de muestras de san puede deberse a enfermedad suprarrenal primaria, en la que la aldosterona (u otro
gre del seno petroso inferior conlleva un pequeño riesgo de ictus, es cara y no está mineralocorticoide) se produce de forma autónoma (y los niveles de renina son
disponible de forma generalizada. Otras pruebas, como la de CRH y b de supresión bajos) o puede deberse a causas no relacionadas con las glándulas suprarrenales por
con 8 mg de dexametasona, pueden resultar útiles si las dos respuestas indican enfer un aumento de los niveles de «nina que estimulan la secreción de aldosterona. Estas
medadde Cushing. En este contexto, laprobabilidad desecreción ectópica deACTH situaciones de hiperreninemia incluyen estados de contracción del volumen arterial
es baja. Sin embargo, el diagnósrico no está claro si las dos respuestas difieren, son como insuficiencia cardiaca congestiva o cirrosis con ascitis, disminución del flujo
ambas negativas o discordantes. arterial renal /producción tumoral de renina (tabla 234-4).
Si las pruebas hormonales sugieren una secreción ectópica de ACTH, se realizan
pruebas de imagen paialocalizacel tumor (v. también el cap. 18é).La tomografla EXCESO DE MINERALOCORTICOIDES INDEPENDIENTE DE LA RENINA
computarizaday la resonanciamagnética deltórax son las mejorespruebas de cribado
iniciales, ya que estos tumores suelen situarse en la cavidadtorácica. La gammagiafía
con octreotida es una prueba complementaria útil. La medición de la calcitonina y Aunque la mayoría de estos trastornos se deben a una producción excesiva de al
gastrina séricas y la de las catecolaminas plasmáticas o urinarias pueden identificar dosterona por una o las dos glándulas suprarrenales, debe descartarse la producción
un carcinoma medular de tiroides, un gastrinoma o un feocromocitoma. £1 proceso excesiva de otro mineralocorticoide o la activación constitutiva del canal de sodio
puede repetirse cada 6-12 meses, puesto que los tumores que producen ACTH de renal. En estos trastornos, tanto el valor de la aldosterona como el de la renina están
forma ectópica tienen un potencial malignovariable, porlo que las pruebas selectivas bajos, lo que da lugar al denominado síndrome de exceso aparente de mineralocorti
anuales deben continuar a pesar del tratamiento del hipercortisolismo. coides. En estos casos, la información diagnóstica se obtiene de la anamnesis (ingesta
de regaliz) o de la medición de otros mineralocorticoides (v. tabla 23S-4).
El diagnóstico de hiperaldosteronismo primario se basa en la demostración de
un aumento de la concentración de la aldosterona plasmática superior a ISpg/ml
lü M t f L con un aumento de la proporción (>20) de la actividad plasmática de la aldosterona
con respecto a la renina. La carga salina, que se emplea en cuatro pruebas distintas,
El tratamiento óptimo de! síndrome de Cushing es la resección quirúrgica puede usarse paraconfirmar el hiperaldosteronismo primarioal demostrarla ausencia
de la lesión que produce el exceso de ACTH o de cortisol. En el síndrome de de supresión de la aldosterona. La concentración plasmática de aldosterona al final
Cushing depend¡entedeACTH,si la cirugía no tiene éxitoo no puede realizarse, de la infusión debe ser inferior a S ng/dl en las personas sanas.
la adrenalectomía bilateral es una opción. El tratamiento médico también puede
usarse en pacientes con tumores ocultos secretores de ACTHeaópica, junto con
la irradiación hipofisaria para tratar la enfermedad de Cushing.
La resección transesfenoidal de un microadenoma es el tratamiento óptimo
para los pacientes con enfermedad de Cushing que tienen hasta un 90% de
posibilidades de curarse en manos de un neurocirujano experto. Es menos
probable que se consiga un resultado satisfactorio si la cirugía inicial no es cu c
rativa, en caso de recidiva y en los macroadenomas. Los criterios de remisión no
están claros; aunque uri nivel bajo de cortisol en el postoperatorio es alentador, KHIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO: ALDOSTERONA ALTA RENINA BAJA
Radioterapia
La radioterapia de la hipófisis.Jumo con un tratamiento médico complemen Tipo 1: hiperaldosletonismo tratablecon glucocorticoides. Se debes la fotniadóa
tario para normalizará nivel de cortisol, es una buena opción para los pacientes de un genquimérico que contiene laporciónreguladora de la ll^-hídroxllasa
con síndrome de Cushingque no pueden someterse a cinjgía, para los que tienen (normalmente reguladaporACTH) y la región sintética dela aldosterona
un gran riesgode síndromede Nelsonyen caso de enfermedad recidivante. Suele sintasa; como resultado, laACTHestimulala aldosteronasintasay, por tanto, la
producciónde aldosi
para conseguir la respuesta completa (hasta ÍOaños), además de la posibilidad
de hipopituitarismo.TodavIa hay poca experiencia con la radiocitugía con energía Secreción ectópicade aÜosterona (rara): riúón, ovario
elevada, como el gammaknife. que tiene la ventaja de que precisa sólo 1 -2 trata
mientos. Se prefiere laadrenalectomía si se necesita una normalización rápida del HIPERALDOSTERONISMO SECUNDARIO: ALDOSTERONA ALTA,
hipercortisolismo y ésta puede ser la opciónescogida porpacientes con temor de
desarrollar un hipopituitarismo y esterilidad inducidos por la radiación. Hipertensiónvasculorrenal y estenosis aórtica
Usode diurélicos
Tra« líco Tumores secretores de renina
Combinación de tra t gico y médico Insuficiencia cardiaca grave
El tratamiento médico aislado no suele ser adecuado para la enfermedad de EXCESO APARENTE DE MINERALOCORTICOIDES: ALDOSTERONA BAJA,
Cushing, ya que requiere un control estricto y un ajuste de la dosis, además RENINA BAJA
detener una eficacia isajaalargo plaza
Los pacientes con secreción ectópica de ACTH pueden curarse si el tumor Ingesude regaliz: el regaliz (caramelos o tabaco con sabor a regaliz) que conCene
puedeextirparsey no es metastático. En caso contrario, se opta por la adrena- ácido glicirreünico (o compuestos similarescomo carbenoxolooa) inhibela
lectomla o el tratamiento médico. La adrenalectomía es adecuada cuando el 11 (J-hidroriestecoide deshidrogenasatipo2, lo quereduce la conversión decortisol
paciente no puede tolerar el coste, la toxicidad médica o los efectos pacoiógicos
adversos del tratamiento médico y el seguimiento a largo plazo, si el paciente
necesita una corrección rápida del hipercortisolismo o si las dosis diarias máxi-
Las causas suprarrenales primarias no oncológicas de síndrome de Cushing se Síndrome de Liddie (la mutaciónde la subunidad ^ o del canal desodio del tubo
curan con la resección del tejido patológico. La vía laparoscópica es la preferida. colector produce un aumento constitutivodela reabsorcióndesodio y dela excreción
La cirugía es el pilar del tratamiento del cáncer suprarrenal. Es posible que se ne depotasio)
cesiten múltiples inten/enciones paraeliminarlaslesionesprimarias, las recidivas Hiperplasia suprarrenal congénita con deficiencUde 11^-Kidroxüasa;
localesylas metástasis hepáticas, torácicase intracraneales. El tratamiento adre- el 11-desoxicorlisol se acumuladebidoa la incapacidad de converbrlo en cortisol
nolítico adyuvante con mitotano puede aportar un beneficio quimioterápico. Hiperpbsia suprarrenal congénita con deficiencia de 17-hidroxilasa; aumentan
ladesoxicorticosteronayla corticosterona
Si se ha establecido el diagnóstico de exceso de mineralocorticoídes dependiente de
aldosterona, se debe diferenciar entre las dos causas suprarrenales mis frecuentes,
lü ü W ü T L
El tratamiento de la
la hiperplasia y el adenoma, después de excluir las causas infrecuentes de hiperal- según el trastorno. Los tumores se
dosteroni^mo. £I hiperaldosteronismo que puede suprimirse con glucocorticoides plasia suprarrenal congénita de iniciotardío se trata con glucocorticoides para
es una causa infrecuente de exceso de aldosterona producido por una sustitución normalizarla ACTIHy, portante, los niveles de andrógenos (por lo gen
genítica del promotor de la CYPIIBI (llg-bidroxilasa) por el déla CYPI1B2 0,125-0,375mg de dexametasona a la hora de dormir).___________
(aldosterona sintasa), que da lugar a un gen quimérico en el que la ACTH estimula
la aldosterona sintasa. Debe sospecharse este trastorno en el hiperaldosteronismo
familiar, sobre todo si existen antecedentes de accidentes cardiovasculares a una Deficiencia mixta de mineralocorticoides
edadtemprana. En estos pacientes, las concentraciones séricas del 18-hidroxicortlsol
y 18-oxocortisol están elevadas y las pruebas genéticas confirman el diagnóstico
y glucocorticoides: insuficiencia suprarrenal
(v. http://wwK.brighamandwomens.oi^gra).
Para las enfermedades más frecuentes, la tomografiacomputarizada de las glándulas Insuficiencia suprarrenal primaria
suprarrenales puede mostrar nódulos no funcionantes y sugerir de forma errónea D estrucción autoinm unitaria
la presencia de un adenoma. Las respuestas a maniobras fisiológicas, como la bipe-
La destrucción autoinmunitaria es la causa más frecuente de insuficiencia supra
destacióny la carga salina con sodio por vía oral o intravenosa, suelen reservarse
rrenal primarla en los países industrializados y puede producirse de forma aislada
para pacientes con hiperplasia, pero existe un gran solaparrüentoentre los grupos de
o, en raras ocasiones, asociada a síndromes poíiglandubres autoirununitarios. Estos
pacientes. La mejor prueba diagnóstica consiste en medir el cortisol y la aldosterona
síndromes tienden a aparecer en la infancia (tipo l) junto con hipoparatiroidismo
en los retornos venosos suprarrenales bilaterales y en una vena periférica antes y y candidiasis mucocutánea o en b edad adulta (tipo 2) junto con diabetes meUitus
durante una infusión de ACTH. El cortisol se usa pata valorar b colocación del
insulinodependiente, enfermedad tiroidea autoinmunitaria, alopecia areata y vitIligo.
catéter en las venas suprarrenales, pues los niveles en ambos lados deberían ser
Las glándulas tienen im aspecto pequeño en bs imágenes.
similares. Cuando hayun adenoma, la proporción aldosterona/cortisol en im lado
suele ser al menos cinco veces mayor que en el otro, que puede ser similar al nivel Adrenoleucodistrofia
periférico, lo que mdica supresión. La hiperplasia bilateral tiende a producir valores La adrenoleucodistrofiaes una enfermedad irAecuente (1/25.000) hgada al cromoso
similares en cada lado. ma X, que se caracteriza por defidenda de b proteína de b adrenoleucodistrofia de b
membrana peroxisómica, que transporta los derivados activados de acil-coenzima A
a los peroxisomas, donde se escinden mediante ^-oxidación. Esta deficiencia produce
una acumulación de ácidos grasos de cadena muylargaen el sistemanervioso central y
otrostejidos, asi comoun aumentodélos áddosgrasos Cjtên elplasma. La penetianda
El tratamiento del hiperaldosteronismo primario consiste en la resección iruximpletadel defecto genéticoyb acumuladónvariablede losáddos grasos decadena
laparoscópica de los adenomas, tras lo que la hipopotasemia suele resolverse, muybiga en laglándub suprarrenal, elencé&lq, los testiculosyelhígadosonlosrespon
pero la hipertensión persiste hasta en un 65% de los pacientes. La espirono-
lactona o amilorida, antagonistas de los mineralocorticoides, se usan para sables de los distintos fenotipos clínicos, que difieren en b edad y la presentación.
tratar a los pacientes que no pueden someterse a cirugía o a aquéllos con
hiperplasia. Los fármacos antihipertensivos se mantienen. La epierenona es un Infección
antagonista de los mineralocorticoides novedoso y más selectivo (con menos Las infecciones causan alrededor del 15% de los casos de insufidencia suprarrenal
efectos secundarios de disfunción sexualydeginecomastia comparada con la primaria. Suelen consistir en mberculosis y enfermedades fungicas sistémicas (bisto-
espironolactona). En la actualidad, está autorizada por la FDApara el tratamiento plasmosis, coccidioidomicosis, bbstoroicosis), en las que el tejido suprarrenal es
de la hipertensión y de la insuficiencia cardiaca congestiva-_______________ sustituido por granulomas caseificantes. Las infecciones oportunistas asociadas
a los estadios terminales del SIDA, como las infecciones por citomegalovirus o
Mycobacterium avium-iníraceí/ulare, pueden reducir b función suprarrenal. El tejido
suprarrenal puede sustituirse por metástasis bibterales (sobre todo en los carcinomas
Exceso de andrógenos primarios de pulmón, mama, riflón o intestino) o por un linfoma primario, aunque
la insuficienciasuprarrenalesinfteoiente. La hemorragia en el seno de lasglándubs
ffT?3TTTTir>TTl
suprarrenales también puede causaruna esteroidogénesis insuñdente. La hemorraâ
Las mujeres con exceso de andrógenos circulantes o aumento de la sensibilidad a suele producirse en un paciente hospitaüzado con estrés que recibe anticoagulación
los andrógenos presentan hirsutismo, acné y anovulación o infertilidad. Cuando se profibcdca de larga duradón y se acompaña a menudo de lumbalgb. Las glándubs
segrega un exceso de testosterona, las mujeres pueden adquirir rasgos viriles y una suprarrenales se ven a menudo con aumento de tamaño en las pruebas de imagen.
voz grave, clitoromegalía, hábito corporal masculiiüzado y alopecia.
Hiperplasias suprarrenales congénitas
Las hiperplasias suprarrenales congénitas son un grupo variado de enfermedades
as suprarrenales de hiperandrogenismo (hiperplasi causadas por una defidencia genética de una de bs enzimas necesarias parala este
enfermedad de Cushing, cáncer suprarrenal y adenoma suprarrenal productor de roidogénesis suprarrenal. Los pacientes con deficiencia casi compbta de una enzima
andrógenos) son infrecuentes. La mayoría de bs mujeres no presenta una etiología necesarb para la síntesis de cortisol presentan insuficiencia suprarrenal y crisis de
clara (hirsutismo ídiopático) o síndrome de poliquistosis ovárica. En raras ocasiones, pérdida salina en la lactancia. E«to es más problemáticoenlospadentes con mutación
ios tumores oviricos secretores de andrógenos, la hiperprobctinemia, b resistencb del gen dela21-hidroxilasa(CyP20odebllp-hidroxilasa(CyPIlBIJ.Elaumento
a los glucocorticoides o los fármacos exógenos causan hiperandrogenismo. Las pa de los niveles deACTH causadopor la defidenda de cortisol activa lasvias intactas de
cientes cuyo hiperandrogenismo tiene causa suprarrenal suelen mostrar im aumento la esteroidogénesis, de modo que se observa unaproducdón excesivadelos esteroides
de los niveles séricos de DHEA-S o de androstenediona, a diferencia del exceso de justo previos albloqueo eojimático(l7-hidroxiprogesteronayll-desoxicortisol, res
testosterona, que es más típico de un origen ovárico. La DHEA y DHEA-S son an- pectivamente, en las deficiencias de 2I-hidroxiIasa y 11|3-hidroxilasa). El incremento
diógenos débiles que pueden convertirse a nivel local en testosterona en los folículos de los niveles de precursores de esteroides hace que aumente la síntesis de andrógenos
pilosos. Como los niveles de DHEA y DHEA-S disminuyen a lo brgo de la vida suprarrenales, por lo que bs niñas con afectadón gravepueden virilizarse en el útero.
adulta, estos valores deben interpretarse según los intervalos de referencia específicos Las niñas ylas mujeres con hiperpbsia suprarrenal congénita no clásica debutan más
para b edad. Aunque es más probable la existencia de un tumor cuando el nivel de tarde. Tienen una actividadenzimática mayor, de modo que b producción de cortisol
DHEA-S es superior a 500 jig/dl o el de testosterona es superior a 200ng/ml, no es adecuada, pero los niveles aumentados de ACTH causan hiperandrogenismo.
puede descartarse con niveles menores.
Las pruebas de imagen identifican casi Codos los tumores suprarrenales, pero Causas infrecuentes
pueden pasarpor altoun pequeño tumorintraovárico El CLO puede estar elevado Otras causas infrecuentes de insuficiencb suprarrenal primarb son b resistencia a la
• laspacientes con carcinoma suprarrenalvirilizante o enfermedadde Cushing (v. antes) ACTH, la hipoplasia suprarrenal congénita, el síndrome de Smith-Lemli-Opitz y
y en las que tienen resistencia a los glucocorticoides. Por el contrario, los adenomas la aroiloidosis. Los pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria deben someterse
suprarrenales secretores de andrógenos no presentan un exceso de ûcocorticoides. a una evaluación adicional para determinarla etiología (tabb 234-5). La detección
En las mujeres en quienes se sospechan formas no clásicas de hiperpbsia suprarrenal de anticuerpos contra la 21-hidroxibsa identifica a casi todos los pacientes con
congénita deberían medirse los precursores y bs hormonas antes y después de la enfermedad idiopática. En los varones con resultados negativos, la medición de
administración de ACTH para confirmar el diagnóstico. ácidos grasos de cadena muy larga detectará todos los casos de adrenoleucodistrofia.
CAPITULO 234 Corteza suprarrenal
CAUSAS DE INSUFICIENCIA SUPRARRENAL Y PRUEBAS COMPLEMENTARIAS

CAUSAS ESPECIFICAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS SOSPECHOSAS PRUEBAS COMPLEMENTARIAS ÚTILES
Insuficienciasuprarrenal primaria Hiperpigmentación, hipotensión ortostábca Hiperpotasemia, ACTH alu
Destrucción autoinmnniuria idiopática Principal causa (80%) enlos países desarrollados; :rpos contrala 2l-hidro:ílasa. En las pruebas
laspruebas de imagen,
autoinmunitaria, alopecia areata, vitIligo; edad >40 anos pequeñas
Infecciones: tuberculosis, enfermedades 15%delos pacientes en las series estadounidenses Sstas glándulassuprarrenales benden
lúngicas sistimicas e infecciones oportunista pueden estar calcificadas
asociadas al SIDA, como citomegalovirus
Lesíoaes suprarrenalesocupantes de espacio
deintesbno; linternao hemorragia (uso deheparina) signos de hemorragia
Adrenaleclomíabilateral o El ketoconaiol, el mitotano, la aminoglutett
inhibidores dela esteroidogésesis y la metirapona reducenlos niveles de co
Adrenoleucodistrofia
en adultos, paraparesia espástica

Insuficienciasuprarrenal secundaria
Supresión del eje suprarrenal por Glándulas suprarrenalespequeiias en las pruebas de imagen
glucocorcicoides exógenoso end
Otras defidendas hipofisarias Glándulas suprarrenalesnormaleso pequefias en las pruebas
de imagen; laKM oTC pueden mostraruna lesión hipofisaría
o hipotalámica
DeBcienciaaislada deACTH
•H=corticotropmaiSlDA=síndromedeimnunodcfiatnciaadquirida; RM=rtsMjndi mjgBéoca¡TC=t
En conjunto, esta estrategia permite identificar la etiología decasi todos los pacientes Como resultado, sólo disminuye la producción de cortiso), ya que la producción de
adultos con insuficiencia suprarrenal idiopática. Se deben realizar pruebas en los pa mineralocorticoides no depende demasiado de la ACTH.
cientes con enfermedadautoinmunitariapara descartar otras deficiencias hormonales Lapresentación clínica característica de b insuficiencia suprarrenal primarla aguda
y ios que presentan adrenoleucodistrofia requieren una evaluación neurológica. consiste en hipotensión ortostática, agitación, confusión, shock circulatorio, dolor
abdominal y fiebre. Es más probable que estas caracterlsUcas se deban a hemorragia,
Insuficiencia suprarrenal secundaria metástasis o infécdón agudaypueden causare) Medmlento si no se tratan. En cambio,
Supresión del eje hipoñsarío la anamnesisylasmaniíestaciones clínicas típicas de lainsufídenclasuprarrenalprimaria
La supresión del eje hipotilamo-hipofisario-suprarienal porglucocorticoides exóge- crónica consisten en malestar, &tiga, anorexia, pérdida de peso, dolor articular y de
nos o endógenos es la causa más (recuente de insuficiencia suprarrenal secundaria. espalda, así como oscurecimiento dela piel (sobre todo enlos plieguesdélas manos, su
Bste fenómeno depende de la dosis, U duracióny la posologla de la administración de perficies extensoras, dcMrices recientes, mucosabucal yva^nal ypezones) durantemás
los glucocorticoides. Por tanto, la supresión suprarrenal es inftícuente con dosis «de tiempo. Los padentes pueden tenerantojo desalydesarrollarpreferencias alimenticias
sustitución» de glucocorticoides que son más o menos equivalentes a kproducción inusuales, como beber la salmuera de los pepinillos en vinagre. Las características bio
diaria (p. ej., dosis diarias totales de 20 mg de hidrocortisona, 5 mg de prednisona químicas asociadas en ambas presentaciones consisten en hiponatremia, hipoglucemia,
o de 0,3-0,5 mg de dexametasona). Con dosis mayores, la inhibición suprarrenal hiperpotasemia, eosínofilía sin explicadón aparente y leveuremia prerrenal.
no suele observarse antes de 3 semanas desde la administración, y una dosis única La insuficiencia suprarrenal secundaria crónica cursa de manera similar, pero sin
por la mañana es menos supresora que las dosis repartidas durante el día. Cuando hiperpigmentación ni anomalías de los mineralocorticoides.
se interrumpen las dosis de glucocorticoides que pueden provocar la supresión, los
síntomas de insuficiencia suprarrenal pueden aparecer a las 48 horas y todo el eje
puede tardar hasta 18 meses en recuperarse. Durante este tiempo, el paciente debe Las pruebas bioquímicas confirmar code insufidenda suprarrenal. La m
recibirtratamiento de sustitución con glucocorticoides y/o esteroides adicionales en lo barata, perorelativamentein.
momentos de estrés fisiológico, según el grado de alteración (v. más adelante). sible, de insuficienciasuprarrenal en padentes que notienen una enfermedadaguda. La
insufidenda supranenalpuede descartarse casideltodo si seobtienen valores superiores
Lesiones del hipotálam o o de la hipófisis a 19 |Ag/di (S24ranol/l) y es probable si el valor es inferior a 3 Jig/dl (83mnol/l). Sin
Lainsuficiencia .suprarrenal secundaria tambiénpuede debersea lesiones estructurales embalo, debido a b naturalezapulsátil de b secredón de cortisol, tanto las personas
del hipotálamo o de la hipófisis que alteran la producción o el transporte de CRH o sanas como los padentes con insuficienda suprarrenal pueden tener resultados en el
la función corticotropa. Puede tratarse de tumores, traumatismos, destrucción por intervalo intermedio de 3-19 [ig/dl, lo que requiere una evaluación adidonaL
trastornos infiltrativos, radiación e hipofisitis linfocítica. En general, no se trata de Se debe evaluar a los pacientes con insufídencia suprarrenal aguda para descartar
enfermedades reversibles. Los pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria no sepsis, hemorragia o metástasis enlas glándulas suprarrenales. Las pruebas de imagen
debida a los glucocorticoides deben someterse a pruebas de Imagen de la hipófisis y de las glándubs y otras pruebas permiten detectar una etiología infecdosa. Cuando
del hipotálamopara descartar una lesiónestructural o infiltraUva, asi como a pruebas se sospecha la presencia de hiperplasia suprarrenal congénita, deben medirse las
de otra función hipoíisaria para descartar deficiencias adicionales. hormonas y los precursores hormonales tras estimulación conACTH para localizar
e! punco de la deficiencia enzimática. En la insufídencia suprarrenal aguda, un valor
de cortisol sérico es inadecuadamente normal o inferior a lo normal en caso de hipo
La presentación clínica de la insuficiencia suprarrenalrefieja b etiología y la duración tensión (en la que los valores de cortisol suelen estar muy por encima de I8^g/dl).
de esta patología infrecuente. Lainsuficiencia suprarrenal primaria acaba destruyendo Existe controversiasobre cuál es b mejor prueba parael diagnóstico deb insuficiencia
toda la corteza suptarrenal, con pérdida tanto de la actividad glucocorticoide como suprarrenal crónica. Muchos autores usanla respuestadel cortisol a laACTH etógena
mineralocorticoide. I'or el contrario, la insuficienciasuprarrenal secundariarefleja una > «patrón oto» de la capacidad esteroidogénica de la glándula suprarrenal. En la
incapacidad de la unidad hipotálamo-hipofisaria para liberar CRH o corticotropi- . clásica, se administran porvía intravenosa o intramuscular 250 p-gdeACTH
na (ACTH), lo que disminuye el aportetrófico a unasglándulaspodo demás normales. -24, cosintropina) en cualquier momento del dia. Esta dosis suprafisiológica de
ACTH es un esdtnulo miximo paia la glándula suprarrenal, de modo que el pico de
cortUoi sérico medido 30-60 minutos después es superior a 18 |J.g/dl. Si se obtienen
valores inferiores, se establece el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal. Se ha el fallecimiento. Deben llevar una pulsera ouncollar con infiímiadón médica que
propuesto que la hipoglucemia inducidapor insulina, la estimulación con metirapona identifique este requisito. Se debe educara los pacientesy a sus familias sobre el
y las dosis menores de ACTH en la prueba de estimulación son pruebas mejores en ajuste de ladosis de glucocorticoides durante las situaciones de estrés filológico,
los pacientes con insuficiencia suprarrenal leve o secundaria reciente, ya que estos como administración de urgencia de glucocorticoides por vía intramuscular me
pacientes pueden responder a dosis farmacológicas de ACTH. Ninguna de estas díante un kit que contengajeringuillas precargadasconesteroides inyectables.
pruebas es ideal. Además, como no existe una formulación comercia] de ACTH
Dosis en casos de estrés
para las pruebas con dosis menores, el producto debe diluirse y administrarse en el La dosis oral diaria suele duplicarse en situaciones fisiológicas «estresanies>
centro, lo que suscita dudas sobre la precisión de la dosis administraday la validezde como fiebre, náuseas y diarrea, aunque existen pocos datos que respalden esta
los resultados. £s dificil conseguir metirapona en Estados Unidos. estrategia. Además, esta práctica puede hacer que el paciente se sobremedique
La adrenoleucodistroüa cerebral, que aparece en la infancia, se caracteriza por deforma crónica debido a la libre interpretación que se puede hacer de loque
trastornos cognitivos y de la marcha; la forma adulta, la adrenomieloneuropatía, se constituye una situación de estrés físico. Por tanto, debe reforzarse periódi
caracteriza por desmielinización de la médula espinal y de los nervios periféricos. camente la educación sobre cuándo y cómo cambiar la dosis de esteroides,
En ambas formas, la acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga en la corteza preferiblemente con material escrito y hay que hacer hincapié en los peligros
suprarrenal altera la función de la membrana e inhibe la transducción de las señales de un exceso de esteroides. Si el paciente vomita, tiene diarrea grave oestá en
estado de shock deben administrarse glucocorticoides por vía intramuscular
porla ACTH. Como una minoría considerable de pacientes de ambos grupos presenta antes de llevarloa un centro sanitario.
en primer lugar insuficiencia suprarrenal, debe realizarse una prueba de detección Ladosis de glucocorticoides se aumenta en función de la situación de estrés.
selectiva en los varones en la ín^ncia y la adolescencia en caso de insuficiencia su Por tanto, durante situaciones de estrés máximo (crisis suprarrenal, cirugía ma
prarrenal para descartar una adrenoleucodistrofia. yor, traumatismos o parto), la dosis diaria de hidrocortisona será de 100-300mg
(pocos datos respaldan la necesidad de esta dosis de sustitución farmacológica
ncial en lugar de la fisiológica, pero no se ha establecido la seguridad de no seguir
Las insuficiencias su es primariay secundaria puedendi esta práctica.) La dosis suele disminuirse un 50% cada día a medida que el
la ACTH plasmática- En la forma primaria, los niveles de ACTH suelen estar por paciente se estabiliza. Encasos de estrés más moderado, como en la colecistec-
encima del intervalo de referencia y pueden superarlo antes de que la respuesta del tomia, se administran 75-100 mg de hldrocortisonaeldía déla cirugía y la dosis
cortisol a la estimulación conACTH exógena sea anómala. Además, lahiperpotasemia se disminuye más deprisa. Los pacientes sometidos a un estrés mínimo, como
y el atunento de la renina son característicos de la insuficiencia suprarrenal primaria, extracción dental o intervenciones ortopédicas quirúrgicas cortas, pueden no
pero no de la secundaria.
Evaluación clínica para verificar que la posología sea adecuada
Laevaluación clínica es la mejorfbmía dejuzgar si la dosis de glucocorticoides
es correcta. Lossíntomas de insuficiencia suprarrenal mejoran con el tratamiento
adecuado. El desarrollo de características cushingoldeso de osteopenia sugiere
Insuficiencia suprarrenal aguda un exceso considerable o levede terapia sustitutlva, respectivamente. La presen
Cuando ie sospecha una insuñciencia suprarrenal aguda, la hidrocortisona cia de síntomas de insuficiencia suprarrenal (fatiga, anorexia, pérdida de peso)
es el tratamiento de elección, puesto que tiene actividad tanto glucocorticoide indica que el tratamiento sustitutivo es deficiente. En las mujeres, la sustitución
como mineralocorticoide. El tratamiento con suero salino por vía intravenosa con DHEAaumenta los niveles de testosterorta,de modo que elhirsutismo,elacné
para expandirelvolumen.conglucoja para tratar la hipoglucemiaycon I00mg u otros ^gnos de exceso de andrégenos pueden sugerir un exceso de la terapia
de hidrocortisona intravenosa comienza justo después de colocar una via in sustitutiva. Enla insuficiencia suprarrenal primaria, lasustitución adecuada reduce
travenosa y de sacar sangre para analizar el nivel de cortisol. los niveles plasmáticos de ACTH, aunque permanecen elevados en el rango de
100-200 pg/ml.Sin embargo, los valores de renina se normalizan por completo y
Insuficiencia suprarrenal crónica pueden usarse para valorar la idoneidad de la sustitución con mineralocorticoi
El tratamiento de la insuficiencia suprarrenal crónica se dirige a aportar la des. Aunque la hidrocortisona se metaboliza en cortisol, los valores del cortisol
sustitución fisiológica de losesteroídes. La sustitución de losglucocorticoides se plasmático no deben usarse para controlar el tratamiento, porque el aclaramiento
consigue con la administración de 10-12mg/m'dehidtocortisona diarios en una de la circulación sanguínea es rápidoy los valores circulantes son bajos durante
o dos dosis por via oral, que intentan imitar la variación diuma fisiológica de las la mayor parte del dia. El CU) no refleja la idoneidad del tratamiento: el aumento
concentraciones de cortisol. La hidroconisona ofrece la ventaja de su presentación del cortisol plasmático tras una única dosis diaria puede superarla capacidad de
en comprimidos de múltpies dosis, toque pemiite unajuste muyprecisoy repartir unión de la globulina a los corticoides, lo que origina niveles excesivos en orina
la dosis diaria, lo ideal es administrarla dosis matinal lo antes posible tras desper y una sobreestimación de la secreción integrada de cortisol.________________
tarse; para los pacientesquese sienten sumamente fetigados por la mañana antes
de que el fámiaco seabsort», la estrategia de tomar la medicación 30 minutos
antes de levantarse puede ser útil. Aunque mudaos pacientes obtienen buenos
resultados con una sola dosis diaria, otros refieren un cansancio intenso por la D e ficie n c ia d e n
tarde y por la noche. Para estos pacientes puede ser útil repartir la dosis diaria de
forma que se adminístre alrededor de un tercio alrededor de las 16:00 li.
También pueden usarse otros glucocorticoides para el tratamiento de sus El hipoaldosteronismo puede clasificarse como un estado con nivel de tenina
titución. La prednísona (S-7,5mg/dla) tiene la ventaja de una semívída larga y
bajo-normal o alto midiendo la actividad de tenina plasmática tras 4 horas de bipe-
puede resultar útil en los pacientes con cansancio al atardecer y por la noche.
Puede emplearse dexametasona, pero presenta un metabolismo interindividual destación. La deficiencia de renina es la causa más frecuente de hipoaldosteronismo
variable, de modo que es difícil recomendar una dosis de sustitución específica; y la mayoría de las veces se produce en pacientes mayores con nefropatia leve no
además, se dispone de pocas opciones para las dosis fijas, por lo que resulta oligúrica y que suelen tener diabetes insulinodependiente y una posible nefropatia
complicado ajustar la dosis. diabética. La indometacina y otros inhibidores de la síntesis de prostaândinas, así
Se debe animara los pacientes con insuficiencia suprarrenal primaría a que como la disfunción autonómica asociada con un encarnamiento prolongadotambién
pongan sal en los alimentos y a que no limiten la ingesta de sal. La mayoría pueden provocar un hipoaldosteronismo hiporreninémico.
también necesita mineralocorticoides (p. ej., 50-300 (xg/dla defludrocortisona).
La dosis se ajusta hasta que la actividad plasmática de la renina sea normal. Si
no se administra un mineralocorticoide, la dosis de hidrocortisona o de otro Hay pocas características clínicas que se asocien con la deficiencia de mineralocor
esteroide con actividad mineralocorticoide suele aumentarse por error para ticoides; por tanto, se suele sospedtar cuando los resultados de laboratorio indican
reducir la hiperpocasemia oel deseo intenso de ingerir sal. El problema es que
la cantidad de glucocorticoide supera la dosis fisiológica de sustitución y el hiperpotasemia, hiponatcemia y una leve alcalosis metabólica. Si s« descarta una
paciente pasa a un estado cushingoide. deficiencia de glucocorticoides, se establece el diagnósHco de hipoaldosteronismo
Lospacientes con insuficienciasupranenal primariatambién tienen una reduc aislado si el nivel circulante de aldoslerona es inadecuadamente baja
ción de los niveles plasmáticos de DHEA. Existe controversia sobre su tratamiento Los estados de hipoaldosteronismo hiperreninémicos incluyen las hiperplasias
sustitutiva En un metaanálisis reciente se llegó a la conclusión deque los datos suprarrenales congénitas con deficiencia de mineralocorticoides y la insuficiencia
son insuficientes para recomendar su uso habitual en estos pacientes suprarrenal primaria, tratada con sustitución mediante glucocorticoides puros.
El tratamiento de estos trastornos consiste en la susütución de sodio con almenos
G arantizar la d osis adecuada lOmEq/kg/dia, lo que equivale a alrededor de los 4g de cloruro sódico de una dieta
Educación del paciente típica en Estados Unidos. Para las personas que no siguen esa dieta, por lo general
Todos los pacientes que reciben terapia de sustitución crónica con glucocorti
los ancianos y los jóvenes, puede administrarse fludrocortisona en las mismas dosis
coides deben ser instruidos sobre la obligadón de tomar los glucocorticoides tal
usadas en la insuficiencia suprarrenal primaria.
ITULO 235 Médula suorarrenal, catecolaminas y feocromocitoma
junto a los terminales de los nervios simpáticos, ganglios simpáticos y encéfalo; su
estimulación inhíbela liberación denotadtenalina, la transmisión ganglionaiyla
ubAA, CosBuM, ElaminMB, «al Asysicmatíc :viwandmcta-uiilyslsofcandomizcdplacebo-
•oflifeiowomen insuIScicru;/.I diR liberación de prolactina.
ab.2009iM:3«7é-3(MI. ixhsu¡lñ0dchsustitucióti deDHEA. Las catecolaminas se sintetizan a partir de la tirosina mediante un proceso de hi-
idcenal insumciencr. NEnglIMal. 3009i3«0:232S-»39. Serí- dcoxilación y descarboiilación (v. fig. 235-1). La tirosina procede de los alimentos
ingeridos o se sintetiza a partir de fenilalanina en el bigado y entra en las neuronas
y en las células eromatines mediante transporte activo. La tirosina se convierte en
3.4-dihidrOMfenilalatüna (dopa) mediante la tirosina hidroxilasa, que constituye
el paso limitante de la síntesis de catecolaminas. La a-metil-p-tirosina (metirosina)
es un inhibidor de la tirosina hidroxilasa que puede utilizarse en el tratamiento de
pacientes con tumores secretores de catecolaminas. La L-aminoácido aromático
descarboxilasa cataliza la descarboxilación de dopa para dar dopamina. Ésta
se transporta de forma activa a vesículas granuladas, donde se hidroxilan para
producir noradrenalina mediante la dopamina ^-hidroxilasa. Estas reacciones
se producen en la vesícula sináptica de las neuronas adrenérgicas y en las células
cromafines de la médula suprarrenal. En esta última, la noradrenalina se libera del
gránulo al citoplasma, donde la feniletanolamina N-metiltiansfetasa la convierte en
adrenalina- La eipresión de la feniletanolamina N-metiltransferasa está regulada
por los glucocorticoides. Por tanto, los tumores secretores de catecolaminas que
segregan sobre todo adrenalina se localizan en la médula suprarrenal. En el tejido
medular normal, la adrenalina supone alrededor del 80% de las catecolaminas
liberadas.
La semivida biológica inicial de las catecolaminas circubntes es de 10-100 se
gundos. Por tanto, las concentraciones plasmáticas de catecolaminas varían en
gran medida. Las catecolaminas desaparecen de la circulación bien por recaptación
en las terminaciones nerviosas simpáticas, bien por metabohsmo a través de dos
vias enzimáticas (v. lig. 23S-1), seguidoporsulfoconjugación y excreción renal.
WcsIMdahl C, BcênfckA, bikssooA, a ¡L Casi el 90% de las catecolaminas hberadas en las sinapsis simpáticas se recuperan
localmente por las terminaciones nerviosas (captación 1). La primera captación
puede bloquearse por cocaína, antidepresivos tricícUcos y fenotiazinas. Los tejidos
eztraneuronales también captan catecolaminas (captación 2). La mayoría de estas
catecolaminas se metabolizan por la catecol-O-metiltransfeiasa. La metanefrína
y la normetanefrina son oxidadas por la monoaminooxidasa para producir áci
do vanihlmandélico mediante desaminación oxidativa. La monoamino oxidasa
también puede oxidar ia adrenalina y la noradrenalina para producir ácido
3.4-dihidroximandélico que después se convierte por la catecol-O-metiltransferasa
MÉDULA SUPRARRENAL, CATECOLAMINAS en ácido vanililmandélico. En la vesícula de almacenamiento, la notadrenalina está
protegida del metabohsmo por la mon»3aminooxidasa. Tanto la monoamino oxidasa
Y FEOCROMOCITOMA © como la catecol-O-metiltransferasa metabohzan la dopamina para obtener ácido
W ILLIAM F.Y OUN GJR. homovaníhco (vfig.235-1).
• M ÉDULA SUPRARRENAL Y CATECOLAMINAS » FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA

La médula suprarrenal ocupa la zona central de la glándula suprarrenal. Las células
adrenomedukres se denominan células cromafines (se tiñen de marrón con sales de
cromo). Las células aomafines se diferencian en el centro de la glándula suprarrenal Los tumores secretores de catecolaminas que se originan en las células cromafines
en respuesta a¡ cortisol) algunas de estas células también migran para formar los de la médula suprarrenal y los ganglios simpáticos se denominan feocromocitomas
paraganglios. La mayor acumulación de células cromafines fuera de la médula su y paragangliomas secretores de catecolaminas extiasuprarrenales, respectivamente.
prarrenal se localiza cerca del nivel de la arteria mesentérica inferior y se denomina Como los tumores tienen presentaciones clínicas similares y se tratan de forma
órgano de Zuckerkandl. parecida, muchos médicos utilizan el t é r m i n o p a r a denominar a
El término catecoUmina se refiere a sustancias que contienen catecol (o-dihidroxi- ambos. No obstante, deben distinguirse, porque existen diferencias en cuanto al
benzeno) y una cadena lateral con un grupo amino, el núcleo catecol (ñg. 235-1). La riesgo de neoplasias asociadas y de transformación maUpia, asi como en lo referente
adrenalina se sintetiza y almacena en la médula suprarrenal y se hbera a la circulación al tipo de pruebas genéticas que deben tenerse en cuenta.
sistémica. La noradrenalina se sintetiza y almacena no sólo en la médula suprarrenal,
sino también en los nervios simpáticos periféricos. La dopamina es el precursor de ad JIilJÜ M riTH a
la noradrenalina y se encuentra en la médula suprarrenal y en los nervios simpáticos Los tumores secretores de catecolaminas son inírccuentes y su incidencia anual
periféricos. es de 2-8 casos por millón de personas. Sin embargo, hay que tenerlos en cuenta,
Las catecolaminas participan en muchos procesos cardiovascularesymetabólicos, confirmar su presencia, localizarlos y resecarlos- La hipertensión asociada se puede
como el aumento de la frecuencia cardiaca, la presión arterial, la contractibilidad curar con b extirpación quirúrgica, aunque existe un riesgo de paroxismo mortal. Al
miocárdica y la velocidad de conducción cardíaca. Las acciones biológicas están menos un 10% de los tumores son mahgnos y un lS-20% son femiliar«s, por lo que
mediadas por receptores específicos. Existen tres tipos de receptores adrenétgi- la detección de este tumor en el probando puede permitir un diagnóstico precoz en
cos (a, |J y DA) y sus correspondientes subtipos (a„ aj. Si, Pu Pw DA, y DAi). otros femiliares.
El subtipo», es un receptor postsináptico que media la contracción vascular y del
músculo hso; su estimulación causa vasoconstricción e hipertensión. Los recepto
res a ¡ se localizan en las terminaciones nerviosas simpáticas presinápticas y, cuando Genética
se activan, inhiben la überación de noradrenalina; su estimulación inhibe las señales Alrededor de un 15-20% de los pacientes con tumores secretores de catecolaminas
simpáticas centrales y causa hipotensión. La estimulación del receptor Pi produce presentan mutaciones de las lineas germinales (mutaciones heredadas presentes en
efectos inotrópicos y cronotrópicos positivos en el corazón, aumento de la secre todas las células del organismo) en los genes asociados con enfermedadgenética. I^s
ción de renina en el riñón y hpóhsis en los adipocitos, asi como broncodilatación, rnmores secretores de catecolaminas hereditarios suelen aparecer a una edadmás tem
vasodilatación en el músculo esquelético, glucogenóhsis y aumento de la hberación prana que las neoplasias esporádicas-El feocromocitoma esporádico se diagnostica
de noradrenalina a partir de las terminaciones nerviosas simpáticas. El receptor p, por lo general por los síntomas o se detecta de forma accidental en la tomografla
regula el gasto energético y la hpólisis. Los receptores DA, se localizan en los vasos computarizada, mientras que el feocromocitoma sindrómico suele diagnosticarse
cerebrales, renales, mesentéricos y coronarios; suestimulación causa vasodilatación en un fase más temprana de la enfermedad debido a la monitorización bioquímica
en esos lechos vasculares. Los receptores DA¡ son presinápticos y se localizan o a bs pruebas genéticas.
g f a
OH OH
H^ H(pH
Híj: H(¡:— COOH
NH] NH}
Tirosína Dopa
NKCHg
\^ A 0 MAOy ' MAOy ' \ O JM T
^Xxf “ X :r r4
G H Ü Ü E B D v í a i d« la biosintaslsyd rntubalismo dalas caMcalamlnas. El término<nwco/am(naprocedade laestructura catecol (o-dlhldroxlbenzeno) y una cad
un grupoamino, el núcleocatecol ftMftesuperíofiajufenJa). Latiroslna se convierteen SAdlhldroxlfenllalanlna (dopa) mediarte la tirosina hldro»llasa (T>l),que constituyeel
Lai-aminoécidoare)n%áti»descarboi>ilasa(AADC)convierteladopaen ' ' ‘ ' ' ...................................................................................................
NMT);el cortisol sirve CO 1 la feniletanoiamlna N-metilttsnsferasa yésa es la raión por la que los
no de las otecolaminas tiene lugar a través de dosvíasenzimáticas. La
iT) «invierte laadrenalina lOt meta-Ometilación. La metanefrins y la nonrietanetrina se oxidan por
lar la adrenalina y la nc
i y laCOMToara obtener
Neoplasia endocrina m últiple tipo 2b se deben a mutaciones en el dominio intracelular de b protefna RET, cc
La neoplasia endocrina múltiple (MEN) de tipo 2a es un trastorno autosómico se desaibe con detalle en e! cap. 254.
dominante (caps. 239 y 2S4). El fenotipo asocia un feocromocitoma suprarrenal en
et S0% (normalmente bibteral, aunque puede ser asincrónico), carcinoma medular Enferm edad de Von Hippel-Lindau
de tiroides en el 100%, hiperparaticoidismo en el 20-30%y amiloidosis liquenoide La enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL) es un trastornoau
cutánea en el 5%. El carcinoma medular de tiroides suele detectarse antes que el feo- caracterijado por feocromocitoma (con frecuencia,bilatetal), paragi na (medias
cromocitoma. Se han descrito numerosas mutaciones activadoras en el protooncogén tínico, abdominal, pélvico), hemangioblastoma (del cerebelo, la médub espinal o
RET en personas con MEN de tipo 2a (se desaiben con detalle en el cap. 254). tronco del encéfalo), angioma tefiniano, carcinoma renal de células claras, tumor neu-
LaMEN de tipo 2b también es un trastorno autosómico dominante que representa roendocrino pancreático, tumor del saco endohnfitico del oido medio, cistoadenoma
alrededor de un 5% de todos los casos de MEN tipo 2. El fenotipo engloba feocro seroso del pánaeas y cistoadenoma papilar del epidldimo y del ligamento ancho. El
mocitoma en el 50% (normalmente bilateral), carcinoma medular de tiroides en el feoaomodtoma se describe en un 10-20%de los pacientes con enfermedaddeVHL.
100%, neuromas mucosos (que suelen afectar a la lengua, los labios y los párpados) Casi el 100% de los pacientes presentan una mutación génica identificada en el gen
¡n la mayoría de los paciei le los nervios corneales, gan supresor tumoralVHL Parece que algunas mutaciones deaminoácido se
romatosis intestinal y hábito marfanoide. Los tumores asociados a la MEN de una forma de enfermedad deVHL que cursa «sólo con feocromocitoma».
m s¡
Neurofíbromatosis
w La neurofibromatosis de tipo 1 (NFl) es un trastorno autosómico dominante ca
racterizado por neurofibromas, múltiples manchas café con leche, eCéhdes axilaies
SIGN OSY SINTOMAS ASOCIADOS
CON LOS TUM ORES SECRETORES
e inguinales, hamartoraas del iris (nódulos de Lisch), anomalías óseas, gliomas del DE CATECOLAMINAS
sistema nervioso central, féocromocitoma y paraganglioma, macrocefalia y déficits
cognitivos. La expresión de cada una de estas alteraciones es variable. Alrededor de RELACIONADOS CON LAS CRISIS
un 2% de los pacientes con NF1 desarrolla tumores secretores de catecolaminas. En Ansiedad ymiedo demuerte inminente
estospacientes, el tumor suele serun feocromodtoma suprarrenalbenigno solitario, a
veces un feocroraocitoma suprarrenal bilateraly en raras ocasiones unparaganglioma
abdominal El trastorno esti causadopor mutaciones inactivadoras del genNfi (gen Dolor epigástricoy toricico
supresor tumoralNFl).
Náuseasy vómitos
Palidez
El paraganglioma familiar es un trastorno autosómico dominante caracteritado por FalpltaaÓD(latido hiperdinámico)
paragangliomas que se localizan en la cabeza y el cuello, tóra», abdomen y pelvis. La Temblor
mayoría de los casos de paraganghoma famiüar se deben a mutaciones delos genes de CRÓNICOS
las subunidades de la succinato deshidcogenasa (SDHi succinatombinuinona oiddo- Ansiedad y miedo demuerte biminente
neductasa), (SDHB, SDHC, SDHD, SDHAfl y SDHÁ) que componen porciones Frialdad de manos ypies
del complejo mitocondrial IL Se han identificado mutaciones inactivadoras de la Insuficienciacardiacacongestiva: cüocardiopatla dilatadao hipertrófica
Hnea germinal del gen SDHD en familias de múltiples generaciones con paragan Estreñimiento
gliomas parasimpáticos de la cabeza y el cuello que suelen ser no funcionales y, en
ocasiones, con feocroraocitoma suprarrenal. En los pacientes con mutaciones del gen
Síntomas que dependendela secreción ectópicade hormonas (p. ej., CRH/ACTH,
SDHD, la penetrancia depende del progenitor de origen de la mutación. Por tanto, GHRH, PTH-RP,V1P)
la enfermedad no se manifiesta cuando la mutación se hereda de la madre, pero es Dolor epigásEricoy toricico
muy penetrante cuando se hereda del padre. Este fenómeno se denomina impronta Fatiga
materna. Se han descrito mutaciones de aminoácido del genSDHC, locahzadas en el
cromosoma Iq2I, en familias con paragangliomas parasimpáticos de la cabeza y
el cuello, que suelen ser inactivos. Se precisan múltiples cofactores para la actividad
normal del complejo SDH, como el dinucleótido de ñavina-adenina (FAD) en la
subunidad SDH 1. El FAD se une de forma envalente a SDHl, y la deleción del gen
SDHAF2 causa la pérdida completa de la unión al cofactor FAD (flavinación) de
SDHl. Las mutaciones con pérdida defunción dei gen SDHAF2 (localizado en Náuseasy vómitos
Hipotensión ortostátíca
el cromosoma llql3.1) en la linea germinal se han asociado a enfermedad en una Hematuriaindolora (asocUdacon paragang
familia con paraganglioma hereditario. Al igual que las familias conmutaciones del Palidez
gen SDHD, las familias con mutaciones de SDHAP2 también presentan impronta Palpitaciones (latidohiperdinámico)
materna y paragangliomas parasimpáticos que suelen aparecer en la cabeza y el Temblor
cuello. Las mutaciones inactivadoras del gen supresor tumoral SDHB, localizado Pérdidadepeso
en el cromosoma Ip35-36, se asocian con paragangliomas del abdomen, la pelvis y NO TIPICO DE FEOCROMOCITOMA
el mediastino. También pueden observarse feocromodtomas suprarrenales en los
Rubefección
pacientes con mutaciones del gen SDHB. Los pacientes con estas mutaciones tienen
un mayor riesgo de paraganglioma maligno. liberadoradeborraonadcl mcioilcn»; PTH-RP=péplldorelacionadoconlabormoDaparaBroidM;
Pruebas genéticas ModificadadeVoun;WFJr.Ft >3.TnndsEnáKrínillMaah.

Debe plantearse la realización de pruebas genéticas si un paciente presenta uno
o más de los siguientes criterios: paraganglioma, feocromocitomas suprarrenales
bilaterales, feocromocitoma suprarrenal unilateral y antecedentes familiares de corporal y la diaforesis son síntomas frecuentes que se producen al final de b crisis.
feocromocitoma o paraganglioma, feocromocitoma suprarrenal unilateral con Las crisis pueden ser espontáneas o estar desencadenadas por cambios posturales, an
inicio aúna edad temprana (<30 años), o bien otros hallazgos clínicos sugestivos siedad, farmacos (p. ej., metoclopramida, finnacos anestésicos), ejercicio o maniobras
de uno de los trastornos sindróraicos que se han explicado anteriormente. Las que aumentan lapresión intraabdominal (p. ej., cambio de postura, bvantamiento de
pruebas genéücas pueden ser complejas, ya que la evaluación de un familiar tiene peso, defecación, ejercicio, colonoscopia, embarazo, traumatismo). Aunque los tipos
implicaciones para las personas relacionadas. Se recomienda el consejo genético de crisis son muy variables, tienden a ser estereotípicas para cada paciente. Pueden
para ayudar a que bs familias comprendan las imphcaciones de los resultados de las producirse varias veces al dia o solamente una vez al mes. La duración típica de una
pruebas genéticas, para coordinar bs pruebas en las personas con riesgo de padecer crisis de feocromocitoma es de 15-20 minutos, pero puede ser mucho más corta o
la enfermedad y para ayudar a las familias a afrontar las cuestiones psicosociaJes incluso durarvarias horas. El médico debe saber que b mayoría de los pacientes con
que puedan surgir antes, durante y después de la realización de las pruebas. Se crisis no presentan un féoaomodtoma.
puede consultar una lista de los laboratorios de diagnóstico de genética molecubr Los signos clínicos adicionales de los tumores seaetores de catecolaminas con
autorizados en uimv.genetuts.org. sisten en retinopatía hipertensiva, hipotensión ortostátíca, angina, náuseas, estreñi
miento (el megacolon puede ser el síntoma inicial), hiperglucemia, diabetes mellitus,
bipercalcemia, fenómeno de Raynaud, Uvedoreticular, etitrocitosis y efectos de masa
Los tumores secretores de catecolaminas se producen con la misma Secuencia en del tumor. La hiperglucemia en ayunas y la diabetes mellitus están causadas en parte
mu)eresy en varones, sobre todo en la tercera, cuarta y quinta décadas de b vida. Estos por b inhibición a-adrenérgica de b liberación de insuhna. La hematuria indolora
tumores son infrecuentes en niños; cuando se detectan, pueden ser multifocales y y los ataques paroxlsticos inducidos por la micción y la defecadón se asocbn con
pueden asociarse a un síndrome hereditario. Cuando aparecensíntomas, se deben a paragangliomas de la vejiga urinaria. Algunas de las hormonas cosegregadas que
los efectos farmacológicos de la concentración excesiva de catecolaminas circulantes pueden dominar la presentación clínica son; cotücotropina (síndrome de Cushing),
(tabla 235-1). La hipertensión resultante puede ser mantenida (en alrededor de la péptido relacionado con la hormona paratiroidea (hipercalcemia), vasopresina
mitad de los pacientes) o paroxistica (en ah^dedor de un tercio de los pacientes). El (síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética), péptido intestinal
resto de los pacientes tienen una presión arterial normal Puedenproducirse síntomas vasoactivo (diarrea acuosa) y hormona liberadora de hormona del crecimiento
episódicos en forma de crisis o paroxismos, que pueden ser muy variables en supre (acromegaUa) (v. tabla 235-1). La miocardiopatfa y la insuficiencia cardíaca con
sentación, pero que suelen asociarbüdos cardíacos hiperdinímicos, palidez, temblor, gestiva son las presentaciones sintomáticas causadas por el feocromocitoma que
cefalea y diaforesis. La crisis puede empezar con una sensación de «rubor» en el tórax desapercibidas a los médicos. La miocaidiopatía, t:
y disnea, seguida de un btido hiperdinámico en el tórax que suele progresar a cefalea dilatada con hipertrófica, puede ser totalmente reversible con la resección del
punzante. La vasoconstricción periférica con una crisis produce sensación de fnaldad tumor. Algunos padentes feocromodtoma pueden estar asintomáticos a pesar
de bs manos y los pies, asi como palidez facial. El aumento de la sensación de calor de los altos niveles circubntes de catecolami lo que refleja probablemente la
JLO 235 Médula suDrarrenal, catecolaminas y feocromocítoma
MEDICAMENTOS QUE PUEDEN AUMENTAR
I LAS CONCENTRACIONES DE CATECOLAMINAS

YM ETANEFRINAS
AntidepresivostricIcUcos (iscluidi la cidobenzaprina)
Levodopa
Firmacos quecondenen agonistas de los receptores adrenécgicos
(p.ej.,d«congesÜonantes)
Anfetaminas
Buspironay antipsicóticos
Proclotperazlna
Reserpina
Interrupcióndel tratamiento con clonidlnay otros himicos
Etanol
fraccionadas (fig. 235-3). En la actualidad, la mayoría de los laboratorios miden bs

catecolaminas (dopamina, noradienalina y adrenalina) y metaneftinas (metaneftlna
I7^(normal,<400|ig):yt frina,8.760|ig (normal, <900tig).La Im y normetanefrina) fraccionadas mediante cromatografla líquida de alto rendimiento
nal derechade5cm, quese rei con detección electroquímica o espectroscopia de masas en tándem. Estas técnicas
a). Después del bloqueo ci- evitan los problemas asociados con el análisis fluorométrico (p. ej., resultados tálsos
X5 X2cmy40g mediante laparoscopia.
positivos causados por a-metildopa, bbetalol, sotalol y contrastes radiológicos).
Uno de los métodos de detección más Bables para identificar los tumores secretores
desenîbilización de los receptores adrenérgicos relacionada con la estimulación de catecobminas es la medición de las metanefrinas y catecolaminas en la orina de
24 horas (sensibilidad y especificidad del 98%). Si la sospecha clínica es alta, tam
Los feocromocitomas se localizan en bs glándulas suprarrenales y tienen un bién deben medirse las m os grupos
diámetro medio de4,5cm (fig. 235-2). Los paragangliomas se encuentran donde han r« lo que se mídan bs m
hay tejido cromafín; a lo largo de la cadena simpática paraaórtica, dentro de los prueba de primera línea para detectar feocromocitomas; el valor predlctlvo
órganos de ZuckerkandI (en el origen de la arteria mesentérica inferior), en la resultado negativo de b prueba es sumamente alto y el hallado de niveles normales
paredde la vejiga urinaria y a lo largo de la cadena simpática cervical o mediastlnica. de metanefrinas plasmáticas fraccionadas excluye la presencia de feocromocítoma,
Los paragangliomas de la región cefílica y cervical (p. ej., tumores de los cuerpos excepto en pacientes con enfermedad preclínica temprana y en aquéllos con neo-
carotldeos, tumores glómicos, quemodectomas) suelen originarse en tejido para- pbsias que sólo segregan dopamina. La prueba plasmática también es atractiva por
simpáticoy no suelen segregar un exceso de catecolaminas y metaneliínas, mientras su sencillez. Aunque la medición de las metanefrinas plasmáticas fraccionadas tiene
que los paragangliomas del mediastino, alidomen y pelvis suelen originarse en el una sensibihdad del 96-100%, la especificidad es sólo del 85-89% y disminuye hasta
tejido CTomañn simpático yes tiecuente que segreguen im exceso de catecolaminas el 77% en pacientes mayores de 60 años- Se estima que el 97% de los pacientes con
y metaneftinas- hipertensión vistos en un centro de atención terciaría que presentan una medídón
anómala de las metanefrinas plasmáticas fraccionadas no tienenun feocromocítoma.
Esta tasa elevada de resultados íálsos positivos provoca un gasto sanitario excesivo
t illM 'M i» debido a la realización posterior de pruebas de imagen y de clrugb que pueden
Diagnóstico diferencial no ser adecuadas- Por ello, las metanefrinas plasmáticas fraccionadas no tienen
Muchos trastornos pueden causar síntomas y signos que obligan al médico a b especificidad necesaria para recomendarse como prueba de primera línea; esta
realizar pruebas para descartar un feocromocítoma. Estos trastornos afectan medición se reserva para los casos en los que el índice de sospecha es alto. Además,
a numerosos aparatos y engloban trastornos endocrinos (p. ej., hipogonadismo b medición de b concentración pbsmitica de las metaneftinas fraccionadas es un
primario), cardiovasculares (p. ej., hipotensión ortostática idiopática), psicológicos buen análisis de primera línea para los niños, porque es difldl obtener una muestra
(p. ej., trastorno de pánico), causas &rmacológicas (p. ej., interrupción del trata completa de orina de 24 horas.
miento con inhibidores adrenérgicos), trastornos neurológicos (p. ej., síndrome Elíndíce de sospechade feocromocítoma debe set alto (v. fig. 235-3) enlos pacientes
de taquicardia ortostática postural) y afecciones diversas (p- ej-, mastocitosis). con las situadones clínicas descritas con anterioridady en los padentes enquienes seha
De hecho, la mayoría de los pacientes evaluados por un feocromocítoma no lo descubierto deformaacddentalima masasuprarrenal con características concordantes
presentan. Además, las catecolaminas y metaneftinas fraccionadas pueden estar con un feocromocítoma en laspruebas deimagen. Éstas consisten en unrealce marcado
aumentadas en diversas situaciones cUnlcas: interrupción del consumo de fórmacos al usar contraste intravenoso en b tomografla computaiizada (TC), una intensidad
o drogas (p. ej.,clonidlna, alcohol), cualquier enfermedadaguda (p. ej., hemorragia de señal alta en b resonancb magnética (RM) potenciada en T2, cambios qulstícos y
subaracnoldea, migrañas, preeclampsla) y la administración de muchas drogas hemoirágicos, bilateraüdady tamaño grande (>4cm) {v. más adelante).
y fármacos (p. ej., antidepresivos triclclicos, cocaína, fenciclidina, dietilamida Aunque se prefiere que los pacientes no reciban medicación durante la evaluadón
del ácido lisérgico, anfetaminas, efedrina, seudoefedrina, fenilpropanolamina, diagnóstica, puede continuarse el tratamiento con la mayoría de los fármacos. Los
isoproterenol) (tabla 23S-2). antidepresivos tridclicos interfieren con mayor fi^cuencia con la interpretación de los
Debe sospecharse la presencia de un feocromocítoma en los pacientes que ten- niveles urinarios de catecobminas y metanefrinas fraccionadas durante 24 horas. Para
I gan uno o más de los siguientes criterios; aisis hiperadrenérgicas (p. ej., episodios que el aibado de los tumores seaetores de catecolaminas sea eficaz, el tratamiento
autolimitados de palpitaciones no relacionadas con el ejercicio, diatbresis, ceêa, con antidepresivos tridclicos y otros firmacos psicoactivos descritos en b tabla 23S-2
“ temblor o palidez); hipertensión reftactaiiaj un síndrome familiar que predisponga debe disminuirse e interrumpirse al menos dos semanas antes de cualquiervaloración
= al desarrollo de tumores secretores de catecolaminas (p. ej., MEN 2, NFl, enfer- hormonal. Además, b secreción de catecobminas puede aumentar normalmente en
9 medad de VHL); antecedentes familiares de feocromocítoma o antecedentes de situadones de estrés físico o de enfermedad (p. ej., accidente cerebrovascular, infarto
I resección de un feocromocítoma e historia actual de hlpertemlón recidivante o crisis de miocardio, ínsufidenda cardíaca congestiva, apnea obstructiva del sueño). Por
S hipertensivas; una masa suprarrenal descubierta accidentalmente; hipertensión y tantcên todos los casos deben valorarselas circunstancias clínicas en bs que se miden
•i diabetes; respuestavasopresoradurantela anestesia, la cirugíao una angiografla; inído bs catecolaminas y metanefrinas.
de lahipertenslón a unaedadtemprana (p ej., antes de los 20 años); y miocardlopatla
I dilatada idiopática. Pruebas de imagen
No se deben iniciar los estudios de localizadón hasta que las pruebas bioquímicas
I Pruebas de laboratorio hayanconfirmadoel diagnósticode tumorsecretorde catecobminas (v. fig. 235-3). Las
j El diagnóstico debe confirmarse en un análisis de la bioquímica por el aumento técnicas de imagenasistidasporordenadordebsglándulassuprarrenalesydelabdomen
Q de las concentraciones urinarias o plasmáticas de catecolaminas y metanefrinas jnRM o TC debenserb primeraprueba delocahzadón (si 95%,
ÍTULO 235 Médula suprarrenal, catecolaminas y feocromocítoma
Susp«nder (ánnacos que puedwi interferir (taUa 235-2)
Orina de 24 horas:
Metanetnnas fracciortadas
Catecotammas fraccionadas
Plasma: metanefhnas fraccionadas
Aumento >2 veces por e«Kinwi d^ limite superior itormal

de las catecolammas unnanas o aumento de las
Comprobar de nuevo • metanefnnasunnartas
duianieunacnsit
Normal,
buscar otras
causas de cnsis
Usosp«chs clínica es
los siguientes criterios: síntomas paroxlsticos
Pruebas de imagen (sobre todo hipertersión): hipertensión in
te lábil o refractaria
o: antecedentes la
defeocromocitoma o er
Considerar pruebas
• Masa suprarrenal >10 cm * genét)cas y Moqueo a- y ♦
• Paraganghoma P"ddreo6rgico preopeialono
• Gammagrafla
con tn-lll pentetreobda
RMecddn quirúrgica • RM corporal total
• PET
espedfidtUd mayor del 65%). Alrededordel 8S% de estos tumores se locaJizan en Us

inducida por catecolaminas está indicada una mayor duración del bloqueo
glándulas supranenaies y el 95% en el abdomen. Si ios resultados de las pruelpas a-adrenérgico preoperatorio. Debe controlarse la presión arterial con ei paciente
de imagen abdominales son normales, está indicada U localización gammagráJica en sedestación y bipedesución dos vecesal día. La presiónarterial debe ser inferior
coQ metayodobenzilguanidina marcada con '“ I ('“ I-MIBG) (v. flg. 23S-3). Este a 120/B0mmHg (en sedestación), con una presión arterial sistólica superior a
radiofirmaco se acumukpreferentemente enlos tumores productores de catecolaminas 90 mmHg(en bipedestación); ambos objetivos pueden modificarse en función de
(sensibilidad del 88%; especificidad del 84%). Si se encuentra un feocromocítoma la edad del paciente y de las enfermedades concurrentes. Enel segundo o tercer
suprarrenal unilateral típico (< 10cm) en la TC o RM, la gammagrafla con '‘’I-MIBG d(adel bloqueo a-adrenérgico, los pacientes deben comenzar una dieta con gran
es superfina y los resultados pueden incluso causar confusión. Si el fcocromocitoma contenido en sodio (>S.000mg diarios) debido a la contracción del volumen
suprarrenal tiene un diámetro mayor de !Ocm o sielparagangliomase identiJica en la inducida por las catecolaminas y al ortostatismo asociado con el bloqueo
TC o RM, la gammagraflacon ‘“I-MIBG está indicada, porque el paciente presentaun a-adrenérgico. Este grado de expansión del volumen puede estarcontraindicado
en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o insuñciencia renal. Una vez
riesgomayor de enfermedadmaligna o de tener paragangliomasadicionales. que se ha conseguido un bloqueo u-adrenérgico adecuado, se iniciael bloqueo
Otros procedimientos de localización que también pueden usarse, pero que no e-adrenérgico que suele producirse 2-3 días antes de la operación.
suelen solicitaise sonlaspruebas de imagen asistidaspor ordenador deltórax, cuelloy La fenoxibenzamina es el fármaco de elección para el control preoperatorio
cabeza; laspruebas deimagendelos receptoresdesomatostatinacon[‘"In]-pentetieotídaj de la presión arterial y la arritmia. Es un fármaco que bloquea los receptores
y la tomografla por emisión de positrones con [‘*F)-fluorodesoxiglucosa, a-adrenérgicos de manera irreversible, inespecífica yde larga duración. La dosis
["C]-hidroxiefedrinao6-(‘*F]-fluorodopamina(v.fig.235-3).Debidoalos notables inicial es de10mg1-2veces al díay ladosis seaumenta 10-20mg en dosis divididas
gradientes que existen entre las glándulas suprarrenales en los pacientes sin feocro- cada 2-3 días según sea necesario parael control de la presiónarterial yde lascrisis.
La dosis final de fenoxibenzamina suele ser de 20-100 mg/dla.
El antagonista ^-adrenérgíco sólo debe administrarse una vez que el bloqueo
centración de catecolaminas en la investigación de un feocromocítoma suprarrenal.
<i-adrenérgícosea eficaz, ya que sólo con el bloqueo âdrenérgico la hipenen-
lü B B P L asociada tanto con las concentraciones altas de catecolaminas circulantes

como con el bloqueo a-adrenérgico. El médico debe ser cauteloso con los
pacientes asmáticos o con insuficiencia cardíaca congestiva. El exceso crónico
Está indicado utilizar algún tipo de preparación farmacológica preoperatoria de catecolaminas puede producir una miocardiopatía que puede manifestarse
en todos los pacientes con neoplasiassecretorasde catecolaminas. Sin embargo, al iniciar el bloqueo p-adrenérgico y causar un edema pulmonar agudo. Por
ningún ensayo controlado y aleatorizado ha comparado las diferentes alternati tanto, cuando se administre el bloqueame p-adrenérgico, debe utilizarse con
vas. El bloqueo combinadoa-y |3-adrenérg¡coesuna alternativa para controlar cuidadoyen dosis bajas.Otrosfármacos que pueden utilizarse para preparar al
la presión arterial y prevenir las crisis hipertensivas intraoperatorias. El bloqueo paciente para la cirugía del feocromocítoma son la a-metil-p-tirosina (metirosi-
a-adrenérgico det» comenzarse 7-10 días antes de la operación para normalizar na)yloscalcioantagonistas.Lascrisis hipertensivas agudas pueden producirs
la presión arterial y expandir el volumen sanguíneo contraído. En los pacientes
in infarto miocárdico reciente, miocardiopatía por catecolaminas y vasculitis
CAPITULO 236 Diabetes mellitus tí
paragangliomas secretores de catecolaminas durante el embarazopuede requerir ur
Tratamiento quirúrgico modificación de estas diiectrices, en función de la localización del tumor.
El tratamiento de elección del feocromocitoma es la resección quirúrgica
completa. Las tasas de supervivencia quirúrgica son del 98-100%y dependen
mucho del equipo compuesto por el endocrinólogo, el cirujano endocrino y
«I anestesiólogo. Una preparación farmacológica preoperatoria cuidadosa es
I el éxito del tratamiento. 1.a mayoría de los tu
de catecolaminas son benignos y pueden extirparse pe impleto. La escisión ¡h.20n¡96:7¡7-72$. EUm
tumoral suele curar la hipertensión.
Previamente, solía utilizarse un abordaje quirúrgico abdominal por la l!i
media pata extirpar los feocromocitomas suprarrenales. No obstante, ei CbenH,SippclRS,0’
8cm. La adrenalectomia laparoscópica para los feocromocitomas

debe convertirse en una adrenalectomía abierta en caso de disección difícil,
invasión, adherencias o falta de experiencia del cirujano. El abordaje abdominal
porla linea media anterior está indicado en paragangliomasabdominales,pero
la linea media debe inspeccionarse con atención. Los paragargiiomas del cuello,
el tórax y la vejiga urinaria requieren abordajes especializados.
Tratamiento de las complicaciones
Puede aparecer hipotensión durante la cirugía y después de la resección qui
rúrgica del feocromocitoma, y debe tratarse con líquidosy coloides, y después
con fármacos vasopresores por vfa intravenosa si fuera necesario. La hipotensión
postoperatoria es menos frecuente en los pacientes que han recibido un trata
miento preoperatorio adecuado mediante bloqueoa-adrenérgico y expansión
del volumen. Si se manipularon ambas glándulas suprarrenales durante la
DIABETES MELLITUS T IP 0 1 r i
cirugía, la insuficiencia suprarrenal debe considerarse una causa posible i SILVIO E. INZUCCHIY ROBERT S. SHERWIN
o
por Via intravenosa que contengan un 5% de glucosa.
Alrededor de 1-2 semanas después de la cirugía, deben medirse los niveles
de catecolaminas y metanefrinas fraccionadas en una muestra de orina de
i D IAB ETES M ELLITUS TIPO 1
24 horas. Si los niveles son normales, debe considerarse que la resección del ffT33TTMiTTl
feocromocitoma ha sido completa. La persistencia de unos niveles postopera La diabetes mellitus es una enfermedad crónica caracterizada por hiperglucemia y
torios aumentados es compatible con la existencia de tumor residual debido a por un desaitollo taidio de complicaciones vasculares y neuiopiticas. Con indepen
una segunda lesión primaria oa metástasis ocultas. Los sitios frecuentes de las dencia de su causa, la enfermedad se asocia conun defecto hormonal frecuente (el
metástasis son los ganglios linfáticos, el hígadoy los huesos. déñcit de insulina), que puede ser absoluto o relativo, en el contexto de una resistencia
coexistente a la insulina. El efecto insuficiente de b insulina desempeña un papel
.a excreción de catecolaminas y m as fraccionadas en la orina d« principal en los trastornos metabóbcos relacionados con la diabetes; la hiperglucemia,
>n el plasma debería comprobar a su vez, desempeña un papel significativo en las complicaciones relacionadas con
vida. Las pruebas bioquímicas anuales valoran la presencia de enfermedad la enfermedad.
metastática, de recidiva tumoral en el lecho suprarrenal o la aparición tardía de
múltiples tumores primarios. No es necesario realizar un seguimiento conTC o
RMa menos que los niveles de metanefrinas o catecolaminas aumenten o que
el tumor original se asociara con un exceso mínimo o ausente de catecolaminas En U ubia 236-1 se resume el esquema de la clasificación de la diabetes mellitus de
o metanefrinas. la American Diabetes Assodation. La diabetes clínica se divide en cuatro subclases
generales; el tipo I, provocado sobre todo por unadestrucción autoinmunitaria delas
células 3 pancreáticas ycaracterizadoporuña deficienciaabsolutade insuUna; eltipo 2,
• FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA caracterizado por una resistencia a la insulina y una deficiencia relaüva de insulina;
MALIGNOS «otros» tipos específicos de diabetes (asociados con enfermedades o síndromes
Resulta difícil distinguir entre tumores secretores de catecolaminas benignos y clínicos identiiicables), y diabetes mellitus gestacional. Además de estas categorías
malignos en función de las caracterísücas clínicas, bioquímicas o histopatológicas. clínicas, la alteración de la tolerancia a la glucosa, la alteración de la glucemia en
La enfermedad maligna es infrecuente en pacientes con un síndrome familiar su ayunoy la elevación de la hemoglobina glucosibda (hemoglobina A¡, [HbA¡,] en un
prarrenal, pero es habitual en aquéllos con paiaganglioma familiar causado por 5,7-6,4%), lo que en ocasiones se denomina prediabetes, describen situaciones
mutaciones del gen SDHB. Aunque la supervivencia a los S años de los pacientes con meubólicas intermedias entre lahomeostasis normal de la glucosay la diabetes franca.
feocromocitoma maligno es inferior al 50%, el pronóstico es variable. Alrededor de Tanto la alteración de la tolerancia a la glucosa como ¡a alteración de la glucemia
un 50% de los pacientes presentan una forma indolente de la enfermedad, con una en ayuno aumentan de forma significativa el riesgo futuro para desarrollar diabetes
esperanza devida de más de 20 años, y la enfermedad progresa de forma rápida en el mellitus y, en muchos casos, forman parte de la historia natural dela enfermedad. Los
otio 50% de los pacientes, que pueden fallecer 1-5 años después del diagnóstico. El pacientes con cualquier tipo de diabetes pueden requerir terapia con insulina; por
médico debe valorar en primer lugar e! ritmo del tumor maligno y establecer el nivel este motivo, los términos utilizados con anterioridad de diabetes insuiinodepenáienU
del tratamiento segúnla agresividaddel comportamiento del tumor. Está indicada una (tipo 1) y diabetes no insulinoiependiente (tipo 2) se han ehminado.
estrategia multidisdplinariaindividualizadaparacontrolarlos síntomas dependientes
^ de las catecolaminas, los efectos de masa local y la cacga general del tumor.
En el año 2008, los Centros para el Control y la P.
I • FEOCROMOCITOMA DURANTE EL EMBARAZO ronquecasi24millonesdeestad ' '
S El feoaomocitoma durante el embarazopuede causar el fallecimiento tanto del feto cumplían los criterios diagnósticos de diabetes melhtus. La mayoría (90-95%) tienen
« como de la madre. El procedimiento de diagnósticobioquímico es el mismo que para diabetes tipo 2, y alrededor del 25% no lo saben (cap. 237). En los mayores de 60 años,
las pacientes no embarazadas. La RM sin gadolinio es la prueba de imagen preferida la prevalenciase estíma actualmente en el 25%. Otros 57 millones de estadounidenses
1 y la gammagrafla con '“I-MIBG está contraindicada. El tratamiento de las crisis tienen prediabetes. Desde 1980, la prevalencia de la diabetes en Estados Unidos se
g hipertensivas es el mismo que para las pacientes no embarazadas, excepto por el uso ha más que cuadruphcado. La cifra de pacientes afectados continiia aumentando
2 de nitroprusiato, que debe evitarse. Aunque existe controversia sobre el tratamiento y las estimaciones actuales superan los 1,6 millones de casos nuevos anuales en
'%■ más apropiado, los feocromocitomas suprarrenales deben resecarse con rapidez tras los mayores de 20 años de edad. Los cálculos más recientes sobre la diabetes en los
I el bloqueo alfa o beta adrenérgico, si el dia^óstico se realiza durante los primeros dos jóvenes ponen de manifiesto que se diagnostican unos 15.000 casos de diabetes tipo 1
trimestres del embarazo. La preparación preoperatoria es la misma que en mujeres y unos 4.000 de tipo 2 cada año en esta población. Se estima que uno de cada tres
g no embarazadas. Si la paciente se encuentra en el tercer trimestre del embarazo, se estadounidenses nacidos en la úldmadécada desarrollarádiabetes a lo laigo de suvida.
¡I recomienda una operación para una cesárea y extirpación del feocromocitoma su- La diabetes es la cuarta causamás frecuente de consulta al médicoj supone ahededor
e prarrenal al mismo tiempo. Debe evitarse el parto espontáneo. El tratamiento de los del 14% del gasto sanitario en EE.UU. y los costes anuales totales superaron los
CLASIFICACIÓN DE LA DIABETES M ELLITUS | MUKUlO
DIABETES MELLITUS ESTABLECIDA
Diabetes tipo 1, antes denominadadiabetes meIJitus iosulinodepecdiente o diabetes de
comienzojuvenil (debidasobre todo a la destrucción de células 3, sueleprovocar un
déficit absoluto deinsulina)
Mediadairnnunológicainente
Idiopitica
Diabetes tipo 2, antes denominada diabetes no insuUnodependiente o diabetes de
zo enel adulto (puedeva la resistenciaa insulina
con undéficit relativo de insulinaa undefectopr
resistencia a la insulina)
Otros tipos específicos («diabetes secundaria»)
/
Defectos genéUcos de lafunciónde las células ^ (p «i„ dubetes deljoven deconüi
«nla madurez, tipos 1 a9; mutaciones puntualesdel ADNmitocondrlal)
Defectos genéticos de la accí¿n de la insulina (p. ej., resistencia a la insulina bpoA,
leprechaunismo, síndrome de Rabson-Mendenhall, diabetes llpoatrófica)
ón
Inducidapor &macos o productos químicos (p>ej>rpiridilmetil nittofenilurea,

pentamidina, ácidonicotlnico, glucocorticoides, hormonatiroidea, diaióiido,
agonistas 0-adrenérglcos, tiazidas, difeiülhidantoína, interferónalñ)
Infecciones (p. ej., rubéola conjénita, citomegalovirus)
fV \ Gl'
Formas infrecuentesde diabetes mediada inmunolígicamente (p. ej., síndrome

«del hombre rígido», anticuerpos antirreceptordela insulina) >a partir del músculoydel tejidoadiposo, una producción
Otrossíndromesgenéticos (p ej., síndromedeDown, sbidromede Klinefelter, síndrome de
TWner, síndrome deWolfiam, ataxiadeRiedieich, enfermedaddeHuntington, síndrome
deLaurence-Moon-Bledl, distrofiamiotónlca, porñria, síndromedePrader-Willi)
Diabetes mellitus gestacional
CATEGORIAS DE RIESGO PARA LA DIABETES IVIELLITUS
Alteración dela glucemiaen ayunas Aunque la incidencia específica por edadaumentaprogresivamente desde la lactancia
Alteración dela toleranciaa la glucosa hasta b pubertad y después disminuye, las tasas d« incidencia persisten en niveles
Aumento dela hemoglobinaglucosilada bajos durante mudias décadas: de hecho, casi el 30% de los pacientes se diagnostican
después de los 20 años. En pacientes con un comienzo más tardfc^ el síndrome clínico
tiende a evolucionar más despacio; además, los tirulos de anticuerpos dirigidos contra
174 mil millones de dólares en 2007 (1 ló mil millones en costes médicos directos y
otros S8 mil millones de dólares en costes indirectos debidos a pérdidas de produc los islotes pueden ser muybajos y los tipos de HLA(antígeno leucociCico humano)
tividad). En elmundo, la diabetes afecta a más de 220 millones de personas; se prevé pueden ser diferentes de los de pacientes jóvenes. Como resultado, la diabetes tipo 1
que esta cifra se dupliquehacia 2030. La tasa de aumento de la diabetes es máxima en se diagnostica por error al principio como tipo 2 en muchos de estos pacientes.
naciones en vías de desarrollo porla urbanización y la occidentalización del estilo de
^da allí donde aún existen barreras para el diagnósticoy el tratamiento adecuado.
La diabetes esunacausaprincipaldemortalidadydediscapaddadprecoz: en Estados La fisiología normal de la secreción y b acción de la insulina, las ñinciones de otros
Unidos, es la principal causa de ceguera en los adultos en edadlaboral, de enfermedad secietagogos y de bs Incretinas, así como b biopatologfa de los defectos metabólicos
renal terminal (ERT) y de amputaciones de causa no traumáticade las extremidades. de b diabetes se abordan con detalb en la versión de internet de este capítulo. En la
figura 236-1 se resumen los efectos de la deficiencia de insulina en el metabolismo
energético del organismo-
neonatal. Sinembaído, la evidencia sugestiva de que la mayoría, si no todas, de las com
plicaciones incapacitantes de la diabetes puedenevitarseo retrasarsepor el tratamiento Patogenia
prospectivo de la hiperglucemiayde otros factores de riesgo cardiovascular es cada vez La dbbetes tipo I produce una insuficiencia intensa debs células p con unaresistencia
mayor. El momento de inicio del tratamiento de la diabetes es crucial; los resultados secundaria a b insulina, mientras que la diabetes tipo 2 se asocia con una deficiencia
clínicos dependen del diagnóstico y el tratamiento precoces de la enfermedad. menos gravede insulina, pero ima mayor alteración de suacción. Dadas$us simiLtudes
globales, no es sorprendente que las dos principales fbnnas de diabetes compartan
Incidencia y prevaiencia muchas características fislopatológicas. Sin embargo, a pesar de b aparente similitud
Las ciñas de prevaiencia de la diabetes tipo 1 son relativamente precisas, pues estos fenotípica, los mecanismos patogénicos subyacentes que provocan b diabetes tipo I
pacientes siempre desarrollan síntomas. En Sitados Unidos, es dealrededor del 0,3%, y tipo 2 son muy distintos (v. cap. 237 para la patogenia de b diabetes tipo 2). Es
con unaincidencia anual enJóvenes dealrededor de I9por 100.000. La diabetes Cipo I probable que la diabetes tipo 1 se deba a una interrebción entre factores genéticos,
es más prevalente en Finlandia, Escandinavia y Reino Unido, menos prevalente en ambientales y autoinmunitarios que destruyen selectivamente las célubs p produc
la mayoría de los países del sur de Europa y Oriente Medio, así como relativamente toras de insulina (fig. 236-2).
infrecuente enlas naciones asiáticas. Lainddenda anualparece haber aumentadoenla
iSltimamitaddel siglo, lo que podría implicar la introducción de fectores ambientales Factores genéticos
no identificados. Las tasas de prevaiencia son sorprendentemente diferentes entre El papel de los factores genéticos en b diabetes tipo I queda subrayado porlos datos
grupos étnicos que viven en la misma región geográfica, lo que puede deberse a b obtenidos de gemelos idénticos que muestran tasas de concordancia del 30-40%. Se
distinta suscepübiUdadgenética a padecer la enfeimedad. ha asumido que, debido a que las tasas de concordancia no son del 100%, los factores
El descubrimiento de que la diabetes tipo 1 tiene una &se preclinica prolongada ambientales han de ser relevantes en la expresión de b enfermedad. Aunque es muy
ha arrojado nueva luz a algunas características epidemiológicas de la enfermedad. probable b presencia de un desencadenante ambiental, incluso los gemelos idénticos
La diabetes tipo 1 tiene una mayor incidencia en los meses invernales y podría estar no expresan receptores de linfocitos T y genes de inmunoglobulina idénticos; como
asociada con epidemias víricas específicas. Estas observaciones pueden explicarse en resultado, no es esperable una concordancia (otal.
parte por el solapamiento de una resistencia a la insulina provocada por enfermedad Aunque todavía no se han identificado muchos de los genes rebcionados con b
en pacientes con una función marginal de las células (}. De forma similar, el debut diabetes tipo 1, se conocen algunos. Los genes HLA, localizados en el brazo corto
frecuente de la diabetes tipo 1 durante la pubertad podría atribuirse a la resistencia 16, desempeñan sin duda un papel pre '
a la insulina; incluso en circunstancias normales, la pubertad se acompaña de una afectados, el riesgo dedesarroUar diabetes es del 15-20%si tienen unHLA idéntico, de
alteración del metabolismo de b glucosa estimubda por la insulina. Los nuevos mé alrededordel S%si comparten ungenHLAymenordeIl%si no compartenningún gen
todos para seguir b pista de b autoinmunidad dirigidafrente a los islotes han llevado HLA. Ciertos haplotipos HLA específicos se han relacionado con b diabetes tipo I:
a un replanteamiento déla edad en b que aparece por primera vezla diabetes tipo 1. el 90-95% de los pacientes tipo 1 expresan moléculas DR3 o DK.4 del complejo
descaiboxilasa (GAD 65 y GAD 67) y el anügeno de la proteina del gránulo s
de la céluia de! islote (ICA) S12 o lA-2, que condene un dominio parecidoa Utintina \
fosfata. Laidea dequeladUbetestipo les unaenfermedadautoinmurütamoónicacon
manifestaciones clínicas agudasestáavaladaporelhecho de quelosanticueipos dirigidos
frente aantígenos delosislotes pueden estarpresentes en lámiliares asintomáticos depri
ambiental (¿viio»?) mer grado de los pacientes. Estas personas con anticuerpos positivos tienen riesgo de
desarrollardiabetestipo 1, atmque el comienzoclinico puederetrasarsemuchos años. La
probabilidadde desarrollardiabetestipo lesmayor del 50%sihayautoanticuerposfirate
a más de un antígenode las células ^ (es decir, insuhna, GAD 65, ICA S12); la diabetes
_________palm tociw T_________ pocas veces se desarrollaen familiaressinar
edadtemprana, el riesgo de desarrollar diabetes clinica es especialmente elevado
'os parecen ser marcadores delalesión de las células ^ e. lugar
déla causa. La destrucdón de las células 3 (por mecanismos apoptóticosydtotóidcos)
está mediada por diversas citocinas o poruña actividad directa de los linfodtos T. Un
dato que respalda estaidea es que la diabetes Upo 1 se ha transferidoa través de células
de la médula ósea de un paciente diabético a un receptor no diabético. Además, las
OiabeMe
estatita autopsias reahzadas en pacientes tallecidos poco después del inicio de la enfermedad
- - —► Dubeles han demostrado infiltrados celulares monoclticos limitados a los islotes (lo que se
mesuble denomina msulitis) compuestos por linibcitos CDS'y CD4", macrófagos y Ünfbdtos B.
Por lo general, a medida que la enfermedad progresa, los islotes pierden por com
pleto las células ^ y los infiltrados inflamatorios; las células a, S y del poUpéptido
pancreático permanecen intactas, lo que ilustra la exquisita especificidad del ataque
autoinmunitario. En el momento del diagnósticoclínico, suele persistir ahededor dd
10-20% de la masa original de células ^ (v. fig. 236-2). En la mayoría delos padentes,
existe una pérdida gradual de estas células p restantes; algunos padentes continúan
mostrando una producción residual de insulina durante muchos años. Estos pacientes
Ô=cetoacldosisdiabética. suelen ser más fáciles de controlar con insulina y presentan menos complicaciones.
Los estudios sobre d trasplante pancreático en gemdos idénticos respaldanel papd
esencial que desempeñan loshnfocitos T. Losgemdos monodgóticos con diabetes que
HLA de clase II (frente al 50-60% de la población general), mientras que el 60% recibieron trasplante deriñón y de páncreas de suhermano idéntico desde el punto de
expresa ambos alelos, una tasa más de 10 veces superior a la población general. Otro vistagenéfico y no diabéticorequirieronunainmunosupresiónescasao nulaparaevitar
alelo de clase II, DQBI’ 0602, tiene una asociación negativa con la enfermedad. Los el rechazo. Sin embargo, los islotes eran invadidos enseguida y de forma selectiva por
haplotipos DQ.especlficos de clase II (p. ej., DQ8 y DQ2) se correlacionan incluso células mononudeares (sobi« todo hnfodtos T CD8"), con la reddiva posterior de la
con más fuerza con la susceptibilidad a padecer la enfermedad en personas de raza diabetes. Por tanto, décadas después del inido de la enfermedad, d sistemainmunitario
bbnca; esta susceptibilidad se asocia con polimorfismos del alelo que codifica la
cadena |3de la molécula DQ.del HLA de dase II. La presencia de ácido aspártico
en la posición 57 protege frente a la enfermedad, mientras que la sustitución de un inmunosupresores LostSnnacos como la cidosporina o los anticuerpos dirigidos frente
aminoácido neutro en esta posidón se asocia con una mayor frecuencia de la misma. aun componente del receptorddhnfbdto T (anti-CD3) o que alteranb presentación
Otros polimorfismos, como la sustitudón de achina en la posición 52 de la cadena o¡ de antigenos por los linfocitos B (anü-CD20) frenan b progresión de una diabetes de
del HLA DQ, pueden conferir un riesgo adicional. Globalmente, parece claro que reciente comienzo, pero este efecto no se mantiene si se retira b inmunosupresión.
existe una gran heterogeneidad genética y que ningún único gen individual HLA de Otros datos adicionabs que apoyan el papel principal de los linfocitos T provienen
dase II es responsable de la susceptibilidad a la enfermedad asociada con el HLA. de ratones NOD, en los cuales aparecen insulicis y autoanticuerpos trente a los islotes
La asociación de la enfermedad con genes HLA de dase II específicos implica a los hacia bs 4 semanas de viday se acaba desarrollando una diabetes tras 12-24 semanas;
linfocitos T CD4' en el proceso autoinmunitario, dado que estas moléculas son en estos ratones, varios tratamientos diseñados para eliminar los linfocitos T pueden
críticas tanto en la presenución de péptidos antigénicos a los hnfodtos T CD4' como prevenir b diabetes. Aún más relevante es el hecho deque las transferendas adoptivas
en la selecdón dd repertorio de linfodtos T CD4‘ en el timo. de linfocitos T aislados de ratones donantes diabéticos a ratones NOD inmunoin-
Es probable que otros genes contribuyan a b susceptibibdad genética a la diabetes competentes producen dbbetes con rapidez. Por lo general, se requieren linfocitos
tipo 1, El ÍDDM2 (cromosoma Ilp), una región promotora no codificante del gen tanto CD4' como CDS'para transferir la enfermedad, lo que sugiere que ambos son
de la insulina, puede influir en la expresión de dicho gen en el timo y, de esta forma, necesarios para la expresión de la misma. Estos linfodtos T diabetógenos se dirigen
afectar a la selecdón tímica de los hnfodtos T reactivos a la insuhna. El gen CTLA4 específicamente frente a antlgenos de bs células P, como la insulina y la GAD. Los
(cromosoma 2q) participa en la acciónyla reguladón de los Unfodtos T. La proteina datos que muestran que si los ratones NOD se hacen tolerantes a la GAD o la insulina
tirosina fosfatasa N22 (PTPN22) codificada en el cromosoma I también . (o frente a péptidos procedentes de estas dos moléculas) en una etapaprecoz de la vida
regulador de la activación de los linfocitos T. Se han implicado otros muchos genes, no se desarrollará insuhtis ni dbbetes, también sugieren la posible participadón de
lo que subrayala naturaleza poligénica de esta enfermedad. la GAD o de la insulina. En concordancia con el concepto de inmunomodulación, se
ha descrito que la administradón de una vacuna GAD ralentiza b pérdidade fimción
deloslinfodtos B en pacientes con diabetes deinido reciente. Por ükimo, la naturaleza
Aunque se han propuesto factores ambientales como desencadenantes de la diabetes crónica ybiente de la diabetes tipo 1 sugiere la presencia de influencias reguladoras o
(p. ej., dieta, toxinas), lapiindpal atendón delos dentificos se ha centradoen supues protectoras. De acuerdocon esta observación, apartirde islotes deratones NOD se han
tosvirus. Las epidemias de parotiditis, rubéola congénita e infecciónporvirus coxsac- aisbdo hnfodtos T que liberan citocinas inmimorregubdoras y que, a suvez, protegen
¿ kie se han asociado con un incremento de la frecuencia de la diabetes tipo I. Además, del ataque inmunitariofrente a los islotes- Estoshalbzgos sugieren que b velocidadde
I se han aportado ejemplos específicos y convincentes de diabetes inducidas por virus. aparición y de expresión clínica de la enfermedadpuede modularse por el equilibrio
E Sin embargo, esprobable que las infecdones agudas por virus Uticos sean responsables entre bs poblaciones de linfocitos T diabetógenos y protectores. El objetivo de b
S sólo de casos ocasionales de diabetes- En su lugar, si intervienen los virus, es mucho inmunización protectora es fevorecer b prohferación d« hnfodtos T protectores.
« más probable que desencadenen una respuesta autoinmunitaria. Siun virus contiene
un epltopo semejante a la proteina dela célula p, la infección vírica podría, en teoría,
1 suprimir la autotoletancia y desencadenar autoinmunidad. Recientemente, se ha Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 tienen muy poca o ninguna capaddad de
g sugerido, apartirde modelos de diabetes tipo I en roedores, que la expresión de b segregar insuhna y dependen de b insiflina exógena paraprevenir la descompensación
2 enfermedad también puede verse influida por los microorganismos presentes en el metabóhcaydMedmientaPorloeeneral.lossintomasaoarecendeformaidativamente
§■ aparato digestivo, que es la mayor superfide de interacdón con el ambiente. abrupta (es decir, durante dbs iños o adultosjóvenes no obesos, previa-
;cercanos conla enfermedad, aunqueconmayor
frecuencianoesasí.lospadentesmayoressuelendesarroUarlaenfermedaddelónna más
g Alrededor del 80% delos padentes con diabetes üpo 1 de comienzo tienen anti- graduaL En el momento deb evaluación inicial, b mayoría de los padentes diabéticos
¡Icuerpos contra las célubs de los islotes. Se hanidentificadoanticuerpos
erpos frenteadistintos tipo 1están enférmosysintomáticos,presentandoconmás frecuendapoliuria,polidipsia,
e componentes de bs células P, como b insulina, las isoformas de la ácido glutámico pohlagb, visiónborrosa, cansancio y pérdidade peso; estos pacientes también pueden
ÍTULO 236 Diabetes m ellitus tipo 1
ener cetoacidosU. Se cree que Udkbetes Cipo I tiene una iáse precUnica aîntomitica
da (que con ftecuenda duraaños), duranteU cu
las células 3 panaeáticasporun ataque autoinmunitarioinfluenciadoporel HLA o por Prevención primaria
otros Actores genéticos, asi como por factores ambientales (v.ñg. 236-2). £n algunos
pacientes, una enfermedad aguda y k aparición de resistencia secundaria a la Insulina
puede acelerarla Qansición de la &e precUnicaa la ^ e clínica de la enfermedad.
En un principio, la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 1 requierentratamien
to con dosis altas deinsulinapararestablecerlas alteraciones metabólicas. Sin embai^,
a continuación se puede producir un periodo denominado de «lima de miel» (que
durasemanas o meses), durante el cualse requierenmenores dosis deinsulina debido a
la recuperación parcial de la función de las células ^ y a la reversión de la resistencia
a la insulina provocada por la enfermedad aguda. Por tanto, la capacidad seaetora
de insulina se pierde de forma gradual; en algunos pacientes, sobre todo en personas L I L
mayores, este proceso suele tardar varios años, lo que en ocasiones se denomina Rebtwpalia Micro
diabetes autoinmunitarialatente del adulto. La velocidaddel deterioro se frena porun
tratamiento intensivo con insulina cuyo objetivo es alcanzar la normoglucemia.
Dado que el diagnóstico y las pruebas de cribado se relacionan más con la valoración
de ¡os pacientes con diabetes tipo 2 u otras formas de diabetes, estos aspectos se
revisan en el capitulo 237.
En la diabetes tipo 1, el objetivo terapéutico principal es reemplazarla se

creclón de Insulina que se ha perdido. También es necesario un estilo de vida
saludable para facilitar el tratamiento con insulina y optimizar la salud. A corto
plazo, los objetivos del tratamiento de la diabetes son optimizar el control
Tratamiento de las complicaciones ñetinopalia Mío Neuropatía

Relación entre el control de la diabetes y sus complicaciones
Durante más de medio siglo se debatió si era posible prevenir o retrasar las DCCT (Diabetes Control
complicaciones vasculares y neuropáticas de la diabetes mellitus mejorando el
control glucémica La respuesta definitiva provino del ensayo clínico Diabetes
Control and ComplicatlonsTrlal (DCCT), un estudio multlcéntrlcode 9 años que Eltraslado de estos resultados a la práctica clínica sigue siendo un reto, dado
englobaba a 1.441 pacientes de tipo 1, con edades comprendidas entre los 13 y que se requiere una motivación elevada por parte del paciente para cumplir
)s39af s, que fueron distribuldosde forma aleatoria para recibir tn el control Intensivo y los regímenes de administración de insulina. También
intensivo con Insulina o Tratamiento convencional'. El tratamiemo Intensivo se requiere una experiencia considerable por parte del médico para tratar a
consistía en varias Inyecciones de irsullnaouna bomba deinsullna para mantener estos pacientes de forma adecuada y continua. Una lección relevante derivada
una glucemia preprandial de 70-120mg/dlyglucemias posprandiales Inferloresa de estos estudios es que el éxito del tratamiento de la diabetes depende en
180mg/dl, así como valores de hemoglobina glucosllada (HbA,<) lo más cercanos gran parte de los esfuerzos de los propios pacientes, así como del personal de
posiblea lo normal. En el grupo de tratamiento convencional, el objetivo principal enfermería, dietlstas y especialistas en diabetes.
era simplemente mantenerel blenestardínlco, por lo general con dosinyecciorws En una actualización reciente de la cohorte original del estudio DCCT, el estudio
al día. El estudio DCCT consiguió una separación clara de las glucemias entre Epidemiology of Diabetes Interventlons and Compllcatlons (EDIC), persistía el
ambos grupos durantetodo el período de estudio. La HbAny las concentraciones efecto beneficioso del control intensivo de la glucemia sobre las complicaciones
medias de glucosa en el grupo de tratamiento Intensivo fueron un 1,5-2%y SO microvasculares’. Es más, el grupo que había sido tratado de forma intensiva
SOmg/dl menores, respectivamente, que en el grupo de tratamiento convencio tenía efectos cardiovasculares beneficiosos duraderos. Entrelos 1375 voluntarios
nal. En el grupo de terapia Intensiva se redujo el desarrollo deretinopatia en un que accedieron a mantener esta extensión observaclonal del estudio DCCT, los
76% en el grupo de prevención primarla y la progresión de retinopatia disminuyó pacientes tratados de forrrâ intensiva tenían menos de la mitad de problemas
en un 5A%en el grupo de intervención secundaria (fig. 236-3); este último efecto cardiovasculares (Infarto de miocardio, revascularización coronarla e ictus) que
se hizo evidente sólo tras 4 años. Además, la terapia Intensiva redujo el riesgo de los del grupo de tratamiento convencional (46 frente a 98 problemas cardiovas
culares) durante un periodo de seguimiento total de 17 años. Estos resultados
una tendenclaa disminuir, peroel número de episodios fue Insuficiente para lo
grar potencia estadística; como mínimo, laterapia Intensiva no supone un riesgo trasgueen el grupo de terapia convencional del estudio DCCT, el valor medio de
de complicaciones macrovasculares. La existencia de una relación exponencial laHbAi, había mejorado del9%al 8%. Portante, a pesar de un control glucémico
a lo largo del tiempo entre el promedio de glucemia (reflejada por la HbA„) y la prácticamente igual durante la mayor parte del estudio EDIC, se observó un
progresión de retinopatia en el gaipo da tratamiento Intensivo sugiere que tal beneficio persistente en los criterios de valoración macrovasculares en el grupo
vez no exista una concentración umbral por encima de la cual ocurran las com deterapia intensiva. Algunos autores han denomlnadoaeste proceso«memoria
plicaciones. Estos hallazgos implican que cualquier grado de mejora del control metabólica» o «efecto legado» del control estricto de la glucosa.
glucémico es beneficioso y que no es necesaria la normalización de la glucemia
para retrasar la progresión de las complicaciones diabéticas. Tratamiento médico
Sin embarga los beneficios conseguidos con el control intensivo en el estudio Preparados de insulina y farmacocinética
DCCT no estuvieron exentos derlesgo. La ganancia ponderal fue más frecuente Se han comercializado diversos preparados de Insulina altamente purificada
en el grupo de terapia Intensiva. Aún más relevante es que lafrecuencia dehlpo- (tabla 236-2). También se dispone de preparados de insulina premezclada
glucemia grave (Incluidos múltiples episodios en algunos paciemes)fue3veces y pueden ser más cómodos para pacientes seleccionados con secreción de
superior en el grupo de terapia Intensiva. Es razonable concluir que, en algunos Insulina endógena residual. Casi todos los preparados de Insulina contienen
pacientes, los riesgos de la terapia intensiva pueden superar a sus beneficios; lOOU/ml (U-100), aunque se puede obtener un preparado más concentrado
posiblemente se trate de pacientes con hipoglucemia recidivante grave y de 500U/ml (U-500) de insulina regular para pacientes muy refractarlos.
disminución de la percepción de hipoglucemia, pacientes con complicaciones
avanzadas que son menos propensos de beneficiarse de la reducción de la Preparados de insulina de acción corta y rápida
glucosa, nlftospûeíôsypaclenteslncapaceso que rechazan participar ensu Tras la inyección subcutánea, la insulina regular (R) empieza a actuaren alre
tratamiento (p. ej., autocontrol de la glucemia). Es probable que estos pacientes dedor de 30 minutos y, por tanto, debe ser administrada 20-30 minutos antes de
se beneficien de una terapia menos agresiva diseñada para disminuir deforma la comida. Dado que su acción es relativamente rápida y que tiene una duración
moderada la concentración de glucosa sin riesgo de hipoglucemia. A pesar de de acción relativamente corta (5-8 horas) es eficaz para disminuir las elevacio
la mayor tasa de hlpoglucemla,el tratamiento intensivo en el estudio DCCT no nes de glucosa posprandial y para facilitar ajustes rápidos de dosis basándose
tuvo efectos detectables a largo plazo sobre la función cognitiva. en los valores medidos de la glucemia. Las propiedades de la insulina regular
CAPITULO 236 Diabetes
sérica circulante. Ambas características permiten un per

PREPARADOS DE INSULINA: COMIENZO
¡ DEL EFECTO, PIC O Y DURACION DE ACCIÓN
DESPUÉS DE LA ADMINISTRACIÓN
SUBCUTÁNEA
Pautas de Insulina
Aunque es un concepto simple, el empleo clínico de la insulina para tratarla
PICO DEL DURACIÓN diabetes mellitus, sobre todo en pacientes con diabetes tipo 1 con deficiencia
COMIENZO EFECTO DE LA ACCIÓN absoluta de insulina, puede ser extraordinariamente complejo. Existen muchas
CLASE PREPARADO DEL EFECTO |H) (H) variables importantes interpaciente (e intrapaciente) y, por tanto, no se puede
Acción rápida Lispco, aspart, ¡0-15tnin 1-2 3-4 establecer un algoritmo predecible para ser aplicado de un modo uniforme a
gMisina todos los pacientes o a un paciente determinado en todo momento. En general,
las pautas de insulina subcutánea para la diabetes tipo 1 seclasificanen conser
Regular (R) 30min M 5-8 vadoras o intensivas. La infusión continua de insulina subcutánea con bombas
NPH(N) 2-4h 6-12 16-24 de insulina cada vez se está haciendo más popular, sobre todo en pacientes con
diabetes tipo 1, y esta forma de tratamiento constituye la pauta de sustitución
Glaîna 2-4h Sicipico >24 de insulina más flexible y perfeccionada hasta la fecha.
Detemir Ih Sinpico Hasta24
de función de las células p, lo que permite a muchos pacientes conseguir ut

control glucémico casi normal con un esfuerzo menos intenso. Dado que las
insulinas de acción intermedia no suelen durar 24 horas, y dado que las nece
sidades de insulina tienden a aumentar a primera hora de la mañana, muchos
eficazen el período perioperatorioy en el tratamíenlode paclen de estos pacientes pueden empezar con dos inyecciones diarias, compuestas
poruña mezcla de insulinas humanasdeacciónintermediaydeaccióncortao
rápida, administradas antes del desayuno y antes de la cena. Con independencia
del método inicial empleado, la necesidad de un ajuste de dosis de insulina
es inevitable. Al principio, las dosis de insulina de acción intermedia deben
ajustarse para optimizar las glucemias previas a la cena yen ayunas (mañana).
Una vez conseguidos estos objetivos, se debe ajustar la dosis de la insulina de
realizados en latecnología de ADNrecombinante han permitido el desarrollo de acción corta o rápida para optimizar las glucemias posprandiales, antes de la
variosanálogosde insulina que intentan limitar esta propiedad, loque posibilita comida y nocturnas. Algunos pacientes pueden tener un período breve de aluna
unaabsorción másrápida para intentar reproducir lo mejor posible el incremento de miel>, durante el cual se recupera parcialmente la función de las células &y
normal de la insulina segregada por el organismo en respuesta a la ingesta. La disminuyen temporalmente las necesidades de insulina.
insulina lispro fue el primer análogo aprobado por la Food and Drug Adminis- También se comercializan mezclas de insulinasdeacción intermedia y corta
tration (FDA), con alteración de los aminoácidos en las posiciones B28 (Usina) y o rápida (NPH/regular 70/30, protamina neutra lispro/lispro 75/25, y protamina
B29(prolina). Portanto, la lis neutra aspart/aspart 70/30). Las proporciones fijasde estos productos de insu
y se absorbe deforma más rápida. Su efecto )S 10-15 minutosdela lina dificultan aijn más su ajuste.
administración y suele desaparecer en 3-4 horas. En la insulina aspart un residuo
neutro de prolina en la posición B28 es reemplazado por un ácido aspártico Tratamiento Intensivo: Inyecciones subcutáneas múltiples
con carga negativa, lo que reduce la capacidad de autoasociación y acelera su En los años siguientes al inicio de la diabetes tipo 1 suele desaparecer la se
absorción. Las propiedades farmacocinéticas de la insulina aspart sor) similares a creción residual de insulina. Cuando esto se produce, ya no pueden mantenerse
las de la insulina lispro; la insulina aspart puede tener una duración ligeramente aldía,inclu:
mayor de suefecto. Enuna tercera insulina de acción rápida, la insulina glulisina,
lalisinadelaposici6nB29esre. ............................... betes. Para lograr un control glucémico óptimo, la administración de insulina
de la posición B3 se sustituye . debe asemejarse lo más posible al patrón «normal» de su secreción; las concen
similares a los de las insulinas lisproy aspart. Dado su rápido comienzo de acción, traciones continuas o «basales» de insulina son necesarias a lo largo de todo
estos análogos pueden administrarse justo antes de comer « 3 0 minutos), lo el día, mientras que los breves incrementos de las concentraciones de insulina
que simplifica mucho la planificación y el consumo de las comidas; también, («bolos») deben coincidir con la ingestión de comidas. El éxito del tratamiento de
debido a que sus efectos desaparecen antes, existe un menor riesgo de hipo- la diabetes comienza con el control de la glucemia en ayunas. La ausencia de con
glucemia <ítardla>si se retrasa la siguiente comida. Con su uso, las reducciones de trol de la glucemia matutina suele perpetuar una hipergiucemia refractaria a lo
glucosa posprandial y de HbAi<son iguales o mejores que las conseguidas con largo deldla. Los fectores clave responsables déla hipergiucemia en ayunas son
la insulina regular, y la incidencia de hipoglucemia retardada es menor. Forestas el suministro inadecuado de insulina durante la noche y la liberación de hormona
razones, ydada su mayor comodidad y flexibilidad, los análogos de acción rápida de crecimiento asociada con el sueño. El «fenómenodel alba» es más pronuncia
)n habituales en los regímenes de tratamiento intensivo. Sin embargo, e; do en pacientes con diabetes tipo 1 por su incapacidad de compensación con un
incremento de la secreción de insulina endógena. La magnitud del fen6mer>odel
alba puedeatenuarse diseñando pautas de insulina que aseguren que los efectos
de la insulina endógena notengan un pico en mitad de la noche ni desaparezcan
Preparados de insulina de acción intermedia y larga por la mañana. Diversos enfoques terapéuticos pueden mejorar este problema;
Los preparados de insulina de acción prolongada se han modificado para algunas de las pautas más frecuentes se muestran en la figura 236-4. Las pautas
retrasar su absorción en los lugares de inyección, lo que aumenta la duración con múltiples dosis de insulina han ganado popularidad entre los pacientes
de la actividad de la insulina. La adición de protamina y zinc proporciona una que desean un control más estricto. Consisten en inyecciones de un análogo de
insulina neutra protamina Hagedorn (NPH) de acción intermedia- Lo ideal es insulina de acción rápida antes de cada comida, y unaodos dosis diarias de una
inistrarla dos veces al día, con lo que se logra un compromiso entre cierto insulina basal de larga duración. Lo ideal es calcular la dosis de insulina rápida
grado de cobertura para las comidas (coincidiendo con el pico de actividad) y a partir de la ingesta de carbohidratos, obteniendo una proporción fija como
la provisión de unas concentraciones basales de insulina. Es probable que sea 1 U por cada 15 g consumidos. En muchos programas intensivos, esta dosis
el producto insullnico más rentable. calculada se ajusta basándose en la medición de la glucemia preprandialy/oen
La insulina glargina,el primer análogo de insulina basalde acción prolongada, cualquier previsión de ejercicio después de la comida.Tales pautas requieren que
difiere de la insulina humana en la posición A21, donde la asparagina se sustituye el paciente este motivadoyquerecibaformacióny control intensivos. También
jna glicina, yen el extremo carboxiloterminal de la cadena |3, donde se han se dispone de bolígrafos autoinyectables de insulina, que pueden aumentar la
añadido dos residuos de arginina. La insulina glargina es soluble a pH ácido y comodidad de las pautas multidosis para los pacientes.
os soluble en condiciones fisiológicas; cuando se inyecta a pH4, se neutraliza
en el tejido subcutáneo y fomâ micropredpitados, lo que retrasa su absorción y Pramiintida
prolonga laduraciónde su actividad. Las principalesventajasdelainsulina glargina Laamilina es un péptido natural que se secreta normalmente por las célulasp
su actividad superior a 24 horas (que permite una dosificación diaria) y la pancreáticas con la insulina en respuesta a la ingesta. Tiene diversos efectos
ncia casi total de concentraciones pico; ambas características son deseables beneficiosos en la homeostasis de la glucosa, como la supresión de la secreción
para lograr unas concentraciones basales de insulina constantes. Los inconve de glucagón, el retraso del vaciado gástrico y favorecer la saciedad. En la ac
nientes son el mayor coste, una n%ayor incidencia de molestias leves en el lugar tualidad, se dispone de pramiintida, un análogo sintético de la amilina, para su
de inyección (respecto a la NPH, 6% frente a 0,3%) y la imposibilidad de mezclar empleo en pacientes con diabetes tipo 1 (así como en pacientes con diabetes
glargina con otras insulinas. La insulina detemir es otro análogo de insulina basal tipo 2 que requieran insulina) que no tengan un control completo con las
ás reciente. Se ha elaborado con una sola cadena de ácido graso que facilita la pautas actuales. Se administra antes de las comidas, por lo general Junto a la
autoasociación en el lugarde inyección y, una vezabsorbida, la uniónala albúmina insulina prandial,peroen una inyección subcutánea separada. Su principal papel
I _ m
Comí'
Comida Comida Comida Tentempié
• 1 1 1 1
|Acd6n rápida | Aoción rápida PRESCRIPCIÓN DIETÉTICA
Pérdidadepesopara conseguir o mantener el peso corporal ideal
Restricdóa de grasas saturadas a menos del 10%de lascalorías totales, siendo
itapor cirbohidra osy grasasmonoínsatuiadasi si se desea
lelcolesterol-LDL,sede
del 7%de la ingesta calírica diaria
Disminucióndela ingesta de colestetol a menosde 300 mg/dla; si se deseaunareducción
IAcaón rápida | Acdón rápida | Acción rápida del colesterol-LDL, la ingestade colesterol deberla restringirsea menos de200 mg/día
Restricdónde sodio (<2^g/día) enpacientescon hipertensión; en los casos de
nefropaüafranca, la ingestadesodio debería restringirse a menos de 2 g/dla
- ................... ......................lelascaloriasie. • ’ '
PRESCRIPCIÓN DE EJERCICIO FiSICO*

I Acáón rápida | Acáón rápida | Accrón rápida Es preferibleunacombinacióndeejercicioseróbicoy i
quepuedenaumentarlapresiónarterialy
¡ Acaón pfolofigada___________________¡______________
Intensidad: aumentar «moderadamente» la frecuencia cañilacaal menos al S5%de la
frecuenciacardíaca «mizima.. (220 menos la edaden años), con ajustes basados en
I Acaón rápida | Acd6n rápida | Acción lápida (bolo medíanle bomba)

Duración: 30 minutos, precedidosy seguidospor ejercicios deesdramientoy flexibilidad
duranteunmínimo de S-10 minutos
Frecuencia: al menos3 dfaspor semana. Los resultadosson mejores si se realizanlos
Infusión de insulina subcutánea continua (es decir, bon4>a (lasa basal)) ejercicios casi a diarioy, paratener un efectoconstante sobrela glucemia, a lamisma
hora todos los días.
I----- 1----- 1----- 1-----1----- 1-----1----- 1----- i----- 1-----1-----1-----1 Evitar el ejercicio Rsicoextenuantesi laglucemiaen ayunases de250 mg/dlo superior Evitar
e 10 12 2 4 6 e 10 12 2 4 6 S todaslasformasde ejerciciosilaglucemiaesde 300 mg/di o mayor osi existecetosis
Monitodzar la glucemiaantes, durantey después del ejercicioparaaprender las
Tarde MaAarâ
respuestas a diferentestipos de ejercicioy para Identiñcar cuándose requieren
Tieirpo (reloj) cambios enla administracióndeinsulinayla ingesta de alimento
Tomar aümentos a demandaparaevitar lahipoglucemla. Siempredebe disponerse
deuna íuentede carbohidratos de absorción rápida duranteel ejercicioy durante
dala diabetestipol. Cada una está diseñada para proporcionar unaporte las 8 horas siguientesde haber finaUzadoel mUmo
continuo de Insulinadurante el díay dosisextra de Insulinaenel momentode lascomidas, •Laslimlracioocsdcl cjercKlofísicoestánIrapucitasporlaenfermedadvascularcoronaria
simulando del modo más estrecho posible el patrón fisiológico normal de secreción de
Lísllneasdiuxntinua$ para la insulinade acción pnjiongada indican quese puede
rar por la mañana oal acostarse por la noche.
es disminuir los aumentos de glucosa posprandiales, estabilizando el control evidentes desde el punto de vista de la precisión, la fiabilidad y la seguridad,
glucémico. En ensayos clínicos, la reducción absoluta de la HbAic es modesta antes de que estos dispositivos estén disponibles a nivel comerclal.
(disminución del 0,3-0,S%), aunque se asocia con una ligera pérdida de peso, ;a continua de insulina tiene varias limita
lo que la diferencia de la insulinoterapia. Los efectos secundarios consisten ciones. Un Inconveniente obvio del tratamiento con bomba de infusión es tener
en náuseas y vómitos, sobre todo en dosis altas. En la actualidad, parece estar que llevar la bomba: sólo se puede prescindir dellevarla durante periodos muy
indicada en pacientes con diabetes tipo 1 (y tipo 2) poco controlada, que ya cortos, como cuando se realiza ejercicio físico intenso, deportes de contacto,
reciben regímenes intensivos de insulina pero cuyo perfil glucémico muestre inmersión enagua o en momentos de intimidad personal. Además, dado que la
picos de hipergiucemia posprandial que no tienen una respuesta adecuada al infusión subcutánea continua de insulina emplea sólo insulina de acción rápida,
aumento de dosis de insulina rápida previa a la ingesta. cualquier interrupción del flujo (la mayoría de las veces debido a oclusiones
dentro o en lazona terminal del catéter) puede provocar un deterioro rápido del
Infusión subcutánea continua de insulina control metabóllco- En ocasiones, se producen infecciones locales del catéter,
En la infusión subcutánea continua de insulina, se administra insulina rápida lo que requiere un cambio de lugar cada 2-3 días.
durante las 24 horas del día mediante una bomba externa de infusión controlada Estas pautas de tratamiento intensivo no son para todo el mundo. Sin em
electrónicamente y dotada de baterías (v.fig. 236-4)’. La bomba suministra una bargo, en los pacientes adecuados, se debe recomendar encarecidamente la
infusión basal continua y puede programarse para variar el flujo automática nsulinoterapia intensiva para disminuir el riesgo de complicaciones diabéticas
mente durante periodos concretos, como por ejemplo una reducción del flujo tardías. El embarazo es una indicación absoluta de terapia intensiva y la reduc-
después de acostarse y un incremento en las horas previas al alba para com
pensar los incrementos de las necesidades de insulina. Se pueden suministrar
bolos, determinados por la automonitorización de la glucemia y por la ingesta intensiva se establezca en paciemescon diabetes tipo i antes de la concepción
de carbohidratos prevista, activando la bomba deforma manual o por control para minimizar el riesgo de anomalías fetales. Después de la concepción, los
remoto. La mayor parte de estas bombas contienen un reservorio de insulina controles de glucemia son más estrictos que en otro momento, con el objetivo
(que suele llevar unas 300 U) unido a un catéter subcutáneo (el catéter se principal de mantener las glucemias dentro del rango normal.
inserta porvia subcutánea introduciendo una aguja introductora que después
se retira). Porlogeneral, la mejor ubicación de los catéteres es el abdomen, para Medidas generales
estandarizar la absorción y maximizar la visibilidad. De forma global, la infusión Cambios del modo de vida
subcutánea continua de insulina aporta a los pacientes diabéticos los grados a dieta y el ejercicio contribuyen en gran medida al tratamiento de los
máximos de flexibilidad en sus vidas y de control glucémico. En la actualidad, pacientes con diabetes tipo 1. Se debe educar a los pacientes para que equili
algunas unidades se conectan por radiofrecuencia a medidores Independientes bren la ingestión calórica (dieta) con el gasto de energía (ejercicio) y deben
de la glucemia capilar, que ofrecen sugerencias de dosis suplementarias de comprender los conceptos básicos del tratamiento con insulina y su relación
insulina. Los sensores intersticiales subcutáneos que llevan un control continuo >nel estrésy la actividad física. Si reciben ur
de la glucemia también están conectados por medios electn5nicos a bombas
modernas. En la actualidad, la bomba muestra los datos de glucemia, pero no
dispone de retroalimemación automática para controlar la administración de
insulina. Está en marcha un programa de investigación dirigido a crear un «pán
creas artificial», de forma que la bomba de insulina pueda regularse en gran me
dida por los datos del sensor de glucosa- Se deberán superardiversosobstáculos >nlas comidas, permitiendo una mayor amplitud en la cantidad, el contenido
y el momento de la ingesta. Las nuevas estrategias ofrecen la oportunidad de que el paciente se insertabajo la piel; el sensor utiliza una enzima (glucosaoxidasa)
llevar una vida más normal, lo que reduce los problemas de cumplimiento y acoplada a detectores electroquímicos para medir laglucemia devarios días a una
facilita la aceptación y la satisfacción de los pacientes. Las comidas deben ser semana: después hayque cambiarios Lossensores deglucosa continuos mecánicos
adecuadas desde el punto de vista nutricional, con control délos carbohidratos permiten a los pacientes (y a los progenitores de los niños pequeños) comprobar
y diseñadas para disminuir el riesgo cardiovascular. Además, deben aportar las iaen tiempo real (cada5 minutos), revisar las tendencias y fluctuaciones
calorías suficientes para compensar las necesidades energéticas de los niños en de la glucemia reciente y recibir alertas cuando la glucemia sea demasiado alta o
crecimiento, los adultosJóvenes activos y las mujeres embarazadas; la dieta de demasiado baja. Varios ensa:rt>sclínicos recientes sugieren que la monitorización
1.800kcal,que soKa prescribirse en pacieme5diabéticostipo2 con sobrepeso, glucémica continua, si se útilizaa diario, ayuda a los pacientes a mejorar el control
as muy insuficiente en estos otros casos. Además, las dietas diabéticas deben de la glucemia sin aumenta el riego de hipoglucemia a corto plazo".
tener como principal objetivo minimizar el riesgo cardiovascular a largo plazo
minimizando la ingesta de sodio, colesterol y grasas saturadas (tabla 236-3). rtidoen
Dado que los pacientes con diabetestipol dependen de la insulina exógena, isa en la
el tratamiento adecuado es más fácil diseñando un plan de comidas que se capacidadde Impacientes paráautomonitoriárlaglucemiaynoestá influida por
adaptea la pauta temporal del régimen de insulina seleccionado. Los pacientes cambiosglucémicosagudoso por comidas recientes-La hemoglobina glucosilada
deben aprender cómo compensar las desviaciones del plan de comidas ajus seforma cuando la glucosa reacciona deforma noenzimática con la molécula Ade
tando sus dosis de insulina y, en caso de alteración de la actividad, ajustando la hemoglobina;está compuesta pordiversasfracciones, siéndola másgrande la
el consumo de alimentos. Incluso en los pacientes que emplean regímenes de hemoglobina A„ (HbA,J.LaHbA„ (expresada como elporcentajede hemoglobina
bolos basales o que reciben una infusión subcutánea continua de insulina se
roporcióna la glucemia promediodurante lavida de los eritrocitos,
debe intentar evitar periodos prolongados entrelascomidasy tomar pûeños lo que proporciona un índice de control glucémico durante las 8-12 semanas
amentos alimentarios en los momentos de acción máxima de la insulina
previas. Se han desarrollado diversos análisis, pero ya se ha estandarizado el del
para evitarla hipoglucemia. La posibilidad de un aumento de peso inducido por DCCT, aprobado por el National Glycohemoglobin Standardization Program-
'a insulina requiere un énfasis especial en el concrol de las porciones: para con Aunque los niveles deglucosa son el principal factorque influyeen las concen
trolarla hipoglucemia, los pacientes deben aprender a tomar los carbohidratos
traciones de hemoglobina glucoalada, otros factores pueden coníiindlr la inter
adecuados y evitar la hipercompensación. pretación de estos resultados. Por ejemplo, cualquier situación que aumente el
Ejercido recambio celular de eritrocitos {p. ej, embarazo, anemia hemolítica) disminuj«
El ejercicio físico regular es esencial para fomentar la salud global y para falsamente la concentración de hemoglobina glucosilada, con independencia
disminuir las complicaciones cardiovasculares. Mediante la aceleración de la del análisis utilizado. Algunos análisis pnjporcionan valores erróneamente bajos
absorción de insulina (debida al incremento del flujo sanguíneo local en el lugar en pacientes con hemoglobinopatías (p. ej., drepanocitosis o rasgo falcifomie,
de la inyección) y al aumento del consumo de glucosa por el músculo, el ejercicio hemoglobina C o D) o valores elevados cuando la hemoglobina F está incre
puededisminuirrápidamentelaglucemia.sobretodocuandocolncideconelpico mentada (p. ej., talasemia, trastornos mieloproliferativosl o cuando se consumen
de acción de una inyección de insulina. En personas no diabéticas, la glucemia se grandes dosis de aspirina. La HbA,( también puede verse afectada en la uremia y
mantiene estable durante el ejercicio, dado que la disminución de la secreción de en laanemia ferropénica.También puede quefactores genéticos poco conocidos
insulina endógena promueve una mayor producción de glucosa hepática para afecten alos resultados de esta prueba y, aunque se han propuesto intervalos de
equilibrar mayor velocidad del consumo de glucosa. Sin embargo, en pacientes glucosa promedio para cada porcentaje de HbA,„ sigue habiendo cierto grado
diabéticosque reciben insulina exógena,estefino mecanismoliomeostático está de variabilidad entre pacientes (el denominado hiato de laglucosiiación).
alterado- La presencia continua de insulina exógena durante el ejercicio acelera
aún más lacaptación de glucosa y, loque es más relevante, bloquea el inaemento Plan terapéutico
compensador de producción de glucosa; como resultado, la glucemia puede El plan terapéutico debería tener en cuenta los patrones de vida, la edad, los
disminuir de forma brusca durante el ejercicio. Dado que la magnitud de esta horarios laboralesy escolares, las neceadades psicológicas, el nivel de educación
reducción no es fácilmente controlable, puede producirse una hipoglucemia si y la motivación de cada paciente individual El plan debe incluir cambios en el es
el paciente es incapaz de ajustar la dieta y la insulina de forma adecuada artes, tilo de vida, un plan de comidas, medicaciones, instrucciones de monitorización
durante y después de la actividad física. En la tabla 236-3 se resumen algunas (incluido el tratamiento en los días enfermos) y educación sobre cómo prevenir
directrices generales útiles para regular la respuesta glucémica al ejercicio. ytratar la hipoglucemia. Es esencial que todos los componentes del plan sean
comprendidos y aceptados porel paciente. La participación activa del paciente
Monitorización en la resolución de problemas, así como el apoyo constante del equipo sanitario
son esenciales para el éxito del tratamiento de la diabetes.
Encada visita, se deben revisarel plan terapéutico y evaluar los progresos rea
lizados porel paciente en la consecución de los objetivos de control glucémica
Si nose han conseguido estos objetivos, se deben identificarlas causas y modi
ficar el plan en consonancia. La evaluación clínica periódica debe centrarse en
laenfennedad; esespecialmente útil durante períodos de estrés oen padentes con los síntomas y signos precoces de complicaciones retinianas, cardiovasculares,
tendencia a la hipoglucemia. Las pruebas deglucosuria proporcionan únicamente neurológicas y podológicas, así como en refórrar la dieta y la prescripción de
una información grosera del estado glucémico reciente y sólo deben emplearse ejercicio. Se debe realizar anualmente una exploración oftalmológica completa,
«n pacientes que no pueden o rechazan realizarse un análisisde sangre. j valoración de los factores de riesgo cardiovasculares, una medición de la
Los nuevos glucómetros son pequeños, portátiles y fiables, proporcionan una excreción de albúmina urinaria (ya sea con una muestra de 24 horas o mejor con
lectura digital y tienen memoria informática para facilitar el registro de los datos. la realización de la proporción urinaria de albúmina/creatinina). También se
La toma de la muestra sanguínea se facilita (y es menos dolorosa) utilizando recomienda una valoración podológica especializada en todos los pacientes con
dispositivos automatizados con lancetasactivadaspor un resorteycon la opción evidencia de neuropatía periférica, de defonnidades en los pies, de antecedentes
de pincharse en puntos distintos del dedo, como el brazo, menos dolorosos. La de úlceras o de signos de vasculopatía periférica. En la tabla 236-4se exponen las
automonitorización de la glucemia es de máxima utilidad si el paciente realiza la directrices de control glucémico en pacientes diabéticas no gestantes, así como
prueba con regularidad, si puede medir de forma precisa la glucemia y si puede
Util¡zarestos resultados. El paciente debefamiliarizarse con los valoresglucémicos
normales, con los objetivos que se deben conseguir y con el modo en el que
estos valores pueden cambiar con las modificaciones de la dieta, la actividad y Tratamiento quirúrgico
la absorción de insulina. Como mínimo, los pacientes deberían ser capaces de Trasplante de páncreas o de islotes
realizar ajustes según los patrones repetitivos dehipoglucemiaohipergiucemia, linsulinoterapia intensiva pocas veces restablece la homeostasis de la glu
omo en función de los períodos de estrés y enfermedad («díasenfermosi»). cosa a los niveles délas personas no diabéticas. Por tamo, conseguir un método
terapéutico más eficaz sigue siendo un objetivo a largo plazoen la investigación
de la diabetes. A este respecto, el trasplante de páncreas es prometedor desde el
punto de vista conceptual; la experiencia creciente en los últimos años ha permi
optimizar el control metabólico. La monitorización continua de glu( tido lograr mejoras significativas en la evolución de la cirugía del trasplante de
líquido intersticial ha demostrado qua se puede conseguir un control glucémico páncreas. Por desgracia, dada la necesidad de inmunosupresióna largoplazo, el
estrecho a expensas de unas tasas inaceptablemente elevadas de hipoglucemia trasplante de páncreas hoyen díasóloes una opción para un gnjpo seleaionado
nocturna, y que los incrementos glucémicos posprandiales suelen ser superiores de pacientes, sobre todo diabéticos de tipo 1 que ya requieran inmunosupresión
a lo esperado. Para minimizar estas elevaciones y descensos, se han aprobado poruntrasplante renal. En estospacientes, un trasplante da páncreas con éxito
sistemas de evaluación continua de la glucosa para la práctica clínica, a pesar de también podría ser eficaz para evitar la nefropatía del riñón injertado. Si no
contarcon algunas limitaciones de exactitud. Los datos de los sensores de glucosa hay indicaciones de trasplante renal, el trasplante de páncreas aislado debería
de primera generación sen tiempo real»se analizaban posterionnente.al igual que plantearse únicamente en aquellos casos infrecuentes de pacientes diabéticos
los monitores Holter cardíacos, para avisara los médicos de episodios de hipo- >n antecedentes de complicaciones metabóMcas graves y frecuentes (p. ej.,
glucemia nocturna previamente no detectados o de elevaciones posprandiales hipoglucemia potencialmente mortal, con o sin cetoacidosis recidivante), en
de la glucosa. Los modelos actuales son sensores percutárteos similaresa agujas quienes la insulinoterapia no consigue el control metabólico.
FACTORES DESENCADENANTES
DE LA CETOACI DOSIS DIABÉTICAY DEL ESTADO
PARAMETRO NORMAL OBJETIVO* HIPERGLUCÉMICO HIPEROSMOLAR
l(mg/dl) <100 90-130 DESENCADENANTES MAS FRECUENTES
Glucemia 2 horas después decon>er (mg/dl) <140 <160.180 Infecciones (30-S0%): neumonía, infecciones del tractourinario, sepsis, gastroenteritis
Insulinoteiapia inadecuada (20-40%): incluye ausenciade cumpUmiento, fallo dela
Glucemia al acostarseporla noche (mg/dl) <120 110-150 bomba d«insulina
HemoglobinaAu (*)‘ <6 <7 Isquemia o in^to míocárdico (3-6%): con frecuencia clínicamente «silente»
Colesterol-LDL (mg/dl) <130 <100"
OTROS FACTORES DESENCADENANTES
>40(v),>50(m) >4S(v),>55 (m)
Accidentecetebrovascolar
<150 <150 Hemorrâ intracraneal (p. ej., hematomasubdutal)
Presiónarterial (mmHg) <140/90 <130/80* Embolia pulmonar aguda
TVombosis intestinal o mesentérica
d«U«aIonci6nd«Usdudglobil Obstrucciónintestina]
Pancreatitis aguda
Intoxicadén o consumodealcohol
Quemaduiai grav«s, hipertermia o hipotermia
Enfermedades endocrinas: síndrome de Cushing, tirotoxicosis, acromegalia
Nutriciónparenlera] tota]
to, comolos quepresentan Fármacos: corticoldes, pentamidina, simpaticomiméficos, tiazidas
alteraciones hormonales movilizan los sustratos del músculo (aminoácidos, lactato,

piruvato) y el tejido adiposo (ácidos grasos libres, glicerol) hacia el hígado, donde
se convierten de forma activa a glucosa o a cuerpos cetónicos ((S-hidroxibutirato,
acetoacetato, acetona). Ambos se liberan finalmente a la drculación en cantidades
El trasplartedecélulasde islotes pancreáticos tiene muchas ventajas poten
ciales en comparación con el trasplante de toda la glándula, dado que es más que exceden en gran medida la capacidad de los tejidos para utilizarlos. El resultado
fácil de realizar y más económico. En principio, esta técnica, que sigue siendo ñnal es la aparición de hiperglucemia (> 250mg/dl), cetoacidosis (pH arterial <7,3)
principalmente experimental, consistía en la Inyección intraportal de Islotes y diuresis osmótica, que produce deshidratación y pérdida de electrólitos.
aislados procedentes de cadáver. Aunque las primeras publicaciones fueron
alentadoras, el seguimiento de los pacientes durante más de 1-2 años muestra
que la mayoría de los pacientes deber reanudar el tratamiento con insulina y La historia clínica de la CAD se caracteriza por deterioro durante varios días, con po
una función escasa o nula de las células |3. El problema principal de lograr una liuriaCTeciente, poUdipsiay otros síntomas dehiperglucemia progresiva. Otros rasgos
fuente adecuada de Islotes sigue siendo un desafio mayúsculo, y se están re clínicos frecuentes son debilidad, leta:^, náuseas y anorexia. £1 dolor abdominal en
alizando numerosas Investigaciones para lograr mediante blolngenlerla Islotes
la CAD suele ser periumbilical y puede simular un abdomen agudo. La disminución
no procedentes de cadáveres («cultivo de islotes»).
de la motílidad del aparato digestivo o, en los casos graves, el íleo paralitico com
plican aún más el diagnóstico diferendal. Las náuseas y los vómitos son síntomas
ominosos, ya que impiden la restauradón de los líquidos perdidos porvía oraly, como
consecuencia, sepuede desarrollar con rapidezuna intensa depledón de volumen. Los
í
COM PLICACIONES METABÓLICAS AGUDAS hallazgos físicos en la CAD son sobre todo secundarios a de¿idratadón y addosis, y
Estad neos consisten en sequedad de piel y mucosas, disminudón de la presión venosa yugular,
La descompensación metaljólica en pacientes con diabetes mellitus suele clasificarse taquicardia, hipotensión ortostáUca, disminución de la función mental y respiración
en dos síndromes clínicos principales: cetoaddosis diabética (CAD) y síndrome hiper- de Kussmaul (profunda y rápida). La cetosis puede identificarse porque el aliento
glucémico híperosmolai (SHH). Aunque la CAD se observa sobre todo en pacientes del paciente tiene un olor dulce y enfermizo.
con diabetes tipo 1, mientras que el SHH afecta i pacientes con diabetes tipo 2 (cap.
237), el límiteentre ambossfodiomes suele ser difuso. Por ejemplo, el SHH se presenta
con grados variables de cetosis y de acidosis, mientras que la CAD se ve cada vez con El diagnóstico de la CAD suele ser evidente y debe realizarse con rapidez. En presen
más frecuencia en pacientes obesos con diabetes tipo 2. Los pacientes con síndrome cia de un cuadro clínico compatible e hiperglucemia, hayque medir las concentrado-
de sobpamiento presentancriterios compatibles con ambos cuadros. Apesarde la ins- nes de cuerpos cetónicos, valorar el estado acidobásico y determinar el pH arterial.
Uuración de una terapia intensiva, la mortalidadsigue siendoaltaparaambos cuadros, Las determinadones analíticas que deben realizarse inicialmente son la bioquímica
en tomo a un S% en la CAD y a un 1S% en el SHH. La mortalidad se asocia con una sérica de rutina (incluidas las concentradones d« cationes drvalentes), elhemogiama
edad avanzada y con enfermedades concurrentes, y suele deberse a un proceso grave completo con fórmulay d análisis de orina. En algunos casos está indicada la determi-
asociado (como inñrto de miocardio, accidente cerebrovascular, sepsis) o a compU- nadón de las enzimas cardíacas y de los parámetros de fiuiciónhepática ypancreática.
cadones agudas como aspiración, arritmiaí cardíacas y edema cerebral. El tratamiento Se debe realizar de forma rutinaria un electrocardiograma y una radiografíade tórax,
délos estadoshipecûcémkos induye, portanto, no sólo la administración de insulina mientras que, enfundón del cuadro clínico, se deben obtener cultivos de sangre, orina
para revertir la hiperglucemia, sino que depende de la resolución inmediata de las y otros focos potenciales de infecdón. En la CAD, las glucemias varían entre 250 y
alteradones asociadas del equilibrio hidroelectroUtico, asi como de la detecdón y el más de I.OOOmg/dl, la concentradón de bicarbonato sérico es inferiora 18mEq/l
to de cualquier proceso agudo que pueda ser un &ctor predpitante. y existe un exceso del hiato aniónico que suele ser proporcional a la disminudón del
bicarbonato sérico. Se puede sobreañadir una hipercloremia si el paciente mantiene
Cetoaddosis diabética un filtrado glomenilar adecuado y el riñón es capaz de mantener el intercambio
de aniones cetoáddos por doro. El grado de disminución de! pH arterial depende
ÉM iii:;:i»niidfB sobre todo de la compensación respiratoria. En los casos leves, el rango dd pH varía
La CAD puede ser la forma de presentadón de la diabetes Upo 1, pero ocurre sobre entre 7,2 y 7,3; en los graves puede ser iníérior a 7. En general, la gravedadclínica de la
todo en pacientes con diabetes establedda debido a un proceso inteicurrente (como CAD depende más dela magnitudde la acidosis que del grado de hiperglucemia, por
unainfecdón), aúna reducdóninapropiadade la dosis deinsulinao a la faltade algunas lo que el pH arterial se suele utilizar como indicador de la gravedad de la CAD (tabla
dosisdeinsulina (sobre todo en adolescentes). Un contexto muyfrecuente esel paciente 236-6). En ocasiones, b alcalosis metabólica acompañante (causada por los vómitos
que no lograun ajuste de lainsulinoterapiaodmantenimiento de unavolemiaadecuada o por el uso de diuréticos) puede ocultar la auténtica gravedad de la cetoacidosis.
dad aguda, cc Un hiato aniónico despropordonado con respecto a la disminución del bicarbonato
gripal En la tabla 236-5 se muestn debería alertar sobre esta posibilidad. Otras alteraciones analíticas que suelen obser
Los tres rasgos bioquímicos cardinales de la CAD (hiperglucemia, cetosis y varse en la CAD son la disminución de la concentración sérica de sodio (debida a
acidosis) se deben a los efectos combinados de una defidencia de la actividad de la hiperosmolaridady al desplazamiento osmótico resultante dd aguaintracelular al
insulina circulantey a la secreción excesivade las hormonas contrarreguladoras. Estas espado intravascular), uremia prerrenal e hiperamJasemia (que suele ser de origen
CAPITULO 236 Diabetes
líquidos varían, pero es frecuente administrar 1 litrode suero saiinof slológlco
durante ia primera hora, seguido de una Infusión continua de NaCI al 0,45%
I
CRITERIO S DIAGNÓSTICOS
DE LACETOACIDOSIS DIABÉTICA Y DEL o al 0,9%, en función de la corrección de la concentración sérica de sodio, del
estado hemodinámico del paciente y de la valoración clínica de la perfusión
SÍNDROME HIPERGLUCÉMICO HIPEROSMOLAR tisüiar. Asimismo, hayque ajustar la velocidad de Infusión (normalmente de 250-
S00ml/h)a la respuesta bioquímica, así comoa la edad y la situación clínica del
CRITERIO paciente (p.ej., oligurla o enfermedadcardiovascular subyacente). En los pacien
Glucemia (mg/dl) >250 >250 >600 tes pediátricos conCAD.es preferible utilizar soluciones fsotónicas porque, en
comparación con las soluciones hipotónlcas.es menos probable que aceleren el
Osmolalidadséricaefectiva Variable Variable >320 desplazamiento de agua al espacio intraceluiar y que contribuyan a la aparición
(mOsm/l«)' de edema cerebral. Durante el tratamiento, una vez que la glucemia disminuye
Cuerpos cetónicos en orina Positivos por debajo de 250 mg/dl, se debe añadir glucosa al líquido de infusión para
ro (reacciónNP) evitar una posible hipoglucemiaporel aporte continuo de Insulina que todavía
pHír se requiere para la corrección de la acidosis que suele persistir.
7,«-74 Aunque existe una resistencia a la Insulina tanto en la CADcomo en el SHH,
la administración de dosis supraflsiológtcas de Insulinaes innecesaria y, además,
Hiatoaniónico (mEq/1) provoca con más frecuencia hipopotasemia, hipofosfatemia ehipoglucemia dife-
La administración Intravenosa es el método más controlable de hacer llegar la

Nivel de consciencia Somnolencia EsCuporo £sniporo< Insuliraa lostejidos diana, sobretodo en los pacientes con hipovolemia intensa
y disminución del flujo sanguíneo periférico. Si la administración intravenosa
no es posible, se pueden utilizar las vías subcutánea o Intramuscular. Lo Ideal
es conseguir que las glucemias disminuyan a un ritmo constante y predecible
(50-75 mg/dl/h), por lo que debe realizarse una monitorizaclón horaria de la glu
U5scctoacidosis dubéfica; NPsnkMprusialOí SHH=síndromehipccjUicémlcohipcrosBiolir. cemia durante el tratamiento con insulina para garantizar el ritmo de descenso
odlficadadeKilibchi AE, Umpitmj G, MilesJM7 “ '»•MiM|craeiwofhypeíílyctmicccises adecuado. La glucemia no debe descender demasiado deprisa, sobretodo en
pabeiiBvrtAdiabelM.Dül«te Cm 20Q9i32a3J5-lJ43. niños pequeños, en los que la corrección acelerada de la glucemia plasmática
se ha asociado con el desarrollo de edema cerebral.
Una vez alcanzada una glucemia estable Inferior a 250mg/dl y la resolución
no pancreático y puede motivar un diagnóstico erróneo de pancreatitis). Cuando se de la acidosis con hiato aniónico se puede iniciar la administración de insuli
diagnosticauna CAD, las concentraciones depotasio, fosfato y magnesio pueden estar na subcutáneay suspender su infusión intravenosa. En la CAD, la administración
normales, elevadas o disminuidas. Sin embalo, durante el tratamientose produce una subcutánea de insulina se debe solapar durante 1-2 horas con la adminis
diuresis osmótica que siempre se acompaña de un déñdtmuy marcado de dichos elec- tración intravenosa para evitar que reaparezca la cetoacidosis. Una vez que se
tróUtos. La concentración sérica detriglicéridos se encuentra con frecuencia elevada, recupérala normoglucemia, se debe Iniciar (o reanudar) jn tratamiento médico
como reflejo de la alteración de metabolismo lipídico por el déficit de insulina- Suele a largo plazo, con Insulinas de acción larga y corta, similar al que continuará el
haber leucocitosis; b concentración de hemoglobina y el hematocrito pueden estai paciente después del alta. La instauración temporal de una «pauta variable de
elevados por la contracción de volumen. insulina regular» no se recomienda, ya que la glucemia puede ascender hasta
el rango hipergiucémico antes de la administración de Insulina. Es preferible
Los valores séricos y urinarios de cuerpos cetónicos se deben interpretar con aplicar pautas más proactlvas de sustitución de insulina. La posible posología
gran cautela. Dado que las determinaciones cuantitativas de ^-hidrozilputirato y de y frecuencia de la insulina dependen en cada caso de múltiples factores, como
acetoacetato no están disponibles de fomia inmediata, paia el diagnóstico rápido se el hábito corporal, las enfermedades concurrentes, la sensibilidad a la insulina
utiliza unavaloración cualitativade los cuerpos cetónicos séricos mediante diluciones y la eficacia de los regímenes terapéuticos previos.
séricas y tiras reactivas o tabletas, que dependen de la reacción del nitroprusiato con La reposición de potasio en la CAD (y en el SHH) es vital. La hipopotasemia
el acetoacetato. Sin embargo, la acetona reacciona débibnente con el nitroprusiato puede causar debilidad muscular, calambres y náuseas. Además, tanto la hi-
y el P'hidroubutirato no reacciona en absoluto, por lo que la valoración cualitativa popotasemla como la hiperpotasemia se asocian a arritmias cardíacas. En la
de los cuerpos cetónicos puede infravalorar el resultado real.Además, ¡a presencia de evaluación inicial, los pacientes presentan un déficit intenso de potasio corporal
total (entre 3 y 7 mEq/kg), aunque las concentraciones séricas de potasio pueden
acidosis intracelubr hace que las concentraciones de ^-hidrozibutirato sean muy
ser normales, o Incluso altas, sobretodo si existe acidosis o Insuficiencia renal.
superiores a las de acetoacetato, lo que puede cnmascarai todavía más el grado real Al Iniciar la administración intravenosa de líquidos y de insulina, las concen
de cetoacidosis. Por el contrario, tras el inicio de la insulinoterapia, la reacción con traciones de potasio disminuyen rápidamente por el paso de potasio al espacio
nitroprusiato dab «ñlsa» impresión de que la cetoaddosis persiste durante horas o Intracelular mediado por Insulina. Además, la reposición de líquidoproduce una
incluso dias- La causa d« este fenómeno es que b acetona no ¿cida se ehmina lenta dilución del potasio extraceluiar, con mejoría de la perfusión renal y aumento
mente de la circulación.Además, a medidaque la acidosis mejora, el |3-hidroxibutirato de la excreción urinaria de potasio. Este rápido descenso se debe compensar
se convierte en acetoacetato, por lo que parece que la acetonemia empeora. medlantela reposición de potasio que se realiza en función de sus concentracio
a SHH se describe en el capitulo 237. nes séricas. SI existe una concentración baja de potasio (<3,S mEq/kg), hayque
administrar potasio de inmediato con un ritmo máximo de 40mEq/h, mientras
que si la concentración sérica es «nórmala (3,5-5 mEq/kg) se puede realizar una
repleción menos Intensiva (10-30mEq/h), siempre que la diuresis sea adecuada.
En pacientes con pérdida de potasio por otras causas adicionales, como el uso
de diuréticos o pérdidas digestivas, hay que anticiparse a la necesidad de una
Los objetivos Iniciales del tratamiento para ambos estados hipergiucemicos reposición de potasio más intensa.
son la reposición de volumen y de los d^cits hIdroelectroKtIcos, así como el En la mayoría de los pacientes con CADleve o moderada, los cuerpos cetóni
control progresivo de la hiperglucemia. Si la cetoacidosis no es muy grave, cos se eliminan deforma espontánea con las medidas terapéuticas habituales y
suele corregirse con estas medidas y no requiere un tratamiento especifico. no es necesaria lacorrección artlflclalconálcalis(blcarbonato). Lasupresión de la
Las directrices terapéuticas actuales de la American Diabetes Associatlon se lipólisisporla insulina reduce el flujo de ácidos grasos libresalhigadoy bloquea
muestran en la figura 236-S y se resumen a continuación. En el tratamiento de lacetogénesis. El resto de los cuerpos cetónicos se eliminan o se oxidan, con la
losestadoshlperglucémlcossedebe prestar especial atención tanto a la causa subsiguiente generación de bicarbonatoy restauración del pHarterial. En caso
desencadenante como a las complicaciones potenciales que pueden surgir de acidosis grave (pH <6,9-7), sin embargo, puede estar indicada la adminis
durante el tratamiento médico o como consecuencia de él. tración de bicarbonato, ya que la hipen/entilación compensatoria es incómoda y
la acidosis grave también altera la función cardíacay la vasodilataclón perlférica.
Tral lico convencional Sin embargo, la administración de bicarbonato se debe realizar con precaucióny
sólo con las dosis mínimas necesarias para estabilizar al paciente, porque puede
provocar hipopotasemia. Además, el bicarbonato altera el aporte de oxígeno
I y la restauración déla sensibilidad a la insulina. En la CADexiste un gran déficit a los tejidos al producir un rápido desplazamiento a la izquierda de la curva de
§. corporal total de agua (5-101), sodio (S-10mEq/kg) y deotros electrólitos (v. disociación de la oxihemoglobina. í’or tanto, si se administra terapia alcalina, se
más adelante). (Las pérdidas son todavía más Intensas en el SHH, que suele deben administrar cantidades pequeñas y despacio: 50 mEq (una ampolla) de
desarrollarseduranteun período de tiempo mayor.) Aunque la péndidadeagua NaHCOj durante 1 hora Si el pH arterial es de 6,9-7, y 100 mEq (dos ampollas)
suele excederá la de sodio, casi siempre es preferible empezar la reposición de durante dos horas si el pH es Inferior a 6,9. Después de la administración, hay
que medir el pHarterial (ylas concentraciones séricas de potasio) cada 2 horas
y la terapia con álcali se debe suspender cuando el pHesté por encima de 7.
En la CAD, la pérdida de fosfato alcanza los 3-7 mmol/kg y la de magnesio En pacientes no diabéticos, la hipoglucemia provoca una respuesta metabólica
es de i-2mEq/kg. (l^s magnitudes de depleción para ambos Iones pueden ser rápidaya múltiples niveles para Katar de normalizar la glucemia. El cerebro sólo puede
mayores en el SHH por una diuresis osmótica más prolongada.) El fosfato sale de almacenar teiervas de energía paia unos pocos minutos, y, a corto plazo, su función
depende exclusivamente deun aporte constante de glucosa como combustible. Para
preservar la función del sistema nervioso central, b recuperación espontánea de la
el tratamiento. Las complicaciones de la hipofosfatemia suelen aparecer con hipoglucemia implica tanto la activación de la producción endógena de glucosa como
concentraciones séricas menoresde 1mg/dl e incluyen debilidadde los músculos la reducción del consumo de glucosa en los (ejidos periféricos. Los tres mecanismos
respiratorios y esqueléticos, alteración de la función sistólica cardíaca y anemia fundamentales responsables deeste proceso son: el aclaramiento de la insulina endó
hemolítica. La repleción de fosfato se debe administrar cuandolafosfatemia sea
menor de 1mg/dl, asi como en presencia de compromiso cardíaco o respiratorio, gena, la activación de las hormonas contrarreguladoras y la percepción subjetiva de la
hipoxia oanemia hemolítica. Una pauta de reposición de potasio que ha demos hipoglucemia, que causa ui in de hambre con la subsiguiente ingestión de
trado ser ef caz consiste en reponer un 33-50% délas pérdidas de potasio (des hidratos de carbono. Los cambios hormonales iniciales aparecen cuando la
crito anteriormente) en forma de fosfato potásico. En la hipofosfatemia grave, tración plasmática de glucosa se acerca al rango de hipoglucemia (65-70 mg/dl). El
puede ser necesario administrar con cuidado pequeñas cantidades adicionales aumento de la producción de glucosa, atribuible sobretodo ala estimulación de la
por vía intravenosa. La tetania hipocalcémica, debida a la unión del calcio, es glucogenólisis hepática, ocurre por b liberación de glucagón desde las células a del
una complicación posible de la terapia con fosfato si no se administran también páncreas junto con una disminución de las concentraciones de insulina endógena. La
liberación de catecolaminas produce los síntomas de «alarma» de b hipoglucemia
(hambre, temblor, palpitaciones) y estimula aún más la síntesis de glucosa a través
Tratamiento de las com pticaciones de b estimulación de la glucogenólisis hepática, la movilización de sustratos para la
Las complicaciones más frecuentes del tratamiento de los estados hiper- gluconeogénesis y la supresión de la producción de insuüna. Si la hipoglucemia se
glucémicos sonhipoglucemia, hipopotasemia, hipofosfatemia y sobrecarga de mantiene, se Uberan hormonas contrarregubdoras adicionales, como b hormona del
líquidos. Las precauciones que deben tomarse para evitar estas complicaciones crecimiento y los corticoides, las cuales, a través de una serie de mecanismos com
se han descrito con anterioridad. El edema cerebral ocurre sobre todo en la plementarios, favorecen la disponibilidad continua de glucosa. En el capítulo 238 se
describen con más profiindidad las respuestas metabólicas a la hipoglucemia.
Los pacientes con diabetes tipo 1 son más propensos a los episodios de hipoglu
a los d« 3s de agua dentro del sistema nervioso central que cemia porvarios motivos. En primer lugar, ¡a insulina administrada porvía parenteral
ocurren porósmosis cuando la osmolaridad plasmática desciendedemasiado
deprisa. Desde el punto de vista clínico, el edema cerebral se caracteriza por entra en la circulación por una fuente no fisiológica (p. ej., como en un depósito
letargoy cefalea con disminución progresiva del nivel de consciencia ydeterioro subcutáneo), por lo que no se ve afectada por ninguna respuesta contrarreguladora
neurológico. El síndrome de dificultad respiratoria aguda también seatribuyea en caso de descenso de la glucemia, como ocurre en los pacientes con diabetes tipo 2,
la reducción rápida de la presión osmótica coloidal, que aumenta el contenido que mantienen una secreción endógena residual de insulina. Además, los pacientes
pulmonar de agua, lo cual disminuye la distensibilidad pulmonar y produce con diabetes tipo I suelen ser sensibles a la insulina, al contrario que los que tienen
edema pulmonar no cardiogénico._________________________________________ diabetes tipo 2. Los pacientes tipo 1 pierden también b respuesta del glucagón a
la hipoglucemia, lo que parece ser un fenómeno específico del estímulo, porque su
respuesta del glucagón a otros estímulos puede que no se afecte. La mayoría de los
pacientes con diabetes tipo I desarrollan una respuesu defectiva de glucagón entre 2
Para prevenir la CAD es necesaria una educación amplia sobre el tratamiento diario y S años después del diagnóstico (coincidiendo más o menos con el momento en el
con insulina y sobre el aporte de líquidos. Asimismo, es recomendable la evaluación que desarrollan una deficiencia completa de insulina), lo que implica que b pérdida
domiciliaria de los cuerpos cetónicos en orina enpresencia dehipergiucemiamarcada de la regulación endógena de b insulina es un bctor contribuyente. Una vez que esto
o de enfermedad intercurrente. ocurre, la contrarregubción de la glucosa debe depender sobre todo de la liberación
de epinefrina. Por desgracia, b mitad de los pacientes con diabetes tipo 1 de larga
duración también desarrollan una disminución de la respuesta de b epinefnna a la
■iiaaiL’iiiiiüfc hipoglucemia, lo que les hace más prodives a presentar episodios graves. Además, los
La hipoglucemia es la complicación más frecuente del tratamiento con insulina en los pacientes pueden perderb capacidadde reconocerb hipoglucemiaydetomar medidas
pacientes con diabetes Upo 1. Casi todos los pacientes presentan un minimo de un correctoras. En algunos casos, la irritabilidad y b confusión que ocurren durante b
episodio sintomático al año y en un porcentaje elevado e¡ cuadro es gravey requiere hipoglucemia pueden evitar que el paciente identifique la causa. En otros casos, no
asistencia médica. Los estudios realizados con monitorizacióa continua de la glucosa aparecen los signos autonómicos de alarma de b hipoglucemia y pueden advertir
en pacientes con diabetes tipo 1 han demostrado una frecuencia alarmantemente (o no) b situación sólo después de que se altere b función neurológica. Esto se deno
alta de episodios de hipoglucemia, sobre todo durante la noche, cuando el paciente mina síndrome de ^fa de percepción de la hipoûcemia y se ha asociado con varios
duerme y no es consciente de los síntomas. Actores, como la duración de b diabetes y b presencia de neuropatía autonómica.
La faltadepercepción delahipoglucenüa ocurre también cuando el paciente cambia
a una pauta de insuUna intensiva. La introducción de regímenes de terapia intensiva
Los síntomas dela hipoglucemia se deben alos cambios en la acüvidadautonómicayla puede disminuir la glucemia a partir de la cual se desencadena la liberación de adrena-
funcióncerebral. Los síntomas autonómicos, como la diafóresis,temblory paîtaciones, linaylos síntomas adrenérgicos, lo cual explica, al menos en parte, la mayorfrecuencia
suelenserlas primeras señales de alarmasubjetivas de hipoûcemia. Los síntomas y ág- de hipoglucemia grave descrita en el estudio DCCT. Esto provoca un aumento de b
nos del déficit de glucosa en el sistemanervioso central, denominados neurogtucopmia, incidencia de hipoglucemia iatrogénica durante la insulinoterapia intensiva. Se ha
también puedenser inespeci£cos (como astenia o debilidad) o más claramente neuro- demostrado que incluso breves periodos de hipoglucemia previa pueden suprimir
lógicos (como diplopla, parestesias orales, disartria, apraxia, cambios de personalidad las respuestas contrarreguladoras durante los episodios de hipoglucemia posteriores.
o alteraciones conductuales). La hipoglucemia afectatambién a pacientes con diabetes
tipo 2; la mayor parte de los casos ocurren durante el tratamiento con insulina o con • C O M P L I C A C I O N E S DIABÉTICAS CR Ó N I C A S
seaetagogos de insulina, sobre todo con las sulfbnilureas de acción más laiga. Dada la La patogenb de las complicaciones microvasculares y neuropáticas de la diabetes es
semivida prolongada dealgunos délos secretagogos deinsulinaorales, lahipoglucemia compleja y se comprende mal. Sin embargo, no hayduda de que estas complicaciones
puederecidivar hasta48 horas después dela últimadosis, por lo que el tratamiento üene están mediadas en granparte por las alteraciones asociadas con la diabetes, sobre todo
que mantenerse durante un tiempo más prolongado. la hipergiucemia. Se ha sugerido que b lesión celular inducida por la glucosa es espe
£s bien sabido que la hipoglucemia intensa prolongada puede producir lesión cialmente pronunciada en los tipos celulares que son incapaces de regubr su concen
cerebral irreversible. Loque no se conoce con certeza es si los episodios más breves tración intracelular de glucosa (p. ej., las célubs endoteliales y bs neuronas) y que esto
y leves provocan una lesión neurológica signiAcativa con el paso de tiempo. Sin conlleva un aumento deb producción de especies reactivas de oxigeno (superóxido)
embargo, la hipoglucemia puede provocar crisis comiciales, lesiones accidentalesyuna y de productos finales de b glucosibción avanzada (PFGA), así como una aceleración
respuesta de liberación de catecolaminas que induce isquemia o arrtmias cardíacas de bs vbs poliol y hexosamina y b activación de la protefna cinasa C.
en pacientes con cardiopatía subyacente. Se a t e que, en conjunto, b hipoglucemia Los estudios sugieren que b sobreproducción intracelular de especies de oxigeno
es responsable de un 3-4% de los fellecimientos en pacientes con diabetes tratados reactivas mediada por b hipergiucemia podría ser el mecanismo común que pone en
con insulina. La hipoglucemia tiene, además, consecuencias sociales de gran alcance. marchavarias rutas que se consideran factores contribuyentes a la lesión celubr en la
A nivel personal, induce un gran temor en el paciente, impide una participación diabetes. Además, varias proteínas seglucosilaninvivo de formano enzimátíca (como la
normal en las actividades de la vida cotidiana (como conducir), y motivan que tanto hemoglobina, el cobgenc^la laminina, laspartículas de lipoproieínas de baja densidady
el paciente como su médico busquen de forma deliberada un control menos óptimo lasproteínasdelos nerviosperiféricos) enunaproponñón directaconbs concentraciones
de la glucemia. predominantes deûcosa. La capacidaddélos PFGAdeestabbcer uniones cruzadaslos
CAPITULO 236 Diabetes mellitus ti
Pacientes adultos con CAD o SHH
Evaluaddn inlcla( completa, con (antro otras cosas): A la wz. miciar la («posición ampfnca
Anamn»sis y exploración Ar>^lsis de orina y cuerpos de Kquidos con NaCI 0.9% a 1.000 mt'h
'tsica cefeinKosefi la orina Consacterar los «tpansores de whimen
Hemograma cemptoio Cultivos si están inSeados »n caso de shock hipovoMmioo
y fémiJa (heridas, sanye, onra, ele.) Mantener la reposición de líquidos hasta
Glucemia capiar Radioaiafiss de tótw que se r«siaur«n los paiimetres de
Bioquímica sanca (bioquímica y at^men volumen y cardiovasculares (pulso, M)
oeUnm ênsu^f ECQde 12 denvaeiones
---------------------- Insulinoterapia-----------------------
Basados en ef so<fo sónco corregid»* Bolos de nsulitvi Si la glucemia disminuye
Si alto/rwrmal: NaCI al 0.45% reflular, 0.15 U/Vg demasiado rápido, retirarla
Si ba)o/hormal: NaCI al 0.9% Infusión I.V.. 0,1 U«g/h nfusióndeinsulina
Cor>tinuarcon líquidos i.v. a 2S0-1.000 mli^ en función Comprobar la glucemia Si la ghiccsa sérica aumenta o
de la volemia. los antecedentes cardiovasculares y el cada hora. Debe Asinnuye demasiado despacio,
o.PA) dsminuir a un ntmo aumentar U veloeidad de Infusión i
de 50-90 mgAJIAi deir^sulinaenuttSO-100%
>ndeltr
Seguir la reposiaón de etectróMos Comenzarcoounadielalíquida Cuando la glucemia llega a 250-300 mg/dl;
s«nco$ (induidos catwnes y avanzarte en fundón de la
drvalenles)cada2-4 h, hasta toterancia. Favorecerla En la CAD, aiSadir glucosa a los líquidos i.v. y redudr I_____
de insulina, ajusUindola para mantener la Mucosa sérica
que el paciente esta estable reanudactór^ de la deambulación --------- 200 mg/di hasta que sa comja ei Nato aniónico
Tías la resolución del estado y l« actividad . - . . wnlmoaí los líquidos i.
hiperghieímico, controlar la Revisar y actualizar la educadón la infusión d» insulina hasta que ._
glucemia cada 4 h e mKaar ur« sobre la diabetes, con esped«y caiga por debajo de 310 mOsm/kg
pauta variabte de insulina regUar atención a la prevención de nuevas Comenzar un estudio más exhaustivo de los desencadertanles
Pasar de insuUna l.v. a subcutártea cnsis hiperglucémicas de ta descompensación metabótica
(0 reanudar la terapia previa),
asegurando un solapamiento
adecuado
Reposición de potMio (K'^> Terapia con bicarbonato

Determinar el potasio sónco basal Obtener GA
Realizar ECG de 12 derivaciones Determinar el bicaibonato sérico basal
(K^l >5,5 mEql (K*] <5,5 mEqfl con pH « 6,9 6,9spH<7
I diuresis adecuada
100 mEq/ SOmEcV

1
I (2 amp.) 1(1 amp.)
NaHCOj NaHCOs
Tralar la hiperpolasemia en caso durante 2 horas durante 1 hora
de alteraciones en el ECG [K*) - 4,S-5,4: añadir 20 mEql a los líquidos l.v.
I [K*] - 3.5-4,4; añadir 30 mEql a los líquidos i.v,
Reevahjar (K-*-] en 2 horas [K-^j <3.S: añadir 40 mEql a los líquidos i.v.
Seguir la (K-^) senca cada 2-4 hoias hasta que se estabdwe. Anticiparse al rápido
descenso de la [K*] durante el tratamiento por dhraón y paáo al espacKi
inlracelular
Asegurar una duresis adecuada para evitar una hiperrepleción e hiperpotasemia que se estabilice.
Conbnuar la laposición de K* hasta que la (K-^) sérica se estabilK» en 4-5 mEq/l
En caso de hfMpotasemia reiractana. reponer simultáneamente el magrwsio
ar {SHH|. ECG=electrocardiograma; Gí
2 hace resistentes a la degradaciónnatural Los PFGAresultantes se aciunulanen diversos la actividadantioxidante del glutatión (por una disminución del NAD') y aumenta la
§■ tejidos (incluidosloshñonesylos vasos sanguíneos) donde se im«n a un receptor de formación de dUcilgUcerol. A su vez, la formación de diacilglicerol puede activar las
I PFGA (RPFGA). Hayque destacar que se piensa que la unión delos PFGAal RPFGA isoformas específicas de la proteína cinasa C, que estimulan la bberadón del fector de
á contribuâlalesiónceluUratravésdediversosmecamsmos,induidalaestimu]adónde credmiento transfoirnante P y desempeñanunpapel relevanteen laproliléradón celular
g lasreacciones oxidativas, asi como las citocinas proiníUmatorias, el complemento y los yla permeabilidadvascular. En los animales diabéticos experimentales, laprevendón de
¡I &ctores de credmiento. En la víade bs polioles, el aumento dela actividad de la aldosa la acumuladón del superóxidi^la inhibición dela foimadón de PFGAylos inhibidores
e reductasaintiacelulai provoca una acumulación desorbitolyfructosa, lo que disminuye específicos de la proteína cinasa C reducen las complicadones diabéticas.
Los cambios hemodinámicos dela microcircuJacióntambiénpuedencontribuira la de desarrollar retinopatía diabética r /agrave o retinopatía diabética
microangiopatia. En el riñón diabético, el fíltiado glomenilarestá aumentado de forma proliferativa, una reducción del 51% del riesgo de necesidad de tratamiento
desproporcionada respecto al flujoplasmático renal debido aun aumentodel gradiente con láser y una reducción del 26% del riesgo de desarrollar edema macular
de presión transgiotnerular. Se asume que el aumento de las presiones glomerulares clínicamente significativo. Otros objetivos del tratamiento médico, todos ellos
favorece el paso de proteínas y PFGA; con el tiempo, es probable que suacumulación
en el mesangio desencadenelaproliferación delas células mesanâlesyUproducdón
de matriz, lo que al final causaglomeruloesclerosis. La hiperfiltracíón compensadora y
la disminucióndel número deglomérulos funcionales exacerbaríanlos problemas, lo
redudr la progresión de la retinopatía y la necesidad de iaserterapia en alrededor
que aumenta la presión intraglomerular y provoca una lesión glomerular progresiva. de un 33%, ventaja que no está claramente relacionada con una reducción de la
concentración delípidos®. En losensayosdínicosDIRECT(DiabelicRet¡nopathy
CanúesartanTrials),en los que participaron 3.326 adultos con diabetes tipo 1, el
que son especialmente frecuentes en la diabetes tipo 2, se describen en el capitulo 237. bloqueante del receptor de la angiotensinaílcandesartán redujo modestanênte
la incidencia de retinopatía diabética, un hallazgo de relevancia límite, pero no
Retinopatía diabética pudo evitar su progresión en quienes ya presentaban el trastorno^.
ffT7317inTiT7i Tratamiento quirúrgico

La retinopatía diabética consiste en alteraciones patológicas progresivas de la micro- El tratamiento quirúrgico de la ae como objetivo frenar la pro-
vasculatura retiniana que producen áreas de falta de perfusión retiniana, un aumento
de la permeabilidadvascular y la proliferación patológica de los vasos retinianos.
:a la visión. La mayoría de los pacientes con retinopatía

Retinopatía d iabética no proliferativa diabética proliferativa y pacientes seleccionados con retinopatía diabética no
£n la e-Tabla236-1 se detalla la daîlicación internacional revirada delos mecanismos proliferativa grave setratan. enla actualidad, sobre todo, con fotocoagulaclón
(escalas de gravedaddela enfermedad) de esta complicación. Los cambios anatomopa- dispersa (panretiniana); la crioterapia o la vítrectomía pueden ser necesarias si
tológicos más precoces asociados con iaretinopatlase denominanretinopatía diabética el tratamiento con láser no es factible por motivos técnicos o por la extensión
no proliferativa leve. En los pacientes tipo I, estos cambios no suelen comenzar antes
de los 5 años tías el diagnóstico. Los primeros signos de la retinopatía diabética no fotocoagulaclón focal, con la posible excepción de los pacientes qi
m los miaoaneurismas, que surgenmá¿ a menudo en áreas de oclu-
La decisión de tratar depende no sólo del estadio de la retinopatía y la extensión
del edema macular clínicamente significativo, sino también del tipo dediabe-
(netamente delimitados y s). Los infartos de la capa de fibras nerviosas, tes, detestado médico general del paciente, del cumplimiento del seguimiento
!exudadosblandos o algodonosos, aparecencomo zonas de tumefecdón y del estado del ojo contralateral.
redondeadas, blancas o grises. En este estadio temprano de la retinopatía, la agudeza Estas consideraciones obligan a los médicos a que identifiquen de forma
visual suele estar conservaday el riesgo deprogresióna retinopatía diabética prolifera- prospectiva a los pacientes diabéticos con riesgo de retinopatía y pérdida
tiva de riesgo elevado (v. a continuadón) es de alrededor del 15% a los S años. visual. Los médicos no especialistas pueden tener dificultad a la hora de diag
La retinopatía diabética no proliferativa moderada se caracteriza por anomalías nosticar los estadios de la retinopatía. Por consiguiente, se deberla remitirá los
pacientes a un oftalmólogo experimentado para una exploración completa que
microvasculares intiairetinianas, consistentes en cambios del calibre venoso, patrón incluya una exploración del fondo de ojo con dilatación pupilar, tonometrla y
arrosariadoyaumento de la dilatadón ypermeabilidadcapilares.Los cambios posterio biomicroscopla con lámpara de hendidura. Las directrices más recientes de la
res, denominados retinopatía diabéticano prolificativagraveo muygrave, consisten en American Diabetes Assoclation recomiendan una primera exploración ocularen
pérdidaprogresivade los capilares retinianos e isquemia, con el consiguiente desarrollo los primerosS años desde el diagnóstico déla diabetes tipo 1 y en el momento
de hemorragias extensas, exudados y microaneurismas. A los S años, las retinopatias del diagnóstico en los pacientes de tipo 2.
diabébcas noproliferabvas graveso muygravesse asocianconimriesgode progresióna
retinopatía diabética proliferativa de riesgo elevado del 30 y el Ó0%, respectivamente. Seguimiento
El seguimiento de todos los pacientes deberla realizarse al menos una vez al
Retinopatía d iabética proliferativa año, con la posible excepción de aquéllos con diabetes tipo 2 sin retinopatía.
Laretinopatíadiabéticaproliferativaimplicaneovasculaiizadón, es decir, elcrecimiento Incluso en estos últimos, la American Diabetes Association recomienda las ex
de penachosfinos deneovasossanguíneosydetejidofibroso desdela superfideretirüana ploraciones anuales con el fín de evitar pérdidas de seguimiento e identificara
los padentes con enfermedad ocular más agresiva. Hay que destacarque, puesto
internao déla papilaóptica. Los cambios proUferativosprecocesse limitanala retina, pe que la retinopatía pocas veces se desarrolla en niños antes de la pubertad, los
ro lainvasiónposterior del cuerpovitreo constituye laretinopatía diabéticaproliferativa pacientescon diabetes tipo 1 de Inicio precoz no requieren pruebas de cribado
de alto riesgo: durante este estadio final, la fibrosisyla contiactuia de la neovasculatura antes de los lOaños de edad. Además, la aceleración déla retinopatía durante el
producen desprendimiento retiniano y hemorragia, que son los principales factores
determinantes de ceguera. En ocasiones, los neovasos pueden invadir d iris yla cámara durante el primer trimestre. Recientemente, se ha puesto a disposición de los
anterior produciendo un glaucoma de ángulo cerrado que amena» lavisión. médicos la fotografía retiniana de alta resolución con interpretación remota por
especialistas. En la aauaüdad, secree que puede ser un sustituto razonable cuan-
Edem a m acular clínicam ente significativo do no sea posible hacer una evaluación en persona (p.ej., en zonas remotas).
El edema macular clínicamente significativo se produce por fugavascular enla mácula
y puede ocurrir con o sin los estadios de retinopatía descritos antes. El edema macular
clínicamente significativo se sospecha por la presencia de exudados duros en la Nefropatía diabética
exploración del fondo de o)o, y puede confirmarse con la biomictoscopia mediante
lámpara de hendidura. Por b general, la maculopallaes más frecuente enlos padentes
Existen varios bctotes de riesgoconoddos para el desarrollode la neficipatia diabéti
típo 1, en los que es un (actor que contribuye en granmedida ala pérdida de agudeza
ca: duradón de la enfermedad, concentradones elevadas de hemoglobina glucosilada
visual. Como se comenta después, el tratamiento del edema macular dínicamente
y asociación de hipertensión, hipeiUpidemiay tâquismo. Se sabe que la razatambién
significativo se realiia en paralelo al de otras formas de retinopatía diabética. desempeña un papel cardinal, como lo demuestra la mayor prevalencia de nefropatía
en los pacientes afroamericanos, los hispanosylos americanos naUvos. También existe
una tasa elevada de concordancia en Emilias: los estudios en támilias de diabéticos
tipo 1 y tipo 2 revelaron un aumento de 3-4 veces de la prevalencia de nefropatía
cuando hayfamiliares afectados. También se han observado asociaciones fuertes con
to médico de la retinopatía diabética tien otros factores, como un polimorfismo dedeledón del gen de la ECA, el aumento del
objetivo controlar los factores de riesgo de progresión. La utilidad del control contiatransporte sodio-litio y el grado de resistencia a la insulina.
glucémico estricto quedó probada en el estudio DCCT', en el que el grupo de
prevención primaria mostró una gran reduaión del 76% del riesgo de inicio MANIFESTACIONES CLÍNICAS
de la retinopatía con un tratamiento intensivo. En el grupo de prevención
secundarla, los pacientes con tetinopatía diabética no proliferativa precoz Historia natural
sometidosa tratamiento intensivo mostraron una reducdón del 47% del riesgo Los detalles están menos daros en la diabetes tipo 2, pero la historia natural dela ne
fropatía diabética en la diabetes tipo 1 está bien descrita (fig 236-6). El período justo
2Saños
-----► ERT
MBQ»ngrosada G ES progresiva
Expansión d« la (fibrosi» tennnal)
Mcroarquitectura matiu m«sangial Obhleración
rwmal d» los vasos
Mcrovasculatura
fwftn&l
FG aumentado ición- Dedlva del FG

CR s^nca normal CRsénca normal «W FQ Aumento
Normoafcuminuría Albuminuria CRsénca normal de la CR sérica G m z
Nonnolsnso r«v«rstbto Mcroalbuminuria Albuminuria
=filtrado glomeruiat; GES =glomeruloesc
Lamayona -&0% hipertensos -100% hipertensos K-W=Kimmelstiel-Wiisor; MBG=membrana bs
normoMnsos mefular.
glomerular y del gradiente depiesián ttansglomerulai, todo lo que contribuye a un pacientesdlabéticos en losquela presión arterial sistólica debe mantenerse en
aumento de! filtrado glomerular. Como dato destacado, estos cambios dependen, 130/80 mmHg, o menos si es posible. A los pacientes con nefropatía franca se
al menos en parte, de la hipecglucemia, puesto cûe disminuyen con el tiatamiento les ponen objetivos más bajos (< 125/75).
intensivo dela diabetes.A los 3-5 años del diagnóstico aparecen las primeras lesiones Tratam iento de ios estadios posteriores
glomerulares, caracterizadas por el engrosamiento de las membranas basales glome- Una vez que la nefropatía clínica se hace evidente, los esfuerzos intensivos
rulares, la expansión de la matriz mesangial y la arteriolofcletosis. La excreción de por lograr un control estricto de la glucemia tienen una utilidad marginal para
albúmina pennanece baja durante los cambios glomerulares iniciales; sin embargo, frenar la progresión de la nefropatía. Como se ha descrito antes, los esfuerzos
a medida que se establecen los cambios patológicos, los glomérulos pierden su inte destinados a reducir la hipertensión y la presión glomerular se convierten en
gridadfuncional, lo que dalugar a defectos de la filtración glomerulary a un aumento la piedra angular del tratamiento. La restricción de las proteínas de la dieta
de la permeabilidad glomerular. Aunque los resultados de las pruebas rutinarias de (es decir, 0,8g/kgde peso corporal) puede aportar un beneficio limitado y su
la función renal (concentiación de creatinina y análisis de orina) siguen siendo cumplimiento es difícil. El control tipídico intenso es útil para prevenir las com
plicaciones vasculares renales y extrarrenales. Amedida que la ERTse aproxima.
normales, aparece microalbuminuria (30-300 mg/dia). La hipertensión sistémica a largo plazo deberían ser muy similares a
también estipresente en este momento en más del 5096 délos casos. pleados en pacientes urémicos no diabéticos, si bien el tratamiento deberla, por
Sin intervención, alrededor del 80% de los diabéticos de tipo 1 con microalbumi- lo general, iniciarse antes. Es bien sabido que los pacientes diabéticos tienen
nuria persistente presentan una elevación de la albuminuria del 10-20% anual, y una peor tolerancia a la uremia que sus homólogos no diabéticos. La pérdida
nefropatla manifiesta (£300mg/24h) al cabo de 10-15 años. Una vez aparecidala de proteínas se acelera, la hipertensión se vuelve másdifícil decontrolar, y hay
nefropatla manifiesta, el filtrado glomerular comienza una disminución inexorable una aceleración de la ateroKierosis generalizada con una morbilidad cardio
(10ml/min/añoosuperior),loquealfinalsereflejaenun aumento délaconcentración vascular considerable. Las opciones actuales para los pacientes con ERTson la
de creatinina sérica. La aparición de proteinuria masivay de un síndrome nefrótico es hemodiálisis. la diálisis peritoneal, el trasplanterenal y el trasplante combinado
frecuente en este contexto y suele marcar la progresión hacia la ERT. Una vez que la de riñón y páncreas (cap. 133). La elección entre estas tres opciones es compleja
y debe realizarse de forma individualizada. Hay que prestar mucha atención y
concentración sérica de creadnina aumenta(lo que reñejaimdescenso aproximado del tratarla anemia coexistenteípor deficiencia de eritropoyetina: cap. 161) y la
50% del filtrado glomerular), la ERT se desarroÚa en la mayoría de los pacientes en 10 optimización de la homeostasis del calcio y la vitamina Dtambién es funda-
años. Sin embargo, esta evoluciónesmuyvariable, sobre todo en los diabéticos tipo2 que mentalencualquierpaciente con nefropatía progresiva, pero sobre todo en los
puedenmostrar proteinuriamoderadadurantevarios añossin un deteriorosustancia] de diabéticos. Por último, la mortalidad asociada con la diálisis y el trasplante de
la función renal. Un método sencillo pero útil de vigilar la progresión a la insuficiencia órgano es mayor en los pacientes diabéticos que en los no diabéticos, debido
renal es representar en un gráficola inversa de la concentración sérica de creatinina en por lo general a las enfermedades concurrentes cardiovasculares y al desarrollo
fimdón del tiempo Esta técnica permite evaluar mejor las intervenciones terapéuticas más rápido de complicaciones como la insuficiencia vascular.
y el momento en el que el tratamiento susdtutivode la fiinciónrenal se hace necesaria
Tratam iento de las com plicaciones
Hayque señalar que, en pacientes que no presentan microalbuminuriapersistente tras La nefropatía glomerular no es la única entidad que suele afectar al sistema
20 años de enfermedad, es raro que desarrollen una nefropatía significativa. genitourinario de los pacientes diabéticos. La bacteriuria asintomática y la pie-
La mayoría de los diabéticos con nefitipatia presentan ômeniloesclerosis difusa; lonefritisson el doble de frecuentes en las mujeres diabéticas debido a diversos
sólo una minoría tiene lesiones nodulares de Kirrunelstiel-Wilson, que son patogno- factores, como la disfunción vesical autonómica, la alteracióri de la perfusión
mónicas. Aunque siguen apareciendo cambios patológicos durante la enfermedad, orgánica y la glucosuria. La necrosis papilar también se asocia con la diabetes
sólo aparece una glomeruloesderosis lo bastante intensa para causar ERT en una y la estenosis de la arteria renal es también más frecuente. La hiperpotasemia,
minoría de los pacientes. otra complicación común de la diabetes, se debe a varios factores, como la de
ficiencia de insulina, laacidosis metabólica, la reducción delfiltradoglomerular.
el uso de moduladores famiacológicos del eje renina-angiotensinay el síndrome
dehipoaldosteronismohiporreninémicoque suele observarse en los pacientes
ancianoscon insuficiencia renal. Por último, los pacientes diabéticos presentan
Tratamiento del estadio inicial unriesgo notable de complicaciones urémicastraslainy^ción de contraste para
El tratamiento de la nefropatlase ha convertido en unfocosignificativodein- los estudios radiológicos. Foreste motivo, la hidratación intensa antes y después
v«tigación reciente y depende en gran medida del estadio de laenfermedad. Al del estudio con líquidos intravenosos, sobre todo losque contienen bicarbonato
principio de la evolución de la diabetes (antes del iniciode la microalbuminuria), sódico, o la M-acetilcisteIna profiláctica, es critica en e;
elcontrol glucémicoestrictoesfundamental. El estudio DCCTdemostró que la
terapia intensiva reduce la microalbuminuria en un 39% y la albuminuria franca
n 54% en losdiabéticos tipo 1, con un seguimiento medio de6,5 años. Un Neuropatía diabética
resultadosimilar se demostró en el estudioUKPDS (United KingdomProspective
Diabetes Study) en pacientes con diabetes tipo 2 (cap. 237), en el que una
mejora menos drástica del control glucémico redujo la microalbuminuria y El té fíicfl describe una ampüa variedad de síndromes clínicos
la albuminuria franca en un 24 y 33%. respectivamente, con un seguimiento que representan una compleja interrelación de factores patogénicos. Las ni
medio de 9 anos. En los diabéticos tipo 2 normotensos y normoalbuminúricos, patías crónicas, más insidiosas, pueden estar mediadas por factores metabólicos,
el tratamiento con lECA retrasa la producción de microalbuminuria, pero los mientras que la causa más probable de las neuropatías más agudas y autolimitadas
estudios que consiguen resultados similares cor 0-bloqueantesycon calcioan- es de tipo vascular. Además, el factor de crecimiento nervioso está disminuido
en las neuronas de pacientes con neuropatía, lo que tal vez hmite la capacidad
regeneradora. También pueden estar impUcados mecanismos autoinmunitarios; en
los diabéticos tipo 1 afectados, los haces nerviosos autonómicos pueden mostrar
un inñitrado monocftico y pueden tener anticuerpos séricos fijadores del com infecdosas,antesderealizareldiagnóstico.Laprucba déla mesabasculantepuedeserútíl
plemento dirigidos contra los ganglios simpáticos. Dada la naturaleza multifoctorial para confirmar el diagnóstico (cap. 62). Las medidas no ñrmacológicas, como elevarb
de la neuropatía diabética, los escûemas de clasificación actuales se basan en gran posición de la cabezaporla noche, la reducción de los cambios posnirales rápidosy las
medida en la presentación clínica. La taxonomía actual incluye las neuropatías focal, medias elásticas compresivas, puedenser útiles en los casos leves. La enfermedad inca
difusa y autonómica. Nuestra comprensión insuficiente de las causas subyacentes pacitante puede requerirun tratamientoünnacológico; tos agentesdeprimera linea son
de la neuropatía diabética ha entorpecido el desarrollo de tratamientos médicos los mintralocorbcoides (9-a-fluorohidrocortisona) y los ct-agonistas (midodrina).
G astrointeitinal
La alteración dela función gastrointestinal es frecuente en la diabetes. El estreñimiento
es el síndrome clínico más habitual. La diarrea es otro síntoma frecuente y puede
las) se suelen presentar con dolor, deberse a varias situaciones, como lahipermotilidad(alteración dela inhibición simpá-
aunque puede haber déficits motores y alteraciones de los reflejos tendinosos pro tica), la hipomotilidad con sobrecrecimienti
fundos. Por lo general, comienzan súbitamente, lo que sugiere una causa vascular. la irritación porbs sales biliares. El trataraiei
Aunque puede afectarse cualquier nervio craneal o periférico, los sitios más frecuentes y puede consistir en antidiarreicos, el uso intermitente de antibióticos de amplio
son los nervios oculomotor, mediano, radial y peroneo común. La radiculopatia espectro, enzimas pancreáticas y quelantes de ácidos biliares (colestiramina).
dolorosa también puede producirse en la distribución de una o más ralees espinales Lagastroparesiaes unaafección especialmente incapacitante, que suele presentarse
y puede confundirse fidimente en la clínica con enfermedades de óiganos internos con distensión, saciedad precoz, náuseas y vómitos. El control glucémico lábil puede
o con una neuralgia posherpética. Dada la naturaleza autolimitada de la neuropatía deberse a un retraso de b llegada delos nutrientes al intestino delgado El tratamiento
focal, el tratamiento suele dirigirse al control del dolor, con fisioterapia a demanda de b gastroparesiacomienza con comidaspequeñas y frecuentes, y con el uso de meto-
para mantener la función de los grupos musculares afectados. Las neuropatías focales clopramida, un agonista dopaminérgico central con actividad colinérgica gástrica. £1
suelen ser autolimitadas, con una duraciónmedia de6-S semanas; puede desarrollarse es údl, perolos efectos del Krmacopue
cronicidad, pero es menos frecuente. bién puede considerarse b eritromicina, que actúa sobre
el receptor de la motilina favoreciendo la motilidad gástrica. Recientemente, se han
Polineuropatía sim étrica distal utilizado marcapasos gástricos como terapia experimental en determinados casos.
La polineuropatía (.sen.«tivomotora) simétrica dista! (cap. 428) es el síndrome neu-
rológico mis frecuente visto en la diabetes. Este proceso afecta a todos los nervios Gerntourinaria
somáticos, pero tiene unafuerte predilección por los nervios sensiüvomotores distales La alteración de b inervación parasimpática produce hipotonía vesical, vaciamiento
de los pies y, en menor medida, de las manos Las fibras sensitivas se suelen afectar de vesical incompleto, goteo e incontinencia porrebosamiento. Elbetanecol, unfirmaco
forma preferente; la enfermedad afecta tanto a las fibras C pequeñas no mielinizadas parasimpaticomimético, puede ser útil pata revertir estos síntomas, pero su uso a
(que transmiten dolor y temperatura) como a las fibras mielinizadas AS/A^ mis menudo se ve limitado por los efectos secundarios, como sialonea, lagrimeo, dia
gruesas, que transmiten el tacto, la vibración yla propiocepción. Alprincipio, la mayor rrea y broncoconstricción. Los a-bloqueantes ayudan a relajar el esfínter urinario,
parte de los pacientes con neuropatía distal están asintomáticos, con anomalías sutiles pero estos agentes potencian la hipotensión postural, ya de por sí prevalente en los
en la exploración, comopérdidadel sentido vibratorio, el tactosuave, la discriminación pacientes diabéticos. A menudo, los casos avanzados de disfunción vesical requieren
entre dos puntos y la sensibilidad térmica. Una vez que se vuelven sintomáticos, los un sondaje intermitente o, si fuese absolutamente necesario, b colocación de una
pacientes suelen referir adormecimiento y parestesias de las zonas distales de las sonda vesical permanente, aunque estas medidas pueden asociarse a colonización
extremidades, a menudo en la clásica distribución en «guantey calcetlns-.E! dolor bacteriana crónica y a auténticas infecciones.
también es frecuente, y afectabien a las fibras C (quemazón, disestesiayalodinia) bien La disfunción eréctil suele observarse en los varones diabéticos. Los inhibidores
alas fibras gruesas,y es descrito, porlo general, como constante o como una odontalgia. selectivos de b fosfbdiesterasa Hpo5 por vb oral (sildenafilo, tadabfilo, vardenafilo)
También pueden aparecer dolores lancinantes intensos, espontáneos y de duración inhiben la degradación local del guanosinmonofosfato cíclico que, en presencia del
corta. Si se dejansintratamiento, todoslos tipos de dolor aumentarándeintensidadcon óxido nítrico, produce una ingurgitación selectiva del cuerpo cavernoso. Hay que
unatendenda a empeorarporla noche, y también puede haberunapérdidaprogresiva tener cuidado cuando seutilizan enpacientes con sospecha de enfermedadcoronaria
de la función sensitivomotora. Los estadios más avanzados de la enfermedad pueden y están contraindicados en combinación con el tratamiento con nitratos. En los
implicar una pérdida sensitivaintensa, atrofia de los pequeños músculos de bs manos varones que no responden a estos firmacos, bs inyecciones intrapeneanas de agentes
y los pies, ataiia sensitiva y artiopatia neuropática (articulaciones de Charcot). vasomotores de acción loca), como el alprostadilo y la papaverina, se han utíliiado
a proxim al con un éxito moderado pero con el riesgo potencial depriapismo, infección y fibrosis
neuropatía motora proximal (amiotrofia diabética), aunque se clasifica como ui local por el uso repetido. En los casos refi^ctarios, debe considerarse la remisión a un
ia afección concreta que merece una mención especial Este síi urólogo para b impbntación de una prótesis de pene.
dromeafectasobre todoa pacientes ancianoscon diabetestjpoZyesmáslrecuenteenlos
varones-Suebcomenzarcondolorbibteral en losmuslos,las caderasylasnalgas,seguido
de debilidadyatrofiade losgrupos musculares pélvicosprcodmales. Losmúsculos iliop-
soas, obturadory aductor deb pelvis seafectan preferentemente, con una conservación
rebtlva de los isquioübiales y los glúteos. También puedehaber pérdida depeso. tratamiento precoz de la :a debe incluir el control
glucémico estrecho. En el estudio DCCT,el tratamiento
de la neuropatía en un 70% y la progresión de la neuropatía inicial en un 57%;
La neuropatía diabética autonómica sintomática (cap. 427) conlleva un dbgnóstico en el estudio UKPDS, el control de la glucosa en la diabetes tipo 2 se asoció a
sombrío y, por fortuna, ahora es menos frecuente que antes. Por lo general, b neuro una mejoría de la sensación vibratoria
patía autonómica acompaña a otras complicaciones crónicas de la diabetes y puede El uso de diversos tratamientos para el dolor neuropático (caps. 29 y 428)
desempeñar un papel patogénico a través de la alteración de la regulación del flujo ha obtenido el respaldo de varios ensayos clínicos controlados y aleatorizados.
Los antidepresivos triclcllcos, como la amitriptilina, la desipramina y la nor-
sanguíneo local.
triptilina, tienen una eficacia moderada y se toleran bien en dosis bajas, pero
el aumento de dosis puede producir somnolencia, efectos anticolinérgicos,
Cardiaca potenciación de las arritmias cardiacas y empeoramiento del glaucoma. Los
Las anomalías cardiovasculares habituales que se observan en la neuropatía autonó anticomiciales, como la carbamazepina y la gabapentina, también son eficaces,
mica son la taquicardia en reposo (debida a una disfunción preferente de bs fibras pero la carbamazepina puede produciranomallashen^tológicasylos pacientes
parasimpáticas), unareducción de lavarbbilidad de la frecuencia cardíaca, la prolon que toman gabapentina pueden referir mareo, astenia, cefaleas o diarrea. Re
gación del QJc e isquemia miocárdica silente. A menudo, los pacientes diabéticos cientemente, la FDAhaaprobadodosFármacosdeformaparasu uso especifico
suelen tener respuestas inadecuadas de b frecuencia cardbca y de la presión arterial en la neuropatladialjética. El primero, la duloxetina, es un inhibidor selectivo de
la recaptación de serotonina y norepinefrina (relacionado con la venlafaxina),
con el ejercicio, y su falta de regubción autonómica conlleva un riesgo elevado de también aprobado como antidepresivo. El segundo, la pregabaIIna, un análogo
infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva y muerte súbita cardbca. del ácido 7-aminobutlríco (GASA; relacionado con la gabapentina), modula los
canales del calcloyia neurotransmisión GABAérgica. Ambos tienen una eficacia
Vascular modesta en la disminución del dolor neuropático. Los tratamientos tópicos.
La causaprobable debhipotensiónpostural es una respuestavasoconstrictora simpática
alteradaylaalteradón délos reflejos cardíacos. Deben descartaise lascausasnoneuróge-
nas deortostatismo, como b depleción devolumen, la insuficienciacardíaca ylas causas
CAPITULO 236 Diabetes mellitus ti
PRESCRIPCIÓN DE CUIDADOS DEL PIE ELEMENTOS CLAVE PARA UN PLAN

PARA PACIENTES DIABÉTICOS CON NEUROPATÍA DE TRATAMIENTO INTEGRAL DE LOS
SENSITIVA DE LA EXTREMIDAD INFERIOR PACIENTES CON DIABETES MELLITUS
CAMBIOS DEL ESTILO DE VIDA
No aplicaragaa muycalienteo calenCadoKS en los pies
Inspeccionai los piesa diario, utilizando un espejoparalas superficiesplantares Dietasana
Ejercicio aeróbico
Lavir los pies i diario, secandobien entre los dedos
Lubricar íapiel secapara evitar su agrietamiento Control del peso
Dejar defumar
Usar calcetines de algodón, limpiosy suaves
Calzar zapatos bienajustadosy bienalmohadillados (plantillas) Reducción del «strés
Adaptarsea los zapatosnuevos lentamente CONTROL DE LOS FACTORES METABÓLICOS MODIFICABLES
Considerarunpar de zapatos adicionalesparala tarde (de unnúmero mayor Glucosa
parael edemapostural) Upidos
Cortar las uñasde los pies rectas Presión arterial
Concertar visitasperiódicas con el especialista en cuidado del pie diabético, sobre todo Proñiaxiscon aspirina enpacientes de mayot riesgo
si haycualquier signo o síntomade neuropatía, vasculopatía o deformidadósea
MEDIDAS PREVENTIVAS
El p ie d ia b é tic o
Eiploraciones oftalmológicasperiódicas
ffniTTM iTTl
Exploraciones pedológicas periódicas (y au
El pie diabético se caracteriza por la curación lenta de las úlceras plantares que se Visitasperiódicas al dentista
producencon traumatismos aparentemente insignificantes. Si no se tratan, las úlceras Vacunaciónantigripal anual
superficiales pueden penetrar los tejidos subyacentes y causar complicaciones como Vacunacióncontra Pneumococcm
celulitis, formación de abscesos, sepsis articular y osteomielitis. Se puede producir
una gangrena que baga necesaria la amputación.
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El pie diabMicose caracterizaporla combinación en grados variables deunaneuropatía
sensitivomotora crónica, vasculopatla, neuropatíaautonómica y alteracióndela función
inmunitaria. La neuropatía sensitiva impide la detección de traumatismos leves, de tal
fbrmaque elcalzadomal ajustado (uobjetos punzantes ensuinterior) puedeerosionarla
superficiecutáneasinproducir dolor.Laneuropatíapediatambién produce anomalíasde
!a propiocepdónylafiindónmuscularmotoraintrínseca, alterandodeformapatológicala
distribucióndel pesosóbrelas cabezas delos metataislanos, lo que causaluiadeformidad
en gaira de las articulaciones metatarso&lángicas. En los casos avanzados, la cargade
peso anómala del pie puede producir fracturas repetidas indoloras y desplazamiento
delas superficiesarticularesnormales, dandoorigenal denominadopie o articulaciónde
Cbarcot lâsvasculopatias periférica y aórtica a menudo coexisten. La disminución del
gastocardiacoo la alteracióndelos mecanismos auconeguladores dela miaociiculadón
puedencontribuir aúnmás a laalteracióndelriegosaiûlneoyaretrasarla curación dela 2008:359:1464-1476.
úlcera. Por último>bs anomalías de b fimdón inmunitaria (por hiperglucemia) pueden
predisponer a la inflamacióne infección prolongadas, lo que retrasa aúnmás el cierre de
la herida y aumenta la probabilidad de las complicadones dela úlcera. ed,pUcebo-cortroU«d
7. StrippoUGF,BonlhtlC,CralgM,eiaLAnjloKnmcoitvtrlm|tnzymcmhibil
La prevención del pie diabético discurre en paralelo con el tratamiento general de JÍ£k»06¡4:CDOM«7.
la diabetes, con hincapié en una nutrición adecuada, un control glucémico estricto
y la modificación de los factores de riesgo médicos, como dejar de filmar. Es útil la
prescripción de cuidados generales del pie (tabla 236-7) y las consultas deberían
induir de forma rutinaria la inspección de los pies. En los pacientes afectados, se
recomienda la exploración por un especialista al menos una vez al año. En los casos sC«.2011;34:Sll-íl.
de pies deformados, el alivio de la presión (desca^) es fundamental y puede incluir
el uso de ortesis, zapatos especiales, dispositivos de ayudao férulas de contacto total
para alejar la presión de las áreas de alto riesgo.
(DCCT/EDIC) ResearchGroup, NalhinDM, ZinmjnB, el al Modern-daycUmcjlcourseoftypíl
m iH íT L
necrótico. En casos seleccionados, laaplicadón local del factordecrecimientode-
rivado deplaquetashumanorecombinante puede acelerarde forma moderada
la curación de la herida. Las terapias con tejidos de bioingenierla que contienen
componentes dermoepidérmicos humanos también son eficaces en los
refractarios. Estos productos anúancomo apósitos blol^lcosy contienen fibro
blastos humanos vivos que aportan factores de crecimiento ye
quirúrgica. El compromiso de la circulación periférica hace más probable este

desenlace. Si la mala circulación es una característica clínica dominante, deberla
consultarse con el cirujano vascular para considerar la revascjiarización.
frecuente, MODY tipo 3, se asocia con una mutación del gen HNFJ a (factor nuclear
£m lo; del hepatocito), un factor de transcripción génico codificado en el cromosoma 12.
Un subgrupodepacientes con MODYbpo 2 tiene una mutación del gen que codifícala
ûcocinasa, la enzima claveresponsable de la fosforilación delaglucosa en la célula|By
• DIABETESMELLITUSTIP02 o el higado. Se han identificado varias mutaciones de la glucocinasa en distintas familias,
cada una deellas capaces deinterferir conlatransducción dela señal dela glucosa en la
SILVIO E. INZUCCHIY R06ERT S. SHERWIN
célula p. Estas formas de diabetes pueden responder a los secretagogos de la insulina,
como las sulfónilureas o, en caso necesario, a las inyecciones de insulina.
Una enfermedad grave (p. ej., quemadiuas, traumatismos, sepsis) puede provocar
hipergiucemia de estrés debido a la hiperseaedón de las hormonas antagonistas de
la insulina (p. ej., catecolaminas, cortisol). Aunque esto puede representar el descu
En este capitulo se describirán la patogenia y el tratamiento de la diabetes tipo 2 y brimiento de una diabetes subyacente, el trastorno metabólico puede ser autolimitado,
de otras formas de la en/erm«dad. Se remite al lector al capítulo 236 para consultar por lo que no debería clasificarse de forma definitiva como diabetes hasta que la
una revisión general del metabolismo normal de los hidratos de carbono y de la com enfermedad precipitante se haya resuelto (salvo que haya indicios de que se trata de
pleja fisiología dela secreción y acción de la insulina. Aunque la diabetes tipo 2 tiene una hipergiucemia más aónica, como se refleja por unahemoglobinaA,<[HbA,J del
muchas similitudes con la de tipo 1, existen muchas diferencias significativas desde 6,$%o más). Mientras que la mayoríade los padentes pueden clasificarse con &dlidad
los puntos de vista tanto de la biología como del tratamiento. basándose en la clínica, un pequeño subgrupo de enfermos son difíciles de dasificar
La diabetes típo 2 constituye la mayorparte delos casos de diabetes que se encuen debido a que muestran caracteristicas comunes a la diabetes tipo 1 y 2. Estospacientes
tran en la práctica clínica. Los pacientes conservan una cierta capacidad de secreción suelen ser no obesos, con una capacidadreducida de secreción de insulina, pero una
de insulina endógena; sin embargo, su concentración de insulina es ba)a con relación escasa tendencia a la cetosis. Muchos de estos pacientes responden en principio a los
a sus concentraciones de glucosa y a la magnitud de la resistencia a la insulina. Los fármacos orales; sin embargo, casi todos ellos acabarán por requerir insulinoterapia.
pacientes de tipo 2 no dependen de la insulina para su supervivencia inmediata, y Muchos de estos pacientes parecen tener una forma lentamente evolutivade diabetes
pocasveces desarrollancetosis, salvoen condiciones deân estrés físico. Sin embargo. tipo 1, con títulos medibles de marcadores autoinmunitarios, a la que se denomina
muchos de es liaparalograrun control glucémi diabeta auMnmumtana laKntedel adulto (DALA).
óptimo con el tiempo. Aunque recientemente se observan cada vez mis casos de
diabetes tipo 2 en niños, adolescentes y adultosjóvenes, suele asociarse con una edad Diabetes m ellitus gestaclonal
más avanzada: la mayoría de los casos se diagnostican después de los 45 años. La Eltérmino diabetes mel¡itiiígestaaonat{cap.2i6) describe alasmujeres conima tolerancia
diabetes tipo 2 tiene una tasa elevada de penetrancia genética no relacionada con los anómalaa la glucosa que aparece o se detectaporprimera vezduranteel embarazo. Las
genes HLAy se asocia con la obesidad y la folla de actividadfísica. Las características mujeres con diabetes conodda antes de la concepción no se dasifican dentro de este
clínicas de la diabetes tipo 2 pueden ser insidiosas; los síntonus clásicos pueden ser grupo. La diabetes mellitus gestacional sude aparecer en el segundo o tercer trimestre,
bastante leves. La fotiga, la debilidad, los mareos, la visión borrosa y otros síntomas cuando los foctores antagonistas dela insulinaasociados al embarazo (muchos de ellos
inespecificos pueden dominar el cuadro clínico, pero pueden tolerarse durante mu derivados de la placenta) alcanzan su concentración máxima. Después del parto, la
chos años antes de que el paciente solicite atención médica. Además, si el grado de tolerancia a la glucosa sude normalizarse, aunque no siempre. Sin embargo, en 10 años,
hipergiucemia es insuficiente para producir síntomas, puede que el diagnóstico sólo sedesarrollauna diabetes típo2 enbmayorlade las mujeres conuna diabetes gestadonal
se establezca después del desarrollo de complicaciones vasculares o neuropáticas. previa; en ocasiones, el embarazopuedepredpitar tambiénuna diabetes tipo I. De forma
El esquema de la clasiticación general de la diabetes mellitus se resume en la
tabla 237-1.
O tros tipo s específicos de diabetes

Esta categoría engloba una amplia variedad de síndromes diabéticos atribuidos a aplicar un tratamiento riguroso para proteger frente a la morbilidad fetal asociada a la
una enfermedad, Scmaco o trastorno especifica L^s categorías abarcan los defectos hiperûcemia. Lamayoriarespondenaladieta,peromuchasveces sepredsanarmacos,
genéticos de la fundón de las células 3 o de la acción de la insulina, las enfermedades y la insulinasigue siendo el tratamiento habitual para estas pacientes.
del páncreas exocrino (p. ej., pancreatitis crónica), otras endocrinopatías (p. ej.,
síndrome de Cushing, acromegalia), la diabetes inducida por fármacos o sustancias
químicas (p. ej., debida a glucocorticoides), infecciones, y otros síndromes mediados El cribadosistemáticoparala diabetes mellitusbpo 2 asmtomátícasuelelimitarse alas po-
por mecanismos inmunitarios y genéticos asociados con la diabetes mellitus. bladones de altoriesgo, lo que hace que lasestimaciones deprevalencia seanimprecisas.
La diabetes juvenil de inicio en la madurez (MODY por su acrónimo inglés), En Estados Unidos, se estimaenla actualidad que la prevalenciatotal es de un 8%, pero
antiguamente áasificada como un subtipo de la diabetes tipo 2, se ha descrito en la esprobable que supere d 25%en personas mayores de 65 años. La diabetestipo2 es más
actualidad con más precisión como consecuencia de la investigacióngenédca. Desde frecuente en nativos estadounidenses,hispanoamericanos y afroamericanos, en quienes
el punto devista clínico, los pacientes con MODYsuelen debutar en la adolescencia o laprevalenda superad 11-13%, que en personas de razablanca; estos padentes también
la edad adultajoven; a diferencia de los pacientes con la diabetes tipo 2 clásica, suelen suelen presentarse a una edad más joven. Las prevalencia varía en todo el mundo; la
set no obesos, normotensos y normolipidémicos en el momento del diagnóstico. La diabetes tipo 2 tiene predilección por personas asiáticas de etnia india, de I’olinesia y
diabetes MODYes un trastornoheterogéneo que abarcavarios defectos monogénicos Micronesia y latinoamericanas. Resulta interesante observar que las personas africanas
de la ñinción de las célubs |3; la herencia es autosómica dominante y la penetrancia su de razanegra, los aborígenes australianos y los habitantes de lasislas dd Pacíficotienen
pera el 80%. Se hanidentificadomutaciones en al menos 9 loci genéücos La forma más unmayorriesgode diabetes después de emigrar aEstados Unidos; esto puede atribuirse
a una incapacidadgenéticapara adaptarsea los patrones conductuales «occidentales»
(es decir, actividadfísica redudda y dieta alta en grasas y en calorías).
CATEGORIAS DIAGNÓSTICAS*; DIABETES Aunquese saberelativamentepoco sobre lasanomalíasgenéticas específicas asociadas
MELLITUS Y ESTADOS DE RIESGO a la diabetes tipo 2, los factores personales que &vorecenla expresiónde la enfermedad
GLUCEMIA Resultado de la PTOG (7S gl a las 2 horas están bien establecidos. La edad avanzada, una actividad física reduciday la obesidad
EN AYUNAS son factores de riesgo de la enfermedad, sobre todo en las personas con susceptibili
<140 mg/dl 140-199 mg/dl £200 mg/dl dadgenética. La gravedady duraciónde la obesidadcontribuyen de forma significativa
<iOOmg/dl Noraial IG' DM al riesgo de diabetes; los pacientes con una proporción cinturatcadera elevada (es
100-125 mg/dl AGA' IG-yAGA- DM decir, obesidad central o de la pordón superior dd cuerpo) también son propensos a
padecer la enfermedad. Los antecedentes femiliares también son relevantes, porque la
>126mg/dl DM DM DM
diabetes tipo 2 es más frecuente en personas con progenitores o familiares diabéticos.
NIVEL DE HbA,c <5,7% 5,7-6,4% 26,5% La concordanda entre gemdos monocigóticos se acerca al 100%; en estos casos, los
Normal Alto riesgo" DM gemelos afectados muchas veces desarrollaránla diabetes a una edadsimilar.
deUpruâde Eolennctaoíala 75gdeglucosaalas2 hons. Obérrese qu Alteración de la g n ayun as y de la tolerancia

deformaaíealorli d«200mg/dl enelconleitodimcoapropiadoesdiagnósticadediabetesyeli a la glucosa
lanecesidaddemis pruebas.
'Puededeaornúiarscprcdiabetes. En 2008, los Centrosparael Controly la {Revendón deEnfermedades estadounidenses
AGAs alteracióndelaglucemiAenayunas; DMs dialKCesmellinu>IG- inloleranciaalaglucosa; estimaronque un total de57 millones deadultos tenían prediabetes enEstados Unidos.
PTOG=pniebadewleranciaoral alaglucosa. Existe un solapamiento sólopardal entrelos grupos de alteración de la ghicemia en ayu-
© 2013. ElsevierEspaña, SL. Reservadostodoslosderechos
ñas (AGA) y la intolerancia de la glucosa (IG), como lo detnuestra el hecho de que suele correbcionarse con la gravedadde la hipergiucemia en ayunas y es más evidente I
alrededor del 37%delos pacientes conAGAtambiéntienenIG, mientas queakededor después de la ingestión de hidratos decarbono. En suforma más leve, el defecto de las \
del 24% de los pacientes con IG también tienenAGA. Debido a la naturalezainsidiosa células (5es sutil e imphcala pérdida dela «primera fese» de la respuestade la insulina,
deambas afecciones, lastasasprecisas deprogiesión a una diabetesfiancason difícilesde asi como del patrón oscilatorio de secreción de insuhna. Aunque la respuesta global
establecer; las estimaciones actuales se acercan al 5-10% anual para cada trastorno, con de insulina puede parecer bastante intacta, esta respuesta «normal» es, en realidad,
tasas aúnmayoressiestánpresentes ambasalteraciones. Por[ogeneral,lalG parecetener totalmente inadecuada para mantener la tolerancia a la glucosa cuando se contempla
una mayor sensibilidad paia prededr el desarrollo futuro de diabetes y también es un en el contexto de una resistencia simultánea ala insulina. Durante estafiise inicial, el
&ctor deriesgoindependienteparalas complicaciones candiovasculares. Recientemente, defecto de las células p suele ser específico de la glucosaj otros secretagogos (p. ej-,
lapresenciad« cifi^ «levadasde HbA,< (S,7-6,4%) se haañadido a los criterios delabo aminoácidos) mantienen su potencia, por b que la deficiencia de insulina es menos
ratorio que definenla prediabetes. Como ocurre con h AGAyla IG, la concordanciano pronunciada durante la ingesrión de comidas mixtas. Los pacientes con una hiper
es perfecta eran laspersonas que presentan unnivel deKbA,^ dentrode este intervaloy giucemia en ayunas más marcada pierden esta capacidad de responder a los otros
quienes presentan las anomalías relacionadas con la glucosaque definenla prediabetes. secretagogos de la insulina; por tanto, su defecto secretor empeora a medida que su
Pero cada uno de ellos identifica a un grupo de pacientes con aumento del riesgo de enfermedad progresa. La causa subyacente del defecto secretor sigue sin conocerse
desarrollar diretes, y en quienes hayque tener en cuenta estrategiaspreventivas. y es probable que sea multifactorial, implicando tanto defectos funcionales como
anatómicos, que en gran medida están determinados por factores genéticos.
Los estudios realizados en roedoresindican que la pérdidadelasecreción deinsulina
Mientras que la patogenia de la hipergiucemia en los pacientes con diabetes tipo 1 es estimulada porglucosase asocia con unamenor expresión de la protelna GLUT 2, que
razonablemente sencilla (^ta de insulina debida a destrucción de las células ^), los es laprincipalprotelna transportadorade ûcosa de la célula0 pancreática. Los estudios
fimdamentos metabálicos de la diabetes tipo 1 son más variadosyen^n medidaenig anatomopatológicos de los islotes de pacientes con diabetes tipo 2 de larga evolución
máticos «n comparación, e impUcan defectos tanto en la acción como enla secreción de han demostradolapresenciade depósitosS(
lainsulina. £s probable que la hipergiucemiaenla diabetes tipo2 se deba ainteiacciones amiloide de los islotes, o de amilina, unpéptido sintetizadoen la célula p y cosegregado
genéticas complejas, cuya eitpresión se modifica por factores ambientales, como el con la insuLna. La bipersecreción crónica de amilina puede provocar la precipitación
peso corporal y el ejercicio. Enla diabetes tipo 2, las tasas de concordancia en gemelos intrainsular del péptido, que, con el paso del tiempo, también puede contribuir a la
monocigóticos se acercan al 100%, aimque el inicio de la enfermedad y su evolución alteración de la función de la célula p. Los experimentos en ratones defectivos para
pueden variar en gran medida según los factores ambientales. Se sabe que la propia algunos genes sugieren un posible papel de la alteración de la transducdón de señales
hipergiucemia altérala secreción y la acción de la insulina; la elevación de la concen del receptor de la insulina en el desarrollo de la alteración de la función dela célula p.
tración de ácidos grasos libres también desempeña un papel patogénico significativo. También se ha sugerido una relación entre la resistencia y la seaeción de insuhnapor
Cuando se detecta la hipeiûcemia, casi todos los pacientes de tipo 2 presentan tanto la acumulación degrasa en la célub P, que parece interferir con la secredón normal de
un defecto de la secreción de la insulina como de sensibilidada dicha hormona, lo que insulina. Por último, los estudios reahzados enpacientes con diabetes tipo2demuestran
conllevauna cierta dificultadpara determinar cuál de los dosfiictores es el responsable una menor concentradón circulante de péptido 1 similar al glucagón (GLP-l), sobre
principal del circulo vicioso que culmina en la enfermedad (fig 237-1). Sin embargo, todo en respuesta a las comidas. No se sabe si este fenómeno es un bctor causal o bien
ToUar diabetes si la fundón de las células p sigue siendo adecuada para se produce demanera secundaria en pacientes con hipergiucemia preexistente.
las demandas periféricas en lo que respecta a la acción de la in
Resistencia a lo insulina
Genética Con algunas excepciones (p. ej., imsubgrupode pacientes afiâmericanos), la diabetes
Aunque se han identificado fcirmas monogénicas de la diabetes (p. ej., MODY), es tipo 2 se caracteriza por una alteración de la acción de la insulina. La curva de dosis-
probable que la mayoría de los casos sean de naturaleza pohgénica. La diabetes tipo 2 respuesta delainsulinaparael aumentode !a captadón deglucosaen los tejidos periféri
muestra una agregación familiar dara, pero no se segrega de un modo mendeUano cos está desplazadaala derecha, lo que representaunamenorsensibilidada la insuhna, y
clásico; esto implica que la enfermedadse debe o bien a una combinación de defectos la máxima respuestaestá redudda, sobre todo en elcontexto deunahipeûcemia mar
genéticos o bien a la presencia simultánea de múltiples genes de susceptibilidad y cada. Otros procesos dependientes dela insulina, como la inhibición de b producdón
de factores ambientales predisponentes. Las mutaciones génicas candidatas para las hepátíca deglucosayla lipólisis, también sugierenunamenor sensibihdada b insuhna.
formas pohgénicas de la diabetes Upo 2 son las mutaciones del gen de la proteina 2 Los mecanismos responsables de b resistenda a la insulina siguen sin comprenderse
similar al factor de transcripción 7 fTCF7L2), de la región codificante del gen de la bien. Los estudios sugieren que un factor contribuyente significativo es b alteración
insulina, del receptor > activado por proliferador del perojdsoma (PPAR), del canal de b ñmdón mitocondrial y b acumubdón resultante de ácidos grasos libres y de sus
depotasio sensible al adenosintrifbsfatode la célula P, de la protelna 2 transportado metabohtos en los tejidos sensibles a b insulina («teoría de b grasaectópica»).
ra de ácidos grasos intestinal, de la calpalna 10 y del receptor adrenéigico P,. Éstas y Los estudios mídales de la resistenda a b insulma se centraron en los defectos del
otras mutaciones se han asociado con agrupaciones aisladas de pacientes con diabetes receptorde estahormona. Lamutadón delgendeireceptordeb insulinapuedeproducir
tipo 2. Recientemente, se ha prestado una atención considerable al gen TCP7L2, leprechaunismo (cap. 212), que se caracterizapor retrasomental profundi^ resistenda
porque los polimorfismos de un solo nucleótido de este gense hanasociado con fuerza extrema a la insuhnay f^ledmiento precoz del bctante. Otros síndromes rebdonados
con e! riesgo de diabetes tipo 2 y con b alteración de b secreción de la insulina. conb mutación de los receptores dela insulinason el síndrome de Rabson-Mendenhall
(que también se asocia con anomaUas dentales y ungueales, así como con hiperpbsia
Patogenia de b ^ándub pineal) y la «resistencia a la insuhna de tipo A», que afecta con más
Secreción de Insulina frecuenda amuj eresjóvenes con acantosis ni^cans, pohquistosis ováricae hiisutismo.
Enla actualidad, es muy evidente que lo que motivala progresión desde unatolerancia Otro ejemplo deunaresistenciaextremaab insulinaimplicab presenda deanticuerpos
normal a la glucosa hasta unaIG y de ahi a una diabetes tipo 2 f^ c a es la pérdidapro contra el receptor delahormona; se asocia desde d puntode vista clínico con acantosis
gresivade h capacidadde secreción deinsuhna. Unavez que la diabetes 2se manifiesta, nigricansycon otraserie de fenómenos autoinmunitarios. Estos trastornos no intervie
!a concentración de insulina en ayunas en esta forma de diabetes suele ser normal o nen en b mayoría de los padentes con diabetes tipo 2 o con riesgo de presentarb.
elevada, aunque es relativamente baja teniendo en cuenta el grado de hipergiucemia Aunque los receptores de la insulina pueden ser anómalos en algunos pacientes
coexistente. A medida que la enfermedad progresa y la hipergiucemia se agrava, la con diabetes tipo 2, los defectos en las vías «posreceptor» más distales desempeñan
¿ concentración basal de insuhna acaba por no poder mantenerse elevada y puede un papel mucho mayor en la resistencia a b insulina. Un aspecto significativo de
!| incluso disminuir. De hecho, los estudios de autopsia demuestran que la masa de las la resistencia a la insulina es una menor capacidad de translocación de la protel
i células P está reducida un S0% en estos pacientes. El defecto de secreción de insuhna na GLUT 4 a b superficie celubr en las células musculares. £s probable que también
exista un defecto distinto de b síntesis del glucógeno. No está claro si los defectos
descubiertos son primarios o secundarios ala alteración dd metaboUsmo de b glu
cosa, pero el grueso de los datos experimentales apunta a que la resistencia a la
r insulina es un defecto primario en esta enfermedad. Es posible que varias anomalías

genéticas de la transducdón celubr de b señal de b insuhna puedan producir, ya
sea de forma individual o asodada, un fenotipo dínico idéntico. No es seguro que
los mecanismos de la resistencb a b insulina en pacientes no obesos sean idénticos
a los de sus homólogos obesos; sin embargo, la coexistencia de obesidad acentúa
L claramente la gravedad del estado de resistencb. En espedal, b obesidad de la parte
superior del cuerpo o abdominal (en comparación con b porción inferior del cuerpo
U elevación < en marcha un circulo vicioso en el o periférica) se asoda con resistencia a b insuhna y diabetes. Los depósitos de grasa
visceral intraabdominal, que se detectan por tomografía computarizada o resonancia
magnética, tienen unamayor taâbpoUticaque Ugraâperiférica y son más resistentes
a la iniulina. El incremento resultante de la concentración de ácidos grasos Ubres
diculantes Svorece los depósitos de grasa en el hígado y el músculo, lo que empeora
la resistencia a la insulina. Los metabolitos de los ácidos grasos libres intracelulares
parecen favorecer la resistencia a la insulina mediante mecanismos complejos que
el aumento de la generación local de cortisol a partir de cortisona relativamente ¿Agotamiento?

inactiva en el adipocito o 6actores bereditarios también influyan en la distribución ¿Detecto genético?
de la grasa corporal. Esta última contribuye como una influencia genética adicional
a la expresión de la enfermedad.
H ormonas y ato cin as derivadas de los adipocitos

En la actualidad, se sabe que los adlpodtos, que antiguamente se consideraban células
inertes almacenadoras de grasa, producen varias hormonas con actividadmetabóUca
que pueden afectar a la sensibilidad a la insulina (cap. 227).La1eptina, por ejemplo,
actúa sobre el hipotálamo pata estimular la saciedad y el gasto de energía, y puede
acelerar el metabolismo de b glucosa. La adiponectina, otra hormona derivada de
la grasa, circula en niveles que muestran una correlación inversa con la adiposidady
con el grado de resistencia a la insulina. La administración de adiponectina a ratones
obesos provoca una disminución dependiente de la dosis e independiente de la
insulina de la concentración circulante de glucosa; la adiponectina también mejora
la sensibihdad a la insulina al disminuir los tciglicéridos en el hígado y el músculo, escasa o nularesistenda a lainsulina. (Unfenotipo con predominiode deficienciade in
probablemente al incrementar la expresión de moléculas (p ej., adenosinmonofos&to sulinatambiénse encuentra conno poca frecuencia enla práctica clínica en otros grupos
cinasa) implicadas en la combustión de los ácidos grasos y en el consumo de energía. raciales, aunquemuchas de estaspersonaspuedentener unaformalentamente progresiva
La pérdida de peso incrementa de forma paradójica la adiponectina, al igual que el de diabetes típo 1). Además, la disminudón de la secredón de insuUna estimubdapor
tratamientofermacológico que mejora la sensibilidada la insulina. Resulta interesante
comprobar que la adiponectina puede tener ciertos efectos beneficiosos sobre la s génicas funcionales
aterosclerosis, lo que puede e:qilicar, al menos en cierta medida, la mayor prevalencia asodadas a células P enpacientes con diabetes MODYindicaquelos defectos primarios
de enfermedad cardiovascular en la obesidad y en la diabetes tipo 2. Por últimc^ el de las células P son capaces deprodudrun fenotiposimilar. Tomadas en conjunto, estas
tejido adiposo es una fuente abundante de la citocina fíctorde neaosis tumoral-a, líneas de evidencia sugierencon firmeza que la diabetes tipo 2 no puede ei^licarse sólo
que tiene efectos conocidos de inhibición del metabolismo muscular de la glucosa por la resistenciaa la insulina o por cualquier mecanismo patogénicoindividual
d inducir la fosforilación de la serina en las moléculas de transducción de señales de
la insulina. El impacto preciso que estos y otros Actores derivados de los adipocitos
(resistina, angiotensinógeno, interleucina-6, factor de crecimiento transformante-P, El diagnóstico de la diabetes mellitus es sendllo cuando están presentes los síntomas
inhibidor del activador del plasminógeno I) ejercen sóbrela resistencia a la insulina dásicos de poliuria, polidipsia y pérdida de peso inexplicada. En estos casos, una
y la diabetes, asi como en sus complicaciones vasculares es un área activa de investi medición aleatoria (o «casual») de la glucemia de200mg/dl o más es suficiente
gación científica, pero aún tiene que establecerse con firmeM. para confirmar el diagnóstico. Aunque la glucosuria es muy sugestiva de diabetes,
los resultados del análisis de orina nunca deberían utihzarse de forma exdusiva para
G iucotoxiddad y lipotoxicidad diagnosticar la diabetes, porque una alteración del umbral renal para la excredón
Lahiperglucemia por si misma altera la respuestade la célula P a la ûcosayf^rece la de la glucosa puede produdr hallazgos similares. Si la sospecha de diabetes no se
resistenciaa la insulina. La reversión deesta «glucotoxicidad» puede romper el circulo confirma mediante la determinadón aleatoria de la glucemia, deberían realizarse
viciosoque perpetúa lahiperglucemia (v.fig. 237-1). De fbnna similar, loshpidos circu pruebas diagnósticas adicionales.
lantes también puedenaftctar deformaadversaal metabolismodelaglucosa; el aumento La medidón de la glucemia tras un ayuno de 8 horas (nocturno) es el método más
dekconcentración deácidos grasos bbres acelerala gluconeogénesishepática, inhibe el cómodo; el diagnóstico dediabetes se establece sila glucemiaen ayunas esde 12ómg/dl
metabolismo muscular de la glucosay altera la ftmdón de las células P pancreáticas. Al o mayor en dos ocasiones distintas. Como alternativa, se puede utilizar una prueba
igual que sucede con la glucotoxicidad, la reversión de la lipotoxicidadpuede mejorar de tolerancia oral a 7S g de glucosa. La prueba de tolerancia oral a la glucosa deberla
con rapidez el control metabóhcoy facúita un resultadofavorable del tratamiento. realizarse después de un periodo de ayuno nocturna utilizando una caiga de glucosa
que contenga 75 g de glucosa anhidra disuelta en agua; una glucemia a las 2 boras de
¿Cuái es e i defecto prim ario? la carga de 200mg/dl o mayor confirma la presencia de diabetes. Una observadón
Sigue sin estar claro si el defecto primario de la diabetes tipo 2 es la resistencia a la relevante sobre esta prueba es que, aunque es posible detectar la diabetes en su estadio
insulinao una secreción defectivade dicha hormona (fíg. 237-2). Este asunto es diScil más inid4 estapruebasólo deberlarealijarsebajo condidones controladasparaasegurar
de resolver una vez que la diabetes se ha desartoUadoj por tanto, b atención de la supredsión. Los Actores habituales que interfierende formainespecifica conla prueba
investigación se ha centrado sobre todo en las personas no diabéticas de alto riesgo. de toleranda oral a la glucosa son un antecedente derestricdón de hidratos de carbono
Los estudios realizados en poblaciones de alto riesgo (p. ej., indios Pima, americanos en la dieta, el reposoen cama o lainactividadintensa, unestrés médico o quirúrgico, los
de origen mexicano) han sugerido que la resistencia a la insulina es el defecto inicial; firmacos (p ej., tiazidas, ^-bloqueantes, glucocorticoides, fenitoína), el tabaquismo y
se han descrito hallazgos similares en ^miliares de primer grado de pacientes con la ansiedadporlas flebotomías repetidas. Por tanto, estaprueba no deberlarealizarseen
diabetes tipo 2 y en la descendencia sana prediabética de dosprogenitores diabéticos. pacientes con una enfermedad aguda y las personas que vayan a someterse a la misma
Resulta interesante comprobar que se ha detectado hiperinsulinemia en personas deberían dejar de fumar y consumir una dieta sinrestricdones de hidratos de carbono
prediabéticas hasta 1-2 décadas antes del inicio clínico, lo que sugiere que el desa duranteal menos 3 días antes delaprueba. Más redentemente, conla generalizadónde
rrollo de la diabetes puede set sumamente lento. Aunque estos estudios respaldan lamedición delaHbA,„se considera de formageneralizadaque estaprueba esaceptable
la opinión de que la resistencia a la insulina suele preceder a la deficiencia de dicha y más cómoda para diagnosticar la diabetes, fijando el punto de corte en el 6¿%. Se ha
hormona, la presencia de resistencia a la insuhnapor si sola suele serinsuficiente para elegidoesta d&aporque se correladona conla presencia deretinopatía, como ocurre con
producir la hiperglucemia; esto implica que, para que aparezcala diabetes, se requiere los umbrales diagnósticos de la glucemia en ayunasy 2 horas después de comer.
unaalteración de la secreción dela insulina (v. fig. 237-2). Es posible que la aparición A continuación, se exponen los criterios actuales (2010) de laAmerican Diabetes
de un defecto secretor sea un fenómeno secundario resultante del «agotamiento de Association (ADA) (v. tabla 237-1) parael diagnóstico de diretes mellitus. En ausen
las células P», de un aporte excesivo de ácidos grasos, de una acumulación de amilina cia de una hiperglucemia inequívoca con descompensación metabóUca aguda, cada
o de factores asociados al credmiento de las células p. Quizá sea más probable que criterio deberla confimiarse medianre un análisis repetido en una ocasión distinta:
la disminudón de la secreción de insulina se deba a un defecto independiente que se 1. Síntomas clásicos de diabetes (poUuria, poUdipsiaypérdida de peso inexpUcada)
evidencia sólo con la estimuladón crónica de la célula p, como un defecto genético m4s glucemia > 200mg/dl (>11,1 mmol/1) en un análisis aleatorio; o i<icn
suUl de la Q-ansducción de señales de la insulina o de la replicación de las células p. 2. Glucemia en ayunas (>8 horas) > 126mg/dl (>7mmol/l); o bien
La secuenciade fenómenos descritos (resistendasubyacente a lainsulinaseguidapor 3- Glucemia >200mg/dl (> 11,1 mmol/1) 2 horas después de una carga de glucosa
un defecto secretor) es habitual, pero es evidenteque no describe a todos los pacientes durante una prueba de tolerancia oral con 75 g de glucosa, o bien
condiabetes tipo 2. Porejemplo, un subgrupodepacientes afroamericanos muestrauna 4. UnaHbA,c>6,S%(sinayunoprevio).
£nd. os de riesgo y en los padentes con ^miliares de primer grado con diabetes, se recomienda |
pruebanñcUei de lucn, como Ugluiremia en ayunasyb HbA,,. No es infrecuente que un cribado más frecuente. En la mayoríade los casos, la determinación de la glucemia
estos resultados no concuerden. Es decii, un paciente puede presentar una HbAi, del en ayunas es la prueba de cribado de elección; sin embargo, la prueba de tolerancia
6,5% o superior y unaglucemia en ayunas «subdiabética», o viceversa. En tal caso, se oral ala glucosa tiene la ventaja de detectar a los padentes con AGAydiabetes precoz.
recomienda que, para el diagnóstico, se prescinda del resultado más anómalo, porque Es probable que la medición de la HbA,, (que es más cómoda) cadavez se uHhcemás
ambos se correlacionan con el riesgo de retinopatia. ahora que la ADAla haaceptado como prueba de aibado, pero haypocainfórmadón
Dos categorías de riesgo tradicionales para la diabetes, AGA e IG, se asodan a un sobre su valor predictivo en los diversos grupos de padentes.
mayor riesgode desarrollar diabetes y a complicaciones cardiovasculares, aunquela IG
es un factor predictivomucho mejor de dichas secuelas. Se establece el diagnósticode Diabet is gestacional
diabetes mellitus si U glucemia en ayunas es de 126mg/dlomayor; sin embargo, una Debido a que Incluso ima elevación leve de la glucosa puede tener efectos adversos
glucemia en ayunas de 99mg/dl se considera en la actualidad el limite superior de la graves sobre el feto en desarrollo, se recomienda una estrategia enérgica de cribado
normalidad. Los pacientes con glucemias de 100-I2S mg/di se clasificanen el grupo de durante la gestación (cap. 247). Las mujeres con un riesgo clínico elevadode diabetes
AGA (tabla 237-1). Debido a que las personas con AGApueden tener unahiper¿uce- gestacional (antecedentes personales de diabetes mellitus gestacional, obesidad,
mia posprandial considerable, puede que se considere la realizaciónde una prueba de glucosuria o antecedentes &miliares signi£caüvos de diabetes) deberían someterse
tolerancia oral con 75gde glucosapara descartar la diabetes, aunque esto serácadavez a cribado lo antes posible tras la concepdón; en estas padentes, se prefiere el cribado
menos necesario, a medidaque aumente el uso déla HbA,^ (que midela hipeiûcemia antes de la gestación si es posible. A las 24-28 semanas de gestación, se recomienda
en ayunas yposprandial) como prueba diagnóstica. En la prueba de tolerancia oral con el cribado en tedas las mujeres embarazadas, excepto en aquellas de la categoría de
75gde glucosa, unaglucemia de200 mg/di o mayor a las 2 horas de lacargadeglucosa menor riesgo que cumplan todas las siguientes características dinicas:
es di^óstica de diabetes; los pacientes con glucemias de 140-199mg/dlse incluyen . Edad menor de 25 años
en el grupo de IG. Los pacientes que tienen AGAe IG de forma simultánea tienen un • Peso normal antes del embarazo
mayorriesgode desarrollardiabetes. Hayque señalarque los umbrales que definenestos • Pertenencia a un grupo étnico con unbajo riesgo de edadgestadonal (p. ej., raza
«estados» son algo arbitrarios, porque en realidadel riesgode diabetes esun conftnuum. blanca)
De hecho, la Oiîzadón Mundial de Salud, en consonancia con los demás umbrales • Ausencia de diabetes conocida en famibares de primer grado
diagnósticos, ha mantenido el limite inferior de la AGA en llOmg/dl, porque parece • Ausencia de antecedentes de intolerancia a la glucosa
que quienes lo superanpresentan un aumento del riesgo cardiovascular, como ocurre • Ausencia de antecedentes de problemas obstétricos
con la 10. Como ya se ha indicado, la ADA también se ha apuntado recientemente al En las mujeres embarazadas, una glucemia de 200mg/dlo mayor en un análisis
uso de la HbA|, para el cribado de la diabetes, basándose en las recomendaciones del aleatorio o una glucemia en ayunas confirmada de 126 mg/dl o mayor establece el
comité de expertos intemadonales, con unumbral diagnóstico del 6,S%o superior. De diagnóstico de diabetes mellitus gestacional y evita la necesidad de una prueba de
este modo, se consideróque unos niveles elevados (aimsin ser daramente diabéticos) tolerancia a la glucosa. En ausencia de una hiperglucemia franca, se debería reaUzar
representan un riesgo alto, que se cifra en el 5,7-6,4%. En la tabla 237-1 se resume el un cribado con una prueba de tolerancia a 1 hora con 50 g de glucosa entre las 24-28
diagnóstico de la AGA, la IG y la diabetes mellitus franca. A los padentes con AGA, semanas de gestación. Si la glucemia en ayunas es de 105 mg/dl o superior, o la cifn
IG o elevadón de la hemoglobina glucosilada, a todos los cuales se puede considerar una hora después de la carga es de 140 mg/dl o superior, está indicado realizar una
prediabéticos, se les deben recomendar modíficadones saludables del modo de vida, prueba diagnóstica de tolerancia a las 3 horas con lOOg de glucosa oral. En este caso,
con dietayejercido,yse deben someter a un cribadoanualpara laprogresión a diabetes. se diagnostica la presencia de diabetes si dos o más valores igualan o sobrepasan los
Para todas las personas de alto riesgo, como las que presentanAGA e IG, la ADAy b limites superiores de la normahdad; ayunas, 95 mg/dl; 1 hora, 180mg/dl; 2 horas,
Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) ban propuesto tma de- 155 mg/dly 3 horas, 140mg/dl. Paraahorrar tiempo y esfuerzo, realizar directamente
daración de consenso enla que, además de la modificación del modo de vida, se añade la prueba de tolerancia oral con lOOg de glucosa es una alternativa aceptable, sobre
el tratamiento complementario con metformina (v. Pievendón). todo en las pacientes que se consideren de alto riesgo. En el estudio sobre hiper
LautiÜdad clínica y la rentabilidad del cribado pata la diabetes melhtus nunca se glucemia y resultados adversos del embarazo (Hypergfycemia and Advene Pregnancy
han demostrado de forma directa. Sin embargo, debido a que los pacientes con dia Outcomes, HAPO) se induyeron más de 25.000 embarazos, enlos quese analizaronlos
betes pueden tener la enfermedad durante muchos años antes de que se aprecien los resultados clinicos adversos asociados aleves elevaciones déla glucemiaplasmática en
síntomas, la American DiabetesAssodation respaldarealizar el cribado a intervalos de unaprueba de tolerancia de la ûcosa porvia oral. Los investigadores observaron que
3 años comenzando a los 45 años (tabla 237-2). En las personas de alto riesgo, como la elevación de U glucemiaplasmática por encima de 75 mg/di en ayunas, 105 mg/di
las que üenen antecedentes personales de AGA, IG, diabetes meUitus gestacional, al cabo de 1 hora y 90 mg/dl al cabo de2 horas se asoció aun mayorriesgo de diversos
obesidad, hipertensión o dislipemia, o en las pertenecientes a grupos étnicos de alto resultados adversospara el feto y parak madre (p. ej., aumento del peso al nacer, delas
cesáreas primarias y de la hipoglucemia del redén nacido). Se debe señalar que no fiie
posible identificarumbrales específicos de glucemia, lo que indica quela inddenda de
resultados adversos abarca un continuumen las elevaciones de la glucemia durante el
embarazo. Es probable que estos datos den lugar a una reevaluación de las directrices
actuales de cribado y de las categorías diagnósticas de la diabetes gestacional.
. Etniade alto riesgo (p.e>,afi mcanos, estadounidenses

Complicaciones
Como se hadescrito en el capítulo236, el ensayo clínico DCa (Diabetes Control
andComplicationsTrlal),enel que sólo participaron pacientes con diabetestipo 1,
determinó de forma concluyente que un mejor control de la glucosa reduce
lasdealu densidad <35 mg/dl el riesgo de complicaciones microvascuiares. Se asumió, aunque no se concluyó,
que la misma relación podría aplicarse a los pacientes con diabetes tipo 2. Las
evidencias definitivas de tal beneficio provinieron del ensayo UKPDS (United
de la tolerandade la glucosa o alteración Kingdom Prospective Diabetes Study)'. inicialmente, en el estudio UKPDS se
reclutaron 5.1Ó2 pacientes con diabetes tipo 2 recién diagnosticada. Después
ana la resistenciaa la insulina de 3 meses de tratamiento dietético, los 3.867 pacientes con una glucemia en
ayunas de6,l-ISmmol/l (110-270 mg/dl) se distribuyeron deforma aleatoria
para recibir un régimen más intensivo, consistente en sulfonilurea o insulina, o
M,el cribadodela diabetes debe bien el mantenimiento de un régimen dietético convencional centrado sobre
todo en la reducción de los síntomas. Lospacientes se monitorizaron durante un
promedio de 10 años. Aunque el control glucémicose deterioró de forma gradual
en ambos grupos, el grupo del tratamiento intensivo presentó una cifra global
menor deHbAu que su homólogotratado deforma convencional (7% frente al
7,9%). Esta modesta mejoría se asoció a una reducción del 25% en todas las com
■Bualgunosgniposétnicos,comolosasiáticos,elIndicedemasacorporal (IMC) deriesgopuede plicaciones microvascuiares <0,001) y del 12% en todos los acontecimientos
relacionados con ladiabetes (P=0,03). Ei grupo del tratamiento intensivotambién
tuvo una reducción del 16% en un criterio de valoración combinado (infarto de
observar una relación continua entre el control glucémico y las complicaciones
diabéticas.También deforma similar al estudio DCCT, no se observó un umbral
glucémico para las complicaciones microvasculares. En un pequefio subestudio era preciso lograr laeuglucemia. Éstafue la f
del UKPDS, se distribuyó de forma aleatoria a 753 pacientes con sobrepeso para
recibir tratamiento con metformina o con dieta. En los pacientes tratados con
metfomiina, se observaron reducciones del 32% del riesgo relativo de presentar
cualquiera de los criterios de valoración relacionados con la diabetes (P=OXI02),
del 39%para el infartodemiocardio(P=0,01), del 42% para la muerte relacionada
:on la diabetes (P=0/)2)ydel 36% para la mortalidad general (P’°0,01). Además, Control de la glucemia y resultados con respecto
*n los pacientes asignados al control intensivo, el efecto de la metfonnina fue a las enfermedades cardiovasculares
mayor que el de las sulfonilureasola insulina en todos los criterios de valoración Aunque existe una correlación epidemiológica sólida e irrefutable entre el
relacionados con la diabetes,el ictusy la control de la glucemia y las complicaciones cardiovasculares y la mortalidad, en
general los datos de ensayos clínicosen apoyo del efectodel control de laglucosa
en la reducción de las complicaciones macrovasculares se han mostradoesquivos.
Algunos autores habían propuesto que este fenómeno podía ser reflejo del
fracaso de estudios anteriores en los que no se logró normalizar la glucemia, que
asignacióndel tratamientooriginad. En el primerañodeseguimiento se perdieron en realidad podría ser necesaria para influiren el procesode laaterosclerosis una
lasdiferencias entre losgruposencuantoalaHbA,„comoocurrióen el estudiode vez iniciado. Por eso se pusieron en marcha varios ensayos clínicos aleatorizados
toa largo plazo DCCT. Peroa pesar de esto, las reducciones del riesgo a gran escala (ACCORD*, Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and
DiamicronModifiedReleaseControlledEvaluationlADVANCEl’.yVeterans Afl'airs
Diabetes Trial [VADT))‘ para intentar responder a esta pregunta. En todos los
lacohorte de sulfonllurea-insulina. Además, a medida que se fueron produciendo ensayos se analizó el posible beneficio cardiovascular de un control más intenso
más complicaciones con el tiempo, aparecieron reducciones significativas del de la glucosa (objetivo de HbA„del 6-6,5%) en comparación con el tratamiento
riesgo relativo de infarto de miocardio (15%, P=0,001) y de mortalidad global habitual durante un período de 3-5 años en pacientes con diabetes tipo 2 de
(13%,P=0,007). En los pacientesasignados a metformina, se mantuvieron durante larga duración, la mayoría de los cuales presentaban datos de enfermedad
todo el estudio las reducciones del 21% (P=0J31) del riesgo de complicaciones cardiovascular (ECV) (tabla 237-3). En todos los casos, el estudio no logró mejorar
relacionadas con ladiabetes;del 33% (P=0,00S) para el infarto de miocardioydel los resultados de la ECV.EnelestudioADVANCE.el criterio devaloración principal
27% |P s - 0,002) para la mortalidad global. En comparación, el tratamiento más (una combinación de complicaciones microvasculares y macrovasculares) se
agresivo para reducir la HbA„ por debajo del 6% en el ensayo ACCORD (Action redujo un poco en el grupo de control intensivo, perodebido sólo a la reducción
to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) aumentó la mortalidad a los 5 años, de los resultados renales. Por otro lado, en el estudio ACCORD la mortalidad
aunque redujo el riesgo de infarto de miocardio no mo^tal^ global en realidadaumenfd un 22%en la cohorte de control intensiva a expensas
En cuanto a las conclusiones que pueden e>ítraersede estos estudios, el mensa sobretodo del aumento de la mortalidad cardiovascular’. Sin embargo, no hay
je principal es que<la glucosa importas, sobretodo cuando seaborda al principio acuerdo para explicar este hallazgo. La hipoglucemía fue mucho más frecuente
de la enfermedad y en lo que respecta a las complicaciones microvasculares. en los pacientes que fallecieron en ambos grupos (intensivo y estándar), pero
Tanto en los pacientes con diabetes tipo I como tipo 2 que son partidarios y en análisis posteriores no se ha podidodemostrarqueexista una relación causa-
pueden participar de forma activa en su tratamiento, el objetivo deberla ser efecto precisa. Tampoco se sabe si los resultados pueden reflejar un aumento
lograr el menor nivel posible de control glucémico lo más deprisa posible y sin de peso significativo o el uso de pautas farmacológicas complejas: la mayoría de
un riesgo excesivo. Estos estudios también demuestran que la mayoría de los los pacientes del grupo intensivo del estudio ACCORD recibían al menos tres
pacientes se benefician de unas glucemias menores, incluso aunque no se logre fármacos orales a la vez, con o sin estrategias de insulina agresivas.
la normalización. Para la mayoría de los pacientes de tipo 2, se pueden lograr unas Se debe señalar que los resultados de los estudios ACCORD, ADVANCE y
reducciones eficaces de la glucemia mediante dieta, fármacos orales o pautas VADT no invalidan los hallazgos anteriores de >os estudios DCCT y UKPDS. Es
de insulina menos complicadas de las que se requieren en los pacientes con tos estudios fueron bastante diferentes, porque reclutaron tipos distintos de
diabetes tipo 1. Aunque no se pudo detectar un beneficio significativo desde el pacientes; diabéticos tipo 1 en el estudio DCCT y pacientes con diagnóstico
punto de vista estadístico sobre las consecuencias macrovasculares en el grupo reciente de diabetes tipo 2 sin ECV subyacente en el estudio UKPDS. Además,
de control estricto tratado con sulfónilurea-insulina del estudio UKPDS, esto los pacientes del ensayo UKPDS se distribuyeron de forma aleatoria para recibir
puede haberselimitadoalaconvergenciadelaHbA,, durante el seguimiento de estrategias de «control intensivo» que no eran tan estrictas cono las de los
los grupos aleatorizados inicialmente. A este respecto, el efecto beneficioso de la ensayos más recientes, y en el ensayo DCCT, los pacientes del grupo con «control
metformina es más convincente. Pero también es destacableque los abundantes convencionalsde referencia presentaban básicament<
PRINCIPALES ENSAYOS CLÍNICOS PARA EVALUAR LA ASOCIACIÓN ENTRE EL CONTROL DE LA GLUCEMIA

Y LOS RESULTADOS DE LAS ENFERMEDADES CARDIO VASCULARES
desujetos
Promedio de edad (aflos)
Indice de masacoiyoral (IMG) (kg/m')
Seguimiento medio (años) 5.6
ObjeBvos de hemoglobinaA,. £6,596 frentea habitual <696 frente a 8-9%
AubaMlmedia 7,5% 9,4%
Criterio de valoración medio dela A„ INT: 6/1%frentea ESI; 7,S% INT: 6,396frente a EST: 7% INT: 6,9%frente a EST: 8,4%
CompUcaciónmacro o microvascuUr grave 0,9 (0,82-0,98),P=0,01 0,88(0,74-1,05),P=0,14
Infartodemiocardionomortal/ictus, HR0,9 (0,78-1,04), P=0,16 HR0.94 (0,84-1,06), P=0,32
muerte deorigencardiovascular
MortaUdadpor todaí las causas HRl,22(l,OM/té),P=0,04 0,93(0,83-1,06),P=0,28 1,07(0,81-M2),J>=0,62
Infartode miocardiono morui HRO,76(0,62-0,92),P=0,004 0,98(0,77-1,22),P=NS 0,82(0,59-l,14),í-=0,24
Episodios dehipoglucemia INT: 10,596frente a EST: 3,S*, P <,001 INT: 2,7%frentea EST: 14%, P < 0,001 INT: 8,5%frente a EST: 3,1%, f = 0,000
Variacióndel peso > +10 kg, INT: 27,8% frente aEST: 14,1' INT: -0,1 kgfrente a EST: -1 kg, P=NS INT:+8,l%frenteaEST:4,l%,í'=0,01
P< 0,001
r agrupodecontrol intensivoiNSsno sígnificaúvo;EST agrupodecontrol estándar.
reíCanJiovascuhrfUsklBDljbKes (ACCORD). Efects ofImensiregiucoselowertaglnlypc2dijbHes.N£njl/
«conool andvascularo»tcamestopatienUw¡lhtype2disl>«es.Ner|)/Míií.ít)08i3S8;í5«-Z572iyDuclrmw
InvestigatOR.Giucoseconlroi andra ;on.plications inwerms wiA typeidiabeies. N£nj!; Mtá. 2009¡3í0:12«-139.
controlada. Por tanto, enunresumenjustificati Tiazcriídnediooas
el objetivo de reducir la HbA„ a alrededor del 7% logrará mayores reducciones
del riesgode enfermedad microvasculary,conel tiempo, conseguirá también un /
/ \ Ifíhibtdore#
cte la a-g1uco»ida»a " I
beneficio modesto sobre los criterios de valoración cardiovasculares en pacientes
que se encuentren en las primeras fases de la enfermedad, si no presentan com ^ y
plicaciones cardiovasculares previas. Noobstante, un control más intensivo para
intentar normalizar laglucemia o casi, sobretodos! se aplica a pacientes mayores Tejido Intesdno
n riesgo significativo de presentar enfermedades cardiovasculares previas, no
fases avanzadas de la enfermedad, no pudieron dar respuesta a la pregunta de

si la cuasinormalizaciónde la glucemia puede tener ventajas cardiovasculares si
se inicia en el momento del diagnósticoy se mantiene durante un periodo más
prolongado, antes de que puedan establecerse las complicaciones vasculares.
„ , , , complicacio-
es y conservar la sensación de bienestar clínico del paciente. El control de la
glucosa no debe perderse de vista. La modificación del estilo de vida deberla
ser el objetivo principal de la atención al paciente. Además, una disminución
agresiva de los lípidos y de la presión arterial debería incorporarse de forma
sistemática al programa terapéutico.
En muchos pacientes con diabetes tipo 2, la dieta'y el ejercicio’ son las únicas
intervenciones terapéuticas requeridas para restaurar el control metabólico.Por
tanto, no todos los pacientes precisan tratamiento farmacológico, que puede IjraH.T.WO:» Lugaresdeealón
sustituirse en pacientes motivados que entiendan los conceptos esenciales del
modo de vida saludable y que puedan alcanzar sus objetivos de glucemia sin
fármacos. Sin embargo, también hayque advertir que la diabetes tiende a ser Tratamiento médico
progresiva, y que el uso de antihipergiucemiantes desde el principio suele Hipoglucemiantes orales
ser una medida sabia. De hecho, en una declaración de consenso patrocinada Lassulfonilureas fueronlos únicosfómâcos orales disponibles en Estados Unidos
por la ADA y la EASD sobre el tratamiento de la hipergiucemia en la diabetes
orales para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (tabla 237-4y fig. 237-3). De hecho,
en la actualidad hay tantas clasesdefármacospara el tratamiento de la diabetes
Dieta tipo 2 como categorías de antihipertensivos. En la actualidad, la clasede los que no
Con independencia del peso inicial, una reducción modesta de peso (de alre son insulinas está formada por las sulfonilureas, los secretagogos de insulina que
dedor de 5 kg) en los pacientes otiesos permite un mejor co no son sulfonilureas (glinidas), las biguanidas, latiazolidinedionas, los inhibidores
El impacto drástico de la pérdida de peso está mediado por cambios en los de la a-glucosidasa, los agonistas de péptido glucagonoide 1, los miméticos de
tejidos sensiblesalainsulina, así como poruña mayoractividad de las células?; la la amilina, los inhibidores de dipeptidil peptidasa (DPP)-4, los secuestradores
resistencia a la insulina disminuyala producción de glucosa se reducey la menor de ácidos biliares y los agonistas de la dopamina 2. Los fármacos orales están
glucemia mejora la secreción de insulina estimulada por glucosa. Los efectos
indicados en los pacientes en quienes la dieta yel ejercicio no logran alcanzar los
beneficiosos de la pérdida de peso no se limitan a la glucosa, el tratamiento objetivos terapéuticos y se les puededar prioridadsobre la insulina en los pacientes
jora los perfiles de lipoproteínas y reduce la presión arterial mayores con grados relativamente leves de hipergiucemia. Los pacientes con una
sistémica. Por lo general, importa pococómo se logra la péndida de peso, siempre hipergiucemia más grave pueden requerir insulina durante las fases iniciales de
que se mantenga una buena saludy una nutrición adecuada. Una pérdidade peso tratamiento; una vez que los niveles de glucosa se han estabilizado y los efectos
satisfactoria (cap. 227) se logramejorcon lacombinación de un ambiente de apoyo «tóxicos* de la hipergiucemia grave sobre lafunción de las células p y laacción de
que haga hincapié en el logro gradual de los objetivos, la práctica de ejercicio la insulina se han minimizado, muchos de estos pacientes pueden pasara recibir
>nregularidad para incrementar el gasto energético y una modificación de la fármacos orales. Deéstos, la rosiglitazonadebe emplearse con precaución, porque
conducta a largo plazo. En la tabla 236-3 del capitulo 236 se recogen los cambios aumenta el riesgode insuficiencia cardfê infarto de miocardioen comparación
del estilo de vida que se aconsejan a los pacientes con diabetes. con otros fármacos” ". En contraste, la pioglitazona parece ser protectora".
Una alternativa popular a la dieta es la cirugía bariátrica; tanto la derivación Pue* consulTor una revisión detallada de los anrihipergiucemiantes orales en
gástrica en Y de Rouxcomo los procedimientos de banda gástrica son cada vez la versión en linea del capitulo. Enlo tabla 237-4 se resumen los ospecfos clave de
más frecuentes en pacientes obesos con y sin diabetes. No hay duda de que cada clase farmacológica.
con esta técnica se pierde más peso que el que se suele perder con la dieta o
la medicación, pero presenta problemas de seguridad a corto y largo plazo, Insulinoterapia en la diabetes tipo 2
aunque en varíos estudios longitudinales se ha indicado que tienen un beneficio Los principios del tratamiento con insulinay los detalles de tas preparaciones,
general para la salud. Se debe señalar que, en pacientes con diabetes tipo 2. pautas y monitorización se comentan en el capítulo anterior sobre la diabetes
muchas veces la glucemia se normaliza después de la intervención, por lo que tipo 1 (cap. 236). La insulina sesuele utilizar como tratamiento de primera línea
se puede suspender o reducir mucho la medicación antihiperglucemiante. La en los pacientes con diabetes tipo 2 no obesos, más jóvenes o con una hiper-
rapidez de la mejora de la glucemia, que se produce antes dequese logre una glucemia grave, y suele ser necesaria deforma temporal durante los períodos de
pérdida de peso sustancial, apunta hacia un efecto metabólico directo, debido estrés intenso (p.ej„ heridas, infección, cirugía) o durante el embaraza La insulina
quizá al rápido inicio de una gran privación de calorías y/o a la alteración del no debería utilizarse como tratamiento de primera línea para los pacientes que
tránsito de nutrientes por el intestino, lo que puede fomentar la acción de las tienen un mal cumplimiento, que no están dispuestos a automonitorizar las glu
incretinas en el metabolismo de la glucosa. cemias, o quetienen un riesgoelevado de hipoglucemia (p-ej, losmuyar>c¡anos).
En los pacientes obesos, una resistencia intensaa la insulina suele requerir el uso
Ejercido
La práctica de ejercicio con regularidad es un complemento fundamental (a de dosis elevadas de la hormona, que pueden interferir con los esfuerzos para
restringir la ingesta de calorías y lograr una pérdida de peso. En los pacientes
menudo olvidado) en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Los estudiosa largo
más delgadosy en aquéllos con una hipergiucemiaenayunas relativamente leve
(que continúan manteniendo una capacidad secretora endógena de insulina),
a la insulina, que pueden mantenerse durante varios años. El ejercicio también unasdosis relativamente pequeñas de insulina basal (p.ej.,0,3-0,4U/kgdepeso
facilita la pérdida de peso y su mantenimiento, lo que mejora aún más el con- corporal/día) administradas una o dos veces al día pueden ser suficientes para
ol glucémicoytiene efectos beneficiosos sobre el riesgo cardiovascular y el lograr los objetivos de glucemia. Muchos de estos pacientes conservan cierto
bienestar general. La práctica de ejercicio con regularidad disminuye la concen grado de secreción de insulina endógena estimulada por las comidas, por loque
tración de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDUricasentriglicéridos, eleva puede que también requieran nada o menos Insulina de aaión rápida.
la de lipoproteínas de alta densidad (HDD y mejora la actividad fibrinolítica. Por Aunque ha sido habitual administrar una dosis única de insulina de acción
intermedia (p.ej, NPH)porla mañana, el efecto hipoglucemiante deeste régimen
lo general, se deberla prescribir la realización de unos niveles «moderados» de
ejercicio la mayoría de los días de la semana {v. tabla 236-3 en cap. 236). Puede no suele abarcar un período completo de 24 horas. Debido a que un elemento cla
que deban establecerse limitaciones por la presencia de una enfermedad coro ve de un tratamiento insullnico satisfactorioes contrarrestar la elevada velocidad
naria ovascular periférica preexistente, de retinopatíaproliferativa, de neuropatía de producción de glucosa endógena por la mañana, suele ser más eficaz dividir la
periférícao autonómica, o bien de un mal control glucémico. dosis y administrar una cantidad suficiente de insulina de acción intermedia por la
HEMOGLOBINA
FARMACO EJEMPLOS MECANISMO ACCION VENTAJAS INCONVENIENTES PREC
5uUbnUar«as Primtmgentnidón: Cierrabs canales t Secreciónpancreática -i-Riesgo microvascular HipoglucemU $
Comodidad Aumentodepeso
Puedereducir el
preacondicionamiento en
Stffuulageneración:
Gliburida ¿«Agotamiento»
Glipiáda delascéluUsS?
Glimepirida
Repagllnida CieiTSlos canales t Secreciónpancreática 1-1,596 Másfisiológica Hipoglucemia, aumento de peso $$$
NaKglinida 4-Glucosaposprandial Puedereducir el
preacondicionamiento en la
isquemiamiocárdica
¿«Agotamiento»
delascéluUsS?
Frecuencia de administración
ActÍTalaAMPK 4-Producciónhepátíca 1-2% Aumentael peso o no Diarrea, calan
de glucosa Riesgo deacidosis láctica (tato)
Noproducen Deficiencia de vitaminaBu
hipoglucemia Múltiples contraindicaaones a
4-ecv tener en cuenta (p.e)., ERO
Tiazolldlnedlonas Roslglita» Noproducen Aumento depeso
hipoglucemia Edema/insuficienciacardiaca
Preservanlas células P tFracturas óseas (mujeres)
T c -hdl T c -ldl
J-TrigUcéridos ¿TECV?(rosigUtazona)
¿-l-ECV?{pioglita2ona)
i Absorciónintestinal 0,S-1Í iÍECV>
Medicaciónno sistémica
l Glucosaposprandial
Activanlos T Secreción de insulina 1* Pérdidade peso Náuíeas/vómitos
receptores I Secreción de glucagón ¿Preservanlascélulas P? ¿Pancreatitis?
deGLP-1 Ralenliian el vaciado ¿Beneficios ¿Hiperplasia/tumores
gástrico cardiovasculares? decéluIasC!
r Saciedad Inyectable
Actívalos -I Secreción de glucagón 0,596 Náuseas/vómitos
receptores Ralentiza el vaciado Frecuenciade administración
de amillna gástrico Inyectable
T Saciedad
Inhibe laDPP-4, T Secreción de insulina 0,5-0,8%
Secuestradores Colesevelam
Alteranla regulación Mareo/sincope

hipotalámicadel Náuseas
metabolismo Aítenia
TSenslbilidadala
insulina________
PK=protelnaciiuisaactivaciapo f«Éito¡C-H]
00 delgado;PPAR*Y=m«ptor--vact
:arel control. Como alternativa, deficitarios de la hormona (yque son similares a las pautas óptimas para la diabe
tes tipo 1), hay varias estrategias aceptables. No está claro cuál es el tratamiento
con insulina óptimo para la diabetes tipo 2. En general, cuantas más inyecciones
Aunque son un poco inflexibles por la combinación que contienen en proporcio se administran, mejor es el control, pero esto debe sopesarsefrente a lacomodi
nes fijas, son muy cómodas para pacient« que no puedan ono quieran mezclar dad y el compromiso del paciente con respecto a las inyecciones y los controles.
insulinas ni usar pautas de tres o cuatro inyecciones al día. Deside la aparición La dosis diaria total de Insulina deberla estimarse a partir del peso corporal; los
de las insulinas basales de acción larga en la última década (como glargina y requisitos totales de insulina son de 0,5-1 U/kg/dfa, loque suele ser mayor que
detemir), muchos pacientes optan por esta posibilidad de pincharse una sola la dosis usada en ladiabetestipol.Unmétododásicoparacomenzarlainsulina
vez al día, que puede combinarse con hipoglucemiantes orales para facilitar la es dividirla dosis diaria total de forma desigual, administrando dos tercios antes
liberación y la acción de la Insulina endógena. Por lo general, se propone tomar del desayuno y el tercio restante antes de la cena. Cada una de las dos dosis se
estos fármacos al acostarse por la noche, peroen realidad se pueden administrar subdivide aún más: en el desayuno, dos tercios de la dosis se administran como
acualquier hora del día. En pacientes que toman dosis elevadas, o si se sospecha insulina de acción Intermedia yel otro tercio como una preparación de acción
que el efecto hipoglucemiante desaparece antes de 24 horas (más habitual con corta o rápida; en la cena, la dosis se divide en dos partes Iguales. Por ejemplo,
determir), se puede administrar dos veces al dia. en un van5n de 90 kg con unos requisitos estimados de 0,67 U/kg/dla, pueden
Respecto al comienzo de regímenes todavía más avanzados de tratamierto necesitarse 60 U de insulina. Usando este método, el paciente podría recibir 27
sustitutivo con Insulina, que son necesarios en algunos pacientes de tipo 2 unidades de NPH con 13 unidades de Insulina regularo de análogo de insulina
de acción rápida (p. ej„ lispro, aspart o glulisina) antes del desayuno y después Conmuar el tratamiento biiciar el imtam«nlo I
10 unidades de NPH con 10 unidades de análoga antes de la cena. Las pautas
más refinadas con «bolo basaisde insulinas más modernas ofrecen una reposi
ción insulinica más fisiológica. Dicha pauta, en los pacientes más motivados y
capaces, se ajusta deforma ideal en función de la ingesta prevista de hidratos de
carbono («recuento de hidratos de carbono), así como de la glucemia previa a Cada 3 metes A h>( 3 meses
lacomida. Estas pautas son más complejasy requieren unos ajustes posológicos ¿moratofizar
frecuentes y controles de la glucemia más frecuentes. Portanto, en ausencia de
facilitarla transición del paciente a una insulinoterapia subcutánea de multidosis.

En pocas palabras, la complejidad de la pauU deberfa individualizarse según el
contexto clínico, las capacidades del paciente para el autocuidado y. lo que es
más relevante, según el nivel de educación y motivación del paciente.
En ei ensayo Treating-To-Target inType 2 Diabetes (4-T) se compararon los
resultados de glucemia de varias pautas de insulina en más de 700 pacientes
cuya diabetes no se controlaba bien a pesar del tratamiento con metformina
y sulfonilurea” . Los participantes fueron distribuidos de forma aleatoria para diferencias entre los diversos tratamientos fue limitada, debido a las interferencias
recibir 1) inyecciones de mezcla de análogos de la insulina dos veces al día (as entre fármacos y a la necesidad frecuente de combinaciones farmacológicas a
part 70/30 antes del desayuno y de la cena), 2) análogo de la insulina de acción medida queel estudio progresaba. Porotrolado, nose han establecido lasventajas
rápida prandial (Insulina aspart) tres veces al día o 3) un análogo de insulina basal a largo plazo de los antidiabéticos más modernos.
(insulinadetemir)unavez(odos) al d(a,conelobjetivodequelaHbA,<fueradel La elección del tratamiento farmacológico de segunda línea para la diabetes
6,S%o menos. Si al cabo de 1 año no se había alcanzado el objetivo de HbA,„ tipo2 deberla estar influidaen parte por lagravedadde la hipergiucemia enayunas,
se suspendía la sulfonilurea y se empezaba a administrar un segundo tipo de la presencia y magnitudde los síntomas hipergiucémicos y el grado de ol»sidad.
insulina. Alos pacientestratados con insulinas premezcladas.seañadióaspartuna Otros factores, como la edad, las enfermedades concurrentes, la propensión a
vez al día antes de comen a los de la estrategia prandial se les añadió un análogo determinados efectos secundarios, asi como el coste y comodidad del fármaco
basal una vezal día: ya los que sólo recibían insulina basal.se les añadió insulina también deberían tenerse en cuenta. Los ensayos clínicos publicados que compa
rápida prandial (res veces al día. Al cabo de 3 años, la mediana de la HbA„ en los ran las combinaciones de fármacos con la monoterapia muestran por lo general
grupos fue del 6,9%(premezclada, 7,1%; prandial, 6,8%; basal, 6,9%); pero casi un unas reducciones aditivas de la HbA.c; con algunas excepciones, la magnitud de
75%de los pacientes precisaron dos tipos de insuIIrtacombinados Los pacientes la reducción de la HbA„ se aproxima a la lograda cuando el fármaco añadido se
que empezaron el tratamiento sóioconuna insulina basal (43,2%)osólo con una usa en monoterapia. Como sucede con la monoterapia, no existen evidencias
insulina prandial (44,8%) alcanzaron el objetivo en mayor número que los dis convincentes a favor de una pauta combinada respecto a otra, y la mayoría de las
tribuidos deforma aleatoria iniciaImentea la prert>ezclada (31,9%). El aumento de combinaciones están aprobadas por la PDA. La tripleterapia (combinaciónde tres
peso fue de 3,6 l<gpara la basal, de 5,7 kg para la premezclada y de 6,4 kg para la fármacos para lograr los objetivos glucémicos) también se utiliza en la práctica
prandial. Se observó menos hipoglucemia en los pacientes distribuidos de forma clínica (aunque sin la aprobación oficial de la FDA) y parece ser eficaz. En última
aleatoria para recibir la insulina basal (1,7 por paciente-año) que con la mezcla instancia, si los objetivosglucémicos nopueden lograrse mediante lacombinación
(3 por paciente-año) o con la prandial (5,7 por paciente-año). Esto hallazgos de fármacos orales, la insulina sigue siendo una opción terapéutica eficaz.
respaldan ei inicio del tratamiento con una insulina basaluna vezal día y añadir Se han publicado dosalgorltmos,el de ungrupo de consenso que representa
más adelante una insulina con las comidas si no se alcanzan los objetivos de la a la ADA y a la EASD (v. Nathan en las lecturas recomendadas) y otro de la
glucemia. Sin embargo, en pacientes que no pueden hacerse cargo de pautas American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endo-
complejas, la insulina premezclada dos veces al día también es razonable. crinology (Rodbard en las lecturas recomendadas).
La experiencia con el uso de un tratamiento intensivo con insulina, como las
Monitorización
bombas de infusión subcutánea continua de insulina y las pautas de múltiples Véanse los detalles en el capítulo 236. Los pacientes con diabetes tipo 2 suelen
inyecciones subcutáneas, está creciendo en los pacientes con diabetes tipo 2. requerir una automonitorización menosfrecuente de la glucemia, sobre todo los
Los resultados preliminares sugieren que el tratamiento intensivo puede que reciben tratamiento con fármacos oraleso pautas de insulina menos intensi
aplicarse con éxito a pacientes seleccionados. vas. Los objetivos de glucemia y de HbA„ deberían ser iguales a los de ladiabetes
En muchos casos, la combinación de una insulinoterapia intensiva con hipo-
tipo 1 (v. tabla 237-4), con la advertencia recientemente indicada de que quizá
glucemiantes orales (pej.,TZDometformina) puede reducir los requerimientos los pacientes mayores (>65-70 años) tal vez no se beneficien de objetivos más
posológicos de insulina y mejorar el control glucémico. Aunque esto cada vez estrictos, sobre todosi laenfermedad es de larga duración {< 12 años) o si presen
tiene mayor aceptación, el beneficio potencial de reducir la concentración tan un riesgo subyacente significativo de sufrir una enfermedad cardiovascular
circulante de insulina (mediante tratamiento combinado) sobre el desarrollo franca. Se debe señalar queel rango glucémico deseablede cada paciente debe
de aterogénesis sigue pendiente de demostrarse. Al igual que en los pacientes
con diabetestipo 1, 1a ganancia de pesoy la hipoglucemia son posibles efectos ser una decisión individual entre el médk:o y el paciente. Los elementos de esta
decisión deben tener en cuenta la motivación y las capacidades del paciente, la
secundariosdela insulinoterapia. Sinembargo, debe destacarse que la inciden propensión a la hipoglucemia y su carácterasintomático, la presenciaoausencia
cia de hipoglucemia grave es mucho menor (<5%) en comparación con loque de complicaciones y, por supuesto, otras enfermedades concurrentes
se observa en los pacientes con diabetestipo 1.
¡o de la diabetes
Estrategias terapéuticas para la diabetes tipo 2 Se ha prestado mucha atención re
A diferencia de la diabetes tipo 1, en la que se requiere insulinoterapia, en el
tratamiento de ladiabetestipo2 existen muchas opcionesfennacológicas. Los pros
a una enfermedad. Con anterioridad, los estudios observacionales habían cc
rrelacionado el grado de hipergiucemia y los resultados en varios contextos,
como el postoperatorio de cirugía cardíaca, los pacientes en estado crítico y
de primera línea en ausenciade contraindicaciones, dadas la eficacia, laausenda de aquéllos con infarto agudo de miocardio e ictus. De forma aguda, la hiper
hipoglucemia asociada con su usocomo monoterapra, su bajocoste y la ausencia giucemia tiene un efecto perjudicial considerable sobre el sistema inmunitario,
devariación del peso En laactualidad, se piensaque, en la mayor partede los casos, la cicatrización de las heridas, la función endotelial y el metabolismo cardíaco.
el tratamiento con metformina debe empezar pronto, a lavez que la modificación Ante una hipergiucemia intensa, pueden producirse desplazamientos y fiujos
del estilo de vida, y que !a dosis del>e aumentarse a lo largo de 1-2 meses hasta hidroelectrolíticos peligrosos. Sin embargo, muchos estudios no han podido
la. Si deestaforma nose alcanza el objetivo de glucemia del confirmar las ventajas de un control agresivo de la glucemia del paciente in
gresado y, en realidad, muchos estudios han indicado una mayor probabilidad
del riesgo de mortalidad por el tratamiento intensivo con insulina intravenosa
que se han comparadofármacos orales se han centradoen criterios de valoración con el objetivo de bajar la glucemia de 108 mg/dl'^. Esto ocurrió en el contexto
de la glucemia, y la mayoría de ellos muestran diferencias modestas, con pocas de un aumento considerable del riesgo de hipoglucemia grave, pero no quedó
excepciones. Sinembargo, en unos pocos estudios se han comparado ^rmacos claro que fuera la consecuencia. Se debe señalar que, en la mayoría de estos
con criterkis de valoración n^s relevantes, comola mortalidado las complicaciones estudios, el objetivo glucémico délos grupos de tratamiento convencional fue
micro y macrovasculares. Hasta el momento, el mayor estudio realizado centrado menor que en las investigaciones iniciales Esto suscitó la preocupación de que
en estas consecuencias en ladiabetes tipo2 era el UKPDS'. En éste, el seguimiento los grupos aleatorizados ya no eran tan distintos desde el punto de vista de la
a largo plazode los participantes en el estudio asignados al tratamiento intensivo glucemia, lo que podría atenuar o incluso eliminar las ventajas del control de
demostró mejores resultados de las complicaciones microvasculares y el infarto de la glucosa. No se sabe si un control estricto de la glucosa tiene algún Ijeneficio
miocardio.y una reducciónde la mortalidad en los pacientestratados con insulina a corto plazo en pacientes hospitalizados no graves, porque no se han llevado a
ysulfonilureas(asícc >nmetfonnina). La capacidad del estudio para delectar cabo ensayos clínicos en este contexto.
ÍTULO 237 Diabetes m ellítus tioo 2
• COM PLICACIONES METABÓLICAS AGUDAS
Cetoacidosis diabética
En el capitulo 236 se oftece una descripción déla cetoacidosis diabética.
en otros pacientes. Al igual que en el contexto ambulatorio, la ini
es esencial: en los pacientes con otras enfermedades graves o con esperanza ilcohiperosm oiar
de vida corta puede ser razonable un objetivo más conservador. Los equipos
multidiscipllnarios para el tratamiento de los pacientes diabéticos ingresados han
demostrado ser útiles para ayudar a los hospitales a mejorar la calidad asistencial El estado metabólico denominado antiguamente estado o coma hipergiucémico
délos pacientes con diabetes y para reducirla duración de su ingreso. hiperosmolar no cetósico se ha rebautizado como síndrome hiperg/ucémicohiperosmo-
lar (SHH) para destacar dos puntos esenciales: I) la cetosis (y la acidosis) pueden
estai presentes en grados variables en el SKH y 2) las alteraciones del nivel de cons
ciencia son más frecuentes en ausencia de coma. De hecho, sólo el 10% de los pacien
tes con SHH presentan un coma franco, y un porcentajeigualno muestra en absoluto
Gracias a nuestra comprensión cada vez mayor de la patogenia de la diabetes tipo 2 signos de alteraciones del nivel de consciencia.
y a nuestra apreciación d«l periodo a menudo prolongado entre la alteración del Como se indica en la tabla236-6 del capitulo 236, las características deñnitorias del
metabolismo de la glucosa y la diabetes manifiesta, se ha prestado una atención SHHson lahiperosmolaridadgrave (>320m0sm/l)ylahipetglucemia(>600mg/d!).
significativa a la posibilidad de prevenir U enfermedad en los pacientes de riesgo. La hipeiglucemia gravese produce porque lospacientes nopueden consumir el liquido
En el Programa de Prevención de U Diabetes, más de 3.000 personas con so suficiente para compensar una diuresis osmótica intensa. La alteración resultante de la
brepeso se distribuyeron de forma aleatoria en tres grupos terapéuticos; 1) cambios fimción renal acabaporreducir aúnmás la excreción renal de glucosa, lo que causaima
intensivos del estilo de vida destinados a reducir el peso corporal un 7% mediante elevación considerable de la glucemia, que a veces superalos l.OOOmg/dLA diferencia
unadictabajaengrasasy ISO minutos de ejercicio a la semana, 2) tratamiento con de la cetoacidosis diabética, inclusoaimque las concentraciones dela glucosasuelen ser
metformina (850 rag/12 horas) y 3) tratamiento con comprimidos de placebo dos mayores, laacidosis graveylacetosis suelenestarausentesen elSHH. Esprobable que esto
veces al dia'^. Los grupos recibieron también información estándar sobre la dieta y el seexplique porlacapacidadresidualdesecreciónde insulinaque mantienenlospacientes
ejercicio. El estudio se interrumpió un año antes debido a los resultados definitivos. quellevaninclusovariasdécadascon diabetestipo2. Susrüvelesdeinsulinasemantienen
En el grupo de placebo, el 29% de los pacientes desarrollaron diabetes durante el losufidentepara suprimirla lipólisisyparaewtarunaproducciónsignificativade cetoád-
período medio de seguimiento de 3 años, en comparacióncon el 22%de los pacientes dos. Sin embargo, algunospacientesde &po2 conuna depresiónde lasecreción endógena
que tomaran metformina y sólo el 14% délos que realizaron un programaintensivo de insulina pueden ser incapaces de suprimir la producción de cetonas por completo
de dieta y ejercicio. La reducción del riesgo relativo en los pacientes que tomaron frente aúna elevacióndélas hormonas contiarreguladoras producidaporuna enfermedad
metformina fue del 31%, frente al tratamiento estándar, mientras que los pacientes fisica. Debido a que los pacientes con SHH tíenen unamayor concentración de insulina
que aplicaron intervenciones intensivas del estilo devida redujeron su riesgo en una en lavenaporta que los pacientes con cetoacidosis diabética, laproducciónde cetoácidos
cifra impresionante del 58%. Esta reducción del riesgo fue idéntica a la medida por por el hígado es relativamenteleve, lo que provocauna acidosis sólo leve. En el SHH, en
investigadores finlandeses en el Estudio de Prevención de la Diabetes, que constaba ausenciade alteraciones addobásicas asociadas, elpH arterialpocas veces disminuyepor
de un diseño similar, pero que se centraba en los cambios intensivos del estilo de vida debajode 7,3, y el bicarbonatosérico no suele ser menor de 18mEq/l.
solamente. Esto sugiere que los pacientes con IG pueden reducir de forma abrupta En el estado hiperosmolar hipergiucémico, la gravedad clínica y el nivel de cons
su riesgo inmediato de diabetes con cambios intensivos de su estilo de vida (o en ciencia suele correlacionarse con la gravedady duración de la hiperosmolaridad. Los
algunos casos con metformina). signos clínicos indican una deshidratación profunda; los síntomas digestivos son
La cuestiónde si el cribado, la identificacióny, después, el tratamiento delospacien menos frecuentes que en la cetoacidosis diabética. Puede haber varias anomalías
tes con IG en la práctica clínica habitual es rentable o incluso realizable sigue siendo neurológicas, a menudo reversibles, como crisis comlciales generalizadas o focales,
un poco controvertida. Sin duda, si las recomendaciones referentes a los cambios reflejos plantares extensores, afasia, déficits sensitivos o motores hemicorporales y un
hacia un estilo de vida saludable ñiesen seguidas por los pacientes de alto riesgo, la empeoramiento deun síndrome mental orgánicopreexistente. El cuadra analítico está
incidencia dek diabetes típo 2 disminuiría. Si este tratamiento fuese duradero, se tra dominado por los efectos de ¡a diabetes descontrolada yla deshidratación; la fundón
ducirlapor fuerzaen menos complicaciones micTOvascularesalolargodeltiempa.Está renal está álterada, la hemoglobina y el hematocrito están alterados y las pruebas
menos claio si estas intervenciones mitigaián el riesgo de enfermedadmacrovascular, de función hepática pueden mostrar resultados anómalos debido a una esteatosis
aunque los participantes en el Programa de Prevención de la Diabetes sobre la dieta y hepática de base. Aunque serla de esperar que una hiperglucemia grave disminuyese
el ejercicio si experimentaron una cierta mejoría en los Actores de riesgo vascular. la concentración sérica de sodio, no es infrecuente observar una natremia normal o
De forma similar, el modo en el que el tratamiento farmacológico encaja en esta incluso elevada debido a la gravedad de la deshidratación. La prc
ecuación es un aspecto controvertido. En concreto, después del periodo de reposo sérica puede medirse de forma directa o estimarse con la siguiente fórmula, que
farmacológico del tratamiento cc los participantes en el Programa excluye la urea, porque se difunde deforma libre a través del cuerpo, por lo que tiene
de Prevención de la Diabetes durante 2 semanas, el 25% de aquéllos en los que una escasa influenda sobre el gradiente de presión osmótica:
diabetes se evitó aparentemente desarrollaron la enfermedad. De forma similar, OsmoUridad efectiva (mOsm/!) = 2 [Na‘ sérico medido (mEq/1)] +
en el ensayo clínico de prevención de la diabetes STOP-NIDDM en el que se usó [glucosa (mg/dl)/I8]
acarbosa (un inhibidor de la a-glucosidasa) se demostró una disminución del 25%
de la aparición de diabetes tipo 2 durante un periodo de 3 años. En dos estudios
sobre bs TZD se han observado reducciones del riesgo de orden superior. En el
ensayo DREAM, el tratamiento con rosiglitazona redujo la progresión a la diabetes
en pacientes de alto riesgo en un 62%, y en el ensayo ACT NOW, la pioglitazona se Los pacientes con SHH deberían recibir un tratamiento igual de enérgico
asoció a una reducción del riesgo del 81%. Además, recientemente se ha descrito que que los que tienen cetoacidosis diabética, aunque los primeros tienden a tener
lapioglitazona reduce el engrosamiento déla Intima carotídea en un 38% enpacientes una hlpovolemla más intensa (cap. 236). Por definición, no existe acidosis o es
de grado mínimo. Por consiguiente, los pacientes pueden no requerir la coad
con IG en un ensayo clínico multicéntrico. Como dato relevante, ningún fármaco ministración de glucosa con la insulina, como se recomienda en pacientes con
está autorizado en la actualidadpara la prevendón de la diabetes, aunque no es raro cetoacidosis diabética para que se eliminen los cuerpos cetónicos y se resuelva la
utilizar la metformina con este fin. acidosis. Además, es esencial aplicar una reanimación de volumen adecuada en
En una declaración de consenso de la ADAyla EASD, se ha respaldado U modifi el paciente antes de administrar Insulina, ante el temorde que el desplazamiento
cación del estilo de vidapara cualquierpersona que presente un estado prediabético. del liquido intracelular que se produce cuando la glucemia disminuye pueda
También se aconseja valorar la metformina para los casos de riesgo especialmente empeorar la perfusión tlsular sistémica. Dado que, por definición, no existe una
alto, como las personas que presentan AGAe IG, combinadas con otros factores de acidosis signiflcaTlva que deba compensarse en el SHH, los pacientes pueden
alto riesgo, como antecedentes familiares y caracteristicas que prediganuna respuesta pasarse directamente de la infusión intravenosa de insulina a las inyecciones
eficaz a la metformina, según el DPP, como la edad inferior a 60 años, el índice de subcutáneas, sin necesidad de coadministración de glucosa, como se requiere
en la cetoacidosis diabética para permitir una eliminación mayor de cuerpos
masa corporal superior a 35 kg/m’ y una glucemia en ayunas de 110 mg/dl o más. cetónicos. Algunos pacientes con SHH pueden sercapaces, en última instancia, de
Es probable que hacer hincapié en la adopción de un estilo de vida saludable sea redbirtratamientosóloconfármacosorale5.S¡n embargo, el desarrollode un SHH
más rentable y se acompañe de otros beneficios para la salud, en comparación con implica laexistencia de un grado considerable de deficiencia de insulina. Portamo.
la estrategia centrada en la medicación. Teniendo en cuenta que en la actualidad se
considera que más de 50 millones de personas en Estados Unidos corren un riesgo
elevado de convertirse en diabéticos, las consecuencias económicas de las recomen volver a evaluar el progreso del paciente en el contexto ambulatorio.
daciones generalistas deben estudiarse con mucho cuidado.
Resistenoa a la n
L J
HipenensM» Hiperc
Q H ü n n __} B F vFundamento leárko de la
relación entra la re^sl
remitencia a la insulina (como
sucede en los pacientes con síndromemetabóli-
• HIPOGLUCEMIA
El capitulo23épresenta una descripcióncompleta deesta complicacióndel a
de la diabetes. Como ya se ha mencionado, la hipoglucemia es menos frecuente en uirlas complicaciones cardiovasculares ca» en un50% (estudioSteno-2)'‘. Dos campos
ios pacientes con diabetes tipo 2, debido a razones biológicas y prácticas. Dado que [imordiales de prevención son el tratamiento de la hipertensióny de la dislipidemia.
el paciente típico con diabetes tipo 2 conserva cieña secreción residual de insulina
endógena, el desarrollo de una hipoglucemia leve provocará su reducción súbita. Por
consiguiente, los pacientes con diabetes tipo 2 pueden lograr un grado de autorregu los 67 y 213 de este libro para consultaruna descripciónmás detalladade estos b
lación de los niveles portales deinsulinaque esimposible enlos quepresentan un típo 1
0 Visite en experteonsultxom el capitulo ampliado en Inglés.
con un déficit absoluto de dicha hormona. Además, los pacientes con diabetes tipo 2
son, casipor definición, resistentes a la insulinay, por tanto, tienen menos probabilidad
dedesarrollar una glucemiaanormalmentebajainclusocuando reciben inyecciones de
insulina. Quizá lo que es más relevante, los pacientes de tipo 2 se tratan con más
fiecuenda con fírmacos oíales que con insulina. Muchos de estos tármacos reducen
la glucemia mediante mecanismos no panaeáticos y, por tanto, no predisponen a la
hipoglucemia cuandose usan en monoterapia o en combinación entres! Porotra parte, ^ (UKPDS^
unahipoglucemia gravepuedetolerarsepeor porel cerebro delas personas de más edad,
porlo que se debe evitar de formaescrupulosa, en especial enancianos y sobre todo a la
luz de datos clacos recientes sobre la asociación entre la hipoglucemia y un aumento
de la mortalidad cardiovascular en pacientes d« altoriesgo cardiovascuúr.
• COM PLICACIONES DIABÉTICAS CRÓNICAS

La patogenia de las complicaciones miaovasculares y neuropáticas de la diabetes se
describe en el capitulo 236. Los pacientes con ambas formas de diabetes presentan
un riesgo de retinopatla, nefit>patlay disfunción neural.
Aterosclerosis
La aterosclerosis (cap. 70), que afecta a las arterias coronarias, cerebrales y periféricas
(extremidadinferior) es la causapredominante de mortalidadrelacionada con la diabe
tes y esrespons^le de hasta el 70% de todos losfallecimientos de los pacientes con esta
enfermedad. £1procesoateroscieróticoen ladiabetes es esencialmente indistinguible del
que aparece en la población no diabética, pero comienza antesy suele ser más extenso
y más grave. Se observa una predilección por la enfermedad cardiovasctilar en todo el
espectro de la diabetes, desde los pacientes insulinodependientes con un mal control,
hasta los que presentan una hipeûcemia leve controlada con dieta. Por razones que
no están claras, la disparidad entie las personas diabéticas y no diabéticas es más pro
nunciadaenlas mujeres. Cuandoseacompañade otros fectores deriesgocardiovascular
principales, como hipertensión, díslipemiaytabaquismo, la diabetes incrementaen gran
medidala incidencia de complicaciones cardiovasculares. Por ejemplo, el mayorriesgo
(doble o triple) de inferto de miocardio en la diabetes aumenta a 8 veces en presencia
de hipertensióny acasi20 vecessi existe hipertensión y dislipemia; el tabaquismo
aumenta estos riesgos incluso aún más. Por tantc^ el diagnóstico de diabetes mellitus
deberlasuscitar una evaluaciónexhaustivaenbusca de 6ictores deriesgocardiovascular
coexistentes y agravantes, asi como el inicio de medidas preventivas enérgicas.
La diabetes es un fector de riesgo independientede aterosclerosis acelerada. Suaso
ciación con la enfermedad vascularno es atribuible tan sólo a una mayor prevalencia
de otros fectores de riesgovascular reconocidos, como la hipertensión y la disbpemia.
Muchas anomalías inducidas pot el estado diabético pueden contribuir a la atetos-
clerosis, como las anomalías lipidicas (p. ej., aumento de las VLDL y LDL totales,
aumento de las LDL densas de pequeño tamaño [aterogénicas], disminución de las
HDL, aumento de la oxidación y de la glucosilación de lasUpoproteínas, disminución
de la actividad de la lipoproteinlipasa), aumento de la agregación y adhesión pbque-
tarias, disfunción de las células endoteliales e inducción de un estado procoagulante popul«ioii.D,Vji««Ci«.20 l;34!l038-1040. Usrúsgudi diaitUs n>) 3 mmmUmnl í VKisfma
«mHbA„dílS,S-S,99*,y¡2
(p. ej-, aumento de los factores de la coagulación y del fibrinógeno, disminución de la BfovraA.RtynoldsLR.Bn
concentración de antitrombina III, protelna C y protelna S, así como disminución de
la actividad ^rinolitica). Se hasugerido que la hiperinsulinemia porsí misma puede
contribuir a la enfermedad macrovascular; los mecanismos patogénicos propuestos
LebovinHB. TTpeí,
. son la estimulación inducida por la insulina de las células endoteliales y musculares l,.(Epub>h«dofprn.t.])U
lisas vasculares, el aumento de la expresión del &ctor de crecimiento insuUnico 1y el v„tiintíaraâ.ffum ,um
incremento de la síntesis de factores aterogénicos, como la endotelina y el inhibidor
del activador del plasminógeno. Además, parece que la resistencia a la insulina es un
factor de riesgo independiente para las complicaciones vasculares y puede ejercer su
efecto a través de muchos de estos intermediarios patogénicos.
CAPITULO 238 Hipoqlucemia v trastornos de las células de los islotes pancreáticos
elocidad de desaparición del glucógeno depende de varios fectores, como la dieta
previa y el ejercido, pero el proceso se completa prácticamente tras 24-48 horas de
ayuno. Cualquier situación que disminuya la demanda de glucosa atenúa la necesidad
de degradar las reservas proteicas. Esto se consigue cambiando el meubolismo que
• HIPOGLUCEMIA Y TRASTORNOS se basa principalmente en los hidratos de carbono durante el estado posprandial a
otro basado sobre todo en los Upidos en el estado de ayuno.
DE LAS CÉLULAS DE LOS ISLOTES Cuando desaparece el glucógeno hepátic<%la glucemia disminuye y la insuUna se
PANCREATICOS reduce. También aumentanlas concentraciones de glucagón, hormona de crecimiento
y de cortisol. Este cambio del entorno hormonal estimula la lipólisis y la cetogénesis,
ADRIAN VELLA, ROBERT A. RIZZA Y F. JOHN SERVICE lo que produce lu aumento de las concentraciones de glicerol plasmático, de ácidos
grasos libres y de cuerpos cetónicos. El glicerol sirve como sustrato de la gluco
neogénesis, y de esta forma se conservan aminoácidos. Los ácidos grasos libres se
• HIPOGLUCEMIA metabolizan en el músculo, el hígado y otros tejidos en lugar de ûcosa. Los ácidos
grasos libres también se convierten por medio de la cetogénesis en acetoacetato y
ffin n rra ríT a ^-hidroxibutirato, que pueden sustituir a la glucosa como fuente energética para el
La hjpoglucecnla es un síndrome clínico de etiología diversa, en el que los niveles cerebro. Estas adaptaciones metabóbcas suelen permitir que la glucosa disminuya
bajos de glucosa sérica pueden causar al final neuroglucopenia. gradualmente hasta 40-S0mg/dl durante el ayuno sin provocar síntomas de hipo-
glucemia. La hipoglucemia o su agravamiento pueden producirse por unas reservas
o degradación inadecuadas del ûcógeno, una gluconeogénesis insuficiente debida a
Regulación del metabolismo de los hidratos de carbono defectos de la actividadenzimádca, una &lta desustratos o por aumentos persistentes
Interacciones entre la insulina y las horm onas antagonistas de la insulina o de la actividad de tipo insulina, de forma aisbda o en combinación.
de la insulina
En dKunstandas normales, la glucemia oscila entre 70 y lOOmg/dl antes de las comi Recuperación de la hipoglucem ia
das yen pocas ocasiones supera los 140-150cig/dl después delas comidas. £1 cerebro Si la contiarregulación está intacta, la hipoglucemia (con independencia de la causa)
depende casi por completo de laglucosa como fuente energética, aunque a largoplazo producirá una disminución de la secreción de insulina y im aumento de la secreción
puede adaptarse a otros sustratos distintos de laglucosa (p. ej., cuerpos cetónicos). Co de glucagón, adrenalina, cortisoly hormona del crecimiento. El glucagón proporciona
mo k hipoglucemia gravepuede alterar la fundón mentaly, sise prolonga en el tiempo, la mejor defensa contra la hipoglucemia aguda. Parece que la adrenalina aumenta
puede causar daño cerebral permanente, eiáste una serie de procesos homeostiticos su relevancia de forma progresiva cuando la hipoglucemia se prolonga o se agrava.
bien desarrollados y en ocasiones redundantes, que protegen al organismo frente Se necesitan cantidades de cortisol y de hormona de crecimiento sin restricción
a la hipoglucemia. La insulina suprime la producción de glucosa al inhibir tanto la para una respuesta hepática normal al glucagón y a la adrenalina. Los fírmacos o las
enfermedades que inhiben la secreción o acción delas hormonas contrarreguladoras
glucogenólisis como la gluconeogénesis. La insulina también estimula la recaptación
de glucosa en el músculo, el hígado y el tejido adiposo. El glucagón, la adrenalina, el predisponen a que los pacientes sufran hipoglucemia.
cortisol y la hormona del crecimiento, denominadas en conjunto hormonas contra- MANIFESTACIONES CLÍNICAS
rregukdoras o antagonistas de b insulina, se oponen a los efectos de ésta.
Los síntomas dela hipoglucemia sehan clasificadoen dos gr
En personas sanas no diabéticas, la concentración de insulina aumenta a medida deben a la activación delsistemanervioso autónomo (autonómicos) y los relacionados
que se inaementa la concentración de glucosa y disminuye cuando ésta se reduce. cotí el aporte insuficiente de glucosa al cerebro (neuroglucopénicos). Durante la hipo-
Por el contrario, las < glucemia aguda indudda por insulina en personas sanas, ¡os síntomas autonómicos
general) en sentido opuesto a la insulina, es decir, disminuyen cuando aumenta la aparecen a un umbral de alrededor de 60mg/di (3 mM) y la alteración de la fiinción
glucosa y aumentan cuando ésta disminuye. De esta forma, la insulinaylas hormonas cerebral que se manifiesta con síntomas neuroglucopénicos se produce a un umbral
antagonistas actúan conjuntamente paragarantizar que las cantidades de glucosa que de alrededor de50mg/di (2,8 mM) en la sangre venosa arterializada (fig. 238-1). En
entra y sale de la circulación sanguínea se ajustan rigurosamente tanto en el estado
comparación, los niveles venosos serían alrededor de3mg/dl (0,16 mM) menores.
posprandial como en el ayuno. Una cantidadexcesivade insulina o de material de tipo Por tanto, la veloddadde disminución de laglucosa influyepoco o nada en la aparidón
insuUnico (p. ej., factor de crecimiento insuUnico [IGF] -I o IGF-II), una secreción de los síntomas y signos de hipoglucemia en personas no diabéticas.
inadecuada de hormonas antagonistas de la insulina, una insuficiencia de sustrato o
deíéctos de las vias gluconeogénica o glucogenoUticasolos o en combinación pueden Umbrale* gluc«mieot (normalM)
alterar este equilibrio y pueden causar hipoglucemia.
Glucosa (mM)
Regulación de la glucem ia con las comidas
Ttas unanoche enayunas(pej., de 8-10horas),las vdoddadesdeproducdónyutilizadón
de glucosase sitúan alrededor de 2mg/l^minuto. En ese momento^ la mayorpaite de
la glucosaes liberadapor el higadoy unapequeña cantidadseproduce enlos riñones. La
ingestadehidratosde carbonoauméntalaconcentración deglucosa, b que estimulalase
creciónde ir>sulir>adesde lascélulas P pancreáticas e inhíbela secreciónde ¿ucagón desde
las células a panaeáBcas. 0 incremento resultante de la proporción Insulina-glucagón
aumentala síntesis hepáticade glucógenoe inhibe tanto laglucogenólisiscomo la gluco
neogénesis, lo que incrementa el contenido deglucógenohepático. Las concentraciones
de glucosasiguen aumentando hasta que la tasa de captadón de glucosa por los tejidos
periféricos supéralacantidadneta de glucosa (la derivadadelos alimentosyla produdda
deforma endógena) liberadadesdeelledio esplácnico. Después, comienzael descensode
lagluo Ítalos ni'
de la utilizadón de glucosa hasta las cantidades basales. Según k cantidady el tipo de

alimentos ingeridos, tanto la concentración como el recambio deglucosavuehw por lo
general a los niveles basales a las 4-6 horas después de inídai la comida.
Portanto, lavelocidad de absordón de hidratos de carbono, el ritmo y la cantidad
de insulina y glucagón secretados, la capaddad del hígado para almacenar y poste
riormente Lberar glucosa, y la respuesta del hígado, del músculo y de la grasa a la
insulina y a las hormonas contrarreguladoras interactúan para minimizar el aumento
de la glucemiaposprandial, así como para garantizar un regresogradual a ¡a glucemia estándar) para le
los Incrementos plasmáticos de glucagón, «
preprandial durante la transición de la 6ase de ingesta al estado postabsortivo. . . /la alteración de la función
cognitiva durante la disminución de la glucemia en personas sanas en dos estudios
Regulación de la glucem ia en ayunas Independientes, (De Cryer PE. Glucose counteregulation: the physiological mechianisms
La contribudón de la gluconeogénesis aumenta progresivamente a medida que se that preven oi coirect hypoglycemia. En Frler B. FishierSM,eás.H^glycaemia anaDiabetes:
prolonga el período de ayuno y se vacían las reservas hepáticas de glucógeno. La Oinlcalandf^ysiologiailAsi>ecls. Londres: Edward Arnold; 199334-55.)
JLO 238 HiDoqlucemia v trastornos de las células de los islotes c
Lu variaciones descritas sobre U clasificación de los síntomas e cardiacos, nerviosismo/ansiedad, sudoración, hambre y hormigueo se asociaron ai I
nómico o neuroglucopinico pueden atribuirse a los grupos especiñcos de pacientes grupo autonómico, mientras que el calor, la debilidad, la dificultad de pensatniento/ |
estudiados: pacientes con diabetes frente a pacientes sin diabetes, pacientes con confusión y el cansancio/somnolencia se asociaron al grupo neuroglucopénico.
diabetes tipo 1 frente ala tipo 2, situaciones clínicas frente a experimentdesy, sobre En un análisis retrospectivo de 60 pacientes con insulinoma, el 85%presentó vahas
todo, diferencias entre las personas relacionadas conlapercepción de los síntomas. En combinaciones dediplopía, visión borrosa, sudoración, palpitaciones y debilidad; el
un estudiocon hipoglucemia indicidaeêrimentalmente en 20 personas con diabetes 80%refirió confusión o anomalías conductuales; un 50% presentóamnesia del episo
y 25 iin la enfermedad, el análisis de los componentes principales asoció los síntomas dio o coma, y un 12% tuvo crisis comiciales generalizadas. Ninguno de los síntomas
de sudoración, temblor, sensación de calor, ansiedady náuseas al grupo autonómico, indicados anteriormente, con independencia del tipo, es específico de la hipoglucemia.
mientras el mareo, la confrislón, la fatiga, la dificultad del habla, las cefêas y la inca Es improbable que los síntomas autonómicos aislados, en ausencia de al menos un
pacidad para concentrarse se asociaron al grupo de los síntomas neuioglucopérúcos. episodio de neuroglucopenia, sean indicativos de un trastorno hipoglucémico.
£1 hambre, la visión borrosa, la somnolencia y la debilidad no se pudieron asociar
de forma ñable a ningún grupo. En otro estudio con 10 personas no diabéticas, con
hipoglucemia inducidaporinsulina,los síntomas de escalofiíos/temblor, fuerteslatidos Clasificación
Utia estrategia útil para el médico es una clasificación basada en las características
clínicas (tabla 238-1). Es probable que las personas que parecen sanas padezcan
CLASIFICACIÓN CLINICA trastornos hipoglucémicos diferentes de los de las personas que están enfermas.
DE LOS TRASTORNOS HIPOGLUCÉMICOS Los pacientes hospitalirados tienen un riesgo adicional de hipoglucemia, a menudo
debido afiictoresiatrogénicos.
i. PACIENTE APARENTEMENTE SANO*
A. Sin enfermedad coexistente Evaluación
1. Fármacos/drogas Lapresentación clínica influye en el enfoqueyla duración dela evaluación. El paciente
queparece sano, sin enfermedades concurrentes y que tiene antecedentes de síntomas
episódicos sugestivos dehipoglucemia requiere que se aplique una estrategiabastante
d. Haloperidol distinta a la del paciente hospitalizado con hipoglucemia aguda.
2. losulinoma
HiperOo6adelo¡ Pacientes en apariencia sanos
4. Síndromedehipoglucemiade origenpancreábcosin insulinoma Glucemia
5. Hipoglucemiaposterior a derivacióngástrica Como los síntomas de la hipoglucemia son inesped£cos, es fundamental documentar
6- Hipoglucemiafacticiapor insulinao sulfonilurea una concentración baja de glucosa sérica en el momento de la aparición de síntomas
7- Ejercicio espontáneos y la desaparición de los síntomas mediante la corrección de estos niveles
bajos antes de concluir que unpadente tiene un trastorno hipoglucémico. Además,
1. Pírmacos si el diagnóstico de trastorno hipoglucémico se basara sólo en un valor bajo de b
a. Error deposologla glucemia, no se tendría en cuenta la posibilidad de un error de laboratorio, de una
hipoglucenúa espuria y el hecho de que las personas sanas puedan tener glucemias
II. EL PACIENTE APARENTEMENTE ENFERMO
muy por debajo de 50mg/dl (2,8 mM) durante períodos de ayuno prolongados.
A. Fármacos Una normoglucemia (medida de forma ñable) obtenida durante la aparición de los
síntomas espontáneos elimina la posibilidad de un trastorno hipoglucémico y no
2. Sulfametoxazol/l se necesitan evaluaciones adicionales. Aunque los trastornos hipoglucémicos son
3- Propoxirenoeinsuficjendarenal
4- Qulnira y paludismocerebral infrecuentes, los síntomas sugestivos de hipoglucemia son bastante comunes.
5. Quininay paludismo Unas directrices basadas en la evidencia publicadas recientemente recomiendan
6. Salicilatos tópicos e insuficienciarenal evaluar y tratar la hipoglucemia sólo en pacientes en quienes se documente la triada
7 Frutos inmaduros de Bh^ía sapida y desnutrición de Whipple. Pero muchas veces no es posible medir la glucemia en el momento de
B. Enfermedadpredisponente aparición de los síntomas espontáneos durante las actividades de la vida diaria. En
1. Lactante pequeñopara Uedadgestacional esas circunstancias, la decisión de continuar o no con la evaluación se basa en una
2. Síndromede Beckwith-Wiedemacin anamnesis detallada. Los antecedentes desíntomas neuroglucopénicos o la evidencia
de una hipoglucemia confirmada obligan a realizar más pruebas. Si no es posible
4. Lactante de madrediabética obtener una muestra por venopundón en el momento de la aparición espontánea de
5. Glucogenosi!
6. Defectos del metabolismo de los aminoácidosy ácidosgraso: la sospecha de hipoglucemia, deben reproducirse las circunstancias que la desenca
denaron: ayuno de 72 horas para personas con hipoglucemia privadas de alimentos
y prueba de comida mixta en personas con hipoglucemia posprandial.
Ayuno d e 72 horas
El ayuno prolongado (72 horas) y controlado es una prueba diagnóstica relevante.
2. EnfermedaddeAddison Debe llevarse a cô de un modo estandarizado. La tabla 238-2 muestra un posible
3. Intoleranciahereditariaa la fructosa protocolo. En los pacientes que tienen signos o síntomas de hipoglucemia y que tras
4. Deficienciade camitina la medidón simultánea de la glucosa sérica presentan un valor dentro del intervalo
5. Defecto de los transportadores Bpo i de glucosa er
6. Hepatopatiagraveadquirida
7. Hipoglucemiapor tumor de las células no delos isl PROTOCOLO PARA EL AYUNO DE 72 HORAS
8. Sepsis
9. Insuficienciarenal 1. Hayque esubiecer la fechadel inicio del ayuno como laúltimaingesUde caloriasi
0. Cardlopaüacongesbva interrumpir la administraciónde todos los &macos no esenciales.
1. Acidosislácüca 2. El pacientepuede tomar bebidas sin calarías y descafeinadas.
3- El pacientedebe estar activo durantelas horas devigilia.
4- Se debe medir laglucemia, la concentraciónde insulina, péptido C
yP-hid • • • - - i) cadaó horas
os receptoresde insulina .ue la glucemUalcance £60 mg/dl (33 mW), y después cada 1-2 horas.
26. Atrofiamuscular espinal S. Se debe finalizar el ayuno cuandola glucemiasea <45 mg/dl (2,5 mM) y elpaciente
C. Paciente hospítaliiado presente síntomas o signos de hipoglucenúa, o la glucemia sea <55 mg/dl si se ha
1. Enferoiedades quepredisponen a lahipoglucemia demostrado previamente latriada deWbipple'.
2. Nutriciónparenteral total y tratamiento con insulina 6- Al final del ayuno, se debe medir laglucemia, la insulina, el péptido C, el
3. Interferenciadela colestiramina con la absorciónde glucocorticoides p-hidroxibutirato yla sulfonilurea (enla mismamuestra obtenidapor venopundón);
4. Shock_____________________________________________ despnés, hayqueinyectar 1mgde glucagónpor vía Intravenosay medir tresveces
la glucemia cada 10 minutos. Después deesto, se debe alimentar al paciente.
ye) itsolüclóo decslossinlenas o dgnoscusndo:um«nuk glucemia.

I hipoglucémico, el ayuno delie intemunpiise ei está en el intervalo tiormai para el ayuno nc ia, estas proporciones
I que no presentan esu características no tienen una utilidad diagnóstica escasa (v. fig. 23S-2).
La deciáón de terminar el ayuno puede no resaltar ficil. Algunos pacientes tienen Los criterios dehi ia queu! jitido C y la proinsulina (cada
niveles glucémicos levemente disminuidos sin síntomas o signos de hipoglucemia. da) son d« 200 pmol/1
Otros pacientes pueden experirr ar los síntomas que tenían habitualmente, peí o más y de 5 pmol/I o más, respectivamente (v. fig. 238-2). La proporción molar de
erglucemias por encima del ini a mujeres jóvenes, delgadas insulina/péptido C es la misma para pacientes con insullnomas que para personas
alrededor de 40mg/dl sanas (~0,2). Aunque la proporción molar de proinsulina/insulina está aimientada
a exploración detenida y llevar a cabo los pacientes con insulinoma, parece que no tiene utilidad diagnóstica.
de forma repetidapruebas para detectar signos o síntomas sutiles de neuroglucopenia Debido al efecto anticetogénico de la insulina, resulta útil la medición del
cuando laglucemia delospacientes esté cercao enel intervalohipoglucémico. El ayuno plasmático al final del ayuno (a las 72 horas en personas sa
de72 horaspuedeterminarsecuandob concentración deglucosaséricasea de S5 mg/dl durante la triada deWhipple en los pacientes sometidos a ayuno diagnóstico). Este
o menos, si se ha demostrado previamente la triada de Whipple (v. tabla 238-2). Los parámetro se considera un sustituto de la insulina. Los pacientes con hipoglucemia
polipéptidos de las células 3 inhibidos en las personas sanas cuando la glucemia mediada por insulina presentan concentraciones menores a 2,7mmol/l, mientras
es de 55 mg/di o menos.Aunque la mayoría de los pacientes con insulinomason hipo- que el resto (personas sanas o pacientes con hipoûcemia no mediada por insulina)
glucémicos antes de las 72 horas (un 33% en 12 horas, un 65% en 24 horas, un 84% tienen niveles más elevados (v. fig. 238-2). El aumento progresivo de b concentración
en 36 horas, un 93% en 48 horas y un 99% en 72 horas en un grupo de 170 pacientes de 3-hidroiúbutirato en una ^ e temprana del ayuno de 72 horas en personas que
con insulinoma), se debe continuar con el ayuno hasta las 72 horas para descartar la tendrán un resultado negativo en la prueba, en contraste con el nivel inhibido de
posibilidadde hipoglucemiaorgánica. Aunque el ayuno de 72 horas se ha considerado forma sostenida en los pacientes con insulinoma (fig. 238-3), permite interrumpir
confrecuencia unprocedimiento hospitalario, puede iniciarse enun centro depruebas el ayuno antes de las 72 horas cuando se alcance un nivel de 2,7 mmot/1 o superior,
endocrinológicaí después de una noche en ayunas. El 40% de los pacientes han terüdo o cuando se obtengan dos concentraciones sucesivas medidas a intervalos de
resultados positivos con el ayunollevado a cabo de forma ambulatoria. Los pacientes 6 horas que superen la concentración en el punto de las 18 horas. Otro sustituto
con un resultado negativo en la prueba del ayuno al ñnal del período de evaluación de la insulina es la respuesta de la glucemia a 1 mg de glucagón inyectado por via
ambulatoria deben ingresar en el hospital para completar el ayuno de 72 horas. intravenosa al final del ayuno. La razón para este procedimiento es que la insuhna es
La interpretación de las concentraciones de los polipéptidos de las células 3 glucogénica y antiglucogenolltica. Los pacientes con hipoglucemia mediada por
(insulina, péptido C y proinsulina) durante el ayuno de 72 horas se basa en la glu- insulina tienen un aumento máiimo de al menos 25 mg/dl superior a la glucemia al
lia concomitante. Los intervalos normales durante el ayuno nocturno par^ final del ayuno, mientras que el resto de personas (individuos sanos o pacientes con
cuando la glucemia es inferior a 55 mg/di. hipoglucemia no mediadapor insulina) presentan aumentos menores (v. fig. 238-2).
Los trastornos hipoglucénücos mediados por insuhna se caracterizan por concen Cuando la glucemiasupera los 60mg/di al final de la fese de ayuno, b medición de los
traciones plasmáticas de insulina superiores o iguales a 3 |<.U/ml (inmunoanállsis pohpéptidos de las células |3y de los sustitutos de b insuhna no aporta información
de quimioluminiscencia) (fig. 238-2). Las personas con insullnomas presentan y resulta Innecesaria.
concentraciones de insulina que no suelen superarlas lOOjJLU/mL Unos valores Lamedición de lasstilfonilureas y bs meglitinidas en el plasma cuando impaciente
de 1.000 jxU/ml o superiores sugieren b administración reciente de insulina o la presenta hipoglucemia esun componente esencial de! ayunoprolongadoy controlado.
presencia de anticuerpos antiinsulfnicos. Las proporciones de glucosa/insulina y El patrón de b glucosa sérica y de los polipéptidos de las célubs 3 en b hipoglucemia
viceversa, incluida la «proporción corregida», se han utilizado para intentar identi inducida porsulfonilureas es idéntico al observado en las personas con insulinoma. El
ficar la hiperinsulinemia relativaque se produce cuando la concentración de insulina método dela espectrografía de masas en tándem acoplada con cromatografía líquida
mg/d mM
SO -5,00-
BO- -4,44-
70- - 3,89-
60- ■3,33-
50- -2,78-
40- -252-
30- -1,67-
20-
3 5 10 SO 30 100 200 SOO 1000 pM
1019 100 300 lOOOpM PíptidoC
1.0 2,7 lO.OrnM
|i-Kldn»abutitato ' 1,02,0 5,0mg/di

A Glucosa
■ aLî]:f.»>ryil Distribucionesde la respuesta de la Insulina plasmática, del péptido C, de la prolnsullna, del (S-hldroxIbutirato y de la glucosa sé
Intravenosofrente a la glucemia al final del ayuno prolongado 172horas en personas sanas ln=251o en el momento de la triada de'
i oigualesa50mg/dl (Z8 mM¡. La//neorernco/representael nivel diagnósticode insulinoma. Losaireños
HiDoqlucemia v trastornos de las células de los islotes pancreáticos
el ayuno de72 horas, deben determinarse ¡os niveles deglucagón durante Uprueba de I
la comida mixta para asegurarse de que se produjo unarespuestade contian;eguIaci6n \
a la hipoglucemk. Los estudios de vaciado gástrico pueden realizarse parabuscar una
aceleracióndel tránsitogastrointestinal como causadela hipoglucenüa posprandial. En
caso deser positivos, está indicado medir las hormonas gastrointestinales prodnéticas.
Lacombinación deur
negativo en el ayuno de 73
le origen pancreáticosininsulinoma. Lapruebade toleranciaa
laglucosa oral alas S horas no cadehip
queui ¡ntajedepersor nadirdeglucemia in&rior o
igual a 50mg/di. De forma similar, en pacientes que presentan síntomas parecidos a los
delahipoglucemiatras unaderivacióngástricaenY de Rouxse debe asegurar que en la
pruebadelaconúda seevitanlos caibohidratossünplesylas caloríasliquidas, quepueden
provocar síntomas en la mayoría de los pacientes sometidos a dicha intervención.
Prueba de supresión del péptido C
La prueba de supresión del péptido C se basa en la observación de que la secreción de
G H nnnB M ed i
)n Insulinoma, todos ellos con resjitados positivos las células |3(medida porlos niveles depéptido C) se suprime durantela hipoglucemia
del ayuna y en peisonas con resultados negativos de la prueba. (De Service F. Increasing en un menor grado en las personas con un insulinoma que en las personas sanas. No
serum B-hydroxybutyrate. JC/infniíocrino/Aíefai). 200S,-904SS5-4558. Copyright 2005,The suele utilizarse, porque ia interpretación requiere datos normativos ajustados segün
EndocrineSoclety.) el Indice de masa corporal del paciente y su edad.
Anticuerpos antiinsulínicos
La detección de anticuerpos antiinsulínicos fue considerada en un primer momento
generación (véase la tabla 238-3 para la interpretación diagnóstica). como una prueba ñrme de hipoglucemia facticia debida a una autoadministración de
insulina inadecuada, sobre todo cuando la insulina animal era el único tipo disponible
Prueba de la com ida m ixta en elmercado. Con el uso deinsulinahumana, que es menos antigénica que la de origen
Para las personas con antecedentes de síntomas neucoglucopénicos en el período animal, estos pacientes no suelenpresentar ningún anticuerpo antiinsulínico. La hipo-
de las 5 horas posprandiales, se puede llevar a cabo la prueba de la comida mixta. El glucemia que puede atribuirse directamente a la generaciónespontánea de anticuerpos
paciente debe tomar una comida similar a U que desencadenó los síntomas durante frente a la insulina natural se ha descrito sobre todo en asiáticos y, con mucha menor
las actividades habimales. £1 resultado de la prueba es positivo si el paciente desarroUa frecuencia, enpersonas de tazablanca. Enlos pacientes con hipoglucemia autoinmuni-
síntomas neuroglucopénicos y si la glucemia concomitante es baja (p. ej., <50mg/di). tariadebidaalageneradónespontáneade anticuerpos antiinsulínicos, estos anticuerpos
No existen normas para la interpretación de los niveles de polipéptidos de células S pueden ser monoclonales o policlonales y están presentes en títulos muy elevados,
medidos durante la prueba. Sin embargo, se puede esperar que los niveles de insulina a diferencia de los niveles mucho menores observados en los pacientes con diabetes
estén suprimidos durantela hipoglucenüaposprandial, siempreque hayanpasado dnco tratada con insulina. Se deben realitarpruebaspara detectar lapresencia de anticuerpos
semividas (~30 minutos) desde el pico de insulinemia. Un resultado positivo en la antiirisulínicos, ya que incluso títulos bajos sinaparente relevancia diagnósticapueden
prueba de comidamixta no representaen sí mismo o porsf mismo un diagnóstico, sino producirresultadosfalsos en el análisis de insulina.Enestos casos,lahipoglucemiapuede
sólo unaconñrmadón bioquímica del antecedente. Un porcentaje sorprendentemente presentar una asociación variable con el ayuno o b ingestión de comidas.
alto (~10%) de los pacientes con insulinoma presentan síntomas neuroglucopénicos
tras las comidas, y en algunos casos sólo después de las comidas. En pacientes con un Hem oglobina glucosilada
resultadopositivo en lapruebade la comidamixtapuedeser necesariorealizar unayuno Aunque las concentraciones de hemoglobina glucosilada son menores de manera
de72horas paradocumentarla hipoglucemiaen ayunasyposprandiaLParalospaciet>tes estadísticamente significativa en los pacientes con insulinomas que en las personas
con un resultado positivo en la praeba de la comida mixta y un resultado negativo en sanas, existe demasiada confusión como para proporcionar un criterio diagnóstico.
JÎNTERPRETACIÓN DIAGNÓSTICA DE LOS RESULTADOS DE UN AYUNO DE 72 HORAS*

SIGNOS V GLUCOSA' INSULINA** PÉPTIDO C** PROINSULINA*'' p-HIDROXIBUTIRATO GLUCOSA* SULFONILUREA
SÍNTOMAS (mg/dl) ()iU/ml) (pmol/l) (pmol/l) (mmol/l) <mg/dl) EN PLASMA
Norma] No >40 <3 <200 <5 >2,7 <25 No
Disulinoma Sí £45 ¿i' £200 £5 £2,7 £25 No
Hipoglucemiatáctída SI <4S > 3" <200 <S 52,7 £25 No
pOTinsulina
Hipoglucemiainducida Sí S4S as >200 £5 S2,7 a2S ST'
por sultbnilurea
Hipoglucemiamediada Sí £45 £3 <200 <5 £2,7 £25 No
porelftctorde
crecimiento insulínico
Hipoglucemiadomediada Si <45 <3 <200 <5 >2,7 <25 No
por insulina
Alimentacióninvoluntaria No £45 <3 <200 <5 £2,7 £25 No
durante «1ayuno
Trastorno Sí >40 <3 <200 <S >2,7 <25 No
nohipoglucémico
el ayunapuedenaumentar
i5ÍlaglucerTÜae5>60ni¿/dl
ÍTULO 238 Hipoqlucemia v trastornos de las células de los islotes pancreáticos
Respuesta de la insulina a la inyección arterial selectiva de calcio Causas específicas
I El <liagnóstico de trastorno hipoglucémico se esublece completamente a partir de
las pruebas bioquímicas. Silos datos apuntan a una hipoglucemia hiperinsulinémica, tumor infrecuente. Se calcula que tíi la incidencia de4 casos
entonces se llevan a cabo procedimientos de localización. Las pruebas radiológicas por millón de personas-años, similar a la del feocromocitoma. El insuLnonu aparece
estándar se realizan exclusivamente con el fin de localizar la lesión, mis que con a cualquier edad, es algo más frecuente en mujeres (59%) yseasoda con tasas bajas
nóstica. Con la prueba de estimulación aiterial selectiva con calcio, en la ■ d (6%), multipHcidad (9%), síndrome de neoplasia endocrina múltiple
que el resultadopositivo implicala existencia de células p con una respuesta excesiva, (cap. 239) (8%) y recidiva (896). Tras la resección con éxito de ui
se pueden lograr tanto el objetivo de la regionalización como el de diagnóstico el paciente puede tener una esperanza de vida normal. El tratamiento médico de
de hiperfiinción de las células p. Para esta prueba, hay que acceder a varios vasos los pacientes a quienes no se les detecta el insulinoma en la exploración pancreática,
intraabdominales, como la vena hepática derecha, la arteria esplénica, la arteria de los que no son candidatos para la cirugía o de los casos de insulinoma metastático
gastroduodenaly la arteria mesentérica superior. Un aumento doble o triple de la puede incluir diazóxido, vecapamilo, difenilhidantolna, propranolol u octreotida.
concentración de insulina en la vena hepática derecha en respuesta a la inyección El insulinoma se sospecha en ocasiones en pacientes con diabetes lábil, sobre todo
de calcio en una o más de las arterias que irrigan el páncreas indica que la región cuando la terapia con insulina se ha interrumpido aparentemente. Se ha descrito un
correspondiente a esa arteria presenta células p con ima ftmcióo anómala, debido a casode insulinomaen unapersona con diabetes tipo I y unos pocos casos en pacientes
un insulinoma, una hipertrofia de los islotes o a nesidioblastosis. con diabetes tipo 2. £I tratamiento óptimo es la resección quinirgica.
a de Qrigen pancreático si
Lahipoglucemia en laspersonas con enfermedadcoexistente se produce: Los adultos con episodios dehipoglucemiahiperinsulinémicacausantes de ne
un episodio aislado, que puede ser asintomático si el paciente üene una disminución peniapuedentenerhipertrofia délos islotes/nesidioblastosis, perono ínsulin na (sin
previa del nivel de consciencia. A veces, basta con la detección de la enfermedad drome dehipoglucemiade origenpanaeático distintoa insulinoma).Las características
subyacente ysu propensión ala hipoglucemia y con tomar medidas para limitar al clínicas son muy distintas a las del insulinoma: predomiiüo de pacientes masculinos,
máximo la reddiva. Puede buscarse la cotifirmadón del mecanismo sospechado de la neuroglucopenia posprandial, resultado negativo en la prueba del ayuno de 72 horas,
hipoglucemia, como imos niveles bajos de insulinay péptido C en casos de hipogluce estudios raiológicos de localizaciónnegativos, prueba deestimubdónarteriáselectiva
mia no mediada por insuhna (p. ej., en la hipoglucemia alcohóÜca), niveles elevados con caldo positiva y alivio de los síntomas con pancreatectomia parcial guiada por
de IGF-U en casos de hipoglucemia rebcionada conuntumor no de células p, niveles gradiente. Se haidentificadoun subgrupo deestos pacientes que tienen la característica
bajos de cortisol en casos de insuficiencia suprarrenaly atenuación de las respuestas excepcional de antecedentes de cirugía de derivación gástrica en V de Roux.
de la glucemia al glucagónintravenoso er os dehipoglucemia por anomalías de la
función hepática, glucogenosis, sepsis o : Hipoglucemia facticia por insulina
En la actualidad, los parientes que están hospitaüzados suelenestar gravesy presen La hipoglucemia lictida por insulinasuele m tomasneuroglucopé-
tan enfermedades multisistémicas. Esos pacientes denen im riesgo de hipoglucemia nicos que se producen demanera errática. Este trastorno se observa más en mujeres,
iatrogénica además del posible riesgogenerado por la enfermedad subyacente. En un por lo general con una profesión rebcionada con la salud. Una vez enfrentados al
centro deatendón terciaria, el 1,2%de todos los padentes ingresados durante6 meses diagnóstico, alrededor de la mitad de los pacientes admiten el autoconsiuno de la
presentó hipoglucemia (glucemia £49mg/dl). Las causas principales en las personas medicadón y la mayoría abandonan esta conducta. La hipoglucemia autoinmunitaria
no diabéticas fueron insufidencia renal, malnutridón, hepatopatla, infección y shock. por insulina puede ser muy difícil de distinguir de la hipoglucemia facticia por insu
\ôs pacientes presentaron más de un &ctor de riesgo. Con frecuencia, ¡os padentes lina, ya que las características bioquímicas son muyparecidas. Sin embargo, algunos
no diabéticos desarrollabanhiperglucemia debido al tratamiento con nutrición enteral pacientes con b primera de ellas tienen signos de otra enfermedad autoinmunitaria
o parenteral o con glucocotCcoides. El usode insulinapara controlar la hiperglucemia y presentan títulos muy altos de anticuerpos antíinsulínicos-
hace que los pacientes corran un riesgo de hipoglucemia, sobre todo si se interrumpe
la alimentadón, se reduce o suspende bruscamente la dosis de glucocotücoides o Otras causas
disminuye la disponibilidad de glucocordcoides por la administración simultánea de Se han descritomutadones del gen del receptor de lassulfbnilureas de las células P, del
unquejante de ácidos biliares. Paradescubrir la causa de la hipoglucemiaen el paciente gen de la glutamatodeshidrogenasay del gen dela glucodnau como causade hipoglu
hospitalizado grave, el estudio detallado de la historia clínica es de gran utilidad. cemiahiperinsulinémica (es decir, aumentoinadecuadode laconcenlradón deinsulinay
delpéptídoC). Lospadentessuelenserjóvenesyse detectaa menudounpatrón^miliar.
Lahipoûcemia induddaporelejerddoflsicotambién seha descritoen algunasfamilias.
Algunos tipos de tumores malignos también pueden secretar material de tipo insuhna
to de ios trastornos hipogiucémicos engloba dos cc (como los hemangioperidtomas, fibromas, fibrosarcomas y hepatomas). En esos casos,
distintos: 1) alivio de los síntomas neuroglucopénicos normalizando la hipo- lasconcentracionesplasmáticas deinsulinaypéptido C están bajas en el momento déla
glucemiay 2) corrección de la causa subyacente de hipoglucemia. Adiferencia hipoglucemia, mientras que las concentradones de pro-IGF-Uestán elevadas
de la diabetes, en la que el restablecimiento de la normoglucemia es el objetivo
ideal, el exceso de traramientode la hipoglucemia en un paciente no diabético
no tiene secuelas. En los pacientes con un trastotro todavía no diagnosticado, • TUMORES DE LAS CÉLULAS DE LOS ISLOTES
debeobtenerseuna muestra de sangre por venopunción paramedirlaglucosa,
los polipéptidosde las células g y el g-hidroxibutirato antes de comenzar el tra
tamiento. Tanto el diagnóstico como el tratamiento pueden lograrse mediante Los tumores del páncreas endocrino suelen ser malignos. Los que producen insuhna
inyección intravenosa de glucagón mientras se monitoriza la respuesta de la son la excepción, porque tienden a ser benignos. Los tumores de las células de los
glucemia. En función de la respuesta, el paciente puede requerir la adminis islotes se dasiiican con frecuencia en funcionantes y no funcionantes. Los tumores
tración intravenosa de glucosa al 50% en bolo o como infusión continua funcionantes liberan una o más hormonas en cantidades sufidentes como para
al 5-10%, o puede recuperarse lo suficiente como para comer aumentar las concentraciones plasmáticas. Los tumores no funcionantes pueden
El tratamiento de la causa subyacente de la hipoglucemia depende de la contener unao más hormonas pero, pordefinidón, no liberan cantidades sustanciales
causa específica. Una vez que se ha establecido el diagnóstico bioquímico
de insulinoma, debe intentarse su localización preoperatoria. Debido a la in a la drculadón sistémica.
frecuencia del insulinoma, sólo unos pocos centros tienen suficiente expe Por lo general, los tumores funcionantes se manifiestan con síntomas relacionados
riencia para valorar la eficacia de los diversos procedimientos de localización: con las hormonas secretadas, mientras que los no fundonantes suelen hacerlo como
tomograffa computarizada, resonancia magnética, ecografía endoscópica y una masa pancreática o una metástasis. Estos últimos suelen ser mayores y a menudo
transabdominal, gammagrafia con octreotida, angiografía del eje celíaco y tienen un estadio más avanzado en el momento del diagnóstico, ya que su presenda
estimulación arterial selectiva con calcio con obtención de muestras sanguínea no viene precedida por los síntomas generados por el exceso hormonal.
déla vena porta por vía transhepática. Los expertos discrepan en cuanto a la
estrategia preferida debidoalasdiferenciasen cuantoaexperienciay habilidad
técnica. La ecografía tiene la ventaja de precisar la localización, sobre todo en
relación con el conducto pancreático. La resonancia magnética y las pruebas Los tumores fimdonantes de las células de losislotes se asocianconfrecuenda a unode
con octreotida no son útiles. Se ha dejado de utilizar la toma de muestras los cinco síndromes bien conoddos (tabla 238-4). Se cree que los síndromes de insuli
sanguíneas de la vena porta por vía transhepática yexiste un acuerdo general noma, Zollinger-Ellison, glucagonoma, VlPomaysomatostatinomase deben (almenos
en que la ecografía Intraoperatoria combinada con la palpación meticulosa en parte) a un exceso de la secredón de insulina, gastrina, glucagón, péptido intestinal
del páncreas por un cirujano con experiencia proporciona la tasa más alta de vasoactivo (VIP) y somatostatina, respectivamente. Sin embargo, también pueden
éxito en la localización. aparecer síntomas adicionales, ya que estos tumores segregan con frecuencia más de
una hormona (p ej., poUpéptidopancreático^corticotropina, caldtonina, neurotensina.
LUGARES
LOCALIZACIÓN ECTÓPICOS
SINDROME PRESENTACIÓN CLINICA (RADIOGRAFICA) (NO PANCREATICOS)
Insulinoma Neuroglucopenia Glucemia £45 mg/dl Ecogtaña Infrecuentes
Respuesta adren¿igic4 Insulina >3|J.U/m] TC helicoidal
Aus«nci3 deantícueipos Prueba de estimulación
insuUtücos selectiva con calcio
basal
Aumento dela
secreción ácidabasal
Pruebade la secretina
positiTí
Diarreasecretoraprofusa Aumento del VIP
Hipopotasemia
Hipodorhidria/aclorhidria
Hipercalcemia
Hiperglucemia
Aumento del gluca^n
Diabetes
Pérdidadepeso
Anemia
Diabetes
CoieUtiasis
Diarrea
Esteatorrea
AdaptadadeGcantCSiSurgicalmii.ageineDtofinallgiiintisUtceUoimors.HíifiJ7Su»*.l»3¡17:498-S(
gonadotropina coiiónica humana, factor de liberación de hormona del crecimiento, WartsAG, DonovaoCM. Swcel lalkídü>cbrain: glucoscBsin|, ncural ncrworks, andhypoglyccmic
prostaglandinas y honnona paiatiroidea), y la cantidady el tipode honnona secreuda couniertegulattei., FronINerirotmfofrimil. M10i31^32-43. Rívislí- * h crgmlgjicti’i ii l<aslstímuí
neuraíuque intervienenenbimeíanisTWsd<íif1<cáín de taglucemia cuandoéoa ei inferiora losnivelei
puedencambiar con el tiempo. Los tumores de células delos islotes sonesporádicos o se
asociancon otros síndromes genébcos conocidos, comola neoplasiaendocrinamúltiple
tipo 1-Lostumores esporádicos se producenacualquieredad,perola mayoríase detecta
entre los 40 y los 60 años. El diagnóstico puede confirmarse mediante la obtención de
tejido durante la resecdén quirúrgica o mediante biopsia con aguja.
f TRASTORNOS POLIGLANDULARES ©
lü B lP L ^ HENRYM.KRONENBERG
Con la excepción quizás de los Insulinomas, el tratamiento ó| 10 de los
tumores de células de los Islotes se desconoce en la actualidad, ya que su baja Es necesario que los médicos internistas sean capaces de diagnosticar enfermedades
incidencia hadlflculladoen gran medida la realización de ensayos clínicosterapéu
ticos aleatorizados. Además, en ausencia de metástasis, no existe ningún criterio que implican anomalías independientes de más de una glándula endocrina, por
histológicofiable para distinguirentre lesiones benlgnasy malignas. Los tumores varias razones. En primer lugar, los patrones conocidos de las enfermedades multi-
de las células de los islotes metastatizan con mayor frecuencia al hígado y a los glanduJares pueden alertar al médico para que busque un segundo trastorno cuando
ganglios linfáticos adyacentes, aunque también pueden observarse metástasis diagnostica el primero. En segundo lugar, el tratamiento de muchas de las enferme
en pulmones, huesos, glándulas supranenales, riñones y ovarios. Por fortuna, la dades individuales de los trastornos poliglandulares puede diferir del tratamiento
velocidad de crecimlentode los tumores malignosde las células de los islotes suele que resulta adecuado para esas mismas enfermedades cuando se manifiestan de
ser lenta. Portante, muchos médicos recomiendan lacirugía » el tumorpancreático forma aislada. En tercer lugar, como muchas de estas enfermedades aparecen en
es resecabley si la extensión de la enfermedad metastásica (si está presente) es patrones familiares caracteristicos, el diagnóstico de los síndromes puede motivar
limitada. La reducción del volumen de las metástasis, tanto con cirugía como con que se realice un cribado familiar que resulta útil. En cuarto lugar, la comprensión de
embolización hepática, puede mejorar los síntomas al disminuir las concentracio
nes de hormonas circulantes. El tratamiento con agentes qulmloteráplcos como la patogenia de estos trastornos inireaientes puede aclarar la patogenia de trastornos
la estreptozotocina (sola o en combinación con 5-fluorouracilo), doxorubicina, más frecuentes que afectan a sólo una glándula. En este capitulo se describen los
dacarbazinao Interferón-^, también puede mejorar los síntomas y, en algunos trastornos poliglandulares más conocidos, con estas cuatro consideraciones como
casos, quizá mejore lasupervivencia. La somatostatlna es un potente Inhibidorde la premisa. Deben consultarse otros capítulos para obtener información más detallada
secreción hormonal. El tratamiemo con análogos de larga duración de acciónde la sobre las enfermedades que afectan a cada una de bs glándulas.
• SINDROM ES NEOPLASICOS
Existen tres síndromes neoplásicos distintos desde el punto devista mecanicista que
afectan a más de una glándulaendocrina. Aunque han recibido una granvariedadde
nombres diferentes en el pasado, ahora se denominan neoplasia endocrina múltiple
tipo 1, neoplasia endocrina múltiple Upos 2a y 2b y síndrome de McCune-AJbri¿ít
Neoplasía endocrina múltiple tipo 1
La neoplasia endocrina múltiple tipo I (MEN l) es un trastorno autosómico do-
neoplasia corticosuprarrenal y tumores carcinoides del intestino anterior (sobre

todo del timo y de los pulmones). Las manifestaciones no endocrinas consisten en
lipomas, angiofibromas fiiciales y colagenomas.
posible que resulte necesario modificar esta estrategia si d padente desarrolla un sín
El gen de laMEN I se localicen el cromosoma 11, banda IIql3, y codifica una drome de ZoUinger-EUíson (v. más adelante), ya que b hipercalcemiapuede aumentar
protefna de 610 aminoácidos denominada menina. La menina es una protefna nuclear drásticamente los niveles de gastrina en estos pacientes.
que se ei:piesa en muchas partes del organismo y que forma complejos conproteínas ENFERMEDADDELOSISLOTESPANCREÁTICOS. Hasta un 80% de los pa
que realizan ia meülación de las histonas de la cromatina; también se une a muchos cientes presentan anomalías pancreáticas en b autopsia; muchos üenen aumento de
factores de transcripción. La menina estimula la transcripción génica mediante los niveles de gastrina, insulina, polipéptído pancreárico, somatostatina, poUpéptido
mecanismos que no se conocen bien. Aunque apenas se conoce el papel fisiológico intestinal vasoacbvo o glucagón durante bs pruebas de estimulación o supresión.
normal de la menina, las anomalías de la MEN 1 sugieren que el gen de la menina La afectación pancreática suele ser difusa con microadenomas, macroadenomas y
es un gen supresoc tumora!. Las mutaciones heredadas del gen de la menina varían lesiones aparentemente hiperplásicas. En la actualidad, la ecografía endoscópica
enonnemente, se localizan en todo el gen y suelen generar péptidos truncados de la permite detectar tumores muy pequeños de b cabeza o del cuerpo del páncreas;
menina y supuestamente no funcionales. Además de esta anomalía genética, que está el papel preciso de esta detecdón precoz tiene mucho interés para la investigación.
presente en todas las células del organismo, los tumores de laMEN 1 suelenpresentar De forma característica, estos tumores múltiples habituales de b MEN 1 segregan
deleciones del alelo normal del gen de la menina. £s probable que la pérdida de ambas más de una hormona de los islotes. A pesat de este patrón subyacente de afectación
copias del gensupresor tumoral, una por mutación heredada y otra por mutación de multicelular, los pacientes presentan de forma caracterisrica síntomas de trastorno de
una célula concreta, conüera una ventaja selectiva a la célula que prolifera hasta con una sola hormona. La enfermedad más frecuente es d síndrome de ZoUinger-Ellison
vertirse en un tumor de evolución clonal. Estas deleciones clónales se han encontrado (cap. 201), una enfermedad ulcerosa péptica asociada con tumores productores
en el 100% de los tumores paratiroideos extirpados quirúrgicamente de los pacientes de gastrina. La ídentificadón delos tumores que causanb enfermedades complicada.
con MEN 1. Estos tumores también acumulan otras anomalías genéticas adquiridas; Los gastrinomas de la MEN 1 suelen ser múltiples, muy pequeños y se localizan en
por tanto, ios tumores de la MEN I siguen el patrón de oncogénesis de múltiples la pared duodenal mucho más a menudo que en el páncreas. Los macroadenomas
etapas observada en los tumores malignos. Se ha confirmado el modelo de «dos observados en el páncreas mediante tomografia computarizada (TC) o ecografía in-
pasos» de los supresores tumorales al generar ratones que carecían de una o ambas traoperatoria enlos pacientes con MEN 1 que presentansíndrome de Zoliinger-Ellison
copias del gen de la menina en determinados tipos celulares diana. pueden sintetizar hormonas distintas a la gastrina.
El modelo de dos paôs de los supresores tumorales puede explicar muchas de Aunque algunos centros siguen expetimentando con intentos agresivos de trata
las características clínicas de la MEN 1. La presentación clínica de un trastorno miento quirúrgico, la alta tasa de reddiva tras la cirugía hmlta su papd en esta enfer
heredado en la edad adultapuede estar determinada porla necesidad deuna segunda medad. El tratamiento médico con antagonistas de los receptores debhistamina (H;)
mutación antes deb eitpansiónclonal. La naturaleza asimétrica pero implacable de la e inhibidores de la H',K'-ATPasa puede controbr normalmente de forma adecuada
enfermedadparatiroidea puede explicarse podas mutaciones somáticas asinaónicas, la secreción de ácido gástrico. Los tumores crecen despado, peto metastatizan con
pero inevitables, que se producenen cadauna de lasglándulas paratiroides. Se pueden frecuencia a nivel local y en el higado. La quimioterapia sólo tiene una eficada pardal
producir múltiples tumores de los islotes por el mismo proceso. Sigue sin poder ex y no cura b enfermedad.
plicarse completamente la especial vulnerabilidad de las células paratiroideas, delos Los insulinomas son el segundo tumor con relevancb clínica más frecuente de los
islotes pancreáticos y de la hipófisis, dada la amplia expresión del gen de la menina. islotes en los pacientes con MEN 1. Estos tumores suebn ser pequeños y múltiples y
La mutación del gen de la menina se observa en alrededor de tm 20% de los ade son malignos en muchos menos casos que los gastiinomas. Pese a que la enfermedad
nomas paratiroideos esporádicos, una fracción de los tiunores endocrinos malignos suele ser difusa, los tumores productores sobre todo de insuhnapueden identificarse
esporádicos del páncreas, asi como en algunos tumores carcinoides pulmonares a menudo mediante b extracdón selectiva de sangre venosa portal La resección del
esporádicos. Como estas mutaciones sólo se producen en las células mmorales y no tejido dominante cên caso necesario, b realización de una pancreatectomla subto-
en bs células normales de los pacientes, no se observan agrupaciones femiliares en tal (80%) es la estratega terapéutica principal.
estos tumores esporádicos. ENFERMEDADEiiPOFiSARiA. Al igual quc en la enfermedad esporádica, la
enfermedad hipofisaria (cap. 231) puede manifestarse con síndrome de hiperse-
creción o con síntomas debidos a una masa sebr o a hipopituitarismo. Alrededor de
un 33% de los pacientes conMEN I tienen tumores hipofisarios. Los prolactínomas
Cribado son los más Recuentes y la hiperfunción corticosuprarrenal puede deberse a un
En los laboratorios de referencia ya se dispone de! cribado genérico de las mutaciones adenoma hipolisaiio o a una producdón de corticotropina o de hormona liberadora
del gen de la menina. Dado que las mutaciones inactivadoras pueden producirse en de corticotropina por un carcinoide del intestino anterior Aunque las neoplasias su
cualquier parte del gen, las investigaciones habituales de los extremos de los exones prarrenales no funcionantes son frecuentes en los padentes con MEN 1, bs neoplasias
e intrones sólo detectan un 70% de las anomalías genéticas de las Emilias afectadas suprarrenales primarias que causan exceso de glucocorticoides son infrecuentes. La
por MEN 1. En algunas familias se heredan mutaciones del gen que codifica el acromegalia puede deberse a una neopbsia hipofisariao a b producción de hormona
inhibidor p27 de la cinasa dependiente de b cidina, pero siguen sin conocerse los liberadora de hormona de crecimiento por tumores de los islotes pancreáticos. Tras
genes anómalos en una pequeña proporción de pacientes con MEN 1. Por tanto, la considerar la posibilidad de ptoducdón ectópica de hormonas o de producdón de
mutación específica de la menina en un caso Indice debe confirmarse antes de realizar hormona hberadora por tumores no hipofisarios, la evoludón y el tratamiento de la
los estudios de cribado en los familiares. Como no se dispone de ningún tratamiento enfermedad hipofisaria en los pacientes con MEN 1 se asemejan a los de la enferme
seguro y eficaz para los tumores asíntomáticos de la MEN 1, no se ha establecido la dad hipofisaria esporádica.
función precisa del cribado genético.
Para detectarla enfermedad activa, la prueba más útil para complementar una ffI:7irriH 7W *l
anamnesis y una exploración física minuciosas es la medición de la calcemia, en Los trastornos que más limitan b vida en la MEN 1 son los tumores malignos de los
especial el calcio ionizado, de forma periódica aparür de los 15 años- También puede islotespancreáticos. Mientras que losgastrinomas esporádicos que causan el síndrome
set útil medir la probctina, la gastrina y la glucemia en ayunas. de Zoliinger-Ellison pueden curarse aveces con drugía, los gastrinomas debMEN 1
ENFERMEDADPARATIROIDEA. El híperparatiroidísmo (cap 253), que es la no han podido curarse hasta b fecha con ninguna técnica quirúrgica. Aunque puede
anomalía más (recuente de b MEN I, se observa en más del 90% de los pacientes. lograrse un control estricto de b secredón de ácido, lo que ha aumentado drástica
La hipercalcemia sueb aparecer en primer lugar entre los 20 y los 40 años de edad, mente b esperanza de vida, estos tumores metastatizan en el hígado y responden
mucho más pronto que en el hiperparaUroidismoprimario esporádico; sin embargo, mal a la quimioterapia. Otros tumores de los islotes panaeáticos funcionantes y no
la enfermedad no suele presentarse durante la infancia. En un primer momento, la fiindonantes pueden metastatizary tambiénprovocar la muerte. Por tanto, es habitual
enfermedad es asintomática, pero después puede provocar todas las consecuencias hacer un seguimiento periódico mediante TC o RM abdominales periódicas para
esperadas del híperparatiroidísmo primario. A diferencU del hiperparatiroidismo detectar, monitorizar y extirparlos tumores de los islotes en crecimiento. Los tumores
esporádico, la enfermedadprogresa de forma continuay, si se realiza un seguimiento paratiroideos son casi siempre benignos, pero reddivan inexorablemente mucho más
prolongado, siempre afecta a bs cuatro glándulas paratiroides. La afectación suele ser en comparadón con la enfermedad paratiroideaesporádica multiglandular. Por tanto,
asimétrica y asinciónica. Este patrón puede motivar una drugía paratiroidea limitada el híperparatiroidísmo suele recidivar, induso tras b resección de tres ¿ándubs y la
de forma errónea. Si se extirpanmenos detres glándubs paratiroides, bhipercalcemia mitad de b cuarta. En cambio, la evoludón de los tumores hipofisarios se asemeja a
siempre reddiva, aunque no siempre demanerainmediata. Los resultados de la cirugía la de los tumores hipofisarios esporádicos de tipo hormonal análogo.
en los pacientes con MEN 1suelen ser menos satisfactorios que en los pacientes con
enfermedad paratiroidea esporádica que afecta a las cuatro glándulas. En algunos Neoplasia endocrina múltiple tipos 2a y 2b
centros, se extirpan las cuatro glándulas y se reimplanta una parte de una de ellas
en el antebrazo para intentar evitar los riesgos de una cirugía excesiva o demasiado áünTTTTTtTyi
limitada. La dificultad para conseguir la normocalcemia a largo plazo ha llevado a La neopbsia endocrina múltiple tipo 2a (MEN 2a) es una enfermedad autosómica
muchos médicos a posponer la cirugía cuando la enfermedad es asintomática. Es dominante que se manifiesta con carcinoma medular de tiroides (CMT; cap. 254),
n
féocromocitoraa (cap. 235) y, con menor frecuencia, hiperparaüioidismo (cap. 253).
La MEN 1\>ená muy relacionada con la M£N 2a, ya que también se maniñesta con
CMT y feocromocitóma, y porque en ambas enfermedades se observan mutaciones IS W T L
aaualldad, b cirugía para prevenir el CMTse suele realizar antes de ios
delprotooncogén K£T (v. más adelante). No obstante, los pacientes con MEN 2b 5 años en ios pacientes con MEN 2a (con alguna variación según la mutación
presentan determinadas anomalías que no se observan enlos pacientes con MEN 2a; especifica del gen ftfT) y antes de los 6 meses en los pacientes con las formas
neuromas mucosos de la Ungua, labios, párpados y aparatodigestivo, asi como hábito más graves de MEN2b.
marfonoide. Los pacientes con MEN 2b no suelen presentar hiperparatiroidismo. La
MEN 2b es menos frecuente que la MEN 2a.
En la MEN 2a y 2b, los CMT y los feocromocitomas suelen aparecer de forma bila Debido a b detección precoz y a la cirugía curativa, el CMT puede prevenirse o
teral. Un análisis prospectivo cuidadoso de las familias con MEN la ha demostrado curarse en casi todos los niños con MEN 2a o 2b tías bs pruebas genéticas apropiadas
a edades tempranas. No obstante, cuando los tumores se ven en la clínica porque
que la hiperpUsia düusa delas células C precede ala aparición clínica obvia de CMT.
Lahiperplasia de las células C puede detectarse durante la primera década de vida estas pruebas no se realizaron o porque el paciente es un caso índice de una Emilia,
midiendo la calcitonina tras la administración de gastrina, aunque esta prueba se el pronóstico es similar al de los tumores esporádicos, excepto por b frecuencia
ha sustituido en la clínica por el cribado genético (v. más adelante). Casi todos los alta de múltiples tumores primarios. De forma similar, los feocromocitomas y los
pacientes con MEN 2a desarrollan al final enfermedad de las células C. La tiroi- tumores paratiroideos son múltiples, pero son similares a los esporádicos en cuanto
dectomla completa de los pacientes con hiperplasia de las células C ha disminuido al pronóstico.
drásticamente la incidencia de CMT, que erala causa más frecuente de fallecimiento
en los pacientes con MEN 2a. Síndrome de McCune-Albright
Casi todos los pacientes con MEN 2a presentan mutaciones puntuales en el
protooncogén RET, localizado en la región pericentromérica del cromosoma 10. irniT M iT T fc
El gen j?£r codifica un miembro de la familia de las tirosina proteincinasas de El síndrome de McCune-Albright es un trastorno no hereditario que consiste en la
los receptores de la superficie celular. El gen se e^tpresa en la médula espinal, en triada de dlsplasia fibrosa poliostótica, lesiones cutáneas con pigmentación marrón
determinados cultivos de lineas celulares sanguíneas y en todas las líneas celulares clara (nunchas café con lecbe)yunaendocrinopatia, que suele ser pubertad precoz.
analizadas de CMT y feocromocitoma (tanto de pacientes con MEN 2 como de Pueden aparecer miíltiples anomalías endocrinas.
pacientes con tumores esporádicos). El gen RET interactúa con otros receptores
transmembrana que, a su vez, se unen a ligandos de la familia del factor neuro-
trófico derivado de la Ifnea celular glial. Este sistema tan complicado de ligandos La pubertadprecoz, observada conmás frecuencia en niñas que en niños, es indepen
y receptores controla la migración, proliferación y supervivencia de bs células de diente de las gonadotropinas. El hipertiroidismo está causado por nódulos tiroideos
la cresta neural que constituyen la población de la glándula tiroides, las glándulas autónomos. La acromegalia se debe a adenomas hipofisarios que producen hormona
suprarrenales y el sistema nervioso intrínseco intestinal. Se han encontrado muta de crecimiento y, con frecuencia, prolactina. La hiperfunción corCicosuprarrenal se
ciones del gen R£T en cinco cistelnas diferentes, localizadas en la parte del receptor debe a adenomas suprarrenales independientes de la corticotropina. El raquitismo
que forma el dominio extracelular de unión al ligando. El gen RET muíante ejerce hipofosfátémico, con normocalcemia, pérdida de fosfato y niveles bajos o inadecua
la señalización de manera independiente del ligando, es decir, como un oncogén. damente normales de I,2S-dihidroxivitamlna D, se debe a la liberación dd factor 23
Los genes RET mulantes pueden transformar cultivos de células y causar CMT en de crecimiento (ibroblástico desde el tejido fibroso displásica
ratones transgénicos. Esta seriealgodesconcertante deanomalías endocrinasse explicaporb observación
Es probable que la transición de hlperplasia difusa delas células C del tiroides o de de que las células de los tejidos implicados presentan mutadones en la subunidad a
las células de la médula suprarrenal hasta neoplasias clónales de las glándulas tiroides de b proteína G,. La proteína G. se une a los receptores de la superfide celular para
o suprarrenales requiera otras mutaciones somáticas posteriores, como la pérdida activar la adenilato ciclasa. Las mutadones del síndrome de McCune-Albright son
de marcadores genéticos en los cromosomas Ip, 3p, 3qy22q que se producen con mutaciones puntuales en la arginina-201 de la subunidad G,; estas mutadones causan
frecuencia en estos tumores. una prolongación de la actividad de b protelna G, y una activadón inadecuada de b
Los pacientes con MEN 2b presentan mutaciones puntuales en el «bolsillos- adenibto dclasa. El aumento de los niveles de AMPc produce prohferación celular y
de unión al sustrato de la cinasa R£X sobre todo una sustitución de meCionina-918 secreción hormonal. Los padentes con síndrome de McCune-Albright son mosaicos
por treonina. Estas mutaciones activan la cinasa y cambian su especificidad por el genéticos. Se piensa que en una hse temprana del desarrollo embrionario se produce
unamutadón puntual en el gen de b G, de una célub que, a continuación, proliféra, se
El CMT familiar, sintumores de las glándulas suprarrenales o paratiroides, también diferencia y se acumula de forma variable en el hueso, la piel y los tejidos endocrinos
está causado por mutaciones del gen REX que incluyen las mismas muUciones que nonnales.En lostipos celulai«s en losque el aumentodeAMPcprovocalaproli&radón,
causan la MEN 2a, asi como mutaciones especificas en el dominio cinasa del predominan bs células patológicas y se produce b enfermedad. Como la enfermedad
genRET. El análisis sistemático del genRETha demostrado que lasanomalíashereda nunca se hereda, sesupone que la mutación es mortal cuando estápresente en todas las
bles del gen KETpuedenproducirse también en pacientes con CMT aparentemente células del embrión. Por el contrario, se han encontradoestas miâs mutaciones en b
esporádicos. A veces, se observan anomalías del gen RET heredadas en pacientes aiînina-201 en casos de acromegalia aisbday nódulos tiroideos autónomos. Por tanto,
con feocromodtomas aparentemente aislados, pero no en aquéllos con adenomas se puede especular que el síndrome de McCune-Albright es el ejemplo más drástico
paratiroideos esporádicos. Como dato destacable, algunos pacientes con enfermedad de un espectro de trastornos que varían en cuanto a la gravedad y a la presentación,
de Hirschsprung familiar (cap. 138), asociada con ausenciade neuronas en el sistema dependiendo de la fase de desarrollo de la célula mutante original.
nervioso simpático entérico, tienen genes RET inactivos.
El tratamiento de ios trastornos hormonales individuales es idéntico ai dei

; Cribado tumor esporádico correspondiente.\jn lesiones óseas poiiostóticas necesitan
I Las pruebas genéticas directas han sustituido al análisis de calcitonina como he- corrección ortopédica cuando se produce discapacidad funcional, y el trata-
j rramienta de cribado en bs familias con MEN 2. Estos estudios genéticos han bífosfonatos puede ralentizar su crecimiento.
i demostrado que el análisis de calcitonina e incluso los estudios histológicos del
i tejido tiroideo pueden dar lugar a diagnósticos falsos positivos y falsos negativos
I de enfermedad en las familias. El número limitado de sitios del gen RET que causan
i enfermedadhereditaria hace que las pruebas genéticas puedan realizarse de manera
I rutinaria. El pronóstico de cada elemento hormonal del síndrome es similar al del trastorno
; La mitad de los pacientes con MEN 2a desarrolla feocromodtomas. El cribado esporádico correspondiente.
i &millar permite la detección del feocromocitoma antes del desarrollo de la hiperten-
: sión. Los niveles plasmáticos de metanefrina están elevados siempre en los pacientes • SÍNDROM ES AUTOINMUNITARIOS
; con feocromocitomas por MEN 2a, al igual que en los pacientes con feocromoci- La enfermedad autoinmunitaria específica de un órgano, caracterizada por infil
' tomas esporádicos. Los tumores suelen aparecer en las glándulas suprarrenales y tración linfocítica y autoanticuerpos específicos del órgano, causa con frecuencia
¡ pueden documentarse antes de b operación mediante TC, RM y gammagrafía con hipofundón o hiperliinción endocrina. Las manifestaciones clínicas deb enfermedad
' "'yodo-metayodobencilguanidina. suelen limitarse a una glándula. No obstante, es frecuente que aparezcan trastornos
CAPÍTULO 239 Trastornos
intestinal con estcatorrea. Envarios pacientes se ha observado asplenia con cuerpos de
' CARACTERÍSTIC AS CLÍNICAS Howell-JoIIy en los frocis de sangre periférica (cap. 160). Debe buscarse cada uno de
DE LOS SINDROMES POLIGLANDULARES estos componentes dela enfermedad en los pacientes que acuden con hipoparatiroi-
I AUTOINMUNITARIOS dismo, insuficiencia suprarrenal primaria o candidiasis mucocutánea.
CARACTERISTICA TIP01 TIPO 2
Candidiasis mucocutánea Muyfrecuente Ausente
Frecuente Infrecuente K ÍM T L
Frecuente Frecuente
y 1,25-dihldroxivitamina D, aunque la malabsorción intestinal puede plantear
Frecuente Presente dificultades terapéuticas especiales, debido a su variabilidad. La candidiasis
Frecuente puede controlarse de modo satis^ctorío con ketoconazol.
Presente Frecuente
Hipofisids Presente Presente
I>resente Ausente
Anemiapemiciosa Presente Presente El pronóstico de los trastornos honnonales de ei:presión variable es similar a los que
se producen de forma esporádica. Cuando se establece el diagnóstico de síndrome
VitOígo Presente Presente
poliglandular autoínmunitario tipo I, el estudio paradetectar otros componentes del
Síndromede malabsorción pásente Presente en Uenfemiedad síndrome puede permitir instaurar el tratamiento antes de lo esperado.
celiaca
Alopeda Frecuente Presente Síndrome políglandular autoínmunitario tipo 2
Ausente Presente
Queratopatia Frecuente Ausente El síndrome poliglandular autoínmunitario tipo 2 suele heredarse en familias con
Calciñcación del tímpano Frecuente Ausente variantes características (normales) de los genes que regulan la presentación de
Herencia Asociación i:onHLA antlgenos a los Unfocitos T y la función posterior de los Unfocitos T. El locus génico
que se asocia con más frecuencia con este síndrome es e! del antlgeno leucocitario
Edad deinicio Normalmentee te en laedad humano (HLA). Las asociaciones de HLAno predicen la enfermedad en absoluto,
infancia adulu ni siquiera en gemelos idénticos, de modo que los factores ambientales deben con
ajitfgenoletfcociuhohumuio. tribuir a su presentación. L-aei:presión patológica del gen que codifica el antlgeno-4
de los Unfocitos T citotóxicos (CTLA-4) también puede predisponer al síndrome
poliglandular autoínmunitario tipo 2. El gen de la proteincinasa fos&tasa no receptora
de más de una glándula endocrina en Emilias o en pacientes aislados. Los patrones de tipo 22, que codifica la tirosina fosfatasa hn/oide, se opone a la transducción de
característicos de la presentación y de la herencia genética dela enfennedadpermiten señales provenientes del receptor del Unfocito T activado. Una variante de este
lade£nición de dos síndromes con manifestaciones sobpadas (tabla 239-1). gen está aumentada en familias con diabetes mellitus tipo 1 y enfermedad tiroidea
autoinmiuiitaria. Los estudios de asociadónhologenómicos han identificado una gran
Síndrome políglandular autoínmunitario tipo 1 cantidad de genes asociados con la diabetes tipo 1. Aunque esta técnica aún no se ha
utilizado parael síndrome poUglandular autoínmunitario üpo 2, parece probable que
___ iiiiii .'i m i j,'*
10 tipo 1 es una enfermedadinfirecuenteque
ipo 2esbastantemás fi:ecuente que el fipo 1
7 suele manifestarse en la edadadulta. La di
ütariotipo 1 es un bastomo autosómico recesivo, disfunción tiroidea, bien con hiporirc nítario, bien con en
que estácausadopor diversasmutaciones inactívadoras delgen que codificael regulador de Graves, son las manifestaciones más frecuentes. La enfermedad de Addison
autoínmunitario I (AIRE-I), unaprotelnanuclear queinfluyeenla transcripcióngénica, (cap. 234) es el tercer componente endocrino principal de la en6ermedad. Aunque la
quizás al actuar como una enzima (E3 ubiquitinahgasa) que une la proteína ubiquitina mayoría de los pacientes que presentandiabetes o enfermedadtiroidea autoinmunita-
a otras proteínas nucleares. La proteina AJRB-1 se expresa en las células epiteliales del ria tienen afectación clínica de una sola glándula, muchos pacientes con enfermedad
timo, unas células quesuelenexpresar unagranvariedadde genes queporlo generalsólo de Addison autoinmunitaria desarrollanenfermedad clínica en otras glándulas endo
se observanenlos tejidos periféricos. La síntesis de estasproteínas «periféricas» por las crinas. Otros componentes menos frecuentes del síndrome pohglandular üpo 2 son
célulasepiteliales deltimopuedeserrelevanteparala ehminaciónnormal delínfbdtosque el hipogonadismo primarioy lahipofisitis. La anemia perniciosa, vitIligo, enfermedad
reacclor>ancontra estas «autoprotelnas». En unmodelo animal de eliminacióngénicade celíaca, alopecia y miastenia gravis también se asocian a este síndrome.
laprotelnaA[RE.l,Us célulasepitelialesdel timosonincapacesdeexpresarmuchasde es Los anticuerpos específicos de órganos, que predicen la enfermedad posterior, se
tas proteínas «periftricas», lo queexpUcaquizás)apersistenciadelínlbcitos responsables detectan antes de la aparición de la enfermedad clínica. No se ha establecido cuál es
delataque autoínmunitario. La aparición deautoanticuerpos específicos de un óiganoes el papel de estos anticuerpos en b hipoíunción del órgano.
anterioralapresentacióndebenfermedadypredice eldesarrollode una lesiónespecífica
de órganoterminal No obstante, se desconoce el papel deestos anticuerpos.
La candidiasis mucocutánea (cap. 546) se presenta en casi todos los pacientes y suele El tratamiento de cada c<
ser laprimera manifestación de la enfermedad. El hipoparatiroidismo y la enfermedad
de Addison son las manifestaciones endocrinas más frecuentes) cada una de ellas se in hormona tiroidea
produce en un 70-80% de los pacientes. El hipoparatiroidismo suele preceder ala puede precipitar los síntomas de insuficiencia suprarrenal en pacientes cc
enfermedad deAddison; ambas se manifiestan por lo general antes de los 15 años. La ambos trastornos. Por consiguiente, la evaluación de cualquier paciente con hl-
insuficiencia ovárica prematura (en un 60% de las mujeres afectadas) suele aparecer potiroidlsmo autoínmunitario debe comprender una anamnesis minuciosa
como amenorreasecundaiiaj la insuficienciatesticulares menos frecuente. La diabetes (incluidos los antecedentes familiares), una exploración física y pruebas de
meUitus insuUnodependiente se produce en un 12% délos pacientes, por lo general laboratorio específicas de insuficiencia suprarrenal, que se solicitarán ante la
en la edad adulta; el hipotiroidismo es infrecuente. mínima duda. Además, la combinación de hipotiroidismo, insuficiencia supra-
10 endocrinos de este síndrome, además de la candidiasis rrenale hipogonadismo puede simular un hipopituitarismo, aunque las pruebas
hormonales especificas permiten distinguirRelímente estos trastornos. Debido
ucocuCánea, son alopecia, vitÍligo, opacidades corneales, hepac a que los distintos componentes del síndrome pueden aparecer de manera
hípoplasia del esmalte dental, calcificación de la membrana timpánica, distrofia im- asincrónica, está indicada la evaluación periódica para detectar la aparición
gueal que se correlaciona sólo levemente con la candidiasis obvia, atrofia de las células precoz de otros componentes de la enfermedad.____________________________
parietales y malabsorción de vitamina Bu y, de forma más general, malabsorción
} 240 Síndrome carcinoide
C ^ C -JH -C O O H
El pronóstico de los componentes individu;
munitario Upo 2 e$ el mismo que el de los cc
Tnptótano
Tnptólano
hKlroxilasa
-CHj— CH— COOH

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ne«Ijseise: gcneticsbecome compl»-
EmI ain Inml. 2010^40:1144-115$. Rc?Uiin.
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SÍNDROME CARCINOIDE o
KENNETH R. HANDE
S-HKjroxiindolac«taí<tohí(lo
Aldehido
<teshi(lrog»nasa
Las manüésOciones más frecuentes de estos tumores son rube^dón cutánea, diarrea
y lesiones de las válvulas cardiacas. °C X I
• NEOPLASIAS
Los carcinoides son tumores neuroendocrinos derivados de las células entero-
cromañnes, que se localizan en todo el organismo; sin embargo, los tumores
carcinoides se encuentran principalmente en los pulmones (15% de todos los
tumores carcinoides), estómago (5%), intestino delgado (25%), apéndice (25%)
y recto (15%). Los tumores carcinoides presentan un patrón histológico de nidos
celulares densos con tamaño unifonne y aspecto nuclear que contienen gránulos de
secreción. Estos gránulos puedencontener varias aminas, como 5-hidroxitriptamina (debido a la producción ectópica de corticotropina) y acromegalia (en respues
(serotonina), péptidos, taquicininas yprostaglandinas. Sólo el 8-10% de todos los ta a la secreción de hormona liberadora de hormona del crecimiento por el
tumores carcinoides se asocian al síndrome carcinoide, y suelen ser carcinoides tumor). También se ha demostrado que los carcinoides segregan varias presta-
ileales con metástasis hepáticas. Los tumores carcinoides que derivan de estas
estructuras del intestino embrionario (p. ej., bronquios, estómago, páncreas, PISIOFATOLOGÍADELASOBREPRODUCCIÓNDESEROTONINA. La se
tiroides) no suelen asociarse al síndrome carcinoide; los carcinoides derivados de rotonina contribuye a la hipermotilidad intestinal y a la diarrea que se asocian con
la porción distal del intestino grueso pueden metastatizar, pero no tienen efectos el síndrome carcinoide. Un efecto secundario de la sobreproducción de serotonina
endocrinos. La incidencia de los tumores carrinoides (2-5 por 100.000 habitantes) se produce cuando una fracción grande del triptóláno alimentario se deriva a la vía
no ha dejado de aumentar en los últimos 20 años. Como suelen crecer lentamente, de la hidroidladón, lo que hmita el triptófeno disponible para la formación de ácido
en realidad su prevalencia es mayor que la de los cánceres de esófago, estómago nicotínico y proteínas. Cuando la excredón urinaria de 5-HlAA supera los 100 mg/
día, se observan niveles plasmáticos bajos de triptófano y signos de deficiencia de
ácido nicotínico (pelagra). Se considera que la causa de cardiopatia carcinoide es la
interacción de la serotonina con las plaquetas y el endotelio cardiaco. Esta hipótesis
J:TriTi?:n>TTirHa se respalda por el hallazgo de valvulopatía en padentes que toman inhibidores del
Función endocrina de los tumores carcinoides apetito, como b fenfluratnina, que liberan serotonina. El riesgo de valvulopatía en
SBKOTONINA.La mayoría de los tumores carcinoides contienen la enzima tripfófeno los pacientes con síndrome carcinoide se correladona con la cantidad de 5-HIAA
hidroxílasa, que cataliza la formación de 5-hidroxitriptófano (5-HTP) a partir de excretado en orina.
triptóláno (fig. 240-1). El tumor carcinoide ileal típico tambiéncondene L-aminoáddo MECANISMOS DE LA RUBEFACCIÓN. La mayor parte de los datos apuntan
aromático descarboalasa, que cataliza la conversión de 5-HTP en S-hidroidtriptami- a bs taquicininas como mediadoras de la rubefacción carcinoide. Las taquidni-
na (5-HT oserotonina). Los carcinoides gástricos carecen confrecuenciadeesta descar- ñas, sobre todo el neuropéptido K, se pueden identificar en el plasma durante
la rubefccción. Se ha demostrado que las concentraciones de Us taquicininas
aumentan durante la rubefacción inducida porlapentagastrina; cuando la soma-
rápid lacético(5-HLU)porlaa tostatina inhibe la rubefacción inducida por la pentagastrina, también se bloquea
(v. fig. 240-1). Este ácido se excreta en la orinay casi toda la serotonina circulante está el aumento de b concentradón de taquicinina. Se sabe que bs taquicininas son
representada por el 5-HIAAurinario. vasodilatadoras. No parece que la serotonina sea el mediador de la rubefacción.
TACICICININAS. Los péptidos de la familia de las taquicininas se almacenan Las crisis de rubefacción pueden atribuirse a la histamina en determinados car
en los tumores carcinoides y se liberan durante la rubefacción. Varias taquicininas cinoides gástricos-
derivan deun precursor común, la ^-preprotaquidnina; de éstas, el neuropéptido K, La rubefacción puede desencadenarse por las catecolaminas, y este mecanismo
las neurodninas A y B y la sustancia P se han identificado en los tumores y la sangre suele explicarb asociación de b rubefacción con el ejerdcio o bs estímulos emodo-
de los pacientes con síndrome carcinoide. nales. La inyección de isoproterenol o pentagastrina tambiénpuede desencadenar la
OTILASSUSTANCIASCONACTIVIDADBIOLÓGICA. Algunos tumores rubefacción, una acción que puede explicar la provocación de rubefacción durante
carcinoides, en especial los de origen gástrico, liberan cantidades excesivas de las comidas en algunos pacientes. Como los cambios bemodinámicos asociados a
histamina, que puede detectarse por el aumento de la excreción urinaria de bis- estos ataques induddos farmacológicamente pueden ser graves, la adrenalina y otras
tamina o de su metabolito, N-metilhistamina. Los tumores carcinoides se han aminas 3-adrenérgicas deben administrarse con mucha cauteb. Los episodios de
asodado con varios síndromes endocrinos ectópicos, como hiperadrenocoriicismo rubefacción pueden bloquearse con somatostatina.
CAPITULO 240 Síndrome carcinoide
tumores caicinoides suelen crecer despacio y muchos pacientes con síndrome Cuando están presentes todas las características clínicas del síndrome carcinoide,
caicinoide sobreviven durante años después del diagnóstico de la enfermedad. £1 éste se reconoce fácilmente. Debe considerarse el diagnóstico también cuando está
síndrome carcinoide aparece cuando los mediadores producidos por el tumor y que presente cualquiera de sus manifestaciones clínicas.
son metabolizados en condicion«s normales por el hígado pasan a la circulación La caracteristica diagnóstica distintiva consiste en la sobreproducción de 5-hidro-
sistémica. Por tanto, k mayoría de los pacientes con síndrome carcinoide presentan
metástasis hepáticas. Durante gran parte de la duración de la enfermedad, la morbi
lidadse debe sobre todo a las funciones endocrinas del tumor. El fallecimiento suele de 5-HlAAno supera los 9 mg/dia. La ingesta de alimentos que contienen serotonina
deberse a insuficiencia cardiaca o hepática, o bien a las complicaciones asociadas con puede complicar el diagnóstico bioquímico del síndrome carcinoidej los plátanos,
el crecimiento tumoral. las nueces y otros alimentos contienen suficiente serotonina como para producir
PAROXISMOSVASODILATADOSSS. La rubefacción cutánea, que se produce una excreción urinaria anormalmente elevada de 5-HIAA tras su ingesta. Algunos
en un 80% de los pacientes con síndrome carcinoide, es la característica clínica fármacos (p. ej., la guaifénesina, el paracetamol) también puedencausar una elevación
más frecuente. Suele ser de color rogo oscuro o violeta y afecta a la cabeza, el cuello tálsa de las mediciones urinarias de 5-HlAA. Si se informa al paciente para que evite
y Uparte superior del tronco (área del rubor). Suele durar de 30 segundos a 3 mi el consumo de estos alimentos y medicamentos antes de b recogida de orina para el
nutos. Los tumores carcinoides del intestino anterior producen una rubefacción análisis de 5-HIAA, se evitarán elevaciones falsas de los niveles de 5-HIAA urinario.
levemente distinta, caracterizada por un color rosa salmón claro o rojo. Los ataques Cuando se excluyen los 5-hídroxUndoles de la dieta, la excreción urinaria de 25 mg/
prolongados de rubefección pueden asociarse con lagrimeo y edema periorbitario. día de 5-HlAAes diagnósticade síndrome cardnoide. Una elevación en el intervalode
La rubefocción puede acompañarse de taquicardia, y la presión arterial suele dis 9-2S mg/día puede asociarse a síndrome carcinoide, enfermedad celíaca no tropical,
minuir o permanece estable. Es raro que la presión arterial aumente, y el síndrome vómitos u obstrucción intestinal aguda. La medición de la serotonina en sangre o en
carcinoide no es una causa de hipertensión mantenida. La rubefacción puede las plaquetas es títil, pero tiene menor valor diagnóstico que el estudio del principal
estar provocada por excitación, ejercicio, las comidas y la ingesta de etanol. En los metabolito de la serotonina en orina.
pacientes con lavariante de carcinoide bronquial, la rube^cción puede prolongarse La concentración plasmática de cromogranina A suele estar aumentada en pa
durante horas. cientes con carcinoides, incluso los que no presentan síndrome carcinoide, y pueden
TE1.ASCIECTASIA. Además de los paroxismos de vasodilatación cutánea, al servircomo marcadorde masatumoral. No obstante, elvalor diagnóstico déla aomo-
gunos pacientes también presentan telangiectasias, sobre todo en la cara y el cuello, graninaAplasmática es rebtivamente bajo, ya que esta sustancia puede estar elevada
y de forma más marcada en el área malar. Estos pacientes pueden tener los síntomas en varios tumores neuroendocrinos y lo está en los pacientes con insuficiencia renal,
característicos de la rosácea. 1 gastritis atrófica y en tratamiento con inhibidores de la bomba de protones. La
PEX-AGBA. El triptófano suele utilizarse pata formar ácido nicotinico. En pa smputarizada abdominal y torácica y la gammagiafia con ligandos de los
cientes con síndrome carcinoide puede emplearse hasta el 6096 del triptófano de sptores deb somatosutina marcados con nudeótidos radiactivos ayudana valorar
la dieta para formar 5-HTP y 5-HT. En ocasiones, las reservas de ácido nicotinico la extensión y la localización tanto del tumor primario como de b metástasis.
se agotan y se observan los síntomas de b pelagra (dermatitis, diarrea y demencia)
(cap. 225). Diagnóstico diferencial
SÍNTOMAS 6ASTR0INTEST1NA1ES. La hipermotilidad intestinal con bor Las crisis de rubefacción en los pacientes con excreción urinaria normal de 5-HlAA
borigmos y espasmos se observa en un 50-70% de los pacientes con síndrome suscitan otras posibilidades diagnósticas. Los trastornos sistémicos de activación de
carcinoide. Puede producirse diarrea secretora explosiva, aunque es más frecuente los mastocitos, como la mastocitosis sistémica y b anafilaxia idiopátlca, producen
la diarrea crónica con un componente secretor (cap. 142). Cuando la diarrea es rubefacción y diarrea y deberían sospecharse cuando la excreción de S-HLVA no
grave, puede aparecer malabsorción. El ritmo del tránsito gastrointestinal a través está aumentada. La rubefacción también se observa en personas con predisposición
de los intestinos delgado y grueso tiene una velocidad 2-ó veces mayor que en los genética tras el consumo de etanol, en el periodo posterior a la menopausia y en
pacientes sanos. asociación con otros tumores neuroendocrinos como los VIPomas (tumores que
KANIFESTACIOHBSCARDÍACAS. La vaivulopatía sintomática está presente producen péptido intestinal vasoactivo en cantidades excesivas) y carcinoma medular
en un 15-20% de los pacientes con síndrome carcinoide. Hasta un 50% de estos de tiroides.
pacientes presentan signos ecocardiográficos de cardiopatía (cap. 60). Se observa
un engrosamiento de tipo placa en el endocardio de las cúspides valvulares y Variantes del síndrome carcinoide
las cámaras cardiacas sobre todo del lado derecho del corazón, aunque también El origen del tumor influye en la producción de sustancias con actividad biológica,
puede afectar al lado izquierdo de forma ocasional (<10%). £1 engrosamiento su almacenamiento y su liberación. El síndrome carcinoide típico suele deberse a
endocárdico está compuesto por células musculares lisas inmersas en un estroma tumores del intestino medio que casi siempre segregan serotonina. Por el contrario,
rico en mucopolisacáridos. El engrosamiento y la deformación de las cúspides los tumores que se originan en el intestino anterior embrionario tienen un contenido
valvulares, de las cuerdas tendinosas y de los músculos papilares alteran b función menor de serotoninaypueden secretar 5-HTP. Lospacientes con carcinoides gástricos
valvular y pueden causar insuficiencia, estenosis o lesiones funcionales combinadas. pueden presentar solamente rubefecdón, que comienza como un eritema brillante
Las lesiones de la válvula tricúspide (normalmente insuficiencia) están presentes y parcheado con bordes serpenteantes finamente delineados; estos parches tienden
en un 65% de los pacientes con cardiopatía carcinoide, y la enfermedad de la a confluir a medida que se acentúa el rubor. La ingesta de ahmentos tiene muchas
válvula pulmonar (también insuficiencia) se observa en un 20% de los pacientes probabihdades de producir rubefacdón. Es más probable que la producdón ectópica
con cardiopatía. La función cardíaca puede verse más comprometida por una dehonnonas (p. e]., síndrome de Cushing, acromegalia) y los adenomas endocrinos
alteración de la distensibilidad auricular y ventricular, asi como por la aparición múltiples se asoden a tumores derivados del intestino anterior del embrión. Alrededor
ocasional de un aumento del gasto cardíaco debido probablemente a la Uberación del 10% delos padentes con neoplasiaendocrina múltiple tipo 1 (MEN1) desarrollan
continua de un vasodilatador. un tumor carcinoide. Cuando los tumores careínoides se originan en los bronquios,
SÍNTOMAS Pin.MONAB£S. Labroncoconstrícción, que suele empeorar durante los ataques de rube&cdón tienden a ser prolongados y graves y pueden asociarse con
los ataques de rubefacción, es una característica menos frecuente del síndrome, edemaperiorbitaric^hiperhgrínwdónysialonea, hipotensión, taquicardiaytaquiarrit-
aunque puede ser grave. mlas, ansiedadytemblor. Las náuseas, losvómitos, Udiarreaexplosivayla broncocons-
M ANIFESTACIONESGENERAI.ES. La obstrucción intestinal puede deberse al tricdón puedenprogresar y agravarse. Desde el punto de vistaterapéutico, este grupo
tumor primario o a la reacción desmoplásica del mesentetio circundante. Se cree que es único, ya que b rubefacdón grave suele poder evitarse con corticoides.
la reacción desmoplásica aparece en respuesta a la seaedón de 6ctores de aecimien-
to, como el factor de aecimiento derivadode las plaquetas, el baorde crecimiento in-
suUnico, el factor de crecimiento epidérmico y el factor de crecimiento transforman
te 1^,0 por las células intersticiales en respuesta a la 5-HT. En unas pocas ocasiones,
los tumores primarios causan hemorragia digestiva. Laneciosis de las masas tumorales lü M ü fL
hepáticas puede producir un síndrome agudo con dolor abdominal, sensibilidad a
la palpación, fiebre y leucocitosis. La hepacomegalia debida a la enfermedad me-
tastásica es frecuente. La fetigageneralizaday el debihtamiento son características que
pasan desapercibidas en el síndrome carcinoide. Pueden producirse ataques de Más del 30% de los tumores carcinoides presentan receptores en la superñcie
rubefacción intensa y prolongada con compromiso hemodinámico y broncocons- celular. La somatostatina puede unirse a estos receptores y puede prevenir la
tricción potencialmente mortales; es lo que se denomina crisis carcinoide. Entre los rubefacción y otros síntomas endocrinos del síndrome carcinoide. No obstante,
la semivida de la somatostatina es corta. Gracias al desarrollo de análogos de la
atostatina con semívidas biológicas más largas que la hormona natural, se
) 241 Trastornos del desarrollo sexual
PasiskaJL. Circinoidtiimors. SurgOii NnrtkA7. n.lUtûnlradümlusaimiijíí I
quirírga».
YaoJC, HiíSinM, PhínA£T-AL>. Ouehundred ndprognosüc
Octreotida
La octreotida, uno de los análogos de la som la, mejora la rubefacción
excreclóri jrinarja de S-HlAAyde los niveles sanguíneosdetaquicininas. Al mejorar

los síntomas endocrinos, incluida la fatiga, se puede conseguir una mejoría con
siderable de la calidad de vida. Se han desarrollado análogos de la somatostatina
de larga acción (octreotida UVRy lanreotída) que se pueden administrar una vez
al mes. Se necesitan unas 2-4 semanas para conseguir niveles estables de oc
TRASTORNOS
treotida si se administra octreotida LAR, y durante escetiempo puede ser necesario
un suplemento con octreotida subcutánea. Puede aparecer hipoglucemia, un
DEL DESARROLLO SEXUAL O
efecto secundario infrecuente aunque grave, probablemente por la inhibición PERRINC.W HITE
del glucagón y la secreción de la honnona del crecimiento. La Inhibición de la
función pancreáticaexocrina producida por laoctreotida puede causaresteatonâ
y la inhibición de la liberación decolecistocinina puede provocar colelitiasis. La
octreotida debe utilizarse para prevenir o tratar las aisis carcinoidesqje acom-
pañana la liberación masiva de mediadoresy que se pueden producirdurante las En este capitulo se revisanlos conceptos implicados en la evaluación inicial y el tra
intervenciones quirúrgicasy la necrosis tumoraL En los pacientes con carcinoides tamiento de los pacientes con trastornos del desarrollosexual (TDS). Por definición,
gástricos secretores de histamina, el bloqueo de los receptores H, y H: mejora en estos pacientes no existe concordancia entre varios aspectos de su género, entre
notablemente la rubefacción. En pacientes tratados con octreotida, alrededor los que se encuentran el sexo cromosómico (46,XX, 4ó,XYu otros), el sexo gonadal
del S% logran la regresiónde la masa tumoral. Recientemente, se ha demostrado ©reproductivo (ovarios, trompas de Falopio y útero frente a testículos, vesículas
que la octreotida ralentiza el crecimiento de los tumores carcinoides'.
seminales, próstata y conductos eyaailadores), el sexo genital (vaginay clítoris frente
Cirugía a escroto y pene) y la conducta especifica de géneca Los pacientes puedenclasificarse
El diagnóstico precoz del síndrome carcinoide permite la curación quirúrgica en función del sexo cromosómico como varones 46, XY con masoiliniución incom
completa de unos pocos pacientes en los que los tumores seoriginanen teratomas pleta, mujeres 46,XX con virilización excesiva y pacientes con anomalías del sexo
ováricosotesticulares,oenlo5 bronquios. Al liberar los mediadores humorales di cromosómico, como la disgenesia gonadal mixta. (Antiguamente, los pacientes con
rectamente a la circulación sistémica, estos tumores pueden producir el síndrome TDS 46,XY y 46, XX se denominaban seudohermafroditas masculinos y femeninos,
antes de que aparezca la enfermedad metastásica. Por el contrario, los tumores pero estos términos ya no se utilizan.) Hay muchas afecciones que provocan TDS
que liberan sustancias humorales a la circulación portal, que se metabolizan en (tabla 241-1).
gran medida en el hígado, suelen producir el síndrome sólo cuando aparecen las
metástasis hepáticas. Dada la evolución lenta de esta neoplasia, si se consigue
reducir eficazmente la masa tumoral, se puede mejorar la morbilidad y la calidad
de vida, incluso después de la aparición de metástasis. En algunos pacientes Diferenciación gonadal
seleccionadosse puede conseguireste resultado mediante reduccióndel volumen A las $-6 semanas de gestación, los primordios gonadales (crestas gonadales)
tumoral, incluida la hepatectomía parcial en caso de metástasis unilobulares, la
se desarrollan a partir del epitelio celómico que recubre la superficie medial del
escisión de grandes metástasis hepáticas superficiales y la resección del tumor
)n los ganglios linfáticos re mesonefros (riñones primitivos; fig. 241-1). Estas gónadas primitivas son iguales
en ambos sexos. Las células germinales se forman a las 3-4 semanas de gestación y
migran a través del mesenterio intestinal hasta alcanzar las gónadas en esta etapa
es sobre todoarterial, la embolización percutánea del siste- precoz bipotencial La diferenciación de las células germinales hacia una gameto-
génesis masculina o femenina depende en gran parte del ambiente generado por
las células somáticas circundantes, más que de factores intrínsecos de las células
procedimiento lleva consigo un riesgo de complicaciones graves. germinales.
Durante la séptima semana, las gónadas masculinas XY comienzan a diferenciarse
bajo la influencia de una serie de genes determinantes del testículo. El primero en
a cono plazo ha producido pocos beneficios. Para los pacientes que presentar expresarse es SBY, el gen clave del cromosoma Y que controla h diferenciación mascu-
progresióntumoral o en los casos en los que el síndrome clinico no ha mejorado linay que inicia el desarrollode las células de SertoU. Estas células rodean a las células
tras la citorreducción y la octreotida, el interferón a y los antiangiogénicos germinales pata fbnnar cordones testiculares, que nutren a las células germinales y las
(bevacizumaby sunitinib) pueden considerarse como terapia paliativa._______ orientan en la dirección de b gametogénesis masculina. El reclutamiento de célu
las endoteliales da lugar al desarrollo de un sistema vascular específico del testículo,
que es necesario para la organización testicular normal.
Las células esteroidogénícas se desarrollan a partir del mesonefros y migran hacia
Una estrategiacoordinada consistente enreseccióndel tu la corteza suprarrenal y el testículo en desarrollo en la 8.‘ semana de gestación. En el
testículo, se transforman en células de Leydig, que secretan la testosterona necesaria
para el desarrolloposterior del sistema reproductormasculino. En el primertrimestre.
humorales que originanlas lesiones car<Uacas y unaprolongaciónde la supervivencia. la secreción de testosterona se retodo pe
En la actualidad, la mediana dela supervivencia de los pacientes con tumor carcinoide coriónica humana (hCG), mientras que después se precisa la hormona luteiniian-
metastásico y síndrome carcinoide supera los 5 años en pacientes bien tratados. te (LH) secretada por la adenohipóíisis fetal.
Los ovarios son reconocibles alrededor de la I0.> semana. La molécula de seña
lización WNT4 desempeña un papel activo en el desarrollo ovárico, reprimiendo
la expresión de genes específicos del testículo y el desarrollo vascular. Las células
1 ^ --------------------------------------------------------------------- O germinales del ovarioenttan en la primeraprofese meiótica que comienza en la 12." se
chade-BrlttmgerG, et aJ. Placebo-coolfolled, doublr-blicid, prospective
e tftcl ofoctreotide LARio ihecontrol oftumorgcowlbinpiiUsolswilh mana de gestación y continúa hasta el 7.° mes de embarazo.
inemidgüi nunors; ¡ Kport frointh« PítOMIDStiidyGroup./Cliii On>í>l.
í009i27:46S6 4«3. Desarrollo de los aparatos reproductores internos
m asculino y femenino
Los aparatos reproductores derivan del mesodermo intermedio. El aparato repro
ductor masculino se desarrolla a partir de los conductos mesonéfricos (deWolff),
DúmoaleinM, Veiilype C, vac CutsemE, et ¿1.Cucinoidheartdise¿s'
CbíjíW. 2010;«!261.2í4. fowí'dnqu, i^duytlasuaOuciii mientras que el femenino deriva de los conductos paramesonéfricos (de Müller)
Klibaiuki A, MclmcdS, acmmons DR, ct al Dic cndocriccrumorsuirnnU2008; appraismgúicrapeii- (fig. 241-2). Los embriones normales poseen ambos tipos de conductos.
üc approácbcsforacroiacgalyandcaránoidSTudromc. PiCuitary. 2010;13:2Ó6.2S6. Dtreclrieesde El desarrollo de las estructuras derivadas de los conductos de WollTo de Müller
depende de la presencia o ausencia de testículos lúncionantes con normalidad. Las
fuedtl,í2pori00.000ptrsonas,:oi células de Sertoli comienzan a secretar honnona antimülleriana (AMH, denoc
¡mamatia-uzdeaimi de69uncí mel(lúgtulslia; el S096JclMpmrtitcsprrsenüma Marttk da también sustancia inhibidora mülleriana) cuando los testículos se diferencian.
CAPITULO 241 Trastornos del desarrollo sexual
Ommoio
I CéUM ds Laydlg
L L L i l A i m TRASTORNOS DEL DESARROLLO SEXUAL*
VIRILIZACIÓN o REVERSIÓN SEXUAL EN MUJERES XX 3 ^ 4 I
I Ovocuos
Of FollalM
<V>Mk
Oro9»na
Formas vtrilliantes de hipeiplasiasupranena] congénita
Déficit de 21-hidrojiksa(l:lS.OOO nacimientos) ÍCYP2JJ; formascon pérdida
desôvirílizante simple C5ondoclo»Ci*|'*
Déficit de llp-hidroiilasaíCyPlIBIJ (toWolH o í ” I
Déficit de 33-hidronesteroide deshldrogenasa (HSD3B2J ¥ ' R»grMi«n
Déficit de citocromo P-4S0 oúdorreductasa (tambiéntiene eíecto materno) TJ’OKJ
Andrógenos maternos o exógenos: d -l
Firmacos (danazol, progestágenos) <“ “ «■» ...l.U
Luteoma
Déficit de aromatasa ¡CYP19] CIsn* ur«ttal, lusMn
Mutaciones del fector de transcripción
Mutaciones engenes que afectanla diferenciacióngonadal
ÍRTÍtrarulocaciónaX)
SOX9 (duplicación)
WTl (síndromede Denys-Dtash)
Estructutal/idiopática Soto 0*1
urog»nitd Q |
HIPOVIRILIZACIÓN O REVERSIÓN SEXUAL EN VARONES XV LavugmaMcMMvi p«nn*
Defectos biosintéticos
Hipeiplasiasuprarrenal lipoide [STAR]
17a-Hidro»ilasa/i7,20Lasa[CYP¡ 7]
33-Hldtoáestetoide deshidrogenasa[HSDm} Semanas da gastaclófi
17-Cetosteroidereductasa [HSDÍ7B3]
5a-Reductasa [SHDSA2] osfetos masculinos
Déficit de citocromo P-450 oiidorreductasa [POR]
sssr
Mutaciones engenes queafecun a la diferenciación gonadal
SJQ-
S0X9 (dispUsUcamptoméUca) Por tanto, en los casos en los que bs gónadas se desarrollan de forma asimétrica (p.
SFJ (asociadoen ocasiones con hipoplasiasuprarrenal) ej., hermafroditismo verdadero o disgenesia gonadal mixta; v. más adelante), bs es
HTJ (SíndromesWAGRyde Denys-Dtash) tructuras derivadas del conducto de Wolff también tienen un desarrollo asimétrico.
DupUcaciones deDAX¡ o IVNT4 £I desarrollo de bs estructuras que se derivan de ios conductos de Wolffprecisa que
DHH (asociadacon neuropatíaperiférica)
Exposición a inhibidores de la 5a-reductasa, otia interferenciaendocrina el receptor de andrógenos esté intacto.
MICROPENE Desarrollo de los genitales externos
FanhipopiCuitarlsmo [incluidas las mi Las estructuras genitales externas también son bipotenciales al inicio de la gestación.
Dispwá septo-óptica [incluidaslas mutaciones deHESq Entre las mismas se encuentran el tubérculo genital, los pliegues genitales (que
Hipogonadismohipogonadotrópico después seránlos pliegues uretrolabiales) y la tumefacción genital (que después dará
Síndrome de Kallmann [KALl] lugar a los pliegues bbioescrotales) (v. fig. 241-2). La diferenciación en genitales
Síndrome de Prader-Willi [deleción del cromosoma paterno ISql 1]
Hipoplasiasuprarrenal congénita fDAXlJ masculinos se produce aproximadamente en bs semanas 8-14 de gestación bajo b
Testículo evanescente (tambiénpuedecausar genitales ambiguos) influencia de b dihidrotestosterona, que debe interaccionar con un receptor de an
drógenos intacto. El tubérculo genital se transforma en el glande del pene; los pliegues
OTROS SÍNDROMES QUE AFECTAN A LOS SISTEMAS REPRODUCTIVOS genitales se fusionanpaia formar el cuerpo del pene y b uretra peneana, mientras que
Aneuplodiacromosómica los pliegues bbioescrotales (derivados de b tumefacción genital) se fusionan para
Síndrome deTumer (1:2.500): 45,X, mosaicismo45,X/46,XX, 46,XXr, 46,XXq- formar el escroto. Sin andrógenos, estas estructuras darán lugar al clitoris, los bbios
Síndrome de Klinefelter (1:1.000): 47,XXY menores y los labios mayores, respectivamente.
Disgenesiagonadal mixta: 4S,X/4«,Xy, 45,X/47,XXV
Otras: trisomia 13, trUomía 18, thploidía, 4p-, 13q-
Síndrome de persistencia del conducto deMüUer envarones XY
Tipo 1 fAMHj
Tipo2ÍAMHR2j o los defectos del metabolismo de los esteroides en b placenta o en los óiganos diana
Síndrome deMayer-Rokitansky-KQster-Hauser (atresiavagmal) [WNT4] producen numerosos tipos de ambigüedad genital (fig. 241-3 y e-Fig 241-1).
La biosíntesis esteroidea en los testículos y en bs suprarrenales comienza con b
entradade colesterol en la mitocondria, unproceso muyregulado, controlado en gran
parte porb proteina reguladora agudadeb esteroidogénesis (StAR); b concentración
s ogoii:ik>fclaslomayrecruorneiiuL
de StARestá controbda en la corteza suprarrenal por b corticotiopina (ACTH) y en
el testículo por b hCG durante el primer trimestre y por b LH en etapas posteriores
del embarazo.
En el interior mitocondcial, la enzima colesterol desmolasa (CYPllA, una
La expresión de la AMH está controlada por varios factores de transcripción: las enzima del citocromo P-450) escinde ¡a cadena lateral del colesterol entre los
acciones deSFlyW TI (locus del tumor de Wilms) son sinérgicas para estimular carbonos 20 y 22. El producto es b pregnenolona, que es transportada al reticulo
b transcripción, mientras que DAXI la antagoniza. El efecto global de la AMH es la endoplásmico. Parte de la pregnenolona es convertida por la 17a-hidroxila-
inducción de la regresión de las estructuras müllerianas entre la 8." y la 12.»semana sa (CYP17) en 17-hidroxipregnenolona. Tanto b 17-hidroxipregnenoIona como b
de gestación. En su ausencia, se desarrollan los conductos de Mülier y se forman pregnenolona restante son convertidas por acción de la 3B-hidroxiesteroide deshi-
los genitales internos femeninos (trompas de Falopio, útero, cuello uterino y tercio drogenasa (HSD3B2) en 17-hidroxiprogesteronay progesterona, respectivamente.
superior de la vagina). Las cadenas laterales de la 17-hidroxipregnenolona son escindidas por b actividad
El desarrollo de las estructuras derivadas de los conductos de Wolff(como el epidi- 17,20-liasa de la CYP17, dando lugar a deshidroepUndrosterona (DHEA). La
dimo, los conductos deferentes, los conductos eyaoiladoresylos tiíbulos seminíferos) DHEA también puede convertirse nedionaporbHSD3B2.
requiere concentraciones locales elevadas de testosterona, secretada por las célvüas Todos los pasos descritos pueden tener lugar en la corteza suprarn
células de Leydig testicubres y (después de b pubertad) en las células tecales de los
folículos ováricos. Los pasos biosintéticos siguientes son específicos de bs diferentes
es Insuficiente para el desarrollo de bs estructuras derivadas del conducto deWolff. glándulas. En la corteza suprarrenal, la 17-hidroxiprogesterona se convierte por la
Genitales interno* • D EFECTO S DE LA DIFERENCIACIÓN SEXUAL
Defectos de la esteroidogénesis
La ambigijedad genital en las mujeres genéticas suele deberse a la exposición a

concentraciones excesivas de andrógenos. La hiperplasia suprarrenal congéni-
ta (HSC) virilizante es la causa más frecuente de ambigüedad genital en lactantes
de sexo femenino, y se presenta en 1 de cada 15.000 nacimientos.
Por el contrario, si el déñcit grave de andrógenos está presente desde una etapa
inicial dela gestación, darálugar a genitales externos ambiguos o de aspecto femenino
en los lactantes de sexo masculino. Por lo general, las estructuras müUerianas, como
el üter<êl cuello uterino y la parte superior de la vagina, no se encuentran presentes
porque los testículos son capaces de secretar sustancia inhibidora mülleriana. Por
tanto, los pacientes que sufren estos trastornos poseen una vagina corta que termina
HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONCÉNIIA

El defecto fundamental en los pacientes con cualquier forma de HSC es la síntesis
inadecuada de cortisol (v fig. 241-3 y e-Fig. 241-1). La síntesis ineficaz de cortisol
estimula el hipotálamo y la hipóflsis para que aumenten la síntesis de hormona
liberadora de corticotropina yACTH, respectivamente (cap. 230). Por consiguiente,
las glándulas suprarrenales se vuelven hiperplásicas y los precursores esteroideos se
acumulan antes del punto de bloqueo de la biosíntesis. En algunos trastornos estos
Genitales externos precursores pueden convertirse en andrógenos.
HiPEUPiiASiALiPOiDB. La hiperplasia lipoide se debe a mutaciones del gen
Masculino 57AR. La mitocondria no importa el colesterol con eñcacia, por lo que se acumula
^Tut>érculo genital en las células. Se produce una drástica disminución en la biosíntesis esceroidea
debido a la falta de sustrato, y la acumulación de lípidos destruye con rapidez las
Plague genital-
I------ T»™i«ccüog«i«>l células que sintetizan esteroides, tanto en las glándulas suprarrenales como en los
testículos. Por tanto, los varones afectados nacen con fenotipo femenino porque
no pueden sintetizar testosterona. Las mujeres afectadas pueden presentar una
pubertadespontánea transitoria, porque las células de la granulosa de! ovariohumano
Glande no sintetizan hormonas esteroideas (y por tanto no acumulan colesterol) hasta la
pubertad. Ambos sexos sufren insuficiencia suprarrenaly son incapaces de sintetizar
Surco
n ---- H — Surco cortisol o aldosterona.
^ I \ ■ ü«t«l DÉiiciTi> E17q:- hidkoxii.asa/I7,io liasa. Las mutaciones graves
a i J -----Ano — Tumetacc
escrolal del gen CYPJ7 impiden la síntesis de todas las hormonas sexuales. Los varones
afectados poseen genitales externos de aspecto femenino pero carecen de es
tructuras müUerianas porque los testículos sintetizanAMH. Las mujeres afectadas
II— Ohfício
presentan rasgos sexuales infantiles si no se administra tratamiento hormonal sus-
titutivo. Las mutaciones más Uves producen genitales ambiguos en los pacientes
Ptw<a=— varones. Aunque la síntesis de cortisol también se encuentra abohda, incluso los
a ito M — á . pacientes más gravemente afectados son capaces de sintetizar corticosterona, un
1^ » H ----Orificio glucocorticoide activo, así como aldosterona. Por tanto, no sufren insuficiencia
menor------W j un»(nd suprarrenal. Por el contrario, secretan concentraciones excesivas de desoxicor-
Lat»io y \ ticosterona, que posee actividad míneralocorticoide, por lo que son propensos
mavor—' ’ Ônftett a sufrir hipertensión.
DÉFICITDE3^- BIDKOXIESTEROIDEDESHIDROGENASA. Las mutaciones
graves del gen HSD5B2 impiden b síntesis de aldosterona, cortisol, testosterona y
estrógenos. Como la DHEA, un andrógeno débil, se sintetiza y se secreta en concen
traciones elevadas, es posible que exista cierto gradode aecimiento Klico. Por tanto,
los varones afectados poseen ambigüedad genital grave, pero las mujeres afectadas
pueden tener clitoromegalia. Ambos sexos sufren insuüciencia suprarrenal si no se
21-hidroxilasi (CYP21,una P-4S0 raicrosómica) en 11-desoiicortisol, que a su administra tratamiento.
veíse convierte en la mitocondria en cortisol por acción de la 1ip-hidroxila- Como muchos niños con adrenarquiaprematura (aparición precoz de vellopúbico
sa (CYPllBI). Además, la progesterona se convierte en desoxicorticosterona por y axilar), así como muchas mujeres con síndrome de ovario poliquístico, presentan
acción de la CYP21, y después es transformada en aldosterona por medio de la concentraciones elevadas de DHEA, hubo un tiempo en el que se consideraba que di
aldosterona sintasa (CYPl 1B2). chos pacientes podrían presentar una forma leve de dé¿cit de HSD3B2. Sin embargo,
En las células de Leydig tesdculares, la androstenediona se convierte en testoste- las mutaciones deHSD3B2 son muy infrecuentes o inexistentes en dichos pacientes,
rona por acción déla I7-cetosteroide reductasa (lyphidioiácsteroide deshidroge en los que existe un desequilibrio de las concentraciones relativas de actividad de
nas» tipo 3 [HSD17B3]). Esta misma reacción tiene lugar en las células tecales del HSD3B2 y CYP17 en la corteza suprarrenal.
ovario, catalizada por b 17|3-hidioxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 [HSD17B1]). dífzcitde II- HIDROXILASA. Más del 90% de los casos de HSC están
En las células granulosas ováricas (después de la pubertad), la androstenediona causados por déficit de 21-hidroxilasa, debido a mutaciones del gen CYP21 (o
y la testosteronase convierten por aromatasas (CYP19) enestrona y estradiol, C1T2JA2). La incidencia relativamente elevada de esta enfermedad se debe a la
respectivamente. En la piel de los genitales externos masculinos en desarrollo, la proximidad deun seudogén muyhomólogo, CYP21P (o CTP2JAJP),que contiene
Sa-reductasa (SRDSA2) convierte la testosterona en un andrógeno más potente, unas 10 mutaciones nocivas para la expresión, el procesamiento del ARN mensajero
la dihidrotestosierona. o la actividad enzimática. Los genes CyP21 y CyP21P se localizan en el com
La placenta es un tejido que también sintetiza y metaboliza esteroidesj posee plejo mayor de histocompatibilidad del cromosoma 6p21.3, una región genómica
una elevada actividad esteroide sulfatasa que convierte la DHEA sulfato originada caracterizada por su elevado Indice de recombinación. Más del 90% de todas las
en la glándula suprarrenal fetal de nuevo en DHEA, que después se transforma mutaciones se deben a recombinaciones intergénicas entre CYP2Í y CYP21P. La
sucesivamente por acción de la 3P-hidroaestetoide deshidrogenasa tipo 1 (HSD3B1) mayoría representa transferencias de mutaciones nocivas de CYP21P a CyP2i,
y la aromaiasa (CYF19) en androstenediona y estrena, respectivamente, que a mientras que el 20% son deleciones netas de CyP2i, debidas a un entrecruzamiento
continuación se convierten en estiadiol por la HSD17B1. meiótico desigual.
CAPÍTULO 241 Trastornos del desarrollo sexual
I7a-Hidmilasa <CYP17) l7,aoiiasa
«l7-OHpregn«noiooa -
....i.... .
♦ 17-OHprog#s»roo«
..... 1..
11-OMonconisol
............. 5a rvduclasa
DAidntMtostsrona
:■■■].......
Mdost»rona
G H !in n E 3 E í t « is. De Izquierdaa derecha seexponen lasvías dela síntesisde pr . . . I y mineralocotticoldes (aldosterona), glucocotticoldes (cortlsol), andtógenos
(testosterona y dihldrotestoslerona) y estrógenos (esttadlol). Las actividades enzimáticas que catalizan cada bioconverslón aparecer en recuadros. Las actividades mediadas por subtipos
específicos decitocromo P-4S0se exponen entre paréntesis con el nombre sistemático de la enzima (CYP seguido por un númen)). Las actividadesde la CYP11B2 y la CVP17son múltiples.
*Sepuedeconsultar una versión ampliada de esta imagen, con lasestructuras planares del colesterol y delos productosfinalesdecadavía en lae-Fig. 241-1.
En lospacientes con déficit de 21-hidioxiksa, las supianenalesproducen un exceso

de 17-hidroxiprogesterona, I7-hjdioidpregnenolonay progesterona, que se metabo-
lizan en DHÉAy androstenediona. Una vezseaetadas, estai sustancias prosiguen su
metabolismo paia produdi andróginos activos (testosterona y dihidrotestosterona)
y, en menor grado, estrógenos (estronay estradiol).
La secreción suprarrenal de un exceso de precursores de andrógenos no afecta de
modo significatívo la diferenciación sexual masculina, pero el seno urogenital de las
mujeres afectadas se encuentra enfese de tabicación cuando la glándula suprarrenal
fetal comienza a producir el exceso de andtógenos, lo que impide la formación
de conductos uretrales y vaginales separados. Los nuevos andrógenos de origen
suprarrenal actúan sobre los receptores de andrógenos de la piel de los genitales e
inducen el aumento de tamaño del clítoris, estimulan la fusión de los pliegues labiales
y producen la migración rostral del orificio perineal vaginal/uretral. Sin embargo,
las estructuras internas derivadas del conducto de Wolff, como la próstata y los
conductos espermáticos, no suelenvirilizarse, debidosupuestamente a que el desarro
llo de las estructuras derivadas del conducto deWolífrequiere unas concentraciones
locales mucho más elevadas de testosterona que los genitales externos. Sin embargo,
las mujeres con afectación grave en ocasiones pueden presentar cierto desarrollo de
estructuras genitales internas típicamente masculinas.
Por tanto, las niñas con afectación grave suelen presentar genitales externos am
biguos o de aspecto masculino con hipospadias perineal y encordamiento, pero sin
testículos palpables (fig. 241-4). Lagravedadde la virilización a menudo se cuantifica
mediante la escala de dnco grados de Prader (fig. 241-5). No todas las mujeres con
HSC clásica presentanelmismo grado de ambigüedadgenital Podría especularse que
los signos flsicos del exceso andtogénico dependen nosólo dela seaeción suprarrenal
directa de precursores de andrógenos, sino también de la eficiencia con la que dichas
hormonas se convierten en productos más potentes, como la dihidrotestosterona, por
enzimas periféricas como la 5a-reductasa. Además, la concentración y la actividad prarrenales, con consecuencias similares a las observadas en el déficit de21-hldroxilasa.
cranscripcional de los receptores androgénicos pueden intervenir en la determinación Sin embargo, los pacientes con déficit de Iip hidroxilasa sintetizan aldosterona con
del fenotipo genital. normalidad y no presentan problemas de pérdida de sal. Por el contrario, pueden
La mayoria (7S%) de los pacientes no pueden sintetizar suficiente aldosterona volverse hipertensos por las elevadas concentraciones de desozicorticosterona y sus
pacamantener el balance del sodio y se denominanperdedores de sai Estos pacientes metabolitos.
están predispuestos al desarrollo de deshidratación hiponatrémica episódica y
potencialmente mortal. Los pacientes con una producción de aldosterona suficiente DEFECTOS DE LA BIOSiNTESIS DE ANDRÚGENOS
para evitar la pérdida de sal y que presenten signos de virilización prenatal y/o La hiperplasUlipoide, el déficit de 17-hidroxilasa/17,20 liasayel déficit de HSD3B2
la producción muy elevada de sustratos hormonales de la 21-hidroxilasa (p. ej., afectan a la biosintesis tanto de corticoides como de hormonas sexuales. Por el con
17- _ , trario, existen dos déficits eniimátlcos que afectatvúnicamente a la biosintesis de an
DÉFICITPB11|Í- HIDB0XILA$A. Los pacientes con déficit de 11P-hidroxilasa drógenos y cursan con fenotipos similares. Los varones afectados nacen con genitales
sufren mutaciones del gen CYPllBL Presentan concentraciones elevadas de deso- ambiguos, pero se virilizan durante la pubertad y a menudo optan por adoptar el
xicorticosterona y 11-desoxicortisol, asi como de precursores precoces delcortisol, género masculino en caso de haber sido criados como niñas. Carecen de estructuras
como la 17-hldroxiprogesterona. Estos pacientes secretan un exceso de andrógenos su müllerianas debido ala secreción de AMH por los testículos.
rnos. Las representaciones esquemáticas úe
>n, clasincados según laescalade Prader. El i
/de Piader). (AdaptadadePrader A: DerI3en
d«r kengenitalen adrenogenilalen Syndroms.H«(i'PíiedialrA:to. 1954,-9:231-248J
DÉFICITDE17-CEXOSTEROIDEKEDVCTASA(|?-HIDROXIESTEROIDE crisis comiciales,hipotonla,polidactüia,pa]adarbendido, defectos cardiacos,hipoplasia

DESHIDROGENASA3). Esta eoférmedad se debe a mutaciones del gen HSD17B3. pubnonary anomalías renales. Los varones presentan genitales ambiguos. El gradode
Aunque la síntesis de testosterona no es correcta, se sintetiza androstenediona, un la afectación clínica es muyvariabley depende del tipo de mutadón. Los mecanismos
andrúgeno activo. Como existen otras isoenzimas con actividad 17-cetosteroide patogénicos responsables de la ambigüedad gerütal pueden consistir en la provisión
leductaâ en otros tejidos, siempre existe cierta síntesis de testosterona, en especial insuficiente de colesterol para la biosintesis de hormonas esteroideas o los efectos
en la pubertad, cuando aumenta b concentración de androstenediona circulante. tóxicos del precursor, 7-deshidrocolesterol, sobre las céldas esteroidogénicas.
DÉFICITDEsa- REDUCTASA. Los pacientes con déficit de 5a-reductasa debido
a mutaciones del geo SRD5A2 sit>tefizan cantidades completamente normales de
testosterona, pero no pueden sintetizar cantidades adecuadas dedihidrotestosterona, • ENFERM EDADES MATERNAS
el andrógeno natural más potente. Esta enzima no se expresa en concentraciones QUE AFECTAN AL FETO
elevadas en ios testículos (las concentraciones circulantes de dihidrotestosterona Luteoma del embarazo
son relativamente bajas), pero sí se expresa en la piel de los genitales. Las estructuras Los luteomas son la causa más frecuente de virilización materna. A menudo son
internas derivadas del conducto de Wolff no precisan esta enzima y se encuentran bilaterales. Aunque muchos se descubren casualmente durante una cesárea o una
intactas; el aumento de la concentración de testosterona en la pubertad induce un bgadura tubárica tras el parto, un 2S% de las madres sufren viriUzación durante la
crecimiento filico considerable sin que exista actividad de la Soi-reductasa. última mitad del embarazo, y la mitad de las lactantes de sexo femenino naddas de
estas madres también muestran signos de virilización, sobte todo clitoromegalia
OTROS DEFECTOS DE LA ESTEROIDOGÉNESIS y fusión labial. La regresión espontánea del luteoma comienza por lo general días
DÉFICITDEAKOHATASA.Las mutacionís del gen C1TI9 producen déficit de después del parto.
aromatasa tanto en el feto como en la placenta. La placenta puede transformar
normalmente la DHEA sulfoto en androstenediona y testosterona, pero no puede Exposición a fármacos
convertir estos andrógenos en estrona y estradiol Estos andrógenos se acumulan en Dependiendo del agente, k exposidón materna a fármacos puede afectar a los fetos
las circulaciones materna y fetal, y virilizan tanto a la madre como al feto afectado, masculinos o femeninos. Los fetos de sexo femenino pueden virilizarse por an
si es de sexo femenino. El fenotipo de los lactantes varones afectados es normal. La drógenos como la 19-nortestosterona o progestágenos administrados para evitar
virilización de las niñas afectadas aumenta aún más en la pubertad si no reciben abortos espontáneos. La exposidón materna a inhibidores de la Scs-reductasa, como
tratamiento. La falta de actividad de la aromatasa en los huesos da lugar a una talla la finasterida, puede dar lugar a hipovirilización de los fetos de sexo mascuUno. El
alta en ambos sexos (porque los estrógenos son necesarios para cerrar los cartílagos fluconazol, un fírmaco antifúngico, puede inhibir numerosas enzimas del citocro-
de aecimiento) y más adelante a osieoporosis. mo P-450 y puede producir un cuadro muy parecido al síndrome de Andey-Bixler.
DÉFICITDECITOCROMOP - 4SOOZIDORREDUCTA8A. Este dé£cit es una El dietilestilbestrol, un estrógeno sintético, se utilizaba hace décadas para evitar
forma del síndrome de Andey-Bixier, que se caracterizapor alteraciones esquelétícasy abortos espontáneos (aunque en realidad era ineficaz para este fin). Los varones
craneoestenosis, y la mayoría delos pacientes presentan, además, genitales ambiguos expuestos a este fármaco durante b vidaintrauterina nadan con hipopbsia testicular,
asociados con mutaciones del genPOR. El síndrome de Andey-Bixler sin alteraciones criptorquidia, hipospadias y/o micropene. Las lactantes de sexo femenino nadan con
genitales se debe a mutaciones del gen del receptor de FGF (FGFR2). anomalías uterinas, cervicales yvaginales, y presentaban un riesgosuperior de sufrir
Como esta enfermedad afecta a la actividad de todos los subtipos de dtocromo adenocarcinoma vaginal de células claras. Si se tiene en cuenta que muchos casos
P-450 microsómicos, el déficit completo de la oxidorreductasa del dtocromo P-450 de ambigüedad genital son idiopáticos, es probable que existan otras interferencias
(POR) es mortal, por lo que las mutaciones identificadas en el ser humano dan endocrinas en el ambiente todavía no identificadas.
lugar a una POR con una actividad parcia!. Las mutaciones del gen POR pueden
producir alteraciones esqueléticas por su interferencia con la síntesis del colesterol.
La ambigüedad genital se debe a diversos mecanismos. La disminución de la activi • SÍNDROM ES DE INSENSIBILIDAD HORMONAL
dad de la 17oi-hidroxilasa/17,20 liasa (CYPI7) afecta a la síntesis de andrógenos y Y OTROS DÉFICITS HORMONALES
produce hipovirilización en los pacientes varones. Por el contrario, la disminución Insensibilidad a los andrógenos
de la actividad de la Zl-hidroxilasa (CYP21) puede viíiUiar a las pacientes de sexo Los varones suelenposeerunaúnicacopia delgen delreceptor deandrógenosligadoalX.
femenino. Estos dos déficits también pueden producir insuficiencia suprarrenal. Por Por tanto, una única muUdón puede inactivar por completo el receptor en los varones
último, la disminución de la actividad de la aromatasa (CYP19) placentaria viriliza y puede dar lugar a un cuadro de insensibilidad completa a andrógenos (denominado
• tanto a la madre como al feto (si éste es femenino). antiguamentesíwtumedeîmzaaiíníesfeu/fli').Éstaesuna delas formasmás¿«cuentes
síndromedbsuitH 'LEMU'OPITZ. Este trastorno relativamente frecuente de TDS 4ó,XY y se produce en alrededor de I de cada 20.000 nacimientos de varones.
(1 de cada 20.000 europeos del norte) del pasofina! de labiosíntesU del colesterol (con Lospacientes conb forma completa de insensibilidadalos andrógenos poseengerü-
versióna partir de 7-deshidrocolesterol) está causadopor mutadones del genDHCR7 tales e«emos femeninos normales.A noser que se sospeche por el conocimiento previo
que codifícala 7-deshidrocolesterolreductasa. El süidrome se caracterizapor múltiples del cariotipo del lactante, el trastorno pocas veces se descubre antes de la pubertad, a
anomalías congénitas como tallabaja, microcetalia, retrasomental, conducta agresiva, menos que se palpen los testículos en la ingle o los labios enuna exploiadón rutinaria.
I „
Como los testículos secretan AMH, las estructuras müllerianas (como el útero, las obesidadhipotalámica se desarrolla durante la infánda. Los pacientes con hipoplasia
trompas deFalopioyel cuello xUerino) se encuenbtui ausentes. Portento, lavaginasuele
trornp. suprarrenal congénita debida a mutadones del factorde transcripción DAXl también
serpoco profundayterminaen unsaco dego. Las estructuras derivadas del conducto de presentan defectos del desairoUo del hipotálamo ventromedial, con el consiguiente
Wolfftambién se encuentranausentes. Los testículospuedenlocalizarseen elabdomen
o en losbbios mayores y nopresentan espermatogénesis. Las concentraciones deAMH por lo general con deficiencb de aldosterona ypérdida de sal.
se encuentran elevadas durante el primer año y (si no se kan extirpadolos testículos) El hipogonadismo hipogonadotrópico suele deberse al desarrollo insufidente de
después de ¡a pubertad. Las concentraciones de testosterona y LH se encuentran toda la adenohipófisis, o de ciertas poblaciones celulares. Las alteraciones hipoñsarias
elevadas durante la laaancia y en la pubertad, debido a un defecto de la regulación pueden asociarse con otros defectos de la linea media, como la hipopbsia de los
por retroalimentaciónproducido porla resistencia a los andrógenos en elhipotálamo. nervios ópticos y del septum pellucidum, una enfermedad denominada áisphsia
En la pubertad, el vello piibico y axilar es escaso o ausente. La testosterona puede seplo-óplica. Puede haber déficits asedados de hormonas hipofisarias, como de hor
ser aromatizada a estradiol por la CVP19 en la grasa mamaria. Los receptores es- mona de crecimiento, ACTH y tirotropina. Estas defidendas puedenpresentarse en
trogénicos nosevenafectadosen esta enfermedad. Portante, el desarrollo mamario el periodoneonatal como hipoglucemiao hipotiroidismo, que se detecta mediante los
es el de una mujer normal. programas de cribado neonatal. La disfundón delnervio óptico es difícil de detectar
La insensibilidadparcial alos andrógenos (síndrome de Reifenstein) se caracteriza en bs exploraciones rutinarias del período neonatal, pero produce un nistagmo
por un grado variable de ambigüedadgenital, y aparición de viriEzación y desarrollo errático característico unos meses después.
mamario al alcanzar la pubertad. La insensibilidad leve a los andrógenos también Aunque elpanhipopituitarismo sueleseresporádico, se han documentadomutado
puede cursar con fenotipo masculino, con ginecomastia y esterilidad como únicas nes en los bctores de transcripción que controlan el desarrollo hipolisario (cap. 231),
manifestaciones. Las mutaciones de! receptor de los andrógenos no se detectan en en espedal PROPl, y la dispbsia septo-óptica se ha asociado con muudones del gen
muchos casos leves, que pueden deberse a defectos en otros factores que afectan a HESX. En raras ocasiones, bs mutadones del gen que codifica la subunidad ^ de b
las acciones del receptor. LH pueden producir un fenotipo similar al hipogonadismo fúpogonadotrópico.
Agenesia de las células de Leydíg • OTRAS ENFERM EDADES GENÉTICAS

La agenesia de las células de Leydig es un síndrome autosómico recesivo infrecuente,
producido por mutaciones del gen LHGCR, que codifica el receptor de LH. Sin la
Aneuplodia de los cromosomas sexuales
sínpromedeturner. Las padentes con síndrome de Tumer poseen geni
estimulación dela LH (o de la hCG al inicio dela gestación), las cáulas de Leydig no
tales externos femeninos, útero y trompas de Falopio normales, pero tienen ovarios
se diferencian normalmente y no secretan testosterona. Portanto, los varones afecta
disgenéticos en cintilla. La mayoría de los fetos con síndrome de Turner sufren
dos nacen con genitales externos ambiguos o de aspecto femenino. Las estructuras
abortos espontáneos, pero la inddenda en recién nacidos vivos es de alrededor de
derivadas del conducto de Múllerse encuentran ausentes debidoa que la secreción de
1 de cada 2.500. El cariotipo clásico es 45,X, pero muchas pacientes conservan un
AMH por las células de Sertoli no se afecta. Las concentraciones de LH se encuentran
segundo cromosoma X anómalo o incluso un fragmento de un cromosoma Y sin
aumentadas durante la infenciay lapubertad, y responden normalmente a la hormona
gen SRY. Otras pacientes son mosaicos con células 46,XXy4S,Xy pueden presentar
liberadora de gonadotropinas, mientras que la concentración de testosterona es baja y
fenotipos relativamente leves.
no responde a la estimulación por la hCG. Las afectadas poseen un fenotipo normal,
Las pacientes no tratadas tienen talla baja. Muchas presentan características dis-
pero pueden padecer oligomenorrea, debido a la disfunción ovárica primaria.
mórficas típicas, como linfedema cervical a! nacer, pterygiumcolli, implantación baja
del pelo a nivel posterior, cubito valgo, tórax en escudo con pezones muy separados,
Síndrome de persistencia del conducto de Müller
implantación baja de las orejas y micrognatia. Las padentes suelen tener amenorrea
BI síndrome de persistencia del conducto de Müller (SPCM) es una enfermedad
primarUy son estériles, pero en ocasiones pueden presentar menarquia seguida de
autosómica recesiva infrecuente, debida a mutaciones de los genes de la AMH (SPCM
insuficiencia oválica prematura.
tipo I) o del receptor de AMH (genAAÍHJ?2, SPCM tipoll). Los dos tiposse distin
SÍNDROM EDEEXINEFEI.TER. Los varones que sufren esta enfermedadposeen
guen clínicamente por las concentraciones bajas o ausentes deAMH en los pacientes
un desarrollo normal del pene y el escroto, pero los testículos son pequeños y duros.
con mutaciones de laAMH y por los niveles de AMH en el rango normal-alto en los
Los pacientes suelenser ¡Jtos. La ginecomastia es frecuente en los adolescentes. Más
pacientes con mutaciones del receptor deAMH.
de b mitad de los adultos afectados presentan signos de déficit de testosterona y la
Los varones afectados presentan una secreción normal de testosterona, por lo
mayoría sufren azoospermia. El cariotipo típico es 47,XXY. Las alteradones hormo
que sus genitales externos y bs estructuras derivadas del conducto de WolfTson
nales consisten en la presencia de concentradones séricas elevadas de gonadotropinas
normales. Sin embargo, la f^ta de acción de la AHM impide la regresión de las es
y reducidas de testosterona. £1 síndrome de Klinefelter es una enfermedad frecuente
tructuras müllerianas, por lo que estos pacientes poseen útero y trompas de Falopio.
que afecta a 1 de cada 500-1.000 varones.
Estas estructuras a menudo se encuentran muy cerca de los conductos deferentes.
Las estructuras müllerianas suelen ser arrastradas hacia el conducto inguinal por el
descenso testicular. Sin embargo, estas estructuras a menudo impiden el descenso Dísgenesiagonadal mixta
La disgenesia gonadal mixta es ima causa común de ambigüedad sexual. Se presenta
en alrededor de 1/20.000 nacimientos. El cariotipo suele serun mosaico 4SÁ^46,XY.
suele descubrirse durante el acto quirúrgico. La fertilidad de los pacientes afectados Las características anatomopatológicas gonadales pueden variar desde unas cintillas
puede set normal o alterada, con un riesgo mayor de sufrir neopbsias malignas en fibrosas indisbngulbles del síndrome deTXimera un desarrollotesticulary imfenotipo
>0 descendidos de localización abdominal. masculino normales. Los pacientes suelen tener un testículo en un lado y una cintilla
fibrosa en el otro. Algunos pacientes pueden presentar un fenotipo pareddo ai del
H ipogonadismo hipogonadotrópico síndrome de Turner. En el lado de b gónada en cintilla suele existir una trompa de
Los defectos más leves o de aparición mis tardía de b biosintesis de los andrógenos Falopio. La fundón de la célula deLeydig, evaluadapor la respuesta de b testosterona
(tras b 13.* o 14.>semana) pueden permitirla fusión completa de los pliegues bhioes- a b hCG, y b función de b célula de SertoU, evaluada por las concentraciones séricas
crotales y b posición normal del conducto externo de la uretra, pero el crecimiento de AMH, varían de escasas a normales.
subsiguiente delpene es menory dichos pacientespresentan un micropene. La causa
más frecuente es la faltade secreción de gonadotropinas (en especial, de LH); incluso Síndrome del varón XX
cuando no exúte LH, el desarrollomasculino inicial es normalporque la seaedón de Los varones con cariotipo 46,XX poseen genitales masculinos internos y externos
testosterona está contiobda sobre todo por la hCG durante el primer trimestre. normales; sin embai^, se parecen a los pacientes con síndrome de Klinefelter por
Puede haber una seaeción defectuosa de LH y hormona foliculoestimulante cuan presentar testículos pequeños, azoospermia e infertilidad. En el 75-90% de los casos
do bs neuronas que secretan normalmente la hormona liberadora degonadotropinas esporádicos, se detectan translocadones del gen SJ{y al cromosoma X; este defecto
no migran al hipotálamo. En U mayoría de los casos, esta enfermedad, denominada puede producirse porque el gen se localiza muy cerca de la región seudoautosómlca,
síndrome de Kallmann, se hereda ligadaal cromosoma Xy se debe a mutaciones en el en la que los brazos cortos de los cromosomas X e Y son homólogos, por lo que es
gen K4LJ. A menudo se asocia con anosmia. Otras enfermedades que afectan al desa posible la recombinadón meiótica. La duplicadón del bctor de transcripción SOX9
rrollo hipotalámico y producen hipogonadismo hipogonadotrópico son el síndrome puede ser responsable de algunos casos familiares de reversión sexual XX.
de Prader-Willi, que se debe a deleciones paternas, los defectos de b metilación y la
disomía uniparental materna de loci con impronta situados en el cromosoma 15ql2. Síndromes de mujeres XY
El aspecto delos niños que sufren este síndrome es característico, con una disminu- Las pacientes con disgenesia gonadal XY pura (síndrome de Swyer) poseen un
dón del diámetro bitemporal, ojos almendrados con hendidura antimongoloide y fenotipo femenino normal, con útero y trompas de Falopio, pero poseen gónadas en
manos y pies pequeños. Suelen presentar una hipotonla intensa durante la lactanda cintilb. Estas pacientes no presentan las malformadones del síndrome de Tumer y
y después sufren unretraso moderado del desarrolloy crecimiento somáticolento. La poseen una estaturanormal Se han identificadomutaciones delgen SSl*en el 15% de
los casos. A diferencia de las pacientes 45,X con síndrome de Tumer, estas pacientes presentar concentraciones relativamente altas de andrógenosyuna incidencia elevada I
presentan un riesgo mayor de sufnr gonadoblastomas. de síndrome de ovarios poliquísticos. La autorreasignación al género masculino es 1
Pueden observarse fenotipos similares como consecuencia de la duplicación de poco frecuente en las mujeres con HSC. Cuando se produce, puede deberse a retrasos
la región del cromosoma X que contiene el g«n DAXl, de la duplicación del gen en la asignación de género, a cirugía genital o a la supresión inadecuada de los an-
IVNT4 o por haploinsuficienda delfactor de transcripción SFI (asociado en algunos drógenos suprarrenales con el tratamientoglucocorticoideo. Es más probable que las
casos con hipoplasia suprarrenal). La reversión sexual XY también puede deberse a niñas con virilización intensa se hayan criado como niños en aquelbs culturas que
mutaciones del factor de transcripción SOX9, asociado con la dispUsia camptomiébca conceden más valor al sexo masculino o en los países en vías de desarrollo, debido a
(una focma de enanismo). Las mutaciones del gen DHH producen disgenesia gona- un retraso del diagnóstico. Haypocos estudios que hayancomparado directamente el
dal XY, asociada con neuropatía periférica. funcionamientopsicosexual depacientes con HSC y genotipo femenino^ aunque muy
Otros pacientes 46,XY con ausencia gonadal presentan gradosvariables de ambigüe virilizadas, y que fueron criadas como niños o como niñas, pero no parece que los que
dadsexual y carecende estructuras derivadasdel conducto de MüUer.La implicaciónde fueron criados como niños presenten un mejor ajuste psicológico que los que fueron
que unapaite de tejido testiculareiafimcionalhasta al menos lalO.'semana degestación criados como niñas. El papel dela anatomia de los genitales externos antesy después
y regresó posteriormente dio lugar al denominado síndrome de regresión Usticularfetal de la cirugía genital como causa de los problemas relacionados con la identidad de
La regresión testicular puede producirse al ñnal del embarazo o incluso en el periodo género no está claro en comparación con la responsabihdaddéla exposición prenatal
posnatal. Estos varones con virilización completa presentan anorquia aislada. a hormonas, la forma de crianza por la familia y las actitudes de la comunidad.
Atresía vaginal
La mutación del gen WNT4 afecta al desarrollo de las estructuras múllerianas, pero
El tratamiento de los niños que nacen con genitales ambiguos plantea un reto difícil
permite el desarrollo normal del ovario, b que causa atresia vaginal y anomalías ute
al personal médico. Hay que abstenerse de asignar el sexo hasta contar con toda la
rinas. Esta enfermedad se denomina síndrome de Mayer-Ri>kitan^Kmter-Hauser.
información diagnóstica. Por lo general, los resultados de las pruebas pueden tardar
Hermafroditismo verdadero 24-48 horas, momento en el que se puede informar a los progenitores acerca del
El hermafroditismo verdadero es una enfermedad infrecuente y por lo general es sexo cromosómico y gonadal de su hijo, así como de b anatomía de las estructu
porádica, que se define como la coexistencia de túbulos seminíferos y folículos ras sexuales internas.
ováricos. La mayoría de los pacientes poseen un ovoteste en un lado, con un ovario Además, el médico debe tener en cuenta que los TDS pueden asociarse con
o un testículo en el lado opuesto; una gónadaen el escroto suele ser un testículo, peco anomalías anatómicas o bioquímicas potencialmente mortales. En especial, la forma
puede ser un ovoteste. de HSC con pérdidade sal debida al déficit de esteroide 21-hidroxilasa, que es la causa
más común de genitales externos con mascuUnizadón grave en niñas, puede causar
Los genuales suelen ser ambiguos, pero pueden poseer un aspecto completamente
masculino o femenino. La anatomía del aparato reproductor interno depende de la hiponatremia, hiperpotasemia, hipovolemia y shock. Por el contrario, los pacientes va
naturalezadélas gónadas, en especia! déla secrecióndeAMH. El 90% de los pacientes rones con genitales ambiguos pueden sutni una hiperplasiasuprarrenal lipoide o una
poseen útero o un cuerno uterino. La respuestade la testosterona a la hCG esvariable, forma de déficit de HSD3B2 conpérdida de sal. Los varones con micropene pueden
y las concentraciones de AMH suelen serbajas. La mayoría delos pacientes presentan tener panhipopituitañsmo, en cuyo caso presentan un riesgo de sufrir hipoglucemia
desarrollo mamario, ovulación e incluso menstruación al alcanzar la pubertad; los intensa debido a la concentración baja de cortisol (secundario a los niveles bajos
embarazos y los partos son posibles en los casos en los que se pueda realizar tma extir de ACTH) y de hormona de crecimiento, o pueden padecer hipoplasia suprarrenal
pación selectivadeltejido testicularAmenos que los padreshayan optadopor un sexo congénita, en cuyo caso pueden presentar insuficiencia suprarrenal. Por último, los
determinado para su hijo, la asignaciónmasculina debe reservarse para los pacientes pacientes con genitales ambiguos poseen un riesgo mayor de sufrir anomalías renales
sin útero y con testículos descendidos, ya que el tejido testicularsuele serdisgenétíco y o pueden presentar síndromes cromosómicos con otras anomalías asociadas.
propenso a la transformación maligna. £1 caríotipo dela mayoría de los bermafroditas
verdaderos es 46,XX. A pesar de la presencia de tejido testicular, los hermafrodi- Anamnesis
tas verdaderos suelen carecer del gen SRY; lo que indica que la enfermedad se debe La anamnesis gestacíonal debt ;n la posible exposición a fórmacos que
ala activación constitutiva de un gen activado normalmente por el gen SRY. pueden interferir con la diferenciación sexual normal. En el caso de una lactante co
genitales virilizados, se deben tener en cuenta los firmacosprogestacionales, mientras
m TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES CON que en im varón con masculinización incompleta de sus genitales debe pensarse en
una posible exposición de su madre aun inhibidor de la 5o-reductasa utilizado por
TRASTORNOS DEL DESARROLLO SEXUAL: su marido, como los tratamientos para combatir la alopecia androgénica mascuUnao
IDENTIDAD Y ROL DE GÉNERO la hipertrofia prostáUca. Debe determinarse si se ha practicado una amniocentesis y
Lainfluencia sobre la personalidadde la exposición prenatal a los esferoides sex un cariotipo. Si en los antecedentes familiares existen casos similares de ambigüedad
es un tema controvertidaA la hora de considerar este tema, se debe diferenciar el rol genital o de muerte súbita, debe sospecharse una forma no diagnosticada de HSC
de género, la orientación sexual y la identidad de género. con pérdida de saL
Rol de género Exploración física

El rol de género hace referencia a las conductas estereotipadas en cada género, como La exploración física debe documentar el tamaño delô (cUtoris o pene), el grado
la elección del tipo dejuguete en los niños pequeños. Por ejemplo, lospadres de niüas de encordamiento (curvatura ventral del falo) y el grado de fusión de los pliegues
pequeñas con HSC a menudo comentan que sus hijas prefieren jugar con camiones labioescrotales. El orificio externo de la uretra debe identificarse y se deben palpar
en vez de con muñecas y que suelen ser poco femeninas en etapas posteriores déla cuidadosamente las gónadas en el conducto inguinal, los labios o el escroto. Ante
in&ncia. Es frecuente que muestren poco interés enla conducta materna, comenzando un caso de criptorquidia bilateral, incluso si se trata de un hallazgo aisbdo en un
con la poca frecuencia con la que juegan con muñecas y extendiéndose a la falta de paciente con fenotipo masculino, siempre debe realizarse un estudio para descartar
interés por criar hijos en las etapas posteriores delainfancia y en la edad adulta. un posible TDS.
j Orientación sexual Exploración b ica de la mujer virilizada

^ La orientación sexual se refiere ala tendencia homosexual ■ Como mínimo, las pruebas diagnósticas deben incluir la determinación de la concen
1demujeres con HSC presentan tración sérica basal de 17-hidroxiprogesterona, androstenediona y testosterona. Lo
o una mayor tendencia a tener fantasías ideal es obtener un perfil completo de hormonas corticosuprarrenales antes y i hora
I homoeróUcas. Estas características son más frecuentes en las mujeres con la forma después de la estimulación de la corteza suprarrenal con 125-250 fi.gde cosintropi-
I de déficit de 21-hidroxilasa con pérdida de sal. na (ACTH,.«). Estos análisis deben posponerse hasta pasadas las primeras 24 horas
devida. Estas pruebas identificarán defectos potenciales dela esteroidogénesis supra
1 Identidad de género rrenal (es decir, HSC)i el déficit de 21-hidroxilasa se identifica por la elevación de la
2 La identidad de género se refiere a la autoidentificación como varón o como mujer 17-hidroxiprogesterona, tnientras que el déficit de ll^-hidroxilasa se acompaña de
§■ Se han descrito casos de autorreasignación de género masculino en caso de pacientes elevaciones de 11-desoxicortisol y 11-desoxicorticosterona.
I varones con traumatismos peneanos o extrofia vesical que fueron criados como niñas.
Esto también puede ocurrir en pacientes con TDS 4é.XY que fueron criados como
g niñas, en especial en los casos de défidt de Scc-reductasa o 17-cetosteroidereductasa, En lospacientes conTDS 4ó,XYes necesarioexplorarla función gonadal ysuprarrenal,
¡I en los que el cerebro pudo haber estado expuesto a concentraciones circulantes asi como el metabolismo extragonadal de los andrógenos. Con respecto a bs defectos
e elevadas de andrógenos. Por el contrario, los transexuales mujer a varón pueden suprarrenales, el 11-desoxicortisolylaproporciónpregnenolona/17-hidR>xipregnenolona
se encuentran elevados en el déficit de 17a-hidroxilisai la 17-hidrojdpregnenolonay
I la DHEA se encuentran elevadas en «I déficit de HSD3B2, y bs concentraciones de
todos los estcroides se encuentran reducidas en la hiperplasialipoide.
Las mismas consideraciones pueden aplicarse a los pacientes varones con blo-
síntesls de testosterona normal que sufren traumatismos peneanos o anomalías
anatómicas, como extrofla vesical.
La mejor forma de evaluar los defectos de la esteroidogénesis gonadal es tras la
estimulación conhCG (l.SOOUlporviai.m.los dfas l,3 y S; extrayendo la sangre
el día 6). Sin embargo, los déficits de 17-hidroxilasa yde HSD3B2 afectan tanto alas másalosnirosqjea las niñas, los padres pueden resistirseconfirmeza a criara
gónadas como a la corteza suprarrenal, por lo ûea menudo se diagnosticanmediante un lactante de sexo femenino con genitales ambiguos como una niña, y muchas
la praeba de estimulación con cosintropina. La disminución de las concentraciones niñas con genitales extemos muy virilizados serán criadas como niños.
de todos los precursores délos andrógenos apunta a hiperplasia lipoide, déficit de Cirugía correctora
17o:-hidroxilasa/17,201ia$aoundefecto generalizadodéla funcióntestioilat, como el Cirugía de los genitales ambiguos
síndrome del testículo evanescente o lainsensibilidada las gonadotropinas. La presen La decisión acerca de si las anomalías genitales se deben corregir con cirugía,
cia de una proporciónandrostenediona/testosterona elevadaesindicativadel déficit de así como cuándo y cómo hacerlo, es un tema de continuo debate. Algunos
17-cctosteroidereductasa (HSD17B3),y el aumento déla proporción testosterona/ pacientes adultos con TD5 se encuentran Insatisfechos con su asignación de
dihidrotestosterona es diagnóstico del déficit de 5a-reductasa. El dia^óstico de sín género o con el resultado quirúrgico. Algunos médicos aconsejan retrasar la
drome de insensibilidada los andrógenos se sospecha cuandoimpaciente 4Ó,XYposee cirugía genital hasta que el paciente sea capaz de proporcionar el consentimiento
genitales externos ambiguos o de aspectofemenino a pesar de tener concentraciones Informado, manteniendo de este rrvodo todas las opciones abiertas para que el
paciente decida si prefiere tener una vida sexual con genitales anómalos, aunque
circulantes de testosterona y dihidrotestosterona normales o elevadas. con una sensibilidad no modificada por la cirugía o si opta por cambiar de género.
La decisión de retrasar o descartar la cirugía no debe equivaler a criar al hijo
Biopsias gonadales con un género indeterminado, un concepto que se encuentra muy alejado del
£n los pacientes con disgenesiagonadal mixta, hermafroditismoverdaderoo diagnós pensamiento general. Laopción de posponer la cirugía siempre debe presentarse
ticos confusos deben realizarsebiopsias gonadales bilaterales, pues Uhistologia de las como parte del proceso del consentimiento informado. Sinembargo, la mayoría
dos gónadas suele diferir. Las gónadas disgenéticas poseen un gran potencial de su6ir de los padres quieren que su hijo parezca todo lo «normal» quesea posible, ya
transformación maligna, por lo que a menudo deben extirparse en la infancia. menudo Ignoran las recomendaciones para retrasar la cirugía correctora.
Paraabordar este tema, lo mejor es tener en cuenta por separado los diferentes
tipos generales de cirugía genital. Los mayores cambios en la práctica que han
tenido lugar en las últimas décadas hanincumbidoprobablementea los lactantes
iS).En
laactualidad, los médicos son cada vezmenos propensos a recomendar criara estos
Tratamiento médico inicial niños como niñas, porque es un hecho conocido que muchos de estos pacientes
Los pacientes con HSC debida a déficit de 21-hldro*ilasa o de HSD3B2, o eligen ellos misrws el género masculinoal llegar a la pubertad. Portante, los ge
los que presentan hiperplasia llpolde precisan tratamiento susticutivo con nitalesambiguos dedichos paciemes rarainente deben ser«corregidos» paracrear
glucocorticoldes y mineralocorrlcoldes, por lo general con hldroconlsona (15-
genitales femeninos. Por el contrario, las técnicas quirúrgicas para la corrección
20 mg/mVdla en dosis repartidas) y fludrocortisona (por lo general, 0,1 mg/
del hipospadias han avanzado de modo considerable y la reconstrucción de los
d(a, pero en los recién nacidos con crisis de pérdida de sal deben administrarse
genitales masculinos se practica más a menudo, en especial si el lactante responde
hasta 0,4mg/dla), respectivamente. Lx>srecién nacidos con pérdida de sal grave
al tratamiento con testosterona con un crecimiento peneano considerable.
pueden requerir suplementos de cloruro sódico (<8mEq/kg/d(a). La blosintesis
de aldosterona es normal en los pacientes con déficits de lip-hidroxilasa o La cirugía de los lactantes de sexofemenino con genitales ambiguos debe en
globar la c!itoromegalia,laausenciade introito vaginal, asicomo la presencia del
17o:-Kldroxllasa, por lo que sólo precisan tratamiento con glucocortlcoldes. seno urogenital. En muchas lactantes, el dítoris puede encontrarse aumentado de
10 suelen requerir tratamiento con hl- tamaño defonna fisiológica. Enlas niñas con HSCyclitoromegalia, puede evitarse
que el clícoris siga crecíendo mediante la supresión adecuada de los andrógenos
sldo criados como niños deben recibir durante 3 meses inyecciones de testoste- suprarrenales mediante tratamiento con glucocorticoides, y se volverá menos
prominente a medida que la paciente crece. Por ello, el tratamiento quirúrgico no
rona de liberación retardada (25 mg) con el fin de intentar aumentar el tamaño
es el más indicado para tratar la clltoromegalla leve o moderada. Cuando se opte
del pene durante la Infancia. Este tratamiento puede mejorar la aceptación social Porur...........................................................................................
de sus genitales en etapas posteriores de la infancia y en la adolescencia y/o
el papel clave déla sensibilidad del clítorísen la respuesta sexual femenina. Esta
puede facilitar la cinjgia reconstructiva. Cuando se sospeche insensibilidad par
cial a los andrógenos, este tratamiento también documentará hasta qué grado cirugía deben realizada sólo cirujanos con experiencia, prestando una atención
responde el paciente a los andrógenos, lo que puede proporcionar información meticulosa a la conservación de la inervación del clítoris.
Todavía no existe un consenso acerca de cuál es la mejor edad para realizar
útil acerca de si se debe criar al niño como un varón. En estas circunstancias la vaginoplastia. Aunque muchos cirujanos aconsejan realizar una primera
pueden utilizarse dosis más elevadas de testosterona (75 mg cada 4 semanas).
cirugía en la infancia, es difícil mantenerun Introito funclonalmente adecuado
Consideraciones relacionadas con la asignación de sexo en ausencia de exposición a estrógenos y dilatación mecánica (con dilatadores
En los centros médicos grandes, el diagnóstico debe revisarlo rápidamente o por medio de relaciones sexuales), y muchas pacientes requieren rehten/en-
un equipo compuesto por un neonatólogo, un endocrinólogo pediátrico, un ciones en la vida adulta.
urólogoy preferiblemente untrabajadorsocial con experienclay/o un psiquiatra Existen pocos estudios longitudinales a gran escala que comparen los resul
infantil, para recomendara la familia con qué sexo deben criara su hijo y acon tados de las pacientes sometidas a cinjgía genital precoz frente a las pacientes
sejar los tratamientos médlcosy/oqulrtlrglcos posibles. Estas recomendaciones nooperadasolas intervenidas en la adolescencia. Según las encuestas realizadas
entre las mujeres sexualmente anivas con HSCsometidas a cirugía genital, la ma
deben basarse tanto en el conocimiento aaual del desarrollo psicosexual de los
TDScomo en la posibilidad de corrección quirúrgica (v. más adelante). yoríadisfrutan de relaciones sexuales satisfactorias. La mejora de los tratamientos
Por lo general, la asignación de sexo recomendada se basa en el sexo genétl- médicos y quirúrgicosen los últimos años ha permitidoque cada vez más mujeres
co/gonadal, aunque sólo sea con el fin de conservarla posibilidad de mantener se queden embarazadas de forma espontánea, consigan embarazos a término y
la función reproductiva. Esto es fundamental en lactantes de sexo femenino denaluz.Lon^sfrecuenteesque el parto sea por cesárea debidoa lasalteraclo-
con HSCque poseer estructuras genitales Internas normales y posibilidades nes del introito, pero en algunos casos los partos vaginales son posibles.
de tener descendencia. Una excepción a lo expuesto es el caso de los lactantes La corrección del hipospadias suele comenzaren el primer año de vida, tras
con un sexo genético femenino, pero que presentan genitales de aspecto com iniciar el tratamiento con testosterona (encaso deque sea necesario aumentar
pletamente masculino, en especial si han sido criados como niños durante un
período superior a unos pocos meses. Estos niños deben ser sometidos a una
castración en la pubertad para evitar que sufran feminización.
Por el contrario, los lactantes de sexo genético masculino que presenten Extirpación de los testículos intraabdominales
genitales externos completamente femeninos (debido por lo general al sín- en pacientes con TDS 46,XV
El riesgo de sufrir transformación maligna de los testículos intraabdominales
aumenta con el tiempo. En un niño con criptorquidla que está siendo criado
criados como niñas, por la baja probabilidad depoder reconstruirlos genitales como varón, la orquidopexia debe realizarse tan pronto como sea posible;
masculinos. Estos pacientes también deben ser castrados al inicio de la vida de este modo también aumentarán las posibilidades de fertilidad cuando
adulta para evitar la transformación maligna de los testículos. Sin embargo, los
lactantes varones con déficit de 17-cetosterolde reductasa o de 5a-reductasa
deben serenados por logeneral como niños, porque poseen concentraciones del diagnóstico, debido a que el riesgo de sufrir transformación maligna en la
normales de androstenedionaotestosterona, respectivamente, ya menudo se infancia es relativamente elevado.
virilizande manera significativa durante la pubertad. De hecho, muchos de estos Noexiste unconsenso respecto al tratamiento de los testículos no disgenéticos
pacientes eligen el sexo masculino ellos mismos cuando conocen el diagnóstico. en los lactantes varones con hipovinlización marcada en quienes se planifica su
crianza asmo niñas. En los pacientes con insensitólidadcompleta a los andrógenos
>n defectos completos de la blosintesis de la testosterona, la fertilidad es
imposible, por loque no parecen existlrmotivos para conservar lostestículos. Por d
contrario, el riesgode transformación maligna de dichas gónadas es bajeantes de
lapubertad, y los pacientes con insensibilidad completa a losandrógenos pueden
presentar un desarrollo mamario espontáneo al alcanzar la pubertad. En ese
momento, los propios pacientes pueden aceptar o consentir lagonadectomía, que
suele poder efectuarse por vía laparoscópica. Este planteamiento resulta fur>da-
mental en los pacientes con genotipo masculinoy que tienen insensibilidad parcial
Los pacientes con síndrome de persistencia del conducto mülleriano poseen

jn potencial reducido, aunque todavía apreciable, de serfértiles.yla viril ización
10 se encuentra afectada. Portanto, lostestículos sólo deben extirparse si no pue
den ser trasladados al escroto. Como las estructuras derivadas de los conductos
, _____________________________________________
■ ELTESTfCULOYLAFUNCIÓNSEXUAL
MASCULINA O
RONALD S. SWERDLOFF Y CHRISTINA WANG
es de genitales ambiguos pueden detectarse
mediante el estudio del cariotipo o ..................................... escor16nicas(en
busca de anomalías cromosómicas) o mediante pruebas directas de genética • FISIOLOGÍA
molecular. En la mayoría de los casos, esta información sólo resulta útil para £1 testiniJo es un ói^no bifuncional, ya que se encarga dela síntesis de los estetoides
proporcionar consejo genético. En las formas virilizantes de HSC |en especial sexuales (es decir, la testosterona) y de la producción de espermatozoides. Los an
el déficit de21-hidroxilasa), la madre de un feto femenino afectado puede drógenos y sus metabolitos (incluidos los estrógenos) también actúan sobre órganos
la (20 (xg/kg/día), que puede atravesar la placenta y su ajenos a la reproducción y desempeñan funciones fundamentales en los tejidos
primir la glándula suprarrenal fetal, lo que reduce la secreción de andrógenos muscular, adiposo, ósec^ en el metabolismo y en las funciones cerebrales.
y disminuye la virilización de los genitales externos. Para aumentar su eficacia,
este tratamiento debe iniciarse la sexta semana de gestación, antes de conocer El sistema reproductormasculino se compone de seis elementos principales; !) el
el sexo o el genotipo del feto. Por tanto, se deben tratar siete fetos no afectados sistema nervioso central (SNC) extrahipotalámico, 2) elhipotálamo, 3) ¡a hipófisis,
o varones con dexametasona pata evitar la ambigüedad genital en una mujer 4) los testículos, S) los ó i^ o s dianasensibles a los esteroides sexuales y 6) el sistema
afectada, hasta que pueda realizarse la biopsia de las vellosidades coriónicas. de transporte y metabolismo délos andrógenos (fig. 242-1). Los componentes de
Aunque sea eficaz para reducirla virilización prenatal, esta dosis de dexameta- este sistema fiincionan de modo integrado para controlar las concentraciones de los
la puede producir un síndrome de Cushing en la madre, y no se conocen las esteroides gonadales circulantes requeridos para la función y el desarrollo sexuales
secuelas a largo plazo en el feto. Por tanto, muchos endocrínólogos creen que masculinos normales, asi como paralos efectos metabólicos mediados porandrógenos
estetratamiento sólo debe utilizarse bajo protocolos deinvestigación aprobados y estrógenos sobre óiganos diana críticos. El eje reproductor también es responsable
que permitan registrar los casos y realizar un seguimiento a largo plazo. de la maduración normal de las células germinales y de la función del transporte de
Apoyo psícosocial los espermatozoides, necesarias para garantizar la fertilidad masculina.
Los pediatras y/o los endocrínólogos pediátricos deben valorar inícialmente
el estado emocional de los Amillares de los pacientes cor^TDS. Se debe ofrecer a Función hipotalámica-hipofisarja
los progenitores apoyo psicológico poco después de conocer el diagnóstico. La El hipotábmo es resporuable delasecreción pulsátil normal de la hormona liberadora
«valuación intermitente del funcionamiento familiar puede ser un método útil de gonadotropinas (GnRH) (cap. 231). Esta Uberaciónpulsátil de GnRHproporciona
para predecir problemas en el futuro. Los padres y los médicos deben informar las señales para la cronología de la liberación de la hormona luteinizante (LH) y la
deforma reiterada a los niños acerca de su enfermedad a medida que maduran, hormona íbhculoestimulante (FSH), que se produce cada 60-90 minutos en los
>ndelicadeza y de un modo adecuado para su edad. Cuando se instaura un varones. La secreción de GnRH está regulada por a/erencias neuronales de centros
tratamiento de psicoterapia, el equipo médicoy psiquiátrico debe mantener una
can la situacióndel paciente
y de la familia. Por desgracia, muchos centros caí 1 de profesionales de salud
mental con experiencia para aconsejar a los femil los pacientes conTDS.
Aunque el desarrollopsicosexual de los pacientes conTDS no puede predecirse
:on seguridad, lasfamilias de los pacientes deben recibir consejosanticipatoríos.
Por ejemplo, en el asesoramiento de los progenitores de niñas con HSC, se debe
abordar la elevada probabilidad de que dichas ninas presenten conductas poco
;ninas, preferencia porjuegos masculinos y, quizás, cuando sean mayores,
preferenda por una carrera profesional en lugar de por lasactividadesdomésticas.
En la actualidad, en Estados Unidos, estas preferencias suelen contar con un alto
grado de aceptación social. Los progenitores también deben ser informados
de que la mayoría de las niñas (aunque no todas) con H5C son heterosexuales,
aunque pueden precisarvarias intervenciones quirúrgicas sobre sus genitales para
podertener relaciones sexuales satisfactorias. Éendocrinólogo y/o el profesional
desalud mental (según la disposicióny la experiencia) quetratan a niñas adoles
es con HSC deben abordar el tema de la orientación sexual, tanto real como
en las fantasías. Los profesionales sanitarios deben aceptar quealgunas mujeres
con HSC pueden sentirse más cómodas como homosexuales y que sedebeayudar
a estas pacientes para que acepten su situación. Los pacientes adultos también
deben recibir información acerca de la existencia de grupos de autoapoyo.
tosterona; E=estrógeno: FS
de gonadotropinas: LN=hc
T=testosterona.
iJ. ElsevierEspacia, S.L. Reservadostodos los derechos
CAPÍTULO 242 El testículo v la función sexual masculina
cognitivos y sensoriales superiores, asf como por las concenCraciones circulantes de Latestosterona ejerce sus efectos bien deforma directa o tías suconversión enDHT
I esteroides sexuales y hormonas pepüdicas como la ptolactiiiay la leptina (cap. 230).
La testosterona o sus productos metabólicos (es dedr, estradioly<lihidrotestosterona)
poracdón de dos isoenzimas 5a-reductasa distintas (l y 2) o en estradiol, poracción de
la enzima aromatasa (ñg. 242-3). Portante, la testosterona puede actuar directamente
inhiben la secreción y la liberación de GnRH, LH y FSH. La pcoUctina también es sobre elreceptordeandrógenos,ocomounprecuisorde!aDHT quetambiénseuneal
un potente inhibidor de U secreción de GnRH. receptordeandrógenos. Los di&rentes tejidos poseen coactivadores o coinhibidores que
La LHy la FSH están compuestas por dos subunidades (a y P). Se precisan las modificanla acción del complejo andrógeno-receptor, lo que proporciona selectividad
dos para ejercer suactividadbiológica^ las subunidades pueden detectarse en el suero tisular y amplificación. La testosterona también puede ser precursora de! estradiol en
y sus concentraciones pueden aumentar en ciertas afecciones (p. ej., los niveles de algunostejidos, y, tras suconversión, el escrógenose une a losreceptores estrogénicos (a
subunidad a aumentan cuando existen adenomas hipofisarios secretores de gonado- o P) parainducir sus efectos. Los diferentes óiganos diana difierenen sus concentracio
tropinas). La LH tiene una semivida más corta que la FSH. La regulación por retro- nes de la isoenzima 5a-reductasa y en la actividad aromatasa. Los defectos congénitos y
alimentación de la secreción de LH y FSH también se produce en la hipófids, donde adquiridos deestas dosenzimas, asi como délos receptores deandrógenosyestrógenos,
la testosterona, la dihidrotestosterona (DHT) y los estrógenos inhiben la síntesis o
la liberación deambas gonadotropinas. La inhibina (un péptidotescicular circulante)
sintetizada por las células de SertoU también produce una inhibición selectiva de la Espermatogénesis
FSH. LaLH y la FSH actúan de modo predominante a través dereceptores específicos El compartimento espermatogénico del testículo está compuesto por bs células de
de la superficie de las células de Leydigy Sertoli del testículo, respectivamente. Sertoli y las células germinales, que se encuentran estrechamente relacionadas con
e! compartimento intersticial. Las células de Sertoli ocupan todo el espacio entre la
Testosterona membrana basa] y la luz de los túbulos. Estas células son el objetivo de la estimula
El testículo es un órganocomplejocompuesto por 1) túbulos seminíferos que contienen ción de la espermatogénesis por parte de los andrógenos y la FSH y también son la
células de SertoÜy células germinales, y 2) el intersticio, donde residen las células se fílente de una granvariedadde reguladores paracrinos de la espermatogénesis (p. ej.,
cretoras de esteroides (Leydig), que sintetizan hormonas esteroideas bajo la regulación inhibina, activina, factores de crecimiento, citocinas).
de la LH. Los receptores de LH de lasuperficie delas células de Leydigparticipanen la £1 desarrolloy lamaduraciónde las células germinales dependen delos factoreshor
activación de la proteína G, la adenilciclasa y el adenosinmonofosbto cíclico. monales (FSH) y paracrinos (testosterona) adecuados. No todas lascélulas genninales
La testosterona es la principal hormona masculina secretada por los testículos. El alcanzanla madurez. Numerosos datos indican que uno de los efectos principales de la
varón adulto produce alrededor de i - 10mg al dia. La síntesis de testosterona en el testosterona y de la FSH es limitar la muerte (apoptosis) de las células germinales.
testículohumanose produce porlavlaA‘‘ohA*; estaúltimaespredominante. Los pasos 'nas completar la espermatogénesis, los espermatozoides maduros son liberados
limitantesdelareacciónenzimáticason laprotelnareguladoraagudadélaesteroidogéne- al sistema e^taetor y viajan a través de U redtesüculat y el epidldimo, donde maduran
sis (StAR) inducible por LH y la conversión de colesterol a pregnôlona por la ená- funcionalmente y adquieren capacidad fertihzante antes de alcanzar el conducto
ma P4S0SCC, que partidpa en la escisión de la cadenalateral del colesterol (fig. 242-2). deferente. En la composición del liquido seminal participan las vesículas seminales,
La testosterona circulaprincipalmente unidaa dos proteínas plasmáticas, laglobulina la próstata y las glándulas bulbouretrales antes de la eyaculación.
transportadorade hormonas sexuales (SHBG)ylaalbúmina.Enlosvarones adultosjóve
nes, alrededor del54% deUtestosterona seencuentra unidaa albúmina, el 44%a SHBG Función sexual normal y fisioiogía de la erección
yel2-3%drculaÜbre.La La fundón sexual masculina normal requiere la existencia de deseo sexual (libido)
nalibre,y semideseparandolate; y de capacidades eréctil, eyaculadora y orgásmica normales. El proceso es complejo
de la testosterona total. La concentración sérica de SHBG se encuentra elevada en los y su ftmción normal depende de la integración de acciones cognitivas, sensitivas,
estadoshiperestrogénicos, el hipertiroidismo, el envejedmientci los pacientes tratadoscon hormonales, neuronales autonómicas y vasculares peneanas. Puede haber defectos
difenilhidantoina,banorexianerviosayel estrésprolongadaLaconcentración deSHBG en múltiples niveles.
se encuentra reducida en los pacientes en tratamiento con andrógenos, la obesidad, la El cerebro es el centro integrador del sistema de respuesta sexual. Procesa las
aaomegaliay el hipotitoidisma Enla mayoríadélos casos,la medición de latestostep a/erencias sensitivas y las señales hormonales para crear el mensaje neuronal hipo-
talámico que atraviesa U médula espinal hasta las vías eferentes simpática T9-TI2 y
parasimpáticasacra. Los plexos nerviosos autonómicos no adrenérgicos-no colinér-
séricatotal puede ofrecervalores engañosos, por lo que puede ser necesaria la medición gicos inician la vasodilatación de las arterias cavernosas y de los sinusoides de los
directa de k testosterona libre por el método de diálisis, la medición de la testosterona cuerpos cavernosos del pene mediante la liberación de vasodilatadores locales, como
biodisponibleoelcálculodelatestosteronalibi«porunafóimulaqueprecisalas concen el óxido nítrico y el péptido intestinal vasoactivo del endotelio vascular y las células
traciones séricas de testosterona y SHBG, para distinguir entre un déficit verdadero de musculares bsas delos sinusoides (fig. 242-4). El óxido nítrico produce dilatación del
testosteronay los problemas de las proteínas de transporte. músculo liso por medio de la generación de guanosinmonofosfáto cíclico (GMPc)
y la modificación del flujo de calcio. Los mecanismos neurógenos que producen la
vasodilatación de bs arteriolas y sinusoides cavernosos dan lugar a un rápido in-
SintMis iMtieular de testosterona
' del fiujo sanguíneo del pene y a la expansión de los conductos vasculares,
I StAR
Cdeslerol
I P450SCC
Pf»^>enok)na Progesterona
P450C17 P450C17
17a-OH-progeslerooa
P450C17 I P450C17
OHEA
17U-HSD 17U-HS0
Testosterona
Modulación de la expresión génK» en el aparato genilotjnnano maseukno
depósitos celulares hasta la la. V(as«steroidogénicas

Intratesllculares de lasíntesis de testoslerora. Aunque existen vías A‘ (izquierda) y A' (dere
cha), la vía predominante en el lesttculo es la vía DHEA= deshldroeplardrosterona;
HSD=hldroxlesteroide deshidrogenasa.
) 242 El t e s t í c u l o v la f u n c ió n s e x u a l m a s c u lin a
Esbróo
Crscirnianto penvano
Crecimíanto tosUcular
e.
Estadio genital
Estado da) valo púbico 3 ----- 3 ------ 4 ------5 ------
I 12 13
Edad(aftos)
: a lasque comienza y se completa

da parámetro. Estos datosseobtuvieron hace 30 ai\osa partir de niños europeos. Desde
>s, puede haber una leve tendencia hacia un inicio más temprano de la pubertad.
chas) d«l músculo lisodel pene. NO=óxldo nítrico;VIP=pollpépTidoIntesiinal vasoacllvo. _ ESTADIOS DE LA PUBERTAD EN LOS NIÑOS
(De LueTF: Physiology of perile etectlon and palhophysiology oferectlIedysfurcBon and ESTADIO VELLO PÚBICO GENITALES
priaplsm. Er Waish F>RetlckA, Vaughn E, Wein A, eds. Campbelli Urology. 7» ed. Flladeina;
1 Ausenciadevellopúbico
lo que a suvez inhibe el retomo venoso por la compresión delos conductos venosos
contra la túnica albugínea y limita el drenaje venoso.
El principal efecto de U testosCetona sobre h función eréctil es el aumento de la
libido, con efectos secundarios sobre la actividad de la óxido nítrico sintasa. El deseo El vello se hace mis tosco, se
lal y lasfentaslas sexuales son muysensibles a la testosterona, lo que explicala con- oscurece, se ri2a, sevuelve
servadóndela uchos varones o )n déficitparcial deandrógenos toscoy aumentaen cantidad
La disfunción eréctil (v. más ac •nlos varones mayores a pesar de Vello como el del adulto, pero El penesigue creciendoy se desarrolla
poseer concentraciones séricas de testosterona normales; este efecto parece deberse a no se distribuye por laparte el glande; sigue aumentando el
alteraciones déla capacidadvasodilatadorapeneana,probablementeporaCeiosclerosis. interna de los muslos tamañoescrotal y testicular
Los varones quepresentandisfunción eiíctil también puedentenerun mayorriesgode (10-13 mi)
síndrome metabólico y de enfermedadcardiovascular. La disfunción eréctil se puede Vello el del adultoy se Peney escrotoadultos; testículos
tratar mediante la administración por via oral de inhibidores de kfosfodiesterasa-S extiendepor los muslos
selectivos del pene (sildenafilo, vardenafilo, tadalafilo) o mediante la administración ModificadadeManhanWA, TanntrJM.V¡
local (intiacavemosa o transuretral) de vasodilatadores potentes (prostaglandinas,
papaverinayféntolamina). EIdéfidt de andrógenos combinado con disminución dela
libidoy de la respuestapeneana debidoa alteraciones déla actividaddela ó
sintasa puede ser común en los varones ancianos. Con la disponibilidad de fármacos los testículos aumentan de tamaño de 1-2 mi al inido de la pubertad a 15-35 mi del
vasodilatadores peneanos eficaces que aseguranUcapacidaderéctil, la disminución de adulto. Hayun incremento progresivo del vello facial, axilar, torácico, abdominal, en
la libido puede tratarse con eficacia mediante la adminiscradón de andrógenos. los muslosy en la región púbicaj la linea de implantación del pelo de la región frontal
letrocede y la vozse hace más grave (fig. 242-5). El desarrollo del vello sexual y de los
genitales, así como el retroceso del pelo de la región temporal del cuero cabelludo,
Fisiología durante el desarrollo y el envejecimiento requieren DHT. El aumento de las concentraciones de esferoides sexuales produce
Desarrollo del eje reproductor durante la infancia el cierre de las epífisis y que se alcance la talla adulta.
y la pubertad
A drenarquia y pu bertad Alteraciones de la cronología de la pu bertad
La adrenarquia se produce alrededor de los 7-8 años de edad, cuando madura la zona El retrasopuberal, que es más frecuente en los niños que en las niñas, suele definirse
reticularde la glándula suprarrenal, lo que aumenta b secreción de androstenediona, como una fbnna temporal de hipogonadismo hipogonadotrópico hipotalámico, en
deshidroepiandrosterona(DHEA)yDHEAsulf¿to(DHEA-S).El proceso está con el que el desarrollo sexual no se ha inidadoalos 13,5 años de edad. La edad estamral
trolado porla corticotropina, no por la LH o la FSH. La androstenediona y b DHEA (edad representativa dd 50% de los niños normales con la estatura del paciente) está
son técnicamente prehormonas androgénicas. El estirón prepuberal y el desarrollo tettasada respecto a su edad cronológica, pero concuerda con su edad ósea. Una vez
inicial delvello púbico y axilar están mediados por la conversión de estos precursores iniciada,la puberud debe completarse en 4,5 años. Lamayoria de los niños con retraso
en testosterona y DHT en los tejidos periféricos. dd desarrolloalcanzarán d desarrollo sexual adulto con él tiempo. A menudo existen
El comienzo de la pubertad está determinado por d aumento del patrón pulsátil antecedentes familiares de desarrollo tardío en un progenitor o un hermano. El gen
de secredón hipotalámica de GnRH. Este fenómeno se acompaña de secreción noc GPR54 codifica im receptor acoplado aúna proteina G respondedora akisspeptina
turna de picos de LH. Amedida que la pubertad progresa, disminuye la sensibilidad cuyaausenciaproduce hipogonadismo hipogonadotrópico debidoa una alteración de
hipotalámica e hipofisaria a la retroalimentación por los esferoides circulantes, lo que la secreciónde GnRH. La documentadón cuidadosade loshallazgosfísicos cambiantes
La concentradón credente de testosterona y las mediciones de bs concentradones séricas de LH, FSH y testosterona pueden
intratesticular y de FSH drculante estimula la producción por parte de las células proporcionar pistas valiosas acerca del comienzo de la pubertad. El aumento del
de Sertoli de factores que intervienen en la maduración de la espermatogénesis- La tamaño testicular hasta más de 3 mi sueb preceder a otros signos del comienzo de la
pubertad. La anamnesisylos análisispara descartarla presenciade hiposmiao anosmía
y otros defectos de lalínea mediapuedenindicarb existencia deunavariante común de
de sus productos metabólicos (DHT y estradiol) (tabla 242-1). El pene y el escroto hipogonadismo hipogonadotrópico congénito (síndrome de Kallmann). La decisión
aumentan de tamaño y se pigmentan. A medida que avanza la espermatogénesis. de inidarun tratamiento precoz depende del grado perdbido de estrés psicológico
asociado con el retrajo de b madiuación. El principal problema es la ^sión epifiâria Los efectos de lamenor concentración de testosterona en los varones de edadavan
I precoz inducida por el tratamiento con te^sterona, que pone en peligro el logro de
una estatuía ópdnia, aunque esto es infrecuente si se utiiiian las dosis correcus y se
zada son similares a los observados en los varones más jóvenes con hipogonadismo,
como la disminución de la masa muscular, la fuerza muscular, la masa ósea, la libido
monitoriza la edad ósea. El tratamiento se suspende periódicamente en los niños y la fimción eríctil, así como las alteraciones del estado de ánimo y de la sensación de
Dnretrasodelapubertady concentracionesbajas degom bienestar. Los varones de edadavanzadaposeen más grasa corporal, en especia] más
el fin de determinar si b pubertad se produce de forma espontánea. Muchos varones grasa visceraL El benefido del tratamiento con testosterona de los varones mayores
adultos diagnosticados y tratados de hipogonadismo hipogonadotiópico consiguen sintomáticos que presentan concentradones bajas de testosterona sérica es im tema
una fundón reproductora normal cuando suspenden el tratamiento. controvertido, ya que no se han realizado estudios aleatorizados internacionales, con
La pubertad precoz masculina se deñne cotno el inicio del desarrollo puberal trolados y a gran escala. Se han demostrado los efectos beneficiosos dd tratamiento
(genital ycaracteres sexuales secundarios) antes de los 9 años de edad. Laprecocidad con testosterona en varones ancianos con concentradones de testosterona sérica
sexual puede subclasiücarse en pubertad precoz isosexual verdadera (completa e in relativamente bajas. El tratamiento susUtutivo con testosterona (hasta 3 años) dismi
completa) y seudopubertadprecoz. La diferencia es que la pubertadprecoz verdadera nuye la grasacorporal, au
se asocia con incrementos de la secreción de LH y FSH estimulada por la GnRH mineral ósea'"*. En estuc
(origen hipotalámico-hipofisario), mientras quela seudopubertadprecoz no depende ancianos con concentraciones de testosterona sérica en d limite bajo, el tratamiento
de la estimulación de la secreción de LH y FSH por la GnRH. La pubertadprecozver con testosterona no modificó el estado /uncional de los individuos sintomáticos
daderaen chicos se sueleasociar con enfermedades deISNC (dos tercios delos niños), en un estudio^, pero mejoró la fuerza muscular y la función física en otro en el que
como tumores hipotalámicos, quistes, cuadros inflamatoriosy trastornos comidales. participaron varones ancianos ftágiles'. Como la distunción eréctil en los varones de
basa en el hallazgo de precoddad sexual, niveles inapropiadamente edad avanzada es mulüfectorial (v. más adelante), con predominio de la alteración
os deLH séricay elevadón asociada dela concentradón de testosterona. La de la fundón vasodilatadora peneana en muchos casos, d tratamiento sustitutivo
exploración del SNC mediante resonanda magnéticapuede localizar la mayoríade las con testosterona en varones mayores puede aumentar la libido, pero a menudo no
lesiones. Otra causa de pubertadprecoz central son los germinomas seaetores de go- mejora la disfunción eréctil. En la actualidad, no se recomienda el tratamiento con
nadotropina coriónica hiunana (tumores testiculares, hepáticos, hipotalámicos o de la testosterona en varones con cáncer de próstata conocido o con sospecha del mismo,
pineal). La seudopubertadprecoz se caracterizapor la elevadón de la testosterona con apnea del sueño grave y no corregida y hematocrito elevado.
inhibición de la LH. Entre las causas de la seudopubertadprecoz están la hiperplasia Para descartar la existenda de hipertrofia prostática benigna grave o un cáncer de
suprarrenalvirilizante congénita, las neoplasias testiculares secretoras de testosteronay próstata (nódulos, irregularidades) deben realizarse un tacto rectal, deti
las mutadones constitutivamente activas del receptor deLH, que causanunasecreción de la concentradón de antlgeno prostático especifico y evaluar la presenda de
mas de obstrucdón grave de las vias urinarias.
lesión dd SNC siempre que sea posible y el tratamiento con análogos de GnRH para
suprimir por completo la secredón de LH y FSH. El tratamiento de la seudopubertad
precoz depende de la etiología, pero se realiza con glucocorticoides parala hiperplasia
suprarreiulvirilizante congénita yketoconazol (para suprimirla esteroidogénesis) con
o sin antiandrógenos (p. ej., espironolactonayflutamida).
Senescencia masculina: disminución de la testosterona

y de otras hormonas anabólicas
D éficit de testosterona en ancianos
Las concentraciones sanguíneas de testosterona, de otras hormonas anabólicas (p. ej.,
la hormona de crecimiento) y de prohormonas (p ej., DHEA y DHEA-S) se encuen
tran mucho más reduddas en los varones de edad avanzadaque en los varones adultos
jóvenes. Se produceunadisminudón gradual déla concentradón detestosteronasérica,
que comienza en los adultos jóvenes. Se observa una disminudón progresiva con el
envejecimientotantodéla concentradón sérica de testosterona total, como delaforma
biodisponible (bbre) (fig. 242-6). Se ha calculado que la disminudón del porcentaje
de testosterona sérica es del 0,8-1,6% anual. Muchos varones con concentraciones
bajas de testosterona sérica no presentan los síntomas tfpicos de hipogonadismo que as indica el porcentajed cada Intervalo de 10años, desde la terceraa
na década, con al meno: I en el rango del hipogonadismo.
se observan en varones más jóvenes con défidt androgénico. La concentradón sérica Loscriterios empleados parae centracióndetestosterona
de SHBG también aimienta con la edad, lo que se traduce en que im mayor porcenta- totalirferiora 11.3nmol/1(325ng/dl)yi
je de testosterona se encontrará unida y habrámenos biodisponible. Entre el 40% y el
80% de los varones mayores de 70 años poseen niveles séricos de testosterona libre o
biodisponible por debajodel rango normal délos adultosjóvenes (fig. 242-7). Muchos rioen función del fndicedeT librequesegún
varones mayores con testosterona sérica por debajo del intervalo de refeienda de los
adultos jóvenes no presentan síntomas atribuibles a la disminución de la testosterona.
ytestosterona libre mes sanos. <0eBaker HWG, Berger

HG, DeKretser DMy cois. Changes in the pltullary-lestlcular systemwith age.
CUnendcxrinol. 199«:5:3«-372.)
Déficit de andrógenos suprarrenales en varones
de eda d avanzada Anamnesis
En los últimos años, se ha descubierto que en los varones y en las mujeres de edad La anamnesis debe centrarse en el descenso testicular, el desarrollo puberal, b üe-
avanzada se produce una disminución marcada de las concentraciones séricas de an cuencia del afeitado, los cambios en el vello corporal y las enfermedades sistémicas
drógenos suprarrenales, sobre todo DHEAy DHEA-S (cap. 242). La concentración pasadas y presentes. La anamnesis sexual completa debe estudiar los cambios de la
séricamáxima de DH£AyDH£A-S se alcanzaalrededordela tercera décadade la vida libido, la función eréctil y eyaculadora, la frecuencia de la masturbación, la actividad
y a continuación disminuye a un ritmo del 2% anual, alcanzando valores del 10-20% coital y la fertilidad (incluida la de la pareja actual o las anteriores). S« debe preguntar
respecto al valor basal a los 80 años. La DH£A es un precursor de andrógenos como por antecedentes de orquitis, enfermedades sinopulmonares, enfermedades detrans
la testosterona y la DHT. Los estudios han demostrado que la administración oral misión sexual, estado respecto al VIH, infecciones genitourinarias e intervenciones
de 50mg de DHEA a varones de edad avanzada eleva las concentraciones séricas de quirúrgicas preveas que pudieran afectar al aparato reproductor (p. e)., vasectomia,
DHEAy DHEA-S hasta los niveles encontrados en los varones jóvenes sin alterarlas hemiortafia, prostatectomla, bgadura de varicocele). Entre los antecedentes sociales
se debe incluir el tabaquismo y la ingesta de alcohol. La anartmesis de fármacos y
drogas debe recoger la toma de cualquier sustancia recreativa, opiáceos, esteroides
la capacidadparael ejerdcio^'^. En Estados Unidos, laDHEA puede adquirirsesinreceta anabolizantes, psicofármacos, antihipertensivos, antiandrógenos, citotózicos y trata
médica como suplementoparala saludyes muyutilizada, lo que dificulta la realización mientos de medicinas alternativas, toxinas ambientales y exposición al calor (incluidas
de un ensayo multicéntrico, prospectivo, a gran escala y controlado con placebo. las saunas y jacuzzis), así como a irradiación.
• HIPOGONADISMO MASCULINO Exploración física

La exploraciónflsicageneral debe prestar atención a la medición de la talla y la en
g r n n M iu i
vergadura, la valoración de la masa musculary la adiposidad, la caracterización de la
El hipogonadismo se caracteriza por la existencia de concentraciones circulantes distribución del vello corporal, púbico y facial, la presencia de acné y arrugas Aciales,
reducidas de testosterona. La mayoría de los varones con déficit androgénico son
la exploración mamariaen busca de gínecomastia, la medición de la longituddelpene
estériles. El hipogonadismo primario se debe a anomalías testiculares y el hipo-
y la integridaduretral, la ea:ploraciónprostática mediante tacto rectal y la evaluación
gonadismo secundario a patologías hipotalámicas o hlpolisarias, que causan una de los campos visuales. Al explorar el escroto se debe valorar la fusión de la línea
disminución de gonadotropinas (LH y/o FSH). La asociación de hipogonadismo
media (p. ej., escroto bífido, hipospadias), la consistencia y el tamaño testiculares, la
primario y secundario se produce durante el envejecimiento y en diversas enferme presencia de masas intratesticulares, alteraciones del epidídimo, la presenciabilateral
dades sistémicas, como alcoholismo, hepatopatias, diabetes mellitus, infección por de conducto deferente y la presencia de varicocele, hidrocele o hernias. El tamaño
el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hemociomatosis y drepanocitosis. testicular normal es de 3,6-S,Scm de longitud, 2,l-3,2 cm de anchura y IS-3S mi
La obesidad se acompaña de concentraciones bajas de testosterona libre y total. Los de volumen tanto en los varones de raza blanca como en la raza negra. El tamaño
mayores descensos se observan en la concentración de testosterona total, ya que b testicular medio de los varones asiáticos es ligeramente inferior. La disminución del
obesidad no sólo reduce la secreción de testosterona, sino que también disminuye volumen testicular suele impbcar una disminución de las células espermatogénicas,
la concentración de SHBG. La disminución de la acción de los andrógenos, con ya que los túbulos seminíferos representan más del 80% del volumen testicular.
concentraciones normales o elevadas de testosterona, simulando un cuadro de
déficit androgénico, puede observarse en pacientes con defectos de los receptores
de andrógenos (resistencia a andrógenos), anomalías de la señalización posreceptor
Como el marcado ritmo diurno de la secreción de testosterona en varones jóvenes
e incapacidadpara convertii la testosterona en el metabolito activo DHT (anomalías hace que sea máxima por la mañana, la medición de la testosterona, la LH y la FSH
de la 5a-reductasa).
suele realizarse en muestras de sangre obtenidas por la mañana. El intervalo de
En las tablas 242-2 y 242-3 (v. también el cap. 241) se enumeran muchas de las
valores de referencia es grande, debido en parte a la variabilidad en la medición. La
etiologías del hipogonadismo primario y secundario.
mayoría de los laboratorios utilizan irununoanálisis para medir la testosteKina sérica,
que puede carecer de precisión cuando sus c if^ son bajas. En estudios recientes, se
indica que los métodos basados en cromatografía líquida o gaseosa y la espectrome
tría de masas pueden arrojar resultados más precisos inclusa con concentraciones
séricas bajas de testosterona. El aumento de la concentración de LH y FSH diferencia
Síndrome de Klinefeltery reUclonsdos (p. ej., varonesXXY, XXY/XY, XYY, XX)

Defectos enzimáticos de labiosíntesUde testosterona
Distrofiamiotónica
Trastornos del desarrollo IDIOPATICAS o congénitas
Déficit aislado de hormona liberadorade
Con anosmia (síndrome de Kallnií
Defectos adquiridos as (síndrome de Prader'WilL, síndrome de Laurence-Moon-Biedl,
Orquitis encefiilocelebasal)
Parotiditis víricay otrosvirus Déficit parcial dehormona liberadorade gonadotropinas (síndromedel eunuco fértil)
;as (p ej., tubetculosU, lepra) Déficit de múltipleshormonashipofisanase hipotalámicas
Aplasia o hipoplasiahipofisaria
Quirúrgicos, lesiones traumáticuy I ADQUIRIDAS
Irradiación Traumáticas, posquirúrgicas, postirradiación
Toxinas (p. ej., alcohol, fungicidas, insecticidas, metalespesados, aceite de semilla Neoplásica
de algodón, DDT y otros «perturbadores endocrmos») Adenomas hipofisarios (prolactinomas, otros tumores funcionalesy no fimcionales)
Fármacos Craneofaringioma, germinóme, glioma, leucemia, linfoma
Fármacos citotóiicos Infrio hipofisario, aneurismacarotídeo
Inhibidores de la síntesis detestosteronay ancandrógenos (p. ej., keloconazol, ............................ aseiníiltrabvasdelahipófisUyelhipotálamo(sarcoidosU,
dmetidina, Hutamida, ciproterona, espirooolactona) is, sífilis, abscesos, histiocitosis X,
Etanol, opiáceos y otras drogas
bisuficienciatesticular autoinmunitaria
Aislada
Asociadacon otras enfermedadesespecificas de órgano (p. ej.
deAddison, tiroidibs de HasI lependienle)
Anorexianerviosa, inanición, insuficiencia renal, insuficienciahepática
Hormonas etógenas y Srmacos
Envejecimiento" Antiandrógenos, estrógenosy anbestrégenos, progestágenos, glucocorUcoides,
Síndromes de resistenciaa andrógenos cimetidina, espironolactona, digoxina, hipetprolactinemiainducidapor fármacos
Déficit de 5a-reductasa (metoclopramida, tranquiliiantes, antihipertensivos)
•ElenvejcclmlsnloproduceunpacrénmirlodedishuiclónKstlcuíaie h¡pKi)jmo-hlpofisjrU. •Elnivs)edmicntoproduceunpjicón miito¿t disfunciónccnlrslytcsücukr.
el hipogon^dismo primario del secundario (la concentración de tesCosterona se renal, la malnutridón grave, la >
I encuentia reducida en ambos)j peio muchoi varones de edad avanzada con concen
traciones séricas bajas de testosterona presentan concentraciones normales de LH.
la obesidad grave, la diabetes, la fibrosts <)uisticay la amiloidosis, asi como en quienes
reciben hemodiilisis crónica. Los efectos de la cirrosis hepática sobre la función
La prolactina debe medirse «n todos los testicular son complejos y pueden ser independientes o asociarse con los efectos
as hipofisarias y galactorrca. La DHT se mide cv nes de la tóxicos directos de la ingesta continuada de alcohol. La ginecomastia, la atrofia
diferenciación de los genitales y cuando se sospecha un déficit de DHT. £1 estradiol testiculary la impotencia son signos acompañantes de la cirrosis. La disminución de
sérico debe determinarse en casos deginecomastia. La valoraciónde otros precuRores la espermatogénesis con fibrosis peritubular se produce al menos en el 50% de los
y productos de la testosterona puede ser necesaria en circunstancias especiales, como casos. La concentración de estradiol suele encontrarse aumentada, lo que aumenta la
cuando se sospechan defectos enzimiticos congénitos. El seminogramaes la principal proporción sérica estradiol/testosterona, que muchas veces se asocia a ginecomastia.
prueba de laboratorio en el estudio de la esterilidad masculina. Los niños que sufren drepanocitosis pueden presentar defectos de la maduración
sexual y los adultos a menudo son estériles. La diabetes y la obesidad son dos causas
H lpogonadismo y resistencia a andrógenos principales de hipogonadismo. Hay nuevos datos indicativos de que la diabetes tipo
HIPOGONADISMO TESTICULAR PRIMARIO 2 se as m concentraciones bajas de testosterona sérica d(
El hipogonadismoprimario es un déficit androgénico, con o sin esterilidad, de origen a disfunció ta disminución se correlaciona con el grado
testicular. £n la tabla 242-2 se expone una lista de las etiologías frecuentes. En el hipergli
capítulo 241 se describen los defectos congénitos.
INSUF!CIENCIA GONADAL SECUNDARIA
{HIPOGONADISMO HIPOGONADOTRÓPICO)
El hipogonadismo hipogonadotrópico se caracteriza por la disminución de la se
Parotiditis vírica, orquitis, lepra, infección p o r VIH creción de gonadotropinas (LH y FSH) debido a un defecto intrínseco o funcional
yhem ocrom atosis en el hipotálamo o en la hipófisis (v. antes y cap. 24l). Estos defectos producen una
Tías lapubertad,laparotiditisvírica (cap 377) se asociacon orquitis clínicaen el 25%de disliindón secundaria de las células de Leydig (v. tabla 242-3). Las manifestaciones
los casos, y el 60% de los mismos se vuelvenestériles. Durante la orquitis, los testículos clínicas dependen de la edad del paciente al comienzo de la enfermedad.
se inflamany aparecen dolorosos y tumefactos. Esto se sigue de una reducción gradual
deltamaño. El testículo puede recuperarsutamañoy funcionamientonormales o bien Trastornos hipogonadotrópicos adquiridos
puedeatrofiarse. Los defectos espermatogénicos son más fi^cuentesyseproducen antes y trastornos funcionales
que la disfundóndélas células deLeydig. Portanto, bspadentes con esteiiUdadpostor A n o r e x ia n e rv io sa y p é r d id a d e p e s o
quitis puedenpresentar concentraciones normales detestosterona y LH con elevadón L» anorexianerviosa (cap. 226) y la pérdidade peso son ejemplos de defectos fundo-
de los niveles séricos de FSH. Con el tiempo, puede elevarse la concentradón sérica de nales que reducen la concentración de testosterona sérica. Los varones y las mujeres
LHydisminuirla de testosterona. Lalepra (cap. 334] tambiénpuedeprodudrorquidse que padecen anorexia nerviosa presentan manifestaciones de hipogonadismo hipo
insuficiencia gonadal La infecdónpor elVIH a menudose asocia con hipogonadismo, gonadotrópico. La inanición también puede reducirla secreción de gonadotropinas.
que puedeserhipogonadotrópicoo hipergonadotiópica Lahemocromatosis (cap. 219) El ejercido intenso tiene efectos mínimos sobre la función testicular en el varón.
lo-hipófisis y directamente a los testículos.
E s tr é s y e n fe r m e d a d
Traumatismos
El estrés intenso (p. ej., intervendones quirúrgicas, traumatismos) ylas enfermedades
ía delostestículos enei es
sistémicas graves también reducen las concentraciones de testosterona y gonado
a sufrir traumatismos. Las lesiones quirúrgicas producidas durante el tratamiento de
hernias, varicocelesyvasectomia puedenproducir daños testiculares permanentes. tropinas. Entre las enfermedades oigánicas hipotalámico-hipofisarias, se encuentran
las neoplasias, las enfermedades granulomatosas e infUcrativas, así como las lesiones
Irradiación postraumáticas del hipotálamo y la hipófisis.
La irradiadón testicular debida a la exposidón acddental durante el tratamiento de
una enfermedad maügna asociada produce lesiones testiculares. Tu m o re s h ip o fisa rio s
La presentación de los prolactinomas es diferente en los varones y en las mujeres
Fármacos y toxinas (cap. 231). En los varones, estos tumores suelen ser grandes (> 1 cm de diámetro
La quimioterapia, en especial con agentes alquilantes como el busul^n, con frecuen- [macroadenomas]) cuando se detectan. Los varones con macroadenomas secretores
da produce lesiones irreversibles en las células germinales. Los metales pesados de prolactina suelen presentar hipogonadismo, disñinción eréctil y manifestaciones
(plomo, cadmio) y el aceite de semilla de algodón (gosipol) lesionan las células visuales por b extensión suprasebr. En los tumores pequeños, el hipogonadismo
germinales. Las células de Leydig son relativamente más resistentes a la mayoría hipogonadotrópico puede deberse a los efectos suptesores sobre la GnRH descritos
de los fírmacos quimioterápicos que las células de SertoU y las células germinales. con anterioridad, pero en tumores grandes también puede deberse al efecto lesivode
Algunos fármacos pueden interferir con la biosintesis de testosterona (p. ej., ketoco- la masa sobre los gonadotropos no neoplásicos.
nazol, espironolactona) o con suacdón (p. ej., ciproterona, flutamida). El etanol, con Los tumores hipofisarios de gran tamaño no secretores de prolactina (hormona de
independenda de suparticipación en las hepatopatias, inhibe b biosintesis de testos- crecimiento, corticotropina, ûcopéptidos y células nulas) también puedenproducir
terona. La marihuana, la heroína, la metadona, el acetato de medroxiprogesterona, insuficiencia de gonadotropinas debido a la lesión de la hipófisis contigua sana
otros progestágenos y los estrógenos disminuyen los niveles de testosterona, sobre (cap. 231), loque redúcelas concentraciones séricas de LH y testosterona.
todo al reducir la LH.EI tratamiento médico con andrógenos, como testosterona,
DHT y esteroides anabohzantes sintéticos, o su uso ilegal (p. ej., en deportistas o en RESISTENCIA A LOS ANDRÓGENOS (DEFICIENCIA DEL ÓRGANO DIANA
SENSIBLEAANDRÓGENOS)
Ciertos trastornos cursan con fenotipos clínicos que simulan los cuadros de déficit
tras el uso deDHT o de esteroides anaboliiantes sistémicos. Las toxinas ambientales, de testosterona sin que haya una reducción de las concentraciones de testostero
como ¡os fungicidas e insecticidas (p. ej., DBCP, metabolitos delDDT, vindozolina) na. Estos trastornos pueden ser inducidos por fármacos (antiandrógenos) o ser
y los productos intermedios de la industria del plástico (p. ej., ítalatos, bisfenol A) se defectos congénitos del receptor de andrógenos, defectos posreceptor o déficit de
denominan «perturbadores endocrinos», porque pueden tener efectos estrogénicos o la Sa-reductasa (cap. 241).
antiadrogénicos débiles,y se ha demostradoque causan disgenesiatesticularenlos des
cendientes varones cuando se administran en dosis elevadas a roedores gestantes.
stico se basa en los síntomas y los signos clínicos y er
Insuficiencia t< concentración sérica de te :a. El intervalo normal de la concentradón sé
Los autoanticuerpos frente a la fracdón microsómica de las céliüas de Leydig pue de testosterona total en el varón adulto joven varía segúnlos bboratorios, pero debe
den representar im trastorno aislado o ser parte de una enfermedad multiglandulai encontrarse dentro de! intervalo de 300-1.000 ng/dl (10-38 nmol/l). La medidón
(cap. 239) que afecte en grado varbble al tiroides, la hipófisis, las glándulas supra más exacta de testosterona en el rango del hipogonadismo grave se realiza mejor
rrenales, el páncreas y otros órganos. mediante cromatografía gaseosa o liquida seguida por espectrometría de masas en
tándem. La medición de la testosterona total puede ser un indicador engañoso del
Hipogonadismo asociado a enfermedades sistémicas estado de las células de Leydig cuando existen alteraciones de la concentración de la
Las alteraciones del eje hipotalámicu-hipotiíniiu-tcsticular pueden producirse en SHBG (v. secdón anterior). En estas circunstancias, la medidón de la testosterona
diversas enfermedades sistémicas, como la insuficiencia hepática, la insuficiencia libre (por el método de diálisis en equilibrio), b testosterona biodisponible (libre y
) 242 El testículo v la función sexual masculina
unida a albúmina) o b testosterona Ubre calculada (mediante medición de b testos-
terona total y la SHBG) pueden leíultai útiles.
Las recomendaciones siguientespueden aplicarse enla mayoría de varones jóvenes
y demediana edaden quienes se sospeche un a ' ' '
tración sérica matinal de testosterona total se encuentra repetidamente por debajo de
Micropene (neonatal)
250 ng/dl (8,5 imiol/l), es probable que el paciente presente hipogonadismo, y estará Retraso de la pubertadeunlúos
indicado el tratamiento sustitutivo con testosterona. Si la concentración sérica de Varones de edad avanzada con concentraciones bajas detestosterona libre.
testosterona se encuentra entre 250 y 300ng/dL con concentraciones séricas de LH
normales, puede que el paciente no sufrahipogonadismo y el tratamiento sustitutivo
con andrógenos tal vez no mejore los síntomas (p. ej., disfunción sexual). Por tanto, Otras causasposibles o en estudio
cuandola concentración sérica detestosterona total sea Umitey la LH no se encuentre Anticoncepdón hornional masculina
aumentada, está indicado realizar determinaciones de la concentración de una de las Enfermedad debilitanteasociadaal cáncer, infecciÓDpor el virus
formas de testosterona bioactiva. Las recomendaciones para los varones mayores de dela inmunodeficienciahumana o infecciones crónicas
60 años están menos establecidas. Dado que la concentración de SHBG se encuen
tra aumentada, la concentración de testosterona total puede sobrestimar las formas
biológicamente activas de testosterona circulante. Los valores de testosterona total
séricamperiores a 400ng/dl prácticamente descartan la presencia de hipogonadismo, ! PREPARACIONES DE ANDRÓGENOS
los valores inferiores a 250ng/dl casi siempre representan un nivel clínicamente
significativo y los valores de 250-400 ng/dl requieren la realización de más pruebas
con uno de los análisis de detección de testosterona bioactiva.
Testosteronaundecenoato 40-80 mgv.o./8-i;
(no disponible en
Estados Unidos^
disponibleen Canadá,
I ® México, EuropayAsia)
La principal indicación médica del tn Testosteronatransbucal, 30 mg/12 h
el hipogonadismo masculino(tabla 242-4). Enalrededordel 10%de losvarones con
hipogonadismo idiopáticorevertidocontestosterona, la reversiónse mantiene des
pués de suspenderel tratamiento. Estosugiere que en algunos de los pacientescon
testosterona sérica baja lacausa del defecto puedesertransitoria. Laadmiristradón
de testosterona en varones ancianos con concentraciones de testosterona en el
rango bajo-normal aumenta la masa magra corporal y reduce la masa grasa, pero , 7s0.1.000mgi.m.cadal0
no mejora el estadofuncional ni la cognición'-*. Se están llevandoacabo estudios
mjy bien diseñados sobre la eficacia de la testosterona en varones ancianos. Estados Unidos)
Entre las contraindicaciones absolutas del tratamiento sustitutivo andro-
génico se encuentran el carcinoma de próstata y el carcinoma de mama en el Implante Implantes de
varón. Los andrógenos deben utilizarse con precaución en varones ancianos
con hipertrofia prostática y síntomas urinarios, elevación del hematocrito y Transdérmica Parcheescrotal Un parchelibera4-6 mg/diade
trastornos respiratorios relacionados con el sueño.
Losásteres de testosterona, como las inyecciones de testosterona enantato (o Parcheno escrotal Dos parches; cada uno Übera2,5 mg/
cipionato), se utilizanmucho en Estados Unidosyeirestodelmundo (tabla 242-5). día de testosterona, o uno solo que
La dosis recomendada es de 150-200 mg por vía intramuscular una vez cada UheraSmg/dlade testosterona
2-3 semanas. En muchos países se comercializan inyecciones de testosterona
undecenoato cada 10-12 semanas, pero no en Estados Unidos. Parchetransdérmico Un parche, quebberaS mg/dla de
El usodeandrógenos modificados 17a-alquilados (metiltestosteronay nume-
rososesteroidesanabolizantes),dispon '' Geles de te<
vía oral, no se recomienda para realizar ti hidroalcohólicos
Estos fármacos pueden producir alteraciones de la función hepática, reducir en
gran medida la concentración de colesteroi transportado por lipoprotefnas de deandrógenos17a.2lqullaii<ismedificadospa
alta densidad y aumentar los niveles de colesteroi total en comparación con liyotajidrolona, nos«recomieod^
los ásteres de testosterona. La liberación transbucal de testosterona mediante
comprimidos mucoadhesivos (30mg aplicados dos veces al dia) proporciona
niveles fisiológicos de testosterona tras su absorción directa en la circulación
sistémica, lo que evita el efecto de primer paso hepático.
Losimplantes consisten en miniesferas de testosterona cristalina. Los niveles
de testosterona sérica se mantienen en valores fisiológicos durante 4-6 meses.
TRATAMIENTO CON ANDRÓGENOS:
Los implantes no son muy populares en Estados Unidos, pero se utilizan mucho
en Australia y Reino Unido.
También se puede administrartestosteronatransdérmica mediante parches BENEFICIOS
f RIESG OSY BENEFICIOS
cutáneosygeleshidroalcohólIcos.Los parches noescrotaies liberan Smg/dlade DesairoUo o mantenimienlode los

testosterona, lo que equivale a la tasa de producción fisiológica. Estos parches caracteres sexualessecundarios
aportan concentraciones de testosterona en el rango nomial, pero conllevan Me;orfa dela libidoy de la (unción cné, piel grasa
una Incidencia elevada de irritabilidad cutánea (enrojecimiento, tumefacción samal umento del hematocrito
y ampollas). Han aparecido geles hidroalcohólicos de testosterona para apli Aumento de lamasay la êrza isminución del colesteroi unido
cación transdérmica, que se han convertido en la formulación de testosterona musculares a lipoproteinas dealta densidad
más utilizada en Estados Unidos. La dosis habitual esdeS-IOg/dla degel de Aumento de la densidadmineral ósea
testosterona al 1%. Proporciona una concentración sérica bastante constante Disminución de la grasacoq>oral producen el mayor efecto)
y produce poca irritación cutánea. Puede producirse una transferencia del yvisceral Apnea del sueño
usuario a otras personas en su empleo habitual y puede ser un problema si
Me;orladel estado de ánimo Conducta agresiva (;’)
existe contacto cutáneo directo con mujeres y niños. Es necesario utilizar topa Efectos sobre la cognición {¡>)
protectora o ducharse para no transferirla testosterona de esta forma. Efectos sobre lavitalidady calidad
En la tabla 242-6 se exponen los beneficios y los efectos secundarios posibles de vida (i?)
del tratamiento androgénico. En los varones con hipogonadismo, el tratamiento
sustitutivo androgénico se acompaña del desarrollo y el mantenimiento de
los caracteres sexuales secundarios. La testosterona ejerce efeaos anabólicos
significativos sobre el músculoy el hueso y mejora la libidoy ladisfunción sexual • ESTERILIDAD M A S C U L I N A
Posee menos efecto sobre la disfunción eréctll. No tiene efectos relevantes a
corto plazo enel tejido prostético’, pero parece que aumenta el riesgo de com iild d lü H M Ü
plicaciones cardiovasculares, al menos en varones ancianos*. La esterilidad se define como la incapacidad de una pareja para lograr un embarazo
después de mantenerrelaciones sexuales no protegidas durante al menos 1 año. Si no
Anamnesis, «xpioración
ffswa. s«minograma
Normal
Sin Bteractones en la in
anómala o moUidad reducida
I
Normal
«clonss «n la mujer
Pruebas especializadas
e ^ f^ b c a
[ TRA o HCE ] ción s6n ca ^ T F SH yl^
T normal T normal í T fT
t FSH PSH normal 1 FSH FSH nonnal
LH ftorme) LH normal 1 LH tLH
Hipogooartsmo Res«»noa
pnmano del epilebo germnai ar>droQ^x^ parcial
, 1 .
Tfatamiento ¡ Tratamiento
[androgMooJ con gonadotrofxnas/
n el eyaculado OnRHAeslosterena
e lesiículaies para IICE
probable es que la esterilidadpersista El seminograma es la prueba fundamental en el estudio de un varón estéril

(tabla 242-7). Las muestras de semen deben obtenerse en la consulta o en el
domicilio, preferiblemente después de 2-7 dias de abstinencia sexual. En la
tabla 242-8 se exponen los valores de referencia aceptados de forma general
Los estudios realíiados en Estados Unidos y Europi han observado una prevalencis para un seminograma- La concentración normal de espermatozoides es mayor
<le esterilidad durante un año en el 15% de las parejas. La ptevalencia en los paiset de 15 millones/mi, con una cifra superior a 39 millones por eyaculación; sin
ai vías de desarrollo probablemente sea más alta debido a la mayor prevalenc embargo, los varones con recuentos de espermatozoides más bajos pueden ser
in/ecdones del aparatogenital. El 30-35% de los casos de esterilidadpueden deberse fértiles. Más del 40% de los espermatozoides deben ser móviles y más del 32%
a factores de predominio femenino, el 25-30% a factores masculinos y el 25-30% a deben presentar un patrón de motilidad progresiva. Si se usan criterios estrictos
problemas en ambos miembros de la pareja. para evaluar la morfología de los espermatozoides, el porcentaje de formas c
morfología nonnal debe ser superior al 4%. Existe un solapamiento considerable
en la calidad del semen entre los varones fértiles y los estériles. No existe un
Los trastornos hipotaUmicos-hipofisarios son causas poco frecuentes de esterilidad umbral definitivo por debajo del cual un varón pueda considerarse estéril, salvo
masculina y se describieronen la sección dehipogonadismoy déficit androgénico. Los en los casos de azoospermia.
trastornostesticularessonlacausaidentificablemisfiecuentede esterilidad(v. tabla242-2). En lospacientes con seminogramapatológico, estáindicadomedirlasconcentraciones
Cadavezse detectan m s mlcrodeleciones del cromosomaY como causa genéticade la séricas de testosterona, LH y FSH (v. fig. 242-7). La elevación de la concentración de
1grave. Hasta el 20% de los varones estériles presentan FSH suele indicar una lesión grave del epitelio germinal La disminuciónde los niveles
mioodeleciones en elbraio largodel cromosomaY, muchas de lascuáles se encuentran séricos de inhibina p también refleja una alteración funcional de las células de SertoUy
en la región Yqll del cromosoma, que se denomina factor azoospérmico(AZF). puede indicar una disftindón dela espermatogénesis. La elevaciónde lasconcentracio
nes séricas de FSH y LH asociadacon unos niveles bajos detestosterona sérica indican
la existencia de un &Uopantesticular. La presencia de concentraciones séricas bajas de
El enfoque diagnóstico de una pareja estéril abarca el estudio tanto del varón ct FSH, LHy testosteronasugiereunadisfondón hipotalámica bipofisaria; en estos casos,
de la mujer (figs. 242-8 y 242-9). debe medirse la concentiadón sérica de prolacüna ypuede que se requieran pruebas
CAPITULO 242 El testículo v la función
E«teiili<tod m«sculina
T. FSH, LH normalM
Olifl020o*p*miia
Astonozoo»p«nnia
Anbciwrpos
•tparrrUittoos
positivos Anél>«s
d» orina tras
i •yaculaóón
Datados fanáticos
aspadficos da la ______ L _
asparmatogánasls
I «CE I presantas
1
Eyaculacion
retrógrada
J -
Obienc«n
da espermatozotdes
an onna para TRA
ANALISIS HORMONAL PARAMETRO INTERVALO DE REFERENCIA

(EN PACIENTES CON Volumen seminal >1,5 mi
SEMINOGRAUA SEMINOGRAMA ANÓMALO)
Volumen, pH IH y FSH séricas Concentración >15millones/ml
Microscopía: aglutinación, residuos Testosteronasérica Recuento total >39 millones/eyaculación
Espermatozoides: coocentraci6n, motilidad, ProlacCina sérica (si las concentraciones MotíUdad >40% móviles
morfología, vitalidad de LHy testosteronasonbajas) >32% movilidad rápidamente progt.
Leucocitos >4% normales'
>58%
Células germinales inmaduras
AutoanBcuerpos espennáticos (bioquímica <lmill6n/ml
del semeny los espermatozoides, pruebas •Seeligieronvaronescuyaspiiíjis sequ
deliuición espermática)
ioseêrmatozoldes
devaloiaciin.Eslevalor
seajustaanivelesinferioresbasados en
adidonês.Los recuentosbajos de es «ylasu la LH, con concen- Las etiologías deI2 disfunción eréctil son diversas, peropuedencbsificarse en líneas
I ttaciones séricas de testosteiona bajas, normales o
clínicasde défidl de andrógenos) puedensugerir el usode andrógenos exógenos. El pa-
generales en las siguientes áreas: psicológicas, endocrinas, enfermedades sistémicas,
neurológicas, iatrogénicas, fannacológicas y relacionadas con el envejecimiento.
bdinhoimonsl déla insensibilidadaandrógenos (unacausapoco frecuentede esterilidad
masculina) se caracteriza por niveles elevados de LH, FSH normal y concentraciones
séricas detestosterona elevadas o en el limite alto de la normalidad. La presencia de un
patrón hormonal normal en unvarón azoospérmico (sin espermatozoides en el semen
eyaculado) con testículos de tamaño nomial puede sugerir la eicistencia de una obs
trucción congénita o adquiridaen el epidídimo o en el conducto deferente. I ®
Fármacos orales
La administración por vía oral de inhibidores selectivos de la CMPc fosfo-
diesterasa-5 lia principal fosfodiesterasa del tejido cavernoso del pene) es
eficaz en al menos el 50% de los varones. La inhibición de la fosfodiesterasa-5
En las figuras 242-3 y 242-9 se expone un algoritmo terapéutico para la se acompaña de la persistencia del GMPc estimulado en condiciones normales
esterilidad masculina. Los principios terapéuticos de la esterilidad masculina (sexualmente) en el cuerpo cavernoso, lo que aumenta la tumescencia y la
pueden resumirse del siguiente modo: 1) los varones con oligozoospermia rigidez de éste. Ijss pacientes con diabetes mellitus, lesiones de la médula
leve o moderada, con o sin disminución de la motilidad de los espemiatozoi- espinal, cirugía prostética e irradiación pélvica también se benefician de los
des y ciertas alteraciones de la motilidad, se consideran subfértiles más que efectos de este tipo de fármacos, pero la tasa de respuesta suele ser menor.
estériles; los varones de este grupo pueden lograr embarazos espontáneos; La dosis inicial de sildenafilo suele ser de 50 mg, aumentando en incrementos
de 2Smg hasta un máximo de 100 mg. El efecto secundario más grave es el
2) los tratamientos médicos fiables se limitan al 1-2% de varones estériles con colapso cardiovascular, en especial en varones que toman preparaciones de ni
insuficiencia de gonadotropinas; 3) las técnicas de reproducciónasistida, incluida
la fecundación in vitroy la inyección intracitoplásmica de espermatozoides, han troglicerina o nitratos de acción prolongada. Debido a su mecanismo de acción,
mejorado considerablemente latasa de embarazos; 4) la azoospermia (ausencia el sildenafilo se utiliza a demanda; debe administrarse 20-60 minutos antes de
de espermatozoides en el semen eyaculado) puede ocurrir en varones con obs las relaciones sexuales. Existen otros dos inhibidores de la fosfodiesterasa-5
(vardenafilo y tadalafilo) muy utilizados para el tratamiento de la disfunción
trucción del sistema eyaculadon en estos pacientes, la fecundación iri vitro y la
inyección intracitoplásmica de espermatozoides tras la extracción petcuténea o eréctil y que parecenser igual de eficaces. La duración de acción del vardenafilo
microquirúrgica de espermatozoides epididimarios tienen muy buenos resul es relativamente superior(4-£ horas)y la del tadalafilo es mucho mayor (17,5 ho
tado; 5) la azoospermia debida a alteraciones de la espermatogénesis puede ras). Los varones con (lipogonadismo, disfunción eréctil y pérdida de la libido
no tratarse de un estado de esterilidad, ya que pueden existir espermatozoides pueden beneficiarse del tratamiento combinado con testosteronae inhibidores
en los testículos; estos espermatozoides pueden extraerse y pueden realizarse de la fosfodiesterasa-5.
La apomorfina es un agonista selectivo del receptor de dopamina que esti
inyecciones Intracitoplásmicas de espermatozoides, con buenos resultados,
incluso en pacientes con síndrome de Klinefelter.________________________ mula el SNC, lo que genera una respuesta de excitación sexual que incluye la
erección del pene. Laapomorfina no esté aprobada por la Food and Dnjg Admi-
nistration (FDA) estadounidense y parece ser menos eficaz que los inhibidores
de la fosfodiesterasa-5. La yohímbina es un alcaloide indolalquinolónico con
efectos centrates, como el bloqueo a¡-adrenérgico y la estimulación colinérgica
y dopaminérgica. Apesar de su uso extendido, los estudios controlados con
• DISFUNCIÓN SEXUAL
La disfunción sexual puede dividirse en cuatro categorías principales: i) pérdida
de deseo (libido), 2) disfunción eréetU, 3) insuficiencia eyaculatorU y 4) estados dona, un antidepresivo, posee propiedades antagonistas serotoninérgicas
y oj-adrenérgicas. Parece tener una eficacia moderada en un 33% de los pacien
anorgismicos. tes; el principal efecto secundario es la sedación.
Dism n de la libido Inyección intracavernosa

Se cree que el supositorio ir
Lapérdida dela libido se refiere a la disminucióndel interés e iniciativa sexuales y de la a nivel local en el cuerpo cave
frecuencia e intensidadde las respuestas a estímulos eróticos internos o extemos. Los parece ser eficaz para mejorar la función eréctil en un 33-66% de los a
factores causales puedenserpsicógenos, enfermedades del SNC, déficity resistencia inyección intracavemosa de prostaglandina Ei y de otros vasodilatadores (papa
a andrógenos y efectos secundarios de ciertas medicaciones (p. ej., antihipertensivos, verina, fentolamina) era el pilar del tratamiento farmacológico de la disfunción
psicotrópicos, alcohol, opiáceos, bloqueantes dopaminérgicos y anüandrógenos). El eréctil antes de contar con los inhibidores de la fosfodiesterasa-5. Los fármacos
tratamiento debe dirigirse hada el mecanismo causal. se inyectan con una aguja de 27-30G y pueden resultar eficaces en aquellos
varones que no responden a las medicaciones orales.
Insuficiencia eyaculatoria y alteraciones del orgasmo
La insuficiencia eyaculatoriase refiere ala disminución o ausenciade emisiónseminal
o a las alteradones de la contracción eyaculatoria. Suele asociarse con enfermeda
des neurológicas y ciertos tratamientos médicos. La anoâsmia es un trastorno
angustiante, pero relativamente infrecuente en los varones, caracterizado porque se
producen una erecdón y eyaculadón normales, pero la eyaculación no se acompaña
de una sensadón subjetiva placentera. La eyaculación precoz es la disfundón sexual
masculina más frecuente. La prevalencia estimada es variable, pero unas cifras del
15-30% parecen ser una estimación razonable. En la cuarta edición del Manual
Diagnóstico y Estadístico de hs D-asíomos Mentales se definen los criterios diagnós
ticos de la eyaculadón precoz como una eyacubción persistente o reddivante tras
una estimuladón sexual mínima que 1) ocurre antes, durante o poco después de la
penetradón y antes de lo que la persona desea, 2) se asocia con angustia intensa o
dificultadinterpecsonal y 3) no es un efecto directo del consumo de drogas, como el
síndrome de abstinencia a opiáceos. ñmnlonalmdbllirv, cognicioa,andocherpaiêTe:í int : araiufomliedconcrolledtriaLJAMA.
2008i299:39-S2.
I. SririvM-Slui>karU,RobertsSA,CoiinoDyMJ,«t;
Disfunción eréctil
La disiunción eréctil puede definirse como la incapacidadde un varón pata obtener la doiiWe-bllnd,placebo-coiitron«dsmd7.;Clm£mfocrm<./M5tó|p.M10;«-é39-íS0.
>. BaulicuEE, Thomas G, Legrún S, cl al. Dcbydrocpiandrc^tcronc (DHEA), DHEAsulblc, and
ngidezsufidente que permita un coito de duración adecuada que logresu satis&cdón agúig: cootnbuUonof Ibc DHEAgc Snidyte a sociobiomedicaJ issuc. J>n>cNjll AtaJ Se, USA.
y la de su pareja. 2000¡97;4279-42S4.
Las estimaciones actuales sugieren que el 10-15% de todos los varones estadou í Naii KS, RiJMRA, O'Brien P, «I al DHEAin elderlywooienandDHEAot testosleioneic eidecly
nidenses sufren disftinción eréctil, con un aumento progresivo de la incidencia con msn.Nfingf/Míd200í;3SSi]647-l«S9.
?. MirksLS,Ma2erNA,Mosla|h«lE,eta).EflectoftesrasteconereplacemeiKtherapyonpci>stateaKue
el envejecimiento. Los datos del estudio sobre envejecimiento de Massachusetts inioenwIlhlate.onsethTpogonadisiniarandormiedcoDOolled(nal./AMA2006;29é:23Sl-2361.
indican que el 52% de los varones de 40-70 años de edad sufren grados variables de i. BasanaS,CovuUi>AC,Travw>nTG,ctaLAdversecvcntsasioualcdwilhlcicoslcroiieadminlsliauoii.
disfunción eréctil. NE>lí/;Míá.2010i36}a09-122.
expresión de SRY produce la diferenciadón de las células de Sertoli y
de una sustancia inhibidora mülleriana, que induce k regresión de los conductos de
MüUer. Las células intersticiales testiculares se diferencian a células de Leydig, que
segregan testosterona, lo que a su vez estimula el desarrollo de los conductos de
Wolff. En la mujer, la ausencia de sustancia inhibidora mülleriana y de testosterona
provoca la degeneración de los conductos de Wolffy el desarrollo de los conductos
deMüller. Por tanto, el desarrollo de los ovarios y el sistema reproductor femenino
se considera una via «por defecto».
Cuando las CGP llegan a las crestas genitales, comienzan la gametogénesis
(v. fig. 243-1). En las mujeres, este proceso se denomina y conlleva la
diferenciación délas CGP en ovogonias y ovocitos. Cuando se inicia la diferencia
ción sexual específica del ovario, se activa el cromosomaX inactivo de las CGP. Esto
denota la formación de ovogonias con actividad mitótica. La relevancia de contar
con dos cromosomas X funcionales durante la ovogénesis se pone de manifiesto
por d hecho de que las mujeres 4S,X carecen de ovodtos y sufrcn una menopausia
OVARIOS Y DESARROLLO O prematura.
ROBERT W, REBAR Y GREGORY F. ERICK50N Tras repetidas mitosis, las ovogonias inician la meiosis y se convierten en ovocitos
(v. fig. 243-1). Aproximadamente al mismo tiempo, las células de la granulosa se
diférendan dentro delmesénquima gonadal y establecen asodaciones íntimas conlos
ovodtos. Cuando los ovodtos quedan rodeados por células de la granulosa, detienen
la meiosis tras la fase de diplofeno, y los bivalentes entran en im estado de interfase
g iT ni?M iT ?i
denominado dicUoteno. Si un ovocito no queda rodeadopor células de la granulosa,
Los ovarios o gónadas femeninas liberan de forma periódica gametos femeninos
la meiosis continúa hasta la fese de diacinesis y el ovodto muere por apoptosis. Por
(ovocitos u óvulos) y segreganhormonas esteroideas sedales, sobre todo androstcne-
tanto, las células de la granulosa son criticas para la supervivenda del ovodto. La
dlona, esCradiolyprogesterona. Los ovocitos se liberan sólo durante los años de vida
mayoría de los ovodtos mueren durante el desarrollo fetal del ovario (fig. 243-2),
adulta fértil, cuando la seccedón de esteroídes sexuales alcanza también su máximo,
aparentemente por felta de contacto con células de la granulosa.
peKi ios ovarios tienen actividad fisiológica durante toda la vida.
Durante el desarrollo posterior, el complejo ovocito-granulosa se convierte en
Los esteroides sexuales afectanal crecimiento, diferenciación y función de diversos
el folículo primordial. Esto se produce entre el sexto y el noveno mes de gestación
tejidos y órganos de todo el cuerpo; por tanto, todos los médicos deben ser capaces
(fig. 243-3). Un folículo primordial consiste en una sola capa de células escamosas de
de identificar las anomalías de los ovarios y de la secreción de esteroides sexuales. Un
la granulosa, un pequeño ovocito endictioteno (alrededor de 1$ ^m de diámetro) y
enfoque radonal para el diagnóstico y tratamiento de los trastornos reproductores
una delgada lámina basal (v. fig. 243-3). En el momento del nacimiento de los fetos
femeninos requiere un profundo conocimiento de las funciones de los ovarios y de
femeninos humanos, todos los futuros óvulos potenciales ya han entrado en la fese
su unidad fundamental, el folículo, a lo largo de la vida.
de diploteno de la meiosis y no queda ninguna ovogonia en reserva.
Anatomía
Embriología
Bl ovario adulto
Em briogénesis y diferenciación Los ovarios, que normalmente miden 2,S-Scm de largo, l,S-3cmde ancho y 0,6-
La organogénesis de los ovarios se produce durante lavida fetal. Las células delos ova 1,5 de grosor en las mujeres adultas, están organizados en dos partes principales.
rios derivan de dos fuentes diferentes: 1) las células germinales primordiales (CGP), Una zona central, la médula, rodeada por otra zona periférica más prominente, la
que se originan en una zona externa a lo que serán las futuras gónadas, y 2) las células córtela (fig. 243-4). £n la corteza hayfolículos en crecimiento en diferentes estadios
somáticas, que derivandel epiteliocelómico y delmesénqtúna gonadal. En las mujeres,
las CGP se convierten en ovocitos, mientras que las células somáticasse diferencianen
distintos tipos celulares, como células de la granulosa, de la teca y vasculares.
En el embrión humano, las CGP pueden distinguirse ya en la fase de gistrula
(fig. 243-1). Poco después de su formación, las CGP migran a través del mesenterio
dorsalhasta las crestas genitales. La quimiotaxis interviene en el proceso deencaminar
a las CGP hasta las gónadas. Durante la migradón, las CGP proliléran en respuesta a
factores de crecimiento, sobre todo el ligando de Kit. La relevanda de Kit quedó
demostrada con el hallazgo de que bs mutaciones con pérdida de función provocan
una escasez de CGP, lo que a suvez ocasiona una insufidencia ovirica prematura.
Las crestas genitales se caracteriian por un engrosamiento del epitelio celómico
y del mesénquima primario subyacente. AJ principio, las gónadas son sexualmente
indiferentes. La diferenciadón de las gónadas masculinas se desencadena por el
fector determinante testicular codificado en el cromosoma Y, denominado SRY. La
Las CGP
cotontzan
las cresUks
Apoplosisd»! ovoclB
Las CGP
Las CGP migran
aparecen yproMetan
en»l
Fonnaetíln
y proklemción 3 6 9 5 10 20 30 40 50
d« la ovogoola Edad (m«se$ p.e.) ' Edad (aAos)
ICambiosdel númerototal de células g

nos con la edad.
id. Entre
E el inicloy la mitadde lagestación.el número de célulasgerminales
aumenta hastacasi 7 millones: pocodespués, ese númerodisminuye rápidamentehasta uros
:n últimotérmino a la formación de los folículos primor 2 millonesal raclmlemo. Elnúmerocontinúadisminuyendohastaque a los 50 añosyanose
diales durante el proceso de organogénesis del ovario humano. CGP=célufa germinal detectanovocitos, pe.=posconcepción. (DeBakerTG: Radlosensitivityoí mammalianoocytes
primordial. wlth particular reterencelo the humanfemale.Am./Oí)stelGynea)i: 197t;110:746-761.)
■ 4 M ‘-''-¡ü '¡¿
.
Edad (años)
secuencia temporal de acontecimientos durante la pubertad de una

la«promedio». (De Rebar RW; Practical evaluatlor of hormonal status. EnVenS5C, Jaffe
A, Diagrama de la gametogénesis del ovariofetal humano qi BarbIerI RL, eds. ReproducnVeEnOoírlnohgy: Physiology, Pathophysiohgy. and Cllnlcol
con la formación de losfolfculos primordiales. Alos3 meses (1), la ovogo ed.Filadeina:WBSaunders; 1999:710.)
milosis. Alos4meses(2), algunasovogoniassituadaser el interior delosco
• - • • • - ^(3),loso>
de las niñas son consecuencia directa o indirecta de la maduración de la unidad
an con células de la granulosa y i bipotilamo-hipófisis-ovaria La pubertad humana se caracteriza desde el punto de
visca hormonal por un reajuste del circuito de retroalimentacián negativa de los
esferoides gonadales, el establecimiento de unos nuevos ritmos circadianos y ul-
•d. NuevaYort<:McGraw-Hllh 19 tradianos (frecuentes) de gonadotropinas y la adquisición en la mujer de un circuito
de retroalimentación positiva de estrógenos que controla el ciclo menstrual como
expresión interdependiente de las gonadotropinas y los esteroides oviricos. En las
niñas, el desarrollo puberal se suele producir entre los 7 y ios 14 años. La edad de
comienzo y la velocidad de progreso durante la pubertad son variables y dependen
de desarrollo. Porlo general, en cada ciclo alcanzala madurezun folículo que termina de factores genéticos, socioeconómicos, nutricionales, físicos y psicológicos. Parece
expulsando su óvulo. Tras la ovulación, el folículo se transforma en cuerpo lúteo. El que existen diferencias raciales en el inicio del desarrollo de b pubertad en Eitados
cuerpo lúteo del ciclo permanece durante 14 días, tras los cuales muere y se convierte Unidos, donde el desarrollo empieza antes en las afroamericanas que en las chicas
en un nódulo de tejido conjuntivo denso, el cuerpo albicans (v. ñg. 243-4). de raza blanca.
La médula está compuesta por tejido conjuntivo laxo con numerosos vasos Los cambios físicos se producen en una secuencia ordenada durante un determi
sanguíneos y nervios asociados. La irrigación arterial del ovario procede de dos nado marco de tiempo en la pubertad (fig. 243-5). En las niñas, la aparición del botón
fuentes principales, la arteria ovárica y la arteria uterina. Estos dos vasos, que pene mamario suele ser el primer cambio puberal, seguido poco después por h aparición
tran en la médula desde direcciones opuestas, forman un tronco anastomótico y se de vello púbico, mientras que la menarquia se produce al final del desarrollo puberal.
convierten en un vaso común denominado rama ovirica. Esta arteria da lugar a una £1 tiempo que transcurre entre la aparición del botón mamario (media de edad de
serie de ramas principales (arterias espirales) que penetran en el hilio. AlU, se divide 10 años enniñas delaza blancayde 8,9 años en lasafroamericanas) hastala menarquia
en numerosas ramas secundarias y terciarias que irriganla médula, los folículos y el es de 2 años. El desarrollo de las mamas se debe al aumento de la producción de
tejido lúteo de la corteza (v. fig. 243-4). El hilio también contiene las células hiliares estrógenos oviricos, y el vello púbico y axilar al aumento de la producción de an-
(v. fig. 243-4) que, al igual que Us células de Leydig del testículo, contienen cristales drógenos del ovario. Los estrógenos también son necesarios para el crecimiento del
de Reinke y segregan testosterona. Se desconoce todavía el papel fisiológico de las vello púbico.
células hiliares. Los esteroides sexuales ováricos actúanjunto conla hormona del crecimiento y los
andrógenos suprarrenales paraproducir el «estirón» de la adolescencia. La velocidad
Función de los ovarios durante la infancia y la pubertad máxima de crecimiento se adquiererelativamente pronto, mientras que tras la menar
Cam bios físicos en la pu bertad quia el crecimiento observado es menor. Se ha calculado que intervienen más de 50
La pubertad se extiende desde los primeros signos de maduración sexual hasta la genes en la determinación de la estatura adulta final En la actuaUdad, está claro que
consecución de la madurez física, mental y emocional. Los cambios en la pubertad son los estrógenos, y no la testosterona, las hormonas principales que Intervienen en
el ¡êdmiento óseo de la pubertad en ambos sexos. La mas2 magia corporal, la masa comience el desarrollo puberal respecto al promedio de edad de comienzo de la
ósea y la grasa corporal son iguales en los niños y niñas antes de la pubertad, pero, al pubertad, menos probable seráque tenga unabase patológica. El desarrolloprecoz |
llegar a la madurez, las mujeres üenen el doble de grasa corporal que los varones y una es isosexua! cuando es el habitual del sexo fenotipico del individuo y heterosexual
menor masa magra corporal y masa ósea, debido a las diferencias en la secreción de cuando el desarrollo es característico del sexo opuesto. La pubertadprKoz central
esleroides sexuales. Los estrógenos son necesarios parala formación, mineralizacióny o verdadera se debe a una maduración prematura del eje hipotálamo-hipofisario.
maduración óseas normales. Existen estándares bien establecidos paradeterminar sila En ausencia de un aumento de la actividad hipotálamo-hipofisaria, se habla de
edadósea se corresponde con la edad aonológica, por lo general con la evaluaciónde seudopubertadprteoz.
una radiografla de los huesos de !a muñeca. El déficit de estrógenos retrasa, mientras - Retraso (o interrupción) puberal, definido como la ausencia de cualquier carácter
que su exceso aumenta la edad ósea en relación con la edad cronológica. sexual secundario a los 13 años, la ausencia de menarquia a los 16 años, o cuando
transcurren S años o más desde la aparición del botón mamario hasta la menar-
Cam bios hormonales
Los ovarios son funcionales incluso ya al inicio de la ínfencia. Los bajos niveles de 3- Retrasopuberal asinenínia>, que se produce cuando existe una desviacióndel patrón
hormona luteinizante (LH) y de hormona foliailoestimulante (FSH) que se encuen norma] de desarrollo puberal.
tranpresentes habitualmente aumentan si los ovarios se extirpanantes de lapubertad, 4- Desarrollo puberal heterosexual, que es aquél que se produce a la edad adecuada,
igual que en fases posteriores de la vida, lo que indica una exquisita sensibilidad del pero con algunas características del sexo opuesto.
eje hipotálamo-hipofisario a niveles circulantes muy bajos de esteroides sexuales.
A medida que se acerca la pubertad, se produce una disminución progresiva de la Pubertad precoz
sensibilidad del eje hipotálamo-hipofisario a los esteroides sexuales, lo que causa
un incremento de la secreción de gonadotropinas hipofisarias, un estimulo de la
liberación de esteroides sexuales y el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios. Se ha calculadoque la incidenciamundial de pubertadprecoz es de 1/5.000-10.000 ni
La mayor secreción tanto de LH como de FSH se produce inicialmente por la noche ños. Las mujeres se afectan 10 veces más que los varones.
durante el sueño y se asocia con unamayor secreción de estradiol a la mañana siguien
te (6g. 243-6). Como también sucede con la mayoría de las hormonas, la LH y FSH Diagnóstico diferencial
se segreganmis de forma episódica o pulsátil que continua. Al final de la pubertad, la La secuencia temporal con b que se manifiestan los signos y síntomas del exceso de
seaedón de LH y FSH está aumentada a lo largo de todo el día, salvodurante la fase producción de hormonas sexuales esteroideas parece ser el fector fundamental. La
folicular precoz, cuando aún seproducen incrementos nocturnos. Los niveles basales pubertad precoz isosexual incompleta consiste en un desarrollo prematuro de una
de estradiol, principal estrógeno segregadopor los ovarios, aumentan a lo largo dela sola característica puberal. Si el desarrollo de los botones mamarios se produce
pubertad. Puede que sea necesaria una «masa crítica corporal» para que se produzca antes de los 8 años en ausencia de cualquier otro signo de desarrollo, el diagnóstico
una retroalimentación positiva y la ovulación. Durante los 2 primeros años tras la puede s a telarquia prematura, que se atribuye a un aumento transitorio déla secre
menanjuia, hasta un 90% de los ciclos menstruales pueden ser anovulatorios por un ción de estrógenos o a un aumento de la sensibilidad mamariaa pequeñas cantidades
retraso de la sincronización del eje hipotálamo-hipófisis-ovario. de estrógenos circulantes presentes antes de la pubertad. Algunas niñas con este
trastorno pueden tener quistes ováricos simples, que en algunos casos pueden de
• ANOMALÍAS DEL DESARROLLO PUBERAL berse a la misma anomalía genética que se encuentra en las niñas con síndrome de
Las anomalías del desarrollo puberal pueden dividirse en las siguientes cuatro cate McCune-Albright (caps. 239 y 2S6). Si se desarrolla vello axilar o púbico de forma
gorías principales (tabla 243-1): aislada y persistente, se debería considerar la posibilidad depubarquia y adremrquia
1. Pui’frtdiípmoz, que representa cualquier cambio puberal antes de los 9 años de prematuras. Estas anomalías se asocian con un ligero incremento de la secreción de
edad en niñas blancas y antes de los 8 años en niñas a¿oamericanas. Esta definición í clitoromegalia ni otros signos de virílización.
sigue siendo objeto de debate. Algunos clínicos creen que sólo estarla justificado Estos síndromes no requieren tratamiento y las niñas afectadas suelen cc
reaLzar una evaluacióncuando el desarrollopuberal comience antes de los 7 años una pubertad verdadera a la edad habitual. Es necesario efectuar un seguimiento
en niñas blancas y de los 6 años en niñas afiijamericanas. Una soluciónintermedia cuidadoso para distinguir estos trastornos de la pubertadprecoz verdadera.
puede consistir en realizar un cribado minucioso mediante la anamnesis y la ex Cuando el desarrollo precoz es isosexual, el propósito de la evaluación es deter
ploraciónfísica de las niñas coninicio precoz de la pubertad, en busca de síntomas minar si la causa es central (pubertadprecozverdadera) o periférica, en cuyo caso se
del sistema nervioso central (SNC), problemas conductuales y cualquier otro ha considera que es una pubertad precoz independiente de b hormona liberadora de
llazgoanómalo que pudieraprecisar una investigación adicional Cuanto más cerca 3nRH)o: udopubertadprecoz. Una anamnesis exhaustiva deb pa
ciente y de sus padres puede indicarb ingestión o absorción inadvertida de esteroides
sexuales (de forma iatrogénica o fiicticía). Hasta un 20% de las personas conpubertad
precoz verdadera presentan alguna enfermedad orgánica cerebral, como neoplasias,
esclerosis tuberosa, neurofibromatosis, encefehtis, m
vascubres e hidrocefolia. La gravedad de bs lesiones intracraneales obliga a que las
niñas con pubertadprecoz sean evaluadas conpruebas de imagen del SNC, siendo la
resonancia magnética la más eficaz- Sin embargo, en al menos el 75% de las niñas con
pubertad precoz verdadera no se logra identificar ninguna causa (pubertad precoz
idiopáüca o constitucional).
La exploración física también puede proporcionar información esencial sobre
b causa del desarrollo precoz. La presencia de manchas cutáneas de color café con
leche, asimetría facial, displasia poliostósica fibrosa y otras anomalías óseas, déficits
de los nervios craneales y múltiples quistes foliculares del ovario sugieren un sín
drome de McCune-Albright (caps. 239 y 256) en una niña con pubertadprecoz. En
b actualidad, se sabe que varios clones de célubs de las gbndulas endocrinas de bs
niñas con este trastorno funcionan de forma autónoma con respecto a la producción
de adenosinmonofosfato clcUco debido a una mutación en el exón 8 de U subuni-
dado: deb protelna G. Es probable que esta misma mutadón sea la responsable de las
lesiones óseas y de b hiperpigmentación café con leche. Puede haber una afectación
similar de otras células endocrinas que ocasione adenomas hipofisarios (que suelen
segregar hormona del crecimiento), hipertiroidismoy, en raras ocasiones, hiperplasia
suprarrenal.
El desanollo precoz asociado con talla baja, asimetría corporal congénita, facies
triangular y clinodactilia sugiere el diagnóstico de síndrome de Silver-Russell.
La presencia de signos y síntomas característicos puede indicar la coexistencia
de hipotiroidismo primario y pubertad precoz, sobre todo si también existe ga-
lactorrea. En estas pacientes, el tratamiento sustitutivo con hormona tiroidea
detiene la progresión del desarrollo puberal hasta la edad esperada de pubertad
(misteriosamente, el hipertiroidismo primario también puede causar un retraso
American Associaiior fo del desarrollo puberal).
ANOMALÍAS DEL DESARROLLO PUBERAL
DESARROLLO PRECOZ :o(LH7FSH<10mUI/ml
PrecocitUd isosexuaJ o LH y FSH=6-25 mUI/ml con al m >10mUI/ml)
Precocidad seiual incompleU Déúdt aislado de gonadotropina
Teliiquia prematura Asociadoa anomalíasde la líneamedia (síndrome de Kallmann)
Pubarquiaprematura Independiente de otros trastornos asociados
Adrenatquia prematura Neoplasias del eje bipotálamo-hipolisario
Pubertadprecozverdadera (central) Craneofaringiomas
Idiopáüca (constitucional) IVmoreshipofisarios
Seaindaria a lesiones del sistemaner
Procesos inñitrativos (histíocitosis de tipo Langerhans)
Síndrome de Silver-Russell
Seudopubertad precoz (de causa periférica)
Neoplasias ovíricas
Neoplasias suprarrenales Aíociadas al ejercicio
iatrogénica (preparadosque contienenestrd^nos) Asociadasa desnutrición
Neoplasias secretoras de gonadocropina coriónicahun
Trastornos diversos
Síndromede Prader-Labbart-Willi
Síndromede Lawrence-Moon-Bardet-Biee
Neoplasias ováricas Hipoüroidismoprimario
Neoplasias suprarrenales Retraso pubecal constitucional
Hiperplasiasupranenal congéniu DESARROLLO PUBERAL ASINCRÓNICO
Otros trastornos infrecuentes de la diferenciación sexual de msensibilidad a lo:
RETRASO DEL DESARROLLO PUBERAL*
Anomalías anatómicas DESARROLLO PUBERAL HETEROSEXUAL
Agenesia o disgenesia de los conductos de Müller Síndrome del ovariopoliquistico
(sfadrome de Rokitansky-Küs Hiperplasiasuprarrenal congénita (seudobermafio
Obstrucción del tractogenital distal
Déficit de 21-bidroiilasa
Tabiquevaginal transverso
Himen imperforado Déficit de liP-bdroxilasa
Déficit de 3P-ol-hidroxiesteroide deshidrogen
Agenesiavaginal
por déficit de 5a-reducUsa
4ipogonadismohipergonadoa6pico (FSH >
Disgenesiagonadal Disgenesiagonadal m
Conestigmas de Síndrome deTurner Neoplasiasproductor!
Pura (-tó.XX o 46,XY) Ováricas
Anomalíasdel receptor o posreceptor de gonadotropina

(¿ovario resistente o síndrome de Savage?)
Anomalíasenzimíticas (déficit de 17o:-hidrotílasa, galactosemia)
La explotación abdominal y rectalpuede revelaruna masasugestivadela ej

de un tumor ovárico o suprarrenal. Como en raras ocasiones de pubertad precoz
verdadera pueden desarrollarse quistes ováricos palpables antes de la ovubción, la La secreción excesiva de ar te por una neoplasia
presencia de una masa de estas características no confirma el diagnóstico de seudo- ovárica o suprarrenal, puede causar la viribzación de un feto femenino. Esto sólo se
pubertad precoz. produce en cootadaí ocasiones, por la gran capacidadde la placenta de aromatizar los
Cuando la hemorragia vaginal es el único signo de desatrollo, se debe sospechar andrógenos naturales a estrógenos. La virilización de un feto femenino es mucho más
el diagnóstico de precocidad seinial. Entre las causas habituales de hemorragia probable que se produzca en una mujer gestante que haya ingerido un preparado de
en este grupo de edad se encuentran la irritación por infección vaginal o por esteroides sintéticos con propiedades androgénicas, porque los compuestos sintéticos
un cuerpo extraño, agresión sexual, prolapso del meato uretral e ingestión de ! suelen poder aromatizar.
medicamentos que contengan estrógenos (la mayoría de las veces, anticonceptivos
orales). La presencia de una neoplasia vaginal o del cérvix es también una rara
posibilidad. Por tanto, antes de proceder a más evaluaciones, una colporragia aumenta la secreción de corticotropina hipofisaria, lo que provoca hiperplasia su
requiere que se realice una exploración vaginal, que suele ser me;or efectuar bajo prarrenal congénita y una secreción excesiva de andrógenos. En el capitulo 241
anestesia. se describen las tres anomalías enzimáticas diferentes de b esteroidogénesis que
La precocidad heterosexual en una niña aparentemente prepuberal se debe casi puedencausarUvirilización del feto femenino. La forma más frecuente de biperpUsia
siempre a hiperplasia suprarrenal congénita o a una neoplasia ovárica o suprarrenal suprarrenal congénita es el déñcii de 21-hidroxilasa, que causa el 90% de los casos
secretora de andtógenos. Sólo en raras ocasiones se debe considerar la posibiüdadde de dicho trastorno. La anomalía puede variar desde un déficit parcial a completo de
otros trastornos de la diferenciación sexual (cap. 241). Se deben explorar de forma la enzima.
detallada los genitales externos, pues la hiperplasia suprarrenal congénita suele
asociarse a algún grado de ambigüedad sexual. Pruebas diagnósticas
El exceso de andrógenos producidos de forma endógena durante el período in D eterm inación de horm onas peptidicas y esteroideas
trauterino por anomalía de las glándulas suprarrenales del feto o por difusión desde La presencia de dfi^s «levadas de gonadotropina coriónica humana (hCG) inmuno-
la madre a través de la placenta puede virilizar los genitales externos y provocar un rreactiva puede sugerir una neoplasia secretora de hCG, la mayoria de las veces un
seudoherma&oditismo femenino. La intensidad de la virilización varia desde sólo teratoma o un disgerminoma ovárico. En esos casos, la hCG, que es similar desde
muchos casos no se altera la reproducción. Las anomalías asociadas con amenorrea I
varíanen gravedaddesde un himen imperforado a la aplasia completa de todas las es- 1
de la LH muestran una derta reactividad cruzada con la hCG, los valores de LH sérica tructuras derivadas de los conductos de Müller, con atresia vaginal. Aunque la aplasia
puedenestarelevadosen personas con tumores secretores dehCG. Cuandoexistentales suele afeaar a todas las estructuras derivadas del conducto de Müller, puede que los
tumores, la hCG inmunorreacbva siempre está elevada. La presencia de unas cifras y defectossólo afecten a unaparte de las víasgenitales distales. Puedenproducirsevarios
proporciones respectivas de FSH y LH típicas de la pubertad en comparación con las casos familiares delos trastornos más comunes de la diferenciación de los conductos
niñasprepuberalesayudaal diagnósticode pubertadprecozverdadera. Si tiieranecesario, de Müller en las mujeres (aplasiay fusión incompleta del conducto de Müller), que se
se pueden utilizar muestras de orina obtenidas en momentos detentiinados en vez de explican mejor por herencia poligénica o multífactorial. Se sabe con claridadque los
muestras de sangrepara medir la seaeción de gonadotropina. La utilizaciónde GnltH genesHOX, una familia de genes regaladores que codifican factores de transcripción,
exógenapara estimularh secreción endógena deLH y FSH puede ayudara diferenciar son esenciales para el desarrollo adecuado del conducto de Müller.
la pubertad precoz dependiente de gonadotropina de b que es independier Se debe pensar en una anomalía del conducto de Müller cuando se observan;
hormona, y se consideracon en el dia^óstico de la pubertadprecoz l) ci&asséricas normales degonadotropinas y esteroides, 2) un tracto genital anómalo,
central. Si no se dispone de GnRH, puede utilizarse un análogo. Los niveles circulantes 3) antecedentes de dolor abdominal ddico con o sin masapalpable y 4) un desarrollo
excesivamente elevados de estrógenos (> 100 pg de estradiol) sugieren la existencia normal de los caracteres sexuales secundarios. La función ovárica normal todavía
de una neoplasia productora de cstrógenos o un quiste ovárico funcionante. Las cifras induce el crecimiento y la descamadón endometrial tras la menarquia si el útero es
elevadasde testosterona séricasugierenunafuente ovárica del excesode andrógenos en normal. Sin embargo, en ausencia de un tracto genital normal, el flujo menstrual se
niñas con desarroUoheterosexual, mientras que los niveles elevados de deshidroepian- retiene y puede salir o no a la cavidadabdominal. Si logra salir a la cavidad abdominal,
diosterona o de su derivado sulíato (los principales precursores de 17-cetosteroides) el Sujo menstrual puede producir endometriosis. Si queda atrapado en la cavidad
sugieren una fuente suprarrenal Las ciñas elevadas de 17-hidroxiprogesterona sérica uterina, el flujo provoca hematómetra y una masa abdominal de gran tamaño. En
implican la existencia de hiperplasia suprarrenal congénita secundaria a déficit de ausencia de masa abdominal o de dolor cíclico, está indicado efectuar un cariotipo a
2I-hidroxilasa, mientras que la elevación sérica de 11-desozicortisol indica un déficit las niñas con evidencia de anomalías de las vfas genitales para descartar la presencia
de Iip-hidronlasa (cap. 241). £nlahipeiplasia suprarrenal congénita, estas cifras hor de trastornos de la diferenciación sexual (cap. 241). Sin embargo, esos trastornos
monales puedendisminuirbruscamente tras la administraciónoral de dosis supresoras casi nunca se producen ¡unto a un desarrollo puberal totalmente normal. £n niñas
de dexametasona. La supresiónen respuesta a corticoides exógenos se produce de for con un cariotipo normal y alguna anomalía de las vías genitales, se debe llevar a
ma menos constante en pacientes con adenomas y carcinomas corticosupranenales cabo una exploración bajo anestesia y una laparoscopia diagnóstica para delimitar la
(cap. 234) y sólo raramente en casos con neoplasias ováricas secretoras de andrógenos extensión de la anomalía. Cuando éstase limita a un himen imperforado o un tabique
vaginal transverso, puede lograrse la restauración quirúrgica con relativa sencillez.
Pruebas com plem entarias Si no existe cérvix, no se deben intentar procedimientos para crear un tracto genital
Las pruebas de imagen del SNC son las fundamentales en caso de pubertad precoz distal al útero por el elevado riesgo de infección pelviana recidivante. Incluso con
verdadera, o si se observa algún déficit neurológico. Para confirmarlas sospechas un cérvix funcional, es poco probable que se pueda construir un tracto genital que
clínicas, puede estar indicado realizar una ecografía de las glándulas suprarrenales permita un embarazo con éxita Se puede construir una vaginafuncional por métodos
y los ovarios, o una TC de las suprarrenales. En niñas con neoplasias ováricas o quirú^cos o con el uso diario de dilatadores progresivamente mayores. Para evitar
suprarrenales, el tumor casi siempre puede localizarse con técnicas radiológicas. la posibilidad de retracción y aparición de cicatrices, la cirugía debe retrasarse hasta
Sólo cuando la TC, la ecografía o la RM son incapaces de identificar la lesión está que la padente esté dispuesta a utilizar dilatadores diarios o que vaya a empezar sus
indicado realizar un cateterismo de las venas ováricas y suprarrenales con medición relaciones sexuales.
del flujo aferente de esteroides de cada glándula. También está indicado realizar una Otras causas deretraso puberal y amenorrea primaria son las que también produ
estimación radiográfica de la edad ósea, pues constituye una herramienta útíl para cen amenorrea en mujeres mayores (cap. 244). Cuando no se encuentre una causa
monitorizar el resultado del tratamiento. aparente de retraso del desarrollo, se debe contemplarla posibiUdadde retrasopubenl
constitucional como diagnóstico de exclusión. Unos antecedentes familiares muy
claros de retraso de la maduradón respaldan esta suposición. Con el fin de inducir
algún desarroUo puberal, se pueden administrar pequeñas dosis de estrógenos, pero
m iH íT L pueden ocultar la causa patológica del retraso y comprometer el crecimiento lineal
El tratamiento de la pubertad precoz debe iniciarse pronto, de forma que yla talla final.
la talla final de la paciente no se vea comprometida por un cierre epifisario
prematuro inducido por los esteroides sexuales, y que se eviten o se atenúen
los trastornos emocionales de la paciente y de sus progenitores. Desarrollo puberal asincrónico
Para suprimirla secreción de gonadotropina y prevenirtamblén la maduración a desarrollopuberal asincrónico es característico del seudohermafroditismo mascu
ósea prematura, el tratamiento de elección actual son los análogos de la GnRH. lino por insensibilidad a los andrógenos,sobretodo lafeminizadóntesticularcom
Nose han llevadoa cabo ensayos clínicos aleatorizados, pero se acepta de forma pleta. Este síndrome de msensibilidadalos andrógenos se hereda bien como carácter
málogosdela GnRHaumentan la talla adulta flnalenlasnl- recesivo ligado al cromosoma X o como rasgoautosómico dominante limitado por el
ñasqueempleran a recibirla antes de losóaños. Quedan dos temas por resolver; sexo. Apesar de la existencia de testículos inguinales o intraabdominales, se produce
si se debe iniciar el tratamiento con análogos de la GnRH en niñas de 6-8 años y un ftillo completo de la virilización. Las personas afectadas desarrollan mamas (pero
cuándo debe detenerse el tratamiento. Estos análogos no son eficaces en niños sólo hasta el estadio 3 de Tanner) y un hábito femenino típico, con genitales externos
con síndrome de McCune-Albright, y otros compuestos como el ketoconazol y la
testolactona sólo han tenido éxito de forma marginal. Para suprimirla secreción femeninos no ambiguos, pero con ausencia de estructuras femeninas internas y por
de gonadotropina, también puede utilizarse el acetato de medroxiprogesterona lo general con sólo una vagina acortada y en fondo de saco. Apenas hayvello púbico
acuoso de liberación retardada (100-200 mg l.m. cada 2-4 semanas), pero no o axilar, que incluso puede no llegar a desarrollarse en absoluto. En estas personas,
siempre evita el cierre epifsario prematuroy la consiguiente talla baja. el cariotipo es 46,XY. Los niveles circulantes de testosterona son equivalentes o
En casode neoplasiasdel sistema neniáosocentral osecretoras de esteroides, se mayores que los observados en varones normales y los niveles de LH están elevados,
debenaplicar lostratamientosadecuados paracada lesiónconcreta. Comoseperfila mientras que los de FSH son normales en comparadón con los de las mujeres mens-
enel capitulo 241, el tratamientoadecuadode las niñas con hiperplasia suprarrenal truantes. En el capítulo 241 se expone una descripción más detallada.
son los glucocorticoldes (más mineraloconicoldes cuando esté indicado).________
De: iralh
SÍNDROME DEL OVARIO POLIQUfSTICO
Retraso puberal El síndrome dd ovario poliquístico (SOP), la causa más licúente con gran diferenda
Las niñas que no presentan indidos de telarquia a los 13 años o que no tienen menar- de desarroQopuberal heterosexual, se asoda con la apariciónde algunos rasgos sexuales
quia a los 15 presentan un retraso puberal y deben ser evaluadas. En series extensas secundarios característicos de los varones a la edad normal de la pubertad. En las
de pacientes, la insufidenda ovárica, la ausencia congénita de útero y vagina, y el niñas afectadas, se produce feminización, y desarrollan mamas normales y un hábito
retraso constitucional constituyen alrededor del 66% de los casos. La ansiedad femenino típico, pero también se produce masculinizadón (por el contrario, las niñas
• generada por un retraso puberal siempre justifica realizar algún tipo de evaluadón, con hiperpbsiasuprarrenal congénita suelenmostrarun desarrollo femenino escaso o
con independencia de la edad de la paciente. nulo durantela pubertad). El SOP es un síndrome heterogéneo y suele comenzar en la
Cuando el desarrollo puberal progresa normalmente pero la menstruación no pubertad o muycerca de ella, con hirsutismoy conmenstruaciones irregulares desde la
comienza, se debe considerar la posibiUdad de anomalías de las vías genitales. Las menarquia. Muchas niñas con SOP tienen sobrepeso durante la in&ncia, y la obesidad
malformadones congénitas de los conductos de Müller son infrecuentes y sólo se es unfactorderiesgodaro.Ahora parece quemuchas niñas quepresentanSOP tuvieron
producen en un 0,02% de todas las mujeres. La mayoria no provoca. hmitaciones dd crecimientointrauterino. Lamenarquiatambién puede verse retrasada
CAPITULO 244 Endocrinoloqía de la reoroduccíón e infertilidad
en unos pocos caôs, de forma que las mujeres jóvenes puedenpresentar í de duración de un ciclo menstrual es de 28 días, pero oscila de 21 a 35 días. La
I prúnaria. La$ dfbs basales deLH tienden a estai ligeramente elevadas en alrededordel
66% de ios casosylos niveles circulantesdetodos los andrógenos están moderadamente
variación de los ciclos menstruales es mayor en los años justo posteriores a la
menarquia y en los previos a la menopausia, en parte por un aumento de los ciclos
elevados. También se observa algúngrado de resistencia a la insulina en casi todos los anovulatorios- Otras irregularidades de la duración del ciclo menstrual pueden
casos y la hipercolesterolemia puede predisponer a enfermedad cardiovascular en deberse a cambios de la dieta, el ejercicio, alteraciones emocionales y a partos
edades posteriores. £sto se describe de forma más completa en el capitulo 244. o abortos. El ciclo menstrual puede dividirse en tres fases bien diferenciadas;
folicular, ovulatoria y lútea.
HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA
La hiperplasia suprarrenal congénita se suele diagnosticar antes de la pubertad y la Fase folicular (preovulatorla)
eastenda deseudopuberudprecoz heterosexual es típica. Sin emba^, sila anomalía La fase folicular comienza el primer d(a de hemorragiay se extiende hasta el día antes
es leve y las alteraciones de los genitales externos son mínimas, la masculinización del pico preovulatorio de la hormona luteinizante (LH). Al final de la bse lútea del
puede producirse a la edadesperada de la pubertad. Esta forma atenuada o no clásica ciclo menstrual previo, comienza una elevación de los niveles séricos de la hormona
de déficit de 2 l'bidroxilasa parece ocurrir en familias con fuertes antecedentes de foliculoestimulante (FSH) y continúa hasta el inicio de la &se folicular. Esto inicia
hirsutismo. Las niñas afectadas suelenpresentaruna cierta folta de feminización, con el desarrollo de un grupo de folículos (fig. 244-1). De esta cohorte se selecciona un
escasaprominencia mamaria, hirsuüsmo intenso, talla i«latívamente baja y obesidad. folículo preovulatorio destinado a la ovulación. Después del comienzo de la fase
En el capitulo 241 se expone una descripción más exhaustiva. folicular, la concentración de FSH disminuye y la de LH aumenta lentamente. Unos
7 dias antes del pico preovulatorio de LH, el estradiol y b estrena aumentan hasta
DISGENESIAGONADAL MIXTA el día previo a dicho pico de b LH. La divergencia de las concentraciones de LH y
La disgenesia gonadaJ mixta es un desarrollogonadal asimétrico, con un tumor de las FSH puede estar relacionada con la secreción de inhibina B, que inhibe la hberación
células germinales o un testículo en un lado y una gónada rudimentaria en cintílla e de FSH. Unos días antes del pico de LH, los niveles plasmáticos de andrógenos y de
indiferenciada, o ausencia total de gónada en el otro. En este trastorno infrecuente, algunos progestágenos comienzan a elevarse. Alcanzan su máximo el mismo día del
k magnitud de la virilizaclón genital antes de la pubertad es variable. La mayoría de pico de LH. Por su parte, la progesterona no aumenta hasta justo antes de iniciarse
estos pacientes son criados como niñas, en quienes la virilización se produce durante e! pico de LH.
la pubertad; en algunos casos también puede haber desarrollomamario. Las personas
afectadas suelen tener un cariotipo en mosaico, siendo lo más frecuente el 45,X/
46,XY. En los pacientes con tumores, la eastencia de talla baja y de otros estigmas Fase ovulatoria
asociados con el cariotipo 4S,X del síndrome de Tumer es menos frecuente que en Durante estafase, el óvulo es liberado del folículo de De Graaf maduro entre 32 y
los pacientes con testículos. Lagonadectomía estáindicadaen todos los pacientes con 34 horas tras el inicio del pico preovulatorio de LH. La fase ovulatoria se extiende
un aomosoma Y, para eliminar la elevada posibilidad de neoplasia de esas gónadas desde un día antes del pico de LH hasta un día después de este pico (v. fig. 244-1).
disgenésicas, y en todos aquéllos en quienes se produce virilización en U pubertad, Algunas mujeres experimentan un breve dolor pélvico unilateral cerca del momento
para eliminar la fuente de andrógenos. Tras la gonadectomía, está justificada la de la ovulación, denominado mitidschmerz, que puede notarse antes o después de
terapia de sustitución con estrógenos. En el capitulo 241 se describen otras causas de la ovulación. Durante la fase ovulatoria, la rápida elevación plasmática de LH en
seudohermaftoditismo masculino asociado a desarrollo puberal heterosexual
OTRAS CAUSAS
Durante los años de la pubertad, pueden producirse casos esporádicos de neoplasias
suprarrenales productoras de andrógenos o síndrome de Cushing que causan un
desarrollo heterosexual (cap. 234).
Mé¿. 2011¡364:215-225. Ui m
M=gí«íDSS,Akiglaea.L,tó
ENDOCRINOLOGÍA DE LA REPRODUCCIÓN
E INFERTILIDAD O
ROBERTW. RE6A RYG REG 0RY F. ERICKSON
m CICLO M E N S T R U A L N O R M A L
Entre la menarquia y la menopausia, los órganos reproductores de una mujer sana
experimentan una serie de cambios estrechamente coordinados con intervalos de
un mes y que constituyen el ciclo menstrual normal. Este ciclo es la expresión de las
interacciones coordinadas del eje hipotálamo-bipófisis-ovario, que conlleva unos estradiol <Ei). progesterona (Pl y el endometrio uterino durante el ciclo menstrual
cambios en determinados tejidos diana (endometrio, cérvix, vagina) del aparato normal.Losdatossecentraneneidfadel picodela hormonaluteinizanteILH) (d(aO).Losdías
reproductor. de hemorragiamenstrual están indicadospor la letraM. FSH=hormonafoliculoestimulante:
Un ciclo menstrual comienza el primer día de hemorragia genital (dia 1; mens
truación) y termina justo antes del siguiente período menstrual. La mediana
respuesta a la retroalimentación positivaestrogénicaproduce la ovulación. Conforme Selección
se alcanzan los niveles máximos de LH, disminuyen las cifras de estradiol, pera los El folículo dominante se selecciona a partir de una cohorte al final de la fase lútea del !
niveles de pcogesterona aumentan. dclo menstrua] previo. El folículo seleccionado requiere unos 20 días para desarro
llarse hasta el estadio ovulatorio.
Fase lútea (postovulatoria) Poco después del punto medio de la fese lútea del ciclo, las células de la granulo
La fase lútea dura unos 14 días y termina con el comienzo de la menstruación sa muestran un abrupto incremento de la tasa de mitosis. La primera indicación de
(v. fig. 244-1). Estafase incluye el periodo de vida funcional del cuerpo lúteo que, la selección es que las células de la granulosa continúan dividiéndose con elevada
con su secreción de progesterona, mantiene al óvulo liberado del folículo. La se frecuencia. Como consecuencia de la elevada tasa mitótica mantenida y de la
creción de progesterona aumenta hasta 8 días después del pico de LH. Se producen acumulación progresiva de líquido folicular, el folículo dominante experimenta
aumentos de menor intensidad delas concentraciones de 17a-hidroxiprogesterona, un crecimiento considerable. El aumento de los niveles plasmáticos de FSH que
estradiol y estrona. Los niveles de progesterona disminuyen antes del inicio de la comienza al final de la fase lútea y continúa a lo latgo de la fase folicular precoz es
menstruación, a menos que el óvulo haya sido fecundado y la mujer haya quedado el que provoca la selección del folículo. La concentración de FSH aumenta en el
embarazada- El hallazgo de concentraciones séricas de progesterona mayores de líquido folicular del folículo sano (dominante), pero no en los folículos atrésicos
lOng/ml una semana antes de la menstruación es un probable dato diagnóstico no dominantes. Se desconoce la forma en la que se controla este incremento
de ovulación normal selectivo de la FSH. Más del 99,9% de los folículos no se seleccionan y sufren
atresia.
• CAM BIOS CÍCLICOS EN LOS ÓRGANOS DIANA
Endometrio
M ecanism o de acción de la horm ona foliculoestim ulante
El endometrio experimenta cambios histológicos y cltológicos que culminan con
La FSH ejerce su influencia sobre el ciecimiento y desarrollo del folículo al
la hemorragia menstrual cuando el cuerpo lúteo deja de segregar progesterona
estimular la mitosisy la citodifcrenciación de las células de la granulosa. La FSH
(v. fig. 244-1). La capa basaJ del endometrio regenera a continuación la capasuperficial
activa receptores específicos de alta añnidad situados en la célula granulosa.
de células epiteliales compaaas que tapizan la cavidad uterinay una capa intermedia
La unión al receptor se transduce en una señal intracelular a través de la via
de esponjosa. Ambas se eliminan con cada menstruación- Las glándulas endome-
de transducción de la proteina cinasa A dependiente de adenosinmonofosfato
triales proliferan bajo influencia de los estrógenos y la mucosa aumenta de espesor.
cíclico (e-Fig. 244-1)- Esto ptovoca un aumento del número de células y de la
En la fase lútea, las glándulas adoptan una forma espiral y se hacen secretoras, con
diferenciación celular.
atunentodélavascularizacióny edemadelestroma. Cuando tanto el estradiol como la
Las células granulosas del folículo elegido continúan dividiéndose relativamente
progesterona disminuyen, el estroma se vuelve edematoso, se necrosa el endometrio
deprisa durante todala fosefolicular del ciclo, y aumentan de IX 10‘células a SOX I0‘
y los vasos sanguíneos y, como consecuencia, se produce la hemorraâ. La hberación
durante la ovulación. La FSH induce la diferenciación celular de la granulosa en el
local de prostaglandinas puede iniciar un vasoespasmo, con necrosis isquémica y
folículo dominante. La e^tpresión de la citocromo P-450 aromatasa (P4S0arom) está
las contracciones uterinas que acompañan al flujo menstrual. Los inhibidores de
inducidapor FSH (v. e-Fig. 244-1). El patrón temporal de expresión de la P4S0arom
>apueden aliviar los dolores menstruales. Los cambios
determina cuándo y cuánto estradiol se produce. También induce la expresión de
mcaracterísticos, porlo que se puedenublizar biopsias e
receptores de LH. Esta expresión se retrasa hasta que el folículo dominante está
para caracterizar la fase del ciclo y para valorar la respuesta tisular a los esteroides
totahnente diferenciado alrededor del día 12.°. Para que el pico dela LH desencadene
gonadales.
la ovulación, es esencial que exista un grannúmero de receptores de LH en las células
de la granulosa. La dlfer«nciación terminal de las células dela granulosase caracteriza
Cérvixymoco cervical
por la acumulación de otros productos génicos regulados por FSH, como inhibi-
Durante la fase foHcular, la vascularización, la congestión y el edema cervicales
na B, activina y fohstatina.
aumentan bajo influencia de los estrógenos. El moco cervical aumenta de cantidad
(10-30 veces) y de elasticidad. La arborización del moco (en forma de helechos)
se hace más patente. La progesterona estimula el espesamiento del moco cervical y M ecanism o de acción de la horm ona luteinizante
su pérdida de elasticidad y de capacidad de ramificarse en forma de helecho. Estas La principal función dela LH en el desarrollo del foliculo es estimularla producción
características son útiles pata evaluar la fose del ciclo y la cantidad de estrógenos de andrógenos por las células intersticiales de la leca (v. e-Fig. 244-1). La LH se une
a receptores de LH-hCG situados en las células de la teca, que interaccionan con
proteínas G y activan la adenilato ciclasa, lo que da lugar a la síntesis de adenosin-
Vagina monofosfáto cíclico, que estimula la expresión génica a través de la proteína cinasaA.
Una hiposecreción de estrógenos ováricos se asocia con un epitelio vaginal pálido y Esto incrementa la conversión de colesterol en androstenediona. Las células de la teca
fíno. Cuando aumentanlos estrógenos, se incrementa el número de células epiteliales expresan receptores de insulina y la insulina estimula la producción de andrógenos
maduras comificadas. Después, la progesterona reduce el porcentaje de células en la teca. La interferencia entre las vías de señalización del receptor de insulina y
corniflcadas y aumenta el número de células intermedias precomi£cadas. También de LH cieñe su relevancia clínica por la relación existente entre hiperinsulinemia e
existe una mayor cantidad de detritos celulares y aglomeración de las células desca hiperandrogenismo en las mujeres.
madas. Los cambios histológicos del epiteho vaginal son indicadores sensibles de la Una de las principales consecuencias de la actividad de FSH y LH sobre el folí
situación estrogénica. culo dominante es la producción de estradiol. Este proceso fisiológico relevante se
denomina concepto de dos Ululas, dosgonadotropinas parala producción de estrógenos
Ovario foliculares(v. e-Fig. 244-1)-
Los ovarios producenun único folículo de De Graafdominante que crece y se desa
rrolla hasta el estadiopreovulatorio durante la fese folicular- Este proceso tiene lugar Ovulacíón
porla acción combinada dela FSHy la LH sobre la pared del foliculo, para aumentarla A mitad del ciclo menstrual, los picos preovulatorios de LH y FSH actúan sobre el
biosintesis de estradiol. El pico de LH actúa sobre el folículo preovulatorioy provoca folículo preovulatorio para iniciar los acontecimientos que conducen a la ovulación
la secreción de un ovocito maduro susceptible de ser fecundado. Tras la ovulación, la (e-Fig. 244-2). La elevación de LH induce la maduración meiótica, un proceso que
¿ pared del folículo se transforma en el cuerpo lúteo, que sintetiza progesterona y es- convierte al ovocito en un óvulo fertilizable detenido en la segunda metaftse de la
I tradiol. Si no se produce la implantación, el cuerpo lúteo sufre luteólisis y detiene la meiosis. Durante la maduración meiótica, las células de la granulosa próximas al
ovocito son estimuladas por la FSH para que se produzca la expansión del cúmulo
prolígero, que es un requisito previo para la recogida y transporte del óvulo por el
oviducto. El pico de LH también estimula la producción de enzimas proteollticas en
1 Cronología de la foliculogénesis la vecindad del supuesto estigma. Este proceso requiere la estimulación por LH de la
S El folículo preovulatorio comienza su desarrollo cuando el folículo primordial es k - progesterona y las prostaglandinas, obligatorias para la formación del estigma. Tras
" clutado al conjunto defoUculos en crecimiento. En la foliculogénesis existen dos lases un periodo de 36 horas, el óvulofertilizable y las células del cúmulo circundante son
2 principales, el períodopreantral (independiente de gonadotropina) y el periodoantral segregados a través del estigma (v. e-Fig. 244-2).
I (dependiente de gonadotropina). La primera láse se caracteriza por el crecimiento del
I ovocito y por la proliferación de la granulosa. La foliculogénesis preantral es lenta y Luteogénesls
requiere al menos 300 días. Durante la segunda fase, las células de la granulosa y de La ovulaciónconlleva cambios en las células de la granulosaydélateca del folículoque
I la teca proliferan y el antro aumenta de tamaño. El folículo de De Graafaumenta con ha ovulado, lo que culmina en un aumentodelaproducción de progesteronay estradiol
j relativarapidez conforme se desarrolla. ElfóHculo deDe Graafmaduroque terminará durante la primera semana de la &se lútea. Este hecho, denominado lutemización, es
Q ovulando requiere 40-50 días para completar la tase antral. relevante parala formación y desarrollo deun endometrio seaetot. Tres mecanismos
fisiológicos principales son los responsables de b lu(einizaci6n: eliminación de los
fisioiói
inhibit
inhibidores de U luteiniza<:ión, secreción de LH por U hipófisis y suministro de
concentraciones elevadas de colesteroL La inducción de proteina StAR, P4S0c22 y
33-hidcoxiesteroide deshidrogenasa en las células lutelnicas de la granulosa ocasiona
la producción de progesterona por el cuerpo lúteo. El mecanismo dos células-dos
gonadotropinas es el responsable de la producción de estradiol. Si no se produce la
implantación, el cuerpolúteo pone enmarcha la luteólisis, que conlleva la disminución
de b progesterona y del estradiol, y la apoptosis. Cuando se produce la luteólisis se
selecciona otro folículo dominante y comienza un nuevo ciclo menstrual.
Regulación neuroendocrina de los ovarios
En el hipotilamo se encuentran neuronas que contienen diversashormonas pepUdicas
capaces de estimular o inhibirla secreción degonadotropinas (cap. 230). Las células
que contienen la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) se localizan en el
núcleo arqueado, la eminencia mediayel áreapreóptica. Los abones de estas neuronas
discurren por el tracto tuberoinfundibular y terminan en capilares situados en la
eminencia media, lo que permite la bberación de sus productos en la adenohipófisis.
Los neurotransmisores como noradrenalina, dopaminayserotonina, asi como algunos
neuromoduladores, como opiáceos endógenos yprostaglandinas, influyen en la seae-
dón de GnRH. Los estiógenosylos andrógenos se unena las células del hipotálamoy
de la adenohipófisis y los progestágenos se unen alas células hipotalámicas parainfluir
sóbrela regulación hipotilamo-hipofisaria de la función ováríca.
La GnRH se segrega de forma pulsátil y es la responsable de la liberación pulsátil
de gonadotropinas que, a suvez, es responsable de la secreción pulsátil de esteroides
sexuales porlos ovarios. Acontinuación, estos esteroides sexuales oválicos actúan por
retroalimentadón sobre el eje hipotálamo-hipofisario paramodular tanto la frecuencia
como la amplitud del pulso de gonadotropinas (fig. 244-2). Los pulsos de gonado-
troplnas varían a lo largo del ciclo menstrual. Los pulsos se producen a intervalos de
alrededor de 60-90 minutos en la fiise Mcular y de 180 minutos durantela fase lútea.
Los esteroides gonadales pueden ejercer retroalimentadón tanto positiva como
negativa sóbrela secreción de gonadotropinas. El 17p-estradioI es el inhibidor más
potente delaseaeción degonadotropinas. Paraque lamujer ovule, el estradiol también
debe ejercer un efecto de retroalimentación positiva sobre la liberación de gonado
tropinas. Los efectos de retroalimentación son dependientes tanto del tiempo como
de la dosis. En el ciclo menstrual normal, laretroalimentadónpositivadel estradiol que
provoca el pico de la LH va precedida porun período de niveles bajos de estradiol.
Parece que el ovario sería el «reloj» que marca la cronología de la ovulación,
mientras que el hipotálamo estimubrla la liberadón pulsátil de gonadotropinas. £I iis-o«ark>enhregubclind<
complejo del foUÓilo y el cuerpo lúteo se desarrollan como respuesta a la estimula- foliculary de la esletoidogénesis. A=andr69enos; E>=estradiol; FSH=hormona folicu-
dón de las gonadotropinas. Paralograr una reguladón ovárica adecuadade la acción ioestimularte: GnRH=hormona liberadora de gonadotropina: LH=hormona iuteirizante.
reproductora en la mujer son necesarias tres características biológicas: secuencia (Modificada de Endocrine and MelalwlismContinuing Education Qualrty Control Program,
1982. Copyright American Associaiior fbr Ciinicai Chemistry, Ino)
y equilibrio adecuados entre acciones positivas y negativas de retroalimentadón,
efectos de retroalimentación diferencial sobre la liberadón de LH y FSH, asi como
controles locales intraováricos sobre el crecimiento y maduradón del folículo.
• ANOMALÍAS DURANTE LOS AÑOS DE VIDA

FÉRTILES I ®
Dismenorrea y endometriosis Los inhibidores de la prostaglandina sintetasa (cap. 36), como naproxeno,
ibuprofeno, ácido mefenámico e indometacina, se utilizan en el tratamiento
de la dismenorrea primaria. Si la dismenorrea persiste, suele ser eficaz añadir
€iTnüTBriT?i
un anticonceptivo oral para inhibir la ovulación y limitar la liberación de prosta
La dismenorrea, que se define como una menstruación dolorosa, afecta a alrededor glandinas. Cuando el dolor pélvico sea refractario, está justificado realizar una
del S0% de bs mujeres después de b pubertady puede clasificarse como primaria o evaluación adicional. Si una evaluación completa de las vías urinarias y del
secundaria. La endometriosis, que puede provocar dismenorrea, infertilidad y dispa- aparato digestivo no muestra una causa definitiva, podría estar indicado realizar
reunia (coito doloroso), es b apariciónectópica de tejido endometrial, la mayoría de una exploración bajo anestesia y una laparoscopia diagnóstica.
las veces dentoj de la cavidadabdominal, pero en ocasiones en cicatrices quirúrgicas, Si se diagnostica una endometriosis en la laparoscopia, el tratamiento varia
en la vulva, en el ombligo y en otros lugares. según la gravedad de la enfermedad y los objetivos déla paciente con respecto
a su fertilidad. Durante la laparoscopia, serla posible cauterizar los focos de
endometriosis o eliminar las sinequias. Los datos disponibles respaldan la
ablación en el momento del diagnóstico inicial como forma de elección para
La dismenorrea primaria sólo se produce en dclos ovulatorios. Las pi controlar los síntomas. De aquí en adelante, los esfuerzos deben dirigirse al
tratamiento médico de la endometriosis, posponiendo otras intervenciones
del miometrio. Entre los slnton quirúrgicas hasta que se manifieste la infertilidad (si es que existe). Eltratamiento
rrea, cefalea y cambios emodonales. En b dismenorrea secundaria, la etiología es médico puede consistir en la supresión continua con anticonceptivos orales,
patológica y la más frecuente es la endometriosis. Otras causas son b enfermedad progestágenos (orales, inyectables o impiantables), análogos de la GnRH o
pélvica inflamatoria, algunas anomalías congénitas (como atresia de alguna porción danazol durante 3-6 meses. En la actualidad, los análogos de la GnRH cons
del tractogenital distal y dupbcación qulstica de los conductos paramesonéfricos) y la tituyen el tratamiento médico supresor n^s frecuente.Tras un ciclo terapéutico,
estenosis del cérvij. En estudios redentes se indica la posibilidadde que el dolor de la es probable que se deba continuar con anticonceptivos orales hasta que se
deseeuna situación defertilidad. Laresección quirúrgica consen/adoradel tejido
endometriosis se deba a la presencia de fibras nerviosas en el endometrio ectópica endometriósico debería retrasarse casi siempre hasta que se establezca como la
causa de la infertilidad. Sin embargo, la cirugía puede ser necesaria en casos de
Síndrome pre nstrual dolor intenso continuado, endometriosis graveo grandes quistes ováricos con
tejido endometriósico (endometriomas). Si los síntomas continúan a pesar del
tratamiento adecuado o si se sospecha la superposición de unfactor psicológico,
Eisíndromepremenstrual (SPM), también denominadotensiónpremenstrual, consiste en podría estar indicado realizar una evaluación psiquiátrica. Sin embargo, antes
una serie de síntomas físicosyemodonales que se producen de forma repetiday dclica deben eliminarse todas las causas médicas de dismenorrea.
antes de la menstruacióny que disminuyen o desaparecen con esta menstruación.
CAPITULO 244 Endocrinoloqía de la reproducción e ír^fertílidad
Los síntomas cíclicos suelen serlo bastante intensos como para interferir con algunos SINTOMAS FRECUENTES
aspectos dela vida. £n la actualidad, se oee quemá$ de 150 síntomas diferentes varian D EL SINDROME PREMENSTRUAL CICLICO
con el ciclo menstrual (tabla 244-1). Las estimaciones sobre la prevalencia del SPM
SINTOMAS SOMÁTICOS
oscilan entre e! 25% y el 100%. El Manual Diagnósticoy Estadístico de los Trastornos
Mentales clasifica el SPMgrave como trastorno disfórico premenstrual (TDPM). En
la mayoría de las mujeres, el SPM es simplemente molesto; el SPM grave (o TDPM)
produce dificultades intensas en el 3-5% de las mujeres en edadfértil. La mejor forma
de establecer el diagnóstico de SPM y TDPM se realiza pidiendo a las mujeres que
Tu^ncia e hipersensibilidadmamarias
mantengan un registro prospectivo diario de sus síntomas durante un periodo
de 2-3 meses. Cuando se examinan esos registros, se encuentra que menos del 50% Torpeza
de las mujeres que referíansíntomas de TDPM presentanrealmente dicho síndrome. SINTOMAS MENTALES Y EMOCIONALES
La mayoríade las mujeres solicitan ayudaparael SPMen la6%íntena,tias 10 añoso
más de síntomas. Muchas refierenque susslntomas comenzaronconla menarquia; alre
Cambios del
dedordélamitadafirmanque bs síntomas empezarondespués detenerhôs.Amenudo>
las mujeres refierenque la intensidady b duración de los síntomas aumentan después Depresión Letargo
decada nuevoembarazoy que se agravancon la edad. Las mujeres con SPM intensode Agotamiento Cambios de humor
larga duración describen casi siempre reacciones psicológicas asociadas, incluidas Antojos alimentarios (especialmentede sal Ataques de pánico
dificultadessociales, como desavenencias depareja, dificultadpararelacionarse con sus yazúcar)
hijos, dificultadparamantener amistades y abandono de sus actividades sociales. Hostilidad Paranoia
Incapacidadparac Violenciahaciasi misma yh»
Retraimiento de los demás
del cérvix). En mujeres expuestas a dietilestilbestrol durantelavida fetal puede desa

Se desconoce la causa del SPM, y se debe informar a las pacientes de que
ningún tratamiento ha sido eficaz en todos los casos. Las mujeres con síntomas rrollarse un adenocarcinoma de células claras de la vagina o del cérviz. Las mujeres
premenstruales leves se benefician a menudo de cambios simples del estilo de afectadas también pueden presentar anomalías congénitas déla zona superior de la
vida, como la realización de ejercicio aeróbico diario moderado, reducción de vagina, del cérvijiydelútero. Las mujeres con antecedentes de exposición al dietilestil-
la ingesta de bebidas que contengan xantina, sal y azúcar refinado, sobre todo bestrol deben ser tranquilizadas e informadas de que la incidencia de tiansfbrmación
durante la fase lútea, reducción del estrés y descanso adecuado. maligna es ínfima. Otros procesos, como traumatismos (coitaleso porotras causas),
mellitus, hipotiroidismo e hipertiroidismo, síndrome de Cushing y enferniedad de

Las mujeres con SPM de mayor intensidad pueden beneficiarse de un Addison), leucemia y nefropatias también se puedenasodar con hemonagia anómala
tratamiento sintomático. La bromocriptina (por lo general, 2,5 mg/12 h) o el
como manifestación principal.
danazol (100-400 mg/dla divididos eri dos dosis) se pueden administrar de
forma continua para el alivio de la mastalgla (dolor mamario), aunque este uso La hemorragia uterina anómala sin causa orgánica demostróle genitalni extrage-
no consta en la ficha técnica del fabricante ni está aprobado por la FDA. Los nital (7S% de los casos) se asocia la mayoría de las veces con ciclos anovulatorios y
inhibidores déla prostaglandina sintetasa pueden ayudar a reducir la dismeno- podría set más apropiado denominarla hemorragia anovulatoria (en ocasiones deno
rrea y aliviar la cefalea. Los sedantes y tranquilizantes suaves pueden ayudara minada hemorragia di^ncionaí).Li mayoría de las veces, la hemorragia anovulatoria
reducir el insomnio y la ansiedad. Las dosis bajas defluoxetina (20 mg) y de otros se debe a supresión estrogénica o a hemorragia intermenstrual por estrógenos. En las
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, administrados a diario mujeres anovulatorias, los estrógenos estimulan al endometrio sin la oposición de
o durante las dos últimas semanas de cada ciclo menstrual, son muy eficaces la pcogesterona. El endometrio proliféra, aumenta de grosor y puede desprenderse
para reducir los síntomas emocionales asociados con el SPM. Los diuréticos de forma irregular. La hemorragia anovulatoria tiende a ocurrir a intervalos menos
suaves (sobretodo la espironolactona en dosis de hasta 100mg cada mañana)
frecuentes, mientras que las lesiones oigánicas tienden a producir hemorragia con
más frecuencia que las menstruaciones cíclicas.
los resultados de ensayos con doble enmascaramiento controlados con placebo
no han demostrado su eficacia. Asimismo, no se ha comprobado la utilidad de
megadosis de preparados multivitamínicos o de aceite de onagra, que contiene Todos los casos de hemorragia anómala deben ser evaluados mediante una anamne
el ácido graso esencial -y-Hiolénico, un precursor de las prostaglandinas. sis completa, con énfasis en la cantidady duración de las pérdidas de sangre. Con el
fin de evaluar el patrón de hemorragia, puede ser necesario solicitar a la paciente que
Tratai realice una gráfica prospectiva de los días en los que presente hemorragia. Siempre
Como el SPM requiere la existencia de ovulación cíclica, en ocasiones se se deben descartar las complicaciones del embarazo o una diátesis bemorrágica.
ha considerado la ooforectomía en las pacientes con síntomas especialmente Los hallazgosde la exploración (incluidos los resultados delfrotis de Papanicolaou)
refractarios. Sinembargo, laooforectomía puede oear nuevos problemas relacio
nados con el déficitde estrógenos en las mujeres con SPMtratadas de esta fonna son noimales en lahemorragia anovulatoria, excepto los sipios deanemia que se pue
irreversible. Varios ensayos clínicos en los que se ha utilizado un agonista de la den observaren los casos más graves. Entre las pruebas de laboratorio, se de1peincluir
GnRHjunto con esteroides exógenos han descrito una reducción del SPM. Queda un hemograma completo, recuento de plaquetas, estudios de coagulación, pruebas de
todavía por determinar si dicho tratamiento puede utilizarse a largo plazo. función tiroidea y glucemia en ayunas. La hemorragia uterina anovulatoria debe serun
diagnóstico de exclusión, cuyo tratamiento dependerá de la edad de la enferma y de
la intensidad de la hemorragia. En las mujeres mayores de 35 años y en aquéllas con
mayor riesgo de carcinoma endometrial por hemorragia anovubtoria prolongada, se
I Hemorragia uterina anómaia debe obtener una muestra de endometrio por biopsia o por dilatación y legrado.
s Diagnóstico diferencial
Existe una confusiónconsiderable en cuanto a la terminobgla de la hemorragia ul I ®
anómala, por lo que se deben delimitar los términos distintos a i Incluso las h( ;n mujeres anovulatorias pueden
menárquicaen adolescentes secundaria a inmadurez del eje hi lo-hipófisis-ovario tratadas casi siempre de forma satisfactoria con la administracióndeuna píldora
s (queocasionaanovu]ación)esresponsabledealrededordeÍ20%deloscasos,ylahemorra- de anticonceptivos orales combinados cada 6 horas durante 5-7 días, aunque
^ giaperimenopáusicadebidaa insuficiencia ováricaincipienteconstituye más del 50%. esta indicación no consta en la ficha técnica del fabricante ni está aprobada
por la FDA. La hemorragia debe cesar en 24 horas, pero se debe advertir a las
§• Entre las causas de hemorragia uterina anómala durante los años de vida fértil se pacientes sobre la posibilidad de hemorragia intensa entre 2 y 4 días después
I encuentran las complicaciones del uso de anticonceptivos orales, complicaciones de interrumpir el tratamiento. Si los signos de anemia son intensos, puede
del embarazo (especialmente temidas, como el aborto incompleto o el aborto diferido ser necesaria una transfusión sanguínea. Si la hemorragia persiste a pesar del
I y el embarazo ectóplco), los trastornos de la coagulación (sobre todo la púrpura tratamiento, se puede realizar un legrado. Se pueden prevenir las recidivas
j trombocitopénica idiopática y la enfermedad de vonWillebrand) y las enfermedades administrando anticonceptivos orales combinados de forma cíclica. Si no se
© pélvicas (como la poliposis intrauterina, los leiomiomas y los tumores dela vagina y
CAPITULO 244 EndocrinoloQía de la reoroduccíón e infertilidad
rear e incremento de la libido) y signos de pérdida dela feminización (como disminución
eml del tamaño mamario y atrofía vagina!). Es necesario identificar cualquier antecedente
progesterona,5-10mg durante 10-14dlas cada mes) o anticonceptivos orales. de galactoiiea e investigar cualquier antecedente de síntomas leUcionados con
Si la mujer desea quedarse embarazada, puede inducirse la ovulación. dislundón tiroidea y suprarrenal (caps. 231,233 y 234).
Los episodios agudos de hemorragia anovulatoria pueden tratarse también La exploración física debe enfocarse a la evaluación del hábito y de lasdimensiones
con la administración intravenosa de estrógenos conjugados (25 mg cada 4 ho corporales, extensiónydistribución delvello corporal, así como desarrolloy secrecio
ras, con un máximo de tres dosis) hasta que cese la hemorragia, aunque esta nes mamariasyde los genitales. Enlamujer adultasana,!a envergaduradelosbrazos es
indicación no consta en laficha técnica del fabricante ni está aprobada por la FDA. similar a la talla; en las mujeres con hipogonadismo, esa envergadurasuele sobrepasar
en más de 5 cma sutalla. La distribución y cantidad del vello corporal deben evaluarse
del tratamiento, se produce una hemorragia porsupresión, y la paciente puede teniendo en cuéntalos antecedentes familiares. Se registrará la magnitud de cualquier
ser tratada entonces con anticonceptivos orales durante al menos tres ciclos. mfotografías. También se deben buscar de forma
mujeres con hemorragia anovulatoria sin episodios profusos, se exhaustiva os signos de virilización. El di
el método de Tanner (tabla 244-2). La seaeción mamaria se investigará aplicandour
cierta presión sobre las mamas mientras la paciente está sentada. Cualquier secreción
inducirse la ovulación. que se obtenga deberá examinarse al microscopio para observar los glóbulos grasos
Cada vez con más frecuencia se utiliza la ablación endometrial por cualquier perfectamente redondeados de tamaño variable, que indican galactorrea. Por último,
método disponible para tratar una hemorragia persistente, aunque no es eficaz se examinarán cuidadosamente los genitales femeninos, porque son unos indicadores
ai 100%, y el tratamiento médico sigue siendo la terapia de primera II
muysensibles del ambiente hormonal. También se registrará el estadio de Tanner en
lo referente al desarrollo del vello púbico (v. tabla 244-2).
Como la sensibilidad de los genitales a los andrógenos disminuye a lo largo del
tiempo desde el comienzo del desarrollo fetal, se debe observar la magnitud de cual
Amenorrea quier virilización. En mujeres expuestas a los andrógenos durante los tres primeros
meses del desarrollo fetal, se observa fusión de los labios mayores y la hipertrofia del
ffT7317irgriT7i clítoris con o sin formación de una uretra peneana (cap. 241). La existencia de una
La amenorrea es la ausencia de menstruación durante 3 meses o más en mujeres con clitoromegalia significativa sin otros signos de ambigüedad sexual y en presencia
ciclos menstruales previos (amenorrea secundaria) o la ausencia de menarquia a los de otros signos de virilización requiere un estímulo androgénico intenso y señala
15 años de edad, con independencia de la ausencia o presencia de caracteres sexuales con fuerza la posibilidad de una neoplasia secretora de andrógenos. El desarrollo
secundarios (amenorrea primaria). de los labios menores en las mujeres después de la pubertad indica influencia de los
estrógenos- Se deben buscar anomalías fiiicas de lasvías genitales distales y cualquier
evidencia deobstrucción alflujo de la sangremenstrual. Bajo la influencia estrogénica,
la mucosa vaginal cambia durante la maduración sexual desde im tejido brillante de
Si lasvías genitales están intactas yno se observa unapatología uterinaprimaria, la ame
color rojo vivo con finas seaeciones aisladas a una superficie mate, rugosa de color
norrea es un signode insuficiencia deleje hipotálamo-hipófisis-ovario enla producción
gris-rosado con secreciones abundantes y espesas.
cícbca de las hormonas necesarias para provocar h menstruación. La amenorrea es
La anamnesis y la exploración distinguen enseguidalas diversas causas de ameno
fisiológica en la niña prepuberal, durante el embarazo y al inicio de lalactancia, y des
rrea (tabla 244-3). Los distintos trastornos de la diferenciación sexual y las otras
pués de la menopausia. En cualquier otro momento de la vidaes patológicayrequiere
causas anatómicas suelen ser visibles en la inspección. La obstrucción de las vías
evaluación. La utilización del término amenorrea postanliconceptivos para referirse
genitales distales deberla identificarse durante la explotación pélvica incluso si no
a la &lta de reinicio menstrual en ¡os tres meses siguientes a la interrupción de los
hay anomalías específicas obvias. Por lo general, los estigmas físicos del síndrome de
anticonceptivos orales es inadecuada. Las mujeres afectadas por esta situación deben
Tumer, descrito más adelante, simplificanel diagnóstico. Cualquier tipo de ambigüe
ser evaluadas de la misma forma que cualquier oQ? mujer con amenorrea. De forma
dadsexual indica la necesidad de un estudio cromosómico y b medición de la ciha
similar, las mujeres con menstruaciones a intervalos infrecuentes de más de 40 días o
de I7a-hidroxiprogesterona para descartar una hiperplasia suprarrenal congénita.
que tengan menos denueve menstruaciones al año (lo que se denominaoligomenoma)
La existencia de gestación o de una enfermedad trofoblástica gestacional puede
deben ser evaluadas de forma idéntica que las mujeres (
confirmarse por determinación de la hCG. Se debe tener en cuenta b posibiUdad
de sinequias o adherencbs intrauterinas (síndrome de Asherman) en mujeres cuya
amenorrea se desarrolle tras un legradoo endometritis. La endometritis tuberculosa
Evaluación díníca puede dar lugar a este trastorno, sobre todo en mujeres jóvenes. Si no se miden las
cifras hormonales, puede ser imposible distinguir entre la anovulación aónica (en
manifestarse con signos y síntomas evidentes. £1 desarrollo mamario indica exposi la que la función hipotálamo-hipófisis-ovarío está poco coordinada para producir
ción a los estrógenos y la presencia de vello púbíco y axilar indica una estimulación ovulación cíclica) y b insuficiencia oválica, aunque suele ser posible formarse una
impresión clírüca sobre b causa de b amenorrea. Se puede detectar si el desarrollo
Se debe interrogar a las pacientes con especial atención para detectar evidencias de los caracteres sexuales secundarios es nulo, incompleto o completo. La presencia
de trastornos psicológicos, hábitos dietéticos y de ejercicio físico, estilo de vida, de vello corporal excesivo o de galactorrea puede proporcionar evidencias clínicas
motivos de estrés ambiental, antecedentes familiares de anomalías genéticas, asi como sobre la patogenia de la amenorrea. La existencia de signos y síntomas de disfunción
sobre anomalías de sucrecimiento y desarrollo, signos de hiperandrogenismo (como suprarrenal o tiroidea también puede ser relevante. Paravalorar el nivel de estrógenos
hiisutismo, alopecia temporal,vozgrave, aumentode la masamuscular, clitoromegalia de origen endógeno, se ha recomendado la administración de un progestágeno
I CRITERIO S PARA DISTINGUIR LOS ESTADIOS 1 A 5 D ETANNER DURANTE LA MADURACIÓN PUBERAL

ESTADIO DETANNER MAMAS VELLO PÚBICO
1 (prepuberal) Ausencia de tejido glandularpalpable o de pigmentacióndela aréola; sóloelevacióndela aréola Ausencia devello púbico; sólovellopúbico cortoy fino
Tejidoglandularpalpablecon elevaciónconjuntade la mamay laaréola comounpequeño Vello ralo, laô,co
montículo; aumento del diámetro areolai lo largo delos labios mayores
Ctecuniento adicional sinseparación dela mamay la aréola; aunque laaréolaaparecepigmenuda
algo másoscura, todavíase observapálidae inmadura; pezóngeneiabnente en o por encima
del plano mediodel tejido mamario cuando la niña estásentada en posición erecta
MonUculosecundariodela aréolay la papilapor encima de la mama VeUode Bpo adulto, ab ite pero limitado al monte
deVenusy a los labios mayores
Recesiónde la aréolaal contornode la mama; desarrollo de las glándulasy conducios de Vello de bpo adulto en cantidady distribución;
Montgomery«n la aréola; pigmentación adicional de la aréola; pezóngeneralmente por extendido a las catas mediales delos muslosen la
debajodel planomedio del tejido mamario cuando lamujer estásentadaen posiciónerecta; mayoría de los grupos raciales
maduraciónindependientedel tamañode la mama
cl. EnWilsooJD, Fost«DW, eds. Tíxibeot Si! WBSaundcrs; 1985:206; SpcroffL, Glu: RH, KascN. Cbnia
GynrnlopcEj,doaUuilcgr(itullH)mil:ty,3‘tá.Iü¡ameK:Vjm¡msSiWltíi.s¡ 19a3;377i7KusUi.J,IUbarR.W.Memmia)disofdmtatliesdolKcenlapgKiup.í^ma7Cii>í. !987¡14a39-16
CAPITULO 244 Endocrinoloqía de la reproducción e infertilidad
(por lo general, acetato de medroxipirogesterona, 5-10 mgv.o. durante S-10 dias, £1 aumento de las cifras de TSH con o sin incremento de los niveles de prolactina I
o progesterons oUoía, lOOmgpor vía i.m.). Sin embargo, esta prueba tiene una indica un hipotiroidismo primario y estaría indicado realizar una evaluación mis '
utilidad limitada, porque casi la mitad de las mujeres jóvenes con insuficiencia completa para confirmarlo (cap. 233). Aunque el hipotiroidismo suele provocar
ovirica prematura experimentan una hemorragia por supresióti eti respuesta al anovuladón, la amenorrea sólo se produce en algunas mujeres hipoUroideas. También
progestágeno. puede aparecer menorragia y oligomenorrea. Los enzlmoinmunoanálisls sensi
Para determinar la integridaddélas vias getiitales, podha administrarse unestróge- bles empleados para medirla TSH también permiten identificar a las mujeres con
no activo porvia oral, como 2,5 mg/dfa de estiógeno conjugado durante 21 dfas, con hipertiroidismo, porque en ellas la TSH está suprimida.
S-lOmgdeacetatodemedroxiprogesterona porvía oral durante losüItimosS-lOdías. Si la concentración de prolactina estuviese mínimamente elevadayla d&a de TSH
Si el endometrlo es normal, debe aparecer una hemonagia por supresión.Aun así, para fuese normal, se debe repetir la medición de la concentración de prolactina antes
llegar a un diagnóstico de síndrome de Asherman puede ser necesario efectuar una de llevar a cabo evaluaciones más amplias, porque los niveles de prolactina están
histerosaipingografia e histeroscopia, porque algún pacientes continúan teniendo elevados por estímulos inespeclficos de estrés, sueño e ingestión de alimentos. Las
una pequeña hemorragia por supresión. concentraciones de prolactinapueden estar elevadas hasta en un tercio de las mujeres
con amenorrea.
Las cifras elevadas de FSH (por lo general, superiores a 30-40mUl/ml) implican
Para confirmar la impresión clínica, se deben medir las cifras basales de FSH, pro- una insuficiencia ovárica y requieren más evaluación. Hay que tener en cuenta la
iactina y tirotropina (TSH) en todas las mujeres con amenorrea y oligomenorrea insuficiencia ovárica incipiente en mujeres con FSH basal de 15 mU1/ml o más, salvo
(fig. 244-3). que se encuentren en el pico deFSH de mitad del ciclo. Muchos médicos piensan que
está indicadala evaluación cromosómica en todas lasmujeres con elevación dela FSH
antes de los 40 años, y está indicada sin duda en la amenorrea hipergonadotrópi-
ca antes de los JO años.
¡ C A U S A S DE AMENORREA
Silas concentraciones de FSH son bajas o normales, la medición de las cifras totales
CAUSAS ANATÓMICAS de testosterona podría ayudar tanto si hay como si no evidencia de hirsutismo o
virilizadón. Las mujeres hiperandrogénicas no tienen por qué presentar hirsutismo,
ya que algunas tienen una relativa insensibilidad de los folículos pilosos a los an-
drógenos. Una elevaciónleve de las cifras de testosterona (y quizátambién del sulfato
de deshldroeplandrosterona) sugiere un síndrome del ovario pollqulstico (SOP).
ad de los genitalesextem< i (seudohermafroditismo masculino Sin embargo, los niveles totales de andrógenos circubntes no tienen por qué estar
elevados, debido a las alteraciones de la velocidad de eliminación metabólica y de
Sinequiasintrauterinas (síndrome deA la globulina de unión a hormonas sexuales presentes en el SOP. Por tanto, algunos
Enfermedad trolbblásticagestacional
clínicos prefieren medir la concentración de testosterona Ubre circulante.
ANOVULACIÓN CRÓNICA Las cifras de LH y FSH circulantes pueden ayudar a diferenciar el SOP de la
Por disfunción SNC-hipotáJamo-l disfunción hipotálamo-hipofisaria. Con frecuencia, las dfi:as de LH están elevadas
tadón esteroidea inadecuada (p. ej., síndromedel ovado poli en el SOP, de forma que la propoKlón LH/FSH está aumentada) sin embargo, los
Por trastornos suprarrenaleso tiroideos niveles de LH pueden ser Idénticos a ios observados en mujeres sanas durante la
«INSUFICIENCIA» OVARICA fase folicular. Por el contrario, los niveles de LH y FSH son normales o ligeramente
Menopausia reducidos en la disfimción blpotálamo-hipofisaria. Existe un cierto solapamiento
Anomalíasgenéticas entre mujeres con trastornos «similares al ovariopoliquístico» y aquéllas con distun-
Causas Rsicasyambientales (p. ej., agentes quimloteiipicos, radiación) clón hipotálamo-hipofisaria. En todas las mujeres con amenorrea y concentraciones
Enfermedades autoinmunitarias siempre bajas de LH y de FSH (ambas pordebajo de lOmlll/ml) está indicado hacer
Idiopitica una valoración radiológica de la silla turca para exduir una neoplasia hlpofisaria o
'Ladisgcnesu parahipofisaria (cap. 231). En cualquier mujer con alteración significativadéla secre
>utipode «insiifcU-rida|onadaI>. ción de LH y FSH, también deberían evaluarse otras fundones hipofisarias. En caso
de hirsutismoo virihzación, se deben medirlos niveles de testosterona y de sulfato de
Medir FSH. PRL TSH
I------------ 1------- — l-------

TSH. PRL normales
FSH normal o baja
1 J i
pMFMdsino Evaluar posible Evaluar posible
pnmano hiperpralacOn»inia nsufteaencia gonadal
Hirsutismo Sin hirMbsmo

presente ni vinlizadóri
i i
MedirTDS MedirT
— l ------------
T normal Ty/oDS nonnales
T>200nydi TIevementet T norma)
o levemente t olevemenlot
O DS >7 Mff'ml (LH normal oí) (LH normal ol)
D S 5 -7 ^ (IHnortnalot)
G H H i n D Evaluación bi .
Is amenorrea. Este esquema debe considerarse
un anexode laevaluación clínica de la paciente.
Evaluar posible Verel texto para más detalles. KSC=hlperplasla
Evaluar posible
HSC de «11010
neoplasia
en le edad adulta
LH= hiormona luteinizarte; SOP=s(ndrome del
ovarlo polk|uístico:PRL=prolactlnaiT=te5to5te-
CAPITULO 244 EndocrinoloQía de la reoroduccíón e infertilidad
Mutaciones del crom osom a X qu e se asocian a insuñciencia
I buscar posibles neoplasias productoras de andróginos, con mayor probabilidad de ovárica prem atura
origen ovárico. Una concentración de suiftto de deshidroepiandrosterona mayor de En la actualidad, se sabe que varias regiones del aomosoma X contienen mutaciones
7 mi requiere descartar la presencia deuna aeoplasia suprarrenal, y unos niveles de genes que pueden causar insuficiencia ovárica prematura. Hay que destacar so
bre todo el gen del retraso mental X Ihlgil (FMRl). Más del 5% de las mujeres con
insuficiencia ovárica prematura espontánea 46,XX presentan mutaciones del gen
FMRl. Este riesgo aumenta si existen antecedentes familiares deinsuficiencia ovárica
prematura. Los antecedentes familiares de síndrome del cromosoma X frágil, retraso
AMENORREA HIPERGONADOTRÓPICA (SUPUESTA INSUFICIENCIA mental sinexplicación, demencia, retrasodel desarrollo del niñoo síndrome de temblor-
ov Arica , h ipogon ad is mo pr im ar io , insuficiencia ataxia son motivo para buscar consejo genético. Se sabe que las mutaciones del gen
OVARICA PRIMARIA) FMRl se asocian a un trastorno neurodegenerativo. Las mujeres con mutaciones
del gen FiVÍRl corren el riesgo de tener un hijo con retraso mental, si pertenecen al
6-8% de las mujeres con insuficiencia ovárica prematura que conciben de manera
renclal espontánea. En el gen FMRl existe una secuencia repetida CGG, y es normal que
La insuficiencia gonadal puede comenzar en cualquier momento durante el desa haya hasta 60 repeticiones. Si se superanbs 200 repeticiones, se produce el síndrome
rrollo embrionario o posnatal y puede deberse a muchas causas. Por lo general, la deí X frágil; el elevado número de repeticiones causa la hipennetilación del gen
insuficiencia ovirica se produce en U menopausia, cuando yacasi no quedan folículos promotor y se silencia el gen. Las mujeres portadoras de la permutación tienen un
funcionantes. Sin embargo, puedeproducirse unapérdidaprematurade ovocitos antes número intermedio e inestable de repeticiones (60-199) y una predisposición ala
de los 40 años que conlleva una insuficiencia ovárica prematura. La mayoría de las insuficiencia oválica prematura.
causas de insuficiencia ovárica tienen que ver con la secreción o con la actividad de
la FSH. Las cifras de gonadotropinas circulantes aumentan siempre que se produce Trisomia X
insuficiencia ovárica, por la menor retroalimentación negativa estrogénica sobre b La trisomia X (cariotipo 46,XXX) también se asocia con menopausia prematura,
unidadhipotálamo-hipófisis. aunque muchas de estas pacientes tienen una vida reproductiva normal. También se
puede producir menopausiaprematura en pacientes mosaicos que tienen líneas celu
lares con un exceso de cromosomasX. Cuando las anomalías gonadales se producen
as de insuficiencia ovárica prematura, como bs genéticas (una lista en mujeres con exceso de cromosomas X, parece que ocurren tías la diferenciación
que no cesa de aumentar, con anomalías del cariotipo, mutaciones monogénicas y del ovario, de forma que es posible que exista algún tipo de función ovárica. Esas
herencia poligénica multifactorial compleja), causas flsicas y ambientales, asi como mujeres sólo desarrollan amenorrea secundaria e insuficiencia ovárica prematura
trastornos autoinmunitarios. Además, puede que en algunas femilias la menopausia con el transcurso de los años-
empiece antes de la edad prevista sin que haya causas patológicas.
Alteraclones genéticas conocidas de genes específicos
Anomalías genéticas En las niñas con el raro síndrome del déficit de 17a-hídroxilasa que afecta al gen
Varias situaciones patológicas con gónadas disgenésicas se manifiestan con cüras p450el7y que sobreviven hasta la edad esperada de la pubertad, se produce un
elevadas de gonadotropinas y amenorrea, as! como con anomalías del cromoso
infantilismo sexual y amenorrea primaria, junto con cifras elevadas de gonado
ma X. El término disênesiiJ ganadal se refiere a los pacientes con gónadas en cintilla
tropinas (v. también cap. 241). Las anomalías de las enzimas 20,22-liasa (p4S0scc)
indiferenciadas sin otra asociación con estigmas extragonadales ni aberraciones
o aromatasa (p4S0arom) también pueden causar insuficiencia ovárica. Las mujeres
cromosómicas. Como las mujeres con disgenesia gonadal presentan el contingente
con galactosemia también presentan insuficiencia ovárica precoz, incluso aunque se
normal de ovocitos a las 20 semanas de edad fetal, pero casi ninguno al nacer, este introduzca una dieta baja en galactosa desde el inicio de la lactancia.
trastorno es una forma de insuficiencia ovárica prematura.
Las mutaciones de varios genes específicos producen un insuficiencia ovárica
prematura. Entre estas mutaciones (que no cesan de aumentar) se incluyen las
Síndrom e de Turner que afectan a los genes FSHR (gen del receptor de FSH), F0XL2 (un fector de
El síndrome de Turner (v. también cap. 241) describe a las enfermas con gónadas en transcripción de la familia Forkhead asociado con el síndrome blefarofimosís/
cintilla compuestas por estroma fibroso y cuatro caracteristicas cardinales: fenotipo ptosis/epicanto inverso), INHA (gen de la inhibina-alfa), E1F2B (una familia de
femenino, infantilismosezual, tallabajay diversasanomalías anatómicas, que incluyen genes asociados con leucodistrofia del sistema nervioso central e insuficiencia
a veces pterygium colli, orejas de implantación baja, múltiples nevos pigmentados, ovárica), PMM2 (gen de la fosfomanomutasa), GALT (gen de la galactosa-1-
pestañas dobles, micrognatia, pliegues epicánticos, tórax en escudo con microtelia, fosfato uridiltransferasa) y AIRE (causante del síndrome de poliendocrinopatia
cuartos metacarpianos cortos, cúbito valgo y determinadas anomalías renales y autoinmunitaria-candidiasis-distrofia ectodérmica). La distrofia miotónica (cap.
cardiovasculares (la mayoría de las veces coartación de aorta y estenosis aórtica). El 429) se debe a una mutación de repetición triple autosómica, como el síndrome
diagnóstico puede realizarse a veces ya al nacimiento por la existencia de linfedema del cromosoma X frágil, que también se asocia a la pérdida prematura de células
no explicado de manos y pies. £1 síndrome se debe a una anomalía del número de germinales del ovario.
cromosomas sexuales, de su morfología o de ambos. En la mayoría de los casos, no
existe el segundocromosoma sexual (45,X). Éste es el trastorno cromosómico aislado
más fiícuente en el ser human<^ aunque más del 95% deestos fetos se abortan, porlo Mutaciones que afectan a las horm onas de la reproducción,
que la incidencia en recién nacidos es de alrededor de I de cada 3.000-5-000 personas. a su s receptores y a sus acciones
También se producen roturas aomosómicas y mosaidsmo. En laspacientes mosaicos El síndrome del ovario refractario (de Savage) se produce en mujeres jóvenes ame-
con una línea celular normal46,XX pueden persistir suficientes folículos después del norreicas que presentan concentraciones periféricas elevadas de gonadotroplna,
nacimiento como para iniciar los cambios puberales y producir ovulación, de forma folículos normales (aunque inmaduros) en la biopsia ovárica, cariotipo 46,XX sin
que sea posible el embarazo. Las deleciones del gen SHOX ligado al cromosoma X evidencia de mosaidsmo, caracteres sexuales secundarios totalmente desarrollados
explican muchas de las caracteristicas esqueléticas dismórficas que se observan, como y resistencia ovárica a la estimulación con gonadotropinas humanas menopáusicas
la talla baja. Se cree que el número de hallazgos fenotlpicos puede estar relacionado o hipofisarias.
con el porcentaje de células que son 45,X. Puede haber un efecto de impronta y la Se conoce al menos una forma de insuficiencia ovárica prematura producida por
variación del fenotipo se expUca en parte por el origen parental del i mutaciones del receptor de la PSH. Las mujeres afectadas presentan amenorrea
restante. primaria o secundaria y concentraciones elevadas de FSH, aunque pueden tener
todavía folículos ováricos detectables por ecografía transvaginal.
D isgenesia gon ad al pura
La disgenesiagonadal pura es el ténnino que se aplica a los casos de fenotipo femenino Otras causas
que tienen gónadas en cintilla, estaturanormalyninguno delos estigmas anatómicos Físicas y am bientales
asociados con el síndrome de Turner. Eítas personas pueden tener un cariotipo 46,XX La radiación y los agentes quimioterápicos que se utilizan para tratar diversas enfer
o 46,XY. La anomalía en las pacientes 4ó,XX puede heredarse de forma autosómica medades malignas puedencausar también insuficiencia ováricaprematura. En algunas
recesiva, y un 10% presenta sordera neurosensorial asociada. La anomalía en las de estas pacientes, la ovulación y las menstruaciones cíclicas reaparecen incluso tras
pacientes 46,XY puede heredarse de forma recesiva ligada al cromosoma X, con intervalos prolongados de amenorrea hipergonadotrópica asociada con signos y
clítoromegalia en un 10-15% de los casos y desarrollo de tumores gonadales en un . En raras ocasiones, la parotiditis vírica afecta
15% si no se extirpanlas gónadas. os ovarios y produce insuficiencia ovárica.
fe U W
Trastornos autoinm unitarios
La insuficiencia oválica prematura puede asociarse a diversos trastornos autoin
munitarios. £1 síndrome mejor conocido (síndrome poliglandukr autoinmunita-
Anovulación crónica de ci .
rio tipo l) consta de actividad suprarrenal baja, hipoparatiroidismo y candidiasis Anovulación crónicahipotalámica
mucocutáneajuntoala insuüciencia ovárica (cap. 239). Las pruebas par^ detectar Psicógena
anticuerpos suprarrenales por inmimoñuorescencia indirecta identifican a alrededor Asociada al ejercicio
del 4% de mujeres con insuficiencia ovárica prematura espontánea que presentan Asociada con la dieta, con pérdida depeso o desnutrición
autoinmunidad celular esteroidogénica y riesgo de insufíciencia suprarrenal. La Anoresa nerviosay bulimia
tiroiditis es la anomalía que se asocia con más fi^cuencia. En algunos casos, se han Seudociesis
identificado anticuerpos frente al receptor de FSH. Estas asociaciones obligan a Formas aUladas (idiopáticas) de déficit de gonadotropina
descartar otras endocrinopatias potencialmente mortales en mujeres jóvenes con (incluido el síndrome de Kallmann)
Por lesiónhipotalámica-hipofisaria
Tumores hipofisailos y parahipofisarios
Síndrome de la sillaturcavacia
Posquirtrgica
Las mujeres con amenorrea hipergonadotrópicae insuficiencia ovárica deben

sertratadas deforma idéntica tanto si tienen como si no signos de hipoestroge-
nismoo desean quedarse embarazadas. Si se diagnostica una insuficienciaovárica Hipopituiurismo ¡diopático
prematura, debe ofrecerse consejo genético yapoi^ psicológico. Noestá indicado Disfuncióc o insuficiencia hipotalámica-hipofisaria con 1
ia biopsia ovárica para documentar laexistencia de folículos, porque só (causas múltiples)
lo se pueden obtener muestras de una pequeña porción de cada ovarioy porque Por enfermedades sistémicas
se han producidoembarazos en pacientes qu< por retroalimentación inadecuada
defollculos. Pata prevenir la pérdidaósea aceli se produceen las mujeres (pej- ,co)
afectadas (cap. 251) está justificado administrar terapia estrogénica sjstitutiva. Produccióneí vade estrógenos (p. ej., obesidad)
Para evitar la hiperplaslaendometrial.elestitênodebe administrarse deforma Desequilibrios relacionados con la globulina de unión a hormonas sexuales
secuencial con un progestágeno. Las mujeres jóvenes con insuñciencia ovárica (incluidas las hepatopadas)
puedennecesitar hasta el doblede estríenos que las mujeres poênopáusicas Eíceso de íiinciónandrogénica (suprarrenal uovárica)
para aliviar los signos y síntomas de hipoestrogenisma Sin razón aparente, las Neoplasiasproductoras de andrógenos o estrógenos
mujeres jóvenes con insuficiencia ovárica prematura pueden concebir mientras Neoplasias productorasde gonadotropina coriónica
reciben estrógenos exógenos, aun en forma de anticonceptivos orales, con la Anovulación crónicapor otros trastornos endocrmos y metabólicos
misma frecuencia que quienes no los reciben, por lo que hay que recomendar Hlperfiinción suprarrenal
los anticonceptivos de barrera » no se desea un embarazo. Síndromede Cushing
Las mujeres con amenorrea hipergonadotrópica pocas veces quedan em Hiperplasiasuprarrenal congénita (seudohermafroditismo femenino)
barazadas. No está claro por qué pueden producirse embarazos de forma
ocasional en estas mujeres, pero la tasa de gestaciones espontáneas es del
6-8%. El tratamiento de la infertilidad de las mujeres Jóvenes con amenorrea
hipergonadotrópica conlleva la restitución hormonal con el fin de imitar el Exceso deprolactinao de hormona del cr
ciclo menstrual normal y la transferencia de un embrión utilizando ovocitos Dlsfimciónhipotalámica
de donante. Las tasas de embarazo son superiores a las de otras mujeres DUfimdónhipofisarU(microadenom^
sometidas a fecundación ín vitro y superan el 30% por ciclo. Se debate ac
tualmente si se debe ofrecer la posibilidad de embarazo utilizando ovocitos
de donante a las mujeres con disgenesia goradal, porque se ha detectado un
aumento llamativo de la incidencia de rotura aórtica secundaria a necrosis
de la media durante la gestación. Las mujeres con síndrome deTurner que £1 síndrome de Kallmann es un trastorno hereditario consistente en déficit de
contemplan la posibilidad de quedarse embarazadas deben ser aconsejadas gonadotropinas, anosmia o hiposmia, así como daltonismo en varones o, más rara
mente, en mujeres (cap. 230). En la autopsiase observa ia agenesiaparcial o completa
del bulbo olfatorio, lo que explica la utilización del término displasia olfatogenital.
También puede aparecerun déficit aislado degonadotropina en ausencia de anosmia.
El infantilismo sexual con hábito eunucoide es el signo clínico característico de
• AN O V U L A C I Ó N CRÓNICA este trastorno, pero también puede existir un desarrollo mamario moderado. Las
La anovulación crónica es b forma más frecuente de amenorrea observada en mujeres concentraciones de LH y FSH circulantes son bajas, pero casi siempre detectables.
de edad fértil e implica que sigue habiendo folículos ováricos funcionales y que La inducción de U ovulación requiere el uso de gonadotropinas exógenas y de hCG
se puede inducir ovulación cfclica con el tratamiento adecuado (tabla 244-4). Es o de GnKH pulsátil En estas mujeres, está indicado el tratamiento de reposición con
preciso detemiinar la causa dela anovulación. Se desconocen lasbasesfisiopatológicas estrógenos hasta que se desee el embarazo. No siempre es posible distinguir entie un
de varias formas de anovulación, pero se sabe que puede interrumpirse de forma déficit parcial de gonadotropina aislado y una AHC funcional
transitoria por inducción inespecifica de la ovulación en la mayoría de las mujeres
luedeset evidente ya desde la inspección superficial o lo bastante

sutil como pararequerirpr\j as (cap. 231). La presentación clínica
Anovulación hipotalámica crónica depende de la edadde comienzo, de b causay de la situación nutricional del paciente.
La imposibilidad de desarrollar caracteres sexuales secundarios debe hacer que se
sospeche siempre la posibilidaddehipopituitarismo. Cuandola paciente desea quedar
^ La anovulaciónhipotalámica crónica (AHC) es un grupo heterogéneo de trastornos embarazada, se puede inducir satisbctoriamente b ovulación con gonadotropinas
E con manifestaciones similares. El estrés emocional y físico, el ejercicio excesivo, las exógenas y después se trata de forma adecuada el hipopituitarismo. Está indicado
S deficiencias nutncionales, la pérdida de peso, la reducción de la grasacorporal y otros administrar tratamiento hormonal sustitutivo con estrógenos.
I factores no identificados pueden contribuir en diverso grado a la anovulación. Las
>nAHC son normales desde el punto de vi
La galactorrea ai hiperprolactinemia, con independencia de su causa,
nortea debida a distiinción o insuficiencia hipotálamo-
2 En las mujeres con amenorrea y pérdida sígnificativi peso, se debe investigar la hipoftsaria. El exceso de secreción de prolactina puede estar producido por nu
§■ posibilidad de anorexia nerviosa (cap. 226). merosos trastornos (cap. 231). Hay que descartar el prolactinoma. En ocasiones,
puede observarse hirsutismo asociado con amenorrea-galactorrea e hiperprolac
Hipogonadlsmo hipogonadotrópico aislado tinemia. También pueden detectarse cifras elevadas de andrógenos supranenales
Las personas afectadas no presentan desarrollopuberal espontáneo. La may< (deshidroepiandrosterona y sulfato de deshidroepiandrosterona), que podrían se
una deficiencia de GnRH, pero algunas presentan anomalías de la gonadotropina los responsables de los oi le tipo poliqulstico presentes en algunas mujeres
localizadas en la hipófisis. con biperprolactinemia.
er hirsutismo y tal vez presenten un peso normaL El exceso de andrógenos
I LaIn suficiencia d e la u
función normal de la unidad hipotáiamo-hipoñsaria también puede fracasar en iquier origen o el aumento de la conversión extcaglandular de andrógenos en
<llversas enfermedades sistémicas estresantes y debilitantes, que interfieren con el estrógenos pueden darlugar a los signos típicos de SOP. Puede tratarse de trastornos
crecimiento y desarrollo somáticos. Los ejemplos más destacados son Uinsuficiencia tan diversos como el síndrome de Cushing, b hipeiplasia suprarrenal congénita leve,
tenal crónica, las enfémedades hepáücas y la Cabetes mellitus. tumores virilizantes de origen oválico o suprarrenal, hipertiroidismo e hipotiroidismo,
obesidady SOP primario sin otra causa identificable.
En el síndrome primario, las irregularidades de la menstruación, la obesidad
moderada y el hirsutismo comienzan durante la pubertad y suelen agravarse con el
La interrupción brusca de la menstruación en mujeres menores de 30 años sin
tiempo. La obesidad puede provocar por si sola un síndrome similar al del ovario
anomalías anatómicas del eje hipotálamo-hipófisis-ovario y ninguna otra alte
poliquístico, aunque el grado de obesidad necesario para provocar anovulación
ración endocrina sugiere el diagnóstico de AHC. Las mujeres afectadas tienden
es muy variable. El aumento de la prevalencia de la obesidad está incrementando
a ser brillantes, educadas e involucradas en ocupaciones intelectuales y pueden
la prevalencia del SOP. Todas estas pacientes mantienen un nivel de estrógenos
presentar antecedentes de problemas psicosemales y traumatismos socioambien-
adecuado, con independencia de que presenten amenorrea primaria o secundaria,
tales. La AHC se caracteriza por niveles bajos o normales de gonadotropinas y un
o hemorragia disfiincional. Las concentraciones de LH tienden a estar elevadas, con
hipoestrogenismo relativo. Sin embargo, en raías ocasiones, las mujeres afectadas
cifras relativamente bajas y constantes de FSH, pero ambas pueden estar dentro del
presentan signos y síntomas de déficit de estrógenos. Se debe descartar una lesión
rango normal durante la fase folicular del ciclo menstrual. Las concentraciones de
central como causa del bipogonadlsmo hipogonadotrópico en mujeres que parecen
la mayoría de los andrógenos circulantes, sobre todo b testosterona, tienden a estar
tener AHC.
algo elevadas.
En una conferencia de consenso que tuvo lugar en Rotterdam en 2003, se llegó a

la conclusión de que tras la exclusión de otras etiologías, son necesarios dos de los
tres signos siguientes para el diagnóstico de SOP: 1) hiperandrogenismo (clínico o
eficaz para inducir la ovulación cíclica y la menstruación en mujeres con AHC bioquímico), 2) oUgoovubción o anovulación, 3) ovarios poliquisticos en la ecografía
funcional. Eltratamiento cognitlvo-conduOuales eficaz en algunas mujeres con o durante la cirugía.
AHCfuncional. En aquéllas que deseen quedarse embarazadas, la ovulación Esta definición puede ser confusa para los clínicos, porque implica que se debe
también puede inducirse con citratodeclomifeno (50-100mg/díadurante5días considerar que las mujeres con hirsutismo, ovarios poliquisticos en la ecogra/la y
comenzando en el B-S.-día déla hemorragia por supresión). En las mujeres que ovulación con regularidadtendrían un SOP. Además, está claro que los ovarios poli-
no ovulen en respuesta al clomifeno puede sereficaz el tratamiento con gonado- quísticos pueden identificarse por ecografía en algunas mujeres sanas. En cualquier
troplnas exógenas para inducir la maduración folicular, seguido de hCG para
inducir la ruptura del folículo. Como las mujeres con AHC presentan concen caso, el objetivo de la evaluación diagnóstica es descartar cualquier otra causa (como
traciones bajas de leptina circulante, algunos Investigadores han administrado neoplasias) que requieran un tratamiento definitivo. El hirsutismo debería evaluarse
leptina recombinante y han documentado que la ovulación puede reaparecer como se detalla en el capítulo 444.
en algunas mujeres afectadas. Dada la naturaleza heterogénea de este trastorno, Un subconjunto de mujeres con una afectación especialmente grave presenta
no es sorprendente que la leptina exógena no sea eficaz en todas las mujeres. obesidadmarcada, anovuladón, intolerancia moderada a la glucosa y otras elevadas
La mayoría de los médicos recomiendan el uso de esteroides gonadales de insulina circulante, acantosis nigricans, hiperuricemia, hirsutismointenso y niveles
exógenos para prevenir la osteoporosis. Un régimen puede consistir en estró elevados de andrógenos circulantes. Estas mujeres presentan hipertrofia tecal délos
genos conjugados o esterificados administrados diariamente por v(aoral (0,625- ovarios, donde las células productoras de andrógenos de las regiones biliar, estromal
l,25mg|,etinilestradiol (20 |j.g), o bien 17^-estradiol micronizado (l-2mg) o y de la teca del ovario se encuentran en un número mucho mayor del habitual.
17p-estradiol transdérmico (0,05-0,1 mg) diario, con acetato de medroxiproges-
teronaoral(5-10mg) añadido durante los primeros 12-14días de cada mes. Las Es probable que la hipertrolía tecal deba considerarse como parte del espectro de
mujeres que tengan relaciones sexuales pueden recibir anticonceptivos orales trastornos que constituyen el SOP.
como alternativa. SI se administra tratamiento esteroldeo, se debe Informar
a las pacientes de la posible aparición de amenorrea al suspender la terapia.
Otros médicos creen que sólo está indicado realizar observación periódica y
recomendar métodos anticonceptivos de barrera para el control de la natalidad.
Con independencia del tratamiento elegido, se debe garantizar una Ingesta
adecuada de calcio. En las mujeres que tengan relaciones sexuales y AHC, es
necesario utilizar métodos anticonceptivos, porque la anomalía funcional es Por lo general, las pacientes requieren tratamiento para el hirsutismo, para la
leve en estos trastornos y puede resolverse espontáneamente en cualquier inducción de la ovulación si desean quedarembarazadas y para la prevención
momento, con ovulaciones antes de cada episodio de menstruación. de la hiperplasia endometrial y del cáncer inducidos por estrógenos. Noexiste
ue terapéutico debe se
riesgos de síndrome metabólico, enfermedad cardiovascular y de diabetes
mellitus son mayores en mujeres con SOP. quizás al menos en parte por el
A n o v u la c ió n c ró n ic a r e la c io n a d a aumento de andrógenos y la resistencia a la Insulina. Además, muchas mujeres
co n u n a re tr o a lim e n t a c ió n i n a d e c u a d a presentan hipercolesterolemia.
El SOP es un trastorno heterogéneo con una variabiUdad cUnica y bioquímica con En las mujeres anovulatorias sin hirsutismoque no deseen quedar embara
siderable en bs mujeres afectadas. En la actualidad, se considera que existe SOP zadas, se puede administrar un tratamiento intermitente con progestágenos
en mujeres con dos de bs siguientes situaciones: 1) oligoovubción oanovubción, (acetato de medroxiprogesterona, 5-10 mg v.o. durante 10-14 días al mes) o
1) hiperandrogenismo o 3) ovarios poliquisticos en la ecografía, y en las que se ha
eliminado la posibilidad de otras etiologías. advertir a todas las mujeres que utilicen la administración intermitente de
progestágenos sobre la necesidad de una anticoncepción eficaz si mantienen
relaciones sexuales, porque el uso Intermitente de estos agentes no inhibe la
Los datos actuales apuntan a que la unidad hipotálamo-hipofisaria está intacta y ovulación.
que una alteración funcional, que tal vez afecte a factores de aedmiento insuUnicos Cualquier mejora de la sensibilidad a la insulina en mujeres con ovarios
(como IGF-1) intiaováricos, provoca una secreción anómab de gonadotropina. El poliquisticos, bien a través de cambios del estilo de vida (p. ej., ejercicio y dieta),
SOP se caracteriza por resistencia a la insulina e hiperinsulinemia compensatoria. bien por medio de Intervenciones farmacológicas, mejora siempre las anoma
lías reproductorasy metabólicas. La ovulación se puede reanudar hasta en un
Esta resistencia a la insulina se ha observado en mujeres afectadas de muchos grupos 60-70% de las mujeres afectadas.
raciales y étnicos, lo que implica que es una caracterisüca universal y que puedeexistir De los productos para mejorar la sensibilidad a la Insulina en el SOP, la met-
una anomalía común. Cada vez hay más datos de anomalías genéticas específicas en formina, una biguanidaque actúa sobre todo suprimiendo la gluconeogénesis
algunas mujeres conSOP.
mujeres con SOP disminuye los niveles de insulinay de andrógenosy permite

Aunque las pacientes suelen presentar amenorrea, hirsutismo y obesidad, algunas la reanudación de las menstruaciones en algunas mujeres. Las dosis divididas
mujeres afectadas pueden referir una hemorragia uterina irregular y profiisa, pueden de 1.500-2.000 mg/día han demostrado ser ef caces.
CAPITULO 244 Endocrinoloqía de la reproducción e ír^fertílidad
Algunos clínicos recomiendan administrar metformina a todas las mujeres
con ovarlos pollqulstlcos, mientras que otros administrarían alguno de estos
agentes sólo en casoderesistencia documentada a la insulina. Algunos clínicos lü ü W ü T L I
inción Iutefnica es motivo de controversia. Cualquier
también sugieren administrar primero la metforminaa las mujeres que desean anomalía subyacente debe ser tratada. Si la función lútea posterior depende
quedarse embarazadas y después añadir un agente para inducirla ovulación si de un desarrollo previo del folículo, se puede modificar el desarrollo folicular
la metformina es ineficaz. Estos productos no están aprobados para su uso en con citrato de clomifeno (25-100mg/día v.o. durantes días comenzando en
mujeres embarazadas ni para la inducción de la ovulación. el día 3-5 del ciclo) o FSH (75-300 Ul i.m. durante 3-5 días comenzando en el
Tratamiento en función del deseo de gestación día 3-5 del ciclo); también puede utilizarse hCG (2.500-5.000 Ul por vía i.m. a
Los anticonceptivos orales son el tratamiento de primera linea para las intervalos de 2-3 días comenzando con el cambio de la temperatura basal]
oprogesterona(12,5mg/día i.m. en fomiaoleosa o 25mg/12h en forma de
mujeres con hirsutismoy anovulación que no desean quedarse embarazadas
supositorios rectales o vaginales). La bromocriptina puede corregirla ar\omalía
en mujeres con hiperprolactinemia. Lostrastornosdela fase lútea no se deben
inducir la ovulación. Alrededor del 75-80% de ellas logran concebir con esa tratar con progestágenos sintéticos, por su posible relación con anomalías
terapia. Además de los agentes sensibilizantes a la insulina, otros posibles congénitas. Además, los progestágenos sintéticos producen anomalías del
endometrio. No se ha visto que ninguno de estos agentes incremente la tasa
métodos para Inducir la ovulación son el uso de gonadotropinas y hCG exó- de gestaciones.___________________________________________________________
genas, y cirugía laparoscópica ovárica con múltiples punciones del ovario por
diatermia o láser, fn un ensayo clínico a gran escala, se documentó que el
citrato declomifenoes más eficaz que la metformina para inducir la ovulación
y lograr el embarazo;no se observaron mejoras adicionales con el uso conjunto
de ambos agentes'.
Tratamiento quirúrgico
La cirugía laparoscópica ovárica puede lograr la ovulación de un solo folículo, In fe r tilid a d
o facilitarla para la inducción médica de)a ovulación, pero aumenta el riesgo de
quese produzcan sinequiasováricas (que por sí mismas producen infertilidad).
Su uso debe limitarse a las mujeres que desean quedarse embarazadas pero La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha definido b como «un
no pueden costear una inducción de la ovulación, o que no pueden recibir la trastorno del sistema reproductor que se define por la imposibilidadde lograr un em
intensa monitorización que se precisa para la ovulación médica. barazo clínico tras 12mesesomás de relaciones sexuales habituales sinprotección».
La esterilidad es la incapacidad total para reproducirse. Más del 10%de bs parejas en
Estados Unidos buscan asistencia médica por infertiUdad.
Existen varios requisitos para que se produzca el embarazo;
• El varón debe producir un número adecuado de espermatozoides móviles y nor
males.
A n o v u la c ió n c r ó n ic a r e la c io n a d a c o n o tr o s tra s to r n o s ■ El varón debe ser capaz de eyacular el esperma a través de un sistema ductal
e n d o c rin o s y m e ta b ó lico s permeable.
La hiperfunción suprarrenal parece producir anovulación crónica al inducir un sín • El esperma debe ser capaz de atravesar una via genital reproductora femenina sin
drome similar al del ovario poüqufstico secundario a un aumento de la secreción de obstrucciones.
andrógenos suprarrenales. Tanto el hiperciroidismocomo elhipotiroidismose asocian • La mujer debe ovular y liberar un óvulo.
litniales, como la hemorragia uterina disfuncional y la • El esperma debe ser capaz de fertilizar el óvulo.
es del metabolismo delos andrógenos y los estrógenos. • El óvulo fertilizado debe ser capazde desarrollarse e implantarse en im endometrio
Estos cambios metabólicos causan a suvez lua retioalimentación inadecuada de los adecuadamente preparado.
esteroides y anovulación crónica. En alrededor del 40% de los casos, la infertilidad tiene su origen en el varón
(tabla 244-5). En un 33% de las parejas, existe más de una causa que contribuye a
la infertilidad.
SÍNDROME DEL FOLÍCULO LUTEINIZADO NO ROTO La edad a b que se alcanza el máximo de fertilidad en b mujer son los 25 años.
El síndrome del folículo luteinizado no roto se refiere al desarrollo de un folículo En bs mujeres nulíparas de esta edad, el tiempo medio durante el que se producen
dominante sinb subsiguiente ruptiua y liberación del óvulo. Esta anomalía puede relaciones sexuales no protegidas hasta el embarazo es de 5,3 meses. En las mu
diagnosticarse por ecografía o por la falta de evidencia de ovulación cuando se observa jeres que ya han tenido hijos, b duración media de las relaciones sexuales hasta
el ovarlo durante talaparoscopia. Este trastorno se produce con poca frecuencia y no la concepción es de 2,7 meses. El rendimiento reproductor de las parejas se ve
es una causasignificativade infertilidad. Los ciclos menstruales en los que no se Ubera influenciado por la edad de la mujer y del varón, la frecuencia de bs relaciones
un óvulose caracteriian por signos supuestos de ovulación, como temperaturabasal sexuales y la duración del tiempo que la pareja ba estado intentando concebir. Tanto
corporal bifósica, endometrio secretor, pico normal de LH y producción normal de en el varón como en la mujer, se produce un declive del rendimiento reproductor
progesterona durante la fase lútea. después de los 25 años.
DISFUNCIÓN DELA FASE LÚTEA

Las parejas que refieren infertilidadrequieren una evaluación, con independencia de
la duraciónde esa infertilidad- Se debe evaluar a todas las mujeres al cabo de U meses
U seaeción de progesterona durante la faíe lútea puede verse reducida en duración y a las mujeres de 35 años de edad en adelante tras 6 meses de relaciones sexuales
(imt^áencia de ¡afast lútu) o en cantidad (inadecuación de la fase lútta). En menos habituales sin protección.
casos, el endometrio puede ser incapaz de responder a la progesterona segregada Esta evaluacióncomienza con una anamnesis detallada obtenida de ambos miem
por la ausencia de receptores específicos para esta hormona. Estos trastornos causan bros de b pareja y con sendas exploraciones flsicas. Si es posible, se debe ver a ambos
2 infertilidad (por incapacidad del óvulo fecundado para implantarse) en menos del miembros de la parejajuntos. Cadapareja debe ser interrogadacuando estén juntos y
•| 5% de las parejas infértlles. Las anomalías de la fese folicular, sobre todo en cuanto a la porseparado, poique las entrevistas separadas pueden revelar inlbcmación que podría
j frecuencia de los pulí no ser transmitida en presencia del otro miembro de la pareja.
de la fase lútea. En mujeres con ovula La evaluación inicial por infertilidad abarca la valoración del semen, la documen
anomalías esporádicas de la fase lútea. tación de la ovulación mediante la temperatura corporal basal, la determinación de
progesterona sérica 6-8 días antes de la menstruación, la hormona tiroidea sérica o
(en pocas ocasiones) una biopsia endometrial obtenida menos de 3 días antes del
^ La disfunción de la fase lútea puede asociarse a diversas entidades clínicas, como comienzo de la menstruación, así como 1aevaluación de la vía genital femenina por
§• hiperprolactinemia leve o intermitente, ejercicio físico extenuante, déficit de histerosalpingogra£ao ecohisterograib. Si el resultado de todas las pruebas anteriores
I 21-hidroxilasa tratado de forma incorrecta y aborto habitual. La disfunción es normal, puede realizarse una bparoscopia dbgnóstica con insübción de colorante
iutefnica es más frecuente en los extremos de la vida fértil y en los primeros ciclos en las trompas, porque durante la evaluación quirúrgica se encuentra que el 30-50%
I menstruales tras un patto a término, aborto o interrupción de anticonceptivos de las mujeres tienen endometriosis o alguna enfermedad de las trompas; como
¡I orales. También puede aparecer durante ciclos ovulatorios inducidos con citrato alternativa, las pacientes con hallazgos iniciales normales pueden recibir tratamiento
© de clomifeno o con gonadotropinas y bCG exógenas. para b infertihdadidiopática.
JLO 244 Endocrinoloqía de la reDroduccíón
clomifeno comienza en el S-S." día de hemorragia uterina, tanto espontánea
como inducida. La dosis inicial es de SOmg/dla durante 5 dfas. El clomifeno
parece actuarcomo antiestrógenoyestimula lasecreción hipofisariade gonado-
tropina para iniciar el desarrollo folIcular.SI en el primer ciclo de tratamiento no
se logra la ovulación, se incrementa la dosis diaria hasta 100 mg. Si tampoco se
logra la ovulación, se aumenta la dosis de forma paulatina en incrementos de
Vancocele SOmg hasta un máximo de 200-250 mg/d(adurantes días. Antes de considerar
Insuficienciatesticular que la paciente no responde al clomifeno, se mantendrá la dosis más elevada
Tnstomos endocrinos durante 3-6 meses. Como se sugiere aqui, la cantidad de fármaco y la duración
Criptorquidií del tratamiento que puede utilizarse son mayores de lo que consideran los
Estrés, tabaquismo, cafeína, nicobna, drogas fabricantes y la FDA, pero se ajusta a lo publicado en varias series.
Obstrucción ductal El pico ovulatorio de LH puede producirse 5-12 días (media, 7 días) tras
Del epid/dimo(tras infección) la finalización del tratamiento con clomifeno. Se aconseja a las parejas que
Ausencia congínitade conductes deferentes mantengan relaciones sexuales en días alternos durante este intervalo. La
De los conductos eyaculadores (tías infección) ovulación puede documentarse monitorizando los cambios ' '
Posvasectomia
Incapacidadparadepositarespennatozoides en lavagina
AJteracionesde la eyacidación
Hipos
Problemas sexuales (p. tj., impotencia), médicoso psicológicos
Anomalíasdel s«[uen la ovulación, también puede
Por infección ser útil uñ análisis urinario para detectar el pico de LH.
Volumen anómalo Algunos clínicos administran S.000-10.000 Ul de hCG por vía Intramuscular
Viscosidad anómala 7 días después del último tratamiento con clomifeno para desencadenar la ovu
lación, pero no se ha establecido que este sistema sea más eficaz. SInembargo,
espermatozoides la administración de hCG sirve para determinar el momento de la ovulación
Anticuerpos aglutinantes de los espermatozoides y puede ser útil en determinadas parejas. Cabe esperar que la ovulación se
Factores femeninas produzca unas 36 horas tras la administración de hCG.
Afecciones delas trompas de Palopio (20-30%) De las pacientes adecuadamente seleccionadas, un 75-80% ovulan y es
Enfermedadpélvica inflamatoriao inf^ción puerperal deesperarqueel40-50%queden embarazadas. Es previsible lograr alrededor de
un 15%de embarazos cor cada cicloovulatorio. Latasa de embarazos múltiples
es de alrededor del 8%, siendo casi todos gemelos. No se ha observado un
Secundaria aperitonitis previa de causa no genital Incremento de la incidencia de anomalías congénitas.
• in(lS%) Los efectos secundarios del clomifeno son Infrecuentes y pocas veces graves.
Entrelos más graves, se encuentran los sofocos vasomotores (10%), molestias ab
dominales (5%), hipersensibilidad mamarla(2%), náuseas yvómitos (2%), síntomas
visuales (1,5%) y cefelea (1%). Se puede producir hipertnjfia del ovario, pero es
Anomalías uterinas Infrecuente (5%). Ha surgido cierta preocupación sobre la posibilidad de que el
Sinequias intrauterinas (síndrome deAsherman) clomifeno aumentase el riesgode cáncerepitelial del ovario. Lamayor parte de la
Destrucción de las glándulas endocervicales (tras cirugíao infección)
Factores vaginafes (<S%)
Ausenciacongénitade vagina clomifeno puede ser útil añadir dexametasona, 0,5 mg por vía oral al acostarse,
Himen im ' ’ para atenuar la secreción nocturna de corticotropina. Otras pacientes que no
responden al clomifeno suelen requerir gonadotropinas y hCG exógenas, o
quizá GnRH pulsátil para Inducir la ovulación.
Tanto la bromocriptina como la cabergolina son eficaces para inducir la
ovulación en mujeres hiperprolactinémicas. El fármaco debe Interrumpirse
cuando se confirma el embarazo. En alrededor del 80% de las pacientes con
galactorrea e hiperprolactinemia, se consiguen menstruaciones ovulatorias y
la gestación. La mayoría de las mujeres con tumores hipofisarios secretores de
prolactina permanecen asintomáticas durante el embarazo. Es raro que una
paciente con un microadenoma o un macroadenoma hipofisarios desarrolle
algún problema relacionadoconel tumorqueafecteala madre oal feto durante
la gestación. La vigilancia duranteeiembarazoconsistirá sóloen Interrogara la
paciente sobre la aparición de síntomasvisuales y cefaleas. Encualquier paciente
lü B B P L que experimente síntomas sugestivos, se llevará a cabo una valoración reglada
magnética. Los síntomas suelen desaparecer tras Instaurar tratamiento con un

agonista dopaminérgico. No se han descrito efectos adversos de los agonistas
detratar. El mejor tratamiento para las concentraciones bajas de espennatozordes de la dopamina sobre el feto o la gestación. Han surgido temores de que los
o su escasa movilidad es la inseminación con espermatozoides de donanteo la agonistas dopaminérglcos derivados de la ergotamina, en las do»s elevadas que
fecundación invitrocon Inyección intracltoplásmica deunijnlco espermatozoide se usan para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, puedan aumentar el
viable en cada ovocito. La obstrucción de las trompas de Falopio puede ser sus riesgo de insuficiencia valvular cardíaca. Aunque no hay evidencia de riesgo en
ceptible de Inten/enclónquirúrgica, pero lastasas de éxito suelen ser mayores con mujeres tratadas con dosis mucho menores en los casos de hiperprolactinemia,
la fecundación Invitro. La endometriosis causante de infertilidad puede tratarse se debe advertir a las pacientes acerca de este efecto secundario potencial.
con cirugía o diversos firmacos supresores si estuviera indicado: sin embargo, en En la actualidad, se pueden utilizar diversos preparados degonadotropinas
estos casos también podría estar más Indicada la fecundación in vitro. purificadas y sintéticas diseñadas con técnicas bioquímicas para Inducir la
La Inducción de la ovulación es una de las terapias más satisfactorias cuando ovulación. Los preparados sintéticos consisten sólo en FSH, mientras que la ma
se utiliza en mujeres anovulatorias. yoría de los preparados purificados también contienen una pequeña cantidad
de LH. Por lo general, cada vial contiene 75 Ul de gonadotropina. Las mujeres
Inducción d e la ovulación en m ujeres anovulatorias con déficit degonadotropina requieren un preparado que contenga una cien:a
cantidad de LH. Las gonadotropinas exógenas se administran habitualmente
e «hiperestim ulación ovárica controlada»
en dosis de 2-4 viales (por vía intramuscular o subcutánea, dependiendo de
en la Infertilidad no explicada cada preparado) durante 5-12 días para conseguir un desarrollo folicular que
La inducción de la ovulación nunca debe intentarse hasta que se haya des se monitoriza por ecografía y por medición de las concentraciones urinarias
cartado o tratado cualquier trastorno grave que Impida la gestación. Además, o séricas de estradlol; la hCG (5.000-10.000 Ul) se administra en dosis única
la inducción de la ovulación no debe utilizarse en mujeres con Insuficiencia Intramuscular cuando la maduración folicular se hace evidente. La hCG debe
ovárica, porque no responden a ninguna forma de Inducción de la ovulación. interrumpirse si se observa la maduración simultánea de más de tres folículos.
El citratode clomifeno es el fármaco que suele inducir la ovulación con mayor En la actualidad, se utilizan análogos de la GnRH para suprimir la actividad
facilidad. El clomifeno debe utilizarse en mujeres sin hiperprolactinemia que folicularendógena antes de Iniciar el tratamiento con gonadotropinas exógenas
tengan capacidad de segregar LHy FSH. Un ciclo típico de tratamiento con y se continúan hasta que se administra hCGen las mujeres de mayor edad y en
É U E
se debe a la formación de un trasudado
cualquieradediversosestimulossexuales
exógenas. Sin embargo, las tasas de éxito parecen ser algo mejores c paraUegat alorgasmo. Con la estimulacióncontinuada, la &sede excitación aumenta de
terapia combinada. Como consecuencia de los costes y de las tasas de com intensidadhastallegaraunafue de mesetadurante la cualsemantieneun estadointenso
plicaciones, antes de utilizar gonadotropinas y hCC exógenas se debe llevar de interés sexual. La &se de meseta puede ser corta o prolongada, y desde esta fê el
a cabo una evaluación completa para excluir otras causas de infertilidad. La individuo puede llegar al orgasmo. La fese orgásmica tiende a ser breve y se caracteriza
ovulación puede inducirse en casi el 100% de las pacientes, pero la gestación poruna resoluciónrápidadela congestiónvascularydelatensiónmusaUarquesehablan
sólo se logra en el 50-70% de los casos. Noexiste un mayor riesgo de anomalías producido. La descarga oi^mica se denomina también climax, porque se alcanza el
congénitas con la utilización de gonadotropinas y hCG exógenas. La tasa de
embarazos múltiples con gonadotropinasyhCG exógenas puede llegat al 30%, máximo deintensidad Ssica y psicológica y se produce unasensación acompañante de
con un 5% de trillizos ode mayor multiplicidad. satisfacción. Chiranteel oâsmo íemeninopuedeSuir una grancantidadde secreciones
Lahiperestimulaciónováricaísíndromedeh/pefesf/muíoc/ónovárfco, SHO)es ytrasudada Durante estas feses, se producen respuestas genitales y extragenitales carac-
el principal efecto secundario y puede ser potencialmente mortal. Los ovarios teristica^ Los estrógenos magnificanlas respuestassexuales, pero éstas tambiénpueden
preswtan un aumentollamativodetamanoy muestran varios quistes folicula producirseen mujeres con déiidc estrogénico.£nlasmujeres,estoscambiosseproducen
res, edema del estroma y múltiples cuerpos lúteos. Se produce un transvase de en las mamas y en la región pudenda y son variables de un dclo de respuestas a otro.
llquidodesdeel espacio intravascular a la cavidadabdominal con la consiguien Paraalgunasmujeres, la excitación avanzarápidamente a lafê de meseta y al orgasmo,
te hipouolemia y hemoconcentración. Se desconoce la causa de la ascitis. Las y éste es explosivoy va acompañado devocalización y contracciones involuntarias de
complicaciones más grave del SHOson la tromboembolia, insuficiencia renal, los músculos esqueléticos de la pelvis. Para otras mujeres, las respuestas se constituyen
síndrome de dificultad respiratoria del adulto y hemorragia por rotura ovárica. El
tratamiento es consentidor, con monitorización del estado hidroelectrolltico. No
el oi^mo, mientras que en muchas, estáausente de forma intermitente.
El foco somático délas sensaciones que pemütenla desca^ del orgasmoesvariable
tiempo si el ciclo acaba en un embarazo. ypuede incluir laestimulacióndelasmamas,lavaginaoelclitoris. El aspectopsicológico
En mujeres con infertilidad no explicada, cada vez se usa más el citrato de del coito puede involucrar la concentración en la pareja o enla actividaddel momento o
clomifenoo las gonadotropinas exógenasjunto con la inseminación intrauterina fantasearsobre ocasiones previas y sobre otras personas.Aimque los orgasmos pueden
de espermatozoides, lo que se denomina hiperestimulación ovárica controla variar en intensidadfisiológica, lo fundamental es la satisfacciónpsicológica. Tanto los
da (HOO. Laintención es estimular laovulación de varios ovocitos, aunque existe varones como las mujeres pueden obtener satisfacción sin orgasmo.
un riesgo significativo de gestaciones múltiples (a veces de orden muyelevado). Muchos médicos han apuntado varias limitaciones de este ciclo tradicional de
En un ensayo aleatorizado se ha observado que el riesgo de gestación múltiple
y los costes disminuyen si no se utiliza HOCcon gonadotropinas y las pacientes respuesta sexual humana. Cada vez más clínicos e investigadores ven este ciclo en
empiezan a recibir de inmediato tratamiento mediarte fecundación in vitrol forma circular, con estimules de diferentes tipos que causan la excitación sexual.
Los clínicos que trabajan en este campo han ampliado actualmente esta teoría para
Técnicas de reproducción asistida incluir el deseo y la excitación sexuales. Las mujeres buscan experiencias sexuales
Las técnicas de reproducción asistida, en lasque por definición se manipulan para obtener intimidad además de por gratificación sexual. Las mujeres pueden
fuera del cuerpo tanto los óvulos como los espermatozoides, se utilizan cada ser receptivas o buscar estímulos sexuales pata incrementar su intimidad. Diversos
vez más para tratar a las parejas infértiles con enfermedad tubárica, endome- factores biológicos y psicológicos contribuyen al procesamiento de estos estímulos
triosis, oligospermia y azoospermia, anticuerpos frente a los espermatozoides y pueden incrementar la excitación sexual y el deseo simultáneamente.
e infertilidad inexplicada. El procedimiento consiste en la fecundación in vitro
con diversas variantes. La fecundación in vitro consiste en la hiperestimu
D isfu n c ió n s e x u a l
lación ovárica, recuperación del ovocito, fertilización, cultivo del embrión y
de éste. La hiperestimulación ovárica con citrato de clomifeno Las mujeres pueden consultar por trastornos de la excitación sexual normal o del or
y gonadotropinas exógenas, gonadotropinas solas o bien un agonista de la gasmo Dicha disfunción sexual puede deberse a anomalías orgánicas o funcionales.
GnRH o un antagonista más gonadotropinas suele lograr la maduración de Varias enfermedades que afectan a la fundón neurológica, como la diabetes me-
entre 1 y 20 ovocitos, dependiendo de la edad y de la «reserva» ovárica de la Uitus y la esderosis múltiple, pueden impedir )a excitación sexual. También puede
paciente. Cuando se considera por exploración ecográfica que el crecimiento deberse a algunos trastornos pélvicos locales, como endometriosis y vaginitis, que
folicularessuficiente, se administra hCGpara inducirla maduración final del fo producen dispareuniay hacen que se evite la actividadsexual. El déficit de estrógenos
lículo. Alrededor de 34 horas tras la administración de hCC, se recuperan los que origina atrofia vaginal y dispareunia es una causa relativamente frecuente de
ovocitos de cada folículo por punción directa con aguja, habitualmente porvía distunción sexual. Algunas enfermedades sistémicas debilitantes, como el cáncer,
transvaginal con guiado ecográfico. Acontinuación, los ovocitos se inseminan
pueden afectar también de forma indirecta a la función sexual.
in vitro con espermatozoides lavados, o se inyecta un único espermatozoide
directamente en un óvulo (lo que se denomina inyección intracitoplásmica de En la mayoría de los casos, ¡a causa de la disfimdón sexual es psicológica. Por ejem
espermatozoides). Después, los embriones se cultivan durante unas 40-120 ho plo, el vaginismo conlleva contracciones involuntarias de los músculos que rodean el
ras, tras lo cual se transfiere uno o más embriones a la cavidad uterina. Los introito y causa dispareunia. Es una respuesta condicionada debida a una experiencia
embriones se pueden cultivar hasta la fase deblastocisto(alasi20 horas) antes sexual previa traumática, imaginaria o real. Los sentimientos de culpabilidad (p. ej.,
de la transferencia. Los embriones restantes pueden congelarse en nitrógeno causados por incesto o violación), de inadecuadón (debido aúna histerectomla o una
líquido para su transferencia en un ciclo natural posterior. La tasa de éxito mastectomia) o de depresión o ansiedad pueden impedir la excitadón sexual de la
depende sobre todo de la edad de la madre. En Estados Unidos, el porcentaje mujer. La imposibilidad de alcanzar el orgasmo puede considerarse una disfundón
de ciclos que dan lugar a nacidos vivos oscila del 40%en mujeres menores de si la mujer está finastrada o insatisfecha.
3S años de edad al 11,5%en mujeres de4M2 años de edad. Alrededor del 30%
son gemelosy un 3% son trillizos o más hermanos. Por eso, el mayor problema
actual con la fecundación in vitro es el número de embarazos múltiples de alto
grado (tres o más) que se obtienen.
En la actualidad, es posible realizar pruebas en el embrión precoz para de
tectar anomalías genéticas mediarte la obtención in vitro de una única célula
IB IM T L :ode la disfunción sexual debe descartar las causas funcionales y
proporcionar a la paciente, a menudojunto con su pareja, el consejo psicológico
(blastómerojodeun cuerpo polar del embrión que se analiza mediante sondas adecuado. Las modificaciones conductuales son eficaces para tratar a muchas
con hibridación fluorescente in situ, por reacción en cadena de la polimerasa o
más recientemente con hibridación genómica comparada. La identificación de mujeres con disfunción sexual psicológica. En un ensayo aleatorizado, la satis
facción sexual según las pacientes aumentó en las tratadas con testosterona,
embriones normaleso anómalos permite transferir sólo los quesean normales
aunque lasdirectrices posológicas no están claras, y tto se puede considerar el
en familias con anomalías genéticas reconocidas y que pueden detectarse por
pruebas de laboratorio.__________________________________________ _estándarde^sistenciaajaju2 dejosdatosd¡sp^^
O Visite ei m ei eapítuio oi lo en ingiés.

I • F U N C IÓ N Y D IS F U N C IÓ N S E X U A L
I F u n c ió n s e x u a l •*<ío
I i O -
Desde el puntodevista histórico,las respuestaí sesMalesse handivididoen cuatro feses; I. Legro RS, BjrohjrcHX,SchUffWD, el >1. Clomiphene,
I excitación, meseta, orgasmoy resolución. Durante el deseoy la excitación sexuales, hay polycysBcovaryí7T.drome.Wíijl/Me<í.í007i35í:S51-5<
l. ReiQdoliarRH, Reg»nMM, Neumann?}, et >1.Arinde
j un aumento progresivo de la congestión vascular y la tensión muscubr, sobre todo en treatment íqí unexpUlnedInfertilit?; the fasttrack¿ndsi
© ia zona genital, lo que se manifiesta por lubricación vagina] en la mujer. La lubricación 2009;94^888-8».
GordonCM. Clinical practiM: fiincBonil hypolbakmlcimenorrhea. W&i^/Míd MIOi«3:3«5-J73.
Rívisjóndíntca.
9. Reviaórt de la enJomeínMís cintrada en RebarRW.Prcoiarareovaríanfailurc.ObíUI Gyn¿ail. 1009,113; 135S-13«.ftínniÍBdínka
RkhaidsJS, PangasSA. Theonrribasicblolcijyanddinkalimplicatioiu./CIíniiwst 2010;120:963-972.
DeVosM,Devro«;P,Fi<j!
in.; CHit/n«a. M10ilM;MÍ-»S5. te Rensián.
XIX
SALUDEN LA MUJER
249 VIOLENCIA DE PAREJA
246 ANTICONCEPCIÓN 248 MENOPAUSIA

CAPITULO 245 Aproximación a la salud de la muier
âsas y azúcaresretinados yrica en cereales integrales, frutasyverduras junto alejercido
reg;ular, como caminar, pueden set difrdles de seguir en vecindarios con altoíndice de
criminahdado cuando no existe un mercadocon opciones nutritivas abuen precio. Las
barreras para el acceso a b saludy el escaso cumphmiento del tratamiento médico son
APROXIMACIÓN A LA SALUD más frecuentes en mujeres de nivel socioeconómico bajo. Por ejemplo, pueden tener
problemasparaprogramarlas citas deformaque no interñerancon sucalendariolaboral
> DE LA MUJER O o con el tiempo Ubre no remunerado en sutrabajo admíní^tivo o de servidos. La ne
KAREN FREUND cesidad de cuidara niñosyancianos dependientes también interfiere con la disposición
de b mujerde atender sus propias necesidades desalud. La ausencia de conocimientos
sobre el tema y las barreras culturales aumentan bs dificultades (cap. 5).
• CAUSAS FRECUENTES DE MORTALIDAD

lanitario tiene que tener en cuenta el impacto que tienen las difeiendas entie ambos EN LAS MUJERES
sexos (las basadas en las diferencias genéticas y hormonales) y entre ambos géneros
(bs atribiiibles a las funciones propias que la sociedad asigna a hombres y mujeres). Enfermedad cardiovascular
En k toma de decisiones terapéuticas se deben tener en cuenta las diferencias tanto La enfermedadcardiovascular (ECVj cap. Si) es laprindpal causade muerte en lasmu
genéticas como ambientales en la presentación de la enfermedady en la efectividad jeres. Sin embargosu efecto pasa desapercibido, o es infraestimado, ya que bs muertes
de las opciones terapéuticas, la etapa reproductiva enla que se encuentre la paciente de origen son más frecuentes en mujeres mayores de 65 años. La etnia o b razason
y el contexto asistencial sociocultural. Las evidencias empíricas sobre la asistencia a importantes para el riesgo de BCV: bs mujeres afroamericanas tienen tasas de ECVy
la mujer han crecido mucho desde 1994, cuando los National Institutes ofHealth ins muerte por ECV mucho mayores que las de cualquier otra rara o grupo étnico.
taron a lainclusión de las mujeres como sujetos de investigación. El número creciente La tasa de incidencia de ECV en las mujeres lleva un retraso de 10 años con
de mujeres que participan en investigación clínica junto con las iniciativas desarro respecto a bs de los varones entre los 40 y los 70 años, es decir, bs mujeres de 6S
lladas a través de la Office on Research andWomen's Health han permitido ampliar años tienen el mismo riesgo que los varones de 55 años. La llegada de la menopausia
nuestros conocimientos y reconocerla necesidadde disponer de datos específicos de no implica un incremento brusco del riesgo de ECV, lo que indica que esa etapa y
la mujer para evaluar el impacto de cualquier intervención terapéutica. los cambios en el estado de estrógenos o progesterona que conlleva no explican esa
diferenda entre los sexos. Además, en estudios clínicos aleatorizados se ha confirmado
m G R U P O S S E G Ú N LA E D A D que el tratamiento hormonal sustitutivo de las mujeres no previene b ECV y, por
lo tanto, no está indicado para prevención de ECV. Al repetirse el análisis del Wo-
Muchos de los temas importantes de saludpara las mujeres están relacionados con
el contexto social, psicológico y biológico en determinadas edades y etapas de la men's Health Initíative se confirmó el aumento de riesgo de ECV con el tratamiento
vida. A la hora de considerar las medidas preventivas y las causas más frecuentes de hormonal, incluso cuando éste comenzó a los 10 años de inidarse la menopausia^
mortalidad y morbihdad, las distintas «tapas vitales proporcionan el contexto para Otros fiictores de riesgo de ECV en bs mujet«s son los mismos que en los varones:
organizar la asistencia (tabla 245-1). lipidos elevados, ausencia de actividad física, obesidad, tabaquismo, hipertensión y
Para la mayoría de las mujeres, el inicio de la edad adulta (15 a 44 años) está diabetes. Las mujeres con diabetes tienen el mismo riesgo de ECV que los varones
marcado por la transición social en la estructura familiar, como formar la propia de U misma edad con diabetes. Como las tasas de tabaquismo de bs mujeresjóvenes
támiliayser madre y entraren el mundo laboral. Las tasas de mortalidad son bajas en cohortes actuales son iguales o mayores que las de los varones de la misma edad,
y las consultas médicas se pueden centrar en decisiones conductuales que influirán el tabaquismo se está convirtiendo en uno de los más importantes factores de riesgo
en el riesgo de desarrolbr patologías en el fiituro, como son las relacionadas con conductual para ECV en las mujeres. La incidencb de muchos otros factores de
la conducta sexual, el tabaquismo, el consumo de alcohol y drogas y el ejercicio. riesgoconoddos, como b obesidad, la hipertensión y la hipercolesterolemb esmayor
La morbilidad a esta edad está causada prmcipalmente por lesiones voluntarias o en mujeres afroamericanas que en bs de raza bbnca.
accidentales, incluyendo la violencia de pareja (cap. 249) y los accidentes de tráüco. La presentación de la enfermedad coronaria es diferente en las mujeres que en los
La infección por VIH es una importante causa de morbiÜdad y de mortahdad en varones. Aunque el dolor torácico es la forma de presentadón más frecuente en las
este grupo de edad. La depresión y la ansiedad son frecuentes en ésta y en todas las mujeres, con más frecuencia que en los varones es un dolor atipico y «no cardíaco», y
edades. Hay que tener en cuenta los problemas relacionados con la reproducción al menos a menudo refieren opresión o presión torácica típicas. Por éste y otros motivos,
tomar la mayoría de las decisiones terapéuticas. bs mujeres acuden solicitando asistencia de urgencia en fases más avanzadas que los
Las mujeres de mediana edad (entre 45 y 65 años) aún están bajo el influjo de varones, lo que limita algunas de las opciones terapéuticas y aumenta la gravedad de
decisiones conductuales, como dietas, ejercicio, y consumo de alcohol y sustancias bs complicadones, induida la insuficienda cardiaca congestiva.
de abuso. El contexto social incluye los cambios de rol, a medida que los niños Lasgulas parael tratamiento de los trastornoslipidíeos parab prevendón delaEC^
alcanzan la edad adulta, además de otras responsabilidades como el cuidado de los son bs mismas en ambos sexos (cap. 213). La decisión de comenzar el tratamiento
hijos y posiblemente nietos, pero también de los padres que envejecen. El paso de fermacológico se basa en b concentración absoluta de las lipoprotelnas de baja densi
la menopausia puede acompañarse de nuevas molestias. Las causas más frecuentes dad(LDL)yenlosfáctoresderiesgocardiovascular.Losnívelesele\ôsdelipoproteínasde
de morbilidad, como son la diabetes y la obesidad, reflejan ahora las decisiones altadensidad(HDL) protegeny, por tanti^se cree que reducenel riesgo. En consecuen-
conductuales tomadas en el pasado. El cáncer es la principal ca ;adem da, este factor requiereparticular atendón antes de comenzarel tratamientoenmuchas
Los problemas de saludde las mujeres mayores (apartir de los 65 años) se presentan mujeres. En las mujeres diabéticas o con enfermedad vascular diagnosbcada, induida
sn el contextode lapérdidadetiindónyde independencia, ytienenmásprobabilidades b enfermedadcerebrovascular, se recomienda la reducción intensiva de las LDL hasta
de estar solas, y mis aisbdas, porque habitualmente sobreviven a sus parejas varones. concentradones menores de lOOmg/dl (algunos autores proponen <80mg/dl).
La enfermedadcardiovascular es ahorala causaprincipal demortahdad, seguida por el El tratamiento médico es similar parahombres y mujeres con síndromes coronarios
cáncer, b enfermedadcerebrovascular, la enfermedadpulmonar obstructiva crónica y agudos, induida la angina inestable y el infarto agudo de miocardio (cap 72). Las
b neumonb. La pérdida de la independencia se debe fundamentalmente al deterioro recomendaciones para el uso de ácido acetilsalidlico, betabloqueantes, inhibidores
cognitivo, la artrosis, bs fracturas osteoporóticaí y la incontinencia. de b enzima convertidora de angiotensina (ECA), heparina y terapia tromboUtica, y
para el uso de pruebas no invasivas son idénticas parea mujeres y hombres. Los datos
• D I F E R E N C I A S E N EL E S T A D O D E S A L U D obtenidos en estudios clínicos aleatorizados y controbdos también demuestran que
ENTRE LAS MUJERES b utilización temprana de la revascularizadón no ofrece beneficios en las mujeres de
Al estudiare! estado de saluddebs mujeres esfundamental tener en cuentab influencia bajo riesgo con angina inestable o in&rto de miocardio sin elevación del segmen
de las diferencias raciales y étnicas en bs causas más frecuentes de mortalidady mor to ST, y en esas situaciones está indicado el tratamiento médico*.
bilidad. Las mujeres estadounidenses, con minorías raciales o étnicas con ascendencia
africana (nacidas en Estados Unidos o en otros países), las procedentes de muchos Diabetestipo2
países de Asia e islas del Padfico, las nativas americanas y las mujeres de origen btino Las tasas de diabetes tipo 2 (cap- 237) continúan en aumento, siendo el riesgo mayor
comparten peores resultados en una variedadde problemas de salud. Estos resultados en las mujeres con sobrepeso u obesidad y físicamente inactivas. Las tasas son ma
en grupos étnicos y raciales muy diferentes indican la cada vez menor influencia de yores en muchos grupos raciales o étnicos que entre bs de raza blanca, induyendo
diferencias genéticas especificas, anuladas por los determinantes sociales de salud. La ¡as afroamericanas, asiáticas, nativas americanas y latinas. Aunque en b mayoría de
pertenencia a una minoría racial y étnica se correbciona con menores logros educa las gulas no se recomienda actualmente el despistaje universal, dadas bs tasas altas
tivos, ingresos más bajos, residencia en barrios de criminahdad mayor y más peligros de diabetes no diagnosticada, si parece prudente el despistaje de mujeres que pre
ambientales parab salud, asi como con un menoracceso a seguros sanitarios completos. senten factores de riesgo conocidos (p. ej., obesidad o antecedentes famihares). £n
Las recomendaciones habituales parala promoción de la salud, como una dietabaja en cuanto a bs mujeres que desarrollan diabetes gestacional (cap. 247), su riesgo de
CAPÍTULO 245 ADroximación a la salud de la muier
en estadios avanzados en b mayoría de los casos. El dolor abdominal bajo o pélvico, I
los síntomas urinarios y los cambios en los hábitos intestinales son tan inespeciñcos '
como frecuentes en muchas mujeres, limitando las posibilidades de detectar este
cáncer en una etapa inicial. No hay una prueba de despistaje inicial para las mujeres
que presentan un riesgo medio. El CA-125 tiene una sensibilidady una especificidad
bajas, con concentraciones normales en las primeras etapas dela eniérmedado valores
Aspectos Conductas de riesgo Conducus de riesgo Conductas de riesgo elevados en patologías no malignas del ovario. Recientemente, se ha propuesto que
conducruaJes Conducta sexual Tabaquismo Tabaquismo la determinación seriada de CA-125 en mujeres posmenopáusicas tendria un valor
Tabaquismo Consumo de alcohol Ejeicicio predictivo más alto.
:e reciente más importante en la prevención del cáncer es el desarrollo de
vacunas frente a los subtipos más carcinógenos del papilomavirus humano (VPH)
asociado al cáncer de cuello uterino (caps. 20Sy 381) y al cáncer anal. La vacuna
puede reducir significativamente la morbilidad causada por el tratamiento de las
lesiones premahgnas, incluido el riesgo deincompetencia cervical yparto pretérmino.
laboral geoetaciones Las nuevas normas proponen retrasar la prueba de despistaje de Papanicoiau en las
TVansiclones Tíansicioties
mujeres hasta los 21 años y prolongar el intervalo del despistaje a cada 2 años en
Maternidad familiary laboral las mujeres de 20 a 29 años y a cada 3 años en las mujeres de 30 años y mayores, si el
despisuje previo ha detectado subtipos deVPH que no sean de alto riesgo.
Salud dela Transiciónen la
reproducción menopausia
Osteoporosis
Violencia depareja
voluntaria La fractura de cadera por osteoporosis (cap. 2SI) es una de las causas principales de
discapacidad, pérdida de independencia y mortalidad en las mujeres mayores. La
Accidentes de trááco prevención de la osteoporosis mediante la ingestión decalcio y vitaminaDy ejeríicios
Causasfrecuentes Depresión Cáncer Enfermedad consoportedepeso comienza enla pubertad,y se prolonga durante todala edadadulta.
d«mortalidad Ansiedad Obesidad cardiovascular Las mujeres necesitan una ingesta decalcio de 1.000 mg/día, cifra que aumentahasta
ymorbilidad VIH/SIDA Diabetes Cáncer 1.300 mg en la pubertady durante la lactancia y 1.200 mg después de la menopausia,
Depresión Deteriorocognitivo para mantener la fuerza estructural del hueso. La vitamina D es un elemento necesa
Ansiedad rio parala absorción del calcio, y puedeobtenerse a travésde la exposición solar directa
o con el suplemento de vitamina D de la leche (y no de otros productos lácteos) y
de algunos zumos. Los datos epidemiológicos indican una deficiencia generalizada
devitamina D enlas mujeres de Estados Unidos, atribuidaa los bajos niveles dereposi
ción en la dieta, al descenso de la exposición al sol por el uso de los protectores solares
y la filu de producción de vitamina D en la piel (incluso con la exposición al sol) en
climas nórdicos durante los meses invernales. El despistaje deuna concentración basal
desarrollar diabetes tipo 2 en el fiituro es cinco veces mayor; por tanto, está indicado aisladade25-hidroxivitaminaD puede aportaruna informaciónútilsobre la idoneidad
el despistaje mediante la glucemia en ayunas al menos cada Zaños. de la dieta,y se considera que las concentraciones mayores de 30 ng/nüson suficientes
La incidencia de diabetes está en aumento en mujeres cada ver más jóvenes, lo o ideales. Cuando las concentraciones son menores de 20ng/ml, se recomienda
que tiene imphcaciones muy importantes en el período perinatal. En las mujeres administrar dosis altas de 50.000 UI /semana durante 12 semanas, seguidas por
diabéticas en edadfértil es esencial discutir el control dela fertilidady la planificación la reposición diaria de 600 a 800 UI. Se recomienda una reposición diaria de vitami
familiar. Es de gran importancia mantener el control estricto de la glucemia antes de na D con 600 UI en las mujeres en general, y con 800 UI después de los 70 años.
la concepción y en el primer trimestre para reducir el riesgo de defectos congénitos, Aunque no existen datos de resultados alargo plazo sobre el beneficio de utUizar la
y al final del embarazopara reducir el riesgp de efectos adversos en el feto, incluida la densitometria de rayos X con doble nivel de enerva (DXA) (densitometría ósea con
macrosomia (feto grande para la edadgestacional) y el parto pretérmino (cap. 247). DEXA), muchos autores proponen un despistaje úrüco en los 2 años siguientes a la
Lo ideal sería que las mujeres que tienen previsto quedarse embarazadas cambien menopausia y un seguimiento entre 2 y 5 años más tarde para determinar la densidad
los firmacos orales por insulina, con monitorización estricta de la glucosa en el ósea absoluta y la velocidad de la pérdida. A través de la Organización Mundial de la
domlciUo (tabla 24S-2). Salud puede obtenerse un algoritmo que permite evaluar el riesgo de fiuctura ósea
basado en la DXAyen los factores de riesgp individuales y puede guiar la toma de
Cáncer decisiones sobre el tratamiento preventivo. Para la prevención de la osteoporosis
El cáncer es la principal causa de muerte en las mujeres de 40 a 65 años, y también es la no se recomienda administrar estrógenos a largo plazo. El entusiasmo inicial por el
principal causa de años de vida perdidos en las mujeres menores de 65 años. El cáncer tratamiento con bisfosfonatos ha ido atenuándose después algunas publicaciones
demama (cap. 204) es el tipo más frecuente de cánceryUsegundacausade muerte por sobre la aparición de osteoneaosis mandibular debilitante, una afección infrecuente
cáncerenlas mujeres, si bienla mayoriade las mujeres que desarrollancáncer de mama (cap. 256) que se ha detectado en mujeres que no siempre tienen bctores de riesgo,
sobreviven- Parece que muchas mujeres sobreestiman muchísimo su riesgo personal como la enfermedad dental. La administración de raloidfeno, un modulador selectivo
de padecer esta enfermedad. No se han conseguido los efectos deseados en el control de los receptores estrogénicos, ofrece la ventaja de prevenir la osteoporosis y reducir
del cáncer de mama, quizá por la &lta de conocimientos sobre la causa de la mayoría el riesgo de cáncer de mama sin aumentar el riesgo de ECV. Ha sido poco utilizado
delos cánceres de mama o quizáporlas limitaciones e incertidumbres queplantean los como fármaco preventivo.
estudios radiológicos utilizados como pruebas de despistaje. Después de décadas de
aumento de incidencia de cáncer de mama en Estados Unidos, las tasas de incidencia
en ese país han disminuido en los últimos 3 o $ años. La causa de este descenso es • CAUSAS FRECUENTES DE MORBILIDAD
desconocida, aunque parecen ser importantes kreducdón del tratamientohormonal EN LAS MUJERES
posmenopáusicoy el descenso reciente dela utilización de pruebas de despistaje. Obesidad
El cáncer de puhnón (cap. 197) es la principal causa de muerte por cáncer en las Las tasas de obesidad continúan en aumento y la prevalencia dela obesidad es mayor
mujeres, y la incidenciacontinúa en aumento en relación con el número de mujeres que en lasmujeres que en los varones, especialmente en mujeres pertenecientes a minorias
comenzaron a fumar en los años 1940 y 1950ycon las tasas menores de abandono dtl y con bajos ingresos (cap. 227). La reducción de las calorías de la dieta y el aumento
tabaquismo en las mujeres en comparación con los varones. La mayoríade los cánceres en el gasto calórico mediante ejercicio aeróbico son los métodos de control idóneos
depiilmón estánrelacionados con el tabaquismo, sibien las mujeres tienenmásproba a corto y largo plazo. También se ha demostrado que no hay ninguna dieta mejor
bilidades que los hombres detener cánceres de pulmón que no están relacionados con que otras, y el peso se puede reducir con muchas dietas corrientes. El aumento de
el tâco. No existe una modalidad de despistaje eficaz para el cáncer de puhnón. la actividad durante la rutina cotidiana es tan eficaz como los periodos más breves
El cáncercolorrectal (cap 199) tiene unainddenciasimilarenhombresymujeres. El de actividadmás agotadora. Además dela dieta y el ejercici<vlos programas más efica
estudio de sangre oculta en heces, la sigmoidoscopia y la colonoscopia son eficaces ces incluyenterapiaconductual, individualizadao engrupes para abordarlos patrones
pata la detectar lesiones precancerosas y por tanto para reducir las tasas tanto de conductuales de la ingesta de alimentos. La pérdida de medio kilo a 1 kilo por semana
cánceres nuevos como de enfermedad en estadios avanzados. (1-2 Ib) y una pérdidatotal de hasta el S-10% del pesoson objetivos realistas. Incluso
El cáncer deovario (cap. 205) «s relativamenteinfi^cuente: se diagnostican 21.500 los pequeños cambios de peso y los pequeños incrementos de la actividad física
casos en Estados Unidos cadaaño, pero sumortalidades alta debido a supresentación reducen b morbilidady la mortalidad en esmdios pobladonales.
AFECCIONES
FRECUENTES
EN MUJERES MEDICAMENTOS O GRUPOS DE MEDICAMENTOS
EN EDAD FÉRTIL ASPECTOS QUETENER EN CUENTA PREFERIDOS
Depresión S« deben tener en cuentalos efectos dela depresiónno tratada en Evitar nuevosmedicamentos cuando no se dispongade fármacos
más antiguos con mis información
Lapaioxetinapuedecausardefectos caidfacos congénitos Los ISRS se consideran segurosen general; la fluoxebna es el firmaco
preferido, con lamayor parte de datos de segundad
;iahabitualmen(ea( Las benzodiacepinasno se asocian a labio leporinoy no presentan efectos
nocivosconocidos; elegir las que tenganunasemivida máscorta
Los antiácidosque contienen calcioson el tratamiento de primeralinea
Se prefiere usarbloqueantes H¡ frente a IBP
tópico está contraindicado, La mayoríadelos firmacos tópicos se consideran de claseB y C

debido a los defectos congénitos queprovo'
EásCen muchos datosde seguridad sobre Us categorías de los tírmi Inhaladoresde cortisona
Broncodilatadores de acciónco
Trastornos convulsivos Esdifícil separarlos efectos de lamedicaciónde los e£ectos dela convulsión
enel desarrollo fetal
Todos los &macos implican un cierto aumento <
(4-896, comparado con el 1-2%enpoblación g
ntes, especialmente el labetalol, y la metildopa so
as del calcio también seco
La mayoría delos datos indicanque los diuréticosdel grupo delas tlazidasson

segurossi el uso se mantiene establedurante lagestación
Las concentraciones de L’pidos circulantes están elevadasen el embarazo
Haycontroversias sobre si los AINE aumentanligeramente el riesgodeaborto Se prefiere el paiacetamol; el ácido acetilsalicOico
en el primer trimestre también se considera seguro
Cefêa Haycontroversias sobre si los AINE aumentanligeramente el nesgodeaborto Se prefiere el paracetamol; el ácido acetilsalicUico
en el primer trimestre también seconsidera seguro
Diabetes Las sulfonilureas deprimera generación están contraindicadas en el embarazo; Conversión a insulina antes de una concepción programada
pueden causarhiperinsulinemia fetal y defectos congénltos La insuUna, la metforminayla ^burida sonlos preferidos
en las mujeres en edadfertil
Se deben sopesar los b( e a los riesgos e consideraseguradurar
1que induce abortos

No haydatossobre la seguridad o el riesgo de los inhibidores del TNF y de laIL-1
Control del tabaco El consumo de cigarrillosposee efectos nocivos demostrados en el feto Probar métodosno fermacológicos para dejar de fiunar
En unpequeño estudio clínico aleatorizadoy controlado, lareposición de nicotina Es probable que unciclocorto de reposicióndenicotinasea mejor
seasoció a concentracionesmenores de nicotinay mejoróel resultado del parto para el feto queel tabaquismo
Se ha asociado el usode bupropióna anomalíasfetales en algunaspublicaciones
Ovariospoliqu/sHcos La metfbrminapuede restaurar los ciclos ovulatorios; utilizar con anticoncepción
Infeccionesbacterianas Las tetraciclinas se acumulanen el hueso fetal y los dientes Penicilinas, cetálosporinas, eritiomicinay atítiomicina
Las sulfîdas aumentan el riesgode defectos del tubo neural cuando se usan
en el primer trimestrey dekemicterus en el tercer trimestre
La tnmetoprimainterfiere con el metabolismo del ácido fiSlico
La estreptomlcinayla kanaminase asociana sorderabilateral
Muchas personas tienen problemas para lograr cambios en sunivel de ejercicio y su to de esta intervención es
dieta, por muchos motivos. Las caracteristicas físicas del entorno puedenno fevorecer la fundamental el abordaje en equipo, con evaluación psicofisiológica y programas de
actividadfisicadebido ala naturales sedentaria déla mayoría de los centros de trabajo, dieta y ejercicio que empiezan antes de la cirugía y continúan después.
ala ausencia de zonas seguras parahacer ejercido y a las caracteristicas del diseño arqui
tectónico, como la ausencia deun acceso sencillo a las escaleras en lugar de ascensores. Depresión
El usode alimentos preparados y el consumo decomida rápida, ricos engrasas y calorías La depresión mayor y otros trastornos relacionados, incluida b distimia, predominan
y con un contenido bajo de nutrientes, aumenta el riesgo de obesidad. en las mujeres (cap. 404). Para Identificar la depresión se han desarrollado varias he
Actualmente, no hay intervenciones basadas en la evidencia que apoyen la re rramientasbreves de despisuje. Las mujeresafectadas acudena solicitar asistencia alsis-
ducción de peso en el contexto de visitas breves a la consulta. La mayoría de Us lema sanitario, por dosmotivos. El primeroes que muchosproblemasmédicos ciánicos
guías se basan en medir el índice de masa corporal (IMC) en todas las mujeres y en que son tratados pormédicos generales y porespecialistas se asocian con tasas altas de
recomendar la reducción del peso con restricción alimentaria y ejercicio, utilizando depresión. La depresión es una comorbilidadimportante demuchas dolencias crónicas
la terapia conductual paca apoyar estos cambios. La cirugíabariátrlca (cap. 227) está que afectan a las mujeres de todas las edades y su despistaje es necesario porque su
indicada en mujeres obesas con un IMC mayor de 40, o en las que tienen un IMC tratamiento evitaU evolución negativade dichas enfermedades. El segundo, es que Us
mayor de 35 y enfermedades asociadas como diabetes, apnea del sueño o artrosis, molestias somáticas son una presentación frecuente de los trastornos depresivos, y son
después del fracaso de otros métodos para perder peso. La cirugía bariátrica aporta más &«cuentes enmujeres que en varones. Cualquier especialista atiende a pacientes
beneficios a corto y largo plazo en relación con mejor control de las comorbilidades, con síntomas de origen no explicado, como dolor torácico, cefêa, dolor abdominal
CAPÍTULO 245 ADroximación a la salud de la muier
y otraí dolencias y es fundamental incluii la depresión como diagnóstico primario o forma desproporcionada, con un 61% de casos incidentes en mujeres afroamericanas. I
secundatio y tratar la depresión como parte del plan terapéutico ôbal. Las tasas de incidencia siguen siendo más bajas en las mujeres que en los varones, y '
sólo el 27% delos casos incidentes afecta a las mujeres, en gran parte, esta diferencia
Trastornos de ansiedad se debe a que el contacto sexual entre hombres sigue siendo el responsable del
Los trastornos de ansiedadtambién predominan en las mujeres. Incluido el trastorno 72% de los casos nuevos entre los varones. No obstante, el número absoluto de
inÍBCciones nuevas por contacto heterosexual es 2 veces mayor en las mujeres que en
de estrés postraumático, estos trastornos normalmente coexisten con trastornos
depresivos y pueden sei consecuencia de ¡a violencia contra las mujeres, una causa a los varones. La supervivencia de las mujeres con VIH/SIOA sigue siendo peor que
menudo no identificada (cap. 249). Lasbenzodiacepinas hansido seguras y eficaces en la de los varones, a pesar de la disponibilidad de los tratamientos antirretrovirales.
pruebas de uso a corto plazo, mientras que los inliibidores de la recaptación selectiva Según algunos datos, las mujeres cumplen peor esos tratamientos. En un estudio,
de la serotonina (ISRS) y las terapias conductuales son eficaces para el tratamiento la diferencia entre sexos en la adherencia al tratamiento se asoció al cuidado de los
a largo plazo de los trastornos de ansiedad. hijos dependientes, lo que indicaba que sus funciones de cuidadoras puedensuponer
una barrera para su propio cuidado. La displasia y el cáncer en cuello uterino y
ano son más frecuentes en las mujeres con VIH que en las que no lo padecen, por
Artrosis tanto, se recomienda hacer un Pap en todas las mujeres infectadas por VIH incluso
Laartrosis (cap. 270) es una de las causas más frecuentes de morbilidad y limitación en ausencia de un resultado positivo para el VPH. No existen indicios suficientes
del estado funcional, en especial cuando las mujeres envejecen. La evaluación del que apoyen el despistaje anal de la displasia, aunque los profesionales sanitarios
dolor y detestado funcional es el núcleo del tratamiento. La fisioterapia y la terapia deberían ser conscientes del aumento de riesgo y realizar una exploración externa
ocupacionaJ para restaurar el estado funcional son un componente esencial de la en busca de lesiones.
asistencia. La artroplastia (cap. 28S) se recomendará cuando el estado funcional
interfiera con bs actividades de la vida diariay cuando hayanfracasado el tratamiento
de soporte y otras estrategias de control de los síntomas. • A B O R D A J E A LA S ALUD REPRODUCTIVA
Los profesionales sanitarios que atienden a mujeres en edad fértil deben tener en
Tabaquismo cuenta las implicaciones que sus decisiones preventivas y terapéuticas tendrán
Elta de cigarrillos, sigue siendo ui en la reproducción de la mujer La mitad de las gestaciones que se producen en
principales causas prevenibles de morbilidady mortalidad en las mujeres (cap. 31). Estados Unidos no son programadas, por lo que se deberá preguntar siempre sobre
Si bien se han hecho grandes avances en las políticas para abandonar este hábito, los métodos anticonceptivos utilizados, y tenerlos en cuenta en la planificación
las mujeres de nivel socioeconómico bajo y las mujeres mis jóvenes continúan asistencial.
empezando a fumar y no son capaces de dejarlo en un elevado porcentaje. En los Además, serla conveniente que los profesionales sanitarios de atención primaria
años 90 empezaron a fumar mis mujeres que hombres durante la adolescencia y se sientan cómodos al aconsejar a las pacientes sobre sus opciones anticonceptivas
más del 25% de las adolescentes fumaron como consecuencia del aumento de la y prescribir anticonceptivos orales. Las contraindicaciones absolutas a los anticon
publicidad dirigida a los adolescentes en general, y a las jóvenes en particular. Las ceptivos orales son los antecedentes personales de ECV, la enfennedad tromboem-
políticas comunitarias y escolares de promoción del control del tabaquismo y el bólica o cáncer de mama o ginecológico. Los antecedentes familiares de cáncer no
aumento del coste de los cigarrillos por la subida de impuestos han hecho que las se consideran una contraindicación, de hecho, parece que su uso reduce el riesgo de
tasas de tabaquismo sean ahora iguales entre adolescentes de ambos sexos. El 18% cáncer de ovario o endometrio. El consumo de cigarrillos junto a los anticonceptivos
de los adolescentes ftmia actualmente. Los programas de saludpúbbca y los recursos orales aumenta el riesgo de episodios tromboembólicos en todas las mujeres, pero
destinados a promover el abandono del tabaquismo son muy eficaces. El personal especialmente en las mayores de 30 años. El uso de anticonceptivos orales se con
sanitario puede lograr tasas de abandono del tabaquismo del 1-2%, preguntando a sidera seguro en las mujeres no fumadoras basta la menopausia. Si bien el factor V
los pacientes sobre ello y dando recomendaciones simples que alienten el abandono. de Leiden se ha asociado a un aumento de riesgo de trombosis venosa profunda en
Se pueden alcanzar objetivos más ambiciosos con consejos dirigidos que implican la las mujeres que toman anticonceptivos orales, el riesgo absoluto de cualquier mujer
evaluación de la disposición del paciente a cambiar su estado y b administración de aún es muy bajo; por tanto, no procede el despistaje de éstau otras trombofilias
consejos relevantes para cada situación. genéticas. La hipertensión preexistente es una contraindicación relativa al uso de
La reposición de nicotina es igualmente eficaz en ambos sexos. Los fumadores anticonceptivos orales. La presión arterial aumenta en algunas mujeres cuando to
con adicción fisiológica a la nicotina (los que fuman mis de un paquete al día o que man anticonceptivos orales, lo que obligaa vigilar la presiónarterial a los 3 meses de ini
ñiman antes de 20 minutos después de despertarse) son los que mis se benefician ciar el tratamiento y después cada aña
de la reposición de la nicotina. Muchas mujeres refieren el aumento de peso como El médico tendrá en cuenta bs implicaciones reproductivas de todos los medica
ia principal barrera para abandonar el tabaquismo. En el capítulo 31 se describen los mentos crónicos en mujeres en edad fértil (cap. 247). Como los efectos teratógenos
métodos utilizados para dejar de fumar. de los medicamentos pueden producirse durante el primer trimestre y antes de la
primera evaluación obstétrica, el principio que rige b elección de fármacos para
uso crónico en las mujeres en edad fértil se basa en el máximo perfil de seguridad
Incontinencia posible durante el primer trimestre de la gestación. En la tabla 245-2 se resumen
La incontinencia urinaria (cap. 25) es una causa de limitación funcional importante las principales categorías de fármacos y las recomendaciones de uso durante el
que a menudo se pasa por alto en las mujeres de mediana edad y mayores. Hasta la embarazo.
mitadde las mujeres afectadas no comunica debidamente esteproblema a susmédicos Los medicamentos antidepresivos merecen una atención especial, ya que existen
y altera su estilo devida para adaptarse al problema, con disminución de la ingestión datos contradictorios sobre su uso en el embarazo. Algunas publicaciones iniciales
de líquidos, evitando actividades que exacerben el problema o incluso restringiendo indicaban que estos fírmacos, especialmente la patoxetina, se asociaban a defec
viajes en los que el acceso a un baño pueda estar limitado. La incontinencia puede tos congénitos, aunque estudios posteriores hacen referencia a otros medicamentos
clasificarse en dos categorías generales, incontinencia de esfuerzo e incontinencia de seguros como la (luoxetina. En lasmujeres que no desean tomar medicación durante el
urgencia, si bien las mujeres presentan nonnalmente ambos tipos. La incontinencia embarazose recomiendareducir gradualmente bdosis alo brgo devariassemanas, sin
de esfiierzo se define como pérdidas que aumentan con la presión intraabdominal, dejar detomar bruscainente la medicación. El riesgo de depresión no tratada durante
por ejemplo, al estornudar o toser, y también al correr o caminar. El motivo más la gestación y el riesgo de depresión posparto en las mujeresy sus hijos son notablesi
I frecuente es!a laxitud del suelo pélvico, a menudo después del parto. Se recomiendan portante, el objetivo del tratamiento debería serproporcionar la dosis adecuadapara
los ejercicios de Kegel, aunque sus resultados son escasos. Existen varios procedi- prevenir el empeoramiento de la depresión durante este periodo.
“ miemos quirúrgicos que abordanesta afección. Primero puedenprobarse los menos
B invasivos, como el ajuste de un pesarlo vaginal o de inyecciones periuretrales con
9 materiales biodegtadables, como el colágeno, o no biodegradables. La incontinencia
I de uigenda, descrita como la inestabilidad del músculo detrusor, dalugar a la urgencia
S para orinar con pequeños volúmenes. Los medicamentos anticolinérgicos y el en-
•i trenamientovesica! son eficaces. El estudio urodinámico debe plantearse si la historia
2 clínica no identifica m
¿ Enfermedad porVIH
g Los factores de riesgo de la enfermedad por VIH en las mujeres son el contacto . Lagerq?istB,SiftlromK,Sn
J heterosexual en el 80% de los casos nuevos y el consumo de sustancias por vía in- tquallyeficctivcfbrbotli wo
e travenosaen el otro 20%. El VIH afecta aún a mujeres de algunas minorías étnicas de
CAPITULO 246 Anticonceoción
durante 5 años del DIU con liberación de levonorgestcel es del 0,S% y del DIU de
cobre T380 durante 10 años es de 1,7%. La tasa de Mo acumulativode todos los tipos
de esterilización porligadura delas trompases de 1,31%durante los primeros Sanos
tras la operación y de 1,85% al cabo de los 10 años; la más elevadaes la obtenida por
cauterización y la más baja la que se obtiene con resección segmentaria. Cuando las
mujeres conciben durante la utilización de estos métodos de acción prolongada la tasa
¡nftctDis. 201hS2:S61-S64. Nomaídtccr.
de embarazos ectópicos es elevada; alrededor del 30% por fallo de la esterilización
11 updilc: >luidclmc fromIhcAmcriun basada en la ligadura de las trompas, y S% por fallo del DIU de cobre.
2011;123:I243-1262.>Ji:rm<ulíeônsen»
PirtridgeEE, Mu-Ruitura NR, CampasSM, el lí. C«mc^ cwcer scKening.JNaÜ
10lO-,t:l¡itl3U.IUmií>,d<hítiaimid¡dísp{!U)¡,míhúia,lati.áioá¡¡VPH. • TIPOS D E A N T I C O N C E P T I V O S
Espermicidas y métodos de barrera
Todos los agentes espermicidas contienen un surfactante, habitualmente nonoxi-
nol 9, que inmoviliza o mata por contacto aios espermatozoides. Tambiénproporcio
nan una barrera mecánica y tienen que ser colocados dentro de la vagina antes de
cada coito. No hay un mayor riesgo de anotnallas de nacimiento en los hijos dem
jeres que conciben mientras utilizan espermicidas.
Diafrai
El diafragma debe ser prescrito por el ginecólogo que recomendará el que mejor se
ajuste acada mujer. Se debe utilizar el de mayor tamaño que no provoque molestias
ANTICONCEPCIÓN O
o presión indebida en la vagina. El diafiagma no debe dejarse colocado durante más
de 24 horas porque podría provocar ulceración del epitelio vaginal. Las usuarias de
DANIEL R.MISHELL,JR. diafragmas presentan un mayor riesgo de infección de las vías urinarias.
Preservativo masculino
» uso Y EFICACIA D E L O S A N T I C O N C E P T I V O S En los individuos con múltiples parejas sexuales, se debe alentar a la utilización del
condón masculino de látex porque es la forma más eñcaz paraprevenir lasinfecciones
La anticoncepción reversible, o prevención temporal de la fertilidad, incluye todos de transmisiónsexual (cap. 293). Los condones de membranas naturales no evitan las
los métodos anticonceptivos excepto la esterilización. La esterilización debe consi infecciones de transmisión sexual, pero silo hacen los de poliuretano.
derarse permanente a pesar de la posibilidad de reversión quirúrgica. Cada método
anticonceptivo tiene sus ventajas y sus inconvenientes. Estas ventajas y desventajas Preservativo fem enino
deben ser ampliamente ei:plicadas al aconsejar sobre anticoncepción, de fbnna que El condón femenino consiste en una suave vaina prelubricada, ajustada de forma
cada individuo elija el método más aceptable y no interrumpa prematuramente su holgada con dos anillos flexibles de poliuretano. £1 preservativo femenino puede
utilización, lo que podría ocasionar un embarazo no deseado. insertarse antes de comenzarla actividad sexual y dejarse colocado durante más
En los años 2006-2008 (últimos años de los que se dispone de datos) habla en Es tiempo que el condón masculino tras la eyaculación. Como el condón femenino
tados Unidos alrededor de é 1,8 millones demujeres en el grupo de edadreproductora cubre bs genitales externos, puede evitarla transmisión del herpes genital. Debido a
(15 a 44 años), y 38 mQiones (62%) estabanutilizandoalgún método anticonceptivo. que el poliuretano del preservativo femenino es más fuerte que el látex utilizado en
Del resto, alrededor del 2% eran estériles (por histerectomia previa), un 9% estaban la mayoría de los condones masculinos, es menos probable que se rompa. Tanto el
embarazadas o tratando de estarlo, y un 19%no habíansido nunca sexualmente activas poliuretano como el látex previenen la transmisión de virus y deberían reducir
o no tenían actividad sezual reciente. Cerca del 7,3% de las mujeres sexualmente el riesgo de adquirir la infección por virus de la inmunodefidencia humana.
activas no utilizaha ningún método anticonceptivo, lo que supone un aiunento desde
la incidencia del 5,2% de este grupo en 1995. Anticonceptivos oraies esteroideos
En los años 2006-2008, los métodos más frecuentes de prevención de la fertilidad Existen tres grandes tipos de formulaciones de AO: de combinación en dosis fija,
en Estados Unidos eran los anticonceptivos orales (AO) y la esterilización femenina, de combinación bifísica, y de progestina diaria. Las formulaciones de combinación
utilizados por el 17,3% y el 16,7% de Us mujeres con edades entre 15 y 44 años, son las utihzadas con mayor frecuencia y las más eficaces. Consisten en tabletas que
respectivamente. El siguiente método por frecuencia de uso era el preservativo contienen a la vez un estrógeno y una progestina administradas habitualmente de
masculino (10%), seguido por la esterilización masculina (6,1%). Laprogestina forma continua durante 3 semanas. Durante los siguientes 7 días no se administran
inyectable estaba siendo utilizada por el 2% de las mujeres, pero el dispositivo in esferoides (excepto en unaformulación en la que se administraestrógeno sólo durante
trauterino (DIU), el método más eficaz de anticoncepción reversible, era utilizado 5 dias más), tras lo cual la combinación activa se administra durante otras 3 semanas.
tan sólo por el 3,4% de las usuarias. Entre 1982 y 2006-2008, se produjo una notable Tres formulaciones proporcionan tabletas activas durante 24 dias y tabletas inactivas
disminuciónde la utilización de diafragmas y un aumento del usode condones. Entre para 4 dJas más. Otras formulaciones proporcionan tabletas activas durante 84 días
2002y 2006-2008, pránicamente desapareció el uso del diafragma, la utilización del seguidos por 7 dias sin tabletas activas o con una dosis baja de estrógenos con el fin
DIU subió hasta el triple, y se estabilizó el uso del preservativo. Alrededor del 80% de permitir que se produzca sangrado por supresión. Habitualmente, el endometrio
de las mujeres en edad reproductora que tenían relaciones sexuales habla utilizado comienza a desprenderse al cabo de 1 a 3 dias tras interrumpir la toma de esferoides,
AO en algún momento. produciendo sangradoporsupresión que durahabitualmente de 3 a4 días. Lapérdida
dt sangre uterina durante la utilización deAO promedia alrededor de 25 mi por ciclo,
Efectividad de la anticoncepción menos de los 35 mi de media que se producen en los ciclos ovulatorios.
Apesar del aumento en la utilización de métodos anticoncepHvos por las mujeres
de Estados Unidos desde 1982, mis de la mitad de los embarazos que se producen Com ponentes y actividad
son no deseados. De los 6,4 millones de gestaciones que se produjeron en Estados Todas las formulaciones se preparan a partir de esteroides sintéticos. Existen dos
Unidos en 2002 (los datos más recientes disponibles), alrededor de la mitad tiieron grandes tipos de progestinas sintéticas: derivados de b 19-nortestosterona (que
no deseados y el 42% de esos embarazos terminaron en aborto voluntario. De las se utiliza en los AO) y derivados de la 17a-acetoxiprogesterona (pregnanos). Los
mujeres con gestación no planeada, el 50% afirmaron que estaban utilizando un pregnanos están estructuralmente relacionados con la progesterona y se utilizan en
método anticonceptivo en el mes que quedaron embarazadas. anticonceptivos inyectables pero no en los AO.
Las progestinas basadas en la 19-nortestosterona utilizadas en los AO son de dos
U so típico frente a uso p erfecto grandes clases, estranos y gonanos, y ambas presentan actividad androgénica. Los
Los términos êcmdad del método y Reenvidad de utüización (o fallos del método y estranos utilizados actualmente en diversos AO son b noretindrona y sus acetatos,
fallos del paciente) se hanutilizado previamente para describir la frecuencia de emba acetatos denoretindrona y diacetato de etinodioL Los gonanos tienen mayoractividad
razosproducidos durante el uso correcto o incorrecto del métoda Estos términos han progestadonal que los estranos por unidad de peso y, por tanto, en las formulacio
sido re. irapor ios de uso lípicoyuso petjalo. Los métodos utilizados en nes de los AO se utiliza una menor cantidad de estas progestinas. En un AO se ha
el momento del coito presentan tasas más elevadas de ftacaso que los AO, implantes, formulado otra progestina, estructuralmenie relacionada con la espironolactona.
inyecciones, DIUy esterilización. Las tasas de fallo acumulativocon la utilización de Esta progestina se denomina drospirenona
métodos de acción prolongada son bajas. La tasa de embarazos acumulada por uso ás de b actividadprogestadonal sin actividad androgénica.
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CAPITULO 246 Antlconceoción
Con la excepción de una formulación diaria de progescina sola, las progescinas se una coagulopatía hereditaria (cap. 179), el riesgo de trombosis venosa aumenta I
administran en combinación ron diversas dosis de 3 estrógenos, etinilestradiol y su variaj veces. No se recomienda la realización de pruebas para detección selectiva de '
3-metUéter, mestranol, asi como un agente con valerato de estradioL anomalías dela coagulaciónantes de que las mujeres comiencen autihzarAO a menos
La combinación estrógeno-progestina es la forma más eficaz de formulación de que algunapaciente individual presente una historia personal o femiliar muysugestiva
AO porque estos preparados inhiben de forma sistemática la elevación mesocíclica de episodios trombóticos. Las mujeres con enfermedades trombofOicas hereditarias o
de gonadotropina y por tanto evitan la ovulación. La formulación de progestina adquiridas conocidas no deberían utilizar anticonceptivos que contengan esteroides
sola tiene una dosis menor de progestina que los agentes combinados y no inhibe estrogénicos en pastillas, anillos o parches, ya que todos esos agentes tienen efectos
b ovulación de forma sistemática, incluso aunque se tome a diario. Ambos tipos de trombofílicos. En algunos epidemiológicos se señala que el riesgo de tromboemboha
formulaciones actúan también sobre el moco cervical y la motilidad de las trompas venosa es mayor en las mujeres que toman AO con progestinas modernas, menos
e interfieren con el transporte de los espermatozoides. Las progestinas también androgénicas, que en las que toman otros que contienen levonorgestrel con la misma
alteran el endometrio porlo que, en caso de que se produjese la fertibzación, se puede cantidad de estrógeno pero en otros se ha descrito que el riesgo es similar ron formu
impedir la implantación. Para que la efectividad anticonceptiva se mantenga con las laciones que contienen esos dos tipos de progestinas. No obstante, se trata de estudios
formulaciones combinadas, es importante que el intervalo sin tomar la pildora se observacionales y por tanto sujetos a la influencia de distintos sesgos.
limite a no más de 7 dias. La mejor fbima de conseguirlo es con la ingestión de un
placebo o de una tableta de hierro cada dia durante el intervalo sin esteroides. Infarto de m iocardio
La utilización deAO de dosis altas por mujeres fumadoras aumenta significativamente
Efectos metabólicos el riesgo de inhrto de miocardio. Por tanto no se deben prescribir AO rombinados
Además de su actividad anticonceptiva, los esteroides sintéticos utilizados en las a mujeres mayores de 35 años que fuman o utilizan formas alternativas de nicotina.
fonnulaciones de los AO tienen numerosos efectos metabólicos que pueden ser Los estudios epidemiológicos indican que la utihzación de AO de dosis baja por
responsables de los efectos secundarios más frecuentes y menos graves asi como de mujeres no fumadoras sin hipertensión no lleva asociada un aumento significativo de
las complicaciones graves e infrecuentes. La magnitud de estos efectos está direc la incidencia de infarto de miocardio ni de ictus hemorrágico o trombótico.
tamente relacionada con la dosis y la potencia de los esteroides contenidos en las
fonnulaciones. Retraso de ia fertilidad
Durante unos 2 años tras la interrupción de los anticonceptivos, la tasa de reinicio
Síntom as debidos al estrógeno y ¡a progestina de la fertilidad es hgeramente menor en las usuarias de AO que entre las usuarias de
Los síntomas que con más frecuencia produce el componente estrogénico son náu métodos de barrera. Los AO no provocan infertilidad permanente ni afectan de
seas, dolorimiento de las mamas, y retención de líquidos (abotargamiento). Las forma adversa a las gestaciones que se producen tras suinterrupción. Los AO no son
progestinas pueden producir algunos efectos androgénicos, como ganancia de peso, teratogénicos cuando se ingieren accidentalmente durante el embarazo.
acné y nerviosismo. Como los estrógenos disminuyen la producción de sebo, las
mujeres con acné deben recibir una formulación que contenga una menor proporción Cáncer de mama
entre progestina y estiógeno. La aparición de sangrado no programado (intermens Un análisis de los datos epidemiológicos mundiales en 1988 mostró que el riesgo
trual) se produce habitualmente por una insuficiente cantidad de estrógeno, por de diagnóstico de cáncer de mama aumentaba en cerca de un 15% en las mujeres
demasiada progestina, o por ambas a la vez. Este problema es más frecuente con las jóvenes que estaban tomando en ese momento AO, pero este aumento del riesgo
formulaciones que contienen 20 |xgde estrógeno que con las que contienen de 30 no se mantenía a los 10 años o más después de su interrupción. En varios estudios
a 35 M.gy es mayor en las mujeres que también fuman cigarrillos. La reducción del se informa de que el uso de AO en mujeres con antecedentes famihares de cáncer
intervalo sin tomar la píldora a 3 o 4 días debería evitar el desarrollofoUcular ovárico de mama no aumenta el riesgo de desarrollar un cáncer de mama (cap. 204).Enim
y puede disminuir la incidencia de sangrado intermenstrual que se produce aveces estudio de gran tamaño realizado en Estados Unidos con mujeres entre 35 y 64 años
con las formulaciones bajas en estrógena se informó que no había aumento significativo del riesgo de cáncer de mama entre
Los estrógenos sintéticos utilizados en los AOprovocan un aumentode la produc las mujeres que tomaban en ese momento o que hablan tomado AO en comparación
ción hepática de algunas proteínas. Las progestinas no afectan a la síntesis proteica con las mujeres que nunca los habían utilizado. En 1968 comenzó en Gran Bretaña
excepto para reducir los niveles de globuUna que se une a las hormonas sexuales. un estudio de cohortes de gran tamaño con usuarias de AO y no usuarias de edad
Algunas de las proteínas que aumentan con el etinilestradiol, como el fibrinógeno y equivalente. Los datos acumulados hasta 2004 demostraron una incidencia similar
los factores V,VU1, y X tienen potencial trombogénico, mientras que el aumento de de cáncer de mama en ambos grupos.
las concentraciones de angiotensinógeno podría elevar ¡a presión arterial en algunas
usuarias. En todas las mujeres que utihcenAO, se debe monitorizarb presión arterial Cáncer de cérvix
e interrumpir el agente si se produce un aumento clínicamente significativo. Tanto Los datos epidemiológicos relativos al riesgo de cáncer invasivo de cérvix y de neo-
la incidencia de trombosis venosa como arterial en usuarias de AO es mayor con las plasia intraepitelial de cérvix por utiUzación de AO son contradictorios. La mayoría
formulaciones de SOiig que con los preparados de 20 a 35 jj-gde estrógeno. de los estudios bien rontrolados indican que no haycambios en el riesgo de neoplasia
inlraepiteUal cervical por uso de AO- Sin embargo, es posible que exista una relación
M etabolism o de la glucosa y los lípidos causal entre la utiUzación de AO y un mayor riesgo de adenocarcinoma cervical Las
Los efectos de los AO sobre el metaboUsmo de la glucosa estándirectamente relacio usuarias deAO deben someterse a citologías del cérvix anuales (cap. 205)-
nados con la dosis, la potencia y el tipo de progestina. Aunque las formulaciones con
dosis elevadas de progestina causaban resistencia periférica a la insulina, laí formu Cáncer de endom etrio
laciones con dosis bajas que se utilizan actualmente no alteran de forma significativa Algunos estudios han mostrado que el uso de AO tiene un efecto protector frente al
las cifras de glucosa, de insulina ni de glucagón tras una sobrecarga de glucosa. Las cáncer de endometrio. Además, la disminución del riesgo persiste durante muchos
formulaciones con una elevadacantidad de progestina tienen un efecto adversosobre años tras la interrupción de los AO. Las mujeres que utilizan AO durante al menos
el perfil lípldico; sin embalo, debido al efecto beneficioso directo del estrógeno 1 año tienen un riesgo de desarrollar cáncer de endometrio entre las edades de 40
sobre la pared arterial y lípidos séricos, las usuarias de estos agentes no presentan y 65 años menor del 50% en comparación con las mujeres que no los han utilizado.
un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. Las formulaciones combinadas más Este efecto protector está relacionado con la duración deluso delos anticonceptivos,
a recientes que contienen menos progestinas androgénicas presentan un efecto más y aumenta desde una reducción del 20% con 1 año de uso hasta una reducción del
fevorable sobre el perfil hpídico. 60% con 4 años de utilización.
I Com plicaciones y factores de riesgo Cáncer epitelial del ovario

I Trombosis Además, losAO reducen el riesgode desarrollo de cáncerepitelial ováricoasí como de
1 La causa de ia mayor incidencia tanto de enfermedad cardiovascular arterial romo otros cánceres con bajo potencial de malignidad. La magnitud de la disminución del
g venosa entre las usuarias deAO es la trombosis, no la arteriosclerosis. La tasa subya- riesgo está directamente relacionada con la duración del uso de AO, y aumenta
2 cente de trombosis venosa y de tromboembohsmo en mujeres en edadreproductora desde una reducción aproximada del 40% a los 4 años de uso hasta una reducción
§■es aproximadamente de 0,8 por 10.000 mujeres-años. Entrelas usuarias de AO con del 60% con 12 años de utilización. El efecto protector continúa durante aJ menos
I 30 a 35 fJig de etinilestradiol, es de 3 por 10.000 mujeres-años, alrededor de 4 veces 20 años tras dejar de tomar losAO. Al igual que sucede con el cáncer de endometrio,
más que la tasa subyacente, pero la mitad que la tasa de 6 por 10-000 mujeres-años el efecto protector se produce sólo en mujeres de baja paridad (menor de 4), que
g que se produce en asociación con el embarazo. £1 riesgo de trombosis venosa y de son las que presentan un mayor riesgo de este tipo de cáncer- Algunos estudios han
J tromboembohsmo es mayor en las mujeres que toman AO con 50 ng de etiniles- descrito que los AO reducen de forma significativa el riesgo de aparición de cáncer
e tradiol que en las que toman las formulaciones con 30 a 35 ^.g. En presencia de colorrectal en alrededor de un 20%.
CAPITULO 246 Anticonceoción
(Adenom a hepatocelular benigno

El adenoma hepatocelular benigno aparecía infrecuentemente en mujeres que utili
zaban de forma prolongada AO de dosis alta con mestranol, pero no se ha visto que
Anticonceptivos esteroideos transdérmícos e intravaginales
Parches transdérm ícos
En Estados Unidos se comercializan 2 novedosos métodos de ac
aumente por el uso de AO con etinilestiadiol. Tampoco haymayor riesgo de cáncer para administrar anticonceptivos esteroideos por rutas distintas de la vía oral. Uno
de hígado asociado al uso deAO. de estos es un parche transdérmico con un área de 20 cm’, que suministra a la cir
culación sistémica ISO |xgde laprogestina norelgestromina, metaboUto activo del
licaciol norgestimato, y 20 p-gde etinilestradiol diarios durante 7 dias. Tras este periodo de
Los AO pueden recetarse a U mayoría de las mujeres en edad reproductora. Los ttempo, se retira el parche y se coloca uno nuevo en una zona diferente de la piel.
antecedentes de enfermedad vascular, incluyendo enfermedades sistémicas que Los esteroides son absorbidos a la circulación a un ritmo constante, y proporcionan
afectan al sistema vascular, como el lupus eritematoso y la diabetes con retinopatía unos niveles circulantes bastante uniformes de cada esteroide mientras se encuentra
o nefropatía, son una contraindicación absoluta. También serian contraindicaciones adherido el parche. Este patrón fermacodinámico difiere de las concentraciones
para el uso de AO el tabaquismo en mujeres mayores de 35 años con hipertensión máximas y minimas de los esteroides que seproducen tras latoma de unAO. Después
arterial no controlada, asi como los antecedentes personales de cáncer de mama o de aphcar 3 parches, no se utiliza ningún otro durante la cuarta semana parapermitir
de endometrio y la ictericia colostitica gestacionil. El embarazo y cualquier causa que se produzca el sangrado por supresión. La eficacia anticonceptiva, los patrones de
no diagnosticada de sangrado uterino son también contraindicaciones. Las mujeres sangrado, y los efectos secundarios son similares a los asociados con los AO, pero en
con cardiopatlas fiuicionales no deben tomarAO porque la retención de líquidos po un estudio comparativo, el cumplimiento fiie mejor con el parche que con el AO.
dría provocar insuficiencia cardiaca congestiva. Sin embargo, no hay evidencias de
que las mujeres con prolapso mitral asintomitico no deban usar AO. Las mujeres
conhepatopatlas activas no deben tomar AO. Sin embargo, las mujeres que se han Otro método de administrar anticonceptivos esteroideos a una tasa constante es ¡a
recuperado de una enfermedad hepática, como una hepatitis vírica, y cuyas pruebas utilización deun anillo va^nal flexible, con un diámetroexterno de 5S mmy ungrosor
de función hepática se han normalizado, pueden tomar AO de forma segura. La de4mm. El anillo está compuesto por acetato de ecinilvinilo y contiene laprogestina
presencia de cefaleas migrañosas sin aura no es una contraindicación para el uso de etonogestrel y etinilestradiol. Todos los anillos son del mismo tamañoy no tienen que
AO peto, si presentan aura, no deben prescribirse AO combinados por un posible quedar ajustados. El anilloes insertadoyretiradoporla propia mujeryse deja colocado
aumento del riesgo de ictus. Entre algunas contraindicaciones rebtivas para el uso durante 3 semanas, tras las cuales se retira durante I semana parapermitir el sangrado
deAO se encuentran la amenorrea y la depresión. UtilizarAO no aumenta el riesgo de porsupresión. Cada día, el anillolibera 120 p,gde etonogestrel y 15 (j-gdeetinilestradiol,
desarrollar melanoma maligno ni adenomas hipofisarios secretores de prolactina. y es infrecuente la aparición de sangrado mientras se encuentra colocado el anillo. La
£n 2004, la Organización Mundial de la Salud definió los criterios de elegibilidad eficacia anticonceptiva y los efectos secundarios son similares a los de los AO.
de las mujeres que presentan distintos problemas médicos con respecto al uso de
todo tipo de anticonceptivos, excepto la esterilización femenina y mascuhna. Los Anticonceptivos esteroideos inyectables
criterios médicos de idoneidad para cada anticonceptivo se clasificaron en cuatro
Com ponentes y forma d e uso
categorías; l) ausencia de restricciones para utilizar el método, 2) las ventajas del
Se están utilizando en todo el mundo diversos tipos de formubciones esteroideas
uso son mayores que sus riesgos, 3) los riesgos son mayores que los beneficios, 4) el
inyectables como anticonceptivos. El más amphamente utilizado en Estados Unidos
método representa un riesgo inaceptable para la salud. Estos criterios se actualizaron
es el acetato de medroxiprogesterona depot (DMPA). La formulación inicial de este
en 2008 y pueden consultarse en internet (v. Lecturas recomendadas). En 2010, los
anticonceptivo se administraba cada 3 meses en inyección intramuscular de 1mi de
Centros para el Control yla Prevención deEnfermedades de Estados Unidos (CDC)
una suspensión acuosa que contenía ISO mg de acetato de medroxiprogesterona
definieron los Criterios Médicos de Elegibilidad para Usar Anticonceptivos, una
cristahna. Otra formulación desarrollada recientemente y que se administra por
adaptación de los criterios de la OMS. Esos criterios también pueden consultarse
vía subcutánea (DMPA-SC) contiene lOSmg de DMPA en 0,15 mi desoludón.
Esta formulación con dosis más bajas proporciona una concentración máxima
de acetato de medroxiprogesterona inferior a la del DMPA y una duración más
Inicio y vigiiancia d el tratam iento prolongada de actividadque suprime la ovuladón durante un mínimo de 13 semanas
Si unamujer sana no tiene contraindicaciones pata tomarAO, no es necesario realizar sin que se vea afectada por la masa corporal. Otros anticonceptivos inyectables son
pruebas de laboratorio, incluyendo citología cervical, antes de utilizarlos, a inenos el enantato de noretindrona, administrado en una dosis de 200 mg cada 2 meses, y
que sean necesarias por razones de mantenimiento rutinario de la salud. Tampoco varias combinaciones inyectables mensuales de diversas progestinas y estrógenos.
está indicado realizar pruebas de laboratorio salvo que la mujer tenga antecedentes El DMPA presenta una baja tasa de fracasos, 0,1% al año y 0,4% a los 2 años. La
familiares de diabetes o de enfermedadvasculararterial precoz, en cuyo caso se obten principal acción anticonceptiva de ambas formulaciones es la inhibición de la ovu-
drá una cifra de glucosa en ayunas o unpane! lipldico. TVaslos tres primeros ciclos de ladón y ambas impiden el transporte de los espermatozoides al mantener un moco
AO, se obtendrá unahistoria clinica no dirigiday se medirá lapresión arterial. Después cervical espeso e inhibir el crecimiento endometrial y la producdón de glucógeno.
de esu visita, se verá a la mujer anualmente; en cada visita se realizaráde nuevo una Con el DMPAy elDMPA-SC, las concentraciones séricas de medroxiprogesterona
historia no dirigida, se medirá la presión arterialy elpeso corporal, y se realizaráuna aumentan rápidamente hasta alcanzar niveles anticonceptivos eficaces en sangre
exploración que incluya un examen de las mamas, del abdomen, y de la pelvis con (>0,5 ng/ml) en el transcurso de 24 horas tras la inyección. Con el DMPA, la meseta
citología del cérviz. En mujeres sin factores de riesgo cardiovascular, incluso si son de la medroxiprogesterona se mantiene durante 3 meses, tras lo que se inida una
mayores de 35 años, no es necesario medirlos lipidos, aparte de las pruebas rutinarias disminudón gradual hasta que las concentradones se hacen indetectables entre 7 y
de colesterolcadaSaños.No hay razónpara interrumpir el uso de losAO excepto si 9 meses desde la inyección. Con eIDMPA-SC, los niveles de medroxiprogesterona
kmujer desea quedarse embarazada. La interrupción intermitente es innecesaria y disminuyen de forma constante tras el pico inicial y se alcanzan 0,2 ng/ml entre 3 y
puede provocar un embarazo no deseado. 4 meses después de la inyección.
Aunque los esteroides sexuales sintéticos pueden retrasar la biotransformación
de algunos fármacos (p. ej., fenazonaymeperidina) por interferencia competitiva Efectos secundarios
de los sustratos, dicha interferencia no tiene habitualmente importancia clínica. Con ambas formuladones, los niveles medios de estradiol endógeno permanecen por
Sin embargo, algunos farmacos pueden interferir clinicamente con la actividad de encima del rango posmenopáusico (40 a 60 pg/ml), y no se producen síntomas de
los AO al inducir enzimas hepáticas que convierten los esteroides a metabolitos déficit de estrógenos. Aunque el DMPA puede disminuir la densidad mineral ósea
más polares y con menos actividad biológica. Entre estos fármacos se encuentran durante su utilizadón, no es necesario medir la densidad ósea ni administrar agentes
los barbitúricos, las sulfonamidas, la cicloíosfamida, la griseotulvina y la rifampicina. que frenan la reabsorción ósea, porque esta pérdida de densidad ósea es temporal y
Existe una altaincidencia de fracasode losAO en mujeres que toman rifempicina, y no reversible cuando se interrumpe el uso de DMPA.
deben administrarse simultáneamente estos dos agentes ni tampoco la griseofulvina Como consecuencia del lapso de tiempo que se tarda en eliminar el DMPA de la
sistémica. Los productos que contienen la hierba de San Juan reducen la eficacia circulación, el reinido de la ovuladón se retrasa durante un tiempo variable tras la
anticonceptivayproducen sangrado intermenstrual. Las mujeres que tomen dertos última inyección. El reinicio de los ciclos ovulatorios puede llevar hasta 1 año. Tras
fármacos parala epilepsia deben set tratadas con formulaciones que contengan 50 |xg este retraso inicial, la fecundidad retorna a una tasa similar a la observada tras la
de estrógeno porque muchos anticomidales reducen los niveles de etinilestradiol y interrupción de un anticonceptivo de barrera.
también producen sangrado intermenstrual, lo que puede originar una interrupción
prematura del AO- Por sus numerosos beneficios para la salud, incluida la reducción interrupción d el ciclo menstrual
del riesgo de cáncer de ovario y de endometrio y la inducción de sangrado uterino El principal efecto secundario del DMPA es la interrupción completa del ciclo
dclico y regular, se puede mantener el uso de AOhasta la menopausia enlas mujeres menstrual. Como esta formulación contiene sólo una progestina, sin estrógeno
normotensas y no fumadoras que no presenten contraindicaciones. alguno, no se mantiene b integridadendometrial y puede aparecer sangradouterino.
normalmente leve, a intervalos irregulares y no predecibles. Conforme aumenta El principa] mecanismo de acción anticonceptiva de los DIU de cobre es espermi- I
la duración de U terapia, la incidencia de sangrado disminuye paulatinamente y la cida. Este efecto es consecuencia de una respuestaleucocitaria local estéril producida
de amenorrea aumenta, de forma que al cabo de 2 años de tratamiento, alrededor por el cobre asi como por el plástico del DIU. Los DIU que liberan levonorgestrel
del 70% de las usuarias son amenorreicas. Las mujeres que utilizan este método actúan principalmente evitando el paso de los espermatozoides a través del moco
anticonceptivo deben ser advertidas de este efecto. La mayoría de las mujeres que cervical evitando así la fertilización del huevo. Tras la extracción de todos los tipos
reciben DMPAaumentan depeso entre 1,5 y 4kg duranteel primeraño de utilización de DIU, la reacción inflamatoria desaparece rápidamente y la fertilidad se reinicia
y continúan ganando peso incluso después. Si se produce este aumento depeso, debe enseguida.
se la ingesta calórica. Como no hay estrógenos en el DMPA, su uso no
produce hipertensión ni tromboembohsmo. Tasas de em barazo
En las mujeres con ciclos menstruales, la primera inyección debe administrarse Durante el primer año de uso, los DIU tienen una tasa de embarazo inferior al 1%,
como máximo en el dia S del ciclo para asegurar que se inhibirá la ovulación ya desde una tasa de expulsión del 10%, y una tasa del 1S% de extracción por razones médicas,
el ciclo inicial detratamiento.En las mujeres no lactantes la primera inyección debe principalmente sangrado y dolor. La incidencia de cada uno de estas circunstancias,
administrarse en los primeros S díastras elparto pero no se administraráhastapasadas especialmente la expulsión, disminuye de forma constante en los siguientes años.
6 semanas en las mujeres que estén lactando. Se ha observado que el ácido mefenámico tomado en dosis de SOOmg tres veces al
Como laprincipal razónpara interrumpircualqui _ . día durante los días de la menstruación reduce de forma significativa la cantidad de
inyectable es la irregularidad menstrual, se han di inyectables sangrado uterino en las mujeres que utilizan DIU.
'«depro ¡y provocan
angrado irregular por supresión. Efectos secundarios
El desarrollo de salpingitis aguda al cabo de un mes o más tras la inserción del DIU se
Implantes subcutáneos debe a infección por un patógeno de transmisión sexual y no está relacionada con la
CQmponentes y form a d e uso presencia del dispositivo. Las infecciones de las vías genitales su
Diversos tipos de implantes subcutáneos que contienen sólo progestinas son eficaces I todos los DIU se producen sólo durante el proceso de inserción. Si hubiera
métodos anticonceptivos de acción prolongada. La formulación que se comercializó sospecha clínica de que existe cervicitis, se debe realizar un cultivo del endocérvix y
inicialmente consistía en seis cápsulas de 3,4 cm de poUdimetiIsiloíano (Silastic), retrasar la inserción del DIU hasta que los resultados revelen que no se encuentran
cada una con 36 mg de levonorgestrel, y fue muy eficaz. organismos patógenos. No es rentable administrar antibióticos de forma rutinaria
Una formulación que contiene levonorgestrel en dos barras de Silastic con un para la inserción de los DIU.
tamaño de 4 cm presenta un patrón farmacológico similar al de las seis cápsulas, con EIDIU no se ha relacionado con una mayorincidencia de carcinoma de endome-
eficacia y efectos secundarios similares. Las dos barras son más Sciles de insertar y de trio ni de cérvix. El DIU resulta un método anticonceptivo especialmente útil en
extraer que las seis cápsulas y son eficaces durante 5 años. Una única barrita de 4 cm mujeres que han completado el número de hijos deseados, y su eficacia es similar
por 2 mm de acetato de etilenvinilo con Ó8 jig de etonogestrel, metabolito activo a la esterilización por ligadura de las trompas. Se ha calculado que tras S años de
de desogestrel, proporciona anticoncepción eficaz durante 3 años. Esta barrita se utihzación, el DIU es e! más rentable de los métodos anticonceptivos, incluida la
suministra en el interior de un aplicador en forma de trocar metálico desecbable y esterilización.
no requiere realizar una incisión en la piel para su inserción, sólo para la extracción.
La ovulación se inhibe por las concentraciones de etonogestrel circubnte, y no se
han descrito embarazos en tres grandes ensayos clínicos. Como sucede con otros Amcriun Collegc ofObsletnuans andGyiucologlsls. ACOGPncllce BuUccmNa 112: cmecgenc;
implantes que sólo contienen progestina, el sangrado irregular es el síntoma que coBtracepOon. ObsíííGjmíííl. 2010;115:1100-1W
.Galc
ujt
ráa
iau .
padecen las mujei«s con más frecuencia. Este implante está disponible recientemente C«oien fotOUeue Contral imdPmeoUao (CDC). U.S. medical ell^biliiy ciiierli fercootraceptiv
use, 2010. MMU'RRecomm 2010;59Î*S6. Normas refimnumbiMamu¡eres c¡u
en Estados Unidos y es el único implante comercializado actualmente en ese pais.
In de emergencia
En las mujeres que no útil dt mbaraxo ne draado.
un 85% de los embarazos si se administra un anticonceptivo de emergencia dentro
de las primeras 72 horas tras un único coito. Si se produjo más de un coito, o si el
tratamiento se inició después de las 72 horas, el método es menos eficaz. Antes,
el régimenutilizado con más ÍKCuencia era la toma de cuatro tabletas deunAO con
50 jj.g de etinilestradioly 0,5 mg de DL-norgestrel, en dosis de dos tabletas repetidas
12 horas después. La tasa de embarazos con este régimen es del 2%, alrededor de una
cuarta parte del 8% esperado. Otra formulación que consiste en una única tableta con
*
750 pugde levonorgestrel administradaunavez cada 12 horas es más eficaz que las dos
tabletas con la formulación combinada de esferoides y sin los efectos secundarios es- PROBLEMAS MÉDICOS COMUNES
trogénicos. Esta formulación previene alrededor del 85% de los embarazos esperados,
con una tasade embarazo del 1-3%. Una sola dosis de 1500 jxgde levonorgestrel es tan ^ DURANTE EL EMBARAZO O
eñcaz como dos dosis de 750 p-g, las dos formulaciones comercializadas actualmente. KAREN ROSENE-MONTELLA
Otro fóimaco eficaz aprobado recientemente como anticonceptivo de emergencia
es el modulador selectivo del receptor de progesterona acetato de ulipristal que,
•lasola dosis de 30 mg, es tan eficaz como levonoiêstrelysu eíecto • IN T R O D U C C IÓ N
:e 5 días después de la relación. En Estados Unidos hay 62 millones de mujeres en edad fértil, el 85% de las cuales
habrá dado a luzantes de los 44 años. La mayoría de ellas no habrá recibido asistencia
Dispositivos intrauterinos preventivaen ningún momento y más dela mitadde los embarazos serán no planeados
C om ponentes y form a d e uso o no deseados. Al menos el 25% de las mujeres llegará al embarazo con un problema
Los principales beneficios de los DIU son un elevado nivel de eficacia, ausencia de médico crónico y más de la mitad tendrá sobrepeso u obesidad, lo que convierte al
efectos metabólicos sistémicos en el caso de ¡os DIU de cobre, y la necesidad de un internista en un profesional clave para el manejo de la salud materna. En la encuesta
único acto de motivación para su uso alargo plazo. A pesar de estas ventajas, sólo confidencial más reciente sobre mortahdad materna en el Reino Unido, más de la
alrededor del 1% de las mujeres de Estados Unidos en edad reproductora utilizan mitadde las mujeres que feUecieronpor causas directas o indirectas tenían sobrepeso
DIU, en comparación con el 15-30%en la mayoría de los países europeosy Canadá. El u obesidadymás del 15%de todas las muertes se produjeron en mujeres con obesidad
dispositivode cobre T380A llevaya 10 años aprobadoen Estados Unidos y mantiene mórbida. El 16% de las mujeres gestantes tienen depresión en el periodo perinatal
sus elevados niveles de efectividad durante al menos 12 aAos. En Estados Unidos y las tasas de depresión son aún mayores en caso de enfermedades crónicas, como
• y en otras partes también se ba comerciaüzado un DIU que hbera levonorgestrel. diabetes o asma.
Este dispositivo difunde una dosis diaria de 20 fj.g de levonorgestrel a la cavidad Cuando las mujeres embarazadas son vistas por sus médicos obstetras ya se han
endometrial. Como consecuencia del efecto progestacional sobre el endomettio, se producido la mayoría de las anomalías teratógenas (fig. 247-1) yha pasado el plazo
reduce significativamente el sangrado uterino, por lo que está aprobado para tratar para intentar mantener un embarazo estable con el perfil farmacológico más seguro.
menorragias. Este dispositivo presenta una elevada eficada durante 5 años, que es la Por este motivo, los internistas que atienden a las mujeres en edad fértil tienen una
duración aprobada de uso. enorme responsabihdadal proporcionar la asistencia preconcepción en un momento
Desarrollo del feto. SNC= sistema nerviosocentral. (DeMooteK. T?ieDevelopingHuman:Clini }y. Fíladelfa; WBSaunders; 1982; conautorizaciónde
Arnalsofimerral Medicine: Rosere-Montella Kycois. MedréoíCoreo/tíiePregnonttoíent 2.* ed. Copyright 2008 del AmericanCollege ofPhysicians, conautorización.)
«n el que las intervenciones tendrán el máximo beneficio tanto paia el feto como para radiación en el útero dependen tanto de la edad gestacional como de la exposidón
k madre. Enb tabla 247-1 se describen bs intervenciones preconcepción para las y del nivel de exposidón. En la tabla 247-3 se resumen las recomendaciones sobre
mujeres que presenten enfermedades médicas crónicas. la exposición fetal de la National Commission on Radiation Protecüon (NCRP).
A continuación se revisan los principios básicos de la asistencia a las mujeres La exposición a la radiación de las pruebas diagnósticas específicas se resume en
embarazadas que presentan patologías médicas, pata ofrecer a continuación algunos la tabla 247-4.
comentarios más detallados sobre enfermedades seleccionadas por su contribución El efecto de los medios de contraste está rdacionado con la biodisponibihdad del
a la mortalidad materna o por su frecuencia de presentación. yodo, y en este caso existen dudas sobre el efecto en d tiroides fetal. La disponibiUdad
dd yodo es muybajayes improbable que bs exposiciones a dosis únicas sean nodvas,
• P R IN C IP IO S B Á S IC O S atmque sean elevadas. Por tanto, los medios de contraste pueden usarse cuando sean
£1 embarazo se asocia a cambios ñsiológicos, importantes peto normales, que afec necesarios. No hay muchos datos sobre el gadolinio, por tanto, la recomendación
tan ai diagnóstico y tratamiento de las enfermedades y a la farmacocinética de la actual es evitar la exposición a gadohnio siempre que sea posible.
mayoría de los fármacos (tabla 247-2). Los cambios ñsiológicos necesarios durante El uso de medicamentos para tratar a las mujeres gestantes requiere un análisis
el embarazo pueden alterar la capacidad de adaptación de la mujer, en particular racionalbenefido-riesgo y un profundo conocimiento de las indicaciones maternas.
en presencia de una enfermedad subyacente. La respuesta de la madre al embarazo Para tomar la decisión, es útil analizar si el tratamiento está o no justificado, más
desenmascara a menudo otras enfermedades o predice ^ riesgo futuro, por lo que se que revisar su seguridad. Es importante valorar 1) si la afección es aucolimitada
convierte en una oportunidad para identificar a las mujeres con riesgo de presentar o inocua, 2) las consecuencias que tendrá la retirada de un medicamento para b
otras enfermedades no relacionadas con la gestación. Por ejemplo, la presencia de la madre y para el feto y 3) los datos de seguridad del fármaco. Los datos sobre
diabetes gestacional predice un aumento de riesgo de diabetes Upo2, la preedampsia la seguridad de las distintas categorías de fármacos propordonados por b Food and
es un factor predictivo del aumento de riesgo de catdiopatfa isquémica y accidente DrugAdministration estadounidense pueden ser equívocos y a menudo no induye
cerebrovasoilar, y la trombosis, la pérdida fetal tardía o la preedampsia pueden los datos adecuados para el análisis adecuado de riesgo-beneficio. Se puede obtener
desetmiascacar una tcombofilia subyacente. una información más completa utihzando recursos como el TeratologyInformation
El bienestar fetal depende del bienestar materno. Aunque a menudo se concibe Service, TERIS, que puede consultarse en http://departments.washingtan.edu/
una especie de dicotomía entre las necesidades de la madre y del feto, normabnente -terisweb/teris.
son sólo una, y la miíma para ambos. El feto depende de la madre para superfusión, La lista de fírmacos teratógenos conocidos para el hombre es pequeña e in
oxigenacióny nutrición. Por tanto, en ocasiones puede set más petjudicial posponer cluye warfarina, ciclofosfamida, dietilestilbestrol, litio, talidomida, penicilamina,
o retirar tratamientos y estudios que son necesarios para las mujeres gestantes isotretinoína, metotrexato, acetazolamida y los fármacos antiepilépticos fenitolna,
que administrarlos. Los síntomas no investigados pueden hacer que progrese una carbamazepina, fenobarbital y ácido valproico. De ellos, el valproato presenta los
enfermedad no tratada, y una enfermedad materna no tratada compromete la datos más importantes yes el único fármaco antiepiléptico dd cual se recomienda
seguridad, el crecimiento y el desarrollo del feto. La principal causa de las reagu la retirada durante el embarazo, si existe alguna alternativa eficaz. A esta lista
dizaciones de asma y de las crisis convulsivas durante el embarazo es la retirada deben sumarse los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA)
brusca de medicamentos, que expone al feto a hipoxemia y acidosis cuando se lo y los antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA) a partir de los nuevos
intenta resguardar de la exposidón al fármaco. En la ConJidentid Enquiry del Reino datos que confirman que la exposición en el primer trimestre se asocia a agenesia
Unido, en más de la mitad de los casos de muerte materna por embolia de pulmón renal e insuficiencia renal en el feto. Hay que evitar el uso de tetraciclinas debido
el fracaso en establecer el diagnóstico se debió a un miedo infundado a realizar un a sus efectos posteriores en los dientes y los huesos del feto. En Lecturas reco-
estudio diagnóstico que podría ser nocivo para el feto. La mayoría de los estudios ' ' 5s durante
radiológicos pueden hacerse de forma segura durante la gestación. Los efectos de la
DIABETESTIP01 YTIP0 2 CARDIACOS
Aumento del gastocardiaco en un40%
y la imponancia d«UanticoncepciÓDhasta que se consiga Aumento del volumensanguíneo en un 30-5CW6
Evaluarlas complicaciones microvascuJares Aumento de lafrecuenciacardiacaen 10-20 latidos/muí
Obtener la remisiónde taretinopatfaproUferatíva Descensodela presión arterial en 10-15 mmHg
ira^ta Modificaciones del ECO en relación con el ensanchamiento del tórai, deitrorroución
cardlacayelevacióndel diafragma
Valorar cambial aJ bal PULMONARES
finnacos orales, a i
enelSOP Hiperemiadeviasrespiratorias altas e hiperactividadglandularque aiunentan el «dema
Comentar la necesidadprobablede reducir la dosis de insulinaen el primer trimestre y lafriabilidad
Congestión nasal, rinitisgeslaciooal, ronquido
ENFERMEDADTIROIDEA Dificultadpara el tratamiento de lasvías respiratoriase intubaciónfallida
Aumento de laventilación/minuto (debido al aumento del volumen corriente,
Normalizar laTSHy la T. libre antes del embaraio íio de lafrecuencia respiratoria, quese manbene sin cambios), queprovoca alcalosis
Aconsejar alas mujeres que toman levotiroiúnasobre la necesidadprobablede aum respiratoru relativa (pH 7,4-745)
ladosis poco despuésde la concepción PaO: normal: lOO-lOS mmHg
Diagnosticar la causa del hipertitoidismo y valorar el tratamiento ablativo si hay Pacoj normal; 28-32 mmHg
unaenfermedad de Gravesquerequierandosis altas dePTU RENAL
HIPERTENSIÓN CRÓNICA/ENFERMEDAD RENAL Aumento delFG hasta 150-180 ml/min/l,73m‘
Descartar causas secundarias dehipertensión, si procede Creatininaséricanorma] <0,8 mg/dl
Descartar le&ionesde órgano diana Aumento de la eícteción renal de bicarbonato, que limitala capacidadde Uponamiento
Cuantiácar laFG y laproteinuria en pacientes que desarrollan acidosis
Comentar los fámucos deelecciónparala hipertensióny remplazar el inhibidor Descensodela presión oncótica
deUECA ALTERACIÓN DE LAFARMAOCINÉTICA
y el uío deíddo acetilsalicílico
Aumento de la eliminación renal y hepática
Alteración dela eliminación de &macos
ENFERMEDADTROMBOEMBÓLICA Alteración dela unióna proteínas
Valorar descartar tromboñUas congénitaso adquiridasen mu)erescon T£Vprevia, Aumento del volumende distribución
desenlacesobstétricosadversos previos o antecedentes timiliares ECG=elecltocaidiogrsnu! FG=£JtraciAnglQmeruUr.
Comentar el riesgo de usarwarfarinaen la gestación, la necesidaddereGrar la warfarin;
alas4-6 semanas de gestacióny la conversión a heparinano fraccionada
o de bajopesomolecular
Comentar las alternaGvas alos anticonceptivos oralescombinados
RECOMENDACIONES PARA EL EMBARAZO
EPILEPSIA DE LA COMISIÓN NACIONAL SOBRE
PROTECCIÓN FRENTE A LA RADIACIÓN (NCRP)
Ptescribit folatos en dosis de i-4mg/día
Comentar la posible ineficaciade los anticonceptivos endosis bajas si s« utiliza RECOMENDACIONES DE LA NCRP
fenobarbital, íenitolna o caibamajepina Aceptable; probabilidadbaja deproblemas
Valorar laretirada devalproato Riesgobajo de problemas
ENFERMEDADCARDÍACA Riesgo más alto¡ valorar b terminación
Obtener unaecocardiograflabasal si se sospecha unaenfennedad congénita, unaI Se recomiendala terminacióndela gestación
estenótica o hipertensión pulmonar
Evaluarla arteriopatlacoronaria en mujeres con varios factores deriesgo
ASMA
excepto los modiñcadoresde los leucotrienos

LUPUS ERITEMATOSOSISTÉMICOY ENFERMEDADAUTOINMUNE EXPOSICIÓN A LA RADIACIÓN
Evaluarla enfermedad renal y cardiopulmonary lapresenciadeanticuerpos ESTUDIO EXPOSICIÓN A LA RADIACIÓN (RADS)
antifosfoUpidos, anti-Roy anti-La Radiografíade tórax <0,001
Evitar el embarazo si la enfermedades acüva 0,01-0,02 ventilación
Comentar la segundadrelabvade la mayoríade los inmunodepcesores
0,01-0,03 perfusión
drozinai TEV =trombocmboliaveno»; Angiogramapulmonar <0,050 Viabraquial
0,2-0,3 Viafemoral
UaKy coU. Capitulo2 áil Medical Cureo/fe PrtgnmiPMinl, 2•td. Tabla2-3. AjigiogramaconTC 0,2-0,3
Ecografía Ninguna
BM/ARMATiM Ninguna
Series GI altas 0,1
I • TRA STO RN O S P RO VO CA D O S Series de columna lumbar
I P O R L A H IP E R T E N S IÓ N EN E L E M B A R A Z O Enema debario
iiljilü N M Ü
PIVcompleto
§• La hipertensión en el embarazo se define como una presión arterial (PA) de
I 140/90 mmHg o mayor. Se define como hipertensión crónica cuando ya estaba TC de cabeza <0,01
presente antes del embarazo, se diagnostica antes de la semana 20 de la gestación o TC de abdomen 2,0-3,0
I persiste en el posparto. La hipertensión tardía o gestacional transitoria se presenta
¡I cerca del término de la gestación y se resuelve en el posparto en ausencia de otros
© signos o síntomas de preedampsia.
CAPITULO 247 Problemas médicos comunes durante el embarazo
obtener la analítica basal antes de la preeclampsia (hemograma completo con
La hipertensión crónica es el problema médico más frecuente que se detecta en plaquetas, creatinina, ácido úrico, aspartato transaminasa y análisis de orina)
mujeres en edad fértil. La iniridencia aumenta paralelamente al incremento de la en todas las pacientes con hipertensión, dado que el riesgo de preeclampsia es
obesidad, la resistencia a la insulina y los embarazos en mujeres mayores de 30 años. del 20%y se valorará añadir ácido acetiisalicllico y suplementos de calcio para
La hipertensión complica del S% al 8% de las gestaciones y se asocia a un riesgo de prevenir la preeclampsia (v. más adelante). Se recomienda realizar monitoriza-
desarrollo de preeclampsia del 20%. ción fetal con ecografía seriada para supervisar el crecimientoy el volumen de
32 y plantear la utilización de velocimetría Doppler.

La presión arterial disminuye entre lOy 15 mmHg durante la gestación normal, con Se aconsejará mantener la lactancia matema, ya que la mayoría de los fár
un descenso mayor de la presión diastólica probablemente debido al descenso de la macos antihipertensivos son seguros durante esta etapa. Lashidroclorotiazidas,
sensibilidad a la angiotensina II que se ha demostrado en mujeres gestantes. La PA alfametildopa, nlfedipino, acebutolol y metoprolol son fármacos aprobados
comienza a bajar en el primertrimestre, alcanzando el nadir hacia el final del segundo por la American Academy of Pediatricians. No hay evidencias que indiquen
trimestre yvolviendo al valorbasa! al término. Este descenso puede ser exagerado en que las hidroclorotiazidasafecten al volumen de la leche, pero el propranolol y
mujeres con hipertensión crónica, lo que hace que el diagnóstico de la hipertensión el atenolol se concentran en la leche matema, por lo que deberían evitarse. El
enalapril y el captopril son los inhibidores de la ECA preferidos en las mujeres
crónica sea muy difícil durante el embarazo y afecta a las consideraciones tanto que dan el pecho, pero en vista délos datos adversossobreel embarazo podría
diagnósticas como terapéuticas. ser prudente retrasar su uso durante las primeras semanas de la vida det niño
y recién nacidos prematuros._______________________________________________
£1 diagnóstico de la hipertensión se basa, simplemente, en la medición de la PA en

sedestación a la altura del corazón, con valores de 140/90 o mayoren dos ocasiones
con un intervalo de 6 horas. En fases más avanzadas de la gestación la compresión de La hipertensión puede aumentar el riesgo de desprendimiento de placenta, de re
la vena cava inferior por el útero grávido reduce la PA sustancialmente en decúbito traso del crecimiento intrauterino (RCIU) y de bajo peso al nacer. Sin embargo, su
supino, por lo que es fundamenta] medir la PA en sedestación. La evaluación inicial principal riesgo es su contribución al riesgo de preeclampsia y el incremento asociado
también debe incluirla detección de lesiones de órganos diana, como la hipertrofia de la morbimortalidadperinataL Las mujeres que desarrollen hipertensión durante
ventriculai izquierda, la enfermedad renal (creatinina, análisis de orina y potasio) y la gestación tienen im aumento del riesgo vital de desarrollar hipertensión crónica,
la retinopatia, para establecer una situación basal. En personas jóvenes es necesario aunque la PAse nonnalice en el posparto.
plantear causas secundarias (cap 67), peco su diagnóstico se compüca por los cambios
habituales del embarazo. El diagnóstico del síndrome de Cushing se compUca por m P R E E C L A M P S IA
las concentraciones elevadas de cortisol y la producción placentaria de hormona
adrenocorticotropa y de hormona liberadora de corticotropina, asi que la mejor
prueba analítica es determinar el cortisol libre de 24 horas usando intervalos de U preeclampsia es untrastorno mulüsistémicoque se define como una PAde 140/90
o mayor, acompañadaporproteinuriamayorde 300 mg/24horas después de la sema
referencia más altos, específicos para la gestación. El hiperaldosteronismo primario
(cap. 234) también es difícil de diagnosticar cuando se tienen en cuenta la elevación na 20 de gestación en una paciente previamente normotensa. Cuando se diagnostica
de la actividad de renina plasmática y de la aldosterona en relación con el embarazo en una paciente con hipertensión crónica preexistente se denomina hipertensión
normal, porque la progesterona mejora la hipertensión y los efectos potasiúricos crónica con preeclampsia superpuesta.
El cociente proteínas-aeatinina en orina de al menos 0,3 puede convertirse en un
de b aldosterona. Se debe descartar un hiperaldosteronismo primario en cualquier
paciente que tengahipertensión crónica cuando se detecte un incremento importante criterio deproteinuria, aunque elAmerican CoUege ofObstetridans andGynecologists
de la PAcerca del término o en el posparto. Elfeocromocitoma (cap. 235) se asocia aún no ha añadido este parámetro a la definición. El edema y la hiperreflexiaya no se
considerancriterios diagnósticosytambién se han caldode la lista de criterios de hiper
a una tasa de mortalidad materna y íétal muy alta, en gran parte debido al retraso del
diagnóstico. Diuante la gestación pueden usarse de forma segura tanto la resonancia tensión el incremento de 30 mmHg de la presión sistólícao de 1S mmHg dela presión
magnética como la angiograíía con resonancia magnética (que no necesita gadohnio) diastóhca. La preeclampsia grave se define como la presencia de uno de los siguientes
para evaluar las glándulas suprarrenales y las arterias renales. signos o síntomas en presencia de preeclampsia: 1) presión sistóüca de 160 mmHg o
mayor, o presión diastólica de 110 mmHg o mayor, en dos ocasiones con un intervalo
al menos de 6 horas; 2) una proteinuria mayor de 5 g en un periodo de 24 horas;
3) edemadepulmóm4) oliguria (<400 mi en 24horas)¡ S) ce&leaspeisistentes; 6) dolor
lü B B fL epigástrico o alteración de b función hepáticaj 7) trombodtopenia, y 8) RCIU.
Las pacientes que recibían tratamiento farmacológico antes de la gestación
pueden a menudo suspender los antihipertensivos y reintroducirlos cuando
la PA aumenta gradualmente hasta los valores previos a la gestación cerca del La preeclampsia complica el 6-8% de las gestaciones de todo el mundo. La pree
término. Es muy difícil determinar si el aumento de la PA representa el retorno clampsia/eclampsia es la principal causa de mortalidad materna en los países en
"Oel desarrollode preeclampsia.
Serán necesarios el estudio de laboratorio basal de la preeclampsia (v. más desarrollo y sigue contribuyendo a la mortalidad materna en Estados Unidos a pesar
adelante), un seguimiento muy estricto y el abordaje del caso en colaboración de la disponibilidad de medicamentos antihipertensivos y anticonvulsivantes. De
con su obstetra. Las pacientes que mantienen un buen control de la PA pueden hecho, en ese país se aee que la preeclampsia es responsable del 15* de los partos
preferir continuar con medicamentos seguros o cambiar a otro régimen. Los prematuros y del 17,6% de bs muertes maternas y se calcula que, en todo el mundo,
fármacos con evidencias de grado A de eficacia y seguridad son metildopa y la preeclampsiayla eclampsiason responsables del 14%de las muertes maternas cada
labetalol (tabla 67-5). También se han estudiado el nifedipino,la hidralazina y año(entreS0.000y75.000).
otros betabloqueantes, especialmente losque tienen actividad simpaticomimé- Las mujeres primigrávidas y multíparas con nuevas parejas tienen mayor riesgo,
tica intrínseca, y son fármacos de segunda y tercera línea aceptables. lo que indicaría la participación de los andgenos paternos. Otros fectores de riesgoson
En el cálculo de la dosis debe tenerse en cuenta el aumento del aciaramlento antecedentes de preeclampsia, raza negra, diabetes o resistencia a la insulina, lupus
renal y hepático y el aumento del volumen de distribución, lo que puede re eritematoso sistémico (LES), enfermedadrenal, hipertensión, trombofilia, obesidad,
querir acortar los intervalos posológicos durante el embarazo. Los inhibidores
de la ECA y los ARA deben suspenderse al diagnosticar la gestación, debido a
su capacidad teratógena y a su asociación a agenesia renal fetal y neonatal y a
insuf ciencia renal cuando se usan en etapas más avanzadas del embarazo.
El objetivo del tratamiento antihipertensivo enelembarazo no está clara En a;lM ¿W »iriTHa
la mayoría de las recomendaciones de consensa en las que se ahondan sólo pro La preeclampsia es un trastorno que se debe a un desarrollo anormal de la placenta
blemas fetales y aspectos de seguridad de la madre a corto plazo, se recomienda y que comienza en etapas muy tempranas de la gestación, mucho antes de que sus
mantenerlaPApordebajodel60/100. Basándoseen los datosa largo plazo, en manifestaciones sean clínicamente evidentes. En un embarazo normal las arterias
la mayoría de centros se prefiere mantenerla por debajo de 140/90, en especial espirales uterinas sufren remodelado cuando son invadidas por células dtotrofobUs-
en caso de diabetes o insuficiencia renal. Las recomendaciones de consenso
están de acuerdo en que es necesario mantenerla por encima de 120/80 para ticas fetales, lo que dalugar a un desplazamiento de los receptores de adhesión desde
preservar la perfusión placentaria. No hay evidencias que demuestren que la las células con características epiteliales a otras de íienotipo endoteUal, con la trans-
restricción de sal o los cambios de la dieta mejoren el control de la PA en formadón délosvasos sanguíneos uterinos maternos estrechosyde alta resistencia en
otros dilatados de alta capacitancia. Las porciones projtimales de las arterias espirales
se dibtan aún más por los efectos hormonales de los estrógenos y la progesterona,
con lo que se aumenta el fiujo sanguíneo uterino global desde 45 ml/minuto durante
Aumento de la secneción de sFlt-1: descenso de la dispontoJidad

de VE6F. PIGF y otros medtadonss de (a función endotetial
Dísfunoón «ndolelial sistémica
central; PIGF =faclor de crecirniemo de la

placenta; sFlt-I= tirosina cinasa tipo fms
soluble 1; VEGF =factor de crecimiento
erdotellal vascular. (De Rosene-Moniella K
y cois. MedicalCoreofíhe Pregnoni Palienr,
2.‘ ed.Copyright2003del American College
y trastornos visuales of f’hyslclat^s, con autotijaclón.)
la menstruación hasta 750 ml/minuto a término. En la preeclampsia no se produce Actualmente, el diagnóstico se basa en el desarrollo del síndrome clínico completo,
este cambio celular y la invasión superficial de las células fetales hacia la vasculatura pero el diagnóstico puede establecerse antes utihzando los biomarcadores. Es proba
maternasólo provoca unaperfusión escasa de laplacenta. La placentadón defectuosa ble que un modelo combinado que utihce las concentradones de endoghna soluble,
produce hipoxia relativa e isquemia a medida que la gestación avanza, ya que este tirosina cinasa tipo fins soluble 1 placentaria y factor de crecimiento placentario sea
flujo sanguíneo comprometido no puede satisfacer las demandas aedentes del feto un instrumento de predicción mejor antes dela semana 20 de gestación que cualquier
y la placenta. El resultado es la dísfiindón endotelial difusa, que se manifiesta como otro marcador individual.
el síndrome clínico de la preeclampsia (fig. 247-2). El diagnóstico diferencial de cada manifesución individua] de la preedampsia es
Un trabajo reciente sobre el posilile mecanismo de la disyunción endotelial que ampho, por tanto, el diagnóstico se centra en la consteladón de signos y síntomas que
subyace en esta enfennedadse ha centradoen el desequilibrioentre los factores pto-y indicanla ejdstencia de la preedampsia. Las enfermedades que pueden imitar ala pre
antiangiogénicos, a partir de estudios que demuestran concentraciones elevadas eclampsiasonelLES con nefritis, lapúrpuratrombóticatrombodtopénicayelsíndrome
de la tirosina cinasa dpo Ims soluble 1 placentaria en el plasma de mujeres con pre hemolítico-utémíco. La distinción entre lapreedampsia yun brote de LES con netiiüs
eclampsia. Esta proteína impide la interacción del factor de crecimiento placentario (cap. 274) es muy difícil, ya que ambos pueden causar hipertensión, proteinuria,
y el factor de crecimiento endotelial vascular con los receptores endoteliales, con lo trombodtopenia y aumento de creatinina sérica. Las características del diagnóstico
que se induce la distiinción endotelial. Un correceptor del factor transformante del diferencial que señalan la esistencia dd LES son d descenso de las concentraciones
crecimiento 3 procedente dela placenta, denominado endoghna soluble, está elevado séricas de complemento, la elevación de los anticuerpos anti-ADN y las manifes-
en el suero de pacientes con preedampsia e induce la permeabilidad vascular y la tadones extrartenales del LES como erupción cutánea y artralgias. La proteinuria y la
hipertensión. El grado de elevación se correladona con )agravedadde la enfermedad hipertensión de la preeclampsia son probablemente de inicio más súbito-
y las concentraciones disminuyen después delparto. Se están llevandoa cabo estudios
que abordan tanto la causa como el mecanismo que vincula la preedampsia con el
riesgo de enfermedad cardiovascular, centrados en la disfunción endotebal.
Cuando se presenta, el único tratamiento conocido de la preedampsia e;
___ l'JÍM L 'l'H IK 't inducir el parto en cuanto sea obstétricamente viable’. No obstante, es impor
El diagnóstico de la preeclampsia se basa en una PAde 140/90 o mayory una protei- tante mencionarque la preeclampsia puede presentarse en el posparto, y que
nuriamayor de 300 mg/24 horas después de ZOsemanas de gestadón. La eclampsia se tarto la preedampsia como la eclampsia se han descrito hasta 21 días después
diagnostica cuando una paciente con preedampsia tiene una convulsión. Otras ano del parto. El tratamiento de la preeclampsia consiste en tratar la hipertensión,
malías que contribuyen al diagnósticoson la hiperuricemia, la hemoconcentradón, la las convulsiones y limitar los líquidos, debido al riesgo
elevadón de la creatinina o de las pruebas de fimdón hepática y b trombodtopenia. de edema pulmonar. El tratamiento de la hipertensión gravede la preedampsia
El síndrome HELLP (hemóUsis, elevadón de las pruebas hepáticas y pbquefas bajas) se revisa en la tabla 247-5. Se recomienda el sulfato de magnesio (MgSO.)
parece set unaforma más grave depreedampsia. El diagnóstico depreedampsiagrave como tratamiento de primera linea de la eclampsia, asi como para la profilaxis
depende de los criterios que se acaban de comentar. de la eclampsia en mujeres con preeclampsia grave o no graveé La fenitoina
La evaluación diagnóstica debe induir una historia detallada, interrogando sobre y las benzodiacepinas no deben usarse para la profilaxis o tratamiento de la
eclampsia, salvo si hay alguna contraindicación al MgSOô éste es ineficaz.
la presencia de cefalea, molestias visuales, dolor epigástrico, aumento de peso y En dos estudios clínicos aleatonzados y controlados se ha demostrado que el
edema, y revisión de la presencia de factores de riesgo. La eiploradón física debe magnesio es mejor que lafenitoina para la prevención de las convulsiones tanto
incluir una exploradón neutológica detallada, con búsqueda de cambios en el fondo primarias como recurrentes de la eclampsia.
de ojo (vasoespasmo de la tetina, edema o hemon^gia) o hiperreflexia, asi como de El tratamiento de las convulsiones agudas de la eclampsia consiste en pro
cualquier indicio focal que sugiera la presencia de un efecto de masa, sensibilidad teger la vía respiratoria, la monitorización fetal, magnesio, control de la PA y
hepática a la palpación y edema. El estudio de laboratorio de la preeclampsia debe
• incluir un hemograma completo con recuento de plaquetas, cociente proteínas-
creatínina en orina o proteínas en orina de 24 horas, pruebas hepáticas, creaUnina y tabla 247-5.
Las manifestadones graves de la preedampsia en la madre que podrían
áddo úrico. Por último, se debe revisar el estado del feto y vigilar estrechamente en la
justificar un parto prematuro son convulsiones, insuficiencia renal, hipertensión
madre las consecuencias que pondrían su vida en peligro, como hipertensión grave, grave, trombodtopenia o hemólisis graves, elevación de la aspartato transa-
convulsiones, edema de pulmón, hemorragia cerebral, infarto o rotura del hígado, minasa o de la alanina transaminasa mayor de dos o tres veces la normalidad.
coaguladón intravascular diseminada e insuficiencia renal.
CAPÍTULO 247 Problemas médicos comunes durante el embarazo
edema de pulmón, hei ia u otros síntomas que indiquen el daño predisponga a la enfermedadrenal yvascular en años posteriores y, de hecho, se trata
F de órganos diana (cefalea, trastornos visualesydolorenepigastrioocuadrante de la misma anomalía que altera la implantación, provocando preeclampsiay pérdida
superior derecho). Las Indicaciones fetales para adelantar el parto pueden in fetal. También es posible que la propia preeclampsia contribuya al desarrollo de
cluir un RCIU significativo, oligohidramnios o un estudio fetal preocupante. Las la enfermedad en el futuro.
mujeres con preeclampsia antes de las 34 semanas de gestación deberían recibir Se recomienda encarecidamente continuar la asistencia después delas 6 semanas
un corticolde que atraviese la placenta, como betametasonaodexametasona, posparto. Si hay antecedentes de preeclampsia grave deberá descartarse la existencia
para acelerar la maduración fetal pulmonar. previade hipertensión, una enfermedadrenal subyacente, trombofilia e inclusocausas
secundarias de hipertensión. Las mujeres deberán estar informadas del riesgo de
presentar preeclampsia en embarazos posteriores, en particular cuando el intervalo
entre partos sea menor de 2 o mayor de 10 años. Se aconsejará a las mujeres con
El tratamiento de prueba con antihipertensivos, suplemento de antioxidantes con
sobrepeso que normalicen su índice de masa corporal antes del siguiente embarazo
vitaminas C y magnesio, restricción de proteínas o sal, aceite de pescado y otros
y que reduzcan su riesgo a largoplazo. La evaluación global del riesgo cardiovascular,
cambios en la dieta no ha podido prevenir la preeclampsia. El ácido acetilsalicflico en
que incluya el perfilUpidico, el abandono del tabaquismoylas intervenciones precoces
dosis bajas administrado a poblaciones de alto riesgo es la única intervención sobre
de reducción del riesgo, será beneficiosa para las mujeres, tanto si la PAse normaliza
litivo.Los
como si habla hipertensión previa.
de ácido acetiisalicllico a dosis bajas (<100mg/dia) disminuye tanto el riesgo de
• T R O M B O S IS V E N O S A P R O F U N D A , E M B O L IA
preeclampsia como la mortalidad /etal y neonatal^. Recomendamos administrar
81 mg/dia deácido acetilsalicilico en todas las pacientes que tengan factores de riesgo D E P U L M Ó N Y T R O M B O F I L IA (C A P S . 8 1 ,9 8 Y 179)
para preedampsia. Las pruebas con suplemento de calcio han obtenido resultados La embolia de pulmón (EP) es la principal causa médica de mortalidad materna en
contradiaorios, pero dada la relación inversa que existe entre la ingesta de calcio en el mundo desarrollado y se considera responsable del 30% de las muertes maternas
la dieta y la PAen población general se recomienda administrarsuplemento de calcio directas segón la Confidential Enquiry mis reciente de Reino Unido. A pesar de que
con al menos 1 g/dia cuando la ingesta de calcio enb dicta es baja (<600 mg/día). se hace todo lo posible, las tasas de mortalidad por EP no se han modificado en más
Una alternativaal suplemento podría ser el incremento del calcio en la dieta, tomando de 20 años y su incidencia en Estados Unidos sigue en aumento, debido, probable
al menos tres o cuatio raciones al díade productos lácteos (suponiendoun contenido mente, al aumento de la obesidady de los partos por cesárea. Las estrategias actuales
de 250 a 300 mg de calcio portación). de reducción del riesgo por EP deben incluir la extensión del uso de la profilaxis
adecuada, la detección precoz de la tromboembolia venosa (TEV) y el tratamiento
rápido, seguro y eficaz.
li iH Ü 'H iK *
Las mujeres que han tenido preeclampsia tienen un mayor riesgo de enfermedad
id J illjlI M tlM f »
cardiaca, accidente cerebrovascular y muerte cardiovascular. La preeclampsia también
Más de la mitadde los episodios de TEV en mujeres menores de 40 años se presentan
es un marcador del aumento de riesgo de neftopatla terminal. Un año después del
en relación con un embarazo. La TEV es 10 veces más ft«cuente en mujeres gestan
parto, las pacientes con pteeclampsia tenían signos de aumento de la resistencia a la
tes que en las no gestantes de edades equivalentes y se presenta en entre S y 12 de
insulina, PA, colesterol y trigUcéridos, que podrían ser las primeras manifestaciones
cada 10.000 embarazos antes del parto y entre 3 y 7 de cada 10.000 en el posparto.
del síndrome metabólico. No está claro si estamos ante una patogenia compartida,
El riesgo de TEV durante el embarazo aumenta en presencia de otros factores de
el desenmascaramiento de una enfermedad establecida o una contribución al desa
riesgo como reposo en cama prolongado, cesárea, preeclampsia, tres o más hijos,
rrollo de la enfermedad. Es posible que )a función endotelial anómala preexistente
tabaquismo, obesidad, antecedentes de tromboflebitis superficial o TEV, trombofilia
y antecedentes familiares de TEV.
TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN GRAVE

P M M M Í EN PACIENTES CON PREECLAM PSIA El embarazo es un estado de hipercoagulabilidad (cap. 179) que se caracteriza por
INICIO Y DOSIS AGUDA PARA estasis venoso, aumento de fectores de coagulación y descenso de la fibrinólisis, y
DURACIÓN LA HIPERTENSIÓN DOSIS DE alteraciones endoteliales. El estasis venoso aparece como consecuencia de la ve-
FARMACO DE LA ACCIÓN GRAVE MANTENIMIENTO nodilatación que provoca la progesterona al comienzo de la gestación, y aumenta
Labetalol ComienM Administrar en bolo 100-200 mgv.o. 2-3 veces posteriormente debido al efecto compresor que ejerce el útero grávido. La compresión
aacniar Lv. hasta quela PA al día (lOO-éOOme de lavena iliaca izquierda por la arteria iliaca derecha aumenta más el estasis venoso
en S-lOmin alcance el nivel 2-3 vecesal día, en el ladoizquierdoy explicaría por qué más del90% delos casos de trombosisvenosa
Dura3-6h deseado; 10mgi.v. mái. 2.400 mg/dia) profunda (TVP) que seproducen el embarazo tienen lugar en la pierna izquierda. En
enbolo; después en InfusiónLv.de0,5-2 mg/ caso de preeclampsia y tanto durante el parto vaginal como en el parto instrumental
10min,20mgi.v. mjn(Ubetalolse hay daño endotelial que aumenta el riesgo de TEV.
enbolo; después en presentaen vialesde
mgi.v. 100mg/20ml) Troi is y adquiridas
enbolo; después en Poner5viales(!00ml)de
10min,80mgi.v. labetalol en 150 mi de Los antecedentes femiliares positivos de TEV (unposible marcador de trombofilia) o
enbolo; después en liquido i.v (glucosado de trombofilia diagnosticada aumentan significativamente el riesgo de TEV durante
lOmin,80 mgi.v. alS%,LRoSSN)para e! embarazo. Las trombofilias genéticas mejor descritas comprenden las deficiencias
ecibolo,hastaunadosU obtener unasolución de proteína C, proteína S y antitiombina III, todas ellas de herencia autosómica
total de no mis con2mg/ml dominante de penetrancia variable, y la presencia de mutaciones monogénicas,
deJOOmg Empezar conl5ml/h factor V de Leiden o protrombina G202010. Entre éstas, las mujeres bomocigotas
Seguir con labetalol (0¿cng/min) con deficiencia de antitrombina y las heterocigotas compuestas tienen el máximo
v.0. o labetalol Ajustar hasta un miximo riesgo de presentar TEV en el embarazo. Las trombofílias también se han asociado
en infusión i.v. de60ml/h(2mg/min) a complicaciones obstétricas, como RCIU, desprendimiento de placenta, pérdida
Nlfedlpino Comienza 10-20 mgvA cada 10-20 mgvA3veces al día de la gestación tanto precoz como tardía y preeclampsia precoz, grave o recurrente.
de nifedipinode acción El síndrome antifbsfoUpido es la principal trombofilia adquirida, y disponemos de
májümo de 50 mg corta, o 30-120 mg datos convincentes que apoyan tanto su relación con el riesgo de trombosis y de
IvezaldladeU
formulaciónde acción complicaciones obstétricas durante la gestación como el uso de profilaxis de la trom
prolongada bosis para prevenir desenlaces obstétricos desfavorables. En estos momentos se está
llevando un estudio multicéntrico internacional de gran tamaño, el Thrombophilia
ComeniarconlOmgv.o.
4vecesaldla; in Pregnancy Prophylaxis Study (TIPPS), en el que se está aleatorizando a pacientes
puede aumentarse con trombofilia y desenlaces obstétricos desfavorables para seguimientoo pararecibir
.tebasla profilaxis de la trombosis.
)0mgv.o.4'
LR=sobdándeRingerlíenlo; PA=presiónin
El diagnóstico de la TEV durante el embarazo se complica tanto por los propios cam
bios fisiológcos nomiales como por la renuencia a utilizar estudios de imagendurante
este periodo. Los signos clínicos no son fiablesy tanto la hinchazón de la pierna como
la disnea son frecuentes durante el embarazo, lo que hace que sea mu/diQcil decidir
cuándohayque descartar unaposible TEV. El hecho de que el 90% de las TVP afecten TRATAMIENTO DE LATROM BOEM BOLIA
a[apierna izquieida hizopensar que la combinación de síntomas en ¡apierna izquierda,
ia ditérencia en el perímetro de la pantorrilla de 2 cm o mayor y la presentación en el
primer trimestre (en el que es menos probable la hinchazón de las piemas) serla un
Í VENOSA EN EL EMBARAZO;
ANTICOAGULACIÚN ANTEPARTO
fector altamente predictivo de TVP. La mayoría debs TV? se presenta antes del parto ilcals ProñlaxlsIntensivo
y su incidencia se distribuye homogéneamente durante U gestación. La mayoría de
las EP mortales observadas en los estudios se produjeron en el periodo posparto, por
tanto, la vigilancia debe ser prolongada después del parto. Para el diagnóstico de la 1 S.OOOU/dla 5.000U lOOUAg/ nU/íg/dU 100UAgcadal2h
TVP se necesita una ecografía con compresiónque abarque hasta las venas iliacas y b convigilanda
del Xa
vena cavainferior a la alturadel hígado, que deberá ser repetidasi el estudio es negativo
pero la probabilidadpretest es altay ios síntomas persisten. Se recomienda realizaruna Enoxapaiina 30mg/dla 30 mgcada 1 mg/kg/ img/kg/dia 1mg/kgcada 12h
resonancia magnética o una resonanciamagnética con venografiacuando se sospeche
del Xa
una trombosis venosa ilíaca o pélvica y los estudios ecogiáücos sean negativos.
El diagnóstico de la EP es incluso más problemático, debido a la frecuencia de la Tiníaparina 4.500 U/día 4.500 ü 88U/kg/ 88U/l«/dla 88U/l«cadal2h
disnea, la probabilidadde oxigenaciónnormal enpacientesjóvenes sin enfermedadcar- cada dia convigilancia
diopulmonar subyacente y el carácter invasivo del estudio diagnóstico. La gasometria del Xa
arterial noes útil,ya que el gradienteA-afue normal enel60%delas pacientes gestantes Alternativasi la HBPMes Ajustar hasta un
con EP diagnosticada en una revisión retrospectiva realizada en dos centros. inasequible; lO.OOOU valormedio
La exposición a la radiación en los estudios radiológicos necesarios para el diag 2vecesaldlaparaalcan2ar delmtervalo
primeras 20 semanas; una concentración de de anti-Xa de
nóstico de la EP es muy inferior a la permitida por el NCRP (v. tabla 247-3), por 10.000 U 2 veces al día anti-Xa de 0,I-0,3U/ml 0,35-0,67 con
tanto, el estudio nunca se omitirá por evitar la exposición al feCa La gammagtafla en las semanas 20-37 inyeccioness.c.
con ventüadón-perfusión (V/Q) sigue siendo la prueba diagnóstica de elección en cadaUh
1amayoria de los centros situados fuera de los Estados Unidos: se trata de la prueba i =hepatliudebajopesomolecul
mejorvalidadaen el embarazo, no impbca la administración de contraste y presenta un
valor predictivo negativo bueno en estudios normales y en los de probabilidadbaja ProHmitinPngnmcy, RcspmtayUatkiní
cuando se equipara a los estudios de las piemas. Si se usa la V/Q, debe entenderse
que el riesgo de EP sigue siendo importante cuando el resultado es de probabilidad
«intermedia» o «indeterminada» y que, por tanto, en esos casos se requieren otros
estudios. La angiografia con tomografia computarizada (TC) ha reempbzado a la
gammagrafla de V/Q,en la mayarla de los centros estadounidenses, basándose i El riesgo global de recurrencia de TEV durante la gestación varia entre el S-20%,
ios resultados obtenidos en pacientes no gestantes. La técnica depende del gasto dependiendo enparte de las circunstancias del coáguloíndice. Las pacientes con TEV
cardiacoy delvolumen plasmático, factores ambos aumentados durantela gestación. idiopática previa (aún no embarazadas) o con TEV secundaria producida durante
Esto puede bacer que empeore la opacificación de los vasos, provocando artefactos un embarazo previo o mientras recibían anticonceptivos orales y las pacientes con
que se interpretarán como defectos de llenado o que impidanver los coágulos; por antecedentes familiares o diagnóstico de trombofilia tienen el riesgo más alto. Las
tanto los parámetros de la técnica deben ajustarse en caso de embarazo. Se trata de trombofilias con el riesgo derecurrencia más aito son el síndrome antifosfoUpidoy la
una prueba sensible y rentable que constituye una alternativa diagnóstica en el 25- homocigosidad o heterocigosidad compuesta con más de una mutacióny deficiencia
4096 de los casos y es la preferida cuando la radiografia de tórax muestra anomalías. de antítrombina. En todos esos grupos es necesario utilizarla profilaxis déla trombosis,
Se tolera bien y requiere un tíempo de apnea menor que la gammagrafla con V/Q, y suintensidaddependerá de laimportancia del riesgo (v. tabla247-6). Segúnlos datos
por lo que es de elección también en pacientes inestables, especialmente si se sospe retrospectivos, el riesgomenor de recurrencia se detecta en pacientes sin antecedentes
cha un diagnóstico alternativo. Es importante mencionar que la angiografla con TC familiares ni trombofilia en las que la TEVpreviase presentó en relación con un factor
expone las mamas de la madre a 2-3,5 rads, y la exposición a 1 rad aumenta el riesgo de riesgo transitorio distinto delagestación o del uso de anticonceptivos orales. En las
vital de cáncer de mama en un 13%. El uso de escudos para las mamas disminuye normas de consenso del American CoUege of Chest Physicians se permite el manejo
ia exposición en un S0% sin comprometer la integridad de la prueba, por lo que se conservador mediante observación en este grupo de pacientes, pero en la mayoría
recomienda encarecidamente su uso. de centros de Estados Unidos también se ofrecerla profilaxis de la trombosis antes
Aún no se ha determinado el papel que juega el análisis deldlmeroO en la gesta del parto. La profilaxis deberá continuar al menos durante óu 8 semanas posparto,
ción, yaque está elevado durante el embarazo normal. Puede tener alguna utilidad cuando los cambios hemostásicos del embarazo vuelven a los valores previos a la
por suvalor predictivo negativo, pero los estudios no son adecuados pararecomendar gestación. Otros grupos en los que deberá valorarse h profilaxis déla trombosis son
los formados por pacientes sometidas a cesárea, en particular si tienen algún fector de
riesgo adicional de TEV y pacientes con reposo en cama prolongado. Las pacientes
que continúan con dosis profilácticas o terapéuticas después del partotienen la opción
de cambiar a warfarina, que es un fármaco seguro durante la lactancia.
Es de sobra conocida la seguridad para el feto de la heparina no fracciona

da (HNF) y de la heparina de bajo peso molecular (HBPM) (cap. 37), por tanto, La TEV durante la gestación puede ser la primera manifestación de un estado de
sontos fármacos de elección para el tratamiento y la prevención de la TEV. La hipercoagulabilidad, ya que el embarazo actúa como una prueba de estrés pata la
warfarinaesun teratógenoque atraviesa la placenta y se ha asociado a hemo- trombofilia. El 50% de los episodios iniciales de TEV en mujeres menores de40 años
se presentan asociados a un embarazo. La evaluación de b trombofilia está indicada
en todas las pacientes que acudencon TEV durante el embarazopara evaluar el riesgo
consiste en administrar HNF por vía intravenosa seguida por HNF o HBPM porvía
subcutánea, o con una directamente con HBPM ajustada al peso, que después materno y familiar a largo plazo y para orientar las recomendaciones profilácticas
se mantendrá. Ambos procedimientos son aceptables. secundarias en el futuro. Las pacientes con trombofilia diagnosticada y un desenlace
La HBPMprovoca menos trombocitopenia y osteoporosis, por lo que es el adverso de un embarazo tienen riesgo de presentar un desenlace similar en una
fármaco de elección dada la exposición prolongada durante el embarazo. Oftê gestación futura, deben recibir consejo sobre este riesgo y se valorará la profilaxis
una biodísponibilidad mayor, pero la Facilidadde administración en el embarazo de la trombosis.
se atenúa porque debe hacerse dos veces al día y requiere una monitorización Las pacientes que han tenido una TVP durante el embarazo tienen un riesgo muy
frecuente. Las necesidades de administración aumentan a medida que avanza alto de presentar un síndrome posflebítico e insuficiencia venosa. En dos estudios
la gestación y es necesario vigilar las concentraciones de anti-Xa. Como la HBPM aleatorizados y controlados se demostró una reducción del riesgo del 50% en los
presenta una reversibilidad limitada con protamina, y su uso se ha asociado a síntomas de síndrome postiombótico cuando se usaron medias de compresión en el
la aparición de hematomas epidurales en pacientes no gestantes que reciben
anestesia espinal o epidural, la mayoría de los centros recomienda cambiar a mes siguiente al diagnóstico y hasta un mínimo de I año después del diagnóstico.
HNF hacia las semanas 34 o 36. De esta forma, las pacientes pueden recibir
anestesia epidural para el parto y en caso de parto urgente, la HNFpuede rever • A S M A (CAP. 87)
tirse con protamina antes de suspender temporalmente la anticoagulación. Las Para un buen desenlace materno y del feto es importante mantener el control ade
recomendaciones especificas de tratamiento se exponen en la tabla 247-6. cuado del asma durante la gestación. El asma puede asociarse a un aumento de la
mortahdad perinatal, parto pretérmino, RCIU y preeclampsia. El buen control del
B m a
la reduce U probabilidadde esos resultados adversos huta los valores basales, por de gravedad del asma que incorpora el uso de agonistas beta de acción corta )unto al
} tanto, es más seguro tanto paia b madre como para el feto tiatar el asma de la madre nivel de deterioro (frecuencia diimu y nocturna, calidad de vida e interferencia con
que permitir que se presenten reagudizadones. las actividades normales, función pulmonar) y añade el riesgo de i«agud¡zaciones
basado en la frecuencia e intensidad de reagudizadones previas.
■jai>]aL'.][inntif!»
El asma es la enfermedad respiratoria más frecuente en el embarazo. Afecta a entre Diagni :o diferencial
el 3,7-8,496 de los embarazos en Estados Unidos y en el 12-13% de los embarazos La disnea del embarazo es una situación benigna ft^cuente al final del embarazo y
en Australia y Reino Unido. se caracteriza por una mayor conciencia del trabajo respiratorio que resulta molesta
para muchos pacientes. No es probable que sea aguda, se presenta menos con reposo
Efecto del em barazo en el asm a y no deberla interferir con las actividades diarias normales. La disnea de la gestación
La evolocióndel asmaenlagestaciónes impredecible y enla mayoríade los estudios se no debe acompañarse del incremento de la frecuencia respiratoria, sibilancias o
ha demostradoque un terdo de los casosmejora, unterdo empeora y untercio se man hipoida. Es importante descartar el edema de pulmón en todas las mujeres gestantes
tiene estable. El factorpredictivo más fiable en unapaciente es suevolución durante un que se quejan de disnea. Las causas de edema de pulmón y del síndrome de dificultad
embarazo anterior. En la mayoríade los estudios, la mayor parte délas reagudizadones respiratoria aguda relacionadas con el embarazo son el uso de tocoifticos (fírmacos
se produjo entre 17 y 32 semanas,y se describió algunamejoría hacialaí 36 semanas de que frenan las contracdones),preedampsia, aspiración gástrica, embolia de líquido
gestación Las pacientes con asmaleveevolucionanôrablemente duranteel partoyel amniótico, sepsis (relacionada con pielonefritis, corioamnionitis, endometritis o
alumbramiento, pero casi el 50% de los casos con asma grave empeora durante ambos aborto séptico), desprendimiento deplacentayhemorragiaobstétrica. Se sospecharán
procesos. Los factores de riesgo para las reagudizaciones induyen el asma grave, el causas cardiacas cuando el edema de pulmón se presenta durante el máximo de la
mal cumplimientocon los medicamentos, especialmente los cordcoides inhalados, la volemia (28 a 32 semanas), cuando es másprobable desenmascarar una enfermedad
obesidad, las infecdones víricas, b rinitis y la asistenciaprenatal insuficiente. Las tasas valvular oculta. Otras enfermedades cardiacas que hay que tener en cuenta son
de morbilidad y mortalidadson mis altas en padentes afroamericanas. la miocardiopatia periparto, la preecbmpsia y la cardiopatía isquémica, que en el
embarazo también puede deberse a la disección coronaria.
Efecto del asm a en el em barazo
El desenlace del embarazo y el parto no se modifican cuando el asma está bien con
trolada. Un asmamal controlada aumenta el riesgo de aborto espontáneo, peso bajo a!
nacer, RCIU y cesárea. El parto pretérmino y la preeclampsiatambién se han asociado
to del ai a durante la gestación no difiere mucho del qi
a asma mal controlada, pero se desconoce cómo contribuyenlos esferoides sistémicos utiliza en pacientes no gestantes. No obstante, la presión arterial nc
a esas complicaciones. Los esteroides sistémicos se han asociado a un mayor riesgo dióxido de carbono (Paco,) en el embarazo es de 28 a 32 mmHg, por lo que
de rotura prematura de membranas, preeclampsia, prematuridadypeso bajo al nacer una paciente gestante con taquipnea y una Paco, por encimada este intervalo
y diabetes gestadonal. podría estar ante una Insufíciencla respiratoria inminente. La ventilación minuto
en la gestación aumenta gracias al aumento del volumen corriente pero la
frecuencia respiratoria no se modifica durante el embarazo, es decir, la taquipnea
Los cambios fisiológicos normales que se producendurante el embarazo contribuyen siempre es un hallazgo anormal.
a las variaciones en la intensidad del asma. Los factores que empeoran el asma son k El objetivo del tratamiento del asma durante la gestación es mantener el
enfermedadporreflujogastroesofigico (ERGE) y larinitis o sinusitis, desencadenantes control adecuado y garantizar la salud de la madre y del feto. Siempre es más
seguro que las mujeres gestantes con asma reciban tratamiento con medica
del asma que son frecuentes durante la gestación. La ERGE puede debutar durante
mentos para el asma que dejar que sufran los síntomas y reagudizadones de
el embarazo o bien empeorar una ERGE previa por efectos tanto hormonales como la enfermedad. Para garantizar la oxigenación apropiada del feto se necesita la
mecánicos. La progesterona actúa como dilatador del músculo liso, lo que reduce la monitorizaclón minuciosa durante todaslas visitas prenatales, preferiblemente
presión dd esflnter esoBgico inferior y contribuye al retraso del vadamiento gástrico. con espirometría y ajuste consecuente de la medicación. Para mantener la
En etapas posteriores de la gestación el atunento de tamaño del útero contribuye al oxigenación fetal, la saturación de oxígeno arterial en la madre debe mantenerse
desplazamiento gástrico y al aumento del reñujo. La rinitis y la sinusitis contribuyen en el 95% o mayor, o la presión arterial de oxigeno (Pao,) debe mantenerse en
claramente a las reagudizaciones en padentes no gestantes- La rinitis gestadonal 80 mmHg o mayor. Er la e-Fig. 247-1 se resume la clasificación del asma y la
reladonada con los efectos hormonales se presenta en la mayoría de las mujeres em- asistencia de las pacientes embarazadascon asma.También pueden consultarse
barazadasysu comportamiento parece ser paraleloal del asma. La sinusitisbacteriana otras recomendaciones más detalladas para el tratamiento domiciliarlo de las
reagudizadones y para la hospitalización y tratamiento de urgencia de las
es cinco o seis veces más frecuente en el embarazoy debe ser tratada intensivamente. pacientes embarazadas en e\NationalAsThmaEducation andPreventionProgram
Los efectos hormonales en las vías respiratorias también contribuyen al estado WorkingGroupRe[mtfárManagingA5(hmaduríngPr€gnancy.Baibutero\ es el
asmático. Se produce un incremento progresivo del cortisol y estradiol en suero agonista 0 de acción corta preferido, ya que presenta un perfil de seguridad
que afecta a la calidad de la producción del moco, y de la progesterona, que dis excelente y la mayoría de los datos relacionados con la seguridad durante la
minuye la contractilidad del músculo liso y, por tanto, provoca la dilatación de las gestación humana. Los corticoides Inhalados son el tratamiento de elección para
vías tespiratotias y mejora la ventilación minuto. Los factores inmunitarios que se el control a largo plazo. Por su parte, fa budesonida es el corticolde Inhalado
modifican durante la gestadón normal también contribuyen a la evolución del asma, preferido, únicamente porque existe una cantidad razonable de datos sobre su
con supresión de la irununidad celular con predominio del entorno Th2 y aumento uso en pacientes gestantes. Sin embargo, no hay datos negativos sobre el uso
de interleudna $ y ARN mensajero del factor de necrosis tumoral. En las mujeres de otros corticoides inhalados. Los datos sobre la efectividad y la seguridad
gestantes con asma (que no redben corticoides inhalados) la relación Th2/ThI es de los agonistas p de acción prolongada durante el embarazo son escasos.
aún mayor, lo que podría contribuir a las teagudizaciones.
El mecanismo por el que las reagudizadones del asma afectan a la evoludón peri- de uso y porque no se han descrito acontecimientos adversos en los embarazos
natal está relacionado con la bipoxia crónica materna, con la consecuente disfundón expuestos. El cromoglicato tiene un perfil de seguridad excelente, pero con una
de la placenta y d descenso del flujo uteroplacentario, lo que contribuye al descenso efectividad limitada en comparación con los corticoides Inhalados.
del crecimiento fetal. El asma mal controlada aumenta en 2,5 veces la frecuencia de Las publicaciones sobre el uso en el embarazo de antagonistas del receptor
peso bajo al nacer. La isquemia placentaria relativa del asma, en particular cuando la de los leucotrlenos son muy escasas, si bien los datos de seguridad obtenidos
enfermedad estaba mal controlada antes de la concepción, es el nexo probable con
un aumento de riesgo de preeclampsia- Las placentas de las mujeres con asma mues
estuviera bien controlada con este tipo de fármacos antes de la gestadón.
tran cambios en la respuesta a los vasodilatadores y constrictores in vitro, parecido
Para el tratamiento de la rinitis alérgica se recomienda usar corticoides in-
al proceso observado en la preeclampsia.
tranasales, por su efecto sistémico limitado. Los artihistaminicos no sedantes
actuales de elección son la loratadlna y la cetirizina.
Las pacientes con riesgo de asma mortal son las que presentan una respuesta
El diagnóstico de asma durante el embarazo es el mismo que en sujetos no gestantes: broncodllatadora importante, dependen excesivamente de br
un volumenespiratorioforzadoen 1 segundo (FEV,)/capacidadvital forzada normal
en las pruebas de fundón pulmonar basal con una fisiología obstructiva durante
las reagudizaciones que es reversible, espontáneamente o con medicamentos. La sistémicos con frecuencia- Hay algunas consideraciones especificas que tener
hipeneactividad de las Was respiratorias, demostrada porque la estimulación con en cuenta en las pacientes gestantes que requieren intubación, dependientes
de la propia fisiología del embarazo, como son la capacidad funcional residual y
metacolina causa un descenso del 20% en el FEV, respecto al valor basal, también es la resen/a de oxígeno bajas, una respuesta más profunda a los sedantes, edema
útil parael diagnóstico en la gestación. La clasificadón de laintensidad del asma en el deviasrespiratoriasy vías respiratorias más grandes. El fracaso de la intubación
embarazo es la misma que en padentes no gestantes y se apUcala nueva clasificación
es mucho rrás frecuente en las mujeres gestantes, por lo que el procedimiento tienen un 50% de posibilidades de desarrollar diabetes Upo 2 en los S o 10 años I
debe quedaren manos del profesional disponible con mayor experiencia. siguientes y un riesgo aproximado del 70% alargo plazo. '
Se alentará la lactancia en todas las pacientes con asma, ya que hay datos El embarazo es un estado de ayuno acelerado con una importante resistencia a la
q je señalan el descenso de la atopia en el niño. Los datos sobre el desarrollo insulina. Se ven concentraciones deglucosa en ayunas más bajas en el primer trimes
de asma en los hijos son contradictorios._____________________________ tre, y es frecuente la hipoglucemia nocturna. La paciente es menos consciente de su
hipoglucemia debido al descenso de la liberación de epinefrina y norepinefrina, con
caldas dela glucemiayaumento dela cetogenia que aumentan el riesgode cetoacidosis
• D IA B E T E S {C A P S . 2 36 Y 237) diabética. Las necesidades de insulina pueden disminuir en un 20% entre las semanas
La diabetes afecta a 1,8S millones de mujeres en edad fértil, y se calcuJa que el ma 7 a 12, pero despuésvuelven a aumentar, lo que hace necesario aumentar la dosis de
nejo adecuado antes de la concepción podiia reducir el lietgo de 113.000 pattoi insulina hacia la semana 16. La elevada resistencia a la insulina está relacionada con
cada año. Todas las mujeres en edad fértil con diabetes deben redbir consejo sobre la presencia de concentraciones altas de cortisol, prolactina, lactógeno placentario
¡a relación entreelcontiolde laglucosaylasanomalías congérútas. Lahiperglucemiaes humano y hormona de crecimiento placentaria humana. La sensibiUdad a la insulina
teratógenayla incidencia de anomalías congénítas esti relacionada directamente con está disminuida en el S0% en el teicer trimestre, porlo que aumentan la insulina sérica
la concentración de hemoglobina A,c en el momento de la concepción (fig. 247-3). ylaglucen idial y explicaría el momento de inicio de la DMG.
La tasa de anomalías fue hasta del 11% en mujeres que no recibieron asistencia
pKvia a la concepción, incluyendo anomalías cardiacas, defectos del tubo neuial y
agenesia saaa. £1factor contribuyente aislado mis importante que el internista puede El diagnóstico de diabetes pregestacional se basa en una glucemia en ayunas ma
manipular para prevenir anomalías congénítas es comentar el riesgo de la gestación yor de 125 mg/di o unaglucemia2 horas posprandíal o aleatoria de 200 mg/dl o mayor.
con todas las mujeres en edad fértil con diabetes. La responsabilidad de normalizar La American Diabetes Assocíation ha añadido recientemente una concentración
la hemoglobina A¡c antes de la concepción tecae en e! personal médico, ya que los de hemoglobina Aic del 6,5% o mayor como un criterio diagnóstico alternativo
efectos teratógenos ya se han producido cuando se diagnostica en el embarazo y la aceptable. La DMG se basa en los resultados del despistaje de la glucemia después de
paciente es atendida por su obstetra. una prueba de sobrecarga con 50g de glucosa ( > 140 mg/dl), seguida por una prueba
de tolerancia oral con 100 g de glucosa 3 horas después. Los resultados positivos son
dos glucemias cualesquiera de las siguientes: en ayunas, 95 o mayor¡ a 1 hora, 180¡
La diabetes mellitus gestacional (DMG) se define como unaintolerancia a laglucosa a 2 horas, 155i y a 3 horas, 140 mg/dl. Puede ser difícil distinguir entre la DMG y
que aparece o se identifica por primera vez durante la gestación. Tanto la diabetes una diabetes tipo 2 que no ha sido diagnosticada antes del embarazo. La elevación
tipo 1 como la tipo 2 en una paciente gestante se denominan diabetes preexistente de la glucemia en ayunas antes de las 24 semanas de gestación y la elevación de la
o pregestacional. hemoglobinaAic indican diabetes tipo 2. Toda diabetes que se diagnostique durantela
gestación se denomina DMG; si persiste en el posparto, se reclakñca como tipo 2.
La frecuencia de la DMG está en aumento en Estados Unidos. Actualmente, se
presenta en el 4-14% de todos los embarazos, dependiendo de las características de
la paciente. La epidemia de diabetes tipo 2ha dado lugar a una mayorprevalencia en
Las recomendaciones alimentarlas son de 30 kcal/kg, con un 40-50% de
edades más tempranas. En Estados Unidos se ha encontrado un incremento del 70% carbohidratos, divididas entre tres comidas ytres refrigerios. Elejercicioaeróbico
de la prevalencia de diabetes en el grupo de edad de 30 a 39 años, írente al 33% en puede disminuir la resistencia a la insulina y reduce la glucemia materna,
la población general. También ha aumentado la proporción de mujeres con diabetes y puede ser un adyuvante eficaz en pacientes con DMG. El ajuste del tratamiento
tipo 2 pregestacional frente a la de tipo 1, desde el 26% en 1980 al 65% en 2000, y aún farmacológicodebe incluirla retirada de los inhibidores déla ECA, losARAylas
sigue en aumento. La morbimortalidad perinatal asociada a b diabetes tipo 2 es al estatinasy la introducción de folatos y vitaminas prenatales. La evaluación de
menos tan importante como la asociada a la diabetes tipo 1 durante el embarazo. la enfermedad basal en todas las pacientes con diabetes debe incluir la hemo
globina Aic, exploración oftalmológica, electrocardiograma, evaluación de la
excreción de proteínas en orina, creaiinina sérica y hormona estimuladora del
La diabetes tipo 1 se debe a la destrucción autoinmune de las células beta del pán tiroides. También se recomienda obtener la analítica basal de preeclampsia.
El plan deevaluaciónfetal comprende laecografía, para confirmar fechasy la
creas, con b consecuente deficiencia absoluta de insulina. £190% de los casos se \nabilidad, lo que será responsabilidad del obstetra de la paciente. También se
diagnostican antes de los 2$ años de edad, y a menudo se asocian a otras enferme hará un despistaje cuádruple con estudio de marcadores séricos que indiquen
dades autoinmunes o a antecedentes ^miliares de una enfermedad autoinmune, defectos del tubo neural o síndrome de Down, una ecografía de nivel 2 para
incluidos los trastornos tiroideos, b enfermedaddeAddisonyla enfermedad cebaca. evaluar anomalías congénitas y un ecocardiograma fetal.
La diabetes tipo 2 forma parte del síndrome metabólico que incluye la resistencia a
la iiuulina, hiperinsulinemla, dislipidemia, obesidad abdominal e hipertensión con Control de la glucem ia
ateroesclerosis prematura, y es probable que tenga un componente genética La DMG El objetivo del tratamiento de la diabetes pregestacionales obtener la mejor
también puede ser una manifestacióndel síndrome metabólico, desenmascarada por concentración de hemoglobina A,cposible, sin una hipoglucemia excesiva’. Para
el estado de resistencia a la insulina propio de la gestación. Las pacientes con DMG ello.es necesario realizar ajustes frecuentes de la insulina y autocontroles de la
glucosa sanguínea al menos cuatro veces al día. Los objetivos específicos en
la DIvIGy en la diabetes pregestacional son obteneruna glucosa en ayunas de
65 a 95 mg/dl, una glucemia 1 hora posprandíal menor de 140 y menor de 120
a las 2 horas. Para ello, lo mejor es administrar varias dosisde insulina basal, de
acción intermedia o larga, e insulina de acción rápida preprardial para cubrir
la sobrecarga esperada de carbohidratos. Este régimen requiere automonito-
rización de la glucosa sanguínea seis o siete veces al día, un régimen difícil de
cumplir. Además, el riesgo de hipoglucemia grave limita estos objetivos de
glucemia, en particular en mujeres con diabetes tipo 1. Se necesita una vigilancia
extrema para evitar la hipoglucemia grave, en particular entre las semanas 7 y
12, cuando las necesidades de insulina son las más bajas de todo el embarazo.
Cuando disminuye la sensación de hipoglucemia existe riesgo importante de
hipoglucemia nocturna, y se debe asesorara la pareja sobre esta situación.
Cada vez es más frecuente usar análogos de insulina. Entre los análogos de
acción rápida, parece que lispro no atraviesa la placenta pero aún no haydatos
sobre aspart Aunque se usa glarginade acción prolongada en la gestación, sedes-
conoce si atraviesa la placenta y haydudas sobre la posibilidad, al menos teórica,
de unión al receptor del factor de crecimiento insulinoidey efecto mitógeno.
De los fármacos orales que disponen de datos al efecto, la glibenclamida es
segura y eficaz en las mujeres con DMG. En un estudio reciente en el que se
comparó con metforminasellegóalaconclusióndeque la tasa defracasos era
dos veces mayor en el grupo de metformina‘. Los fármacos orales son menos
útiles si la resistencia a la insulina es marcada yen casodediabetestipo2, por
lo que la insulina sigue siendo el patrón de tratamiento en este grupo. Si bien
,(HbA, anomalíascongénitasyaborto parece que la administración de metformina no aumenta el riesgo deanoma-
lías congénitas o aborto espontáneo, sí atraviesa la placenta. Es importante
saber que las mujeres que tienen un síndrome de ovarios poliquisticos tratado
on metformina pueden recuperar la fertilidad, y se recomendará osar anti- Las complicaciones de Udiabetes para b madie pueden verse afectadas por el emba
ancepción. En estudios recientes se apoya la seguridad de metformina en el razo y a su vez pueden afectar al curso de la gestación. Las pacientes con nefropatla
segundo y tercer trimestres pero en Estados Unidos aún no se recomienda usar presentan un aumentode laproteinuria y riesgo deprogresión de la enfermedadrenal,
este fármaco en la diabetes tipo 2 en el embarazo o en la DMG. No hay datos en especial cuando la creatinina sérica es mayor de 1,4 rog/dl. Además, existe un
suficientes para recomendar meglicinidas y glitazonas en la gestación.
aumento del riesgo de hipertensión, que se detecta en el 30% délas mujeres durante
M onitorización m aterna y fetal el primer trimestre y en el 7S% en el tercer trimestre. La neuropatía autónoma puede
Durante el embarazo se debe aumentar la vigilancia y la evaluación conti empeorar y se manifiesta por aumento de la gastroparesia, hipotensión ortostática
nuada del desarrollo de complicaciones como hipertensión, preeclampsia o y descenso en la percepción de síntomas de hipoglucemia- En las pacientes con
empeoramiento de la nefropatla y la retinopatla. La incidencia de retinopatía en diabetes de larga evolución puede ser necesario descartar una cardiopatía isquémica,
las mujeres gestantes con diabetes tipo 1 y tipo2 es del 34-50%y 3-5%, respec que deteriora la capacidaddel corazón para cubrirlas demandas cardiovasculares del
tivamente, mientras que se detecta una nefropatla en el 4% de las gestaciones embarazo. Las pacientes gestantes tienen riesgo de desarrollar hiperUpidemia y pre-
diabéticas, y se asocia a una mayor morbilidad maternayperinacal. La mayoría eclampsia. La diabetes aumenta el riesgode parto instrumental y deinfecciones, sobre
de los estudios coincide en señalar que la gestación puede acelerar la progresión
de la nefropatla, aunque no hay acuerdo sobre la reversibilidad de esta conv todo en relación con la herida, las vías urinarias y el aparato respiratorio.
plicación. En la mayoría de los estudios se demuestra un empeoramiento de la La cetoacidosis diabéticapuede precipitarse porel usode esferoides para estimular
retinopatla en las pacientes gestantes similar a la que se produce en el mismo la madurez pulmonar fetal, b hiperémesis, las infecciones y el incumplimiento de las
periodo de tiempo en pacientes no gestantes. La intensidad de la retinopatla pautas de insulina. La acidosis se desarrolla con mayor rapidez y con concentraciones
de ûcosa más bajas en Us pacientes gestantes que en lasno gestantes. También existe
una tasa muy alta de mortiidad fetal en rebción con la cetoacidosis diabética (entre
el 9% y el 10%), lo que exige la monitorización en cuidados intensivos.
Parto y alum bram iento
Durante el parto y el alumbramiento es necesario mantener un control es-
triao de la glucosa para evitar la hipoglucemia neonatal por hiperinsulinemia Efectos en el feto y recién nacido (fig. 247-4)
;n el momento del parto, con el objetivo de mantener una concentración de En las pacientes con diabetes existe un mayor riesgo de aborto espontáneo, pérdida
glucosa sérica de 72-144 mg/dl. Se recomienda usar un gotero con insulina y fetal, anomalías congénitas, preeclampsiaypartopretérmino. El controlinsuficiente de
solución glucosada durante la fase activa de la dilatación y el parto. Las nece la glucemia durante la gestación, en especial enbdbbetes tipoly en la DMG, también
sidades de insulina disminuyen Inmediatamente después del alumbramiento, se asocia a macrosomia (peso del recién nacido >4.000 g) e hipertrofia de! tabique
volviendo a los valores previos a la gestación. En ese momento, serán la mitad interventiicularfetal, asicomo a otros efectos causadosporla vasculopatla, la nefropatla
y la cetoacidosis de la madre, como pérdidafetal, pr«eclampsia y peso bajo al nacer.
Las complicaciones parael recién nacidoincluyenelsíndrome de dificultadrespirato
Consideraciones en el p osparto ria, hipoglucemia, hipocalcemia, hipertrofiacardíaca, hiperbilirrubinemiaypolidtemia.
Entre el 15-25%delasdiabéticastipo1 desarrollarántiroiditisen el posparto, El riesgo de hipoglucemia mejora si b glucemia materna se controla minuciosamente
portanto, es necesario medir la hormona estimulante del tiroides en el posparto diuante el parto y el alumbramiento. La normalización de la glucosa materna previene
es después. Otras recomendaciones útiles en el posparto son rein- la hiperinsuünemia del feto y mitiga el riesgo de hipoglucemia neonatal.
troducirlos inhibidores de la ECAy vigilar de cerca el desarrollo de infecciones.
También esimportante comentarlas medidas para la prevención de la diabetes
ui marcador de diabetes tipo 2: e «s desanollará diabetes
ceptable para la tipo 2 en un plazo de 7 a 10 añosy, en conjunto, el 70% desarrollarála enfermedad, de
paciente. Los estrógenos orales aumentan lostriglicéridosy los anticonceptivos manera que se hace necesario estudiaralas pacientes que hayantenido DMG cuando
orales o inyectables que contienen sólo progesterona pueden incrementar la vuelvan para b visita posparto a las 6 semanas, y después anualmente, y se darán
resistencia a la insulina. Losantlconceptivos orales combinados en dosis bajasy
el dispositivo intrauterino con liberaciónde progesterona parecen tener pocos recomendaciones para modificar su estilo de vida y reducir el riesgo cardiovascular.
efectos en la glucosa. Los descendientes de las pacientes con DMG y diabetes tipo 2 tienen immayor riesgo
El uso de insulina durante la lactancia está aceptado, y hay algunos datos, de desarrollar obesidad e intolerancia a la glucosa.
aunque pocos, que indican que también es seguro usar glibenclamida y met
formina. En un pequeño estudio se encontró que glibenclamida no se excreta • RESU M EN
en la leche materna y que se excreta metformina en pequeñas cantidades que, Las mujeres de edad fértil con problemas médicos crónicos obtienen grandes bene
probablemente, carecen de importancia clínica._____________________________ ficios de consejos e intervenciones previos a la gestación dirigidos al control de su
enfermedady a b seguridad del uso desus medicamentos. En las pacientes gestantes
Período
de expoeición sne« Tipo d« diabetes
Mezcla ab«rrant«
Abortos e i . _________
Retraso del crecimiento
precoz
Hip«nnsulnemia 2 ." trimestre —i
» Lesión «n el parto
SOR
Obesidad
^ DiabelssiipoZ
(retraso del desarrollo
del SNC)
CAPITULO 248 Menopausia
con enfennedades médicas agudas o crónicas se requiere disponer de equipos mulci- namediana de edadde 51 años con unrango que oscila ij
disciplinuios que comprendan los riesgos matemalesyfeules relacionados (anto con entre los 45 y los 57 anos. La edadde la menopausia noha cambiado de forma signifi- '
la propia enfermedad subyacente como con la ausencia de su tratamiento. El emba cativa a lo largo de! último siglo. Sin embai^, hace den años, la mayoría delas mujeres
razo brinda la oportunidad de abordar la salud de la madre, y su respuesta ante el em en Estados Unidos no vivían más allá de la menopausia. El incremento gradual en la
barazo puede ser un factor predictivo del riesgo futuro. La visita que se realiza a las esperanza devida hasta algo más delos 80 años signitica ahora que la mujer media es
6 semanas en el posparto deberla representar, más que el final de la asistencia de la posmenopáusica durante mis de un tercio de su vida. La edad de la menopausia no
gestación, el comienzo dela asistencia médica de larga duración para la mujer. varía signifícativamente en las distintas tazas o etnias, pero en promedio, las mujeres
que fuman cigarrillos entran en la menopausia aproximadamente 2 años antes que
las no fumadoras.
m -m m íM
I. KoopmjmCM,Bijl«ngaD,Gi rnK, et il. Induction ofUbour vecsus expecunt m« Durante las fases iniciales de la transición menopáusica, los niveles de estrógenos
:on generalmente normales (50 a 200pg/mi, dependiendo de la fase del ciclo mens-
2. Belfort MA, AnthoorX ^ Acompiiúonofmapi lual) o incluso ligeramente elevados, mientras que las concentraciones de hormona
prcwnnoDofcdimpsli.Na.|i;AÍK). 2003;348:304-341. estimulante del folículo (FSH) y de hormona luteinizante (LH) empiezan a incre
i. Rcb«KJM, My«<L, Spoüj CY, « al. Vilamtas CandE tóp, amplicacíoos ofpregnancy- mentarse (v. fig. 248-1). Los niveles de estrógenos disminuyen considerablemente
U!o:UKdhypeittii4Íon.NEngI;iUaí.3010;3«2:1232-U91. conforme progresa la transición menopáusica, mientras que continúa aumentando
4. DuleyL,Henderson-SiiiirtDJ,KmgblM,7cols.Meta-anal75Í!fbrASAforpreTCiitionofpreedamp5li.
AnBpUt«let igents forprev«oUngpre-ecUmpsiaandiu compUcatíons. Csdtnne Datalmst Sya. Rrt. la FSH. tVas la menopausia, las mujeres no ovulan y sus ovarios no producen es-
2004;l!CD0046S5>. tradiol ni progesCerona. Sin embargo, se puede producir una pequeña cantidad de
5. LamioiiMB,Spon|CY,1homE,cl>lAmu)Bcciiter,caiidomi2cdtriiloftre4tiiicntfofini)d|C!Qüona) estrógenos por transformación metabóLca de los esteroides suprarrenales a estradiol
diabetes. WBtiíi;Aíei2009¡361:l539-134S. en el tejido graso periférico. Durante el período posmenopáusico precoz, los niveles
6. MooreLE,Cloke7 D,R¿ppaportV),etaI.M
iiedcontrolledtrid. OtrAr 2010;! 15:55-59. medios de estradiol se sitúan aproximadamente en 40 pg/ml, y disminuyen a menos
de I5pg/ml en ês tardías del periodo posmenopáusico. Dependiendo del método
m s s sn m m m de medida, aproximadamente entre 15-30%de las mujeres posmenopáusicas de más
edadpresentan concentraciones indeteaables de estradiol. Las cifras de testostecona
tras la menopausia son similares a las premenopáusicas.
No queda claro qué es lo que origina la menopausia, pero se han propuesto dos
grandes teorías. El agotamiento de los folículos ováricos relacionado con la edad
podría llevar a una menor producción de estrógenos e inhibirla, lo que provocaría
la alteración de la retroahmentación hipotálamo-hipofisaria que acaba con la me
nopausia. Alternativamente, los cambios relacionados con la edad en la producción
hipotalámica de hormona liberadora de gonadotropina y los consiguientes efectos
sobre la FSH y la LH podrían ser los responsables de la mayor tasa de pérdida de
folículos ováricos, con el declive de la tiinción ováríca, y la menopausia.
S ÍN T O M A S M E N O P A U S IC O S
muy positivo en la vida de muchas mujeres.
Marca el final del sangrado ddico y la necesidad de control de la natahdad. General
mente, se produce a una edaden que los hijosya se hanhecho adultos independientes,
por lo que se reducen las responsabilidades familiares y de cuidados infantiles. Por
el contrario, la menopausia es un signo notable de envejecimiento en una cultura
que valórala juventud. Además, se produce a menudo junto a otras cargas como la
necesidadde cuidar de fbniliares ancianos o enfermos. Habituahuente, las mujeres en
la transidón menopáusica refieren una amplia variedad de síntomas, como sofocos,
sudores nocturnos, sequedadvaginal, dificultad para dormir, disfiinción sexual, de
presión, ansiedad, labilidad emocional, pérdida de memoria, cansancio, cefaleas,
dolores articulares, ganancia de peso e incontinencia urinaria.
Sólo los síntomas vasomotores, la sequedadvaginal, y las alteraciones del sueño se
asocian de forma constante conh transiciónala menopausia. Otros síntomas descritos
podrían ser seomdarios al envejecimiento o al estrés asodado con la menopausia. Al
gunos síntomas, como la depresión, la ansiedad, la pérdida dememoria, y el cansando
podrían ser consecuencia de los frecuentes sofocos o de la mala calidad del sueño.
MENOPAUSIA o S ín to m a s v a s o m o to r e s
DEBORAH GRADYY ELIZABETH BARRETT-CONNOR
Entre los síntomas vasomotores se incluyen sofocos, escalofríos y sudores. Un sofoco
es una sensadón repentina de calor, generalmente más intensa en la cara, el cuello y
el tórax. La duración es variable, pero permanece durante una media de 4 minutos
aproximadamente. Con frecuencia, se acompaña de sudores que pueden ser profusos
Todas las mujeres sanas realizan una transición desde un período reproductor o y van seguidos de un escalofrío.
premenopáusico marcado por ovulación regular y sangrado menstrual cíclico a un
)n infcrtilidady amenorrea (fig. 248-1)." iJ J I ili'.I M W H a
S transidónmenopáus: porcambios sutiles en la longitud Laprevalencia de sofocos es máxima alfinal de la transición menopáusica yse produce
délos dclosy en la duración y volumen del flujo menstrual. Confórme progresa la el 50% de las mujeres (fig. 248-2). Sin embargo, la prevalencia
,3 transición a la menopausia, se van perdiendo algunos ciclos menstruales hasta llegar varía considerablemente, dependiendo de la definición de sofoco (cualquier tipo
1 a una completa amenorrea, aunque el patrón de la pérdida de ciclos no es prededble. de sofoco, sofocos diarios, sofocos problemáticos que interfieren con la actividad
g La amenorrea durante unos pocos meses no es un buen indicador de menopausia, normal) y de la población estudiada. La prevalencia más baja se describe en las
2 porque entre la mitadylas tres cuartas partes délas mujeres demediana edadcon ame- mujeres de China, Japón y otros países asiáticos. No está clara la razón de estas
§■ norrea de 6 meses vuelven a reinidar los dclos menstruales. Por tanto, la menopausia variadones, pero algunos investigadores han sugerido que puede ser consecuencia
I se define habitualmente de forma retrospectiva tras 12 meses de amenorrea. de diferencias biológicas, de infiuencias culturales al sufrir o expresar los sofocos,
o en la dieta y el estilo de vida. En Estados Unidos, los sofocos son más frecuentes
en las mujeres afroamericanas y latinas y menos frecuentes en las mujeres chinasy
¡I La transidón a la menopausia comienza habitualmente hacia la mitado el final de b japonesas en comparadón con las de raza blanca. Aproximadamente el 15% de las
e década delos 40 años y dura aproximadamente 4 años, mientras que la menopausia se mujeres con síntomas menopáusicos consultan a un médico.
CAPÍTULO 248 Menopausia
Ülbmo período menstrual
Reproduelor Transición a la menopausia Po*men«pau8la
EsladK) reprodudor precoz Máximo PrBcoz Taidlo Precoz Taidio
Longitud del ocio

variable. I o 2 ciclos
perdKlw al aAo
EslmdiolSOaZOOpsM 40pgíml 0-15p9lT4

Testosi«rona400pgMil tguaJ Igual
Homionat FSH lOmUIMiIdlas 2-4 Igual o má» elevada» >lOOmUIArt

hípofisanag LH lOmUIAnIdias2-4 Igual o más elevadas >iOOmUIAnI
Fases de latransición menopiuslca. FSH=hormona estimulantedel tellciilo; LH=homiona luteinizante.
que en las premenopáusicas o posmenopáusicas sin sofocos, pero las pequeñas

fluctuaciones normales de dicha temperatura corporal central podrían superar el
menor umbral de la vasodilatación y provocar los sofocos.
No está clara la causa déla alteradatermorreguladón enlas mujeres posmenopáusi
cas con sofocos. Una teoría sugiere que los cambios en la concentración de estrógenos
relacionados con la menopausia podrían alterar la neurotransmisión adrenérpca en
el sistema nervioso central. Esta teoría se ve apoyada por estudios que demuestran el
aumento dea^nos metabohtos déla noradrenalíia durantela producción espontánea
y experimentalmente inducida de sofocos, y que la administración sistémica de
yohimbina, un antagonista a^-adrenérgico que incrementa la liberación de nora-
drenalina, provoca sofocos, mientras que U administración de clonidina, un agonista
a 2-adrenérgico que disminuye la bberación de noradrenalina, reduce la frecuencia de
sofocos. Alternativamente, algunas evidencias indican que el declive de las concen
traciones de estrógenos está rebcionado con menores niveles sanguíneos de seroto-
nina (S-hidroxitriptamina), lo que provoca una mayor sensibilidad de bs receptores
S-hidroiiliiptaminaj^ en el hipotálamo. La estimulación de estos receptores puede
alterar el puntotermorreguladorde referencia en animales. Los estresantes moderados,
como el calor o la ansiedad, originan una breve liberación de S-hidroxitriptamina que
podria estimularlos receptores S-hidroxitriptaminazA centrales, rebajarían el punto
termorregulador de referencia, y provocaríanlos sofocos. Esta hipótesis está apoyada
por el hallazgo de que los fármacos que aumentan las concentraciones centrales de
serotonina podrían ser eficaces en el tratamiento de los sofocos.
Q H n ¡ n ! 3 S Prevalencla desofocosdurante la transicióna la menopausia (MPI. El tratamiento con estrógenos aliviade forma efectiva los sofocos, perono está claro
el papel exacto que desempeñan los estrógenos en este proceso. Las fluctuaciones
El hábito de fuinai cigarrillos aumenta la probabilidadde sofocos, aunque también en bs concentraciones de los estrógenos en cada mujer no se correlacionan con el
se han asociado de forma inconstante otros potenciales factores de riesgo como la inicio délos sofocos. Las niñas prepuberales con niveles muy bajos de estrógenos
menopausia quirúrgica, la actividad física, el Indice de masa corporal, el consumo de endógenos, las mujeres premenopáusicas con acusadas fluctuaciones en los es-
alcohol y el estatus socioeconómico. Actualmente, no hayforma de prededr si una trógenos durante el ciclo menstrual, y la mayoria de las mujeres posmenopáusicas
mujer concreta sufiirá sofocos. con cifras bajas mantenidas de estradiol no sufren sofocos- Sin embargo, las mujeres
con disgenesia gonadal (cap. 241) tratadas con estrógenos durante varios meses sí
experimentan sofocos cuando se interrumpe el tratamiento. Por tanto, más que su
En la mayorfa de las mujeres, los sofocos son transitorios. Aproximadamente el 50% concentración absoluta, es la supresión del estrógeno la que parece desempeñar un
de las mujeres refiere !a resolución de los síntomas al cabo de unos pocos años, y los papel fundamental en la etiología de los sofocos.
síntomas se resuelven en el 90% en 8 años. Sin embargc^ algunas mujeres continúan Además de los cambios producidos en la concentración de estradiol, la meno
teniendo sofocos frecuentes e intensos muchos años después de U menopausia. pausia va asociada a otros muchos cambios hormonales. En el estudio realizado con
Aproximadamente el 10% délas mujeres enlanutadoal&nal de su década de los 60 una gran cohorte de mujeres en Estados Unidos y denominado Study ofWomen's
años de edadrefierensofocos significativos. No está claroporquépersisten los sofocos Health Across the Nation (SWAN), las concentraciones más bajas de estradiol se
en algunas mujeres durante muchos años y desaparecen en otras. relacionaron con la aparición de sofocos en modelos univariables realizados con
mujeres de mediana edad. Sin embargo, tras el ajuste para otros niveles hormonales,
una concentración más elevada de FSH fue la única medida asociada de forma
En los humanos, la temperatura corporal se regula induciendo vasodilatación y
independiente con los sofocos. Los sofocos se correlacionan con aumentos pulsátiles
sudoración para liberar el calor y vasoconstricción y tiritona para conservarla La de la LH, peto la supresión de esta hormona con agonistas de la hormona liberadora
termorregulación es compleja y depende de estímulos centrales del hipotilamo de gonadotropina no logra eliminarlos. Los andrógenos también podrían tener su
anteriory cambios locales devasoconstricción o dilataciónen la piel (caps. 230 y427). papel, porque los varones tratados con terapia de privación de andrógenos por cáncer
Un sofoco es muysimilar a una respuesta encaminadaa disiparcalor, porque en ambos de próstata refieren con frecuencia sofocos intensos.
casos se produce vasodilatación, sudoración, y reducción de la temperatura corporal
central. Las mujeres posmenopáusicas con sofocos experimentan vasodiUtación y
sudores ante una temperatura corporal central más baja que la necesaria en mujeres
premenopáusicas o posmenopáusicas sin sofocos. La variabilidad en la temperatura Los síntomas vasomotores son manifestaciones clásicas de la transición a la meno
corporal central no parece ser mayor en las mujeres posmenopáusicas con sofocos pausia,y el diagnóstico es por lo general obvio porla edad de la mujery la descripción
]n estrógenos solos ai. esgo de hiperplasla y cá
DIAGNÓSTICO DIFERENCIA L DE LOS SOFOCOS de útero. El riesgo de anomalías del endometrlo no parece aumentar con la
utilización de estrógenos vaginales que proporcionan dosis sistémicas bajas,
Consumodealcohol especialmente si se utilizan, como se recomienda habitualmente, sólo unas
Síndrome carcinoide pocas veces a la semana, (tabla 248-3).
Síndrome posgastcectomla La adición de una progestina al régimen de estrógenos previene el aumento
Hipertiraidismo de riesgo de cáncer de útero. Por esta razón, las mujeres no histerectomizadas
que toman estrógenos deben recibir también una progestina. No hay razón para
añadir preigescinasal régimen honrvonal en mujeres que han sido sometidas a his-
terectomía.La Food and Drug Administration (FDA) estadounidense ha aprobado
varias progestinascon esta indicacióny están disponibles deforma aislada para
añadiralosestrógenosoen preparados combinados con éstos (v. tabla 248-2). Al
prescribir las progestinas se utilizandos pautas generales encaminadas a proteger
el endometrlo. Aproximadamente en el 80% de las mujeres, la terapia secuenclal
os del receptar de esCrógeno(t¡ (estrógeno administrado diariamente con una progestina añadida durante los
últimos 10ol4dlasde un ciclode 28 días) producedescamadónendometrialy
de los síntomas. Los sofocos no se asocian con signos físicos exploratorios. Durante sangradocíclico semejante al periodo menstrual. Altemativamente, la progestina
la tiansicián a la menopausia, las concentraciones de estradiol, FSH y LH pueden se puede añadir al estrógenodiariamente. Este régimen continuo produce atrofia
estaren el rango normal premenopáusico (v. fig. 248-1). Una mujer con edad entre endometrial y pequeñas pérdidas o sangrados uterinos que pueden ser difíciles
ia mitad de b cuarentena y la mitad de la cincuentena que reüere sofocos típicos no de anticipar y manejar para la mujer. El sangrado se produce en los primeros 6
meses de tratamiento continuo apnjximadamente en un 80% de las mujeres. Con
requiere ninguna evaluación específica exploratoria o de laboratorio a menos que el uso prolongado, la amenorrea se hace más frecuente pero algunas mujeres
exista una buena razón para sospechar otra causa para los sofocos (tabla 248-1). Sin continúan sangrando o manchando durante muchos años.
embargo, una determinación de FSH puede ayudar a valorar el riesgo de embarazo. En los regímenes secuenciales, las progestinas utilizadas con más frecuencia
Una mujer con edad entre la mitad de la cuarentena y la mitad de la cincuentena con por mujeres con dosis estándar de estrógenos (0,625 mg orales de estrógenos
una cifra d« FSH mayor de 20IU/1obtenida al tercer diadespués de la menstruación conjugados, 1mg de estradlol oral o 0,05 mg de estradlol transdérmico) son el
no tiene riesgo de quedar embarazada. acetato de medroxiprogesterona (5 mg) y la progesterona micronizada (200 mg)
durante 10 a 14 días al mes. Generalmente, los regímenes continuos incluyen
la mitad de estas dosis de progestina administradas diariamente. En algunas
Como la frecuencia e intensidad de los sofocos que refieren las propias

seguridad de que el estrógeno está siendo adecuadamente contrapuesto por la
mujeres mejora llamativamente con placebo, es necesario utilizar ensayos progestina hace que los preparados combinados sean los preferidos.
ciegos aleatorizados para obtener evidencias definitivas sobre la eficacia de
los distintos tratamientos. Habitualmente, los ensayos clínicos sobre tratamien- El uso de «hormonas bioidénticas» se basa en la idea de que los estrógenos
(estradlol, estronayestrioDy las progestinas (progesterona) elaboradasa partir
3s para los sofocos han sido de pequeño tamaño y corta duración, lo que ha
de extraaos vegetales son Idénticos a las hormonas endógenas de la mujer, y
limitado la información obtenida sobre potenciales efectos adversos.
más naturales, seguras y eficaces que los preparados hormonales aprobados
M edidas generales por la FDA. Para administrarlas hormonas bioidénticas se utilizan dosisy com
Terapias conductuales y alternativas binaciones en función de los síntomas o las concentraciones de hormonas de
Muchas mujeres presentan sofocos leves y obtienen el alivio adecuado con la paciente, y la prescripción se cumplimenta en general a partir de farmacias
localizadas en internet que preparan las fórmulas magistrales. No existe una
medidas sencillas como disminuirla temperatura ambiental y vestir topa ligera.
El ejercicio moderado no alivia los sofocos. base científica sólida para confirmar las mezclas y proporciones de hormonas
utilizadas, ni hay estudios clínicos adecuados que apoyen su seguridad o efica
No existe evidencia convincente deque la acupuntura, los productos chinos cia, Incluso algunas formulaciones incluyen dosis muy grandes deestradioL La
de herbolarlo, la hierba dong qual, el aceite de onagra, el ginseng, la kava o el
extracto de trébol rojo mejoren los sofocos'-'. Con respecto al cohosh negro FDA no ha aprobado el uso de hormonas bioidénticas para el tratamiento de
los síntomas de la menopausia.
(clmlclfuga o hierba de la chinche), las evidencias son contradictorias pero
principalmente negativas' ^.Tamblén se han realizado múltiples ensayos clínicos Efectos secundarios y riesgos de la terapia hormonal
con diferentes preparados fitoestrogénicos. Aunque algunos de estos estudios posmenopáusica
ian descrito que se obtienen beneficios, el peso de la evidencia, especial mente Generalmente, los estrógenos se toleran bien, pero pueden producircefalea
■nlos ensayos clínicos de calidad con comparaciones ciegas, sugieren que esos (especialmente en mujeres con antecedentes de migraña) y dolorimlento
benefdos serian escasos' En un ensayo cilnicocon suplementos de vitamina E mamario. Las progestinas añadidas tienden a hacer más Intensos estos efectos
se obtuvo mejoría de los sofocos, pero la disminución fue de sólo un sofoco secundarios y también producen sangrado uterino.
al día. Muchas mujeres prefieren medicamentos aiternaiivos porque creen Los ensayos clínicos aleatorizados Women’s Health Initiative (WHI) han eva
que esos tratamientos son inocuos, pero los fltoestrógenos y posiblemente el luado los efectos de la terapia honnonal en el desenlace de otras enfermedades
cohosh negro se unen a los receptores de los estrógenos y teóricamente podrían en mujeres sanas posmenopáusicas^ (tabla 248-4).Tanto el estrógeno como el
provocar resultados adversos similares a los observados con los estrógenos. estrógeno combinado con progestina reducen el riesgo de fractura de cadera
Ninguno de los estudios realizados con estos preparados ha tenido el tamaño en un 35 a 40%. Ni el estrógeno solo ni el estrógeno con progestina redujeron
o duración adecuados para documentar su seguridad. el riesgo de episodios coronarios, y ambos incrementaron el riesgo de iaus
aproximadamente en un 40%.
Tratamiento médico En comparación con el estrógeno solo, la progestina añadida parece in
Estrógenos crementar el riesgo de episodios coronarios, embolismo pulmonar, cáncer de
Iviuchos ensayos clínicos aleatorizados han demostrado que los estrógenos mama y demencia (v. tabla 248-4). Estos hallazgos sugieren que debe evitarse
mejoran considerablemente lafrecuenciae intensidadde los sofijcos*. Son eficaces la adición de progestina, aunque el tratamiento con estrógenos sin hormona
todos los tipos, preparados, y vías deadministración de los estrógenos. El estitige- contrapuesta en mujeres no histerectomizadas aumenta considerablemente
no reduce lafrecuencia de los sofocos en un 60-95%, dependiendo de la dosis. Las el riesgo de hiperplasia y cáncer de útero, así como la tasa de operaciones
ginecológicas y de hlsterectomía.
El exceso de riesgo de cualquiera de los acontecimientos adversos de los
los que se induye sangrado ut ensayos clínicos WHI descritos en la tabla 248-4 fue aproximadamente de 2 por
cada 1.000 mujeres tratadas durante un año con estrógeno en combinación con
progestina (4,3 por 1.000/ano en mujeres mayores de 65 años si se incluye la
de los síntomas vasomotores. Los estrógenos orales sufren un metabolismo demencia), y 0,6 ictus por 1.000 mujeres tratadas con estrógenos sin contrapo
«de primer paso» en el hígado que provoca cambios en las proteínas y enzimas sición hormonal. Estos riesgos son relativamente pequeños, pero se acumulan
hepáticas. Los efectos hepáticos son responsables de los efectos beneficiosos de forma que el tratamiento durante 5 años se asocia con un exceso de riesgo
.s délos estrógenos sobre las lipoproteinas (reducción delcolesterol unidoa lipo- de 1 episodio porcada 100 mujeres traudas con estrógenos en combinación
,5 proteínas de baja densidad y aumento del colesterol unido a Mpoproteínas de con progestina y de 3 ictus porcada 1.000 mujeres tratadas con estrógeno sin
o* alta densidad) perotambléndepotenciaíesefectos adversos como el aumento contraposición hormonal. Basándose en los hallazgos de los ensayos WHI y
de factores que favorecen la coagulación. La vía transdérmica podría ser más en la disponibilidad de otros fámiacos eficaces y seguros para la prevención
segura porque minimiza estos cambios. de las fracturas osteoporóticas, la terapia hormonal posmenopáusica no tiene
Para el tratamiento de los síntomas vasomotores se han probado numerosos actualmente lugar en la prevención déla enfermedad. Algunos Investigadores
han propuesto que el tratamiento con estrógenos podría reducir el riesgo de
episodios coronarios si corrieriza muy poco después de la menopausia. Sin
embargo, un análisis detallado de subgrupos de los ensayos aleatorizados de PREPARADOS DE ESTRÚGEN OSY
laWHl no confirma ena hipótesis’ . PROGESTINAS PARA ELTRATAM IENTO DE LOS
El promedio de edad de las mujeres incluidas en los ensayos WHI era de 63 SÍNTOMAS VASOMOTORES MENOPAUSICOS
años, mientras que la media de edad de las mujeres tratadas por síntomas vaso
motores menoFûsicoses aproximadamente 10años menor. Como el riesgo de
la mayoría de lasenfermedades se duplica aproximadamente con cada década HORMONAS NOMBRE GENÉRICO
de la vida, el riesgo absoluto para los resultados descritos en la tabla 248-4 es ESTRÓGENOS*
menor en las mujeres jóvenes que en las de mayor edad, y el incremento del
riesgo absoluto es proporcionalmeme menor. Sin embargo, la terapia honnonal Oral Estrógenos conjugados Premarin 0,3,0,45,0,«25,
está relativamente contraindicada en mujeres conantecedentes de iclus, cáncer 0,9,1,25
episodios de tromboembolismo venoso y debe evitarse en mujeres ITP-Estradiol Escríce/geaíricos 0,S, 1,0,2,0
>nriesgo elevado de es is patologías. Transdérmico 17P-Estradiol AJocaparche* 0,025,0,05,0,075,
0,1
Interrupción de la terapia hormonal Climaraparche" 0,025,0,0375,
Teniendo en cuenta los posibles efectos adversos de la terapia hormonal, las 0,05,0,075,0,1
actuales pautas de tratamiento recomiendan la utilización de la dosis eficaz más Meciostarparche- 0,014
baja durante el menor tiempo que sea necesario. En la mayoría de las mujeres, Evamist esptay 1,53/espray
los síntomasvasomotores mejoran o se resuelven espontáneamente en el trans Elescringel 0,02S/bomba
curso de unos pocos años desde el comienzo, lo que sugiere que la mayoría de
las pacientes deberían poder interrumpir el tratamiento hormonal al cabo de Acetato de estradJol Anillovaginal 0,05,0,1
unos pocos años desde su inicio. Las mujeres que utilicen terapia hormonal Femring»
PROGESTINAS
m mejorado hasta el punto de que ¡
conel tratamienta Una pequeña proporción de mujeres no puede interrumpir Provera/genéricos 2,5,5,0,10,0
la terapia hormonal por la persistencia de los síntomas vasomotores.
Las mujeres que experimenten síntomas intolerables tras interrumpir el Prometrium 100,200 (enac
tratamiento hormonal pueden reiniciar la terapia y comenzar enseguida una de cacahueb
lenca reducción o esperar 6 meses antes de intentar suspenderla de nuevo. La Vaginal Prochieve4% 45 en diasalten
reducción progresiva puede llevarse a cabo disminuyendo la dosis hormonal, PREPARADOS COMBINADOS
pero puede ser más fácil disminuir lentamente el número de días semanales
en que se utiliza el tratamiento. La reducc/óniê/a dosis implica una progresiva
reducción de la dosificación hormonal, disminuyendo por ejemplo la dosis de
estrógenos conjugados desde 0,625 mg/día a 0,45-0,3 mg/día para interrumpir medtoxiprogeslerona
finalmente el tratamiento. Si se producen síntomas al cambiara una dosis más Estrógenos conjugados Prempro
baja, no se debe intentar la siguiente reducción de la dosis hasta que mejore la
sintomatología y ésta sea fácilmente tolerable, lo que puede requerir de 3 a 6
meses en algunas mujeres. La reducción diaria implica una reducción del número ActlvelU
de días que se utiliza la terapia hormonal cada semana lo que, en último caso,
disminuye la dosis semanal totaLPorejemplo.se puedecontinuarcon la misma
dosis de hormona pero sólo de lunes a viernes. Si se tolera esta dosis semanal ClimaraPto3' 0,045 1 0,015
reducida, se puede interrumpir el tratamiento losjueves enlugar de los viernes, y
asi sucesivamente. Al igual que con la reducción de dosis, si aparecen síntomas se CombiPatchl- 0,0S + 0,14o0,2
mantendrá la dosissemanal hasta que se logre mejoría. Ambos planteamientos
de reducción progresiva de la terapia pueden requerir muchos meses oincluso
años hasta lograr la interrupción del tratamiento. La reducción diaria tiene las ’Bl parcbek splica(losvecesporsemana.
mtajas de permitir una menor reducción de la dosis semanal, permitiendo "El pareheseaplicaunavezporsemana
*E1anillovagical seinsertacada90 dias: nótese adifneociadelospreparadosvaginalesI
enlalabia248-S, Femnagproporcionalüvelessislémicosdeestrógenoquedebensercontra|
porlinaprogestinaenniu)ei«conútero.
requiere nuevas prescripciones múltiples para las diferentes dosis de terapia llCadapildoracootiEnecsuigenodeidelosdíasi a 14yeslrdgenoconpro|esntiali>sdüs IS
hormonal. En las mujeres que no pueden tolerar incluso una lenta reducción ’CadapildoraoparcheconBeiieeslrógeooyprogcstSna.
del tratamiento, el valor del alivio sintomático que se obtiene probablemente
compensa suficientemente los riesgos de la terapia hormonal.
>anocomercializada en Esta-
PREPARADOSVAGIN ALES DE ESTRÓGENOS

de mama, pero aumenta el riesgo de cáncer de útero y de accidente cere-
PARA ELTRATAM IENTO DE LA SEQUEDAD
brovascular"’. Las progestinas megestrol y acetato de medroxiprogesterona
son eficaces para el tratamiento de los sofocos, pero producen frecuentes VAGINAL*
efectos secundarios y, en los ensayos clínicos WHI, se observó un aumento del
0,625 mg/2gde crema:

y de serotonina-noradrenalira” . La paroxetina y la gabapentina parecen tener 2 g/dia durante 2 semanas,
una modesta eficacia en el alivio de los sofocos (v. tabla 248-5). Recientemente, después 1-2 g de 1 a 3
el inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina escitalopram (10-20mg veces/sem
al día) redujo el número e intensidad de los sofocosen la menopausia'*, si bien 0,1 mg/2gde crema:
2 g/dia durante2 semanas,
después l-2gde2a3
veces/sem
Resumen d e estrategias p ara el tratam iento
de los síntom as vasom otores 0,025 mgtableta:ltableta/
Las mujeres con síntomas vasomotores leves pueden encontrar alivio adecua
do vistiendo ropa ligera y manteniendo una temperatura fresca en la casa y el
dormitorio. Las mujeres con síntomas moderados pueden elegir una dosis baja
de estrógenosoun tratamiento noestrogénico. La paroxetina es modestamente Anillovaginal 17P-Estradiol Estting-
eficaz y probablemente tiene el mejor perfil de efectos secundarios de todos *Lamayoríadélos
los fármacos no hormonales. Para las mujeres con síntomas graves, la terapia reshansidotambiénaprobadospatael tratamientodéla
hormonal es el tratamiento más eficaz.
S e q u e d a d v a g in a l
RESULTADOS DE ESTUDIOS
I OBSERVACIONALES Y ENSAYOS
ALEATORIZADOS INCLUIDOS EN EL ESTUDIO
La prevalencia de sequedad vaginal, In
conforme la mujer efectúa la transición hada la menopausia. >
WOMEN'S HEALTH INITIATIVE SOBRE LOS mujeres petimenopáusicas yposmenopáusicas yuna gran proporción de las mujeres
EFECTOS DE LA TERAPIA HORMONAL menopáusicas de mayor edad aquejan estos síntomas. Los síntomas urológicos como
POSMENOPAUSICA EN EL DESENLACE polaquiuña, tenesmo, disuria e incontinenda do están claramente relacionados con
DE DIVERSAS ENFERMEDADES la tiansidón a la menopausia.
«lesgo relatim e intervalo de confianza del 95%
ESTRÓGENOY
RESULTADOS PROGESTINA*^’ ESTRÓGENO’ ’'' Generalmente, los síntomas vaginales tienen una relación redproca con los signos
Episodios 1,29(1,02-1,63) 0,91 (0,75-1,12) exploratorios (denominados a veces atrofia vaginal) entre los que se induye palidez,
sequedad, friabilidady menorrugosidadde la mucosavaginal El exudadovînal enla
Ictus 1,41 (1,07-1,85) 1,39(1,10-1,77)
mujerpremenopáusica es ádd<^con un intervalo depH entre aproximadamente 4,5 y
Embolia pulmonar 2,13(1,39-3,25) 1,34(0,87-2,06) 5,5 y unalevealcalini2adón hasta aproximadamente6,0 antes déla ovuladón. Laaddez
Cinc«rd«nuina 1,26(1,00-1,59) 0,77(0,59-1,01) está producida perla excreción de protones desde las células del epitelio vaginal y por
Cinc«rd« colon 0,63(0,43-0,92) 1,08 (0,75-1,55) elmetabolismo del ûcógeno almacenadoen esas célulaspor espedes deLactobaálluí,
Fractuia decadera 0,66(0,45-0,98) que forman parte de la flora vaginal normal £1 ambiente áddo de la vagina inhibe el
0,61 (0,41-0,91)
crecimiento de Escherichia coli y de otras bacterias gramnegativas entéricas que son
Demencia 2,05 (1,21-3,48) 1,49(0,83-2,66) una causa potencial de infección de las vías urinarias. £1 pH vaginal se puede medir
Muerte 0,98 (0,82-1,18) 1,04(0,88-1,22) fácilmente a partir del exudado que fluye por las paredes laterales de la vagina.
En mujeres posmenopáusicas, el pH vaginal es generalmente neutro, y la flora
predominante está formada a menudo por R coU y otras bacterias gramnegativas.
Este hecho parece producirse porque el déficit de estrógenos asodado con la me
nopausia provoca una disfunción de las células del epitelio vaginal, incluyendo un
menor almacenamiento del glucógeno, menor capacidad de acidificar el exudado
seefectuóseguimieDloduraate6,3anos. vaginal, y una menor producción de lubricación vaginal. Las célalas epiteliales de la
vagina, que son fundamentalmente células superficiales e intermedias en las mujeres
EVID ENCIAS OBTENIDAS CON ENSAYOS CLÍNICOS ALEATORIZADOS Y CONTROLADOS SOBRE LA EFICACIA
DE FARMACOS NO ESTROGÉNICOS PARA ELTRATAM IENTO DE LOS SOFOCOS MENOPAUSICOS
EFECTOS SECUNDARIOS*
Inhibidores dela recaptadónde serotonina

como (luoxetina, parojelina, ycitalopram;
náuseas, vómitos, diarrea, insomnio o
somnolencia, ansiedad, disminución de la
Ubido, sequedad de boca, empeoramiento
dela depresión, mania, ideas suiddas,
■lérgico, síndrome
Mujeres sanas engeneral, la frecuenciade los

sofocos se redujoun4796 con escitalopram
10-20 mg/dlafrente al 33% conplacebo
En un ensayo dinicocon mujeres superviviente Loprínii CL, SloanJA, Perei EA, et al.
de cáncer de mama se encontró que la jOm OncoL 2002;20:1578-1583
frecuenciadesofocos seredujo un 50% con Suvanto-Luukkonen £, KoivunenR,
20mg/diader
erdemamatraudas
con 30 mgde íluoxetina en comparación
conelpUcebo
En un ensayo clínicose observó que la StearnsV BeebeKL, lyengarM, et al.
frecuenciade sofocosse redujoun62%con /AAWZ003a89:2827-2S34
12,5 mgyun65%con 25 mgdeparoxetina Stearns V, SlackR, GreepN, et al. /
CR comparada con38* en el grupoplacebo; Clin 2005;23:6919-6930
en un ensayo cruzado en el que81%delas
partidpantes lenlaantecedentesde cáncer de
mamase observó que 10 mgdeparoxetina
reducían lafrecuenda de sofocos en un4196
comparado con un 1496 con el placeboy que
20 mg deparoxetinaredudanla frecuenda de
sofocos en un 5296 en comparacióncon un
I 27%en las tratadascon placebo
§• SertraUna Kimmick GG, LovatoJ, Mcau'Uo" R.
cáncer demamanoencontróbeneficiocon et al. BrtastJ. 2006; 12:114-122
GradyD, Cohén B, TiceJ, et al. Otstrt
G>n«flt2007il09:823-830
EVID ENCIAS OBTENIDAS CON ENSAYOS CLINICOS ALEATORIZADOS Y CONTROLADOS SOBRE LA EFICACIA
DE FÁRMACOS NO ESTROGÉNICOS PARA ELTRATAM IENTO DE LOS SOFOCOS MENOPAUSICOS (cont.)
TRATAMIENTO COMENTARIOS REFERENCIAS EFECTOS SECUNDARIOS*

Unensayo clíalco con mujeres supervivlenlesde Loprinzi CL, KuglerJW, SloaaJA, Además delos efectos secundarios descritos
cáncer de mama encontró que k frecuencia et aJ. Lmcel 2000^356:2059-2063 más arriba, el inhibidor selectivo dela
de sofocos se reducíaun61%con 7S o ISO Evans ML, Pritts E, VittinghoffE, et aL recaptadén de setotonina/noradrenalina
mgdeveiOaiwna en comparacióncon una ObsUIGynecoLlOOS-, 105:161-166 venlaíazina tambiénpuedeproducir
reducción del 27% con placebo; en otro hipertensión
ensayo con mujeres sincáncer de mamano
se encontraronefectos sobre lafrecuencia de
sofocos con 75 mgdevenlabnna, pero las
más firecuenciaquelos sofocos mejoraronen

comparación con las que recibieron placebo
La adminisb^ción de 100 mgal diaredujo la Archer DF, SeidmanL, ConsUtine
frecuenciade sofocos enun 60%, yen un66% GD, et al. AmJ Obstd CynaoL
con 150 mgal díafrenteal 47%con placebo 2009¡200:23S.
ANTIHIPERTENSIVOS
Clonidiiu Mixta NelsonHD, HaneyE, HumpbreyL. et aL
5osugieren pocoo ningúnbeneficio AHRClPublicationR* 05-E016-2.
Rockville, MD,Agencyfot Healttcare hipertensiónpor rebote
ResearchandQuality, 2005
GoldbergRM, Loprinzi CL, O’FaJIon
JR,etaL/anOwol.l9M;12:lSS-lS8
PandyaKJ, RaubertasRF, FlynnPJ, et aL
Am InlOTiMed. 2000¡ 132:78-93
Nelson HD, HaneyE.HumphreyL,
et al. AHRQ_PubUcationNa OS
EO16-2. Rockville, MD: Agencyfor
Healthcare Research andQuality;
2005.
HORMONAS
Acetato de Sí /ose observó que la frecuenciade SchiffI, TulchinskyD, Cramer D, et aL Progestinai megestrol y
medroxiprogesterona sofocos se redujo un74%con 20 mgde ]AMA. 1980i244:I443-144S ia:náuseas,vómitos,
acetato de medroxiprogesteronacomparado estrefUmiento, somnolencia, depresión,
con unareducción del 26%en las que dolorimiento mamario, sangrado
recibieronplacebo utermo; posible aumento del riesgo de
tromboembolismovenoso, episodios
cardiovasculares ycáncer de mama
Megesttol Sí En un ensayo clínico con mujeres supervivientt
de cáncer de mamase encontróquela
frecuencia de sofocosse redujoun74%
con 20 mg demegestrol dos veces/dfa
Varios ensayosclínicos describenmejoríade Modelska K, CummingsS.J Clin

los sofocos con 1,25-5,0 mgde Ubolona Enducrinol Mitak. 2002;87:16-23
en comparacióncon placebo yuna eficacia NeUon HD, HaneyE, HumphreyL,
equivalenteal tratamiento con dosis estándar et al. AHRQ.PublicationN.‘ 05-
de estrógenos £016-2. Rockville, MD, Agencyfor
HealthcareResearch andQuality,
2005
OTROS FARMACOS
Gabapentlna En unensayoclínico seencontró que la GuttusoIJ, KurlanR, McDermott
frecuencUde sofocos se reducía un45% MP, et aLOhsUl
con 300 mgde gabapentinatres veces/día 2003;101:337-345
comparada conunareducción del 29% enlas PandyaJk , MorrowGR, RoscoJA,
tratadascon placebo; en otro ensayo clínico et al. iflna(2005i366;818-824
se observó quela frecuenciadesofocos se
redujo un 31%más quecon el placebo en
mujeres supervivientes de cáncer de mama
sia o en las mujeres posmenopáusicas de mayor edad. La exploración pelviana debe

mujeres posmenopiusicas. Ei tratamiento con estrógenos mejora o alivíala sequedad excluir otras causas de molestias, como infecciones, lesiones y traumatismos. Los
vaginal, disminuye el pH vaginal, y aumenta la proporción de células superficiales en signos exploratorios de sequedadvaginal, palidez, fnabilldad, y pH vaginal mayor de
el epitelio vagina). 5,5 apoyan el diagnóstico. También apoya el diagnóstico una citología para medir la
proporción entre células superficiales, intermedias, yparabasales en una muestra de
raspado delas paredes laterales de la vagina (índice de maduración vaginal) en la que
El diagnóstico se basa fundamentalmente en los síntomas típicos desequedadvaginal, principalmente se observan células parabasales. En la práctica clínica, no es necesario
molestias, picor, o dispareuniaen mujeres que experimentan transición a la menopau medir el pH o el Indice de maduración vaginal para establecer el diagnóstico.
CAPITULO 249 Violencia de oareia
es con síntomas vaginales obtienen un alivio adecuado con pre

parados hidratantes vaginales que se pueden adquirir sin receta, com
es eficaz y es preferible
aumento de las concentraciones sistémicas de estrógenos” . En la tabla 243-3

se describen las cremas, tabletas, y aniilos con estrógenos aprobados para el
traumiento de la sequedad vaginal.
La mayoría de los clínicos no añaden una progestina para proteger el útero
en las mujeres tratadas con estrógenos vaginales, aunque las evidencias que
apoyan la seguridad para el útero de los estrógenos vaginales se limitan a
VIOLENCIA DE PAREJA O
estudios a corto plazo. El tratamiento intermitente a dosis bajas {p. ej., 1 a 2g GENE FEDER Y HARRIET MACMILLAN
de crema con estrógenos conjugados o una tableta con 0,025 mg de estradiol
dos veces a la semana) produce incrementos muy pequeños de las cifras de
estrógenos sistémicos que parecen no provocar estimulación endometrial. Sin
embargo, se ha observado que el tratamiento diario con dosis plenas aumenta
los niveles de estradiol hasta 50pg/ml o más en aproximadamente la mitad de
las mujeres tratadas y se ha relacionado cc>nsangrado e hipe La violencia de pareja (W ) se define como cualquier conducta que se produce en el
marco de una relación Intima actual o pasada que provoca daños físicos, psicológicos
o semales. En esta definición se incluyen la agresión tísica, como golpes, patadas y
Trastornos del s u e ñ o puñetazos; la violenciapsicológica, como la intimidación o la humillación constante;
La prevdencia de trastornos del sueño referidos por las propias pacientes aumenta las conductas de control, como el aislamiento de la Emilia y los amigos, la vigilancia
desde alrededor del 40% en laf mujeres premenopáusicas a aproximadamente el 60% de las actividades, el control financiero y la restricción del acceso a los servicios; y
en las posmenopáusicas. Entre los trastornos del sueño, las mujeres menopáusicas la violencia sexual, incluidas las relaciones forzadas y otras coerciones sexuales. La
refieren tanto dificultad para conciliar el sueño como despertar precoz, aunque este prevalencia de actos violentos aislados a lo largo dela vida en el marco de una relación
último parece ser el mis molesto. es comparable entre ambos sexos, pero la violencia reiterada coercitiva, sexual o física
No ha sido aclaradatodavía la etiología de los trastornos del sueño asociados con la gravees perpetrada principalmente por los hombres contra las mujeres. Aunque la
menopausia. Las mujeres posmenopáusicas con sofocos suften trastornos del sueño VP también se produce en las relaciones homosexuales, los estudios indican que las
con más frecuencia que las mujeres que no padecen sofocos, y refierenhabitualmente consecuencias para la saludde laW yla asistencia de las supervivientes se concentran
que se despiertan con esos sofocos. Sin embargo, en estudios realizados con polisom- en su mayor parte en las mujeres que mantienen relaciones heterosemiales.
nogiafiase ha observado que los sofocos nocturnos no aparecen de fonna consistente a Históricamente, hemos creado el estereotipo de un varón abusador violento
¡apar que los trastornos del sueño. Portante^ la alteración del sueño pareceserparte de como aquel que utiliza la violencia intensa, repetida y unilateral frente a una víctima
un síndrome menopáusico, pero probablemente no es consecuencia de los sofocos. femenina no violenta. Ahora, sabemos que la uiolencia bilateral es una forma frecuente
Los trastornos del sueño relacionados con la menopausia se pueden tratar utili de VF, incluso cuando la carga abrumadora de la morbimortalidad relacionada con
zando los habituales mecanismos de higiene del sueño y fármacos apropiados. Tanto la VF recae en las mujeres. La violencia bilateral, que a veces se denomina vioUncia
ios preparados estrogénicos orales como ios transdénnicos mejoran el sueño en las de pareja habitual, se considera menos grave que el patrón de abuso que se conoce
mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas con sofocos. como apaleamiento o terrorismo conyugal, una forma grave y creciente de VP que
se caracteriza por amenazas, intimidación, varias formas de abuso y conducta con
troladora por parte del abusador. Según estudios actuales, las mujeres raramente
someten a los varones a un apaleamiento.
LaVP es un factor de riesgo para un amplio abanico de afecciones médicas y
1. NelsoíiHD,HjnevE,HumphKTL,« psiquiátricas y, por tanto, puede entenderse como una exposición epidemiológica.
Publintion No.0S-E016-2. Roclnê, UD: AgencyforHealOicarelU La violencia perpetrada por la pareja o expareja consiste esencialmente en una
2. KronenbeigP, Fugh*6ernunA. Complem«ntaiyandaiterrativ«medicinefbrmenop¿us!j STinpEoms:
1revie»ofnnderaiKd, rantrolledtniis. AnohUm Mal. 2002;137:30S-813. violación de los derechos humanos y es un problema psicosocial prevenible que
3. KrebsEE, EnsrudKE, MacDonoldR, el al. Phyloeitiogensfortreatmentofmenopiusilsymploms; a debe ser abordado mediante políticas sociales y educativas.
sysceitujiicrcview. Obsitl GynmI. 2004;104:824-834.
4. MacLennanA, Lesrer S, MooreV Oral esttogcortpIjMnictil theripyversusplaccbofot bol flashes:
La prevalencia de la VP contra las mujeres es variable en cada país, pero es alta en
lodos ellosy comparable a la de afecciones crónicas como la diabetes y el asma. En el
estudio comparativo más robusto (24.097 mujeres procedentes de 15 lugares de 10
>cposimenopausaJwodicd: thcWomcn'! Hcillh IniBaüveMíoioiy Study. A países), realizado por la Organización Mundial de la Salud (OMS), se encontró una
randomiMdcontroOedEn 2003;289!26SI-2Í prevalencia a lo largo de la vida de violencia física, sexual o de ambos tipos que varió
7. Shimaket SA, Legault C, Kuller L, et jL Coojugated«quinesst entre el 15-71%, con una prevalenciade la violencia física o sexual en los últimos doce
decnentiaandniildcognitÍTeimpuiment inpostmenopausalwom meses del 15-54%. En todos los centros, excepto en uno, las mujeres tenían imriesgo
8. Womens HeaJlhInItíaBve SteeringCommitlee. Effecisofconjug;
pa>isaIwoincnwid>h7 su;rccloDir:thoWomcc’sHcaJlhliilBaav«Ri mayor de sufnr violencia por una pareja o expareja que por otras personas.
2004;29l!l7( En ima encuesta canadiense se resalta una prevalencia comparable de la violencia
ceRL, MansoBJE, Ljoget RD, el jL Bencfilsandrisksofposlmenopausal horaiODetherapy física frente a los varones por sus parejas femeninas (con una prevalencia a 5 años
wbenil Uiniliued!0 0 niftecmenopause. Am¡EpUmicl. 2009; 170:12-23. del 6%), que se reproduce en la mayoría de bs encuestas comunitarias aunque con
]0.Cunming!SR,E»ingecB,Delma5PD,elal.7hed!ect5oftiboloiieinolderpc^tii>enopa<isalwoiTien
NEr?jl;Me<í. 2008;359:697-708. menos acciones violentas graves (golpeados, asfixiados o amenazados con o sin
¿ ll.NelsonHD,VescoXK,HaneyE,elalNonhomioDil[herapies/brtneiiopausalhotfbshes:systeinalic un arma utilizada contra ellos), menos violencia sexual y con un miedo a su pareja
considerablemente menor.
IJ Riitlii-l/*
Causalidad
A lo largo de los años se han propuesto varias teorías sobre las causas de VP. Según
la teoría del aprendizaje social, la VP es una conducta aprendida. El hecho de que la
probabilidad de referir antecedentes de exposición a la violencia en la infancia sea
mayor en los agresores masculinos y sus vlaimas femeninas apoya esta teoría. No
J2. Etusodteslrógmjsconpngaliru! obstante, la mayoría de bs sujetos expuestos a la violencia en la infancia no son vio
lentos en la edadadulta, y no todos los maltiatadores refierenuna educación ^miliar
violenta. Además, la relación entre una paternidad negativa, incluido el abandono, y
la VP ulterior en la edad adulta sugiere que el efecto no se limita solamente al ajuste
de un modelo de conducía abusiva. La exposición a una paternidad de rechazo o
abandono se asocia a efectos negativos en el desarrollo intrapersonal (p ej., la valía
personal) e interpersonal, que se asocian a la VP.
CAPITULO 249 Violencia de oareía
Desde k perspectiva feminista, la VP contra las mujeres es una forma de control No existen revisiones sistemáticas de estudios realizados sobre bs consecuencias
I social que se produce como consecuencia de la estructura patriarcal de la sociedad,
que provoca desigualdades en las rebciones de poder entre varones y mujeres. Esta
físicas generales de b VP, pero en una revisión reciente de estudios se ha indicado un
aumento de la frecuencia de afecciones tísicas crónicas, en particular de trastornos
perspectiva se apoya en el hecho de que laVP es menos frecuente en sociedades más ginecológicos, gastrointestinales y en el sistema nervioso central, asi como del riesgo
democráticas y económicamente meaos polarizadas. Aunque laVP es más frecuente cardiovascular, si bien la mayoria de esos estudios era de pequeño tamaño y con un
en entornos en los que se apoya la autoridad masculina en la familia y las mujeres ajuste insuficiente según otros factores de riesgo. En esa revisióntambién se estableció
tienen un menor acceso a la seguridad económica, se desconoce por qué algunas que las mujeres con antecedentes de abusos, en particular deviolencia flsica y sexual,
personas son más proclives a ser violentas en esas condiciones que otras. tenían más probabilidades depresentardolorcrónicoysíntomasinespedñcos, aunque
Con respecto a la teoría psicológica, también hay opiniones contradictorias sobre la asociación entre el abuso y el número de síntomas físicos también se encuentra
la asociaciónentre laVP y la psicopatologia. En opiniónde algunos investigadores, los en mujeres que sufren abuso emocional sin abuso fisico. En el estudio déla OMS se
varones maltratadores tienen carencias en uno o más mecanismos de adaptación, con re las experiencias vitales de las mujeres
trol del enñdo y habilidades de comunicación, mientras que otros sugieren que la VP con la violencia de pareja y una salud deficiente y problemas de salud específicos
es consecuencia de los patrones deinteracción disfundonales existentes entre la pareja. autorreferidos en las 4 semanas precedentes, como dificultad para caminar, dificultad
Los tipos deVP varianen cada pareja, por tanto, probablemente hayamúltiples causas con las actividades diarias, dolor, pérdida de memoria, mareos y secreción vaginal.
para su manifestación. La mayor parte de la investigación se centra en los factores Otias afecciones que deben hacer sospechar una VP son los síntomas ginecológicos
asociados con mayor riesgo deque los varones abusen de las mujeres (tabla 249-1). o digestivos crónicos, como el síndrome de intestino irritable o el dolor pélvico
Sin embargo, aún no se sabe si esos íactores son verdaderamente «causantes^». crónico. No obstante, no debe asumirse que existe una asociación especifica entre los
trastornos funcionales como el síndrome de intestino irritable o la ñbromialgiapor
encima de síndromes físicos en general La exposición a laVP se asocia a un aumento
La infbnnación de esta sección se mujeres, ya que la mayor parte de la de riesgo de infecciones de transmisión sexual, incluido el papilomavirus humano.
investigación que estudiala: es clínicas asociadas a la exposición a laVP La exposición a cualquier tipo de VP puede asociarse a una amplia variedad de
se ha centrado en ellas. No obstante, en estudios recientes de víctimas mascuhnas síntomas emocionales y conductuales. La depresión y el trastorno de estrés postrau-
sugiere que los varones también tendrían un mayor riesgo de mala saludy depresentar máüco (TEPT) son los dos problemas emocionales asociados con mayorfrecuencia,
de forma crónica lesiones y problemas de salud físicos y emocionales. pero otros trastornos de ansiedad y de abuso de sustancias también se asocian a la
Las pacientes no se presentan nonnalmente con la VP como motivo de consulta. exposición a la VP. En el estudio de la OMS las mujeres que refirieron VP al menos
Las lesiones son la manifestación más evidente y el médico debe mantener un índice una vez en su vida informaron de problemas emocionales con una frecuencia tres o
de sospecha alto de VP si observa lesiones múltiples, la historia de presentación de cuatro veces mayor de angustia, pensamientos suicidas e intentos de suicidio que las
las lesiones no es compatible con la exploración física y se observa un retraso en la mujeres que no son objeto de abuso. Existen indicios importantes de un aumento
búsqueda de asistencia médica paia ellas. Las pacientes expuestas a la violencia física de riesgode depresión, ansiedad, abuso de sustancias y TEPT, describiéndose en los
se puedenpresentarcon lesiones que varíandesde abrasiones levesa traumatismos que estudios longitudinales el aumento de la morbihdaddespués de laviolencia. El diseño
pueden poner en peligro suvida. Aunque también puede existir cierta superposición transversal de la mayoria de los estudios sobre las consecuencias asociadas con la VP
entre las lesiones que se producen como consecuencia de la VP y laslesiones debidas a impide extraer conclusiones sobre la fimción causal dela VP en esas situaciones, pero
otras causas, las primeras consisten habitualmente en traumatismos craneales, feciales los escasos estudios longitudinales publicados demuestran el inicio o empeoramiento
o cervicales, mientras que las segundas son más típicamente lesiones que afectan a las de la depresión, el TEPT y el abuso de sustancias Japuís de ¡a exposición a la VP.
extremidades. Lapresencia de múltiples lesionesfacialeshace pensar enVP más que en Las mujeres embarazadas merecen una mención aparte, ya que b VP amenaza b
otias causas. Las lesiones que son más específicas de la VP sonlas fracturas zigomáticas salud tanto de la madre como del feto. Los patrones de las lesiones que se producen
complejas, fracturas orbitarias por estallido y perforación de la membrana timpánica. durante la gestación son de carácter más central, como el traumatismo cerrado de
Aunque las lesiones faciales son las más frecuentes en la VP, la especificidad es baja. cabeza, tórax, abdomen, mamas ygenitales. Las agresiones dirigidas ai abdomen pro
Las lesiones osteomusculares se consideran el segundo tipo de lesión más frecuente, vocan desenbces adversos de la gestacióny muerte perinatal. Aunque bs evidencias
con esguinces, fracturas y luxaciones. Un traumatismo cenado en los antebrazos debe sobre una asociación directa entie la VP en el embarazo y el peso bajo al nacer han
hacer sospechar la VP, ya que se suele producir cuando se intenta bloquear un golpe. sido contradictorias, el aumento de riesgo de parto preténnino y otros fectores, como
Lasvíctimas de la VP a menudo sufrenvarios mecanismos lesiónales. Ser golpeada el estrés psicosocial, pueden ser importantes para la mala evolución de los recién
con la mano es la más frecuente, seguidapor el uso de un objeto doméstico. Las lesio nacidos. No obstante, se necesitan más estudios.
nes producidas por armas, como cuchillos o pistolas, son mucho menos frecuentes Cada vezhaymás datos que indican que b exposición de los niños a b VP se asocia
( < 1%) pero se asocian a un riesgomayor de mortalidad. La estrangulación también significativamente a problemas de internalización y externalización, incluidos los
es frecuente, pero se sabe poco sobre las manifestaciones clínicas de esta fr>rma síntomas de traumatismos, retraso del desarrollo, probbmas educativos y problemas
de VP. Otras lesiones que hacen sospechar la VP son las fi^cturas de columna o tron de salud mental a largo plazo. No obstante, este tema queda fuera del ámbito de este
co, mordeduras, tirones de pelo y heridas abiertas. Las victimas expuestas a abuso se capitulo
xual pueden mostrar signos de traumatismos en las zonas genitales, pero la agresión
sexual se asocia a signos de lesión en menos de un tercio de los casos. Id e n tifica ció n
La mayoríade lasvíctimas deVP que acudena un centro médico no tienen signos Eldespistaje de la VP puede realizarse mediante una entrevista o con soportes in
evidentes de traumatismo, sino una constelación de problemas de salud físicos y formáticos’, aunque no haydatos suficientes para diseñar una política de despistaje
mentales superpuestos- Un paciente que acude con signos y síntomas imprecisos o universal de VP en bs mujeres que acuden a centros médicos. Por ejemplo, en un
molestias somáticas aónicas, incluido el dolor, debe hacer pensar en la posibihdad estudio multicéntrico aleatorizado en el que se evaluó la efectividad del despistaje
de VP. Otras conductas que indican VP son el retraso en la búsqueda de asistencia o y la comunicación de un resultado positivo a los médicos en el entorno asistencial
varias cancelaciones de las citas. comparado con ningún despistaje se llegó a la conclusión de que los beneficios
eran demasiado hmitados para justificar el despistaje^. No obstante, es importante
mantenerse alerta sobre los signos y síntomas asociados a la VP, incluidos los que se
asociancon b amplia variedadde afecciones físicas y mentales que hemos comentado
FACTORES ASOCIA DOS A L RIESGO con anterioridad. Los indicadores de riesgo que señalan una mayor probabilidad de
DE QUE UN VARÓN ABUSE DE SU PAREJA VP incluyen los síntomas de depresión, somatización y TEPT en la mujer,/antece
dentes de abuso de alcohol o drogas y desempleo en supareja masculina (o expareja).
INDIVIDUALES RELACIONESCOMUNIDAD SOCIEDAD
Cuando se pregunta sobre la exposición a b VP, es importante hacerlo en privado, sin
Joven Funcionalidad Sanciones Normas degénero que haya otraspersonas presentes, por ejemplo los niños (que ya no sean lactantes)
Bebedor importante famUiarbaja comunitarias tradicionales y la pareja. Si la respuesta trascendiera por casualidad, podría suponer un riesgo
Inestabilidad débdes frente a Nonnas sociales
Ttetornos de matrimonial la violenciade que apoyanla de nueva VP para la paciente. En un metaanállsis de estudios cualitativos sóbrelas
personabdad expectativas y experiencbs de bs mujeres se describió que los pacientes desean un
Logros académicos interrogatorio Imparcial, compasivo y cariñoso cuando se plantea el tema de la VP.
bajos Las mujeres desean serpreguntadas porbVP cuando se garantizala confidencialidad,
Ingresos escasos pero no deseanser presionadas paracontestar. Sin embargo, en algunas jurisdicciones
Exposicióaa b detección de b VP cuando un paciente tiene hijos a su cargo puede dar lugar a la
violenúa ect la notificación obhgatoria a los servicios de protección infentil. Antes de preguntar a
los pacientes sobre la exposición a la VP, es importante que estén informados sobre
Adjpijdj di WHO. WmUIUp^t M WHmIA. Gtocbn; WHO; 20 los límites de la confidencialidad.
CAPÍTULO 249 Violencia de oarela
La¿ posibles preguntas que puedenhacerse cuando se sospecha VP son las siguien lecerlas y vinculadas a los servi-
tes: 1) Aveces, ¡asparejas o expatejas utilizanla íuetza fisica. ¿Le ha pasado estoalguna
vez? 2) ¿Se ha sentido humiliada o dañada emodonalmente por supareja o expareja?
3) ¿Tiene o ha tenido miedo alguna vez de su pareja o expaieja? 4) ¿Ha sido alguna de los recursos comunitarios, por ejemplo, los refugios (albergues, casas seguras
vez amenazada o agredida físicamente por su pareja o expareja? 5) ¿Ha sido algu y pisos francos), alojamiento de urgencia y ayuda para elaborar un plan de
na vez forzada a mantener alguna clase de actividad sexual por su pareja o expareja? seguridad. Los asesores también pueden aportar soporte continuadoy consejos
6) ¿Ha intentado alguna vez su pareja o expareja controlar su comportamiento, por informales. En una revisión Cochranede 10 estudios clínicos aleatorizados y
ejemplo, controlando dónde va o a quiénve? controlados (1.527 participantes) sobre asesoramlento de casos de violencia
doméstica se llegó a la conclusión de que los datos sobre si el asesoramiento de
La primera respuesta clínica tras identificaruna VP debería ser validar la experien lasmujeresreclutadasen alberguesespecífrcosparaellasírefugios) tenía efectos
cia (todo el mundo merece sentirse seguro en su domicilio), para después afirmar favorables en su bienestar físico o pslcosocial eran dudosos, y no se pudieron
que la violencia es inaceptable y expresar su apoyo. El profesional sanitario debe ser
conocedor de la complejidad de la VP y respetar las dudas y las decisiones de cada
paciente. La valoración debe incluir aspectos de seguridady se preguntará al paciente en la que se incluyeron todos los estudios controlados sobre asesoramlento de
si cree que es seguro que ¿1, ella o los niños vuelvan a casa. Estos son algunos ejem casos de violencia doméstica se llegó a la conclusión deque, en la mayoría, se
plos de problemas de seguridad; l) ¿Ha aumentado la frecuencia o la intensidad de demostraba la reducción del abuso, el aumento del apoyo social y una mejor
b violencia? 2) ¿Esti la pareja o expareja obsesionada con la paciente? 3) ¿Hasta qué calidad de vida, así como el aumento de las conductas de seguridady del acceso
puntóse siente segura? 4) ¿Tiene la pareja o expareja un arma, o acceso a ella? 5) ¿Ha a los recursos comunitarios. Sólo en dos de los estudios los participantes fueron
derivados desde centros médicos. Los médicos deben contar con la capacidad
sido la paciente amenazada con un arma? Hacer una discusión más ampHa sobre la
violencia con armas de hiego queda fuera del ámbito de esta sección, pero disponer probal
en la vivienda de armas de fuego se asocia a un aumento de riesgo de homicidio
relacionado con laVP. Otro bctor predictivo del homicidio doméstico es la expresión
verbal de amenazas de muerte. pueden obtenerios a través de los albergues y refugi¡ios.
En una revisión sistemática de estudios controlados sobre Intervenciones
psicológicas a supervivientes de VP se identificaron 17 estudios, 7 sobre in
tervenciones indlvidualesy 10sobteintervendonesdegtupo.se describió
un amplio abanico de intervenciones psicológicas individuales con las que se
La respuesta inicial del médico ante el reconocimiento de VP en las pa de parámetros psicológicos como la depresión, elTEPTy
cientes, tanto si lo hacen de forma espontánea como si es consecuencia del
terrogatorio clínico, de un interrogatorio rutinario o de un despistaje, es
ucial para lograr su confianza y es la base del tratamiento futuro. La VP es víctimas de violencia aportaron indicios razonables para recomendar
la situación altamente estigmatizante, paralela a una infección de trans el uso de esta Inten/endón, aunque estos resultados no pueden extrapolarse
misión sexual o al abuso de sustancias, con la dimensión añadida del riesgo de a las mujeres que aún sufren la relación de abuso. Prácticamente en todos
sufrir nuevos daños por haber roto la confidencialidad. En un metaanálisis de los estudios de intervenciones psicológicas de grupo se demostró la mejoría
35 estudios cualitativos sobre expectativas y experiencias de las mujeres (847 de uno o más criterios de valoradón psicológicos o de salud mental, con la
informantes] se describieron mensajes coherentes sobre la forma en que los excepción de uno de realización más deficiente. Por tanto, la efectividad de
médicos pueden responder de forma más apropiada ante la revelación. 4ntes este tipo de intervendón sigue siendo incierta, en particular en las mujeres
que aún sufren VP
Aunque la evaluación y el tratamiento del abusador debe estar en manos de
profesionales de salud mental con experiencia en este campo, puede ser útil
que los médicos generales sean conscientes de algún modo de los efectos del
jn lugar amenazante. Sedeberían instalar pósters reladonadosy poner algunos tratamiento. Los datos sobre el tratamiento del maltratadorson contradictorios,
folletos, se Intentaré garantizar la continuidad de la asistencia y se tranquilizaré indicando en general los estudios con mejores diseños que el beneficio es
a las mujeres que han sido objeto de abuso sobre las cuestiones de privacidad, escaso o nulo‘ o que se produce un daño (es decir, aumento de la reincidencia).
seguridad y confidencialidad. El médico se mantendrá alerta sobre los signos Los datos sobre el tratamiento de la pareja también son contradictorios y los
de abuso y se plantearé esta cuestión cuando parezca indicado. Aplicaré habi resultados obtenidos en estudios no indican beneficios en una muestra de
lidades de comunicación verbal y no verbal para desarrollar la confianza y se origen militar. La mayoríade los autores alerta acerca de la falta de seguridad de
mostrará compasivo y respetuoso, ofreciendo su apoyo a las mujeres que han esos programas de terapia de pareja para muchas de las mujeres que han sido
sufrido abusos. Cuandosep/onfeo ellemadelaVPiiebe maritenerse imparcial, objeto de abuso, en particular las que sufren «terrorismo conyugáis. Además,
compasivo y atento durante el interrogatorio sobre el abuso, mostrándose es importante proporcionar a las mujeres asesoramlento y sop
seguroy tranquilo al preguntar sobre la violencia doméstica, sin presionar a las
mujeres para que desvelen el abuso porque el mero hecho de plantear el tema
puede servirde ayuda. El interrogatorio sobre el abuso puede hacerse a lo largo »r eficaces reduciendo la violenda en el futuro, pero no las temporales.
de varias visitas, porque la mujer puede confesarlo abiertamente en una cita
posterior. En todo momento se garantizará un entorno privado y confidencial.
sedará tiempo al tiempo, ¿a respuesta inmed/ofa o esta reveldc/ón debe ser
imparcial, compasiva, con manifestaciones de apoyo y de creer en las situaciones Desde la perspectiva de la saludpública, la prevención primaria de la VP es deseable,
sufridas. Se reconocerá la complejidad del problema y se respetarán las dudas
si bien la mayorparte delas investigaciones existentes se centran en la respuesta de la
y decisiones que tome la mujer, y que dependen exclusivamente de ella. Se
antepondrán las necesidades identificadas por la pacientey se garantizará que asistencia sanitaria a las supervivientes a la VP, tanto si se trata de una mujer que aún
se van a cubrir sus necesidades sociales y psicológicas. Se lomará el tiempo está expuesta al abuso (prevención secundaria) como si sufre los problemas a largo
necesario para escuchar, aportar información y ofrecer derlvacionesa especia plazo asociados a la VP (prevención tereiaria).
listas, se aceptarán las experiencias, no se dará nada por sentado, se animará Los intentos de mejorar la prevención primaria de la VP mediante programas
I seguir con el proceso, y se responderá a cualquier duda sobre la seguridad. educativos se han centrado en los cambios de actitud y conocimientos más que en
La respuesta en consultas posteriores deberé ser paciente y de apoyo, dejando una reducdón real de laVP. En un estudio sobre violencia entre novios adolescentes,
que la paciente evolucione a su pnjpio ritmo en el proceso. Se debe entender que se considera un precursor de la VP en la edad adulta, un currículo interactivo
onicidad del problema, se facilitará el seguimiento y se brindará apoyo impartido a estudiantes de 9.* grado que incluía información sobre la violencia
continuado. Se respetarán los deseos de la mujery no se la presionará para que
durante el noviazgo y bs reladones saludables se asoció a una reducción estadística
e ninguna decisión. Tampoco se mostrará crítico si la mujer no desea ser
derivada inmediatamente a otro especialista y se dejará la puerta abierta para mente significaüva de la violencia física durante el noviazgo autorreferida, aunque
que revele la situación de abuso en otra cita, más adelante. las diferencias fueron pequeñas (9,8% en el grupo control frente al 7,4% en el grupo
Más allá de la primera respuesta y del tratamiento de las secuelas médicas del experimental)’.
abuso, la mayoría de los generalistas no tienen ni la formación ni la capacidad No existen datos obtenidos de estudios clínicos sobre la efectividadde las interven
necesarias para cubrir lasnecesidades específicas de las mujeres que sufrenVP, ciones propordonadas en servidos médicos generales con el objetivo de mejorar la
ya que abarcan aspectos tan variados como la situación legal o financiera, el prevendón secundaria. No obstante, unproâma de asesoramiento y fortalecimiento
alojamiento y las necesidades de seguridad. Un paso clave en el contexto de impartido en consultas prenatales redujo la violenda psicológica y la violencia física
la violencia actual o reciente es ofrecer la derivación a algún tipo de soporte leve®, mientras que un programa dirigido a embarazadas afroamericanas basado en
especializado. Se han evaluado dos tipos principales de sen/icios: los programas
de apoyo y las intervenciones psicológicas (individualmente o en grupos). En sesiones de asesoramiento individuales redujo la violenda y mejoró los resultados
generadlos servicios de apoyo reciben a las pacientes que son objeto de abuso de la gestación^ Fuera del entorno asisiencial, el asesoramiento intensivo (con una
duración de 12 horas o mayor) puede reducir el abuso físico entre las mujeres que
CAPÍTULO 249 Violencia de pareja
abandonan los albergues o los refugios después de i: Je seguimiento, BabcockJQG
6- Babu intworti!AiDsta-anaijrticreviewofdomMCic
I aunque no con seguimientos máj breves o más proion tiHUnenl. 20(H;U:10U-10S3.
'. Wolfe DA, CrCNobC,JofieP, eial. Aschool'basedprognmlo pceveatadolesceot<
dosKrcíndomi2td IruLAn* PrdwH-AWíscMíá. 2D09il6j!692-69S>.
TlWiriA, UimgWC, Leunj TW, et aJ. Arandomlstdcontrolledcridofcmpowei
El pronóstico de la VP con y sin intervención es desconocido. En los estudios de CbineseabuedpiegDwl «ornenínHongKoxig.Br¡ ObMlOrnatul. 200S-,112:12
intervención se utilizanmuestras pequeñas y seguimientos a corto plazo, y la mayoría I. Kiel7M,BI-Mobinde5AA,El-Khora2ityMN,el
partnei vioUoce iopregnancy: a nndomízedcorlioUedtiial. C
indica un agotamiento sustancial de losparticipantes. En lo que refierea la «evolución 273-233.
natural» del problema, los estudios de cohortes son poco frecuentes y los estudios O.BybccD, SuUivanCM. Prcdicnn|K-vlclimiMtiono/baacredwc
transversales podrían inducir a error. En un estudio de seguimiento a 3 años de prafrla.y^m/Ü!mmu’lltyfisycM. 200S;3á:8S-«.
participantes que recibieron apoyo después de abandonar el albergue, el 36% de las
mujeres habían sido agredidas por su pareja original o por una nueva pareja en los 6
meses previos a la entrevista. La diferencia en la recaída como víctima a los 2 años BbandiHM, SprajueS, DosanjhS, et al Ibe preval
entre los grupos de intervencióny conorol no persistió, peto aúnhabía una diferencia
significativa en la calidad de vida y el apoyo social entre las mujeres que recibieron 1« * cas»! aiâ/raOurdatattr di
rdüíúruulaaincltrliiuírfiuá.
apoyo. En un estudio de cohortes estadounidense, el 44% de las participantes aún PederG, RamiayJ, DunneD, el aLHowCardoes scKemn|wonenfor domeaUc (panner) Tíoleoce is
sufHa abusos después de tres años y medio. dlffcrcnthcallh-caM¡cmngsraectcritttufot ascrccaln|programracf SysttraatícrcvicwsofnincUK
NalionalScreenln; CcnmineecriKria. Hailti rí^l:nílAíiíss.2009;L}il¡l-¡v¡zl-im,l-¡¡3,137-347.
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XX
ENFERMEDADES DEL METABOLISMO OSEO
Y MINERAL
2 5 0 HOMEOSTASISMINERALYÓSEA 255 ENFERMEDAD DE PAGET DEL HUESO
251 OSTEOPOROSIS 2 5 6 OSTEONECROSIS, OSTEOSCLEROSIS/
HIPEROSTOSISYOTRAS
2 5 2 OSTEOMALACIA Y RAQUITISMO ENFERMEDADES ÓSEAS
proximal del PO. filtrado. La l,2S(0H)jDj aumenta el PO4sérico a través de la
t : sm estimulación de la absorción intestinal de PO4, y la PTH y la 1,2S(OH)jD3liberan
el PO4óseo mediante la estimulación de b resorción ósea.
f HOMEOSTASISMINERALYÓSEA ©
El PO. sérico normal contribuye al mantenimiento del producto iónico Ca X PO.,
que crea las fuerzas fisicoquímicas que dirigen la mineralización ósea. El PO. sérico
bajo puede disminuir el producto iónico CaX P0 4 y puede asi alterar la minerali
MURRAYJ.FAVUS zación. Un producto Ca X PO4 elevado en suero y en el LEC puede derivar en una
calcificación ectópica o extraesquelética de los tejidos blandos.
• S IS T E M A S H O M E O S T A T IC O S P A R A E L C A L C IO , Mantenimiento de niveles séricos
E L M A G N E S IO Y E L F O S F A T O Calcio
Las enfermedades óseas melabólicas y los trastornos minerales puedensurgir de exce La homeostasis del Ca tiene dos finalidades: 1) el suministro sufidente de Capara
sos o deficiencias dehormonas calciotropas, iûeson lavitanúnaO y sus metabolitos y mantener la míneralízadón esquelética y 2) el mantenimiento del Ca sang;ulneo
la hormonapaiatiioidea (PTH), o de lashormonas o pitidos esKtoideos que poseen ionizado (Ca'") dentro de un rango normal estrecho. Las acciones de b PTH (cap.
acciones directas sobre el hueso (estiógenos, andrógenos, glucocorticoides, hormona 253) protegen frente a bs disminuciones del Ca“' sérico. La l,2S(OH)2Dj puede
tiroidea, fkctorde crecimiento de dpoinsulinal [IGF-1]), e ingesta excesivao deficiente aumentar las concentradones séricas de PO. al estimular tanto b absordón intestinal
de los minerales clave dela matrizósea, como son el calcio (Ca), el magnesio (Mg) y el de PO. como la resorción ósea con la disolución mineral que libera Ca y PO. del
fósforo (P). Los defectos genéticos o adquiridos en la fijnción de los osteoclasCoso los hueso. Una gran caiga de PO. podría aumentar el PO. sanguíneo y disminuir el
osteobUstos, la síntesis de la matriz ósea, la mineializadón, el recambio o la reparación Ca*', pero b PTH interviene disminuyendo la reabsorción de PO, en el túbulo renal
óseos también pueden producir enfermedades óseas metabóHcas. El mantenimiento proximal disipando así b carga de PO. al aumentar b excreción urinaria.
de b homeostasis del Ca, Mg y P (puesto que la mayor parte de las formas biológicas
de P se encuentran como fosfeto inoi^ánico, el P se expresa como PO4) se consigue M agnesio
mediante un tráfico coordinado delos iones a bravés del intestino y el riñón con el ñn Las concentradones sanguíneasde Mgestánreguladasporla entradaysalida cuantitati
de asegurar el aporte de cantidades suficientes paia mantener la míneralización de la va deMg a través delintestino, el hueso yel riñón ybmayor intluenda es lareabsordón
matriz ósea. Los trastornos que alteran el intestino, el riñón, la paraüroides o el hueso renal en el túbulo proximal Al igual que el Ca^', dMg también puederegular a labajala
pueden alterar la homeostasis y causar pérdida ósea y fracturas. La medición de las secreción de PTH, pero es menos potente que el Ca^'. Las concenoadones séricas de
concentraciones sanguíneas dela PTH, los metabolitos de k vitaminaD, 25-hidroxivi- Mg están príndpalmente regubdas por la reabsorción renal en el túbulo projómaL
taminaD(25(OH)-D)y l,25-dihidroxivitaminaD3[l,2S(OH)p,], otros esteroidesy
hormonas peptidicas clave, los biomarcadores del recambio óseoy las concentraciones Fosfato
sanguíneas y urinarias de Ca, Mg y PO, son críticos pata un diagnóstico preciso. A Las concentradones séricas de PO. declinan rápidamente durante períodos de
partir de la medición de los iones minerales en sangre y orina, somos capaces de rea ingestiónbaja de PO„ pero b reabsorción en el túbulo proximal se hace más eficiente
lizar inferencias acerca del balance mineral, b absorción intestinal, el manejo renal y y disminuye así bs pérdidas urinarias de PO. a 1-2% de b carga filtrada a los 2 o 4
laroineralizaciónyresorción óseas. Este capitulorevisa los sistemas homeostáticos del dbs de estar ingiriendo una dieta baja en PO..
Ca, Mg y PO4. Las fundones celulares y el recambio óseos, asi como la composición
de la matriz, se abordan en el capitulo 2S1- Los detalles sobre la fundón ¿andular Ingesta de minerales y absorción intestinal
paratiroidea y la regulación de la secreción de PTH se abordan en el capitulo 2S3. Calcio
El Ca de la dieta se absorbe de forma incompleta, con una eficiencia de absorción
Elementos divalentes corporales totales del 2S% al 60%. El rango refleja b influencia de b edad, la ingestión habitual de Ca,
Calcio los requerimientos esqueléticos, el estado de b vitamina D, el estado del sistema
En un hombre fisiológicamente normal de 70kg, el contenido corporal total de Ca es homeostático y b biodisponibilidad del Ca contenido en los alimentos. La absordón
aproximadamente 25 mmol (mg/40 = mmol), de los que el 99% existe en la fase mi ¿accionada de Ca se correlaciona directamente con las concentradones ambientales
neral del hueso como cristal de hidroxiapatita (Ca,o(P04)6(OH) J . El codente molar de la l,2S(OH)iDj circulante. En bs situadones en las que existe un aumento de los
de CaaPenelCaio(PO,)¿(OH)2esaptoximadamente2:l,detaIformaqueamedida requisitos de Ca, como durante el crecimiento, el embarazo y la bctancia o cuando b
que el hueso es reabsorbido, los iones de CayP se liberanallíquido extiacelular (LEC) ingesta dietética de Ca es baja, se estimub un aumento adaptativo intestinal a través
a un codente aproximado de 2:1. En la sangre, la concentradón sérica total de Ca es de un aumento de la producción renal de l,25(OH)jDj. La adaptación intestinal se
10"’ mol/l. El Ca está presente en un estado ionizado libre (48%) y unido a proteínas pierde con la edad en los adultos y, por tanto, ¡a práctica de aumentar el Ca de la dieta
(46%), principalmente a la albúmina. Los laboratorios clínicos miden el Ca sérico o utilizar suplementos de Ca en mujeres posmenopáusicas y en los ancianos es un
total. La ftacdón ionizada del Ca sérico serla la medidón más informativapuesto que intento de compensar la disminución relacionada con b edad. El babnce negativo
Ca ionizado es fácilmente intercambiable con las reservas de Ca en el hueso, la sangre de Ca (Ca urinario + Ca fecal > absorción intestinal neta de Ca) se desarrolb cuando
y las localizaciones intracelulares. Dado que la existencia de fôs en la extracción la absorción neta de Ca cae a menos de 5,0 mmol/dla. El Ca fecal es b suma del Ca
y el procesado de las muestras sanguíneas ponen en tela de juicio la precisión del de la dieta no absorbido, el Ca secretado en los jugos pancreático y biliar, y de bs
Ca ionizado, los métodos automatizados para la medidón del Ca total pueden ser secredones mucosas. Las pérdidas fecales de Ca se sitúan entre 2,S y 5,0 mmol/día
más fiables si la concentración de albúmina no está reducida y el pH es nonnal. y no están reguladas por d Ca’‘, b PTH ni la I,2S(OH),D5.
M agnesio Lugares y m ecanism os de absordón

El cuerpo adulto medio contiene aproxii Las amplias áreas de superficie dd duodeno y d yeyuno son responsables de apro
localiza en el esqueleto y el 45% está intracelular en otros tejidos. El Mg nt ximadamente el 90% del Ca absorbido. La adaptadón fisiológica a ciertos estímulos
pora de forma consistenteala estructura cristalina de Ca,o(P04)6(OH)2del hueso-El aumenta la absorción fraccionada de Ca desde el 25-45% hasta el 55-70%. Es
Mg es el catión divalente intiacelular más abundante (concentración deMg citosólico tos aumentos se dan principalmente en el duodeno y el íleon.
5 X 10"^M). El Mg iónico sérico es la ftacción que más estrechamente se correladona Existen dos mecanismos deabsordón: I) un transporte activosaturable, mediado
con bs acciones biológicas que dependen del Mg. Sin embargo, las concentraciones por células, que domina b absordón a concentradones luminalesbajas de Ca; y 2) una
de Mg sérico total o iónico no estbnan de forma precisa las concentraciones de Mg absorción pasiva, por difusión, que está dirigida por los gradientes electroquímicos
en los espacios intracelular, en las partes blandas o el corporal total. transepitebales y domina a concentraciones luminales normabs y altas, por encima
de 1,0 mM cuando las concentraciones séricas de l,2S(OH)2D, son bajas. El trans
Fosfato porte intestinal epitelial transcelular de Ca se estimula por una concentradón local
El fiDsfeto (P) existe en los tejidos y b sangre primariamente como PO,. En el hueso, alta de l,2S(OH)¡Dj y por la reguladón al alza del receptor de la vitamina D. Este
el PO4 es un componente prindpal de b estructura cristalina de Ca,„(P04)«(0 H)¡ receptorasuvez media en la expresióndélos genes dependientes de lavitaminaDque
y representa aproximadamente el 85% de! PO4 corporal total. Las partes blandas codifican para proteínas necesarias para el transporte activo de Ca (p. ej., la proteina
contienen el 1S% del PO. corporal total. Las concentraciones séricas de PO4Buctúan de transporte de Ca del borde en cepillo TRPVó). Una vez dentro de U célula, el Ca
ampliamente dependiendo de la edad, el sexo, el aporte dietético y la tasa de creci se une a la proteina de unión de alta afinidad porelCa, la calbindina.
miento. Las concentiadones séricas de PTH, l,2S(OH) jDj, hormona de crecimiento,
factor de crecimiento de tipo insulina-I (IGF-I) y fostatoninas, que incluyen el fector Fosfato
de crecimiento fibroblástico-23 (FGF-23), controlan las concentraciones séricas La absorción de PO. aumenta linealmente con b ingestión de PO. porla dieta. Con
de PO4primordialmente regulando la eficiencia de la reabsordón del tóbulo renal tales o elevados de PO., b absordón se realiza en gran medida por
© 2013. EisevierEspaña, SL. Reservadostodoslosderechos
CAPÍTULO 251 Osteoporosis
un mecanismo de difusión pasiva que depende de la concentración luminal de PO4. electroquímicos de PO4 del borde en cepillo. Tres genes relacionados codifican para I
DuianCe b ingestión baja de la absorción de PO4ocurre principalinente por un los transportadores de PO» dependientes del gradiente de Na (Nptl-Npt3), y el Npt2 (
proceso de transporte activo mediado por células y estimulado por la l,2S(OH) jD¡. del borde en cepillo de la membrana apical representa el 85% de la reabsorción del
Durante la ingestión adecuada (de 25 a óOmmol/día), la absorción de PO, es muy PO» del túbulo proximal. El gen Npf2 está regulado por el FGF-23.
eficiente, con un 60-80% del PO» de la dieta absorbido. El transporte transcelular de
PO4 comienza con la entrada a través del borde en cepillo al superar los gradientes Equilibrio mineral y adaptación a las demandas cambiantes
electroqufmicos, ya sea mediante un transporte activo dependiente de energía o El eiûiUbriomineral (retención o eliminación) es mantenido por lashormonas caldo-
mediante un proceso de transporte activo secundario acoplado a la entrada de un tropas PTH y l,25(OH)jD,. Un aporte dietético insuEdente estimula una adaptación
catión como el Na. La l,2S(OH)jD3estimula la absorción neta de PO, al aumentar la delossistemashomeostát . . . .
captación de PO» por el borde en cepillo, que es saturable. Este mecanismo saturable
está presente principalmente en el duodeno proximal y el yeyuno. El equilibrio mineral se hace positivo (el aporte y la retención exceden las pérdidas
urinarias intestinales) durante el crecimiento esquelético rápido de b intáncb y la
Magnesio adolescencia, asi como durante el embarazo y b lactancia. El equilibrio negativo (las
El Mg es abundante en los alimentos muy celulares. Durante el consumo habitual pérdidas gastrointestinales y/o urinarias exceden el aporte y b retención) puede
de Mg de 7 a 30 mmol (mg/24 = mmol)/día, la absorción fraccionada de Mg es en ocurrir durante bs tasas elevadas de remodelado óseo, como lasque se ven durante
promedio del 35% al 40% y la absorción intestinal neta de Mg aumenta en relación !s concurrentes cc
directa con su consumo con la dieta. La l^ (O H )¡D j no estimula la absorción de hipertiroidismo y el hiperp; 10primario. La PTHyb l,25(OH) aumentan
Mgylal,25(OH)2D] sérica y la absorción netadeMgno varian concomitantemente. b absorción intestinal de Ca y PO, y regulanb reabsorción tubular renal de Ca, PO»
El PO4 de la dieta y algunos otros componentes aniónicos forman complejos no y Mg. El sistema homeostático del Ca mantiene el Ca ionizado sanguíneo dentro del
absorbibles con el Mg y reducen su absorción.
Manejo renal y excreción urinaria

Los ajustes finos de los equilibrios del Ca, Mg y FO» se producen en el riñón donde
las cargas filtradas y las reabsorciones tubulares están muy reguladas por los requeri ConfíTiciiTCB. Bom: ftom1 scrvoirofraincjiJs lo areguUlor ofcncrgym<
mientos corporales cambiantes de minerales y las amplias variaciones en los aportes
y las absorciones netas. enlesqueparticipanla leptina, lasnei
Calcio
Aproximadamente el 98% del filtrado glomerular de Ca sufre reabsorción tubular, lo
que conlleva una regulación precisa del Ca^' sérico. El Ca ultrafiltrableestá compuesto id»sobreloshallia¡o¡ iKimfes
delas fracciones de Ca sérico compuestoy Ca ionizado, y sufreunafiltración completa
en elglomérulo cuando la concentración de Ca es aproximadamente l,5mmd/L La 0 ”IboleJF.Disoriei5ofcalciiimmetabollsm.Ne;*TOiPfc»/<j|.2011ill8-22-27.Ri
cantidad elevada de Ca filtrado cada día, más de 270 mmoles, supera con creces el
contenido de Ca en el LEC, y también supera la absorción intestinal neta de Ca. Por
tanto, aproximadamente el 98% del Ca filtrado debe ser reabsorbido para mantener
un equilibrio neutro del Ca. Aproximadamente el 70% del Ca filtradose reabsorbe en
el túbulo proximal. Otro 20% del Ca filtradose reabsorbe en el asa ascendente gruesa
del asa de Henle (AAGH). El túbulo colector es el último lugar de la reabsorción del
Ca (5%). La orina contiene sólo un 2% de la carga de Ca filtrado. OSTEOPOROSIS O
La expansióny la contracción devolumen aumentay disminuye, respectivamente, CLIFFORD ROSEN
las excreciones urinarias de Cay Na. La hipercalcemia disminuye la tasa de filtración
glomerular (TFG) yla reabsorción de Ca en el túbulo próxima!, el AAGHy el túbulo
contorneado distal, y el resultado es una mayor excreción urinaria de Ca que de Na. ffTgJTTTTiriTyi
En el AAGH, la activación del receptor sensible al Ca (CaR) por la hipercalcemia La osteoporosis es un trastorno caracterizadopor una fi^gilidad esquelética aumentada
disminuye la reabsorción neta de Ca; el Ca también puede alterar b permeabilidad como resultado de una disminución de la cantidady b calidad del hueso. Los sínto
del Ca y el Mg reguladaporla paracelina-1 con una reabsorción disminuida de ambos mas clínicos de esta enfermedad pueden incluir dolor de espalda, pérdida de altura
iones. La PTH también es el principal regulador de la reabsorción de Ca al reducir y/o antecedentes de fracturas. La densidad mineral ósea (DMO), que puede ser
la TFG y estimular la reabsorción tubular. La acidosis metabólica aguda y crónica determinada con diversas técnicas, con frecuencia está muy disminuida en pacientes
aumenta U excreción urinaria de Ca y la aJcalosis la disminuye. osteoporóticos con fracturas. La Orgarüzación Mundial de b Salud (OMS) define b
Los diuréticos tiazidicos y aqueQosrelacionados (hidroclorotiazida, clortalidona), osteoporosis como una entidad enla cual b DMO es menor de —2,5 desviaciones
la indapamida y U amUorida aumentan la excreción urinaria de Na y disminuyen la estándar (DE) por debajo del pico de masa ósea (es decir, una puntuaciónT /í-scorej
del Ca a través del aumento de b reabsorción de Ca en el túbulo renal distaí. Los medida como unidades de DE por debajo de la media estándar para las mujeres de
diuréticos de asa aumentanb excreción urinariade Cay Na alinhibir el transportador 35 años). Sin embargo, diversos estudios observacionales amplios han demostrado
Na-K-2ce en el AAGH. La hipercalciuria continúa siempre y cuando se repongan las que bs fracturas osteoporóticas pueden producirse en un amplio espectro de DMO.
pérdidas urinarias de Na. Estos sucesosprobablemente estén rebdonados con una calidad ósea alterada, como
resultado de cambios dela microarquitectura del esqueleto trabecular y cortical. Los
Magnesio determinantes cualitativos de las fracturas osteoporóticas incluyen perforadones
El Mg urinario es te de 24mmol/dia, un hallazgo que indica que trabeculares, microfisuras, defectos de mineraliración, tamaño del hueso y/o re
aproximadamente el 95% filtrado en el glomérulo se reabsorbe. El túbulo proximal cambio óseo acelerado (fig. 251-1). Desgraciadamente, la mayoría de los cambios
J reabsorbe sólo cerca del 15% del Mg ultrafiltrado. El 70% del Mg se reabsorbe en cualitativos del esqueleto no pueden evaluarse con medidas clínicas, aunque influyan
el AAGH cortical, y el 10% del Mg filtrado se reabsorbe en el túbulo contorneado en gran parte en el riesgo general de fractura. Redentemente, la introducción de b
g distal. Las concentraciones elevadas de Mg pueden dar lugar a una disminución de tomografia computarizada (TC) deextrema resolución y dedeterminaciones en la TC
^ la reabsorción de Mg. más refinadas han permitido a los investigadores medir de forma precisa el tamaño, el
I La reabsorción urinaria de Mg está muy regulada por expansión de volumen del número y la forma de las trabéculas, aunque hasta la fecha estas nuevas herramientas
I LEC y por las concentraciones séricas elevadas de Mg, que aumentan la excreción no aumentan de forma marcada la capacidad de predicción de fracturas. Por tanto,
» urinaria de Mg. La hipomagnesemia aumenta la reabsorción de Mg en el AAGH. La aunque una DMO baja defina la osteoporosis, este diagnóstico no debería exduirse
hipercalcemia disminuye la reabsorción deMg en el túbuloproximal y elAAGH. Los en individuos susceptibles, sobre todo aquéllos con antecedentes de una fractura por
Q. diuréticos de asa aumentan marcadamente la excreción urinaria de Mg. impacto bajo. Finalmente, aunque la OMS define b osUopenia como una entidad en
b cual b puntuación T se encuentra entre —1,0 y —2,5, lo que sitúa al individuo
I Fosfato en un mayor riesgo de fiactura, el significado clínico de este término es inderto. La
I El PO» ultrafiltrable representa el 85% del PO4 sérico total, y el 11,5% del filtrado introducción de FRAX, una herramienta en internet, que sopesa los factores clínicos
J aparece enla orina final. El 85% de la reabsorcióndel PO» ocurre en el túbuloproximal de riesgo con la DMO de h cadera, puede ofrecer una mejor comprensión sobre el
Q mediante un cotransportadorNa-PO», que reabsorbe PO» en contra de los gradientes riesgo de fractura a largoplazo en los sujetos conbaja masa ósea. En resumen, b DMO
ÍTULO 251 OsteoDorosis
, FACTORES QUE PUEDEN AFECTAR EL PICO

h DE MASA ÓSEA__________________________________
Factores genéticos
Esteroidesgonadal«s
Hormona de crecimiento
Momento de lapubertad
IngesUd«calcio
Ejercicio
Remodeiación ósea
A pesar de que los traumatismos son la causa principa! de fractura, los factores que
alteran b calidado la cantidad de hueso predisponen a un sujeto a fracturas osteopo
róticas. Por tanto, es esencial b comprensión de la remodelación ósea para determinar
cómo b masa ósea puede alterarse por influencias hereditarias y ambientales. La
baja supone un factor deriesgoimportante paralas fracturas ulteriores, pero no existe remodebción ósea mantiene el calcio sérico y b resistencia del hueso una vez que se
un umbral de DM0 por encima o por debajo del cual ocurran las fracturas. Otros ha detenido el crecimiento longitudinal. Este proceso cíclico se produce en elemen
Actores de riesgo, como los antecedentes de fracturas previas, la edad superior a 65 tos microscópicos denominados unidades multicelulares básicas o de remodeiación.
años, los antecedentes bmiliaies intensos y una pérdida importante de peso reciente, La remodebción ósea comienza con b disolución o resorción ósea y termina con
deben ser tenidos en cuenta. la formación de hueso nuevo, sin producir un cambio neto de la masa ósea. En la
edad adulta, cada unidad de remodelación está equilibrada, la resorción iguala a la
formación, y dura entre 90 y 130 dias. El mantenimiento de la masa ósea durante b
Ala edadde 50 años, elriesgode fractura debido ab osteoporosis enuna mujer blanca remodelación aseguraunafuente disponible de calcio parael cuerpo paralasfunciones
es de alrededor del 40%, similaral de1¿ enfermedad cardiacacoronaria; envarones, la corporabs y mantiene b resistencia ósea durante los cambios en b arquitectura. Sin
din correspondiente es del 13%. En Estados Unidos, se producen aproximadamente embargo, las unidades de remodebción pueden desequilibrarse y, tras varios ciclos,
350.000 fracturas de cadera, cerca de un millón de fracturas vertebrales y 200.000 esta situación puede provocar una pérdida importante de hueso. Estos desequilibrios
fracturas de muñeca cada año. Además, otras fracturas relacionadas con la fragilidad, son el resultado de una resorción ósea mayor a b formación, y pueden ser debidos a
sobre todo las de la pelvis y el húmero, son una causa de morbilidad importante en cambios en las hormonas sistémicas, ¡a ingesta dietética o b carga mecánica.
personas ancianas. La incidencia de fracturas osteoporóticas aumenta de forma
muy importante con la edad. En mujeres, este incremento se observa después de Pico de masa ósea
los 45 años y sobre todo se debe a fracturas del antebrazo. Después de la edad de La adquisiciónde una masa dehueso máxima se produce entre los IlylosISaños de
65 años, la incidenciade fracturas decadera aumenta exponencialmente. En varones, la edad, aunque depende en gran medida del sexo (es decir, las chicas alcanzan el pico
incidencia de fracturas relacionadas con la fragilidadaumenta después de los 75 años, antes que los chicos) y deltipo de hueso (es decir, trabecular frente a cortical). Durante
y en ambos sexos la cadera es la localización más frecuente de fracturas después de este tiempo, se produce un tremendo incremento de b masa ósea como resultado
los 85 años. La incidencia de fracturas vertebrales está peor documentada, debido a del crecimiento y b remodeiación del esquebto que favorece la formación de hueso
que muchos pacientes están asintomáticos. En las fracturas con repercusión clínica, sobre b resorción. Las liberaciones puberales de esteroides gonadales y hormona de
se produce un incremento exponencial con la edad en varones, mientras que se crecbniento son criticaspara este incremento drástico en la masa ósea que se produce
produce un incremento más lineal relacionado con la edad en mujeres. El aumento en la adolescencia. Los estudios longitudinales sugieran que diversos factores regulan
de la prevalencia de fracturas con la edad es independiente del cambio de la DM0; la el pico de densidad ósea, incluida la ingesta dietética de nutrientes específicos, la
edad es, por si misma, un foctor de riesgo independiente para las fracturas. actividad Ssicay, lo más importante, los determinantes genéticos (tabb 251-1). Esta
Se han notificado diferencias geográficas importantes en la incidencia de fracturas visión fue esUblecida en diversas vías, tanto en modelos humanos como animales. Las
osteoporóticas. Esta característica puede deberse principalmente a diferencias raciales hijas de madres con osteoporosis grave tienen una DMO baja. Los gemelos monoci-
en el tamaño delesqueleto; la osteoporosis es más frecuente en laspoblaciones asiáticas góticos tienen una mayor concordancia en la masa ósea que los gemelos didgóticos
yblanca, y menos frecuente enlos negros africanosy americanos. En muchaspartes del y bs cepas consanguíneas de ratones difieren significativamente en el pico de DMO.
mundo, la evidencia indica que las fracturas osteoporóticas han aumentado de forma Sin embargo, a pesar de los esfuerzos importantes realizados en b década pasadapara
considerableinclusosinteneren cuenta elfactorde laedadde lapoblacióa Sinembargo, identificar los determinantes hereditarios que influyen en bmasa ósea, se harealizado
un reciente estudio en individuos canadienses muestra que enlos últimos 10 años se ha pocoprogreso. Las diferenciaspolimórlicas en los genes candidatos másprometedores,
producidounadisminuciónen b incidenciadefracturasde cadera.No obstante, la mayor incluidos los genes de la vitamina D y de los receptores de estrógenos, del factor de
esperanza devidadupbcará el número de fracturas de cadera enlos próximos 50 años. crecimiento de Upo insulina-I (IGF-I), b hormona paratiroidea (PTH), el coláge
Las diferencias étnicas y de génerodesempeñan un papel principal en la epidemio no Ala, Lrp5, y otros se asocian con b masa ósea. Pero estos determinantes genéticos
logía de las fracturas. Los hombres tienen una mayor densidad ósea que bs mujeres sólo contribuyen individualmente al 196-3% de las variaciones en b DMO. Es pro
y los afroamericanos tienen una DMO significativamente mayor durante su etapa bable, aunque aún no se ha demostrado, que los polimorfismos de nucleótídos ei
adulta que los blancos, tanto en el compartimento cortical como en el trabecubr. i a la masa ósea que los cambios de genes únicos.
Estas diferencias se tebcionan en parte con los efectos de la composición corporal,
incluida la fuerza muscular, la distribución de la grasa corporal y el tamaño de los Form ación ósea
huesos. Por tanto, se producen muchas menos fracturas en los afroamericanos que Los investigadores han descubierto dos nuevos patrones en los osteoblastos que
enlos asiáticosolosblancos, sobre todo enlos blancos descendientes de europeos. están regulados genéticamente y afectan b tasa de formación de hueso. Estos son:
Sin embargo, recientemente se está reevaluando el papel de b masagrasa en relación I)elsistema de señalizaciónWnt/Up5/P-cateninay 2) bviadelalipooxigenasa.Enel
con la DMO. Claramente, un bajo índice de masa corporal (<20) se asocia con una primero, las mutaciones activadoras deb proteína5 del receptordelipoproteína debaja
baja DMO y con un mayor riesgo de fracturas. Esto, en parte, se debe a una menor densidad (LRP5) producen una masa ósea elevada, mientras que las mutaciones inac-
conversión periférica de testosterona en estrógenos y a un menor aislamiento enlos tivadorasproducen un síndrome de osteoporosis y seudogangliomas, una enfermedad
impactos. Por otra parte, las relaciones entre la masa ósea y un aumento de la masa rebdonadacon pérdidade masaóseaenlos niños. El patrónde señalizaciónestableado
grasa (IMC > 30) están menos cbras. El aumento de la grasa subcutánea afecta de LRI’5 es esdmubdo por bgandosWntyprovoca directamente unamayorproliferación
forma positiva al área ósea cortical, aunque vatios estudios recientes sugieren que y diferenciación de los osteoblastos. En elsegundo sistema, dos enzimas críticas deter
la grasa visceral puede tener un impacto negativo sobre la masa ósea y que se puede minan cuándo y cómo las células estromales evolucionanhada célubs grasas o células
asociar a un mayor riesgo de fracturas. Aunque a menudo se consideraba como óseas: b í2,lS-tipooxigenasa (12L0 o A¡ox 12,IS) produce prostaglandinas y otros
protectora, actualmente se conoce que la obesidad no evita las fracturas y en algunas ligandos endógenos que se imen al receptornuclear receptor activador del proliferador
circunstancias puede aumentar el riesgo. de peroxisomas 7 (PPARG) que estimula la diferenciaciónhacia adipocito; y b 5’1.0,
CAPÍTULO 251 Osteoporosis
o Ahx S, produce leucotrienos que también activanel PPARGmediante Ugeneración resorción rápida de hueso durante periodos prolongados produce un desequilibrio, I
de prostaglandinaJ2. Los polimorfismos en estos dos genes en ratones y en humanos dado que la formación de hueso no puede mantenerse en la misma tasa acelerada \
se han asociado con diferencias en el pico de masa ósea. Los estudios en gemelos han que la resorción. Durante los primeros pocos años dela menopausia (yposiblemente
demostrado que la regulacióngenética delpico de masa ósea puede sermodificadapor durante las fiues tardías de h menopausia), al disminuirprecipitadamente las concen
fectores hormonales y an a. En concreto, la secreción adecuada y a tiempo de traciones de estrógenos, se produce primero una pérdida del hueso trabecular. Esto
los esteroides semales, la ingesta nutricional equilibrada y la actividad física pueden se continúa con un adelgazamiento cortical. Ambas condiciones son el resultado
optímizar elpico de DM0 inclusoenpeisonas con predisposición genética a masaósea de un desacoplamiento entre la resorción y la formación. Hesulta sorprendente que
baja. £s probable que las perturbaciones en la adquiáción del pico óseo contribuyan durante la pérdida ósea en el adulto, se produce la expansión perióstica en un intento
a U osteoporosis en una etapa más tardía de la vida. Por ejemplo, los hombres con de conservar la resistencia ósea.
pubertad retardada constitucional tienen menor DM0 que sus iguales de 30 a Diuante la menopausia, los promedios de pérdida de hueso son de alrededor del
40 años iûetuvieronla pubertadenb edadadecuada Las mujeres con anorexianerviosa 1% por año, pero en algunas mujeres la pérdida de DMO en la columna vertebral
durante la adolescencia tienen una DM0 signiñcativamente menor en el momento de puede ser de hasta el 5% por año. Actualmente, es imposible identificar a estas mujeres
la menopausia que las adolescentes sanas que no desarrollan amenon«a. Las mujeres de fr>rma prospectiva. Además, la menopausia prematura, la disfunción ovárica
con menarquia retardada también tienen una menor DMO en la edad adulta que inducida por quimioterapiay/ola amenorrea relacionada con ejercicio flsico intenso
las mujeres con comienzo normal de la menarquia. Un área de controversia es si las producen tasas de resorción ósea incluso mayores que no pueden compensarse
fracturas en la in&ncia son unsigno de osteoporosis futura.Al menos dos estudios han con la formación de hueso. Sin embargo, existe una tremenda heterogeneidad en
demostrado que las fracturas radiales en los adolescentes se asocian con una menor la respuesta a la privación de estrógenos entre las mujeres posmenopáusicas. Unas
áreade densi¿d óseayunaxona de hueso cortical disminuidoen comparación con los pocas mujeres, en sus primeros años de la menopausia, pueden perder hueso aúna
hallazgos en niños que no tienen fracturas. Estos determinantes podríanpredisponer tasa del 2% al 4%por año. hicluso entre las «rápidamente perdedoras» esto se vuelve
a los niños a fracturas con impactos relativamente bajos y pueden ser una indicación más lento a lo largo del tiempo. La sustitución de estrógenos previene lapérdida ósea
de un riesgo futuro, aunque se precisan más estudios. Es interesante destacar que la posmenopáusica incluso entre las «consumidoras rápidas», aunque la popularidad
obesidad en los niños es un foctor de riesgo de fracturas del radío en el futuro. de este tipo de prevención ha disminuido en los años siguientes a la publicación del
Women's Health Initiative (WHl).
La DMO en el adulto está determinada por la adquisición del pico de masa ósea du Pérdida ósea en p ersonas ancianas
rante la adolescencia y por el gradode pérdida ósea subsecuente durante toda la vida En la última etapa de la vida, sobre todo en la octava y novena décadas, la pérdida
(fig. 251-2). Estos dos procesos están regulados a nivel de U unidadde remodelación de hueso puede acelerarse de forma intensa. Diversos mecanismos potenciales son
ósea, que está formada por osteoblastos formadores de hueso, osteoclastos resor- responsables de este cambio. En primer lugar, y de forma principal, los sujetos ancia
bedores de hueso y osteocitos incluidos en la profundidad de la cortical capaces de nos generalmente disminuyen la ingesta de vitamina D y caldo, además, tienen una
delectarlas fuerzas graviucionales. La secuencia de remodelación está estrechamente menor exposidón al so!. Este hallazgo, junto con una menor capaddadpara generar
orquestada avarios niveles por la interacción de Actores genéticos, medioambientales
previtaminaD en la piel, produce un hiperparatiroidismo secundario y potencia la
y hormonales (cap. 250). Incluso pequeños cambios en la formación ósea o en la resordón ósea. Hay que destacar que más del 50% de las mujeres mayores de 70 años
resorción ósea pueden dar lugar a pérdida ósea o a alteración de la capacidad de y que vivenen latitudes norteñas tienen concentraciones insuficientes o deficientes de
alcanzar el pico de masa ósea durante la adolescencia. Aimque las fracturas osteo- vitaminaD (es decir, 2S-hidroxivitaminaD sérica <20 ng/ml). Otros Actores también
poróücas se producen inevitablemente como resultado de traumatismos, mayores o desempeñan un papel en el recambio óseo acelerado en la senectud. Las concen-
menores, en un hueso con una reducción de la cantidad o cahdad del hueso, existe tradones aumentadas de homodstelna pueden potenciarla resordón ósea o pueden
una fuerte relación IrnTersaentre la DMO y las fracturas. Por tanto, los cambios en la alterar la naturalezade las especies reactivas de oxígeno dentro del ambiente óseo. Las
remodeladón que pueden dar lugar a una menor masa ósea son fectores importantes dtocinas inflamatorias, como la interleucina6(lL-ó) y el factor de necrosis tumo-
al determinar el riesgo global de osteoporosis. ral (TNP), también aumentan con la edady pueden estimular el recambio óseo.
La pérdida de hueso se produce cuando la unidad de remodelación ósea está El desacoplamiento de la unidad remodeladora de hueso en una persona anciana
desacoplada y la resorción excede la formación. El momento de pérdida ósea es un puede asedarse con una alteración en la formación de hueso, dado que la función y el
determinante crítico de un riesgo futuro de fractura. Por ejemplo, b pérdida rápida námero de osteoblastos disminuyenconla edad.Estos cambiospuedenrelacionarsecon
de hueso en personas ancianas les sitüa en un riesgo muy alto de fractura, indepen
concentraciones bajas de IGF-I circulante y/o esquelética o con otros fectores tróficos
dientemente de la DMO. Ala inversa, el recambio óseo acelerado en un periodo que potencian la supervivencia de los os
corto de tiempo (como el relacionado con un exceso transitorio de corticoides en células estromales. Las all es en la asignadón de estirpe delas células estromales
la edad adulta joven) puede provocar cambios reversibles en la masa ósea. Una vez pueden dar lugar a un aimüento de b adipogénesis de la médula ósea a expensas de
que el suceso desencadenante (p. ej., tumor hipofisario) ha pasado o que se han diferenciación de los osteoblastos. El proceso de infiltración grasa de la médub ósea,
interrumpidolos tratamientos, el riesgo de fractura vuelve a la líneabasal, y la DMO espedahnente en las vértebras de los individuos de edad avanzada, se debe en parte a
se restablece. Sin embargo, b pérdida de hueso también puede ser incesante, sobre
un aumentoreladonado con la edad de b activación del PPARG, un receptor nudeary
todo en mujeres posmenopáusicas, en las cuales la privación de estrógenos produce
fedor detransaipdónesencialparaladiférenciadón delos adipodtos. Algunosfirmacos
un incremento importante de la actividadosteoclástica y un alto grado de remodela pueden aumentarb activadón del PPARG, entre éstos las tiazoUdinedionas (p. ej., rosi-
ción. Aunque b unidadmulticelular básica se encuentra estrechamente acoplada, la glitazonay pioglitazona) y los glucocorticoides. Resulta interesantedestacar que b acH-
vadón del PPABCtambiénpuede estimularel desarrollode nuevos osteocbstos,lo que
dalugar a un importante desajuste entre b reabsordón y la formación. Como resultado
de b alteradón de la fundón os a, el déficit de la leestructutadón se hace más
pronundadc^sobre todoensituacionesde mayorresordón ósea. Independientemente de
la causa delapérdidaósea conbedad, los estrógenos yotras terapias antinesortivas son
eficaces en b inhibidón de laresordón óseay en restablecerel equilibrioenbs unidades
remodebdoras del hueso, de forma que los dos procesos vuelvena estar acoplados.
Clasificación d e ia osteoporosis
Los primeros trabajos proponían dos tipos de osteoporosis, basándose en la edad de
comienzo; osteoporosis de tipo I o posmenopáusica, provocada por unaprivadón de
estrógenos en tomo a b menopausia; y osteoporosis de tipo II, relacionada con un
elevado recambio por déficit de caldo y de vitamina D. Sin embargo, hoy en día es
evidente que este tipo de cbsificación está anticuadaytiene muypoco interés clínico.
Muchas mujeres jóvenes posmenopáusicas pueden tener una defidenda de vitami
na D, y los sujetos andanos pueden sufrir tanta pérdida de hueso como las mujeres
Densidad mineral d«l huesocortical fr«nt«aedad envaronesymujeres, jóvenes debido a una ixisufidenda progresivade estrógenos- De forma similar, aunque
i^s mu|erestienenunpico interior de densidadde huesocortical en comparación con los las ñacturas de muñeca, asi como las fracturas vertebrales, son más frecuentes en bs
jn períodode pérdida rápida dehuesodurante lamenopausia, al- mujeres sanas posmenopáusicas más jóvenes, este tipo de fracturas es muy caracterís
tico de cualquier tipo de osteoporosis y representauna alteraciónósea en reladón con
una alteradón de b cantidad o calidad del hueso, independientemente de b edad.
adipogénesis. La inmovilización suprime la formación ósea y aumenta la resorción
ósea. El envejecimiento en general conduce a una reducdón en varios factores tróficos
Para comprender mejor los mecanismos fisiopatológicos de b pérdida ósea es ne osteoblásticos como IGF-I, asi como un aumento de la activadón del PPARGy estos
cesario definir los sucesos moleculares y celulares clave que se producen durante cambios pueden alterar la velocidad de neoformación ósea.
la reestructuración normal en adultos. Las células estromales mesenquimales, o
células precursoras deosteoblastos, sufren unaserie de estadios de diferenciación que C ausas secundarías de p érdida ósea en el adulto
culminan en un osteoblasto maduro capaz de asentar la matrizy segregar foctores de Aunquela mayoría delas causas de osteoporosis son etiquetadas como idiopáticas y se
aecimiento. Estas células, como se ha comentado previamente, son multipotendales deben a procesos celulares y moleculares reladonados conla privadón de estrógenos
y, bajo la influencia de diversos factores, se pueden convertir en adipocitos, células y/o el envejecimiento, es importante excluir causas secundarias, principalmente
musculares, condrocitos u osteoblastos. El destino último de las células estromales porque estos trastornos son a veces reversibles con la resolución de la causa subya
es un determinante critico de la remodelación normal. Durante estos estadios de cente (tabla 2S1-2). El hipogonadismo de cualquier causa, tanto en varones como
diferenciación, las células estromales liberan una serie de citocinas que se dirigen a los en mujeres, es probablemente la causa más frecuente de osteoporosis secundaria,
progenitores de osteoclastos provocando la diferenciación de céluús multinucleadas sobre todo en pacientes jóvenes. La anorexia nerviosa, la amenorrea hipotalámica,
desde la linea macrofógica. Una vez que estas células se convierten en osteoclastos, la hiperprolacUnemia y la amenorrea inducida por ejercido producen una pérdida
tienen la capacidad de producir resorción ósea segregando protones y enzimas que rápida yprecoz de hueso que puede conllevar fiacturas osCeoporóticas subsiguientes
disuelven la matriz ósea. Dentro de la matriz se encuentran diversos fáctoces tróficos en estas situadones y se mantienen durante un largo período de tiempo. En pacientes
dave activados por la disolución de hueso; una vez que se introducen en el medio varones, el hipogonadismo primario o secundario produce impico bajo de masa ósea
óseo, las células de la linea osteoblástica son ÍDrzadas a la diferenciación. De esta y una pérdida significaüvade hueso durante la etapa media de la vida. Los trastornos
forma, la resorción ósea está acoplada a la formación ósea. hormonales que interfieren con el eje hipotalámico gonadal normal, como la biper-
Diversas citocinas, incluida IL-1, IL-6, TNF, el factor nuclear activador del cortisolemia, también conllevan una masa ósea redudda. El exceso de cortisol altera la
receptor kB (RANKL), y la osteoprotegerina (OPG), un receptor señuelo soluble transducción de señales de la hormona liberadora degonadoticpinas, lo que provoca
pata el RANKL, son segregadas por los preosteoblastos durante su proceso de dife una disminución de las concentradones de estrógenos o andrógenos y potencia la
renciación. El RANKLse eitpresaen la superficie de los precursores de osteoblastos, y resordón ósea; estos cambios se acompañan de alteraciones en el reclutamiento y la
su receptor RANKse encuentra en la superficie de los osteoclastos, un acoplamiento fiinción de los osteoblastos, tm aumento en la adiposidadde la médula, la reducción
adecuado que permite de hecho la interacción célula a célula (fig. 251-3). La unión de la transducción de señales IGF-I y la alteración en la resorción de calcio. Como
del RANKL al RANK en presencia de concentraciones permisivas de otra citocina. resultado, la unidadde remodeladón se desacopla, se produce una rápidapérdida ósea
y las fracturas son un componente frecuente en este síndrome. Otros trastornos endo-
crinológicos se asocian con pérdida demasa ósea o con un recambio óseo elevado (v.
la OPG, una protelna circulante también producida por las células estromales, tabla 251-2). Estos trastornos induyen el hipertiroidismo grave, el hiperparatiroidis-
puede unirse a RANKL e impedir su unión al RANK reduciendo de esta forma la mo primario y la deficiencia de hormona de crecimiento. En el hiperparatiroidismo
osteoclastogénesis. primario, la pérdida ósea se produce principalmente en localizaciones de hueso
cortical y es reversible con la extirpación quirú^ca dd tumor.
Otras enfermedades sistémicas puedenproducir osteoporosis (v. tabla 251-1). Los
M ecanismos celulares y m oleculares de la p érdida ósea pacientes con trastornos hepatobiliares con frecuencia tienen osteoporosis y/uosteo
La osteoporosis se produce por un desequilibro en la remodelación ósea. Los cambios malacia debido a la alteración de la absordón de vitamina D y al hiperparatiroidismo
en el recambio óseo pueden set debidos a diversos factores que se dirigen a los secundario. La enteropatía por gluten es una de las enfermedades hereditarias más
osteoblastos y a los osteoclastos y dan lugar a una mayor resorción que fbimación. frecuentes y los pacientes con frecuencia tienen una pérdida demasa ósea en la etapa
Por ejemplo, la disminución de los niveles de estrógenos durante la menopausia o adulta (cap. 252). Estos pacientes a menudo tienen concentradones bajas de 2S-hi-
trasla ooforectomía dalugar a unaregulación al alza detodas las citocinas estromales, droxivitamina D y concentraciones muyelevadas de PTH con elevaciones modestas
especialmente el RANKL- Por el contrario, existe una supresión de la secrecdón de de la fbsfacasa alcalina total. El diagnóstico definitivo se reahza cc la biopsia del
la OPG. Este escenario da lugar a una mayor osteoclastogénesis y una resorción ósea intestino ddgado, aunque las concentraciones de transglutaminasa tisular pueden ser
acelerada. La formación ósea está acopiada a la resorción, por lo que se activa toda muy útiles en el cribado de individuos con pérdida de masa ósea. Los padentes con
la unidad de remodelación. La resorción ósea es un proceso rápido, en el que los trastornos sistémicos como el lupus eritematoso (cap. 274), la esderodermia (cap.
osteoclastos tardan unas 2 semanas en unirse y reabsorberla matriz. Laformadón 275), la artritis reumatoide (cap- 272) y la enfermedad mixta del tejido conjuntivo
es mucho más pausada, lo que significa que con la liberadón de citocinas solubles también pueden tener pérdida de masa ósea independientemente de si han sido
se produce inmediatamente un desequilibrio en la temodeladón, y esto favorece la tratados con corticoides- Esta forma de osteoporosis secundaria se produce con
resorción ósea. Al final, este desequilibrio conduce a un aumento de la destrucción más probabilidad por la combinadón de inmovilidad, malabsorción y la liberación
del colágeno y la matriz ósea y aúna incapacidad de emparejar esta pérdida con un de citocinas inflamatorias, tanto localmente como de forma sistémica, asi como el
aumento de la formación. La administradón de estrógenos puede evitar la pérdida empleo de medicamentos que puedenalterar el esqueleto, como laheparina, el etanol,
ósea al aumentar la producción de OPG asi como mediante la supresión de la expre la ciclosporina, el lacrolimús y los agentes anticonvulsivantes. La ingestión crónica
sión del RANKL. Otros factores sistémicos y locales pueden ptodudr un desequilibrio de alcohol (cap. 32) puede ser especialmente perjudicial para el esqudeto, dado
de la remodelación. Los elevados niveles de PTH durante largos períodos pueden que puede suprimir la fiinción de los osteoblastos, aumentar b diférendadón de las
estimular la expresión dd RANKL y producir pérdida ósea. El exceso de glucocor- células estromales hacia adipodtos y potenciar la resordón ósea. Muchos padentes
ticoides por administración eiógena de esferoides o por enfermedad de Cushing que padecen alcohobsmo crónico sufrenhipogonadismo (sea prijnario o secundario)
también estimula la producdón del RANKL y además produce un desplazamiento y con frecuencia tienen concentraciones bajas de vitamina D. Los pacientes varones
de la diferenciadón de las células estromales desde la estirpe osteoblástica hacia la con hipercalciuria y/o cálculos renales también tienen riesgo de pérdida de masa
frecuencia con osteoporosis bs lesiones osteoblásticas de las vértebras o los huesos
CAUSAS SECUNDARIAS D E OSTEOPOROSIS largos. Sin embarg<^ los trastornos primarios hematopoyéticos y liníoprolifen
suelen ser insidiosos y pueden asociarse con pérdida de la masa ósea y con fracturas.
ENFERMEDADES ENDOCRINAS El mieloma múltiple (cap. 193) es el trastorno maligno hematológíco más frecuente
relacionado con osteoporosis, dado que los pacientes con esta enfermedad con
Hiperprokcdnemia frecuencia tienen osteopenia difusa, ocasionalmente con fracturas osteoporóticas
Amenorreahipoulámica clásicas de la columna vertebral o de los huesos largos. Contrariamente a otros pro
AnoreEa nerviosa cesos metastásícos del hueso, el mieloma miUtiplese asocia con tasas muyelevadas de
Insuficienciaoválicaprematutayprimaria
resorción ósea pero sin cambios ni supresión en la formación de hueso. Esta situación
Hipogonadismo mascidino
Insuficienciagonadai primaria (p. ej., síndrome de Klinefelter) puede producir una pérdida ósea rápida. Las células plasmáticas liberan citocinas,
Insuficienciagonadai secundarla (p. e;., hipogonadismo hipogonadocrópico en concreto TNF-a, IL-1 e IL-6, que estimulan b osteocbstogénesis. De forma
idiopitico) simultánea, estas células producen OickopflylII, factores solubles que bloquean
Pubertad retrasada esta red establecida crítica deWnt/LRP5/^-catenina. Por tanto, lospacientes tienen
Hiperbroidismo desacoplamientos importantes en la temodelación ósea, pérdida rápida de hueso y
Hiperparatiroidismo fracturas. Hoy en día, sigue en pie el debate sobre la relación de b osteoporosis con
Hipercortisolismo las gammapatías monoclonales de significado incierto (MGUS), aunque en estos
D^cit dehormona del crecimiento pacientes se comunica con frecuencia la presencia de osteopenia. Otras causas de
Déficit de vitaminaD
osteoporosis secundaria se enumeran en la tabla 2S1-2.
HipercaJciuriaidiopática
Diabetes meUitus
ENFERMEDADES GASTROINTESTINALES Aunque la osteoporosis se considera con frecuencia una enfermedad silente, su
Gastrectomíasubtotal presentación ha cambiado de forma drástica en las últimas dos décadas. Anterior
Síndromes de malabsordón mente, las formas más frecuentes de presentación eran fracturas vertebrales con o
Ictericia obstructivacrónica sin pérdida de altura. Hasta hace poco, las fracturas de cadera en pacientes ancianos,
Cirrosis biliar primariay otras cirrosis
que pueden ser una manifestación fmal de la osteoporosis, con frecuencia eran
AlactasU
consideradas traumáticasy no metabólicas. De fr>nnasimilar, las fracturas de muñeca
TRASTORNOS DE LA MÉDULA ÓSEA en mujeres posmenopáusicas precoces son indicación de signo de alarma de una
Mielomamúltiple osteoporosis subyacente. £n el pasado eran tratadas por cirujanos ortopédicos sin
Unibma tener en cuenta los procesos patológicos esqueléticos subyacentes. Sin embargo, estas
Leucemia tendencias empezaron a cambiar en la primera parte del siglo xxi, sobre todo con la
AnemiasbemoUticas disponibilidad del absordómetro dual de enerva de rayos X (DXA), el método de
Mastocitosis sistémica elección para medir la DM0. Hoy en día, la forma más frecuente de presentación
Carcinomadiseminado
de la osteoporosis es una medida baja de la DM0, realizada de forma rutinaria o con
ENFERMEDADES DELTEJIDO CONJUNTIVO motivo de estudios preventivos. Dado que la masa ósea es sólo uno de los factores
Osteogénesis imperfecta de riesgode la osteoporosis, se deben tener en cuenta otras manifestaciones clínicas de
Síndrome de Eblers*Danlos esta enfermedad. La pérdida de más de $ cm de altura es un marcador razonable
Síndrome de Mar^ de fracturas vertebrales previas. Los antecedentes clínicos de fracturas de muñeca
Homocislinuria o tobillo son otra indicación de osteoporosis subyacente y puede ser la primera
FÁRMACOS manifestación de la enfermedad en mujeres jóvenes posmenopáusicas. Otra forma
Alcohol de presentación de b osteoporosis son las fracturas por compresión de b columna
Heparina vertebral con un estrés mínimo. Estas fracturas producen un dolor importante en la
Glucocorticoides zona lumbar o torácica baja que puede frradiarse a los costados o hacia la parte ante
Tiroxina rior. Un dolor agudo en la espalda, como una punzada, después de un traumatismo
Anliconvulsivantes agudo suele ser incapacitante y con frecuencia requiere analgésicos opiáceos y se
Agonistas de lahoimona liberadorade gonadotropinas suele resolver en un periodo de semanas a meses a no ser que se produzca una nueva
Ciclosporina fractura. Los pacientes tienen unaprobabilidad aproximada del 20% de tener nuevas
Tacrolimús fracturas vertebrales en los primeros años tras una fractura de columna. Además,
Quimioterapia
Inhibidores selectivos de Urecaptacidnde serotonina (?) algunos pacientes sufren dolorlumbar crónico como resultado de una o más fracturas
TiaioÜdinedionas vertebrales. La pérdida de masa ósea por si misma no produce dolor lumbary deben
Inhibidores de labomba deprotones plantearse otros diagnósticos en esta situación. La lordosis cervical y b cifosis dorsal
son las manifestaciones clásicas de la «joroba deviuda» pero se observan con menor
MISCELANEA
frecuencia en mujeres jóvenes. Las fracturas de cadera debidas a alteraciones en el
Inmovilización cuello femoral, el trocánter o b zona cervical, genetahnente se producen después de
Artritis reumaloide una calda. La dúecciónyla altura de la calda son elementos críticos para detenninar
Acidosistubularrenal
el tipo de fractura de cadera, la cirugía subsiguiente y b discapacidad. Las fracturas de
cadera pueden ser muy catabólicas, debido al traumatismo y a la cirugía importante
ulterior. Estos factores, en combinación con la enfermedad subyacente, potencian
ósea y fracturas osleoporóticas. La patogenia de esta relación no está del todo clara la mortalidad por las fracturas de cadera en individuos ancianos hasta una tasa del
pero el hiperparatiroidismo secundario en pacientes con hipercalciuria potencia la 20% en el primer año.
resorción ósea y la pérdida gradual de hueso. Por último, la pérdida ósea inducida La osteoporosis tambiénpuede ser diagnosticada porun radiólogo o por el médico
por fármacos es una causa importante de osteoporosis secundaria. Además de los de atenciónprimariaapartirderadiografiassimples comosemuestiaenbfigura2Sl-4.
glucocorticoides, el tratamiento crónico con heparina, algunos anCiconvulsivantes, Con frecuencia, los pacientes tienen una pérdida obvia de masa ósea que provoca el
lastiazolidinedionas y algunos antipsicóticos de segunda generaciónpueden producir término radiológico osteopenia, aunque en este estadio la DM0 medida por DXA
osteoporosis. Recientemente, se ha relacionado el uso de los inhibidores selectivos generalmente está por debajo de —2,5 DE. Las radiografías de columna pueden
de la recaptación de serotonina (ISRS) de segunda generacióny de inhibidores de la demostrar unadfbsis, osteopenia y fracturas porcompresión en bs vértebras torácicas
bomba de protones con pérdida de masa ósea y fracturas osteoporóticas en mujeres o lumbares. En la zona lumbar alta o torácica baja, que son bs más vulnerables a los
y varones de edad avanzada. Sí se confírmase en ensayos clínicos prospectivos, estos traumatismos, se visualizan con trecucru:ia fracturas por compresión. Con frecuencia
agentes se convertirían en la causa más frecuente de osteoporosis secundaria. se visualizanen las radiografias laterales de columna colapsos de elementos anteriores
o posterioresj el acuñamiento anterior o la deformidad denominada «vértebra en
Neoplasias pez» puede deberse al adelgazamiento de las placas subcondrales y a la eitpansión
Las neoplasias metastásicas al esqueleto a veces se manifiestan como fracturas osteo de los discos intervertebrales (v. fig. 251-4). La tomografia computarizada (TC) de la
poróticas o como lesiones Uticas de significado incierto. Gene columna realizadapor otros motivos puede detectar con frecuencia fracturas y pue
la localización atípica (p. ej-, la parte media dela diáfisis de los huesos laicos de utilizarse clínicamente para medir la densidad. La resonancia magnética (RM) se
o la pelvis) y la causa subyacente con frecuencia es obvia. Se confunden con menor utiliza hoy en db conmayorfrecuencb como instrumento dbgnósüco; puede mostrar
S K S s s r a
de muy alta resolución del radio. La técnica más popubr, menos cara y más precisa
es la DXA. Los resultados de las medidas de DXA se expresan tradicionalmente
como puntuaciones T-score o Z-score- La T-score es el número de D£ por debajo o
por encima del cual la DMO del paciente difiere del pico de densidad ósea de un
sujeto del mismo sexo y la misma etnia. La Z-score es el número de DE en el cual b
densidad ósea del paciente difiere de la de un sujeto pareado por edad, sexo y etnia.
No es sorprendente que exista unadisparidad en la DMO absoluta detodo el cuerpo
dentro del mismo sujeto. Esta disparidad puede atribuirse a la propoidón rebtiva
de hueso trabecular y cortical en localizaciones concretas. Por tanto, por ejemplo, la
vértebra contiene un 85% de hueso trabecular, mientras que b diáfisis femoral o el
cuello contienen principalmente hueso cortical. Diversos estudios han demostrado
que casi un tercio de los sujetos tienen T-scores dispares de cadera y de columna.
Este hallazgo se atribuye a bs diferencias en la composición del esqueleto; en otras
pabbras, el hueso cortical, o b capa externa, es más delgadoy se remódeb con menor
frecuencia, mientras que el hueso trabecubr, que es un hueso espongiforme interno
rodeado de elementos medulares, es metabólicamente más activo. La DXA integra
ambos compartimentos esqueléticos como un área de medida. Sin embargo, dado
que con frecuencia bs distintas localizadones esqueléticas difieren en composición y
fundón, esta disparidadse observa confrecuencia. Además, los cambios relacionados
con b edaddifieren en ambos compartimentos óseos y sus determinantes genéticos
puedenser compbtamente diferentes. En general, se recomienda que la medida más
baja de PMO en cualquier locahzación se emplee para evaluar el riesgo de fractura.
Las dos localizaciones esqueléticas más frecuentemente recomendadas paramedir
C m n n D Radiografía . la DMO por técnica de DXA son la columna y b cadera. Para b columna, se pueden
y cifosis en las vértebras de un pacientecon osteoporosis.
obtener DXA anteroposteriory lateral de columna, aunque b mayoría de los técnicos
utihza la anteroposterior de columna, que es un indicador más sensible de pérdida
ósea precoz y una medida más precisa. Sin embai^, la DXA anteroposterior de co
una fracturapor compresión con o sin edema medular que provoca una señal brillante lumna puede mostrar con frecuencia una masa ósea elevada debida a inaementos en
en las imágenes TI. Las gammagraflas óseas con tecnecio-99mson muysensibles para la artritis degenerativa, el cobpso discal, ¡as fracturas vertebrales y/ob caldficadón de
detectar fracturas y se utilizan para detectar fracturas de estrés en I2 pelvis, el fémur la aorta. Por tanto, en pacientes mayores de 65 años, es preferible realizar una medida
o la tibia. Sin embargo, debido a su elevada sensibilidad, esta prueba no es útil paia de la DMO del cuello femoral o deb cadera. Ambos tienen unabuena precisión, son
el diagnóstico de osteoporosis. De hecho, es infrecuente que la gammagrafla sea la ñables y no están artefactados por otros procesos en curso. Cualquier localizadón
clave inicial de la osteoporosis y en el contexto de una gammagrafla positiva se deben tiene un valor predictivo importante paia fracturas ulteriores.
plantear diagnósticos alternativos, incluida la enfermedadneoplásica.
O tros instrum entos p ara m edir la m asa ósea
Están disponibles otros medios pata medir la DMO, y cada uno aporta T-scores equi
Una fractura tecienCe por fragilidad de la columna, b cadera, la muñeca, el tobillo, el valentes, aunque nopueden intercambiarse fácilmente entre bs distintas tecnologías.
hombro o localizaciones apendiculares en mujeres posmenopáusicas o en varones La TC cuantitativa de las vértebras aporta medidas volumétricas reales de la masa
deberla conduciral diagnóstico de osteoporosis. Sin embargo, se deben excluir causas ósea (mg/cm’), puede detectar una pérdida ósea precoz, es fiable y está disponible
idarias de esta enfermedad (como se ha mencionado anteriormente y enumerado en muchos centros. Sin embargo, su reproducibilidad no es tan buena como la DXA
en la tabla 251-2) antes de inidar el tratamiento. De forma similar, dado que la OMS y bs puntuaciones T-score pueden serbastante disparesde las medidas por DXA. Ade
ha establecido que una DMO inferior a -2 ,5 DE en cualquier localiración desde el más, se produce una mayor radiadón con la TC que con la DXA, y la TC requiere
valor nonnal en jóvenes cumple los aiteiíos para el diagnóstico de osteoporosis, el más tiempo. La ecograiia de partes periféricas tiene b ventaja de b portabiUdady b
diagnóstico puede realizarse a partir de resultados o medidas de densitometría. Sin facilidad de la técnica y es una técnica que permite al médico predecir fracturas; sin
embargo, este hallazgodebe ser interpretadocon relación a la edaddelpaciente, la et- embargo, los parámetros utilizados para medir la transmisión de sonido no cambian
nia, los antecedentes defractura, los antecedentes familiares, lasmedicaciones previas, mucho con la edad, o con el tratamiento, por lo que es un instrumento difícil para su
el momento de la menopausia y otras enfermedades concomitantes. Actualmente, empleo en el seguimiento. La TC cuantitativa periférica es carapero fiable; tiene una
basándose en los criterios de ¡a OMS, lamayoría delos médicos realizanel dia^óstico mayor exposidón a radiadón pero aporta informadón sobre los elementos de hueso
de osteoporosis midiendo la densidad ósea con o sin marcadores bioquímicos de corticalytrabecular. Con estatécnica tenemos menos datos disponibles sobre el riesgo
recambio óseo. Recientemente, la introducción por la OMS de la herramienta en de fractura, por lo que es principahnente una técnica de investigación.
internet FRAX ha convertido la predicción del riesgo de fracturas a laijo plazo en una En resumen, la DXAaporta el instrumento más fiable y precisopara evaluar el riesgo
herramienta importante y fícil para el padenCe y el profesional sanitario. de fractura. La medidacon DXA, combinada con b edad, los antecedentes de fractura
previaylos antecedentesfamiliares, aporta al médicob valoradón más fiable del riesgo
Densitom etría ósea ». Para el seguimiento, bs medidas de DMO con DXA son preferibles a
Están disponibles diversastécnicas paramedirla DMO (es decir, medidas bidimensio- otras tecnologías por sus menores errores de predsión y su mayor reproducibilidad.
nales expresadas como g/cm’) en el esqueleto axial y apendicular. Múltiples estudios
prospectivos han demostradode forma convincente que una DMO baja en cualquier Evaluación del riesgo con FRAX
localizadón (es dedr, cadera, columna, radio, cuerpo total, calcáneo) predice fracturas Desde la introducción generahzada de medidones de b densidad ósea está cbro
osteopoiíBcas subsiguientes, ya seaen la misma zonao en otra localizadón. En general, que b DMO aislada no es sufidente para definir el riesgo global de fractura y que
independientemente de latecnología, porcada 1 DE por debajo delvalor normaljoven es esendal tener en cuenta los factores de riesgo clínicos. A menudo, se realiza en
(es decir, T-score), el riesgo de fracturas osteoporóticas futuras aumenta alrededor del el centro de asistencia utilizando b edad (>65 años), las fracturas previas y los
50%. Sin embacô, las medidas en localizaciones conaetas, por ejemplo la DMO de antecedentes familiares. Sin embargo, esta combinación ofrece una estimación del
columna, gennalmeciie predicen fracturas de columna mejor que b DMO de cadera. riesgo a 10 años, que los médicos utihzanconfrecuencia paraevaluar otras afecdones,
Debido a esUrekdón inversa entre riesgo de fractura yDMO, existe una razón impor como el infarto de miocardio. Por ello, la OMS, en colaboración con fundaciones
tante para medir la masa ósea al menos una vezen toda mujer posmenopáusica. para la osteoporosis internacionales, desarrolló una herramienta virtual, FRAX, que
se puede utiliiar al lado del paciente para determinar su riesgo de fractura a 10 años.
M edidas por absorciom etría d e energía dual En cualquier ordenador, se introduce en un cuadro b DMO determinada por DXA
con rayos X de la densidad m ineral ósea junto con b edad, la altura, el sexo, el país y bs respuestas a preguntas sobre b historia
Las técnicas para medirb masa ósea son las siguientes: DXA de la columna vertebral, familiar, el uso de glucocorticoides o alcohol, las fracturas previas y la pérdida de
U cadera, el radio o todo el cuerpo; TC de la columna; ecografía del calcáneo o la peso. A continuación se calcuk el riesgo de fractura a 10 años en porcentaje parauna
muñeca; DXA del dedo; TC periférica cuantitativa de la muñeca o la tibia. Otras fractura importante (es decir, vertebral, cadera, muñeca, húmero) asi como el riesgo
técnicas ezperimencales que están siendo evaluadas para medir el hueso trabecular aislado de fractura de cadera. Las directrices actuales sugieren que los individuos de
o b caUdad ósea son la RM del calcáneo y el radio, la RM virtual utilizando recons alto riesgo son aquéllos con un riesgo a 10 años de fractura de cadera superior al 3%
trucciones computarizadas del hueso trabecular y la «TC extrema» con imágenes y con riesgo de fractura osteoporótica importante superior al 10%.
CAPITULO 251 OsteoDorosis
La FRAX como herramienta clínica ha sido ampliamente alabada, y su luo ha
aumentado de ima fonna importante desde su introducción en 2007. Su fortaleza ■ 0 1
reside en la posibilidad de realíMi la evaluación del riesgo directamente al bdo del
paciente, ser una evaluación especifica porpais (p ej., EE.UU. üente a Reino Unido
frente a Francia), las revisiones recientes que incorporan nuevos conjuntos de datos Un plan de tratamiento global para la osteoporosis incluye el diagnóstico de
que ofrecen incidencias de facturas para EE.UU. más actualizadas y la facilidad aquellas personas con mayorriesga excluyendolascausas secundarlas de una DMO
baja, y la selección del tratamiento adecuado. Latoma de decisión debe tener en
de luo. E^cisten preocupaciones sobre varias limitaciones, entre las que se encuentra cuentadiversas salvedades. Enprimerlugar.eltratamientode laosteoporosis puede
que paia el riesgo de fractura sólo se introduce la DMO. El FRAX no se debe utilizar disminuir el riesgo de Iractura hasta un 50%, pero algunas mujeres cor
en pacientes que ya estánrecibiendo tratamiento) y, en algunas poblaciones, el riesgo
está sobreestimado, particularmente en la mujer posmenopáusica más joven. No
obstante, la evaluación del riesgo de fractura ofrece una estimación fiable tanto para las inten/endonesfarmacológicas yen el cambiode estilo devida son compromisos
el paciente como para el profesional sanitario y es preferible a una única medida de duraderos, por loque el coste, el cumplimientoy lapuridad deberlansertenidos
b DMO para establecer ¿ riesgo. en cuenta en las decisiones terapéuticas. Losestudios sugieren que incluso con la
terapia semanal con bifosfonatos, más del 40% de los sujetos tratados nocontinúa
con el tratamiento másalládel año. Entercer lugar, noesinfrecuentequemujeres
M arcadores b iológicos: m arcadores b ioquímicos con Tscores mayores de —2,5 tengan fracturas. Dehecho, en la cohorte de estudio
del recam bio óseo del National Osteoporosis Risk Assessment con más de 140.000 mujeres posme-
Desde la mitad de la década de 1980 se han desarrollado nuevos métodos para medir nopáuslcas de Estados Unidos, casi un tercio de las mujeres que tenían lau ras
la rotura ósea y la síntesis deproductos. Anteriormente, se utilizaban dos marcadores
urinarios, el calcio y la hidroxiprolina, para evaluar la resorción ósea; ambos eran El tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica se establece desde el
inespecíficos y con poca precisión. Posteriormente, diversos marcadores bioquímicos punto de vista de la prevención primaría cuando se prescribe para aquellas
séricosyen orina se hanperfeccionado y estudiado en amplios ensayos clínicos que se mujeres con riesgo pero que no tienen una masa ósea baja (T-jcore < - 2,5) o no
encuentran disponiblespara uso clinico actuabnente. Los marcadores deresorción ósea tienen fracturas y desde el punto de vi:
mediados por osteoclastos incluyen ta piridinolina y la desoupiridinolina urinarias,
asi como las uniones de péptidos C tcrminaly N termmal de colágeno de tipo I. Estos
últimos pueden medirse tanto en orina como en suero. Los marcadores de formación adecuado depende de si el tratamiento está diseñado principalmente para
ósea mediada por osteoblastos incluyen la fosfatasa alcalina especifica del hueso, la prevenir la pérdida de masa ósea o para reducir el riesgo de una probable
fractura de columna ofractura no vertebral en sujetos de alto riesgo.
osteocalcina, el propéptido amino-terminal de procolágeno de tipo I y el propéptido
carboxi-terminal de procolágeno de tipo I. Los aumentos de los marcadores de for
mación o reabsorción o de ambos implicanuna remodelación acelerada. Por ejemplo, M edidas generales
inmediatamente después de que cese la producción de estrógenos, incrementan de Dieta
formamuyimportantelosmarcadores deformacióny resorciónósea. Deforma similar, Calcio
en etapas tardías de lavida,y durante esudos de hipeiparatiroidismo secundario* estos Lossuplementos de calcio deberían ser un complemento a lostratamientosfar-
marcadores pueden estarmuyelevados. Además, bs fármacos antirresortivos, como los rtâcológlcosenmujerescon osteoporosis establecidaydeben formar parte decual
estrógenos o los bifosfonatos, disminuyen de forma significativa las concentraciones quier estrategia de prevención para mejorar la pérdida ósea Indeper
de otras posiMdadesdetratamiento. Elincrei dela Ingestiónde calcioreduce
urinariasy circulantes de estos marcadores Los estudios longitudinales y transversales
han demostrado que las concentraciones elevadas de marcadores de recambio óseo
predicen fracturas en mujeres ancianas. Estos marcadores son independientes del de que el calcio y la vitamina Djuntos, o de forma individual, reducen el riesgode
riesgo deDMO, un hallazgoque sugiere que el recambio óseo aceleradopor sf mismo fracturaen los sujetos osteoporóticos sigue siendo controvertida. Sinembargo, un
es un riesgo de fractura. Estos Indices de recambio óseo proporcionan una estimación reciente metaanállsis de ensayos clínicos intervencionistascon calcio y vitamina D
actual del estado del esqueleto, mientras que las medidas de la densidad ósea son mostró un aumento consistente aunque pequeño de la DMOy una reducción de
estequiométricas y reflejan todos los sucesos que contribuyen a la medida. las fracturas no vertebrales cuando se administraban al menos 1.200 mg de calcio
Además de la posibilidadque ofiwen de definir el riesgo de fi^ctura, diversos grupos combinado con más de 400 unidades de vitaminaO. No se ha demostrado que los
suplementos de calcio aislados reduzcan la Incidencia de fracturas no vertebrales
han demostrado que ta supresión de los marcadores de recambio con bifosfonatos
en mujeres de alto riesgo. Un ensayo clínico intervencionista de gran tamaño
puede predecirla reduccióndel riesgo de fracturaen mujeres posmenopáusicas deedad del WHI no mostró una reducción de las fracturas de cadera con suplementos
avanzada. Sin embargo, el empleo de estos marcadores en la práctica clínica ha sido diarios de l.OOOmg de calclojunto a 400 Ui de vitamina Dpara todas las mujeres
decepcionante por diversos motivos. En primer lugar, la variabilidad en las medidas posmeropáusicas. Sin embargo, en las de más de 60 años, la reducción del riesgo
individuales, sobre todo en los estudios urinarios, es bastante elevada. Por tanto, in fueestadísticamentesignificativa'. Resulta interesantedestacarque los suplementos
clusouna medidaaisbdatiene un nivelsignificativode error; debidoa estavariîlidad, de caicloen esta cohcsieseasociaron con unaumento del riesgodecálculos renales
el seguir ja evaluarlos cambios con respecto al estado basal es con frecuencia del 17%. Estose podría deber al hallazgo de que la ingesta basal de calcioen estas
nuyconfijso. En segundo lugar, la mayoría de las mujeres tienevalores de marcadores mujeres era en promedio de 1.100mg/día. Las nuevas directrices del Institute of
de recambio dentro del rango normal, lo cual diñculta la interpretación. En tercer Medicine (lOM) recomiendan l.200mg al día de calcio en las mujeres de más de
70 años y 800 UIde vitamina Dal díaen el mismo grupo de edad. Gertamente, con
lugar, el número de mujeres mayores con un recambio óseo elevado probablemente
Ingestas de más de 200 mg/día, aumenta el riesgo de nefrocalcinosis.
ha sido sobreestimado, sobre todo en los periodos posmenopáusicos precoces. Estos
aspectos hacen que haya poco entusiasmo en estas pruebas sanguíneas o urinarias para VitaminaD
determinar el riesgoy ayudar al manejo unavez que el tratamiento hasido esUblecido. Lavitamina Oes esencial para el mantenimiento del esqueletoy para potenciar
De forma ocasional, estas pruebas pueden ser útiles: en mujeres jóvenes que tienen la absorción decaído. La insuficiencia de esta vitamina es un problema creciente;
una menopausiaprematura debido ab quimioterapia, por ejemplo, «1conocer no sólo hasta dos terdos de todos los pacientes que tienen fractura de cadera se clasifican
la DMO sino también la tasa de recambio óseo podría ayudar en el tratamiento de como deficientes en vitamina D(cap. 252). Noobstante, los resultados de diferen
tes ensayos clínicos alealorizados son noconcluyentes. Ukspersonas ancianas que
su enfermedad con terapia antirresortiva más intensa o con un enfoque mis medido viven en centros de cuidados crónicos son especialmente vulnerables al déficit
I utilizando calcio y vitamina D- No está recomendado determinar de forma rutinaria de vitamina Dy se pueden beneficiar de los suplementos. Unamplio ensayo de
estos marcadores para evaluar el cumplimiento de los tratamientos antirresortivos. distribución aleatoria controlado con placebo (EDACP) demostró una reducción
de un 33% en las fracturas de cadera en personas Institucionalizadas tratadas
con calcio y vitamina Den comparación con aquellas que recibían placebo’. En
otro ensayo clínico, la administración Intermitente de vitamina Da dosis altas
,| El diagnóstico de osteoporosis generalmente se realiza con medidas de la masa ósea
I y/o antecedentes de fracturas osteoporóticas previas. Se deben excluir las causas
g secundarias de osteoporosis y se debe realiur un seguimiento para asegurarse de de citratode calcloy 700 UIde vit
^ que la enfermedad no es rápidamente progresiva. Está indicado realizar análisis
§■ rutinarios de función renal y tiroidea. Se recomienda realizar una medida sérica de
I 25-hidroxivitamina D en individuos ancianos, sobre todo en las latitudes del norte,
debido a que estas deficiencias pueden corregirse con suplementos de vitamina D-
En el momento actual, la DXA representa el mejor instrumento para evaluar el riesgo concluyente.Varios metaanállsis recientes sugieren que para tener eficacia sobre
J global de fractura! 1el tratamiento. Li las fracturas son precisas 800 Ul/día de vitamina D. Aparte de los potenciales
efectos positivos de los suplementos con vitamina Dsobre el hueso, sobre todo
e bioquímicos pueden ser útiles en contadas
en mujeresancianas, la vitamina D también puede potenciarla fuerza muscular
y se ha demostrado que disminuye el riesgo de caldas. Para la mayoría de los
individuos con osteoporosis, es suficiente una dosis de vitamina D de 800UI/dla to de 5,2 años’. Por tanto, el tratamiento sustitutivo con
para mantener concentracionesadecuadas de2S-hidroxi\ntarrinaD.Sin embargo, estrógenos está contraindicado en cualquier mujer con antecedentes de cáncer
en aquellos pacientes con masa muscular baja y concentraciones insuficientes de mama; se recomienda realizar mamografías anuales en todas las mujeres en
o deficientes de 25-hidroxivitamina D (es decir, <20n9/ml), es seguro y eficaz tratamiento con terapia hormonal sustitutiva. Los estudios previos casos y control
administrar 50.000 Ul de ergocalciferol (vitamina O2) o colecalciferol (vitamina D,) retrospectivos sugieren que los estrógenos podrían reducirla enfermedad arterial
una veza la semana para resteblecer las concentraciones de vitamina Dal rango coronaria;snembargo,enelWHI,el riesgode infartodemiocardioode muerte por
normal. Actualmente se están revisando los limites superiores de los suplementos enfermedadcoronariafue un 29%más altoen mujeresque recibían laterapa com
de vitamina D para determinar si existe toxicidad con las dosis más altas. binada'. La enfénriedadtromboembólica también aumenta másde tresveces con
Se han empleado análogos de vitamina Den el tratamiento de laosteoporosis laterapia homronal sustitutiva’. Portante, el empleo deestrógenos y/oestrógenos
desde el inicio de la década de 1980. Sin embargo, esta área sigue siendo con encombinación con progestágenos patala prevencióny/o tratamientode laosteo
trovertida. Las dosis altas de 1,25-dihidroxivitamina D aumentan la masa ósea, porosis ha caídodeforma drástica. Además, ladisponibilidadde nuevos fármacos
pero la mayoría de los pacientes desarrolla hipercalciuria y/o hipercalcemia. A antirresortivos más eficaces para el tratamiento déla osteoporosis ha disminuido
dosis de 0,5 (xg/dla, disminuye latasadefraaurasvert^ralesynovertebralesein- el entusiasmo de la terapia hormonal primaria en la mujer osteoporótica.
crementa la densidadósea, según se observóen un ensayoclínico pequeño. Otros
estudios han encontrado poco beneficio con una ventana terapéutica estrecha, es selectivos del receptor de estrógenos
sobre todoen relación con lafunción renal y la hipercalcemia. Actualmente, no se Los moduladores selectivos del receptor de estrógeno, como el tamoxifeno
y el raloxifeno, también inhiben la resorción ósea bloqueando la liberación de
citocinas por los osteoblastos. Ambos han demostrado disminuir la pérdida
y niveles elevados de PTH pueden beneficiarse de suplementos con calcitriol. ósea en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama, pero únicamente
el raloxifeno está aprobado por la Food and Drug Administration (FOA) de EE.ÜU.
Actividad física para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis.
Ambosfármacos bloquean lasaccionesdelosestrógenossobre lamama peroac
provocar una pérdida rápida de hueso. Además, el número de caldas aumenta túan comoagonistasestrogénicos sobreel hueso;eltamoxifena peronoel raloxifeno,
con la edad y el númerode caídas que desencadenan fracturas también aumenta. tiene propiedades agonistas estrogénicas sobre el úteroy se asocia con un mayor
Un metaanálisis realizado por el Cochrane Revievf Group demostró que laêrza riesgo de carcinorr>a endometnal con el empleo a largo plazo. Ambos agentes han
muscular, el reenc-enamientodel equilibrio, laevaluaciónde los riesgos en el hogar. sidoasodados con una reducción de los nuevos casos de cárKer de marrâcuando
la interrupciónde los medicami os y el empleode programas mutó- se administran como profilaxis en pacientes de alto riesgo*. Las concentraciones
iplinarios de valoración de factores de riesgoson beneficiosos en la protección decolesterol asociadoa lipoproteinas de baja densidad también disminuyen en
contra las caídas. Un enfoque alternativoes reducir las cargas aplicadas en lacadera padentes tratados con estos moduladores selectivos del receptorde estrógenos. El
durante la caída utilizando materiales acolchados. Los protectores de cadera han raloxifenoaumenta levemente laDMOde lacolumna (comolohace el tamoxifeno) y
demostrado disminuir el riesgode fracturas de cadera al menos en una población,
aunqueel cumplimiento suele ser pobre. Un estudio más reciente no pudodemos-
trar laeficaciade estosdispositivos en mujeresancianas ingresadas en un geriátrico. calambres musculares en las piemasymaiwrriesgodedesan'oilartrombosis venosa
La actividad física regular, induidos los ejercicios aeróbicos, de carga de peso y los profunda. La dosis recomendada de raloxifenoes de 60mg una vez al dia.
ejerciciosde resistencia, es eficaz paraaumentar laDMOde lacolumna y la resistenda La selectividad tisular de estos moduladores selectivos del receptor de es-
muscular en mujeres posmenopáusicas, pero no se han realizado estudios a gran trógeno y de otros fármacos que están siendo investigados es un tema de gran
escala que establezcan si estas imervenciones disminuyen el riesgodefractura. interés científico. El raloxifeno y el estrógeno se unen ala misma región del re
Estilo de vida ceptor estrogénico, pero inducen cambios conformacionales diferentes en
Otras intervenciones, incluidodejar de fumar y disminuir la ingestión de alcohol, el receptor. Se reclutan proteínas coactivadoras y cosupresoras al complejo
ligando receptor, y se cree que estos factores de transcripción finalmente
deben tenerse en cuerna dentro de la estrategiade medicina preventivadel sujeto. determinan la actividad del complejo nuclear. Dado que el reclutamiento tam
bién depende de la localización, es muy probable que exista una selectividad
tisular importante para estas dos sustancias. Se están investigando nuevos
agentes para facilitar complejos concrelosy reagrupaciones dentro del núcleo;
Existe amplia evidencia que indica que un programa de intervención inten éstos se encuentran actualmente en fase de estudios precllnicos y clínicos.
sivo puede tener éxito en disminuir el riesgo defracturay mejorar la calidad de
vida en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis preexistente. Se dispone de
diversas opciones farmacológicas, y éstas pueden ser clasificadas según su me y con frecuencia se consideran el tratamiento de primera línea en la osteoporosis
canismo de acción. Los dos grupos principales de fármacos para la osteoporosis posmenopáusica grave. Estos fármacos son análogos delpirofbsfatocon sustitu
son 1) anrimsorpTivos (es decir, agentes que bloquean la resorción inhibiendo ción de carbono que se unen de forrria estrecha a los cristales de hidroxiapatita.
los osteoclastos) y 2) anobdfcos (es decir, fármacosque estimulan la formación Se piensa que estos agentes suprimen directamente la resorción inhibiendo
de hueso actuando principalmente sobre los osteoblastos). la unión de los osteoclastos y potenciando la muerte celular programada. La
primera generación de bifosfonatos incluía etidronato y clodronato. Ninguno
está aprobado para el tratamiento de la osteoporosis aunque el etidronato se
de los osteoclastos. Al retrasarel ciclo de reestructuradón, se permite laformación emplea ampliamente «fuera de indicacionessyen Europa. La dosis de etidronato
de huesopara alcanzar la resorción, potenciartdoasí la mineraiizaciónde la matriz es de 400mg/día durante 2 semanas cada 3 meses. El fármaco tiene efectos
y estabilizando la microarquitectura trabecular. Los fármacos antirresortivos au secundarios gastrointestinales y la disminución del riesgodefracturas vertebrales
mentan la DMOy disminuyen el riesgo de fractura, pero su eficacia es variable. es importante con este fármaco. Los bifosfonatos de segunda generación que
contienen nitrógeno, el alendronato y risedronato, son eficaces en la supresión
Estrógenos de la resorción ósea e incrementan la dmo. En mujeres posmenopáusicas con
La terapia sustitutiva con estrógenos durante mucho tiempo se consideró la osteoporosis definida, elalendronatoy el risedronatodisminuyeron las fracturas
piedra angular del tratamiento de las mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. vertebrales, de cadera y no vertebrales alrededor del 50%, sobre todo durante
Funciona disminuyendo la resorción ósea a través de la inhibición del envío de el primer af\o de tratamiento"". Al igual que otros fármacos antirresortivos, el
seiHalesde citocinas desde el osteoblasto hasta el osteoclasto, incrementando así
la DM0. La sustitución con estrógenos inhibe la pérdida ósea cortical y trabecular
y laDM0 generalmenteaumenta del 3%al 5%después de 3 años^Noparece existir medidas de DXA puede subestimar de forma importante la reducción del riesgo
un efecto adictivo con la pre>gesteronasobre la masa ósea en mujeres que también de fractura. Los ensayos clínicos recientes han demostrado que estos fármacos
son tratadas con estrógenos. A la inversa, la progesterona es una parte importante pueden ser administrados deforma segura durante al menos 7 años sin afectar
de la terapia sustitutiva con hormonas en mujeres con útero,dadoque previene el deforma importante la resistencia ósea. Además, el cese de laadministración de
desarrollode hiperplasia endometnal y de carcinoma. En elWHI, los estrógenos y la alendronato después de 5 años provoca una mínima pérdida de hueso en los 5
progesterona disminuyeron el riesgo de fractura de cadera en untercii^. Las dosis años siguientes. Ambos fámiacos tienen un perfil de seguridad excelente, aunque
bajasconjugadasdeestrógenos (03 o0,45mg/día)ylasdosis uitrabajasdeestradiol se handescrito esofagltis erosivas como complicadón grave detodos los bifosfo-
aumentan la DMO y han sido aprobadas para la prevención de la pérdida ósea, natos que contienen nitrógeno. Se ha demostrado que la administración una vez
aunque no se ha establecido iaAcacia antifractura de estos preparados. El cese de a la semana de alendronato disminuye la prevalencia de esofagltis inducida por
los estrógenosproduceunapérdidaósea mensurable (del 3%al 5%enel prin^raño), el fármaco yactualmente ambos bifosfonatos están indicados para tratamientos
aunque no está danj si esto se traduce en un incremento del ri«go de fractura. una veza la semana. Recientemente, la FDA ha autorizado el uso de risedronato
Existe bastante preocupación sobre los riesgos no esqueléticos asociados con en dosis una vez al mes (150mg/mes)parael tratamiento de la osteoporosis.
el tratamiento a largo plazo con estrógenos y estrógenos en combinación con La FDA de EE.UU. ha autorizado dos nuevos bifosfonatos, que han llegado
progesterona (cap. 248). Particularmente preocupante esel aumento del riesgode al mercado en los últimos 5 años: ibandronato y zoledronato. El ibandronato se
CAPITULO 251 Osteoporosis
administra en una dosis mensual única de ISOmgo porvia intravenosa (3mg) hueso más que la resorción del mismo. Por tanto, estos agentes potencian la
cada 3 meses. Suprime la reabsorción ósea y reduce la tasa de fracturas verte reestructuración ósea y difieren bastante de los fármacos antirresortivos, que
brales, aunque su eficacia en fracturas novertebralesesalgo menor que la de recambio óseo. La PTK|.)4 (teriparatida) fue el primero de ese
alendronatooresidronato'^”. El cumplimiento con el régimen una vezal meses
mayor que con el régimen dedosificación semanal, aunque los datosa largoplazo
no son alentadores. El zoledronato también está aprobado para la prevención y en los años 70 y 80 por sucapacidadde estimular lanueva formaciónde hueso. Sin
el tratamiento de laosteoporosis''*. Se administra como una infusión intravenosa embargo, un EDACPrealizadoen 1990establecióque aunque se producía un incre
únicadurante 15 minutos (5 mg)unavezalaño.En amplios estudios controlados mento importanteen laDM0, el riesgodefracturas novertebrales seincrementaba.
aleatorizados se lia establecido de forma inequívoca su eficacia antlfractura en las
fracturas de cadera, vertebrales y otras novertebrales. Recientemente, la FDA ha ca porque
autorizado el uso de zoledronato para la prevención de la osteoporosis mediante no sólo aumenta la masa ósea sino que también reduce lasfracturas. En el EDACP
la administración del fármaco una vez cada 2 años. Ambos nuevos bifosfonatos más amplio realizado utilizando teriparatida en mujeres posmenopáusicas con
pueden producir efectos adversos de primera dosis, tales como dolor anicular, osteoporoas grave, la dosis de PTHde 20ng/dfa, administrada porvía subcutánea,
rigidez y febrícula. No persisten con la administración repetida. Sin embargo, redujo las fracturas de columna y las fracturas no vertebrales más de un 50%, y al
la FDA advierte que la administración de ácido zoledrónico debería realizarse mismo tiempo aumentó deforma sustancial la DM0 lumbar (es decir, 8%/año)” .
durante 1 hora y no en 15 minutos para disminuir cualquier riesgo, aunque Se encontraron hallazgos similares en varones con osteoporosis tratados durante
pequero, dedaño renal. El ácido zoledrónico intravenoso está autorizadotambién 11 meses. Desgraciadamente, el ensayo con PTHen mujeres posmenopáusicas se
de la hipercalcemia de las neoplasias malignas (cap. 186) y del intemjmpió después de 20 meses por preocupación relacionada con el desarrollo
mieloma múltiple y cc to paliativo del de osteosarcoma en ratas tratadas con dosis altas de Pm,.,* Sin embargo, los
Se dispone de otros bifosfonatos para su uso no autorizado que están siendo estudios retrospectivos han encontrado que noexiste asociación entre el osleosar-
estudiados para el tratamiento de la osteoporosis. El pamidronato intravenoso coma y el hiperparatiroidismo primario o secundario, y sólose han notificado dos
también está disponible desde mitad de los afôs 90 para el tratamiento de la casos de osteosarcoma en pacientes tratados con PTH. Más recientemente, la PTH
enfermedad de Paget (cap. 2SS) y de la hipercalcemia maligna (cap. 186). En la recombinantehumana <Pn-l,«) ha demostradobeneficios similares'^. Actualmente,
actualidad se utiliza también para el tratamiento de mujeres osteoporóticasque
no pueden tolerarlos bifosfonatos orales, aunque no ha sido autorizado formal
mente por la FDA para esta indicación, ni tampoco se ha demostrado su eficacia
2
se recomienda que el tratamiento con PTH se limite a aquellos individuos con
osteoporosis de moderada a grave y sólo durante años.
A pesar del atractivo de utilizar fármacos anabólicos con antirresortivos,
antlfractura. Las dosis se encuentran entre 30y 90mg administrados cada ninguna evidencia indica que la combinación de estos fármacos sea aditiva o
3-9meses. Con este fármaco se pueden producir reacciones de hipersensibilidad sinérgica. Contrariamente a lo que ocurre con los bifosfonatos, la interrupción
de tipo agudo y retardada, y su uso está contraindicado en pacientes con déficit déla PTH puede provocaruna pérdida ósea del 3%al4% durante el primer año
de vitamina Dya que puede disminuir de forma rápida el calcio sérico.
En relación con los bifosfonatos, se han comunicado dos efectos adversos po
co frecuentes. La osteonecrosis de la mandíbula es una afeccióndevastadora que
seasocia con destrucción de la mandíbula tras una inten/encióndental (cap. 256).
Se ha observado en pacientes que toman bifosfonatos, particularmente los limitantes principales han sido el coste y el ci
verdadera es desconocida pero es probable que sea de aproximadamente

1 cada 250.000 casos y es poco frecuente en mujeres y varones tratódos por
osteoporosis y sanos por lo demás. No obstante se debe tener precaución a la
horade recomendar cirugía dental a pacientes que toman un bifosfonato. Las
fracturas subtrocantéricas son otra afección que se puede asociar con el uso a dolor de las fracturas por compresión vertebral. A pesar de los prometedores
largo plazo de bifosfonatos. Estas fracturas mediodiafisarias se suelen producir resultados del alivio del dolor en comparación con el tratamiento estándar, no se
en mujeres de mediana edad quetoman un bifosfonato oral durante varios anos, han observado beneficios en comparación con el procedimiento simulado’’.
asociado con frecuencia a tratamiento con glucocorticoldes o al uso de un fár
maco antirresortivo adicional. El paciente suele aquejar dolor en la pierna antes
de la fractura, y en las radiografías se obsen/a un engrosamiento cortical antes de • O S T E O P O R O S IS IN D U C ID A
la fractura. La prevalencia verdadera es desconocida, pero probablemente es P O R G L U C O C O R T IC O ID E S
extremadamente rara y se cree que la etiología está relacionada con un exceso La causamásfiecuente deosteoporosissecundariaes lai laporûcocorticoides.Esto
de supresión del recambio óseo. El tratamiento no es diferente de cualquier
tratamiento quirúrgico, aunque se recomienda la suspensión del bifosfonata se debecon frecuencia adosis fermacológicas de cortio •mpleadosen eltratam
de enfermedades infiamatorias o autoinmunitarias. Generalmente, se considera que los
ghicocortícoides (c^. 34) tienen unefectodependientede¡adosissobre elhueseaesdedr,
aue
inhi-
las células C tiroideas. Los osteoclastos tienen receptoresde calcitonina y ésta inhi ^
be de forma rápida la resorción ósea. La calcitonina de salmón es más potente que eay fracturas. Sin embargo, existen claramenteunos grupos de pacientes que
la humana y es el tratamiento de elección. Están aprobadas para el tratamiento de son más o menos sensiblesalos efectos óseos deksdosis altasdeglucocorticoides. Como
la osteoporosis posmenopáusica la calcitonina nasal y subcutánea. Sinembargo, tegUclínicageneral, aquellossujetos con unaspectocushingoideycon unaredistribución
carecemos de evidencias que favorezcan un efecto importante de esta hormona de la grasacorporal casi siempretienen una pérdidade masaóseay/ofractui:as.
sóbrela pérdida ósea o la eficacia frente a fracturas. En un EDACPen mujeres con Los efectos debsghicocorticoides sobre elesqueletosonmukifjcéticosysonespecial
osteoporosis posmenopáusica, la administración de calcitonina nasal, 200 Ul/ mente devastadores, dadoqueestos Srmacos producenun desacoplamientodéla unidad
dia, redujo la incidencia de fracturas vertebrales en un tercio” . Sin embargo, los deremodeUción ósea.Apartede losefectos supresores indirectos delos glucocorticoides
3s en este ensayo han disminuido el entusiasmo p< sobre el eje hipotalámico-gonadal, la inhibición dela absorciónde calcio en el intestino,
agente como tratamiento de primera línea para la osteoporosis. En al menos un las altas dosis de corticoides pueden estimular la osteoclastogénesis, aumentar la pro
estudio controladocon placebo, la calcitonina nasal disminuyó el dolor asociado
ducción de RANKL y disminuirla OPG. Esta situación provocaunas tasas elevadas de
con las fracturas vertebrales nuevas. La dosis recomendada de calcitonina nasal
es de 200Ui/día, y la de la calcitonina subcutánea es de lOOUi/día. Los efeaos resorción ósea. Además, los glucocorticoides también denen un fuerte efecto negadvo
secundarios son infrecuentes con lacalcitonina nasal e incluyen congestión nasal sobre U formación de hueso suprimiendo la expresión de IGF-I en las células óseas y
y rubeosis. Con la administración subcutánea no son infrecuentes las náuseas. provocando un cambio de las células estromales medulares hacia la linea adiposa, en
lugarde una difétendadónhacia osteoblastos. Se piensa quealigual quelaredistribudón
la oral y estimula la captación de de giasa esuna caracteiistíca clínica del síndrome de Cushingen la zona supiaclavicular
be la resorción ósea. Se cree que y mediastínica, la mayor adiposidad en la médula ósea es un rasgo característico, casi
iad anabólica, aunque el mecanismo concreto de acción sobre segurodebido al incremento de la diferendadón de células estromales hada adipocitos.
el hueso una vez incorporado es desconocido. En un EDACP en mujeres posme La resistencia ósea está muyalteradadebido al desacoplamientoenla reeseucturadón y
nopáusicas con enfermedad establecida, el estroncio diario redujo el riesgo de la pérdida dehuesopuedeser rápidaen cortosperiodos de tiempo, sobre todo con dosis
fracturas vertebrales en un 40%'‘ . Sin embargo, se obsereó un efecto limitado, altas de glucocorticoides. Aunque no existe un verdaderoefecto dependiente de la do
estadísticamente significativo, sobre las fracturas novertebrales en una pequeña sis en laresorciónósea, se crte que b prednisona a dosis tanbajas como 5mg/dlapuede
aumentarelriesgo de fractura. Además, en este síndrome, laDMO basalno espredicBva
de fracturasypuedeser normal con frecuenda, induso en presencia de una resorción en
Agentes anabólicos cursoydefracturasrecuirenies. El huesotiabecukr es el quemis sufreen este síndrome,
Enelaño 2002 se introdujo una nueva familia de fármacos antiosteoporosis. y la DXA de columna es el indicador más sensible de la pérdida ósea. Los marcadores
Éstos son los denominados anabólicos, agentesqueestimulan la formación de bioquímicos dt recambio óseo no son útiles en d tratamientodt estos padentes.
Eltitratamí^to de b pérdida de hueso inducida por cc
El izadón deb testosterona (es decir, delaaromatasa P-450) hacíaestrógenos, ya
en fen n subyacente y/o reducir la dosis de glucocorticoides al nivel mínimo posible.
enfennedad na mutadón genética o por fármacos, produce unapérdida ósea significativa.
Aparte deestc^diversasintervencioneshan demostradoretardarlapérdidaóseayprevenir
las ¿actuias. Laingestiónadecuadade calcioy vitaminaD es criticaen todo padeiUeque
recibe glucocorticoides. Sin embargo, estas medidas por si solas no son suficientes. Tres
büósfónatoshandemostradosereficacesenUosteoporosis inducidaporûcocorticoides: terapias para la osteoporosis en varones se centran en la identificación
.yhoy en dia están conadeiados la piedraangular de la causa subyacente y el tratamiento farmacológico que también se emplea
dEstosfinní en mujeres. El hipogonadismo puede tratarse de forma eficaz con sustitución
dicamentepataprevenirlapérdidaóseaypara reducirelriesgodefacturasAlgunos datos con andrógenos, aunque se debe tener precaución en varones ancianos por
anecdóticos apoyanduso de estetoidesgonadales en estasituación, pecolosbifbsfbnatos el riesgo de cáncer de próstata. La hipercalciuria puede disminuirse utilizando
son claramentesuperiores.Enunensayoclínicoaleatori2ado,laPTHsintétíca(tenpaiatida, hidroclorotiazida, que también puede potenciar la densidad ósea en varones.
20mgdiarios subcutáneos diutmte 18 meses) atunentóde tórmasignificativala densidad Se ha demostrado que el alendronato previene la pérdida ósea y reduce las
demasa óseadelacadecayvertebialyredujolas fiacturas no vertebralesnuevas (deI7,2% fracturas en varones con osteoporosis Idlopática o con osteopotosis secundarla
al i/Wi) peto no otras fiactutas, en comparadóncon d alendronato^'. Se necesitan mis a situaciones de déficit de andrógenos”. La PTHi-jatambién ha sido aprobada
para el tratamiento de la osteoporosis en varones, dado que también puede
estudios pata establecer sueficaciaen estaenfermedad, sobre todoporque el hiperparaü-
potenciar la densidad ósea y evitar fracturas. En un ensayo clínico de gran
roidismo secundarioes frecuente en la osteopotosis inducidapor corticoides. tamaño en varones con cáncer de próstata limitado que tomaban agonistas
liberadores de gonadotropinas, el denosumab redujo las fracturas y evitó la
pérdida ósea. Este fármaco, cuando sea autorizado por la PDA, puede ser el
El denosumab, unanticueiposintéticoanti-RANKLqueactúaigual quela OPG, previene iproplado para la cada vez mayor cohorte de Vc
lapérdidadehuesoen mujeres con enfermedadgravey, en ensayos clínicosaieatorizados
controlados por placebo de gran tamaño, redujo las fracturas de cadera, vertebrales y
no vertebrales administrado como inyección subcutánea única (60 mg) cada 6 meses. enfoque para el tratamiento de la osteoporosis en varones.
Este fármaco no se asocia a osteonecrosis de la mandíbula, pero existe una incidencia
de celulicis de las extremidades inferiores tres veces superior con el &tnaco que con el
placebo.Actuabnente, denosumabno estáautorizadoporlaPDA-Lapcoteínareladonada
con la PTH (PTHrP), un péptido estructuralmente similar a U PTH, se une al mismo
receptor, esresponsable enalgunoscasos delahipercalcemiapor neoplasias yhademos
tradotener ciertas propiedades anabóUcas cuando se administra deforma inteimitente.
Aún no está autorizadapor la PDAparael tiatamiento de la osteopotosis.
• O S T E O P O R O S IS E N V A R O N E S
É JJIiliM M rtT d a
La osteopotosis en varones está siendo diagnosticada cadavez con mayor frecuencia.
Esto puede ser debido a una mayor preocupación con respecto a la presentación cH-
tüca, el papel del cribado de la densidad ósea yla mayor comprensión de la patogenia
de la osteopotosis, sobre todo en hombres mayores. £130% de todas las fracturas de
cadera y vertebrales se producen en hombres, y uno de cada seis hombres padecerá
una fractura de cadera en la etapa tardía de la vida.
La presentación clínica con frecuencia es diferente dela de las mujeres, espedalmente
en reladón con el momento del diagnóstico después del inido de los síntomas. La
queja más frecuente es dolorde espalda si hay compresión vertebral. Las medidas de
densidad ósea se realizancon mucha menos frecuencia en varones, y suelenrealizarse
después de que aparezcanlos síntomas, una situadón muydiferente de lo que
en mujeres posmenopáusicas.
Las causas secundarias de osteoporosis dominan esta enfermedad en el caso de los

hombres. Los factores etiológicos principales de la osteoporosis en los varones son el
hipogonadismo y la hipercortisolemia, y deben ser descartados independientemente
de b presentación fenotípica- Sin embargo, algunas otras enfermedades, induida b
enteropatia por gluten, la resección o la derivación gástricas, y el abuso de alcohol son
más fi^cuentes en varones que en mujeres con osteoporosis. La hipercalciuria (con o
sin cálculos renales) que se asocia con el hiperparatiroidísmo secundario casi siempre
se produce en varones y es una causa frecuente de pérdida de masa ósea en varones
jóvenes. Por el contrario, la anorexia es extremadamente infrecuente en varones y
b tríada del adeta, muy característica de las mujeres corredoras (es decir, ejercicio,
hipogonadismo y baja masa ósea), es infrecuente, aunque no insóUta, en varones.
La falta de andrógenos da lugar a un déficit esquelético. El pico de masa ósea está
claramente disminuido enlos padentes varones jóvenes con insuficienda de andróge-
m hipogonadismohipogc
idiopático, a un síndrome de Klinefelter o a un retraso constitudonal de la pubertad spmaIfractu«s.N6«l/«"i2O09;3íl:S(;9-579.
20. deNij! RNJ,JacobsJWG, Lems WF, « al. Alendronat» or aif
El empbo de análogos de hormona liberadora de gonadotropina de largaacdón que
bloquean laproducdón deandrógenos y quese administranen eltratamientodel cáncer
depróstata, tambiénseasociacon unapér^da importante de masaóseaenb etapatardía
de b vida. Los hombres con insufrdenda gonadal primaria, hemocromatosis, hipogo
2000!M3;604-610.
nadismo hiperprolactinémico y otras enfermedades dd hipotálamo o de la hipófisis,
con frecuencia üenen una masa ósea muy baja. Los andrógenos actúan estimulando
directamente b formadón de hueso dadoque los osteoblastos tienen receptores de an
drógenos. Sin e
ypueda alterarlaliberad deTNF,IL-6eIL-l-Noesso
también desempeñenui >nd esqueleto masculino. La inhibición de
ITULO 252 Osteomalacia V raí
CAUSAS DE OSTEOMALACIA
DÉFICIT DEVITAMINAD
Privacióndietéticay faltade eíposidón a laluzsolar
MALABSORCIÓN DE VITAMINA D
Posgastrectomla
Derivíclángástricapor obesidad
('Ho6olreíi;.20>0¡iU:lSlS-152<. GuOsM Enteropatiaporgluten
PíjiíioannouA,MoráS, CNungAM,«>L21
menl ofosteoporosisin Cañada: summar Enfêdad o refeccióndel intestino delgado
ler TD, KhoslaS, Hoftauer LC. OsMo| Insuñcienciapancreática
Abuso de laxantes
ALTERACIÓN DE LA 1-HIDROXILACION DE25-HIDROXIVITAMINA D
devitaminaD de tipo!
Hipofosfítemia ligada al X
OsteomaJadaontogénica
ALTERACIÓN DE LA RESPUESTA DE ÓRGANOS DIANA
A LA 1J5-DIHIDR0XIVITAM1NA D
Raquitismo dependiente devitaminaD de tipo II
HIPOFOSFATEMIA
OSTEOMALACIA Y RAQUITISMO
ROBERTS.WEINSTEIN Acidosis metabólicacrónica
Óxido (Íitícosacaiosado
Tenofovir
Raquitismo hace referencia a la deficiencia de la mineralización del cartílago de Cadmio
crecimiento y a una formación anormal de hueso endocondral y, por tanto, no se INHIBIDORES DE LA MINERALIZACIÓN
puede producir en adultos después del ciene epiñsario. Osteomalacia, significa li Etidronato
teralmente reblandecimiento del hueso, hace referencia a un defecto o retraso de Flúor
la mineralización de la matriz orgánica del hueso, u osteoide, en la interese entre Aluminio
el hueso calcificado y el osteoide, y se puede producir a cualquier edad. Tanto el Hierro
raquitismo comola osteomalacia se pueden presentaren un niño en necimiento, pero MISCELÁNEA
la mineralización defectuosa sólo produce la osteomalacia en adultos; por tanto, este
capítulose centrará en la osteomalacia-Apesar de los avances en nuestra comprensión
del metabolismo de la vitamina D y a la mejor sensibilidadde las determinaciones de Fibrogénesis ósea imperfecu
la 25-hidro3ávitaminaD sérica, la osteomalacia continúa siendoun trastorno frecuente
pero a menudo infravalorado en el mundo occidental. El tratamiento óptimo precisa
la identificación de la alteración de la mineralización, lo que puede representar un la realizanequipos deosteoclastosy osteoblastos yuxtapuestos que formanestructuras
problema, ya que existen numerosas causas (tabla 252-1). Sin embargo, una vez se anatómicas temporales que se conocen como unidades multicelulares básicas (UMB).
ha realizado el diagnóstico correcto, el tratamiento suele ser gratificante y a menudo En el hueso cortical, las UMB perforan túneles o «conos de corte» a través del tejido
espectacular. La detección precoz de Uosteomakcia depende de kfamiliarización con compacto, mientras que en el hueso esponjoso hacen orificios por la superficie de
las manifestaciones clínicas y presentaciones típicas. Resulta de utilidadapreciar que las trabéculas, formando zanjas serpentiginosas. £1 recambio óseo coinienza con la
la enfermedad óseacasi siempre se manifiesta déla misma forma, independientemente conversión de una superficie esquelética quiescente en un lugar de remodelación, un
de U causa de la osteomalacia. proceso que se denomina activación. La activación consiste en la proliferación de
nuevos vasos sanguíneos, precisos para llevar los progenitores de osteoclastos reclu
tados a la zona de remodelación y Uretracción de las células derecubrimiento interior
Aproximadamente el 20% de las mujeres des EE.UU. que reciben tratamiento para del hueso planas, a modo de pavimento, que recubren las superficies quíescentes
la osteoporosis presentan concentraciones de 15-hidroxivitamina D por debajo de para exponer la superficie ósea mineralizada. Las células reclutadas se convierten en
20 ng/ml (los valores normales son superiores a 30 ng/ml) y el 8% presenta niveles osteoclastos multinucleados, que se unen a la nueva superficie ósea expuesta con un
¡nférioies a 15 ng/m, lo que indica que os la aheración de la m anillo de proteínas contráctiles que sellan un compartimento de resorción subosteo-
ósea puede serun factor de cc to de la osteoporosis y, a lo peor, clástico. A través de las microvellosidades del borde fiuncido de la parte inferior de
el diagnóstico correcto es osteomalacia (im defecto en la mineralización) en vez de los osteoclastos se segregan enzimas lisosómicas, hidrogeniones y colagenasas, y estas
osteoporosis (una disminuciónde la cantidadde hueso de mineralizaciónnormal). El sustancias químicas excavan una cavidad de resorción. Los osteoclastos eliminan
déficit de vitamina D también se observa con frecuencia en los pacientes ingresados tanto el mineral como la matrizósea. Atribuir a estas células o ala acidosis metabóUca
y en las mujeres posmenopáusicas con fractura aguda de cadera. la capacidad de eliminar sólo el mineral dejando e! osteoide desmineralizado es un
La prevalencia de osteomalacia debida al déficit de vitamina D varía según el malentendido. Hablar dehueso desmineralizadoen vivo es incorrecto. Sólo se produce
entorno de donde procede el grupo de pacientes. El trastorno es más frecuente en hueso desmineializado o descalcificado cuando se coloca elhueso en soluciones ácidas
los pacientes remitidos por ios geriatras, gastroenterólogos (hasta en un 30% de los (HCI1N) o quebntes (etilendiaminotetraacetato, o EDTA). Los osteoclastos son
pacientes con cirugía gástrica o derivación por obesidad), residencias de ancianos o células móviles capaces de resorber más que sólo la cavidad dentro de la que se les
por cirujanos ortopédicos preocupados por fracturas simétricas o que no consolidan. identifica. Una vez que un osteoclasto excava una cavidad, puede desprenderse del
La osteomalacia hipofbsfetémica más frecuente es la enfermedad hereditaria hipo- hueso y moverse a una nueva zona de resorción o puede morir por apoptosis y ser
fosfatemia ligada al X, aimque es poco frecuente que los adultos afectados acudan a rlágocitosis. Cuando los osteoclastos se handesplazado, los
ios internistas y sólo lo hacen cuando presentan molestias por dolor óseo intenso o inen para reconstruir la cavidad previamente resorbida ct
. consolidación viciosa de fracturas. nuevo. En cualquier UMB establecida, ambos sucesos ocurren al mismo tiempo; la
formación de hueso comienza a producirse mientras la resorción ósea avanza.
Entre el final de la resorción ósea y el comienzo de la fiirmación ósea se encuentra
g Una revisión de la remodelación ósea y de la mineralización del osteoide (matriz la fase de reversión, en la que los fogocitos mononucleares regularizan las bahías
¡I ósea) normales nos sirve de introducción para la comprensión de las características de erosión irregulares. Durante esta fose, el hueso viejo es recubierto por una fina
e de la mineralizaciónanormal de la osteomalacia. Laremodelación o el recambio óseo capa de sustancia de cemento, una matriz pobre en colágeno y minerales y rica en
la quese unen los osteoblastos
n sólo en las zonas en las que Los cambios bioquímicos dependen del estadio de la enfermedad y su etiología.
o el hueso, un fenómeno que En la deficiencia de vitamina D, la hipofosfatemia precede y es más grave que la
se conoce como acoplamiento. La Uegada de los osteoblastos al lugar conecto en el hipocalcemia debido al hiperparatiroidismo secundario (v. cap. 253) que acompaña
momento correcto y en número suficiente para reconstruir la cavidad se denomina casi inevitablemente a la enfermedad en el momento en el que se ha producido la
equilibrio de remodelación y es posible que se deba a la producción proporcional osteomalacia. En la malabsorción, la hipomagnesemia puede contribuir a la hipo
de osteoblastos y osteocUstos en la médula ósea, la liberación de sustancias que calcemia y la hipoalbuminemia puede Uevar a un &lso diagnóstico de hipocalcemia.
producen el reclutamiento de osteoblastos por el hueso «sorbido y la quimiotaxis Aunque el aumento de la actividaddela fosfatasa alcalina sérica se asocia clásicamente
por las sustancias del cemento. Conforme los osteoblastos completan la síntesis de la con la osteomalacia debida a déficit de vitamina D, éste no constituye un indicio
matriz ósea y se van alejando de la línea de cemento, se van aplanando gradualmente. precoz o ñable ya que algunos pacientes pueden presentar niveles normales o limite.
Algunos osteoblastos se convierten en células de revestimiento del hueso y otros se Los niveles séricos de 25-hidroiivitamina D suelen ser mferiores a 10-15 ng/ml.
convierten en osteocitos, pero hasta un 65% de los osteoblastos que se reunieron En contraste, los niveles séricos de l,2S'dihidroxivitamina D suelen estar elevados
originalmente en la zona de remodelación mueren por apoptosis. El equilibrio entre debido al hiperparatiroidismo concomitante y no contribuyen al diagnóstico de
la proliferación de las células y la apoptosis es lo que determinará la magnitud del osteomalacia excepto en las raras alteraciones de resistencia a la vitamina D (en las
trabajo que realizan estas células. que los niveles de 1,25-dihidn
Normalmente, hasta el 70% de la minecalización del osteoide depositado por los ia:la25-
osteoblastos se inicia entre el día 4 y el 12yavanzaaapto]óinadanien(e 1 |mpordla¡ son normales, el fósforo es normal o elevado y la actividad de la fosfatasa alcalina
pero en la osteomabcia, la deposición mineral se enlentece o detiene completamente está por debajo del limíte normal. En la osteomalacia en fases iniciales pueden estar
mientras que los osteoblastos continúan produciendo osteoide, que se acumula en ausentes los hallazgos radiológicos, y sólo observan márgenes borrosos del hueso
cantidades excesivas. Por tanto, el espesornormal del osteoide es de 4 a 12 fjimaunque esponjoso con la cortical. La presencia de bandas finas (2-3 mm) radiolucentes que
en la osteomalacia el osteoide puede aumentar de forma espectacular. Dependiendo se conocen como seudofracturas (fig. 252-1) que se encuentran perpendiculares a
de la magnituddel retraso en la mineralización, puede tardaraños en desarrollarse una la superficie perióstica en las costillas, las ramas pubianas e isquiáticas, el cuello del
osteomalacia ftanca. En los sujetos normales, la nueva mineralización avanza lenta fémur, los metatarsianos y por debajo de la fosa glenoidea del borde externo de la
mente durante meses o años y al coste del desplazamiento del agua de los cristales de escápula, y se consideraban generalmente como patognomónicas de la osteomalacia,
hidroxiapatita, lo que da lugar a un aumento de la fragilidad y a b eventual necesidad aunque actualmente este signo radiológico clásico se ve con muy poca frecuencia.
de oca tanda de remodelación. De este modo, el esqueleto adulto se regenera casi En muy raras ocasiones, puede verse en afecciones en las que no existe el exceso de
completamente cada 10 años. osteoide. Estas seudofracturas (a veces denominadas zonas de Looser o fracturas de
Para la mineralización se precisa la disponibilidad en la zona de remodeladón de Milkman) muestran un aumento de captación ósea en las gammagrafías (ñg. 252-2)
su£ciente calcio y fósforo, la presencia de una matriz de colágeno ósea normal, la y puede conducir a estudios incorrectos en busca de una neoplasia primaria. Los T-
ausencia de inhibidores de la mineralización y una cantidad adecuada de actividad score de densidad mineral ósea suelen ser - 3 o -4 , y la densidad de la diáfisis radial
de la fosfatasa alcalina esquelética. Los defectos en estos requisitos constituyen la es inferior que la de b columna lumbar o la del fémur proximal total.
causa de la mayoría de las formas de la osteomalacia. £1 déñcit de vitamina D se ha Aunque los hallazgos clínicos, radiológicos y bioquímicos característicos pueden
incriminado tradicionalmente como causa de la osteomalacia, pero actualmente sugerir osteomalacia, la ausencia de estos hallazgos no puede excluir el diagnóstico.
existe una importante evidencia que indica que la mineralización anormal asociada Por tanto, para establecer la presencia inequívoca de osteomalacia, será preciso el
al déficit de vitamina D depende más del déficit de calcio y fósforo que de la ausencia estudio histológico cuantitativo de hueso descalcificado (ñg. 252-3). Son precisos
de un efecto directo de la vitamina D sobre las células óseas. La función principal criterios cinéticos rigurosos para el diagnóstico histológico de osteomalacia para
de la vitamina D es proporcionar niveles adecuados de calcio y fósforo aumentando poder preservar las connotaciones clínicas, bioquímicas y terapéuticas tradicionales
su absorción intestinal. La acidosis metabólica ciánica se ha identificado también del término. Por tanto, es útil realizar una revisión de los hallazgos histológicos
como causa de osteomalacia, aunque la evidencia sugiere que la enfermedad ósea óseos cuantitativos o de la histomorfometría en la osteomalacia. El diagnóstico
asociada con la acidosis metabólica crónica se debe principalmente a la hipofosfe- histomorfométrico de la osteomalacia precisa la presencia simultánea de tres ha
temia asociada- llazgos; exceso de osteoide (zona de osteoide superior al 10%; normal, inferior al
4%), aumento del espesor del osteoide (más de 15 |J.m; normal, de 4 a 12 |xm) y
prolongación del tiempo de retraso de mineralización (superior a 100 días; normal,
MANIFESTACIONES CLINICAS de 9 a 20 días), determinado por el espesor del osteoide dividido por la distancia
La presentación clínica de la osteomalacia depende de la superposición de tres entre yla extensión Uneal delas marcas dobles de tetraciclinas observadas en el hueso
manifestaciones. Las debidas al trastorno subyacente como enfermedad o cirugía tras haber administrado al paciente dos tandas separadas en el tiempo de tetraciclina
gastrointestinal (especialmente problemas como resección, reducción o derivación oraL La tetraciclina se deposita de forma precoz en la evolución de la formación de
gástrica para el tratamiento de la obesidady la malabsorción intestinal); las debidas
ahipocalcemia o hipofosfátemia; y las debidas directamente a la enfermedad ósea.
Los síntomas y signos más frecuentes son dolor óseo, debilidadmusculary dolor a la
T
palpación del hueso. El dolor óseo suele serinespecífico y mal localizado. Debido a la
escasez de hallazgos clínicos, los dolores se suelen atribuir a reumatismos o neurosis.
Pueden empeorar por la noche y tras movimientos bruscos como girarse en la cama
o pasar de estar sentado a bipedestación. El dolor suele estar localizado con más
frecuencia en la región lumbosacra, la pelvis y las piernas y empeora con el apoyo, lo
que da lugar a la marcha característica anadina de pie plano, sin saltos, que empeora
aún más por ¡a debilidad muscubr proximal. Aesta marcha se le denomina «marcha
de b madre pingüina»- Los pacientes pueden referir que sólo pueden subir escaleras
tirando de ellos hacia arriba agarrándose en el pasamanos o se puedenlevantar desde
sentados enuna silla o en el retrete usandosus manos paraempujarse. La disminución
de fuerza suele ser superior al grado correspondiente de desgaste muscular- No
existen fascicubciones y tanto los reflejos como la sensación permanecen normales.
Los músculos bulbares, freíales y oculares no se afectan nunca. No obstante, la
debilidad muscular está llamativamente ausente cuando la osteomalada es debida a
io, se puede reproducir el dolor óseo al comprimir
la caja torácici o presionando sobre las tibias, las muñecas, las ramas púbicas o las
crestas iliacas. La hipocalcemia suele se o moderada pero, en raras ocasiones,
puede ser lo suficientemente grave a a manifestarse con parestesias, calam
bres musculares, un signo de Chvostek positivo o convulsiones- Si se diagnostica
erróneamente la osteomalacia ca ia el tratamiento co
o, el/la paciente puede experimentar la aparición de parestesias, calam
bres musculares y palpitaciones de nueva instauración. Éste no es un escenario
infrecuente, ya que el tratamiento antirresortivointerfiere con elhiperparatiroidismo na seudofractura del cu
sador secundario y agravala hipocalcemia. chosa deosteomalacia ÍAecM.
CAPITULO 252 Osteomalacia v ra<
la síntesis de matriz por los osteoblastos, como se encuentra con frecuencia en los
pacientes con osteoporosis involutiva. Sólo cuando se cumplen los tres requisitos es
irrefutabU el djagnósCico de osteomalacia.
Diversas supuestas causas de osteomalacia (fármacos anticomiciales, acidosis
metabólicasin hipofosíatemia, seudohipoparatiroidismo e insuficiencia renal crónica)
no han cumplido con todos estos requisitos y pueden representar principalmente
un hiperparatiroidismo secundario. Los pacientes con síndrome nefrótico pierden
albúmina y vitamina D por la orina, peio la evidencia indica que los niveles séricos de
calcio iónico y los niveles de hormona paratiroidea son normales y que en los adultos
con síndrome nefrótico la enfermedad ósea metabólica está ausente. La debilidad
muscular y el dolor óseo son significativamente más frecuentes en los pacientes en
los que se ba establecido un dia^óstico histológico riguroso de osteomalacia. Sin
embaído, no siempre es necesaria la biopsía ósea para (ener un diagnóstico cierto de
osteomalacia. Cuando se necesita la biopsía, el anatomopatólogo local debe estar
familiarizado con el procesamiento de especímenes óseos descalcificados y la in
clusión en plástico; por tanto, la mejor solución es remitir al paciente a un centro
de histomorfometrla para la biopsia. Esto garantiza la comunicación satis&ctoria
entre el médico, el cirujano y el anatomopatólogo y es el mejor seguro para evitar
especímenes óseos incompletos, rotos, fragmentados o descalcificados acciden
En laosteomalacia, un aumentofocal de lacapcaclin d« radlonucleldo talmente. Esta derivación puede ser indispensable en la evaluación de un paciente
con una enfermedad inusualmente dolorosa o pérdida de densidad mineral ósea,
particularmente cuando los resultados de la exploración flsica, las radiografías y los
hallazgos bioquímicos son ambiguos. También puede estarindicada la biopsia en los
pacientes con hipofbsfetemia crónica inexplicada.
El mejor enfoque consiste en evitar pasar por alto el diagnóstico de osteomalacia
manteniendo un alto grado de sospecha en el entorno clínico típico. Esto resulta
especialmente importante puesto que la osteomalacia se puede tratar de forma satis
factoria. En los pacientes de edadavanzada con dolor óseo y debilidad muscular está
indicadoreahzarunestudio enbusca deposible osteomalacia, al igual que enpacientes
con antecedentes de cirugía gástrica y baja densidad mineral ósea o dolor óseo, y en
pacientes con hipofosfetemia persistente. Las elevaciones ineqilicadas de la actividad
de la fósfátasa alcalinasuelen ser debidas a fármacos (p. ej., anticomiciales, esteroides
anabólicos, fenotiazinas o antibióricos) o a enfermedad de Paget del hueso (v. cap.
255), pero rara vez es el único indicio bioquímico de osteomabcia en un paciente
con molestias esqueléticasvariables. Las fracturas bilaterales o de consolidación lenta
también son indicación de estudio de osteomalacia.
La comprensión del tratamiento de la osteomalacia se ve facilitada si sedivide

la enfermedad en cuatro subgrupo$. El primer subgrupo es la osteomalacia
slizadoaparececomogtlsy el osteoidees negro) debida a trastornos de la absordón o del metabolismo de la vitamina D; el
segundees la osteomalacia debidaa hipofosfatemia crónica. La mayoría de los
pacientes con osteomalacia se encontrarán en esos dos primeros subgrupos.
los cristales de hidroxiapatita y genera franjas brillantes en la interfase entre el hueso El tercer subgrupo incluye la osteomalacia produdda por inhibidores de la
mineralizado y el osteoide cuando se visuahza con microscopía de fluorescencia. Si mineralización como el etidronato (el primer bifosfonato oral, actualmente
se separan las dos tandas de tetradclina (1 g/día durante 3 días) por un intervalo de utilizado rara vez en EE.UU.); dosis elevadas de fliáor; y la acumulación de
14días,sepuedecalcularlatasaovebcidaddemineralización(|im/dla) determinando depósitos de aluminio en el esqueleto del agua utilizada para la hemodiálisis o
la distancia promedio entre las marcas dobles dividida por el número de días entre como contaminante en las soluciones utilizadas para la nutrición parerteral(se
observa con poca frecuencia en la actualidad), sobrecargas de hierro como en
los dos cursos. Cuando las marcas dobles son numerosas y están muy espaciadas, la las talasemias, y de cadmio o tenfovir, que inducen la lesión tubular proximal
mineralización está intacta y el exceso de osteoide puede ser debido a un aumento del del síndrome de Fanconi y producen osteomalacia debido a la hipofosfatemia
recambio óseo. Una escasez de marcas de tetradclina con espacios estrechos indica resultante. El cuarto subgrupo incluye causas misceláneas de osteomalacia
que si existe un exceso de osteoide, puede ser debido a un retraso o detención de la que carecen de tratamiento especifico, pero afortunadamente son muy raras.
mineralización de la osteomalacia.
Por tanto, se deduce que el exceso de osteoide puede producirse a partir de dos
mecanismos diferentes. La osteomalacia es la consecuencia de la mineralización renal) de lafosfatasa alcalina; la osteomalacia axial, ur
defectuosa mientras que la producción de osteoide continúa. Sin embai^, también esporádico que afecta principalmente a varones de edad media que se presenta
se acumularía osteoide con la formación ósea acelerada si la tasa de deposición del con dolor leve o moderado en la columna vertebral o en la pelvis (pero sin
fracturas), debido aparentemente a la producción de una matriz ósea anormal
osteoide excede a la tasade mineralizadón como ocurre en los estados deaumento dd
recambio óseo, como en el hiperparatiroidismo (v. cap. 253), la enfermedadde Paget o
la tírotoxícosis. Aimque los osteoblastos en la osteomalada suelenser poco numerosos y fracturas principalmente en mujeres y varones de mediana edad, aparente
y aplanados, mientras que en los estados con elevadorecambio óseo son numerosos, mente debido a la producción de una matriz ósea anormal por los osteoblastos.
regordetes y cuboidales, estos dos grupos de trastornos se pueden distinguir de fonna En la osteomalacia axial y la flbrogénesis ósea imperfecta, los niveles séricos
precisa utihzandosólo el mareaje con tetraciclinas. El tratamiento del recambio óseo de calcio, fósforo y vitamina D son normales, aunque la actividad sérica de la
acelerado y del defecto de mineralización es completamente diferente y esto es por fosfatasa alcalina puede estar elevada. En este illtimo subgrupo, las medidas
lo que son necesarios los tres criterios histomorfométricos. Además, la evaluación generales incluyen consejo nutrlclonal njtlnario y evitar nuevas pérdidas óseas
de cada uno de los criterios por separado presenta Imitaciones. En cuanto al primer debidas a osteoporosis posmenopáusica o ¡nvolutiva. En estos trastornos, el
tratamiento con dosis elevadas de vitamina D ha producido nefrocalcinosis,
requisito, en la osteoporosis se puede producir un pequeño aumento del área de nefrolltiasis e insuficiencia renal, por lo que debe evitarse.
• osteoide en rdación con el área total dd hueso con una disminución déla cantidad
de huesomineralizado. En el segundorequisito, en algunas muestras obtenidas de pa O steom alacia debida a trastornos de la vitam ina D
cientes con hiperparatiroidismosecundario grave, como los que están en tratamiento La anemia por déficit de hierro, hipocalcemia, pérdida de peso, glositis o
de manienimiento con hemodiálisis, se pueden observar franjas anchas de osteoide. erupciones y molestias óseas en un paciente con una baja densidad m
En el tercer requisito, la reducción de la tasa de aposición mineral y d aumento de!
tiempo de retraso de minerahzación son Índices inespecíficos de la alteradón de
anticjerposIgAantiendomisio. EUratamientocon colestiramina de la hepato-
patiacolestásica puede aumentar la malabsorción déla vitamina D al quelar las 9d ósea adicional
sales billares. El abuso de laxantes puede producir osteomalacia y resistencia riiperparatiroidismo (v. cap. 253). Son precisas exploraciones mediante
grave a los suplementos de vitamina D, Incluido el tratamiento con calcitríol. El ecografía al Inicio del tratamiento y anuales para detectar de forma precoz la
consejo sobre nutrición / exposición solar, suspensión de los fármacos dañinos, nefrocalcinosis o la nefrolitiasis.
adherencia a una dieta sin gluten y la sustitución con enzimas pancreáticas Una forma poco frecuente de osteomalacia hipofosfatémica adquirida se
pueden curar el defecto de minerallzación en los casos leves sin necesidad de denomina osteomalacia oncogénica. Este trastorno se asocia a una variedad
• «adiclom' de pequeños tumores mesenquimatosos difíciles de detectar que secretan
3s pacientes con enfermedad grave suelen precis proteínas fosfatúricas. La proteína que se observa con más frecuencia es el
factor de crecimiento de los fibroblastos 23 (FGF-23) aunque también se han
Incriminadoa otras. El dolor muscular, la debilidad, las fracturasy la osteomalacia
^rmacológicas de cualquier preparación de vitamina D pueden producir riesgo caraaeristicas de este síndrome son debidos a la hipofbsfatemia que se ve agra
de intoxicación por vitamina D, por lo que los aumentos de dosis deben rea vada por las concentraciones inapropiadamente bajas de 1,25-dihidroxivitami-
lizarse de forma cuidadosa. El Intervaloentrelos aumentos de dosis debe ser al na D. La osteomalacia oncogénica setrata también con suplementos defosfato y
menos el tiempo preciso para alcanzar el efecto máximo más aproximadamente calcitriol hasta que se puede localizary extirpar el tumor causante. La corrección
un 50%. Sin embargo, la experiencia con las dosis que se presentan en la tabla quirúrgica délas deformidades se debe posponer hasta que el tratamiento mé
2S2-2 Indica que los niveles séricos de 25-hidroxivlt3mlna D no suelenalcanzar dico consigue niveles persistentemente normales de calcio, fosfato y fosfatase
los 80-100ng/ml. La intoxicación por vitamina D no es probable incluso con alcalina. Una excepción a esta regla son lasfracturas agudas del cuello femoral.
nivelesdelOOallOng/ml.Elobjetivoes aumentar el nivel sérico de 25-hidroxi- En este caso es esencial la reparación quirúrgica inmediata para evitar la osteo-
vitamlnaDpor encima de los 30ng/ml y restaurar el aumento de concentración necrosis. Además de la forma de hipofosfatemia ligada al X, la hipofosfatemia
de hormona paratiroidea a la normalidad sin hipercaicemia ni hipercalciuria. del adulto también se puede producir de forma esporádica aunque incluso en
Cuando el tratamiento ha normalizado la concentración sérica de calcio se debe este caso estarla indicada también la búsqueda de un tumor mesenquimatoso
monitorizar la excreción urinariadecalcio. La relación calclo/creatinina en orina responsable. La hipofosfatemia inducida por antiácidos debida a la ingestión
(mg/mgl se debe mantener por debajo de 0,22. Una dosis inicial razonable es de grandes cantidades de antiácidos que se unen al fosfato se ha convertido
aproximadamente de 1a l,5g por día de calcio elemental oraL La administración
en dosis pequeñas con más frecuencia (tresvecesaldfa) es más eficaz y tolera
ble que mayores dosis menos frecuentes, y ia absorción de los suplementos
de calcio mejora con las comidas. La mayoría de los pacientes toleran bien
las preparaciones de calcio utilizadas para la osteoporosis, como el carbonato
cálcico (40% de calcio como en Os-Cal o equivalentes) o citrato cálcico (21% Los consejos sobre los suplementos de vitamina D deberían ser útiles para evitar la
de calcio como en Caltraie o equivalentes). Algunos pacientes que no pueden osteomalacia producida por el déficit de vitamina D, aimque esto ha demostrado ser
tolerar el carbonato o citrato cálcico presentan menos síntomas adversos con difícil ya que los suplementos de rutina pueden ser inapropiados y el cumplimiento
el uso de formulaoones con sabor a chocolate o café como Vlactlv (SOOmg de
con los suplementos nutricionales es malo. La dosis óptima de suplementos de vita
calcio por comprimido). El contenido de vitamina D de esos suplementos
de calcio es trivial en el tratamiento de )a osteomalacia. mina D no está ciara aunque la mayoría de los problemas óseos y minerales se evitan
En los pacientes con malabsorclón, los requerImlentosdevitamInaD pueden administrando 50.000 unidades de ergocalcifcrol una vez al mes. Las excepciones
aumentar durante los períodos de diarreas másintensas y, en estos pacientes, el mis notables se producen en pacientes con enfermedad celiaca, cirugía gástrica
calcitriol puede absorberse mejor. Su rápido inicio deacciónyfinde acción tras o derivaciones por obesidad, que a menudo precisan cantidades mucho mayores
se de la administración se unen a la seguridad del tratamiento, aunque a (v. tabla 2S2-2). En los pacientes con osteomalacia secundaria a hipofosfatemia,
un coste mucho mayor. En los pacientes con malabsorclón también pueden ser la necesidad de suplementos de fósforo pueden ser de por vida (v. tabla 252-3).
beneficiosos el calcio, el fósforo, el potasio, el magnesio, los multivitaminicos y Las excepciones se producen en la osteomalacia oncogénica cuando se realiza la
los esteroldes gonadales. Algunos pacientes no toleran ninguna forma oral de extirpación quirú^ca del tumor.
vitamina D y las preparaciones parenterales de ergocalciferol en EE.UU. no
on eficaces. Se puede mejorar a estos pacientes, aunque no devolverles a la
lormalidad, mediante el usodetratamientos encamas de bronceado semanales
de las zonas del cuerpo no expuestas normalmente al sol, intentando reducir la
CALCITRIOL
[1,25(OH),D,]
Nombrecomercial Drisdol (ergocaldfetol)’ Rocaltiol (calcitriol)
(nombre genénco)
Forma de dosificación Cips.; SO.OOOU= l,2Smg Cáps.: 0,25 y 0,50 p-g
ia D, pueden ser precisas d< as de calcitriol. En lo
in los que fracasa el tratamiento oral, se han mostrado beneficio; 0,50-2,0 fig/dia
infusiones nocturnas de calcio y fósforo, lo que ofrece evidencia adicional de
que la osteomalacia es debida a niveles inadecuados de calcloy fósforoy noal
defecto del metabolismo de la vitamina D. unaveza] mes
Los primeros signos de que un tratamiento es eficaz son un aumento de la
actividad déla fosfatasa alcalina sérica (el «brote» de la curación) y un pequeño SO.OOO dosveces alasemanaX I
aumento de los niveles séricos y urinarios de calcio. Por tanto, los niveles de semanas' ypostehormente
actividad de la fosfatasa alcalina sérica disminuyen progresivamente conforme dos vecesaJmes
;e produce la curación. Al inicio del tratamiento, se deberían determinar los r SO.OOOtresvecesala
niveles séricos decalcloa intervalos semanales. Si existe hipoalbuminemia,son semanaX 10 semanas*ytres
más útiles las determinaciones séricas de calcio iónico. Cuando el tratamiento veces al mes posteriormente
parece conseguir la estabilización, suelen ser suficientes intervalos quincenaleso
Hasta 50.000 unidades al dia
3-7 días
as concentraciones séricas del calcio. Esto se debe al aumento de la avidez del Persistenciadel electo 6-30 semanas 3.7 días
esqueleto por el mineral durante la curación e indica la necesidad de nuevos tras«Icese dela
suplementos de calcio. administración
El tratamiento déla hipofosfatemia crónica está dirigido a mantener concen

traciones séricas de fósforo normales sin inducir hiperparatiroidismo secundario duros recublerrosnosonfiibl
o nefrocalcinosis. Esta tarea considerablemente difícil precisa dosis divididas 'SI no>Miig/ml despuésdi
de suplementos de fósforo (de 1 a 3g/d(a) y de calcitriol (de 1 a 4M.g/dla) para oimplimicatc ' '
aumentar la absorción de fósforoyde calcio para evitar el aumento de hormona caklIrloLmascaro.
paratiroidea. Si se desarrolla hiperparatiroidismo secundario inducido por
CAPÍTULO 253 Glándulas paratíroídes, hípercalcemia e hípocalcemia
compuesto con aniones como el citrato o el sulfato. Sólo la fracción ionizadadel calcio I
sérico total es iisiológicamente importante y este componente está reguladominuto a '
minuto. Aunque es posible medii el calcio ionizadode forma rutinaria enlos grandes
laboratorios clínicos, por lo general se debe obtener la muestra de forma anaerobia
CONTENIDO CONTENIDO CANTIDAD QUECONTIENE y analizarse con prontitud. Por tanto, el calcio sérico total se utiliza a menudo como
EN SODIOEN POTASIO lORAMO DE FÓSFORO
una valoración indirecta de la fracción de calcio ionizado.
PREPARACIÓN (mEq) (mEq) ELEMENTAL
Un sistema homeostático complejo que implica miíltiples óiganos y diversas hor
Neucra-Phos 28,5 28,5 4 cáps. dosis unitaria* monas regula tanto la concentración del calcio del LEC como el contenido del calcio
Neutia-PKos-K — 57,0 4 cáps. dosis unitaria’ del esqueleto. Los ó i^ o s implicadas en la regulacióndel metabolismo del calcio son
K.Phos Neutral 50,4 4,6 4 comprimidos las glándulas paratíroídes, los ríñones, el esqueleto y el intestino. Las hormonas in
K.Phos Original - 33,0 9 comprimidos cluyen la hormona paratiroidea (PTH), la vitamina D y la proteína relacionada con
•CadacípsuJadedosisunitaria!c reco«fituyí con75mideagua, zumodefrutasocola. Lacápsula la PTH (PTHrP). Las anomalías en estos órganos, las hormonas o sus receptores
dedosisuninriaconUeoeel polvoconcentiadoyoosedebedeglutirsindiluir. pueden, todas ellas, producir alteraciones en el metabolismo del caldoyconduc
la hípocalcemia. En este capítulo, se sabho. üsdel
caldo en los humanos y, posteriormente, se discuten bs ca ás frecuentes de la
hípercalcemia y la hípocalcemia.
En la mayoría de las formas de osteomalacia, la respuesta al tratamiento apropiado Homeostasisdelcalcio

suele ser excelente. A los 2 o 3 meses se suele producir mejoría del dolor óseo y b G lándulas p aratíroídes y horm ona paratiroidea
debilidadmuscular, y la cicatrización de las lesiones esqueléticas suele producirse a Las cuatro glándulas paratíroídes se localizan en el cuello. El par de glándulas loca-
los 6-18 meses. En función de la cantidad de exceso de osteoide, las determinaciones Uzadas en los polos superiores del tiroides deriva de la cuarta bolsa mientras que bs
de la densidad mineral ósea repetidas pueden mostrar ganancias de hasta un 20% localizadas en los polos inferiores migran hacia abajo desde la tercerabolsa, junto con
en la columna lumbar y del fémur proximal total. Sin embargo, la densidad ósea el timo. Las paratíroídes adicionales, o bs glándulas paratíroídes en localizadones
a nivel de la diáfisís radial podría no mejorar debido a la pérdida irreversible de aberrantes, no son infrecuentes, espedalmente a lo largo de b ruta de la migración
hueso cortical resultante del híperparatiroidismo secundario de larga evolución.
Ademis, sí eidste una disminución delvolumen óseo añadido al exceso de osteoide, Las glándubs paratiroides producen PTH, una protefaa de 84 aminoácidos. La
la recuperación del esqueleto puede ser incompleta, y el nesgo de fracturas continúa PTH se sintetiza ínicialmente como un pépüdo preparatíroideo de cadena üníca.
siendo alto. La presecuencia de 25 residuos es escindida dos veces para generar una protelna
madura, de longitud completa, de 84 aminoácidos (PTH 1-84). La PTH de longitud
compbta es la forma biológicamente activa de b hormona. Posee una semívida muy
corta (minutos) en la círcubción y es degrada por el hígado y el riñón. Este proceso
de degradadón libera fragmentos carboxi-terminales (C-terminales) de la PTH a la
circulación. Ademis, en respuesta a b hípercalcemia, bs proteasas encontradas dentro
de los gránulos secretores paratíioídeos digierenb porción aminoterminal de b PTH
y segreganfragmentos C-terminales inactivos. Por tanto, b concentración de espedes
inactivas C-terminales es un producto tanto de la secredón delas célubs paratiroides
como del metabolismo periférico de la PTH delongitud completa. Estos fragmentos
se acumulan en la circulación en b insuficiencia renal.
64SDt2Sp.^ci,nUiUpr^ La secreción de la PTH está regulada por la concentración extracelular de caldo
ionizado. Existe una reladón sigmoide inversa pronunciada entre la secredón de
U PTH y la concentración del calcio, que puede definirse por cuatro parámetros
(fig. 253-1). La parte pronunciada de esta curva comprende el rango fisiológico
del caldo extracelular, en el que pequeños cambios de la concentración del calcio
ionizado desencadenan grandes cambios en b tasa de secreción de b PTH.
Para que las células paratiroídeas regulen b secreción de PTH, deben tener la
capacidad de detectar cambios en la concentración extracelular de calcio. Esto se
lleva a cabo a través de un receptor acoplado a una protelna G (GPCH.) conocido
como el receptorsensor del calcio (CaR). La unión del calcio al CaRactiva bs vías
de señalización anterógradas (principalmente la inducción d« las fosfolipasas
y tránsitos de calcio íntracelular). A su vez, este proceso suprime b secreción
de PTH. Sí las concentraciones del calcio están persistentemente elevadas, la
activación de este receptor también reduce las concentraciones del ARNm de
PTH e inhibe b proliferación de las células paratiroides. Además de bs células
paratiroides, el CaR también se expresa prominentemente en el riñón, donde
■ GLANDULAS PARATIROIDES, regula el manejo del calcio por los túbulos renales. La hípercalcemia activa el
^ HIPERCALCEMIA E HIPOCALCEMIA O
CaR., suprimiendo la reabsordón renal del calcio. De esta manera, la hípercalcemia
favorece directamente la excreción del caldo en U orina y la hípocalcemia favorece
JOHN J, WYSOLMERSKIY KARL LIN SO GN A directamente su reabsorción.
Las acciones de las PTH están mediadas por el receptor de tipo 1 de PTH/
PTHrP (PTHIR). Los efectos reguladores del calcio por parte del receptor
• C A L C IO Y M E T A B O L IS M O D E L C A L C IO parecen ser, primariamente, el resultado de b activación de la adenibto ddasa.En
El caldo sirve a dos funciones fisiológicas principales. En primer lugar, las sales de condiciones normales, se activa igualmente bien por las porciones aminoaddicas
caldo ínsolubles (principalmente la hidroxiapatita) proporcionan las características de b PTH y b PTHrP (v. más adelante). El PTHIR es más abundante en el hueso
estructurales que permiten alos huesos protegerlos óiganos internos, soportarpeso y y el riñón, donde media en las funciones sístémícas de la PTH. Sin embargo, el
fimdonar como las palancas sobre las que los músculos actúan durantelalocomodón. PTH IR también se expresa, en menor medida, en muchas otras células del cuerpo
En segundo lugar, los iones solubles de calcio del liquido extracelular (LEC) y el donde sirve como un receptor de la PTHrP. En esta capacidad, el PTHIRposee
citosol son críticos para una miríada de reacciones bioquímicas, cascadas de señales importantes funciones durante el desarrollo óseo y mamario, y media en muchos
y sistemas eléctricos que son necesarios para b vida. Un adulto humano contiene de los efectos de la PTHrP sobre la proliferación, la apoptosis y b diferenciación
cerca de I.OOOg de calcio, la mayor parte del cual (--99%) se encuentra en el hueso. celulares (v. más adelante).
Aproximadamente el 1%del calcio corporal total está confinado enel LEC y los tejidos La PTH ejerce efectos directos sobre bs células renales y óseas, y efectos indi
blandos. Por tanto, el esqueleto es requerido como fuente de calcio cuando b concen rectos sobre los enterocítos. La acción integrada de la PTH sobre estos órganos
tración del LEC cae y como un almacén para el exceso. Del caldo total circubnte, se conlleva un aumento de la concentración de caldo ionizadodrculante. En e! riñón,
estima que la fracdón ionizada es aproximadamente el 50%, y el resto del calcio sérico la PTH posee tres efectos principales. Primero, actúa sobre las células tubulares
total está unido a proteínas séricas, principalmente la albúmina y, en menor grado, proximales inhibiendo b reabsorción de fosfeto. El transporte del fosfeto depende
CAPÍTULO 253 Glándulas paratíroídes, híDercakemia e hípocalcemia
>n de PTH regulada por calcio
por parte de las células paratiroideas normales
cambios del calcioexuacelular. A, Secreccl6n de

PT1Hpor lascélulaspacatiroldeashumanasnormales
dispersas en cultivo y en respuesta a concentra
ciones variables de calcio extracelulan B, Modelo
de cuatro parámetros que describe la relación
lar y la se
crecciéndePTH.EI latasa secretora
máxima. El parámetro 2«s la pendientedelacurva
en el punto medio. El parámetn) ¡ es el pu
ajuste. El parámetro4 es latasa secretora m
(DeBrerner GM,Stein H. Divalent ion hornee
ConKmpIssuesIVephrol 19972;479-499J
■orladores 2ay 2c sodio-fosfato (NPT2a, NPT2c) Vitam ina D

que se localizan en las membranas luminales de las células tubulares proximales. En respuesta a la luz ultravioleta, los queratinocitos de la epidermis convierten
La PTH actúa inhibiendo la reabsorción de fosfato al hacer que el NPT2a sea el 7-deshidrocoIesterol, el precursor inmediato del colesterol, en vitamina Dj. La
eliminado de la membrana luminal y degradado. En segundo lugar, la PTH también producción cutánea de vitamina D, se ve afectada por una diversidad de factores
estimúlala actividad de la la-hidroidlasa renal en las células tubulares proximales. como b latitud, b estación, el uso de protectores sobres, b concentración de
Esta es una enzima microsomal del citocromo P-450 que conduce a la formación de melanina y el tipo de vestimenta, pues todos ellos varían la cantidad de luz ul
la I,25(OH)j vitamina D biológicamente activa a partir de suprecursor circulante, travioleta que penetra en U piel. El envejecimiento también reduce la capacidad
la 2S(0H) vitamina D. La PTH también inhibe la 24-hidroiilasa, evitando asi la de la piel de sintetizar vitamina D. La mayoría de los alimentos contienen escasa
formación del metabolito inactivo, la 24,2S(OH)2 vitamina D. Ambas acciones cantidad de vitamina D, aunque se encuentra algo en los pescados grasos y en
aumentan hs concentraciones de l,2S(OH)j vitamina D circulante, im incremento los aceites de hígado de pescado. En Estados Unidos, la vitamina D también se
que, a su vez, estimula la absorción ititestinal de calcio. Finalmente, la PTH actúa encuentra en los alimentos enriquecidos, incluidos ciertos cereales, la leche y el
aumentando la reabsorción de calcio por el riñón. La mayor parte del calcio es pan. Dadas estas restricciones en su producción y disponibilidad, la deficiencia de
reciclado del filtrado glomeruiat en el tvibulo próxima! mediante un proceso para- vitamina D es muy frecuente en los meses invernales en las poblaciones ancianas
celubr independiente d« la PTH ligado ala reabsorción del sodio. La PTH ayuda que viven en latitudes altas.
promoviendo cierta reabsorción de calcio en el asa ascendente gruesa de Henle, La vitamina D, producida en lapiel es biológicamente inerte y debe serhidrozilada
en su porción cortical, al aumentar la carga positiva neta en el lado luminal del en dos pasos sucesivos para hacerse activa. La primera hidroxilación tiene lugar
tübulo, lo que favorece la reabsorción paracelular de calcio y magnesio. El túbulo en el hígado por la vitamina D Z5-hidroxilasa que genera la 25-hidroxivitamina Dj.
distal es la diana principal de las acciones de la PTH pata fevorecer el transporte Ésta tiene una actividadbiológica escasa, pero es metabolizada por células del túbiüo
del calcio. En estas células, la PTH conduce ala inserción de los canales del calcio renal proximal para formar b hormona activa l,2S(OH)¡ vitamina D,. La enzima
en la membrana apical de la célub y estimula la actividad de los intercambiadores 2S(OH)D-la-hidroxibsa { la-hidroxilasa) catalizaeste últimopaso de hidiorilación.
basolaterales sodio/calcio. El resultado neto es la estimulación del transporte La PTH estimub b actividad de la Ict-hidroxilasa. Esta enzima también está es
transcelular direccional del calcio desde la luz del tiSbulo, y a través de la célula, timulada por el fosfeto y se inhibe por la hipercalcemia. Aunque la conversión renal
hasta el LEC. de 2S(OH)D a 1,25(0H)2 vitamina D es la reacción más importante en relación con
En e! esqueleto, la PTH activa el recambio óseo y libera el calcio almacenado. la homeostasia del calcio, merece bpena tener en cuenta que esta reacción seproduce
La acción inmediata de la PTH es estimular el transporte del calcio a través de las en otros tejidos y células del cuerpo, como los macrófagos, donde b l,2S(OH)j
células de revestimiento del hueso desde una reserva de calcio fácilmente moviliza- vitamina D puede tener diferentes funciones.
ble en la superficie ósea. Una acción más retardada de la PTH es la de aumentar el La vitamina D es una hormona esteroidea e interactúa con receptores nucleares
número y la actividad de los osteoblastos formadores de hueso y de los osteoclastos específicos para regular la expresión génica. El receptor de la vitamina D es un
que resorben hueso. La PTH actúa directamente sobre las células de la estirpe miembro de la famiha de receptores de hormonas esteroideas de factores de trans
osteoblástica. Sus acciones sobre estas células son complejas y dependen del tipo cripción de unión a ligandos. Forma una unión heterodimérica con el receptorX del
exacto de célula que estimule. Globalmente, in vivo, la PTH aumenta el tamaño ácido reünoico y, en presencia de la l,2S(OH)2 vitamina D, el complejo receptor
de la reservaprecursora de osteoblastos y aumenta la actividadformadora de hueso de de vitamina D-receptor X del ácido retinoico se une a secuencias especificas de
los osteoblastos maduros. La PTH actúa indirectamente sobre los osteoclastos. La reconocimiento del ADN dentro de los genes diana. La principal función de la
hormona estimula la liberación de citocinas por parte de los osteoblastos, como 1,2S(0H)2 vitamina D es mantener b concentración de calcio circubnte mediante
el fector estimulador de colonias 1 y el ligando del receptor activador del (actor nu dos acciones. La primera es la de estimular la absorción de calcio en la luz intestinal
clear kB (NF-KB) (RANKL), que estimula la formación de nuevos osteoblastos y por los enterocitos. El metabolito activo de la vitamina D estimula la expresión
activa los osteoclastos maduros. La PTH también inhibe la producción de osteo- de los canales de calcio dentro de las células intestinales, lo que permite que el
protegerina por los osteoblastos, un ligando soluble del receptor para el RANKL que caldo entre por la superficie apical déla célula. También favorece la producción de
inhibe el desarrollo de los osteoclastos. A través de mecanismos aún no completa proteínas que transportan el calcio a través del citopbsma y estimub b actividad
mente cbros, las elevaciones persistentes de la PTH aumentan más la actividad de de las bombas de calcio que lo sacan por la membrana basobteral de las células.
los osteoclastos que la delos osteoblastos, mientras que las elevaciones intermitentes Estas funciones aumentan el transporte transcelular de calcio por los enterocitos-
de la PTH hacen el efecto opuesto y estimulan más a los osteoblastos que a los os- La vitamina D también aumenta la absorción paracelular de calcio en el intestino.
teocbstos. Como consecuencia de ello, la exposición continua a la PTH produce Además del calcio, la vitamina D también favorece la absorción de fósforo de la
una resorción ósea neta y b exposición intermitente a la PTH produce formación dieta. La segunda acción importante de b l,2S(OH)2 vitamina D es b de aumentar
neta de hueso. la resorción ósea al estimular la producción osteoblástica de RANKL. Este último
ITULO 253 Glándulas paratíroídes, hípercalcemia e hípocalcemia
efecto es de importancia clfnica sólo cuando la producción de I,2S(0H),vitami- CaR puede sei
na D está aumentada ha^ta concentraciones patológicas. importante.
Proteína relacionada con la horm ona p aratiroidea (PTHrP) m H IP E R C A L C E M IA

La PTHrP se descubrió en el curso de los estudios que eitplorabanla patogenia de la
hípercalcemiahumoral de la malignidad (HHM) (v. más adelante). Enlos humanos, el
gen está localizadoen el cromosoma 12. Los genes de la PTH y la PTHrP comparten En la tabla 153-1 se presenta la larga lista de causas potendales de hípercalcemia.
características estructurales que sugieren que proceden de un ancestro común. En Sin embargo, la mayor parte de los casos de hípercalcemia (>90%) están causados
concreto, de los 13 primeros aminoácidos aminoterminales de cada protelna, ocho por un hiperparatiroidismo primario o por la hípercalcemia asociada ala maligni
son idénticos; tras esto, las secuencias de ambas proteínas divergen por completo. dad (HCAM). Estas dos enfermedades, así como otras pocas causas seleccionadas,
U homología aminoterminal permite que la PTH y la PTHrP se unan al PTH IR se abordan en detalle. Merece la pena comentar brevemente algunas otras causas
con U misma afinidad y activen las mismas rutas de señalización. La PTH se fabrica menos frecuentes de hípercalcemia. Primero, las anomalías en las proteínas séricas
sólo en las glándulas paratiroides, se segrega en la circulación sistémica y activa el y la trombocitosisgrave (recuento plaquetario >700.000) pueden producir una
PTHl R del hueso y el riñón para regular el metabolismo del caldo. Por el contrario, seudohipercalcemia, definida como elevaciones en el calcio total sin elevaciones del
la PTHrP se produce en una diversidad de tipos celulares, es segregada localmente caldo ionizado. Diversos trastornos endocrinos, induida la tiiotoxicosis, el féocromo-
y actúa de una manera paracrina o autocrina paia activar el PTHIR sobre las células dtoma, lainsuficiencia adrenal y los tumores de las células de los islotes pancreáticos,
vecinas. Los sitios importantes de acción incluyen el cartílago, el hueso y el tejido pueden manifestarse con una hípercalcemia de leve a moderada. Una causa cada vez
mamario en desarrollo, y diversos tipos de músculo liso. Durante la lactancia, la más Recuente de hípercalcemia es el síndrome de leche-alcalinos. Los pacientes con
PTHiP es segregada por la mama a la circulación y actúa como la PTH regulando el este trastorno se presentan con una triada de hípercalcemia, alcalosis sistémica e
metabohsmo sistémico de! calcio. insufidenda renal asociada con la ingestión de grandes cantidades de caldo y álcalis
absorbibles. El trastorno se describió origínahnente en la década de 1930 como una
Regulación integrada del metabolismo del calcio comphcación dd tratamiento de la enfermedad ulcerosa péptica, pero en su forma
Las hormonas y los sistemas orgánicos regulan de forma coordinada la concen moderna se asoda con la ingestión de carbonato cáldco para el tratamiento o la
tración de calcio ioniudo del L£C de tal forma que se mantiene dentro de un rango prevención de la osteoporosis. £n algunos pacientes, este síndrome puede estarpreci
fisiológico muy estrecho. Como se ilustra en la figura 2S3-2, si la concentración de pitadoporla toma diariade cantidades de caldo tanbajas como 2g. La inmovilizadón
calcio cae por debajo de lo fisiológico, la PTH es rápidamente segregada por las desacopla el recambioóseo al inhibir laibrmadón de hueso. Por tanto, en los padentes
glándulas paratiroides y activa la liberación de calcio y fosfato del esqueleto. En el con tasas elevadas de resordón ósea, la inmovilizadón puede empeorar o precipitar
riñón, la PTH aumenta la reabsorción de calcio desde la orina a la vez que inhibe la hípercalcemia. Los pacientes con mayor riesgo parecen ser los adolescentes con
la reabsorción de fosfato pata eliminar el fosfato liberado desde el esqueleto. Este elevadones fisiológicas del recambio óseo y lospadentes con unaenfermedadde Paget
proceso evita que el fosfoto sérico se eleve, una acción que, de otro modo, inhibirla previa (v, cap. 2SS) o con unhipeiparatiroidísmo primario sutil. Finahnente, diversos
la subida del calcio sérico al inducir la precipitación de las sales calcio-fos&to en los
tejidos blandos.Además, las alteraciones en la señalización del CaRdentro del riñón
activan la reabsorción de calcio independientemente de los cambios en la PTH.
Combinadas, estas acciones devuelven la concentración de caldo a su normalidad
y se evita, así, la hberación adiciona] de PTH. Cuando la hipocalcemia persiste, la CAUSAS DE HIPERCALCEMIA EN ADULTOS
PTH también estimula la producdón renal de I,2S(OH)2 vitamina D, que aumenta HIPERPARATIROIDISMO
la absorción intestinal de calcio. En presenda de hípercalcemia, la secreción de PTH
Adenoma
queda suprimidaylos diversos órganos modifican sumanejo del calcio de tma manera HiperplasU
opuesta haciendo que las concentraciones de calcio circulante caigan. Los datos en Carcinoma
animales sugieren que la excreción de caldo en los túbulos renales mediada por el Hípercalcemiahipocalciúrica^miliar
Hiperparatiroidismoterdaiio de la insuficiencia renal
HIPERCALCEMIAASOCIADAALA MALIGNIDAD
Hípercalcemiahumoral dela
ca local
TRASTORNOS GRANULOMATOSOS
Tuberculosis
Lepra
Criptococosis
Infecciónpor cltomegalovirus
Sarcoidosis
GcanulomatosUdeWegener
TRASTORNOS ENDOCRINOS
Hlpertiroidismo
Insuficiencia suprarrenal
Feoctomodtoma
Timior de polípéptído intestinal vat
MEDICAMENTOS
T Ca2+
T P'
t Ca^* sérico
- Pi sérico
Rabdomiólisis (fose de ceoipeiación)
I C m H B D Repuesta hon I i>la calda del calcio sérico ICa2‘). Pi=fbsfato Lupus erltematoso sistémico
Q inorgánico; PTH=hormona patatir< HiperplasUdela mama
CAPÍTULO 253 Glándulas paratíroídes, hípercalcemia e hípocakemia
sensibilidad a los efectos de la digital. Los cambios electrocardiográficos incluyen
acortamiento del intervalo QT y diversos grados de bloqueo auiiculoventricular y
litio y los preparados de vitamina D. Se han documentado fehacientemente varios bradiarritmias y taquianitmbs.
episodios de intoxicación por vitamina D debidos a errores en el enriquecimiento de
los productos lácteos o la preparación de los suplementos dietéticos.
Como ya se ha comentado, la mayoría de los pacientes con hipercalcemia tienen
hiperparatlroidismo o HCAM (fig. 253-3). Si el paciente tiene hiperproteinemia o
Los pacientes con hipercalcemia leve ( < 1 mg/dl por encima de lo normal) están, por hipoproteinemia, o si el recuento de pbquetas está marcadamente elevado, debería
lo general, asintomáticos a no ser que tengan algunadisfunción cerebral concomitan confirmarse la hípercalcemia midiendo la concentración de calcio sérico ionizado.
te. La probabilidad de desarroLac síntomas por la hipercalcemia se relaciona con el De otro modo, la primera prueha que debería soücitarse es la concentración sérica de
grado de elevación del calcio sérico y con la rapidez con U que aumenten las concen PTH intacta. Una PTH elevadaen presencia dehipercalcemia establece el diagnóstico
traciones de calcio. Cuando están presentes, loi síntomas estáncausados por la deshi- de hiperparatlroidismo. Si bs concentraciones de PTH están suprimidas y el paciente
dratación secundariaa las pérdidas urinarias de calcio, aguay otros electrólitos, y a un padece una enfermedad neoplásica conocida, entonces se plantea el diagnóstico de
aumento del potencial de membrana producido por b elevación deb concentración HCAM. Si el paciente tiene una concentración de PTH suprimida en ausencia
de calcio ionizado en el LEC. Ladeshidrataciónse desarroLaporque el aumento en de una enfermedad neopbsica conocida, entonces deberla medirse la concentración
U carga de calcio filtrado conduce a grados variables de hipercalciuria. La pérdida sérica de PTHrP y realizarse un cribado a conciencia para enfermedad neoplásica
de calcio por b orina obliga a la pérdida de aniones y agua. Además, la hípercalcemia oculta. Si b concentración de PTHrP es normal en este contexto, se deberta realizar
produce una diabetes insípida neurogénica, ya que la estimulación del CaRde los una anamnesis detalbda de medicamentos prescritos y sin recetay realizarsepruebas
túbulos colectores renales interfiere con el tráfico a través de los canales acuosos de de laboratorio pata investigar otras causas de hipercalcemia.
acuaporina en respuesta a la vasopresina. En consecuencia, los pacientes con hiper
calcemia frecuentemente refierensíntomas depoliuria ypolidipsia. Si se establece una H ip e rp a ri o p rim a rio
deshidratación significativa, la hipercalcemia puede empeorar rápidamente ya que
cualquier trastorno de la filtración glomerular reduce la capacidad de los riñones de
excretar el exceso de calcio. Los pacientes con hipercalcemia de moderada a grave a El hiperparatiroidismoprimario es tm trastorno del metabolismo del calcio causado
menudo se quejan de náuseas y vómitos, síntomas probablemente relacionados con por b producción excesiva de PTH por bs glándulas paratiroides y, por tanto, está
la deshidratación y con los efectos de la hipercalcemia sobre la función del sistema caracterizado porbs elevaciones simultáneas de las concentraciones de PTH y calcio
nervioso central. Puesto que b hipercalcemia tiende a hiperpolarizarlas membranas, circulantes.
pueden ocurrir una serie de signos y síntomas neurológicos y neuromusculares. Los
pacientes con hipercalcemia leve a menudo se quejan de astenia, afecto deprimido
y astenia. Con aumentos adicionales del calcio sérico, estos síntomas progresan Históricamente, se pensaba que el hiperparatiroidismo era un trastorno infrecuente
hacia alteración de la concentración y de la memoria, dificultad con la función asociado con complicaciones graves. Sin embargo, con la introducción de bs me
cognitiva, estupor y coma. Puede verse debilidad muscubi, que en ocasiones puede diciones rutinarias de las concentraciones séricas de calcio en los años setenta, los
progresar hacia la parálisis lUccida si la hipercalcemia se hace grave. La motilidad investigadores se dieron cuenta de que muchos pacientes tenían formas más leves de
gastrointestinal está alterada, lo que habitualmente origina estreñimiento y posi la enfermedad. Se estima que elhiperparatiroidismo tiene acmalmente unaincidencia
blemente contribuya a las náuseas y los vómitos. En ocasiones, la pancreatitis puede de entre I decadaSOOy I decada 1.000 personas. Después délos SOaños de edad, las
set la causa del dolor abdominal de los pacientes con hipercalcemia. Finalmente, la mujeres están más frecuentemente afectadas que los hombres; el cociente mujer-hom-
función cardiovascular puede estar alterada, manifestándose como bradicardia y bre en este grupo de edades 3:1. Aunque el hiperparatiroidismo puede manifestarse a
á JM IlirV U ft» Algoritmode enfoqueal â; PTHrP=protefna relacionadacon la PTH; vit=vitamlra.

CAPÍTULO 253 Glándulas paratíroídes, hípercalcemia e hípocalcemia
huesos largos, osteoporosis y fracturas. Esta forma de osteopatia es en la actualidad I
inftecuente, y ocurre en menos del 5% de los pacientes. Sin embargo, más del 50% 1
enfermedad de las mujeres posmenopiusicas. Típicamente, el hiperparatiroidismo de los pacientes por lo demás asintomáticos con hiperparatiroidismo desarrolla una
ocurre esporádicamente pero, en unos pocos pacientes, forma parte de un síndrome pérdida progresiva de hueso y está en riesgo de osteoporosis. Por tanto, deberla
femiliar. Aparte de estos trastornos genéticos, ei único fector de riesgo conocido es medirse la densidadmineral ósea en todo padente con hiperparatiroidismo. El hueso
la exposición a la irradiación externa del cuello durante la in icia. cortical es más sensible a los efectos del hiperparatiroidismo, por lo que la densidad
mineral ósea en el antebrazo distal y la cadera está típicamente mi$ afectada que la
densidad mineral ósea de la columna.
Enel 80-8$% délos casos, el hiperparatiroidismoestá causadoporun adenoma solitario Lospacientes con hiperparatiroidismogravepueden desarrollar debilidad muscular
que suiê de una de las cuatro glándulas paratiroides. Estos adenomas son neoplasias y miopatía. Los pacientes con enfermedad leve a menudo se quejan de debilidad,
clónales benignas de las células principales paraCiroideas que tienden a permanecer astenia, apatia y dificultadpara concentrarse. Sin embargo, la especificidad y el origen
con un tamaño muy estable ima vez que se hacen cUnicamente aparentes. Aunque los de estos síntomas son debatidos. En ocasiones, los pacientes con hiperparatiroidismo
origenes moleculares de los adenomas paratiroideos se comprendensólo parcialmente, desarrollanartritis monoarücularinflamatoriasubaguda producidapor una artropatla
estos tumores presumiblemente surgende mutaciones somáticas en unaúrüca célula. por cristales de pirolbs&tocálcico dihidrato. Finalmente, algunos informes han sugeri
Se ha notificadoque aproximadamente del 20%al 40%délos adenomas sobreexpresan do que los padentes con hiperparatiroidismo denen un exceso de grasa corporal, son
dclina DI, una proteina reguladoradel ciclo celular que puede actuarcomo unoncogén resistentes a la insulina y padecen una mayor inddencia de eventos cardiovasculares.
dominante. Se ha notiñcado que el 2S-30%adicional de los adenomas esporádicos tiene Las concentradones séricas de la citocina inflamatoria interleudna 6 (IL-é), que se ha
mutaciones somáticas en el gensupresor tumoral dela neoplasia endocrina múltiple 1 vincubdo con la resistenda a la insulinay un pronóstico cardiaco adverso, están eleva
(MENlj menina) del cromosoma 11 (v. cap. 239). Aproximadamente elI5% de bs das enpadentes con hiperparatiroidismo. Por tanto, es posible que la lL-6 proporcione
pacientes con hiperparatiroidismo tiene un aumento difuso del tamaño de las cuatro una relación patológica entre el hiperparatiroidismo y estas complicaciones.
glándulas paratiroides causado por una hiperplasia delas células principales. La causa
más frecuente de la hiperplasia de las cuatro glándulas es la insuficienda renal delarga
evoluciónque conduce aúnahipercalcemia crónica, hiperfosfatemiayconcentradones El diagnóstico del hiperparatiroidismo se realiza documentando las elevaciones
séricas bajas de I,2S(OH)¡ vitamina D, todas ellas pueden estimular el crecimiento de simultáneas en las concentraciones de calcio y PTH en un paciente con función
las células paratiroideas. Finalmente, estahiperplasiapuedeconducir ala hipercalcemia, renal anormal Si se aprecian anomalías de las proteínas séricas, entonces puede ser
el denominadohiperparatiroidismoterciario. L-amayor parte délos casos de hiperplasia necesario medir el caldo ionizado para asegurar que está presente la hipercalcemia.
hereditariade las paratiroides es debidaaunó de los dos síndromes MEN (v. cap. 239). De nuevo, los fragmentos C-terminales de la PTH son excretados por el riñón y
El hipeT>aratiroidismo es una característica prominente del síndrome MEN1 (v. cap. se acumulan en la insuficiencia renal. Históricamente, esto era un problema en los
239), que está causado por mutadones en el gen menina, ungen supresor tumoral. ensayos que usaban antisueros dirigidos contra la región media o las porciones
Por el contrarici el hiperparatiroidismo asociado con el síndrome MEN2 (v. caps. 239 C-terminales dela PTH y, por tanto, proporcionaban resultados falsamente elevados
y254) es habitualmente levey ocurre en un nómero menor de pacientes afeados. El en padentes con insufidencia renal. Las modernas pruebas de PTH «biointacta»
MEN2 está causadopormutaciones en el protooncogén ret. Ambos síndromes tienen evitan este problema y deberían utilizarse para medir la PTH en todo paciente con
un modo de herencia autosómico dominante. La hiperplasia en estos casos puede ser fundón renal anormal. Los pacientes con hiperparatiroidismo también puedentener
asincrónica, con un aumentode tamaño délas distintas glándulas desigual en el tiempo, concentraciones de fosfato sérico ligeramente descendidas o norma!es-ba)as y una
lo que dauna falsaimpresióndeenfermedadde una únicaglándula.Aproximadamente acidosis metabólica hiperdoiímica leve. Las concentraciones de fosfetasa alcalina
el 0,5% detodos lospacientes conhiperparatiroidismotiene carcinoma deparatiroides. pueden estar elevadas en padentes con enfermedad ósea f^ca.
Típicamente, estos pacientes tienen hipercalcemia intensa e hiperparatiroidismo que Una vez que se ha realizado el diagnóstico de hiperparatiroidismo, los padentes
recurren teas el tratamiento inicial. Puede ser muy difidl distinguir un carcinoma de deberían ser estudiados enbúsqueda deposibles complicaciones de los órganos diana.
es de un adenoma simplemente por la evaluación dela a Se puedeusarla ecografía o lato. jaheUcoídaldelrir
pero lalnvasióntisularlocal, la afectaciónde los ganglios linfiücos locales y lapresencia r si el padente tiene cálculi es de la densidadmineral ósea
defiguras mitótícas son clavesparael diagnóstico. El carcinoma de paratiroides ocurre deberían realizarsepara delectarb [uelética, usandopreferiblemente la
con una fcecuenda aumentada en un síndrome genético raro conocido como el sín absorciomeüâ deeneigla dual derayosXdelacolumna,lacaderaylamuñeca. Debería
drome hiperparaíiroideo tumor mandibular, que se caracteriza por hipeip realizarse una recogida de oriiu de 24 horas para determinar si hay hipercalciuria. La
primario en asociación con tumores mesenquimales de la mandíbula. Este síndrome miopatía hiperparatiroideapuede diagnosticarse por electromiografla.
está causadopor mutadones enel gen que codifica el supresor tumoralparafibromina;
las mutadones en este gen también pueden producir una proporción significatíva de
casos esporádicos de carcinoma de paratiroides.
I ®
:o tratamiento curativo del hiperpat
MANIFESTACIONES CLINICAS cionalmente éste Implicaba la exploración bilateral del cuello durante la cual
La presentación del hiperparatiroidismo incluye los síntomas característicos de la el cirujano identificaba las cuatro glándulas paratiroides antes de resecar la
hipercalcemiacombinados con la ocurrenciavariable decomplicadones esqueléticasy glándula anómala. Sin embargo, en los últimos anos, la paratiroidectomía mfnl-
raíales. Lahipercalcemia estácausadaporlahiperproducdóncrónica de PTHporlas cé ' ’ ' ' reemplazaralaexploracióntradicionaldel
lulasparatiroideas anormales. Un componente importante deesta secredón anomiales
el desplazamientodel puntodeajusteylapendientede b curvade respuestacaldo-PTH;
esto es, las células del adenoma se vuelvenmenos sensibles a la capacidaddel caldo de
aboliría pn>ducdóndePTH. Los adenomas paratiroideossiguenrespondiendoal caldo,
Si sesospecha una hiperplasia paratiroidea, el abordaje mínimamenteinvasivo
pero amayores concentiadones ambiente delion,lo queresultaenel establecimientode
no es el apropiado porque el cirujano debe eliminar tres glándulas paratiroides
un nuevo equilibrio a concenti^dones anormalmente elevadas de caldo y PTH. y media, o las cuatro, con autotransplante de cierta cantidad de tejido paratl-
La complicadón más frecuente del hiperparatiroidismo, además de la hipercal
cemia, es la nefroliüasis. Aproximadamente el 20% de los pacientes se presenta con
cálculos renales. La nefrocaldnosis, que consiste en el depósito difuso de complejos actlvldad de las glándulas no afectadas queda abolida por la hipercalcemia
defbsláto cálcico en elparénquima renal, seve menos a menudo. El tipo más frecuente asociada con el hiperparatlroldlsmoylasglándulas restantes tardan varlosdlas
de cálculo que se ve en el hiperparatiroidismo es el de oxalato cáldco. Sin embargo, a en recuperar una actividad secretora normal tras la extirpación del adenoma.
menudo se observan cálculos con una composidón química mixta (oxalato cálcico Esto puede producir una hipocalcemia postoperatoria en las primeras 24-48
y fosfato cálcico). Los fectores de riesgo para la enfermedad calculosa en pacientes horas. SI hayosteopatia significativa, la entrada de caldo al esqueleto a medida
que se cura tras la adenomectomia paratiroidea puede aumentar la duración y
con hiperparatiroidismo son lahipercalduria (excredón de calcio >4mg/kg de peso la gravedad de la hipocalcemia. Este fenómeno se conoce como e\síndrome de
corporal magro en 24 horas) y una tendencia a perder bicarbonato, lo que conduce los huesos hambrientos. Las complicaciones operatorias y postoperatorias son
a una orina relativamente alcalina. La predpitadón del fbsfeto cáldco se favorece con mucho menos frecuentes cuando la paratiroldectomia la realiza un cirujano
• una orina alcalina. No está claro si el hiperparatiroidismo leve altera directamente la experimentado. Por tanto, se deberla remitir a los pacientes a centros donde
función renal. En la mayoría de pacientes seguidos de forma conservadora por esta esta operación se realice con frecuencia.
enfermedad, la función renal permanece estable. Muchos pacientes con hiperparatiroidismo leve están asintomáticos y no
La presentación esquelética dásica del hi es la osteítis fibrosa muestran evidencia de lesión de órganos diana. Además, los estudios sugieren
qulslica, que se define como la combinación de la resordón del hueso subperióstico, que la mayor parte de los pacientes con formas leves de la enfermedad no desa
especialmente en las blanges distalesy el cráneo, quistes óseos, tumores pardos de li rrolla una enfermedad grave con el tiempo. Por tanto, no está claro quetodos los
Glándulas paratíroídes, híDercalcemia e hípocalcemia
adaiiU.MMriTHa
La hipercalcemia, una complicación frecuente del cáncer, se produce en hasta el
pacientes, asi como de otros efectos neurocognitivos sutiles relacionados 20-30% de los pacientes en algón momento durante el curso de su eiifermedad neo-
con el hiperparatiroidismo en algunos estudios. Además, en los estudios más plásica- Por lo general, la HCAM es una manifestación de la enfermedad avanzada y
recientes se ha observado que hasta el 59% de los pacientes inicialmente los investigadores han estimado que los pacientes con HCAMtienen una mortalidad
asintomáticos desarrollan una disminución superior al 10% de la densidad
del 50% a los 30 días. Clásicamente, la HHM se asocia con los tumores epidermoides
mineral ósea en una o más localizaciones durante un periodo de observación de
15 años. Dada la permanente incertidumbreen este tema, un gaipo de expertos del pulmón, la cabeza y el cuello, el esófago y el cuello de útero, las enfermedades
se reunió por tercera vez en 2008 para revisary actualizar las gulas sobre parati- neoplásicas uroteliales (tanto de células renales como de células transidonales) y de
roidectomla formuladas porvezprimera en una conferencia de consenso de los los cánceres de mama. Sin embargo, se ha notificado que casi cualquier tipo tumoral
National Institutesof Health enel año 1990. U tabla 253-2presentalos criterios puede secretar PTHrP y producir HHM. La HOL se diagnostica más frecuentemente
para la cirugía en los pacientes por lo demás asintomáticos, y en la tabla 253-3 en pacientes con mieloma múltiple o cáncer de mama.
se presentar las guías para el tratamiento de pacientes tío quirúrgicos como
se sugiere en el simposio internacional de 2008. Estas gulas no son rígidas y se
debe abordar acada paciente teniendo en cuenta sus circunstancias personales.
Los estudios han demostrado que fa mayoría de los pacientes que no reúnen La causa principal de la hipercalcemia en la HCAM es el aumento de la resorción
los criterios para cirugía permanece estable desde un punto de vista de los ósea. En la HHM, los pacientes tienen un aumento generaUzado del número y la
parámetros bioquímicos, aunque muchos pacientes desarrollan una pérdida actividad de los osteoclastos, mientras que en la HOL e! número y la actividadde los
progresiva de hueso cortical a los 10-15 años de seguimiento. Hasta el 37% de osteoclastos están aumentados sólo en Uvecindad de las metástasis esqueléticas. En
los pacientes asintomáticos desarrollarán finalmente signos de enfermedad ambos casos, la hipercalcemia se establece cuando la salida de calcio del esqueleto
progresiva. Así pues, en los pacientes no sometidos a tratamiento quirúrgico excede la capacidad de los riñones de excretar el exceso de calcio que entra en el
se deberían realizar mediciones anuales de calcio sérico y de creatinina sérica LEC. Los pacientes con HCAM a menudo padecen náuseas y anorexia y tienen una
ydeterminacionesdela densidad ósea anual o cada dos anos. Silos pacientes
muestran empeoramiento de la hipercalcemia, agravamiento de la función renal poliuria inducida porla hipercalcemia. Por tanto, la deshidratación es un componente
o pérdida ósea progresiva, deberían ser remitidos para cirugía. importante en b presentación de todos los pacientes con HCAM.
de la hipercalcemia se comenta con más detalle en En la mayoría de los casos, U HHM está causada por la secreción de PTHrP a la
la sección de Tratamiento de la hipercalcemia de la circulación sistémica por las células tmnorales. Como seha señalado anteriormente, la
PTH y el PTHrP se unen con igual afinidadal receptor de PTH/PTHrP y lo activan.
Asi pues, cuando el PTHrP llega a la circulación sistémica, activa los receptores de
El mantener la hidratación y la actividad física es importante en cualquier PTH/PTHrP del hueso y estimula la resorción ósea en todo el esqueleto, como
paciente. Se ha demostrado que los bifosfonatos previenen, e incluso revierten ocurre en el hiperparatiroidismo. Sin embargo, en contraposición a los pacientes con
hasta un cierto grado, la masa ósea baja en pacientes con hiperparatiroidismo. hiperparatiroidismo, aquéllos conHHM tienen ahohdala formación de hueso. Puesto
Finalmente, se ha demostrado que el cinacalcet disminuye las concentraciones
que no hay un aumento compensador en la formación de hueso, los pacientes con
séricas de calcio en pacientes con hiperparatiroidismo primario. Este fármaco
es un activador alostérico del CaR e inhibe directamente la liberación de PTH HHM tienden a presentar una hipercalcemia más grave que aquéllos con hiperpara-
por los adenomas paratiroideos. El cinacalcet ha mostrado una buena eficacia tiroidismo Otra diferencia bioquímica importante entre estas dos enfermedades es
para controlar el calcio sérico en un ensayo clínico aleatorizado de 1 año en que en la HHM las concentraciones de l,2S(OH)^ vitamina D son normales-bajas
pacientes con esta enfermedad. La normalización del calcio sérico continuaba o bajas, por lo que la absorción intestinal de calcio no está aumentada. Por tanto,
hastaIos5aros de tratamiento en una extensión abierta de este ensayo clínico'. el hueso es la principal, y con frecuencia la única, fuente del exceso de calcio en la
Sin embargo, el cinacalcet no normaliza los niveles de PTH ni evita la pérdida enfermedad.
ósea, por lo que su papel en el manejo a largo plazo del hiperparatiroidismo En la HOL, las células tumorales del esqueleto secretan varias citocinas al mi-
primario sigue sin estar definido.___________________________________________ croambiente local que reclutan nuevos osteoclastos al área próxima a las células
tumorales. Este proceso conduce a la osteólisis que hbera factores de crecimiento
H ip e rc a lc e m ia d e la m a lig n id a d desde la matriz ósea y que estimulan el crecimiento de las células tumorales adya
centes. Este pernicioso circuito de retroalimentación positiva sostiene la resorción
ósea patológica y conduce a la expansión de las metástasis óseas y puede, finalmente,
l'JillilH L'l» producir dolor local y fracturas patológicas. Una vez que el tamaño y el número de
La causa más frecuente de elevación de las concentraciones del calcio en pacientes
las metástasis alcanzan un punto en el que la liberación de calcio por el esqueleto
hospitaUzados es la HCAM. La HCAM comprende dos subgnipos fisiopatológicos:
excede la capacidad del riñón de excretarlo, se establece la hipercalcemia sisténúca.
la hipercalcemiabumoral de b malignidad(HHM), que está causadapor la secreción,
Se ha dirigido mucha investigación en la dilucidación de la naturaleza de los bctores
por parte de las célulaí tumorales, de un factor de resorción de hueso (habitualmente
activadores de los osteoclastos secretados por las metástasis óseas. En e! caso del
el PTHrP) a la circulación sistémicai y la hipercalcemia osteolltica local (HOL), que
mieloma múltiple, se han impücado diversas citocinas, incluida la MlP-la, el factor
está causada poruña resorción ósea localizada alrededor de las células tumorales
transformador del crecimiento a, la lL-1, la lL-3 y la lL-6y CD47. Un Q-abajo más
dentro del esqueleto. La HHM se comenta también en el capítulo 186.
reciente ha sugerido que las células del mieloma segregan Dickkopf 1 (DKK-l),
un inhibidor de la ruta de señalización Wnt que suprime la actividad de los osteo-
blastosy la formación de hueso. En el caso del cáncer de mama, se ba sugerido que
la producción local de PTHrP, IL-8 e IL-11 puede ser importante en la mediación
GUÍA S PARA LA CIRUGÍA DE PARATIROIDES de la osteóUsis local.
1 EN EL HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO
ASINTOM ÁTICO:TERCER SIMPOSIO
INTERNACIONAL, 2008
Caldo sérico >1,0 mg/dl por encunadel limite superiorde lanormalidad
Reduccióndel adaramiento de creatininaa <60 ml/min
Los pacientes con HHM presentan deforma típica elevaciones de moderadas a inten
sas delas concentraciones séricas de calcio, concentraciones de bajas a normales-bajas
de fósforo sérico, concentraciones bajas de l,25(OH)2 vitamina D, concentraciones
Densidad mineral 6sea, T-score < - 24 en cualquier locabiación y/o fracturas suprimidas de PTH y concentraciones elevadas de PTHrP circulante. Estospacientes,
por fragilidadprevia
Edad <50 años por definición, no tienen (o sólo tienen unas pocas) metástasis esqueléticas. Por el
contrario, los pacientes con HOL tienen muchas metástasis esqueléticas. También
tienen una hipercalcemia de moderada a grave pero no elevaciones del PTHrP, y
también tienen concentraciones normales del fósforo sérica Puesto que la HCAM
es una manifestación tardía de la enfermedad neoplisica, el tumor causal es, por lo
general, clínicamente evidente y no son necesarios los estudios de laboratorio deta
GUÍA S DE VIGILANCIA DE LOS PACIENTES llados. Sin embargo, puesto que el hiperparatiroidismo es frecuente en la población
CON HIPERPARATIROIDISMO ASINTOMATICO general, deberla descartarse midiendo las concentraciones de PTH en todo paciente
QUE NO CUMPLEN LOS CRITERIO S DE CIRUGÍA;
hipercalcémico, inclusoen aquéllos con cáncer. En los pacientes en los que se sospeche
TERCER SEMINARIO INTERNACIONAL, 2008 la HHM, la documentación de unas concentraciones elevadas de PTHrP confirma el
Mediciónanual del calciosérico diagnóstico. Este abordaje no es necesario en todos los casos, pero puede resultar útil
Mediciónanual dela creatininasérica en pacientes con tipos tumorales infrecuentes y la rara ocurrencia de HHM asociada
Medicióndela densidad óseaen columna, caderay an
ratiroídes, hípercalcem
B ÍB IP L rehidrataclón es la primera medida del tratamiento agudo de la HCAM.

CAUSAS DE HIPOCALCEMIA
Por lo general, esto requiere la infusión desaliño isotónicoa un ritmo de 200a

300 ml/hora y debería acompañarse de una monitorización estrecha de los elec
trólitos/la situación cardiovascular. Una vez que se ha corregido la depleción
de volumen, puede iniciarse el tratamiento con diuréticos de asa para inducir es y depósitode metales pesados
una natriuresis que aumente la excreción renal de calcio. La rehidratación y la Dosis elevada de radUcidn
diuresis salina forzada pueden conducirá un descenso del calcio séricodel orden
de 1 a l,5mg/dl. La única cura para la HCAM es el tratamiento con éxito de la Hipoparatiroidismoidiopitico
Anomalías moleculares del gen de la PTH (mutaciones con pérdidadefundón)
enfermedad neoplásica subyacente; la hipercalcemia se resolverá con la cirugía
puede tratar de fomia satisfactoria el tumor, se Anomalías moIecuJaies del gen del receptor sensor de calcio (muUciones con ganancí
puede utilizar el tratamiento farmacológico para disminuir transitoriamente la defunción)
concentración decalcio.Puestoque la causa principal de la HCAMes el aumento Síndromepoliglandular autoinmunitario de Bpo 1
de la resorción ósea, se ha demostrado que los fármacos antirresortivos son Defectos funcionales de lasecreción de PTH
los más eficaces para esta situación. La calcitonina es el agente antirresorción HIPOCALCEMIA COMO RESULTADO DE LA RESISTENCIA
que actúa más rápidamente. Puede administrarse a una dosis de 4 a 8 Ul/kg A LAS ACCIONES DE LA PTH
subcutánea o intramuscuiarmente, cada 6-12 horas. Este tratamiento puede Seudohipoparatlroidismo
disminuir el calcio sérico en 1 o 2 mg/dl en unas horas, pero la taquifilaxia a Hipomagnesemia
la calcitonina puede ocurrir en 24-48 horas. Los bifosfonatos son, hoy en día,
el tratamiento estándar para la HCAM. El pamidronato solía ser el fármaco HIPOCALCEMIA EN EL CONTEXTO DE UNAS CONCENTRACIONES
utilizado con másfrecuencia para esta indicación. La infusión intravenosa de 60 SÉRICAS DE PTH NORMALES O AUMENTADAS Y UNA FUNCIÓN NORMAL
o90mgde pamidronato comienza a bajar el calcio sérico a las 24-72 horas y las DEL RECEPTOR DE PTH
concentraciones nadir de calcio sealcanzan a los5o6días.Hastael70%de los Hipocalcemia inducidapor hiperfbsfatemia
pacientes muestra normalización de las concentraciones de calcio que puede Deficiencia nutritivadevítamÍDa D
durar hasta 18 días. Más recientemente, el zoledronato se ha convertido en el Malsbsorción de laviumina D
tratamiento de elección. Las infusiones intravenosas de 4 a 8 mg de zoledronato
producen la normalización del calcio en 3-5 días en aproximadamente el 90%
de los pacientes, con una duración de la respuesta que dura hasta 32 días. En un HipocalcemUcomoresultadodela mineralización esqueléticaacelerada
(síndrome de los huesos hambrientos)
Enfem>edad médica (sepsis)
se encuentra en investigación el usodeunanticuerpomonoclonal humanizado Medicamentos
neutralizantedelRANKL(denosumab)paraeltratamientodelaHCAM.Udiálisis PTH=hormoDi paratiroidei.
con un baño desprovisto de calcio puede ser útil en pacientes con HCAM e
insuficiencia renal o en aquellos que no toleran los bifosfonatos.______________
de la destrucción de las paratiroides y del hi

>nbastante resistentes a la radiación, se hadesa
• H IP O C A L C E M IA tras tratamiento con yodo radiactivo para el hipertiroidisma
H ipomagnesem ia
La hipocaJcemia se define como i na concentración de calcio ionizado sérico ai El magnesio es un cofector importante para la secreción de PTH, aparentemente
malmente baja. necesario paralaüberación de la hormona almacenada desde los gránulos secretores.
En los casos de hipomagnesemia grave (es decir, concentraciones séricas < 1 mg/
di), puede haber una supresión de la secreción de las paratiroides. Esto se ve más a
Lahipocalcemia puede estai causada por anomalías de la disponibilidad dePTH, menudo en la gastroenteropatía crónica, la deficiencia nutricional, especialmente
sei el resultado de la resistencia a la PTH por defectos en el receptor de PTH o el alcoholismo, o con el tratamiento con cis-platino. La resistencia a las acciones de
posreceptor, o producirse en el conterto de una actividad normal o aumentada de la la PTH en el hueso y el riñón también puede contribuir a b hipocalcemia que se
PTH y función normal del receptor de la PTH. En la tabla 253-4 se proporciona una ve en la deficiencia de magnesio. El relleno de los almacenes de magnesio restaura
listacompleta de las causas específicas de hipocalcemia. En los siguientes subepígrafes rápidamente la función paratiroidea a la normalidad.
se abordan trastornos seleccionados.
Hipoparatiroidism o Idlopático
Hipocalcem ia como resultado d e las anom alías El desarrollo de una insuficiencia aisladadelas glándulas paratiroides es una causa ge
en la d isponibilidad de la horm ona p aratiroidea nética inírecuente dehipoparatiroidismo. Las anomalías moleculares de labioslntesis
Varios trastornos congénitos o adquiridos pueden conducir al desarrollo de insufi de PTH pueden producirla ausencia genética de la hormona en presencia de unas
ciencia de las glóndulas paratiroides, insuficiencia de la producción de la hormona glándulas paratiroides aparentemente normales. Además, las mutaciones activadoras
funcional o destrucción de las glándulas. Estos trastornos se manifiestan, todos del CaR pueden conducir a una supresión inadecuada de la secreción de PTH, una
ellos, con hipocalcemia, habitualmente con hiperfosfátemia acompañante y concen situación denominada )iipoc<jkemi<i/flmilíflr autosómica dominante. En los individuos
traciones de PTH circulante inadecuadamente bajas o indetectables. afectados, el receptor mutado envía señales de forma constitutiva y conlleva una
supresión continuada de la secreción de PTH a pesar de la hipocalcemia.
Destrucción de las glándulas paratiroides
La destrucción quirúrgica de las glándulas paratiroides es la causa mis frecuente Síndrom e poliglan du lar autoinm une de tipo 1
de hipoparatiroidismo. Dada la relación anatómica estrecha entre las glándulas Este trastorno autoinmunitario se caraaeriza por el desarrollo rápido de hipoparati
paratiroides y el tiroides, la extirpación completa, o casi completa, de la glándula roidismo en asociación con la enfermedad de Addison y candidiasis mucocutánea.
tiroides (v. cap. 233) como parte del tratamiento dela enfermedad de Graves o de un La mayoria de los individuos afectados presentan hipocalcemia a los 10 años de
cáncer tiroideo puede complicarse por la destrucción o el compromiso vascular del edad. Además de b enfermedad de Addison, un tercio de estos pacientes desarrolla
tejido paratiroideoy diversos grados de hipopaiaciroidismo. £1 tratamientoquirúrgico otros trastornos endocrinos como la diabetes mellitus, la anemia perniciosa o la
agresivo del cáncer de cabeza y cuello también puede causar daño paratiroideo. La insuficiencia ovárica prematura. Hoy en día se sabe que este trastorno está causado
destrucción permanente de las glándulas paratiroides deberla ser una compUcación por mutaciones en el gen que codifica para una proteína reguladora autoinmunita-
infrecuente de la cirugfa del cuello, y en manos de cirujanos experimentados ocurre ria (AIRE).
. con una frecuencia menor del 10%. Más frecuente es la disfunción transitoria de las
paratiroides que puede producirun descenso de aproximadamente 1mg/dl del calcio produ cido p o r anticuerpos
sérico total en las primeras 24-48 horas delpostoperatorio. La causa sospechada es frente a l recep to r sen sor d e calcio
un compromiso vascular temporal o el daño mecánico de las glándulas. Tras la clonación del CaS., se han comunicado algunos casos en los que la presencia
Las enfermedades granulomatosas infiltrantes, las metástasis en las paratiroides de anticuerpos frente al CaR parece ser la causa del hipoparatiroidismo. En esta
y el depósito de metales pesados son todas causas infrecuentes pero reconocidas alteración, se cree que el anticuerpo activa directamente el CaR suprimiendo de
CAPÍTULO 253 Glándulas paratíroídes, híDercakemia e hípocalcemia
este modo U secrección de las paiatiroides. Estos casos son muy poco frecuentes. poseen una mutación en la subunidad a de la proteina reguladora estimuladora de
I Aunque también se han observado anticuerpos trente al CaR con una frecuencia
variable y por lo general baja en el síndrome poliglandular autoinmune de tipo I, no
unión al nucleótido guanina, G,. Esta proteina reguladora acopla los receptores de
membrana a la adenilato ciclasa regulando asi la producción deAMPc dependiente
ti claro qué función tienen estos anticuerpos, si tienen alguna, en ¡a patogénesis de receptor. La presencia de la G, en varios tipos celulares es responsable de la
delhi resistencia generalizada a la hormona que puede ocurrir. Los pacientes afectados a
menudo tienen concentraciones elevadas de tirotropina con un estado eutiroideo
Hípocalcem ia como resultado de la resistencia compensado. Se han descrito grados variables de resistencia a las gonadotropinas,
a las acciones de la horm ona p aratíroidea a la hormona antidiurética y al glucagón. Los pacientes con PHP de tipo Ib sólo
Seudohipoparatiroidism o tienen resistencia a la PTH sin el fenotipo de la osteodistrofia hereditaria de
La resistencia de los tejidos periféricos a la PTH se denominaba clásicamente seuJo- AJbright. Se ha sugerido que este fenotipo puede serla consecuencia de anomalías
hipopamliraidisnw (PHP). Las manifestaciones bioquímicas características del PHP de la impresión especifica de tejido del gen de la G,„ de tal forma que la fun
son hípocalcemia e hiperfosfatemia, justo como en el hipoparatiroidismo paiatíio- ción G„ se pierde de forma especifica en el riñón pero queda retenida en otros teji
privo; sin emba:^, las concentraciones circulantes dela PTH están elevadas más que dos. Los pacientes sin mutación de la G„, pero con anomalías hormonales asociadas
descendidas o indetectables. El túbulo renal es el lugar primario de la resistencia a la y/u osteodistrofia hereditaria de AJbright se han clasificado como PHP de tipo Ic.
PTH, aunque también se han notificado diversos grados de resistencia esquelética. La subunidad catalítica de la adenilato ciclasa es un posible lugar para el defecto de
Cuando el esqueleto retiene la sensibilidad a la PTH, las lesiones características esta última afección.
del hiperparatiroidismo, incluida la osteítis fibrosa quistica, pueden aparecer. La El PHP de tipo II parece serla consecuencia de una diversidad de defectos distales
PTH estimula la producción renal de adenosina monofosfoco renal (AMPc) y sus a la generación deAMPc en la cascada de señales de la PTH. No existe un fenotipo
concentraciones aumentan en la orina tras la administración de la hormona. Se ha distintivo, aunque se han descrito varios hallazgos autoinmunitarios en algunos
demostrado una correlación directa entre el grado de resistencia a b PTH (valorada pacientes. Finalmente, otros inve^gadores han sugerido que un inhibidor circulante
por la magnitud del cambio en ia excreción deAMPc o del umbral renal de fosfato) de la PTH podría desempeñar un papel en la patogenia del PHP y han indicado
y la concentración ambiente de la PTH circulante. que este inhibidor podria estar generado por el propio tejido paratiroideo. También
La respuesta renal de AMPc es la base de una prueba diagnóstica que permite se ha descrito la resistencia a la PTH en la hipomagnesemia, como se ha señalado
la clasificación parcial de un grupo heterogéneo de trastornos. Los individuos previamente.
con PHP que muestran una respuesta abolida de AMPc urinario tienen un PHP
de tipo L Aquellos que generan una respuesta normal de AMPc tienen el tipo II
El PHP de tipo 1 se haca ;n los tipos la, Ib y Ic. El y una función normal d el receptor
tipo la describe aqueQos individuos con el fenotipo de osteodistrofia hereditaria A pesar de la normalidad de la función y señalización anterógrada de la PTH desde
de Albright, definido por estatura corta y cuerpo ancho, cara ancha y cuartos me- el receptor, la hípocalcemia puede seguir siendo la consecuencia de alteraciones en
tacarpianos cortos (fig. 253-4). A menudo están presentes las calcificaciones de los la homeostasis esquelética, el metabolismo de la vitamina D y una diversidad de
tejidos blandos y anomalías endocrinas múltiples. Estos individuos con frecuencia enfennedades médicas.
Padefitesconosteodistrofiaheredhsriade Albright. A, Nótese

latallabajaylacara redondeada eneste paciente. B, Lasmanosdel pacientemos
trado en A. Nóteseque el tercer y cuartodedos sor más cortos que el segundo.
Esto es debido a los metacarpianos cortos C, Radiografía de la maro de otro
paclerte; róteseel cuarto y quinto metacarpianos (ñechas). iAy B, OeAlbright
F. Burnett CH. Smiih PH, ParsonW.Pseudoparaihyroidlsm—an example of Sea-
. endocmology. 1942;30;922; C, Oe Kolb FC
CAPÍTULO 253 Glándulas paratiroides, hípercalcemia e hípocalcemia
Hípoproteínem ía Pancreatitis I
La causa más fteoienle de una concentiación sérica baja de caldo en los pacientes La hipocalcemia y la tetania se documentaron por primera vez en pacientes con '
hospitalizados es una reducción en la concentración de las proteínas séricas (par pancreatitis al inicio de la década de 1940 (v. cap 14ó). Se piensa que la lipasa pan
ticularmente la albúmina). En estos pacientes, el calcio ionizado no se afecta y los creática Uberada de la gbndula dañada Ubera ácidos grasos que secuestran calcio,
signos y síntomas de la hípocalcemia están ausentes. Las concentraciones bajas de eliminándolo asi del L£C. La hipomagnesemia resultante de un consumo oral bajo,
albúmina sérica se ven a menudo en pacientes con iindiome nefrótico, enfermedad el abuso de alcohol o el vómito pueden contribuir a la hipocalcemia. La hipocalcemia
crónica, mainutrición, cirrosis e hiperexpansión de volumen. Una regla de andar por en el contexto de una pancreatitis a menudo sugiere una mala evolución clínica. El
casa citada habitualmente paca corregirlos efectos de la albúmina sérica baja sobre b tratamiento consiste en calcio y magnesio parenterales cuando estén indicados.
concentración decalcio sérico es añadir0,8 mg/di al calcio sérico totalpor cada 1 g/dl
de descenso de la albúmina sérica a menos de 4g/dl. Sin embargo, se ha demostrado N efropatía crónica
que esta estiinación es algo imprecisa y en esta situación es preferible determinar La nefropatb progresiva (v. cap. 131) se asocb con un descenso del caldo sérico por
directamente la concentración de calcio ionizado. diversos factores. Entre ellos sonimportantes una elevación del fosfato sérico a medida
que b capacidad del riñón de eliminar el fosfato absorbido disminuye, y una calda en
Deficiencia de vitam ina D las concentradones séricas de l,2S(OH)2 vitamina D debida a una producdón renal
La síntesis de la vitamina D en la piel requiere una exposición adecuada a la luz disminuida de este metabolito y un aumento de los niveles circulantes del factor de
ultravioleta. Por tanto, la deficiencia de vitamina D es infrecuente en los lugares en crecimiento de los fibroblastos 23, que suprime de forma directa b actividad de la
que la exposición a la luz solar sea abundante. En las zonas de latitud extrema (p. ej., loL'hidroxilasa. La hipocalcemia conduce a una estimulación crónica paratiroidea
ios climas del norte de Norteamérica) y donde la polución industrial puedainterferir que puede dar lugar a un hiperparatiroidismo secundario e incluso terciario grave.
con la ttansmisión de la luz ultravioleta, el estado normal de la vitamina D depende Una intervención temprana con captores de fosfato y calcitriol o con análogos del
de un aporte adecuado en la dieta de esta vitamina. La complementación de los caldtriol es, hoy en día, el tratamiento estándar de los padentes con una función
productos lácteos con vitamina D ha reducido de forma significativa la deficiencia renal significativamente alterada. Los retos demanejar la hipocalcemb en el paciente
de esta vitamina en Norteamérica. Las personas ancianas están especialmente en tratado con diálisis están fuera del ámbito de este capitulo (v. cap. 133).
riesgo de esta complicación debido al compromiso nutritivo general y la limitada
exposición a la luz solar. Sepsis
La hípocalcemia ftanca sólo se ve en la deficiencia^ve de vitaminaD. Las concen Hasta el 20% de los pacientes sépticos (v cap. 108) tiene una reducción del calcio
traciones de PTH están elevadas en esta situación. Las concentraciones séricas de la ionizado sérico. La hipocalcemia se asocia con un pronóstico peor. Este fenómeno
fbs&tasa alcalina (de origen óseo) pueden estar elevadas como consecuencia de la se documenta más a menudo con la sepsis por gramnegativos, pero ha ocurrido en el
osteomalacia asociada, que se manifiesta como seudofi^cturas dolorosas, particular síndrome del shocktóxico por irJecdón estafilocódca. Se desconoce b fisiopatologla
mente en los huesos largos que soportan peso. La mejor manera de valorar el estado de la hipocalcemb en esta situación.
de la vitamina D es medir las concentraciones de 2S(0H) vitamina D circulante.
Las concentraciones de este metabolito están bajas en la deficiencia devitamina D. Las
concentraciones inferiores a 20 ng/ml indican una deficiencia f^ c a devitamina D; Las manifestadones de bhipocalcemia s
las concentraciones inferiores a 30 ng/ml se consideran insuficientes, aunque por lo de b irritabilidad neuromuscubr. La tetanb es el signo dáslco de la hipocalcemia,
general la hípocalcemia no se vehasta alcanzar concentraciones inferiores, a menudo pero no siempre está presente. Las parestesias son más frecuentes y a menudo ocu
por debajo de lOng/ml. Las concentraciones de 1,2S(0H)2 vitamina D circulante rren al principio alrededor de la boca o las puntas de los dedos. Pueden progresar
pueden estar bajas, normales o elevadas en el contexto de la deficiencia de vitami hacia un espasmo muscular manifiesto de b cara y bs extremidades, en el último
na D. Este hallazgo puede resultar paradójico, pero la l,25(OH)j vitamina D circula caso tipificado como un espasmo carpopedal. £1 término tetania latente se refiere a
aconcentraciones 1.000 veces inferiores que la 25(OH) vitamina D. los signos provocados por estímulos como la isquemia o percusión. Una prueba de
Puesto que la vitamina D es una vitamina liposoluble, la malabsorción grasa Trousseau positiva es la inducción del espasmo carpiano a los 3 minutos de inflar
generalizada también puede conllevar una deficiencia de vitamina D. Las enferme el esfigmomanómetro por encima de la presión sanguínea sistólica. Un signo de
dades gastrointestinales como la enfermedad de Crohn, la enfermedad celiaca y b Chvostek positivo es b percusión del nervio fadal para inducir una contracción
insuficiencia pancreática pueden acompañarse de hipocalcemia por b mabbsorción involuntaria de los músculos faciales, induida b comisura de la boca, la nariz y el
de vitaminaD. La interrupción déla circulación enterohepática de 25(OH) vitami oja Ni el grado de hipocalcemia ni la rapidez con que se desarrolla se correlacionan
na O y l,25(OH) 2vitamina D puede disminuir los depósitos de vitamina D en estas necesariamente con las manifestaciones dinicas, aunque la fr«cuenda de los signos
enfermedades. La hipocalcemia leve y el hiperparatiroidismo secundario también manifiestos aumenta cuando el calcio sérico cae por debajo de 7,Smg/dl.
se ven en las hepatopatlas colestásicas como la dnosis biliar primaria. Las concen Los padentes con hipomagnesemia o hiperpotasemia pueden presentarhallazgos
traciones de 25(OH) vitamina D circulantes están disminuidas en esta situación por similares que pueden exacerbarse por b hipocalcemia. Por el contrario, la hiper-
magnesemia y b hipopotasemb pueden enmascarar los síntomas en un individuo
hipocalcémico. Las anomalías de la repolarización cardiaca se ven en individuos
hipocalcémicos, reflejados por una prolongación del intervalo QT del electrocardio
Hiperfosfatem ia grama.
El fosfato por via oral o parenteral puede inducir un descenso de las concentraciones Las calcificaciones de los gangUos basales son hallazgos típicos en el hipoparati-
de calcio sérico y la hiperfosfetemb puede conllevar una hipocalcemia franca. Las roidismo de larga evoludón. La osteoporosis y bs anomalías dentales también se han
situaciones clínicas en que esto puede ocurrir son el exceso de b administración notificado en el hipoparatiroidisnio aónico no tratada La piel seca, el pelo crespo y
enteral o parental de fosfato, el síndrome de b lisis tumoral y la Insuficiencia renal una forma de psoriasis que responde ala correcdón de la hipocalcemia se han des
aguda inducida por rabdomiólisis. La hipocalcemia inducida por la administración crito en esta situación clínica.
de fosfato oral o parenteral a menudo se asocia con calcificación de los tejidos
blandos. Tal calcificación ectópica se ha observado durante el tratamiento de la
hipofosfatemb como resultado de la cetoacidosis dbbética o del alcoholismo agudo. El paso inidal en b evaluadón de la hipocalcemia es confirmar que la concentradón
Los adultos que reciben enemas que contienen fosfato también pueden volverse de caldo sérico ionizado está baja (fig. 2S3-5). SI b concentración sérica de albúmina
hipocalcémicos. En la mayoría de las situaciones, la interrupción del aporte de está dentro del rango normal, entonces el calcio sérico total puede considerarse como
fosfato exógeno conlleva un retorno rápido de la concentración de calcio sérico un reflejo preciso de la tracción ionizada- De otro modo, se debe medir el caldo sérico
a la normalidad. La hipocalcemia en el contexto de una lisis tumoral masiva es loiúzado. Una vez que se ha establecido que el padente está hipocalcémico, deberia
la consecuencia de b liberación de fosfato intracelubr debida a la muerte celular medirse la concentración sérica de PTH. Una concentración baja o indetectable de
inducida porla quimioterapia, habltualmente durante el tratamientode las neoplasias PTH en presencia dehipocalcemia confirma el diagnóstico de hipoparatlroidisma El
proliferación rápida. La hipocalcemia puede continuar más allá del periodo de foco dbgnóstico en esta situadón deberlacentrarse en las enfermedades destructivas,
y parece estar agravadapor una supresión de las concentradones infiltrantes y autoinmunitarlas de lasglándulas paratiroides, asi como en los trastornos
2 de l,2S(OH)¡vitaminaD. La insuficiencia renal agudainducidapor bra genéticos que conlleven la ausenda de las glándulas paratiroides o (como en el caso de
10 y en el abusode drogas o alcohol. La hipocalcemia marcada
bs mutadones acdvadoras del CaR) suausencia fundonaL SIb concentración sérica
puede ocurrir en la fase oligúrica precoz y la hípercalcemia de moderada a intensa de PTH está elevada, entonces el dbgnóstico diferencial debería centrarse en factores
se ve en la fase poliútica subsiguiente. La aparición de hípercalcemia y concen- que inducen una resistencia a las acciones de la PTH. La presencia de hiperfosfatemia
uaciones séricas altas de l,2S(OH)¡ vitamina D durante b fase diurética puede ser sugiere una insufidencia renal concomitante o una ingestión o administración excesi
el resultado del desarrollo rápido de un hiperparatiroidismo secundario durante el vas de sales de fosfato. Una concentración sérica baja defósforo en el contexto de una
periodo hipocalcémico inicial. hipocalcemia y una PTH elevadasugieren b posibilidadde una deficiencia devitami
na D y deberla comprobarse la concentración sérica de 2S(OH) vitamina D de forma
temprana en la evaluación. La presencia de una deficiencia devitamina D indica una
deñcienda nutritiva o unainalabsorci6nintestinal. Deberla excluirse el diagnóstico de
hlpomagnesemia. En ausenciadecualquieradeestos cambios acompañantes, deberían
buscarse las anomalías fenotípicas como las vistas en la osteodistiofia hereditaria de
Albright puesto que una posibilidad diagnóstica es el PHP.
de la lisis tumoral). Sin embargo, algunos pacientes requieren un tratamiento
mantenido para la hipocalcemla, incluido el hipoparatiroldlsmo, el PHP y los
estados de resistencia a la vitamina D.
El hipoparatiroidismo, ya sea primarioo secundario a traumatismo o cirugía,
M anejo agudo es la afección encontrada más frecuentemente que requiere un tratamiento a
Las convulsiones, el laringoespasmoy la letanía inducidos por la hlpocalce- largo plazo para mantener las concentraciones de calcio circulante. En estos
mia son ejemplos de las situaciones clínicas en las que es necesaria la corrección individuos, el objetivo es mantener el calcio sérico en el rango bajo-normal (de
Inmediata de la hipocalcemia. En estas urgencias, se deberían infundir de 10 8,S a 9,2mg/dl). Este abordaje reducirá la posibilidad de síntomas como el hor
a 20ml de gluconato cáldco al 10% en un periodo de 10 a 15 minutos. Este migueo perioral, los signos como el espasmo carpopedal y las complicaciones
tratamiento puede seguirse, si fuese necesario, de una infusión de calcio. Para más a largo plazo como las cataratas. El aumentar la concentración sérica de
este propósito, se pueden diluir 10 ampollas de gluconatocálcico en 1 litro de calcio hasta el rango medio o normal-alto puede conducirá una hipercalciuria
dextrosa al 5% y, comenzando a un ritmo de 50ml/tiora, la tasa de infusión significativa, nefrocalcinosis y nefrolitiasis.
puede regularse para mantener el calcio sérico en el rango b< No existe un Cínico método óptimo para alcanzar las concentraciones de
En los pacientes con hipom in ntagnesio puede calcio deseadas, aunque la combinación de ur metabolito de la vitamina D con
suplementos de calcio es lo que se prefiere en general. Hay muchos preparados
distintos disponibles de ambos. Dada la toxicidad prolongada que ocurre con
la ingestión excesiva de ergocalciferol o de 25(OH) vitamina D, se prefiere el
uso de los preparados de acción rápida de vitamina D para el tratamiento del
in periodo de 20 minutos (hasta un máximo de 180mg). L; hipoparatiroidismo. El calciiriol [l,25(OH)jD,l y el dihidrotaquisterol son dos
preparados adecuados para este fin. Ambos son completamente activos in vivo.
Por lo general, es mejor establecer una dosis estable de uno de estos agentes
hlpoi y realizar el ajuste fino de la concentración sérica de calcio ajustando el aporte
La administración de calcio o magnesio por vía intravenosa debería moni- de calcio suplementario más que realizando cambios en el tratamiento con el
torizarse estrectiamente. El estado cardíaco del paciente debe vigilarse y las metabollto de la vitamina O. Se puede utilizar el calcltriol en la mayoría de los
infusiones interrumpirse si ocurren cambios electrocardiográficos. Se pueden pacientes. U dosis del calcitiiol puede variar desde tan sólo 0,25 hasta 2,0 ng/dla.
ar los reflejos tendinosos profundos para monltorlzar la toxicidad del mag-
nesioyla terapia debe detenerse si los reflejos disminuyen. Elgluconatocálcico
) 254 Carcinoma medular de tiroides v calcitonina
unos3o4dlastrasla interrupción del fármaco, aunque puede persistir más de
una semana. Además de una dieta rica en calcio, los suplementos de calcio son SÍNDROME DE NEOPLASIA ENDOCRINA
importantes en el tratamiento del hipoparatiroidismo. Pueden ser necesarias M ÚLTIPLE (MEN) DE TIPO 2 Y SÍNDROMES
dosis de 1.000 a 2.000 mg/dla de calcio. Los preparados que contienen sales RELACIONADOS
de carbonato, citrato, lactato, gluconato y glucobionato sor adecuados para
este fin. En algunos pacientes con hipoparatiroldismo, los diuréticos tiaddicos MEN2A
pueden ser útiles para aumentar las concentraciones séricas de calcio y redu Carcinoma medular de tiroides (>100%)
cir la hipercakiuria que puede ocurrir con la instauración del tratamiento. El Feoaomocitoma (50%)
tratamiento a largo plazo del hipoparatiroidismo con PTH humana sintética Hip«[7atatitoidismo (20-30%)
no es aún práctico, aunque en un ensayo cKnico el tratamiento durante 3
años se ha tolerado bien. Varios factores de estrés como el traumatismo, la VARIANTES DEMEN2A
Infección y el embarazo pueden aumentar los requerimientos terapéuticos de MEN 2Acon Uquen amQoidecutáneo
los pacientes con hipocalcemia crónica y el clínico deberla estar al tanto de MEN lA <»n enfeimedad de Hirschsprung
esta posibilidad. _________________________________
CARCINOMA MEDULAR DETIROIDES FAMILIAR
MEN2B
Carcinoma medular de tiroides (•=100%)
AugiiíUtic MM, BríTOPE, Zclgcr MA. Trcitmcnt of prlmarybypcrpiralhyroldJsm. £i Feocromocitoma (50%)
fenotipo característico (100%)

i»JP,Kh»AA,PomJ,JT.G,
tatina, péptido liberador de gastrina y adrenocorticotropina. De estos marcadores,

la calcitonina y el CEA son los que presentan mayor utilidad clínica y ambos son
excelentes marcadores séricos de CMT Se pensaba que la hormona calcitonina
era importante en la homeostasia del calcios sin embargo, recientemente se ha
puesto en entredicho la importancia fisiológica de la calcitonina. Histológicamente,
las células del CMT tienen morfología fusiforme y mediante tinción especial se
puede demostrar la presencia de calcitonina y C3EA. Con el paso del tiempo, la
parte central del tumor se calcifica, lo que se puede observar en los estudios de
imagen radiográficos.
En prácticamente todos los casos de CMT hereditario están presentes mutaciones
dommante-negativas, de activación, d« linea germinal, sin sentido y puntuales del
protooncogén RET. Las mutaciones somáticas dei RET se demuestran en casi
la mitad de los CMT esporádicos. El RET está localizado en la región pericen-
tromérica del cromosoma 10qll.2y se extiende por 21 exones, incluyendo más
de 60 kb de ADN genómico. El RET está altamente conservado y se han encon
trado homólogos en vertebrados inferiores y la mosca de la fruta. El RET tiene
una frinción central en varias cascadas de señalización intracelular que regulan la
diferenciación, proliferación, migración y supervivencia celular. La proteína del
RET se expresa en células neuroendocrinas en desarrollo (tales como las células C
tiroideas; células de la médula suprarrenal; células de la paratiroides; células
neurales, incluidas células ganglionares parasimpáticas y simpáticas; y células del
■ CARCINOMA MEDULAR DE TIROIDES testículo y el tracto urogenital).
? Y CALCITONINA O El MEN 2A, MEN 2B y el CMT familiar (CMTF) se heredan como rasgos au-
tosómicos dominantes con penetrancia casi completa y, en el caso de MEN 2A y
SAMUEL A. WELLS JR, MEN 2B, expresión variable. Se han comunicado aproximadamente 75 mutaciones
del RET asociadas a MEN 2A, MEN 2B y CMTF, y en el 95% de las familias con
una de hs formas de CMT hereditario se demuestran mutaciones del RET. En el
• CARCINOMA MEDULAR DE TIROIDES MEN lAlas mutaciones están localizadas principalmente en la región extracelular
rica en cistelna del exón 10 (incluye los codones 609,611,618 y 620) y del exón 11
(incluye los codones 630 y 634). Aproximadamente el 85% de las mutaciones
El carcinoma medular de tiroides (CMT) es ima/ormarelativamente poco frecuente asociadas a MEN 2A implican al codón 634 del RET, aproximadamente la mitad de
de cáncer de tiroides que se produce de forma espocádicao como parte del sindrome las cuales son mutaciones RET Cá34R. Las mutaciones características del CMTF
de neoplasia endocrina múltiple (IHBN) de tipo 2- también se producen en los exones lOy Iljsin embargo, también se han observado
mutaciones puntuales diferentes a la cistelna en el exón 8 (codones 532 y 533),
_
EL CMT constituye el S%-10% de los cánceres de tiroides, y cada año se presentan
el exón 13 (codones 768,790 y 791), el exón 15 (codones 804 y 844), el exón 15 (co
dón 891) y el exón 16 (codón 912).
entre 1.500 y 3.000 casos nuevos en EE.UU. En el 25% de los casos, el CMT se pre A diferencia de los mecanismos en MEN 2A y el CMTF, las mutaciones del
senta como un componente unifórme delMEN 2 o síndromes relacionados; MEN 2A MEN 2B se producen en el dominio dnasay constituyen una activación constitutiva
; (80%), MEN 2B (5%) y CMT familiar (IS%) (tabla 254-1). La incidencia de for- del R£T en una forma monomérica de R£T, y de este modo se altera la especificidad
I mas hereditarias de CMT es de 1 cada 30.000 personas. de sustrato, debida probablemente a un cambio conformacional en el sitio de unión de
la cinasa. Aproximadamente el 95% de las mutaciones que causan MEN 2B están en
i elcodón918 (exón 16) y el S% se localizan en el codón 883 (exón 15).
I El CMT se origina de las células C que derivan de la cresta neural, que se localizan en Se estima que la enfermedad se origina de novo en el 50% de los pacientes con
I los polos superiores de los lóbulos tiroideos durante la embriogénesis conforme se MEN 2B y en el 10% de los pacientes con MBN 2A y CMTF- En todos los casos
cierra el complejo tiroideolateral Aunque el CMT se produce dentro del p: de iniciación estudiados hasta ahora, las mutaciones de novo se originan a partir del
tiroideo, realrnence es un tumor neiutiendocdno, ya que no se origina de las células
foliculares tiroideas. El CMT esporádico se presenta como tumor solitario, mientras
que en las formas hereditarias de CMT el tumor afecta ambos lóbulos del tiroides MANIFESTACIONES CLINICAS
y es multifocal. En los pacientes con CMT hereditario, la primera manifestación de El pico de incidencia del CMT esporádico se produce en la quinta década de la
este trastorno de células C es U hiperplasia de células C, que progresa con el tiempo vida y en la mayoría de los pacientes se presenta como un nódulo üioideo solitario
a CMT microinvasivo y a continuación a CMT invasivo. y metástasis en adenopatías, aunque estas últimas pueden no ser evidentes en b
Las células C presentan una actividadbiosintética variada y secretan calcitonina, exploración física. Clínicamente, los tumores son más agresivos que el
antígeno carcinoembrionario (CEA), cromogranina-A, histaminasa, somatos- papilar de tiroides, y la supervivencia global a los 10 años es del 75%.
s z a s
El CMT se produce en prácticamente todoslos pacientes con MÉN 2A, MEN 2B y directo deADNen todos los pacientes con enfennedad «esporádica». El diagnóstico
I CMTF y es la causa demuerte más frecuente en los pacientes afectados. Aproximada de CMT hereditario amplia el espectro de enfermedad que debe tener en cuenta el
mente e! 50% de los pacientes con MEN 2Ay MEN 2B desarrollanfeocromodtomas médico responsable, y también crea la obligación de estudiar a los miembros de la
(caps. 235 y 239). Un féocromocitocia no diagnosticado, que se hace maniáesto duran ftmilia, algunos de los cuales presentará CMT en estadios iniciales.
tela inducción de k anestesiapara latiroidectomia o el parto, puede ser catastróficoy a
menudomortal Portante, se debe descartar el féocromocitoma en todos los pacientes
con sospecha o diagnóstico confirmado de CMT hereditario (v. cap. 235).
Un 30% de los pacientes con MEN 2A presentan hiperplasia de paratiroides que K íM n rL
por lo general suele afectar a las 4 glándulas. La enfennedad suele ser asintomáüca, y lal de los pacientes con CMTes la tiroideciomla total
la única anomalía es una concentración elevada de calcio sérico. linfadenectomii
En los pacientes con MEN 2A existe una ñjerte relación entre genotipo y feno superiorrr
tipo. Poi ejemplo, los feocromocitomas son más frecuentes en los pacientes con • por las vainas carotideas (niveles Ial VI). La tirotdectomia total está indicada
debido a que la Incidencia de diseminación a los linfáticos inftatiroideos es del
mutaciones enelexón 11 (particulacmenle e! codón 634). También, la presencia 10%al 20%y a que, aunque la enfermedad parece ser esporádica, en el momen
de hiperparatiroidismo se asocia con mutaciones en el codón 634, especialmente la to de la tiroidectomía no se conoce si el tumor del paciente es hereditario o no.
mutación C634R. La agresividad clínica del CMT (edad de inícici tamaño tumoral, Sise palpan adenopatlasen el lado homolateral ocontralateral del cuello© son
frecuencia de metástasis regionales y a distancia) está relacionada con la forma de evidentes en la exploración ecí^ráfica preoperatoria, se deben extirpar los com
CMT hereditario- Por ejemplo, el CMT asociado al MEN 2B es mucho más agresivo partimentos linfáticos respectivos (niveles II al V). Durante este procedimiento,
que el que se produce en el MEN 2A o el CMTF. La base principal de la diferencia se ha de tener sumo cuidado en preservar las glándulas paratiroides, el nervio
es que las mutaciones MEN 2B se asocian con una mayor actividad cinasa basal y, laríngeo recurrentey la rama externa del nervio laríngeo superior.
por tanto, son más altamente activadoras en comparación con las mutaciones que se Las concentraciones séricas preoperatorias de calcitonina y de CEA son
producen en MEN 2A y CMTP. factores predictivos Importantes de metástasis. La mitad de los pacientes con
concentraciones de calcitonina superiores a los 3.000 pg/ml presentarán ade-
Los pacientes con MEN 2Apueden desarrollai también imo de estos dostrastornos
nopatlas metastásicas. La diseminación a los ganglios linfáticos regionales se
asociados; liquen amiloide cutáneo o enfennedad de Hirschsprung. El liquen amiloi- asocia afracaso del tratamiento, indicado por la normalización de la caldtonina
de cutáneo se presenta en aproximadamente el 25% de los pacientes con MEN 2Ay sérica en sólo el 10% de los pacientes con enfermedad con ganglios positivos,
afecta a la región interescapular de la espalda, correspondiente a los dermatomas T2 a en comparación con el 60% de los pacientes con enfermedad con ganglios
T6. B1prurito, el síntoma principal, conduce a rasca4o repetitivo y cambios cutáneos negativos. Aunque la extirpación quirúrgica rara vez cura a los pacientes con
secundarios caracterizados por depósitos de amiloide. La lesión puede set evidente en metástasis en adenopatias regionales, pueden tener un buen pronóstico, con
la inüncia, por lo que sirve como marcadorprecursor de MEN 2A. El liquen amiloide asas de supervivencia a los 5 y 10 años del 80% y el 70%, respectivamente.
cutáneo se asocia con una mutación del codón 634 del RET. Será preciso repetir la cirugía cervical tras una tiroidectomía Inicial en los
La enfermedad de Hirschsprung, que se manifiesta por la ausencia de células gan- pacientes con complicaciones graves por tumor recidivante que comprime o
invade estruauras vitales, como la médula espinal, la vía aérea o el esófago.Tras
glionares intrínsecas en el tracto gastrointestinal posterior, se ha comunicado en 30 o la extirpación del tumor o la reducción de su volumen se suele obtener alivio.
más familias con MEN lA o CMTF y se asocia con mutaciones en el exón 10 del RET Los pacientes que presentan diarrea rebelde debido a una marcada elevación
que afectanaloscodones 609(15%), 611 (4%), 618 (30-35%)y620(50%).En estu de secreción de hormonas poreltumor, presumiblemente calcitonina, pueden
dios funcionales, la expresión en la super¿de de las células del RET conlas mutaciones obtener también alivio con la extirpación del tumor. En raras ocasiones, los
de esos codones es menor que la que se observa con la mutación del codón 634, lo que pacientes con CMT desarrollan síndrome de Cushing debido a la secreción
sugiere un mecanismo nuevo por lo que las mutaciones deben tener un efecto doble: inapropiada de hormona adrenocorticotropa o de hormona liberadora de
producen la transformación de las células C, que conduce al CMT, e interfieren con cortlcotropina. Estos pacientes suelen presentar enfermedad avanzada y puede
el transporte de la pioteína a la membrana plasmática, lo que dalugar a la ausencia de r precisa la adrenalectomía bilateral sí los Inhibidores de la esteroldogénesis
células ganglionares y al desarrollo de la enfermedad de Hirschsprung. ) son eficaces. Éste es un signo de mal pronóstico y se asocia con una super
vivencia promedio de 2 años.
Los pacientes con MEN 2B desarrollan neuromas mucosos, ganglioneuromatosis Los pacientes que desarrollan un CMT persistente o recurrente tras la tiroi-
por el tractoaerodigestivo, hipotoníay nerwos corneales medulados. También desarro dectomla, indicado por concentradones séricas elevadas de calcItoninaoCEA,
llanuna disfundón colónica que se manifiesta por dolor abdominal y ocasionalmente también son candidatos para la reintervención: no obstante, el beneficio de
obstrucdón intestinal que precisa tratamiento quirúipco. Estos pacientes presentan dichos procedimientos quirúrgicos es una cuestión sin resolver, debido a falta
un aspecto físico característico que puede no ser evidente en etapas precoces de la de datos a largo plazo sobre la calidad de vida y la;
vida. No diagnosticar un MEN 2B a una edad temprana puede ser catastrófico ya
que el CMT se desarrolla de forma precoz; a menudo es evidente poco después del
nacimiento, y las metástasis regionales o a distancia se producen poco después.
Los pacientes con CMTF sólo desarrollan CMT que, en relación con los tumo autotransplante heterotóplco.
n los pacientes con CMTavanzado localmente o metastásico, los regímenes
res en los padentes con MEN 2A y MEN 2B, es de crecimiento lento. Existen der- antlneoplásicos monofármaco o combinados presentan una eficacia mínima, y
tas dudas sobre si el CMTF es una enfermedad diferente o una forma de MEN 2A. ilmioterapia no tiene un papel Importante en los pacientes con enfermedad
zada. Deforma similar, la radioterapia con radiación externa tieneun efeao
mínimo sobre los tumores primarios o las metástasis en partes blandas y sólo
Tras descubrirse que las células C secretan calcitonina, la determinación de las está Indicada para el tratamiento de las metástasis en el sistema nervioso cen
concentraciones séricas de esta hormona, en estado basal o tras la administradón tral y las óseas-
intravenosa de secretagogos como el calcio o la pentagastrina, se convirtió en el Con la demostración de que el Inhibidor de latirosina cinasa imatinib inducía
método prindpal para establecer el diagnóstico de los trastornos de células C. Con remisiones en pacientes con leucemia mleloide crónica y tumores estromales
el descubrimiento de que los MEN 2A, MEN 2B y CMTF están causados por mu gastrointestinales, existía la esperanza de que se desarrollasen fármacos simila
res de pequeña molécula para los pacientes con CMT. El inhibidor de la tirosina
taciones del protooncogén T, los análisis directos de ADN para detectar un alelo cinasa vandetanib inhibe la señalización del factor de crecimiento endotellal
SET mutado sustituyeron a las determinaciones séricas decaldtonina como método vascular, la anglogénesls, el crecimiento tumoral, la actividad tirosina cinasa
de elección para identificar a los miembros afectados de la familia. En el momento KDRy las cinasas REToncogénicas. Un ensayo clínico de fase II con vandetanib
lal, la determinación de calcitonina sérica se utiliza para evaluar la pro en CMT hereditario localmente avanzado o metastásico dio lugar a remisiones
la enfennedad, tras la tiroidectomía por CMT o durante la evoludón del tratamiento pardales en el 20% de los pacientes y una tasa de control de la enfermedad del
médico parala enfermedadavanzada. En bs países europeos, es unapráctica frecuente 80%. Se han observado resultados slmilarescon otros inhibidores de la tirosina
determinar la calcitonina sérica basal en los pacientes con nódulos tiroideos; esta cinasa. Asi, existe la esperanza de que se dispondrá de tratamientos sistémicos
técnica ha mostrado ser más eficaz que la citología por aspiradón con aguja fina para eficaces para los pacientes con enfermedad avanzaday quizás para los pacientes
la detección de los pacientes con CMT. )n enfermedad mínima tras tiroidectomía primaria por CMT.
El directorio Gene Test recoge actualmente 3S laboratorios que realizan análisis
de ADN paraR£T en MEN 2A, MEN 2B, CMTF y CMT esporádico (http://wHw.
genitests.org). Casi todos los laboratorios utilizan análisis directo de secuencias para
evaluar lasmutadones enlosexones 10, II, 13,14,15 y 16, y algunos laboratorios in Existen varios síndromes de cáncer hereditarios en los que se ha identificado la
cluyen el exón 8. Si no se encuentran mutaciones en esos exones, se puede secuenciai anomalía causal. En muchos de estos síndromes la extirpación del órgano con riesgo
la región completa de codificación del RET. Las mutaciones del RET en los exones de degeneración maligna se considera una estrategia preventiva. Los pacientes con
lOu 11 se identificanen más del 95% de las femilias que muestran una transmisión de MEN 2A, MEN 2B y CMTF son candidatos ideales paralatiroidectomía profiláctica,
línea germinal del MEN 2A o el CMTF; por tanto, es importante realizar un análisis ya que el métodogenéticode herenciase caracteriza por unapenetianda casi completa.
Yel anilisií directodeADN identifica los portadores de un aleloRETmutado que es- anormaly reticular, o desorganizado. La mayorformación de hueso
tán destinados a desarcoUat CMT. Además, la extirpación de) tiroides es fácil, con una aumento de tamaño y deformidaddel hueso debido a su mala calidad.
morbilidad mínima y virtualmente sin mortalidad; existe una adecuada sustitución
de U función del órganoj y existe una prueba serológica fiable para determinar si s
ha conseguido que el paciente esté libre de enfermedad. La causa dela enfermedadde Paget se desconoce. Sin embargo, seha establecido clara
Los miembros jóvenes, aparentemente normales, de linajes con CMT hereditario mente unapredisposicióngenética a la enfermedadde PagetAproximadamente el40%
en los que se halla que presentan un aleloP£T mutado en el cribado genético presen de los pacientes con enfennedad de Paget tiene un familiar en primer gradoafectadoy
tan la mayorprobabilidad de curación con la tiroidectomla profiláctica. Los cirujanos se han descritomuchas lámilias con transmisión vertical dela enfermedaddePaget yun
de varios paises han comunicado buenos resaltados con esta técnica quirúrgica, y la patrón de herencia autosómicadominante. Al menos seis loci genéticos se han asociado
pregunta ya no es si debe realizarse sino a qué edad. ala enfennedad dePagetylas mutaciones en el gen de la sequestosoma-1 ('SQSTMJjt,
Él Comité de Conseruo del 7° Taller Simposio Internacional sobre MEN, elgrupo también conocida como p62, son las más frecuentes. Se han detectadomutaciones del
EUROMEN, y el Comité de Directrices Internacional dela American ThyroidAsso- SQSTMJ en el 30% de los pacientes con enfermedad de Paget femiliar y en el 10%
ciation han propuesto directrices pata el momento de realización de la tiroidectomia de los pacientes con enfermedad de Paget esporádica. Aunque la penetrancia de la
profiláctica en los pacientes con MEN 2A, MEN 2B y CMTF. Las recomendaciones enfermedadde Paget es alta, puede variar en Emilias con una predisposición genética.
de los tres grupos son similares, que los niños con MEN 2B (o con mutaciones en Los pacientes ancianos con mutaciones de! SQSTMi pueden no tener evidencias de
los codones 918 u 882) deben ser sometidos a tiroidectomla en el momento del la enfennedad de Paget aunque sean homodgotos para la mutadón.
diagnóstico, incluso durante los primeros meses de vida. En los niños con mutaciones La anomalía celular primaria de la enfermedad de Paget reside en el osteoclasto.
en los codones 611,618,629 o 634 se debe extirpar el tiroides a b edad de S años o Estas células contienen inclusiones nucleares que se asemejan alas nucleocápsides
antes. En los niños con mutaciones en otros codones del RET, ¡as recomendaciones paramixoviricas. Se han descritoproteínas y tránscritos de la nucleocápside tanto del
sobre el momento de la cirugía son menos claras, pero generalmente están entre los virus del sarampión como delvirus respiratorio sincitial en los osteoclastos de paden-
5 y los 10 años de edad. Algunos médicos utilizan las concentraciones de calcitonina tes con enfermedad de Paget, si bien algunos estudios no han detectado proteínas ni
basaleso estimuladas para determinar el momento de la tiroidectomla. tiánscritos paramixovíricos en los osteoclastos pagéticos. Además, no seha establecido
de forma definitiva una relación de causa-efecto entre la enfermedad de Paget y la
infecdón por paramixovirus. No obstante, en los estudios in vitto en los que se trans-
Se asocia un mal pronóstico con los siguientes hallazgos; un tumor primario de féctaronprecursores normales de osteoclastos con tránscritos del virus del sarampión
gran tamaño, metástasis a ganglios Unfíticos regionales, concentraciones séricas o se infectaron con este virus han demostrado que bs precursores de osteodastos que
muy elevadas de calcitonina y CEA en el preoperatorio, invasión extratiroidea de la contienen el gen de b nucleocápside dd virus del sarampión pueden formar osteo
tráquea o de las partes blandas en elintraoperatorio, concentraciones séricas elevadas clastos de tipo pagético. Además, en ratones transgénicos en los que se introdujo el
y en aumento de calcitonina y CEA en el postoperatorio, y evidencia radiográfica gen dela nucleocápside del virus del sarampión a la estirpe osteoclástica desarrollaron
de metástasis a istancia. Por lo general, eí CMT es más agresivo en pacientes con lesiones óseas y osteoclastos característicos de la enfennedad de Paget.
enfermedadesporádica que enlos que presentan enfennedadhereditaria. Ademán, los Aunque b enfennedad de Paget es la segunda osteopatia en frecuenda, su pre-
pacientes con MEN 2B y los pacientes conMEN 2A que presentan mutaciones RET valencia varía entre bs diversas poblaciones. En el Reino Unido, por ejemplo, b
en el codón 634 tienen peor pronóstico que los que tienen mutaciones R£T en otros enfermedad de Paget afecta hasta el 6% de b población mayor de 55 años. Además,
codones. Los pacientes aparentemente curados por la tiroidectomla se deben seguir la frecuencia de la enfermedad de Paget sintomática aumenta con la edad. De forma
a intervalos de 6 meses mediante la determinación de las concentraciones séricas de similar, la enfermedad de Paget ocurre en Europa occidental y en las pobladones
calcitonina. El tiempo de duplicación de la calcitoninasérica es muyútilparapredecir blancas de Nueva Zelanda y Australb. Sin embargo, la enfermedad de Paget es ex
la evolución de b enfermedad; los tiempos de duplicación de calcitonina inferiores a tremadamente inírecuente en Escandinavia y en el Lejano Oriente, y no afecta a bs
6 meses (ftente a los >24 meses) se asocian a un mal pronóstico. poblaciones indígenas deAustralia o Nueva Zelanda. La prevalencia dela enfermedad
de Paget parece haber disminuido desde el inicio de la década de 1980. En Inglate
rra y Nueva Zebnda, se notiácó que b enfermedad de Paget ha disminuido desde
«.medSR, BaUDW. InddtntJlydisco««dmsduUaryIh; aproximadamente el 8% hasta el 4% y desde d 5% hasta aproximadamente el 3%,
menl. /din Endcmmi MeUih. 2011;96:1I37-1245. Lo respectivamente. Se desconoce el motivo del descenso de b prevalencb en Inglaterra
sénaxpirsUUnlmtnHoltoí, prud-ai, Mrpwihw. o y NuevaZebnda. Además, la gravedaddeb enfermedadde Paget en estas pobbdones
ha disminuido. Las ratones de estos cambios son desconocidas.
tf;TT*TJ:1i7iTTfflr>
El remodelado óseo está aumentado de cinco a diej veces en los pacientes con
enfermedad de Paget. Esta enfermedad está muy localizada, con áreas focales de
afectación. En las lesiones pagéticas, el número de osteoclastos está aumentado y
l«/(ar/).201l:74:241-247.£l£n, éstos están hipemucleados con hasta lOOnúdeos/célula. Este hallazgo contrasta
con los osteoclastos normales, que contienen de 3 a 20 núcleos/célula. La capaddad
de resorción ósea de los osteoclastos pagéticos en base al número de núcleos está
disminuida en comparación con los osteoclastos normales. Sin embargo, dado el
gran número de osteoclastos en b lesión pagética, b Ksordón ósea global está mar
cadamente aumentada (fig. 2SS-l).La fase de resorción ósea aumentada se sigue
de formación de hueso nuevo. A medida que b enfermedad progresa, la formadón
de hueso comienza a predominar y los huesos aumentan de tamaño (fig. 255-2). Se
encuentra un gran número de osteobbstos cercanos a bs áreas de hueso resoriiido y
pueden inclusopredominar en unalesión con apariencia meramente osteoUtica en la
radiografía. Los osteobbstos contienen im retículo endopbsmlco rugoso y mitocon-
drias abundantes y una zona de Golgi bien desarrollada. Estas características de una
ENFERMEDAD DE PAGET DEL HUESO Q actividad celular aumentada son compatibles con una mayor formación ósea en las
lesiones activas. Además del mayor número de osteoclastos y osteoblastos, la médula
G DAVID ROODMAN en las lesiones pagéticas a menudo es anormal en su aspecto macroscópico. Por lo
general, los elementos hematopoyéticos están ausentes y reemplazados por células
mononucleares de origen indeterminado entremezdadas con un tejido conectivo
1 « im ia n n U l muy vasculariiado. La estructura de la matriz ósea en la enfermedad de Paget es ex-
2 La enfennedad de Paget es un trastorno focal del esqueleto y es la segunda osteopatia tremadamente anormal y se produce como consecuencia de la resordón y formación
§■ en trecuenda, tansólo superadapor la osteoporosis. Afecta aproximadamente al 1-2% desordenadas del hueso. La matriz consiste en un «mosaico» de piezas de formas
I de los adultos mayores de 55 años en Estados Unidos y hasta al 4-6% de los adultos irregulares de hueso lamelar con un patrón errático de líneas de cemento. La matriz
mayores de 55 años en cierus regiones del Reino Unida La enfermedad de Paget esla está salpicada de numerosos focos de hueso reticular que, en los adultos, se encuen-
g forma más exageradade remodeladoóseo, con aumentos detodas las bses del proceso normalmente asociado con la curación de una fractura- Después de un tiempo
¡I de remodelado. La fase inicial se caracteriza por un aumento marcado de laresorción o,bsle: se vuelven escleróticas. Este depósito rápido y anormal de
e ósea, seguida de la formación exuberante de hueso nuevo. El hueso que se forma es hueso produce las características líneas inegulares de cemento que dan lu
ÍTULO 255 Enferm edad de Paqet del hueso
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
[ Y COMPLICACIO NES DE LA ENFERMEDAD
DE PAGET
FRECUENTES
Dolor ¿seopagético oaiBculai
Fracturadelos huesos laicos y los cuerposvertebrales
Sorderaneutológica
Defomúdady aumento del Umaño de los huesos
INFRECUENTES
Síndromes neurológjcos espinales
Hipercalclurla por Inmovilización ofracturi
Hemomgia vascularprocedentedel hueso durantela cirugía
Calcificaciónextraesquelética (aórtica)
Osteosarcomay otros tumoresóseos
RARAS
■ Radiografías secjenclales del extremo distal del fémur en las fechas Enfermedadcardiovascular
mostradas. A, Disicnciónentrehueso pagétkoyhjeso normal (ifer/ioy, el frenteosteolltlcoy Lesiones deparescraneales (excepto el VIII)
laexpansión del diámetrodel hueseen el lugarafectado. B, Eltratamientocon unbifosfonato
'ti OisMseofBcne, 2.»ed. Londres: M

Hematomaepidural
DE SIGNIFICADO INCIERTO
El N-telopéptido, la plridinolina y la desoxipiridinolina en la orina se han utilizado

como medidas de la resorción de la matriz esquelética. La fosbtasa ícida sérica
sensible al tartrato liberada por los osteoclastos es otro Indice de la resorción ósea en
la enfermedad de Paget en los laboratorios de investigación.
La actividad osteoplástica puede evaluarse mediante la medición de h actividad
sérica total de fosfatasa alcalina, ¡a concentración de /osíatasaalcalina sérica específica
del hueso, la concentración sérica de osteocalcinayla concentración sérica del péptido
carbozi-terminal de tipo 1 del procoligeno. Las más áüles son las determinaciones
de la fostácasa alcalina sérica total y la fosfatasa alcalina especifica del hueso. Las
mediciones de ¡a fosfatasa alcalina sérica total se utilizan de forma rutinaria en b
clinica para seguir la actividad de la enfermedad.
de hueso nuevo que produceuna apariencia en ovillode algodón.

lü M W L
Tratamiento médico
Los pacientes sintomáticos con enfermedad de Paget requieren tratamiento.
No haydatos que avalen el tratamiento en los pacientes asintomáticos excepto
apariencia en mosaico de las radiografías y las secciones tisulares. La vasculatura de en presencia de lesiones osteollticas rápidamente progresivas de los huesos
k médula está notablemente aumentada en las lesiones patéticas, de tal forma que largos que soportan carga, en los que el riesgo de fracturas patológicas está
los huesos afectados a menudo estín calientes al tacto. Los estudios de microscopia aumentado. Puestoque el osteoclasto es la célula principalmente implicada en la
electrónica de los osteoclastos pagéticos muestran inclusiones que se parecen a las enfermedad de Paget el tratamiento médico centrado en la inhibición déla acti-
nucleocápsides polimlxovfricas. Sin embargo, estas inclusiones nucleares no son rticjlar el uso de bifosfonatos, calcítonina y mitomícina,
únicas de la enfermedad de Paget y se ban descrito en casos rar ha tenido éxito a la hora de tratar esta enfermedad. Lacalcítonina de salmón en
otras osteopatias como los tumores óseos de células gigantes. inyección, que se utiliza desde el inicio de la década de 1980, es un tratamiento
eficaz para la enfermedad de Paget. Este tratamiento suprímelos parámetros
bioquímicos de la enfermedad en un 50%. Los bifosf6natos,que pueden Inhibir
La mayoria de los pacientes con en addePagetso la formación de osteoclastos pero predominantemente inducen la apoptosis
del osteoclasto, son los tratamientos de uso más frecuente en esta enfermedad.
mentó del diagnósticopor lo general está por encima de los SOaños. La enfsrmedad de Los bifosfonatos, que contienen nitrógeno, son derivados del pirofosfato con
Pagel afecta tanto a hombres como a mujeres, con un ligero predominio en hombres. una gran afinidad por el hueso. Se incorporan a los sitios de resorción ósea, son
Aunquelaenfermedadde Iâmenudo esasintomática,delI0%al30%délospacientes liberados durante el proceso de resorción y captados por los osteoclastos. Este
eqjerimenta dolor, deformidadesquelética, síntomas neurológicos, fiacturaspatológicas procesoconducea la muerte de los osteoclastos. Además, se ha demostradoque
o sordera. Los pacientes pueden tener sólo un hueso afectado o lesiones pagéücas en los bifosfonatos afectan a la angiogénesisasi como a la producción de cltocinas
múltiples huesos. Los pacientes con enfermedad de Paget ^miliar tienden a tener más sr los osteoclastos. Puesto que los marcadores bioquímicos se correlacionan
huesos afectados y más deformidadque aquéllos con enfermedad de Paget esporádica.
Eíta enfermedadpennanece en unestadomuylocalijadoyraraverlospacientespresentan le la fosfatasa alcalina sérica e: n método sencillo para vigilar la actividad de
lesiones nuevas en huesos no afeaados después del diagnóstico. En la tabla 2SS-1 se la enfermedad. Algunos tratamientos pueden acarrear la normalización de las
anomalías esqueléticas y de las radiografías óseas en estos pacientes. Gracias
enumeian las caracterisBcas clínicasy las complicaciones de la enfermedadde Paget a la disponibilidad de bifosfonatos más potentes para el tratamiento de los
pacientes con enfermedad de Paget supronóstico ha mejorado ostensiblemente
(tabla 25S-2). Una única dosis intravenosa deSmg de ácido zoledrónico puede
Los hallados bioquímicos er dad de Paget reflejan los acontecimientos proporcionar una tasa de respuesta del 96% durante los 6 meses siguientes y
\en todo el esqueleto de lospacientes afectados. La medición de es más efectiva que 2 meses de risedronato por vía oral'.
los productos de la degradación entrecruzada del colágeno en b orina proporciona Los pacientes con bifosfonatos pueden, por lo general, alcanzar la remisión
una medición especifica de b medida de la degradación de b matriz esquelética. de la enfermedad. El tratamiento sintomático con bifosfonatos del dolor óseo
') 2 5 6 Osteonecrosís, osteosclerosís/hiperostosís y otras enfermedades óseas
AGENTE
! OSTEONECROSIS,
Alendronato ^ OSTEOSCLEROSIS/HIPEROSTOSIS
3-6meses
Y OTRAS ENFERMEDADES ÓSEAS ©
Sdks
MICHAELP.W HYTE
Pamldronato
Risedronato • OSTEONECROSIS
TUudroDUo
Zoledronato
La osteonecrosís (neaosis aséptica, avasodar o isquémica del hueso) hace referencia al
infarto esquelético. Los infartos óseos pueden ser asintomiticos, producir molestias
ar colapso doloroso del hueso subarticular con destrucción de
que no responde a fármacos ar

los cursos repetidos de bifosfonatos, indeper lia2S6-1). En los adultos la causa
reducir y mantener la fosfacasa alcalina normal’. Sin embargo, tras periodos de más frecuente es el consumo excesivo de alcohol y el tratamiento esteroideo a largo
tiempo variables, los pacientes tienen una recidiva y requieren tratamiento. Los plazo. En ambos casos los efectos son dependientes de la dosis.
bifosfonatos por si mismos no han demostrado «curar» la enfermedad de Paget.
Sin embargo, el tratamiento corzoledronato puede dar lugar a remisiones muy El infarto óseo ocurre por destrucción de los vasos sanguíneos (p. ej., en una
prolongadas. luxación articular o una fractura), por obstrucción del flujo sanguíneo (como por
tcomboembolismo, anemia de célubs falcifbrmes, émbolos grasos o síndrome por
Tratamiento quirúrgico descompresión) y, teóricamente, por compresión como consecuencia de ia expansión
La cinjgla se usa para tratar las fracturas y corregir ladeformidad de los huesos local del tejido graso (como en el alcoholismo, el tratamiento esteroideo y la dUbetes
arqueados, asi como para tratar la enfermedad ósea de la cadera. Además, el mellitus). Sin embargo, los síntomas pueden no aparecer hasta varias semanas des
tratamiento quirúrgico puede aliviar las complicaciones neurológicas del cre pués, cuando la resorción del hueso muerto durante el proceso de reparación del
cimiento excesivo de hueso pagéticocon la consiguiente compresión nerviosa. esqueleto produce una tiactura patológica. Algunos lugares del esqueleto (sobre todo
Antes de la cirugía programada, los pacientes con enfermedad de Paget son
tratados habitualmente con bifosfonatos para disminuir la vascularidad y la en zonas subarticulares) presentan una predisposición a la osteonecrosís pero con
actividad del hueso y evitar una mayor hemorragia. diferencias entre si haytraumatismo, o no, y entre niños y adultos. La osfeoconilrosis
es la necrosis de los centros de osiácación y se han identificado más de 50 tipos. La
susceptibilidad de los niños a la osteocondrosís y su patogénesis no se conoce con
precisión. La cabeza del fémur es, sin embargo, especialmente susceptible al infarto
El dolor del hueso pagético responde mal a] tratamiento médica Gran parte del do óseo en todos los grupos de edad. La osteonecrosís no asociada a traumatismoafecta
lor óseo asociado con U enfermedad de Paget está producido por la artritis o el dolor los cóndilos femorales, el extremo dístal de la tibia, la cabeza
articular como consecuencia de la deformidad ósea, más que proceder del propio del húmero y el astrágal<
hueso pagético. Salvo que se traten, las lesiones pagéticas continúan creciendo en
tamaño pero rara vez, si es que alguna, los pacientes desarrollan lesiones
hueso previamente no afectado. En los pacientes en los que los analgésici En caso de colapso óseo aparece dolor agudo. La artralgia crónica es consecuencia
ratamientos específicos fallan, se puede realizar un recambio articular. La com- de b descamación del tejido necrótico y b destrucción articubr. La administración
pLcadón más temida de b enfermedad de Paget es el desarrollo de un osteosarcoma intravenosa de amino-bifosfonatos, especialmente en los pacientes con neoplasias
en la lesión pagética. Aunque el osteosaKoma es una complicación extremadamente malignas, se ha asociado con osteonecrosís de la mandíbula (fig. 256-1), aunque la
infKcuente, que afecta a menos del 1% de los pacientes con esta enfermedad, es la patogenia es desconocida.
causa más frecuente de osteosarcoma del adulto. Una vez que los pacientes desa-
rtollan un osteosarcotna, su pronóstico es extremadamente malo y el desenlace es,
por lo general, mortal. El tratamiento activo de la enfermedad de Paget disminuye
las anomalías bioquímicas, con la casi normalización de la actividad de la fbsfátasa
CAUSAS DE NECROSIS ISQUÉMICA
alcalina, y mejora los síndromes neurológicos asociados con esta enfermedad.
DEL CARTÍLAGO Y DEL HUESO
En letabóUcas
P,a¡iii¡.2010¡63:l99-20i.RrmiMitaideaxaksfi«UMHC¡reámUmcnlt¡kfi«i¡¡tiíi¡,kprolc¡wp6ZLii
muiúáana dilgmSQSTiMI de esupwttlmpacile» «Juair alásM-roil»ddjrmilipcpierio.
SelonM,MoKsAM,BodeRK,elal.P¡igefsd¡seMeofloM:lheslteletaldUit¡kiiiioi.,complicaIioiií¡uid
qiulityofUle as perceir«dbypatlents. 20l];43:2Sl*23S. LwpocÚAtei refierenpeoresnivelaái
ulu4fisKnr exuamüojmlmMnnizúiuihlí ¡i ¡asamptiacionts cmlasanomalíasmdiógnífiais. excepto
Hiperlipidemia
Tratamiento con bifosfonatos (osteonecrosís de la mandíbula)
Enfennedadesde depósito (p. ej., enfemiedadde Gaucher)
ías (p. ej., anemia táícifomie)
Heoiodiálisis
CJuemaduras
Coagulaciónincravasoilar
ídiopitíca, familiar
Embarazo
IJ. ElsevierEspana, S.L. Reservadostodos los derechos
CAPÍTULO 256 Osteonecrosis, osteosclerosis/híoerostosis v otras enfermedades óseas
DIsplasia m«ta£sarúi (enfermedad dePyle)

Displasia ócul9-dento-6sea
Distrofia ¿sea escletounte mixta
Hiperostosis del endostio

Enfermedad deVanBuchem
Esderosteosis
TipoWorth (activadónLRPS)
Melorreostosis
Osteosclerosis central con displasia ectodérmica
OsteodisplasiadeMelmcky Needles
Iost«onecrosls de la mandíbula se caracteriza pe
Osteopetrosis (varios tipos)
Síndrome de Lenz-Majewski
La resonancia magnética pone de manifiesto la presencia de edema de la médula ENFERMEDADES METABÓLICAS
ósea y es especialmente sensible para la detección precoz de la osteonecrosis. La Defídenciade anhidrasa carbónica II
gammagrafta ósea muestra la reconstrucción del esqueleto con o sin fractura. La¿
ladiogcaflas muestran en una fose telativainenCe tardía del proceso patológico iie»s 10 y seudohipoparatiroidismo
parcheadas de osteopeniay osteosderosis que reflejan la reparación ósea. La presencia
de una linea subcondral radiolucente (signo de la media luna) indica la presencia de Intoxicaciónpor metales pesados
colapso óseo. Osteodistroñárenal
Osteosclerosis asociadaa hepatitis C
Síndrome de leche y alcalinos

OTROSTRASTORNOS
Es recomendable no cargar sobre el miembro afectado. La descompresión Fibrogénesis imperfecta ósea
mediante la inserción de una trefina se realiza en algunos centros. Aveces es Enfermedadde Paget ósea
ción de artrotomia para limpiar los restos, osteotomía trans- Esclerosis tuberosa
posiclonal, artropidstia o recambio articular. Unfoma
Masa óseaelevada (con o sin torus palatino): activación LI
MetástasUesquelébc
Mielofibrosis
• OSTEO SCLEROSIS/H IPEROSTO SIS Mielomamúltiple
Un gran número de enfermedades se asocia con evidencia radiológica de aumento de Osteomielitis
la densidadósea. Las displasias esqueléticas, algunas enfermedades del metabolismo
y otias entidades pueden producir un aumento generalizado o focal de la masa ósea
(tabla 2S6-2). Las aberraciones en el crecimiento, el modelado y/o el remodelado
óseos pueden ser las causas. La osíeoscfcrtPsis consiste en el engrosamlento del hueso
trabecular (esponjoso). La hiperosUisis se define como el engrosamlento del hue
so cortical (compacto). £1 aumento en el hueso trabecular, el cortical o en ambos
se asocia con un aumento de la densidad ósea.
Osteosclerosis « iJ iiIM llIt *

Los procesos neoplisicos, hematológicos y metabóUcos producen sobre todo esclero En el estudio radiológico sólo el cráneo parece respetado. AJ principio se aprecia os
sis en el hueso tiabecuUr porque es donde se asienta la médula ósea y el remodelado teopenia y un aspecto hgeramente alterado del hueso trabecular. Posteriormente los
«s más rápido que en el hueso cortical hallazgos radiológicos sugierenla presencia de osteomalacia. Las uniones corücome-
dukres se hacen indistinguibles, ya que el hueso compacto se sustituye por un patrón
FI6R0GÉNESIS IMPERFECTA ÓSEA trabecular anormal La osteopenia generalizada hace que el hueso esponjoso restante
tenga un aspecto más compacto y denso en patrón de red de pescar con áreas mixtas
€ü?ii!rrir<T!i de hsis y esclerosis. La actividad sérica de la fbsfátasa alcalina está aumentada.
Esta enfermedad esporádica y poco frecuente se caracteriza por osteopenia genera La lesión esquelética consiste en una forma localizada de osteomalacia con un
lizada, pero se clasifica dentro de los trastornos esqueléticos con masa ósea elevada grado de afectación variable en tiinción del área.
por el agrupamiento de las trabéculas restantes.
Híperostosís
DISPLASIA DIAFISARIA PROGRESIVA
La causa es desconocida. La fbnnación de hueso s ibperióstico y b síntesis de colá- (ENFERMEDAD DE CAMURATI-ENGELMANN)
geno en los tejidos no óseos parecen normales.
La displasia diafisariaprogresiva (enfermedad de Camurati-Engehnann) afecta a per

10 consiste en dolor óseo progresivo que no responde a sonas de cualquier taza y se hereda con rasgoautosómico dominante con penetrancia
tratamiento en la edad media de la vida o después. La progresión es rápida y aparece variable. La formación de hueso nuevo envuelve de forma gradual tanto el periostio
debüidad e incluso inmovilidad. Las fracturas espontáneas son unacompücadón muy como el endostio de las diáfisis de los huesos largos. En los casos con enfermedad
prominente. En la exploración es evidente una hipersensibilidad ósea muy marcada. grave ocurre también osteosclerosis en el esqueleto axial.
Las mutaciones comprometen el gen que codifica elfactor de crecimiento p i. La PAQUIDERMOPERIOSTOSIS
diferenciación de los osteobbstos también puede ser anormal.
MANIFESTACIONES CLINICAS Lapi idiopática)esun

Durante la infancia aparece cojera o marcha de ánade con liase amplia. A veces se defecto autosómico dominante que se caí por dedos en palillos de tambor,
puede confundir con la distrofia muscular. Los individuos con enfermedad grave o de la piel (sobre todo de la í) y formación de
presentanun fenotipo característico con cabezagrande, tente prominente, proptosis y hueso perióstico ni sobre todo en los extremos distales de los miembros in'
miembros delgados con tejido subcutáneo y masa muscular escasos, así como huesos res. También puede ocurriría herencia autosórrüca recesiva. No todos los pacientes
engrosados y sensibles. También puedenverse parálisis de los pares craneales y au presentan los tres rasgos principales de b enfermedad. Se ha observado una mutación
mento de la presión intracraneal Algunos pacientes presentan hepatoesplenomegalia inactivante en el gen que codifica b I5-hidroxiprostagbndinadeshidrogenasa.
y fenómeno de Raynaud. Los síntomas pueden remitir después de la pubertad.
Los varones se afectan más que las mujeres y los negros más que los blancos. Los
La hiperostosis irregular de las diáñsis de los huesos largos aparece lentamente como síntomas empiezan de forma típica durante la adolescencia y se intensifican durante
consecuencia dela formación dehueso nuevosobre el periostio y el endostio. El fémur la siguiente década de b vida, pero luegob enfermedadentra en un estado quiescente.
yUtibia son los huesos que se afectan con más frecuencia. En algunos casos se afectan La artralgia y la astenia son frecuentes. La rigidez y b limitación del movimiento
las metáJisis. La edadde inicio, la velocidad deprogresióny la gravedadson variables. ocurren tanto en el esqueleto apendicular como en el axial- Las acropaquias, con
Los hallazgos clínicos, radiológicos y gammagráficos suelen ser concordantes. La aumento progresivo del tamaño de las manos y los pies, producen una apariencia en
actividad de fbsfatasa alcalina, las concentraciones de hidroidprolina en orina y la zarpa. Los cambios cutáneos consisten en en^samiento, aparición de surcos, erosión
velocidadde sedimentaciónglobularpueden estar aumentados. El estudiopatológico y piel grasa, sobre todo en el cuero cabelludo y la cara.
muestra hueso neoformado reticular que madura y se incorpora al hueso cortical.
Con el microscopio electrónico se aprecian cambios miopáticos en los músculos y
alteraciones vasculares. Laperiostítis produc to délas porciones distales de la tibb, el peroné,
el radio y el cúbito. Las acropaqubs son evidentes y puede ocurrir acroosteóbsis. £1
periostio prolifera de forma exuberante con una textura irregular y a menudo afecta
a las epífisis, mientras que la osteoartropatía hipertrófica secundaria (pulmonar o de
otras localizaciones) produce una reacción perióstica suave y en ondas. La anquilosis
El tratamiento con glucocorticoides (típicamente una dosis baja de pred- de las aificubciones, sobre lodo en bs manos y los pies, produce molestias en los
nisona a días alternos) puede aliviar el dolor óseo y normalizar la histología pacientes mayores. La gammagrafla ósea muestra en todas las entidades captación
esquelética. Los bifosfonatos también se pueden utilizar en estos casos. simétrica, difusa, regular a lo lai^ de los bordes corticales de los huesos brgos, sobre
todo en las piernas, signo de b linea doble.
HIPEROSTOSIS DEL ENDOSTIO
La esclerosteosis y b enfermedad de Van Buchem, ambas con herencia autosómica Los pacientes con derrames sinoviales dolorosos pueden responder a los
recesiva, son los dos tipos principales de hiperostosis del endostio La esclerosteosis fármacos antiinflamatorios no esteroideos. En caso de contracturas o de com
y la enfermedad de Van Buchemse localizan en el cromosoma I7ql2-q21.La escle- presión neurovascular puede ser necesaria la cirugía
rosfeosis se debe a mutaciones inactivantes en ungen llamado50ST. La enfermedad
de Van Buchem implica una deleción anteróâda. El aumento de la actividad de los
osteobbstos junto a la incapacidad de los osteocbstos para compensar el aumento • O S T E O S C L E R O S IS C O N H I P E R O S T O S IS
de b formación de hueso explica los cambios esqueléticos. O ste o p e tr o s is
La esclerosteosis (hiperostos >nsindactiUa)o( La osteopetroíis (enfermedad marmórea de los huesos) es un grupo de trastornos
en pacientes con ancestros de origen holandés. La distribución por sexos es similar. poco frecuentes que se caracterizan por un aumento de la masa ósea debido a disfun
Los pacientes son altos y depeso elevadodesde la infancia, tienenla mandíbula promi ción o ausencia de osteocbstos. Se presenta en dos formas principales: b autosómica
nente y cuadrada, y sorderay parálisis fecial por atrapamiento de los pares craneales. recesiva o tipo «mahgno», que produce la muerte durante b infancb si no se trata; y
£1 aumento de la presión intracraneal y bs frecuentes cefaleas son consecuencia de la autosómica dominante o tipo «benigno», que produce menos síntomas. Existen
una cavidadcraneal pequeña, que puede acortar la esperanza devida. En los pacientes otras formas autosómicas recesivas que se presentancon gradosvariabbs de gravedad,
con enfermedad de Van Buchem ocurre un aumento progresivo asimétrico de la enfermedad de depósito neurona!, mortinatos o acidosis tubular renal con calcifica
mandíbula durante la pubertad. Es posible que b enfermedad curse sin síntomas, o ción cerebral secundaria a déficit de b isoenzima anhidrasacarbónica 11. También se
también que se manifieste desde la infencia con parálisis fiiciales recurrentes, sordera ha descrito b osteopetiosis inducida por bifosfonatos.
y atrofia óptica por estrechamiento de los agujeros craneales. Los huesos largos son
dolorosos a la presión pero no frágiles.
El gen deficitario que produce la :is autosómica don codifica ui
canal de cloruro fundamental actividad de los osteocbstos. Las alteraciones
En la esclerosteosis el esqueleto es radiológicamente normal en la infancia, excepto en este gen el que codifica una subunidad de una bomba de protones vacuolar
si existe sindactilia, que es frecuente y afecta sobre todo a los dedos Indice y corazón. también se asocian con enfermedad maligna. £1 déficit de anhidrasa carbónica II
¿ El engrosamiento óseo progresivo ensancha el aáneo yproduce prognatismo. Los ocurre por mutaciones desactivadoras en el gen que codifica la isoenzima. En los
Í| huesos largospresentanuna cortical engrosada. La pelvis, los pedículos vertebrales, bs raros casos autosómicos recesivos existen mutaciones inactivantes de los genes que
= cosüUasyotros huesos tubulares se pueden ver densos. La tomografla computarizada codifican al receptor activador del factor nuclear kappa-B (RANK) o a su ligan
I muestra fusión de los huesecillos y estrechamiento de los canales auditivos internos do (RAKKL).
y los acueductos cocleares. El engrosamiento del endostio ensancha de forma bomo- Los estudios patológicos demuestran que todas las fbnnas verdaderas de osteope-
géneab cortical diafisariay estrecha los canales medulares. La osteosclerosis afecta la trosis se caracterizan por déficit marcado de la actividad de los osteoclastos. La
I base del cráneo, los huesos Aciales, las vértebras, b pelvis y las costillas. La actividad esponjosa primaria (cartílago calcificado depositado durante b formación de hueso
S de b fosfetasa alcalina sérica aumenta por el aumento de b formación de hueso. endocondral) persiste fuera de bs placas de crecimiento, lo que constituye el signo
patognomónico. El defecto en la resorción de hueso endóstico altera la formación
del espacio medular. £1 remodelado óseo quiescente produce fragilidad ósea por la
disminución de lasinterconexiones de bs osteonas y por el retrasoen la conversión de
hueso inmaduro (plexifbrme) en maduro (compacto). La enfermedad por depósito
neurona! (lipofuscina ceroide) puede tener como origen un defecto en los lisosomas.
ñ
I lospa La producción deficitarb de superóxido (necesario para la resorción ósea) también
puede desempeñar un papel en b patogenia.
ÍTULO 256 Osteonecrosis, osteosclerosis/híperostosis v otras enfermedades óseas
de los osteoclastos. La prednisona sola oJunto con una dieta pobre en calcio y
rica en fosfatos también puede ser eficaz. El tratamiento con glucocorticoides
estabiliza la pancitopenia y la hepatoesplertomegalia. La oxigenación hiperbá-
rica sirve para el tratamiento de la osteomielitis. La descompresión quirúrgica
de los nervios óptico y facial es útil en algunos casos. En prácticamente todos
los pacientes se recomienda el análisis de mutaciones.
P ic n o d iso sto sis
Se piensa que el impresionista ftancésHenri de Toulouse-Lautrec (1864-1901)

padeció picnodisostosis. La mayoría de los casos descritos proceden de Europa y de
Estados Unidos, sin embai^, es especialmente frecuente enJapón.
_«awaiiminf»
Esta dolencia autosómica recesiva se produce por defectos en CrSK, el gen que
codi£cala catepsÍDaK. Se ha descrito una disminución enlavelocidadde degradación
del colágeno y del remodehdo óseo. En los condrocitos y los osteobbstos se pueden
apreciar inclusiones anormales.
Osteopetrosis. Radiografíaarteroposteriordel e»tr«modisral del fémurque
mjestrajn «nsarKhamientodelaregiónmetadiaflsariacor lastípicas bandas radiodensasy
radioiücidas.lOeWhyte MRMurptiyWA. Osteopetrosisand othersclerosing bore disorders. Los rasgos típicos que aparecen durante la in icia son tallabaja, cráneo relatívamente
En Avioli LV. KraneSM. eds. Metabolic BoneDisease. 2.‘ ed. Fiiadelfia: WS Saurders; 1990.) grande, prominencia frontocdpital, proptosis, escleróticas azuladas, nariz ajilada, cara y
barbilla pequeñas, ángulo mandibular obtuso, bóveda del paladar altay arqueada, malo-
clusión dental y retención de la primera dentición. Las suturas craneales permanecen
MANIFESTACIONES CLINICAS abiertas. Los dedos de la mano son cortos y con acropaquias por acroosteólisis o por
Laosteop íientonasalpor aplaîade lasñlanges terminales, y lasmanos sonpequeñas y cuadradas. Las fracturasde
la folta de desarrollo de la mastoides y los huesos paianasales. Los pequeños agujeros repeticióncausandeformidadde larodillaenvalgo. Se detectarebasomental entm 10%de
craneales producen paráUsisde los nervios óptico, oculomotor o facial. Las alteracio los pacientes. Latalla en los adultosvaríaentre l,30my 1,50 m. La esperanzade vidaestá
nes en el crecimiento, el retraso en U dentición y las fracturas son frecuentes. Elhipe- limitadapor las inacciones respiratorias de repebdónypor la aparición deinsufrdencia
resplenismo, las infecciones de repetición, la tendencia a la aparición de hematomas y cardíaca derecha debidaa obstrucciónsuperior delavía aéreasecundariaa micrognatia.
hemorragias son consecuencia de la mieloptisis. Los rasgos físicos caiacterisCicos son
talla baja, cabeza grande, frente prominente, nistagmo, hepatoesplenomegaüay genu
valgo. Los niños que no reciben tratamiento mueren generalmente durantelaprimera La osteosclerosis es uniforme, aparece durante la infencia y aumenta con h edad. No
década de la vida por hemorragia, neumonía, anemia grave o sepsis. La osteopetrosis hay defectos en el modelado esquelético, aunque los huesos la i ^ parecen tener la
benigna produce en algunos casos fracturas, parálisis facial, sordera, osteomielitis cortical engrosadadebidoaun estrechamientode los canales medulares. Las claviculas
man^bular, &Uomedular, alteraciones en la visión, retraso psicomotor, síndrome del son finas e bipoplásicas en su parte lateral. El cráneo y su base son escleróticos, las
túnel del caipo o artrosis. EIdéñcit de anhidrasacarbónica II se asociacon alteraciones cuencas orbitarias densas y están presentes bs huesos wormianos.
del crecimiento, fracturas, retraso en el desarrolle^ discapacidadmental y tallabaja. La
calciácación cerebral se desarrolla durante la infencia, pero el defecto en el modelado
esquelético y la osteosclerosis se pueden corregir espontáneamente. Se ha desaito
también la aparición de acídosis tubular renal tanto proximal como distal. IB Ü mB P L
az. La$ fracturas de los huesos largos
se curan deforma satisfactoria. La fijación interna délos huesos largos es muy
El aumento generalizadoen la densidadósea es el rasgo radiológico caracterisdco. En trabajosa por su dureza. La extracción dentaria es difícil. La osteomielitis de la
la enfermedad grave, los defectos en el modelado de los huesos largos producen una mandniula se trata con antibióticos, cirugía y/o terapia hiperbárica.
«deformación en matraz de Erlenmeyet» (fig. 2S6-2). En las metáfisis y en la pelvis
se ve con frecuencia la aparición de bandas alternantes radiodensas y radiolucentes.
El cráneo está generalmente engrosado y denso, sobre todo en la base, y los senos O s te o s c le r o s is a s o c ia d a a l a h e p a titis C
paranasales y las mastoides se encuentran escasamente neumatizadas. Las vértebras En raras ocasiones los pacientes con infección por el virus de la hepatitis C presentan
muestran en la proyección lateral una imagen de «hueso dentro del hueso» (endo- dolor e hipersensibilidad en los miembros. En el estudio radiológico se aprecia un
hueso) o esclerosis de! platillo distal produciendo una imagen en «jersey de rugty». aumento marcado generalizado de la masa ósea por osteosclerosis e hiperostosis.
La gammagrafla ósea revela la presencia de fracturas y osteomielitis. La resonancia Las alteraciones en el sistema del factor del crecimiento similar a la insulina son
magnética sirve para la monitorización de b respuesta al trasplante de médula ósea. responsables del aumento en la formación dehueso. Algunos pacientes se benefician
Las concentraciones séricas de fosfátasa ácida y de creatina cinasa (isoenzima del tratamiento con calcitonina o bifbsfonatos.
cerebral) suelen estar aumentadas. En la osteopetrosis maligna, la fiipocalcemia con
hiperparatiroidismo secundario y concentraciones elevadas de calcitriol se asocian • O S T E O S C L E R O S IS / H IP E R O S T O S IS F O C A L
>n los cambios radiológicos similares al raquitismo. En la osteopetrosis benigna, O ste o p o iq u ilo sis
La osteopoiquilosis («huesos punteados») consiste en una curiosidad radiológi
ca que se hereda con un patrón autosómico dominante con alta penetrancia y se
produce por una mutación desactivadora del gen LEMD3- Las lesiones óseas son
Dado que el origen, la patogénesis y el pronóstico de la osteopetrosis s asintomáQcas. Sin embargo, la imagen puede plantear el diagnóstico diferencial con
muy variables, la clasificación correcta del cuadro es crucial. La identificación del
cuadro sirve para la valoración de la progresión de la enfermedad y el estudio otras entidades más graves, incluidas metástasis óseas. Algunos pacientes presentan
familiar. En el casode la forma maligna, el trasplante de médula ósea con antlge- nevus del tejido conjuntivo Uzmido dermatofibrosis lenticular diseminada (síndrome
no leucocitario humano (HLA) idéntico, con objeto de sustituir los osteoclastos de BuscKke-OllendoríT). En la radiografía se observan numerosos focos ovales o
funcionales.es beneficioso en algunos niños. Algunos casos se han tratado con redondos pequeños de esclerosis ósea en el hueso esponjoso delos huesos tubulares
dietas pobres en calcio pero se asocian con hipocalcemia y raquitismo, por lo del tarso, el carpo, la pelvis y las regiones metafisarias.
que no se recomienda su uso extendido. El tratamiento con calcitríol (1,25-dlhi-
droxivitamina D,) oral a dosis masivas junto con restricción dietética de calcio O ste o p a tía e st ria d a
(para prevenir la hipercalciuria/hi[Mrcalcemia) o con interferón y humano, que Esta curiosidadautosómica domin liese caracterizapor lapresenciade estríaslineales
auméntala producción de superóxido,ha producido un aumento en la actividad en las reglones metafisarias de los huesos largosy del ihoa Los síndromes clínicos so
!) 256 Osteonecrosís, osteosclerosís/hiDerostosis v otras enfermedades óseas
>nhipopbsk dérmica (ocal (síndrome de
ominanteli^do alX quese caracterizapor
Upreienda deáreaslineales dijecninadasde hipoplasiadérmica)>dÍYeisosdeíeao$óseos
en ios miembros en los pacientes mujeres debido a una muUción del gen PORCN.
M e lo rre o s to sis
La melorreostosis produce alteraciones óseas que imitan el aspecto de la ceta que

gotea de una vela. No se ha podido establecerun patrón de herencia mendeliano. La
distribución anatómica sugiere que se trata de un defecto embrionario.
Generalmente, se observa una afectación monomélica. La enfermedad bilateral es

asimétrica. Los cambios cutáneos sobre los huesos afectados son frecuentes (áreas
lineales como esclerodermia e hipertricosis). Las alteraciones de las partes blandas
suelen aparecer antes que la hiperostosis. La enfermedad se suele presentar en la
infencia con dolory rigidezcomo síntomas principales. Las articulaciones se contraen
y deforman. Las contracturas de las partes blandasy el cierre prematuro de las epífisis
producen desigualdad en la longitud de las piernas. Los cambios esqueléticos pro
gresanrápidamente durante la infánda. En los adultos la melorreostosis se disemina
gradualmente en algunos casos y el dolor es especialmente frecuente.
___________ 9 Síndromede McCune-Albright. Mancha pigmentada de color café con
leche con los bordes irregulares «picos («costa de Maine»). (DeWhyte MP. Metabolic and
En la radiografía se observa hiperostosis irregular, muy densa, excéntrica, en el pe dysplastic disorders. En; Coe FL, Favus MJ, eds. Disoitleis ofSoné andMineralMelabolísm.
riostio y el endostio, que afecta un hueso aislado o varios huesos adyacentes. Los NuevaYork: RavenPress: 1992.)
miembros inferiores se afeaan con más frecuencia. El engrosamiento del endostio
predomina en los niños, mientras que la formación de hueso perióstico nuevoes más
frecuente en los adultos. La formación de hueso ectópico puede ocurrir, sobre todo
en las articulaciones adyacentes.
D istro fia ó s e a e s c le r o s a n te m ix ta
En esta enfermedad deaparición esporádica se combinan rasgos de osteopoiquilosis,
osteopatfa estriada, melorreostosis, esclerosis craneal y otras alteraciones óseas en el
mismo individuo. Los síntomas aparecen en función de los patrones individuales de
osteosclerosis o hiperostosis, como parálisis depares craneales en la esclerosis craneal
y dolor óseo con la melorreostosis.
• O TRA S EN FER M ED A D ES Ó SEA S

D is p ia s ía fib ro sa
Esta enfermedad de desarrollo esporádico se caracteriza por una lesión fibrosa
expansión dentro del hueso. La enfermedad poUostótica (con múltiples lesiones
óseas) se ve sobre todo antes de los 10 años, mientras que la enfermedadmonostótica
(con lesiones óseas solitarias) comienza en la adolescencia o al principio de la edad ‘siónexpansivacaraaer
adulta. El síndrome de McCune-Albright es una entidad caracterizada por displasia
fibrosa pohostótica, manchas de color café con leche (fig. 256-3) e hiperfunción
metabóÜca.
El mosaicismo poscigótico de una mutación activadora en el gen que codifica la En las imágenes radiológicas de los huesos largos las lesiones se encuentran en las
subunidada de la subunidaddel receptor/proteína G acoplada a la adenilato cidasa, metáfisis o en las diáfisis. De forma característica son bien definidas, con bordes firujsy
GNAS, produce b displasia fibrosa en el síndrome de McCune-Albright. Dado que con aspecto de cristal esmerilado (fig. 2S6-4). En ocasiones laslesiones son lobuladas
las células mesenquímales no se diferencian completamente de los osteoblastos, se con áreas trabeculadas de radiolucencia.
forma hueso anómalo.
,| La displasia fibrosa monostótica es más frecuente que la enfermedad poUostótica. El IB W fL
1 cráneo y los huesos largos son los más afectados. Las lesiones óseas producen defor-
s se detenga. En lo
g midades, fracturas y ocasionalmente atrapamiento de los nervios. La degeneración nuevas. La curación espontánea no se ha descrito, pero las fracturas patológicas
2 sarcomatosa es rara (incidencia <I%), ocurre sobre todo en los huesos feciales o suelen curar normalmente. Sin embargo, las fraauras por estrés son difíciles de
§■en el fémur y es mis frecuente en presencia de enfermedad poUostótica. Durante el detectar y tratar. Si el cráneo está afectado, las compresiones nerviosas pueden
I embarazo se puedenreactivarlesiones quiescentes. El síndrome de McCune-Albright precisartratamiento quirúrgico. EnelsIndromedeMcCune-Albrightel control
suelecausarpubertadseudoprecozen las niñas. Menos frecuentemente se observapu- farmacológicode la pubertad seudoprecoz puede ser beneficioso en niñas. Las
g bertad seudoprecoz en los niños, tirotoidcosis, enfermedadde Cushing, acromeg^, Infusiones intravenosas del bifosfonato pamidronato controlan lossíntomasen
¡I hiperprolactinemia o hipeiparatiroidismo. En algunos pacientes, la pérdida renal de algunos pacientes.______________________________________________
Q fosfatos adquirida produce raquitismo hipofosfetémico y osteomalacia.
E x o s to s is m ú lt ip le h e r e d ita r ia osificación endocondral anormal en las extremidades produce huesos tubulares
I £sta enfermedadautosómica dominante con alta penetranday relativamente frecuen
te se caracteriza por exaecencias óseas irregulares que sobresalen desde las meCáAsis.
cortos. En el condrocrineo la osificación membranosa está respetada, por lo que la
bóveda craneal es normal. Sin embargo, la base craneal y el foramen magnum son
Las exostosis osteocartilaginosas proceden de los ¿seos de crecimiento y aumentan pequeños. Existe una exageración de la lordosis lumbar, y el canal medularse estrecha
su tamaño hasta que cesa el crecimiento lineal. Las lesiones se desprenden o no desde los segmentos superiores hasta los inferiores de la columna vertebral. En la
del hueso de donde proceden. Su estructura es poco llamativa con cortical extema y radiografía se aprecia una disminución de la distancia entre los pedículos. La cabeza
hueso esponjoso en la parte interior. La discapacidad es consecuencia sobre todo es grande con prominencia frontal e hipoplasia de la parte media de la cara. El tronco
de la diferente longitud de los miembros cuando se afecta el crecimiento lineal a es de tamaño relativamentenormal, peto las articulaciones muestran imacortamiento
expensas de la expansión transversal. Ocasionalmente puede ocurrir compresión rizomélicoy las manos tienen una configuración en tridente. Los huesos largos tienen
de los nervios, de la médula espinal o de los vasos sanguíneos. La degeneración una apariencia compacta por la anchura desproporcionadamente normal Las placas
sarcomatosa (del 0^% al 2% de los pacientes) se debe sospechar cuando una exostosis de crecimiento no están muy desorganizadas y los condrocitos parecen normales.
aece rápidamente, sobre todo en los adultos. Las complicaciones incluyen hidrocefalia o compresión del tronco cerebral, de la
médula ósea o de las ralees nerviosas. El mínimo pinzamiento del pequeño canal
E n c o n d r o m a to s is ( d ísc o n d r o p la s ía , espinal por un disco o un osteofito puede produdrproblemas neurológicos. Apesar
e n fe rm e d a d d e O llie r) de las comphcaciones, la acondroplasia es compatible con una buena salud y una
Se trata de una enfermedadde apariciónesporádica que se caracteriza por la presencia esperanza de vida normal.
de masas cartilaôsas que crecen desde los cartflagos de crecimiento. Se presenta en
la infancia como inflamaciones localizadas que interfieren con el crecimiento lineal
de los huesos. En la pubertad la expansión de las masas cartilaginosas se detiene y las
masas se convierten en hueso maduro. El aspecto radiológico de los encondromas
es en forma de lesiones radiolúcidas sobre los huesos planos o en las raetálisis de
los huesos tubulares, a menudo con un punteado de calcificaciones en el centro. Si
el cuadro de encondromatosis se asocia con hemangiomas múltiples (síndrome de
Maffucci) los encondromas o los hemangiomas sufren una transformación maügna
en aproximadamente el 1S% de los casos.
A c o n d r o p la sia
Lascc itrofias son alteraciones del crecimiento del cartílago que resultan er
la taUa baja desproporcionada. La acondroplasia es la más ñecuente. El origen es
un defecto en el gen que codifica el receptor del factor de crecimiento de los fibro
blastos de tipo 3. En torno al 80% de los casos se debe a mutaciones de este defecto
autosómico dominante y son más firecuentes cuanto mayor es la edad paterna. La
XXI
ENFERMEDADES DE LA ALERGIA
Y LA INMUNOLOGÍA CLÍNICA
2 5 7 ENFOQUE DEL PACIENTE 259 RINITISALÉRGICAYSINUSITIS 262 ALERGIA A LOS FÁRMACOS
CON ENFERMEDADES ALÉRGICAS
OINMUNITARIAS 260 URTICARIAYANGIOEDEMA 263 MASTOCITOSIS
261 ANAFILAXIASISTÉMICA, ALERGIA
A LOS ALIMENTOS Y ALERGIA
A LAS PICADURAS DE LOS INSECTOS
ITULO 257 Enfoque del paciente con enfermedades alérqícas o ínmunitarias
a :iriiJA w riT d a
L^ persistencia o activadón aberrante de los linfodtos T h2 lleva ala generadón de
citocinas (p-ej., interleucinas 4,5,13) que estimulan la síntesis enloslinfocitosB
• ENFOQUE DEL PACIENTE de anticuerpos IgE y la producción de leucocitos polimorfbnudeares eosinofllicos.

La expresión de los trastornos alétpcos se debe a la interacdón entre el alérgeno es
pecífico y la IgE reactiva con el alérgeno unida a receptores de afinidad alta situados
> CON ENFERMEDADES ALÉRGICAS en los mastocitos y los basófiJos. Esta interacdón lleva a b activación de las céUilas
O INMUNITARIAS O
diana y a que liberen mediadores preformados asociados a los gránulos (cuyo ejem
plo es b histamina), la síntesis de mediadores lipidíeos a partir de los lípidos mem-
STEPHEN I.WASSERMAN branarios (leucotrienos sulfidopeptidicos) y la transcripdón y secredón de dtocinas
como el factor de necrosis tumoralaylas interleucinas 4,5 y 13. Estos mediadores
inducen directamente b contracción del músculoliso, b dilatación vasculary la fuga
Las enfermedades ytrastornos alérgicos delsistemaininuiütarioafectana múltiples de líquido a través del endotelio; también provocan la expresión de moléculas de
temas oi^ánicosy puedensui^ de diferentes maneras. Se remite al lector a lasección adhesión vascular y atraen y activan leucocitos inflamatorios, en particubr linfbd-
Vil paia una exposición detallada de) sistema inmimitario y de trastornos autoinmu- tos T CD4', basófilos y eosinófilos. Estos y otros mediadores dependientes de la IgE
nitarios e iiununitarios adquiridos específicos. Este capitulo aborda los trastornos se consideran responsables de la estimulación de la proliferación del músculo liso y
alérgicos, la manifestaciónmás frecuente dela disfundón del sistema inmunitario y las de b reestructuración tisular.
inmunodeficiencias primarias, que son manifestaciones in&ccuentes de b disftinción
inmunitaria. En aras de la claridad, estos dos temas se tratan por separado.
sistémico, por lo que su expresión puede ser
• E N F E R M E D A D E S A L É R G IC A S multifbcal. Es fundamental recordar este hecho al estudiar al padente con sospecha
de problemas alérgicos porque centrarse sólo en el síntoma de presentación prindpal
■ HMIJIMÍilü puede ser insuficiente para identificar todos los aspectos médicos pertinentes en un
Los trastornos alérgicos son frecuentes y su prevalencia está aumentando, en par paciente dado.
ticular en las sociedades occidentales urbanizadas. Se dice que las enfermedades
alérgicas son el trastorno más frecuente que venlos médicos de asistencia primaria. Anamnesis
Además, incluso en pacientes no alérgicos, la consideración de la alergia entra con Las enfermedades alérgicas tienen un grado alto de carácter hereditario, y hay
frecuencia en el diagnóstico diferencial de un problema. Por tanto, conocer cómo un mayor grado de concordanda en los gemelos idénticos. El riesgo de expresar
abordar el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes alérgicos tiene una gran enfermedades alérgicas es mayor si los dos progenitores son atópicos. La herencia
importancia para la práctica de la medicina interna. Los trastornos alérgicos se de manifestaciones específicas de la alergia y del alérgeno especifico al que se sensi-
deben a la interacción enCreun huésped sensibilizado (uno que produce anticuerpos bihza el paciente es menos sencilb. Con frecuencia, el diagnóstico de los trastornos
del tipo inmunoglobulina E [IgE] que reconocen un antlgeno especifico) y un alérgicos es fácil y puede hacerse preguntando sobre ¡a naturaleza de los síntomas
aléêno especifico. No todos los pacientes que poseen anticuerpos IgE específicos del paciente, cuándo y dónde se producen bs reacciones y qué tipo de exposición
reaccionan de forma adversa ante la interacción con el aléêno, y a tales sujetos se considera relevante el padente para la inducción o exacerbadón de los síntomas
los denomina sensibilizados pero no alérgicos. Los Qrastomos alérgicos primarios son (tabb2S7-l).
la rinoconjuntivitis alérgica estacional (fiebre del heno), la rinitis alérgica perenne o
la sinusitis, el asma, la anafilaxia (en especial secundaria a alimentos, medicamentos
Rinitis estacionai y perenne
Ypicaduras de himenópteros), la urticaria o el angioedema, b dermatitis atópica
Los padentes con rinitis estadonal y perenne (cap. 259) suelen presentar síntomas
(eccema) y la alergia a los alimentos.
de prurito nasal y palatino, estornudos, rinorrea acuosa, prurito, enrojecimiento
_mi'iii'jMwil»
En la actualidadse calcula que más del 50% de la población es atópica (es dedr, capaz
y quemazón ocular y obstrucción nasal que, cuando son intensos, pueden causar
anosmia. En b evaluación de bs posibles causas de b rinoconjuntivitis estacional
o de la sinusitis, el momento del año en que aparecen los síntomas es importante
de montar una respuesta inmunitaria IgE y de mostrar una respuestade hipersensibi- para asodar los síntomas a la floración de los árboles (principio de la primavera),
lidadinmediata positiva en la prueba de la punción con los aeroalé^nos comunes). las gramíneas (Anal de la primavera y verano) y las malezas (otoño). En algunos
Desde el punto de vista clínico, el 10-20%de la población general sufrirá rinoconjun- pacientes con síntomas perennes, las múlriples estaciones sobpadas del polen son
tiviUs alécpca, el 5-7% asma acUva y el 20% urUcaria en algún momento. responsables de sus síntomas. Las exposiciones de interior en el hogar, el colegio,
El aumento de las enfermedades alérgicas notado en los últimos dos decenios se el trabajo o las zonas recreativas a animales con pelo, ácaros del polvo o insectos y
considera resultado de b mejora de bs condiciones higiénicas, la reducción de bs
infecciones en los lactantes y los niños y el aumento del estilo de vida sedentario
y en interiores. Estos cambios parecen asociarse a una activación menos eficaz
del sistema inmunitario innato, lo que por tanto altera b maduración protectora del
SINTOMAS, SIGNOS YTRATAMIENTO
sistema inmunitarioadquirido. El sesgo inmunitario dentro del útero y en la lactancia
es hacia b respuesta inmunitaria dirigida por el linfbcito T cooperador del tipo 2
(T){2), que es la vía inmunitaria necesaria para la expresión de las enfermedades SiNTOMASVSICNOS
( DE LA ENFERM EDAD ALÉRGICA
ABORDAJETERAPÉUTICO
alérgicas. La generación ineficaz de linfodtos T reguladores subyace a b génesis y SÍNTOMAS
persistencia de la alergia. Se propone por tanto que sin una infección suficiente al
principio de b infancia para inducirun cambio hacb una respuesta inmunitaria T^l Cutáneos: picor, exantema
Oculares; sensacióndearenilla, picor nico H|tópico o estabilizador
eficaz y protectora, las enfermedades aléi^cas tienen más prohabihdades de aparecer Víarespiratona alta: prurito pabtino,
durante la infancia. Se han obtenido pruebas epidemiológicas importantes que rinorrea clara, estornudo,
apoyan esta idea, ahora denominada hipótesis de la higiene. De este modo, la alergia obstrucción nasal
es más prevalente en los sujetos con estado socioeconómico más alto, en los que Víarespiratoria baja: sibilandas, tos,
viven en zonas urbanas, en las comunidades menos contaminadas (p. ej., Alemania disnea Agonista ^ corticoide inhabdo, agonista 0:
Occidental), en los niños nacidos en primer lugar en lugar de en los hermanos inhalado, antileucotrieno, metibiantinaocal,
posteriores, en los que han recibido múltiples vacunas y en los que están libres de retortijón corticoideparenteral, anti-ígEparenteral
enfermedades micobacterianas- Por el contrario, los niños que viven en granjas,
en comunidades rurales y en zonas más contaminadas (p. ej., Alemania Oriental),
así como los niños con infección por micobacterias y los que han experimentado SIGNOS
múltiples infecdones al prindpio de b infanda tienen menos probabiüdades desufrir Cutáneos: enrojecimiento, urücaria,
trastornos alérgicos. Parece existir una reladón dependiente de la concentración angioedema, eccema
entre la exposición a la endotoxina (como marcador de b higiene) y la inddencb de Ocular: eritemaconjuntiva], quemosis
sensibilización alérgica. Los valores bajos y muy altos de exposición a la endotoxina
Víarespiratoriaalta: palidez, edema,
se asocian a una maduración anormal del sistema inmunitario y a la expresión de la
rinorrea clara, pólipos
alergia, mientras que los valores moderados de exposición predisponen al fenotipo
no alérgico. Víarespiratoriabaja: sibilandas
hongos deberían abordarse en el estudio de las causas adicionales de los síntomas Exploración física
perennes. Debemos esperarla presencia dehongos y ácatos en ambientes húmedos, y La exploración física de un paciente con sospecha de enfermedad alérgica debe
ios ácatos sonprácticamente ubicuos en las camas y en las casas con mascotas, alfom subrayar los sistemas orgánicos relacionados con los síntomas del paciente. Debe ex
bras y muebles tapizados. Pueden tener importancia exposiciones laborales o lúdicas plorarse la piel en busca de lesiones urticaiiales o angioedematosas y de signos de
en ciertas situaciones (p. ej., panaderos, profesionales sanitarios, manipuladores de dermatitis atópica como las pápulas, las excoriaciones y la liquenificación en las zonas
alimentos, criadores de caballos, manipuladores de animales de laboratorio), en las de flexión. La queratosispilar, enparticular en la cara externa del brazo, acompaña con
que pueden identificaise los alérgenos provocadores. Como muchos pacientes con frecuencia a la dermatitis atópica. La urticaria suele consistir en pequeñas lesiones
rinitis tienen además asma, es importante obtener información sobre la presencia de rosadas e irregulares que blanquean al ejercer presión y que desaparecen dejando la
esta enfermedad en los pacientes con rinitis. piel normal. En un paciente con urticaria debe hacerse una prueba simple de dermo-
grafismo Las lesiones angioedematosas son mayores, más difusas y pálidas y suelen
Asm a encontrarse en la cara y las zonas actas.
Los pacientes ci Hay que explorar los ojos, los oídos, la nariz y b faringe en todos los pacientes
que revierten es] con sospecha de padecer enfermedades alérgicas, en particular en los que tienen
rinitis, son particularmente importantes ia influencia del ejercicio, la exposición al síntomas que hacen pensar en una rinoconjuntivitis-sinusitis alérgica estacional
humo del tabaco, el efecto de las infecciones respiratorias (en particular las víricas), o perenne o asma. En las enfermedades alérgicas, las conjuntivas están a menudo
las exposiciones laborales (p. ej-, menos del 30% de los manipuladores atópicos de inyectadas y pueden estar edematosas. Puede haber «empedrado» del epitelio.
animales presenta asma) y el consumo de medicamentos (p. ej-, beCabloqueantes). Los tejidos periorbitarios pueden estar tumefactos y oscurecidos. La exploración
Como la mayoría de los pacientes con asma tiene además rinitis, es fundamental de las narinas puede mostrar una mucosa nasal pálida y edematosa, unos cometes
que el médico evalúe este aspecto en todos los pacientes asmáticos. Las sibilancias tumefactos y pueden verse pólipos. Pueden verse secreciones, generalmente
pueden acompañar a otros trastornos, como el edema pulmonar en la insuficiencia transparentes, en las vías nasales o en la retrofaringe. Tales secreciones contie
cardiaca congestiva. nen generalmente un número alto de eosinófilos (v. más adelante) y su falta va
en contra de una causa alérgica. La fiebre y bs secreciones con otro color, en
Urticaria y angioedem a particular las que son espesas y amarillentas o verdes, en presencia de leucocitos
Los pacientes con urticaria (cap. 260) describen lesiones cutáneas pruriginosas y polimorfonucleares neutrófilos indican infección. La percusión sobre los senos
eritematosas con bordes regulares o irregulares que aparecen en cualquier lugar del maxilares o ftontales puede provocar dolor en la sinusitis aguda y, en este caso,
cuerpo; pueden tenerun tamaño variable, desde pequeñas (I X 1 mm) a sumamente puede estar reducida b transiluminación del seno, aunque esta prueba tiene una
grandes. Las lesiones cutáneas están precedidas a menudo por un prurito intertrigi- sensibilidad baja. En la sinusitis crónica, b exploración física puede ser normal.
noso intenso. Cada lesión urticarial persiste generalmente varias horas y raramente En la otitis media aguda, los pacientes pueden tener eritema o abombamiento
más de 24 horas. Sin embargo, muchos trastornos pueden provocar una sensación o perforación del tímpano con liquido en el conducto; en los casos crónicos el
de prurito; en la tabla 443-1 del capitulo 443 se enumeran enfermedades cutáneas y tímpano puede estar cicatrizado y retraído. También puede notarse una alteración
sistémicas asociadas al prurito. El angioedema (cap. 260) suele notarse en la cara, las en la conducción aérea y ósea.
manos y otras partes blandas y se acompaña generalmente de síntomas de tensión, Los pacientes con asma aguda pueden mostrar taquipnea y sibilancias y pueden
hormigueo y tirantez en la piel «n lugar de prurito. Las lesiones, en especial en la ser incapaces de decir frases completas debido a la falta de respiración. Deben bus
cara, suelen durar de 24 a 36 horas. Aunque la mayoría de los casos de urticaria o carse el uso de músculos accesorios de la respiración y los signos de cianosis. La
angioedema no está mediada porlalgE, es importante identificarlos alimentos y exploración del tórax comprende la inspección en busca de hiperinsuflación crónica
medicamentos usados por los pacientes con urticaria o angioedema agudos, en y la auscultación en busca de sibilancias (que, si son imilaterales, pueden indicar im
particular los ingeridos en las 2 a 4 horas previas a la aparición de las lesiones, y cuerpo extraño o un tumor). En el asma leve, b exploración puede ser normal, o la
preguntar sobre las picaduras de insectos. La urticaria crónica está mediada con única observación física pueden serbs sibilancias en b espiraciónforzada y unaügera
menos frecuencia por la IgE; deben abordarse las cuestiones sobre los medica prolongación de la &se espiratoria.
mentos, en especial los antiinflamatorios no esteroideos, las infecciones recientes Los pacientes que experimentan anafilaxia aguda suelen mostrar enrojecimiento y
(en especial por el virus de Epstein-Barr) y la presencia de autoanticuerpos frente a menudo hay urticaria y angioedema concomitantes. La evaluaciónde las constantes
al receptor para la IgE.Alrededor dela mitad a los dos tercios de los pacientes con vitales puede revelar hipotensiónytaquicardia. En algunas situaciones pueden identi
tales autoanticuerpos tiene también anticuerpos frente a antígenos tiroideos. En el ficarse ronquera o estridor relacionados con edema laríngeo o sibilancias secundarias
angioedema hay que investigar el uso de inhibidores de la enzima convertidora de al asma. Pueden notarse sonidos intestinales hiperactivos. Pueden surgir hipoxia
la angiotensina. La dermatitis atópica es otro trastorno cutáneo alérgico en el que los progresiva y cianosis. En la anafilaxia grave, el colapso cardiovascular secundario a la
pacientes se quejan de un prurito intenso, en especial en las superficies de flexión. hipoxia y b hipotensión puede dar lugat a la muerte.
En los adultos, los alimentos (mediado por IgE) y la infección cutánea por Staphy-
lococcus ¡lureus (mediada por supeiantígeno) son los acontecimientos precipitantes Evaluación de laboratorio
más frecuentemente identificados de b dermatitis atópica. En la evaluaciónde los pacientes con trastornos alétgicos, el laboiatorio puede ayudar
a identificar y cuantificar la disfunción orgánica especifica, asi como a evaluar la
Anafilaxia presencia y especificidad del anticuerpo IgE.
La anafilaxia (cap. 261) es la urgencia alérgica más importante y puede ser mortal. Es
una respuesta alérgica aguda asociada a síntomas cutáneos (urticaria, angioedema, Evaluación de la inm unoglobulina E total y especifica
enrojecimiento), respiratorios (edema laríngeo, asma), cardiovasculares (arritmias, frente a l alérgeno
hipotensión, pérdida ertravascülar de liquido), digestivos (náuseas, vómitos, dolor Casi todos los anticuerpos IgE (>95%) están unidos a receptores de afinidadalta en
abdominal, diarrea) e inespecíficos (sabor metálico, sensación de muerte inminente) sy en los basólilos de b sangre periférica. La pequeí\a cantidad
que pueden aparecer aislados o juntos. La información relevante para la anamnesis ■■ circula er
de anticuerpos IgE séricos hbres - - -
comprende todos los medicamentos, los alimentos y otros encuentros en las 2 horas con técnicas de suficiente sensibilidad. Una gran proporción de la IgE en un sujeto
previas ala reacción. Los datos epidemiológicos indicanque los alimentos (en especial dado puede dirigirse contra un solo antígent^ por lo que las concentraciones de IgE
los cacahuetes, los frutos secos, el marisco, la leche y el huevo), las picaduras de los total pueden ser normales en presencia de enfermedades aléi^cas. Por tanto, b me
himenópteros y los medicamentos (los antibióticos, los relajantes musculares, los dida de la IgE sérica total raramente ayuda al diagnóstico. En pocas situaciones, como
contrastes radiográficos) son las causas mis frecuentemente identificadas de este la dermatitis atópica del adulto o la aspergilosis broncopulmonar alérgica, la medida
importante problema. de las concentraciones séricas de IgE total puede proporcionar información sobre la
gravedad de la enfermedad o el riesgo de exacerbación.
A lergia a los alimentos Es más importante b identificación de la IgE especifica frente al alérgeno en un
Los pacientes que acuden con alergia a los alimentos se quejan a menudo de prurito paciente en que se sospecha una enfermedad alérgica (tabb 257-2). Tal IgE específica
oral, náuseas, vómitos, diarreay dolor abdominal. El eccema, laurlicaiiayla anafilaxia, puede identificarse en el laboratorio o en vivo. Una búsqueda de IgE específica frente
• como ya se ha dicho, también pueden ser consecuencias de la alergia a los alimentos. al alérgeno es particularmente útil en la evaluación de los pacientes con sospecha
Los síntomas alérgicos consecuencia de los alimentos suelen ocurrir al cabo de de rinitis alé^ca, asma, eccema, reacciones a alimentos y anafilaxia. La evaluación de
minutos a 2 horas dela ingestión del alimento causal; es iraprobable que los síntomas laboratorio es similar a la cuantificación de la IgE total, excepto por que la captura
tardíosse debana una interacción entre la IgEy el alérgeno. Otros síntomas atribuibles inicial del reactivo en una fase sóUda es un polen, hongo, insecto, veneno, alimento
abs alimentos son más difíciles de expUcarpormecanismos alérgicos y se denominan u otro alérgeno específico. El desarrollo del anáüsis es idéntico al que se usa para
intolerancia a los alimentos. cuantificar bIgE totalylos resultados suelen comunicarse de forma semicuantitativa.
ite con enfermedades aléi
VENTAJAS E INCONVENIENTES DE LOS DIVERSOS MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO EN ALERGIA

SELECCIÓN DEL PACIENTE VENTAJAS CLINICAS INCONVENIENTES CLÍNICOS
Resultado ripido(IS-30 mili.) El paciente no debe estar tomando
Sensible y especl£co¡ punciónprick para los antihistamlnicosHi durante5-7 días
aeroa]ét|enos, punciónpiid: seguidade pruebas Noinleipretables si haydennografismo
incradérmicaspata los fármacos, los suerosy los Requiere unacantidadsuficiente depiel san:
para permitir realizar la prueba
£1tratamiento antihislamüiico no está contraindicado Requiere la extracciónde sangre
Resulüdolenlo(7-14dia5)
La magnitud de la re el grado de sensibilización de imagen más completa y tiene el mayor grado de sensibilidadpara la identificación
y expresión de la alergia, annque en el caso de ciertos alimentos existen datos de del engrosamiento de la mucosa, la opadficación delos espacios aéreos y la presencia
correlación más precisos sobre el riesgo de alergia y la cantidad de IgE especifica de póUpos y erosiones óseas. La tomograiia computarizada es particularmente útil
hente al alérgeno detectado. Para evaluar en vivo la IgE especifica frente al alérgeno, para explorar los senos etmoidales y esfenoidales, que se ven afectados a menudo en
se introduce en la piel una cantidad minúscula del alérgeno en cuestión mediante las enfermedades alérgicas aónicas y son difíciles de evaluar en la exploración flsica
una técnica de punción (prick) y se explora la respuesta cutánea de 15 a30 minutos o con las radiografías simples.
después. Una respuesta positiva es aquelb en que aparece un habón y eritema al La cuantificación de la eosinofilia en la sangre, el esputo, el moco nasal o los tejidos
menos 2 mmmayor que el causado por un control salino en la zona de la inyección. y la respuesta al tratamiento corticoideo son correlatos útiles en la identificación y
Las pruebas en vivo son rápidas y baratas; su empleo exige que no haya dermo- el tratamiento de las enfermedades alérgicas. La cuantificación de la triptasa, una
grafismo, que los pacientes no estén tomando medicamentos antihistaminicos y proteasa específica del mastocito con una semivida en el suero de 2 horas, puede
que muestren una respuesta positiva frente a la histamina como control- En algunas ayudar al diagnóstico de la anafilaxia si se realiza en suero o plasma obtenido en las
situaciones (p. ej., alergia a la penicilina o a la picadura de himenóptero) se inyecta horas siguientes a la respuesta sistémicacon hipotensión asociada.
un aléêno más diluido por vía intradérmica y se evalúa la respuesta de habón y
eritema de forma análoga. Son necesarias la presencia de la IgE especifica frente al • ENFERM EDADES INMUNITARIAS
alérgeno y una clara relación temporal entre la exposición al alérgeno y la génesis
de los síntomas para concluir que un paciente es alérgico a un alérgeno especifico.
Sin los síntomas, el paciente con IgE especfñca frente al alérgeno se denomina L.asenfermedades relacionadas con la alteración de la función inmunitaria (inmu-
sensibilizado pero no alérgico. nodefícíencia) son mucho menos frecuentes que los trastornos alérgicos. La más
También pueden usarse pruebas de provocación específicas para identificar la frecuente es el déficit de IgA, que aparece en alrededor de 1 cada 1.000 sujetos
respuestaal alétgeno. Tales pruebas en presencia del anticuerpoIgE especifico pueden y es a menudo asintomática. Los siguientes en frecuencia son los trastornos de
ser útiles en e! marco de la investigación, o pueden usarse en la clínica para aclarar los linfocitos B y T como la hipogammaglobulinemia variable común y otros
la relación exacta entre la exposición y los síntomas. Sin embargo, tales pruebas trastornos como el síndrome de DiGeorge y la inmunodeficiencia combinada
pueden ser peligrosas porque introducen el alérgeno frente al cual se supone que grave (cap. 25S). Son mucho menos frecuentes los defectos de la función del
es alérgico el paciente. En la alergia a los alimentos, tales provocaciones es tnejor neutrófilo o del complemento.
hacerlas a doble ciego y controladas con placebo; pueden set útiles para separar la
alergia de la sensibilización o ehminar el ahmento sospechoso de la consideración. I 'Í M I lM I H 'I
Sin embargo, las pruebas de provocación con alimentos no son necesarias en el caso La expresión clínica de los trastornos por inmunodeficiencias es sobre todo la in
de una anaiilaiia y una prueba positiva del anticuerpo IgE frente al alérgeno putativa fección relacionada con una alteración de las defensas del huésped. De este modo,
Debido a que muchos pacientes creen falsamente que los alimentos son responsables e! diagnóstico de una inmunodeficiencia sospechada es la evaluación de infecciones
de sus síntomas, estas provocaciones a doble ciego pueden set útiles pata ditigir las recidivantes, persistentes, graves e inexplicadas de otro modo. La mayoría, aunque no
preocupaciones de los pacientes hacia áreas más productivas. Las pruebas inhalativas todos, de los trastornos inmunitarios su^n en la primerainfancia, y con la mejora del
que emplean alérgenos o sustancias químicas especificas han resultado útiles para tratamiento muchos pacientes que debutan en la infancia viven hasta la vida adulta.
aclarar algunos casos de alergia o asma ocupacional. Es importante para el internista general y el subespecialista en medicina interna ser
conscientes de la presentación de estos trastornos.
Otras prueb as de laboratorio en las enferm edades alérgicas
En un paciente con asmaaguda, las radiografías de tórax suelen mostrar una hiperin- Anamnesis
suflación. En algunos casos puede haber signos debronquiectasias, una observación La información más importante para la anamnesis incluye las siguientes: la edad de
que plantea el espectro de la aspergilosis broncopuhnonar alérgica. En la radiografía inicio del problema en cuestión; el antecedente familiar de infecciones fi^cuentes o
de tórax puede notarse la presencia de un tumor o un cuerpo extraño radiopaco, muertes a una edad temprana por infección; el número, localizaciones y tipo de infec
lo que debe buscarse en un paciente con sibilancias unilaterales localizadas. En la ciones; yb presencia de otias anomalías físicas (tabla 2S7-3). Cuanto antes empiecen
exploración de impaciente con asma, la evaluación del flujo aéreo y los volúmenes las infecciones, más graveseiá probablemente el defecto inmunitario. Los defectos de
puede dar un cuadro claro de la gravedaddel asma y su respuesta al tratamiento. Las los linfocitos T, con o sin defectos dellinfocito B, suelenaparecer en los primeros 3 a 5
curvas de flujo yvolumen también pueden identificar la presencia deuna disfunción meses de vida, mientras que la fianción del linfócito B está apoyadapor los anticuerpos
de las cuerdas vocales. Cuando se evalúa a los pacientes con una obstrucción de la matemos durante los primeros 6 meses de vida. Muchos trastornos inmunitarios están
vía respiratoria, su respuesta a los medicamentos inhalados agonistas puede ser ligados al X y en tales situaciones son fundamentales los antecedentes lámiliares. La
útil para aclarar la naturaleza reversible de su trastorno. Casi todos los pacientes muerte relacionada con infecciones de un hermano varón del paciente o de la madre
asmáticos que muestran broncoconstricción manifiestan una respuesta broncodi- dtl paciente debe llevar a cuestionarse un trastorno ligado al X.
latadoraala inhalación de tales sustancias. En los casos de sospecha de asma en los En un paciente con un trastorno del linfocito T, las infecciones más frecuentes son
que la función pulmonar es normal, puede hacerse una provocación con histamina las víricas, mlcóticas, mlcobacterianas y oportunistas de otros tipos (PneumocysUs
o metacolina. Estas sustancias aprovechanlaventaja de la hiperreactividadbronquial jiroveci, Toxaplasma gondii), y las vacunas con virus vivos pueden asociarse a una
inespecífica característica delos pacientes con asma. La fálu de broncoconstricción enfermedadvírica diseminaday progresiva. La candidiasis oral persistente, la diarrea,
con la inhalación de cualquiera de estas sustancias va fuertemente en contra del la malabsorción y el retraso del crecimiento al principio dela infancia puedenindicar
diagnóstico de asma. la presencia de anomalías en los hnfocitos T.
También pueden ser útiles otras herramientas de laboratorio para identificar y En el déficit de linfocitos B o anticuerpos predominan las infecciones bacterianas
clasificarlos trastornos alérgicos. La audiometría puede aclarar el grado de pérdida piógenas, en particular las infecciones por microorganismos encapsulados. Tales in
de audición causado por la otitis media en un paciente con rinitis aléigica. Cuando fecciones suelen afectar alavía respiratoria superiore inferior y a lapiel, y son graves y
se sospecha una sinusitis, la tomogra&a computarizada de los senos ofrece la prueba persistentes. Las infecciones por microorganismos inusuales, con complicaciones
TRASTORNOS POR DEFICIENCIA DE ANTICUERPOS
luido pasados los 6 primeros mes«s de \^da
K. HIghprevalence ofhumoral iir
Evaluaciónde la fundónde los linfocitos B, no de supoblación

DEFECTOS INMUNOLÓGICOS CELULARES
Infecdones víricas, fiingicaso parasitarias (oportunistas) recurrentes

Respuesus cutáneas de Kiperseniibilidadretardadadefectuosas
Malabsordóno diarrea
DEFICIENCIAS DEL COMPLEMENTO
Infeccíóo bacterianarecurrente
Infecdón recurrentepor neisserias (deficiencia delos últimoscomponentes)
Ttistotno reumático asociado (particularmente, lupuseritematososistémico)
FACTORES QUE SUGIEREN UNA DISFUNCIÓN NEUTROFÍLICA
Caidatardíadel cordón umbilical
Leucocitosis neutrofilicapersistente
Infecciónbacterianare< 3n foimadónde granulom;
• ENFERMEDADES POR
inesperadas o que afectan a múltiples zonas (pulmón, seno, articulación, hueso o
las meninges, con formación de abscesos o septicemia) deben hacer sospechar. En ^ INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS O
ios adultos, el trastorno más frecuente de esta clase se denomina inmunodîenda MARKBALLOW
variable común.
Como en cualquier padente con infección, debe buscarse informadón sobre la
exposición a sujetos enfermos o a irritantes como el humo del tabacc^ la higiene del
ambiente a! que el paciente se ha expuesto y la presencia deuna alteración anatómica
f fn jü T T ir in
o alergia que pudiera predisponer ala infección.
Aunque las inmunodeficiencias primarias son relativamente infrecuentes, se han
descrito más de 165 enfermedades porinmunodeficiencias primarias. Las inmuno-
Exploración física
deficiencias se dividen en diversas categorías: inmunodeficiencias de linfocitos B o
La exploración física que va más allá de la necesaria para evaluar la extensión y
de anticuerpos (el 55% de todas las inmunodefídencias), las inmunodeficiencias de
gravedadde una infecdón en particular debe centrarse en los órganos inmunitarios.
linfocitos T o celulares (20%), las inmunodeficiendas asociadas a alteraciones
Es importante la evaluación del tejido amigdalar y la determinación de la presencia
del sistema fagocítíco (2096), las deficiencias inmunítarias del sistema inmunitario
y tamaño de los ganglios linfáticos, el bazo y el hígado. Los pacientes con inmuno-
innato y las alteraciones inmunítarias asodadas al sistema del complemento (596).
defidenda variable común presentan a menudo hepatoesplenomegalia e hiperplasia
Aunque muchas inmunodeficiencias primarias se aprecian por primera vez en
de los ganglios linfáticos, mientras que en la hipogammaglobuhnemia ligada al X
lactantes y niños pequeños, las inmunodeficiencias de linfocitos B (humorales)
suele faltar el tejido hnfttico. Las telangiectasias (ataxia-telangiectasia), los defectos
más frecuentes se hacen evidentes en fases posteriores de b vida, en especial en los
cardiacos (síndrome de DiGeorge), el eccema crónico (síndrome de Wiskott-Al-
adultos jóvenes: el médico debería reconocer las presentadones características de
drich) y la periodontitis crónica (defectos del neuttóñlo) indican un síndrome por
estas enfermedades para poder iniciar el diagnóstico y el tratamiento. El objetivo de
este capitulo no es del presentar una lisU enciclopédica de todas las inmunodefi
ciencias conocidas sino el de identificar las características clínicas de presentación
Evaluación delal más habituales, definir la evaluadón de laboratorio inicial y, brevemente, exponer
El uso adecuado del bboratorio es fundamental para aclarar la sospecha de una
el abordaje terapéutico.
inmunodeficiencia. Las pruebas de cribado adecuadas para el abordaje inicial del
médico son un hemograma completo, un recuento de neutrófílos y linfocitos,
las concentraciones cuantitativas de de la
isohemaglutinitias (en espedal cuando se sospecha una inmunodeficienda Genética
imún). En algunas situaciones puede aconsejarse la cuantificación de las Muchos de estos trastornos se deben a mutaciones de genes necesarios para el desa
subclases de IgG para identificar un déficit de subclases especificas. Respecto a rrollo de los linfocitos T o de los linfocitos B o genes necesarios pata el desarrollo
ios defectos del linfocitoT, es importante contar los linfocitos T totales y los sub- de las líneas celulares precursoras que se diferencian en los diversos tipos de células
grupos específicos de linfodtos T. También es Títil la prueba cutánea de hipersen- inmunitarias. Otras alteradones génicas se expresan ampliamente en muchos tejidos
i sibilidad tardía frente a antígenos de recuerdo con el fin de evaluar la inmunidad que dan lugar a trastornos multisistémicos complejos junto a la inmunodeficienda.
Í| celular. Cuando se sospechan defectos del neutrófilo puede hacerse utia prueba Algunas mutaciones génicas que tienen lugar en la misma vía inmunitaria (p. ej.,
= de nitroazul tetraiolio o una medida de la potencia fágodtaria. Los defectos del receptor de dtodnay la víade señalizadón) danlugara fenotipos clínicosypruebas de
S complemento se abordan mejorobteniendo el valor CHjo. ElCH^g es la cantidad laboratorio parecidas. Por el contrario, dependiendo dela naturalezay lalocalización
:« necesaria de suero del paciente para provocar la lisis del 50% de los hematíes de de la mutación, los defectos en otros genes pueden dar lugar a defectos inmunitarios
.1 prueba. Se compara con la cantidad de una mezcla de sueros normales de provo- asociados con mutaciones heterocigóticas compuestas con fenotipos clínicos com
I car el mismo grado de lisis. También pueden hacerse pruebas de componentes plejos y variados.
s individuales del complemento, o de las proteínas reguladoras del complemento,
^ en drcunstancias especiales.
§• Las pruebas adicionales de producdón de anticuerpos en respuesta a estímulos Este capitulo presenta los detalles importantes de la anamnesis y la exploración
I definidos, como las vacunas, pueden ser útiles cuando se sospecha un déficit selec- física y los signos clínicos habituales para evaluar a un paciente con infecciones
tivo de anticuerpos o cuando se encuentran concentradones de inmunoglobulinas recidivantes- La asociación de localizaciones concretas de la infección y de pa
I en el limite en presencia de infecciones frecuentes. En algunos casos puede ser tógenos específicos con ciertas inmunodeficiencias también es útil para dirigir al
¡I beneficiosa la evaluadón de laproliferación de los linfodtos T fíente amitógenoso médico hacia un diagnóstico diferencial y las pruebas de laboratorio de cribado
© antígenos. Otras pruebas podrían ser la evaluadón de la fundón dellinfbdto dtolítico adecuadas.
ÍTULO 258 Enfermedades por inmunodeficíencias Drimarias
Pistas procedentes del n o patógeno
' causal y del sistema orgánico afectado
Los sistemas orgánicos afectados por la infección y la identidad de los microor
ganismos patógenos aislados proporcionan pistas sobre la naturaleza del posible Inmunodeliciencla y enfermedades digestivas
defecto. Un paciente que acude con linfedenitis o abscesos recidivantes causados Muchos pacientes con enfermedades por inmunodeficiencia primaria tienen
por microorganismos gramnegativos de baja virulencia como Escheñchia cali, Se- síntomas y observaciones clinicas referidos al tubo digestivo. En un estudio de
rratia o Klebsiella puede tener una alteración en la fiinción del fagocito (cap. 172). 248 pacientes con IDCV, el 21% tenía una afectación digestiva significativa. La
Las infecciones por microorganismos patógenos inusuales como Staphyloíoccus hepatopatia aparece en un 12% adicional. El crecimiento excesivo de bacterias en
epiáermidis o el género Pseudomcnas, en especial Burkholderia cepacia, también el intestino delgado, como las infecciones por Yersinia y CampyhbacCcr, las infesta
sugieren un trastorno fagocitico- Otia presentación característica de los pacientes ciones parasitarias por microorganismos tales como G. lamblia y la enteritis vírica
con un defecto de la fegocitosis es el antecedente de infecciones cutáneas recidivantes crónica causada por enterovirus y citomegalovirus son relativamente frecuentes
por microorganismos que expresan catalasa de la especie Staphylococais aureus, una en los pacientes con defectos de los linfocitos B o T. La incidencia de intolerancia
observación que subraya la importancia de una ñgocitosis eficaz y una lisis intrace- a la lactosa es alta en los pacientes con inmunodeficiencia. De forma similar, a
lular mediada por el superóxido en el control de estas infecciones. £1 antecedente menudo los pacientes con deficiencia de IgA debutan con manifestaciones gas-
de un desprendimiento tardio del cordón umbilical de más de 6 a 8 semanas o una
mala cicatrización de las heridas indica el diagnóstico de un defecto en la adhesión
del leucocito. La adenitis supurativa es frecuente en los pacientes con enfermedad
granulomatosa crónica y puede ser un indicio importante en el diagnóstico cuando
se recuperan bacterias gramnegativas de los tejidos. La gingivoestomatitis y las
erosiones dentales son caracterisücas en los pacientes con un defecto de la célula están Ugadas al X; por tanto, el antecedente de familiares varones de la linea materna
fegocitica como el déficit de la adhesión del leucocito (cap. 172). Las úlceras orales con infecciones inusuales firecuentes o que fallecieron alprincipio de lalactancia debe
recidivantes son características de los pacientes con neutropenia cíclica (cap. 170). sugerir al médico la posibilidad de una forma de inmunodeficiencia hgada al X. En
Los defectos en los componentes tardíos del complemento, C5 a C9 (cap. 49), se estos casos hay que esperar que la madre sea una portadora, aunque la frecuencia de
asocian a las infecciones por especies deNeisseria, como la meningitis causada por mutaciones nuevas en los trastornos ligados al X es significativa; por lo tanto, la ^ta
Neisserifl meningitidis o la artritis séptica causada poi Neisscria gonorrhoeae. Los de antecedentes familiaies no puede excluir este patrón de herencia. La IDCVy el
pacientes con déficit de CJ pueden debutar con una septicemia abrumadora, en déficit de IgAson trastornos familiaies y a menudo ocunen cuando otros miembros
especial por microorganismos gramnegativos; esta observación es compatible con de la Emilia padecen enfermedades autoinmunitarias.
la función importante del complemento, en particular C3b, en la opsonización y la
tádlitación de la fagocitosis. • DEFECTOS EN EL SISTEMA INMUNITARIO INNATO:
Las alteraciones del linfbcito B suelen llevar a infecciones sinopulmonares reci
divantes que se deben con frecuencia a bacterias encapsuladas, como Sirtptococcus DÉFICIT D EL COMPLEMENTO Y DEL FAGOCITO
pneumoniae o Haemophitus influenzae. Es importante eitplorar la fáringeylas cavidades Déficit de las proteínas del complemento
nasales en busca de signos de sinusitis como el empedrado de la pared posterior de
la ñringe, el drenaje posnasal o la secreción nasal purulenta. Los tímpanos pueden
aparecer con cicatrices y desfigurados como resultado de la infección recidivante o El sistema del complemento (C) es importante en la defensa del huésped y está
crónica del oido medio. Los crepitantes en la auscultación del tórax pueden indicar compuesto deun sistema complejo deproteínas plasmáticas yreceptores desuperficie
la presencia de bronquiectasias cc complicación de in (cap. 49). Las funciones importantes del sistema del complemento son la opsoniza
ción para potenciar la fagocitosis, la eliminación de inmunocomplejos, la inducción
s. Las acropaquias apuntan a enfermedades pulmonares significativas.
Una manifestación caracteristica de los pacientes con agammaglobulinemia ligada de la respuesta inmimitaria humoral y la eliminación de células apoptósicas.
alX (ALX) es una predisposición inusual a la meningoencefiditis vírica causadapor
enterovirus (p. ej., virus coxsackie, virus ECHO). Los síntomas digestivos crónicos
causados por Giardia lamblia se relacionan probablemente con b alteración de la Aproximadamente el 5% de los pacientes con una inmunodeficiencia primaria tiene
inmunidad mucosa y la falta de inmunoglobulina (Ig) A secretoria. El crecimiento un déficit del complemento. Aunque raro, el déficit de C2 es el más frecuente de las
bacteriano excesivo en el intestino delgado y las infecciones por Yersinia y Campy- enfermedades de los primeros componentes del sistema del complemento; ocurre
lobacler pueden provocar síntomas digestivos; la diarrea y en ocasiones la mala en 1; 10.000 blancos. El déficit de C6 es el más frecuente de los componentes tardíos
absorción pueden ser los síntomas de presentación frecuentes en los pacientes con del complemento. La fncuencia dedéficit del complemento en casos esporádicos de
inmunodeficiencia variable común (IDCV). infección sistémica por meningococos se ha calculado en el 1S%. En los pacientes
Los bnfocitos T son fimdamentales no sólo para controlarlas infecciones por virus, con enfermedades recidivantes por meningococos, la prevalencia es tan alta como
hongos, micobacterias y protozoos sino también paraproporcionar señales cruciales del 40%.
de ayuda a los Ünfocitos B para que produzcan inmunoglobuhnas. La candidiasis mu-
sa indica un defecto delhnfocito X~ Los
■ paciei 1defectos inmunitarios MANIFESTACIONES CLINICAS
celulares presentan a menudo infecciones oportunistas por microorganismos como Estos trastornos su ;n heredarse de forma autosómica co
M/íobacteríum wiur» intrautiulare y Pntumocystisjiroveá. de los pacientes tienen la mitad de las concentraciones normales del co
complemento implicadoyel paciente tieneimafaltacompleta del componente en cues
tión. Los déficits del complementopueden dividirseampliamente enlos delosprimeros
Sistema linfático en pacientes con inmunodeficiencias componentes de lavía clásicadel complemento (Cl, C2y C4), los de los componentes
La exploración del sistema linfático en busca de hepatoesplenomegalia y de la pre de lavíaalternativadel complemento (factoresB,DyP),los de lasproteínas li^doras de
sencia o ftlta de tejido linfático es un aspeno importante de la exploración física manosay sus proteasas asociadas (MASP-1 y MASP-2), los de los componentes tardíos
en un paciente con sospecha de inmunodeficiencia (cap. 171). Los pacientes con del complemento (CS, C6, C7, C8 yC9). Las personasque carecen deC3 compartenlas
:ia combinada grave (IDCG) o con ALX de la lactancia i características delos déficits délos primeros y últimos c •esdelcc
tejido linfático palpable ni amígdalas visibles. Sin embargo, la presencia de tejido Los pacientes que carecen de los primeros componentes d¿ complementopresenta:
Unfótico puede llevar a confusión: los pacientes adultos con IDCV o con deficiencia menudoenfermedadesreumáticas enlavidaadulta. Estospacientespresentanamenudo
de IgApueden tener un tejido hnfítico aumentado de tamaño e incluso una hepatoes
plenomegalia. Eso se debe a que el sistema reticuloendotelial sufre una hiperplasia seronegatrvos, es decir, que carecen deanticuerpos contra el ADNy hayun títulobajo
de anticuerpos antinucleares. Los sujetos con un déficit de C2 pueden tener un lupus
eritematoso sistémico o un lupus discoide. Otros trastornos reumatológicos asociados
a los déficits de los primeros componentes del complemento son la dermatomiositis,
Los déficits de los primeros componentes del complementoj como C4y C2, a menudo la esclerodermia, lasvasculitis y la glomerulonefritis membranoproliferativa. El déficit
se presentan en la adultez como una enfermedad autoinmunitaria asociada que se homocigótico del factor H, una proteína reguladora del complemento, puede mani
manifiestaal principiocomo unaartritis, con fiûenciajunto a una vasculitis dérmica. festarse en forma de síndrome hemoUtico-urémico (cap. 175). Además, los déficit
Puede haber un exantema tópico con títulos bajos de anticuerpos antinucleates o sin de los componentes tardíos del complemento en ocasiones se asocian a vasculitis u
ellos en los déficits de los primeros componentes de la vía clásica del complemento. otras enfermedades parecidas al lupus. Con menor frecuencia los pacientes con déficit
Lospacientes con algunas inmunodeficienciasprimarias debutancon manifestaciones de los componentes tardíos del complemento sufren un síndrome de Raynaud, una
de autoinmunidad que afectan a los sistemas hematopoyéticos o a otros sistemas esclerodermia o una dermatomiositis.
Los pacientes con déficit de los componentes taidios del complemento suelen persistentes con eioidados sugierenque los fegocitos pueden migrar aJ sitio apropiado
opiado
ptesencai infecciones meningocóckas o gonocúcicas recidivantes e invasoras causadas peto que son defectuosos en la eliminación bacteriana ínttaceMat Los antecedentesdentes
por especies de Ncisscria, como la meningitis meningocócica recidivante, la artritis de gingivitis recurrente, las infecciones cutáneas con fórunculosis, los abscesos en bs
gonocócica o la septicemia gonocócica. Sin embargo, los pacientes con déficit de los visceras o los tejidos perirrectales y b lin&denitis deberian suscitar la evaluación de
primeros componentes o de los componentes de b vía alternativa del complemento, bs defensas inmimitarias fagodUcas del huésped.
como el déficit de properdina, también pueden manifestar infecciones recidivantes
o invasoras por Neúseria. DÉFICITc u u VIA oei in iE R m ó n y m m E u a m u
Estos pacientes tienen una mayor predisposición a bs infecciones por micobacterias
no tuberculosas, Sd/morKÍÍdyciertos virus, asi como a la infección diseminadatras la
A los sujetos con infecciones transmitidas por la sangre por bacterias encapsuladas vacuna con el bacilo de Calmette-Guérin. Se han identificadovarios defectos génicos
(p. ej., S. pnfumoniae, H. influenzae, enfermedades meningocócicas o gonocócicas de la vía del monocito-macrófego-linÍDcito T„l. Los pacientes con defectos com
invasoras) o enfermedades por inmunocomplejos se les debe hacer un estudio de pletos en el receptor del interferón y tienen una alteración intensa de la transmisión
cribado de déficit del complemento determinando la actividad bemoUtica total del de señales producida por el interferón -yy no forman granulomas tuberculoides. Los
complemento (CH») en el suero, una prueba de la actividad de la vía clásica. El pacientes con un defecto parcial tienen im mejor pronóstico. Otros pacientes con
CHjo debe ser indetecuble. Si el CH» es nonnaJ, debe estudiarse la función de la vía fenotipo clínico parecido tienen un déficit de la interleucina (IL) 12p40 o una
es muy sensible a la degradación por mutación del receptor de la IL-12
el calor, de forma que las muestras de sangre deben manejarse de b forma adecuada, Hay una redundancb significativa en d sistema inmu to de tal forma
y el suero debe separarse y congebrse a —70°C tan rápido como sea posible. Las que las mutaciones en los genes que son importantes enla defensa del huésped, co
alteraciones en la CH» o la AHôdeben completarse con el análisis de las concen los defectos en la vía del ¡nterfetón/IL-12, conllevan una mayor susceptibilidad a
traciones de componentes específicos en el suero. una diversidad de patógenos. Por el contrario, bs mutaciones en UNC-93B y TLR3
conducen aúna predisposidón especifica depatógeno frente a b encefaütis vírica por
herpes simple. Indudablemente, se descubrirán más inmunodefidencias primarias
asociadas con mutaciones genéticas que conlbven enfermedades asociadas con
patógenos específicos individuales.
Los pacientes con déficit de los componentes tardíos del complemento
deben inmunizarse con la vacuna meningocócica conjugada. Existe cierta • DEFICIENCIAS D E L A I N M U N I D A D
controversia sobre el uso de antibióticos profilácticos debido al incremento
de cepas resistentes._____________________________________________ DELLINFOCITOT
Los defectos profundos en la función dellinfócito T, o defectos que detienen el desarro

llo de los linfodtos T en lasprimeras foses de laontogenia no sólo afectana la inmunidad
Defectos d e las células fagocítícas y otros defectos mediada por el linfodto T, sino que también reducen el desarrollo de la fundón del
del sistema ínmunitario innato ünfodto B (inmunidadhumoral) debido a la falta de b colaboradón del linfocito T y
Los pacientes con defectos en la función del fagocito (cap. 172) eiiperimentan in délas citocinas que derivande él Los síndromes clínicos que resultande estos defedos
fecciones repetidas en lugares en que la superficie corporal está en contacto con el inmunitarios más profundos se denominan IDCG. Se producen infecciones reddi-
ambiente. Dada b fiinción fagocitaría defectuosa, bs manifestaciones de la infección vantes por mínoorganismos con ima virulencia relativamentebaja en imhuésped con
pueden estar atenuadas el eritema, la tumefección y b formación de pus pueden estar una fundón inmunitaria normal (es decir, infecdones oportunistas). Lospadentes
limitados o fáltai. Los defectos del fagocito se manifiestan con frecuencb en forma de linfodtos T puedendesarrollar infecciones por CanAíAa
de infecciones causadas por bacterias con una virulencia rebtivamente baja, como albicans que afedan; y la piel, pero esta infección no es invasora. Otras in-
S. aureu$, bongos y bacterias entéricas gramnegativas, entre las que se encuentran yb infección por microoijanismos
KlebsieUa, E. cali, B. cepacia y especies de Serratia. A menudo, estas infecciones no oportunistas comoP.jiroveái o M. m mccíluldrrdeben llevara evaluar lapresei
responden de forma óptima a los ciclos habituales de fínnacos antibióticos. Muchos de trastornos de la fundón del hnfbcito T. La enfermedad de injerto contra huésped
pacientes también tienen antecedente de mala curación de bs heridas, lo que refleja puede ser un problema significativo en padentes con una irmiunodeficiencb gravede
la fimción crítica de los fagocitos en la reparación tisular. Las manifestaciones clínicas hnfocitos T tras b transfiiíión de hemoderivados que contengan hnfbdtos o debido a
de los defectos de las células fegocíticas se muesUan en h tabla 258-1. la transfusiónmatemofétal durarle elparto o prenatal. Las características clínicas délos
La fundón normal del compartimento fagocitíco requiere luia pobbdón adecuada padentes con defidendas de los Hnfocitos T se muestran en la tabla 2S8-2.
de neutrófilosymonodtos, así como el funcionamiento pleno de funciones estre
chamente integradas que conducen la eliminación efectiva de un patógeno por el <>lF;Td'7>HÍWll
leucodto. Se han descrito defectos en el número de neutróíilos (la neutropenia Alos pacientes con una deficiencb de linfocitos T se les estudia con un recuento
congénita grave, la neutropenia cíclica, el síndrome de Kostmann, el síndrome de délos subgrupos de linfodtos T en b sangre periférica y de los linfodtos dtobticos
Shwachman-Dlamondj cap. 170), su adherencia, deformabilidad, locomoción y espontáneos (NK) mediante citometría de flujo; además, se pueden evaluar en el la
quimiotaxis, el reconocimiento de las partículas extrañas, la fagocitosis, el metabo boratorio las respuestas proliferativas amitógenosyantigenos específicos. Laspruebas
lismo respiratorio oxidativoy b eliminadón microbiana intracelular (cap. 172). Los de hipersensibilidad tardía en b piel pueden ser una prueba de cribado inicial de b
datos procedentes de b anamnesis y la exploradón íisica pueden ayudar al clínico a iiununidaddelUnfodto T si se empleala inyecciónintiacutánea de0,1 mi de antígenos
centrarse en qué función fegocitaria es probablemente U defectuosa. de recuerdo, como Canáúia, en una dQuciónpeso/volumende I ;100, toxoide tetánico
Un aspecto crítico de la defensa del huésped es la acumuladón de neutrófilos en en una dilución peso/volumen de 1:100 o Tñchophyton en ima dilución 1:30. Se ven
el lugar de la infecdón. Por ejemplo, la ausenda de pus en el lugar de b infección resultados negativos en pacientes con una alteradón de bs respuestas del linfodto T,
sugiere que el paciente tiene un número bajo de granulocitos o que la capacidad de peto también puedenocurrirporla faltade eicposidónprevia al antígeno. Las enferme
estas células de concentrarse en el lugarde la invasión bacteriana está alterada, esto es, dades graveso duso de fármacos irununosupresores o de esteroides sistémicos pueden
I una quimiotaxis o adhesión defectuosas. Al contrario, unos antecedentes de abscesos redudr también bs respuestas de hipersensibilidad retardada (ane!^).
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS CARACTERÍSTIC AS CLÍNICAS

I
■
DE LAS EN FERM EDADES CON DISFUNCIÓN
DE LAS CÉLULAS FAGOCÍTÍCAS I DE LAS DEFICIENCIAS DE LIN FOCITOST
Amenudo, el inicio de los síntomas es durante b lactancia temprana (4-S m
Infecciones lecuiientes por hongos (Candida), virusy micobacterias
de granulomas, linfadenitis, gin^vitís

Mala curaciónde lasheridas, ausenciade pus
Prindpalmente susceptibbs a infecciones bacterianas de ungrado bajo de vinilen
GéneroStaphylocoeeus
tosdelalíneaB.UBTKesfim. Jucdónde fodtoB
1 düérencdadón. Se han descrito varias mutaciones del genBTK en pacientes con
ALX, lamayoríaenel dominio dnasa. Lasmutaciones en el genBTKUevan a unbloqueo
diagnóstico de Inmunodefíclencla del lInfocitoT debe realizarse pronto,
antes de que ocurran infecciones graves y complicaciones que amenacen la en la maduración del hnfocito B entre los prolinfbdtos B y los preÜnfbdtos B.
vida; es mejor remitir a los pacientesa cemrosde referencia para un trasplante Algunos pacientes con mutaciones de BTK no debutan hasta (ases avanzadas de
de médula ósea. Se recomienda la profilaxis frente a/^/iravec/i en los pacientes la vida. Esta variación puede reflejar los diferentes tipos de mutaciones de BTK. De
con una inmunodeflciencia significativa de los lInfocitosT. Las vacuras vivas hech<^ el bloqueo en la diferenciación del linfocito B puede «hacer aguas», lo que
como la de la poliomielitis oral, la de saramplón-parotiditis-rubéola, la de la conlleva una síntesis baja de inmunoglobulinas. £1 estudio deunaftunilia demostró
varicela y la del bacilo de Calmette-Guérin no deben administrarse a pacientes una variación fenotlpica acentuada entre los miembros varones que tenían la misma
consospechao diagnóstico deinmunodeficiencla delinfócitosTdadoel riesgo mutación géníca; las concentraciones de inmunoglobulinas séricas también mos
de una Infección Inducida por la vacuna. Debe administrarse la vacuna de la tearon variabilidad. Los invesHgadores han calculado que alrededor del 10% de los
poliomielitis Inactivada (mejor que la oral) a las personas que convivan con el
paciente con el fin de evitar la transmisión a través de la eliminación del virus pacientes adultos con diagnóstico de IDCV puede recibir un diagnóstico erróneo y
atenuado en las heces. SI los pacientes con defectos del linfocito T necesitan que realmente puede haber ALX con déficit de BTK.
transfusiones de sangre sólo deben usarse productos Irradiados, con pocos
leucocitos y sin citomegalovirus para evitar la enfermedad de injerto contra MANIFESTACIONES CLÍNICAS
huésped y la infección por citomegalovinjs. Las infecciones en los padentes conALXaparecen sobre todo en lavía sinopulmonar
(60% de los padentes), como otitis media, sinusitis crónicay neumonía. Otros tipos
deinfécdonessonelpioderma (25%), la conjuntivitis crónica (8%), la gastroenteritis
• INM UNODEFICIENCIAS DEL LINFOCITO B (35%), la artritis (20%), la meningitis o la encefalitis (16%), y con menor frecuencia
Al contraiio que los pacientes con IDCG, en los que el iiúclo de los síntomas ocurre la osteomielitis (3%) y la septicemia (10%). Los miaoorganismos patógenos más
a los 4 o S meses de edad, los pacientes con deficiencias graves del linfocito B no frecuentes sonH. ínfiuenzaeyS. pneumoniae. Los padentes que ban su&idoinfecciones
suelen tener problemas con las infecciones hasta los 7 a 9 meses de edad. El inicio pulmonares repetidas sin tratamiento pueden presentar bronquiectasias (cap. 90).
de las infecciones en este grupo de pacientes es más tardío porque están protegidos Ttobién pueden sufirir infecciones por G. lumblín. Como la inmunidad celular está
inicialmente por los anticuerpos matemos que pasan a través de U placenta durante intacta, la mayoríade las infécdones víricas, las infecdones micóticasyla tuberculosis
el tercer trimestre de embarazo. Los pacientes con inmunodeficiencias del linfocito B no son un problema en los pacientes conALX. Las excepdones a esto son la hepatitis
íuelen tener infecciones porbacterias encapsuladas como neumococosyH. aûenzat. vírica, la poüomiehtis diseminada y la encefahtis enterovírica crónica.
Los tipos de infección, como se expuso antes, son la otitis media, la meningitis, la
septicemia, la sinusitis, b neumonía, el absceso y la osteomielitis. En ocasiones, estos repetidas en los óiganos diana proclives, como el oído medio, los senos y los pulmo
pacientes tienen problemas con los hongos y los virus patógenos. Los pacientes nes. Los padentes tienen poco tejido linfático (p. ej., adenoides, ganglios linfáticos,
.............. napredisposición inusual a los enterovirusypuede bazo), al contrario que los padentes con IDCy que tienen a menudo una hipeiplasia
linfática. Las complicadones inusuales de la ALX son un síndrome análogo a la
dermatomiositis y la meníngocncefalitis enterovírica.
pasaen los pacientes con deficiencias en los hnfocitos T. Lospacientes con deficiencias La artritis aparece en menos de la mitad de los pacientes con ALX. En algunos
de anticuerpos pueden sobrevivir hasta la vida adulta y llevar vidas normales con ei padentes, la inflamación articularse debe a infecciones por enterovirus o Ureaplasma
uso del tratamiento restitutlvo con ¡nmunoglobulinas intravenosas (IGIV). ureafyticum. Los síntomas articulares suelen mejorar o resolverse con tratamiento con
Los pacientes con una deficiencia acentuada de los linfodtos B, como la ALX de la IGIV. Los pacientes con ALX son muy susceptibles a bs infecdones por poüovirus;
lactancia, suelen tener poco tejido linfático (amígdalas, adenoides y ganglios lin&icos se ha descrito la pohomielítis asociada a la vacuna en la ALX.
periféricos).Por elcontrario, lospacientes con IDCVtienena menudohipertrofialinñüca Al contrario que los pacientes con IDCV, las enfermedades autoinmunitarias
o hepatoesplenomegalia. La incidencia dealergiay enfermedades autoinmunitarias está no son un problema ftecuente en los pacientes con ALX. Aunque es frecuente una
aumentada, en particular en los pacientes con déficit de IgAy con IDCV. Las caracterís predisposición a varios tipos de cáncer en muchos tipos de inmunodeficiendas, no
ticas clínicas de lospacientes con déficit del linfocito B se muestranen la t^la 258-3. está claro que los pacientes con ALX tengan la misma predisposición. El registro
de Inmunodeficiencias primarias comunicó que sólo el 4,2% de los pacientes del
registro con neoplasias malignas teníaAUC; las neoplasias malignas linforreticulares
y digestivas fueron más frecuentes.
■luai.’i M íin Los padentes con ALX tienen una fiJta total o reducción muy acentuada de las
La ALX es tma inmimodeficiencia de linfbcitos B recesiva ligada al X con agamma- inmunoglobulinas séricas y no sintetizan anticuerpos incluso frente a antigenos
globulinemia y falta de linfocitos B circulantes. potentes. El número de linfocitos B circulantes o delinfodtos que expresen inmuno-
globulinas membranarias es sumamente bajo (<2%) o nulo. Los linfocitos T y otras
subpoblaciones lin&ticas y U reactividad cutánea retardada a antigenos de recuerdo
La incidencia en todo ei mundo parece ser de alrededor de 1 cada 100.000 a 200.000 son normales. La respuesta de los hnfocitos de la sangre periférica a los mitógenos
o S a 10 casos por 1 millón de habitantes. y células alógenas es normal. Los tejidos linfáticos muestran una falta de células
plasmáticas, foUculos hnfíticos y centros germinales.
El genresponsable de laALXselocaliza enel cromosomaXycodificauna tirosina-dnasa

dtopUsmica (tirosina-dnasa de Bruton [BTK]), quese expresasobretodo en loslinfbd- Las in se ha comentado, los pa-
dentes con ALX su
globulinemia y no consiguen producir anticuerpos ni siquiera frente a antigenos
proteicos potentes. La citometría de flujo muestra un número muy bajo o nulo
de linfocitos B CD19* (p. ej., <2%). El análisis molecular de las mutaciones del
gen BTK puede ser muy útil para las evaluaciones diagnósticas. La función y el nú
mero de linfocitos T son normales.
ingitij, sepsis, abscesos, osteomielitis.
celulitis
Nohayprobl«oias <J«infeccion«s fúngicas tuvíricas («icepCopor la iniécción
enterovfricaenlaALX)
Tejidoslinfiticos: auseates en pacientes conALX, hiperlrofiados enaquellos co
m iiw L
Mayor incidencia de atopiay enfermedades autoimnunltarl^s
Neumopatiagranulomatosaenla IDCV •s, especialmente las infecciones crónicas por enterovirusy las enfermedades
pulmonares crónicas, son todavía las dos prindpales complicaciones de la ALX.
CeUaqula El Inicloprecozdelaterapiasustitutivacon IGIV, con unas concentraciones valle
Intoleranciaa la lactosa de IgG mayores de SOOmg/dles importante para evitar infecciones bacterianas
Sobrecredmiento bacterianoen el intestmo delgado agudas graves. Pueden ser necesarias concentraciones séricas minimas de IgG
Hlperplasia nodular linfbide en laIDCV mayores de 300 mg/dl para evitar la sinusitis crónica, las bronquiectasias y las
Mayor incidencia de malignidad enla IDCV infecciones por enterovirus.________________________________________________
ALX=jgsmm^globiillBímlaUpdí dX; IDCV=inmüoodíaíiíiiílí .jri>blecomta.
) 258 Enfermedades por inmunodeficiencias Drímarias
Inmunodefícíenda con hiperinmunoglobulinemia M hipoplasiadel pelo, los dientes y bs glándulas sudoríparas y por la presencia de inmu- I
(defectos en el cambio de clase de inmunoglobulina) nodeficiencia. Estos pacientes tienen una mayorpredispoádón a las infecdones bacte- 1
nanas, induidas las infeccionespor micobacterias aclpicas y las bacterias encapsuladas,
y a las infecciones víricas. La mayoria de los pacientes tiene concentradones séricas
bajas de IgG, ci6as variables de IgM e IgA y una mala producción de anticuerpos;
La inmunodeficienda con hipei^mmaglobulinemia M se caracteriza por infecciones
la función del linfbdto NK también es defectuosa. Este b-astorno se rebciona con
bacterianas graves recidivantes y una reducción de las concentraciones séricas de IgG,
mutaciones en el gen que codifica el modulador esendaldel fector nuclear kB (Nf-kB)
IgAe IgE pero concentraciones normales o elevadas de IgM. La fonna ligada al X d«
(NEMO o IKK-y) que es necesarioparala actrvadón delfactordetianscripdón NF-xB.
este síndrome (tipo l)esmásfrecuente, pero en mujeres aparece un fenotipo similar
£1 tratamiento consiste en IGIV y profilaxis frente a las micobacterias.
con una herencia autonómica recesiva (tipo 3).
• ENFERM EDADES POR DESREGULACIÓN
La inmunodeficiencia con hiper-lgM es esencialmente un trastorno del cambio de INM UNITARIA E INMUNODEFICIENCIA
isotipo del linfocito B. Las mutaciones en el gen del ligando de CD40 (CD40L o
CDIS4) en el linfocito T son responsables de la forma ligada al X de hipergaroma- La mayoría de las enfermeda
globuUnemia M (tipo 1), mientras que las mutaciones en el receptor del ligando de
génica y multifactorial en la que los desencadenantes ambie
CD40 (p. ej., CD40) en el linfocito B son responsables de la hipergammaôbuline-
papel importante en su patogenia. Un grupo distinto de tr
miaMdel tipo 3.
afecta a pacientes con defectos monogénicos que interfieren en los procesos de la
tolerancia inmunológica. Estas inmunodeficiendas incluyen la poliendocrinopatia
>ncandidiasis y distrofia ectodérmica (APECED, del inglés au-
Las infecdones bacterianas recidivantes de la vfa sinopulmonar suelen comenzar en loimmunepolyenáocrinopathy ¡vith canáidiasis and ectodermal dystivph)i)¡ el síndrome
el primer o segundo año de vida. La estomatitis y las úlceras orales pueden aparecer de herencia ligada al X de inmunodesregulación con poliendrocrinopatla (IPEX);
asociadas a la neutropenia. P. /írovKii se ha descrito en pacientes con hiper-lgM ligada y el síndrome autoinmunitario linfoproliferativo (ALPS, del inglés ai
alX. Otros microorganismos oportunistas son los dtomegalovirus, Cryptococcus y mi
cobacterias. Los pacientes son sensibles a los microorganismos oportunistas y tienen
una incidencia alta de enfermedades autoinmunitarias como la trombodtopenia, la m m j:w w in n
anemiahemoUtica, la neutropenia, ¡a netntisyla artritis. La diarreaes frecuente, y ocu
LaAPECED es untrastornoautosómico i •lafrecuendasuperiorenindivi-
rre en más del 50% de los pacientes, a menudo como resultado de la criptosporidiosis.
no está causadopor mutaciones
Las infecciones por el virus de la hepatitis B y la hepatitis C producenhepatitis crónica
en el gen que codificáisproteína reguladorade !a au jad (AIRE), un &ctor de
en estos padentes. Al contrario que los pacientes con ALX, estos pacientes tienen
transcripdón que es importante paracontrolar la expresión ectópica deai
unahipertrofia acentuada de los tejidos linfáticos, como las amígdalas, los ganglios
linñticos y el bazo. Sin embargo, los ganglios linfiticos están mal organizados y carecen
de centros germinales. Las células plasmáticas productoras de IgMpueden proliferar
trastornoligadoalX que implicamutaciones en elgenFQXP3, que es importante parala
con una invasiónestensa del tubo digestivoy del hígado en el segundo decenio de la
toleianda periléricay lafundón de loslintbdtosT reguladores. El ALPS es un trastorno
vida. Los padentes también tienen un mayor riesgo de enfermedades mabgnas, en
de la muerte celular programada con diversas mutaciones génicas que conllevan una
especial de linfomas. Una mayor incidencia de tumores hepáticos y biliares es una
apoptosis defectuosa de los linfodtos mediada por el Fas (tabla 258-4).
caracteristica especial de la hipergammaglobulinemiaM ligada al X.
■nriW.’L iM IW
La (riada clásica de hallazgos en la APECED comprende la candidiadis mucocutánea,
Las concentraciones séricas de IgM están muy elevadas y pueden superar los
el hipoparatiroidismo y k insuficiencia adrenocortical, requiriéndose sólo dos de
LOOOmg/dl; sinembargo, alprincipio de lavidala concentración séricade IgMpuede
ellos para establecer el diagnóstico. Los trastornos autoinmunitarios asociados in-
sernormal. Los pacientes pueden producir anticuerpos IgM, pero h respuesta IgG se
duyen la diabetes mellitus insulinodependiente, la tiroiditis, la insuficiencia ovárica
cundaria está muyreducida o falta. Los linfodtos de la sangre periférica que expresan prematura, la hepatitis y el hipogonadismo hipergonadotrópico. Los padentes con
inmunoglobulinas en su superficie expresan sobre todo IgM; los linfocitos que ex
IPEX se presentan de forma típica durante los primeros escasos meses de vida y más
presan IgAe IgG son pocos o ninguno. El número delinfocitos T y las respuestas a los
habitualmente con diabetes mellitus, diarreaincoercible y falta de medro. El eccema,
mitógenos son normales. Los padentes con hipergammaglobulinemia M Ugada alX,
la anemia hemoUtica, la tiroidilis y las infecdones graves son también características
del tipo I, carecen de CD40L en los linfodtos T activados como resultado de las
clásicas del síndrome. Los pacientes con ALPS pueden presentar esplenomegalia y
mutaciones del gen del CD40L. Los pacientes con hipergammaglobulinemia M del linfodenopatía (cap. 171), así como diversas manifestaciones autoinmunitarias, que
tipo 3 carecen del receptor del ligando del CD40 (CD40) en los linfocitos B y en las
induyen la anemia hemoUtica, la trombodtopenia y la neutropenia.
cÜulas presentadoras de antígeno.
No existen pruebas específicas para la APECEDj en caso de sospecharse la enfer

medad sobre la base de la presentadón clínica, establecer el diagnóstico depende
m iH íT L de la secuenciadón del gen AIR£. En el IPEX resulta útil evaluar la expresión de
ortantes el tratamiento da apoyo, los antibióticos profilácticos frente F0XP3 en los linfocitos T. En el AiPS, la citometrla de flujo que muestra Unfoci-
tos T doblemente negativos (para CD4y CDS) junto con la presentación cUnica es
útil en el aibado del trastorno.
Hitaría, que se asocia frecue
TRASTORNOS INMUNITARIOS
CON ANOMALÍAS DE LA REGULACIÓN
I OTRASFORMAS DE FENOTIPOHIPERINMUNOGLOBULINEMIA M
I INMUNITARIA
I Se han descrito otros pacientes con un fenotipo hiper-lgMcon una expresión normal I el genregulador de la autc
IVastornoUgado al X de desreguladóainmu ía, poUendocrinopaliayenteropatia
g de CD40L y CD40; estos padentes pueden tener mutaciones en el gen de b histi- (1P£X): mutaciones en el gen F0XP3
í dina-desaminasa indudda por b actívadón (AICDA) (tipo 2) o el gen de la uracilo •io(ALPS)
g. ADN-glucosilasa (UNG) (tipo S). Estos pacientes difieren de los que padecen la senFas(TNFJlSre)
I forma ligada al X por una marcada hiperpbsia gangUonar, el aumento de tamaño de ALPS tipo Im: mutadón soniática del gen quecodi£cael Fa
ios centros germinales con linfocitos B en proliferación y la ausencb de defectos del ALPS tipo Ib^mutaciones del ligando Fas (TNGSF6)
linfocito T o de infecciones oportunistas. ALPS bpo II: mutación deb caspasa 10 (CASPIO)
Otra forma rara de hipergammaglobulinem 1M Ugada al X (a veces denominada ALPS tipo III: mutación desconodda
el síndrome NEMO) se asocia a la displasia ec ALPS tipo IV: mutación del NMS
de la normalidad y una disminución de la función del linfocito T. La tomografla de
resolución alta del tórax es útil para identificar a estos pacientes, que predsan dosis
restitutivas mayores de IGIV y a veces tratamiento con esteroides-
to de la APECED se 3syla
¡urina Las enfermedades autoinmunitarias aparecen con frecuencia en la IDCV (20-
es el abordaje más habitual. El trasplante de médula ósea en las fases iniciales 2S% de los pacientes) y comprenden las enfermedades reumáticas, los trastornos
de la enfermedad puede detener la progresión de la diabetes. En el ALPS, la sanguíneos, las enfermedades neurológicas, la hepatitis activa crónica y las endo-
trombocitopenia secundaria al hiperesplenismo puede responder a la esple- crinopatlas. La inddencia de enfermedades malignas está aumentada (11-13%) en
nectomfa, si bien las citopenias autoinmunitarias pueden requerir tratamiento los pacientes con IDCV durante el quinto y serto decenios de vida. La mayoría de
Inmunosupresor. Las Infecciones neumocócicas con frecuentes y los antibióticos estas enfermedades malignas afecta al tubo digestivo y a los tejidos linfáticos (p. ej.,
linfoma no Hodgkin).
■ nrWJUMIKil
Las concentraciones séricas de inmunoglobulinas están muy reducidas en los pa
cientes con IDCV. Sin embargo, se observa una tremenda variabilidad en el grado
• INMUNODEFICIENCIA VARIABLE COMÚN dehipogammaglobulinemia. Suelen faltarlos anticuerpos específicos y los titules
de isohemaglutininas suelen estar reduddos. Las proporciones de linfocitos B cir
culantes en la sangre periférica suelen ser normales, pero un subgnipo depadentes
L4IDCV comprende ungrupoheterogéneo de trastornos que implican una distiindón puede carecer de linfocitos B circulantes. La función del linfocito T puede ser muy
inmunitaria de los linfodlos B y T y cuya manifestaciónpredominante es la hipogam- variable, y es normal en la mitad de los pacientes. La otra mitad de los pacientes
con IDCV pueden mostrar una función disminuida del linfocito T, con ñlta de re
actividadcutánea retardada a antígenos de recuerdo, un número bajo de hnfbdtos T
Uotipos de in as por debajo de 2 desviaciones estándar delvalor normal CD4* circulantes en la sangre periférica, a menudo con una reducción del codente
para laedad) y respuestas anormales deanticuerpos específicos. Estos pacientespueden CD4;CD8yuna disminución de las respuestas a mitógenos y antígenos específicos
debutar al principio de la infencia, durante la adolescencia o en b juventud. En la en el laboratorio. Otros hallazgos de laboratorio recientes asociados con la IDCV
mayoría de los pacientes, el inicio de los síntomas tiene lugar en el segundo o tercer incluyen la felta de linfocitos T de memoria con cambio de isotipo (p. ej-, linfbci-
decenio de la vida. En un estudio extenso, la edadmedia al inicio de los síntomas fue tosBCD27',IgM’ ,IgD’ ).
de 25 años y la edadmedia en el momento del diagnóstico de 28 años.
La incidencia estimada de IDCV varía de 1 en 10.000 a i en SO.OOO. Estas cifras I ®

Los pacientes con IDCVse tratan con dosis de IGIVde 400 a 600 mg por kg
podrían infravalorar los datos reales de pacientes con IDCV dado el inicio tardío del cada 4 semanas. Este régimen debe conseguir una concentración sérica valle
síndrome y el infradiagnóstico de este trastorno de inmunodeficiencia. superior a los 500 mg/dl. Los pacientes que continúan con infecciones recidi
vantes o que desarrollan bronquiectasias deben tratarse con dosis mayores de
IGIVpara alcanzar una mayor concentración sérica (p. ej. >750 mg/dl).
El número de desviaciones inmunitarias descritas en los pacientes con IDCV sub
raya la naturaleza heterogénea de los defectos inmunitaiios en este síndrome. En
dos familias alemanas de pacientes con IDCV se ha encontrado una eliminación
homocigótica en el gen que codifica ICOS, una molécula coestimuladora del linfoci
to T déla támiüadel CD28 que potencia la activación délos linfocitos T y esimportante
en las interacciones entre el linfocito T y el linfocito B. Elfenoüpo clínico del déficit de El pronósticosuele serbueno enlos padentes cuya enfermedadse diagnosticapronto y
ICOS es análogoal de otros pacientes con IDCV. Otras mutaciones génicas asociadas que redben untratamientorestitutivocon IGIV La mortalidadpubUcadaen unperiodo
con la IDCV Incluyen al receptor TACI de CD19 (TNFRSF13B, un receptor para de 25 años fue del 24%, sobre todo por hnfbma (18%) y enfennedades pulmonares
las citocinas del factor de crecimiento del linfocito B BAFF y APRIL) y el recep crónicas (11%). La edad media en el momento de Umuerte fue de 45,5 años en las
tor BAFP (TNFRSP13C) y MSHS-Los familiares de los pacientes con IDCV tienen mujeres y de 40 años en los varones. Los padentes que &Uederon tenían más proba
una incidencia inusualmente elevadade déficit de IgA, enfennedades autoiiununita- bilidades de presentar concentraciones bajas de IgG en el momento del diagnóstico
rias, autoanticuerpos y enfermedades malignas. Se ha señalado un patrón de herencia y peores respuestas proliferativas de los linfocitos T frente a la fitohemaglubnina. La
de dominancia autosómica con penetrancia variable. supervivenda a los 20 años del diagnóstico de IDCV fue del 64% en los varones y del
67% en ks mujeres comparada con el 92-94% en la población general. El pronóstico
mejora mucho con el diagnósticoprecoz y el tratamiento sustitutivo de IGIV.
Las infecdones depresentación más frecuentes en los adultos con IDCV afectan a la
vía respiratoria, como la otitis media recidivante, la sinusitis crónica y la neumonía Inmunodeficíencía con tímoma
reddivante, que a menudo desemboca en bronquiectasias. Las bacterias patógenas La irmiunodefidencia con timoma (síndrome de Good) es un trastorno de adultos.
son parecidas a las descritas en laALX. El mbo digesdvo se afecta en alrededor de la Típicamente, se presenta entre los 40 y 70 años de edad con iníecdones sinopulmo-
mitad de los padentes con IDCV; amenudo los pacientes acudencon mala absorción nares recidivantes. Los sujetos afectados tienen hipogammaglobulinemia de inicio
o diarrea crónica. Estos síntomas pueden relacionarse con numerosas alteraciones la adultez, que puede afectar a todos los isotipos de inmunoglobulinas- Durante
subyacentes, como la intolerancia a la lactosa, b enteropatia perdedora de proteínas el estudio inicial de se puede detectar
y la infección superpuesta del intestino delgado por bacterias como Campykbacter (cap. 99) stinica en una radiografía de tórax. En ocasiones
o el parásito G. lamblío o la infección dd intestino grueso por flora sapro£ta el timoma precede a la hipogammaglobulinemia. Los tumores tímicos son sobre
(síndrome de crecimiento bacteriano excesivo del intestino delgado). La gastritis tododel tipo fusiforme y suelen ser benignos. Los síntomas clínicos son parecidos
atrófica con aclorhidria puede conducir a la anemia perniciosa. a los que se encuentran en los pacientes con IDCV. Al contrario que b IDCV, sin
Alrededor del S a 10%delos pacientes con IDCVpresenta leáones granulomatosas embargo, los trastornos asociados con frecuencia son la anemia arregenerativa (pura
no caseificantes que infiltran el hígado, los ganaos hnfiticos, la piel y, más frecuen de hematíes), b agranulocitosis y b miasteniagiave. Estos trastornos puedenmejorar
temente, el pulmón. Estas lesiones se confiinden a menudo con las de la sarcoidosis tras la timectomía pero la inmunodefidencia persiste; a menudo se ven linfopenia
(cap. 95). La enfermedad digestiva crónica se asocia a menudo a una hiperplasia de linfocitos T CD4' y una disminución del cociente CD4VCD8‘. En esta enfer
linñtica nodular, caracterijadapor unahipertrofia delasplacas de Peyer enel intestino medad pueden verse infecdones asociadas a las alteraciones del linfocito T, como
delgado y una infiltradón linfítica difusas. También se observa la hipertrofia de otros la candidiasis mucocutinea, la infección por citomegalovirus, el herpes zóster y la
tejidos linñticos, como los gangHoslinñticos periféricos, el bazoy en ocasiones el hí neumonía por P.jironecii.
gado. En casos raros la hepatoesplenomegalia puede sertan intensa que provoque una
neutropenia o trombocitopenia secundaria. Se desconoce la patogenia deeste proceso, • DÉFICIT DE INMUNOGLOBULINA A
pero puede relacionarse con b mayorproducdón de ftictor de necrosis tumoralo;. Los
pacientes con enfermedades pulmonares intersticiales linfbcitarias granulomatosas
tienen un peor pronóstico y a menudo desarrollan un patrón pulmonar restrictivo El défidt de b IgAse definecomo una concentradón de !gA séricamenor de 7 mg/dl,
con una capaddad de difusión pulmonar para el dióxido de carbono en el límite bajo con concentraciones normales de IgM e IgG. Es una de las inmunodeficiendas de
ILO 258 Enfermedades por inmunodeficiencias Drimarias
Unfocitos B mis frecuentes, con una incidencia aproximadade I de cada 400 í 2.000 pueden tener unas concentraciones séricas anormalmente bajas de subclases de I
sujetos en la población general. IgG, los inmunólogos se cuestionan si el déficit de subclases de IgG representa una 1
verdadera inmunodefíciencia. £1 déficit de una subclase de IgG se define como una
concentración sérica de esa subclase de IgG por debajo de 2 desviaciones estándar
El defecto génico responsable del déficit de IgA se desconoce. El déficit de IgA de la media normal para la edad. La edad a la que las subclases de IgG alcanzan los
comparte con la IDCVla herencia de un haplotipo extendido del complejo principal valores del adultovaría. En ¡os adultos los déficit de IgG3 son más frecuentes, mientras
de histocompatibilidad lestríngido. Aunque todavía se desconoce la patogenia del que en los niños el déficit de IgG2 es el más frecuente. El déficit de subclases de IgG
défidt de IgA, podría compartir el mismo origen que la IDCV dado que estos dos puede verse junto a otras inmunodeficienciasprimarias, como la ataxia-telangiectasia
trastornos pueden tener aspectos iiununitarios comunes. De hecho, los pacientes y el défidt de IgA. El déficit de subclases de IgG aparece en alrededor del 18% de los
con deficiencia de IgA tienen mutaciones del TACI, similares a los defectos des pacientes con déficit de IgA. Puede aparecer un déficit de una subclase de IgG como
critos en los pacientes con IDCV. £1 déficit de IgA puede aparecer asociado a la un defecto inmunitario aislado, o pueden coexistir dos o más déficits desubdases de
administración de fármacos como la difenilhidantofna, la sulfasalazina, la hidroxi- IgG (p. ej., défidt de IgG2 e IgG4).
cloroquina y la peiücilamina D. El défidt de IgAtambién se ha descrito asociado a Los pacientes con un déficit selectivo de anticuerpos tienen respuestas anor
una eliminación parcial del brazo largo del cromosoma 18 (síndrome I8q) o a un males a las vacunas conpolisacáridos como el antigeno capsular de H. infiuenzae
del tipo b (Hib)olos antigenos polisacáridos neumocódcos,pero tienen concen
traciones normales de isotipos de inmunoglobulinas y de las subdases de IgG.
MANIFESTACIONES CLINICAS Sin embargo, estos pacientes responden con normalidad a la inmunización con
Muchos sujetos con un déficit selectivo de IgA no tienen síntomas. La variabilidad el conjugado de Hib en el sentido de que la respuesta de anticuerpos frente al
en la expresión clínica puede relacionarse con dos Actores. Primero, los pacientes conjugado se encuadra sobre todo en la subclase IgGl en lugar de en la subcla
con déficit de IgA que tienen pocos síntomas parecen tener un aumento com se IgG2.
pensatorio de lalgM monomérica secretoria en la saliva, las secreciones de la vía
respiratoria superior y las secreciones digestivas. Seg;undo, la asociación entre los
déficits de las subclases de IgG2/IgG4 o IgG4 al déficit de IgApuede predisponer Los problemas clínicos más frecuentes asociados al déficit de una subclase de IgG
a los pacientes con un déficit de IgA a infecciones sinopulmonares mis graves y y a la deficiencia selectiva de anticuerpos son las infecciones recidivantes de la via
recidivantes. respiratoria superior e inferior. Los microorganismos patógenos suelen hmitarse
Los sintomas del déficit de IgAsonlas infecciones sinopulmonares y la afectación a bacterias encapsuladas y virus respiratorios. Como laIgG2 es importante en la
del aparato digestivo por giardiasis, hiperplasia nodular linfótica, colitis ulcerosa, respuesta a los antigenos polisacáridos, los padentes con déficit de IgG2 suelen
enfénnedad de Crohn o una enfermedadparecida al esprue. También se ha asociado tener más infecciones poc H. influemae o S. pneumoniae. Los pacientes pueden ser
una mayor frecuencia de enfermedades autoinmunitarias al déficit de IgA, como la incapaces de producir anticuerpos específicos tras la vacunación con antigenos
artritis, una enfermedad parecida al lupus, las endoccinopatías, la hepatitis crónica pohsacíridos purificados (p. ej-, Pneumovai). Algunos padentes con défidt de la
activa y los trastornos sanguíneos. Los pacientes con déficit de IgA tienen riesgo subdase IgG2 pueden ser asintomáticos. En parte, esto puede deberse a un cambio
de producción de anticuerpos anti-lgA al recibir hemoderivados. Hay que tener en la respuesta de anticuerpos a otra subclase de IgG o isotipo de inmunoglobulina
cuidado al administrar IGIV para el tratamiento del déficit de subclases de IgG en para compensar el déficit de lgG2. El déficit de IgG3, más habitual en el adulto,
pacientes con déficit de IgAporque la mayoríade estos preparados contienepequeñas se ha asociado a infecciones recidivantes de la via respiratoria superior e inferior
cantidades de IgA. Sin embargo, este riesgo no parece ser significativo en los pacientes y puede aparecer combinado con el défidt de IgG 1. Varios estudios han señalado
con un déficit parcial de IgA. que la lgG3 es especialmente importante en la respuesta primaria a virus respi
ratorios. La IgG3 también es el anticuerpo predominante en la respuesta frente
aiVtor<7*cl/acíifarrh<7/is, un microorganismo aislado con frecuencia en pacientes
A pesar de las concentraciones muy bajas de IgA sérica, los hnfbcitos B de la sangre con sinusitis crónica. El déficit de IgG4 aparece en la población general con una
perifirica de los pacientes con déficit de IgAcoexpresan IgA, IgMe IgD, un fenotipo frecuencia aproximada del 10 al 1S%. Se desconoce la trascendencia clínica del
inmaduro. Sin embargo, los tejidos litifácicos tienen un déficit de células plasmáticas déficit de IgG4.
productoras de IgA. Los estudios de la función del linfocito T han sido normales en
la mayoría de los pacientes con un déficit selectivo de IgA.
Las concentraciones séricas de las inmunoglobulinas deben medirse con téc
nicas cuantitativas (nefelometría). Los títulos en los niños deben compararse
con las cifras normales del laboratorio pata la edad. La inmunoelectroforesis es
m iH íT L semicuantitativa y no debe usarse para evaluar a los pacientes con sospecha de
déficit de anticuerpos. La inmunoelectroforesis sólo debe usarse para estudiar
las paraproteínas séricas, como las que se encuentran en la macroglobulinemia
sinopulmonar. Los pacientes con enfermedad pulmonar crónica deben recibir de Waldenstróm o el mieloma múltiple. La cuantificación de la subclase de IgG
el tratamiento tradicional con el fin de evitar la aparición de bronquiectasias puede ser útil, aunque sigue siendo controvertida la utilidad de tales medidas.
(cap. 90). Las IGIVno están indicadas en los pacientes con déficit aislado de Una anamnesis y exploración física cuidadosas y la medida de los anticuerpos
IgA. Otros tratamientos de apoyo se dirigen a las enfermedades asociadas. funcionales o específicos son importantes para indicar la relevancia clínica de un
Alos pacientes sólo se les deben transfundir hematíes lavados para evitar la défidt de subclases de IgG.
sensibilización a la IgApresente en los productos sanguíneos.
Los pacientes pueden tener concentraciones séricas normales de inmunoglo
bulinas totales y de subclases de IgG, aunque pueden no producir anticuerpos
específicos frente a bacterias y virus patógenos frecuentes. Por tanto, la evaluación
de anticuerpos específicos tras la administración de la vacuna es una parte impor
tante de la evaluación de laboratorio de los pacientes con sospecha de déficit de
i| El pronóstico es bueno en la mayoría de los casos. Las infecciones respiratorias y linfocitos B. Suelen obtenerse los títulos basalmente y pasadas 4 semanas de la
a las enfermedades autoinmunitarias son más frecuentes en los pacientes con déficit idón de la vacuna, para evaluar la respuesta de anticuerpos específicos. Las
I de IgA- Algunos pacientes con déficit de IgA que debutan en la infancia pueden isohemaglutininas son anticuerpos IgM espontáneos frente a sustandas del grupo
I recuperarse espontáneamente; otros pacientes pueden presentar una IDCV. sanguíneo ABO. Las respuestas a los antígenos proteínicos suelen ser de la subcla
se IgGI, mientras que la respuestainmunitaria a los antígenos polisacáridos reside en
la subclase IgG2. Las respuestas de anticuerpos frente a las vacunas conjugadas para
I • D ÉFICIT DE SU BCLA SES la Hib y los polisacáridos neumocócicos son sobre todo del tipo IgGl en lugar de
I DE INMUNOGLOBULINA G Y DÉFICIT IgG2. Por tanto, estas vacunas de conjugados pueden no ser útiles en la evaluación
I SELECTIV O DE ANTICUERPOS funcional de un déficit de subdases de lgG2 o un déficit selectivo de anticuerpos
pohsacáridos. Puesto que las infecciones recidivantes de la vía respiratoria superior
I ■ ii» i,'i[ < n n son frecuentes en estos pacientes, podemos estudiar el suero enbusca de anticuerpos
I Easte una controversia considerable sobre la trascendenciabiológica de las subclases frente a agentes infecciosos respiratorios frecuentes como los virus de la gripe A
j de IgGyel significado clínico de una concentración de una subclase aislada de IgG y B, el micoplasma, el virus sincitial respiratorio, el adenovirus y el virus de la
© situadafuera delos límites normales. Como sujetos sanos sin infecciones recidivantes parainfiuenza.
ilí B n r L ALÉRGENOS CAUSANTES DE RINITIS
ALÉRGICA
La reposición con IGIVsólo debe considerarse si los pacientes muestran malas
respuestas de anticuerpos a vacunas como Pneumovax. A menudo son útiles NOMBRE COMÚN
los antibióticos profilácticos en este grupo de pacientes, al menos durante los
es de invierno. ALÉRGENOS ESTACIONALES
Arboles
Abedul Maizo'fiiayo
Alamo negro Abril-mayo
Febrero-mayo
Mayo-Junio
Marzo-mayo
Mitadde mayo-junio
Bmotei MiUddemayo-junio
CaracoliUos Miud de mayo-junio
Hierba deSanVicente Mitadde mayo-junio
LucasM, LeeM, LorianJ, el al. Infectioo oukim Cañuela Mitadde mayo-junio
cienc7 disoi4 ere: relationshiptoimmuaoglo «r 22 7 e ¿^r s . C I t n Jn/nu/iol. Mitadde mayo-junio
2C¡0il2SU3S*-l360.Strieiüau!’sûemualn luí íírrrni/maitneí mllr JeJgGnaanríiisyontillar
e5.;AI/crgyai>T;mi>u>iíp!.2010íl25:S182-S194.Rc
.eñaeacyi impLcationsforhcmaloliy
ALÉRGENOS PERENNES
Alérgenos domésticos
Cucarachai (alemanay ame
Ataros del polvo:D
RINITIS ALÉRGICAYSINUSITIS
LARRY BORISH
o
Otras mascotas (cobayas, hurones, hámsteres, caballos)
jFlumas de pollo!
■nH i;iM [il?Í
Rinitis aléipía (RA) se refiere a los síntomas nasales y oculares que aparecen debido Hongos de interior
a una reacción de hipersensibilidad inflamatoria a aeroalérgenos depositados en la Asptrgilius
Cladfípínu>n
mucosa nasal y en la conjuntiva.
PemdUium
La RA, U enfermedad crónica más frecuente en Estados Unidos, afecta a entre el

10 y el 30% de los adultos y hasta al 40% de los niños. Cada año casi 80 millones de las causas más importantes de RAE. Los pólenes de los árboles varían en cada zona
personas ejcperimentanenEstados Unidos 7 o más días de síntomas nasales u oculares pero suelen empezar a finales de febrero y continuar hasta abril. Los principales
debido a U RA. Aunque no es un tiastorno grave, los costes socioeconómicos de árboles implicados en la alergia son el abedul en el norte, el roble en la región media
U RA son importantes. La RA es una de las principales razones de visita al médico atlántica, el roble perenne en el sury el cedro de montaña en el sudoeste. Además de
los pólenes, los hongos del exterior, en particularAltemunn y ClaJosponum, pueden
producir síntomas. Estos hongos tienen estacionesvariables, dependiendo del clima;
en su asociación con diversos trastornos coexistentes, como el asma (cap. 87), la las concentraciones altas de hongos en el aire pueden ser frecuentes en cualquier
sinusitis aguday crónica, la poliposis nasal, la otitis media secretoria y los trastornos momento entre marzoy octubre. En los últimos años, el cambio climático ha influido
del sueño. El tratamiento adecuado de la RA exige un conocimiento exhaustivo de en la duración y la regionalidad de las estaciones polinicas. La RAP puede ocurrir
su fisiopatologla, su relación con estos trastornos coexistentes y los efectos de varias durante todo el año, pero el término se aplica a cualquier rinitis que no tenga un
opciones terapéuticas sobre la RAy sus trastornos asociados- patrón estacional claramente definido. Las causas más frecuentes son; l) hongos de
interior, que se relacionan con períodos de humedadelevadaen interiores; 2) epitelios
de animdes, especialmente los gatos, aunque también pueden ser significativos los
Alérgenos transportados por el aíre roedores (ratones, ratas, cobayas, hurones, cricetos), los conejos, los perros y los
Las enfermedades alérgicas respiratorias se deben a una reacción inmunitaria de pájaros; 3) ácaros del polvo del género Dermatopkagoitíes que crecen en la ropa
hipersensibilidad a alérgenos transportados por el aire. Entre ellos se encuentran de cama y almohadas y que son semiestacionales, con concentraciones máximas de
pólenes y hongos responsables de la RA estacional (RAE) y alérgenos del interior, agosto a diciembre, y 4) otros insectos (el mejor estudiado es la cucaracha, pero
como los ácaros del polvo y las proteínas de los animales, responsables de la RA procesionarias, grillos, mariquitas, arañas y cucarachas pueden set importantes en
perenne (RAP) (tabla 259-1). ciertas zonas). Los ácaros del polvo y los gatos producen los alérgenos de interior
Enmuchas zonas, los pólenes específicos que probablemente provoquen síntomas más importantes. Los ácaros de! polvo crecen bien sólo con una humedad relativa
pueden predecirse a partir del número de días que un polen está en el aire en gran
cantidad. Todos estos pólenes utilizan el viento para conseguir la fecundación. Los
pólenes transportados por los insectos, en concreto los producidas por las flores,
no pasan al aire en cantidades significativas y por tanto no se inhalan en suficiente Inm unoglobulina E y activación del m astocito y e l basó filo
cantidad como para generar respuestas inmunitarias- En Estados Unidos, los pólenes El concepto tradicional es que la RA está causada por una desgranulación del
de las gramíneas (mayo a jimio) y la ambrosía (mediados de agosto a octubre) son mastocito por el entrecruzado de moléculas de inmunoglobulina (Ig) E presentes
CAPITULO 259 Rinitis alérgica v sinusitis
en la superficie por el aeroalérgeno. Como en todas Us respuestas inmunitarias I un componente importante de la inflamación qu
medíadai porancioierpos, la exposición iniciaJ alantígeno da lugaiaia secreción la KAP. Los eosinófilos liberan una amplia variedad de mediadores proinflamatorios, (
por el linfodto B de anticuerpos IgM con afinidad baja. La exposición posterior como los leucotrienos dsteinllicos (leucotrienos C„ D. y E,), la protelna catiónica
al alérgeno, en ¡os sujetos con una predisposición génica, lleva a una respues del eosinófilo, la peroxidasa del eosinófilo, la proteina principal básica, b lL-3, b
ta inmunitaria secundaria caracterizada por el cambio de isotipo a la IgE. La IL-S, el GM-CSF y el factor activador de las plaquetas. Los mediadores derivados dd
liberación resultante de anticuerpos IgE a la circulación no produce síntomas eosinófilo son componentes importantes de la respuesta alérgica crónica y producen
alérgicos. Sólo tras la unión de los anticuerpos IgE a sus receptores de afinidad muchos de los síntomas de la RA, en especial la congestión nasal. La evolución
alta situados en los basó/ilos y los mastocitos los síntomas aparecen con las natural de b RA es hacia un empeoramiento inexorable de los síntomas durante
exposiciones posteriores al alérgeno. Se necesita el entrecruzado de alrededor varias semanas en presencia de una exposición continua al alé^no. Los síntomas no
de 300 receptores de IgE y células para estimular la desgranulación; por tanto, a adquieren a menudo su máxima expresión hasta mucho después de que se alcancen
menudo se necesitan varias estaciones de alergia antes de que haya un número concentradones máximas de pólenes y persisten después de que los recuentos de
suficiente de moléculas de lg£ especificas frente al alérgeno sobre la superficie polen se hayan reducido. Estas observadones reflejan la franja temporal del inido de
del mascocito para provocar su desgranulación. Esto significa que la aparición la inflamadón nasalyb lesión tisular. La llegadade eosinófilos a la mucosa nasal se co-
de la RA sintomática es por tanto un proceso largo, que generalmente exige al rrdaciona con d desarrollo y la progresión de los síntomas. En resumen, b evoludón
menos tres o cuatro exposiciones. Como resultado, la RAE no suele observarse natural de la RA representa una evoludón desde un proceso agudo mediado sobre
en los niños hasta que tienen unos 4 años de edad. De forma análoga, en los todo por el mastocito que responde a los antihistaminicos a un proceso inflamatorio
adultos pueden no aparecer respuestas sintomáticas a los alérgenos locales hasta crónico, que está mediado sobretodo por los eosinófilos y responde mucho menos
unos 4 años después de trasladarse a una región. La RAP, sin embargo, puede
aparecer mucho antes.
Al cabo de unos minutos dela exposición al alérgeno, los mastocitos >
con IgEse desgranulany Lberan mediadores preformados y recién sintetizados, como
El diagnóstico de la RA se basa en la presenda de estornudos, que son a menudo
histamina, proteasas (triptasa y quimasa), leucotrienos cisteinflicos, prostaglandinas paroxísticosi rinorrea de secreciones transparentes acuosas; congestión nasal; y
y citocinas. Algunos de estos mediadores producen los síntomas característicos prurito en bs fosas nasales y el paladar. Estos síntomas se asocian generalmente a la
de la h st temprana de la RA, sobre todo los estornudos, el prurito, la rinorrea y, conjuntivitis alérgica manifestada porprurito ocular, lagrimeo e inyecciónconjuntiva!
hasta cierto punto, la congestión. Otros mediadores estimulan la infiltración de la La conjuntivitis intensa es menos frecuente en la RAP que en la RAE. La mejor
mucosa nasal por células inflamatorias, incluidos basófUos, eosinófilos, neutrófilos. explicación para esta diferencia es que los granos de polen afectan a los ojos cuando
son empujados a su interior. Los alérgenos de interior tienen menos probabilidades de
ser empujados al interior de los ojos porque el aire está rebtivamente calmado. Los
reacción inflamatoria y producen la respuesta de fase tardía de la RA. Esta respuesta aeroalérgenos de interior llegan a la nariz a través de b respiración.
inflamatoria de instauración lenta se caracteriza sobre lodo por congestión nasal. Lo que se ha apreciado menos es que b RAes una enfermedad sistémica asociada
La inflamaciónque aparecealolai^ de unaestacióndealergiase asociaaunincremento a los linfocitos T activados circulantes y a las célubs mononucleares fagocitarias. La
aproximado de unas 10 veces del número de mastocitos presentes en el epitelio nasal activación de estas células se demuestra por suproducción de citocinas asociadas a la
y el tejido submucoso. Esto refleja la migraciónde mastocitos preexistentes al interior inmunidad innata como la IL-1, el TNF-a y b IL-6. Estas dtocinas son responsables
del epitelio y la diferenciación y llegada de nuevos mastocitos bajo la influencia de del letargo, la astenia, bs artralgias y las mialgias que acompañan con frecuencia a la
factores de crecimiento citocínicos. En el curso de la estimulación continua con RA. Estos síntomas sistémicos, que son a menudo b principal quejade los alérgicos,
alérgenos, estos mastocitos también muestran una mayor imprimación que refleja contribuyen a una menor calidadde viday son a menudo lo sufidentemente intensos
el aumento del número de receptores para la IgE y de IgE unida a la superficie, así como para dificultar las actividades normales, como el trabajo o la escuela. Aunque la
como la potenciación de las vias de transducción de la señal. A medida que progresa fiebre no se considera una manifestación deb RA, resulta enigmático que el término
la estación del alérgeno, es necesaria menor cantidad de alérgeno para activar la des profanode este trastorno sea fiebre del heno, imnombre que reflejala naturalezagripal
granulación del mastocito. pronunciada de esta enfermedad.
A ctivación de la célula presentadora de antígeno
y dei lin fo d to T cooperador
Además de suinteracción con bs mastocitos, los alérgenos se comportan como otros La RAes sobre todo un diagnóstico clínico basado en los síntomasy en b exposicióa
antigenos extraños y son procesados y presentados por las células presentadoras Es un trastorno génico complejo y los padentes afectados tienen generalmente ante
de antígenoaloslinfocitosT cooperadores (Th). La activación de estas células presen cedentes familiares. Los mediadoresvasoactivos inducen las secreciones glandulares
tadoras de antígeno, como las células mononucleares fegocitarias, los linfodtos B y y la permeabilidad vascular junto con la ingurgitación de los sinusoides venosos
m especial las céliüas dendriticas, es una fuente importante de citocinas, en especial de capacitancia. Así pues, la exploración fisica revela una mucosa nasal cianótica y
délas ) la interleucina (IL) I, la IL-6 y el factorde tumefacta con secreciones transparentes. Las extensiones (tinción de Hansd) de
stumoral a (TNF-a). Con el desarrollo de la inflamación alérgica se aprecia bs secredones nasales raramente son necesarias, pero cuando se realizan suelen
•lamayor presencia de linfocitos B que expresan in mostrar eosinófilos.
específicas frente al alérgenoy de células dendriticas que expresan IgE en susuperficie. El diagnóstico de la RA se confirma demostrando anticuerpos IgE específicos
Estos anticuerpos pueden funcionar como receptores que «capturan» el alérgeno y reactivos frente al alérgeno relevante mediante pruebas cutáneas de b alergia o
aumentan la eficacia de estas células en el procesamiento del antígena Los linfocitos T inmunoanálisis de IgE positivos. Además de confirmar el diagnóstico de RA, b iden-
recién activados tienden a parecerse a los linfocitos Th2, caracterizados por la pro tificadón del alérgeno desencadenante especifico es fundamental parala instauración
ducción de ÍLA, IL-5, IL-9, IL-13 y defactor estimulante de colonias de granulodtos de bs medidas ambientales adecuadas. Las pruebas cutáneas intraepidérmicas son
y macrófagos (GM-CSF). Estas citocinas también son componentes importantes seguras, especificas y rápidas y la prueba diagnóstica de elección para identificar
de la respuesta inflamatoria en la RA y contribuyen a aumentar la producción, el los alérgenos relevantes. Una prueba intradérmica positiva en presencia de una
redutamienlo y b activadón de eosinófilos, mastodtos y basófilos. Un ambiente rico prueba intraepidérmica negativa es amenudo un fabo resultado positivo. Por tanto,
en IL-4 e IL-13 dirige el cambio al isotipo IgE y contribuye a una mayor producdón rara vez se indican las pruebas intradérmicas y se asodan con reacciones sistémicas
de IgE específica frente al alérgeno. potendalmente mortales. Si las pruebas intraepidérmicas no está disponibles o no
Como resultado de estos procesos inflamatorios, a lo latgo del curso de la se pueden realizar (p. ej-, pacientes con eccema o dermografismo, pacientes que
exposición al alérgeno la rinitis evoluciona y se hace más dependiente de los toman antihistaminicos, antieméticos o antipsicóticos), una alternativa adecuada
mediadores asociados a la infiltración por eosinófilos, basófilos, neutrófilos, células son los inmunoanálisis de IgE. Al igual que con las pruebas intraepidérmicas, los
mononudeares y linfocitos T hj así como de un número cada vez mayor de masto- inmunoanálisis de IgE positivos se correbcionan con los síntomas producidos por
os imprimados. Los síntomas de la rinitis aguda como los estornudos, el prurito b exposición natural, establecen el diagnóstico de RAy puede formar la base del
y la rinorrea reflejan en gran medida la liberación de mediadores vasoactivos, tratamiento ambiental; por tanto estos ensayos deberían usarse extensamente por
especial histamina. Pero a medida que la RAE o la RAP persisten, estas células los médicos de asistenda primaria que tratan a pacientes conRA. Sin embargo, un
infiltrantes siguen produciendo citodnas y otros mediadores inflamatorios que IgE negativo con una fuerte sospecha clínica indica la necesidad
llevan a b hipersecreción de moco, el edema tisubr, b hiperpbsia de las células derivar al paciente al especialista.
caliciformes y la lesión tisular, que se convierten en fuentes primarias de los
síntomas de alergia del paciente. Como b intervención de la histamina disminuye a Diagnóstico diferencial
En U tabla 259-2 se muestran otras causas de rinitis y en la figura 2S9-1 el enfoque
del paciente con estornudos y rinorrea.
I La rinitis vírica puede ser difícil de disünguii de la RAE. La rinilií vfrica no se asocia
a b Ubetación de mediadores del mastocito. Loi principales mediadores presentes
en las secreciones nasales de los pacientes con catarro común son las dninas; la
bistamina, los leucotrienos y las prostagkndinas son menos frecuentes. La presencia
de tales mediadores diferentes está de acuerdo con la observación de que el prurito,
los estornudos paroxisticos y las secreciones transparentes ayudan a distinguir la RA£
ALÉRGICA
r DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA RINITIS
Rinitis alérgicaestacional (KA£)

Rinitis alérgicaperenne (RAP)
de k rinitis virica, junto a la naturaleza recunente especial de la RAE. La rinitis Wrica INFLAMATORIA
produce seaeciones espesas y purulentas, con neutiófilos en la extensión nasal. Los Rinitis infecciosa (vírica)
síntomas conjuntivales son menos pronunciados, y enla exploración físicala mucosa Süidrome de rinitis no alérgica con eosinofilia (NARES)
nasal es eritematosa y tumefecta. Sinusitis crónicacon o sinpoliposis nasal
Las influencias hormonales que pueden producir congestión nasal crónica y rino- HORMONAL
rrea son el hipotiroidismo, el consumo de anticonceptivos orales, el embarazo y la
menopausia. El consumo de demasiados descongestionantes nasales tópicos (p. ej., Hipotiroidism
oximetazolina) cc Hipertiroidismo
dert
RINITIS MEDICAMENTOSA
o. El bloqueo nasal unilateral crónico indica un defecto anatómico,
habitualmente una desviación o fractura del tabique nasal, pero tal bloqueo puede Descon|estivos tópicos
deberse también apólipos, tumores y cuerpos extraños. Estos síntomas exigen una
tomografia computarizada (TC) dela narizylos senosy una rinoscopia. La desviación Cocaína
del tabique nasa! casi nunca produce una congestión nasal bilateral y el tratamiento
quirúrgico obtiene pocos éxitos en el tratamiento de la rinitis que está produciendo VASOMOTORA
na congestión sintomática.
Una respuestaneurógena anormal a i litantes (p. ej., aire frío, cc Inducidapor airefrío
de tabaco, olores fuertes, alcohol, alimentos) es la manifestación predominante de GusUtíva (inducidapor alimento)
la rioiíú vasomotorcL Este trastorno se caracteriza por una disfunción de los nervios ANATOMICA
autónomos nasales. Los pacientes con rinitis vasomotora suelen tener congestión DesvUción del tabique nasal
nasal crónica y drenaje faríngeoposterior, pero carecen delos estornudos paroxisticos, Tumor, neoplasia
la rinorrea, el prurito, la conjuntivitis y los síntomas sistémicos de los pacientes con Cuerpo extraño
RA. Además, no hay eosinófilos en el moco nasal. Los antihistamlnicos tópicos FugadelíquidoceôrraquJdeo
(azebstina u olopatadina nasales) son a menudo eficaces en U rinitis vasomotora. Atrófica (posquinirgica o traumática)
Los pacientes con este trastorno también responden al tratamiento con corticoides
o atropina tópicos (ipratropio nasal).
Enloqu* 6»l p»ei»nte con MtomudM o rinorrea
1
Rerenno
_L_
Esporádea Estacional
Rinorrea purulenta PrunK> nasal/palahno
Síntomas imtantas Síntomas oculares
(molestias Estornudos paitalsbeos
dotor. C) Rioorrea transparente
(prueba intraapKMrmica (prueba miraepidérmica

o inmunoanáksis de IgE) o •nmunoanáliais de igE)
Normed Nonnal Anormal

i
Migrañas Sinusitis cfbnica SRNAE
-la E; SRNAE=síndiome de rinitis no alérgica con

CAPITULO 259 Rinitis alérqica v sinusitis
La srnusitú crónica con o sin poliposis nasales puede producir in espectro de sin-
tomas que incluyen la rinorrea, el drenaje faríngeo posterior r toyU
congestión nasal que pueden confundirse con RAP. Sin embargo, la sinusitis crónica,
particularmente si es eosinofilica (v. más adelante) a menudo es asintomática y
el único síntoma puede ser el olfato disminuido o ausente. Al contrario que en la
sinusitis aguda, las cefaleas son una manifestación inftecuente de la rinitis perenne
(alérgica o no alérpca) o de la sinusitis aónica y prácticamente todos los pacientes
que se quejan de «cefaleas sinusales» padecen migrañas atipicas u otros síndromes
de cefalea. De forma nitinana, las migrañas atipicas producen cefaleas con una dis
tribución bilateral que afectan a las ramas maular u oftálmica del nervio trigémino;
esta distribución, especialmente cuandose combina con síntomas vasomotores como
la congestión nasal, la rinorrea y la inyección conjuntival, conduce aun diagnóstico
erróneo de sinusitis crónica o rinitis. Dado este solapamiento de síntomas entre la
sinusitis crónica, la rinitis perenne y la migraña atipica, frecuentemente se requiere
la evaluaciónobjetiva con TC o rinoscopia para establecer el diagnóstico de sinusitis
La rinitis atrífica se caracteriza por una atrofia del epitelio nasal y se asocia a
síntomas de congestión nasal y a la percepción de un olor desagradable. Se observa
en pacientes ancianos, pero la causamás frecuente es la desvascularizaciónsecundarla
a una intervención quirúrgica o traumatismo nasaL
Finalmente se ha descrito una enfermedad nasal no alérgica caracterizada por una
inflamación eosinofllica prominente y denominada síndrome de rinitis no alérgica
con tosinofilia (o NARES, del inglés non-AR with eosinophilia syndrome). Al hacer
un análisis adicional se demuestra que muchos de estos pacientes tienen sinusitis
crónica y póbpos nasales. Los pacientes con NARES acuden con síntomas similares
a los de la rinitis vasomotora. El NAR£S se diagnostica realizando una extensión
nasal (tinción de Hansel) en busca de eosinóíilos¡ sin embargo, se necesitan un
TC o una rinoscopia para descartar la sinusitis crónica o los pólipos nasales puesto
que estas afecciones pueden producir síntomas mínimos. Al contrario que la
rinitis vasomotora, el NARES responde mejor al cromoglicato y los corticoides
intranasales.
MANIFESTACIONES SISTEUICAS
La inflamaciónalérgicaasociada a la RApuede llevara la obstnKdón de los orificios de
ios senosyes una causaimportante de sinusitis aguda (bacteriana). Es más importante
la asociación entre la RA y la sinusitis crónica. La sinusitis crónica representa mu
chos procesos morbosos como los causados por infecciones bacterianas crónicas, b
ñbrosis quística, el síndrome del cilio inmóvil, ias inmunodeñciencias, la ¡nBamación
inespecffica (fig. 2S9-2A), lahipersensibilidad a los hongos colonizadores (sinusitis
fúngica alérgica), la enfermedad respiratoria exacerbada por la aspirina (tríada de
Samter) y una manifestación denominada sinusitis eosinofilica hiperplásica cró
nica (SEHC) (tabla 259-3). Si no hay inmunodeñciencia ni fibrosis quistica, la
infección es una causa muy infrecuente de sinusitis crónica. Aproximadamente
la mitad de todos los pacientes con sinusitis crónica tiene SEHC y esta exposición se
centra en los mecanismos alérgicos subyacentes.
La SEHC, que suele aparecer asociada a la poliposis nasal, es un trastorno in
flamatorio caracterizado por la acumulación de eosinófilos, fil y - .
caliciformes ylinfocitos del tipoT h2. Pero la acumulación intensa de eosinófilos es la
característica diagnóstica de este trastorno (fig. 2S9-2B). El tejido inflamado expresa •í v - '
dtodnas responsables de la hematopoyesis de eosinófilos (IL-S), su supervivencia
(IL-3, IL-5 y GM-CSF), su reclutamiento (CCLll [eotaxina]) y su activación
(CCLII, CCLS [RANTES], IL-3, IL-4, lL-5, GM-CSF y TNF-a). U sensibilidad a
los alérgenos aumenta el riesgo de presentar una SEHC y más del S0% delos sujetos
con RAtiene unas radiografías de senos anormales. Los alélanos no pueden acceder
alas cavidades sinusales en los sujetos sanos (no pasan al interior de los senos con la
respiración y la difusión no es eficiente) y es incluso menos probable que lo hagan
en presencia de una oclusión de bs aberturas sinusales, que es característica de la prominente (magnificación original X2 0 0 ) (DePayneS, EarlySB, Huyett Py cois. Histology
sinusitis. Sin embargo, las provocaciones nasales con alérgeno en los individuos andcytochemical proflieof nasal polyposis: evidencefordistinct eosinophilicand non-eosi-
sensibles producen cambios radiográficos e infiltración eosinofllica dentro de los nophillc diseasesdistinguished edema, collagen content, and growth factor expresión.
senos y se puede demostrar el empeoramiento de la SEHC durante las exacerbaciones
estacionales de la RA. Se piensa que la relación entre la RAy la sinusitis implica un
ig. 259-3). La RAno es sólo untrastornoin
locaUzadode la mucosa nasal; se asocia a
se ve a menudojunto a otros trastornos ir ía (cap. 87), la otitis
media secietoriayla SEHC. Por ejemplo, en los pacientes con RAE que tienen además eosinófilos y mastocitos. De este modo, la provocación con el aléêno aumenta las
asma, la provocación nasal con alérgeno, realizada demanera que el alérgenot concentraciones en la médula ósea de citocinas y células progenitoras de eosinófilos
S en los pulmones, lleva a un aumento de la expresión de moléculas de adhesión, una y basófilos- Finalmente, estas células inflamatorias recién generadas entran en el
5 infiltración por eosinófilos y un aumento de la hiperreactividad bronquial- Como sistema circulatorio y son reclutadas selectivamente por los senos en la SEHC
% ■ se ilustra en la figura 2S9-3, en los sujetos sensibilizados, la exposición al alérgeno (y en los pulmones en el asma). Este reclutamiento selectivo de células inflamatorias
I acHva las células inmunitarias, como los bnfocitos Th, las células dendríticas, las en los senos se produce sólo en los sujetos con una SEHC previa en los que ya hay
células mononucleares, los mastocitos y otras dentro de las fosas nasales y en los presentes moléculas de adhesión especificas, como la molécula de adhesión de la
E tejidos hnftticos asociados a la nariz. Entre estas células también hayprecursores de célula vascular 1 (VCAM-l) y sustancias quimiotácticas, como CCLll (eotaxina).
¡I eosinófilos.Algunos de estos Unfócitos Th migrana la médulaósea, donde estimulan a Las personas sin SEHC no tienen estas adresinas en sus senos y por ello carecen de
@ la médula ósea paraque produzca células infiamatorías, como precursores de basófilos. la maquinaria para reclutar células inflamatorias en respuesta a su RA.Este modelo
prolongado y tarda muchos meses en desaparecer tras retirar a la mascota. Aunque
HETEROGENEIDAD DE LA SINUSITIS CRÓNICA es diflcü persuadir a los pacientes de que se deshagan de los animales, es posible
trasladarlos al garaje o limitar su campo de acción en la casa. Los perros a los que se
CARACTERISTICA
mantienen en el exteriory se permiten permanecer en la casa sólo ocasionalmente no
Muyinfrecuente como causa de sinusitiscrónica parecen ser una causa importante de síntomas. La alergia a los gatos es un problema
Ocurreen asociación con la fibrosisquistica, mucho más graveporque unsolo gato depositaunaenorme cantidadde alérgenos. Los
dueños de los gatos pueden, a suvez, depositar cantidades suficientes de alérgeno en
Refleja el remodelado secundario a la slnusiDsaguda aulasy ambientes laborales como parainducirsíntomas en sus compañeros alét^cos.
El aléi^no dominante de los roedores es una protelna urinari
Se desarrollade formasecundaria a la obstrucción roedores pueden depositar grandes cantidades de alérgeno er
responde a lacorrección quirúi^ca
La anatomía patoló^ca muestrañbrillas de colágeno
densas e hipertrofiaglandulary uninfiltrado
mononudear crónico, con o sinneuCrófilos TRATAMIENTOS BASADOS EN LA EVIDENCIA [Tto
Las biopeliculasbacterianas contribuyena su
Aunque las medidas de evitación pueden reducir significativamente las
Amenudo asociada conlos póliposnasales concentraciones de alérgenos, con frecuencia no consiguen una mejora clínica
significativa''^. Por ello a menudo es necesaria la farmacoterapia.
Eosinofflica hiferplislc: Infiltrado eosinofilico prominente con eosmoálJa
sistémica Antihistamínicos
La anatomía patológica muestraedema, Los antihistamínicos son los fármacos más antiguos usados para tratar la
10 de lasu uabasal RAy se consideran el tratamiento de primera línea. Compiten con la histamina
3nalergiasy el as por los receptores H, que contribuyen a los estornudos, el prurito, la rinorrea y
la conjuntivitis. Los antihistamínicos orales reducen estos síntomas de RA pero
Amenudounilateral^ sepresenta como un inñltrado en general no mejoran la congestión nasal. También inhiben la activación del
expaniivoen el escáner por TC mastocico manifestada en forma de una menor secreción de histamina, leuco-
Asociada con elevación de la!gE total con IgE trienos cisteinllicos y triptasa del mastocito. Los antihistamínicos de primera
espedñca a los hongoscolonizantes generación atraviesan la barrera hematoencefálica y tienen efectos sedantesy
anticolinérgicos significativos. Además de prouocarsomnolencia, interfieren con
Enf«rm«dad Kspiiatoria la actividad escolar, el trabajo, la conducción o el uso de maquinaria. Mientras
eiacetb^s por aspirina Frecuentemente asociada conpólipos nasalesy asma que sólo el 10-15% de los pacientes tratados se queja de sedación, casi todos
(ctkdade Suncet) Exacerbaciones dela enfermedad respiratoria alu y los sujetos muestran habilidades motoras reducidas, una menor capacidad
baja (asma) tras la tomade aspirinae inhibidores de conducción y cognición disminuida cuando reciben antihistamínicos de
noselectivos de la COXl primera generación (p. ej., clorfenlramina, dlfenhidramina y clemastlna). Por
tanto ya no se recomienda el uso de estos fármacos. Los antihistamínicos de
segunda generación tienen una acción más duradera, no atraviesan la ba
rrera hematoencefálica y no son sedantes. Estos fármacos son la fexofena-
dina, la descarboxiloratadina y la loratadina. Aunque es menos sedante que
su compuesto progenitor hidroxlzlna, la cetirizina y la levocetirizina pueden
producir en ocasiones sedación. Los antihistamínicos intranasales azelastina
eqilica la bita de S£HC en alrededor de la mitad de los que padecen BA, pero no ex y olopatadina no poseen un inicio de acción significativamente más rápido
plica el acontecimiento que inicia la SEHC.
Mecanismos sistémicos análogos podríanproducir unainteracción entre la RAy la
otitis media secretoria o el asma. No se sabe si el ttatamiento de la RApodría reducir Ningijn estudio ha demostrado de forma convincente la superioridad de ui
U gravedad de la SEHC, pero la observación de que los tratamientos dirigidos a la il sobre 01
nariz pueden atenuar la infamación bronquial y los síntomas de asma indica que tal Como se expuso antes, la importancia de la histamina disminuye a lo largo
de la estación de la alergia o en la RAP,y esto hace perder eficacia a los antihis-
tamlnicos. Los antihisuminicos son muy eficaces para las reacciones alérgicas
agudas que estén mediadas sobre todo por la histamina procedente del mas
tocito y como tales son más beneficiosos en los pacientes con exposiciones
Evitación y control ambiental intermitentes a los alérgenos como la exposición ocasional en el exterior durante
Cuando es factible, la evitación o eliminación de la fuente del alérgeno es el la estación del polen. Pero en los pacientes con una exposición continua al
tratamiento de elección de los pacientes con RA. Los estudios de evitación en la alérgeno, como la RAP causada por alérgenos de interior o tras varios días de
RA son limitados y se desconoce el grado de reducción de alérgeno necesario para exposición continua a alérgenos estacionales, estos fármacos demuestran ser
disminuirlos síntomas. Los estudios de evitación en el asma (cap. 87) proporcio poco mejores que el placebo^
nan pruebas convincentes de sus efectos beneficiosos sobre la hiperreactividad
bronquial, la intensidad de los síntomas y la necesidad de tratamiento de rescate 10 la seudoefedrina tratan la congestión nasal
agonista p. lies. Estos fármacos suelen usarse combinados
La evitación de los ácaros del polvo implica cuatro principios; l) eliminar los ■ntrolarel espectro completo de síntomas de la
reservorios para el crecimiento de los ácaros (es decir, uso de fundas impermea RA. Los antihistamínicos y los de
bles a los alérgenos para cubrir el colchón y laí almohadas y eliminar la moqueta); lA moderada a intensa.
2) mantener la humedad relativa por debajo del 50%; 3) lavar la ropa de cama
Modificadores de los leucotrienos
en agua caliente (40‘C) para matar los ácaros y; 4) llevar una mascarilla simple en Los modificadores de los leucotrienos (zileutón, zafirlukast, montelukast)
los momentos en que se levante polvo. Muchas de las medidas aconsejadas para han confirmado una eficacia en la RAcomparablealade los antihistamínicos’^.
los ácaros son también útiles para los hongos, en especial la deshumidificación. Las Esta eficacia refleja la presencia e importancia de los mediadores vasoactivos
ventanas, las cortinas de la ducha y las plantas de interior son lugares importantes proinflamatorios en la RA. El zafirlukast reduce significativamente los estor
para el crecimiento de los hongos y pueden tratarse con fungicidas suaves (lejía nudos, la rinorrea y, al contrario que los antihistamínicos, la congestión nasal
diluida). en los pacientes con RAE. De forma análoga, el montelukast mejora de forma
En algunas casas y en particular en bloques de pisos urbanos hay cucarachas y es significativa los síntomas nasales y oculares así como la calidad de vida en los
frecuente la sensibilidad IgE. Aunque puede ser dificil matar cucarachas en un piso, pacientes con RAE y RAP’. No sa ha realizado nlngiln estudio para determinar
suele ser posible mantenerlo Ubre deellas usandopulverizadores químicos y trampas. si, al contrario que los antihistamínicos, los modificadores de los leucotrienos
pueden tener efectos aditivos a los cortlcoides intranasales en los pacientes
Hay que tener cuidado cuando se usen pulverizadores químicos porque pueden ser con RA refractaria.
irritantes para los pacientes asmáticos.
El aire acondicionado con las ventanas cerradas es útil para reducir los alérgenos
estacionales y la deshumidificación proporcionadapor el aire acondicionado también El cromoglicato nasal estabiliza los mastocitos y media actividades antiinfla
mitiga la cai^ de ácaros y hongos de interior. matorias adicionales sobre los macrófagos y los linfocitosT. Aunque notan eficaz
Las mascotas, en especial los gatos, son la fuente más evitable de enfemiedades como los cortlcoides intranasales, el cromoglicato alivia a los pacientes con
alérgicas. El epitelio del animal se acumula en las casas a lo largo de un periodo síntomas leves a moderados*, y puede ser eficaz combinado con los corticoides
IL-SR
■
CysLTlR j p «
Íír l CD34# - % SM-CSFR

\ Ptogenrtord*Eo« .
K \
GM-CSF
CysLT2R IL-3, IL-4,
Granos'd« poten CysLTIR ¡¡.-5. IL-9-
C C R s ÍO
™ V Eo»»n
55m (CCL11I
Un«ocilo<totpoTh2
os para el receptor de Interleuclna S (IL-SR*). Estos lInfocitosThac

is linfocltosT„migrar ala médula ósea y
rl2 y a lossenos (y pulrrones), loqueexacerbaas( la Inflamadór. Este reclutamientoselectivods
en el tratamiento de los síntomas refractarlos. El valor del cromogllcato está me El tratamiento con corticoides tópicos noinhibela sIntesisdeigEni la desgra
noscabado por la necesidad de dosis frecuentes (cuatro veces al d(a), una falta nulación del mastocito, considerados tradicionalmente los dos determinantes
de eficacia en alrededor del 30 al 40% de los receptores y la eficacia superior de del desarrollo de la RA. Sin embargo, los corticoides inhiben la proliféración del
los corticoides intranasalesen estudios controlados. Elcromoglicato (una odos linfócitoT, la producción dequimiocinasy citocinas, el reclutamiento de eosinó-
pulverizaciones en cada orificio nasal cada 3-4 horas] puede ser especialmente filosybasófilos, la secreción de moco, la permeabilidad vasculary la proliferación
útil como preventivo <p. ej., inmediatamente antes de la exposición al gato o 1 a del mastocito. El uso de corticoides intranasales se asocia por tanto a una menor
2 semanas antes del comienzo de la estación del alérgeno). Al contrario que los eosinofilia nasal, un menor número de mastocitos y una menor expresión
nicos, el cromogllcato controla la congestión nasal. El cromogllcato decitocinas. La eficacia de los corticoides intranasales subraya la importancia de
ocular ha sido especialmente útil en el tr< los mecanismos no histaminicos en la fisiopatologla de la RA.
lo se asocia ningún efecto significativo a su Osponemos en laactualidaddevatios preparados decorticoides intranasales que
diñerenen función déla dosis, laedad mínima de usoyelpropelente (tabla 259-4).
Corticoides intranasales Ningún estudio ha den>ostrado la eficacia superior de nir>guno de los diferentes
Loscorticoidesintranasales(fluticasona,triamcinolona,flunisolida, budesonida, preparados de corticoides nasales. La experiencia clínica con el asma (cap. 87)
mometasonaycicle$onida)son lostratamientos más eficaces de RAyseconsideran indica que a los pacientes refractarios a un corticoide intranasal se les puede
los tratamientos de elección para los pacientes con RAEo RAP moderada a inten- cambiar a un corticoide de mayor potencia; sin embargo, la mejor prueba es que
Los estudios comparativos entre antihistaminicos y corticoides intranasales todos estosfármacostienenun valor similar cuando los pacientes desean cumplir
iiempre favorecen a los corticoides y muestran un efecto aditivo insignificante su uso. Las elecciones deben basarse sobre todo en la preferencia del paciente.
cuando los antihistamlnicos se combinan con corticoides tópicos óptimos'®. En No existen pnjebas convincentes de una absorción sistémica clínicamente
estudios bien realizados y controlados con placebo, los corticoides intranasales significativa ni de producción de efectos adversos sistémicos por los corticoides
proporcionaron utvi reducción de los síntomas del 50 al 90% (comparado con el intranasales. Dados la hidrofobia, el metabolismo local y la falta de absorción a
20 al 30%con los antihistaminicos). Al contrarioque los antihistamlnicos, los corti partir del tejido pulmonar de estos fármacos, es improbable su absorción sis
coidestópicos reducen lacongestión nasal, ademásde aliviarel prurito, la rinortea, témica desde las vías nasales. Los corticoides intranasales, incluso en dosis ma
losestomudosy la conjuntivitis alérgica. Pocos estudios han abordado deforma yores de las recomendadas, nosupnmen significativamente las concentraciones
directa la influencia de los corticoides sobre los efectos sistémicos de la RA, in séricas ni urinarias de cortisol ni las pruebas de estimulación con corticotropina.
cluidos días detrabajo y escuela perdidos, mala productividad, reducción del nivel Los estudios han comunicado un efecto pequeño pero estadísticamente sig
cognitivoyastenia, que son a menudo los síntomas dominantes de los pacientes nificativo sobre la velocidad decrecimiento acorto plazo en los niños con RAP,
con RA; sin embargo, los corticoides intranasales mejoran significativamente la pero sin influencia en la altura final de adulto. Los corticoides nasales causan
calidaddevida, locualreñeja el alivio de estos síntomas. El tratamiento corticoideo mínimos efectos adversos tópicos, como irritación local, sequedad y epistaxis.
debe administrarse durante hasta 1 semana antes de que sea completamente Los efectos adversos pueden diferir en función de la formulación del fármaco:
eficaz, por lo que ¡dealmemedeberla comenzarse antes de laexposición oel inicio los preparados acuosos suelen producir menos reacciones adversas que los
de la estación de la alergia. Sin embargo, los corticoides intranasales consiguen aerosoles. Los estudios de biopsias nasales no demuestran ninguna atrofia
cierto beneficio clínico en menos de 24 horasy posiblemente tan rápido como nasal. La perforación nasal se ha comunicado, pero principalmente en el marco
;n 6a 8 horas. Aunque la eficacia es mayor con la administración continua, se ha de una desvascularización subyacente (traumatismo, intervención quirúrgica o
demostrado que los corticoides intranasales a demanda son eficaces. consumo de cocaína previos).
CAPITULO 2 6 0 Urticaria V anqioedema
i. MelB«EO,Maim5troíiiK, al. Conconüiant montelukasl an
seasonaí aller^c rhüiiüs: a
CORTICOIDES INTRANASALES* 2000il05!!>17-922.
DOSIS
HABITUAL anS, Barnes M, Williansog
25 Dos veces al día polyposis with oral sWroíds foílowedby lopical sUroíds: a randooiiaedIrtal. Ann l
2Sll;lS4:293-302.
55 H-g Unavezaldla WeinerJM,AbramionMJ, PuyRM. latranasal corlicosleroidsversui oral H1receptoruv
6 años Dos veces al dia
1A, O'Connot M, AsaildM, el al.
SOM-g 4 años Una vez al día aJAlkrgy C!mImmuml. 2004;114:
iO H-g 12 años Unavezaldla i«param«tersecondupdare.íA;i<.xy
«años Unavez al día
1999-M1-.46SA7S.
mi CE, el aJ. Ailergic rhloitis Md lt¡ bn|»el cu aítiina (ARIA)

1$. ambrosía, otros muchos pólenes, epitelio de gato y ácaros del polvo se ha
establecido de forma categórica en innumerables estudios controlados con un
buen diseña La inmunoterapa reduce la intensidadde la RA, reduce la necesidad
de farmacoterapia y mejora de manera significativa la calidad de vida. En los
pacientes con RA intensa y conjuntivitis mal controlada con antihistamlnicosy
corticoides intranasales, la inmunoterapia puede reducir la sensibilidad al alér
geno en más de 10 veces, así como disminuyó de forma significativa los síntomas
totales y el consumo de fármacos antialérgicos’'®.También se ha establecido de
forma convincente la eficacia de la inmunoterapia en el asma exacerbada por
alérgenos (extrínseca) (cap. 87) con estudios que demuestran la reducción de los
síntomas y una menor necesidad de tratamiento de rescate con agonistas (5. La
eficacia depende de la elección del antigeno correcto, las inyecciones regulares
durante 3 aSañosy la administración de una dosis adecuada del alérgeno (10 a URTICARIAYANGIOEDEMA O
15 |ig), una dosis significativamente superior a la utilizada históricamente. STEPHEN C. DRESKIN
La inmunoterapia se indica sobre todo en pacientes con rinitis refractaria o
:n aquellos que sufren efectos adversos inaceptables derivados de los medica
mentos estándar. Como los corticoides intranasales no son siempre eficaces ni
proporcionan un alivio completo en todos los pacientes, es necesarioconsiderar • URTICARIA
la inmunoterapia. Además, a pesar del excelente perfil de seguridad de los corti Laurdcaria consiste en pápulas pruriginosas, edematosas, eritematosas y que blan
coides intranasales, muchos pacientes siguen rechazando su uso. Los pacientes quean a la presión, de forma redonda u oval, con centros pálidos elevados (habones),
deben pasar al menos a través de una estación polínica completa antes de con devariosmillmetrosaunos centímetros de tamañoyoansitoriaí,deforma que durande
siderar la inmunoterapia. La inmunoterapia es el único tratamiento que produce minutos a dias (fig. 260-1). El angioedema aparece como un edema sin fóvea y
una modulación inmunitariaa largo plazo. La evitación y la farmacoterapia son carnoso, habitualmente sin márgenes bien definidos ni eritema. El angioedema
eficaces sólo mientras se mantienen. Los efectos de la inmunoterapia, por el puede acompañarse de una sensación de quemazón, presión o dolor pero no de
contrario, persisten durante muchos años tras ta terminación de un ciclo de 3 a prurito y se distingue de otros estados edematosos porla afectación frecuente de los
5 años de tratamiento y podrían durar toda la vida’-Un ciclo de inmunoterapia
deSaños tambiéntieneventajaseconómicasfrentea una farmacoterapia para labios, la lengua, los párpados, las manos, los pies o los genitales y raramente de las
toda la vida. A muchos pacientes les atrae la inmunoterapia por su potencial de zonas en declive del cuerpo. Los episodios (diarios o casi) de habones o angioedema
prolongada, la remisión de los síntomas y su capacidad reciivantes que duranmenos de 6 semanas se consideran agudos y los que duranmás
se consideran crónicos. Típicamente, los pacientes presentan solamente urticaria o
urtícaria con angioedema. Rara vezlos pacientes presentan únicamente angioedema.
de 3 muertes/año en Estados Unidos por cada 2 millones de perso Los términos urticaria y urtiearia/angioederoase usan aquí de forma intercambiable
reciben esta forma de tratamiento). Debido a este riesgo, la inmunoterapia para referimos a las enfermedades caracterizadas porurticaria y/o angioedema en las
debe administrarse sólo en una institución donde se disponga de equipo de que están activados los mastocitos.
reanimación y de personal entrenado. Los pacientes asmáticos tienen un riesgo
especial deanafílaxia mortal y por ello la inmunoterapia debe recomendarse
>nprecaución a estos pacientes.
La urticaria/angioedema aparece en el 15 a 25% de los sujetos en algúnmomento de
su vida y puede afectar a los dos sexos y a todas las razas. La urticaria aguda es más
frecuente en los adultos jóvenes y los niños. La urtícaria crónica es más frecuente en
los adultos, y afecta más a las mujeres (7596 de los caíos) que a los varones.
locaeñcacia para muchosantlgenos,como los hongos. Estos aspectos
han llevado a investigar nuevos tratamientos inmunitarios capaces de atenuar
' ■■ laciónalérgica. Muchos enfoques experimentales para el asma, como
atamientos anticitocínicos, podrían ser eficaces en la RA.
_«awanniMCt
Los mastocitos, las principales células «fectoras en la urticaria/angioedema, se
neral, sin embargo, los tratamientos dispon!blesen la actualidad propor- encuentran en números altos por todo el cuerpo, en particular dentro del tejido
malivioadecuadoparapráaicamente todas las personas que padecen subcutáneo. Tras la activación de los mastocitos se produce una liberación rápida
RA. La persistencia de los síntomas nasales a pesar de una farmacoterapia
adecuada dirigida a la RA debe sugerir el diagnóstico de una forma alternativa (< 10 minutos) de histaroina, leucotrieno C4 (LTC,) y prostaglandina D¡ (PGD¡)
de rinitis (V. fig. 259-1) o la presencia de sinusitis o de migrañas atípicas. Dada que lleva a la vasodilatación, la fuga subcutánea e intradérmica de plasma de las
la frecuencia elevada de RA en la población (y la incluso mayor prevalencia de vénulas poscapilares y el prurito Además hay una producción y secreción tardías
sensibilizaciónalérgica), eltratamientosevuelve particularmente difícil cuando (4 a 8 horas) de citodnas inflamatorias como el fector denecrosis tumoral a (TNF-a),
un paciente presentósíntomas de rinitis no alérgica y bien una RA concomiunte la interleucina 4 (IL-4) y la IL-5, que llevan a un infiltrado inflamatorio y a la perpe
o bien evidencia de una sensibilización alérgica (IgE) sin RA. tuación de las lesiones de vida larga. El angioedema se forma por una extravasación
parecida de liquido, no superficial en la piel sino en localizaciones más profundas de
Las lesiones de la urticaria aguda suelen mostrar un edema subcutáneo con

papilas dérmicas ensanchadas, fibras de colágeno tumefactas y raramente células
inflamatorias. La mayoria de los episodios de urticaria aguda/angioedema se debe
1. Woc-lcodiA,FoisterL,MitthswsE,«aLa a reacciones inmediatas de hipersensibilidad a los fármacos o los alimentos o son el
EcglJ Mei 2003;349:22S-23«.
:rsforbeddln|inpatieiitswi* resultado de procesos inflamatorios iniciadospor enfermedades víricas. Los fármacos
más frecuente que producen urticaria/angioedema agudo son las penicilinas, bs
producen U estrongiloidiasis o la filaiiasis) desencadenan fuertes respuesta;
son causas importantes de urticaria crónica en zonas endémicas. Algunas pacientes
cientes
señalan que suurticaria aparece sólo durante bs mensCnuciones o empeora con ellas.
Algunas de estas pacientes tienen una hipersensibilidad inmediata a la progesterona
(prueba cutánea positiva) y otras pueden estar reaccionando alosAINE adminis
trados para el dolor cólico uterino. La urticaria crónica/angioedema puede asociarse
a reactivaciones de trastornos reumáticos, otros trastornos autoinmunitarios (como
la tiioidicis de HashimoCo) o trastornos neoplásico . La neoplasia oculta es
sumamente improbable de urticaria crónica.
Los pacientes comunican a menudo que la primera sensación de urticaria es un

prurito mallocalizado que aparece con rapidez en las lesiones típicas de urticaria.
La intensidad del prurito varia de una mínima molestia a una sensación intolera
ble que puede llevar a erosionarse la piel. A menudo aparecen juntos grupos
de habones a lo largo de un periodo corto y pueden surgir habones en forma de
oleadas varias veces al día. Los pacientes con urticaria colinécgica suelen tener
una presentación clínica especial de lesiones urticariales difusas, que miden
unos pocos milímetros de diámetro, al hacer un ejercicio suficiente para producir
sudoración. El prurito es particularmente intenso y todos los síntomas se limitan
generalmente a la piel. Un estudio de calidad de vida puntuada por los propios
pacientes con urticaria crónica reveló un deterioro espectacular en términos
de pérdida de sueño, astenia y trastornos emocionales. El angioedema, cuando
aparece, puede originarse cerca de un habón o independientemente en otras
partes del cuerpo. Los síntomas varian desde una molestia ligera a una sensación
intensa de presión y pueden conducirá otros problemas, como la disnea intensa
si se afecta a la vía respiratoria.
El primer episodio de urticaria/angioedema agudo puede aparecer sin un estimulo

identificable. Si los habones aparecen a los 5-30 minutos de la ingestión de un Brmaco
o alimento, el paciente puede identificar a menudo la asociación. Si se consulta al
sulfamidas, los relajantes musculares, los diuréticos y los antiinllamatorios no es- médico, el mejor enfoque es recoger una anamnesis cuidadosa prestando atención
teroideos (AINE), aunque cualquier liármaco que actúe como hapteno puede generar a las sustancias ingeridas y bs enfermedades intercurrentes. Los fírmacos y com
una respuesta alérgica. Los alimetUos alergénicospredominantes son la leche, el huevo plementos alimenticios innecesarios deben suspenderse, y cualquier medicamento
y el cacahuete en los niños y el cacahuete, los frutos secos, el pescado y el marisco en añadido recientemente debe cambiarse por otro con una estructura diferente. Lo
los adultos, aunque puede haber sensibilizaciones a muchos otios alimentos. Estos más frecuente es que no se identifique ninguna causa y que los habones se traten de
alérgenos entrecruMn la inmunoglobulina (Ig) E unida al receptor de afinidad alta forma sintomática (v. más adelante) durante días o semanas antes de su resolución
para la IgE (FcERl), lo que lleva a la activación de los mastocitos. Algunos fármacos espontánea.
(p. ej., opiáceos, vancomicina, AINE) y contrastes radiográficos pueden activar a los
mastocitos mediante mecanismos independientes de la IgE (seudoalérgicos). La Diagnóstico diferencial
ingestión de pescado contaminado por bacterias que producen histamina lleva a la El diagnóstico diferencial de la urticaria/angioedema crónico comprende los sub-
aparición de habones como parte de una reacción tóiáca a la histamina (intoxicación grupos de urticaria expuestos antes: idiopática, autoinmunitaria, físicas, mediadas
por pescado escombroide). por alimentos y asociadas a diversas enfermedades sistémicas. Otros trastornos que
Las lesiones de la urticaria crónica se caracterizan por lesiones edematosas simi pueden confundirse conlaurtícaria/angioedemacrónico son el prurito difusocompli
lares, con la adición de un infiltrado inflamatorio perivascular denso compuesto de cado con dermografismo, los trastornos que cursan con enrojecimiento generalizado,
linfocitos T CD4~ y CD8‘ positivos, eosinólilos, basóíilos y neutróñlos. Una minoría la vasculiUs urticarial, la urticaria pigmentosa, la mastocitosis sistémica, la anafilaxia
de los pacientes tienevascuhlis urticarial con lesiones caracterizadas por destrucción inducida por ejerddo, la anafilaxia asociada a alimentos e inducida por el ejercicio,
vascular con leucocitoclasia. la anafJaxia idiopática, el angioedema hereditario, el angioedema adquirido y el
El mayor subgrupode urticaria/angioedema crónico es la urticaria idiopática, que angioedema asociado a los inhibidores de k enzima convertidora de la angioten-
es responsable de alrededor del 80% de los casos. Estos pacientes tienen síntomas sina (ECA) (tabla 260-1).
sin un desencadenante físico especifico, exposición a alérgenos ni enfermedades Aproximadamente el 95% de los pacientes con urticaria/angioedemano reacciona
coeaüstentes. La mitad d« los pacientes con urticaria idiopática presentan datos de a una sustancia ingerida ni tiene otia enfermedad que provoque sus habones. Sin
autoinmunidadsobre la base deanticuerpos IgG que pueden entrecruzar FceRI o de embargo, a veces es difícilpara los pacientes (y algunos médicos) aceptar este hecho,
anticuerpos antitiroideos. Algunos expertos consideran que estos pacientes tienen lo que les lleva a realizar estudios extensos, cruentos, caros e Innecesarios. La mejor
una entidad diferenciada, denominada urticaria autoinmunitaria, mientras que «prueba» para identificar a los pacientes con una causa específica subyacente (es
otros consideran que estos pacientes tienen una urticaria idiopática con signos de decir, desencadenante físico, trastorno autoinmunitario, alérgeno o enfermedad
autoinmunidad. Los estímulos físicos activan a los mastocitos por mecanismos sistémica) es una anamnesis cuidadosay detalladay una explotación física realizadas
desconocidos y son responsables de alrededor del 20% de los casos de urticaria por un especialista versado en enfermedades urticariales.
crónica. La más frecuente de las urticarias físicas es el dermografismo (también Una buena forma de empezares excluir un posible desencadenante físico. Dis
llamado dermatografismo), en el que pueden «escribirse sobre la piel» habones ponemos de pruebas específicas para establecer el diagnóstico de la mayoría de las
mediante simple presión o rascado. La urticariacohnérgica se incluye a menudocomo urticarias físicas, como el rascado de la piel y la exposición dela piel al calor, el hielo, la
una urticaria física, aunque el desencadenante que lleva a la activación del mastocito vibración, la presión, la radiación ultravioleta o el agua. La urticaria por frío adquirida
se relaciona con estímulos colinérgicos que tienen lugar después de la exposición debe distinguirse del síndrome autoinílamatorio familiar por frío, que se caracteriza
al calor o el ejercicio. Otros estímulos físicos pueden causar urticaria, como el fiío, por un exantema papular inducido por el frío (no urticaria) y ahora se clasifica en
la radiación solar, la presión, la vibración y el agua. La urticaria inducida por el IHo la familia de síndromes con fiebre periódica hereditaria. La urticaria solar debe
raramente se debe a crioglobulinas. distinguirse de otros Cpos de sensibilidad a U te , como las alteraciones metabólicas
En alrededor del 5% de los pacientes con urticaria/angioedema crónico, los sln- (p. ej-, poríiria eritrógena)yla tbtosensibilidaddebidaalos fírmacos.
• tomas parecen causados por sustancias ingeridas (p. ej., alimentos, medicamentos, Aunque los aümentos y los fírmacos son causas infi^cuentes de urticaria aónica,
complementos dietéticos), sustancias con las que se entra en contacto (p. ej., jabones, muchos pacientes se centran en sustancias que ingierenyno se sienten satisfechos hasta
detergentes, cosméticos, productos capilares o para las uñas, látex), infecciones que se excluyen estas causas. Como en la evaluaciónde b urticaria aguda, el paciente
concomitantes, cambios hormonales o enfermedades sistémicas. Un alimento debe debe suspender todos los complementos alimenticios y medicamentos que no sean
consumirse de forma regular para producir una urticaria crónica. El trigo se encuen absolutamente necesariosy, á es posible, cambiarlos medicamentos fundamentalespor
tra en ocasiones como desencadenante. Los parásitos multicelulares (p. ej., los que compuestos sinninguna relación estructural. El paciente mantiene entonces un diario
JLO 2 6 0 Urticaria v a n q io e d e m a
procedimiento es excluirb vasculitis urticarial cuando los babones son mis dolorosos
quepruriginosos, duran másde24horasodejan ia piel con un color diferente. La
[ CLASIFICACIÓN
YELANGIOEDEMA
DE LA URTICARIA
presencia de destrucción vascular, necrosis fibrinoide y depósitode inmunocomplejos
en el estudiomiaoscópico (incluidaUinmunofluorescencia) debe llevar a considerar
1. Urticaria/angioedema agudo las causas especificas de la vasculitis urticarial (p. ej., lupus eritematoso sistémico)y
A. Reacciones de hipersensibilidad
la iiúciación rápida de un tratamiento mis intensivo.
1. Alergiaa fiármacos
2. Alergia a alimentos Los trastornos primarios del mastocito raramente se maniliestan como una urtica
3. Alergiaa insectos ria crónica (v. cap. 263). La mastocitosis sistémica es un trastorno muy raro debido
B. IdiopáUco a un aumento del niimero de mastocitos atípleos en la médula ósea, la piel y otros
C. Reacciones s«udoalérgicas órganos. Las concentraciones de triptasa (una enzima específica de los mastocitos)
1. Fármacos suelen estar elevadas en el suero. Este trastorno se acompaña con frecuencia de
2. Medias de contraste radiológicos enrojecimiento episódico, urticaria pigmentosa, síntomas digestivos prominentes,
D. Reacciones Mudcas síntomas neuropsiquiátricos o anafibxia recidivante. La urticaria pigmentosa se
£. InmuDOComplejos caracteriza por lesiones cutáneas pigmentadas que contienen nidos de mastocitos y
1. Enfermedad d«l suero no se confunde fácilmente con la urticaria/angioedema.
2. Relacionados con transfusión
£1 angioedema hereditario, el angioedema adquirido y el angioedema asociado a
los inhibidores de la £CA se exponen más adelante en este capítulo. Brevemente, estos
A. Idiopáticos síndromes se caraaerizan poruña tumefacción episódica sin urticaria y se identifican
1. Asociados aautoanticuerpos. mejor mediante una anamnesis cuidadosa, ima exploración física y una evaluación
4. Antirreceptor de la IgE (FcdU) de laboratorio dirigida.
b. Anti-lgE
c. Antitiroides
d. Otros
2. Noasociados con autoanticu«rpos I ®
B. Física Ia losar
Dermografismo del tipo 1(H,). Los antihistaminicos actúan mejorsi se toman deforma profiláctica
Colinétgica en lugar de después de que la histamina sehayaliberadoyunidoal receptor. Los
Retardada por presión pacientes toman a menudo por su cuenta o se les receta difenhidramina (25 a
Solar 50 mg cada 5 horas) e hidroxizina (25 a 50 mg cada 6horas), pero pueden experi
mentar una sedación significativa. Los antihistamínicos de segunda generación
como la cetirizinaCIOmg por la noche antes de irse a la cama), la fexofenadina
(180mgald(a)ylaloratadina(10mgaldia) se toleran mucho mejor y pueden ser
C. Inmunocomplejos eficaces, aunque a veces son necesarias dosis de dos a tres veces mayores que la
1. UrticarlavascuÜtis estándar Enocasiones seaconseja unciclocorto de corticosteroides paracontrolar
2. Asociadaa enfermedaddel colágenovascular los síntomas intensos. La epinefrina (OJml al 1:1.000, i.m.) revierte con rapidez
(pero deforma transitoria) los signos ysíntomas de la urticariay el angioedema. Los
gro la vida deben tener un acceso fácil a la epinefrina y conocer sus indicaciones,
B. Angioedemaadquirido administración y duración corta de acción. Los bloqueantes ^ no sólo pueden
C. Angioedemainducido por el inhibidor dela en agravarla urticaria sino también interferir con la acción déla epinefrina. Los AINE
D. Angioedemainducidopor el inhibidor de reni y la codeina pueden provocar una activación del mastocito independiente de la
V. Urbcariapigmentosa ymastocitosissistémica IgE. Estos medicamentos deben suspendersesi es seguro hacerlo.
Los antihistamínicos H, son la piedra angular del tratamiento de la urticaria/
angioedema cnSnico pero con frecuencia resultan inadecuados para controlar
los síntomas. Ciertos antihistamínicos H, se consideran 8preferidos> para sub
de los alimentos para identificar los alimentos sospechosos que puedan eliminarse. tipos particulares de urticaria crónica, como la hidroxizina (25-50 mg de tres
Algunos alergólógos usan pruebas cutáneas con alimentos para Identificar «sospe
chas». En los pacientes muymotivados se recomiendan 2 semanas de una dieta muy
estricta, a menudo con cordero y arroz. Los antihistamínicos y otros medicamentos
usados para controlar la urticaria deben suspenderse. Si la urticaria se resuelve, es
fundamental reinttoducir los alimentos de una forma controlada, para identificar el tion (FDA) estadounidense.
alimento especifico que provocala urticariay reinstaurar una dieta saludable. Aproximadamente el 15% de los receptores de la histamina de la piel son
del subtipo Ha portante la adición de un aniihistaminico H2,como la ranitidina
Las infecciones crónicas, como las infecciones sinusales, el absceso dental, la (150 mg dos veces al día) o la famotidina (20 mg dos veces al d(a), es un com
infección gástrica por Helícoíxicícrpyion, la colecistitis, la onicomicosis y la tiña del plemento lógico al tratamiento con antihistamínicos H, y proporciona un
pie se han asociado con urticaria. Informes de casos clínicos indicanla resolución de beneficio clínico adicional. El antidepresivo tricíclico doxepina (lO-lOOmg por
la urticaria tras un tratamiento de estas infecciones, aunque carecemos de pruebas la noche antes de irse a la cama) tiene una potente actividad antihistamíni-
rigurosas de tal asociación. La evolución natural de la urticaria crónica es proba ca HiyH2,con una afinidad porel receptor H, casi 800 veces mayor que ladifen-
blemente responsable de b mejora espontánea coincidente tras el tratamiento de hidramina y una afinidad por el receptor H: 6 veces mayor que la cimetidina,
estos trastornos, al menos en algunos casos. pero su uso puede verse limitado por una sedación significativa.
La evaluación de laboratorio de un paciente con una urticaria típica debe incluir Los síntomas persisten a menudo a pesar del uso de dosis máximas o supra-
siempre un hemograma completo con recuento diferencial, un grupo metabólico máximas de antihistamínicos. Estono es sorprendente considerando el número
os liberados por los mastocitos, de los que
básico, las enzimas hepáticas y un análisis de orina. Los especialistas no se ponen com idirse medicamentos antileucotriénicos,
pletamente de acuerdo conla necesidad de hacer pruebas de laboratorio adicionales. como el montelukast (lOmg al dIa)oelzafirlukast (20mg dos veces al día), con
Pueden medirse bs concentraciones de tiroestimulinay anticuerpos antitiroideos en cierto éxito. En especial los síntomas intensos pueden exigir corticosteroides
pacientes con un aspecto eutiroideo en busca de un hipotiroidismo oculto y de tales sistámicos (prednisona, lO-éOmg al dfa) para conseguir el control sintomático,
autoantlcuerpos. Pueden solicitarse pruebas cutáneas de hlpersenslbilldadinmedbta pero la preocupación por los efectos adversos limita su utilidad.
frente a alimentos en pacientes con una anamnesis indicativa. Algunos especialistas Los síntomas refraaarios se han tratado con una amplia variedad de otros
no solicitan ninguna prueba de «cribado» en absoluto. A medida que bs pruebas medicamentos. Se cree que algunos de estos medicamentos [fármacos adrenér-
de laboratorio de detección de autoanticuerpos frente a FcERl estén más disponi gicos, antagonistas del calcio) reducen la capacidad de los mastocitos de liberar
bles, es probable que muchos especialistas las soliciten. La presencia de una prueba mediadores. l3tros fármacos son los antiinflamatorios (hidroxicloroquina, sulfa-
salazina,dapsona,colchicina),los inmunomoduladores (ciclosponna,tacrolimus,
positiva de autoanticuerpos anti-FcERl es útil, porque esto tranquiliza al paciente en micofenolato) o tos antimetabólicos (azatioprina, ciclofosfamida, metotrexato).
el sentido de que b urticaria se debe a un proceso interno y no a algo que se ingiera Otros tratamientos de la urticariacrónica autoinmunitana refractaria son las inmu-
o a una enfermedad oculta. Además, esta observación ayuda a dirigir al médico noglobulinas intravenosas, el recambio plasmático y el omalizumab (anti-lgE).
hacia tratamientos Inmunomoduladores. Sólo deben solicitarse otras pruebas si hay
observaciones positivas en la anamnesis y en la exploración fisica.
Aunque no se Indica siempre en todos los casos de urticaria aónica, una biopsia
de la piel puede proporcionar Información útil. La indicación más frecuente de este
sedantes y no sedantes-Si hay que usar antihistaminicos sedantes, la doxepina
es más efícaz que la dlfenhldramlna, pero debe ajustarse cuidadosamente El AEH y el ASA se deben a concentraciones bajas o a la función anormal de una <
para evitar una sedación significativa. La prednisona se acepta generalmente proteína reguladora del plasma, el inhibidor de C1 (déficit de C1INH), que con
como piedra angular del tratamiento en casos difíciles pero no se ha estudiado trola el complemento y las vías fibrinolítica y generadora de cininas. Como hay un
formalmente. La ciclosporina (4mgAg/dla) se ha mostrado eficaz en un estudio gen normal, son detectables concentraciones deCl INH pero no son suficientes
para controlar la generación de cininas. La fracción esterasa de Cl, cuando se activa,
zafiríukast) noaportan iocuandoseañadenaun antihistamínico. escinde dos productos del complemento, el C4 y el Cl-, sin una inhibición adecuada,
esto da lugar a concentraciones bajas de C4 y C2 circulantes. El C1 INH también es
un modubdor fundamental de b vía de la bradicinina y b reducción de la función
del Cl INH lleva a un aumento de las concentraciones de bradicinina. La mayor
generación de bradicinina (no de mediadores de los mastocitos ni la activación del
complemento) lleva a la fuga capilar y al angioedema.
En el AEH del tipo 1 (85% de los pacientes), el gen anormal no produce C1 INH.
En el AEH del tipo II (15%) se produce una proteína Cl INH detectable,perono
iJiU 'K iW W » es funcional. En el AEH del tipo 111 (muy raro), hay Cl INH y es funcional, pero
Es fundamental animar a los pacientes con urticaria crónica a aceptar b naturaleza hay otra alteración todavía no definida en la generación de compuestos vasoactivos.
larga de su enfermedady a centrarse en conseguir un control sintomático razonable En el AEA, factores desconocidos activan el Cl y agotan la actividad de Cl INH
con tratamientos eñcaces que prodúzcanlos menos efectos adversosposibles. Muchos en el plasma, o hay un autoanticueipo frente al Cl INH que interfiere con su
pacientes con urticaria física pueden aprender a evitar o minimizar los desencade función. El angioedema asociado al inhibidor de la ECA es debido a la inhibición
nantes- Los pocos pacientes cuya urticaria sea un componente de una enfermedad inintencionada de la enzima que inactiva la bradicinina; la vía del complemento
sistémica pueden encontrar alivio a suurticaria si se trata adecuadamente el trastorno no se afecta.
subyacente. Un ejemplo excelente es que h urticaria crónica en pacientes con enfer
medades tiroideas clínicas se resuelve a menudo una vez que se trata la enfermedad
tiroidea. En muchos pacientes, se pueden identificar otros tactores que exacerban sus Los ninos con AEH pueden tener crisis poco después del nacimiento, pero tienden
síntomas específicos, lo que incluye el estrts o la ansiedad, las fluctuaciones hormo a ser leves. En la mayoría de los pacientes, b gravedad de bs crisis empeora en la
nales, el ácido acetilsalicílico y otros AINE y factores que causan la vasodilatación pubertad, con episodios de tumeftcción que pueden afectar a la superficie esterna
cutánea (p. ej., alcohol, baños o duchas calientes, ejercido, camas de agua caliente). del cuerpo, como los genitales. Las superficies mucosas también se afectan, y los
El estrés psicosocial es un desencadenante que se menciona con frecuencia como pacientes pueden tener una tumefacción de la úvulay lapared posterior de la bdnge
&ctor que empeora los síntomas. Un mecanismo bioquímico plausible puede ser el que lleve a la asfixia. La tumefacción de la submucosa del tubo digestivo puede
aumento de la liberación de neuropéptidos cutáneos que sabemos reducen el umbral causar síntomas de «abdomen agudo», que originen una laparotomía exploratoria
del mastocito para su desgranulación. innecesaria. Alrededor de la mitad de los pacientes señala que un traumatismo, en
particular el traumatismo asociado a presión local, precipita una crisis y alrededor
de la mitad nota una mayor frecuencia de crisis durante los momentos de estrés
El pronóstico de la mayoría de los pacientes con urticaria/angioedema crónico es emocional. Las crisis en los pacientes con AEA tii
excelente. La resolución espontánea se produce en menos de 12 meses en el 50% de parecidas a bs de los pacientes con AEH. En los pacientes que toman inhibidores
ios pacientes y en menos de S años en un 20% adicional. Sin embargo, del 10 al 20% de la ECA, el angioedema puede manifestarse en forma de tumefacción intensa o
de los pacientes, en particular los que padecen urticarias físicas o autoinmunitarias, simplemente como una tos crónica que empieza días a meses después de iniciar el
continúa teniendo síntomas durante hasta 20 años. Los pacientes que sufrieron un
tratamiento con inhibidores de la ECA.
episodio de urticaria crónica que duró meses o años y luego se resolvió pueden
experimentar ima o más teddivas similares en íases posteriores.
Las mejores pruebas para apoyar el diagnóstico de AEH o AEA son las medidas
de la concentración de Cl INH, la función de Cl INH y la concentración de C4,
en particular durante una crisis. Las manifestaciones definidoras del AEA son el
antihistamínicos y otro fármaco que bloquee las acciones de los mediadores produ inicio más tardío y la presencia de una neoplasia maligna o de una paraproteinemia.
cidos por los mastocitos. En un futuro cercano, es probable que los pacientes reciban Sin embargo, además de tener un C2 y C4 bajos, ¡os pacientes con AEA pueden
tratamiento antes con fármacos antiinflamatorios e inmunomoduladores. Algunos as de la concentración de Cl, una proteína que su
firmacos en desartollo parael asmayla rinitis pueden serútiles paia el tratamientode normal en el AEH. Los pacientes con angioedema asociado a un inhibidor de la
la urticaria/angioedema, como los inhibidores de la S-hpooxigenasa, los antagonistas ECA pueden debutar al cabo de horas de iniciar el tratamiento o pasados muchos
del receptor de la PGD y antihistamínicos no sedantes más potentes. Los fármacos meses- El angioedema dela urticaria/angioedema es diferente del que suele asociarse
que reducenla sensibilidaddélos mastocitos a la desgcanulación, como los inhibidores a la urticaria y es pruriginoso, y responde a los antihistamínicos, los esteroides y la
de la fosfodiesterasa 4 y los inhibidores de la cinasa syk, podrían tener un lugar en el
tratamiento de este trastorno. A pesar del hecho de que se piensa que ¡a urticaiia/
angioedema crónico no está mediadopor la IgE, el omalizumab, un anticuerpo huma
nizadofrente a la IgE, parece tener una actividadterapéutica. Esto puede ser debido a
unos efectos inesperados de la IgE en la activación mastocitaria. Este hallazgo podría
tener un impacto signiíicaUvo en los tratamientos futuros.
IS W T L
Ataques agudos de AEH
El tratamiento de elección para los ataques agudos es el concentrado de
• ANGIOEDEMA HEREDITARIO Y ENFERM EDADES Cl INH (20mg/kg i-v.)^ Otro fármaco nuevo, la ecalantida, un inhibidor del
RELACIONADAS receptor Bj de la bradicinina, también se ha aprobado para el tratamiento de
los ataques (30 mg s^)*. Si ei concentrado de Cl INH o la ecalantida no están
I ffT77rTTiTi1ü disponibles, el tratamiento del angioedema de la vía respiratoria debe incluir
E El angioedema hereditaiio (AEH) y las enfermedades relacionadas se caracterizan la epinefrína racémica (1:1.000) administrada en la vía aérea por nebulización
S por crisis recidivantes de angioedema mediadas por péptídos vasoactivos como la
« bradicinina.
Los médicos que tratan este proceso deijen estar preparados para realizar una
intubación nasotraqueal, preferiblemente en el quirófano en condiciones en
que pueda realizarse la traqueotomia si es necesario. La crisis aguda puede
s El A£H afecta a aproximadamente 1 de cada SO.OOOpersonas. Es una enfermedad terminarse administrando 2 unidades de plasma fresco congelado (PFQ para
^ autosómica dominante y por tanto afecta al S0% de la descendencia de los dos sexos- suplir el Cl INH que falta, aunque en casos raros los pacientes pueden volverse
§• Se obtiene con frecuencia el antecedente de varias generaciones con esta enfecme-
I dad, pero hay mutaciones nuevas y no es infrecuente que no haya antecedentes
familiares. El angioedema adquirido (AEA) es más raro y afecta a personas mayores para tratar las crisis agudas que no amenacen la vida, no se recomienda en el
I que tienen a menudo una paraproteinemia o neoplasias malignas como e¡ linfoma. edema laríngeo peligroso para la vida. En el momento actual, el concentrado
de Cl INH y la ecalantida son los tratamientos recomendados para los ataques
I El angioedema asociado a los inhibidores de la ECA aparece en el 0,1 al 0,2% de los
agudos abdominaleso faciales.
© pacientestratados.
CAPÍTULO 260 Urticaria vanqioedem a
Tratamiento a largo plazo del AEH
Los andrógenos atenuados, como el danazol (100200 mg hasta dos veces
al d(a), aumentan la producción de C1INH y llevan a una reducción acentuada de la ECA. El inhibidor directo de la renina, et aliskireno, también se asocia con
de los síntomas en los pacientes con AEH. Los efectos adversos virilizadores un riesgosignificativode angioedema. Algunos casos raros tendrénangioedema
suelen ser leves pero pueden ser problemáticos. El concentrado de C1 INH cuando tomen bloqueantes del receptor de la angiotensina. En la figura 260-2
(1.000 unidades i.v. cada 3-4 días) está aprobado para el tratamiento a largo
Profilaxis Tratamientos basados en pruebas

Se debe tratar profilácticamente a la le procedimientos El tratamiento actual del AEH en Estados Unidos se dirige al tratamiento
dentaleso de otro tipo que impliquen ui profiláctico, como los andrógenos atenuados, los antif brinollticos y el PFC. En
un estudio controlado con placebo y a doble ciego se ha demostrado que el
concentrado de C1INIH y el danazol reducen significativamente el número de
agudas; también se emplean en la profilaxis. En un estudio de 193 episo
dios deec
te respondida Ias4h<
1. Tratar slntómas con btoquao Hl

no s«danl« W- ciclos cortos da
eocticoslaroidas
2. ConsKierar autoadministración
Excluir
1.lnlnbKJordeECA<sus«uir)
2. Mticil de C1 INN (vtesa el laxio)
Caract»nar la urticaha
Biopsia para axcluir vasculits

1. Estucfo histol6^ estándar
2. Inmunofluorascancia para IgG
y complemento
0 la expioraciófl física y exploración

1. Evitar medicamentos y ahmefitos
No sospeciiosos
i
1. Hemograina con enleimedadesdal te|ido

drtirwnal jjrupo hapáboo, coíijunlivo
AO. VSG, TW
2. Anticuerpos anbliroideos
y anAcuerpo anIi-FccRI
Normal
i
2. Piu«basda1gE»nvivo
(pruebas perculáneas)
S.PnMbasdalgEda 1 angioedema (AE) es similar
laboratorio 2. Provocación a doble i
y controlada ■Star jo por un inhibidor de
tratamiento del AE causado por la denciencia o

disfundón delCI Inhibidor (C1 INH) se expone
en el texto. El AE idiopétleo a menudo responde
H;. bloqueo de la v(a de los a los tratamientos descritos pata la urticaria/
Eliminar akmentos iBucotrierws angioedema. RSC=recuento sanguíneo com
_ 2. Fármacos antififlamatonos a pleto,VSG=velocidad de sedimentación globu
lar; FceRU receptor de afinidad alta para la igE:
H, =histamina 1 ;H¡s¡histamlna 2 ; lgE=inmijno-
gloBulina E: lg<3=inmunoglobulina G,TSH=hor-
mona estimulantedel tiroides; AO=anaütica de
CAPITULO 261 A nafilaxia sistém ica, alergia a los alim ento s...
(cap. 262) son responsables demuchos de estos casos. Los antibióticos 3-lactámicos I
El pronóstico ¡ Uigo plazo de los pacientes conA£H depende mucho del fenotipo de y los contrastes radiográficos provocan la mayoría de estos acontecimientos, pero la \
U enféimedad (frecuencia deUs crisislaríngeas), el acceso delpaciente al concentrado bsta de sustancias causales es largay no deja de crecer. Durante la anestesia general,
de C1INH y de cómo el paciente tolere los andrógenos atenuados. Para la mayoría las reacciones anafilácticas sistémicas se producen con una frecuencia de alrededor
d« los pacientes, la esperanza de vida deberla ser normal. El A£A suele resolverse de 1 cada 3.500, y los relajantes musculares, el látex y los fármacos inductores son las
con el tratamiento del trastorno subyacente, pero el pronóstico final depende de tres clases de fármacos implicados con más frecuencia.
la naturaleza de la enfermedad. El angioedema asociado al uso de un inhibidor La anafilaxia a los alimentos y las picaduras de insectos es responsable cada una de
de la £CA se resuelve después de suspender el medicamento. ellas de unas 100 muertes al año. La mayoríade las reacciones anafilácticas mortales a
proteínas del veneno inyectadas comienza en los 30 minutos siguientes a la picadura.
La mayoríade las reacciones mortales por alimentos ypicaduras de insectos y muchas
Se está haciendoun granesfuerzo para aprobarel concentrado de C1 INH en Estados reacciones por fttrmacosvienen precedidas de una reacdón de hipersensibilidadleve
Unidos para tratar clAEHylos trastornos relacionados. También se están desarro al mismo alérgeno. El reconocimiento de que estos acontecimientos iniciales son
llando nuevos tratamientos, como los inhibidores de la calicrefna, los antagonistas factores de riesgo importantes para una anafilaxia mortal futura debe conducir al
del receptor de la bradicinina y el C1 INH biotecnológico. establecimiento de un plan de acción para evitar y tratar tales reacciones.
La aleiâ a los alimentos se encuentra en alrededor del 6% de los niños menores
de 3 años de edad y en la mitad de ese porcentaje en los adultos; estos sujetos tienen
riesgo de sufrir una anafilaxiainducida por el alimento. La mayoría de los niños pierde
su sensibilidad aléigica a la leche de vaca, el huevo, el trigo o la soja a los 5 años de
1. aratbnCE,0'Dc«MÍIBF,FranúDM,eliJ.IUndomi:eddoubU-llindst<i(irorcvcIo5poiiiiúichtonic edad, mientras que la sensibilidad al cacahuete, los frutos secos o el marisco suele ser
■idiopithic-unicirii. ir ; CtowiWi. 2000í 1« í3í 5-372. duradera. Alrededor del 20% de los niños pierdela sensibilidadal cacahuete en la edad
2. ZurwBL, BussePJ,WhilcM,el il Nuo£ltcredCl inhibilorcoiuxntniefortr«rmi:nl ofbcrcjitary
ai>giocdiMni.N£n2i;A<al2010j363:ÍU-í22. escolar, pero una pequeña proporción de ellos recupérala sensibilidad al cacahuete
i. Cicjcdi M, LívyB.J, McNcil DL, «t aLEcaUjimdrfor thc trcalinciil ofacure jiijcIk ofbcrediury más tarde, particularmente si siguen evitando este alimento.
aD8ioedema.N£njl;Mcií.2010¡3«i523-531. El látex provoca anafilaxia en un grupo pequeño pero significativo de sujetos, en
particular en pacientes sometidos a múltiples procedimientos quirúrgicos alprincipio
de la vida, como los que padecen espina blfida o trastornos congénitos de la vía
urinaria, y los que se exponen con frecuencia al látex en fases posteriores de la vida,
como el personal médico. Los cálculos de la prevalencia de hipersensibilidadal látex
van del 1 al 6% en la población general y de alrededor del 10% entre profesionales
sanitarios expuestos habitualmente. En un período de S años, la Food and Drug
Administration (PDA) recogió unos 1.100 informes de anafilaxias inducidas por el
látex, con 15 muertes. La eüminación delos guantes de látex empolvados y el uso de
guantes sin látex han disminuido la prevalencia de este problema. La hipersensibili
dad por contacto se diagnostica mediante pruebas del parche y la hipersensibilidad
inmediata mediante pruebas de IgE específica al látexrealizadas en el laboratorio. La
PDA todavía no ha autorizado los reactivos del látex para las pruebas cutáneas.
Etiología
Los mediadores liberados por los mastocitos y los basófilos activados inician muchos
de los signos y síntomas de la anafilaxia. Estas células expresan de fi^rma constitutiva
en su superficie el receptor de afinidadalta parala IgE, FcERl. En consecuencia, estas
ANAFILAXIA SISTÉMICA, ALERGIA células están siempre armadas con la IgE especifica de antígeno producida por los
individuos sensibles y responden a los antígenos que agregan complejos IgE-FcSRI
A LOS ALIMENTOS Y ALERGIA en su superficie. Las intervenciones terapéuticas van dirigidas a evitar la activación
A LAS PICADURAS DE LOS INSECTOS O de estas células y bloquear la producción o las acciones de sus mediadores. Induda
blemente, otras células diferentes de los mastocitosy los basófilos también participan
LAWRENCE B. SCHWARTZ en la anafilaxiasistémica, concretamente aquellas que expresanFc£RI. Los eosinófilos,
los monocitos, las células presentadoras de antígeno y las células epiteliales pueden
inducirse paraei^resar este receptory asi influir en la intensidad, duradón o el carácter
de las reacciones anafilácticas.
La mayoría de los acontecimientos activadores del mastocito dependientes de la
La anafilaida sistémica, una forma de hipersensibilidad inmediata, surge cuando se IgE se producen de fi^rmalocal y se deben a enfermedades locales. Por ejemplo, la con
provoca la secreción por los mastocitos y posiblemente los basófilos de mediadores juntivitis alérgica, krinitis alérgica o el asma aléigica se producen cuando el aléigeno
con potentes actividaides vasoactivas y contráctiles del músculo liso que suscitan una vaaparar a la superficie mucosa correspondiente de un sujeto sensibley difimdehasta
respuesta sistémica. Aunque pueden estar implicados los mastocitos de cualquier el tejido donde reside el mastocito. La anafilaxiasistémica exige probablemente que el
sistema orgánico, dependiendo de la distribución del estímulo instigador, las princi alérgeno (o agonista no alergénico) se distribuya por todo el organismo para activar a
pales dianas son los sistemas cardiovascular, cutáneo, respiratorioy digestiv<^lugares los mastocitos en lugares alejados. Esto ocurre probablemente cuando el alérgeno se
donde son más abundantes los mastocitos. La anafilaxia sistémica puede ocurrir administra porvia parenteral; es menos probable tras la ingestión oral, la inhaladón o
j cuando estas células se activan por un alérgeno que se une a la inmunoglobuli- el contacto tópico cutáneo u ocular. La activación de los mastocitos en localizaciones
^ na (Ig) E, lo que origina la hipersensibilidad inmediata clásica, o cuando se activan perívasculares debe ejercer el mayor efecto sobre las respuestas vasculares sistémicas.
í porvüs alternativas. Aunque los mediadores hberados en una zona podrían, en teoría, pasar a la circulación
I
y afectarazonas alejadas, la mayoríade ellos se metabohzan rápidamente. Según esto,
la penicilina intravenosa tiene más posibilidades que la oral de desencadenar una
Las evaluaciones de la incidencia anual de anafila:ti3 sistémica y la prevalencia de reacción anafiláctica grave. Sin embargo, no se ha determinado la distribudón precisa
I aquellos con riesgo de anafilaxia están afectadas por medidas diagnósticas imprecisas, de los mastocitos que se activan durante las reacciones anafilácticas.
s Los datos analizados de forma retrospectiva en Rochester (Minnesota), indican
^ que la incidencia de la anafilaxia sistémica ha aumentado desde cerca de 48 por Alérgenos
§•lOO.OOOpersonas/aflo en 1990 hasta cerca de 60 en 2000. En Estados Unidos, se Los alérgenos más frecuentes causantes de reacciones anafilácticas son los fórmacos,
I producencada año aproximadamente I.SOOa 2.000 muertes por anafilaxiasistémica. los venenos delos insectos, los alimentos, los contrastes radiográficos, las inyecdones
Los casos que no son mortales son mucho más frecuentes, y se calcula que aparecen de inmunoterapia con alérgeno y el látex (tabla 261-1). La mayoría de los alérgenos
I conunaincidenciadelOalOOcasosporlOO.OOOpersonas/año.Unanálisisadidonal son proteínas o glucoproteínas que actúan como antigenos completos, capaces de
j indica que entre 3 y 43 millones de personas (1 al 1S% de la población estadouni- desencadenar reacdones inmediatas de hipersensibilidad en un sujeto sensibilizado
© dense) pueden tener riesgo de sufrir tales reacciones. Las reacciones a los fármacos sin mayor procesamiento. La actividadproteasa de algunos alérgenos puede fedlitar
is) son de origen salival y no muestran reactividad cruzada
_________ CAUSAS DE ANAFILAXIA SISTÉMICA con los alérgenos del veneno de los himenópteros. La anafilaxia a estas proteínas
salivales parece infrecuente, pero carecemos de datos epidemiológicos precisos
NO MEDIADAS I porque las personas no son a menudo conscientes de la picadura del mosquito y no
MEDIADAS POR IgE (ANAFILAXIA) (ANAFILACTO
disponemos de reactivos diagnósticos comerciales de buena caüdad.
Aspirina Los alérgenos del látex derivan del árbol de la goma. Hevea brasiliensis. La der
Mediosde contraste radiológicos matitis irritativa es la reacción más frecuente por contacto y no se debe a ninguna
Ejercicio
NarcóticosA'ancomicina inmunidadadquirida. La hipersensibilidadporcontacto, que se debe a una inmunidad
celular a sustancias químicas hapténicas añadidas al litex durante suprocesamiento,
produce una reacción local análoga a la de la hiedra venenosa que puede aparecer
al dia siguiente de que el sujeto sensibilizado se haya expuesto. Por el contrario, la
hipersensibilidad inmediata se produce cuando se sintetiza IgE contra proteínas que
se encuentran de forma natural en este producto vegetal. Se han registrado las vías
su penetración en las mucosas. Otros tienen dominios de unión a Hpidos que pue de exposición cutánea (materiales elásticos), mucosa o intravascular (catéteres), oral
den aumentar su potencia andgénica. Han ocurrido reacciones anafilicticas por el (balón) e inhalada (guantes de látex empolvados) y, por lo general, inducen signos y
anticuerpo monoclonal humanizado cetuiimab debido al reconocimiento de una síntomas alos pocos minutos de b exposición- Se ha descrito la reactividad cruzada
estructura caibohidratada no humana producidapot las células animales iûeexpresan mediada por IgE entre bs proteínas del btexy alérgenos de ciertos alimentos fiascos
el anticuerpo. Al contiario que los antigenos completos, la mayoría de los fármacos como el plátano, la castaña, el aguacate, el kiwi, el melocotón, U pimienta y el tomate,
actúa como hapteno. Se unen mediante enlaces covalentes aproteínas propias en la y muchos deben evitar tales aÜmentos-
circulación, en los tejidos o en las células, y surgen como alérgenos multivalentes.
La multivalencia es importante para la hipersensibilidad inmediata, porque el en- Agonistas que no dependen de la IgE
ttecruzamiento de al menos dos moléculas de IgE sobre la superficie de las células La mayoría debs sustancias extrañas que no dependen de b IgE no precisa el procesa
agrega las moléculas de FcsRJ, lo que transmite entonces una señal activadora a la miento del antlgenoy puedenprovocar ima activadón del mastocito ante unaprimera
célula. Los antígenos monovalentes no provocanla bberación de mediadores poique exposidón- Entre ellas están los contrastes radiográficos, los opiáceos como la codeína
se unen a las moléculas de IgE sin entrecruzarlas. y la morfina, y la vancomicina (v. tabla 261-1). La dosis y la veloddad de adminis
La exposición al aléêno debe llevar a la sensibilización antes de que se produzca tración y las variaciones individuales de b sensibilidad determinan la gravedad. En
una reacción de hipersensibilidad inmediata. Este proceso, que lleva 1 a 2 semanas, los contrastes radiográficos, los de potencia iónica baja tienen menos probabilidades
conlieva el procesamiento del antlgeno por células presentadoras de antlgeno, que de provocar reacciones sistémicas que los de potencia iónica alta. La vancomicina
después presentan antígenos peptídicos a los linfbcitos T h2 (linfocitos T cooperado produce una activación del mastocito conocida como «síndrome del hombre rojo»,
res), lo que a su vez selecciona, educa e instruye a los liníbcitos B específicos ircnte que suele consistir en una urticaria sin afectación cardiovascularj puede evitarse
al alérgeno a cambiar desde la producción de IgM o IgG a la de IgE. Esto impUca la habitualmente redudendo b veloddad de administradón dd antibiótico.
producción de interleucina (IL) 4 o IL-I3 o los hnfocitos TH2 y la unión del ligando Los activadores endógenos del mastocito son neuropéptidos como b sustan
CD40 del Unfodto TH2 CD40 al CD40 del linfocito 6. En consecuencia, la anafilaxia cia P, la neurocinina A, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina y las
no se produce con la primera exposición a un alérgeno (fase de sensibilización) sino anafilotoxinas del complemento C3a y CSa. No se ha demostrado si la activación
tras posteriores exposiciones. mastocitaria de bmagnitud sufidente como para causar una anafilaxb sistémica está
La mayoría de los casos de anafilaxia inducida por alimentos en niños ocurre en provocada por la secredón endógena o por la propb generación de tales péptidos.
respuesta al huevo, el cacahuete, la leche de vaca, el trigo o la soja, mienn'as que los La hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico se manifiesta habitualmente en forma
cacahuetes, los tratos secos y el marisco son responsables de la mayoría de las re de reacción respiratoria o cardiovascular, aunque a veces se observa solapamiento.
acciones en los adultos. La importancia de las reacciones a lassemillas como el sésamo Las reacciones respiratorias comprenden el broncospasmo, la congestión nasal
parece estar aeciendo, y varios alimentos diferentes handemostrado ser importantes y la rinorrea y pueden extenderse más allá de la vía respiratoria hasta incluir el
aléanos ensujetos específicos.Algunas personas tienen el síndrome dela alergia oral, dolor cólico abdominal, la diarrea acuosa y la urticaria. También pueden aparecer
que se debe a reacciones alérgicas al contacto con el alimento que raramente progresan reacciones cardiovasculares que son idénticas a las de la anafilaxia sistémica y el
ma la reactividadcruzada choque inducidos por alérgenos. £n la mayoria delos casos, tales reacciones parecen
entre alérgenos del alimento y del polen, como entre el melóny el polen de la ambrosia estar mediadas por mecanismos fannacoíógicos (no IgE) y en los sujetos sensibles
y entre el melocotón o la manzanay el polen del abedul. Ademis, los epítopos delos pueden surgir en respuesta a cualquier inhibidor de la dclooxigenasa 1 (COXl)
alimentos asociados a este síndrome suelenser tridimensionales (en lugar delineales) (cap. 36). Aunque los inhibidores de la COX pueden desviar el metabolismo del
y por tanto son más ficiles de destruir con calor (cocción) y por la degradación por ácido araquidónico hacia la vía de b lipooxigenasa, todavía no disponemos de
proteasas y la desnaturalización icida en el estómago e intestino. mecanismos que expliquen la activadón del mastocito. Los inhibidores selectivos
La ana£laxia asociada a alergia a los alimentos y dependiente del ejercicio se produ de la COX2 parecen relativamente seguros en los asmáticos intolerantes al áddo
ce cuando un sujeto sensibilizadorealiza esfuerzofísico enbs horas siguientes a haber acetilsalicílico, si bien pueden seguir causando reacdones cardiovasculares en las
comido el alimento al que es cuando el ali personas que presentan esta manifestación. Es menos frecuente que la sensibilidad
el esfuerzo flsico. Con mayor frecuencia están implicados la gamba y el triga Parece se deba sólo a uno de los Srmacos de esta clase y esté causada por IgE contra una
que el ejercido aumenta la permeabilidad intestinal a los antígenos alimentarios que estructura química propia de ese fármaco concreto.
penetran en la circulación sistémica. La aspirina y los antiinflamatorios no esteroi- Los estímulos físicos puedenproducir una anafilaxiasistémica en algunaspersonas.
déos (AINE) pueden actuar igual que el ejerdcio. Se recomienda evitar el alimento Los episodios pueden ocurrir en respuesta al ejercicio, el calor, la radiación solar, la
ímphcado durante al menos las4 a 6 horas previas a ia realización de ejercicio. vibradón, la presión o el frío. La anafilaxia dependiente del ejercicio se asocia a veces
Las principales familias de himenópteros responsables de reacciones anafilácticas a la ingestión de cualquier alimento a pesar de que no se pueda documentar una
sonApiJae (abejas de la miel y abejorros), Vespidae (avispones, avispachaqueta amari sensibilización a algúnalimento; ocurre variashoras después de comery puede evitane
lla y avispas del papel) yFamudiiae (hormiga de fuego). Los alérgenos principales retrasando la realización de ejerdcio durante varias horas después de bs comidas.
de las abejas de U miel son la fosfohpasa A¡ (Api m 1), la hialuronidasa (Api m 2) y
la melitina (Api m 4). Las proteínas del veneno del abejorro muestran reactividad Autoinmunidad y mutaciones activadoras de Kit
cruzada inmunltaria con las de la abeja de la miel, aunque carezca de melitina- Los Algunos pacientes tienen crisis espontáneas de anafilaiia sin un estímulo evidente.
venenos de ¡os véspidos muestran reactividad cruzada entre sí, y son una protelna Las personas con mastodtosis sistémica tienen unapredisposición espedal apadecer
llamada antigeno S, la fosfolipasa y la hialuronidasa; este último alérgeno muestra una anafilaxia sistémica, quizás porque tengan demasiados mastocitos y porque estas
reactividad cruzada con la hialuronidasa de la abeja. La toxicidad del veneno de la células comporian una mutación activadora de la tirosina cinasa Kit que favorece su
hormiga de fuego se debe sobre todo a varios alcaloides, que no son alergénicos. Las estado activado. Un trastorno relacionado, el síndrome de activadón mastodtaria,
reacciones dehipersensibilidadinmediata al veneno de la hormiga de fiaegose dirigen ocurre en pacientes con una enfermedad mastodtaria clonal, reflejada por estas
contra una fosfolipasa que muestra reactividad cruzada con la enzima similar de los mismas mutadones de Kit, y que tienen crisis recunentes de anafilaxiaperono reúnen
véspidos y otras proteínas que son antígenos propios. Los alérgenos del veneno de los criterios diagnósticos de mastocitosis sistémica.
la hormiga de fuego muestran reactividad cruzada con los delveneno del escorpión. Algunos casos de urticariacrónica se saben asodados a anticuerpos IgG e IgM con
Una persona puede mostrar una reacción anafiláctica ante la primera exposición a la traelFcSRI o la IgE. En tales casos se ha propuesto que la activadón del complemento
picadura de un insecto si está sensibilizadapreviamente a un veneno de otro insecto que lleva a la generación de las anafilotoxinas del complemento en la superficie de
con el que presenta reactividad auzada. Al contiario que los insectos picadores, los los mastocitos potencia la activación mediada por el FceRI. Estas reacciones pueden
alélanos de los insectos que muerden del orden Díptera (mosquitos, jején, moscas aparecer sobre todo en la piel debido a la expresión de receptores de anafilotoxinas
CAPITULO 261 A n afilaxia sistém ica, a leraia a los alim ento s...
en tipo de masCociCo que predomina en la piel pero no en el Cipopredominante en el potente que aumenta la vasodilatación yla permeabilidadvasculary un constrictor del I
pulmón. Un proceso autoinmunitario análogo, aunque especulativo, podría activai músculoliso que puedeninducirbroncospasmo. £1PAF se genera por los mastocitos *
alos mastocitos localizados en las paredes de los vasos sanguíneos, lo que producirla y los basófilos, asi como por otros (¡pos celulares. Las concentraciones altas de PAF y
la anafilazia. las concentraciones bajas de la acetilhidrolasa de PAF, que convierte el PAFa su forma
La anafilaiia autoinmunitaria inducida por progesterona, que tiende a ocurrir inactiva liso-PAF al ehminar la estructura acetil sn-2, se han asociado con anafilaxia
Justo antes de las menstruaciones, es infrecuente pero está bien estudiada y puede sistémica más grave inducida por alimento.
responder a los estcógenos conjugados. La esfingosina-I-fosfátasa (SIF) se genera a partir de la esfingosina cinasadelos
mastocitos activados asi como por otros tipos celulares, y puede afectar la respuesta
Fisiopatología vascular durante la anafilaxia sistémica.
Los mastocitos participan en las formas de inmunidadadquirida e innata. Se desarro Los mastocitos también son la única o principal fuente de heparina proteoglucano
llan en los tejidos periféricos a partir de progenitores de la médula ósea (cap. 159), y ciertas proteasas. Todos expresan la triptasa p y un subgrupo expresa además la
sobre todo bajo la influencia del factor de célula troncal, el ligando del receptor de quimasa, la carboxipeptidasa del mastocitoyU catepsina G (como los neutrófilos ylos
la ticosina-cinasa llamado Kit. Armados con Ig£ especifica frente al alérgeno, los monodtos). Los mastocitos que expresan sólo triptasa se llaman mastocitos MCrí los
mastocitos son activados por alérgenos multivalentes que entrecruzan IgE y agregan que además expresan otras proteasas se Uamanmastocitos La triptasa madura
moléculas de FcCRI en la superficie celular. Esto puede ser importante en la defensa se almacena en los gránulos secretorios de todos los mastocitos y se Ubera durante
contra ciertos parásitos que desencadenanunafuerte respuesta IgE. Los experimentos la desgranulación de las células activadas; las concentraciones en el suero sirven de
realizados en roedores indican que ciertos productos bacterianos pueden activar marcador clínico de la activación del mastocito. Por el contrarío, las formas precur
también directamente a los mastocitos, lo que lleva a la secreción de mediadores que soras de la triptasa (protriptasa) las secretan de forma espontánea los mastocitos en
reposo; las concentraciones en el suero sirven de marcadorclínico de la cargacoiporal
de bacti inarespuesta inmunitaria adquirida mis potente, total de los mastocitos y del riesgode anafilaxiaen sujetos sensibilizados a alérgenos.
La activaciónde los masi éptidos endógenos como la sustancia? o el pépti- Los mastocitos MC^ expresan CD88 y por tanto los activa el CSa generado durante
lo relacionado con el gende la calcitonina puede influir en procesosbiológicosbásicos la activación del complemento. Los basófílos son relativamente deficientes en estas
como la cuiación delasheridasyla angiogenia. No está clarosí los mastodcos humanos proteasas pero también expresan CD88.
desempeñan una función crítica y única en estos procesos biológicos e inmunitarios. Lascitodnas (factor de necrosis tumoralo[TNF-a],IL-4,IL-5,IL-6,IL-8,IL-13
Sin embargo, su función central en la hipersensibilidadinmediata está clara. e IL-I6; el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos [GM-CSF];
Los mediadores bberados porlos mastocitos son mediadores prefbrmados almace el factor de crecimiento del fibroblasto básico [bFGF]; el factor de crecimiento
nados en los gránulos seaetorios, productos recién generados del ácido araquidónico endotelíal vascular [V£GF]) y las químiocinas (IL-8, protelna quimiotáctica del mo-
y una gran cantidad de citoclnas y quimiocinas. La histamina, formada a partir de nocíto 1, protelna la inflamatoria del monocito) constituyen otra dimensión de los
la histidina por la acción de la histidina-descarboulasa, es la única amina biógena mediadores Überados porlos mastocitos y los basófilos.Aunque estos mediadores no
almacenada en todos bs gránulos de los mastocitos y basófilos humanos. La histamina los producen de formaselectiva los mastocitos ni los basófilos, supotencial vasoactivo
liberada por los mastocitos o los basófilos se difunde bbremente e interactúa con los e inflamatorio puede influir en la gravedady duración de la anafilaxia. A medida que
receptores H|, Hi, Hjy Los receptores H, se encuentran en las células endotebales, vayamos disponiendode antagonistas selectivos de cítocinas y químiocinas relevantes
las células musculares lisas y los nervios sensitivos^ cuando se estimulan, Uevan a una con beneficios terapéuticos comprobados se comprenderán mejorías funciones de
contracción del músculo liso bronquial y digestivo, una relajación del músculo liso estos mediadores en la patogenia de la anafilaxia.
vascular, un aumento de la permeabilidad de las vénulas poscapilares, una vasocons
tricción coronariayalprurito, signos y síntomas asociados a menudo ala anafilaxia
sisténüca. En el sistema nervioso central (SNC), el bloqueo de los receptores H, La anafilaxia sistémica puede diagnosticarse clínicamente mediante los criterios de
parece producir somnolencia. Los receptores residenen las células parietales gás consenso reseñadosenlafig. 2ÓI-1.E1 inicio agudo de los signos cutáneos dehiper-
tricas y en menor concentración enlas células inflamatorias, el epiteho bronquialy el sensibiUdad inmediata junto con ya sea hipotensión o compromiso respiratorio con
endotelío y en el SNC. Durante la anafilaxia sistémica puede producirse un aumento, ausencia aparente de exposición alergénica; el inido rápido de signos dehipersensi-
aunque transitorio, de la producción gástrica de ácido mediado por el receptor Hj, biüdadque impücan al menos a dos órganos de los sistemas cutáneo, gastrointestinal,
pero es más probable que tenga relevancia clínica si las concentraciones dehistamina respiratorio o cardiovascular tras b exposición a un alérgeno probable; o el inicio
se elevan de forma continua, como se observa en los pacientes con mastocitosis rápido de hipotensión tras b exposición a un alérgeno conocido se pueden emplear
sistémica. Los receptores H, se encuentran sobre todo en las células del SNC. Los pata diagnosticarla anafilaxia sistémica. En ocasiones, esto se puede confirmar de
receptores se encuentran en las células hematopoyéticas como los mastocitos, forma precisa en ellahoratorio al demostrar IgE específica frente al antígeno (sensibi-
los basófilos, los eosinóSlos y los linfocitos y pueden modular ciertos aspectos de la hzación) yuna concentradón sérica total aguda detriptasa (maduray pro) (activadón
inflamación, como el reclutamiento de eosinófilos asi como el prurito. La histamina, mastodtana) que es mayor que la concentración basal obtenida al menos 24 horas
después de la resolución de todos los signos y síntomas. Las pruebas cutáneas o las
medidas en el laboratorio de la IgE específica frente al antígeno deben posponerse al
La prostaglandina D, (PGD,) es el principal producto cataUzado por la COX menos durante 2 semanas después deun acontecimiento precipitanteparaevitarfalsos
del ácido araquidónico secretado por los mastocitos activados, pero no la producen resultados negativos. Las alergias por veneno de insectos también se han valorado
los basófilos. Se une a receptores acoplados a la protelna G, CRTHZ y DP. Tanto la mediante picaduras experimentales, pero tales provocaciones no se recomiendan
COXl como la COX2 participan en la producdón de PGD¡ por los mastocitos. En para b evaluadón de rutina. Para las alergias alimentarias, las mayores respuestas de
consecuencia, un inhibidor de la COX que actuara sobre las dos enzimas podría ser pápula y eritema en las pruebas intraepicutáneas y los mayores títulos de IgE fiante a
mejor que uno que fuera selectivo en el bloqueo de las respuestas mediadas por la alérgenos específicos se asocian con reacdones más graves. Las provocaciones orales
PGD¡ durante la anafilaxia, que puedenincluir la hipotensión, el broncospasmo y b con alimentos se realizanen algunas circunstandas con cuidado de minimizarel riesgo
inhibidón de la agregaciónplaquetaria. de una anafilaxia sistémica. Estas reacciones alérgicas a los alimentos implican una
El leucotrieno (LT) Ci se Uberade los mastocitos y los basófilos tras suformación sensibilización IgE ymecanismos dependientes de la IgE y deben diferenciarse de otra
a partir del áddo araquidónico y el glutatiónj su formadón está catahzada de forma variedad de tipos de reacdones adversas a alimentos que induyen la intolerancia a la
secuencial por b 5-hpooxigenasa yla protelna activadora de la S-Upooxigenasay des lactosa por deficiencias delactasa, la enterocoLtis del lactante inducida por alimentos
pués por la LTC-sintasa. La conversión en LTD4y LTE, que también tienen actividad (como reacción a la leche de vaca, la soja o los cereales) y la celiaquía asociada a la
biológica, se produce en el espacio extracelular. Estos leucotrienos sulfidopeptidicos ingesta de gluten de trigo y otros cereabs.
se unen a los receptores acoplados a la protelna G de leucotrienos cisteinlllcos 1 Un aumento de la concentración de triptasa madura en el suero, que es máxima a
(CysLT,), en células musculares hsas, epitehales y endotehales bronquiales y en los los ISaóO minutos del inicio de b anafilaxia y después disminuye con una semivida
leucocitos, y CysLT;, en las células musculares lisas, endoteliales y epiteliales vascu de unas 2 horas (las concentraciones normales son indetectables), indica que el
lares, los leucocitos y el músculo cardiaco. Los 1 mastocito se ha acHvado. La magnitud de la activación del mastocito es un deter
broncoconstricción, secreción de moco, reclutamiento de eosinófilos, permeabilidad minante primario de b gravedad clínica. Aunque puede ser útil un aumento de b
vascular, reducdón de la contractilidad cardiaca, vasoconstricción de las arterias concentración de triptasa total duranteb anafilaxiasistémica putativa paradistinguir
' periféricas y vasodilatación de bs vénulas. En b actu la anafilaxia de otros trastornos en el diagnóstico diferencial, las elevaciones no se
de antagonistas de CysLT, (montelukast, zafirlukast), pero no de CysLTj, asi como producen en algunos casos de anafilaxia, en particular en bs debidas a b ingestión
un inhibidor déla 5-lipooxigenasa (zileutón), para los padentes. de alimentos. Esta observación plantea dudas sobre si existen vías anafilácricas que
El factor activador plaquetario (PAF) se genera a partir de la 2-liso-glicero-3- eviten los mastocitos, quizá con activación del basófilo. La histamina plasmática,
fosforilcolina, cuando un grupo acetilo se sitúa el carbono sn-2 del glícerol por b debido a que se metaboliia rápidamente, no es tan práctica como la triptasa sérica
acetiltransferasa. El PAF activa las plaquetas pero también es immediador vasoactivo o plasmática para detectar b anafilaxia. Las concentraciones urinarias de histamina
CAPÍTULO 261 A n afilaxia sistém íca, aierqia a los alim ento s...
Hipotensión o dsfunciiin
de un ofQAOoo sistenuk concreto
«Colapso
• Sincope
Pie) o mucosa
• Prunto
• Enfojecmiento — L
• Habones
• Angio«d*ma
• Rujo espimtorto máximo

• Esmdor
• Hipoxemia
Itl. Inicio rápKio tras fa a»

a un alérgeno conocido:
Hipotensión o ctislunclón
le un árgano o «Rtama concreto
• Colapso
• Sincope
• Incontinencia Dlagn¿stl«> dinicode la ananiaxia sistémica. El
inicio agudo de la arafllaxia sistémica en ausencia aparente de una
exposición alergénica significa que los signos y síntomas comienzan
Síntomas gasirointosbnales en minutos a varias horas después de dicha exposición. (Basado en
• Vómitos Sampson HA, Munoz-Furlong A, Campbell RLycols- Second sympo-
• Dolor abdominal
de tipo cólico report Second National instituteofAllergyandInfectiousDisease/Food
Allergy and Anaphylaxis Networksymposlum. JAIIergyainImmunol.
• Oiairea 2006;n7;í91-397).
Ometilhistamina también pueden leñejar las citias globales de histamina liberada, do vanilmandélico. Las crisis de pánico y la distunción delas cuerdas vocales pueden
peco en ellas influyen los alimentos ingeridos que contienen histamina, las bacterias ser dificiles de distinguir de la anafilaxia, en espedal sólo con la anamnesis, pero
de las mucosas productoras de histamina y la variabilidad en el metabolismo de deben tenerse en cuenta. Las crisis agudas de angioedema hereditario y adquirido
la histamina. La PGD2 también se metaboliza rápidamente y está producida por causadas por una defidenda del inhibidor de la fi^cción esterasa de C1 (cap. 260) no
varios tipos celulares, que incluyen los mastodtos, y los metabobtos urinarios de este se asocian a U urticaria prariginosay persistenmás tiempo que las aisis de anafilaxia.
mediador se elevan durante la anafílaxia. También se ha comuiücado el choque debido a la activación del complemento por
Las concentraciones basales elevadas de triptasa sérica total también parecen tubos de hemodiilisis contaminados o a la activadón del sistema de conUcto por
ser lu iáctor de riesgo para una mayor gravedad de !a anafilaxia sistémica mediada un contaminante bradicinina, sin una activadón del mastocito. La escombroidosis
por el veneno de insectos. Los estudios futuros determmarán si las concentraciones
basales de triptasa sérica deberían guiar el tratamiento en los sujetos sensibiliudos
al veneno asi como en aquellas otras sensibilizaciones alérgicas. Otros factores mas digestivos. £1 trastorno dura varias horas, y la duración y b gravedad dependen
de riesgo para la anaülaxia sistémica grave incluyen un acontecimiento alérgico de la cantidad de histamina ingerida; suele responder a los antihistamínicos del
previo con ese alérgeno y la presión sanguínea elevada, especialmente si ésta se receptor H|y Hj, aunque en ocasiones requiere epinefrina y líquidos intravenosos.
trata con ^-bloqueantes inespedficos o inhibidores de la enzima convertidora de La enfermedad del suero aguda, varios síndromes de activación celular, el choque
Uangiotensina(ECA). séptico mediado por endotoxina y el choque tóxico mediado por superantigeno
Las concentraciones bajas de acetilhídrolasa de PAP, que metaboliza el PAF, y se manifiestan con fiebre, que no es característica de la anafilaxia. Además hay que
de ECA, que metaboliza la bradicinina, se han relacionado con anafilaxia sistémica considerar la hipoglucemia, las convulsiones y los acontecimientos pulmonares o
inducida por alimentos más grave. Sigue sin determinarse si el metabolismo lento cardiacos primarios.
del PAF y de la bradicinina permite que estos mediadores desempeñen un papel en El síndrome de fi:ga capilar sistémica es una afección rara que puede presentarse
tales reacciones y si tratamientos específicos de mediador serian clínicamente útiles con choque e imitar la anafilaxia o la sepsis (cap. 108). Los pacientes pueden contar
paia estas reacdones. astenia, debilidad o míalgias previas al inicio del choque y del edema masivo, junto
con hemoconcentración e hipoalbuminemia debida a la extravasación reversi
Diagnóstico diferencial ble de plasma. Cerca dd 80% de los padentes tiene una gammapatia monodonal
La anafilaxia debe distinguirse de diversos trastornos con presentaciones que se subyacente de significadón incierta (cap. 193), pero se desconoce el papel de las
solapan. El síncope vasovagal (cap. 62) produce sudoración, náuseas, hipotensión paraproteinas en la precipitación del síndrome. Éste se distingue de la anafilaxia
y bradicardia, pero sin urticaria. Los trastornos que cursan con enrojecimiento por la presencia de hipoalbuminemia y la ausenda de signos o síntomas alérgicos;
generalizado pueden ser benignos 7 no relacionarse con la anafilaxia, o pueden se distingue del angioedema hereditario por la presencia de una hipotensión grave.
ser una manifestadón de trastornos patológicos como el síndrome carcinoide Típicamente, el síndrome responde a los vasopresores intravenosos y kfiuidoterapia
(cap. 240), que típicamente no se acompaña de urticaria nj hipotensión profunda, pero, al contrario de la anafilaxia, puede ser resistente a las dosis incluso altas de
o elíeoaomocitoma (cap. 235), queproduce hipertensión episódica. La detección vasopresores- Una vez resuelto, por lo general rápidamente, la reentrada del plasma
precisa de estos últimos trastornos implica la determinadón de las concentraciones en la circulación sistémica puede producir un edema de pulmón. Otras complica
séricas de serotonina y urinarias de ácido S-hidroxiindolacético, catecolaminas y áci ciones agudas induyen los síndromes compartimentales, la necrosis tubular aguda
y la trombosis venosa y arterial. La mayoría de los pacientes sobrevive al ataque
agudo, pero las recurrencias son frecuentes y pueden evitarse o disminuirse con k
administración de teitutalina (20 a 25 mg/dia en doás repartidas, según se toleren)
y teoñlitia (400 a 1.600 mg/día hasta alcanzar una concentración sérica máxima
entre 55,SylllMôl/1).
■
H^»6t9l*Stón Constricción de la via aárea
En algunos casos, U anaálazia sistémica aparece junto a otro trastorno. Por ejemplc^
• Pos«ión de Trendeteoburg
la hipotensión grave o su tratamiento con epínefrina pueden precipitar im infarto
• Epin«fnna(IM/IV)
agudo de miocardio.
• Expansores de voluntan
Lamastocitosis sistémica es un trastorno importante a considerar en el contexto de Edema laringM (EL)/
• Oxfg»no
una anafilaxia. En los adultos, una mutación somática activadora en el gen de Kit en Broncospasmo (B)
los progenitores de los mastocitos da lugar a una hiperreactividad de los mastocitos • Epin«lt>rui(IM){EU B)o
y a una caiga excesiva de mastocitos. La enfennedad puede remitir de forma espon • B(oncodlalad»r netwkzado (B)
tánea en los niños, si bien la remisión es infrecuente en el adulto. Los pacientes con R«slsiencia a la »pinatnna •Ox(geoo(ELB)_____________
una concentración basal de triptasa elevada, uno de los criterios diagnósticos de la (()-bk>qu«ant»s)
mastocitosis sistémica, tienen un mayor riesgo de anafilasia y la anafilana puede ser • Qhjcaijón
una manifestación de un trastorno clonal subyacente del mastocito, como el síndrome t Bloqueo del flujo aéreo
de activación mastocitarla o la mastocitosis sistémica. Por ejemplo, la anafilaxia en • Inbjbaoón <EL. B)
respuesta a la picadura de un insecto, en particular sin IgE especifica frente al veneno • Traqueoslomla(EL)
(debida a agonistas directos del mastocito), debe plantear la posibiüdadde este tipode
lí í B B T L
Las muertes por la anafilaxia son sobre todo el resultado de una constricción
de la vía respiratoria o de una hipotensión. Pot ello, el tratamiento agudo de
la anafllaxia sistémica exige abordar la permeabilidad de la vía respiratoria, la
tensión arterial y el estado del corazón (flg. 261-2). Pueden ser necesarios la
intubación, la traqueotomia, los expansores del volumen y los vasopresores.
Los pacientes que exhiben cualquier signo o síntoma de hipotensión deben
asumir de inmediato la posición de Trendelenburg, lo que puede evitar la del mastocito en el laboratorio ni las respuestas cutáneas inmediatas a los alérgenos
progresión a un choque anaflláctico o lo que se ha llamado en las autopsias el en vivo, pero pueden ser beneficiosos en pacientes seleccionados con anafilaxia
«síndrome del ventrículo vacio», porque casi todas las muertes por anafilaxia
hipotensa estuvieron precedidas de un sincope que se produjo en posición
sentada o erguida. La epinefrina inyectada por vía intramuscular en el muslo Los síndromes anafliácticos específicos tienen consideraciones especiales. El
(0,2 a 0,5 mg en adultos, 0,01 mg/kg hasta 0,3 mg en niños, repetida cada 5 a 30 tratamiento con anti-lg£ en los sujetos alérgicos al cacahuete puede aumentar el
minutos si está indicado) es el fármaco más importante que debe administrarse, umbral de sensibilidad desde el equivalente a la mitad de un cacahuete a casi nue
cuanto antes mejor, en el curso de la anaflaxia. También puede considerarse ve cacahuetes. La sensibilidad al veneno de los insectos puede tratarse de forma
la administración intravenosa de una solución de epinefrina (1 mg por 100 mi selectiva mediante itununoterapia con venenos, que reduce espectacularmente el
de solución comenzando de 30 a 100 ml/hora), ajustada a la menorvelocidad de riesgo de anafilaxia en respuesta a futuras picaduras. Las reacciones alos contrastes
infusión eficaz. La epinefrina relaja el músculo liso bronquial y mejora el tono radiográficos pueden evitarse o atenuarse mediante la administración previa de
vasomotor y la permeabilidad vascular, lo que combate el broncospasmo, la prednisonay antihistamínicos de los receptores H, y H¡. Los pacienteshipersensibles
hipotensión y el edema tisular. Sin embargo, hay que sopesar los beneficios
de la epinefrina frente a sus desventajas en los ancianos y en los que padecen a la penicihna deben evitar los antibióticos (3-lactámicos en general pero pueden
enfermedades cerebrovascuiares o coronarias, hipertensión, diabetes, hiperti- desensibilizarse si es necesario de forma crítica un antibiótico de esta clase (p. ej.,
roidismo, miocandiopatíao glaucoma de ángulo estrecho, en los que se puede penicilina paraU neurosífilis). Sin embargo, la desensibilización es temporal; unavez
precipitar un acontecimiento adverso como un infarto de miocardio, un acci eliminada el fármaco es probable que la sensibilidad vuelva. La anafilaxia inducida
dente cetebrovascular o un edema pulmonar. Además, los pacientes quetoman porprogesterona puede responder al análogo de la hormona luliberina, el acetato de
un betabloqueante pueden ser resistentes a la epinefrina; en tal caso pueden leuprohda (Lupron) o a la ovariectomía o a los estrígenos conjugados. Los pacientes
usarseglucagón(1 mgi.v.,o 1-5mg/hora i.v.)o vasopresina(5a40IUi.v.).El con mastocitosis sistémica deben, además de instaurar las medidas farmacológicas
oxígeno debe administrarse mediante cánula nasal. Los broncodilatadores profilácticas, evitar el uso de agonistas directos del mastocito como la codeina, la
inhalados pueden aliviar el broncospasmo. La administración parenteral de
morfina y la vancomicina. Los sujetas intolerantes al ácido acetílsalicllica pueden
antihistamínicos del receptor H, (difenhidramina, 1-2 mg/kg hasta 50 mg) y
dei receptor H^tranitidina, 300mgi.v.enS minutos) puede evitar la progresión desensibilizarse, pero después deben continuar tomando una dosis diaria de ácido
de algunos signos y síntomas, en particular de la urticaria y del prurito, pero acetilsalicihco para mantener su desensibilización. Los sujetos sensibles a aümentos
no es probable que revierta la hipotensión ni el edema tisular. La prednisona y látex deben evitar las sustancias provocadoras, aunque datos preliminares sobre la
(40mg v.o.)oSolu-Medrol (40 mg iv j pueden reducir el riesgode una reacción neutralización con anti-IgE yla inmunoterapia oral ir«iican que estas medidas pueden
prolongada o de una fase tardía de una anafilaxia bifásica, pero es improbable conseguir derta protección fiante a exposiciones pequeñas e inadvertidas de aléigeno
que ejerzan ningún efecto beneficioso a corto plazo.____________________ alimentario. Las futuras inrestigadones deberían aportartraumientos que produzcan
una tolerancia dlnica más eficaz y duradera.
Las investigaciones en marchaproporcionarán herramientas diagnósticas más precisas

para identificar las diferentes vías de la anafilaxia, indicar qué tipos de células y vías
Los pacientes que han experimentado una reacción anafiláctica tienen mayor riesgo
bioquímicas están implicadas y por tanto dictarlos tratamientos adecuados. Se
de sufrir otro episodio. Tales sujetos deben llevar un brazalete de alerta médica o
comprenderán mejor los predictores del riesgo de una respuesta anafiláctica. En
recibir instrucción sobre el uso de la epinefrina (p. ej-, EpiPen), que deben llevar
consecuencia, surgiránintervenciones que reducirán el riesgo de anafilaxia (induidos
consigo. Se recomienda evitar los betabloqueantes y los inhibidores de la ECA, mejores regímenes de desensibilizadón) y que revertirán de forma más eficaz los
porque pueden empeorarla gravedad del episodio anafiláctico, y los betabloqueantes
signos y síntomas de este trastorno potencialmente mortal.
interfieren claramente con el tratamiento agonista p. En sujetos con anafilaxia red-
divante es beneficioso el uso profiláctico de antihistamínicos del receptor H, y H;.
Un antagonista de los leucotrienos y un inhibidor de la ddooxigenasa deberían en
teoría añadir un beneficio adicional, pero esto no se ha estudiado bien. Finalmente, BoiudooiuP,Ptrb«llii>¡ O, PassalacquaG, el a!. aonaJ muí o
bciclosporina (3-S mg/kg/día) podria considerarse en casos difídles de anafilaxia els.;êSyam7mrnuwl.MK)9;lU:680-
reddivante por su capacidad de inhibir la activadón del mastocito en el laboratorio
y en vivo en la urticaria crónica. Los glucocorticosteroides no inhiben la activadón
CAPITULO 262 Alerqia a los fármacos
FARMACOS IMPLICADOS CON FRECUENCIA

Druc7KM,G«lppPR. Nírralm STsamic capillarykak S7ndron.t. EN LAS REACCIONES ALÉRGICAS
201I};1S3^-9S. RrvisUi lieh¡ maimác iSOcaía mtl¡iudc A MEDICAMENTOS
Liebemi4nP, NickUsRA, Op(>«nheiJi]erA, et al Hiediagnosis
CunOfintílcr^fainímmmií. 2010;10:312-317. Rot'íííi..

WangJ, SimpsonHA.Foodallergy.JCl//l(OTest.2011il21:827-8:
W4S«[manS, DudZ,FnuicoeuiMJj etdMinagenKnt ofansph;
d«l receptor del fsctor de crecimiento epidérmjco)
Antihipertensívos (inhibidores de la enzimaconverBdora dela »n
Aspirinayfínnacos an
Contrastes radiológicos
Enzimas (L-asparraginasa, estreptocinasa, quimiopapai
Fármacos antiarritmicos (procainamida, qninidina)
Fármacos antituberculosos (isonJacida, rifampicina)
ALERGIA A LOS fár m ac o s O Metalespesados (sales de oro)
Proteínas recombinantes (insulina, otrashormonas)
LESLIEC.GRAMMER
Quimioterápicos (dspi
ffinüTTiriTTi
Las reacciotiei adversas a los fármacos (RAF) se consideran un problema de salud
pública importante ya que pueden poner en peligro la vida. La OMS (Organización En Estados Unidos, alrededor del 10% delos sujetos quebuscan asistencia sanitaria
Mundial de la Salud) define una RAF como una respuesta nociva y no intencio tiene antecedentes de alergia a la penicilina. Sin embargo, si se estudian con un
nada a un fármaco que se produce con una dosis de las prescritas habitualmente grupo adecuado de pruebas cutáneas, menos del 10% de esos sujetos tendrá alergia
a pacientes humanos. La definición clásica de KAP de Rawlins y Thompson las a la penicilina. Los sujetos con una anamnesis positiva y pruebas cutáneas negativas
separa en dos tipos principales: las reacciones del tipo A, que son predecibles toleran los antibióticos del tipo de las penicilinas con la misma frecuencia que la
y dependen de la dosis, y las reacciones del tipo B, que son impredecibles y no población general con una anamnesis negativa; además, hay una frecuencia muy
dependen de la dosis.
Las reacciones del tipo B suponen del 10 al 25% de todas las RAF e incluyen
la alergia a los fármacos. El NomencUture Review Committee de la OMS define
la aUr^ a hsjinnacos se refiere a una reacción de hipersensibilidad en la que se docu Las reacciones de hipersensibilidada los fármacos pueden clasificarse en función del
mentan mecanismos inmunitarios definidos, ya sea por im proceso mediado por un tipo de reacción inmimitaria. Una respuesta inmunitaria a cualquier antígeno puede
linibcito B (anticuerpo) o un linfbcito T. La mayoría de los estudios epidemiológicos ser diversa y la reacción resultante compleja; los fármacos no son una excepción.
publicados se refieren a la RAF en general y no a la alergia a los ftrmacos en concreto Los ñrmacos que son causantes más frecuentes de alergia significativa se enumeran
porque la demostración de un mecanismo mediadopor un linfbcito T o B especifico enUtabla 262-1.
frente a im fármaco es a menudo bastante difícil y el culpable inmunitario puede set La mayoríade lassustancias farmacológicas son estructuras simples con masas mo
un metabolito del fármaco. leculares menores de 1.000 Da. Solas son ir«apaces de inducirrespuestas inmunitarias
de hipersensibilidad. Sin embargo, la mayoría de estos fármacos tiene la capacidad
n ji'n a iiH 'M » de unirse a proteínas mediante enlaces covalentes, formando complejos hapteno-
La alergia a los fármacos es responsable de una mortalidad, morbilidad y costes transportador, donde la sustancia de masa molecular baja achia como el hapteno y
socioeconómicos significativos que probablemente están infravalorados. Los datos la protelna como el transportador. Los complejos hapteno-portador pueden inducir
actuales deben evaluarse con cuidado, porque afectan a poblaciones diferentes e respuestas inmunitarias, la mayoría dirigidas contra el hapteno.
implican definiciones diferentes de RAF y de alergia a los fármacos y métodos dife Un ejemplo bien conocido de tales sustancias en la penicilina. La bencilpenícilina
rentes, «n especial en términos de análisis de ¡os datos. El Boston CoUaborativeDrug tiene unamasa molecular deaproximadamente 300Day se metaboLza en una porción
Surveillance Program recogió información sobre todas las RAF en 4.031 pacientes hapténica peniciloílo. La poreión peniciloílo, que constituye alrededor del 95% de
hospitalizados durante un periodo de 6 meses. Se comunicó una incidencia del 6,1%, todos los metabolitos de la penicilina, se denomina determinante principal porque es
con un 42% de reacciones graves; el 1%de las reacciones graves dio lugar a la muerte el principa] metabolito en términos cuantitativos. Se ha conjugado con poli-D-lisina
del paciente. Usando un sistema de detección automático en un hospital de Salí Lake para formar peniciloílo polilisina, que en la actualidadse comercializa como Pre-Pen
City, Clausseny cois, identificaron 731 RAF en 36.653 pacientes hospitalizados. Hay (Alk-Abello, Round Rock, TX) para las pruebas cutáneas.
que señalar que sólo el 12,3% de ellas bs comunicaron los médicos en el hospital. El otro 5%de metabolitos dela penicilina se denomina determinantes secundarios.
En un metaanálisis de 33 estudios estadounidenses prospectivos desde 1966 a 1996, Aunque están presentes en menor cantidad, estos determinantes causan en realidad
Lazarou señaló que el 15% de los pacientes hospitalizados sufrió una RAF y que la mayoría delas reacciones anafilácticas de tipo inmediato, mientras que el principal
la frecuencia de ingresos relacionados con fírmacos varió entre el 3% y e! 6%. La determinante se asocia a reacciones menos gravesy más tardías. Nunca se han comer
mayoría de los estudios subsiguientes comunicó datos parecidos. La información cializado en Estados Unidos reactivos de determinantes secundarios. Los médicos
epidemiológica sobre la alergia a los fármacos en personas no hospitalizadas y en estadounidenses no emplean ampliamente las pruebas cutáneas con penicilina; a!
k población general es incluso más restringida y se limita sobre todo a estudios de año se venden sólo 40.000 dosis del determinante principal. El mercado potencial
antibióticos. de un equipo completo de reactivos para pruebas cutáneas con penicilina se calcula
en unos 30 millones de pruebas sólo en Estados Unidos.
Factores de riesgo AI contrario que los fírmacos simples de baja masa molecular, las sustancias
Se han identificado algimos factores de riesgo de apariciónde la aleipa a los Hrmacos. terapéuticas que son proteínas mayores de 5.000 Da de masa molecular pueden
Ciertos fármacos producencon más frecuencia reacciones adversasy algimos de ellos ser reconocidas por el sistema inmunitario humano y provocar la sensibilización y
provocan reacciones más graves (tabla 262-1). La posologlaylavía de administración reacciones de hipersensibilidad en posteriores exposiciones- Como estas proteínas
de un fármaco pueden ser también factores de riesgo: las administraciones intermi son antlgenos completos, pueden usarse como reactivos para las pruebas cutáneas
tentes y repetidas de un fármaco pueden ser más sensibilizadoras que el tratamiento antlgenos o alérgenos en los análisis de la re los re
continuo. La alergia a fármacos es más ftícuente en las mujeres, los ancianos y en los proteínicos terapéuticos que se han descrito como causa de hi
pacien )n SIDA. Algunos grupos étnicosparecen más proclives a ciertas RAF. Los insulina porcina, la globulina antitimocítica (de conejo o caballo), la quimiopapaina,
os tienen un mayor riesgo de reacciones de' la estreptocinasa, el látex y vacunas como el toxoide tetánico, la de la gripe, la de la
a abacavir que otros grupos étnicos. En un estudio de alergia a los fármacos causada fiebre amariUa, la de U tos ferina, la de la rubéola y la MMR (sarampión, parotiditis,
por los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), la población rubéola). De una tbrma que nadie esperaba, se pueden producir reacciones de hi
más vulnerable fue la negra. persensibilidad a diversas proteínas humanas biotecnológicas como la insulina y los
© 2013. ElsevierEspaña, SI.. Reservadostodoslosderechos
llllllllll i J B
anticuerpos monoclonales completamente :is.Además délas reacciones de Diagn< o diferencial
hipeisensililidad, los agentes biológicos como los anticuerpos monoclonales pueden Para distinguir la alergia a los fármacos de otras RAF son útiles varios criterios. Las '
causar oMas reacciones inmunológicas (cap- 35). Una de tales reacciones es el sín reacciones alérgicas aparecen en una pequeña fracción de los sujetos que reciben el
drome de Iteración decitocinas, en el que las concentraciones de atocinas producen fármaco y no pueden predecirse. Los efectos clínicos observados no se parecen a las
síntomas sistémicos como fiebre, artralgias y fuga capilar; la interleucina-2 es el acciones farmacológicas conocidas del &maco. Sin unaexposición previa al &maco,
agente biológico original con el que se describió esto. £1 desequilibrioinmutütario es los síntomas alélaos o de hipersensibilidad raramente aparecen antes de 1 semana
otra reacción irununológica, que se ilustra con el tratamiento con foctordeneaosis de tratamiento continuo. Los firmacos usados sin reacciones durante varios meses.
tumoral que produce una desreguladón inmunitaria que consiste en un aumento de
la susceptibilidad a la infección o la autoinmunidad. La alergia a los fármacos se parece a menudo a otras reacciones alérgicas o de
hipersensibilidad como la anafilazia, la urticaria y las del tipo de la enfermedad del
MANIFESTACIONES CLINICAS suero. Aunque la mayoría de las reacciones a los fírmacos presenta manifestaciones
Las manifestaciones clínicas de la alexia a los fármacos incluyen a menudo un com cutáneas, algunas sólo afeaan a otros sistemas orgánicos: por ejemplo los infiltrados
ponente cutáneo (cap. 448). Se calcula que del 80%al 90% de la alergiaa los ñrmacos pulmonares con eosinofilia, la hepatitis y la nefritis intersticial aguda. En la tabla
da lugar a alguna de las siguientes manifestaciones cutáneas: erupción eicantemática 251-2 se proporciona una lista de los fármacos que causan reacciones específicas de
o morbiliformej urticaria, angioedema o ambos; dermatitis de contacto; erupción órgano. Se han identificado anticuerpos o receptores de hnbcitos T o linfocitos T
fiji a un fármaco; erupción del tipo eritema multifonne; o fotosensibilidad. Pero hay específicos que reaccionan con los fármacos sospechosos o metabolitos relevantes del
reacciones de hipersensibilidada los firmacos específicas de órgano que no incluyen fármaco. Como en las RAF en general, la reacción desaparece a menudo tras retirar
manifestaciones cutáneas (tabla 161-2). el fármaco. Sin embargo, una reacción de hipersensibilidad puede persistir debido
a la formación de metabobtos del fármaco, que actúan como haptenos y se unen a
m ii h w m t w m proteínas transportadoras, como la albúmina sérica humana.
El diagnóstico de b ale:^ a los fírmacos puede ser muy sencillo si un paciente ha
comenzado recientemente tratamiento con un único fármaco que se sabe que puede
producir hipersensibilidad, como un antibiótico p-bctámico. Por el contrario, en un
paciente hospitalizado en el que múltiples fármacos se han iniciado e interrumpido,
la identificación del fármaco causal puede sei dificil, y exige una anamnesis completa
y exhaustiva, junto a la exploración física. También exige manifestaciones clínicas Trat >s basado! npruebas
Hay escasez de información basada en pruebas respecto a la alergia a los
compatibles y relaciones temporales. Las pruebas de bboratorio raramente son útiles. fármacos. Un estudio, que evaluó las pruebas sóbrela prerredicaclón antes de la
Las pruebas en vivo, como las pruebas cutáneas y las de provocación, pueden estar administración de antitoxina de veneno de serpiente, concluyóque la eplnefrina
indicadas en algunas situaciones. profiláctica habitual previa al antiveneno polivalente, que se sabe tiene una
frecuencia alta de acontecimientos adversos, parece sensata basándose en un
ensayo clínico'. Los antlhistamínicos no parecen evitar las reacciones agudas
provocadas por los antivenenos. Un segundo estudio, que evaluó el tratamiento
de la necróllsis epidérmica tóxica, concluyó que no hay ensayos clínicos con
] REACCIONES ESPECIFICAS DE ÓRGANO asignación aleatoria sobre los tratamientos más usados (es decir, esteroides
' y FÁRMACOS IMPLICADOS sistémicos, ciclosporina A, Inmunoglobulinas Intravenosas).
Hay gulas clínicas publicadas para el tratamiento de las reacciones de hiper
REACCIÓN FARMACOS IMPLICADOS sensibilidad causadas por la administración de tratamientos quimioterápicos
MANIFESTACIONES PULMONARES o biológicos. Estas gulas se elaboraron como parte de una Iniciativa de mejora
Infiltradospulmonarescon eosinotilia
Neumonitisyfibcosis Bleomlcina, amiodarona
Ed«mapulmonarno caidiog^nico HidtodoroHazida, cocaína, heroína.
MANIFESTACIONES
AUTOINMUNITARIAS
Aunque el resultadodelas reacciones alérgicas alos firmacos suele serfivorable, la pre
Lupus inducidopot fármacos Hidralazina, procainamida vención esel objetivoobvio. B médicodebe recetarmedicamentossólosi sonadeooados
CITOPENIASINMUNITARIAS para el cuadro clínico y debe evitar, si es poáble, los fírmacos conocidos por producir
INDUCIDAS POR FARMACOS leacdones de hipersensibüidads^nificativas (v. ubla262-l). Antes delaadmirdítiación
Tcombocitopenia CJuinidina, sales de oro, sul&midas, de im medicamento, debe preguntarse al paciente sobre RAF previas al medicamento
heparina o a otros que tengan una relación farmacológica. Si es adecuada, la administración
AnemiabemoUtica Penicilina, mecildopa oral es probablemente preferible a la administración parenteral; la anafilaxia es menos
probable, como la sensibilización. Disponemos deprotocolos paralas pruebas cutáneas
Agtanulodtoüs Sulíamidas, pcopilüouracilo, quinidina,
ptocalnamida, fenUolna con antisueios extraños y paia el tratamiento de las reacciones de hipersensibihdad a
os (p. ej., premedicación, dosis deprueba, de ' '
MANIFESTACIONES HEPATICAS Acidoaminosalicllico, dapsona turasrecomendadas». Lasguías ( el tratamientode lasreacciones alér
ColesCasis Fenotlacinas, eriuomicina gicas alos firmacosmás importantesyfrecuentes también se revisanen esas referencias
Lesiónhepatocelular Halotano, isoniacida, (enitolna bibliográficas. En la figura 262-1 se proporciona un algoritmo general.
El riesgo de unareacción anafiláctica a un fármacocomo la penidhna depende del
Fenltolna, suicidas
inicio, gravedady proximidad (tabla 262-3). Si un sujeto experimentó una reacción
MANIFESTACIONES RENALES del tipo inmediato que tuvo un inicio rápido, presentó síntomas o signos que amena
Síndrome neí^tlco zaron la viday ocurrió hace relativamente poco tiempo, el sujeto tiene un riesgo alto
penicilamina de sufrir una teacdón anafiláctica grave en una posterior exposición.
Nefritis intersticial aguda Antibióticos p iactimicos, AINE, Incluso con unaprueba cutánea negativa con Pre-Pen, un paciente podría tener re
actividadfiante a los determinantes; por lo tanto, el enfoque del paciente que necesita
2 MANIFESTACIONES DEL SISTEMA un antíbiótico p-lactímlco depende del riesgo, como se Usta en la tabla 262-3- Los
I LINFATICO riesgos y beneficios deben exponerse y registrarse exhaustivamente. En un sujeto con
un riesgo alto pueden utilizarse dosis de prueba prudentes. Si hay reacción, se puede
-i SeudoLnfama Fenitolna
considerar la desensibihzación si los riesgos y beneficios clínicos así lo aconsejan. En
o. Sütdromedel tipo mononudeosisinjscdosa Acidoaminosalicllico, dapsona el caso de pacientes con VIH/SIDA y unos antecedentes de hipersensibilidadleve al
I MANIFESTACIONES CARDIACAS Sultamidas, anüUdtícos 3-lactámicos cotrimoxazol están disponibles protocolos de reprovocación basados en pniebas*-
MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS
J Neuritis periférica Colchicina, nitrofurantolna, sulftimidas La mayoria de las alergias a los fármacos se acompaña de erupciones cutáneas que
son autolimitadas y se resuelven poco después de que se haya suspendidola sustancia
ITULO 263 Mastocitosis
o probada ■lo« lármaco*

La farmacogenómica será un método importante para identificar a aijuellos sujetos
con un riesgo de sufrir una reacción alérgica significativa frente a un fármaco
dado. Se ha publicado que la genotipificación del antígeno leucocitario huma
no (HLA) identifica alossujetos con mayor riesgo de presentarhipersensibilidad a
Fármaco adecuado alteroalivo los firmacos. Por ejemplo, los sujetos con HLA-B'5701 tienen un mayor riesgo de
sin reacUvkiad cruzada suftir una reacción de hipersensibilidad a abacavir, un inhibidor de la transcríptasa
dt»pmbl« del VIH. Las reacciones cutáneas adversas graves al alopurinolse asocian en gran
medida al marcador génico HLA-B"S801. En pacientes de ascendencia asiática,
el HLA-B*1S08 está muy asociado al desarrollo de síndrome de Stevens-Johnson
cuando se les prescribe carbamazepina. No está claro por qué estavariante genética
no es un factor de riesgo en pacientes con ascendencia africana o europea. Otros
caminos medíante los cuales puede identificarse a los sujetos susceptibles incluyen
los polimorfismos en lo genes de las moléculas del reconocimiento inmunitirio, las
enzimas metabolizadoras de los fármacos y los sistemas de reparación de aducios
macromoleculaies.
Dosis de prueba
1 1
Reacción ; Fánnaco j S>«RtK20Cr7i2:CDOOS646.
alfánnaeo ^lolemcto]
soo
G H ünSD c- os pacientes con antecedentesde alergia

na alergiaa fármacos sospechada oconocida, la primera
el paciente ro responde al m
iradetectar la hipersensibilidad al fármaco. RcisM^, C^ldbcrgKCo«a
RIESGO DE REACCIÓN ANAFILÁCTICA
FACTOR
I A LA PENICILINA U OTROS AGENTES
FARMACOTERAPÉUTICOS
Inicio de la reacciónprevia
RIESGO BAJO
>24h
RIESGO ELEVADO
Signosy síntomas
aéreaalu, broncospasmo
MASTOCITOSIS O
causa!. Sin embargo, se producen reacciones graves peligrosas para la vida en apro
ximadamente 1 de cada 1.000 pacientes hospitaliiados. En 1998,1a mortalidad de
los pacientes hospitalizados de Medicare fue superior en aquellos que padecieron La mastocitosis es un grupo heterogéneo de trastornos caracterizados por la acu
una RAF. La proporción de RAF que fiieron reacciones alérgicas no se determinó en mulación patológica de mastocitos en tejidos como la pie! y la médula ósea. Según
este estudio pero podria calcularse en alrededor de una cuarta parte. La incidencia la clasificación de la OMS (Organización Mundial de la Salud), que se basa en la
de reacciones cutáneas adversas a los fármacos es superior en las mujeres que en los presentación clínica y las observaciones anatomopatológicas, hay siete categorías
varones. También hay una mayor incidencia de RAF en los ancianos. diferentes de mastocitosis (tabla 263-1). El término mastocitosis cutánea desaibe
Una de las reacciones más graves asociadas a la alergia a los &macos es el choque la afectación exclusiva de la piel sin ningún signo de afectación de órganos internos,
anaáláctico. Suele estarmediadoporla inmimoglobulina E (IgE), pero puede aparecer mientras que el término mastocitosis sistémica describe el trastomo que afecta a los
mreacciones a los firmacos no mediadas por la IgE, co órganos internos (la mayor parte de las veces la médula ósea) con o sin enfermedad
esteroideos o los contrastes radiográficos. Se calcula que aproximadamente 1.500
personas mueren anualmente en Estados Unidos por anafilaxia por medicamen
tos. En Reino Unido, los fármacos son la principal causa de muertes por anafilaxia
(88 de 202 muertes en 2001). La mastocitosis puede diagnosticarse a cualquier edad. Las formas de inicio en la
Sin embargo, la anafilaxiano eslaprincipal causade muerte por reacciones alérgicas infancia y de inicio en el adulto se distinguen en función de la edaddel paciente en el
a los firmacos. El eritema multiforme principal, también conocido como síndrome momento del diagnóstico inicial. Estas formas muestran diferencias en su evolución
de Stevens-Johnson, tiene una mortalidad de alrededor del 5% y la necrólisis epidér clínica, trastomo molecular y pronóstico. El escenario clínico más frecuente que lleva
mica tóxica de alrededor del 30%, sobre todo debida a la septicemia. La incidencia al diagnóstico en la población infantil es un niño que acude con lesiones en la piel
estimada de síndrome de Stevens-Johnson o de necrólisis epidérmica tóxica es de de mastocitosis cutánea dentro de! primer año de vida. Los pacientes con un inicio
aproximadamente 5 casos por millón. más tardío de lesiones en la piel tienen más probabilidades de tener una mastocitosis
CAPITULO 263 Mastocitosis
CLASIFICACIÓN DE LA ORGANIZACIÓN
f c MUNDIAL DE LA SALUD DE LA MASTOCITOSIS
2kl4stocítosls cutánea
MajtocitosU sistémicaindolente
MastocItosUsistémicaconenfermedadhematológicadonal asociadano del Lnaje
mastocitario
Mastocitosis sistémicaagresiva
Leucemia de maítocitos
Sarcoma mastocitario
Mastocitoma extracutineo
<JMII:M -U S fc urticaria pigmentosa.
sistémica, como la mayoría de los pacientes en los que la tnastocitosis empieza de KIT no explica por sí sola la acentuada heterogeneidad de la presentación clínica
en I3 edad adulta. La enfermedad se ha diagnosticado en todas las poblaciones y el pronóstico de la enfermedad.
étnicas. La mastocitosis de inicio en la infancia parece diagnosticarse con mayor
frecuencia en los varones (aproamadamente 60%). Los cálculos de b prevalencia Síntomas
de pacientes con mastocitosis cutánea van de 1 en 500 a 1 en 8.000 pacientes que Los síntomas de la mastocitosis se manifiestan sobre todo por la liberación de
acuden a clínicas de dermatología. La prevalencia de mastocitosis sistémica es más mediadores mastocitarios y raramente por una infiltración destructiva de los mas-
difícil de calcular, porque el diagnóstico eidge una biopsia de un tejido afectado tocitos en los tejidos. La activación del mastocito da lugar a la liberación de varios
y un grado alto de sospecha clfnlca. Es probable que no se diagnostiquen todas mediadoras prefbrmados almacenados en los gránulos del mastocito, la síntesis
¡as tnastocitosis sistétnicas considerando el hecho de que no hay signos físicos ni nueva de leucotrienos sulfopeptídicos como LTC. y prostaglandinas (sobretodo
alteraciones sanguíneas ni bioquímicas habituales que se asocien específicamente a PGDj) de los lípidos de la membrana y la síntesis de citocinas. Los mediadores
ia enfermedad. En consecuencia, no es inusual encontrar un retraso de varios años preformados almacenados en los gránulos del mastocito son lahistamina; proteasas
tras el inicio de los síntomas en muchos pacientes antes de alcanzar el diagnóstico como la triptasa, la quimasa y la carboxipeptidasa A; y proteoglucanos como la
de mastocitosis. La enfermedad es esporádica, aunque se han descrito algunos casos heparina y d sulfato de condroitina. Los mediadores vasoactivos como la histamina,
raros de aparición femiliar. el LTC4 y la PGDj en tejidos locales o distantes causan vasodilatación, lo que
puede provocar enrojecimiento, taquicardia, hipotensión, presincope y síncope.
La histamina también causa prurito y estimula la hipersecreción de ácido gástrico
Patogenia en las células parietales. Los mastocitos son ricos en citocinas. Se han encontrado
La patogenia de la mastocitosis implica la acumulación de mastocitos en los tejidos, concentraciones séricas elevadas del factor de necrosis tumoral a (TNF-a) y
con la liberación de mediadores de los mastocitos activados. La principal razón la interleucina-6 (lL-6) en pacientes con mastocitosis que pueden contribuir a la
del aumento del número de mastocitos en los tejidos parece ser un defecto en la astenia y la osteoporosis acelerada observada en algunos pacientes. Categorías
apoptosis en lugar de una proliferación descontrolada. Es inusual ver una actividad muy activas y raras de mastocitosis pueden asociarse aúna infiltración destructiva
mitótica aumentada en las muestras de biopsias de los pacientes con mastocitosis extensa de mastocitos en tejidos como el tubo digestivo, lo que puede provocar
y, en la mayoría de los pacientes, la enfermedad sigue una evolución silenciosa. El mala absorción, y el hígado, lo que puede causar fibrosis portal con hipertensión
microambiente tisular y la alteraciónde la quirrüotaxis también podrían contribuir a portal asociada.
la carga final de mastocitos en los tejidos. La activación del mastocito y la liberación de mediadores pueden producirse
tras desencadenantes como los cambios de temperatura (p. ej., duchas calientes);
Aspectos genéticos el ejercicio) la ingestión de alcohol o alimentos picantes; el estrés emocional;
Los mastocitos derivan de prog >s. La mastocitosis sistémica las picaduras de insectos; la exposición a ciertos fórmacos como los analgésicos
mutaciones puntuales con ganancia de función en el gen KIT (antes opiáceos, los antünflamatorios no esteroideos (AINE) o los relajantes musculares;
c-kit) del progenitor del mastocito, lo que conduce a una expansión clonal de los y a veces de forma espontánea sin un desencadenante obvio. La prevalencia de
mastocitos. KIT codifica un receptor a transmembranario (Kit), cuya porción enfermedades atópicas en pacientes con mastocitosis es parecida a la de la po
intracelular actúa como una enzima cinasa de tirosinas. La porción extracelular blación general y la concentración sérica de inmunoglobulinaE (IgE) es a menudo
de Kit se une a la citocina factor de célula troncal (SCF o ligando de Kit). La baja. Sin embargo, parece que los pacientes con sensibilización anafiláctica a los
interacción entre SCF y Kit proporciona el estimulo aislado más importante para venenos de himenópteros tienen una incidencia desproporcionadamente alta de
el crecimiento y la diferenciación de los mastocitos a partir de sus progenitores. mastocitosis.
En condiciones fisiológicas, el SCF homodimérico se une a dos moléculas del
receptor Kit y las entrecruza, lo que lleva a la autofosforilación de los aminoácidos M anifestaciones clínicas
tirosina de la porción intracelular de la molécula de Kit. Las tirosinas fosforiladas La mastocitosis es una enfermedad con manifestaciones clínicas variadas. Aunque
actúan a su vez como lugares dársena para moléculas adaptadoras y transductoras en algunos pacientes la única queja es el aspecto estético de las lesiones de la
de señales que regulan la diferenciación, proliferación, quimiotasis y activación urticaria pigmentosa, otros sufren episodios frecuentes de inestabilidad vascular
funcional de los mastocitos. o tienen una enfermedad sanguínea que pone en peligro su vida. En general, los
La mayoría de las mutaciones comunicadas en la mastocitosis sistémica afecta al pacientes con mastocitosis pertenecen a una de dos categorías amplias, segtn !a
codón 8I6 de KIT, lo que dalugar a la susütudón de un ácido aspártíco por una valina zona de tejido afectada: los que sólo tienen una enfermedad cutánea o los que
(D816V) en la proteína Kit. D816 es un aminoácido critico implicado enla actividad tienen una enfermedad sistémica con o sin afectación de la piel. La mastocito
cinasa de Kit. La sustitución del ácido aspártico natural en esta localización por otro sis cutánea (es decir, la enfermedad limitada a la piel sin afectación de órganos
aminoácido da lugar a la activación constitutiva y autofosforilación del receptor sin internos) es frecuente en niños menores de I año, mientras que la mastocitosis
la necesidad de entrecruzamiento por su ligando, SCE La mutación D816V se ha sistémica se diagnostica más en los adultos mediante una biopsia y aspirado de
demostrado en mastocitos de lesiones cutáneas y de la médula ósea de pacientes la médula ósea.
con mastocitosis, asi como en otras líneas hematopoyéticas de pacientes con una
enfermedad extensa. Este aspecto de la biopatología de la mastocitosis sistémica es
• análogo al de la afectación de múltiples líneas observada en los trastornos mielo-
proliferativos (cap. 169). La sensibilidad para detectar la mutación es mucho mayor de la mastocitosis cutánea (fig. 263-1). También están presentes en el 50-90% de los
cuando se analiza un tejido lesionado como la médula ósea o la piel en comparación pacientes con mastocitosis sistémica, dependiendo de la categoría de la enfermedad.
con la sangre periférica. Muy diferentes a la urticaria o los habones, las lesiones de la urticaria pigmentosa
Otros Actores patogénicos, algunos todavíapor determinar, parecenresponsables son lesiones maculopapulares fijas, de un color marrón a salmón y de un tamaño de
del fenotipo final de la enfermedad, porque la merapresencia de la mutación D816V varios milímetros aimos centímetros. Se observan más en el tronco ybs extremidades
CAPITULO 263 Mastocitosis
y tienden a respetar la cara y Uf zonas de U piel expuestas al sol, aunque puede
I verse la afectación facial en los niños. La vesiculación de las lesiones puede darse
en niños en los primeros 3 años de vida. Las lesiones no suelen ser pruriginosas en
Síntom as osteom usculares
El dolor osteomusculares frecuente en los pacientes con mastocitosis y suele deberse
a un dolor de partes bbndas que recuerda al de la übromialgia. Puede observarse
reposo pero puedenvolverse urticariformes tras exponerse a vahos desencadenantes una osteoporosis acelerada en un subgrupo de pacientes, en particular en los que
(y. Biopafologia). Muchos pacientes observan que las lesiones cutáneas se hacen tienen otros Actores de riesgo, como las mujeres posmenopáusicas y los que reciben
mis prominentes tras la exposición al calor o una irritación física como el roce. Las tratamiento glucocorticoide. Las fracturas patológicas por compresión pueden
lesiones puedenencontrarse concentradas en zonas de la piel tendentes a la irritacián, ser el hallazgo inicial en algunos pacientes- Se recomienda una densitometría ósea
como las axilas y las ingles. como parte de la evaluación estándar de las mujeres con mastocitosis y de cualquier
Las presentaciones infrecuentes de la mastocitosis cutánea son los mastocitomas, paciente con antecedente de fracturas patológicas. Se han descritoalteraciones radio
la mastocitosis cutánea difusa y la telangiectasia macular eruptiva persisten gráficas en hasta el 75% de los pacientes con mastocitosis. Además de la osteoporosis
te (TMEP). Los mastocitomas son benignos y generalmente tumores mastocitarios generalizada, los estudios óseos pueden mostrar una mezcla de lesiones escleróticas
solitarios, aunque se sabe que preceden a las lesiones de urticaria pigmentosa o Utícas y la gammagrafía esquelética puede revelar una captación focal o difusa del
en algunos casos. Aparecen casi exclusivamente en niños y la irritación física ladiomarcador.
de la lesión puede provocar un enrojecimiento generalizado y otros síntomas
de la liberación de mediadores mastocitarios. La mastocitosis cutánea difusa
M anifestaciones sanguíneas
(MCD) es otra forma de afectación cutánea que se ve exclusivamente en los
luños. Se caracteriza por un engrosamiento difuso de la piel y anejos con aspecto Se han observado alteraciones en la sangre periférica en hasta el 50% de los pacientes
con mastocitosis sistémica- La anemia nonnocrótnica normocftica leve es la alte
de piel de naranja sin lesiones individuales de urticaria pigmentosa. La TMEP es
ración más frecuente, seguida de la trombocitopenia, la eosinofilia, la monocitosis
una forma rara de mastocitosis cutánea caracterizada por la presencia de máculas
telangiectásicas difusas. Como las lesiones de la TMEP suelen verse en presencia y la leucopenia. La eosinofiha en la mastocitosis raramente causa daño orgánico,
de urticaria pigmentosa, hay un debate sobre si la TMEF representa una forma como se observa en la leucemia eosinofilica aónica o el síndrome hipereosinofílico
diferente de majtocitosis cutánea. idiopático (cap. 173). Es importante diferenciar un trastorno eosinofílico primario
Los pacientes con mastocitosis cutánea pueden manifestar síntomas sistémicos de la mastocitosis con eosinofilia. Algunos casos de leucemia eosinofílica crónica se
como dolor abdominal, diarrea o enrojecimiento. asocian al gen de fusión FÍPJLI-PDGfRAy responden al fórmaco imatinib, mientras
que la mastocitosis sistémica se asocia a mutaciones puntuales en el codón 8¡6 del
gen KIT, lo que confiere resistencia a este &maco.
Manifestaciones sistémkas En varias series de casos se ha publicado que aproximadamente el 20% de los
Los síntomas causados por la desgranulación del mastodto pueden experimentarse pacientes con mastocitosis sistémica muestra signos de otta enfermedad sanguínea
en forma de episodios cortos, recidivantes y autolimitados con manifestaciones clonal no relacionada con el mastocito. Las neopbsias sanguíneas clónales no mas-
multiorgánicas o como síntomas crónicos a lo largo de tm periodo prolongada Un tocitarias asociadas a b mastocitosis suelen ser de naturaleza mielodtica (trastornos
episodio típico de desgranulación del mastocito puede provocar de fonna variable mieloproliferativos, síndromes mielodisplásicos o leucemias mielociticas) pero
enrojecimiento, hiperemia conjuntival, náuseas, vómitos, dolor cólico abdotninal, también pueden ser trastornos linfbproliferativos como los linfomas, los mielomas
diarrea, taquicardia y mareo. Puede aparecer hipotensión y el episodio puede pro y bs leucemias linfbciticas.
cesar a una pérdida completa de la conciencia en algunos pacientes. Por tanto, la
mastocitosis debe excluirse en todos los pacientes con analilaxia recidivante antes de
hacer el diagnóstico de anafilaxiaidiopáüca. La triptasa, una proteasa almacenada en
los gránulos del mastocito, puede estar elevadapor encima del valor basal en el suero El diagnóstico y clasificación de la mastocitosis se realiza en función de las guias pu
o el plasma si se mide antes de pasadas 3 horas del inicio del episodio en pacientes blicadas por la OMS. En b figura 263-2 se aconseja un algoritmo para el diagnóstico
con sospecha de desgranulación de! mastocito o anafilaxia, independientemente de la debmastocitosis.
causa. El angioedema, los habones y las sibilancias son infírecuentes enla mastocitosis,
alconbario que en la anañlaxiaidiopática. El enrojecimiento suele afectar a la caray Mastocitosis cutáneas
a la región superior del tórax. Puede identificarse un desencadenante constante sólo El diagnóstico de la mastocitosis cutánea se hace observando las lesiones maculopa-
en un pequeño número de pacientes (v. Biopatología). Los episodios suelen durar as de la uj se confirma a
30 minutos a algunas horas. Los episodios de hipotensión pueden poner en peligro biopsia cutánea, que muestra unainfiltraciónpormastocitos de la porción superior de
la vida, en particular en presencia de otros trastornos como alteraciones cardíacas o la dermis, en particular alrededor delos vasos. Debe apreciarsequepueden observarse
pulmonares. aumentos leves del número de mastocitos en enfermedades inflamatorias y neo-
plásicas de la piel y que debe evitarse el diagnóstico de mastocitosis cutánea en una
biopsia cutánea a ciegas o en una biopsia de una lesión que no tiene el aspecto tipico
Síntom as digestivos de una urticaria pigmentosa. Una reacción localizada de habón y eritema limitada a
Los síntomas digestivos se observan en más del S0% de los pacientes con mas la piel lesionada al cabo de unos minutos de fi^tarb o arañarla se conoce como signo
tocitosis. El dolor epigástrico, el dolor cólico abdominal inferior, las náuseas, de Darier. El diagnósticode la urticariapigmentosa en los adultos debe llevar siempre
los vómitos o la diarrea pueden aparecer de forma episódica en el contexto de a investigar una posible mastocitosis sistémica.
un episodio agudo de desgranulación del mastocito o de forma crónica. La se
creción ácida gástrica inducida por la histamina derivada del mastocito puede
provocar una esofagitis, una gastritis y una enfermedad ulcerosa péptica, aunque Mastocitosis sistémica
las medidas de la producción basal de ácido han mostrado una gran variabilidad Biopsia
en diferentes estudios, desde una hipersecreción en las cifras del síndrome de Una biopsia y aspiración de la médula ósea es el procedimiento diagnóstico reco
Zollinger-Ellison a una aclorhidria. Pueden observarse edema de la mucosa, mendado para evaluar la presencia de los criterios diagnósticos de la OMS de la
pliegues mucosos gástricos o duodenales engrosados o lesiones nodulares en enfermedad sistémica (expuestos más adebnte). Este procedimiento se recomienda
evaluaciones radiográficas o endoscópicas. Puede verse diarrea alternando con en todos los pacientes con unaurticariapigmentosa de inicio en el adulto, los pacientes
estreñimiento. La diarrea intensa persistente puede complicarse con una mala con síntomas recidivantes indicativos de una desgranulación del mastocito (como el
absorción significativa en pacientes con una mastocitosis sistémica muy activa. enrojecimiento yla hipotensión acompañados de síntomas abdominales), los pacien
La hematoquecia, la hematemesis y las melenas son infrecuentes y deben llevar a tes con una osteoporosis inexpUcada y los pacientes con sospecha de enfermedades
un estudio endoscópico rápido para excluir trastornos coeiistentes. Los masto- sanguíneas (v. Manifestaciones clínicas)- Los niños que presentan lesiones durante el
citos son constituyentes de la lámina propia normal de la mucosa digestiva, y su primer año de edad no necesitan una biopsia de la médula ósea a no ser que tengan
número puede estar aumentado en estados inflamatorios que influyen en el tubo un recuento sanguíneo anormal, linfadenopatía, hepatomegaUao esplenomegalia. En
digestivo. Sin embargo, la cuanUficación del número de mastocitos en las muestras los niños con lesiones cutáneas de inicio tardío y en aquellos en los que la urticaria
de biopsias digestivas no suele ser generalmente útil y debe evitarse el diagnóstico pigmentosa persiste hasta la vida adulta debe considerarse la evaluación diagnóstica
de la mastocitosis mediante biopsias gastrointestinales basado únicamente en un de una enfermedad sistémica.
aumento del número de mastocitos sin la presencia de otros criterios de la OMS.
Puede observarse una hepatomegalia leve a moderada con o sin alteraciones de Criterios diagnósticos de la Organización M undial de la Salud
las transaminasas séricas, aunque la hipertensión portal y la ascitis son raras e Las guías de la OMS para el diagnóstico de la mastocitosis sistémica consisten en un
indican la presencia de categorías avanzadas de mastocitosis. En algunos pacientes criterioprindpalycuatro secundarios (tabla 263-2)-EsnecesariaUpresenda delcriterio
:n la colangiografía que recuerdan a los de la principal con al menos uncriteriosecundario, o b demostradón de tres criterios secun
colangitis esclerosante prim darios sin el criterio prindpal, para establecer el diagnósticode mastodtosis sistémicay
CAPÍTULO 263 Mastocitosis
>s por tNopsá cutánea)
i
Criunos
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de enfermedad
sistemics
No
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Considerar
diagnóstico
ia de algoritmo diagnóstico pi
U mastocitosis sistémica muestran a menudo una forma atlpica, como una forma
[ CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LA
ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD alargada (fijsiforme), hipogranularidad y un niícleo excéntrico o lobulado (v. fig-
263-3B). Estos mastocitos atipicos suelen observarse estrechamente asociados a
DE LA MASTOCITOSIS SiSTÉMICA
espíenlas de médula ósea en la extensión del aspirado. Los mastocitos en la leucemia
mastocitaria (LM) pueden tener una granulación muy escasa.
El análisis mediante citometría de flujo en un aspirado de la médula ósea, cuandose
realizaadecuadamente, esuna ayudadiagnóstica muysensible. El porcentaje medio de
mastocitos en un aspiradode médula óseasana es de aproximadamenteun 0,02%y no
supera el 1%en la mayoría de los pacientes con mastocitosis. Por tanto, para visualizar
SECUNDARIOS correctamente la población de mastocitos, el número total de células analizadas por
citometría de flujo debe ser significativamente superior al de otras evaluaciones más
habituales (p. ej-, fénotipificación de leucemia). La observación característica en la
citometría de flujo en la mastocitosis sistémica es la expresión aberrante de CD2S,
Detecciónde una mutaciónpuntual en el codón 81ó deKIT enla méduli ósea, la sangre CD2 o ambos en los mastocitos CD117".
uotros óranos extracutáneos
Expresióndel CD2, el CD2S o ambos por los maslocitos dela médulaósea, la sangre La concentración sérica de triptasa puede estar elevada en los pacientes con mas-
o los órganos extracutáneos tocitosis. Los inmunoanálisis comerciales actuales de triptasa miden concentraciones
Elevaciónpersistentede la triptasasérica total >20 ng/ml" de triptasa total, la suma de la triptasa madura y los precursores de la triptasa- La
■Criteriocoválidosi «isleun trislomomieloideclonal asodado. triptasa madura es una serina-proieasa almacenada en los grinulos del mastocico que
(DeHorDTHP, MttcaJfeDD, BenoeltJMycois.. Maswcylosis. En. SwerdJowSH, C>mpoE, Haitis aumenta de forma transitoria en el suero o el plasma tras episodios de desgranulación
¿ NL ycok, eds. WHO claísifiMum u/Iumoiirs and iymfhmd lissiKS. L7011, Franria: del mastocito como la anafilaxia. Por el contrario, las proenzimas precursoras de la
a lARCpr«S! 2008:54-63) triptasa (protriptaías a y p) se secretan de forma constitutiva fuera de la célula y sus
concentraciones séricas se correlacionan con la carga de mastocitos- La mediana de
I distinguirla de la hipeiplasla reactiva del mastocito- El criterio dúpióstico principal es íSng/mL
la presencia de agregados multifocales y densos de 15 o mis mastodtos en la médula Una concentración sérica c layor de 20ng/mlplantea la sospecha demasto-
I ósea u otras secciones de biopsiatisular extiaaitinea (fig. 263-3A). Tales agrupaciones s sistémica en el marco clínico adecuado. Debe señalarse que una concentración
I se observan con frecuencia alrededor de los vasos sangutoeos y a continuación de las normal de triptasa no excluye el diagnóstico de mastocitosis y que pueden verse
S trabéculas óseas en las biopsias de la médula ósea. La tinción inmunohistoquímlca concentraciones aumentadas de triptasa en otros trastornos, como los síndromes
5 de la triptasa es el método recomendado para visualizar lo* mastocitos. Las tinciones mielodisplásicos, las leucemias mielodticas agudas, la leucemia eosinoSlica crónica y la
% ■ habituales con hematoxilina y eosina o metacromática como el de azul de toluidina insuficiencia renal clónica. Los metabolitos de la histamina, comolaN-metilhistamina,
se encuentran elevados en una muestra de orina de 24 horas pero no son sensibles ni
más especl&cas que la medidabasal de la triptasa sérica en la mastocitosis.
secciones debiopsia demédula ósea descalcificadas. La demostración de una mutación en el codón 816 de KIT (D8 I6V) puede set
La forma del maítocito en la médula ósea proporciona pistas importantes sobre necesaria para cumplir los criterios diagnósticos en los pacientes que carecen del
el diagnóstico de la mastocitosis sistémíca. Los mastocitos de la médula ósea en criterio principal (v. Biopatología). El estudio de los tejidos afectados como lapiel yla
CAPÍTULO 263 Mastocitosis
médula ósea consigue la tnayor sensibilidad. Se han detectô mutaciones del co-
I dón 816 de KIT en otras enfermedades neopUsicas, como las leucemias mieloclticas
agudas con factor ligador del centro y los seminomas, además de la mastocitosis.
El principal objetivo del tratamiento de todas las categorías de mastocitosis
¡5el control de los síntomas. Se considera una reducción del niimero de mas
Categorías de la enferm edad de la Organización tocitos sólo en las categorías de enfermedad con un mal pronóstico (es decir,
M undial de ia Salud MS-ECLSDM, mastocitosis sistémica muy activa, LM y sarcoma mastocitario).
Todo paciente diagnosticado de mastocitosis debe asignarse a una categoría de la e ha demostrado que las modalidades terapéuticas actuales cambien la
enfermedad segúnla clasificaciónd« la OMS (v. t^la 263-1). La cutánea evolución natural de la enfermedad.
sin afectación de la médula ósea ni de órganos internos es la categoría más frecuente
en los pacientes con la enfermedad de inicio en la infencia. o mastocitosis sistémica indolente
La mastocitosis sistémica se divide en las categorías de mastocitosis sistémica se les trata deforma sintomática. El prurito en ia mastocitosis suele responder
indolente, mastocitosis sistémica con enfermedad clonal de línea sanguínea dife a dosis pautadas de antihistaminicos H, como la fexofenadina, la cetirizina o
rente a la del mastocito (MS-ECLSDM), mastocitosis sistémica muy activa y LM. ambas. Los antihistamínicos sedantes como la hidroxizina o la difenhidramina
En la figura 263-4 se presenta un algoritmo para la clasificación de la mastocitosis pueden usarse antes de irse a la cama. La fotoguimioterapia (psoraleno oral
sistémica. mastocitosis sistémica indolente es la categoría más frecuente en los más ultravioleta A) o la fototerapia pueden ser útiles en pacientes con prurito
adultos. Los pacientes de esta categoría no suelen tener reducida la esperanza de refractario; obtienen una mejora sintomática y un aclarado temporal de las
vida por la enfermedad mastocitaria, aunque ei lesiones cutáneas pigmentadas en hasta el 50% de los pacientes. Cuando se
con la liberación de mediadores mastocitarios. La mastocitosis sistémica indolente considere este tratamiento deben tenerse en cuenta los efectos adversos de la
sigue una evolución persistente y la progresión a una categoría más avanzada es fototerapia, como el mayor riesgo de cáncer cutáneo.
>santihistamínicos H; como la ranitidína o la famotidina suelen recetarse
inusual. La MS-£C1.S0M es la segunda categoría más frecuente en los adultos y 3 tratamiento de primera linea para los pacientes con síntomas diges-
suele diagnosticarse una enfermedad sanguínea no mastocitaria en el momento de como pirosis, náuseas y dolor abdominal. Pueden añadirse inhibidores
diagnosticar la mastocitosis. Por tanto, en todos los pacientes con una mastocitosis de la bomba de protones en los pacientes cuyos síntomas abdominales sean
sistémica recién diagnosticada hayque evaluar con cuidado las muestras dela biopsia refractariosa los antihistamínicos Hj. El cromoglicato sódico por vía oral (dosis
y el aspiradodela médula ósea en busca de h presencia de otra enfermedadsanguínea. del adulto de 200 mg cuatro veces al día) ha reducido el dolor abdominal, la
La mastocitosis sistímica muy activa es una categoría rara caracterizada porla presencia diarrea, las náuseas, los vómitos y el prurito en varios estudios, aunque los
de una disfunción orgánica resultado de la infiltración destructiva por mastocitos. efectos beneficiosos son variables entre los pacientes. Finalmente, las dosis
La mastocitosis sistémica muy activa puede afectar a ios sistemas hematopoyético, bajas a moderadas de glucocortlcoldes sistémicos pueden ser beneñciosas en
digestivo y esquelético en forma de citopenias, hiperesplenismo, mala absorción con casos inusuales de mastocitosis muy activa que debute con diarrea resistente al
tratamiento asociada a mala absorción o hepatomegalia con ascitis.
pérdida de peso, hepatomegalia c •aly ascitis y lesiones osteolí- Se cree que los leucotrlenos cisteinlílcos, como el LTCi, que se producen
ticas grandes con fracturas patológicas. La LM se caracteriz: después de la activación del mastocito, contribuyen a los síntomas en la mas
mastocitos en la drcukdón perüérica o un 20%, más de mastocitos en las extensiones tocitosis. Por tanto, suelen añadirse fármacos dirigidos contra la síntesis de
de aspirados de U médula ósea o ambos. Para diagnosticar la LM, el porcentaje de leucotrlenos o la unión a su receptor al régimen terapéutico de los pacientes
mastocitos en b extensión del aspirado de médula ósea debe evaluarse en ima zona n alivio subóptimo del prurito y del dolor abdominal con el tratamiento
del porta que esté suficientemente lejos de las espiculas. El sarcoma mastocitaria y el bloqueante de los receptores de hístamína. Sin embargo, no hay estudios
mastocitoma extracutáneo son diagnósticos raros caracterizados por grupos sólidos itroíados que evalúen la eficacia clínica de esta clase de fármacos en los
malignos y benignos de mastocitos, tespectivamente. pacientes con mastocitosis.
Estudios recientes identificaron un subgrupo de pacientes con anafilaxia recu Se debe considerar laepinefrina autoinyectable en todos los paciemes, incluso
sin que haya antecedentes de episodios de hipotensión o anafilácticos que pro
rrente idiopática o inducida por veneno de himenópteros con una demostración voquen un preslrcope o sincope por una desgranulación aguda del mastocito.
de mastocitos clónales que comportan la mutación D8I6V del KIT o que expresan Estos episodios deben tratarse como una anafilaxia sistémica (v. cap. 261).
de forma aberrante en su superficie el CD2S, sin reunir por completo los aiterios isiderado en las variantes de las enferme-
diagnósticos de la OMS y sin tener las lesiones cutáneas de la urticaria pigmentosa.
Provisionalmente se dice que estos pacientes tienen un «síndrome de activación
mastocitaria monoclonal». mastocitosls han incluido el interferón- o2b (IFN-a2b) y el análogo de nu-
cleósido 2-clorodesoxladenosina (2-CDA). Se ha publicado que el íFN-a2b
(0,5 a 5 millones de unidades, 3 a 5 veces a la semana], solo o con prednisona,
mejora parcialmente las alteraciones clínicas y de laboratorio en alrededor
del 50% de los pacientes con una mastocitosis sistémica muy activa, los pa
Pr»s»ocia d« forma <Mmaslocilo d* grado alto: cientes con osteoporosis y fracturas patológicas y los pacientes con anafilaxia
mastocitos circuíanles >10% o mastocitos recidivante resistente al tratamiento, aunque las remisiones histopatológlcasy
d» aspirado d» mMuta ós«a >20% moleculares completas parecen raras. El íFN-q es difícil de tolerar por sus mu-
os efectos adversos, como síntomas gripales, dolor óseo y depresión. Se ha
publicado que un régimen de 2-CDA (0,10 a 0,17mg/kg/dla durante 5 días, re
pelido a intervalos de 4 a 8 semanas) obtiene respuestas parciales y transitorias
en los pacientes con categorías avanzadas de enfermedad en casos clínicos y en
pequeñas series. La LMsuele tratarse con poliquimioterapia, como la leucemia
mielocitica aguda (cap. 189), aunque no se ha identificado ningún régimen
terapéutico satisfactorio.
El imatinib, un inhibidorde la tirosina cinasa con actividad frente al KIT nativo,
el Pí3GFRyel abl, ha sido eficaz en un número pequeño de pacientes sin la mu
tación DSieVKiTocon el gen defusión FiPiLi-PDGFRAque presentan leucemia
eosinofílica crónica (cap. 173) con un aumento modesto de los mastocitos de la
médula ósea. Sinembargo, la mayoría de los pacientes con mastocitosis posee
la mutación D816V KIT que confiere resistencia al Imatinib y, por lo tanto, no
in candidatos adecuados para este tratamiento.
Tratamientos complementarios y de otro tipo
La evitación de los desencadenantes de la desgranulación del mastocito
es otro complemento importante del tratamiento farmacológico de los sín
tomas. Éstos muestran una variación individual acentuada entre los pacientes
(v. Biopatologla),y la anamnesis Individual puede ser útil para identificar tales
desencadenantes. La anestesia generaly la cirugía imponen un riesgo adicional
a los pacientes con mastocitosis, porque varios fármacos usados a lo largo
de la intervención como los relajantes musculares, los analgésicos opiáceos
Un algoritmo para la clasificación de la mastocitosis sistémica. y los AINE pueden inducir una desgranulación aguda del mastocito. Deben
sistémica agresiva; MSI = mastocitosis sistémica Indolente: SMD= obtenerse registros quirúrgicosyanestésicos previos siesténdisponiblesydebe
.mlelo<Jispláslcos;TMF>=trastornosmieloproilferativos:MS-ECl^DM=mastoclto5ls rminarse una estrategia adecuada para la anestesia, con una comunicación
estrecha entre el paciente, el anestesiólogo, el cirujano y un alergólogo.
CAPITULO 263 Mastodtosis
Los trastornos sanguíneos clónales no mastocitarios asociados a la masto- ciónDSláVdeKiTenUsangreperiférica.ElpronósücodelMS-ÉCLSDMesládeter- I
cltosis deben tratarse siguiendo los modelos de asistencia descrítos para ese minado por el pronóstico del ttasComosanguüieo asociado. La mastodtosis sistémica |
trastorno. Independientemente déla presencia de la mastocitosis. El trasplante muy activa y la LM tiecien malos pronósticos, con una mediana de supervivencia de
de médula ósea (cap. 181) ha obtenido en general resultados decepcionantes menos de 3 años y menos de 1 año, respecüvamente.
el tratamiento de las enfermedades del mastocito, aunque algunos casos
han conseguido la remisión completa.
El pronóstico de la mastocitosis varía en fiinción de la categoría de la enfermedad.

Al menos el 50% de los pacientes con la mastocitosis cutánea de inicio en la infancia
consigue unaresolución completa de la enfermedaden Uadolescenciay el resto de los
pacientes eíperimenta una mejora o aclaradode las lesiones dela piel. La mastocitosis u.) 2009;124iS14-S21.P«
sistémica indolente es una enfermedad persistente pero tiene unbuen pronóstico sin
una reducción de la esperanzade vida ylaprogresión a una categoríade la enfermedad
más grave es rara. Se han descrito factores asociados a un peor pronóstico, como la
ñlta de urticaria pigmentosa, la edadmayor al inicio de los síntomas, la lactato-deshi-
drogenasa o la fbsbtasa alcalina séricas elevadas, la trombocitopenia, la anemia, las
alteraciones en la extensión de la sangre periférica y la detectabilidad delamuta-
XXII
ENFERMEDADES REUMATICAS
271 BURSITIS.TENDINITISYOTROS
TRASTORNOS PERIARTICULARES
Y LESIONES DE MEDICINA
DEL DEPORTE
272 ARTRITIS REUMATOIDE
281 ENFERMEDADES POR DEPÓSITO
273 ESPONDILOARTROPATÍAS DE CRISTALES
27 4 LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO
283 ENFERMEDADES SISTÉMICAS

QUE CURSAN CON ARTRITIS
27 6 SINDROME DE SJOGREN
277 POLIMIOSmSYDERMATOMIOSITIS
278 VASCULITISSISTÉMICAS 285 TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DE
2 7 0 ARTROSIS
LAS ENFERMEDADES ARTICULARES
CAPITULO 264 Enfoaue del paciente con enfermedades reunfiáticas
placa ósea terminal. Las er ledadcs inflamatorias del músculo su
tarse con debilidad proximal indolora. Finalmente, el problema clínico frecuente
de la fibtomialgia se caracteriza por dolor espontáneo en las partes blandas y las
articulaciones y dolor a la presión en puntos específicos pero sin signos objetivos
• ENFOQUE DEL PACIENTE de inflamación ni tumefacción.
> CON ENFERMEDADES REUMATICAS Q
W ILLIAM P.A REN DYGEORGEV.LAW RY
Anamnesis
D em ografía
Laí enfermedades del sistema osteomusculai son frecuentes y pueden set incapaci Es útil determinarla edad, el sexo ylos antecedentes personales delpaciente, incluidos
tantes y costosas. Este capitulo proporciona una fbnna de evaluar a los pacientes con e! estado marital, la ocupación y los fiictores psícosociales.
enfennedades reumáticas mediante la descripción de los componentes necesarios
para identificar los problemas del paciente, la formulación de un diagnóstico y la Edad
iniciación del tratamiento. La edad del paciente es el primer paso en el diagnóstico diferencial. Por ejemplo, la
Los tcastornos osteomusculaies pueden manifestarse en forma de problemas artritis es una manifestación importante dela hemofilia que empiezaen la infancia. El
agudos, subagudos o crónicos. El dolor y la interferencia con las actividades término artritis idiopáticajuvenilse refierea tres formas diferentes deartritis con inicio
diarias llevan al paciente al médico para que determine las consecuencias del antes de los 16 años. En los adultos jóvenes pueden verse trastornos inflamatorios y
trastorno. Es fundamental un enfoque médico genera] del paciente con síntomas artritis sépticas, pero la A es excepcional. La AR suele comenzar en la mediana edad,
reumáticos, con un apoyo particular en una anamnesis precisa y una exploración mientras que las personas mayores tienden más a la A. La artritis en las personas
física juiciosa. Sólo suelen ser necesarias algunas pruebas adicionales pata diagnos mayores se supone amenudo degenerativa, cuando de hecho el paciente puede tener
ticar la mayoría de los trastornos osteomusculares, pero en algunos casos puede un proceso inflamatorio como la pohmialgia reumática, la AR o el lupus eritemafoso
ser necesaria una evaluación con varias pruebas de laboratorio, pruebas de imagen sistémico (LES) (cap. 274).
y otras disciplinas.
Sexo
La AR y otras enfermedades autoinmunitarias son más frecuentes en las mujeres,
mientras que la espondilitis anquilosante y las otras espondiloartropatfas (cap. 273)
Categorías de enfermedades osteomusculares asociadas al antígeno leucocitario humano HLA-B27 son más frecuentes en los
Las enfermedades osteomusculares pueden clasificarse de forma práctica en varones. La artritis gotosa es más frecuente en los varones y raramente ataca a las
nueve categorías, definidas en su mayoría pot los tejidos afectados (tabla 264-1). mujeres antes de la menopausia.
En cada punto de la evaluación (anamnesis, exploración física y pruebas de
laboratorio), es importante considerar a qué tejidos afecta. Reconocer el patrón Trabajo y ocio
de afectación tisular predominante puede dirigir la atención hacia la enfermedad Las actividades laborales y recreativas también son importantes por el estrés físico
que se asocia de forma primaria a ese tejido. Antes de considerar los métodos y psicológico asociado. El médico debe preguntar sobre el trabajo del paciente para
clínicos de evaluación de los pacientes con problemas osteomusculares, resul determinar su grado de demanda. Los factores laborales como el traumatismo arti
ta útil revisar primero las características anatómicas y fisiopatológicas de las cular repetitivo pueden contribuir a la aparición dela A en los sujetos proclives. Los
is afectadas. síntomas osteomusculares también puedenasociarse a la carreraUbreyal traumatismo
de las actividades deportivas.
Anatomía
Las estructuras que pueden afectarse en las enfermedades osteomusculares se
muestran en la figura 264-lA. La principal es la cavidad articular. La membrana
de recubrimiento, conocida como sinovial, consta de una capa fína de macrófagos Es importante obtener los antecedentes familiares completos, porque las enferme
(células del tipo A) y fibroblastos (células del tipo B) con un recubrimiento interno dades autoinmunitarias, las espondiloartropatlas y la gota aparecen con una mayor
de tejido conjuntivo laxo muy vascularizado. Por encima de las placas óseas incidencia en las lámihas.
terminales hay cartílago hialino que amortigua el movimiento de la articulación.
£1 cartílago tiene alto contenido en agua y obtiene su nutrición sólo del liquido Inicio y evolución de los síntom as
sinovial, que deriva sobre todo de la sinovial en forma de ultrafiltrado del plas El conocimiento del patrón de inicio, locaüzación y evolución de los síntomas os-
ma. La sinovial también secreta moléculas especializadas en el líquido sinovial, teomusculares es esencia] para un diagnóstico preciso. La aparición de los síntomas
como el ácido hialurónico. Es necesaria una placa ósea terminal que apoye el a lo largo de horas a días es característica de la artritis aguda y suele representar un
cartílago. La cápsula articulary los ligamentos proporcionan un apoyo adiciona] y proceso inflamatorio o traumática La persistencia de los síntomas durante más de 6
se funden con el periostio. Las estructuras anatómicas periarticulares también son
importantes e incluyen los tendones, las bolsas serosas y los músculos asociados
a cada articulación. más usando la regla nemotécnica «IPCRIT» dondeI=inicio,P=táctorprecipitante
(y aliviador), C = calidad, R=radiación, I = intensidady T = tiempo. El síntoma más
frecuente deenfermedadosteomuscular es el dolor; enla figura264-2 se presenta una
La causa de los problemas osteomusculares suele ser inflamatoria, metabólica, forma de evaluación de los pacientes que acuden con dolor osteomuscular.
degenerativa, tumoral o combinada. Los trastornos asociados a los tejidos os
teomusculares se resumen en la tabla 264-i y en la figura 264-lB. La inSamación Patrón de afectación articular
periarticubr puede afectar a los tendones o bs bolsas, y estas estructuras son causas La distribución de la afectación articular es uno de los aspectos más importantes
frecuentes de dolor y rigidez, a menudo mal interpretadas como originadas en la en el diagnóstico de las enfermedades osteomusculares. La monoartritis describe
propia articulación. La artrosis (A) degenerativa no inflamatoria empieza en el síntomas en una sob articulación; b oligoartritis (o pauciartritis) síntomas en dos
cartflago y provoca la pérdida del cartílago, la formación de hueso nuevo subcon- a cuatro articulaciones; y la poliartritis la afectación de cinco o más articulaciones.
dral y el crecimiento de hueso marginal. También puede haber pérdida del cartílago La artritis en una extremidad se llama enjermedad articular peri/irica, mientras
secundaria a la inflamación sinovial o a un traumatismo. Los trastornos sinoviales que la afectación vertebral se denomina tnfermtdad axial. Es importante obtener
inflamatorios, como la artritis reumatoide (AR), empiezan en la sinovial y de fisrma el dato de enfermedad articular periférica simétrica o asimétrica. La afectación
secundaria dañan al cartílago, la cápsula articular y el hueso. Los trastornos por predominante de bs articulaciones pequeñas de las manos y los pies o de las
depósito de aistales, como la gota o seudogota, pueden provocar también una in articulaciones grandes como el hombro, la cadera y la rodllb también tiene im
flamación articular. La inflamaciónenlas emesis (entesopaüa), laszonas de inserción portancia diagnóstica.
de los tendones o los ligamentos en el hueso, es caracterisüca de las «spondiloar- Una característicacrítica en el diagnósticoclírüco es la distinción entre bs artralgâs
tropatlas, como la espondilitis anquilosante. Las infecciones afectan sobre todo a (dolor articular subjetivo) y b artritis (tumefacción articular objetiva, deformidad
la cavidad articular (artritis séptica) o el hueso (osteomielitis). La osteonecrosis o alteración de la función). Deben encontrarse observaciones objetivas en la ex
del hueso puede asociarse a una lesión secundaria del cartílago tras el colapso de la ploración física para hacer un diagnóstico de «artritis».
ierEspaña, SI.. Reservadostodoslosderechos

) 264 Enfoque del paciente con enfermedades reumáticas
I CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES OSTEOMUSCULARES

CATEGORÍA PROTOTIPOS PRUEBAS ÜTiLES TRATAMIENTOS
Enfermedadeslocalesy regionales Tendinitisobursitis ibolsa si sesospechaquehayur Inyeccioneslocales
nedad
Degeneracióndel cartílago fias del irea afectada AIN£, analgésicosy fisioterapia
Sinoviüsinflamatoria Factor reumatoide, VSG FARMEy ISrmacosbiológicos
Pruebadelos anticuerposantinudeares Prednisonay fármacos inmunosupre
Smovitisinducidapor cristales Gota Eiploiación del cristal del liquido aiticulai
EDPC (seudogou) Condtocaldnosis radiogriács
Espondilitis wquilosante yñrmacc Radiografias sacroillacas
biológicos
Enfermedaddel espacio articular Artritisséptica Cultivo del liquidoarticular Antibióticos
Enfermedad osteoarticular Osteonecrosis Radiografias, resonanciamagnética Descompresióndel nücleoo reposición
PoÜmiositís Coiticoides y &macos in:

Dennatomiositis
Inclusiónde miositis corporal
Polimialgiareumática Corticoides
FibromUlgia Ejercicioaeróbico, estiramientos y fórmacos
parí dormir
otros; FARM£=fliraacossMirrcumíbcosmodificadoresdelaco
dez con la actividad indican la presencia de una enfermedad inflamatoria. Por el

contrario, la rigidez matutina mínima y el empeoramiento del dolor con la actividad
indican una enfermedad articular no inflamatoria.
Manifestaaonesextraartlcularesyslstémicas
Una anamnesis cuidadosapuede revelar maniéestadones sistémicas y extraarticulares
importantes, como la fiebre, la astenia, la debilidad, la sequedad ocular, la inllamadón
ocular, los síntomas pulmonares o el fenómeno de Raynaud (cap. 80). La observa-
ción de síntomas osteomusculares en el marco de síntomas sistémicos y la afectadón
multiorgánica indican con fuerza la posibilidad de una enfermedad autoinmunitaria
difusa como el LES.
índices de incapacidad funcional

Se han ideado varios cuestionarios cumplimentados por el propio paciente como el
Lugar«tytip Stan/ord Health Assessment Questionnaire, el FuncUoml Disability Index y lasArfhrifis
(lugar; fi«k>patologta (enl«fm«d«d típica)] ImpactMeasurementSeales o modificaciones de dios, para la evaluación activa de los
pacientes con artritis. Estos instrumentos registran el estado funcional referido por
Inflamación Espwx>artícuter:inÍKCKyiart>eulM.
muscular artritis microchslalina (gola) el paciente con resultados comparables a los de las medidas tradicionales comuni
cadas por el médico de la actividad de la enfermedad articular, como el número de
M«mbrana articulaciones dolorosas, o una pimtuadón de la erosión radiográfica y la veloddad
sm«vkal: de scdimentadón.
pSinovitií
(bursitis) (artnits
Exploración física
Conceptos esenciales
En la exploradón física deben registrarse la marcha y la postura dd paciente y debe
induifla exploradónde Ucolumnayde los miisculos esqueléticos- Hayque explorar las
actiaiUdonesmostradas en la íigura264-3 de formasistemática, región porregión, com
parandoentre los dosladosparadetemiinarsi algunaestáinflamadao dañada.Elpatrónde
afectadónarticular,yaseasimétrica, axial operif^ca, deberegistrarseusandoddiagrama.
Placa
ó9«a taminai I En»¿s-
I Lasanomalías detectadas en cadaarticulacióndeben registrarsecomo deformidad, dolora
lapa^dón,eritenu,tume&cdónyalteradón del arcodemovilidad(ADM)parapermitir
(osteoo«ros.s) | ^.esopatia comparar entre el mismoo diferentes exploradores a lo latgodel tiempo.
Cartiago:
Exploración p o r com ponentes
Hay cuatro pasos esendales en la exploración Ssica osteomuscular.
Inspección
Inspecdonarí busca de asimetría, deformidad, eritema y tumefacción.
Palpaciórt
! Trastornos infíomatorios frente a no inílamatorios Palpar en busca de dolor a la presión, iamiento sinovialy derrame, hiper-
g. Un paso inicial importante en la evaluadón de los síntomas osteomusculares es trofla ósea y crepitación.
I la diferenciadón entre las enfermedades inflamatorias y las no inflamatorias. La
ñ presencia de calor y eritema enuna articuladón indica lua enfermedad inflamatoria. Arco de movilidad
La rigidez matutina que dura más de 60 minutos, un fenómeno de «gel» (rigidez Llevarla articuladón a través del ADM pasivo o el ADM activo (o una combinación
J después de reposo que es algo más que transitoria) y la mejorfa del dolor y la rigi de ambos).
ÍTULO 264 Enfoaue del paciente con enfermedades reunfiáticas
í ~ r~
Hueso Dolor
Dotaron partes Dolor d«a$pakla
Wandas «r»puntos odcMoralapresión en t«idón
especIfKx» on «ntosis obolsa
1 Radigrafias
ConMdemr y RM para evaluar
WromIaigiA inteeción o tumor
1 i
1 T »™ l.akin
arlKujar
I EldoK>f«np«.i»
| .Xr^
obiebva
T
Infiltración del tendón
anicular articular o de la bolsa con
nflamatona no mfiamatona SI es adecuado
i ;
Ougnosticar forma
_ Aspirar líquido s se Radiografias Tratar causa subyacente
especllioa de artritis y evaluacwo de causas"^ tratar A con tratairaento
rflamalona y tratar s»:undanasdeA I medico o quinjrgico
adecuadarr>ente por costales o infección
C-teactiva; VSG=velocidad de sedimentación globular; RM=tesonarcla magnética; A=artrosls:
para hacer el diagnóstico de artritis. El enrojecimiento (eritema) de la articulación

depende del carácter agudo y gravedad de la inflamación subyacente, y su presencia
puede indicar la posibilidadde infección o artritis cristalina. El calor enla articulación
también depende del carácter agudo de la iiitlamación subyacente. La tumefacción
articular es un signo definitivo de artritis y puede deberse a un derrame articular
(exceso de líquidosinovial) o una sinovial inflamaday tumefacta (sinovitis). La hiper
trofia ósea alrededor de una articulación (tumefección osteofitica) es característica
de la artrosis. La crepitaciin se refiere a una sensación continua de rugosidad interna
en la mano del explorador durante el movimiento articular. La crepitación fina o
sedosa puede denotar una sinovitis proliferativa crónica, mientras que la crepitación
gruesa puede indicar rugosidad de la superficie cartilaginosa o pérdida completa
del cartílago hialino. La lesión articular y la deformidad suelen ser signos de artritis
o de lesión previa (laxitud ligamentosa, sub-Iuxación articular, ruptura tendinosa o
contiactura).
Arco de m ovilidad
Los ADM activo y pasivo son importantes para evaluar la fimdón de la articulación.
El ADM activo es un movimiento de la articulación iniciado por el paciente; prueba
la función integrada y exige una inervación y función muscular y tendinosa intactas,
o o asi cotno tnovilidad articular. El ADM pasivo es un movimiento de una articulación
iniciadopor el explorador; prueba sólo la movilidadarticular. £1 uso combinadode los
ADM pasivo y activo minimiza la necesidad de instrucción del paciente y maximiza
la velocidad y eficiencia de la exploración. Siempre que se prevé que el movimiento
articular será doloroso, es mejor observar primero el ADM activo, para apreciar el
grado de dolor y disftmción, antes de intentar suavemente el ADM pasivo.
O bservaciones extraarticulares
Debido a que muchas enfermedades reumáticas son trastornos multisistémicos, la
exploraciónfísicapuede registrar la presencia deimportantes manifestaciones extraar
Igrabar laactividadde laen ticulares. En la AR, por ejemplo, éstas sonlos nódulos subcutáneos, lavasculitis de los
dedos y otras manifestaciones sistémicas como se describe en el capitulo 272.
ae lasarticulacionesac itode cada evaluación.
(Cortesía del Or. NughA. Smythe, Toronto.) Clasificación
La evaluación clinica permite determinar qué estructuras anatómicas están inflama
das, cuáles dañadas y cómo está alterada la función. Pueden identificarse siete tipos
Pruebas especiales de afectación reumática como unabase paralas diversas posibilidades diagnósticas o
Realizar una valoración de las estructuras de apoyo (como los ligamentos y los hipótesis que hay que considerar (v. fig. 264-lB). Las nueve categorías presentadas
tendones) o de trastornos particulares de esa región (como el signo de Tinel en la en los siguientes párrafos se enumeran en la tabla 264-1 junto a las enfermedades
muñeca para la detección del síndrome del túnel del carpo; cap. 428). típicas, ejemplos de pruebas diagnósticas útiles y tratamientos. La tabla 264-i y
las descripciones de esta sección proporcionan la base para la información más deta
Observaciones articulares objetivas llada contenida en los siguientes capítulos.
Una exploración cuidadosa es critica para dUtinguir los Crastomos articulares de los
periarticulares. Enferm edades locales y regionales
£1 dolor en la articulación por si solo es insuficiente para el diagnóstico y debe Los trastornos extrarticulares como la tendinicis, la bursitis y las distensiones del
correlacionarse con la observación de una anomalía objetiva, visible o palpable cuelloy de la parte baja dela espalda son problemas regionales muyfrecuentes. Suelen
responder a los analgésicos o a los fármacos antiinflamatorios implejo/distrofia simpática reflejaylaftbromialgia.L;
fisioterapia, a las férulas protectoras o a una inyección de corticoides. habitualmente a las personas de raza blanca mayores de SOanos y causa dolor mus- I
cular proximal en el cuello, los hombros y las caderas, con rigidez matutina significa
Degeneración del cartílago tiva y unavelocidad desedimentación alta. Aveces se asocia a una arteritis de células
La A se define como la pérdida del cartílago articular con una respuesta ósea que gigantes (temporal) (cap 279). La fibromialgiase manifiestahabitualmente en sujetos
conduce a b /ormación de osteofitos. Al principio se pensaba que la A estaba pro menores de SOaños; se acompaña de artralgias generalizadas y mialgias (engañosa
vocada por anomalías bioquímicas en el cartílago que le predisponen a microfisuras mente inflamatoria), rigidez matutina, astenia importante y sueño no reparador. Se
en la superficie con la consiguiente degeneración del cartílago. La A secundaria acompaña de lapresencia de puntos dolorosos en localizaciones caracteristicas, como
puede aparecer como consecuencia de enfermedades inflamatorias como la AR, la ! describe en el capitulo 282.
ite, la artritis sépücay la enfermedadpor depósito de pirofos-
&tocálcico(EDPC).Untr la hipermovilidad articular son otros
factores mecánicos que puedenpredisponer a la A.
lü ü W ü T L
Sinovitís infíam atoria El tratamiento eficaz debe basarse en un diagnóstico preciso (v. tabla
La inflamación de la sinovial que recubre la articulación es típica de poliartritis infla 264-1).
Si no tenemos un diagnóstico correcto, puede ser muy útil generar una
matorias como laARy otras enfermedades autoinmunitarias. Lainflamación sinovial lista prlorlzada que indique un diagnóstico diferencial y crear una estrategia
es la característica clínica dominante de la AR y puede provocar un daño articular terapéutica inicial. El carácter agudo y la gravedad de la presentación dictan sí
irreversible. La inflamación sinovia] puede aparecertambién en enfennedades como es necesaria una intervención inmediata oes mejor una mayor observación. Por
ejemplo, una monoartritis aguda (posible artritis séptica o cristalina) exige una
atención Inmediata, mientras que una poliartritis generalizada puede que no
la precise Sin embargo, un paciente con poliartritis que tiene una enfermedad
Sinovitis inducida p o r cristales sistémica exige un estudio rápido para excluir una enfermedad autoinmunitarla
difusa, una Infección subyacente o una neoplasla maligna oculta.
Los cristales de urato monosódico (gota), pirofosfato de calcio (seudogota) e hi- Laartrocentesises útil paraeldlagnóstico.ylaasplraclóndel líquido sirtovlal
droxiapacita pueden inducir una reacción inflamatoria aguda en el líquido sinovia] también lo es para aliviar los síntomas y permitir la inyección de corticosteroldes
y la sinovia! La artritis cristalina aguda afecta generalmente a una o a lo sumo unas cuando es adecuado. fnfaKersión on/ínede estetextosemuesnanforogroflosijue
pocas articulaciones a la vez. La artrocentesis y el análisis del líquido sinovia] de los ensenan referencias importantes para la aspiración con aguja y la infíitradón de
cristales con el empleo de un microscopio con luz polarizada establece el diagnós orliculociones frecuentes.
tico. La EDPC suele asociarse a la aparición radiográfica de la condrocaldnosis del Independientemente del diagnóstico, educar al paciente y a la familia es
cartflago hialino. crucial para un tratamiento satisfactorio de cualquier problemaosteomuscular
crónico. Los pacíentes Informados tienden más a cumplir el tratamiento y crear
expectativas más realistas sobre el resultado. El objetivo del tratamiento de
Entesopatía los pacientes con enfermedades osteomusculares es controlar el dolor, evitar
La entesis esla zona de transición anatómica donde se insertan albueso los tendones, la destrucción de la articulación y mantener la Independencia. Por esta razón,
>nde esta región es la caracterís- el tratamiento debe individualizarse y basarse en una Identificación temprana
tica de la familia de esponc as (cap. 273), de las que la es y precisa de los síntomas y signos, un diagnóstico firme, una administración
losante es suprototipo. Otros miembros de este grupo sonla artritis reactiva asociada pronta del tratamiento adecuadoy una vigilancia atenta de la respuesta.
a la infección entérica o uretral, la artropatfa asociada a la enfermedad inflamatoria
intestinal y la artritis psoriásica. £n la espondilitis anquilosante, las articulaciones
sacroillacas y las articulaciones apofisarias de b columna muestran una inflamación
característica con una tendencia a la anquilosis ósea (p
que en la artritis psoriásica haycon frecuencia una entesitis
(predominio periférico).
Enferm edad del espacio articular

La artritis séptica (cap. 280) puede deberse a una propagación hematógena de mi
croorganismos al espacio articular, mediante la eirtensión local desde partes blandas
adyacentes o la penetración en la articulación. Las infecciones articulares suelen
acompañarse de un dolor intenso incluso en reposo, y el diagnóstico se confirma
mediante artrocentesis contindón de Gramycultivodellíquido sinovia! Una prótesis
articular aumenta la tendencia a la infección en esa articulación. La sangre en el es
pacio articular, lo que se conoce como hemartrosi^ puede deberse a micro&acturas,
coagulopatías o tumores.
Enferm edad osteoarticular

La osteopenia y la osteoporosis pueden complicar muchos trastornos reumáticos y ■ PRUEBAS DE LABORATORIO EN
se tratan en el capitulo 2SI. La osteonecrosis (cap. 256), que se debe al colapso de
la placa terminal ósea debido a una insuficiencia vascular, causa un aplastamiento y
^ LAS ENFERMEDADES REUMATICAS Q
fragmentación secundarios del cartílago articular situado encima. La osteonecrosis DAVID S. PISETSKY
puede ser idiopática o asociarse a trastornos sistémicos como la anemia falciforme o
j el conmmo de alcohol; también puede producirse después del tratamiento con dosis
^ altas de corticoides. La inflamación del periostio, conocida como penosiilis, puede Las enfermedades reumáticas son un grupo heterogéneo de Uastomos que se deben
E asociarse ab osteoartropatia pulmonar hipertrófica y a las acropaquias (cap. 283). a mecanismos fisiopatológicos diversos y afectan al sistema osteomuscubr asi como
8 Este síndrome puede ser un indicio de un cáncer de pulmón subyacente. a otros órganos. Estos trastornos van desde el dolor muscular y articular leve y di
fuso al fracaso renal grave y el accidente cerebrovascubr. Aunque bs enfermedades
I M iopatía infíam atoria reumáticas tienen muchos orígenes, los trastornos inmunitarios que dan lugar a b
I La inflamación (habitualmente indolora) yla debilidadde los músculos esqueléticos inflamación localy sistémica son con frecuencia la causa subyacente. El enfoque
g proximales son caracteristicas de las miopatías inflamatorias (cap. 277): la pohinio- diagnóstico conlleva por tanto pruebas de laboratorio especificas que pretenden
* sitis, la dermatomiositis y la miositis por cuerpos de inclusión. En bs miopatías evaluarlos trastornos funcionales de órganos individuales y su relación con la in
§• inflamatorias hayuna elevaciónde las concentraciones de creatina-cinasa, alteraciones flamación y bautoinmunidad.
I electromiográficas y anomalías histológicas caracteristicas en b biopsia muscular. Las pruebas de laboratorio en los pacientes con enfermedades reumáticas tie
nen dos objetivos principales. El primero es el diagnóstico, y el segundo el pronós
I Trastornos generales tico. Algunas pruebas son útiles en los dos contextos, pero otras tienen diferentes
¡I Estos trastornos no articulares o extraarticubres no se asocian habitualmente a la rendimientos relacionados con su especificidad y patrón de expresión durante b
e artiitis. Este grupo incluye la polimialgia reumática, el síndrome de dolor regional enfermedad. Las pruebas pronósticas proporcionan información críticapara ayudar a
la actividad que es reversible de b lesiónque es fija e irreversible. £n general, tación de bs articulaciones axiales y periféricas. Para cada patrón (p. ej., poliartritis
la evaluación de la lesión se apoya en praebas especificas de la función del órgano o
Ueval crónica), un aspecto clave del diagnóstico tiene que ver con su lugar en el espectro de
estructura final en lugar de ios marcadores del proceso. Distinguirla actividad de la artritis inflamatorias fiante a no inflamatorias. Además, aunque muchas enfermedades
lesión es importante en el tratamiento del paciente, en especial con respecto al uso pueden producir artritis, su prevalencia varía mucho. La artrosis o enfermedad
de tratamientos asociados a efectos adversos. articular degenerativa es la forma más frecuente de artritis no inflamatoria y la ARIa
forma más frecuente de artritis inflamatoria.
• M ARCADORES DE LA INFLAMACIÓN El diagnóstico diferencial de la artritis se basa en una anamnesis y exploración fisica
En muchos pacientes, el objetivo inicial de la evaluación es determinar la presencia exhaustivas paraevaluar síntomas indicativos deinflamación (p. ej., rigidez matutina
de inflamación. La infamación es la respuesta del cuerpo a la lesión y se caracteriza y astenia), la presencia de sinovitis y los resultados de las pruebas de laboratorio
por unacascada de acontecimientos celulares y moleculares que surgen independien que señabn una inflamación. De estas pruebas, la VSG y la CRP son indicadores
temente del estimulo o escenario (cap. 47). La respuesta inmediata a los estímulos inespecificos de inflamación. Dos pruebas de autoanticuerpos, el &ctor reumatoi-
inflamatorios se denomina respuesta defase aguda e incluye un grupo de proteínas de (FR) y los anticuerpos frente a las proteínas citruUnadas, proporcionan informa
producidas sobre todo por el hígado en respuesta a citocínas como la interleuci- ción diagnóstica más especifica- Dadas las características demográficas de la artritis
na 6 (IL-6), el fector de necrosis tumoral a (TNP-a) y la IL-1. Estas citocinas las inflamatoria, bs pruebas de anticuerpos antinucleares forman también a menudo
producen los maaófagosylas células dendriticas tras el estimulo de los receptores parte de esta evaluación.
de reconocimiento del patrón (PRR) que incluyen los receptores de tipo toll (TLR)
y otros sistemas de detección distintos a los TLR que activan un sistema llamado Factor reumatoide
infiamasoma: los PRB. reconocen los productos intracelulares y los extracelulares El FR comprende una femilia de especificidades que se une a la molécula de inmu-
bacterianos y víricos, asi como moléculas grandes y pequeñas (p. ej., cristales de noglobuhna G (IgG). Estos FR se dirigen sobretodo contra la región constante o
ácido úrico) liberadas por las células dañadas. El resultado es la estimulación porción Fe de b IgG, reaccionando con determinantes antigénicos que probable
de b inmunidad innata (caps. 44 y 47). Muchas proteínas de la respuesta de la fase mente sean de origen tridimensiona]. Los PR IgM son los más abtmdantes de estos
agudamuestran aumentos llamativos de las concentraciones séricas, aunque algunas anticuerpos y han sido los más fáciles de medir mediante análisis de aglutinación
disminuyen. Como las concentraciones de estas proteínas pueden aumentar de con hematíes o esferas de látex cubiertas de IgG. Recientemente se ha usado un
magnitud de cientos a miles de veces, proporcionan un grupo sensible y poderoso análisis de inmunoadsorción ligado a enzimas (ELISA) y b nefelometría para
de marcadores para la inflamación, ya se hayan inducido por infecciones, traumatis- detectar FR.
Los FR aparecen aproximadamente en el 80% de los pacientes con AR (cap. 272)
De las proteínas estimuladas durante la respuesta defase aguda, laproteína C-reac- y representan un criterio paca b clasificación o diagnóstico de esta enfermedad-
tiva (CRP) ha recibido la mayorparte de la atención como marcador de lainflamación Además, bs concentraciones altas de FRse asocian a menudo a un peor pronóstico,
en las enfermedades reiuniticas y no reumáticas. CRP es immiembro de la Emilia a b aparición de erosiones articulares en las radiografias y a la deformidad. Apesar de
de las pentraxinas; aunque sufundón no se conoce del todo, su capacidadparaunirse estas asociaciones, el FR aparece en los sueros de pacientes con una amplia variedad
a la fosfocolina indica una función basurero para eliminar productos bacterianos o de enfermedades autoinmunítarias e inflamatorias asi como en sujetos normales, en
células dañadas y para atenuar las consecuencias de la infección o la lesión tisular. especial con b edad (tabla 26S-1). La aparición frecuente de FR puede reflejar su
Otras moléculas, como la protelna del amiloide sérico (SAP), el fibrinógeno y el origen y función en las respuestas inmunitarias innatas para favorecer b unión de b
complemento, también muestran elevaciones acentuadas de sus concentraciones IgG al antígeno por el entrecruzamiento de bs Fe. Aunque los FR pueden aparecer
durante la respuesta de fase aguda, lo que traduce un esfuerzo amplio de las defensas en muchas enfermedades distintas de b AR, dependiendo de b probabilidadprevb
del huésped.
La concentración de CRP proporciona una medida muy útil de la inflamación
y puede proporcionar información para clasificar el proceso clínico (p. ej., artritis
inflamatoria frente a no inflamatoria) asi como para evaluar la actividad de la enfer
medad o el pronóstico (p.ej., actividad de la artritis reumacoide [AR] o probabilidad
de erosión articular). La ventaja de la medida de la CRP en la sangre, en lugar de las
citocinas, es que las concentraciones de la proteína son mucbo mayores. Además, bs
concentraciones de CRP permanecen elevadas durante im periodo más largo (dias) ENFERMEDADES REUMÁTICAS Y
que las de las citodnas¡ estas últimas aparecen sólo de forma transitoria en la sangre ENFERM EDADES NO REUMÁTICAS ASOCIADAS
y por tanto evitan su detección. A L FACTOR REUMATOIDE POSITIVO
Otra prueba de laboratorio sencilla que refleja la respuesta de fase aguda es la
ENFERMEDADES FRECUENCIA
velocidadde sedimentación globular (VSG). En esta prueba, llamada con frecuencia
sedimentación, se coloca sangre anticoagulada dentro de un tubo fino y largo y se Artritis reumatoide 50-9096
la deja precipitarbajo la influencia de la gravedad durante 1 hora-La distancia que Lupus eritematososistémico 15-3596
la sangre recorte depende de varios Actores, como la concentración de proteínas Síndrome de Sjógren 75-9596
séricas como las inmunoglobulinas y el fibrinógeno, un reactante de fase aguda. La Esclerosis sistémica 20-3096
velocidad desedimentación es inespecífica respecto a suasociación a enfermedades,
y también depende de la edady el sexo. Los límites superiores de normalidad varían 5-10»
entre mujeres y varones. Crioglobulinemia 40-100*
Otras pruebas de laboratorio simples señalan una respuesta de fase aguda. Por Enfermedadmixta del tejidoconjuntivo 50-6096
ejemplo, los pacientes con inflamación muestran con frecuencia una leucocitosis o 10-25%
Envejecimiento (>70 años)
trombocitosis, probablemente reflejo de la acción de citocínas y otros mediadores,
como los glucocorticoides, durante este proceso. Con la inflamación crónica puede Infección
aparecer también una anemia de enfermedadcrónica, y el hematócrito junto a los re Endocarditisbacteriana 2S-S096
Enfermedaddel hepática 15-40%
cuentos de leucocitos y plaquetas señalan la presencia de un proceso inflamatorio. En Tuberculosis 896
el lupus eritematoso sistémico (LES), la linfopenia, la trombocitopenia y los valores SífiUs Hasta 13*
bajos de CRP caracterizan a menudo a la enfermedad activa, con una discordancia 20-90%
entre las observaciones de laboratorio y cbnicas para el diagnóstico. Lepra 5-58%
Infecdónvírica 15-65%
• EVALUACIÓN DE LABORATORIO
DE LAS ENFERM EDADES OSTEO M USCULARES SaKOidosis 3-3396
La presentación más frecuente de las enfermedades osteomusculares es el dolor Fibrosis pulmonar intersticial 10-50%
articular y periarticular asociado a un deterioro funcional. Alas enfermedades que Silicosis 30-50%
producen síntomas articulares se les llama en conjunto artritis, lo que implica in Asbestosis 3096
flamación. Pero la extensión de la inflamación en estas enfermedades varía mucho,
de forma que algunas formas como la artrosis (cap- 270) muestran escasos signos de Cirrosis biliarprimana 45-70%
inflamación local o sistémica. Tumores malignos S-2S*
La artritis se debe a muchas enfermedades diferentesy aparece en varios patrones
definidos por el número y tamaño de articulaciones afectadas, la simetría y la afec
>ntodo eficaz en U evaluación de los pacientes con ar
Anticuerpos fre nte a proteínas citrulin adas R«euanto celular

Los anticuerpos frente a proteínas citrulinadas son otros autoanticuerpos específicos Examen d« cnslales
importantes en el diagnóstico de la AK (cap. 272). La citrulina es una modificación Cultivo y tinción de Gram
postranslacional del aminoácido arginina debida a una desimidación. Esta reac
ción química la cataliza la enzima peptidilo arginina-desitninasa (PAD) y puede
aparece; en el marco de la inflamación; se desconoce la función de esta modificación.
La citrulinación puede afectar a muchas proteínas diferentes, lo que crea lugares
antigénicos sobre proteínas como la queratina, elfibrinógeno y la filagrina. Este
sistema de anticuerpos puede delectarse mediante Western blot ELISA o inmuno-
fluorescencia celular.
1
Aunque los anticuerpos se dirigen contra residuos citrulinados en proteínas in Artrosi»
tactas, pueden medirse cómodamente usando péptidos sintéticos que contienen
citrulina. Entre estos antlgenos sintéticos, una proteína que contenga citrulina con
una estructura cíclica proporciona análisis sensibles y específicos en un formato de
•«lisíales -k Miívo «tlnaOn de Giam
ELISA. Los anticuerpos dirigidos contra este tipo anügeno se llaman anti-CCP (cydic ^ * i
citruUinaUd prMíin) y pueden disting;uirse formalmente de los anticuerpos frente Gola AR ArtriUs
[ACPA,oanti-citrulUntttedproteinantibodies). Sewtogota LES séptica
Los anticuerpos anti-CCP se asocian mucho a la AR. Aparecen en el 60-70%

de los pacientes con AR y pocas veces en aquéllos con otras formas de artritis
inflamatorias, lo que hace su presencia importante en e! diagnóstico. Es sig-
niñcativo que los anticuerpos anti-CCP puedan aparecer antes del inicio de
otros signos y síntomas de AR, lo que señala su utilidad en el cribado de estos
pacientes de riesgo alto. Debido a que los anticuerpos anti-CCP son marcadores
mis especiñcos que el FR, su presencia en pacientes con artritis inflamatoria
temprana puede indicar el diagnóstico de AR y permite iniciar el tratamiento • EVALUACIÓN DE LABORATORIO DE LAS
con mayor prontitud.
ENFERM EDADES INFLAMATORIAS SISTÉM ICAS
Entre bs enfermedades reumáticas, algunas se caracterizan por una inflamación sis-
Análisis del iíquido articuiar témica grave que puede dar lugar a manifestaciones que amenacen los órganos y la
El análisis del liquido articular puede proporcionar datos decisivos en la evaluación vida. Estas enfermedades pueden tener artritis como uno de sus componentes y sín
de la artritis y, en algunos casos, un diagnóstico definitivo. Este análisis es esencial en toma depresentación, aunque la prominencia de las manifestaciones extraarticulares,
el marco de b monoartritis aguda para investigar la posibilidad de infección; en las especialmente en cómo evolucionan con el tiempo y afectan a órganos como el riñón,
formas crónicas de artritis, el líquido articular debe analizarse si hay incertidumbre apunta a su naturaleza sistémica. Estas enfermedades pueden clasificarse en función
sobre el diagnóstico y la afectación desproporcionada de una articulación frente a las de las observaciones clínicas, serológicas y anatomopatológicas, y de la presencia de
otras. La artrocentesis es un procedimiento estéril que se realiza con un anestésico vasculicis, independientemente del tamaño del vaso sanguíneo, lo que proporciona
local. Aunque el liquido puede analizarse para estudiar su viscosidady contenido en una caracteiística unificadora para la clasificación de la enfermedad.
mudna, los más informativos son el recuento celular, el estudio de los cristales y las LoitérminosenfirmedaJ<ie!tejiJoconjunlivo(ETC)yerifirmedadimcu!ar¡ü!col4gem>
tinciones y cultivos para evaluar la infección. denotanungrupode enférmedadesque comprendelaAR,elLES, elsíndromedeSjógren,
En función de los recuentos celulares, los líquidos articulares pueden clasificarse la polimiositis, la dermatomiositisyla esclerosis sistémicaprogresiva. Las enfermedades
en cuatro tipos principales: no inflamatorios, inflamatorios, sépticos y hemo- deestegrupopuedenmostrarmanifestaciones clínicasfiecuences o solapadas, en especial
rrágicos. Un liquido no inflamatorio tiene menos de Z.OOOcélulas/mm’ con un al principio de suevolución, cuando sus presentaciones pueden ser muyparecidas. En
predominio mononuclear. Un liquido inflamatorio tiene más de 2.000 células/ este estadio de la enfermedad, el trastorno puede llamarse ETC indi^nciada, y los
mm^, y con frecuencia se usa como límite superior de este tipo de liquido ¡as marcadores serológicos son aveces predicBvos del diagnósticofinal.
50.000 células/mm^, con un predominio polimorfonuclear. Un liquido séptico
es un liquido inflamatorio en el que el cultivo o la tinción en busca de microor- AntiCUCrpOS ai
ganismos demuestra infección. La sospecha de infección es especialmente alta La expresión de anticuerpos frente a los es del núcleo celular (anticuerpos
en líquidos con recuentos celulares superiores a los SO.OOO/mm^. No obstante, itinucleares, o ANA) es característica de la ETC y es prácticamente constante en los
la artritis inducida por cristales puede dar lugar a recuentos celulares de esta pacientes con LES (cap. 274). Estos anticuerpos se dirigen contra maaomoléculas
magnitud, y un liquido infectado puede tener recuentos inferiores a esta clin. Los nucleares, como el ADN, el ARN y proteínas, así como complejos de proteínas con
líquidos hemorrágicos tienen un predominio de hematíes que puede acercarse al el ácido nucléico. Estos antígenos se expresan de formaubicua en las células y ayudan
de la sangre. en procesos críticos relacionados con la estructura cromosómica, la división celular,
En el marco de una monoartritris aguda, la enfermedad inducida por cristales es la transcripción y la traducción. Se desconoce la base de la antigenicidad de estas
mucho más frecuente que la infección, y la presencia de cristales se demuestra por molécubs, aunque el ADN y el ARN tienen actividades inmunitarias intrínsecas y
microscopía con luz polarizada. Con esta técnica, los cristales de urato monosódico pueden estimularla producción de atocinas mediante la acción en losTLRy los PRR
en la gota aparecen en forma de aguja y tienen birrefringencia negativa. Por el frente a TLR especialmente cuando es en forma de complejos inmunitarios. LosANA
contrario, los cristales de pirofosfato cálcico dihidratado en la seudogota son de se miden frecuentemente medíanle análisis de inmunofluorescencia (IF) en los que
forma romboidal y tienen una birrefringencia débihnente positiva. La infección se incuban los sueros con cultivos de células Usulares (p. ej-, células Hep2) fijadas al
puede coexistir con la enfermedad inducida por cristales, lo que exige un estudio porta de vidria La unión del anticuerpo se revela mediante microscopía de fluores
microbiológico incluso cuando se encuentren cristales. Los líquidos hemorrágicos cenciatras incubarel porta con una anti-inmunoglobulinafluoi«scente. Los resultados
también pueden deberse a la infección, aunque su presencia indica una neoplasia se comunican refiriendo el patrón de fluorescencia así como el titulo final de sueros
maligna o un traumatismo- La figura 265-1 proporciona un algoritmo para el análisis en que puede observarse la fluorescetu:ia. Los patrones de unión difieren en fijnción
del liquido articular. de la localización del objetivo macromolecular particular, aunque predominan unos
Dependiendo de las observaciones clínicas y los resultados de las pruebas pocos patrones. Estos patrones son el homogéneo, el anular, el nucleolar y el moteado;
• de laboratorio iniciales, pueden realizarse otros estudios para investigar posi además, las pruebas deANApueden detectar anticuerpos frente a antígenos dtoplás-
bilidades diagnósticas menos frecuentes como las enfermedades metabólicas o micos. A pesar de algunas asociaciones a enfermedades, estos patrones no tienen
las neoplasias malignas. La evaluación de laboratorio de la artritis inflamatoria importancia diagnóstica. La tabla 265-2 presenta una lista de los principales ANA
también puede precisar pruebas serológicas para infecciones como la enfermedad con su patrón y enfermedades asociadas.
de Lyme, la infección por el virus de la inmunodeftciencia humana (VIH) o la Una limitación importante de los análisis de los ANA tiene que ver con la re
hepatitis. actividad positiva frecuente en los sueros de sujetos por lo demás normales que
Anti-histona HlsloaasHl, H2A, H2B, H3, H4 Lupus inducido por tiimacos (>95%)
Anvüar Anti-ADNbicaten Proteinas snRNP del ADNbicatenario LES (50%)
Moteado Anti-Sm Proteinas snRNP LES (30%)
Anü-Ul-RNP Proteínas snRNPUl LES (30%);EMTC(>95*)
AnÜ-Ro(SS-A) Dos proteinas unidas al ARNpequeño LES (30%); síndromedeSjógren (70-80%)
Yl-YS
Ana-U(SS-B) Protelnaaisladamis el ctanscripto de la LES (15%): síndrome deSjogren (50-70%)
AKN-polimerasa 111
Proteinade unión alADN LES (10%)
ADN-topoisometasaI ESP (40-70%); CREST (10-20%)
Anfi.PM-Sd Complejoprotelnico nudeolar ESP (3«);PM(8%)
Anti-Mi-2 DM(15-20%)
Anti-ARN-polimecasa ARN-polimecasal ESP (4%)
Células«n división Anti-centrómero Centrómero/proteinaclnetocore
Anti-antigeno nuclear de la célulaen Proteinaaimííai de
proliferación nucleares
HistidilARNt-sincetasa EPI en PM/DM(18-25%)
TreonQARNt-sintetasa PM/DM(3%)
AlanUAJtNt-sintetasa PM (4%)
Partícula de reconocimiento de laseñal LES (10%)
Anti-P fibosómico Subunidadribosámicagrande PM/DM(3%)__________
is;BMT7=i
1=«nfennedidpulmonarinterstidali ESP=esclen«issiflémicaprogresira(esclerodermiadiAisa); LE
carecen de pruebas de una ETC. Los sueros de hasta el S% de los sujetos normales En la práctica clínica, la medida de los anticuerpos anti-ADN es un elemento
expresati reactividad en la prueba de IF del ANA. La base de esta reactividad no se importante en la evaluación de los pacientes con una amplia variedad de síntomas
compretide bien, aunque puede reflejar una predisposición a la autoinmutüdad que clínicos, dada la heterogeneidad y naturaleza multisistémica del LES. Las determi
se manifiesta en una producción de ANA sin otros trastornos inmunopatológicos naciones de anti-ADN, además de su valor en diagnóstico, también proporcionan
para un desarrollo completo de una ETC. Como las pruebas de ANA se realizan a información pronóstica y sirven de Indice de la actividad de la enfermedad. La
menudo para evaluar síntomas inespeclficos como las aitralgias, la asteniay la fiebre, asociación a la actividad de la enfermedad parece más fuerte en la glomerulonelritis,
una prueba positiva debe interpretarse con precaución y no usarse como prueba de probablemente por la función de los inmunocomplejos de ADN-anti-ADN en la
una ETC sin un correlato clínico o prueban de laboratorio. inmunopatogenia. La asociación de anticuerpos anti-ADN a otras manifestaciones
Gracias a estudios bioquímicos detallados ahoraconocemos la identidadmolecular de la enfermedad es menos cierta, lo que limita el uso de este marcador como una
de muchosANA, lo que permite el desarrollode análisis inmunoquímicos específicos medida de la actividad general de la enfennedad.
que usan técnicas que pueden eUminar la necesidad de k inspección visual de una Pueden usarse varios métodos inmunoquímicos para detectar anticuerpos anti-
preparación marcada con fluorescencia. Estas pruebas (p. ej., ELISA) pueden re ADN, aunque los análisis deELISAen fase sólida sonprácticos y sensibles y eliminan
alizarse deforma indiwdual, atmquelos análisis múltiples evalúande forma simultánea la necesidadde radiactividad. El análisis variaen función del espectro de los anticuer
miíltiples especificidades. Con los anáhsis múltiples puede generarse el equivalente pos anti-ADNdeteaadosylos resultados entre los análisispueden no correlacionarse.
de una prueba de ANA midiendo anticúeteos ft«nte a un equipo seleccionado de No obstante, dentro de cada análisis, el rango dinámico de la prueba es ampho. Con
autoantígenos más dirigidos, de manera que la unión positiva a cualquiera de ellos el tratamiento y la inactividad de b enfermedad, los anticuerpos anti-ADN pueden
se considere itidicativa de un valor positivo deANA. Como el suero de los pacientes desaparecer prácticamente; conla reactivación, las concentraciones puedenaumentar
con LES y otras enfermedades inflamatorias sistémicas contiene ntunerosos ANA, de forma espectacular. Esta propiedad distingue los anticuerpos anti-ADN de otros
centrarse en un grupolimitado de especificidades puede pasarpor altomuchos sueros ANA en el LES, cuyas concentraciones tienden a ser más constantes en el tiempo.
positivos. Además no se ha aclarado el significado de bs concentraciones bajas de Como es el caso de otros ANA, b aparición de los anticuerpos anti-ADN en el
anticuerpos detectadas con los análisis inmunoquímicos. Asi, aunque los análisis suero puede preceder a otras manüéstaciones del LES, lo que aconsejab vigilancia si
múltiples son más sencillos de realizar que bs pruebas deANA habituaks mediante estos anticuerpos están presentes en pacientes con síntomas it«licativos de unaETC
tinción inmunofluorescente, en ciertas situaciones clínicas, el análisis IF sigue siendo pero que carecen de otros signos para establecer un diagnóstico firme.
una prueba de bboratorio importante pata evaluar a los padentes.
Entre las muchas especificidades de los ANA identificadas ahora, sólo algunas se Otros anticuerpos antínucleares
estudian habitualmente por su valor paia el dbgnóstico y el pronóstico. Envarbs Los anticuerpos anti-Sm y anti-RNP se rebcionan con especificidades que suelen
ETC, el dbgnóstico puede determinarse con facilidad a partir de las observaciones aparecerjuntas enlos sueros délos pacientes conLES, unfenómeno llamado Íijumíenta
clínicas u otras pruebas de laboratorio. En estos casos, la determinación de los ANA Estos anticuerposse imen aprotetnas en partículas subcelubres llamadassnlUVíP(ribo-
proporciona información confirmatoria así como pistas de la aparición de ciertas nucleoproteínas nucUares pequeñas) que e«án compuestas de un^ p o de proteínas y
es clínica deARNrico en uridina. Losantícueipos anti-Smyanti-RNP difierenen suespecificidad
y en su capacidad para provocar la inmunoprecipitación de las molécubs de ARN
Anticuerpos frente al ADN ligadas. Los anticuerpos anti-Sm aparecen sólo en pacientes con LES y representan
Los anticuerpos frente al ADN (anti-ADN) son marcadores serológicos del LES y un marcador serológico en b clasificación de la enfermedad. Por el contrario, pueden
representan un criterio en la clasificaciónde los pacientes con esta enfermedad (cap. aparecer anticuerpos anti-RMP en los sueros delos pacientes con otras presentaciones
274). Estos anticuerpos se unen a lugares en el ADN unicatenario (ss) ybicatena- clínicas y, sin anti-Sm, puedencaracterizara lospacientes con manifestaciones solapadas
rio (ds), aunque los anticuerpos anti-ADNds son más específicos delLES y por tanto de ETC, b también llamadaETC mixta. En el LES, las frecuencias de los anticuerpos
los que se miden habitualmente. Aunque estos anticuerpos pueden unirse al ADN anti-Smy anti-RNP varían entre grupos racialesyétnicos, aunque no se ha establecido
libre, el ADN de b célula está unido a histonas para formar una estructura llamada ningunaasocbción clara a manifestaciones clínicas particulares.
nucíeosoma, donde el ADN rodea a un centro de histona. Luego el anti-ADN puede Los anticuerpos anti-Ro y anti-La (o anti-SS-A y anti-SS-B), otro grupo deANA
considerarse un subgrupo de anticuerpos líente a ios nucleosomas, donde los nu- ligados, se dirigen contra los complejos proteína-ARN que participan en el metabolis
cleosomas probablemente sirven de antigeno rector de esta respuesta. mo celulardelARN. Estos anticuerpos se expresanmás ampliamente enpacientes con
ETC y aparecen en el suero de los pacientes con LES, ARysíndrome deSjogren, entre dañadas. En el marco delLES y en ciertas formas devasculitis y glon
oQtis. La evaluación de estos anticuerpos es importante por suasociación al síndrome complejos inmunitarios activan el complemento para promover la inflamación local.
del lupus neonatal, que se debe al paso transplacentario de anticueipos y causa un Esta activaciónpuede medirse mediante la concentración del complemento total
bloqueo cardiaco congénito así como un exantema en el recién nacido. sangre mediante análisis funcionales de la actividadhemolítica; mediante la medida
Aunque los ANA se dirigen a antigenos ubicuos, se expresan no obstante en pa de componentes individuales del complemento como el C3y el C4, cuyas concen
trones específicos de enfermedadypueden asociarse a manifestaciones especificas de traciones se reducen por escisión durante la activación; mediante la medida de los
óiganos particulares. Estas asociaciones incluyen los anticuerpos ftente al riboso- productos de escisión de los componentes del complemento; y mediante la medida
ma P asociados a la afectación del sistema nervioso central en el LES, los anticuerpos de los fragmentos del complemento unidos a los hematíes durante la activación del
frente a la ADN-topoisomerasa 1 (anti-SCL-70) asociados a la esclerosis sistémica complemento. Las proteínas del sistema del complemento son reactantes de fase
progresiva (esclerodermia difusa), los anticuerpos frente a los centrómeros asociados aguda y pueden aumentar con la inflamación, incluida la enfermedad activa. En
al síndrome CR£ST (calcinosis, fenómeno de Raynaud, alteración de la motilidad correspondencia, las concentraciones bajas pueden reflejar un déficit hereditario
esoñgica, esclerodactilia y telangiectasias), y los anticuerpos trente a la sintetasa de del complemento en lugar de su consumo; el déficit génico de Clq, por ejemplo, se
ARN de transferencia de histidilo (anti-Jo-1) asociados a la enfermedad pulmonar
intersticial en la esclerodermia (cap. 275).
Ademis de suasociación a manifestaciones específicas de la enfermedad, los anti Anticuerpos contra e l citoplasm a d e l neutrófílo
cuerpos frente a las proteínas de unión alADNyalARN como el Smy el RNPpueden Los anticuerpos contra el citoplasma del neutrófilo (ANCA) son autoanticuerpos que
contribuir a la mala regulación inmunitaria global de pacientes con enfermedades reaccionan frente a determinantes del neutrófilo y aparecen sobre todo en pacientes
autoinmunes debido a la formación de complejos inmunitarios que contienen ADN con ciertas formas de vasculitis necrosante o glomerulonefritis rápidamente pro
o ARN. Estos complejos pueden estimular la producción del interferón del tipo I al gresiva. Se distinguen dos formas principales de ANCA en función de los antigenos
activar los detectores de ácido nucleico TLR y no TLR así como otros receptores diana y del patrón de inmunofluOKScencia de los neutrófilos fijados: PR3-ANCA
celulares (p. ej., receptores del Fe). Debido a que los inmunoanilisis del interferón (C-ANCA), que reaccionan con la proteinasa 3 (PR3) y MPO-ANCA (P-ANCA),
en el suero del paciente son limitados, se observa con más claridad en el patrón que reaccionan con lamieloperoxidasa (MPO). Mediante inmunofluorescencia, los
de expresión génica conocido como firma del interferón en las células sanguíneas PR3-ANCA tiñen el citoplasma; la tinción de los MPO-ANCA se localiza en U zona
periféricas. Como los anticuerpos frente a las proteínas de unión alARN en particular perinuclear. También se han identificadoANCAfrente a otras proteínas, pero pueden
pueden promover este patrón, el análisis serológico de estos ANA puede permitir aparecer en trastornos diferentes a las vasculitis.
evaluar la probabilidad de que se produzcan alteraciones inmunitarias especificas En la evaluación de la enfermedad inflamatoria multisistémica grave, las pruebas
ein específicas. de ANCA son necesarias para distinguir posibles causas. Los PR3-ANCA aparecen
habitualmente en pacientes con granulomatosis de Wegener, mientras que los MPO-
Anticuerpos frente a fosfolipidos ANCAseñalanel curso de la vasculitis causada por una poliangitis miaoscópica, tma
Definidos originaimente por sus efectos sobre las pruebas de coagulación hechas en el poliarteritis nudosayuna enfemiedadde Churg-Strauss, entre otras (cap. 278). En los
laboratorio, los anticuerpos frente a los fosfolipidos (AFL) se asocian a la trombosis pacientes con glomerulonefritis asociadaaANCA, el riñón carece de depósitos inmu
in vivo y se han llamado anticoagulantes lúpieos (LAC). Los pacientes con estos nitarios, como indicala faltade tir«:ión de laí inmunoglobulinas o el complemento. La
anticuerpos muestran un trastorno clínico, denominado síndrome por anticuerpos enfermedadrenal es este tipo se deDomkaglomeruloneJritispaueiinmunitaria. Aunque
antijoôUpidicBS, que se caracteriza por trombosis arterial o venosa, trombocitopenia las pruebas de ANCA son útiles para el diagnóstico inicial, su papel en la evaluación
y aborto espontáneo en el primer trimestre (cap. 179). Este síndrome puede aparecer de b actividad de la enfermedad está menos claro. En ocasiones, en pacientes muy
por sí mismo o en el contexto del LES, donde puede contribuir a la aceleración de afectados y que no pueden tolerar una biopsia pulmonar o renal, la presencia de un
la aterosclerosis, el accidente cerebrovascular prematuro y el infarto de miocardio. ANCApuede usarse como prueba prehminar para el diagnóstico con el fin de iniciar
La evaluación de laboratorio de esta enfermedad consiste en análisis específicos de el tratamiento inmunosupresor.
anticue:|ios frente a fosfolipidos y proteínas relacionadas, asi como análisis funcio
nales de la coagulación. Debido a que la expresión de estos anticuerpos puede variar inas
con el paso del tiempo, hay que realizar las pruebas en más de una ocasión al menos Láser ripitanconelfHoyfjvoreí
separadas 6 semanas. Es más, puede que los resultados de los análisis inmunoqulmicos la patogenia de enfermedades inflamatorias sistémicas a través de su depósito tisular.
y funcionales no sean congruentes, lo que está relacionado probablemente con la La presencia de una crioglobulina se detecta permitiendo a la sangre, que se recoge
heterogeneidad de los anticuerpos. caliente, permanecer a 2-4‘C durante! o más dias. Tras la centrifugación, la cantidad
El estudio serológico de los APL se complica debido a sus dianas antigénicas de criopredpitado se mide y expresa en forma de criocrito. El análisis posterior de!
y su heterogeneidad. De los fosfolipidos, la cardiolipina es un antígeno frecuente crioprecipitado por análisis inmunoquímico permite detectar sus componentes.
de estas evaluaciones. Aunque se denominan anticuerpos frente a la cardiolipina Las crioglobulinas pueden clasificarse en tres tipos principales en función de su
o los fosfolipidos, estos anticuerpos pueden dirigirse de hecho contra la proteí composición; 1) simples o deltipo I; 2) mistas del üpo II; y 3) mixtas del UpoID. Una
na ^2-glucoproteina li en el formato de un ELISA, estaproteina puede unirse a fos- crioglobulina deltipo 1consta sólo de una Inmunoglobulinamonoclonal que precipita
folípidos para crear lugares antigénicos. Los ELISA para detectar anticuerpos contra con el frío. Una crioglobulina mixta contiene FR unido a IgG policlonal para formar
la cardiolipina (aCL) pueden proporcionar una evaluacióncuantitativa de diferentes un inmunocomplejo. En las crioglobulinas del tipo II, el FRIgM es monoclonal, y
isotipos (IgG, IgM e IgA), aunque la asociación a la trombosis parece más fuerte en el tipo lU el FR IgM es poUclonal.
con los anticuerpos IgG. Es importante señalar que los pacientes con el síndrome Las crioglobulinas del tipo I aparecen en pacientes con trastornos Unfoprolifera-
clínico pueden carecer de anticuerpos frente a los fosfolipidos cuando se miden en tivos como la macroglobulinemia deWaldenstrom, el mieloma múltiple o el linfoma
estos análisis. linfocitico crónico (caps. 190 y 193). Por el contrario, los pacientes con crioglobu
Los análisis funcionales de los LAC son pruebas dirigidas a la inhibición de la linas mixtas pueden presentar una amplia variedad de signos y síntomas debidos
coagulación en el laboratorio (p. ej., tiempo de tromboplastina parcial activada, a la vasculitis. Estas manifestaciones son la púrpura (un signo de una vasculitis
tiempo de veneno de víbora de Russell diluido), que reconocen las discordancias leucocifoclástica), la debilidad, U artritis y la neuropatía; representan un síndrome
entre la trombosis in vivo y b anticoagulación en el laboratorio. Los análisis funcio conocido como crioglobulinemia mixta esencial. La mayoría de los pacientes con
nales para detectar los anticoagulantes lúpieos conllevan un paso previo en el cual este trastorno tiene una infección por el virus de la hepatitis C, y haycomponentes
el plasma del paciente se mezcla con plasma normal para determinar la presencia de del virus en estos complejos. Estos pacientes tienen pruebas serológicas de esta
un inhibidor (p ej., un anticuerpo) en lugar de un estado de déficit. El mecanismo infección asi como manifestaciones atribuibies a la hepatopatía subyacente. Como
por el que los anticuerpos frente a ios fosfolipidos y las proteínas afines pueden pro en el caso de otras ETC y enfermedades inflamatorias sistémicas, la evaluación de
vocar la trombosis in vivo es desconocido, aunque estos anticuerpos pueden inte- los pacientes con crioglobulinemia mixta esencial exige prestar atención a todo el
ractuarcon la superficie de las células (p. ej., el endotelio) para promover un estado paciente y a la influencia de la enfermedad sobre múltiples órganos.
protrombótico.
Com plemento
■ La evaluación del sistema del complemento proporciona información valiosa sobre ErikísonC, KokkoneoH,JohinssonM, etaLAi
la presencia de actividad de enfermedades en las que el depósito de inmunocom- la Vitr. 201I;13:R3I). St JdeclaitmatibKiMaKrpDsJimUa
plejos puede promover la inflamación y la lesión Usular (cap 49). Este sistema se
compone de un grannúmero de proteínas que funcionan en una cascada enzimática B,Passajn F, loannc3uY,et al. Howwediagnose chcan
para generar productos de degradación que amplifican las reacciones inmunitarias y
&vorecenla destrucción o retirada de microorganismos extraños asi como de células oiácmnatodlmix.
ÍTULO 266 Estudios de ímaqen en las enfermedades reumáticas
2010;69:MM-!42ÍJ!<
co MPM, vindcrWoudc D, lo,
E S T U D IO S DE IM A G E N EN LAS
E N F E R M E D A D E S R E U M Á T IC A S O
LY N NE S-S TE INB A CH unamano. Lascaracterísticassonel esttechiamientodel espacioarticularenlasarticulaciones
radiocaipiarasy metacarpofalángicas, con la subluxación de lasaniculaciones metacarpo-
falárgicasylaaniculación irterfalénglca pulgar, asi como ladestrucción de lascabezas
metacarpfaras y lasarticulaciones interfalánglcas proxlmales.
Las pruebas de Imagendélas enfennedades reumáticas son esenciales parael diagnós
tico y la evaluaciónde la progresión de la artropatia. La piedra angular de las pruebas
de imagen ha sido siempre la radiografía. Y este sigue siendo el caso, porque las
radiografías proporcionan una evaluaciónbasal con un coste relativamente reducido la pelvis y las articulaciones sacroiliacas. Las proyecciones de las articulaciones que
de los huesos, las articulaciones y las partes blandas. Con frecuencia la información apoyanel peso pueden serútiles para evaluar el estrechamiento del espacio articular.
proporcionada es adecuada para el diagnóstico y el tratamiento. Otras pruebas de Esto es particularmente cierto en la rodilla. Aunque no hay un consenso universal
bnagcn, como la resonancia magnética (RM), la tomografía computarizada (TC), la sobre las proyecciones habituales para las diferentes articulaciones, en la tabla 166-1
ecogratlay lagammagrafla ósea, pueden ayudar a caracterizar y seguir las enferme se listan las proyecciones de cribado recomendadas.
dades reumáticas. Este capitulo expone las diversas pruebas de imagen para evaluar Como tienen unaescasaresolucióndel contraste, lasradiograflasnorevelantodos los
las enfennedades reumáticas, para que el lector mejore sus capacidades y realice un aspectos déla artropatia.Al contrario quela RM, las radiografías carecende la capacidad
paramostiar unapérdidatempranade cartíhgo y una erosión, en especial en las articu
laciones más grandes. Las alteraciones de las partes blandas y del músculo no pueden
• RADIOGRAFÍA verse con las radiografías como con la RM. Las radiografías no son igual de sensibles
La imagen radiográfica representa un mapa de atenuación de la radiación a través de para evaluar la actividad dela enfermedad. Otras técnicas deimagen que se expondrán
diferentes tejidos a lo largo del haz de rayos X. Una estructura blanca como el hueso más adelante en este capitulotienen estas ventajasyse consideran complementarias de
atenúa más la radiación que una estructura más oscura como el cartílago, el músculo las radiografías para la evaluaciónde la enfermedadarticular y las partes blandas.
o un derrame articular. Se ha usado un detector analógico con una placa de película La radioscopia, que emplea rayos X en directo, es un método rápidoy preciso para
paia visualizar la imagen del cuerpo durante más de un siglo. situar agujas durante aspiraciones e inyecciones, en particularpara las articulaciones
La radiografía digital se ha usado cada vez más paia las pruebas de imagen. Em que son profundas o complejas y difíciles de abordar con la técnica a ciegas, como
plea una pbca de fósforo que estimula la luz y un lector-escritor de imágenes que las articulaciones de la cadera, el hombro y sacroiliacas. También puede usarse para
procesa la información de la imagen latente. Cuando la placa absorbe los rayos X, evaluar el movimiento y la sobrecarga de la articulación. El registro en vídeo del
U energía se convierte en energfa luminosa por fluorescencia, y la intensidad de la movimiento de la articulación es útil para ver la cinemática articular. Debido a la
luz es proporcional a la energía absorbida por el fósforo. Esta luz estimulada se usa dosis alta de radiación, hayque mantener un tiempo de radioscopia minimo. La TC
para crear una imagen digital. Entonces este tipo de imagen se transfiere a la peHcula y la ecografía son otras pruebas de imagenútiles para la artrocentesis y la infiltración,
de rayos X o a un sistema de archivo de imágenes (PACS) que el médico usa para k y se exphcarán más adelante en este capitulo.
visualización. Las imágenes digitales tienen ventajas sobre la radiografía tradicional
ya que el técnico o el médico pueden manipular el contraste y el brillo asi como la • RESONANCIA MAGNÉTICA
anchura y nivel de ventana. También es posible aumentar y cuantiácar. Las imágenes Las demandas de las pruebas de imagenestán aumentando en esta época de abordajes
pueden almacenarse y recuperarse con facilidad del servidor. terapéuticos diseñados para detenerla progresión de la artritis. Durante los anteriores
La radiogramaes la prueba de imagen inicial que se usa parala evaluaciónde las ar dos decenios, la RM se ha comrertidoen la prueba deimagen de elección para evaluar
tritis. Las radiografías son asequibles y accesibles, y consiguen una resoluciónespacial las alteraciones de las partes blandas de bs articulaciones, las estructuras medulares
alta en Us imágenes de Uarticulación. Con frecuenciasólo es necesaria una radiografía y el múscula Esto se debe a que la RM tiene una resolución con alto contraste que
pata evaluar el daño articubr. Las radiografías demuestran cambios articulares con permite diferenciar entre diversas partes bbndas. Las estructuras articulares anor
una resolución alta de unos 0,05 mm de tamaño. Ninguna otia prueba de imagen es males muestran habitualmente intensidades de señal diferentes que sus correlatos
capaz de conseguir este grado de resolución espacial. La radiografía puede evaluar normales. También se identifican los cambios fruto de la destrucción del tejido por
con detalle la corteza ósea. En las radiografías pueden evaluarse todas las caracterís la articulación y la inflamación muscular.
ticas siguientes: el estrechamiento del espacio articular, la erosión, la sublujcación, la La RM aplica un fuerte campo magnético con pulsos de radiofrecuencia que
calcificación, la formación de hueso nuevo, la formación de quistes subcondrales, atraviesa los diferentes tejidos corporales para producir varias intensidades de señal.
la esclerosis subcondral y la tumefacción de las partes blandas (fig 266-1). Cada estructura de partes blandas contiene propiedades únicas que proporcionan
Las radiografías deben obtenerse con al menos dos proyecciones del hueso afectado una intensidad de señal característica en función de su densidad protónica, tiempo
en ángulos de 90° entre si con el propósito de detectary caracterizar anomalías como de relajación en TI y densidad de espín del tejido. Pueden usarse varias secuencias de
la erosión, el derrame, la tumefocción de partes blandas, la subluxación, la luxación y pulso paia evaluar la articulación.
la fractura. Las proyecciones estándar suelen incluirproyecciones frontales ylaterales, Múltiples factorespueden influiren la resolución espacialy con ello en la calidadde
pero en ocasiones son necesarias proyecciones obUcuas y especiales, sobre todo «n la RM. Entre ellos están la fuerza del campo y la selección de la bobina. La mayoría
la evaluación del codo, la muñeca, los dedos, el tobillo, los pies, los dedos de los pies, de las pruebas deimagensehace conimanes superconductores decampo alto. También
266 Estudios de imaqen en las enfermedades reumátic
El gadoliniopuedeInyectarse por víaintravenosa o directamente en la articulación. La I
PROYECCIONES DE CRIBADO RADIOGRÁFICO inyección intravenosa (artrograíia indirecta por resonancia magnética) lleva el con- '
r
EXTREMIDADES SUPERIORES
Dedos
HABITUALES DEL ESQUELETO
PA, Uteral (dedos separados)

traste por el sistema vascular a las zonas de hiperemia e inflamación. Se recomienda
para la evaluación de la actividadsinovial en enfermedades articulares inflamatorias.
£1 gadolinio es captado en la sinovial inflamada y es capaz de demostrar un paño
sinovia] engrosado. La pendiente del tiempo-intensidad de señal de la curva es útil
PA, oblicua, lateral para mostrar b actividad inflamatoria, y el gadolinio se emplea con Secuencia en la
PA, Utera] (ambos con colocación neutra); investigación y en los ensayos cUnicos.
la proyección de «omfur» oblicuaes útil Los pacientes con insuficiencia renal que reciben una inyección intravenosa de
parala artritis ii\£amatoria gadolinio pueden sufrir una fibrosis sistémica neftógena (FSN). Cuando el riñón
AP, lateral no tiene capacidad suficiente para eliminar el gadolinio, se produce la fibrosis de
AP (enposiciónsupina), lateral (flexión de ÍC), muchos tejidos, entre ellos la piel, los músculos, el corazón, los nervios y la pleura.
Hasta la fecha, la FSN sólo se ha visto en pacientes a los que se ha administrado
AF, lateral gadolinio intravenoso con una insuficiencia «nal aguda o crónica y una filtración
AF rotación internay externa (proyección axilar, glomerular (FG) de menos de 30ml/min/I,73 m*, con insuficiencia renal aguda
de Grasheyo transtoridca) de cierta gravedad debida al síndrome hepatorrenal, o en el periodo perioperatorio
Articulación acromiodavicular AP, 15* haciala cabeza AP (bilateral aguantando de trasplante de higado. Los cambios cutáneos en la FSN suelen set bilaterales y
el peso si hayluxación) simétricos, y afectan principalmente a las ertremidades y al tronco. Estos cambios
AP, obhcuaAP (tambiénproyección de Hobbs pueden imitar a la esclerosis sistémicapero, a diferencia de esta enfermedad, no suelen
o lordótica) afectar a la cara. Simejora la función renal, hs lesiones cutáneas pueden estabilizarse
EXTREMIDADES INFERIORES o mejorar, aunque en algunos pacientes, progresan y llegan a afectar a la movibdad
y provocan un dolor intenso.
La inyección de gadolinio diluido en la articulación (artrografla directa por reso
nancia magnética) es útil para perfilar estructuras y determinar si hay una lesión mor
fológica. Esta técnica es particularmente eficaz para visualizar estructuras pequeñas,
como el rodete de la cadera o del hombro, si no hay derrame articular. También es
Rodilla, articulación Proyección del mercader (flexiónde 4S') útil para demostrar la rotura de las estructuras de partes blandas que normalmente
impiden la comunicación entre los compartimientos articulaMS, como el manguito
AP, lateral de los rotadores, el fibrocartüago triangular de la muñeca y los ligamentos de diversas
AP, lateral, mortaja articulaciones.
AP, lateral, central oblicua (simulación de apoyo Con una consideración especial a las enfermedades reumáticas, la RM demuestra
el derrame articular, las masas intraarticulares, la sinovitis, la lesión del tejido hiaUno
del pie)
y el fibrocartüago, los tendones, los ligamentos, el hueso, el músculo y las partes
Lateral, proyeccióndeHarris-Beath blandas vecinas (fig. 266-2). La RM es sensible a alteraciones medulares como el
Lateral, proyecciónangulada craneocaudal AP edema reactivo y la erosión debida a la artritis, aunque puede ser inespecifica. Los
Dedos del pie AP, lateral, APoblicua procesos infecciosos puedentener un aspecto parecido. La hemosiderina muestra una
ESQUELETO AXIAL intensidadde señal baja característica en la RM, lo que permite caracterizar enferme
Columnacervical AP, latera!, boca abierta (odontoides), proyección de dades articulares como la sinovitis vellonodular pigmentada y la artritis hemofllica-
nadadorparala parte inferior de lacolunuiaenC, La RM es útil para la detección temprana de la osteonecrosis, en particular cuando
proyecciones oblicuas a del pilarparalas calillas las radiograCas son normales. También se usa para evaluar la columna en busca de
articulares
enfermedad, compresión de ralees nerviosas y cambios inflamatorios.
AP, lateral, proyecciónde nadador parala parte
Las desventajas de la RM incluyen el hecho de que es más costosa que la TC y
superior dela columna en T
otras pruebas de imagen, y puede ser claustrofóbica. La calcificación no se identifica
AP, lateral: oblicuaspara lasregiones interarticulares,
laterales en flexión-ettensión parala subluiación fácilmente con la RM y las radiografías y la TC son a menudo complementarias a
Sacro AP angulada cefflica30", lateral este respecto. La RM está contraindicada en los pacientes que tienen ciertos dis
AP angulada caudal 10‘, lateral positivos implantados en sus tejidos- Entre ellos estánlos implantes cocleares, algunas
Cóiis
válv^s cardiacas, los marcapasos cardiacos y los implantes espinales. Los implantes
Articulaciones sacroillacas AP anguladacefilica 30"
netáli bs prótesis articulares y las estructuras metálicas espinales, no son
Pelvis AP, proyeccionesdeJudet y proyecciones de
contraindicaciones para la RM. Aimque
entrada-salidaparafracturas del anillo pélvico
cierta distorsión de la imagen, los nuevos materiales como el cobalto-cromo causan
menos arte^tos. También pueden ajustarse varios parámetros de visualizadón para
mejorar la visibilidad de los tejidos que rodean los dispositivos metálicos, lo que
permite hacer una interpretación diagnóstica-
se usan imanes permanentes o deresistencia con fuerzas decampomenores. La fuetza
del campo se mide en Teslas (T). En general, cuantamás altalafuerzadel campo mejor • ECOGRAFÍA
es la señal procedente del tejido y más corto el tiempo de visualizacíón. Las ondas de sonido pasan a través de los tejidos para obtener una imagen que puede
Existen cinco tipos de imanes para las pruebas de imagen clínicas de las articula localizar y caracterizar los trastornos. A lo largo delos años ha aumentado mucho su
ciones: decampo ultraelevado (3T); de campo elevado (1-2T); de campo medio resolución-También se están usando escánei«s portátiles, en especial profesionales
(0,J-1,0T)¡ de campobajo (<0,1-0,2T);yde campo ultrabajo (<0,1T). La mayoría que no son radiólogos. Son adecuadas para infiltraciones y detectar cúmulos de
de los escáneres clínicos de RM opera entre 0,3 y 3 T. Los escáneres abiertos de RM liquidoy tenosinovitis, pero no proporcionan las características anatómicas detalladas
son menos restrictivos para los pacientes claustroíóbicos pero no suelen estar dis de los aparatos de mayor calidad.
ponibles en campos altospor encima de 1T que proporcionan una mayor resolución. La ecografía es un método más barato e incruento de visualizacíón de estructuras
Los escáneres ultrade 3T de campos altos ofrecen la mayor resolución espadal y cada articulares como los tendones, los ligamentos y el fibrocartílago asi como también
vez se usan más para visualizar articulaciones pequeñas y cartílago. los músculos y bs masas de partes blandas sin utilizar radiación ionizante. Las zonas
Las bobinas también son importantes para la visualizacíón articular apropiada dolorosas y tumefectas pueden estudiarse en directo comparando con elbdo opuesta
enlaRM. Existen dispositivos eléctricos que pueden generar o detectar un campo Puede evaluarse con facilidad la presencia de líquido dentro de las vainas tendino
magnética Se colocan sobre la región del cuerpo que nos interesa, manteniendo el sas. Puede diferenciare el liquido, la sangre, elpusylamudna en los ganglios,los quistes,
campo devisiónlo másbajo posible, y mejoranla resolución espacial Disponemos de las bolsas serosas (p. ej., un quiste poplíteo [de Baker] [cap. 271]), los hematomas, los
• muchos tipos debobinas para diferentes tamaños y configuraciones de articulaciones, seromas y los abscesos de las masas sólidas enfunción de suecogeniddad (fig. 266-3).
incluidas las bobinas de hombro, extremidad, muñeca y flexible. Las bobinas de series Las zonas alrededor de los implantes metálicos o de otro tipo son ftcdles de evaluar en
organizadas usan varias bobinas en un componente, lo que permite un campo de busca de masas sin el aitefecto que podría limitar la evaluación con RM o TC.
visión mayor. Éstas se usan a menudo en las pruebas de imagen de la columna. La hipervascularidad es un componente de la enfermedad articular inflamatoria.
El contraste más usado en los estudios de RM es una sal hidrofílica neutra de La respuesta angiofibroblástica en los tendones puede usarse para el estudio con
quelatode gadolinio, ácido dietilenetriamina-penta-acético degadolinio (Gd-DTPA). Doppler, un método sonográfico que evalúa el flujo vascular. Esta información puede
ÍTULO 266 Estudios de imaqen en las enfermedades reumáticas
magnética enTI frontal con supresión de grasa del segundo dedo

obtenida después de la administración de gadolinio Intravenoso
revela la elevada intensidad de la señal ¡flecho) en el hiuesoy en
los tejidos blandos oue lo rodean compatible con la osteítis y la
Inflamaciónde las partes blandas.
iisaise paia el diagnóstico y la evaluación de la respuesta terapéutica así como para se ven bien con la TC. Pero la alteración interna de estas articulaciones se aprecia
idcntiácar localizacior>es para anestésicos o infiltiaciones de asteroides. mejor con la RM, que tiene un contraste superior en las partes blandas.
La ecografía puede demostrar propiedades dinámicaí de los tendones y otras es Hay muchos contrastes yodados diferentes que pueden inyectarse porvia intrave
tructuras. La capaddad de evaluación en directo permite identificai la mbluxación nosa para realzar el estudio de TC. El contraste tiene mayor atenuación y se propaga
y el pinzado, lo que determina las causas del dolor con ciertos movimientos. La por vía sanguínea a zonas con mayor vascularización e inflamación. La RM con
ecografía es un método rápido y barato paia realizar aspiraciones e infiltraciones gadolinio es el método preferido para demostrar el paño inflamatorio yla inflamación
precisas de bs estructuras articulares y de partes blandas como las vainas tendinosas articular y para caracterizar una masa de partes bhndas. La TC con contraste puede
y las bolsas serosas. Pueden aspirarse e in£ltrarse zonas de depósito de cristales de usarse para determinar si la masa es qulsUcao sólida en pacientes en los que está con
hidroxiapatica. traindicada la RM (p. ej., claustrofobia, grapas de aneurismas o marcapasos cardíacos).
La ecografía es una técnica que depende mucho del operador con una curva de La ecografía también puede usarse con este fin. Las acumulaciones de liquido, como
aprendizaje escarpada. Puede llevar mucho tiempo a una persona estudiar al paciente. los abscesos, los seromas, las bolsas serosas y los ganglios, se identifican con las tres
Algunas estructuras articulares importantes estin en zonas inaccesibles para los modalidades de imagen.
ultrasonidos, como las oscurecidas por el hueso. Esto podría incluir porciones de También puede realizarse una artrograSa con TC. Resulta útil cuando la RM está
meniscos y los ligamentos cruudos de la rodilla, rodetes de la cadera y el hombro y contraindicada. La inyección íntraartícular de contrastes yodado, aire ambiente o
algunos cartílagos hialinos que se ven bien con la RM. ambos, cubre las estructuras articulares y puede ser útil para ver defectos cartilagi
nosos pequeños y grandes, fibrocartílago, roturas de tendón y ligamentos y cuerpos
• TOM OGRAFlA COMPUTARIZADA osificados y cartilaginosos.
La TC emplea una fuente de rayos X con miiltíples detectores que están dentro de un La dosis de radiación de la TC es elevada, en especial cuando se usan los nuevos
caballete droilar que tota 360 grados alrededor delpaciente tumbado, en una catira escáneres. La repetición de pruebas de imagen con TC o la solicitud de una TC para
rodeada por el caballete. El ordenador procesa los datos que se muestran de forma un niño o una mujer embarazada deben considerarse con atención en lo que respecta
tomográ£ca y en múltiples planos con cortes finos. También existe la posibilidad de a los riesgos y beneficios. En niños y otros pacientes vulnerables se usan algoritmos
obtener una reconstrucción tridimensional de la parte del cuerpo. Los nuevos es para reducir la dosis en el tejido. Estas imágenes son de menor resolución pero
cáneres de TC tienen un niJmeto creciente de detectoresy son capaces de visualizarla babitualmente proporcionan información adecuada pata el diagnóstico.
imagen con mayor rapidezy con cortes más finos. Emplean una exploración espiral o
hehcoidalpor medio dela rotación continua de la fuente derayos Xy de bs detectores • ARTROGRAFlA
niientras el paciente se mueve en la camilla a través del caballete. La artrografía implica la colocación de una aguja en el espacio intraarticular con la
La TC es útil para evaluar la alineación y las fracturas vertebrales así como las ano aspiración de líquido articulary la inyección de un contraste pararealzar la prueba de
malías de los huesos planos y de la pelvis. Las fracturas complejas se evalúan menos imagen. A menudo se realiza paia excluir una iníécción en pacientes con dolor en la
con TC. Las articulaciones que son difíciles de evaluar con radiograflas, incluidas bs cadera o en pacientes con prótesis articulares completas. En ocasiones también se usa
articulaciones saaoilíacas, temporomandibulares, de la muñeca y estemoclaviculares. para determinar si hayunarotura de espesor completo del manguito de los rotadores,
ILO 267 Estructura y función del tejido conjuntivo
y fracturas (v. fig. 266-1). La gammagra/ía es
mis útil para identificar la localización de las lesiones dentro del esqueleto, pero '
es inespeciñca. A menudo son necesarias más pruebas de imagen de las z
males paia caraaerizar el tiastomo.
tl¡,Ut¡a¡ettUy¡osí¡bscut>¡.
f E S T R U C T U R A Y F U N C IÓ N
í DEL T E J ID O C O N J U N T IV O O
RICHARD R L0E5ER
El tejido conjuntivo forma la base arquitectural del sistema osteomusculary sirve

de reservorio anatómico para almacenar los factores de crecimiento, las citocinas
y las células precursoras mesenquimatosas indiferenciadas que regulan, reparan y
lemodelan en respuesta a la lesión y la enfermedad. Las articulaciones están formadas
por varios tipos de tejido conjuntivo, incluidos el músculo, el hueso, el tendón, el
ligamento, el cartílago, el menisco y la sinovial, que actúan como una unidad durante
el movimiento de la articulación. Estos tejidos muestran características especiales
cuando se visualizan con resonancia magnética debido a su composición celular y
matricial única (fíg. 267-1). En este tipo de imagen, los tejidos con mayor contenido
hldrico, como el tejido adiposo y el cartílago, aparecen más claros que los tejidos muy
densos, como el hueso subcondral, que aparece oscuro.
A pesar de su diversidad, los tejidos conjuntivos tienen en común las células,
habitualmente de origen mesodérmico, que tienen una abundante matriz extracelular.
Las células de un tipo de tejido conjuntivo particular controlan la composición de la
matriz ertracelular, lo que a su vez determina las propiedades físicas del tejido. Los
f lC T f ^ ^ g U Ganallénen larodilla mostradoen una resonancia magnéticayen urta
ecografía. A, Imagen de una resonancia magnética en 12 axial con supresión de grasa de principales tipos de células del tejido conjuntivovan desde los fibroblastos, que están
la rodillaque muestra una masacon una Intensidadde señal altaen laparte posterior de la
rodilla. SingadolinioIntravenosoparamostrarel patrónde aumento, es diti'cil determinarsi es
unquisteo es sólido. B. U ecografíamuestraque esta masaes hipoecolca, una obsenracián
>n. Esteaspectohlpoecolcotambién se veen las bolsas, comoen
del fíbrocartílago triangulary de los ligamentos de la muñeca, o hgamentos cobterales

del codo y el tobillo. Sin embargo, la RM ha sustituido a la artrografla tradicional en
estas indicaciones en la mayoría de los centros.
La artrografia puede combinarse con b RM o la TC para evaluar de forma más
precisa las estructuras internas por medio de la distensión articular y la cubierta con
i contraste delas estructuras a lo largo de la superficie articular, lo que incluye el rodete, UCMCto . ü9Mn9nh>
Sinovial - I
Í| los ligamentos y la cápsula. Esto se expone en las secciones de las modalidades de Msnisco
Carlllago-
= pruebas de imagen.
I • GAMMAGRAFfA
,| La gammagra/Ia emplea detectores en forma de una cámara gamma que pueden
I identificarla desintegración de isótopos radiactivos inyectados por via intravenosa,
s La gammagraflaósea se usa para identificar lugares de actividad en las enfermedades
^ reumáticas. La gammagrafla ósea emplea tecnedo 99m difosfoto de metilenocomo C H Ü in S B B Imagen de resonancia magnética de una articulaciónde la rodilla que
§•marcador radiactivo. El isótopo se dirige a zonas de recambio óseo y flujo vascular muestra la diversidad de las estructuras del tejido conjuntivo. La imagen se obtuvo con
un imán de I.Steslas usando un pn>tocolodevisualizaciónenI2 con eco de espinrápdo.
I elevados, así como a zonas de depósito de calcio o hueso. Se obtienen estudios óseos Los tejidos con un contenido de agua más alto, como el adiposo y el cartílago articular,
en tres fases a diferentes intervalos después de la inyección. Las imágenes se obtie- aparecer más brillantes, al igual que el líquido sinovial. El hueso subcondral es oscuro
I nen en tres momentos: la fese vascular temprana, la fese de acumulación de sangre porquesu contenido mineral altoy sucontenido hldrico bajo puedenvisualizarsejusto por
j intermedia y la &se tardía. Cada fase permite una mejor caracterización del proceso debajode unacapa muyfina decartílagoarticular, (Cortesía del Dr. Carol Muehieman, Rush
© morboso. Se observa una captación anormal del trazador en zonas de inflamación. Medical College.ChicagoJ

DIVERSIDAD DE ESTRUCTURAS QUE CONTIENEN TEJIDO CONJUNTIVO
FUNCIÓN COMPONENTES CLAVE DE LA MATRIZ
Almacetur energía, protección delos órganos Adipocitos, fibroblastos Fibras reticulares finas
Apoyoybarreta defiltración Célulasepitelialesy endoteliales Colágeno de UpoIV, laminina
Apoyodel esqueleto, producciónde células Osteoblastos, osteoclastos, osteoci Colágeno de bpo 1, osteocalcina, sialoptotelnaósea.
sanguíneas, almacenar minerales
Permite el movimiento articular, transmite Colágeno de tipo 11, agtecin
Apoyoy elasticidad Colágeno de UpoI,elastina

Conecta unhuesoa otio Colágeno de UpoI, proteoglucanospequeños
Conecta el músculo al hueso Colágeno de UpoI, proteoglucanospequeños
Daapoyo a los órganos Colágeno de UpoI, VI, iibronectina
SinovUl Fibroblastos, macrófegos Colágeno de UpoI, III
Paredvascular Apoyoestructural de lo: Célulasmusculareslisasvasculares Colágeno de UpoIII, elasüna
presentes en el tejido conjuntivo que se encuentra en la piel, la sinovUJ, los tendones, deberse a una producción y entrecruzado iiudecuados del colágeno, como ocurre en
los ligamentos y la fiscia, a células más especializadas como los condrocitos y ios os el escorbuto por un déficit devitamina C. La vitamina C (ácido ascórbico) sirve como
teoblastos, que se encuentran en el cartllagoy elhueso, respectivamente (tabla 267-1). coñctor para la reacción de hidroúlación necesaria para modificarprolinas y Usinas
Las membranas basalcs son una forma más especial de tejido conjuntivo producido específicas y el ptocolágeno, y un déficit en el áddo ascórbico reduce la secreción, es
por las células epitebales y endoteUales, en lugar de las células mesenquimales. La tabilidady entrecnizamientodel colágeno.
matriz de tejido conjuntivo consta de una mezcla intrincada de proteínas y otras Los proteoglucanos constan de un núcleo protelnico a! cual se unen mediante
maaomolécubs, que son responsables de la función única de cada tipo particular de enlaces covalentes oUgosacáridos cortos y cadenas máslargas deglucosaminoglucanos.
tejido conjuntivo. Los tejidos conjuntivos que deben soportar tensiones altas, como La composición y la longitud de las cadenas del glucosaminoglucano, asi como en la
los tendones, son ricos en fibras de colágeno, mientras que los tejidos que deben secuencia y longitud del núcleo protelnico, detenninan el tamañoy la función de cada
resistir la compresión, como el cartflago, son ricos en proteoglucanos. tipo específico de proteoglucano. El sul&to de condroltina, el sulfato de queratán, el
Debido ala amplia distribución del tejido conjuntivo dentro del cuerpo humano, sul&todeheparányel sulfetode dermatánson cuatroformas diferentes de glucosamino-
las enfermedades que afectan a las células del tejido conjuntivo o a las proteínas de glucanos que consisten en unidades repetidas de disacáridos. Los sulñtos presentes
la matriz extracelukr tienen a menudo efectos sistémlcos. Estos trastornos del tejido en los glucosaminoglucanos crean un ambiente con cargas negativas que es hldrofl-
conjuntivo pueden dividirse en tres tipos generales; los que surgen de una mutación Uca El agrecán es un ejemplo de un proteoglucano de masa molecular muy grande
dentro de un gen que codifica una proteina del tejido conjuntivo (p. ej-, síndrome ( > 200-000kD) que se encuentra en el cartílago y que contiene un núcleo protelnico
de Marfan); los que se deben a un proceso inflamatorio, a veces autoinmunitario, de más de 2.000 aminoácidos al que se unen aproximadamente 100 suliátos de con
centrado en el tejido conjuntivo (p. ej., artritis reumatoide}¡ y los que se deben a un té 30 cadenas de sulfato de queratán más cortos y ur
proceso deltipo degenerativo asociado a menudo al envejecimiento (p. ej., artiosis). 50 ollgosacáridos cortos. La estructuradel agrecánes responsable delalto contenidode
Es importante poseer un conocitnlento básico de la composición de los diversos aguaen el cartílago, que constituye el 7S-S0% del tejido. La decorina, elbiglucano, la fi-
tejidos conjuntivos y de la forma en que esta composición se relaciona con la es bromoduünayellumicánson ejemplos de proteoghicanos pequeños que tienen núcleos
tructura y tunción para comprender la presentación clínica, asi como el tratamiento, proteínicos mucho más cortos (30-60kD) y menos cadenas laterales de glucosamino-
del espectro de trastornos del tejido osteomuscular y conjuntivo glucanos, y contienen repeticiones ricas en leucína. Estos pequeños proteoglucanos
forman láminas ^ e interactúan con el colágeno para regular la formación de fibrillas
• PROTEÍNAS Y MACROMOLÉCULAS de colágeno y ayudana estabilizar la red. Además de unirse al agua e interactuar con el
DEL TEJID O CONJUNTIVO colágeno, los proteoglucanos se unen a las proteínas catiónicas, que en algunos casos
Lostejidos conjuntivos estáncompuestos devarios tipos de colágenos, proteoglucanos, incluyen fectores de crecimiento, lo que hace posible un mecanismo mediante el cual
elastinas yglucoprotelnas déla matriz-£1 colágeno eslaprote&iamás abundante del cuer los tejidos pueden almacenar Actores de crecimiento en la matriz. Estudios recientes
po; es responsable dealrededor del 2S al 30%délamasaproleínica total. Los colágenos han demostrado que los polimorfismos en asporina que aumentan su unión al fector
sonproteínas detres hélicesque se forman cuandotres cadenaspolipeptidicas, llamadas transformador del crecimiento P pueden contribuir aJ desarrollo de la artrosis.
cadenas a, giran alrededor las unas de las otras para formar una molécula de colágeno. Además del colágeno y los proteoglucanos, otros grupos importantes de proteí
Más de 30 genes del colágeno codifican las cadenas a del colágeno, que se combinan nas de la matriz son proteínas fibrilares diferentes al colágeno y glucoprotelnas. Las
para formar más de 20 tipos de colágeno diferentes. Los tipos de colágeno pueden proteínas fibrilares son la elastina ylas mlcrofibrillas, como la fibrilina. Las fibras elás
agruparseporsuestructura yfunción e incluyenlos colágenos ^rilares (colágenodelos ticas deben soportar estiramientos y deformaciones repetidos y deben ser capaces de
tipos 1, U, in, Vy XI), los colágenos asociados a fibrillas (tipos IX, XII, XIV), el colágeno volver a suestado relajada La tropoelastína es el precursor de la elastina,yla sintetizan
de la membrana basal (tipo IV) y los colágenos que forman redes (tipos VI, VIUy X). varios tipos de células, como las células musculares lisas vasculares y los fibroblastos
Otros son fibrillas de anclaje (VU) y colágenos multiplexina (tipos XV y XVin). Los dérmicos, donde contribuyen a la elasticidad de la pared del vaso y de la piel, res
tejidos como el hueso, el tendóny el cartflago que deben soportar cargasbiomecánicas pectivamente. La fibrilinase encuentra envarios tejidos elásticos y es particularmente
altas, se ensamblan con grandes cantidades de colágenos fibrilares largos, sobre todo abundante en la aorta, el ligamento suspensorio del cristalino y del periostio. La
del colágeno del tipo I en el hueso y en los tendones y del tipo 11en el cartílago. Los fibrilina era una proteína poco conocida hasta que los investigadores descubrieron
tejidos conjuntivos laxos, como las membranas basaJes y el estroma de los órganos, que las mutaciones de la fibrilinason la causa de la mayoría de los casos de síndrome
ejtperimentanmuchas menos fiierzas mecánicaspero precisan una matrizquepermita de Marlán. Las glucoprotelnas son; la fibronectina, la vitronectina, la osieopontina,
unadifusiónmásrápidade molécubs, yporello contienen unamayorcantidadde tipos la laminina y la trombospondina. La fibronectina se encuentra en la mayoría de los
de colágenoagrepntes y de anclaje y menos colágeno fibrilar. Un trabajo reciente que tejidos conjuntivos de todo el cuerpo. La laminina es particularmente prominente en
correlacionamutaciones en ciertos genes del colágeno confenotipos morbosos enseres las membranas basales, y la osteopontina se encuentra en mayores cantidades en el
humanosyestudiael fenotipo después deinterrumpir ei genen ratones transgénicos ha cartílago y el huesa Todas estas proteínas se unen a las células a través de receptores
aumentadonuestro conocimiento sobre la (uncióndel colágeno. Algunas ejemplosson específicos de Usuperfide celuUrparafevorecerla unión delas células a la matriz. Estas
la «enfermedad delhueso fügil» uosteogenia imperfecta que se debe a mutaciones del proteínas también interaccionan con otras proteínas de la matriz, como el colágeno y
colágeno deltipoI, la artrosis graveprematurapormutaciones delcolágenodel tipo II y los proteoglucanos, para integrar más las células con la matriz extracelular. Mediante
lasparedes de los vasos sanguíneosylasvisceras frágilesen elsíndrome deEhlers-Danlos las interacciones con los receptores celulares y otras proteínas de la matriz, las gluco
del tipo IV debido a mutaciones del colágeno del tipo III. La producción excesiva de protelnas diferentes al colágeno intervienen en la regulación de b morfogenia tisular
colágenotambiénpuede romperUfimd6ntiíular,habitualmenteporunafibrosistisular así como en la reparación y reestructuración titulares. También parecen intervenir en
como se ve en la esclerodermia. Finalmente, los tejidos conjuntivos Irágiles pueden diversos procesos, como el crecimiento tumoral y las metástasis.
Receptores proteínkos de la m atriz extracelular cartílago, la sinovia] contiene vasos sanguíneos, linfáticos y nervios. Es la principal I
Las céiulas del tejido conjuntivo usan receptores específicos para unirse a las pro fuente de nutrientes para el cartílago y produce muchos de los principales cc
teínas de la matriz extracelular (M£C), y estas interacciones célula-matriz son un tituyentes del líquido sinovial, incluido el ácido hialurónico. Los dos tipos de células
mecanismo importante para la regulación del crecimiento y la reestructuración del en la matriz sinovial son los fibroblastos (a veces llamados células sinoviales del Upo B)
tejido conjuntivo. Los principales tipos de receptores delaMEC son las integrinas, y los macrófagos (células del tipoA). Los fibroblastos sinoviales son responsables de
el CD44, los receptores del dominio discoidina (DDR) y los receptores de la familia la producción de proteínas de la matriz. Los macrófagos son responsables de la eli
de proteoglucanos como los sindecanes. El CD44 se expresaen varios Ciposde células minación de los testos celulares y de cualquier microorganismo que pudiera acceder.
de diferentes tejidos conjuntivos así como en células de tejidos no conjuntivos como La sinovial es el principal lugar de la infiamación en las artritis, donde se engruesa
los linfocitos- En las células del tejido conjuntivo, el CD44 es el principal receptor por la proliferación de las células residentes y por la llegada de células inflamatorias
del bialuronán. La unión del CD44 al hialuionán es particularmente importante para desde la circulación. En la artritis inflamatoria, los fibroblastos sinoviales activados
la formación de la cubierta pericelular en forma de gel que se encuentra alrededor producen enzimas, incluidas las melaloproteinasas de la matriz (MMP), que degradan
de ciertas células del tejido conjuntivo como los condrocitos. DDRl y DDR2 son las estructuras articulares, mientras que Us células inflamatorias producen citocinas,
receptores tirosina-dnasas que se encuentran en las células epiteliales y mesenqui- como el factor de neaosis tumoral a y la ínterleucina 1 entre otros, lo que estimula
males. DDRl puede unirse a los tipos I a VI y al tipo Vlll de! colágeno, mientras la producción de MMP e impulsael proceso inflamatorio.
que DDR2 se activa sólo ante colágeno ñbrilar. Los sindecanes contienen un núcleo
proteínico transmembranario por el cual los heparán sulfato proleoglucanos se unen
al dominio extracelular. Los proteoglucanos se unen a factores de aecimiento como Los discos intervertebrales, que colaboran en el movimiento y proporcionan flexibi
el ñctor de aecimiento del fibroblasto. Los sindecanes también parecen interactuar lidad a la columna, tienen regiones delimitadas que consisten en el núcleo pulposo
con integrinas ypueden modular la función de las integrinas. interno y un anillo fibrótico externo, el aniflo, junto a una zona intermedia entre los
Las integrinas sonla mayorfamilia de receptores déla matrizde la superficie celular, dos. Hayvasossanguíneos en la región externa del anillopero no en el núcleo pulposo,
y se havisto que son los receptores primarios de muchas proteínas de la matriz, como que debe obtener sus nutrientes por difusión. El anillo contiene tejido conjuntivo
el colágeno, la fibronectina, la laminina, la vitronectina, la osteoponfina y la trombos- más denso para proporcionar apoyo estructural, mientras que el núcleo pulposo
pondina. La especificidad de la protelna de unión de la MEC está determinada tiene un mayor contenido de agua y se parece más a un gel. El disco contiene los
por subunidades específicas de integrina 3 y «. Cada célula del tejido conjuntivo tipos de colágeno 1y U con proteoglucanos, incluido el agrecán, que se encuentra de
expresa una combinación de integrinas que está regulada, al menos en parte, por la forma predominante en el núcleo pulposo. Las células de esta región se parecen más
mezcla de proteínas presente en la MEC. La unión de las proteínas de la MEC a las a los condrocitos, mientras que los que están en las regiones fibróticas externas son
integrinas activarías de señales de transducción que regulan las respuestas celulares más parecidas a los fibroblastos. En la fase adulta hay muypocas céldas en el núcleo
a la matriz, como los cambios en la expresión génica. Las Investigaciones llevadas a pulposo. Esta escasez, junto a los cambios del envejecimiento que se exponen en la
cabo en el hueso han descubierto que la integrina avP3 presente en los osteoclastos siguiente sección, hace que los discos sean muy proclives a la degeneración, con una
desempeña una (unción importante en la capacidad de estas células de reabsorber el incapacidadpara reparar la matriz dañada.
hueso. Por este motivo, se están elaborando inhibidores químicos de la avp3 para el
tratamiento de la osteoporosis. • DEGRADACIÓN DEL TEJID O CONJUNTIVO
Los tejidos conjuntivos necesitan repararse y reestructurarse en respuesta a la lesión,
el crecimiento y los cambios enlas demandas biomecánicas en tejidos específicos. La
• ESTRUCTURAS ESPECIALIZADAS reparación yla reestructuración delos tejidos conjuntivos requieren eliminarlos com
DEL TEJID O CONJUNTIVO ponentes del tejido mediante las enzimas degradadoras de la matriz y reemplazarlos
Cartílago articular, tendones y ligam entos por componentes nuevos. Cuando el equilibrio entre la degradación y la síntesis se
El movimiento articular normal e indoloro depende de la función del cartílagoarticu interrumpe, se produce b destrucción del tejido conjuntivo, igual que ocurre en la
lar, los tendones y los ligamentos. El cartílago articular, presente en los huesos en los artrosis y en la artritis reumatoide. La principal familia de enzimas degradadoras de
extremos de las articulaciones diartrodiales (v. fig. 267-1), es una forma de cartílago la matriz, la familia MMP, consiste en enzimas que comparten dominios funcionales,
hialino que es responsable del movimiento deslizante y suave de bs articulaciones. La requieren zinc para su actividady se activan a un pH neutro. Las MMP se liberan en
superficie del cartílago tiene un coeficiente extremadamente bajo de fricción (menor la matriz extracelular o, en algunos casos, como las MMP membranarias, se anclan
que el del hielo sobre el hielo), debido a una proteína llamada lubricina (conocida directamente a la célula donde tienen la capacidad de activar a otras MMP y algunas
también como proteína de zona superficial o PRG4), producida por los condrocitos veces a factores de crecimiento en la superficie celular. La MMP-1, la MMP-8 y la
y las células sinoviales. La matriz del cartílago articular contiene grandes cantidades MMP-13 son colagenasas, que son enzimas primarias capaces de degradar el colágeno
de colágeno del tipo II, que es responsable de la resistencia a la tensión del tejido, y natural, mientras que MMP-2 y MMP-9 son gelatinasas, que degradan el colágeno
agrecán, que proporciona elasticidadal cartílaga En la regiónsuperficial del cartílago, desnaturalizado. MMP-3, MMP-10 yMMP-11 son estromelisinas responsables
las fibras de colágeno están dispuestas paralelas a la superficie del tejido con el fin de de la degradación de proteínas diferentes al colágeno como los proteoglucanos y
soportar las fuerzas de cizallado que se producen en la superficie de la articulación la fibronectina, mientras que MMP-12 actúa como una elastasa. Miembros de la
durante el movimiento, mientras que en la zona profundadel cartílago, las fibrillas de familia MMP descubiertos de forma más reciente son las ADAM (una desintegrina
colágeno tienen una orientación perpendicular a la superficie para resistir mejor las y una metaloproteasa) y las ADAMTS (una desintegrina y metaloproteasa con una
fiierzas compresivas. La degradación y lapérdida del cartílagoarticular en Us personas estructura trombospondina). Las enzimas de la fomilia ADAM se localizan en la
con artritis deteriora gravemente la función articular y provoca dolor. Sin embargo, superficie celular, al menos en parte a través del dominio desintegrina. AADAM-I7
debido a la faltade inervaciones nerviosas en el cartílago articular, en la artritis existe se la conoce también por TACE (enzima convertidora del factor de necrosis tumo-
dolor debido al daño o a la inflamación de otros tejidos articulares, como el hueso, ral ce) por su capacidad de escindir el factor de necrosis tumoral a y convertirlo en
la sinovia] y la cápsula articular. una forma activa. Finalmente, las ADAMTS usan la estructura trombospondina para
Los tendones conectan el músculo al hueso, y los ligamentos conectan el hueso al interactuar con los proteoglucanos, que pueden servir de sustrato a estas enzimas.
hueso. Ambos están compuestos de tejido conjuntivo que debe soportarlas elevadas ADAMTS-4 yADAMTS-S son agrecanasas que se havisto escinden el proteoglucano
fuerzas de tensión que se producendurante el movimiento. Los tendones transmiten grande agrecán. Los estudios hanseñaladoqueADAMTS-5 puede intervenir deforma
la fuerza de la contracción muscular al hueso, y el resultado es el movimiento. Los importante en la degradación de la matriz en la artrosis.
ligamentos sirven para estabilizar las articulaciones, lo que permite cierto grado de Otras enzimas que degradan la matriz son las serina-proteasas, entre las que se
dirección de movimiento pero resiste el desplazamiento excesivo entre los huesos. encuentran b plasmina y b elastasa, bs aspártico-proteasas, entre las que se encuen
Los fibroblastos del tendón y los ligamentos son responsables de la síntesis y man tran la pepsina y la catepsina D, y las dsteína-proteasas, entre bs que se encuentran
tenimiento de la matriz. Los tendones y los ligamentos contienen un contenido b papaína y bs catepsinas B, C, K, L y S. La pbsmina, el producto de escisión del
muy elevado de colágeno del tipo I, que se encuentra en las fibras largas y parale plasminógeno, puede escindir los propéptidos de las MMP y dar lugar a la activación
las muy densas. Las proteínas diferentes al colágeno son los proteoglucanos como de las MMP. La elastasa, a menudo un producto de los neutrófilos, puede degradar
la decorina y el biglucano; éstos son mucho más pequeños que el agrecán que se la elastina y algunos colágenos fibrüares. La catepsina K se ha reconocido como un
encuentra en el cartílago, una característica que les da un contenido hídrico menor mediador clave de b resorción ósea, donde funciona para escindir el colágeno en bs
• en comparación. condiciones ácidas que se encuentran en el borde rizado de osteoclastos. Como con
las MMP, b producción y secreción de estas proteasas están controladas por señabs
¿ Sinovial procedentes de factores de crecimiento, citocinas y componentes de la matriz. De
I La sinovial recubre las articulaciones diartrodiales y está compuesta de tejido con- este modo, un equilibrio intrincado dentro de los tejidos conjuntivos controla la
¡I juntivo laxo. En la mayoria de las zonas del interior de las articulaciones normales, b integridaddel tejido yb respuesta alalesióa Este equihbrio se altera en enfermedades
© superficie de la sinovial tiene sólo unas pocas células de espesor. Al contrario que el que ocasionan b destrucción del tejido conjuntivo.
ITULO 268 Enfermedades hereditarias del tejido conjuntivo
I O Visite en expertconsult.com e l capítulo am pliado en inglés. más grandes y complejas. Los proteoglucanos constan de un núcleo protelnico al
cual se unen de forma covalente glucosaminoglucanos (los GAG; antes llamados
mucopoUsacáridos) de varios tipos: sulfato de dermatán, sulfoto de hepatin, suJtá-
to de queratán y sulfato de condroitina. Estas cuatro moléculas poliméricas son
separadas de sus núcleos protelnicos dentro de los lisosomasj después, junto al
hialuronán (un GAG que carece de núcleo proteínico), son catabolizadas aún más
<Lnd«5onMB, PingelJ, K¡>« M, et il. Ii.reri«ukin-6: agn>«h en los lisosomas y de una forma escalonada por más de una docena de enzimas. Los
tendón. Mppífhvtíol. 2011. [Epub ofprinl.] U defectos génicos en una de estas enzimas conducen a la acumulación de metaliolitos
de GAG en los lisosomas, con una ruptura profunda del funcionamiento celular.
Los fenotipos resultantes de los déficits de estas enzimas catabóllcas se denominan
mucopolisacaridosis (MPS) y se clasifican en siete tipos (tabla 268-1). Varias tesauris-
0,g.lJP,S.a AntonioJD.AT mosis adicionales, denominadas mucolipidosis (ML), se deben a defectos génlcos en
la modificación posterior a la traducción de las enzimas lisosómicas y comparten
características con las MPS.
Todas lasMPS son raras, cada unacon unaincidencia de 1 o menos casos por 100.000
parlicipimmUhoimMxsis d¿la matnz Míracíto/or. nacimientos y sin predilección étnica.
Con la excepción de laMPS II (síndrome de Hunter), que está ligadaal X, todos estos
trastomos son autosómicos recesivos. Todas las MPS se deben aun déficit de unasola
enzima lisosómica responsable de un paso específico en el metabolismo de los GAG.
El catabolismo de los GAG procede normalmentehasta el paso que requiere la enzima
E N F E R M E D A D E S H E R E D IT A R IA S que falta, cuando se detiene el metabolismo normal. Aunque se produce un grado
leve de catabolismo inespedfico (lo que da lugar a una eicreción urinaria de GAG
DEL T E J ID O C O N J U N T IV O O escindidos que pueden tener utilidad diagnóstica) la acumulación de GAG dentro
de los lisosomas délas células de origen mesenquimal, el endotelioy, en la mayoríade
REED E. PYERITZ
los casos, las neuronas causan una disfunción celular generalizada y progresiva y
efectos clínicos. Las enzimas lisosómicas están dirigidas hacia los lisosomas mediante
la adición postraducción de mañosa 6-fosfeto. El déficit de la fosfotransferasa que
• MUCOPOLISACARIDOSIS cataliza el primer paso de esta reacción da lugar a una incapacidadpara catabolizar
cualquier molécula de GAG. Las enzimas catabóllcas, que normalmente son trans
f f T 3? T W iT ? i portadas al interior de los lisosomas, se secretan fuera de la célula y se encuentran en
Los proteoglucanos son componentes ubicuos de la matriz extracelular (MEC) concentraciones inusualmente elevadas en el plasma, lo que proporciona unaprueba
y de las superticies de las células, y se encuentran entre las moléculas humanas diagnóstica para la ML.
I M UCOPOLISACARIDOSISY MUCOLIPIDOSIS
NOMBREO
EPÓNIMO FRECUENTE MANIFESTACIONES CLINICAS DEFECTO ENZIMATICO
Síndromede Hurler My corta estatura; RM; opacidadcorneal; HS¡
insuficiencia cardíaca¡ muerte en la infancia
Síndrome deScheie ira tose»! articulaciones rigidas; opacidadcomeali
enfermedad deks válvulas aórticas; esperaniadevida
e inteligencianormales
Síndromede Hunter Formagrave: caratosca, DMy estatura corta; HS; Iduronato-sulfetasa
RM; no hayopacidadcorneal; muerteal final dela
Formaleve: caratosca, estaturacorta; inteligencia normal;
super\^venciahasta laedadadulta
MPSIIIA De SanálippoA RMgravee hiperactividad; cambios somáticos leves 2S2900
MPSIIIB De Sanfil^po B Igual queMPS lUA 2S2920
MPSIIIC De SanfiUppo C Igual que MPS IIIA 25Z930
De SanfiUppoD Igual que MPS HL\

De MorquioA Estaturacoru y displasiaesqueléticadisfintivacon
tüpoplasia odontoidey nüelopatla; opacidad corneal;
inteligencia normal; cardiopatiavalvular
De MorquioB Igual queMPS IVA
MaroteauX'Lamy DMy esutura cona; opacidadcorneal; inteligencia
normal; estenosis aórtica; inclusiones de leucocitos;
hidroceláliaen la formagrave
MPSVU Síndromede Sly DM; HS; ampliamentevariable, incluye RM 2S3220
MPSK — Estaturacotta; masasde partesblandasperiarUculates 601492
MLU Enfemiedad de célulasI Similar pero másgrave queel MPS IH perocon 252500
inclusiones celulares; sinmucopolisacariduria
Polidistrofiaseudo-Hurler Estaturaco y DMleve; articulaciones rígidas,

cara tosca; RM vari ••
itabedad adulta
M.Belhesda, MD, NaüonalCenterforBíoledmologrInIbrmaUon, National LIbra/yofMedicine. hltp://ww.ncbi.nlm.nih.gov/<

la morbilidad asociada a la deformidad déla caja torácica, hay que considerar la
as de las MPS y las ML empeoran cc estabilización de la deformidad vertebral antes de que se acentúe.
la edad, y algunas están presentes desde ¿pocas muy tempranas del desarroUo. Las La reposición de la enzima deficiente mediante infusión intravenosa se está
roscópicas son la hepatoesplenomegalia, las aJteraciones e estudiando en la mayoría de las MPS. La laronldasa se ha aprobadoen Estados
queléticas ac les) que dan lugar a ui Unidos para el tratamiento de la MPS I. Una infusión cada 2semanasdurante 1
ta y a una deformidadde la caja torácica, el engrosamlento y estrechamiento delas año en pacientes adolescentesy adultos consiguió una reducción sustancial de
la hepatoesplenomegalia y una mejoría moderada de la función pulmonar, la
vías respiratorias y de las arterias y las características fádales toscas. Aunque el retraso
apnea del sueño y la movilidad articular. No se sabe si la institución temprana
mental es una característica prominente de algunos de estos trastornos, el encéfalo de tratamiento en un niño pequeño modularía el retraso mental en la variante
puede mostrar sólo unaventriculomegaliasecundaria aima hidrocefalia comunicante. de Hurler de UPS I. La galsjIFasa se ha aprobado para el tratamiento de la
En la microscopía, las células mesenquimales muestran un citoplasma lleno de MPSVI, en la que predominan los síntomas somáticos sobre los neurológicos.
vacuolas aparentemente vacias; se trata delisosomas de los que se han eliminado los Se ha intentado el trasplante de médula ósea en muchas MPS, con un éxito varia
GAG con la fijación. Las células cultivadas de los pacientes muestran lisosomas muy ble. Cuanto antes se realice el trasplante, mejor es el resultado en cuanto a
grandes con material granular. En la forma grave de ML hay inclusiones densas, lo problemas somáticos, p( se ha evitado el retraso mental.
que da lugar al nombre frecuente de enfmnedad de célula I.
Cada uno de los trastornos de la tabla 268-1 muestra un amplio espectro de âveda-
• SÍNDROME DE MARFAN
des clínicas. Este espectro amplioha llevado a una clasificación que dala impresión de
trastornos separados dentro de algunos de los tipos de MPSyML, pero que representa
los extremos aparentes de un espectro continuo. Algunos de los trastornos dan lugar
El síndrome de Maifen es un trastorno autosómico dominante y pleótiopo causado
a la muerte en la adolescencia (síndrome de Hurler, síndrome de Hunter grave,
por defectos en el principal componente de las miaoñbrillas extracelulares, la gluco-
ML U), mientras que oOos son con frecuencia compatibles con la supervivenciahas protelna grande fibrilina 1. La enfermedad se manifiesta en múlHples sistemas, en
ta la vida adulta. Aquí se hace hincapié en el principal grupo de trastornos.
especial el ojo, el esqueleto, el corazón, la aorta, ei pulmón y la piel. Las manifes
El extremo más leve del espectro de la MPS 1, el síndrome de Scheie, puede no
taciones notables son la luxación del cristalino, la estatura aka con miembros y dedos
diagnosticarse hasta la vida adulta; los pacientes presentan articulaciones rígidas,
particularmente largos, la deformidad de la caja torácica por un tórax excavado con
turbidez corneal y glaucoma, síndrome del túnel del carpo y valvulopatla aórtica.
lua curvatura anormal de la columna, el prolapso de las válvulas mitial y tricúspide,
La estatura y la inteligencia no se afectan. Los principales riesgos son la afectación la dilatación de los senos de Valsalva y la predisposición a la disección aórtica, el
valvular, el engrosamiento meníngeo que puede dar lugar a una mielopatfa y el en-
neumotórax espontáneo, las marcas cutáneas anormales por estiramiento, las hernias
grosamiento de las vías respiratorias superiores que puede producir síntomas obs
y la ectasia dural. Si no se trata, los pacientes mueren a menudo antes de los 30 o 40
tructivos y apnea del sueño.
años de edadpor una disección aórtica o una insuficiencia cardíaca congestiva.
La forma más leve de la MPS II, el síndrome de Hunter, se distingue porque está
ligado al X (afecta casi exclusivamente a varones) y la córnea muestra poca turbidez
manifiesta. La mielopatia cervical, la enfermedadobstructiva de lavía respiratoria yla
El síndrome de Marfan es un trastorno mendeliano frecuente, con una incidencia
cardiopatia pulmonar sonpreocupaciones importantes. Es frecuente una hipoacusia
calculada de alrededorde I por 5.000 nacimientos. El síndrome de Marfan se encuen
conductiva y neurosensitiva combinada.
tra en todo el mundo, sin predilección por ningún grupo étnico ni geográfico.
Ni la MPS IV (síndrome de Morquio) ni la MPS VI (síndrome de Maroteaux-
Lamy) afectan a la inteligencia. Ambos síndromes se asocian a menudo a cambios
esqueléticos graves, que son característicos en los estudios radiográficos pero pro
ducen problemas análogos a los de la cifoescohosis, el tórax en quilla, la enfermedad Patogenia
pulmonar restrictiva, la estatura corta acentuada y la degeneración articular. La Las mutaciones en FBNJ, que se sitúa en el cromosoma humano 15q21.I y codifica
mielopatia cervical resultado del engrosamiento de la duramadre es común en los dos la fibrilina I, producen el síndrome de Marfan y trastornos relacionados del tejido
trastornos y se acentúa con la hipoplasia odontoidea en laMPS rV- El engrosamiento conjuntivo. Se han encontrado más de 800 mutaciones distintas y pocas aparecen
de las válvulas aórtica y mitral puede producir una disfunción grave que exija su en más de una femilia. Los pacientes son heterocigotos respecto a las mutaciones
sustitución. La anestesia general es especialmente pehgrosa por las vías respiratorias de FBNl, lo que lleva a una herencia autosómica dominante. Las microfibrillas
superior e inferior estrechas y la inestabiUdad cervical. extracelulares son polímeros de muchas molécubs de fibrilina I y son ubicuas en
Los pacientes con ML III (polidistrofia seudo de Hurler) se parecen a los pacientes la MEC de la mayoría de los tejidos. La protelna de unión al factor de crecimiento
con MPS VI pero tienena menudo un retrasomental leve a moderado. La insuficiencia transformante ^ (TGF-^) latente, que mantiene la citocina inactiva, presenta una
aórtica es frecuente. homología llamativa con regiones de b ftbrihna. Las alteraciones en la calidad o
cantidadde lasmiaofibrilbs interrumpen bs señales normales emitidas porel TGF-|^
especialmente durante el desarrollo embrionario y el crecimiento posnatal. Estudios
recientes realizados en ratones modificados para albergar mutaciones en FBNl mos
traron que el exceso de señales de TGF-|i causa una tabicación anómab del pulmón
El diagnóstico de estos trastornos es diUcil en el niñopequeño, antes de que la mayoría
(el precursor del neumotórax), un prolapso de b válvula mitral, una hipoplasU
de las manifestaciones clínicas haya progresado, pero debe considerarse en cualquier
muscular y una dibtación aórtica. Este cambio fundamental en el conocimiento de
persona con hepatoesplenomegalia y características facíales toscas. La evaluación
la patogenia del síndrome de Marfan ha dado lugar a nuevos tratamientos, como bs
exige un análisis del árbol genealógico, un estudio radiográfico esquelético, un eco-
moléculas pequeñas que influyen en la actividad del TGF-(J.
cardiograma y un análisis de la orina en busca de la excreción de GAG. A menudo la
Las manifestaciones del síndrome de Martin son muy variables, incluso entre
MPS específica es evidente con las radiografías, por la presencia o felta de turbidez
familiares que comparten b misma mutación enFBNl. Estavariabilidadpersiste tías
comealypot el patrónde mucopolisacariduria. El análisis eniimático de los leucocitos
descontar los efectos de b edad. Los varones tienden a afectarse de forma más grave
confirma el diagnóstica Los pacientes con ML no muestran mucopolisacariduria
por razones que no están claras.
pero tienen una elevación acentuada de todas bs enzimas Üsosómicas catabólicas
deGAGenelpbsma.
Anatomía patológica
Las manifestaciones del síndrome de Marfon dependen de b edad. Algunos bctantes
muy afectados tienen manifestaciones muy claras y 6allecen a menudo de ima insufi
ciencia mitral y de una insuficiencia cardíaca a pesar de un tratamiento radical. En el
otro extremo del espectro clínico, el síndrome de Marfen se parece a varios frastomos
La derivación ventrlculoperltoneal es necesaria si la presión Intracraneal está relacionados, y los pacientes puedenno buscar atención médica, por lo que no redben
elevada. Esfundamenul prestar mucha atención a la audición y a los problemas un diagnóstico definitivo hasta la fiise adulta.
visualesalo largo de toda la vida. Muchosadultos con MPS oML requieren una Ninguno de los cambios anatomopatológicos macroscópicos o microscópicos
Intervención quirúrgica por un síndrome del túnel del carpo. Puede ser necesaria es especifico del síndrome de Marfbi. La degeneración medial de la pared aórtica,
la cirugía cardiovascular para una enfermedad valvular o coronaria. Cualquier caracterizada por una desorganización y fraêntación de bs fibras elásticas y un
uso de la anestesia es muy arriesgado debido a la estrechez de las vías respira aumento de proteoglucano (a menudo llamada inadecuadamente necrosis ¡¡uísfíca de
torias y, en el caso de la MPS IV, a la Inestabilidad atlantoaxial. En los pacientes
la media), también puede verse en otros trastornos y en ancianos con hipertensión.
que pueden caminar puede ser beneficiosa una artroplastia selectiva. Debido a
La disección aórtica (cap. 78) comienza habitualmente justo superior a la válvula
CAPÍTULO 268 Enfermedades hereditarias del tejido coníuntivo
aórtica (tipo A) y propes» a menudo a la bifurcación. La muerte suele deberse a una
I disección retrógrada y un hemopericardio. AJrededor del 10% de las disecciones
• SÍNDROM ES DE EHLERS-DANLOS
■ iiaaL’IMUrfc
comienza en la porción descendente de la aorta torácica (tipo B).
Los síndromes de Ehiers-Danlos (SED) son variables desde el punto de vista clínico
MANIFESTACIONES CLINICAS y heterogéneos desde el punto de vista génico. Los diagnósticos se basan todavía en
£1 cristalino tiende a desplazarse hacia arriba y habitualmente las zónulas permane gran medida en la explotación del paciente. Las características unificadotas entre
cen intactas. La retina tiene un mayor riesgo de desprendimiento, en especial en los estos trastornos son la fragilidad de los tejidos, la movilidad articular excesiva y la
pacientes con mucha miopía. Los huesos tubulares crecen en exceso, lo que es res hiperextensibiUdad cutánea.
ponsable de la entura desproporcionadamente alta (dolicoestenomelia), los dedos
largos (aracnodactilia) y la deformidad esternal. Los ligamentos pueden ser I¡
que provoca escoliosis y movilidad articular excesiva. Por otro lado son frecuentes No existe ningún dato preciso, pero unaincidencia de alrededor de I cada S-000 naci
las contracturas congénitas, en especial en los codos y los dedos. El paladar suele ser mientos es un cálculo razonable de cómo los sujetos cumplen los criterios de alguno
muy arqueado y la dentadura puede estar hacinada y con mala oclusión. £1 probpso de los diagnósticos de SED. Cada tipo representa una parte de un espectro clínico,
de la válvula mitral aparece en alrededor del 80% de los casos, y las valvas se engrue y el extremo leve se funde con lo que podría considerarse una variación normal.
san de forma progresiva (mixomatosas en el estudio de histoanatomfa) (cap. 75). El Como los criterios diagnósticos son arbitrarios, así lo seria cualquier determinación
aniUo mitral puede dilatarse y calcificarse. La dilatación de la raíz aórtica comienza de la prevalendabasada en criterios fénotípicos- La extensión con la cualla variación
en los senos de Valsalva y progresa con la edad, aunque a velocidades muy variables normal en la movihdadarücular excesiva, la elasticidadcutánea y la fragihdadtisular
(cap. 78). Lamayoria de los varones con síndrome de Marto tiene una medida de la representan una variación génica en el locus que codiíican colágeno u otros genes de
raiz aórtica superior al limite superior de normalidad para su superficie cotporal en la la MEC requiere una investigación importante.
adolescencia. Algunas mujeres muestranuna progresión más lenta y pueden tener un
diámetro déla laizcercano al limite superior de lononnalyabien entradalavida adulta.
La dilataciónno afectahabitualmentea laparte distal de laaorta ascendente. Se produce Patogenia
un neumotóraxespontáneo, debido ala rupturadélos espaciosapicales, enalrededor del Defectos del colágenoy otras proteínas de la MEC devarios tejidos subyacen a todas
S%de los pacientes. Las marcas de estiramiento (estrias atróficas) aparecensobre zonas las formas de SED que se han definido hasta ahora. Las mutaciones especificas se
sometidas aúna sobrecargaflexura! como los hombros, las mamas y laparte inferior de producen en diversos genes, con el efecto de alterar la estructura, la síntesis, las mo
la espalda. El conductoneuial de la región lumbosacraestá aumentadode tamaño en la dificaciones posteriores a la traducción o la estabilidad de los colágenos implicados.
mayoríade laspersonascon síndromedeMar&n; puedeverseenlas radiografíassimples, Los defectos moleculares conocidos se hstan en la tabla 268-2.
en espedalsi los agíijerosintervertebrales están ensanchados. La tomo^^fla computari-
zadao laresonanciam^ética sondiagnósticasydebenusane en pacientes con dolorde Anatomía patológica
espaldaysíntomas radiculares. Losmeningoceles anteriores grandesenla pelvis son una Pocas observaciones obtenidas en la evaluación anatomopatológica habitual
manifestación gravedéla ectasia dura!. Los quistes simples enelhigado ylos riñones son distinguen entre los diferentes tipos de SED e incluso entre ciertos tipos y la
frecuentes, aumentan con la edady i ez provocan problemas clínicos. normalidad. El espesor de la dermis se reduce en algunas formas, en especial ei
tipo vascular, y el espesor de las paredes de las arterias disminuye en este tipo.
Mediante microscopía electrónica, los tipos clásico, hipermóvil y cifoescoliótico
irencial tienen fibras de colágeno anormales, en especial cuando se ven en su sección
Los trastornos que se solapan desde una perspectiva clínica y genética con el sín transversal (diámetro de la fibra variable y a menudo aumentado con un borde
drome de Marfan son el aneurisma aórtico familiar, la ectopia familiar del cristalino, irregular). En el tipo vascular, algunos pacientes han dilatado el retículo endo-
el fenotipo MAS5 (que comprende muchas familias con síndrome del prolapso de plásmico en consonancia con la secreción aberrante de moléculas de colágeno
la válvula mitral) y el síndrome de Loeys-Dietz. La mayoría de estos trastornos se del tipoin.
diagnostica por las manifestaciones clínicas, de manera que la diferenciación e
ellos es arbitraria. Unos antecedentes íámiliares cuidadosos son íimdamentales para
este proceso. Las pruebas genéticas moleculares tienen aquí una utilidad Umitada. Las manifestaciones importantes y secundarias de cada SED se detallan en la tabla
Pero si se conoce la mutación en FBNl en una fomilia, puede usarse e! análisis del 268-2. Los lactantes con el SED clásico nacen a menudo de forma prematura en unas
ADN de forma eficaz para el diagnóstico presintomático o prenatal El síndrome de 4-8 semanas debido a la ruptura de bs membranas fetales. El diagnóstico de los tipos
Loeys-Dietz, que se asocia a una tortuosidadarterial generalizada y a una tendencia vascular y cifoescoliótico es importante debido a sus manifestaciones cardiovas
ala disección, se debe a una mutación en los dos receptores paraTGF-P, TGFBSJ y culares. El típo vascular, antes denominado SED se caracteriza por una tendencia
TGFBB2, y disponemos de análisis moleculares para uso clínico. problemática a la njptura espontánea dearterias grandes y órganos huecos, en especial
En el síndrome de Marfan surgen con frecuencia dudas en el adolescente alto y el colon y el lítero. Debido a que estos acontecimientos conllevan una considerable
laiguinicbo que tiene varias manifestaciones esqueléticas leves, miopíay aspiraciones morbihdad, la esperanza de vida se reduce de media en más de la mitad. Durante
deportivas. Una exploración oftalmológica detallada con ima dilatación pupilar i el embarazo, bs mujeres con esta forma de SED son especialmente vulnerables a
pletayun ecocardiogramatianstorádco son componentes fiindamentales enla evalua- la ruptura de las arterias importantes y del útero. En el tipo cifoescoliótico puede
la Ikniliatiene antecedentes desíndrome dilatarse la raíz aórtica y producirse una insuficiencia aórtica. Los pacientes con la
de Marfan ni disección aórtica, probablemente pueda tranquilizarse al paciente. mayoría de bs formas de SED tienden a presentar un probpso de la válvula mitral,
y la progresión a b insuficiencia mitral (cap. 75) es más frecuente que en la forma
común de probpso de la válvub mitra!.
■iir:w;nCTT?il
^ esperanza de vida en el síndrome de Marfan ha mejorado mucho, h.
el punto de que muchos pacientes pueden esperar sobrevivir hasta una edad
avanzada.Atodos los pacientes lesdebeveral menosunavezalañoun médicoque Siguiendo con atención las manifestaciones clínicas mostradas en b tabla 268-2
pueda prestarasistencia general. La mayoría de los paciei y mediante el uso juicioso de las pruebas de laboratorio, pueden diferenciarse los
diferentes tipos definidos de SED. Es necesario excluir muchos síndromes específicos
que no son SED. El tipo cifoescoliótico de SED en los lactantes compari:e algunas
apoyan el uso profiláctico de betabloqueantes adrenérgicos ^desde una edad manifestaciones con el síndrome de Marfan grave. Los pacientes con el síndrome
temprana para reducir lavelocidad dilatación déla rafeaórScay protegerfrenteala de Larsen pueden parecerse a los pacientes con el dpo de artrocabsia del SED. La
disecciónaórtica'- La reparación quirúrgica profilácticade la raízaórtica ha ejercido redundancia cutánea y la pérdidade elasticidad del tipo dermatosparaxia de SED son
jyor influencia beneficiosa. El injerto compuesto, con una prótesis valvularen reminiscencias de la piel laxa autosómica dominante, que no se asocia a hematomas
untubodeDacronconla implantación de losoriflcios coronarios dentrodel injerto,
fáciles ni fragilidad de los tejidos.
^leel primer método que produjo una mejora muyacentuada de lasupervivencia
en estos pacientes. En años recientes se hamostradoprometedora lareparación del La decisión más difldl es si está asegurado cualquiera de los diagnósticos de SED.
aneurisma y laconservación de laválvula aórtica original,y deberla considerarse en Los pacientes que sólo tienen movilidad articular aumentada sin cambios en la piel
er lugar. En el adulto, la intervención sobre la raíz aórtica debe recomendarse no deben etiquetarse de SED; sería más adecuadoun diagnóstico de hipermovilidad
articular familiar. La inestabilidad articular femiliar implica una predisposición a las
luxaciones de articulaciones importantes que es rata en la mayoría de los tipos de
SED excepto b artrocalasia.
HipermovllidadarticuJan hipeKxtensibilidadcutinea^
cicatrices acrófica^; piellisa, aterciopelada; esfeioides
130020
cutánea, con o sintemira lisa, aterciopelada 225320 TenascinaX(TNSy
Piel ñna! fomuci6n dehematoma fácih nailzaJiUda¡ 130050 Deficiencia de colágeno del tipo 111
acrogeda; rupturadelas arterias de calibre grandey (22S3S0) (C0L3A1)
mediano, útero e intestino grueso (225360)
Hipermovilidadarticular; escoliosis progresiva, congéniUi 225400 Deficiencia de lisil-hidroxilasa
fragilidadescleróticacon rupturaglobular; fragilidad
tisular, dilataciónaórtica, PVM
Hipermovilidadarticular, grave, con subluiaciones,
luxacióncongéniu dela cadera; hiperextensibilidad
cutinea; fragilidadtisular ittCOLlAloCOLlM
Fragilidadcutáneaintensa; disminución dela elasticidad Ko hayescisióndel amino terminal del
cutinea, fomuciós l^cil dehematomas; hernias; rotura procolágenodel tipo I por la carencia
Caracterisbcas clásicas 305200

SEDVIII Características clásicasy. 130080
SEDX Características clásicas leí 225310
SEDXI 147900
SEDDi 309400
SED, formapr 130700
'Eotndis enOnlineMendellan¡cheritanceinMan, OMIM. Bethesdi, MD, NatíonalCenler forBiotechnology[nformition, NaüoDilUbriryofMedicine. kttp;//wwKDcbí.Qlinnih-jOT/omim.Consultadael

AD=>iilos6irücodomiiuriKiAR=auto!Ót[ilcorcceáTO¡LX=U|adoalX¡PVM=prolipso delaválvulamitrali SED=SíndromedeHilcrs-Danlos.
fractura y la movilidad articular excesiva que se encuentra en la población general.

Un cálcido bruto de la ptevalencia global de OI es de 1 a 2 por 20.000 nadmientos.
La forma mortal neonatal (tipo II), que casi siempre se debe a una mutación nueva
El tratamier^to
to de la mayoría
mayoría de los problemas cutáneos y articulares debe
ser conservador y preventivo. Es necesario colocar las suturas con cuidado para en un gameto de uno de los progenitores, tiene una incidencia de alrededor de 1 cada
aproximar los bordes y evitar tensión; las suturas que hay que quitar después 50-000 nacimientos-
deben dejarse al menos el doble del tiempo habitual. La mayoría de los casos
de movilidad articular aumentada y dolor en el SED no requieren tratamiento Í;IM J:W ilt« W a
quirúrgico. La fisioterapia diseñada para fortalecer los músculos que propor Patogenia
cionan apoyo a los ligamentos laxos resulta beneficiosa.Todos los pacientes La mayoría de los pacientes en los que se han encontrado mutaciones suelen tener
deben recibir consejo genético sobre el modo de herencia y el riesgo detener
defectos en dos genes que codifican las cadenas de procolágeno del colágeno del
niños afectados de SED. Existe la posibilidad del diagnóstico prenatal en todos
los tipos de SED con defeaos moleculares o bioquímicos definidos. tipo I, COLlAl y C0L1A2. El colágeno de) tipo I está compuesto de dos cadenas
El tipo vascular de SED requiere uncuidado quirúrgico particular; las arterias de procolágeno o;l(I) y una a2(I)¡ b fibra madura requiere una considerable mo-
rotas son difíciles de reparar por la fragilidad vascular pronunciada. La ruptura diñcación posterior a la traducción, que sólo es adecuada si se entremezclan tres
del intestino es una urgencia quirúrgica. Como el riesgo de ruptura uterina y cadenas de procolágeno para formar una triple hélice que es perfecta y se completa a
vascular es especialmente alto durante el embarazoen las mujeres con la forma la velocidadcorrecta. Una mutación que afkte a la formación deU triple hélice, como
vascular, a las mujeres afectadas se les debe advertir de que tienen un riesgo una sustitución de una de las glicinas obligadas que aparece cada tercera posición,
importante de morir en el embarazo y el parto. A los pacientes se les debe avisar también tiene efectos adversos sobre las modificaciones que hacen a la molécula
que eviten deportes de contacto y que traten intensameme las elevaciones de la capaz de formar fibras maduras eficaces. Como resultado de ello, el cambio de un
tensión arterial. Hay que evitar las arteriografías y las vías arteriales si es posible.
Los cribados bioquímicos y genéticos pueden tranquilizar a los familiares en solo nucleótido produce una mutación de cambio de aminoácido que tiene efectos
riesgo en el sentido de que no tienen un defecto en el colágeno del tipo III. profundos en la MEC y produce un iraítomo grave. Una alternativay a primera vista
El tipo cifoescoliótico de SED puede mejorar con dosis grandes de vitami paradójica, una mutación que elimina todo un alelo, o al menos b producción de
na C (l-4g/dla) porque la vitamina C es un cofactor para la enzima que falta. El cualquier producto capazde entremezclarse con lascadenas de procolágeno normales,
celipropol, un bloqueante cardioselectivo con propiedades vasodilatadoras tiene un efecto mucho más leve sobre b MEC y sobre la gravedaddela OI. Se ofrecen
agonistas (que se aumenta hasta 100 mg cada 6 meses hasta un máximo ejemplos delas clases más frecuentes de mutaciones enla tabla 268-3. Se han descrito
dedOOmg 2vecesai día), redujo los episodios cardiovasculares un 64% en centenares de mutaciones- Los pacientes con mutaciones en COLlAl o C0L1A2
pacientes con SED’ . Ningún otro tratamiento metabólico o genético es eficaz son heterodgóticos, y por esto las formas más frecuentes de OI se heredan como ras
en otras formas de SED. gos autosómicos dominantes. Varias fi^miasautosómicas recesivas de OI se producen
por mutaciones en los genes que codifican bs enúmas que procesan el colágeno del
tipo I en ks fibrillas maduras.
I • SÍNDROM ES CON OSTEO GEN IA IM PERFECTA Anatomía patológica

as asociadas a las manifestadones clínicas,
3 ■i»aL’iw[i!?>
< El grupo heterogéneo de trastornos llamado osfeo^nííi (OI) comprende,
I en un estremo de gravedad del espectro, un tipo que es mortal antes del nacimiento
I o en el periodo neonatal y, en el otro, manifestaciones leves tales que hacen difícil
g distinguir alos sujetos afectados de bpobbdón general. La característica unificadora Las principales manifestaciones fenotipicas de la OI se muestran enb tabb 268-3. En
t es b osteopenia hereditaria (hueso insufidente), con defectos primarios en la matriz tre bs formas más frecuentes, el tipo más grave es el II, seguido en orden deaedente
§• proteínica del hueso y otros tejidos. Todos los síndromes clínicos presentan os- de los dpos III, IV y I. En el típo U, los niños nacen muertos o fallecen poco después
>ntendencia a la fractura (cap. 251). del nacimiento de insuficiencia pulmonarsecundaria a un tóraxpequeño, lo que habi-
tualmente se ve empeoradopor diversas fracturas costiles-Algunos niños sobreviven
I unos años, pero requieren una enorme atendón a sus necesidades médicas.
I No se El tipo III de OI puede confundirse con el tipo II en el nadmiento, pero b sola
del tipo I se funden con los fenotipos deb osteoporosls familiar, b tendencia a la supervivencUayuda a distinguirlos. La deformidadósea es pronuncbda y no se debe
CAPÍTULO 268 Enfermedades hereditarias del tejido conjuntivo
OSTEOGÉNESIS IM PERFECTA
Númerovariablede liactucasi pequeñas deformidadesêstatua normal o
caíi; escleróticaaiuli pérdida de audiciónfrecuenteperono se produce
siempr«; DI poco frecuente
COLlAl o C0LIA2-. sustituciónde residuosde glucilos;
el nacimiento que suelenafectar a las costillas (puedenaparecer «en en ocasiones eliminaciónde unaparte del dominio
formade cuentas») y a otros huesos largos; calotapequeña; hipertensión tripleheUcoldal
259400 Eliminaciónen COUAl más unalelodisfuncional
Fracturas frecuentes, pero los huesos largos se d« 259420
iucida; las escleróticas 259440
suelen ser aiules pero se vuelvenmás clarascon la edad; DI y frecuente
pérdida de audición
Fracturas frecuentes; la estaturasuele estar reducida; deformidadósea j
frecuentepero no suelesergrave; tono esclerótico entrenormalygrisáceo;
pérdida de audiciónvariable; DI frecuente
Similaral bpo IVsinDI ni escleróticaazulada; lasfracturas evolucionanen j
callos hiperplisicos; calcificación de lamembranainterósea entreel radio
y el cubito
Similaral tipo IVsinDI, escleróticaazul ni huesos womüanos; exceso ;
osteoidepresenteen el hueso
Similaralos tiposII o IHcon&acnirasenel nacimiento, escleróticaazul, nohay j Mutaciones en CRTAP
DI; presenciadeacortamientorizomélicodelaseitremidadesycaderaenvaro
nMac, OMIM. Bclhesda, MD, NaUonalCenterfbrBiolecluiologrInformaUon, NaUonalLIbruyofMedicine, tucp://

corecesivo; OI =denimogeniaImperf^lx
necesariamente a las tractuias. La movilidadse ve afectada y U mayoría de los pacien- seasedan a una estaturacorta, unai :squelética yunatendencia a lafractura.
tes requiere una silla de ruedas a una edad temprana. La estatura puede verse muy La picnodisostosis y la osteopetrosis se asociana huesos escleróticos en lugar de osteo-
reducida. Debido a la deformidad progresiva de la columna vertebral y a las fracturas poróticos. En la adulta, la osteoporosis tempranapuede confrindirse con la OI (cap.
costales, b enfermedad pulmonar restrictiva es un problema frecuente a medida que 251). Lasmutaciones del colágenodel tipo I también producenlaosteoporosis familiar,
los pacientes aumentan en edad; muchos êcen de complicaciones pulmonares. La y losfenotipos esqueléticos conveiên; los pacientes con una01 verdaderapuedentener
impresión basilar que comprime el tronco de) encéfidoyla imián craneocervicalpuede alteraciones escleróticas, auditivas o dentales y antecedentes familiares positivos.
producir una apnea central del sueño, cefelea y signos de motoneurona superior. El análisis delas enzimas específicas defectuosas en las formas recesivas de la OI es
Los pacientes con el tipo IV de OI tienen generalmente una estatura reducida, útil para establecer el diagnóstico y posibilita el asesoramiento para la reproducción
cierta deformidad ósea y dientes anormales que son opalescentes y se desgastan y el diagnóstico prenatal si se solicitan.
con facilidad (dentinogenia imperfecta). Como en el tipo I de OI, la tendencia a la
fractura es mayor en la infancia y disminuye en la adolescencia. Una característica
istinguidora del tipo IV de OI es un tono esclerótico nomial.
La OI del tipo I es probablemente la forma más frecuente y se asocia a un tono I ®
azulado o azulado grisáceo de la esclerótica. Las personas con el tipo I de OI que as complicaciones es epende en gran medida de
tienen dentinogenia imperfecta tienden a tener más problemas esqueléticos graves. enfoques ortopédicos, fIsicosyocjpacionales.Aunqje todavía no se hademostra
£1 riesgo de fractura disminuye durante la vida adulta pero reaparece como unapreo do que ningún tratamiento mîco mejore lacalidaddel hueso, seestán realizando
cupación importante para las mujeres tras la menopausia. La hipoacusia es frecuente estudios del trasplante de célulastroncalesmesenquimales, y los bifosfonatos
en todas las formas de OI y se relaciona con la edad, de forma que es rara antes de la están en camino. Evidentemente este último tratamiento puede incrementar la
adolescencia. Los déficits son mixtos o de predominio conductivo. densidad mineral ósea. Los objetivos a largoplazo para el paciente son mantener
Las formas recesivas de OI (tipos VI a DC) varian en cuanto a su gravedad desde el
tipo IValtipo n ypuedentener caracteristicas radioló^cas o histopatoló^cas distintivas. huesos largos de las piernas; si pueden mantenerse la movilidad y en especial la
deambulación, podrá evitarse !a desmineralización asociada a la inactividad.
Los padres no afectados de un niño con 01 y todos los sujetos afeaados
deben recibir consejo genético. En los padres de un niño con una 01 del tipo II
Diagnóstico diferencial no debe pasarse por alto la posibilidad de un mosaicismo germinal (que se ha
unplituddep.................... la persona con múltiples fracturas demostrado en este trastorno). Si uno de los progenitores tiene una mutación
depende en gran medida de la edad. En la lactanda hay que excluir k «mueva» en uno de los genes del procolágeno del tipo I y múltiples células
génicoshipofosfatasia,osteocondrod¡splasias graves (p.ej., acondrogeniayfónnasde gonadales portan esta mutación, el riesgo de recidiva en los futuros nlfios no
displasia espondiloepifisaria) y síndrome de Menkes cuando se considera un diagnós es despreciable. Si puede definirse la mutación en el n m afectado, el riesgo
tico de OI del tipo II o del tipo111.Las caracteristicas radiográficas sehacen finalmente de recidiva puede cuantlficarse la través del análisis molecular del esperma) si
la mutación surgió en el padre._____________________________________________
completamente diagnósticas, pero a menudo el neonatólogo tiene que llegar a una
respuesta definitiva en un período corto. El análisis de la fosfatasa alcalinay el cobre
séricospuede ser útiLEn la infanda, la situación más fi^cuente que lleva a considerar
una formaleve de OI es b de los malos tratos infantiles. En esta situación, el patrón de • SEUDOXANTOMA ELÁSTICO
fractura es habitualmente caracteristico, y la mineralización ósea debe ser normal si el
niño es objeto de un traumatismono accidental o accidental repetido. El tono anormal
de la esderótica, la dentinogenia imperfecta y los huesos wormianos (microfracturas Elseudoxantoma elástico (SXE) esun trastornohereditario del tejido conjuntivo con
a lo largo de las suturas craneales) apoyan el diagnóstico de OI. Los sistemas legales manifestaciones pleótropas en cualquierlugar donde hayafibras elásticas, pero sobre
y protectores délos niños exigen a menudo exduii la OI mediante el análisis de la todo en la piel, los ojos y los vasos. La esperanza de vida se reduce, de media, poruña
producción de colágeno a partir de fibroblastos cutáneos cultivados. predisposición al infarto de miocardio y a las hemorragias digestivas.
En los niños mayores, el ti^stomo osteoporosis idiopáticajuvenil debe considerarse
en cualquier paciente visto por primera vez con fracturas repetidas. En ocasiones son ijJ I llü I M tlW m
necesarios estudios de los fibroblastos cutáneos para registrar si hay un defecto del Se desconoce la fi^cuenda exacta deSXE, pero probablemente esté poco diagnostica
colágeno del tipo I (que sería característico de la Ól). Muchas osteocondrodisplasias da- Algunas aproximadones señalan una prevalencia de 1por cada 25.000 a 100.000
CAPITULO 269 Enfermedades autoinflamatorias sistém kas
nacimientos. Se afectan por igual varones y mujeres, aunque las mujeres ti< id de las arterias coronarias, t
piobabilidades de buscar atención médica por lo« cambios cutáneos. eficaz, y las lesiones coronarias tienden
venciones de derivación de arteria coronaria, ñ
pero no se han publicado los resultados a largo plazo. Serla ventajoso en teoría
usar injertos venosos en lugar de arteria mamaria interna para la derivación. Las
arrugas excesivas y el seudoxantoma en las zonas expuestas pueden mejorarse
En la mayoría de laf femilias, el SXE aparece cirugía plástic
que significa que en familias relativamente p
familiares afectados. La herencia autosómica dominante aparente puede reflejar la
earpresíón en heterocigotos ocasionales. El gen de la SXE se sitúa en el cromosoma
humano 16 y codifica uno de los transportadores con bloque ligador de trifosfato
de adenosina (ABCC6). Debido a la manifestación histopatológica prominente de
!a calcificación del tejido elástico, este gen puede ser importante en la homeostasis
del calcio. Pero no está daro sí la caldflcación es un fenómeno primario o secunda Cada uno de estos trastornos posee consideraciones especiales en el diagnóstico
rio en el SXE. cUnico, la utiUdad de las pruebas moleculares, el consejo genético y el tratamiento.
En las tesaurismosis, varias compañías farmacéuHcas están investigando la utilidad
clinica de b reposición enzimitica. En varios de los otros trastornos, el tratamiento
La característica principal del SXE, y una pista diagnóstica importante, es la con células troncales somáticas se ofi^ce prometedor pero está lejos del uso clínico
observación histopatológica de Abras elásticas muy proliferadas en la región habitual. En el síndrome de Marfan se están preparandoensayos cUnicos de fármacos
medía de la dermis; estas fibras se fragmentan, agrupan y calcifican. Se produce que modulen la actividad del TGF-|i. Se va a avanzar notablemente en los próximos
una esclerosis arteriolar en ¡a media de las arterias y arteriolas musculares; la luz años en la definición de los fenotipos más leves de síndrome de Marfán, OI y SED. Las
puede estrecharse de forma progresiva y concéntrica. También pueden fortnarse pruebas moleculares desempeñaránuna función cadavezmayoren circunstancias es
microaneurismas. En algunos pacientes se produce un engrosamiento del endo pecíficas, en especia] cuando disminuyan los costes del cribado de genes importantes
cardio, en especial del endocardio auricular. En el ojo, la membrana de Bruch se en busca de mutaciones. Además, el tratamiento médico estrecho de los sujetos con
calcifica y fragmenta. un mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares, esqueléticas y oculares seguirá
siendo la piedra angular.
Debido a la naturaleza pleótropa del SXE, el diagnóstico lo pueden sospechar al

principio muchos médicos, en especial dermatólogos, oftalmólogos, cardiólogos
y gastroenterólogos. El trastorno debe su nombre a la manifestación cutánea de
io .
las pápulas amarillentas que aparecen en zonas sometidas a sobrecarga flexural. I. ShoresJ,B<rgeiKIt,Mufph)'£A,cl^Chromcp-idrenci^cblockadeprotectsIheaonaiiitheMaj
!yndromc;4prospi:ctivc,raodoD.mdtrt>JofprQpciiiololNaî;iMtd. I994¡330;133S-134I.
:n especial el cuello, la ingle y las fosas poplíteas y cubitales; en las regiones pe- l. OiigKT,PerdiiJ,DeBaclKtJ,«sl.-“ - •• •• . . . . .
riumbilical; y en la mucosa bucal. Este aspecto de la piel afectada se ha relacionado Iaprospeclivenndomised, open, bLnded-endpoints iri:
con el de una «gallina desplumada». Con el tiempo, las zonas afectadas se unen 2010;37«:1476-I484.
y engruesan.
Los cambios oculares comienzan como un patrón generalizado, sutil y moteado
en la retina (peau d'orange) y progresan a las bandas angioides características. Estos :Qt of aortic roocdiseas«üi M
últimos cambios son inespecificos del SXE y pueden verse en la diabetes mellitus, la
anemia falciforme y diversos tiastomos. Las bandas representan roturas de la mem
brana de Bruch, una lámina elástica que se dispone entre los vasos retinianos y la
coroides. Las hemorragias espontáneas, en especial las que afectana la mácula, llevan
a una pérdida progresiva de la visión. V,VilacMta1, BrunaI, el íLMartinsyndiome. Pait 1:
La afectación de las arterias de diversos calibresproduce problemas porla oclusión
y la hemorragia. El riesgo alo largo de la vida de hemorragias digestivas graves desde
cualquier lugar, pero en especial del estómagí^ es de alrededor del 10%. Lahiperten
sión es relativamente frecuente, en parte por la afectación de los vasos renales. La
oclusión progresiva de las arterias periféricas lleva a la falta de pulsos; la isquemia
acra es rara por el desarrollo de colaterales-El riesgo de accidente cerebrovascular,
inñrto de miocardio, angina abdominal y claudicación intermitente está aumentado
independientemente de otros fectores de riesgo.
U L IM IIK !»
Se ha descrito una forma adquirida de SXE que tiene un origen desconocido. Es ! E N F E R M E D A D E S A U T O IN F L A M A T O R IA S
ta forma es difícil de diferenciar de un caso esporádico en una familia debido a
la heterocigosidad en los padres, pero tiende a afectar sólo a la piel. Como indica ^ S IS T É M IC A S O
su nombre, las manifestaciones cutáneas del SXE deben diferenciarse de las del D A N IE L L. KASTNER
verdadero xantoma, que se debe aun trastorno del metabolismo lipídico (cap. 213).
Es necesario diferenciar bs manifestaciones cutáneas del ebstoma de Miescher, los
nevos de! tejido ebstico (síndrome de Buschke-Ollendorff) y la elastosis solar.
Las enfermedades autoinflamatorias sistémicas (tabb 269-1) son un grupo de enfer

medades caracterizadas por una inflamación sin provocación aparente, sin indicios
de títulos altos de autoanticuerpos ni de linfocitos T específicos frente a antigenos,
lo que las distingue de bs enfermedades autoinmunitaibs más clásicas. Los primeros
No se conoce ninguna cura ni medio de evitar el SXE. En muchos casos, la
atención cuidadosa de las manifesucionesocularesporpartede un especialista rientes, un grupo de tti os caracterizados por fiebre episódica c
■n la retina con experiencia en el SXE puede retrasar pero no evitar la pérdida fluctuante e inflamación localizada. El ámbito de bs ei
se ha ampliado para incluir otras enfermedades hereditarias, como le
en que predomina una inflamación purulenta o granulomatosa, así como los tras
no esteroideos y el consumo excesivo de alcohol. Las heces deben estudiarse tornos hereditarios del sistema del complemento (cap. 49). Además, en numerosos
periódicamente en busca de sangre oculta, y puedeser necesaria la angi(^rafia trastornos autoinflamatorios, algunos de los cuales debutan en la iiüancU y otros
para detectar la fuente delahemorragia.Todos los Actores de riesgo habituales que ocurren más adelante, hay una interacción compleja de predisposición génicay
déla ateroesclerosis deben tratarse intensamente.Eldolortorácico debe llevara
factores ambientales. Estas enfermedades son la artritis idiopática juvenil de inicio
CAPITULO 269 Enfermedades autoinflamatorias sistémicas
LAS ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS SISTÉM ICAS: UN LISTADO PARCIAL

ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS HEREDITARIAS HERENCIA/ETIOLOGÍA GENES O FACTORES DE RIESGO
SINDROMES DE FIEBRE HEREDITARIA RECURRENTE
Fi«bre mediterránea Ismillac (FMF) Autosómico recesivo MBFV
Síndrome periódico asociadoal receptor del factor de necrosis (SPAS.T) Autosómico dominante TNFRSFIA'
HipergammaglobuUnemia Dcon síndromede fiebreperiódica (HIDS) Autosdmico recesivo iHVK" 2ÓQ920
larpor frío (SAFF) Autosómico dominante NLRP3 (antes OASl)’ 120100
Síndrome de Muckle-Wells (SKfW) Autosómicodominante NLRP3 (antes OASl)’ 191900
Enfermedadinflamatoria multisistémicadeinicio neonata] (EIMIN)/ Esporádico, autosóniico dominante NLRP3 (antes CUSI)’ 607I1S
síndromecutáneo y articularneurológico in&ntil crónico (CANIC)
TRASTORNOS GRANULOMATOSOS
Artrlbs inflamatoriagranulomatosa, dermatitis y uvettls (síndrome de 186580
Esporádico, autosómico dominante NODl/CARDiS' 609464

Enfermedadde Crohs Herencia compleja NOD2/CASDIS'
TRASTORNOS PIOGÉNICOS
Síndrome de artritis pidgena conpiodermagangrenosoy acné (APPA) Autosómico dominante
TRASTORNOS AUTOINFLAMATORIOS DE LA PIEL Y LOS HUESOS
Carencia del antagonistadel receptor dela lL-1 (CARI) Autosómico recesivo ÍLIJÍN 612852
Osteomielitis crónica recurrentemultífocal (OCRM) Esporádico, autosómico recesivo LPIN2', cuandoestá asociado a la anemiacongónita 259680
diseritropojrética (síndrome de Majeed)
Sindiomede sinoviüs-acoé-pustulosis-hipeiostosis-osteoTr
(SAPHO)
TRASTORNOS DEL COMPLEMENTO
Angioedemahereditario CINH 106100
Síndromehemolltico-urémico Autosómico dominante, esporádico HFl (fector Hdel complemento) 235400
Degeneraciónmacular relacionada con la edad Herencia compleja HFl (fectorH del complemento) 603075
OTROS SÍNDROMES AUTOINFLAMATORIOS
Artritisidiopiticajuvenil de iniciosistémico (AIJIS)

Enfermedad de StUl deinicio adulto
Síndromede Schnitiler
Enfermedad de Beh9et Herenciacompleja
Artropatlas cristalinas Herencia compleja SLC2A9/GLUT9, ABCG2
lih.iov/cnlrez/qaory.fegüdb.OMIM.
'Ettsteunlistadoactu^zadodemutacionesasociadasalaenle
id JIiliM M riTH n
La FMF es más frecuente en sujetos de origen judio, árabe, armenio, turco e italiano.
autoinflamatorias hereditarias indican que estos trastornos son errores innatos de la La frecuencia de portadores asinfomáticos de una sola mutación en MFFVen estas
inmunidad innata, la parte mis primitiva del sistema itimunicario desde utia pers poblaciones de hasta 1 a 5, una observación que indica una ventaja selectiva para los
pectiva filogénica y que usa receptores demembrana e intiaceliilares en linea germinal heterocigotos. Con las pruebas genéticas, la FMF se detecta ahora con trecuenda en
expresados en granulocitos y macrófagos para montar la primera línea de defensa del poblaciones de ¡udlos ashkenazi (europeos del este) y no ashkenazi, asi como
cuerpo frente a los microorganismos patógenos (caps. 44y47). en poblaciones mediterráneas que antes se consideraba que no tenian riesgo. Se
han encontrado en todo el mundo sujetos con la mutación y los síntomas típicos.
• SÍNDROM ES CON FIEB R E PERIÓDICA La FMF se manifiesta habitualmente en la inAncla, a veces incluso en la lactancia,
RECURRENTE aunque aproximadamente el 10% de los pacientes experimenta su primera crisis en
Fiebre mediterránea fam iliar la edadadulta; en pocos casos, la FMF aparece por primera vezen personas mayores
de 40 años.
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La fiebre mediterránea femiliai (FMF) es una enfermedad de herencia recesiva que á:i[iiJ:U H iiirif!l
suele manifestarse con episodios de 12 a 72 horas de fiebre e inflamación serosa, MEFV, el gen de la FMF, se identificó mediante clonación por posición en 1997, y
sinovialo cutánea localizada. Entre las crisis, los pacientes se sienten habitualmente codifica unaproteina de 781 aminoácidos denominada pirina (o marenosCrina) que
completamente bien, aunque pueden permanecer signos bioquímicos de inñama- se eitpresa en los granulocitos, los monocitos y las células dendriticas, asi como en
dón y algunos pacientes sufiren finalmente una amiloidosis sistémica. Antes de la los fibroblastos peritoneales, sinoviales y dérmicos. Los 92 aminoácidos N terminales
identificación del gen causal, la FMF se definía de una forma puramente cUnica; las de la pirina son el prototipo de una estructura definida, el dominio PIRJNA, que
manifestaciones dinicas siguen siendo unaparte importante de! diagnóstico, porque participa en las interacciones entre proteínas; este dominio define una familia de
algunos pacientes conla enfermedadtípica üenen sólo una mutación demostrable en más 20 de proteínas humanas, incluida la propia pirina, implicadas en la regulación
AlEFl^ el linico gen causal conocido, y a veces ninguna. de la producción de citocinas (en partícularla familia de U interleucina 1 [IL-l]),
CAPÍTULO 269 Enfermedades autoinflamatorias sistém kas
ia activación del factor nuclear kappa B (NF-KB) y la apoptosis. Se han identificado por las observaciones de que hasta un tercio de los pacientes con FMF clínica típica I
más de 50 mutaciones de la pirina asociadas alaFMF, muchas délas cuales residen tiene sólo una mutación demostrable en MEFVy pocos pacientes con b enfermedad 1
en el dominio C termina] codificado por el exón 10 de tipica tiene mutaciones no identificables enAÍEFV; Estas dos últimas observaciones
indican que, en ciertas circunstancias, una mutación en MEFVpuede ser suficiente
para que haya síntomas y/o que existen genes adicionales de b FMF.
Es más adecuado decir que los episodios de FMF son recidivantes en lugar de perió Por estas razones, los datos clínicos siguen siendo una parte fundamental del
dicos, y algunos pacientes asocian las crisis al estrés psicológico o el ejercicio flsico. diagnóstico de la FMF, y las pruebas genéticas son complementarias en marcos en
Las mujeres en edad fértil experimentan a veces sus crisis en las menstruaciones y que b experiencia clínica es hmitada. Los criterios clínicos subrayan la duración de
presentan remisiones durante el embarazo. Algunos pacientes no son conscientes de la crisis (12-72 horas); la recidiva de los síntomas (tres o más episodios); b fiebre
la fiebre durante las crisis, pero casi siempre se observa cuando se busca. registrada (temperaturarectal > 38 'C); bs manifestaciones dolorosas en el abdomen,
La afectación serosa en la FMF es habitualmente peritoneal o pleural- Las el tórax, las articulaciones o la piel y la falta de otros factores causales. £1 diagnóstico
crisis abdominales son las más frecuentes y pueden variar desde molestias leves a diferencial comprende otros síndromes que cursan con liebre recurrente hereditaria
una peritonitis franca, con abdomen en tabla, dolor directo y de rebote y niveles (tabb 269-2), asi como otros trastornos específicos del marco dínico. En pacientes
hidroaéreos en las radiografías del abdomen tomadas en posición erecta. Indepen con dolor abdominal recidivante hayque tener en cuéntalos trastornos ginecológicos,
dientemente de la gravedad de la crisis abdominal, el estreñimiento es mucho mis bporfiria (cap. 217; que puede distinguirse por b hipertensión durante las crisis, b
frecuente que la diarrea. Cuando se realiza una laparotomía o una laparoscopia herencia dominante y las porfirinas en la orina) y el angioedema hereditario (cap.
durante una crisis, se encuentra una pequeña cantidad de exudado estéril rico en 260; que no suele provocar fiebre). El síndrome de fiebre periódica con estomatitis
leucocitos polimorfonucleares. Excepto en la inflamación serosa, e¡ apéndice es aftosa, faringitis y adenopalía cervical es probablemente la causa más frecuente de
normal. Las crisis abdominales repetidas puedendar lugar a adherencias peritonea- fiebre recurrente inexphcada en los niños y también está incluida en el diagnóstico
les, pero la ascitis es raía. La pleuresía, habitualmente unilateral, puede acompañar diferenciaLEn los pacientes que acuden sobre todo con una monoartritis recidivante,
al dolor abdominal o aparecer de forma independiente. Entre las observaciones la artrocentesis para cultivos y estudio de cristales puede ayudar a excluir la artritis
físicas, si las hay, pueden estar una disminución de los ruidos respiratorios y bacteriana y cristalina, respectivamente.
un roce de fricción, mientras que las radiografías pueden mostrar un pequeño La enfermedad de Still en los niños (artritis idiopáticajuvenil de inicio sistémico)
derrame o atelectasias. Con múltiples crisis, puede aparecer un engrosamiento y en los adultos (enfennedad de Still de inicio en el adulto) también se considera en el
pleural. Se ha publicado la afectación pericirdica no urémica sintomática en la diagnóstico diferencial. La enfermedad de Still de inicio en el adulto (v. tabb 269-1)
FMF, aunque es inusual. es una enfermedad autoinflamatoría poco frecuente de causa desconocida que no se
En los adultos, la artritis de la FMF suele manifestarse como una afectación mo- considera hereditaria. Se caracteriza por picos febriles, un exantema maculopapular
noarticular de la rodilla, la cadera o el tobillo, y las crisis de artritis pueden persistir sahnón-rosiceo evanescente, artritis y leucocitosis neutrofllica. Se puede distinguir
hasta I semana. En los niños puede haber una afectación oligoarticular o poliar- desde el pimto de vista clínico dela FMF por el patrón de la fiebre (cotidiana e inter
ticular. A veces hay grandes derrames articulares y el liquido sinovial puede tener mitente en b enfermedad de Still frente a episodios aislados en b FMF), el patrón de
hasta 100.000 leucocitos/mm‘. En alrededor del de los pacientes no tratados la artritis (poliartritis crónicafrente a monoartritis intermitente), b afectación cutánea
con colchidna profiláctica puede aparecer una artritis crónica (habitualmente de la característica (exantema evanescente frente aeritema erisipeloide) y la presencia de
cadera o la rodilla), que a menudo precisa una artroplastia. Independientemente del hnfadenopatía (más frecuente en la enfermedad de Still).
tratamiento con colchicina o del tipo de antigeno leucocitario humano particular
(HLA-B27), algunos pacientes con FMF presentan una sacroilitis. Las artralgias sin
artritis fiiuica son frecuentes en la FMF.
Las manifestaciones cutáneas de la FMF tienden a ser menos frecuentes que I ®
la afectación serosa o sinovia!. La lesión cutánea característica de la FMF es el La piedra angular del tratamiento de la FMF «s la colchidna diaria por vía oral,
que puede evitar lascrisis agudasde la FMF y la aparición de la amiloidosis sis-
eritema erisipeloide, una zona dolorosa y eritematosa bien delimitada que suele témlca. La colchicina actúa probablemente a través de varios mecanismos, como
verse en la parte inferior de la pierna, el tobillo o el dorso del pie. Este exantema la inhibición de la adhesión dei leucocito y la modulación de la producción de
puede aparecer de forma independiente, o puede acompañar a un episodio de citocinas. En los adultos, la dosis terapéutica es de 1,2a 1,8 mg/dla.ycasiel 90%
artritis. En el estudio histológico se ve un infiltrado celular perivascular mixto. de los pacientes nota una mejora significativa con esta dosis. Los principales
Otras manifestaciones agudas de la FMF son la inflamación escrotal unilateral (la efectos adversos son digestiuosy pueden minimizarse habitualmente aumen
túnica vaginal es un resto embriológico de la membrana peritoneal) y las mialgias, tando la dosis de forma gradual y evitando los derivados lácteos en los pacientes
bien con fiebre o, en especial en los niños, sin fiebre e inducida por un ejercicio que presentan intolerancia a la lactosa. La mayoría de los expertos continúa
intenso. Varias formas de vasculitis se han asociado también a la FMFj la púrpura recetandocolchicinaalas pacientes durante el embarazo, y recomiendan realizar
de Schónlein-Henoch puede aparecer enlos niños con FMF; con menor frecuencia, laamniocentesls para excluir la trlsomía 21. para la que puede haber un ligero
aumento del riesgo. El usode colchicina en mujeres en periodo de lactancia se
la poliarteritis nudosa.
La colchicina porvfa intravenosa debe usarse con precaución
extrema en la FMF. si es que debe hacerse, porque se han publicado i
en pacientes que ya recibían colchicina por vía oral a los que se administró el
so generalizado de la profilaxis con colchicina, b amiloidosis sistémi- fármaco por vía intravenosa. Los inhibidores de la lL-1 están en fase de inves-
caAA(cap. 194) era una complicación fiícuente dela FMF, provocadapor el depósito
ectópico de im fragmento mal plegado de amiloide sérico A (SAA), un reactante de
fase aguda, en el aparato digestivo, los riñones, el bazo, el pulmón, los testículos y las
glándulas suprarrenales- La mala absorcióny la proteinuria oefróüca que llevan a
la insuficiencia renal son las manifestaciones más frecuentes de la amiloidosis AA.
La miocardiopatía es menos frecuente, y la neuropatía y la artropatia son raras. Se Síndrome periódico asociado al receptor del factor
han identificadovarios factores de riesgoen b aparición de b amiloidosis en la FMF, de necrosis tumorai
como el diagnóstico tardío de la FMF, la falta de cumpbmiento del tratamiento con
I colchicina, el sexo masculino y genotipos específicos de los genes M£FV y SAA- La g n u n r r iT ? !
"I amiloidosis en la FMF es menos frecuente enEstados Unidos que en Oriente Medio.
En todo elmundo, el síndrome periódico asociadoal receptordelfaaor de necrosis tu-
“ Los aspirados de la grasaabdominal sonmucho menos sensibles que la biopsia rectal o moial (TNF) (SPART) es el segundo síndrome con fiebre recurrente hereditario más
B renalpara detectar b amiloidosis de la FMF. Puede preferirse el último procedimiento, dbgnosticado, por detrás de la FMF. El SPARTse defineporepisodios recidivantes de
S debido al reconocimiento creciente de la enfermedad glomerular no amiloidea en la fiebre e inflamación localizada; en muchos sentidos recuerda a la PMF, pero presenta
I FMF. Un diagnósticotemprano, la supresión radical de b respuesUdefase aguda con diferencias en detalles cbve (que se señalan más adelante). Se debe a mutaciones en
S colchicina o sustancias complementarias puede conducir a una mejoría, pero en los el receptor de 55 kD para el TNF (TNFRSF lA, TNFRl, p55, CD120a). Mientras
•i pacientes con insuficiencia renal se prefiere el traspbnte renal temprano.
que no es necesaria ninguna prueba genética paradiagnosticar la FMF, el diagnóstico
'I del SPART exige de forma específica b identificación de unamutación en el receptor
del TNF. Una de las primeras familias bien caracterizadas con lo que se denominó
Basándonos en un modelo recesivo simple de herencia deben identificarse dos más tarde SPART era de origen irlandés, y el trastorno se denominófiíbn irlandísa
I mutaciones en MEFV en Irans para establecer el diagnóstico genético de b FMF. familiar paii subrayar el fondo étnico y bs diferencias clínicas con la FMF. Pero, con el
¡I No obstante, b interpretación de las pruebas genéticas se comphca por los alelos descubrimiento de bs mutaciones del receptor delTNF enfamilias de otros orígenes,
e complejos que forman bs diversas combinaciones de mutaciones en cis, asi como se propuso un nombre neutro desde el punto de vista étnico (SPART).
^ m sm m w m .
MANIFESTACIONES CLINICAS DE LOS SINDROMES CON FIEBRES PERIÓ DICAS RECURRENTES

MANIFESTACIÓN CLÍNICA HIDS SAFF su w NOUID/CINCA
Diferencia éRiic4típica Holandeses, otros Europeos Europeos Cualquiera
europeosdel norte
Duracióndela crisis 3-7 dUs 12.24 h Continua, con
exacerbaciones
Peritonitis aséptica, Náuseas Dolor abdominal Noson frecuentes
diarrea, ratamente
frecuentequediarrea estreñimiento
Frecuentes Frecuentes Raras Noestándescritas Raras
Monoartritis, raramente Artritis en las ArtralgU, poliarteritU Poliartralâ Poliartralgia,
artritisprolongada articulaciones simétrica oligoartritis.
enla rodillao la grandes, artialgia
Eritema erisipeloide en Exantema migratorio, Exantema
laparte inferior de mialgiasubyacente maculopapular
lapierru, el tobilb, difuso, urticaria
el píe
Afectaciónlinfática Esplenomegalia,
linfadenopatia
esporádica
¿Meningitis aséptica?
epiescleñtis pérdida devi:

raramenteuveltis progresiva
Púqiuiade PSH,vasculitis Noestá descrita Esporádica
Sch6nleiü-Henoch UnfocHica
(PSH),poliarteritU
nudosa
Amiloidosis sísmica El riesgo depende Ocurre en el ~ 1096; el Ocurreenel~2S96 Puede desarrollarseen
delos genotipos
úoneonata]/síndromecutáneo
»)rÉrtOiSMWsstodrome deMiickle-Wells; SPAATsslndromcperiódicoasocUdoal rccepiorddfac
notratados con SPART. Como en U FMF, la esperanza de vida en el SPARTes normal

El receptor del TNF pSS está compuesto por cuatro dominios extracelulares ricos en los pacientes cuya enfermedad no se complica con la amiloidosis.
en cistelna, una región transmembrana y un dominio de muerte intracelular. Hasta la Como se dijo antes, el diagnóstico del SPART se establece mediante la identiñ-
fecha, lasmás de 60 mutaciones descritas estin enlos dominios extracelulares, y apro cación de mutaciones en TNFaSfiA en el marco clínico adecuado. Una variante, b
ximadamente la mitad son sustituciones con cambio de atninoácido de císteína que sustitución de la argininapor glutamina en el residuo 92 (R92Q), está presente en mis
anulan los enlaces disulfuromuyconservados. La descripción inidal de SPART registró del 1%de ¡os blancos y puede asociarse aun espectro amplio de síntomas que suelen
un defecto enla escisión del ectodominio inducida por la activación del receptorpSS verse en el SPART, como la artritis inflamatoria temprana o, en algunos casos, ningún
en los pacientes con la mutación C52F de TNFRSFIA, lo que posiblemente lleva a un síntoma en absoluto. La sustitución de la prolina por Usina en el residuo 46 (P4ÓL)
defecto en h homeostasis al alterar la disminución de los receptores de membrana y es frecuente entre los pacientes negros estadounidenses con SPART y se asocia a
reducir el desprendimiento de moléculas receptoras solubles potencialmente antago un defecto en el desprendimiento del receptor, aunque también se ve en controles
nistas. Los estudios mis redenies indicanun cuadropatogénico más complejo, porque negros estadounidenses sanos. Estas observaciones establecen una «zona gris» en
no todos los receptores mutados muestran este efecto de desprendimiento. Mecanis el diagnóstico del SPART y subrayan la posible participación de los polimorfismos
mos adicionales porlos que lasmutaciones de p55 pueden llevarala autoin£amación en los genes de b fiebre recurrente en otros fenotipos mis ¿«cuentes.
son la alteración de la apoptosis del leucocito y la alteración del trááco intracelular del
receptor, con una posible activación constitutiva deprotelnas-cinasas activadas por e!
mitógeno (MAP) mediante agregados intracelulares de receptores mutados.
I ®
éíV M M M W th 1del SPART depende de la frecuencia y gravedad de las crisis, ü
Aunque bs pruebas genéticas son necesarias para el diagnóstico de SPAKT, ciertos pacientes con episodios re ; infrecuentes y leves pueden responder
I los fármacos antiinflamatorios no esteroideos. Los pacientes con crisis más
indicios clínicos pueden ayudar a distinguir el SPART de la FMR Entre ellos están graves que son infrecuentes pueden tratarse con corticoides, aunque pueden ser
la etnia (la FMF se ha visto sobre todo en poblaciones mediterráneas y de Oliente necesarias dosis mayores a medida que los episodios se hacen más frecuentes
Medio, mientras que el SPART tiene una distribución más amplía), el modo de y verse limitadas pot los efectos tóxicos. En los pacientes con crisis graves que
herencia (autosómica recesiva en la FMF, dominante en el SPART) y b duración aparecen una vez al mes o más puede aconsejarseel tratamiento con etanercept
de bs crisis, que tiende a ser mayor en el SPART y a veces se acerca a los síntomas la proteína de fusión receptor p75 soluble delTNF:Fc. De forma más reciente se
continuos. El exantema de b FMF suele ser un eritema erisipeloide en la extremidad han obsen/ado algunos pacientes con SPARTque no respondieron a la inhibición
inferior, mientras que los pacientes con el SPART tienen a menudo un exantema delTNFy quesí respondieron a anakinra, el antagonista del receptor de lalL-1.
eritematoso característico, con frecuencia con mialgias subyacentes, que puede
migrar en el tronco o de forma centrifuga en las extremidades. La afectación ocular, j.. . .
con edema periorbitario, conjuntivitis y en ocasiones incluso uveítis, se observa en n ip erg a m m a g iO D U a D con síndrome
el SPART pero no en la FMF. Finalmente, mientras que b colchicina es mucho más <1® f i e b r e períÓ d íC a
eficaz que los corticoides en la FMF, lo opuesto es cierto en el SPART. No obstante,
junto a la diferencia en duración y sensibilidad a la intervención tármacológica, las DEFINICIONYEPIDEMIOLOGIA
manifestaciones abdominales, pleurales, sinoviales e incluso escrotales de las dos La hipergammaglobulinembD con síndrome de fiebre periódica (HIDS) se describió
enfermedades sonmuy parecidas. La edadhabitual de inicio del SPART es también e por primera vez en 1984 como una enfermedad análoga a U FMF que se vio en seis
hinfencia,yseveuna amiloidosisAAsistémica en alrededordel 10% delos pacientes pacientes de origen alemán. Junto a la diferente etnia, una distinción clave fue la
observación de concentraciones sumamente elevadas de imnunoglob como síndrome cutáneo y articular neurológico inftntil crónico (CANIC). Suele ser I
en el mero de estos pacientes alemanes, lo que llevó al nombre de HIDS. El HIDS se esporádico debido a la reducida capacidad reproductiva de la mayoría de los sujetos 1
reconoce ahora en una amplia distribución étnica, aunque predominan todavía los afectados. La liebre y los síntomas constitucionales se producen casi a diario y a
europeos del none. U HIDS es en general rara. menudo desde el nacimiento, con exantema urticarifonne generalizado, una artropatía
peculiar caracterizada por crecimiento epifisario acentuado en los huesos largos
y una afectación del sistema nervioso central que incluye una meningitis aséptica
Los estudios en familias han demostrado una herencia autosómica recesiva. En crónica, una uveitis y una inñamación coclear, lo que puede llevar al retraso mental,
1999 se vio que los pacientes con HIDS tenían mutaciones en AÍVK, que codifica la ceguera y la sordera. En las tres criopirinopatías, el exantema no es una verdadera
la enzima mevalonato-cinasa implicada en la biosíntesis de colesterol e isoprenos urticaria porque hayun infiltradode neutrófilos en lugar de mastocitos, y las concen
no esteróles. La actividad de la enzima en los pacientes está muy reducida, pero traciones séricas de histamina son normales.
no es nula. La proteína mutada en los tres trastornos es un componente fundamental del
Las concentraciones altas de IgD que se ven en U HIDS parece un epifenómeno. complejo macromolecular recién descrito denominado ¡nflamaspma, que sirve de
No se correlacionan con la gravedad de la enfermedad, entre los pacientes ni en soporte intracelular para el procesamiento de la IL-1^ a partir de su precursor de
un paciente dado con el tiempo, aunque la IgD puede contribuir a la liberación de 31kD hacia la fonnade 17kD con actividad biológica. La criopirina se llama así
citocinas proinflamatorias en el laboratorio. Además, se han visto elevaciones mo por su dominio PIRINA amino terminal; por ello tiene una relación estructural y
deradas de la IgD en varios trastornos infamatorios, como las infecciones crónicas, funcional con la proteína mutada déla FMF. Se cree que las mutaciones asociadas
y pueden observarse en otros síndromes con fiebre recurrente hereditaria. Mis del a la enfermedad de la criopirina reducen el umbral de activación del inílamasoma,
20% de los pacientes (en particular niños pequeños) con fiebres recidivantes típicas lo que aumenta la producción de IL-ip. Los estudios de laboratorio también
y mutaciones en JVfVKtienen concentraciones séricas normales de IgD. Los datos indican la participación de la criopirina/NALP3 en la activación del NF-kB y la
actuales indican que el déficit de isoprenoide podría tener un puesto más importante apoptosis.
en la patogenia del HIDS. Los estudios de laboratorio indican que el déficit de Debido a que haypacientes con SAFF, SMW y EIMIN/CANIC sin mutaciones
isoprenoide puede llevar a una producción excesiva de 1L-1|3, y un aumento de la demostrables eoNL^PS, estos dia|;nósticossiguensiendoclínicos, aunque laspruebas
temperatura corporal puede reducir más la actividad enzimitica de la mevalonato- genéticas sirven de complementovalioso yhan aumentado mucho el reconocimiento
cinasa, lo que crea un círculo vicioso en el que la infección o la vacunación pueden de los tres trastornos. Además se han descrito síndromes solapados que son interme
precipitar crisis de HIDS. dios entre el SAFF y el SMW y entre el SMW y el EIMIN/CANIC.
Los datos indican que el bloqueo déla IL-1 con anakinra, el antagonista del
MANIFESTACIONES CLINICAS receptor de la IL-1, parece controlarla fiebre y los reactantes de ñse aguda en las
as características clínicas mejor conocidas de la HIDS es la provocación de las tres criopirinopatías. Además, en una serie extensa completada en los National
crisis con las vacunas. Otras manifestaciones clínicas que la distinguen son el inicio a Institutes of Health, anakinra redujo mucho la inflamación del sistema nervioso
una edadmuytemprana (edadmedia de 6 meses), una duración de la crisis intermedia central en EIMIN/CANIC. Estudios recientes también han descrito la eficacia
de otros dos inhibidores de la IL-I, rilonacept y canakinumab, en SAFF y SMW.
entre la FMF y el SPART (3-7 días), una linfedenopatía cervical prominente durante
¡as crisis, la afectaciónpoliarticular, un exantema maculopapulardifuso, el predominio Tales datos indican que el principal efecto biológico de la criopirina en los seres
de la diarreasobre el estreñimiento con b crisis abdominal y la aparicióninfrecuente humanos está mediado por la IL-1^ en lugar de por otras vías inflamatorias
decr s de • pleuritis
■ o amiloidosis sistémica. diferentes.
• OTRAS ENFERM EDADES AUTOINFLAMATORIAS

Basándonos en nuestro conocimiento actual de la base génica y la biopatología de la
SISTÉM ICAS HEREDITARIAS
HIDS, el diagnóstico puede establecerse en un paciente con episodios recidivantes
de fiebre y las características típicas asociadas mediante el registro de dos mutacio Carencia del receptor antagonista de interleucina 1
nes en jWVKo de concentraciones elevadas de ácido mevalónico, el sustrato de la La carencia del receptor antagonista de IL-I (CARI) es una entidad clínica recién
mevalonato-cinasa, en la orina durante las aisis. Aproximadamente el 10% de los descrita caracterizada por el inicio neonatal de un exantema cutáneo pustular, os
pacientes con una enfermedadporlo demás típica tienen sólo una mutación deMVK teomielitis multifocal, periostitis y, raramente, vasculitis. La fiebre no es un rasgo
identificable. El significado del aumento de la IgD sin observaciones bioquímicas ni prominente, aunque los reactantes en fase aguda están muy elevados. La CARI está
genéticas sigue siendo desconocido. provocada por las mutaciones de pérdida de función en ILIRN heredadas de forma
recesiva, que codifican el antagonista del receptor de la IL-I (IL-lRa). Los pacientes
suelen presentar en las primeras 2 semanas de vida lesiones cutáneas que varian de
brotes aislados depústulas a pustulosis intensa generalizada o lesiones ictiosiformes.
La exploraciónhistológica muestra bs extensos infiltrados neutrofilicos en la dermis y
Los fármacos antiinflamatorios no esteroideoso loscorti la epidermis. Los rasgos radiográficos típicos son iaslesiones osteolíticas multifocales,
útiles en el tratamiento délas manifestaciones articulares de la HIDS. La colchi- la elevación periósbca de los huesos largos, la osificación heterotópica de la parte
cina no suele ser eficaz. Se están investigando numerosas sustancias en la HIDS, proximal de los fémures y el ensanchamiento de los extremos anteriores de las cos
incluidos las estadñas, los inhibidores del TNFylos antagonistas del receptor de tillas. Lasbiopsias óseas muestran osteomielitis purulenta estéril, fibrosis y esclerosis.
la IL-1. Los pacientes con HIDS tienen una esperanza de vida normal, y las crisis Hasta la fecha, se han identificado cuatro mutaciones diferentes de iLIRN, tres de
pueden hacerse menos frecuentes en la vida adulta._________________________ las cuales son mutaciones truncadas en un punto que reducen drásticamente elARN
mensajero de IL-lRa ylos niveles de protelna. El cuarto es una eliminación genómica
de 175 kilobases en el cromosoma 2q que subsumeaiLiRNyaotros cinco genes en
la familia de la IL-1. En la CARI, la íalta de IL- IRa llevaa la señalizaciónsin oposición
de IL-ip e iL-la, mientras que en las criopirinopatías, las mutaciones en NLRP3
Síndromes periódicos asociados llevan a la activación dela infiamasomay al aumento de la producción de IL-1^. Los
a ia criopirina: ias criopirinopatías pacientes con CARI responden muy bien a anakinra, la forma recombinada de la
Tres trastornos febriles recidivantes raros que suelen comenzar al principio de la protelna de la que carecen.
vida se han asociado a mutaciones en NRLP3 (formalmente CMSJ), el gen que
codifica una protelna que se ha denominado criopirina, NLRP3, NALP3, PYPAF1 o
CATERPILLER1.1. El fenotipo clínico menos gravees el síndrome autoinJlamatorio Síndrome de la artritis piógena
familiar al frío (SAFF; antes llamado urticaria familiar por frío), que se hereda de con pioderma gangrenoso y acné
forma dominante y se caracteriza por crisis que duran lodo el dia de tiritona, fiebre, El síndrome de la artritis piógena con pioderma gangrenoso y acné (APPA) es
cefalea, exantema urticariforme diliiso, artralgias y conjuntivitis precipitadas poruña una rara enfermedad autoinflamatoria de herencia dominante caracterizada por
exposición generalizada alfrío. La amiloidoás es tara en el SAFF. Tiene una gravedad episodios intermitentes de artritis piógena estéril, pioderma gangrenoso y acné
• intermedia el síndrome de Muckle-Wells (SMW), también de herencia dominante, en quístico intenso. Se debe a mutaciones en la protelna 1 que interacciona con la
el que se producen episodios de 1 a2 días de tiritona, fiebre, exantema urticariforme, prolina-serina-treonina-fosfatasa (PSTPIPl), también conocida como CDIBPI.
dolor en las extremidades y artritis independientemente de la exposición al frío. Es PSTPIPl es una protelna del citoesqueleto que interactiia con ciertas proteínas
frecuente una hipoacusia neurosensitiva en el SMW, y también puede aparecer una implicadas en la respuesta inmunitaria, incluida CD2, la proteina del síndrome
amiloidosis sistémica. El fenotipo más grave asociado al NLRP3 es b enfermedad de Wiskott-Aldrich (WASP), una fosfatasa denominada PTP-PEST y la pirina,
inflamatoria multisislémica de inicio neonatal (EIMIN), conocida en Europa U protefria de la FMR Las mutaciones del APPA anulan la unión de PSTPIPl a
ITULO 270 Artrosis
I
PTP-PEST, lo que lleva a una hiperfosforilaeión de PSTPIPl y aumenta la unión como la edad, el peso y el trabajo. Como en la actualidad no hay ningún tratamiento
a la piiina. Tanto en los pacientes como en las lineas celulares, esta observación que evite o disminuya el proceso morboso básico, el tratamiento médico pretende
se asocia a una producción muy aumentada de IL-ip. Al principia de la vida, el sobre todo aliviar el dolor y mejorar la función articular, y la in
AFPA tiende a presentarse con una artritis piógena monoarticular o pauciarticular,
a veces inducida por un traumatismo. Sin tratamiento, la artritis progresa a una
lesión articular grave y a una anquilosis. A medida que los pacientes alcanzan
la pubertad empiezan a predominar las manifestaciones cutáneas, incluido el
acné qulstico desfigurante. También puede aparecer la patergia, y un pioderma La artrosis es con diferencia el trastorno articular más frecuente, una de las enfer
gangrenoso extenso puede exigir opiáceos para controlar el dolor. £1 diagnós medades crónicas más frecuentes en las personas mayores y la principal causa de
tico del APPA se hace demostrando las mutaciones en PSTPIPl en el marco incapacidad. Como la artrosis puede definirse con radiografías y síntomas, con
cifnico adecuado. £n el APPA se han usado dosis altas de corticoides, con un poca correlación éntrelas dos, la prevalencia calculada de este trastorno en estudios
éxito variable, y los pacientes con artritis requieren a veces una artrocentesis, epidemiológicos ha sido variable. Usando criterios radiográficos, la prevalencia de
corticoides intraarticulares o un drenaje abierto. Los nuevos enfoques inves signos articulares de artrosis aumenta constantemente, desde menos del 2% en
tigadores del síndrome APPA se centran en el uso de inhibidores de citocinas. mujeres menores de 4S años de edad al 30% en las de 4S a 64 años y al 68% en las
Pruebas anecdóticas apoyan el uso de anakinra en la artritis y de infliximab para mayores de 65 años. La prevalencia en los varones es ligeramente superior en los
el pioderma gangrenoso del APPA. grupos de edad menores (<45 años de edad), mientras que las mujeres se afectan
con mayor frecuencia en edades superiores a los 55 años, excepto por la afectación
Artritis, derm atitis y uveitis inflamatorias de la cadera.
granuiom atosas (síndrome de Biau) El patrón de afectación articular en la artrosis depende mucho de la edad, el
El síndrome de Blau es una enfermedad ra sexo, las lesiones articulares previas y los antecedentes laborales. Antes de los 55
por las siguientes manifestaciones: sinovitis granulomatosa de inicio temprano com años hay pocas diferencias en el patrón articular entre varones y mujeres. £n los
plicada a menudo con la formación de quistes y una camptodactilia (contracturas varones mayores, la artrosis de la cadera es más frecuente, mientras que las mujeres
en flexión de los dedos de las manos y los pies); uveltis granulomatosa anterior y mayores tienden a tener más afectadas las articulaciones interfalángicas proxima-
posterior que a veces provoca desprendimiento de retina, glaucoma, cataratas les (IFP)ylabase del pulgar (primera articulación carpometacarpiana [CMC]).
y ceguera; y un exantema papular intermitente con granulomas no caseificantes. Las articulaciones sometidas a un traumatismo repetido o un uso excesivomuestran
No suele haber afectación pulmonar ni de otras visceras. La afectación hepática y una mayorprevalencia de artrosis. Los trabajadores del algodóny los que realizansu
esplénica de las primeras fases de la sarcoidosis (cap. 95) tiene un fenotipo parecido actividad en molinos tienen mayor artrosis en la mano y los dedos implicados; los
al del síndrome de Blau. El síndrome de Blau y algunos casos de sarcoidosis de mineros y los almacenistas que se inclinan, se ponen en cuchllas y levantan cargas
inicio temprano se deben a mutaciones en NOD2/CARD1S. Diferentes varian pesadas con frecuencia muestran una mayor afectación de la rodilla y la columna; y
tes de NOD2/CARDI5 se han asociado a una mayor susceptibilidad a padecer los que trabajan con martillos neumáticos experimentan mayores problemas en el
enfermedad de Crobn, que se manifiesta como una inflamación granulomatosa codo y la muñeca.
del tubo digestivo (cap. 143). La protelna codificada por este gen se considera Los factores raciales y génicos también son importantes en la prevalencia y
un sensor intracelular de los productos bacterianos. Las mutaciones asociadas a patrón de la artrosis. Los chinos, los negros jamaicanos, los negros sudafricanos
la enfermedad de Crohn en la región de repeticiones rica en leucina que se une al y los indios asiáticos tienen una menor incidencia de artrosis de la cadera que
ligando de la protelna pueden requerir el contacto con bacterias en el tubo digestivo los blancos, mientras que los japoneses tienen una mayor incidencia, lo que
para causar la inflamación, mientras que las mutaciones del síndrome de Blau en aparentemente se relaciona con la mayor incidencia de displasia congénita de la
el dominio ligador de nucleótidos pueden llevar a una inflamación extraintestinal cadera. Las mujeres negras tienen una mayor prevalencia de artrosis de rodilla que
constitutiva. Los corticoides tópicos y sistémicos son en la actualidad la piedra las mujeres blancas, pero menor prevalencia de afectación de las articulaciones
angular del tratamiento del síndrome de Blau. interfalángicas distales (IFD) de la mano (nódulos de Heberden). La afectación de
las articulaciones IFD de las manos es particularmente fi^cuente en las mujeres y
a menudo se ve que tiene un patrón familiar de herencia; los familiares femeninos
de un probando tienen afectaciones articulares similares con una prevalencia de
HccdersooC, Goidbacb-ltianíkyR. Monogcnicauioiiiflimmilorydúcuc:: newinsigbumíoclinlui dos a cinco veces mayor.
up«ctsaiidpsEhogcncsis. Cuñ'ÚpTRKiiumkitúr2010¡22;567.S73. Revisióngfíieral Los estudios ampUos de cohortes de sujetos con signos radiográficos de artrosis
JacobsZ,C¡accio CE. Petiodlcfevet s/odromes. C»n-AderarAsAmaKep.. í010;10:39J-MH.J!í.~-«á-i registran una contribución génica significativa al trastorno. Los estudios familiares
deconsauo.
ShohatM.HalpemGJ. FamilialMediteríaneioüerer—areview. Gen^MediOll. [£pubahe¿d«rprínt.] y de gemelos detectan un componente hereditario de la artrosis entre el 60-65%, y
SnitK' oftfpu I mJ i irulalmgríojmoadaliens a/li/ílmgtmitmmtmlk cMiantífor hmtozrgjta la predisposición génica parece diferir por la zona de artrosis. Los polimorfismos de
un solo nucleótido en los genes que codifican proteínas estructurales en la matriz
Wursler VM, Cji Iumi JG, Edwjrds KM. PeriodJc ftvtr íTndroraís. PíJiatr Adn. 2011í40!48-54.
extracelular (p. ej., colágeno del tipo II), las hormonas y factores de crecimiento
que influyen en el metabolismo del cartílago y del hueso (receptor de la vitamina D,
receptor a de estrógenos, factor de crecimiento insullnico I y protelna relacionada
con el rizado) y las proteínas transmisoras de señales celulares implicadas en el
desarrollo articular aumentan el riesgo de artrosis en las articulaciones que soportan
En estudios recientes se han identificado factores de riesgo modificables de la

artrosis. El aumento de peso es el factor pronóstico independiente más relevante
A R T R O S IS O de la incidencia y progresión de la artrosis en las articulaciones que apoyan el
peso, y se ha visto que la pérdida de peso reduce el desarrollo y progresión de
N A N C Y E. LAÑE Y T H O M A S J. SCHNITZER
la artrosis de la rodilla. Ciertos tipos de actividades repetitivas con un impacto
alto se asocian a un mayor riesgo de artrosis en una articulación sobrecargada
(v. exposición anterior), mientras que otras actividades no. En particular, parece
haber un mayorriesgo de artrosis de cadera y de rodilla en los corredores de elite
ffT?3niTgrii7i muy competitivos, pero no en los que participan en actividades con un impacto
La artrosis es un trastorno de las articulaciones diartrodiales que se caracteriza des bajo como los corredores de maratón. Pero esta diferencia puede ser el resultado
de un punto de vista clinico por dolory bmitaciones funcionales, desde un punto de un proceso de autoselección, en el que los sujetos que experimentan dolor
de vista radiográfico por osteofitos y estrechamiento del espacio articular, y desde en la rodilla son incapaces de continuar la actividad- Se ha visto que e! tabaco y
un punto de vísta histopatológico por alteraciones en la integridad del cartílago la osteoporosis se asocian de forma negativa a la artrosis, pero desconocemos la
y el hueso subcondral. La artrosis es la más frecuente de todas ¡as enfermedades explicación de tales asociaciones.
articulares y su importancia deriva de sus consecuencias económicas, en términos
de productividad (la mayor causa aislada de días de trabajo perdidos) y coste del
tratamiento (consumo crónico de analgésicos y antiinflamatorios). Aunque no
se conoce bien la causa de la artrosis, se ha visto que es una familia de trastornos
con el cartílago como diana en los que intervienen de forma importante fectores Las características principales de la artrosis en el estudio macroscópico y art
biomecánicos y en los que también tienen ima gran importancia (actores de riesgo cópico son bs zonas focales ulceradas de cartílago que exponen hueso subyaci
esclerosado (con aspecto de marfil) que aparecen en zonas de cargade la superficie
de la articulación, así como osteofitos yuxtaatticulaies que crecen en los bordes de la InfluenclM génleaa:
articubción. Estos estados representanla fasefinal del espectro continuo de la artrosis • Anomalías boquimica;
como un proceso patológico. En suprimera&se se manifiesta como un ablandamiento «n «I colágeno y tos
de la superficie del cartílago, que progresa a la fibrilación de las capas superficiales, proteoglucanos y en la
la pérdida de espesor del cartílago, la aparición de hendiduras en b profundidad del formación ósea
• OisplasMCongénita • Dessdneación
cartílagoy la pérdidaíina] de la integridaddel cartílagoconlaliberación de fragmentos
de la cadera
de cartílago. El hueso participa también en este proceso, con cambios reactivos
(esclerosis del bueso subcondral) por debajo de las zonas de pérdida de cartílago,
desarrollo de quistes en el hueso subcondral que pueden comunicarse con el espacio
articulary expandirse en geodas y osteofitos marginales (crecimiento de cartüagoy überecKin de MMP
hueso nuevos) en las zonas que no apoyan el peso. Las imágenes de la resonancia coodegradacKío
magnética (RM) han identificado alteraciones adicionales en el hueso asociadas a la colágeno y los
progresión de la artrosis acompañada de dolor. pfoteoglucaftos
Los primeros cambios histológicos en la artrosis revelan la pérdida de matriz ex-
tracelular del cartibgo, lapérdida de condrocitos enlas capas superñciales del cartílago Altecacidn en la función
articular y cambios reactivos en los condrocitos más profundos que se manifiestan
por divisióncelulary «donación» en un intento aparente de reparación. Después hay
una pérdida progresiva de condrocitos en todos los niveles, con un adelgazamiento
acentuado de la matriz del cartílagoy, en algunos casos, el desarrollode fibrocartílago
en lugar del cartílago articular hialino perdido. La sinovial vecina no se afecta mucho,
aunque en foses posteriores de la enfermedad los fragmentos de cartflago pueden
incitar lesiones inflamatorias focales sin el paño progresivoy destructivo que es tipico giadelaartrosis quesubraya el dañoestruc-
de las artropatías infiamatorias. tural del cartílagoy la ali
Patogenia
El cartílago articular sirve para dos funciones importantes: 1) permitir un movi
miento articular casi sin fricción, y 2) actuar como un «absorbente del choque» y
transmitir las cargas a través de las superficies articulares hasta los tejido:
Las propiedades necesarias de elasticidad y resistencia alta a la tensión las aportan Las fases iniciales de la artrosis so as, lo que expUcala elevadaprevalencia
ios proteoglucanos y el colágeno de la matriz extracelular, que suponen más del de signos radiográficos y anatomopatológicos de U artrosis en pacientes asintomáti-
90% de las macromoléculas de cartflago. Los elementos proteoglucano de la matriz cos. Incluso en los estadios tardíos de la artrosis, hay una escasa correlación entre los
se metabolizan activamente y son ehminados, con una semivida de semanas. Los síntomas clínicos y las alteraciones en b integridad del cartílago y del hueso, definidas
componentes glucosaminoglucano sul&tados con cargas negativas altas imparten las con artroscopia o pruebas indirectas de técnicas de imagen (radiografía, RM). Los
propiedades elásticas al cartílago. El componente colágeno de la matriz del cartílago Actores o acontecimientos que ponen de manifestó la artrosis son desconocidos
se caracteriza por una estructura única (colágeno del tipo II) que proporciona la pero probablemente sean de naturaleza heterogénea e invoquen cambios dentro de
resistencia a la tensión y limita estrechamente las moléculas de proteoglucano en b sinovial, el hueso y las estructuras de apoyo vecinas (músculo, ligamentos) que
una red tridimensional. Las fibras de colágeno están unidas por enlaces covalentes a producen dolor. El dolor no deriva del cartflago, un tejido sin ninguna inervación.
otras moléculas de la matriz, que se cree proporcionan el «^pegamento» que mantiene El dolor es el síntoma predominante que lleva al diagnóstico de b artrosis¡ a me
la matriz intacta. El propio colágeno se metaboUza muy lentamente (semivida de nudo sólo se afecta una articulación al principio, y después otras se hacen dolorosas.
muchos años) en el estado normal. El dolor de la artrosis suele describirse como un dolor profundo, acompañado con
En la artrosis hay una fase inicial en la que aumenta la actividad metabólica de frecuencia de rigidezarticulartras períodos de inactividad (al levantarse por la mañana
los condrocitos (síntesis aumentada de proteoglucano), seguida de la pérdida final o después de sentarse). E! dolor se agrava con el uso de bs articulaciones afectadas,
de condrocitos (apoptosis). La razón del fallo de la reparación no está clara pero puede itradiarse y puede referirse a las estructuras vecinas. En bs primeras fases de
puede relacionarse con la incapacidad para recomponer, una vezrota, la arquitectura b enfermedadel dolor se aliviacon frecuencia con el reposo. Con la enfermedadmás
tridimensional del cartílago en los sujetos maduros. intensa, el dolor puede ser persistente, interferir con la función normal e impedir el
La degradación del colágeno y los proteoglucanos en la artrosis la realizan sueño, incluso con tratamiento médica Peto incluso en la enfermedad grave no hay
enzimas proteollticas (metaloproteinasas déla matriz [MMP]) que sintetizan manifestaciones sístémicas como b fiebre, bpérdida depeso, b anemia y la elevación
y liberan los propios condrocitos. El condrocito puede producir varias citocinasy de la velocidad de sedimentación globular (VSG).
otros mediadores de la inflamación, como la interleucina ip (IL-ip), el factor de Las articulaciones más frecuentemente afectadas en b artrosis sonla articulación
necrosis tumoral a (TNF-a), la IL-6, la lL-8, el óxido nítrico (NO) y las pros- metatarsofelángica (MTF) del dedo gordo (hallux valgus o «juanete»); las arti
taglandinas, que actúan dentro del cartflago para favorecer un estado catabólico culaciones IFP e IPD délos dedos de la mano, b articulación CMC del pulgar, las
ejercido por las MMP. La activación consiguiente de estas enzimas potentes supera caderas, bs rodillasy bs regiones lumbar y cervical de la columna (£g. 270-2). Otras
las defensas naturales de la matriz y da lugar finalmente a la rotura del colágeno y articulaciones, incluso articulaciones grandes que apoyan el peso como el tobillo,
la escisión del proteoglucano. Después se liberan fragmentos de estas moléculas al suelen quedar respetadas a no ser que se afecte en formas secundarias de artrosis
liquido sinovial que entran en la circulación, donde constituyen «marcadores» de (tabla 270-1). En la exploración física, las articulaciones pueden mostrar dolor a
la degradación y pueden usarse como una forma de detectary medir b actividad la presión, crepitación y un arco de movilidad limitado. La tumefacción articular
déla enfermedad. puede deberse a un derrame sinovial acompañante o a un aumento de tamaño óseo
En la actualidad se están estudiando los factores responsables de la activación y a b presencia de osteofitos. La inestabflidad articular se ve sólo en la enfermedad
de los condrocitos para que liberen MMP. Pero se sabe que los trastornos que grave o tras una alteración interna de la rodiUa con ruptura de una o más de bs
causan una alteración en la carga biomecánica del cartílago llevan ala artrosis: la estructuras importantes de apoyo (p. ej., LCA, ligamento colateral medial). Los
lesión de la articulación; la carga anormal de b articulación debido a los cambios pacientes con una enfermedad muy avanzada muestran una deformidad acusada
neuropáticos (articulación de Charcot); b lesión ligamentosa (hgamento cruzado con subluxación de las articulaciones afectadas. Aunque se cree que b artrosis es
anterior [LCA]) o la lesión del menisco; la alteración de la congruencia de la una enfermedad uniformemente progresiva que lleva invariablemente a la artro-
superficie articular, como en las displasias, las desalineaciones o la laxitud articu plastia, este no es el caso. La enfermedad parece estabilizarse en muchos pacientes,
lar; y la atrofia muscular en bs personas mayores. Se sabe que varios trastornos sin un empeoramiento de los signos o síntomas, y puede haber una mejora real en
metabólicos predisponen al inicio temprano de b artrosis, como b ocronosis con algunos pacientes.
el depósito de ácido homogentfsico (cap. 212) y b hemocromatosis con el depósito
• de hierro (cap. 219). Sería de esperar que los defectos génicos que influyan en las Afectación de articulaciones específicas
estructuras de la matriz llevaran a la artrosis, pero hasta ahora sólo se ha demos Mano
trado que intervienen en la aparición de displasias con artrosis secundaria. Los Los crecimientos óseos firmes y lentamente progresivos de las articulaciones IFD
mecanismos patogénicos y las asas de retroalimentación asociadas a la lesión se llaman náJulos de Heberden y representan espolones osteofíticos marginales
estructural del cartílago y la alteración asociada de la función del condrocito se (fig. 270-3). En ocasiones el inicio de los síntomas en la mano es agudo, con un
muestran en la figura 270-1. enrojecimiento y dolor bruscos en la articulación afectada. Estos cambios pueden
—Pnm*f*
aractriackin
earpomata-
carpiana llevar a la deformidad, con una desviación lateral y flexora en estas articulaciones.
Un trastorno relacionado, la artrosis erosiva, se asocia a episodios repetitivos de
síntomas agudos y se diferencia por la observación adicional de cambios erosivos en
las radiogramas de las articulaciones implicadas y una tendencia a I2 anquilosis ósea.
Parece haber una base génica paia ¡os nódulos de Heberden, y el trastorno muestra
una tendencia familiar dominante femenina (las mujeres se afeaan 10 veces más
que los varones).
Se producen cambios análogos a los de bs articulaciones IFD en bs articulaciones
IFP que se denonunan nóáulo$ de Bouchard (v. fig. 270-3). La otra articulación de la
mano que se afecta con Secuencia es la articulación CMC del pulgar. Los pacientes
se quejan a menudo de dolor al usar el pulgar, como al escurtir la ropa (manos de
lavandera) o agarrar objetos como destornilladores ypomos de puertas. El trastorno
Hev m aspecto cuadrado de la base de la m
Rodilla
La artrosis ídiopática de la rodilla es una causa importante dedeambulación dolorosa
y es más frecuente en las mujeres que en los varones. El compartimiento medial
del espacio de la articulación iémorotibial es el más afectado, lo que da lugar a una
I CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA DE LA ARTROSIS deformidaden varo (piernas arqueadas). La enfermedaddel compartimiento lateral
puede llevar a la deformidaden valgo (rodillagolpeada). La enfermedadrotulofemoral
IDIOPATICA (PRIMARIA)
también es frecuente y puede suponer una porción sustancial de la afectación de la
Localizada rodilla en los pacientes que acuden con dolor en ella. Es importante excluir otras
Manos: nódulos deH«berdeo, aiCropaCiainterfáJángica er causas de dolor en la rodilla, como una desestructuración interna de la rodilla (p. ej.,
roturas meniscales, roturas ligamentosas) que puedan llevar a una artrosis secundaria
Caderas: punh de la rodilla; distensiones de partes blandas; inflamación de alguna bolsa; y quistes
medial), difuso y osteofitos femorales de Baker (que pueden coexistir con la artrosis de la rodilla). En las mujeres jóvenes
Columna: articulaciones cigapofisarlas, discos inl siempre hay que considerar la posibilidad de una condromalacia rotuliana. Se des
o»(p-4' .......... conoce su causa; casi siempre es autolimitada y no se cree que conduzca a la artrosis.
como hallazgosradiogiificos más frecuentes En la artrosis Idiopática dela rodilla, la exploración flsica de la articulación implicada
Otros puntos aislados: hombro, articulaciones temporomaj desencadena a menudo la crepitación de la articulación tibiofemorj, dolor y reduc
caiyometacarplanas
Generalizada: incluye tres o más delas zonas enumeradas ar ción del arco de movilidad. Los derrames no son infrecuentes pero son a menudo
pequeños y diflciles de apreciar.
Cadera
Enfemedad destructiva (p. ej., hombro Milwaukee) Aunque desde hace tiempo se ha implicado a las anomalías congénitas (enfermedad
SECUNDARIA de Legg-Calvé-Perthes) y del desarrollo (desUsamiento de la epífisis de la cabeza
Postraumática femoral) en la artrosis secundaría de la cadera, la mayoría de los casos de artrosis
Congénitao del desarcoQo primaria de la cadera se considera ahora consecuencia de una displasia leve de la
Lujación de b caderade Legg-CalTé-Perthes cabeza femoral o del acetábulo que provoca una incongruencia entre las superficies
Displasias epifisarias articulares- Con el uso dela articulación, hayima degeneraciónprogresivadel cartílago
Trastornos del cartílago articular asociados a unadeficienciagénica (p. ej., asociación y cambios óseos productivos secundarios típicos de la artrosis. El dolor suele referirse
aunamuución del gen del procolágeno del tipo II) a la ingle, y en ocasiones predominan los síntomas en la región anterior del musloy en
Alteración en la estructura tisular local debidaa enfermedad primaria (p. ej., necrosis la rodilla. Muchospacientes que acuden con dolor en la «cadera» pueden tener dolor
isquémica, gota toficea, quistes hiperparatiroideos, enfermedadde Paget, artritU referido originadoen una discopatia degenerativao una artrosis de la columna lumbar.
reumatoide, osteopetrosis, osteocondritis) La primera observación física en la artrosis de la cadera es la pérdida de b rotación
Diversas enfermedades adicionales
interna; con la progresiónde la enfermedad, el arco de movilidad se limita aiin más en
Endocrinas: diabetesmellitus, acromeplia, hipotiroidismo
Met^ólicas: bemocromatosis, ocronosis, enfermedadde Gaucher todas las direcciones, la pierna afectada se acorta y se produce una hjnitadón funcional
significativa, lo que a menudo precisa una intervención quirúrgica.
Mecánicas: obesidad, longituddesigual delas extremidades inferiores; defoimid Pie

envalgo ovaro, laxitudligamentosa (incluyeasociacionesa las mutaciones d« La primera articulación MTF es la principal articubción del pie que se afecta en la
deprocolágeno del tipo I del síndromedeBUers-Danlos) artrosis, con tumefacción ósea y deformidadasociadas (juanete). Significaüvamente
Tomadaen delOsMoinhtiHsDiagnasUcCriKrlaCommiRe:, Anerlcui Jüieunulism mis frecuentes en las mujeres que en los varones, estos cambios se han atribuido a
sobrecargas anormales impuestas a la articulación por el calzado. En casos extremos.
el espacio aiciculai queda destruido, lo que lleva i un trastorno conocido como M o
gorda rígida, que puede interferir con la deambulación normal y exigir una corrección
quirúrgica.
Las personas con artrosis buscan el alivio del dolor y mejorar la función física.
Como en este momento no hay ningún tratamiento conocido en los seres hu-
Columna morlxiso básico (es decir, inhibir la degradación
En términos técnicos, la artrosis de la columna se relaciona estrictamente con del cartílago o potenciar su síntesis), el tratamiento médico se ha centrado en la
cambios en las articulaciones recubiertas de sínovial (articulaciones apofisarias y provisión dealivio sintomático. En gran medida por lafacilidad de administración
uncovertebrales) que pueden llevar a un dolor localizado asi como a una irritación y la aceptación por los pacientes, nos hemos apoyado injustificadamente en la
de las rafees nerviosas adyacentes con dolor referido en forma de radiculopatla. intervención farmacológica, en particular en los fármacos antiinflamatorios no
Pueden producirse la compresión radicular por la subluxación de la articulación esteroideos (AINE), como tratamiento inicial a expensas de medidas físicas que
apofisaria, el prolapso de un disco intervertebral o la formación de osteofitos, y el tier«n menor morbilidady pueden proporcionarIjeneficios a largopriazaEl Ameri-
paciente puede presentar debibdad muscular, biporredexia y parestesias o hiperes
tesia. En k región cervical, la afectación vertebral puede llevar a una compresión delos pacientes con artrosis de rodilla y cadera que incorporan este enfoque.
medular con signoi de vías largas, o puede afectar a la arteria vertebral y producir
insuficiencia en la circulación posterior con síntomas asociados (cap. 414). La Medidas físicas
artrosis de la columna debe diferenciarse de la hiperostosis esquelética difusa, en la Aunquea menudo se pasa poralto, lafisioterapiay los programas de ejerdcios
que bay una calcificación acentuada de los ligamentos paiavertebrales que respeta proporcionan beneficios importantes y deben prescribirse como tratamiento
las articulaciones artrodiales de la columna. de base a todos los pacientes con artrosis. La artrosis se acompaña a menudo
de atrofa muscular. Como los músculos sirven para reducir la carga sobre el
cartílago, mantener la función muscular es crucial para la integridad del cartílago
izada y la reducción del dolor. La fuerza muscular y el arco de movilidad pueden
El patrón de afectación de tres o mis articulaciones o grupos articulares con la artrosis mejorarse con una fisioterapia adecuada. Los ejercicios isométricos se prefieren
ha recibido el nombre de artrosisprimaria êraiizaáa) se ve con más frecuencia en a los isotónicos, porque imponen menos carga a la articulación afectada.
las mujeres mayores. Suelen afectarse las articulaciones IFD e IFP de la mano, las Se usa calor y frío, con una eficacia variable, para aliviarlos síntomas délos
rodillas y la columna. Se desconoce si esto representa un subgrupo diferente de la pacientes con artrosis y cc
artrosis, aunque se ha sugerido.
3s períodos de reposo a lo largo del día pueden se to im

Pruebas de laboratorio portante en la aaividad habitual de los pacientes con artrosis. La reducción de
La artrosis implica un proceso patológico que parece en gran medida limitado a la la carga anicular, mediante el reposo o el uso adecuado de un bastón, permite
a menudo períodos mayores de actividad con menor dolor. El uso de calzado
articulación y a los tejidos asociados, sin signos de afectación sistémica. Es típico acolchado (calzado para correr o caminar comercial) también puede reducir
que la VSG sea normal y no hayaelevación de los reactantes de tase aguda. La hemo los síntomas articulares de la extremidad inferior. El dolor de espalda puede
globina y los recuentos de leucocitos permanecen dentro de los limites normales. reducirse mediante ejercicios de fortalecimiento muscular y una ortesis bien
El propio liquido sinovial no muestra signos de reacción inflamatoria, con pocos usarse sólo de manera intermitente, para
leucocitos (habiCuaknente menos de 2.000/mm’) y buena viscosidad. En ocasiones atrofia muscular abdominal y paravertebral.
se ven fragmentos de cartílago y cristales de hidroxiapaüta de calcio o pirofosfato de
calcio dihidratado en el líquido sinovial. No hay tactor reumatoide en la mayoría de
los pacientes con artrosis, pero un número significativo de sujetos ancianos muestra
gésicos sencillos como el paracetan
títulos bajos que no son diagnósticos de la artritis reumatoide sino acompañantes ancianos con una reducción de la r«
frecuentes de la edad. rragia digestiva, el paracetamol y otrosanalgésicos sencillos
Se han identificado componentes de la matriz del cartílago que sólo hay en las de primera elección. Si hay inflamación (artrosis erosiva) o los síntomas no están
articulaciones, y se han ebborado análisis sensibles para detectar estos «biomarca- bien controlados con analgésicos sencillos, los AINE suelen ser más eficaces'.
dores » en el liquido sinovial, el suero y la orina. Hay que hacer más correlaciones Una segunda clase de AINE, los inhibidores de la ciclooxigenasa 2 (C0X2),
clínicas para determinar la relación entre estos biomarcadoresy elproceso morboso, inhibe la producción inflamatoria de prostaglandinas (mediada por la C0X2)
b actividad y el estado, y su posible uso en el diagnóstico temprano y tratamiento pero permite la producción constitutiva de prostaglandinas (mediada por la
de la artrosis. COXl) (cap. 36). Aunque producen menos efectos adversos digestivos que los
AINE tradicionales noselectivos, se han asociadoa un aumento del riesgo cardio
vascular, una propiedad que pueden compartir con losAlNEnoselectivos^. Por
Observaciones radiográficas tanto, actualmente sólo se ha comercializado un inhibidor selectivo de la C0)(2,
Las observaciones patognomónicas de la artrosis en la radiografía simple son la celecoxib,en Estados Unidos. Los inhibidoresda la C0X2 pueden preferirse sobre
presencia deosteotitos enlos bordes de las articulaciones afectadas, el estrechamiento los AINE no seleaivos, en particular en los pacientes con riesgo alto de sufrir
del espado articular que representa zonas de adelgazamiento o pérdida del cartíbgo efectos adversos digestivos, pero debe informarse bien a cada paciente de los
y los signos de reacción ósea caracterizados por esclerosis subcondral y quistes óseos riesgos cardiovasculares asociados a esta clase de medicamentos.
en la enfermedad más progresiva. Algunos pacientes pueden carecer de una o más A la giucosamina y la condroitina se les considera nutricéuiicos', en algunos
de estas observaciones. ensayos clínicos con asignación aleatoria, se ha demostrado que reducen el
La radiografía se ha mostrado insensible para los procesos patológicos que se dolor en los sujetos con artrosis de rodilla, pero ensayos recientes más amplios
producen en el cartflago. Muchos pacientes muestran radiografías normales con han sido negativos^. No se ha caracterizado bien el momento del inicio del
alivio del dolor ni la magnitud de esta respuesta. Todavía se están realizando
cambios destructivos en el cartílago demostrados con artroscopia. Pero la realización estudios para determinar si estos nutracéuticos alteran el deterioro estructural
de una radiografía de la rodilla con apoyodel peso y la rodilla dexionada hasta los 20 de la articulación de la rodilla en la artrosis.
grados permite una evaluación más fiable del estrechamiento del espacio articular, y U» estudioscontroladosde inyecciones intraarticularesde esteroides sehanmos
^ pueden usarse radiografías repetidas en esta proyección para evaluar los cambios en trado seguras y beneficiosas cuandose administran cada 3 meses hasta un período
^ el estrechamiento del espacio articular que se producen con el tiempo. de 2 años para la rodilla y la cadera^. Las inyecciones intraarticulares de esteroides
no deben repetirse más de tres o cuatroveces al aíSo en una articulación dada por
s Pruebas de imagen la posibilidad de potenciar la rotura del cartílago. El uso sistemático de esteroides
« Se han desarrollado otras técnicas con mayor potencial de sensibiUdad para detiene lugar en el tratamiento de la artrosis. El hialuronato intraartiailar puede
tectar los cambios en el cartílago y el hueso. En particular, la RM tiene la ventaja
1 de mostrar el cartílago como una imagen positiva y se ha usado ampliamente para aliviado el dolor localizadoen algunos pacientes con artrosis. Hay una dedicación
g registrar lesiones importantes en el cartílago como las roturas meniscales y para activa al desarrollode compuestos que pueden estimular la síntesis del cartílago o
2 proporcionar una estimación cuantitativa del volumen del cartílago. La RM ha evitar su degradadón a modo de fármacos modificadores de laenfermedad, mien
§■ identificado cambios distintivos en el hueso, a menudo adyacentes a las lesiones tras se están desarrollando muchos fármacos nuevos para el tratamiento del dolor
I del cartíbgo, que se asocian a dolor, alteración de la carga mecánica e incremento en la artrosis. entre ellos inhibidores de los factores de crecimiento neurales.
de la progresiónde b enfermedad. El mayor perfeccionamiento de esta técnica será
g importante en elfuturo para evaluar la progresión de la enfermedad y la eticada de Tratai irúrgico
La artroplastia hasido el av
¡I las intervenciones terapéuticas. n los últimos 50 anos (cap. 235). Los pacientes en los que el tratamiento médico
e Otras técnicas ideadas para evaluar b artrosis son la gammagrafb y la ecografía.
otros trastornos períartícu lares...
andthe twoincombinatíon
RECOMENDACIONES PARA ELTRATAMIENTO
FARMACOLOGICO DE LA ARTROSIS
DE LA C A D ER A Y LA RODILLA*
Inhibidor selectívo de COX2

SdiciUto Doac«tlJado
Otros analgésicosputos
Glucosamina ysul^to d« condcoitina
Tiamadol
Opiáceos
INTRAARTICULAR
Glucocorticoides
TÓPICO
lolylosinhibidoradelabomba<leprotones puedenempUaneenpacientesi]uecienenun
mayorriesgodeefectosadversosdigesBiosaltos.
tbiouBliJaniiarT2009.0s ilüO¡rtihse..20i0ilÍA76-^99.Rm¡iin.
ifisGuideünes. Anhrihs
óptimo ha fracasado, que contir Ciar sufriendo dolor que interfiere con el sueño
o la actividad o que tienen limitaciones significativas en la función articular son
candidatos para una operación. A los sujetos con una alteración de la alineación
de la extremidad y una artrosis temprana de la cadera o ía rodilla les puede ser
beneficiosa la osteotomía. La mayoría de los pacientes tiene una enfermedad B U R S IT IS ,T E N D IN IT IS Y O T R O S
más avanzada, y precisa una artroplastia total. Los candidatos ideales para la T R A S T O R N O S P E R IA R T IC U L A R E S Y
artroplastia total muestran buena fuerza muscular y deben tener más de 60 años.
A los pacientes más jóvenes no se les aconseja la artroplastia por la incidencia LESIONES DE M E D IC IN A DEL DEPO RTE O
pequeña peroreal de fracasoa largo plazode los implantes articulares, sobretodo
por aflojamiento. La artroplastia de revisión es posible, perotiene una frecuencia JOSEPH J. B lU N D O
te superior de fracasoy pue se retrasando la artroplastia ini
mientras sea posible y poniendo menos carga en la articulación reemplazada.
La cirugía artroscópica es útil para eliminar cuerpos libres y reparar defectos in
trínsecos de la rodilla yen la afectación del hombro (manguito de los rotadores) y
el tobilla En los pacientes conartrosisen larodillasinestos síntomas, aiin no se ha
demostrado que la arcroscopía proporcione resultados superiores al tratamiento Haylua serie completa de síndromes osteomusculares dolorososya veces incapacitan
médico^. La artroplastia toral del hombro parece preferible a otras técnicas en tes que no son de origen articular sino que surgen de los tendones y las bolsas serosas.
Estos trastornos se conocen por varios nombres, además de los de Undinilis y burütis,
como los términos reumatismo no articular, enfirmedaJ de ks partes blandas, síndromes
que demuestren su eficacia, y en la actualidad no puede recomendarse.
am dolorreumátice regional ííndromaporusoexcesmYSÍntiromesporusa repetitivo (tablas
271-1 y271-2). Estas entidades a menudo se ignoran, se diagnostican erróneamente
como artritis o se atribuyenal envejecimiento; ser conscientes de la existencia de estos
trastomosy conocerlas característícas anatómicas básicas osteomusculares (figs. 271-1
Se están evaluando activamente nuevos fórmacos para tratar el dolor de la artrosis, y 271-2) son los requisitos fundamentales pata su diagnóstico. Este conodmiento está
entre ellos los que actúan al nivel del sistema nerviosoperiférico, como los inhibidores unido a técnicas diagnósticas flsicas breves pero específicas. El diagnósticopreciso y el
del factor de crecimiento neural, y vatios fármacos que actúan de forma centralizada
dirigidos a un nivel supraespinal para alterar las vías del dolory supercepción, como puede aliviar a muchas personas con estos síndromes dolorosos crónicos.
los inhibidores de la recaptadón de la noradrenalina y de la serotonina. Posibles Hayvarios términos referidosalas lesionestendinosas que pueden llevar a confusión.
firmacos modificadores dela enfemiedadeninvestigaciónson losfírmacos sistémicos El principa] término usado es el de tendinitis. Tendinosis se ha propuesto como término
que inhiben la degradación del cartílago (calcitonina, vitamina D, inhibidores de correcto, porque haycambios
cambií degenerativos en «1tendón pero muypocas células infla-
MMP, sintasa inducible de óxido nítrico, catepsina K, IL-ip y TNF-a), firmacos matorias.Ademássepcoduc unadegeneraciónmucoidegrasaycaracterísticas hialinas
anticatabóUcos intraarticulares locales (lubricina, inhibidor de metaloproteinasa 3 síndromes tendinos i.Estos trastornos tendinosos los describenalgunoscomo
tisular e inhibidores de IL-113, TNF-a y MMP-13) y posibles fírmacos anabólicos
admirústrados mediante inyecciones intraarticulares (factor de crecimiento fibro-
blástico 18,proteínaosteógena 1 y células madre mesenquimatosas). Además, en la ^ _____
actualidad se está investigando en el cartílago biosintético susütutivoy en la mejora
de los materiales para la artroplastia total. Por tanto, el futuro se muestra prometedor
no sólo en la disminución de la velocidad de degeneración de la articulación en la TENDINITIS ROTURA DE TENDÓN BURSITIS
artrosis sino posiblemente en su reversión.
Manguito de los rotadores Manguito de los rotadores Subacromial
Bicipital Bicipital Olécranon
Fleior palmar Cuádriceps Trocantétlco
De Qjiervain Romliano Isquiático
1. TbwbMdTE,MazweUL,JuddMG,eiaJ.Aceiaimnopben ai. Cíchuní Dalniasí %
Sfv.200íil;CD0042S7. Rotuliano Tibial posterior Iliopsoas
2. KeameyPM, BaigentC, GodwinJ. Do selectivacyclo-oiygenase-l inhibitorsandIfadiBonal non- Tibial posterior Aquiles Pau deganso
triáis. BM/.M06;332;1302-1303. Aquiles
3. RosendaaJRM, Koes BW,vanOschGJ, el aL. EJia oJûammm¿suyateonftip: a naáomiad Iró!
Am ¡ntmMeá.. 200S¡Hg-.26S-277. Retrocalcáneo
® 2013. EUevierEspaña, SX. Reservadostodoslosderecli
JLO 271 Bursítis, ten d inítis v otros trastornos periarticu lares...
tendinopaüa, porque el uso de este término evitala necesidaddedecidirsihayo noinfla- piel, y permiten un deslizamiento su
madón.Además, los tendones puedenromperse o dagzrrarse, pardalo completamente. i cantidad pequeña de liquido, puede inflamaise por ui
Elténnino insuficiencia tendinosa se usa cuando el tendón se esüia y se rompe parcial o traumatismo o un uso excesivo, o infectarse, lo que produce una bursitis. Cuando esto
incluso completamente. Los ténninos tenosinovitisyperitendinitis se refieren a una res ocurre puede haber cierta tumeftcción y dolor de la bolsa serosa.
puesta inflamatoria de la tenosinovial o del peritendón, respectivamente.
Los síndromes tendinosos son básicamente lesiones por «uso excesivo». La
tendinítis puede aparecer cuando el tendón soporta de forma repetida más carga de La incidencia de síndromes no articulares de bursitis y tendinitis es alta. Son más
la que puede aguantar. Esto pude deberse a cargas excesivamente altas a través de frecuentes que la artritis reumatoide (AK) y el lupuseritematoso sistémico (LES). Por
tendones normales o a cargas normales a través de tendones degenerados. Además ejemplo, la incidencia de dolor en el hombro, en gran medida debido a una tendinitis
de la carga y el carácter repetitivo, pueden i del manguito de los rotadores y a una rotura del manguito de los rotadores, lúe de
ala inmovilidady el envejecimiento, como el t le ciertos m alrededor del 20% en una población anciana de más de 70 años.
fluoroquinolonas y los corticoides.
Las bolsas serosas son sacos cerrados recubiertos de sinovial que sirven de acol
chado. Se localizan entre el tendón y el hueso, el tendón y el tendón o el hueso y la Es necesaria una anamnesis precisa para identificar los trastornos presentes, y puede
haber más de un síndrome a la vez. El conocimiento práctico de las características
anatómicas regionales y un enfoque basado en el diagnóstico diferencial regional
ayudarán a obtener un diagnóstico especifico. Debe realizarse una exploración os-
teomuscular completa, subrayando una palpación cuidadosa, el arco de movili
1 TENDINITIS Y BURSITIS POR REGION dad (ADM) pasivoy elADM activosolo o a veces con resistencia. Hayque considerar
HOMBRO las causas sistémicas e infecciosas. La ecografla yla resonancia magnética (RM) diag
nósticas son a veces pruebas de imagen útiles para confirmar un diagnóstico-
Tendinítis del manguito de los rotadores
CODO
BíüW üTL
Buisitis del oíéccanon
el estiramiento y los ejercicios de fortalecimiento, el masaje con fricción, el
Epicondilítís lateral uso de modalidades (calor, hielo y ultrasonidos), las férulas, las inyecciones de
corticoides y la cirugía. Debe hacerse un tratamiento exhaustivo de estos sín
MUÑECAY MANO dromes regionales, en lugar de apoyarnos sólo en medicamentos por vía otal.
Tenosinovitis de De Quervain Deben evaluarse los aspectos causales y debe aconsejarse una modificación de
Tenosincmtis del deiorpalmar la actividad si es necesario. Los objetivosdetejercicio terapéutico son aumentar
Ganglidn la flexibilidad mediante el estiramiento, aumentar la fuerza muscular por los
ejercicios contra resistencia y mejorar la resistencia muscular mediante algún
CADERA régimen repetitivo. Hay que ser cautos al administrar inyecciones de corticoides;
Buisítis tiocantérica las inyecciones no deben ponerse en el propio tendón, sino en la vaina periten-
Buisitis deíilíopsoas dinosa. La inyección delêsituarse por debajo del tejido subcutáneo, para evitar
Bursitis isquiática la atrofia cutánea ydela grasa subcutánea, y lasinyecdones no deben adminis
Coccidinia trarse con demasiada frecuencia, para evitar la posibilidad de debilitamiento y
ruptura del tendón. La precisión de las inyecciones puede mejorar con el uso
RODILLA concomitante de la ecografía diagnóstica para ayudar a determinar el lugar
Buisitis| correcto donde poner la aguja. Además, lasinyecdones guiadas con radioscopia
: depatade ganso pueden aumentar la precisión.
Quiste poplíteo (quiste de Baker)
Roturadel tendón rotuliano/cuádiiceps

TOBILLO Y PIE
TendinitisdeAquiles
• LESION ES DE LA MEDICINA DEL DEPORTE
Roturadel tendón de Aquiles Hay cierto solapamiento entre los trastornos frecuentes de la tendinitis y la bursitis
Tendinitis posterior de la bbia y los atribuidos a las lesiones deportivas (tabla 271-3). Por ejemplo, b epicondilitís,
Roturadel tendón posteriorde la tibia llamada con frecuenda codo del tenista, muchas veces es secundaria a causas no
Bursitis retrocalcánea relacionadas con el deporte- Por el contrario, el síndrome de la banda iliotibial
Fascicisplantar se rebelona habitualmente con los deportes. Otras entidades que aparecen con mayor
O H n n n B B Relación de la bolsa subacromiaí (mostrada en

color azul) con el músculo supraespinoso y la prolongación del
acromIon.A En la posición de aducción deltiúmero. Para mostrar
esta Bolsa con másclaridad, la membrana sinovial de laarticulación
glenohumeral noaparecedecoloraiul.fi. En laposición dealjduc-
ción del número, el acnjmion fricciona la bolsa subacrcimial y la
insercióndel tendón supraespinoso.(í5ePolieyHF.HunderGe,eds.
Rheumatolcglc¡nten^ngondPlvs¡col£Mm^notioncftheJo¡nts.2‘
ed. Fíladelfla:WBSaunders: 1978:65.)
I-------------Ligamento
I inguinal
TrocAnter
may«r—
ra.A.O
raanterior de laarticulaciónde lacaderaylasesinjctuias óseas.
B, Relación del lllopsoas distendido, las bolsas trocantéricas e
Isquiglúteas (mostradas en coloraaiíl con la atticulación de la
cadera y lasestructurasadyacei^tes. (De Polley HF, HunderGG,
edíUheumatohgicInlerviemngandPhySKalBxaminaiionofthí
Joints. 2 ‘ eú. FIlaúeltia: WBSaunders; 1978:183.)
tal del bíceps

MUÑECAYMANO
Pulgar de guardabosques (pulgir de esquiador)
Dedo en martillo (dedo del jugador de béisbol)
Tendiiiibs del extensor cubital del carpo
Rupturadel tendóndel flexor profundo delos dedos
Lesión del fibrocartfiagotriangular
CADERA
Diitensióndel aductor (traccióninguinal)
Caderaindicadora nos periarticulares. (Oe Neer C! íis.O/nOnhop. 1983;173:70-77.)
Distensión en los tendones isquiotibiaJes
RODILLA
Rotura dei ligamento cruzado anterior La tendinitis del manguito de los rotadores, o síndrome por compresión, es la
causa más frecuente de dolor en el hombro. La tendinitis (y no bursitis) es la princi
pal causade dolor, pero en algunos casos hayuna afectación secundaria dela bolsa sub-
Tendinitis poplítea acromial. El trastorno puede ser agudo o crónico y puede asociarse o no a depósitos
Rotura del menisco medial y lateral calcificados dentro del tendón. El datoclave es el dolor en el manguito delos rotadores
TendiníBsrotuliana en la abducción activa, en especial entre 60 y 120 grados, y a veces cuando se baja el
Síndromede la bandailiotibial brazo. En los casos más graves, el dolor puede empezar al principio déla abducción
TOBILLOYPIE y continuar a través del ADM. La tendinitis crónica del manguito de los rotadores
se manifiesta como un dolor en el hombro, habitualmente sobre b región lateral del
Esguince de tobillo deltoides, y aparece con varios movimientos, especialmente b abduccíónybrotación
Dedo de! césped
Fracturaporsobrecarga interna. Otros síntomas son b dificultad para vestirse y el dolor nocturno debido a
la dificultad para colocar los hombros. Las observaciones físicas son el dolor y la
pérdida déla abducciónyrotación interna activas, el menor dolor con el movimiento
pasivo, el dolor a b palpación en la zona de inserción dei supraespinoso y un signo
de compresión positivo (fig. 271-3, signo de Neer), que es el dolor con b flexión
frecuencia en relación con los deportes son las lesiones ligamentosas de la rodilla, la forzada. Las causas de la tendinitis del manguito de los rotadores son multifoctoriales,
tendinitis rotuliana, los esguinces del tobillo, el dedo de gramilla y las separaciones pero con frecuencia se habla del uso excesivo relativo, en especial el derivado de la
acromioclaviculares. Es importante en las dos categorías conocer bs caiacteristicas actividadpor encima de b cabeza, que provoca una compresión del manguito de los
anatómicas ybiomecánicasdeltiastomo, de manera que sepueda diagnosticarytratar rotadores. El tratamiento consiste en reposo y modalidades como bs bolsas calientes,
mejor el problema. Las lesiones deportivas pueden mejorarse con el tratamiento clá los ultrasonidos o las aplicaciones de frío, con ejercicios deADM específicos segúnla
sico RlCi, que consiste en reposo, hielo, compresióny elevación. A menudo se usan tolerancia. Los AINE son a menudo beneficiosos, pero el tratamiento más frecuente
os y analgésicos. I'ero se usan m os las inyecciones de corticoides er es la inyección de un corticoide de liberación lenta en la bolsa subacronüal, cuyo
las lesiones deportivas que en los casos habituales de tendinitis y bursitis. suelo es contiguo al manguito de los rotadores. Se ha comprobado que el ácido
edético de disodio administrado por fonofbresisy mesoterapia a los pacientes con
• TRASTORNOS DE LA REGIÓN DEL HOMBRO tendinitis calcificada del hombro reduce el dolor, mejora b función del hombro y
El dolor en el hombro es uno de los síntomas osteorousculaies más fteoientes en ks hace desaparecer las calci&caciones'-
personas mayores de 40 años. En las personas más jóvenes, las lesiones deportivas En la rotura del manguito de los rotadores, es fácil detectar una rotura aguda tras
son una fuente frecuente de este Upo de dolor. im traumatisma El traumatismo puede superponerse a un manguito ya degenerado
JLO 271 Bursítis, ten d inítís v otros trastornos periarticu lares...
Yposiblemente incluso parcialmente roto. £n casos de traumatismo que provoque con una aguja del calibre 25 sobre el epicóndilo lateral consigue a menudo un alivio I
una ruptura del manguito, hay que considerar la fractura de la cabeza del húmero y la inicial. El fortalecimiento isométrico es importante como parte inicial de unprograma 1
luxaciónde la artioiladón. Perola majarla de lospacientes con una rotura no recuerda de rehabilitación.
ningún traumatismo. En estos casos, la degeneracióndel manguito de bs rotadores se La epitrocleítis, o alio del golfista, que afecta sobre todo al flexor radial del carpo,
produce gradualmente, lo que al final da lugar a una rotura completa. Las roturas del es menos frecuente y menos incapacitante que la epicondilitis lateral Hay dolor es
manguitodelos rotadores se clasificanenpequeñas (< 1cm), medias (I a 3cm), grandes pontáneo y a la presión sobre el epicóndilo medial, y la resistencia a la flexión de la
(3 a S an) o masivas (>S cm). El dolor en el hombro, la debilidaden la abducción y la muñeca exacerba el dolor.
pérdida del movimiento se producen en grados diversos, desde un dolor intenso y una
debilidadleve a ningún dolor y una debilidad acentuada. En los pacientes con roturas m TRASTORNOS DE LA MUÑECA Y DE LA MANO
grandes o masivas puedepositivizarse elsignodel brazocaldo, conimaincapacidadpara Un ganglión es una tumefacción quística que surge de una articulación o una vaina
manteneractivamente 90 grados deabducciónpasivadelhombnx Las roturas pequeñas tendinosa, y es más frecuente sobre el dorso dela muñeca- Está renibierto desinovialy
completas y las lotuias incompletas del manguito de los roCadotes se tratan de forma contiene un liquido espesoparecido a la gelatina- Los gangliones surgenen apariencia
conservadora con reposo, fisioterapiayADÍE. Aunque sueficacia no se ha establecido secundarios a un traumatismo o una extensión prolongada de la muñeca. El único
con estudios cuidadosos, una inyección subacromial de un corticoide puede aliviar el síntoma suele ser la tumefacción, pero en ocasiones un ganglión grande produce
dolor. La reparación quirúrgica está indicadaen los pacientes más jóvenes. molestias al extender la muñeca.
ta tendinítís del bicipital se manifiesta por dolor, sobre todo en la región anterior La tenosinovitis de De Quervain puede deberse a una actividad repetitiva que
del hombro yen ocasiones de forma más difusa. El dolor puede ser agudo pero es implique sobre todo coger con la pinza del pulgar mientras se mueve la muñeca. Los
habitualmente crónico y se relaciona con la compresión del tendón del bíceps por síntomas son el dolor espontáneo, el dolor a la presión y en ocasiones la tumefacción
e! acromion. Hay una tenosinovitis de la cabeza larga del bíceps y el tendón puede sobre la estiloides radial Las observaciones anatomopatológicas son la inflamación y
estar desgastado y fibrótico. La palpación sobre el surco del bicipital revela dolor estrechamiento de la vaina tendinosa alrededor del abductor largo del pulgar y el
localizado a la palpación. La respuesta del paciente debe compararse con la res extensor corto del pulgar. Suele verse un resultado positivo en la prueba de Finkels-
puesta a la palpación del lado opuesto (es decii, tendón con palpación normal). El tein: el dolor aumenta cuando se dobla el pulgar a través dela palma y se flexionan los
dolorpuede reproducirse sobre el tendón delbicipital en algunos casos supinando el dedos sobre el pulgar a medida que el explorador desvía de forma pasiva b muñeca
antebrazo contra resistencia (signo deYe^son), la flexión del hombro contra resis hacia el lado cubital. Sin embargo, esta prueba también puede ser positiva en los
tencia (prueba deSpeed) o la extensión del hombro. El tratamiento de la tendinitis pacientes con artiosis de la primera articulación carpometacarpiana (CMC) y debe
del bicipital consiste en reposo, bolsas calientes, ultrasonidos y, cuando el dolor dis diferenciarse de este trastorno frecuente. El tratamientoconsiste en férulas, inyección
minuye, ejercicios en ADM pasivos y después activos. Los AINE pueden serútiles, y local de corticoides (fig. 271-4) y AINE cuando estén Indicados. En casos raros es
en ocasiones puede serbeneficiosala inyección cuidadosa deunapequeña cantidadde necesario extirpar la tenosinovial inflamada.
corticoides en la vaina del tendón. La ruptura deltendón del bíceps puede producirse La tenosinovitis flexora volar consiste en lua inflamación de las vainas tendinosas
en el borde superior del surco del bicipital, lo que lleva a un aumento de tamaño de los tendones del flexor superficial de bs dedos y el flexor profundo de los dedos
bulboso característico de la mitadlateral del vientre muscular. en la pahna. Es sumamente frecuente pero a menudo no se detecta. El dolor en la
La capsulitis adhesiva (hombro congelado) se asocia a un dolor generalizado es palma se petdbe con la flexión del dedo, pero en algunos casos el dolor se irradia a las
pontáneo y a la presión y a unapérdida acentuada del movimiento activo y pasivo en articulaciones interfaiángicapróxima] (IFP) y metacarpofalángica (MCE) en el lado
todos bs planos. Es raraantes de los 40 años de edadpero puede ser secundaria a cual dorsal, lo que confunde al explorador. El diagnóstico se hace mediante palpación e
quier tipode problema en el hombra Sin embaído, no todo hombro rígidoy doloroso identificación del dolor localizado y la tumefacción de las vainas tendinosas volares.
es necesariamente una capsulitis adhesiva. La artritis inflamatoria y la diabetes pueden Los dedos segundo y tercero son los mis afectados, pero el cuarto y quinto también
causar una capsulitis adhesiva. Los factores adicionales como la inmovilidad, el bajo pueden verse implicados. A menudo puede palparse un nódulo compuesto de tejido
umbral al dolor, la depresión y el tratamiento inicia! descuidado o inadecuadotambién fibroso en la palma justo proximal a la articulación MCF en el lado volar. El nódulo
&vorecen el desarrollo de unhombro congelado. Pero muchos casos son idiopáticos. interfiere con el deslizamiento normal deltendónypuede causarun disparoo bloqueo,
La cápsula articular se adhiere al cuello anatómicoy el pliegue afilarse une así mismo, que pueden ser intermitentes y pueden producir una sensación incómoda. Puede
lo que limita el movimiento. La cápsula se engruesa y contrae- La artrografla puede producirse una afectaciónanáloga en el tendón flexor delpulgar. La causamás frecuente
ayudar a confirmar este diagnóstico al demostrar una reducción del volumen de la es el traumatismo por uso excesivo de las manos por agarre con aumento de la polea
cápsula de la articulación del hombro. Los esteroides por vía oral mejoran el dolory sobre bs tendones flexores. Puede (bimarparte delos trastornosinflamatorios, como la
el arco de movihdad a corto plazo^, pero probablemente sea mejor tratar el hombro AR, la artritís psoriásicao la enfermedadpor depósito de cristales de apatita. Se ve con
congelado con un programa integral con AINE e inyecciones de corticoides en la
articulaciónglenohumeraly en la bolsa subacromial. La fisioterapia consiste en bolsas
de hielo, ultrasonidos, estimulación eléctrica transcuCánea y ejercicios suaves en el
ADM, comenzando con ejercicios en péndulo y trepando por la pared con los dedos El pulgar del guardabosque (pulgar del esquiador) se debe a un traumatismo en
lo a ejercicios activos en el ADM y de fortalecimiento. el pulgar que da lugar a una inestabilidad de la primera articulación MCF. Esta ines-
tabUidad se debe a una laxitud o ruptura del ligamento colateral cubital. Se trata con
• TRASTORNOS DE LA REGIÓN DEL CODO inmovilización, pero puede ser necesaria la reparación quirúrgica.
La bursítis del olécranon es frecuente y afecta a la bolsa subcutánea del olécranon en La avulsión del flexor profundo délos dedos (dedo deljersey) puede ser el resul
forma detrastorno secundario a un traumatismo o idiopático. La bolsa está tumefacta tado de un traumatismo, habitualmente en el fútbol americano, cuandoun jugador se
y dolorosa a la presión, pero el dolor puede ser mínimo y habitualmente no se pierde agarraaun Jersey. La falange distal, habitualmente la cuarta, se hiperextiende mientras
el movimiento. La artrocentesis puede obtener un liquido transparente o teñido de
sangrecon unaviscosidadbaja, o un líquido muyhemorrágico. Labursítis inflamatoria
del olécranon puede deberse a la gota, la AR o la enfermedadpor depósito de pirofos-
&to de calcio, yla infeccióntambién puede provocar una bursitis. La artrocentesis y b
protección frente a los traumatismos suelen ser suficientes para resolver el trastorno.
Puede inyectarse una pequeña inyección de corticoides en la bolsa. En la bursitis
séptica del olécranon, el eritema localizado es el principal indicio. El calor, el dolory
el cultivo positivotambién son fiecuentes-
La epícondüítis lateral, o codo del tenista, es un trastorno frecuente en los sujetos
que usan mucho bs brazos. El dolor a la presión localizado directamente sobre el
epicóndilo lateral o ligeramente anterior a él es la principal característica de este
trastorno. El dolor puede aparecer al darse las manos, al levantar un maletín o con
otras actividades parecidas. Probablemente menos del 10% delos pacientes adquiere
realidad una epicondilitis lateral jugando al tenis. El trabajo y las actividades
recreativas, incluidas la jardinería y los deportes, son las causas habituales. En el
análisis anatomopatológíco el trastorno consiste en una degeneración del tendón
del extensor común, en particular del tendón del extensor corto radial del carpa El
tratamiento pretende modificar las actividades y evitar el uso excesivo de los mús
culos del antebrazo. Las bolsas de hielo, el calory los AINE aportan cierto beneficio.
iJM Ihm iO lnflItradón
Tambiénpuede usarse una ortesis en el antebrazo. Una inyecciónlocal de corticoides
I _
elproñ
proñindo de los dedos se contrae al mázimo. La avulsión del tendón da lugar a una que excluir primero otras causas de tumefacción quistica en la zona femoral Una
rapacidadparaflexionar la falange distal de ese dedo. Es necesaria ima intervención masa en la bolsa puede provocar una obstrucción femoral o una compresión del
• S
quirúrgica para corregir el problema. nervio femoral. Como en la mayoría de los casos de bursitis, el traumatismo agudo
o recidivante y los trastornos inflamatorios como la AR pueden llevar a una bursitis
• TRASTORNOS DE LA REGIÓN DE LA CADERA del iliopsoas (también llamada bursitis iliopectínea). El diagnóstico se confirma con
Aunque labursitis trocantéríca es frecuente, muchas veces nose diaôstica. Aparece radiografías simples con b inyección de contraste en el interior de la bolsa, o mediante
sobre todo en personas de mediana edad y ancianos, y es algo mis frecuente en las tomograHa computarizada o RM. La bursitis del iliopsoas responde habitualmente al
mujeres que en los varones. El principal síntoma es el dolor sobre la zona trocantérica tratamiento conservador incluidas las inyecciones de corticoides. Con la afectación
y la región lateral del muslo. Caminar, diversos movimientos y tumbarse sobre la recidivante puede ser necesario extirpar la bolsa.
cadera afectada pueden intensificar el dolor. El inicio puede ser agudo, pero suele ser La bursitis isquiática o isquioglútea se debe a un traumatismo o a sentarse de
âdual, con sintonus que duranmeses. £n los casos crónicos, el paciente puede no maneta prolongada en superficies duras, como pone de manifiesto su nombre, nalga
localizar o no describir el dolor adecuadamente, o el médico puede no apreciar los de la tejedora. El dolor es a menudo muy pronunciado al sentarse o tumbarse. Como
síntomas o interpretarlos incorrectamente- En ocasiones, el dolor tiene una calidad la bolsa serosa isquioglútea se locahza superficial a la tuberosidad isquiitica y separa
de seudorradicuiopatia, con una irradiación por la cara lateral del muslo. En pocos el glúteo máximo de la tuberosidad, el dolor puede irradiarse hacia abajo por el mus-
casos, el dolor es tan intenso que el paciente no puede caminar y se queja de dolor
difuso en todo el muslo. La mejor forma de diagnosticar una bursitis trocantérica
es palpar sobre la zona trocantérica y desencadenar un dolor puntual. Además del
doior específico ante la presión profunda sobre el trocánter puedenobservarse otros • TRASTORNOS DE LA REGIÓN DE LA RODILLA
puntos dolorosos en la cara lateral del músculo del muslo. El dolor puede empeorar La bursitis de la pata de ganso se ve sobre todo en mujeres de mediana edad con
con la rotación externa y la abducción contra resistencia. Aunque la bursitis se exceso de peso, piernas grandes y artrosis en las rodillas. Los síntomas son dolor es-
describe habitualmente como el principal problema, el trastorno puede surgir en pontineoy a la palpación sobre la cara medial de la rodilla a unos 5 cm por debajo
realidad de las inserciones de los tendones del glúteo máximo y el glúteo medio. del borde de la articulación, y el dolor empeora al subir escaleras. La pata de ganso
El traumatismo local y la degeneración intervienen en la patogenia. Los trastornos (en latín pes anserinus) está compuesta de los tendones de los músculos sartorio,
que pueden contribuir a la bursitis trocantérica, en apariencia por sobrecargar grácil y semitendinoso. La bolsa serosa se extiende entre los tendones y el hgamento
la zona, son la artrosis de la columna lumbar o de la cadera, la discrepancia en la colateral tibial. El diagnóstico se realiza desencadenando un doloracentuado sobre la
longitud de las piernas y la escoliosis. El tratamiento consiste en la inyección local bolsa. La biuîtis de la pata de ganso se pasa a menudo por alto, porque aparece con
de corticoides de liberación lenta con una aguja del calibre 22 y de 3,5 pulgadas para frecuencia a la vez que la artrosis de la rodilb que, cuando está presente, se supone
asegurar el alcance déla zona de la bolsa (fig. 27I-S). Los AINE, la pérdida de peso la causa del dolor; sin embargo, en algunos casos de afectación dual, la bursitis de
y el fortalecimiento y estiramiento del músculo glúteo medio y de la banda iliotibial la pata de ganso es la principal fuente de dolor. El tratamiento es con reposo, es
tiramiento de los músculos aductor cuádriceps y una inyección de corticoides en
La coccidinia se manifiesta por dolor enla zona del cóccbi cuando se aplica presión el interior de la bolsa.
en la zona. Esto se produce sobre todo al sentarse. El paciente varia el apoyo de una Labursitis prerrotuliana se manifiesta en forma de una tumefacción superficial a la
nalga a la otra para aliviar la presión y el consiguiente dolor, y a menudo prefiere rótula y se debe a un traumatismo tan frecuente como el producidopor arrodillarse,
sentarse sobre un cojín. Los síntomas pueden ser crónicos e intensos. El trastorno lo que lleva al nombre de «roiíillii <jelurnaije cosn»-. La bolsa prerrotulianase dispone
puede rebcionarse con una calda sobre el cóccix, dejarse caer sobre una silla dura al anterior a la mitad inferior de la rótula y la mitad superior del Ugamento rotuliano.
sentarse o algún traumatismo relacionado en el cóccix Sinembargo, a veces no puede El dolor suele ser leve a no ser que se aplique presión directamente sobre la bolsa. La
detectarse ninguna causa obvia. Las mujeres se afectan mucho más, quizás porque la bolsa infrarrotuliana, que se dispone entre el ligamento rotuliano y b tibia, también
lordosis que ocurre a menudo en las mujeres expone el cóccix a mis traumatismos. está sometida al traumatismoyla tumefección. Labursitis prerrotuhána crónicapuede
El diagnósticose confirma mediante el hallazgode un dolor localizado sobre el cóccix ¡ protegiendo la rodilla de un traumatismo irritante.
a la palpación. Puede solicitarse una radiografía simple para excluir una fractura o La idor)sevepredon
luxación del cóccix. El tratamiento con una inyección local de Iml de un corticoide i que participan en actividades como correr, saltar o dar patadas de forma repetida.
de acción latgay 2ml de solución de lidocalna al 2% es habitualmente muy eficaz. Hay dolor espontáneo y a la presión sobre el tendón rotuliano.
La naturaleza exacta del trastorno de U coccidinia no se ha estudiado, pero se cree El síndrome de la banda ihotibial se manifiesta por un dolor bteral en la rodilla
que es un hematoma óseo. causado por la fricción entre la banda iliotibial y el cóndilo femoral lateral. Es una
En la bursitis del ihopsoas haydolor en la ingle y en la región anterior del muslo lesión por uso excesivoy se ve en corredores, ciclistas y otros deportistas que realizan
que empeora con la hipereztensión pasiva de la cadera y a veces con la flexión, es flexiones repetidas de la rodilla.
pecialmente contra resistencia. Se palpa dolor sobre la bolsa afectada. El paciente Los quistes poplíteos, también conocidos como quistes de Baker, no son in-
puede mantener la cadera en flexión y rotación externa para eüminar el dolory puede fiícuentes, y el médico debe serbien consciente de la posibilidad de que se disequen
cojear para evitar ia hiperextensión de la cadera. La bolsa del iliopsoas se ¿spone o rompan. Una tumefacción qufstica por detrás de la rodilla con molestias leves
por detrás del músculo ihopsoas, anterior a la articulación de la cadera y lateral a los o nulas puede ser el único signo inicial. Con una mayor distensión del quiste, sin
vasos femorales. Se comunica con la cadera en el 15% de casos. El diagnóstico es mis embargo, se percibe su presencia y se experimentan molestias, en particular con la
claro si se ve una masa qulsüca (en alrededor del 30% de los casos); sin embargo, hay flexión o la extensión completas. El quiste se ve mejor cuando el paciente está depie
y se le explora desde detrás. Cualquier trastorno de la rodiUa que tenga un decíame
sinovial puede evolucionar a un quiste poplíteo. Los quistes poplíteos son con
mis frecuencia secundarios a la AR, la artrosis o las desestructuraciones internas
de la rodiUa. Se han publicado pocos casos secundarios a la gota y el síndrome de
Reiter. Puede surgir un síndrome de seudotrombofiebitis debido a la disección
del quiste en la pantorrilla o su ruptura real. Entre las observaciones encontradas
tenemos la tumefacción difusa de la pantorrilla, el dolor y a veces el eritema y el
edema del tobillo. Una ecografía o artrografía de la rodilla confirma el quiste y la
posible disección o ruptura. Un quiste relacionado con una artritis inflamatoria
se trata con la inyección de un corticoide de liberación lenta en la articulación
de la rodilla y posiblemente en el propio quiste, lo que habituabnente resuelve el
problema. Si el quiste se debe a una artrosis o a una desestructuración interna de
la rodilla, suele ser necesaria la reparación de la lesión articular subyacente para
evitar la recidiva del quiste.
En la rodilla, pueden producirse rupturas de la zona tendinosa, y el tendón
del cuádriceps se rompe en alrededor del 50% de las veces; también se produce
la ruptura del tendón rotuliano. La ruptura del tendón del cuádriceps se debe
generalmente a contracciones violentas bruscas del músculo cuidriceps cuando
se flexiona la rodiUa. Puede seguir una hemartrosis de la articulación de la rodilla.
Se ha publicado que los pacientes con insuficiencia renal crónica, AR, hiperpara-
tiroidismo o gota y los pacientes con LES que toman esteroides sufren rupturas
espontineas del tendón del cuádriceps. El paciente experimenta un dolor agudo
TULO 272 Artritis reumatoide
brusco y no puede extender la pierna. Los estudios radiográficos pueden mostrar caras medial y lateral del tendón. La bursitis retrocalcánea, también llamada bursitis I
una rótula aJta. El tendón se encuentra habitualmente degenerado y a menudo está sub-AquUes, puede coexistir con la tendinitis deAquiles, y a veces es difícil distinguir 1
indicada la cepaiacidn quirúrgica. La ruptura del tendón rotuliano se ha asotíado entre las dos. Este trastorno puede ser secundarioa ia AR, la espondilitis, una artritis
a un traumatismo especifico, traumatismos repetidos por actividades deportivas y reactiva, la gota o un traumatismo.
a enfermedades sistémicas. El dedo de gramiUa es una lesión del dedo gordo descrita originalmente durante
el juego en un césped artificial. Se debe a lahiperextensión de la primera articulación
• TRASTORNOS DE LA REGIÓN DEL TOBILLO metatarsofalángica (MTF) cuando un pie fijo y en flexión dorsal se fuerza hacia el
Y DEL PIE suelo. £1 ligamento capsular plantar puede sufrir un esguince o romperse.
La tendinitis de Aquües suele deberse a un traumatismo, una actividad deportiva La fiactura por sobrecarga también se conoce como fracturade la marcha o fiactura
excesiva o un ajuste inadecuado del calzado con un talón rigido, pero también puede porfatiga, porque se asociaba a una fracturaespontánea tras marchaslargas enreclutas.
deberse a trastornos inflamatorios como la espondilitis anquilosante, el síndrome de El dolor espontáneo, la tumefacción, el dolor a la palpación y en ocasiones el eritema
Reiter, la gota, la ARy b enfermedadpor depósito de cristales de pirofosfátode calcio aparecen sobre la zona metatarsiana, habitualmente sin unantecedente claro de trau-
dihidiatado. Haydolorespontáneo, Oune&cción y dolor ala palpación en el tendón de matlsma Pero al interrogar, en algunos casos puede identificarse el dolor espontáneo
Aquiles en suinserciónyen lazona proadmalalainserción. Puede haber crepitación con relacionado con el inicio de la fractura. El cuello del segundo hueso metatarsiano es
el movimiento y dolor en la flexión dorsal El tratamiento comprende AINE, reposo, la parte más afectada, pero el tercer metatarsiano también es una zona de fractura.
correcciones del calzado, un tacón alto, estiramientos suaves y a veces una férula con Junto a la marcha prolongada son frecuentes otros acontecimientos deportivos con
una ligeraflexión plantar. L-ainyecciónlocal de plasma rico en plaquetas (PRP) se ha una actividad excesiva, como la carrera. Las fracturas por sobrecarga pueden verse
convertido en un tratamiento cada vez más usado paraliberar tactores de crecimiento en pacientes con AR y en las personas mayores. La dificultad para diagnosticar las
en los tendones degenerativos) sinembargo, enun ensayocontrolado aleatorizadopara fracturas por sobrecarga estriba en que las radiografías iniciales no suelen mostrar
el tratamientode la tendinopatiadeAqufles crónica no mejoró el dolor nik actividad^. anomalías o, en el mejor de ios casos, sólo una tenue linea de fractura. Una nueva
radiografía varias semanas después muestra la consolidación con la formación del
caUo. Las gammagrafías óseas ayudan en el diagnóstico temprano de las fracturas
La ruptura del tendón de Aquiles se conoce bien y se produce con el inicio brusco por sobrecarga al mostrar un aumento de la captación en la zona de la fractura.
de dolor durante la flexión dorsal forzada. Puede escucharse un ruido seco seguido Habitualmente estas fracturas consohdan espontáneamente y son útiles el reposo y
de una dificultad para caminar y ponerse de pie sobre los dedos. Suelen aparecer el vendaje del pie. En ocasiones es necesaria una escayola.
tumefacción y edema sobre la zona. El diagnóstico puede hacerse con k prueba de
Thompson, con el paciente de rodillas sobre una silla con los pies extendidos sobre
el borde y el explorador comprimiendo la pantorrilla y empujando hacíala rodilla.
Normalmente esto produce una flexión plantar, pero en la ruptura del tendón no
se produce tal flexión. La ruptura del tendón de Aquiles suele producirse durante I. CacchioA. DeBbsisE, DosiabP, et iLEffkbvcocssoí Ircílmcnl ofcalcificicndlnilisofIht shouldcr
acontecimientos deportivos o porun traumatismo al saltar o caerse. El tendón tiende bydUodiun ílyTA.ArÓintisSheum. 2009>61:S4-»1.
Buchbin<l«r R, Gi««ii 5, YcudJM, et al. Oral steioids loradhesivccapsuiitis. CochraneDatabax Syst
mis a romperse en personas con una enfermedadpreviadel tendón de AquUesy en los ReK200«;4:C£>006l8?.
que toman corticoides. Debe concitarse con un traumatólogoy puedenseleccionarse V deVosRJ,V*irA,raiSchleHT,etal.Plítelí
la inmovilización o la intervención quirúrgica, dependiendo de la situación. iaL/AMA.20l0;303:L4-
En un esguince de¡ tobillo agudo intenso, una escayola por debajo de larodiUao
Aircast inducen una recuperación más rápida que unvendaje de compresión tubular,
pero no haydiferencia en los resultados a los 9 meses^
La fasdtis plantar, que se ve sobre todo en personas de 40 a 60 años de edad, se
caracteriza por dolor en la zona plantar del talón. El inicio puede sergradual, o puede
aparecer con un traumatismo o una actividad que imponga un uso excesivo, como 2Ol0i376:17SI-1767.Plirí,
deportes, paseos largos, uso de calzado inadecuado o golpeteo del talón con alguna aCQrtoplazopfrowalargopíoio,y eJplasma ríe
fuerza. La ftiscitis plantar puede ser idiopáticai también es probable que esté presente FrickMA, Murlh?NS. ImsglngofIhe«ibow: mu;
en pacientes más jóvenes con espondiloartritis (cap. 273). El dolor aparece de forma 2010; 14:430.437. Jíniñin.
rtouscJ, MooradiioA. Evaluitionandmjnagemcol ofilioiildwpiinInprtiiiarycímdimes. SoadiMtd
característica porla mañana allevantarse y es más intenso durante ¡os primeros pasos. J.20il¡,m:n29-l\ÍS.R!<H¡i6«qucm<¡uf>htr^milaapj)^mou,Uih«n«i¡suhá!lnidn,rlhonibn
Tras una mejora inicial, el dolor puede empeorar al final del dia, en especial después coMgdado, h ten^ínitisdebícepsy laartritisarrimiarao
de permanecer de pie o caminar de forma prolongada. El dolor es quemante, agudo
yen ocasiones lacerante. La palpación revela a menudo el dolor anteromedlal en el
tubérculo medial del calcáneo en el origen de la fascia plantar. El tratamiento com
prende el reposo relativocon una reducción de las actividades estresantes, losAINE,
el uso de una talonera acolchada o de una ortesis de copa para el talón, el apoyo del
arco y el estiramiento del tendón deAquiles y la &scia plantar. A menudo es útil una
inyección local de corücoides con una aguja del calibre 25-
En la tendinitis del tibial posterior, el dolor espontáneo y a la presión aparecen
justo posterior al maléolo medial; pueden causarlo traumatismos, una pronación A R T R IT IS R E U M A T O ID E O
acentuada, la AK o una espondiloartropatía. La extensión y la flexión pueden ser
normales, pero hay dolor en la inversión contra resistencia o la eversión pasiva. JAM ES R. O 'DE LL
Esta molestia empeora habitualmente tras las actividades deportivas, y puede haber
tume&cción y dolor localizado a la palpación. El tratamiento incluye habitualmente
reposo, AINE y posiblemente la inyección local de corticoides. A veces es necesario
inmovilizar en una férula.
Larupturadel tendóndel tibial posterior, que con frecuenciano sedetecta, La artritis reumatoide (AR.) es una enfermedad inflamatoriasistémica crónica de causa
sa depie equinoprogresivo. Puede deberse a un traumatismo, una degeneracióncrónica desconocida que afecta sobre todo a los tejidos sinoviales. Es relativamente frecuente,
deltendónoaunaAR. Puede apreciarseundolor espontáneoyalapresióndeiniciolento con unaprevalencia hgeramente inferior al 1%en los adultos de todo elmundo. LaAR
alo largode! trayecto deltendónjusto distal almaléolo medial, junto a unatumefacción acorta la supervivencia e influye significativamente en la cahdadde vidaen U mayoria
medial al retropié. La defbrmi( il del retropié en valgo y b abducción del de los pacientes. Prácticamente todos los pacientes muestran alguna manifestación
anfepié es una observación importante. La abducción del antepié puede sistémica como astenia, febrícula, anemiay elevaciones de los reactantes de fase aguda
desdedetrás; desdeestaposición sevenmás dedosde lo: (velocidad de sedimentación ^bular [VSG] o proteína C-reactiva [CRP]). U diana
El resultadodéla pruebade elevacióndeltalón espositivocuando el paciente esincapaz principal de b AR es la sinovial, y esto es responsable de la mayoria de sus manifes
de elevarse sobre el talón delpie afectado mientras el otro pie está levantado del suelo. taciones clínicas variadas. Los tejidos sinoviales proliferan de forma descontrolada,
El tratamiento comprende habitualmente reposo, AINE y posiblemente una inyección lo que da lugar a una producción excesiva de líquido, una destrucción de cartílago, la
local de corticoides. Aveces es necesaria la inmovilización con una féruk. erosión del hueso marginal y estiramiento y lesiones de los tendones y los hgamenfos.
Las manifestaciones de la bursitis retrocalcánea son el dolor espontáneo en la parte En el decenio pasado el panorama del tratamiento de la ARha cambiado deforma
posterior del talón, el dolor a la palpación en la zona anterior al tendón de Aquiles y espectacular. Los tratamientos actuales consiguen un beneficio clínico sostandal en
el dolor con la flexión dorsal. Hay tumefacción local, con una protuberancia en las la mayoría de los pacientes, en particular con un diagnóstico temprano, y el 50% de
ITULO 272 Artritis reumatoide
epítopo compartido o alelo de riesgo. Varios investigadores han demostrado que los
pacientes con el epftopo compartido tienen una AR más gravey más manifestaciones
extraarticulares que los que no tienen el epltopo compartido. Además, los sujetos con
dos copias del epítopo compartido, en particular aquéllos con el HLA-DR4, tienen
La AR aparece en todo el mundo, con una muy constante del 0,5% al 1% un mayor riesgo de presentar una ARgiave. Esta asociación al reconocimiento de un
de los adultos y con algunas diferencias en ciertos grupos de poblacióa Por razones antígeno en particularpuede ayudar finalmente a conocer el antígeno o antígenos que
que todavía no están claras, la prevalenciaen las mujeres es dos a tres veces mayor que son importantes paradesencadenar laAR. Recientemente se ha visto quelas proteínas
en los varones. taAR. puede aparecer en cualquier edad, pero es infrecuente su inicio en las que la aiînina se haconvertido en citrulinase unían con mayor avidei al epítopo
antes de los 4S años en los varones. El número relativamente escaso de cohortes bien compartido. La importancia de ciertos alelos DR3I en laAR apoyala idea de que los
seguidas desde el comienzo indica que la incidencia anua] de AR es de aproximada hnfocitos T están imphcados de forma central en la patogenia.
mente 40 por 100.000 en las mujeres y alrededor de la mitad en los varones. Estas Los estudios poblacionales han señalado que sólo alrededor de un tercio del riesgo
cifrasvaríansignificativamente en función de la edadde la cohorte. Los mejores datos génico de laARIo explican genes localizados en la región del HLA. Un polimorfis
disponibles indican que la incidencia deAS.en las mujeres aumenta con la edadhasta mo funcional del gen que codifica la tirosina fosfatasa intracelular no receptora 22
aliededordelosSOaños de edad, y después alcania un valor estable. La incidencia (PTPN22) se ha asociado a la AR y a otras enfermedades autoinmunitarias, como
es mucbo menor en los varones jóvenes, de aproximadamente un tercio que en las la diabetes tipo I, el lupus eritematoso sistémico, la enfermedad de Graves y la ti-
mujeres, pero aumenta de íbrma constante con la edady se acerca a la de las mujeres roiditis de Hashimoto. Estudios recientes de asociación pangenómicos (GWAS)
mayores de 65 años. Como la incidencia de AS aumenta o se estabiliza con la edad han identificado al menos 20 genes candidato distintos que están asociados ala AR,
y la AR es una enfermedad que dura toda la vida, la prevalencia de AR. aumenta con y entre ellos están los polimorfismos del transductor de la señal y activador de la
cada decenio. Datos recientes indican que la incidencia de AR, en particular de AR transcripción (STAT4), el fector 1 asociado al receptor del fector de necrosis tumo-
sin factor reumatoide, se puede estar reduciendo. Las razones no están claras, pero ral (TRAF-l) y el CD40.
podrían proporcionar información vaUosa sobre las causas y la patogenia de la AR y El epftopo compartido está presente en cerca del 25-35% de la pobbción blanca,
permitir poner en marcha estrategias para evitar la enfermedad clínica. pero las posibilidades desufiir unaARenOre los sujetos que portan este aleloes sólo de
La AR tiene un componente génico significativo; por tanto, no es sorprendente 1:25. Por tanto, a pesar de haberidentificado el factorde riesgogénico más importante
que la AR sea muy inusual en ciertas poblaciones y más frecuente en otras. En con para la AR, esta prueba tiene poca o ninguna utihdadclínica. Además de los génicos,
creto se han descrito cohortes en la Nigeria rural en las que no hay casos de AR¡ por otros factores se han asociado a la incidencia y en algunos casos la gravedad delaAR,
el contrario, se ha encontrado una prevalencia deARdelS% en algunos estudios de como el consumo de estrógenos (protectores), el tabaco y la exposición al sílice.
tribus nativas americanas Chippewa, Yakima e Inuit.
Además de los factores génicos existen factores de otro tipo que precipitan o desenca
Genética denan laAR. Así, la AR parece requerir la interacción compleja de factores génicos y
Los genes desempeñan una función sig^ficativa en la determinación del riesgo de ambientales con el sistema inmunitarioy, en últimainstancia, con los tejidos sinoviales
presentar AR y en la gravedad de la enfermedad. Los estudios realizados en gemelos de todo el cuerpo (fig. 272-1). El análisis del suero obtenido antes del desarrollo déla
revelan una concordancia de AR del IS% de media en los gemelos monocigóticos AR clínica pone de manifiesto que los cambios inmunitarios preceden a las manifes
y de aproximadamente el 596 en los gemelos dicigóticos. Estos datos en gemelos taciones clínicas en años. Los autoanticuerpos, en especial los anticuerpos frente al
monocigóticos revelanel significado de los fectores génicos y el hecho de que no son antígeno péptido citrulinado (ACPA) y el FR, aparecenen el suero demuchos sujetos
claramente el único foctor importante, o la concordancia se acercarla a la unidad. 5-10 años antes del inicio clínico de la enfermedad. El seguimiento de cohortes de
Ahora se ha demostrado claramente que laAR es ima enfermedadmultigénica con sujetos con im riesgo alto deARha permitido aprender mucho sobre estos cambios
contribuciones importantes de los alelos del antígeno leucodtario humano (HLA) y inmunitarios tempranos y también sobre los desencadenantes de la enfemiedad.
de otros genes. La asociación de ciertos alelos del HLA, en concreto del HLA-DR4, El consumo de anticonceptivos orales se ha asociado a undescenso de laincidencia
a un mayor riesgo de sufrirARy de tener una enfermedad más gravese conoce desde de AR; como el efecto parece más fuerte con los anticonceptivos orales que tienen
hace tiempo. Esta asociación se explica por una secuencia de aminoácidos particular un elevado contenido de estrógenos, se ha propuesto que los estrógenos son res
enla tercera regiónhipervariable de UcadenaDRpl. Las moléculas de HLA-DR están ponsables de este efecto protector. Algunos estudios que han intentado abordar la
presentes en la superficie de las células presentadoras de antígeno y permiten a los hn- cuestión del consumo posmenopáusico de estrógenos y su efecto sobre la ARhan
fodtosT reconocerel antígeno en el contexto del DR. Las regiones hipervariables enla dado resultados conflictivos.
molécukDRtienen una importancia particular parael reconocimiento delantígeno. La El tabaco se ha asociado desde hace mucho tiempo a un incremento significativo
UblaZ72-I detallala secuencia deaminoácidos devariascadenasDRpi que se asocian del riesgo deAR, pero recientemente se ha demostrado que esto es así. Esto es derto
ala ARy algunas que no. La secuencia de aminoácidos asociada a la AR se ha llamado sólo en los pacientes con ACPAy no se asocia a la enfermedad sin ACPA. Es más, el
ASOCIACIONES DEL ANTÍGENO LEUCOCITARIO HUMANO A LA ARTRITIS REUMATOIDE
riposdeHLA tálelos)y métodos de detección

ALOANTISUERO(DR) CML(DW) ADN(DRpl)
ASOCIADOS A LA AR
DR4 Dw4 '0401 Blancos (Europa Occidenul)
DR4 DwI4 '0404 Blancos (Europa Occidenul)
DR4 DwlS ‘0405 Japoneses, chinos
DRl Dwl ‘0101 Indios asiáticos, israeUes
DR6(14) Dw!6 ‘ 1402 Americanos nativosde Yakima
DRIO - MOOl Españoles, piegos, israelíes
NO ASOCIADOS A LA AR
•0402 Blancos (Europa Oriental)
•0403 Polinesios
Blancos
•0301 Blancos _
'sácidoupánico; E: Isuginiiia; -sel mismoaminoácidocalaposiaóa
CAPÍTULO 272 Artritis reumatoide
tabaquismo parece un factor de riesgo de la AS. sólo en los pacientes con epltopos los síndromes inducidos por micobacterias y estreptococos. Se ha demostrado clara- I
compartidos. El tabaquismo también se ha asociado a los pacientes que responden mente que la artritis aparece cuando cualquiera de una mirlada de desencadenantes '
mal al tratamiento. Entre los supuestos desencadenantes además dd tabaco están infecciosos diferentes pero específicos se presenta en una localización especifica en el
las bacterias (Mycobacteria, Streplococcus, Mj’coplasma, Escherichia coli Helicobacter cuerpo (eltubo digestivo o la víagenitourinaria) de los sujetos conunos determinados
pylori), los virus (rubéola, virus de Epstein-Barr, parvovirus), superantígenos y otros antecedentes génicos, en la mayoria de los casos el HLA-B27. Además, en este sín
factores indefinidos. drome, la edadysexo del sujeto, y de ahí la madurez del sistema inmunitario, pueden
ser fundamentales en la aparición de esta enfermedad clínica, que aparece sobre todo
entre los 15 y 40 años de edad en los varones. Una vez desenmarañados, es probable
La patogenia de la AB.es complejay existen casi con total certeza múltiples mecanis que los aspectos fisiopatológicos de la AR sean igualmente complejos.
mos desencadenantes entre los que se encuentran, aunque no de forma exclusiva, A pesar de b &lta de pruebas claras que hguen algún microorganismo infeccioso
el tabaco, bs infecciones, el mimetismo molecular, los complejos ininunitarios, el con la AR, se cree que finalmente se atribuirá un papel desencadenante importante a
repertorio alterado de Unfocitos T y la reactividad de los linfocitos T. Además, es algúnfector infeccioso o ambiental. Unavez que se identifiquenlos desencadenantes
probable que los desencadenantes puedan serdi6erentes en función delfondo génico. de la AJI podrán abordarse estrategias para la prevención, pero esta información
Como se ha mencionado antes, el tabaquismo es un desencadenante bien conocido puede no ayudar a los sujetos con una enfermedad establecida. Es posible que las
en algunas personas pero parece un fector de riesgosólo en los pacientes que poseen infecciones que impUcan al sistema inmunitario innato sean causales en una hse
epítopos compartidos. temprana subclínica de la artritis reumatoide, y que desaparezcanen el momento en
La fiebre reumática, la artritis reactiva (antes llamada síndrome de Reiter) y, más que aparezca la enfermedad clínica.
recientemente, la artritis de Lyme son ejemplos de síndromes artríticos en los que Las funciones relativasdel sistema inmunitariocelular frente al humoral en la inicia
se han demostrado con claridaddesencadenantes infecciosos, pero estos desencade ción yperpetuaciónde laARson objeto deun grandebatej ambos parecenimportantes
nantes son a menudo difldles o imposibles deaislar en el momento en que aparece el Es probable que los mecanismos de iniciación de la enfermedadsean diferentes de los
síndrome artrítico. Hayotios muchos ejemplos de artritis en modelos animales, como que perpetúan la enfermedad crónica. Los linfocitos T, en particular los del tipo ThI
activadoy T„ 17, parecenpredominaren los tejidos sinoviales. Estos linfocitos T, proba
blemente activados por algúnantígeno todavíadesconocidopresentadopor los linfbd-
tos B o los sinoviodtos en el contextodel HLA-DR, secretan atocinas queprovocanuna
mayor proliferación sinovial Muchos creen que aimque la AR pueden desencadenarla
micialmente antigenos exógenos, el proceso, unavez iniciado, pueden perpetuarlo au-
toantigenos Las citodnas derivadas del maaótágo, enparticularla interleuóna 1 (IL-l)
y el factor de neaosis tumorala (TNF-a), desempeñan fijnciones centrales en este
proceso infiamatorio continuo. Como prueba deñnitivs, se ha visto que los productos
biológicos dirigidos contra estas citodnas son un tratamiento eficaz de laAR.
El sistema inmunitario humoral también interviene. El FR ha sido desde hace
O«sencad0nani« tiempo un marcador serológico de la ARy se sabe bien que se correlaciona con la
Algunos <,Antlg«>os
flLA-ORi enfermedad más grave, lo que comprende las erosiones del hueso y la presencia de
bactonanos?
manifestaciones extraarticulares. La razón por la que el FRse produce en exceso y la
(,AnU9«nM virícM?
función exacta que desempeña siguen siendo desconocidas. La producdón de FR
¿Tabaco?
puede aumentar la activación del complemento y dar lugar a la Uberación de enzimas
¿Otro»?
lisosomales, cininas y radicales libres del oxígeno. Los anticuerpos ACPApresentan
una elevada especificidad (95-99%) respecto a laAR, aunque su sensibihdadenlaAR
con los análisis disponibles actualmente es sólo de alrededor del 70%. Aunque se ha
visto que el FRy los anticuerposACPAtambién se correladonan con una enfermedad
erosiva más intensa, este vinculo es más fuerte en los anticuerpos ACPA.
Los tejidos sinoviales son el objetivo prindpal del proceso inflamatorio autoinmu-
nitario que es la AR; la razón aún no está clara. Una vez que la AR se ha inidado, los
tejidos sinoviales de todo el cuerpo se convierten en el escenario de una interacción
compleja de Unfodtos T, hnfocitos B, macrófegos y células sinoviales (fig. 272-2). La
proliferación resultante de los tejidos sinoviales (sino^tis) provoca laproducción de
le lAR). HLA=antrgeno leucociiario
cantidades excesivas de liquido sinovial y la infiltración del paño sinovial en el hueso
y el cartílago adyacentes. La sinovitis provoca la destrucción del cartílago y el hueso
IgG, lgM=lrmuroglobulina G, M: ÍL=imerleucin0: M=macrófago; P=célula

plasmática: PGE,=prost»glardin0 E2; FR=factor reumatolde:T=llnfocltoT:
TGF-p=factor de crecimiento transformador p:TNF-cr=factorde necrosis
tumorala.
N«rvio tn»dano
«fl túo»l carpiano
El 90lp«t«ci prodiKS
D, Jackson WF. Color Atlas and Tm ofCllnIcal Medicine. parestesias en las
zonas sombreadas
(signo d«Tirwl|
________ J síndromedel túnel carpiano. Distribución del dolor y/olas parestesias

Üonú sombreada) cuando el edema en la muñeca (túnel carpiano) cc
Manos
Las manos son una zona importante de afectación y una parte significativa de la
incapacidad que laAR causase debe ala lesión y disfunción de lasmanos. Las primeras
fases suelen empezar con una tumefacción de las IFP y las MCF. Las articulaciones
interfalángicas distales (IFD) raramente se afectan; una afectación significativa de
las articulaciones IFD debe señalar la posibilidad de un diagnóstico diferente (p. ej.,
artrosis o artritis psoriásica). La figura 272-3 ilustra la clisica desviación cubital de
lasarticuladonesMCFylas deformidades en cuello de dsne (hiperextensiónde las
articulaciones IFP) que se ven con frecuencia en una fese tardia y más establecida
de la enfermedad. Las deformidades en ojal (enboulonniere) también se deben aúna
hiperflexión de las articulaciones IFP. Si la enfermedad clínica continúa activa, la
función de la mano se deteriora. Puede perderse bruscamente la función de algunos
dedos de la mano por ima ruptura del tendón, lo que requiere la experiencia de un
cirujano de la mano muy bien seleccionado para su reparación.
Pies
Los pies, en particular las articulaciones MTF, se afectan pronto en la mayoría de los
pacientes con AR. Las erosiones radiográficas aparecen al menos tan pronto en los
pies como en las manos. La subluxadón de los dedos de los pies es frecuente y lleva
al problema dual de la rotura de la piel y las úlceras en la parte superior de los dedos.
La deambuladón dolorosa tambiénpuede aparecerpor la pérdidade las almohadillas
amortiguadoras que habituaJmente protegen las cabezas de bs articulaciones MTF.
iarticulares afectadas.
M uñecas
Las articulaciones de la muAeca se afectan en la mayoría de los padentes con AR; la
desviadón radial es la r«gla,ylos pacientes con una afectación gravepuedenprogresar
marginal y el ensanchamiento o rotura de la cápsula articularasi como delos tendones a la subluxadón volar. Incluso pronto en el curso de la enfermedad, b prohferación
y los ligamentos. En los pacientes, estos efectos se manifiestan con deformidades sinovial dentroy alrededor de bs muñecas puede comprimir el nervio mediano, lo que
(fig. 272-3 y e-Fig 272-1) e incapacidades que constituyen el cuadro clínico de la AR. produce el síndrome del túnel del carpo (fig- 272-S). Más adelante, esta proliferación
sinovial puede invadir tendones y romper algunos tendones extensores.
Articulaciones grandes
Manifestaciones articulares La afectación de bs rodilbs, los tobillos, los codos, las caderas y los hombros es fre
LaARpuede afectar a cualquier articulación sinovial (diartrodial) (fig. 272-4). Lo más cuente. Es característica la afectadón de toda la superficie ardcular de una forma simé
üecuente es que la enfermedad corrüence en bs articulaciones metacaipotalángi- trica. Por tanto, bARno es simétrica sólo en un lado del cuerpo respecto al otro sino
caí (MCF), inferfelingicasproamales (IFP) y metatarsofelángicas (MTF), seguidas de dentro de cada aiticulación. En el caso de la rodilla (fig- 272-6A), los compartimentos
las muñecas, las txidlUas, los codos, los tobillos, las caderasy los hombros en un orden medial y lateral se ven muy estrechados en la AR; por el contrario, en los pacientes
o. El til :mprano ayuda a limitar el número de articulaciones con artrosis (v. fig. 272-6B), sólo se afecUun compartimento de la rodilla.
afectadas. Coni >temis tarde, laARpuede afectar a las Los quistes sinoviales puedenaparecer alrededor de cualquiera debs articubdones
articulaciones < ires, cricoaritenoideas y esternoclaviculares. La AR (grandes o pequeñas) y en ocasiones se manifiestan como masas fluctuantes que
puede afectar a b parte superior de la columna cervical, enparticular a la articulación presentan desafios diagnósticos. Los quistes sinoviaJes de la rodilla son quizás los
C1-C2, pero al contrario que las espondiloartropatias, no implica el reposo de la mejores ejemplos de este fenómeno. Cuando la rodiUa produce un exceso de liqui
columna. Sin embargo, los pacientes conAR tienen un mayor riesgo de osteoporosis, do sinovial, puede acumularse en el espacio poplíteo (quiste poplíteo o de Baker)
y este riesgo debe considerarse y tratarse en fases tempranas (e-Fig. 272-2). Estos quistes pueden causarproblemas al comprimir d nerviopoplítec^
I del antebrazoy en la bolsadel olécranon.
simétrica casi completa del espacioarticularen

nacióndeosteofltos. B, Annjsistiplea, con ur
pérdidaacentuada, casitotal,del espadoarticularde
va además laesclerosis subcondral
arterias o venas. Los quistes de Baker pueden disecar los tejidos de b pantorrilla
(habitualniente por detrás) o romperse en la parte superior de la pantorrilla- La
disección puede producir sólo síntomas leves, como una sensación de pesadez; la
ruptura del quiste con extravasación del contenido inflamatorio produce dolor y
tumefacción significativos y puede confundirse con la tromboflebitis (síndrome
seudotrombotlebitico). La ecografía de la fosa poplítea y dela pantorrilla es lítil para
establecer el diagnóstico correcto y excluirla tromboflebitis, que puede precipitar los
quistes poplíteos. El tratamiento de los quistes poplíteos (de Baker) debe dirigirse
a la interrupción del proceso inflamatorio mediante la inyección intraarticular de
corticoides en la rodilla. haymúltiplesnódulosreumatol-
Cuello
Aunque la AR respeta la mayor parte del esqueleto aual, afecta con frecuencia a
la columna cervical, particularmente a la articulación C1-C2. Pueden producirse
erosiones óseas y lesiones ligamentosas en esta zona que puedenllevarala subluxación
(v. e-Fig. 272-1). Lo más frecuente es que la subluxación de C1-C2 sea leve y no
presente síntomas; los pacientes y los cuidadores deben tener cuidado y evitar forzar
el cuello en posiciones de flexión. £n ocasiones, la subluxación de C1-C2 es grave;
comprime la médula cervical y provoca síntomas y en algunos casos la muerte.
Nódulos, Iragilidad, vasculitis, piodermagangrenoso
Otras articulaciones
En cualquier lugar en que haya tejido sinovial, la AR puede causar problemas. Las valvulary n<
articulaciones temporomandibular, cricoaritenoidea y estemoclavicuUrson ejemplos Derramespleurales, enfermedadinteitbdal del pulmón,
deotras articulaciones que pueden afectarse en la AR. La articulación cricoaritenoidea bronquiolitis obliterante, nódulos reumaCoides,vasculitis
es responsable de la abducción y aducción de las cuerdas vocales. La afectación de Queratoconjuntivitís seca, epiescleritis, escleritis, escleromalacia
esta articulación puede provocar una sensación de pesadez en la garganta, ronquera perforante, queratopatiaulcerosaperiférica
y, raramente, cuando las cuerdas se fusionan en posición cerrada, un síndrome de Neuropatíapor co
^ insuficiencia respiratoria aguda con o sin estridor. En esta última situación, una múltiple (vasculitU), n tíaperlifica
^ traqueotomla urgente puede salvar la vida.
Anemia, lrombocitosis,Iii ne de Felty
I Manifestaciones extraarticuiares Riñón
« Son frecuentes las manifestaciones sistémicas de laARcomo la astenia, la pérdida de Huesos
pesoyb febrícula. Como en todas las demás manifestaciones extraarticuiares, son más
I frecuentes en los pacientes con el FR, anticuerpos ACPA o ambos (ubla 272-2).
de presión. Los nódulos reumatoides son duro iración, habitual

Se ven nódulos subcutáneos en aproximadamente una cuarta parte de los pacientes son dolorosos, tienen un aspecto histológico característico y se piensa que se inician
con AR, casi exclusivamente en los que tienen el FR. En los pacientes con nódulos con una vasculitis de vasos pequeños. Se ha descrito un síndrome con aumento de la
que no tienen FR se debe buscar con cuidado otro diagnóstico, como una gota nodulosis, a pesar de un buen control de la enfermedadarticular, con el tratamiento
tofácea crónica. Los nódulos pueden aparecer en cualquier parte (p. ej., pulmones, con metotrexato (fig. 272-8).
corazón, ojos), pero suelenhacerio a nivel subcutáneo en las superficies extensoras (en £n la AR puede aparecer unavasculitis de los vasos pequeños, que se manifiesta en
particular en los antebrazos) (fig. 272-7), sobre las articulaciones o sobre los puntos forma deinfírtos enlos dedos o vasculidsleucocitoclástica (fig 272-9), y debe llevar a
Vasculltis de los vasos pequeños. Ay B, Vasculltis reumatoide con

pequeños infattos marrones en las palmasy los dedos en la artritis rejmaiolde crónica.
(Cortesía del Or. Martin Lidsky, Houston.TXJ
un tratamientointeiuivo con FAKME. También puede verse con la AR unavasculicU

de arterias pequeña y mediana que ei indistinguible de la poliarteritis nudosa y que
eirigeun tratamiento sistémico radical. Finalmente, el piodenna gangrenoso aparece
con mayor frecuencia enUAR.
in Lldsky,Houston,TXJ
A fectación cardiaca
La afectación cardiaca relacionada directamente con la AS. es infrecuente; sin em
bargo, los pacientes con AB. tienen una morbilidad y mortalidad signiñcativamente
aumentadas debido a la enfermedad arterial coronaria. Las razones no están claras, de hepatomegalia, trombocitopenia, linfadenopatia y fiebre. La mayoría de los
pero la in£amación crónica puede ser la causa principal. Algunos medicamentos pacientes con síndrome de Felty no requiere un tratamiento especial; en cambio,
usados para tratar la AR y un estilo de vida sedentario pueden ser fectores de riesgo el tratamiento debe dirigirse a su AR grave. Si hay una neutropenia acentuada
adicionales para el desarrollo de una enfermedad arterial coronaria. Los derrames (cap 170) (<500células/ill) y se acompaña de infecciones bacterianas recidivantes
pericárdicos son frecuentes en la AB. (S0% por ecocardiograña) pero habitualmente o de úlceras crónicas en las piernas que no cicatrizan, puede estar indicada la
son asintomáticos. En casos raros la enfermedad pericátdica prolongada puede esplenectomía.
dar lugar a una pericarditis fibrinosa y los pacientes pueden presentar síntomas de Algunos pacientes con AR, que antes se pensaba que tenían síndrome de Felty,
pericarditis constrictiva (cap. 77). En algunos casos aparecen nódulos reumatoides tienen cifras de leucocitos periféricos dominados por Hnfbcitos granulares grandes
en el sistema de conducción y producen un bloqueo cardiaco. con una ausencia casi completa de neutrófilos. Este trastorno se conoce como
síndrome del linfocito granular grande y se cree que es una variante de la leucemia
M anifestaciones pulm onares de linfocitos T. En el marco de U AR, este síndrome tiene un buen pronóstico,
Las manifestaciones pulmonares de la AR son los derrames pleurales, los nódulos y la neutropenia responde a menudo de forma espectacular al tratamiento con
reumatoides y la enfermedad del paiénquima pulmonar (caps. 84 y 92). Los derrames metotrejato-
pleuralesson másfrecuentes en losvaronesysuelenserpequeñosyasintomáticos. Tiene
interés que el líquidopleuralenlaARse caracterizaporconcentracionesbajas de glucosa Evolucíón clínica
yunpHbajoy,por tanto, puedeconiimdirsea veces conel empiema-Losnódulos reuma Aunque la presentación es variable, b mayoría de los pacientes con AR maniáestan
toidespuedenaparecer en elpulmón, en especial enlos varones (fig. 272-10); suelenser de forma gradual dolor, rigidez, edema o una combinación de ellos en múltiples
sólidos peropuedencalcificarse, cavilarse o infectarse.En tarascircunstanciaslos nódulos articulaciones a lo largo de semanas o meses. Rasgos sistémicos como U astenia, las
pulmonares se rompenyproducenun neumotóraz. Silos pacientes con ARse exponen febrículas y la pérdida de peso pueden acompañar a las manifestaciones articulares
aipolvodecarbón, puedenaparecerdensidadesnodulares difusas (síndromede C^lan). de laAR. Con menor frecuencia, el inicio puede ser fulminante, casi siempre durante
Diferenciar los nódulos reumatoides del cáncer de pulmónpuede serproblemático, en la noche, o los pacientes pueden mostrar oligoartritis o monoartritis persistente
particular si la lesión es solitaria. Por Canto, la presencia de nódulos pulmonares en un durante periodos prolongados antes de la manifestación del patrón más típico de
paciente conAR debe precipitar una evaluación diagnóstica intensiva. afectación articular. En pocos casos, algunos pacientes, en especialvarones, presentan
En la AR se produce una fibrosis intersticial difusa que puede progresar a un as manifestaciones extraarticulares de la AR antes de que aparezcan los problemas
pecto en pana] de abeja en las radiografías con un incremento de la disnea. En casos articulares.
ratos puede verse una bronquioUcis obliterante con o sin neumonía organi La distribución de las articulaciones afectadas es una pista decisiva para el diag
te tiene un mal pronóstico y puede aparecer más asociada al nóstico subyacente. También varían las articulaciones afectadas en los pacientes
tratamiento con D-penicilaminau oto. con AR en su presentación; de forma característica, los síntomas empiezan en
las articulaciones pequeñas de las manos (articulaciones IFP y MCF) y en los
M anifestaciones oculares dedos de los pies (articulaciones MTF). Hay que destacar que laAR suele limitarse
La manifestación más frecuente de la AR en el ojo es la queratoconjuntivitis seca a las articulaciones IFP y a las articulaciones pequeñas de los dedos de los pies
(sequedad ocular) por un síndrome de Sjogren secundario. Los pacientes pueden (v.fig. 272-4). Más adelante, la ARse mueve, o podríamos decir «metastatiza» a
tener xerostomla asociada (boca seca), tumefacción parotídeao, en ocasiones, lin- las articulaciones más grandes: muñecas, rodillas, codos, tobillos, caderas y hom
fedenopatía. Puede haber escleritis que puede ser dolorosa, con una progresión al bros (aproximadamente en este orden). Aunque los antecedentes de los síntomas
adelgazamiento de la esclerótica (que deja ver el pigmento profimdo en la exploración articidares del paciente (artralgia) son importantes, el diagnóstico de la AR requiere
física). La escleritis puede progresar hasta la perforación de la órbita (escleromalacia la presencia de inflamación (edema, calor o ambos) durante la exploración de las
perforante). En casos raros la tendinitis de los músculos oblicuos superiores puede articulaciones.
provocar una visión doble (síndrome de Brown). La rigidez matutina es una característica distintiva de la artritis inflamatoria y es
un rasgoprominente delaAR. Los pacientes conAR suelen estar peorpor la mañana
M anifestaciones neurológicas o después de periodos prolongados de reposo (el MimíAojenómeno gsf). Esta rigidez
Los síndromes de compresión de nervios periféricos, como el síndrome del tánel eny alrededor de las articulaciones suele durarhoras, y cuantiácarla es unamanera de
del carpo (nervio mediano en la muñeca), y el síndrome del túnel del tarso (nervio medir b mejoría. La rigidez se alivia con calor y actividadfísica, y reducir o eliminar
tibial anterior en el tobillo), son frecuentes en la AR. La vasculitis puede conducir la rigidez articular es un objetivo claro del tratamiento.
a la mononeuritis múltiple y a una gran diversidad de problemas neurológicos.
Las subluxaciones en C1-C2 pueden producir una mielopatía (v. e-Fig. 272-1). Se m n iM i m ín m
han descrito nódulos reumatoides en el sistema nervioso central pero son raros y Todos los paradigmas de tratamiento actuales para la AR destacan el uso intensivo
habitualmente asintomáticos. y temprano de los FARME. Por tanto, es muy importante un diagnóstico temprano
preciso de la AR. Sin embargo, no hay un solo rasgo en la exploración física o en las
Síndrom e de Felty pruebas de laboratorio que sea patognomónico de la AR. En cambio, el diagnóstico
£1 síndrome de Felty es la triada de AR, esplenomegalia y neucropenia. Esta com- requiere un agrupamiencode rasgos tísicos y anamnésicos asi como un médico alerta
pLcación se ve en pacientes con una enfermedad grave y FRy puede acompañarse
CRITERIO S DE CLASIFICACIÓN DIAGNÓSTICO DIFERENCIA L " I
Rigid«matuüna(>lh) Í DE LA ARTRITIS REUMATOIDE*
Edema (pactesblandas) detres o más anlculaciones TRASTORNO

¡
DE LA ARTRITIS REUMATOIDE
Edema (partesblandas) delas articulaciones de las manos (IFP, MCF o muñeca)

Edemasimétrico (partes blandas)
Nódulossubcutineos
Factor reiunatoídesérico Endocarditisbacteriana ± +
Erosionesyosteopeníaperiarticulai en lasarticulaciones dela mano o la muñeca Fiebre reumática +
observadasen la radiogra£a
Sarcoidosis -i- -i-
‘Los crilerios dell al4 tieneii queestarpresenlesdemaneracontinuadurante6 semanas omis,
criteriosdel2 alSCenequeobservarlosunmédico. Unaciuiícacióndeartritisreumaloidereqi Artritis reactiva - -
quesecumplancuatrodelossicKcrilcrtos. Artritis psoriisica - -
IFP=inierfeJingicaproUmal; MCFîneuajpofaücgica.
Síndrome primariode Sjógren - +

Gota crónica *
Clasificación
Enfermedadpor picofosfíto de calcio — -
La tabla 272-3 enumera los criterios de clasificación actuales de la AR; aunque no
están diseñados especíñcamente para el diagnóstico, estos criterios se usan mucho Polimialâ reumática
como ayudadiagnóstica. Los cinco primeros criterios son clínicos; en otras palabras, ArtrosU(erosiva)
se establecen mediante una exploración flsica o hablando con el paciente. Sólo los - =noprcscnici* =prtscotoconfrccucnciaj t aprcscMcalgunasvc«s.
dos últimos criterios requieren pruebas de laboratorio o radiogramas. Los primeros
cuatro criterios tienen que presentarse durante al menos 6 semanas antes de que
AR ha progresado hasta este punto, muchas de las deformidades ya no responden al
pueda hacerse un diagnóstico de AR. Esta salvedad es necesaria porque una gran
cantidad de enfermedades, entre elUs muchos síndromes asociados a virtis, pueden tratamiento médico.
provocar síndromes conpoliarteritis autolimitada que parecen idénticos a laAR, a Muchas enfermedades pueden imitar a la AR (v. tabla 272-4). Al inicio del curso
de la enfermedad, es necesario considerar los síndromes víricos autolimitados, es
veces con FR. Estas eniérmedades suelen durar sólo 2-3 semanas. Portante, la artritis
pecialmente la hepatitis B y C, el parvovirus, la rubéola (infección o inoculación)
inflamatoria que aparece durante al menos 6 semanas no debería considerarse una
enfermedad posvirica, excepto la artritis por parvovirus, y deberían considerarse y el virus de Epstein-Barr. El lupus eritematoso sistémico, la artritis psoriásica y la
artritis reactiva pueden presentar desafíos al diagnóstico en cualquier momento. En
con fuerza el diagnóstico de AR y el inicio temprano de un tratamiento adecuado.
el caso de estos tres imitadores, es importante que la anamnesis y la exploración estén
El objetivo de la mayoría de los pacientes conAR debería ser establecer un diagnós
tico y comenzar el tratamiento con FARME en los 3 meses siguientes al inicio de la enfocadas a aclarar sus rasgos clínicos asociados, como los exantemas, las aftas orales,
enfermedad. La presencia de los anticuerpos ACPA, incluso a las pocas semanas del los cambios ungueales, la dactilitis, la uretritis y los problemas renales, pulmonares,
inicio de la enfermedad, indica contundentemente unaAR activa intensa. Se han digestivos u oftalmológicos. Especialmente en pacientes mayores con AS. de inicio
elaborado nuevos criterios de clasificación deUARy, una ver validados, pueden fulminante, deberían considerarse la sinovitis simétrica remitente con FR negativoy
resultar mis útiles para el diagnóstico. edema con fóvea (el llamado síndrome RS3PE) y los síndromes paraneoplisicos. La
gota toficea crónica también puede imitar a la AR nodular grave. El hipotiroidismo
no sólo provoca muchas manifestaciones reumíticas sino que suele aparecer junto a
Pruebas de lal >rio
La alteración de bhoratorio más característica en la AR ba sido la presencia del FR, la ARy, por tanto, deberla tenerse en cuenta.
que se encuentra aproximadamente en el 80% de pacientes. El FR fue desaito por
primera vez en la década de 1930. Es un anticuerpo que reconoce la porción Fe de la
inmunoôbulina G como suantígeno. La presencia de FRse asocia fuertemente a una
afectación articular mis grave asi como a todas las manifestaciones extraarticulares Medidas generales
expuestas antes. Es importante señalar que el FR se asocia a muchas enfermedades LaAR es una enfermedad que dura toda lavida y que notiene cura conocida;
diferentes ala AR, en particular a procesos morbosos que estimulande forma continua el diagnóstico se basa en criterios clinicosy hay muchas opciones terapéuticas
al sistema inmunitario (tabla 272-4). Los anticuerpos ACPA, rûe se encuentran diferentes. Todos estos Factores magnifican la importancia de la relación entre
aproximadamente en el 70% de los pacientes con AR, tienen una alta especificidad el médico y el paciente/acentúan el papel del arte de la medicina más que el
(93-98%), están presentes a menudo antes de que se diagnostique la enfermedad de la ciencia. El cuidado óptimo de los pacientes con AR exige interacciones
clínica y se asocian a una enfermedad erosivamuy activa. La AR se asocia a muchos eñcaces continuas entre los médicos de asistencia primarla y los reumatólogos
otros autoanticuerpos, como los anticuerpos antinudeares (~30%) y los anticuerpos y en algunos casos entre los fisloterapeutas, los terapeutas ocupaclonales y
contra el citoplasma del neutrófllo, en particular los del tipo perinucleac (~30%). los cirujanos ortopédicos. Debido a la naturaleza grave de la enfermedad, la
Introducción rápida de nuevos tratamientos y la necesidad de experiencia en
La mayoriadelospacientes conARtiene unaanemiade enfermedadcrónica. El grado la vigilancia de estos tratamientos, un reumatólogo debería evaluar pronto el
deanemiaesproporcional ala actividaddela enfsrmedad,yeltratamientoque controleb caso y realizar un seguimiento atento a todos los pacientes con AR.
enfemiedadnomializaiálaiconcentraciones debe mlaAUta jerlan El objetivo del tratamiento es la remisión de la enfermedad (tabla 272-
considerarse otras causas de anemia, especialmente la anemiapor défidt de hierro por 5). Cuando la AR se trata pronto, la remisión es posible en el 40-50% de los
hemorragias digestivas. La trombocitosis es frecuente, y los recuentos de plaquetas se pacientes. Sin embargo, las remisiones exigen el uso continuo de FARME e.
nonnalizan al controlar la inflamación. Los reactantes defase aguday la VSG y la CRP incluso así, no siempre son duraderas. Esencialmente todos los pacientes cc
también vanparalebs a la actividad de la enfermedad, y su elevación persistente con
lleva un mal pronósücci en cuanto a destrucción articular y mortalidad. Los recuentos
de leucocitos pueden estar elevados, ser normales o, en el caso del síndrome de Felty, los pacientes. En muchos, o quizás la mayoría, de los pacientes cc
necesarias combinaciones de diferentes FARÍulE (tradicionales y biológicos)
reducirsemucho. Hayeosinoñlia en a^nos pacientes con AR. para un control óptimo. El tratamiento debe aumentarse rápidamente para
El liquido sinoviaí en laAR se caracteriza por recuentos de leucocitos entre S.OOO asegurar la máxima supresión de la enfermedad mientras se minimizan los
y 100.000/mm‘, y aproximadamente dos tercios de las células son leucocitos poh- efectos adversos y el gasto. A los pacientes con AR se les debe educar sobre su
enfermedad y su tratamiento. En la mayoría de los casos, los pacientes deben
tener la oportunidad de emplear tiempo con los fisloterapeutas y los terapeu
tas ocupacionales para aprender ejercicios en la amplitud de movimiento, la
protección de la articulación y los dispositivos de asistencia.
El diagnóstico preciso de la AR al principio de su evolución, aunque difícil, resulta Tratamiento médico
fundamental para que los pacientes obtengan el máximo beneficio del procedimien En el tratamiento de la AR se usan tres tipos de tratamientos médicos: AINE,
to terapéutico. Una vez que se ha presentado la enfermedad y esti activa durante glucocorticoides y FARIi/lE (tradicionales y biológicos). El tratamiento Inicial
años y una vez que han aparecido los cambios radiográficos y las deformidades debería Incluir al menos un FAftME, mientras que las combinaciones de los tres
características, el diagnóstico ya es demasiado obvio. Lamentablemente, cuando la tipos de fármacos es la regla'.
Búsqueda dek remisión en todos los pacientes
Observar detaUadamente los «fectostóxicos del tratamiento
Considerar y tratarlas enfermedades acompañantes*
•Lascoftiracdadcsjci
I ADVERTENCIAS PARA LA VIGILANCIA

* DE LOS TRATAMIENTOS CON FÁRMACOS
ANTIRREUMÁTICOS MODIFICADORES
AR; sin embargo, sólo modifican ligeramente el proceso morboso subyacente DE LA ENFERMEDAD*
(cap. 36). Por tanto, los AINE deben usarse sólo en casos raros, si es que en
alguno, para tratar la ARsInel usoconcomitante de los FARME. Muchos médicos ADVERTENCIAS
malgastan tiempo valioso cambiando de un AINE a otro antes de comenzar el
FARME.
Se ha escrito mucho sobre los efectos adversos digestivos de los AINE, y éstos Mantener la dosUpor debajo de 6,5 mg/kg/dla. Control an
sor particularmente relevantes para los pacientes cor AR, que tienen a menudo ocular por ottalmdlogo
factores de riesgo significativos como la edad y el consumo concomitante de ia, al principio todos los mese
esteroldes. Por tanto, los fármacos selectivos sobre la ciclooxigenasa 2 (C0X2)
se han hecho populares para los pacientes con AR. La prueba reciente del nexo
entreestosfármacosy el aumento de efectos adversos cardiovasculares ha sido la dosis es estable. Muchos ef.
particularmente problemático para estos pacientes con AR, que ya tenían un ácidofólico o a unapequeña reducción dela dosis. Si hay
riesgoaltode infartode miocardio. Portanto, si se usan fármacos selectivos sobre neumonitis, parary no volver a comenzar. La dUminuclón
la C0X2, deber mantenerse en dosis bajas. Hay que considerar las dosis bajas de de la funciónrenal puedeprecipitar efectos tóxicos.
ácido acetllsalicílico como profilaxis en la AR, peroesto puede aumentar el riesgo Absolutamentecontraindicado durantela gestación
deefectos adversos dlgestlvosde los AINE Hay que considerar el uso simultáneo M em ora ySGOT/SGPT cada4-8 semanas; sulaiâ
de misoprostol o Inhibidores de la bomba de protones en todos los pacientes con semividapuede requerir lavadosdecolestiramina;
absolutamente contraindicadadurantela gestación
Inhibidores delTNF Si hayfiebreo síntomas infecciosos de cualquier tipo,
parar hasta quelos síntomasdesaparezcan; estudio
diagnósticointensivoy tratarlas posibles infecciones.
ia función Si< i/aeneltrata- Puedeprecipitarseuna insuficienciacardiaca congestiva,
mlento de la AR durante más de medio siglo (cap. 34). De hecho, la AR se eligió síndromesdesmielinizanteso síndromeslúpicos
como la primera enfermedad que debía tratarse con este nuevo tratamiento, en
IMquerecibenFARME, tra
parte porque se pensaba que la AR era una enfermedad por un déficit en glu- ■osmodiEcadoresdeUenfermedad; SGOT=I
cocortlcoides (un aspecto que sigue sin resolverse). Como ocurrió con el primer
paciente tratado en 1943,losglucocorticoides son espectacular y rápidamente asadealanina); TNF=tactordene
eficaces en los pacientes con AR. No só!oson útiles los glucoconicoides para la
mejora sintomática, sino que además reducen significativamentela progresión
radiográfica de la AR. Sin embargo, los efectos tóxicos del tratamiento prolon nados con su vigilancia que consideren el paciente yel médico, así como de la
gado sor extensos y potencial mente devastadores. Portarlo, el uso óptimo de actividad de la enfermedad y la presencia de los trastornos asociados. El factor
estos fármacos exige conocer varios principios (tabla 272-6). crítico no es con qué FARME empezar sino más bien empezarel tratamiento con
Losglucocorticoldes siguen estando entre los tratamientosantlinflamatorlos los FARME en una fase temprana del proceso de la enfermedad.
más potentes disponibles; por esta razón y por su rápido inicio de acción, son
adecuados para ayudar a controlar la Inflamación en la AR mientras los FARME,
que tienen una acción más lenta, empiezan a actuar La prednisona, el gluco-
cortlcolde más usado, raramente se usa en dosis superiores a los lOmg/dla
para tratar la rigidezy las manifestaciones articulares de la AR. Esta dosis debe
reducirse lentamente hasta la dosis eficaz menory hay que ajustarel tratamiento
concomitante con FARME para hacerlo posible. Los glucoconicoides deben
.Elparadigma
lo laImportanciadedejartiempoal hígadopara que se recupereentre
versos del metotrexatoson las úlceras orales, las náuseas, lasalteraciones hepáticas,
respecto. Pueden ser necesarias doas mayores de glucocorticoides para tratar las la supresión de la médula ósea y la neumonitis. Con laexcepción de la neumonitis,
manifestaciones extraarticulares, en especial la vasculitis y la esclerítis. estos efectos tóxicos responden a los ajustes de la dosis. Los hemogramas y las
pnjebas sanguíneas hepáticas (albúminayaspartato-aminotransamlnasa [SGOT] o
Fármacos antlrraumáticos modificadores alanino-aminotransferasa ISGPT]) deben hacersecada 4-8semanas Inicialmente y,
de la enfermedad cuando seestabillce,cada 3 meses, con ajustesen ladosisde metotrexatocuandoes
Los FARME son ungnjpode medicamentos que tienen la capacidad de Inhibir necesario. La función renal es fundamental para laeliminación del metotrexato: los
en gran medida el proceso morboso en la sinovial y de modificar o cambiar el
potencial incapacitante de la AR. En la mayoría de los casos, estos fármacos la función renal se deteriora. U i, aunque rara, es menos predecible y
tienen la capacidad de detener o reducir la progresión radiográfica de la AR. puede ser mortal, en particular si el metotrexato nose deiiene o se reinicla. El ácido
fóllco, 1 a4mg/día, puede reducir significativamente la mayoría de los efectos
FARME tradicionales tóxicos del metotrexatosin una pérdida aparentedeeficacia. Si el metotrexato solo
En este grupo de medicamentos se encuadran el metotrexato, la sulfasa- no es suficiente para el control de la enfermedad, se combina con otro FARME. El
lazlna, el oro, los antipalúdicos, la leflunomida, la azatioprína y la mlnocicllna. metotrexato combinadocon casi cualquier otroFARME (tradicional o biológico) se
Es fundamental que los médicos y los pacientes comprendan que los FARME ha mostrado n^s eficaz que el fármaco solo^.
tradicionales tardan de 2 a 6 meses en ejercer su máximo efecto, y que todos
precisan algúngradodevlgllancla(tabla272-7). Portanto, pueden ser necesarias
otras medidas como el tratamiento glucocortlcolde para controlar la enferme La lef unomlda, ur antagonista de la pihmldina, tiene una semivida muy
dad mientras estos medicamentos empiezan a actuar. larga y suele comenzarse en dosis de 10-20mg/día por vía oral. La diarrea es
Todos estos FARME se han mostrado eficaces en el tratamiento de la AR tem el efecto tóxico más frecuente de este fármaco y responde a la reducción de
prana y más avanzada que permanece activa. Hasta que estudios adicionales
aclaren los factores que permiten seleccionar el mejor tratamiento Inicial para
cada paciente, la elección dependerá de los efectos adversosy aspectos relacio je desean quedarse embarazadas y han recibido ar
el tratamiento se detuviera años ar
tratamiento con colestiramina. Duranteel tratamiento con leflunomida deben

vigilarse mediante pruebas de laboratorio los efectos adversos sanguíneos y
Hasta hace poco, b AK se consideraba una enfermedadrelativamente benigna. Ahora
está claio iûe, una vezestablecida, laAJI es una enfermedadprogresiva que duratoda
la vida y que produce una morbilidad significativa en la mayoría de los pacientes y
■
la muerte prematura en muchos. Los estudios prolongados han encontrado que el
hepáticos, como se recomendó con el metotrexato.
50% de los pacientes con AR ha tenido que dejar de trabajar 10 años después (apro
Fármacos antipalúdicos ximadamente 10 veces la frecuencia media). Los pacientes con FRo ACPAy los que
Losfámiacosantipalúdicoshidroxicloroquinaycloroquinaseusanconfiícuen- tienen el epftopo compartido tienen un peor pronóstico con más erosiones y mayor
cía para el tratamiento de laAR.Tienen menos efectosadversos que cualquierotro
FARME y no es necesaria su vigilancia con pnjebas sanguíneas Se recomienda afectación enraarticular (v. tabla272-2). Una vezque se encuentran defonnidades en
jn control anual por un oftalmólogo para detectar cualquier signo de toxicidad la exploración o erosiones en la radiogiafla, el daño es en gran medida irreversible. Se
etiniana (rara). La hidroxicloroquinaes el preparadomás usado y se da por vía oral ha mostrado claramente que las erosiones se producen en la mayoría de los pacientes
en dosis de 200-400mg/dla. Estos fárrrtacos se usan con frecuencia combinados en los primeros 1 o 2 años y que el índice del daño radiográfico puede verse afectado
con otros FARME, en particular metotrexato'. Hace poco se ha demostrado que la por el tratamiento temprano. Por tanto, es importante el tratamiento temprano con
hidroxicloroquina disminuye la incidencia de diabetes en los pacientes con AR. FARME-Aunque están disponibles datos hmitados a largoplazo, lainformación actual
Sulfasalazina hace pensar firmemente que los pacientes tienen la oportunidad de beneficiarse en
La sulfasalazina es un tratamiento eficaz cuando se da en dosis de 1 a 3g/día. gran medida si se ponen en práctica los nuevos principios terapéuticos.
Se recomienda la vigilancia con hemogramas, en particular de los recuentos
de leucocitos, en los primeros 6 meses. Sulfasalazina e hidroxicloriquina suelen
combinarse con el metotrexato; esto es lo que llamamos un tratamiento triple.
Minociclina
La minociclina, lOOmg dos veces al día,se ha revelado como un tratamiento os biológicos para
eficaz para la AR, sobre todo cuando se usa en fases tempranas en la enfemiedad
mFR positivo. El tratamiento continuo (> 2 años) con minociclina puede que modulan la función de los Unfodtos B y los linfbcitos T en el tratamiento de la
provocar hiperpigmentación cutánea. La minociclina se ha asociado al lupus AR. Sigue existiendo una gran necesidad de un termostato citodnico que podría
inducido por fármacos.
permitir el ajuste del equilibrio citocínico deseado para el control de la enfermedad
Oro sin alterar las funciones inmunitarias fundamentales.
Incluso con los tratamientos existentes, hay distintas opciones eficaces para los
>nmenos frecuencia por su inicio de acción lento, la necesidad de la pacientes con AR. El reto parael médico es elegirla opción correcta para cada pacien
administración intramuscular, la vigilancia frecuente precisa (hemograma com te. Actualmente disponemos de pocos datos que ayuden a tomar esta decisión, y el
pleto y análisis de orina) y los efectos tóxicos frecuentes. Entre ellos están los establecimiento de los parámetros, génicos o de otro tipo, que pennitieran seleccionar
exantemas cutáneos, la supresión de la médula ósea y la proteinuria. la mejor opción inicial para cada paciente sería un progreso importante. Por último,
aclarar el desencadenante o desencadenantes de la AR podría permitir el desarrollo
FARME biológicos
Los estudios recientes han continuado aclarando el papel central de las de estrategias para evitar el inicio de la enfermedad clínica.
citocinas, sobre todo delTNF-ay la IL-1, en la fisiopatología déla AR (cap. 35).
Esto ha llevado directamente al desarrollo y uso cllnicodesustancias biológicas
dirigidas contra elTNF-ol (etanercept', infliximab*, adalimumab', golimumab
y certolizumab) y la IL-1 (anakinra). Para la AR se han aprobado tres mono- ié .
clonales nuevos: uno frente a CD20, rituximab; un fármaco contra el linfocitoT,
abatacept: y un anticuerpo frente al receptor de la IL6. tocilizumab^. Atodos
los pacientes con AR que reciben tratamientos biológicos les debe vigilar un
dicos deben ser conscientes de riesgo de infecciones que snlfasalajioe andhydrorychloroquine, ora combinition of alí three medlcalioiis. NErtgl¡ Mal.
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pat¡snUw¡thesrlytl.eu£nato¡darf.ntis.WÉ„|);Míi2000;343:IS86-159J,
t. Lipik; PE, Vander Heijde D, St. Chic EW, el il. Inliiiimab andni«thotreiaUin ibe Ireatmentai
iheumatoidaithríCis.N£>igí;M«Í.Í000¡243:1594-I«02.
entre sí, porque todos los estudios hechos hasta la fecha muestran un aumento >. W«inblaOME, Keystone EC, Fursl DE, et al Adalimiiraab, a ftiDybumaii antí-tumornecrosisfactor
significativo de las infecciones. Véanse en el capítulo 35 detalles adicionales alphamonoclonal anUbody, fbrtberccatmcDIofrheunuuoidanhriOsInpaOcnulakingconcomuni
sobre el uso de los fármacos biológicos en el tratamiento de la ar . mctbolrcutí! IhcAUMADAtrial.Artfcntú 2003;38:35-45.
i. UeVH,BaeSC,SongGG.TheeScacrandsaiôfc¡ttuii]iabfbr(heiieaimentafactivecl<eiunatoid
rratamiento de los trastornos subyacentes atihiiiis: asirstematicreviewandmeta-analysisofcandomizedconcmlledtriáis Rhtumaial Int. 2011.
El tratamiento óptimo de los pacientes con ar requiere reconocer los tras
tornos asociados, como el mayor riesgo de muerte cardiovascular, osteoporosis, 7. GenoTeseMC,BeckerJC,SchiffM,etaLAbataceptfbi
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i. GenovKcMC,McKayJD,Na!onovEL,ela).InKri«ik
Enfermedad cardiovascular
Cada vez se reconoce más a la enfermedad cardiovascular como la causa de
gran parte de la mayor mortalidad de la AR. Varios factores contribuyen a esta sndy. Arlhnlúgjmm. 2008;S8:2»«8-2980.
mortalidad, como el estilo de vida sedentario, el tratamiento glucocorticoidey
fuerte asociación entre la inflamación crónica y la er MdnnesIB, O'DellJR. State-of-the-art: ibc

ScoItDL,VMF,Hii¿üi|aTW.Rhcuraal
Cochrancovervicw. CocHrflníDalabaíi SyUlUv. 201li2:CD008794. Lós/ármacmbialíglm al
factores de riesgo cardiovascular(cap. S1)en si
Otras enfermedades asociadas
La osteoporosis es frecuente en los pacientes con AR, y el tratamiento temprano
ofrece dividendos duraderos. Los pacientes con AR tienen mayor riesgode infec-
cionesyalgunasformasdetratamiento aumentan más este riesgo. Debeadvertirse
a los pacientes que busquen atención médica pronto incluso por^ntomas leves
indicativos de infección, en especial si reciben tratamientocontra elTNF.Todos los
pacientes con AR deben recibir una vacuna neumocócica a inten/alos apropiados
supresióny remitendespués desuspenderia. Los pacientescon ARtienen un riesgo

significativamente menor (cociente de riesgos de 0,2) de sufnr cáncerde colon. Se
seque esto es secundario a la inhibición crónica de la COXpor los AINE.
CAPÍTULO 273 EsDondiloartroDatías
no se ha definido completamente el mecanismo preciso. Cualquiera que sea la razón,
!a inflamación en la entesis y el hueso subcondral contiguo es una característica de
esta forma de artritis, y la aparición de esta inflamación en la imagende la resonancia
magnédca (RM) es suficientemente característica como para llevar a algunos inves
ESPO N D I LO A R TR O PA TÍA S O tigadores a usar la RM con un propósito diagnóstico.
Una predilección por la inflamación ocular, en particular la uveítis anterior aguda,
V ROBERTO. INMAN es una característica frecuente de todos los subgrupos de EpA. De hecho, algunos
investigadores consideran la uveitis anterior una manifestación de la EpA por su
propio derecho porque puede aparecer en la misma población proclive de pacientes
\ CARACTERÍSTICAS COMUNES incluso sin la afectación articular y puede tener una predisposición génica especial.
Finalmente, todos los subgrupos de EpAmuestran una asociación al alelo B:
DE LAS ESPONDILOARTROPATÍAS 10 leucodtario humano (HLA) de 'la clase 1, y la fuerza de esta asociación
antlgenolet
varía algo er 5ellos.
ffTnüTBTiTTi
Las espondiloartropatías (EpA) engloban un giupo de síndromes clínicos ligados
entre sípor las manifestaciones de la enfermedady la proclividadgénica. Los subgru-
Cada vez se usan más criterios diagnósticos (tabla 273-1) que subrayan las manifes
pos clínicos más frecuentemente reconocidos son la espondilitis ancûUosante (EAn), taciones clínicas frecuentes, en concreto el dolor inflamatorio vertebral o la sinovitis
la artritis reactiva (ARe), la artritis psoriásica (APs) y la artritis enteropática (AE)
asimétrica de la extremidad inferior.Varias manifestaciones especiales diferencian la
(fig. 273-1). Además, un número considerable de pacientes no se ajusta a ninguna
EpAde la AR, la otra enfermedadimportante incluida en el diagnóstico diferencial de
de estas categorías diagnósticas definidas pero comparte algunas de las manifes
las poHartritis crónicas (tabla 273-2). Estas manifestaciones incluyenla predilección
taciones clínicas frecuentes descritas en este capítulo. Presentan lo que se denomina
por el sexo, la asociación al HLA, el patrón de afectación articular y la presencia
espondiloariropatía indijerenciada (EpAl), que con el tiempo puede evolucionar a de factor reumatoide, que distinguen entre la enfermedad seropositiva (AR) y la
un patrón clásico como U EAn, o puede detenerse en un patrón indiferenciado en
seconegaUva (EpA).
estudios de seguimiento a lai^ plazo.
En la anatomía patológica de la articulación, las zonas de inflamación crónica en
la AR se asocian a erosiones, pero en la EpAtales lugares se asocian a la formación
de hueso nuevo. Esta distinción indica una diferencia fundamental en el perfil de las
Los estudios familiares que detectan múltiples individuos con EpA han subrayado atocinas del microambiente de la arüculación, pero el asunto no se ha resuelt<^ y no
algunas de las manifestaciones frecuentes cûehayen los cuatro subgrupos diferentes. se han identificado los mediadores dela nueva osificación. La pérdida de la regulación
La impresión que dejan tales estudios es que hay una vía frecuente compartida de de la vía de la catenina vtrnt/^puede desempeñar una función clave en el proceso
predisposición inmunógena, con influencias génicas y ambientales que llevan a sub anquflosante. El estudio anatomopatológico de la EpAse caracteriza por abundantes
grupos clínicos característicos. De este modo, la AE puede aparecer en una de estas neutróñlos, macrófagos e hipervascularidad, mientras que en la AR. las manifes
familias, pero en otra familia la enfermedad puede ser una APs. En este sentido, las taciones destacadas son los agregados linfáticos, las células dendriticas, la hiperplasia
EpA parecen «engendrarse». Algunas manifestaciones clínicas pueden ser muy de las células que recubrenla articulaciónylas proteínas citrulinadas. Estas diferencias
similares en unas y otras (p. ej., la psoriasis en gotas y la queratodermia blenorrágica) indican que la EpArefleja una alteración fundamental en la inmunidadinnata, mien
lo que dificulta su discriminación. tras que la AR refleja la pérdida del control de la inmunidad adaptadva.
Hayvarias manifestaciones fncuentes en b familia de EpA que sirven para ligarbs

entre sí y distinguirlas de otro proceso importante que lleva a la poliartritis crónica,
la artritis reumatoide (AR) (cap. 272). Las EpAtienen una fuerte predilección por la
columna, en particular las articulaciones sacroillacas. Hayuna tendencia compartida a
la formación de hueso nuevo en las zonas de inflamación crónica, y una consecuencia Medidas generales
I®
es la anquilosis articular. Cuando se produce una artritis periférica, suele hacerlo Las EpA necesitan un enfoque terapéutico global en el que la educación de
con frecuencia en las extremidades inferiores y es asimétrica. Hay predilección por los pacientes sea la piedra angular. Debido que el inicio típico se produce duran
las zonas de inserción tendinosa (entesis), de forma que la entesitis es en una de las te la fase adulta Joven, con un predominio masculino, estos pacientes pueden
manifestaciones clínicas más especificas de las EpA. Las teorías que proponen la ejqjetimentar una frustración ©depresiónsignificativas si la artritis aguda pasa a
base de esta afectación han invocado factores biomecánicos, de inervación, de vas una enfermedad crónica que reduzca de unaforma significativa sus capacidades
cularización local y de mediadores inflamatorios derivados de la médula ósea, pero funcionales y su calidad de vida. Un médico que trate pacientes con EpA debe
ser consciente de que estos aspectos psicosociales son ur>a parte importante
de la carga de la enfermedad. Deforma análoga, pueden tener implicaciones
importantes en el lugar de trabajo, en particular si urt trabajo exige inclinarseo
girarse de forma significativa. Es importante incluir las exigencias n-iecánicas del
de trabajo en la valoración global de los pacientes cc
CRITERIO S DE GRUPO DE ESTUDIO EUROPEO
I DE LA ESPONDILOARTROPATÍA
PARA LA ESPONDILOARTROPATÍA
Cualquiera délos siguientes:

Antecedentes fiiniliares pe
Psoriasis
ss. LaEApuede solaparsecon la

(APs), laartritisenteropática (AE|o laartritis reactiva (ARe). Muchos pacientes tienen rasgos
clínicos de EpAque no han cumplido los criterios diagnósticos pata alguno de los cuatro
subgruposdefinidos. Estos casos se denominan EpAIndiferenciada (EpA-l).
ierEspaña, SL. Reservadostodoslosderechos

} 273 Espondiloartropatías
I COMPARACIÓN DE LA ARTRITIS REUMATOIDE CON LAS ESPONDILOARTROPATÍAS
RASGO ARTRITIS REUMATOIDE ARTRITIS PSORIASICA ARTRITIS REACTIVA

Propotclánvarón-mujer
AsodadÓDal HLA B27(aml) B27 (axial)
Patrónarticular Axial A^yperiférica Axial y asimétricaperiférica
Sacroillaco Simétrica Simétrica Asimétrica Asimétrica
Slndesmofitos Liso, marginal Liso, margisal Tosco, no marginal Tosco, nomarginal
Ojos EscleriUs Irifisyconjuntivlbs
Piel Vasculitis Psoriasis Queratodermla
Factor revunaCoide >80%
LAsanBgcrioleuMciliriohiioiaiia
la natación es un ejercicio Ideal. Hay que hacer hincapié en el estiramiento para

mantener la movilidad y la postura, y un flsloterapeuta con experiencia puede
ayudar mucho a enseñar a los pacientes ejercicios diarios. Los viajes largos en
cocheoavión deben contemplar un estiramientopeiiódico.La posición durante
er hincapié en una posición recta de la espalda en lugar de acientes cc lAR,
encorvada sobre un lado. Hay que fomentar los ejercicios con respiraciones se ha producido un uso creciente del MTX en los pacientes con EpA. Lé
profundas y la evitación del tabaco. puestas han sido generalmente buenas, en particular para la enfermedad délas
Un área clave que preocupa a los pacientes es el pronóstico, porque lasEpA, articulaciones periféricas, pero se han realizado pocos estudios controlados que
3n particular la ARe, aparecen a menudo en sujetos jóvenes y activos para los sustenten estas impresiones clínicas. No hay pruebas de que el MTX cambie el
que la actividad deportiva es una prioridad. Hay un reconocimiento general curso de la enfermedad axial en la EAn. Se ha publicado la experiencia con el
de que la ARe tiene una mayor tendencia a la cronicidad de loque se pensaba ; pacientes con APs y, a pesar de la mejora
antes, y esto debe llevar a moderar una proyección demasiado optimista de la
evolución natural déla enfermedad. A los 5 años deseguimiento de una cohorte
de pacientes con una ARe inducida por Solmonella, dos tercios continuaron la afectación articular en la APs.
presentando síntomas subjetivos y un tercio mostró cambios objetivos en las Otros fármacos modificadores de la ei
articulaciones. La variabilidad en el pronóstico para el gran grupo de pacientes
ie encuadra dentro del grupo EpAI es desconcertante. En este momento
sin embargo, son necesarios estudios para evaluar estos fármacos deforma más
exhaustiva. La respuesta de los pacientes con EpA a la SSC puede atribuirse a la
porciónantiblótica de este compuesto (sulfaplridlna) o a la porciónantiinflamatoria
alicnico). Un estudio abierto de p¡
En general,la inflamación articularen las EpA mejora significativamente des 5n actual es que esta sustancia es menos
pués déla Introducción defármacosantllnflamatorlos noesteroldeos (AINE).La eficaz que los fármacos contra el factor de necrosis tumoral (v. más adelante).
indometacinayeldiclofenaco (hasta 200mg/díaen do^s divididas) o naproxeno
(más de 1.000 mg/d(a en dosis divididas) suelen tolerarse bien en esta población. Tratamiento antibiótico
La Idea actual sobre la patogenia de la ARe propone que una Infección bacte
riana, habitualmente digestiva o genitourinaria (CU), es el acontecimiento pre
de este tratamiento antiinflamatorio es conseguir el suficiente alivio del dolor y cipitante en un huésped con propensión inmunogénica. Para las otras EpA hay
la rigidez para permitir un programa activo y mantenido de ejercicioy actividad menos pruebas convincentes de que la infección sea la causa. Es práctica habitual
física que mantenga la postura y mejore la calidad de vida. No se ha resuelto tratar cualquier uretritis por clamidlas demostrada con cultivoy también hacerlo
' ' ’ si los AINE tienen la capacidad de modificar la enfermedad. en la pareja sexual. En esta indicación, una dosis de 1g de azitromicina es tan
eficaz como 100mg dos veces al día de doxiciclina durante 7 días. El papel de los
Corticoides antibióticos en el tratamientode las EpA ha sido discutido. Un rewsión retrospectiva
La respuesta a las Infiltraciones Intraarticulares de esteroides en las articu concluyó que el 37% de los episodios de uretritis no tratados con antibióticos
laciones periféricas de los pacientes con EpA no es a menudo tan llamativa contra Chiamydiase asoció a una ARe posterior mientras que sólo el 10%de tales
ni mantenida como en los pacientes con AR. La infiltración de corticoides en episodios progresó a una ARe cuando se trataron con tetracicllna. En un estudio
las articulaciones sacroillacas se realiza habitualmente con la gula de pruebas de 3 meses a doble ciego y controladocon placebo de ARe crónica, la limeciclina
de imagen (radioscopia o tomograffa computarizada [TC]). Un estudio es redujo significativamente la duración de la enfermedad en los pacientes con una
tableció que tales infiltraciones consiguieron una buena respuesta en el 79% ARe inducida por Chiomydiaperono en los pacientes con ARe desencadenada por
de pacientes y que la mejora persistió durante muchos meses. Los corticoides microorganismos patógenos entéricos. Dos ensayos controlados no demostraron
sistémicos (por vía oral o un protocolo de bolo intravenoso) se han usado para diferencias significativas entre el ciprofloxacinoy el placeboen la ARe y la oligoar-
reagudizaciones sintomáticas intensas, pero no tenemos estudios controlados El ciprofioxaclno no fue eficaz en la ARe Inducida por Yersinia
que validen su eficacia. El objetivo debe ser una reducción rápida y progresiva inducidapc
de la dosis cuando se consigan controlar los síntomas. El reconocimiento de que ioque investigó la azitromicina en el tratamientode las EpA
la osteoporosis (cap. 251) es un problema significativo en la EAn proporciona
jn mayor ímpetu al uso conservador de los corticoides. Los esteroides tópicos
suelen ser eficaces en el tratamiento de las manifestaciones mucosas y cutáneas
de la ARe. Para la uveítis,loscoliriosdecortlcoidesson un componente integral
deltn in oftalmólogo.
Sulfasalazina exacta de los ftrmacos antibióticos en esta situación clínica.
Ensayos clínicos controlados con placebo y con asignación aleatoria han Tratamiento contra el factor de necrosis tumoral
proporcionado cierto apoyo al uso de la sulfasalazina (SSC), en particular en la El papel de las citocinas inmunomoduladoras en la patogenia de la EpA ha
APs. Se realizaron tres estudios multicéntrícos de 36 semanas con asignación sido discutido- Algunos estudios han considerado un polimorfismo génico
aleatoria y a doble ciego con EAn, APs y ARe, respectivamente, para comparar la asociado a la alteración relativa en la producción del factor de necrosis tumo-
SSC (2g/día) con el placebo en cada caso. Las diferentes frecuencias de respuesta ral a (TNF-a) como marcador déla predisposición a la EAn, pero notodos los es
en los grupos de placebodeestosestudiossubrayan la variabilidad en el curso tudios han corroborado esta idea. Se han usado fármacos biológicos, como los
clínico de las EpA. Un análisisde estos estudios estratlficóa los pacientes en los anticuerpos monoclonalesfreme al TNF-a (infiximab,adalimumab, golimumab)
que tenían una enfermedad axial y losque tenían una enfermedad periférica. En o el receptor soluble del TNF (etanercept), en el tratamiento de la EpA. Hasta
3s pacientes que sólo tenían una enfermedad axial, los criterios de respuesta el momento estos cuatro fármacos frente al TNF han mostrado una ef cada
secumplieron por igual en el grupo de SSC y placebo. En pacientes con artritis comparable en ensayos de EAn y APs*"’ y parecen mejores que los antibióticos*.
periférica, se vieron respuestas en el 59% del grupo de SSC y en el 43% del grupo Estos estudios comunicaron en general una respuesta rápida en las medidas
del resultado clínico y en los indicadores de laboratorio de la inflamación, y complejidad en esta idea es el reconocimiento de que haymás de 30 subtipos de B27.
las evaluaciones con RM han mostrado una mejora de la inflamación local E1HLA-B270S se considera el subtipo primordial que ha variado con el üempopor
en las articulaciones sacroillacas y en la columna. Los tratamientos contra el alteraciones del ADN genómico. Algunos subtipos, sobre todo el B2706 y el B2709,
TNF se han tolerado bien, sin una incidencia significativa de acontecimientos no paiecen conferiruna mayor propensión al desarrollo de la EAn. Esta observación
adversos graves, pero parece que los pacientes recaen cuando se suspende el ha llevado a buscar «péptidos artritógenos» que son presentados por subtipos
tratamiento. La experiencia con el tratamiento más largo con fármacos contra el asociados a la enfermedad como el B270S y el B2704 pero no por subtipos que no
TNF (>2años) ha sido alentadora en loque respecta a la persistencia del efecto se asodan a la enfermedad. Hastala facha no se ha demostrado ningunarelación entre
terapéutico y a la escasa frecuencia de efectos adversos tardíos. Se ha demos algún péptido y la propensión, pero ésta es una pista importante sobre la función
trado que estos fármacos biológicos retardan la progresión radiográfica en la
patogénica del B27 y se están realizando estudios para explorar esta relación.
APs, pero está pendiente de estudio si los tratamientos contra el TNF pueden
modificar la anquilosis progresiva de la EA a largo plazo. Las mejoras objetivas Se han llevado a cabo otras acciones para definir el mecanismo por el que el B27
vistas en la RMaportan una esperanza en que estos fármacos puedan alterar los confiere propensión a la enfermedadademás depresentar de forma única un péptido
resultados a largo plazo en la EAn, los estructurales y también los funcionales. artritógeno a los línfocitos T. Según la teoria de la imitación moleculai, puede surgir
una respuesta aucoinmunitaria tras una infección si la respuesta inmunitaria contra el
microorganismo patógeno muestra reactividad cruzada con antígenos del huésped.
Hay un grado de homología de secuencia entre el B27 y varias Isacterias entéricas
• PREDISPOSICIÓN GÉNICA gramnegativas, y hay pruebas de reactividadcruzada con anticuerpos monoclonales,
peto sigue sin resolverse el signifícado de tal homología en la patogenia de la enfer
f f in n n r iT a medad. También se ha argumentado que el B27 es peculiai en sutendencia a plegaise
El complejo principal de histocompatibilidad (MHC), en el brazo corto del cromo mal en el retículo endoplásmico, lo que puede inducir una cascada proinflamatoria
soma 6 en los seres humanos, es una de las regiones más polimórficas del genoma llamada respuesta a laproteína desplegada. Además, el B27 puede tener una tendencia
humano (cap. 45). Esto es particularmente cierto para el locus B, que constituye paite peculiar a formar homodímeros de cadenas pesadas en la superficie celular,y se están
de los genes de U clase 1 del MHC en este complejo. Se han detectado más de 200 investigandolas posibles consecuencias de este cambio para la respuesta inmunitaria.
alelos diferentes en este locus, de los que ei B27 es sólo uno de ellos. Como con todos También se ha investigado la alteración de las interacciones entre el huésped y el mi
los alelos del HLA, hay una expresión codominante de los genes del locus B de forma croorganismo patógeno, como la modulación de lainvasión, lareplicación intracelular
que la mayoría de los individuos que son «B27 positivos» son heterocigotos respecto y la eliminación del microorganismo. Sin embargo no se ha demostrado ninguna
al locus B. Pareceque el estadode homocigosis respecto al B27, menos frecuente, tiene relación definitiva con un alelo específico en estos estudios.
poca trascendencia clínica o pronóstica. La función clásica de la clase I delos HLA es En las ratas transgénicas que expresan el B27, la aparición espontánea de lesiones
presentar un péptido procesado al receptor del linfocito T de un linfbcito T citotóxi- anatomopatológicas que se paiecen mucho a las de laEpAhumana ha apoyadola idea
co CD8* específico, lo que inicia unarespuesta inmunitaria frente al microorganismo de que el propio B27 es el factor génico critico en la patogeniade la enfeimedad. Estos
patógenodel cual procede elpéptido por proteólisisyprocesamiento intracelular. Esta animales demuestran lesiones anatomopatológicas similares alas dela enfermedadde
función proporciona a los HLA una posición crítica en la defensa del huéspedfrente Crohn en el tubo digestivo, la espondilitis, la artritis periférica, la uveítis y los cambios
a los microorganismos patógenos, y la heCeiogeneidad de las respuestas inmunitarias cutáneos y imgueales psoriasiformes. Sí tales animales crecen en un ambiente sin
celulares se supone unaventajapara una especie (como el ser humano) conuna región géimenes, se produce una reducción acentuada en la afactóción articular e intestinal,
polimórfica extensa del genoma. Esta ideaha llevadoa la ideade que las enfermedades lo que implica una interrebción dinámica entre los desencadenantes microbianos y
infecciosas han dirigido los polimorfismos alélicos en el MHC. Tal hipótesis postula los genes del huésped que parece recapitular en la situación que se ve en la clínica.
una ventaja selectiva en las capacidades extensas de unión a péptidos conferidas por Se están haciendo estudios genómicos amplios de múltiples familias con EpA,
diferentes alelos del locus B, pero también puede tener desventajas. en particular con EAn, en varios paises para identificar otros genes implicados en la
Estudios recientes de asociación pangenómicos en la EA han identificado otros predisposición a estas enfennedades. La asociación más fuerte en la EpAsigue siendo
marcadores de predisposición génica de las EA. Los polimorfismos delgenIL-23A hasta ahora la del HLA, de forma que en laEAn familiar, el B27 puede ser hasta cierto
se asocian a la EA, y estas vaciantes particulares son las mismas que las vistas en la punto necesario (pero no suficiente) para conferir la predisposición a la enfermedad.
enfermedad intestinalinflamatoria yla psoriasis.Asi la conveiênciaclínica deestas dos Los estudios de en sujetos asintomáticos que tienen el B27 indican que hay una
enfermedades distintas, bien conocidas porlos médicos,parece tenerahoraun elemento prevalencia mucho mayor de sacroileítis de lo que se creia, y se continúan haciendo
génico común. Lospolimorfismos del gendéla aminopeptidasa delretículo endoplás- estudios para definir esa prevalencia y la prevalencia de EpAen la población general.
mico (ERAP) constituyen el factor de riesgo génico más importante de EA después Algunos investigadores han concluido que las EpAson tan frecuentes como la AR.
del HLA-B27. La ERAP desempeña una función clave en el recorte de péptidos en el
retículo endoplásmico antes de cargar estos complejos peptídicos en una molécula del
• SUBGRUPOS CLÍNICOS
MHC de la clase! incipiente. Estos datos continúan atribuyendouna fitnción central a
la presentación del péptido en la clase 1del MHC en la patogeniade la EA. DE ESPONDILOARTROPATÍAS
Espondilitis anquilosante
Está claro que el HLA se asocia fuertemente a la EpA, aunque la prevalencia del
HLA-B27 varía ampliamente en diferentes grupos raciales y étnicos en todo el mundo. La EAn es el trastorno inflamatorio más frecuente del esqueleto axial. La siguiente
Es prácticamente nula en pobbciones aborígenes de Australia, aparece en el 1% de la es una regla sencilla: la EAn se produce en el 0,2% de la población general, en el
población deJapón, en el 7%de los países europeos del norte y en el 50% de algunas 2% de la población que expresa el B27 y en el 20% de los sujetos con el B27 y un
tribus del oeste de Canadá. Se desconoce la interacción entre el ambiente y los genes familiar afectado. Hay un predominio masculino de la enfermedad, con un cociente
responsable de la expansión o restricción de este gen en las poblaciones humanas, varón:mujer de 2,S:1 a S:l¡ sin embargo, estudios epidemiológicos lecientes han
pero algunas pruebas indican que el B27 puede conferir una respuesta más eficaz encontrado una menor afectación femenina que la indicada en estos cálculos. No se
fíente a algunos virus. Esta variabilidad tiene una influencia práctica en el médico. ha resuelto la base del sesgo en el sexo. Pero se mantiene que la EAn no se detecta lo
Como el riesgo relativo conferido por un gen refleja la prevalencia del gen en sujetos suficiente en las mujeres, quizás por una afectación axial más leve y un inicio de la
afectados comparada con su prevalencia en la población normal, el riesgo relativode enfermedadmás tardío, aunque los diapiósticos alternativos de dolor pélvicoylumbar
EpAes mayor en una población en la que el gen es infrecuente (p. ej.,Japón) que en en las mujeres pueden ocultar la consciencia del médico sobre esta enfermedad en
una poblaciónen la que el B27 es más frecuente (p- ej., Escandinavia). En lapoblación
blanca de Norteamérica, b prevalencia del gen es de alrededor del 796. Por ello, hay
una frecuencia del 1% de «falsos positivos» si estamos intentando usar el gen como MANIFESTACIONES CLINICAS
un marcador diagnóstico para descifrarla causa de un dolor de espalda crónico en La EAn comienza habitualmente enlaprimerafase de lavida adulta, pero los síntomas
unapoblación de pacientes no seleccionada. En cambio, el 90% de los pacientes con pueden aparecer en la adolescencia o antes. Hasta al 15%de los niños con poliartritis
EAn tiene el B27, es decir, que hay un 10% de «falsos negativos» cuando usan la crónica juvenil se les clasifica como poseedores de una EAn juvenil. Tales niños
prueba parael diagnóstico. El factor clavees la probabilidad previa a la prueba. En un pueden tenerun patrón paudarticular, con unapredilección porlas articulaciones del
paciente con dolor crónico en la espalda que tiene un carácter claramente inflamatorio, tarso y con frecuencia mínimos síntomas axiales. Durante los años de adolescencia
k adición de la positividad del 627 aumenta la probabilidad de EAn como causa del hayuna mayor prevalencia de sacroileitis radiográfica, y una proporción significativa
problema en la espalda. La presencia de manifestaciones extraarticulares caracterís de los pacientes manifiesta esta característica al final de los años de b adolescencia.
ticas (p. ej. la uveítií) aumenta aún más esta probabilidad. En el otro extremo del espectro de edad, un pequeño número de pacientes con
Se cree que la prevalencia de EAn en varias partes del mundo va paralela a la pie- EAn de inicio tardío puede tener sacroileitis y oligoartritis. La afectación axial y la
valencia de B27 en esa poblacióny en general, este patrón es válido. Lo que introduce afectación asimétrica de las extremidades inferiores pueden servir para diferenciar a
CRITERIO S DE NUEVA YORKM ODIFICADOS

PARA LA ESPONDILITIS ANQUILOSANTE (1984)
RITERIOS CLÍNICOS
el ejercido perono se alivia
Limitacióndel movimientode la col ns lumbar en los planos frontal y sagital

Limitacióndela expansióndel tórax
CRITERIOS RADIOGRAFICOS
is: grado ^2 bilateral o grado 3 o 4 unilateral
Si haytres criterios clínicos

Si hayun criterio radiográfico
EAscspondllitlsaiiquilasanlc.
tales pacientes de los que tienen una ARde inicio tardío, aunque las manifestaciones
clínicas pueden solaparse. Estudios ledenCes indican que la velocidad de progresión
radiogr¿ica puede ser menor en b EAn de inicio juvenil que en b EAn de inicio en máxima espiración. Los cambios en la movilidad cervical pueden medirse en forma
el adulto. de distancia desde el occipucio a la pared, con los talones del paciente contra la pared
La manifestación clásica de la EAn es el inicio de una lumbalgia que persiste más mientras el paciente intenta tocar la pared con la parte posterior de la cabeza. La
de 3 meses, se acompafâ de rig;idez matutina y mejora de forma característica con restricción de la movilidad de la columna al principio del curso de la enfermedad se
el ejercicio (tabla 273-3). En el capitulo 407 se presenta una exposición extensa del detecta muy bien mediante U flexión vertebral lateral, medida como la diferencia en
diagnóstico diferencial de la lumbjgia. Algunos investigadores incluirían U respuesta la distancia del dedo alsuelo enposición erecta comparada conla inclinación máxima
al tratamiento con AINE como una caracterürica adicional para diferenciar la EAn hacia un lado. La inflamación en la articulación sacroiliaca puede reflejarse por dolor
de la lumbalgia mecánica. El dolor de espaldaque despierta al paciente es a menudo en la línea articular a la presión directa o por la maniobra de Faber o de Gaenslen. En
una pista de la presencia de un dolor de espalda inflamatorio que puede haberse la primera, el paciente se coloca en decúbito supino mientras el explorador flexiona
diagnosticado erróneamente como una discopatía degenerativa, rûe es una causa y rota en sentido externo la cadera. En la última, el explorador exttende la cadera
mucho más frecuente de lumbalgia en la población. El dolor se produce típicamente dejando colgar la pierna por fuera de la camilla de exploración. En ambos casos, se
en las articulaciones dela región sacroiliaca, con o sin una ligeraradiación ala zona de ejerce una sobrecarga sobre la articulación sacroiliaca y puede reproducirse el dolor
la nalga. El dolor en la región torácica mediay cervical, particularmente por la noche, de espalda si procede de esta zona.
es menos frecuente pero indica con fuerza un dolor deorigen inflamatorio. La astenia
también es un síntoma indicativo y lo suele subrayar el típico paciente varón joven, Pruebas de laboratorio
que da mucha importancia a la norma funcional en cuanto a deporte y actividades Las pruebas de laboratorio en la evaluación del dolor de espalda inflamatorio son
recreativas. Si la inflamaciónse controla de forma inadecuada, cadavezhay una mayor relativamente inespecificas. La velocidad de sedimentación globular y la proteína
rigidez, que puede persistir la mayor parte del día, así como una pérdida progresiva C-reactiva suelen estar elevadas, pero las cifras normales no excluyenun dolor de es
de movilidad y flexibUidad. palda inflamatorio y el grado de elevación suele ser menor de lo que seria de esperar
La oligoartritis periférica se ve en hasta el 30% de los pacientes con EAn. Suele en una AR aguda. Puede observarse anemia de enfermedad crónica si el trastorno
ser una oligoartritis asimétrica con predilección por las extremidades inferiores. Es ha durado mucho. Las concentraciones séricas de inmunoglobulina A pueden estar
importante preguntar sobre tendinitis concurrentes o previas (p. ej., tendinitis de elevadas, pero destaca la felta de autoanticuerpos. El HLA-B27 raramente es el factor
Aquiles) o doloren el talón (p. ej., fascitis plantar) porque puedenreflejar unaentesitis definitivopara el diagnóstico, y las frecuencias de felsos positivos y lálsos negativos ya
que es parte del cuadro clínico. La afectación de la cadera puede surgir en cualquier se han expuesto; sin embargo en el marco de unos síntomas de espalda característicos,
momento dela evolución de la EAn y puede progresar hasta destruir la articulación. la prueba tiene una sensibilidad y especificidad razonablemente altas.
Una contractura en flexión dela cadera en «sta situaciónpuede contribuir a aumentar
la inclinación mientras se permanece de pie o se camina, lo que podría por otro lado
Pruebas de ii
atribuirse a una afectación vertebral de la enfermedad. itc paraconfirmar la er en las
Las manifestaciones extraarticulares afectansobre todo al ojo. El ojo puede afectar primeras fases puede no haber cambios radiográficos en las arUculaciones sacroillacas.
se en hasia el 40% de los pacientes con EAn, sobre todo en forma de uveitis anterior Si el médico tiene un Indice alto de sospecha en tales casos, una KM puede mejorar
aguda (iritis). La uveitis se manifiesta a menudo por un ligero deterioro de la agudeza b sensibilidad de las radiografías simples porque los cambios inflamatorios en la
visual y puede ir acompañada de fotofobia y dolor. Suele ser unilateral y k RM preceden alos cambios radiográficos. Cuando se solidten radiograflas, deberían
La enfermedad intestinal inflamatoria y la psoriasis aparecen ei
pedirse planos específicos de las articulaciones sacroilíacas porque la oblicuidad de
el Í0% de los estudios de cohortes de la EA. Con menor frecuencia hay manifes la articulación dificulta su evaluación en una radiografía anteroposterior pélvica
taciones como la insuficiencia aórtica, los defectos de la conducción cardiaca y la habitual. Las observaciones clásicas son cambios bilaterales en las articulaciones sa-
fibrosis pulmonar. cioillacas (fig. 273-2). Entre las alteraciones están las erosiones en la línea articubr, el
seudoensanchamiento, la esderosis subcondral y, finalmente, la anquilosis que refleja
I iiifTH!riajHti una sustitudón ósea completa de bs articulaciones sacroilíacas.
1 Exploración física Las radiograflas de la columna pueden revelar una forma cuadrada de los cuerpos
S La exploración física de la columna indica de un modo característico b restricción vertebrales (pérdidade la concavidadanteriornormal delas vértebras lumbares) y «es
« del movimiento, lo que en las primeras fases puede reflejar en parte el espasmo quinas brillantes» (esclerosis subcondral en el borde superior dd cuerpo vertebral),
de los miisculos paravertebrales; en fases posteriores se refleja la anquilosis de las que son manifestadones de la entesitis. Los sindesmofitos, que representan puentes
1 articulaciones cigapofisariasy los puentes de sindesmofitos de los cuerpos vertebrales. marginales de bs vértebras (figs. 273-3 y 273-4), aparecen finabnente y dejan claro el
g La flexión hacia delante esci restringida y puede vigibrse midiendo la distancia del diagnóstico. Comopuedeproducirse una anquilosis de las articulaciones apofisariassin
2 dedo al suelo al inclinarse hacia delante. La prueba de Schober se usaba para medir la fbrmadón de sindesmofitos, es importante evaluarbs articulacionesposteriores en las
§■ la movilidad en la parte inferior de la espalda: con el paciente erguido se marca im proyecciones laterales de b regiónlumbosacrade !a colurrma, asi como el borde anterior
I espacio de 10 cm desde la quinta vértebra lumbar hacia arriba. En b flexión máxima de^vértebras. Finalmente, los cambios puedendarlugarauna «columna debambú»,
hada delante vuelvea medirseb distanda entre las marcas. Con una movilidadnormal llamada asi porque los puentes de sindesmofitos pueden imitar el aspecto del bambú.
g de la columna la distancia flexlonada debe ser de IScm, o un incremento de Scm. La Ahora sabemos que la osteoporosis (cap. 251) es una manifestación significativade la
¡I afectadón torácica se mide en la expansión torácica, de forma que la circunferenda EAn,probablemente reflejodéla infbmadónlocalcrónicay de b sca i^ biomecánicas
e torácica, con b máxima inspiración, es mayor de 5 cm que la circunferenda con b anonnales sobre bs vértebras a medida que b enfermedad progresa.
calidad de vida. Sólo en una minoria de los pacientes se desarrolla 3I final el cuadro
completo de la columna de bambú, pero en la actualidad hay pocas variables que
puedan ayudar de breña üable a pronosticar la evolución. Actualmente, el indicador
más fuerte de la fonnadón de sindesmofitos nuevos es lapresencia de sindesmofitos
al inicio. En los pacientes con EAn en los que aparece un dolor vertebral nuevo y
refractario hay que considerar una fractura intervertebral, que puede aparecer sólo
después de un traumatismo mínimo.
Otras complicaciones tardías adicionales pueden ser el síndrome de la cola de caba
llo, las fracturas por compresión osteoporóticas, la espondilodiscitis y la enfermedad
puhnonar restrictiva.
Artritis reactiva
LaARe esuna artritis sépticaque aparece después de una infección extraarticular, sobre
todo en el tubo digestivo o la via genitourinaria. En la primera, los microorganismos
patógenos clave son Salmonella typhimurium, yersinia enlerocolitica, Shigellaflexneriy
Campylobaderjejuni. En la segunda, la causa más frecuente es Chíamydia traehomatis.
No se han definido bien la verdaderaincidencia yprevalenda dela ARe. En epideitiias

de Salmonella (cap. 316) o Yeninia (cap. 320), se calcula que la ARe aparece en el
2-7% de los sujetos infectados pero en hasta el 20% de los sujetos infectados que
Izquierda. Espondilitislumbar en I9espondilitisanquilosantecon sindes-
mofitos puente margirates, simétricos y calcificación del ligamento vertebral. Derecho, expresan el B27. En tales estudios epidémicos, el B27 confiere riesgo no sólo para el
Sindesmofitos abultados, no marginales, asimétricos de laartritis reactiva con espondilitis inicio de la artritis sino también para la afectación axial y la cronicidad. Las variantes
lumbar. génicas en el receptor 2 tipo toU (TLR-2) se asocian a la ARe aguda, lo que implica
el papel central de la inmunidad innata del huésped en la ARe. La variabilidad en la
frecuencia deAJle está determinada porla heterogeneidaddelas cohortes publicadas,
lo que introduce variables de confusión de diferentes fondos génicos en la población
y diferentes especies de microorganismos patógenos. Incluso en el marco de un
brote epidémico en una sola fuente, el inócuio varía ampliamente entre los sujetos
expuestos y el trasfi:)ndogénico de la población en riesgo (p ej., la prevalenda de B27)
puede diferir mucho entre diferentes estudios. La certeza sobre el caso y el riesgo
relativoson incluso mis dificiles de determinar en laAlte posterior a Chiamydia. Los
adultos jóvenes de Estados Unidos tienen unaprevalenda alta de estado de portador
asintomático de Chlamydia en la vía genitourinaria y puede ser difícil establecer un
nexo causal entre Chlamydia y la sinovitis. No obstante la ARe tras Chlamydia es la
que más se ha estudiado.
Aunque los estudios de in

;n las articuladones de los pacientes con ARe tras infecciones digestivas y GU, es
sobre todo en la ARe posterior a Chlamydia donde resultan positivos los estudios
de la reacción en cadena de la polimerasa, lo que indica que Chlamydia viable puede
persistir en las articulaciones de tales pacientes, aunque en un estado de alteración
metabólica.
De forma característica, el inicio de la artritis ocurre de 1 a 3 semanas después de
la infección digestiva o GU, pero los detalles temporales son a menudo difíciles
de definir con precisión.
Aunque la definición de artritis séptica tras una infección eWraarticular puede
induirun espectro amplio de miaoorganismos patógenos (p. ej-, Chlamydia pneu-
moniae), zonas de infección (p. ej., faringitis estreptocódca) y tipos de infecdones
(p. ej., infecdones por Giardia dd tubo digestivo), estos escenarios clínicos no se han
incluido generalmente en la categoría de la ARe. Carecen de otras manifestaciones
clínicas asociadas del grupo de EpAy de la asociación al B27.
9 añosy dolor en el cuello.
m iu M im iio m
El patrón de afectación articular en la ARe es el de una oligoartritis asimétrica con
predilecdón por la extremidadinferior, im patrón compartido por la mayoría de los
síndromes de EpA. La entesitis puede presentarse como una tendinitis deAquJes o
una fascitis plantar. También puede verse una dactilitis, que aparece como un dedo en
El diagnóstico diferencial de la EAn a de otras EpA; la osteítis condensante salchicha. La dactilitis es el resultado neto de los cambios inflamatorios que afectan a
iliaca; la hiperostosis esquelética idiopitica difusa; el síndrome de la sinovitis, el la cápsula articular, las entesis, las estructuras periarticularesy el hueso perióstíco. La
acné, la pustulosis, la hiperostosis y la osteomielitis (SAPHO)i y algunos estados sacroileltis puede verse en la fase aguda, pero los cambios radiográficos suden verse
de hiperostosis inducidos (intozicadón por vitamina A, fiuorosis). La formación en pacientes con una evoludón mis crónica.
de hueso nuevo se produce en la enfermedad discal degenerativa, pero el aspecto Cuando la ARe se acompaña de ciertas manifestaciones extraarticulares como la
voluminoso y hotiiontal de los osteofitos es fácil de distinguir de los sindesmofitos, uretritis, la conjuntivitis o las lesiones mucocutineas, se ha aplicado habitualmente
y el estrechamiento del espacio discal no es una característica de la EAn. Hace poco el término sl’ndrome de Reiler, pero este término ya no se emplea para uso común.
se ha reconoddo que la artrosis de la articulación sacroillaca tiene una prevalenda La uretritis puede manifestarse con disuria o secreción y el exantema como una
superior que la apredada antes. ba]anitis circinada, que aparece como vesículas o úlceras superficiales en el glande
La evoludón clínica y la gravedad de la EAn son muyvariables. El dolor de espalda del pene. También pueden verse úlceras linguales u orales indoloras. El hecho de
inflamatorioy la rigidezdominan el cuadro en las primeras ftses, mientras que el dolor que la cervicitis pueda ser menos sintomática podría ser pardalmente responsable
oátüco y la deformidadpueden aparecer con el tiempo. En las tases temprana y tardía de sumenor diagnósticoen mujeres. La manifestación cutánea clásica delaARe es la
de la enfermedad, laincapacidad laboral puede tener una influencia significativaen la qutratodermia blenorrágica, una erupdón papuloescamosa indolora en las palmas o
laí plantas (fig. 273-5). En ocasiones puedeverse una distrofia ungueal con punteado ARTRITIS REACTIVA Y VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA
y onicólisis o queratosis subungueaj. La conjuntivitis puede set bilateral y dolorosa; Puede verse una forma muy intensa de £pA en pacientes infectados por el virus de <
en contraste, la uveitis anterior aguda que también puede verse en este marco, suele la inmunodeficiencia humana (VIH). No hay una mayor frecuencia de ARe en los
pacientes con el VIH, pero el VIHpuede alterar el curso de estas arttopatías, con una
os deb ARe en las aiticuiaciones periféricas tendencia a una afectadón articular más grave y reftadaria. La afectadón cutánea y
afectadas, con signos tempranos que consisten en la tumebcción de partes blandas y articular grave puede verse en pacientes en los que aparece una APs en el marco de
osteopeniayunaarticulat. En las aiticuiaciones periféricas pueden surgit zonas depe una infección por el VIH. La mayoría délos pacientes estadounidenses con ARe y
riostitis y de formación dehueso nuevo. Cuando se ven cambios enlas articulaciones VIH expresa el B27, pero estudios enpacientes afiicanos comparables han encontrado
sacroilíacas, suelen ser asimétricos (fig. 273-6), en contraste con el patrón simétrico una fracción considerable sin el B27 en estos padentes. La artritis en estos pacientes
déla EAn. Enk fase crónica pueden surgir sindesmofitos, pero se describen como se encuadra en dos patrones clínicos: 1) una poliartritis aditivay asimétrica, o 2) una
formaciones voluminosas, no matinales y a menudo asimétricas que difieren de los oligoartritis intermitente que afecta con más frecuencia alas extremidades inferiores.
sindesmofitos clásicos de la EAn. La fi^cuenda con la que evoluciona la EAn a una £n tales padentes pueden observarse entesitis, fasdtis, conjuntivitis y uretritis. Puede
EAn auténtica no se ha determinado definitivamente. apareceruna sacroüeltis, aunque no es fi:ecuente que se formen muchos sindesmofitos
vertebrales.
£1 dlagnósHco diferencial mis importante de estas ariropatias reactivas es la artritis Artritis psoriásica
séptica. T^to Yersinia como Salmonetla pueden induciruna artritis séptica, de forma
que un cultivo adecuado del liquido sinovia! debe preceder al diagnóstico de AKe
siempre que sea posible. La evolución de la AKe es variable, y disponemos de pocos La APs aparece en el S-7% de los pacientes con psoriasis. Aunque la mayoría de los
marcadores picnósticospara predecir la evolución en un caso individual. La mayoría casos surge en padentes conuna enfermedad cutánea establedda, algunos pacientes
de los pacientes tiene episodios iniciales que duran 2-3 meses, pero la sinovitis puede (en particular los niños) tienen lua artritis que antecede a la aparición de las lesiones
persistir un año o más. En un seguimiento de 5 años de una cohorte tras ARe por un cutáneas. Aunque la extensión de la psoriasis cutánea se correlaciona poco con
brote único de Salmonella, el 20% de los pacientes tenia una enfermedad articular la aparición de la artritis, el riesgo de APs aumenta con el antecedente familiar de
inflamatoria, y se observó algún grado de incapacidad funcional en el 30% de los EpA. La edad de inicio puede ir de los 30 a los SS años, con la misma predilección
pacientes 5 años después del inido de la enfermedad.
Las asociaciones génicas en la APs son complejas. La propia psoriasis se asocia a

diferentes locus HLA; se han descrito alg;unos alelos B, pero el elemento domi
nante es HLA-Cw6. El HLA-B39 y el HLA-B27 se han asociado a la sacroÜelHs
y a la afectación axial. No se ha encontrado ninguna causa de la APs, aunque
algunos investigadores han propuesto que el proceso morboso representa la
AKe en respuesta a bacterias cutáneas. La anatomía patológica de la sinovitis
de la APs es comparable a la de otras EpA, y la falta de la producción local de
inmunoglobulinas y de factor reumatoide diferencia esta enfermedad de la AR.
Hay posibilidad de una osteólisis intensa, una anquilosis fibrosa y la formación
de hueso nuevo heterotópico en la APs. Como se mencionó antes, la coexistencia
de VIH yAPs parece sentar las bases para una evoludón grave de la destrucción
articular en algunos pacientes.
La APs tiene manifestaciones y evoludón variables, pero se han identificado varios

patrones clínicos en cohortes de pacientes vigiladas de fisrma prospectiva. Los sub-
grupos clínicos no son mutuamente exduyentes, ni estáticos en el tiempa La forma
más frecuente, que afecta del 30 al 50% delos pacientes, es una oligoartritis asiméoica
que puede afectar a las articuladones grandes ypequeñas. Puede verse una dactllitis,
en fbnna de dedos en salchicha, en los dedos de las manos y de los pies que en rea-
hdad representa una entesitis. En el segundo subgrupo hay una afectación selectiva
délas articulaciones interfalángicas distales, que se ve en el 10-15% de los padentes.
Estos cambios se asocian con fuer» a la distrofia ungueal, que se manifiesta con
onicólisis, queratosis subungueal, punteado y tindón en forma de gota (fig. 273-7).
la artritis reactiva.
|
£l tercer subgrupo (lS-30% de los pacientes) tiene una poliartritis simétrica que se paralela a la actividad de la inflamación intestinal, y las medidas que controlan la
parece a la de la AR en muchas formas, excepto en la taita de nódulos reumatoides y afectación digestiva controlan habitualmente también la afectación articular. La ar
factor reumatoide. La cuarta variante clínica es la espondilitis psoriásica, que aparece tritis periférica de la A£ no se asocia al B27. Como se mencionó antes, la enfermedad
en el 20% de los pacientes; el 50% de ellos expresa el B27. Finalmente, la artritis inflamatoria intestinal y la EA comparten una predisposición génica asociada a las
mutilante (5% de los pacientes) es una artritis erosiva destructiva que afecta a las variantes génicas de ¡L23-R.
articulaciones grandes y pequeñas y puede asociarse a deformidades acentuadas e Por el contrario, la sacroUeítís o espondilitis de la AE sigue un patrón en el que la
IncapacidadsigniJicativa. inflamación articular aumenta y disminuye independientemente de la inflamación
Los cambios radiográficos en la APs son la tumefocción de las partes blandas (en intestinal. La afectación axial se produce en el 2-7% de pacientes con EC y CU El
particular en el caso de la dactilitis), las erosiones y la periostitis. La afectación axial HLA-B27 se encuentra en el 50% de los pacientes con artritis axial. La evolución
puede llevar a la aparición de una sacroileíUs asimétrica con sindesmofitos que son tiende a ser crónica, a diferencia de la evolución transitoria de la artritis periférica.
voluminosos, asimétricos y no marginales, ta deformidad clásica en «bolígrafo La asociación entre la inflamación intestina] y la artritis se apoya en estudios
en su ñinda» puede verse en pacientes con una enfermedad de las aiticulaciones ileocolonoscópicos en los que se ha demostrado una inflamación subclinica del
interblángicas distales o la artritis mutilante. La acrosteólisis se observa en una intestino en enfermedades que cubren todo el espectro de las EpA. La evaluación
minoría de los pacientes y refleja im proceso erosivo intenso. histológica demuestra que se ven cambios de ilelcis aguda en la ARe posdisentérica,
mientras que los cambios inflamatorios crónicos son más probables en bs pacien
rencial tes con EAn. Como se mencionó antes, las alteraciones intestinales de las ratas
El diagnóstico de laAPs depende de la observación de cambios cutáneos o ungueales transgénicas que expresan el B27 son muy parecidas a las lesiones de la EC, y un
típicos asociados a una de las variantes articulares descritas antes. £1 diagnóstico difun ambiente libre de gérmenes minimiza los cambios inflamatorios en el intestino y en
da] delas lesiones cutáneas puedeincluirla dermatitisseborreica, el eczema dishidrótico, las articulaciones. Esta observación apoya el argumento de que una permeabilidad
las infecciones micóticas, la queratodentüa blenonágica y la pustulosis palmoplantar. intestinal alterada, con un aumento de la bacteriemia o la antigenemia, puede ser
I ® Es importante reconocer que las manifestaciones osteomusculares de la A£ pueden

Los pacientes suelen recibir un Tratamiento intensivo para la psoriasis (cap. preceder a cualquier síntoma o signo digestivo. Al contrario, la diarrea que precede
446). La llegada de los fármacos biológicos ha tenido una repercusión impor al inicio de una artritis periférica o axial en un paciente joven podría represen
tante en el tratamiento de la APs. Los fármacos frente al 'mF se han estudiado tar probablemente un microorganismo patógeno vehiculizado por el alimento
de forma más extensa; se ha observado la eficacia de infliximab, etanercept, (p. eJ., Salmonella, Yersinia) con una ARe secundaria o una enfermedad inflamato
adalimumab y golimumab. En un estudio de pacientes con APs, ustekinumab,
ria intestinal y una EA acompañante. En la evaluación inicial de tales pacientes,
es importante realizar coprocultivos completos y cuidadosos. Si los síntomas di
gestivos persisten, a menudo es necesaria una colonoscopia diagnóstica para resol
ver la situación.
Artritis enteropática Espondiioartropatíaindiferenciada

A pesar de una evaluación clínica y radiográfica cuidadosa, todavía hay un número
ffT7317inriT7fc importante de pacientes que no se encuadran en ninguno de los subgnipos diagnós
La A£ se refiere a las artritis asociadas a la enfermedad de Crohn (EC) o la colitis ticos clásicos de EpA señalados antes. Estos pacientes se definen a menudo como
ulcerosa (CU) (cap. 143; tabla 273-4). poseedores de una EpAl con entesitis periférica, artritis asimétrica o sacroileltis o
iritis sin ningún antecedente identifícable de infección o enfermedad infiamatoria
_IM 33¡iIESE» intestinal concurrente ni psoriasis. La evolución natural de la EpAI no se ha definido
Todas las manifestaciones extraentéricas, incluida la artritis, son más frecuentes en bien,y laheterogeneidaddélos casos y los dUemas diagnósticos dificultanun enfoque
la £C que en la CU. La artritis periférica aparece en el 10-20% de los pacientes con sistemático o multicéntrico del problema. Cuando se estudia la evolución clínica,
EC y en el 2-7% de los pacientes con CU. Este patrón de artritis es más frecuente en varios pacientes pueden cumplir finalmente los criterios diagnósticos de la EAn, pero
pacientes con otras manüéstaciones extraentéricas (p. ej., eritema nudoso, iritis). Es muchos retienen impatrón de EpAl diferente durante períodos prolongados.
de forma característica una poliartritis inflamatoria no erosiva, pred(
de articulaciones grandes- En general, la actividad clínica de la artritis periférica
ARTRITIS ENTEROPÁTICA
ARTRITIS
RASGO PERIFÉRICA
ENFERMEDAD DE CROHN (EC)
Frecuencia en laEC 10-20%
AsocUdoalHLA-B27 No
Patrón Transitorio, simétrico Crónico
Evolución ReUcionadaconla Norelacionadaconla
actividadde la EC actividaddelaEC
Resultado de laintervención quirúrgica Remisiónde la Sin resultado
artritis infrecuente
Resultado del tratamiento frente al TNF Eficaz
COLITIS ULCEROSA (CU)
Frecuencia en la CU S-10% Aftí,ntuRhcum. 201¡;. [Bpub ofpnntj.
Asociadaal HLA-B27 No 9- GolüicbA,MenlcrA,Mcndi;lsohQA, cliLUslcklnumab,abun»niiiccrli;ukm 12/23 oioDocl
anübody, ferpsorUticanlirioülandomlsed, d0ubU-blind,plaMb0-i:0iitr0lled,cf0!S0vertrul. Ln
Patrón Transitorio ' 2009¡m-.63Í-6W.
Evolución Más frecuente en
lapancolitis que
en laproctitis; se
relacionacon la
actividadde UCU
Resultado de laintervención quirúrgica Remisiónde la
HsldcnannR Dybiwski T,Siracbui-ZenderE, jrcois. UH«e O"biologictherapyii.
HLAs ancigenoleucodcarlohumano; TNF- hctor deneaosis tumDraL tfiactípmm mhbmsusUnOaimmUhpmgmtin mátapáfica.
CAPITULO 274 Lupus eritematoso sistémico
GEN* PROTElNA
BANKÍ Protefnadesoporte del linfocito B con repeticiones ankirina
blí :
CIQA,ByC Componente del complemento Clq
C2 Componente del complemento 2
C4AyC4B Componente del complemento C4
f L U P U S E R IT E M A T O S O S IS T É M IC O O
CRP
DRBJ15D1
Proteina C-reacbva
MHCdelaclaseU(DR2)
DRBJ03D1 MHCdelaclaseU(DR3)
FCGS2A FC7RIIAactivador
FCGRSA FC7RIIU activador
JiT 7 Il? M iT a IRFS Factor reguUdor del interferón 5
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmunitaria multisis- rrcAM
témica debida a una lesión tisular mediada por el sistema inmunitario. Las manifes IBAKI Cinasa 1 asociada al receptor d« lainterleucina 1
taciones del LES pueden afectar a U piel, las articulaciones, el riñón, el sistema LYN Tirosina-cinasaLyn
nervioso central (SNC), el sistema cardiovascular, las serosas y los sistemas sanguíneo
PTPN22 Fos&tasa de tirosina deproteína, diferentea receptor.
e inmunitario. La enfermedad es muy heterogénea, con pacientes que manifiestan
del tipo 12
combinaciones variables de manifestaciones clinicas. En b mayoría de los pacientes
con LES la enfermedad se caracteriza por una evolución clínica con reactivaciones STÁT4 Transductorde la señal y activador dela transcripción4
y remisiones, aunque alg;unos muestran un patrón de actividad crónica. Los desen TNPAIP3 A20
cadenantes moleculares de la enfermedad son desconocidos, pero se sabe que en TNfSf4 Ligando de 0x40
la patogenia interviene la producción de autoanticuerpos que muestran múltiples
Tf£Xt ADNasa 111
especificidades, entre los que son frecuentes los que tíenen reactividadpor proteínas
ligadoras de ácidos nucleicos. Los inmunocomplejos, junto a las células y mediadores MHCscooipleioprtncipaJdeblstocorapaübüidai
idMtltn.n UI. COCUCKdeprobabiliatáMát £ 1,3.
solubles del sistema inmunitario, generan inflamación y lesión tisular. Los métodos
de tratamiento suelen consistir en la inmunodepresión.
drían ser responsables de la mayor proclividadal lupus o a su gravedad son los que co
Una caracterisHca notable del LES es que aparece con mucha mayor frecuencia en difican componentes de la vía del complemento, como Clq, C2 y C4A (tabla 274-1).
las mujeres que en los varones. Además de la tiroiditis de Hashimoto y el síndrome La producción alterada de los primeros componentes del complemento puede
de Sjogren, la relación mujer:varón es de aproximadamente 8:1 a9:l en los adultos, y reducir la ehminación de células apoptósicas, lo que hace que aumente el grupo de
en la mayoría de los casos se diagnostica entre las edades de 15 a 44 años. En niños y autoantígenos disponibles, o se reduzca la solubilidad de los inmunocomplejos. Las
mujeres mayores de 55, el cociente es cercano a 2:1. La prevalencia de LES se calcula variantes polimórficas en los componentes de las vías del receptor de tipo toU(TLR)
en aproximadamente 124 por 100.000 en Estados Unidos, y la incidencia de casos que regulan la producción de interferones del tipo L incluido el factor regulador del
nuevos es de 1,8 a 7,6 por 100.000 por año. La prevalencia, gravedad y características inteiferón 5 (lEFS), se han asociado a un diagnóstico de LES y aumentan la actividad
de la enfermedad difieren en diferentes grupos étnicos, y el LES es tres a cuatro veces del interferón en el plasma en algunas poblaciones. La asociación del LES a los
más frecuente en los estadounidenses de raza negra que en la población blanca. La alelos de la clase II del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) antígeno
gravedad de la enfermedad es mayor en los hispanos que en los blancos, aunque hay leucocitario humano (HLA) DR2 y HLA-DR3 se ha demostrado en muchos estudios
menos datos sobre las poblaciones hispanas. Los asiáticos tambiénpueden tener lua y es más llamativaen los pacientes que expresan autoanticuerpos con especificidades
mayor prevalencia de la enfermedad que los blancos. Estudios recientes del lupus en particulares. Los pohmorfismos en los genes del receptor para el Fe FCGR2A y
poblaciones minoritarias indican que los Actores socioeconómicos contribuyen de FCGJUA se han asociado a la nefi-itís del LES, posiblemente por una alteración en
manera importante a la mayor prevalencia y gravedad de la enfermedad en los es la eliminación de los inmunocomplejos. Variantes del gen PTPN22, que codifica
tadounidenses de raza negray en los hispanos estadounidenses. una fosfatasa que regula la activación del linfocito T, también se asocian al LES.
Los estudios de asociación pangenómicos han expandido la lista de las variantes de
genes asociadas al lupus entre las que se encuentran reguladores de la activación del
El conocimiento actual de la patogenia del lupus incorpora el papel de la predis sistema inmunitario innato (TNFAÍP3, ÍTGAM, ¡KAKI) y moléculas transmisoras
posición génica basada en un modelo de umbral en el que participanmúltiples genes; de señales importantes en la activación de los linfocitos (STAT4, BANKI, BLK y
desencadenantes ambientales, como la infección microbiana, la luz del sol y ciertos IW ). Se han descrito mutaciones raras en el gen TS£X1, que codifica una ADNasa,
firmacosi y la alteración de la fiinción del sistema inmunitario. Avances recientes en en algunos pacientes con una enfermedad parecida al lupus y concentraciones altas
ia inmunología han centrado su atención en los mecanismos que son responsables de interferón. Los datos disponibles indican un aspecto común: los genes asociados
de la activacióndel sistema inmunitario innato. Es probable que al menos algunos de al lupus confieren ima mayor activación o una alteración en la regulación de las res
los contribuyentes génicos y ambientales al lupus favorezcanla activación del sistema puestas inmunitarias innatas o adaptativas, con un aumento del interferón de Hpo 1
; inmunitario innato y la consiguiente autoinmunidad. Otros pueden contribuir a la observado a menudo asociado al genotipo de riesga
I inflamación y la lesión tisular.
Los modelos múridos han resultado útiles para identificar genes que podrian Desencadenantes ambientales
r contribuir a la proclividad al lupus o definir patrones de enfermedad. La producción Se han estudiado varios posibles desencadena es del lupus. Aunque el
I de autoanticuerpos característica del LES y el desarrollo de la nefritis y la muerte io femenino del LES implica ia participación de factores
¡ acelerada se han demostrado en numerosas cepas múridas en las que se hablan modi- enfermedad, conceptos recientes señalan unaposible contribución de la modificación
i ficado genes del sistema inmunitario. En la mayoríade los casos no se han observado epigénica o efectos de dosis del cromosoma X como responsables de al menos
: alteraciones en genes humanos homólogos. La fácil inducción de la enfermedad una parte del sesgo sexual. Se han propuesto los desencadenantes microbianos, en
lúpica en modelos múridos indica que hay numerosas posibles vías patogénicas que particular las infecciones víricas, compatibles con los síntomas constitucionales que
. podrían conducir a las manifestaciones clínicas del lupus. Se desconoce si estas vías a menudo caracterizan la primera fase de b enfermedad. El virus de Epstein-Barr
moleculares son responsables del LES humano. ha generado un particular interés entre los investigadores porque la frecuencia de
infección previa en los pacientes con LES es significativamente superior a b de la
Genética población general (99% frente a 9496). Las pruebas de exposición a otros virus,
La importante contribución génica alaprochvidad allupusseñalala alta concordancia como el citomegalovirus, son equivalentes entre los pacientes con LES y los sujetos
dela enfermedadque hayen los gemelos monocigóticos (14-57%). Los genes que po- control sanos. La exposición a la luz ultravioleta es un desencadenante bien descrito
I _
de las reactivaciones del lupus. Los posibles mecanismos son el daño del ADNyla
delasi
inducción
induce de la apoptosis de las células cutáneas, lo que da lugar a la concentración
de ácidos nucleicos y proteínas asociadas en vesículas de la membrana celulary a una
mayor disponibilidadpaia suprocesamientopor las células presentadoras de antígeno.
Los datos también apoyan una asociación entre el consumo actual de tabaco y los
anticuerpos contra el A0N bicatenario y la actividad del lupus. Ciertos fármacos,
como la procainamida y la hidralazina, pueden inducir un síndrome análogo al lupus,
pero los síntomas disminuyen habitualmente tras suspender el £ármaco. Estas sus
tancias puedenfevorecerla desmetilación delADN, lo que aumenta la disponibilidad
deADN imnunoestimulador. Se hapublicado que las sulfamidas antibióticas inducen
la reacUvación del lupus en algunos pacientes. La administración de interferón a
recombinante a los pacientes con neoplasias malignas sanguíneas o hepatitis C se ha
asociado a b inducción de un síndrome lúpico. Además, los fármacos contra el factor
de necrosis tumoral han inducido autoanticuerpos lúpicos y en ocasiones el lupus
clínico en los pacientes con artritis reumatoide.
Desencadenantes ínmunítaríos
Los factores génicos y ambientales que aumentan la probabilidad de aparición del
LES actúan probablemente sobre el sistema inmunitaiio para inducir la autoirunu-
nidady la inflamación y lesión tisulai consiguiente. Además de los mecanismos iûe
aumentan la disponibilidad de autoantígenos, como la luz ultravioleta, la expresión
alterada de los productos génicos que median o regulan la apoptosis o la alteración
en la eliminación de restos apoptósicos, dan lugar a la activación generahzada del
sistema inmunitario y contribuye a la autoinmunidad en el lupus. En paralelo con
los acontecimientos responsables de las respuestas inmunitatias eficaces dirigidas
a microorganismos exógenos, la autoinmunidad que aparece en los pacientes con
LES exige probablemente la activación de respuestas inmunitarias innatas y adap- bicatenario(arti-ds DNA). (DeArbuckleMR, McCIain^
tativas. La respuesta inmunitaria innata se activa primero por patrones moleculares
frecuentes expresados en el microbio y da lugar a una capacidad aumentada de la
célula presentadora de antigeno y a la generación satisfactoria de una respuesta
inmunitaria adaptativa específica frente al antígeno. La caracterización de la familia
de TLR de receptores de reconocimiento del patrón ha proporcionado un punto
de vista nuevo de los mecanismos a través de los cuales estímulos exógenos y endó
genos, entre ellos los intnunocomplejos que contienen ácidos nucleicos, activan al ;alasprote(nase imith (Sm) y la ribonu-
sistema inmunitario innato y promueven la inducción de una respuesta inmunitaria cleoprotelna (RNP) aproximadamente en el momento del diagnóstico (fig. 2‘
adaptativa frente a lo propio. Estas observaciones indican que los pacientes que muestran una progresión desde
una inmunidad humoral restringida a proteínas asociadas alARN hacia anticuerpos
que se unen al ADN y otras especificidades son aquéllos en los que se desarrolla
Interferón del tipo I suficiente autoinmunidad para manifestar síntomas clínicos. Aproximadamente un
Estudios recientes de la expresión génica en las células mononucleares de la sangre tercio de los pacientes con LES tiene autoanticuerpos reactivos con los fosfoUpidos
periférica de pacientes con LES empleando la tecnología de las micromatrices han o las proteínas asociadas a ellos, en particular la ^rglucoprotelna 1 (|i¡GPI). Estos
demostrado que la activación de los genes que regula el interferón del tipo I es una autoanticuerpos también pueden estar presentes independientemente del LES en el
característica frecuente en los pacientes con una enfermedad activa y que podría re síndrome con anticuerpos antifosfblipídicos (cap. 177).
presentar una activación del sistema inmunitario innato. El interferón a estáganando
atención como mediador soluble que podría ser responsable de muchas alteraciones Inmunocomplejos y complemento
inmunitarias observadas en el LES y se le identifica como un posible objetivo terapéu La lesión en los tejidos y órganos en el I£ S está mediadapor el depósito o formación
tico. Se plantea que los inmunocomplejos que contienenADN o ARN contribuyen a en el mismo lugarde inmunocomplejos y la consiguiente activación del complemento
la producción de interferón del tipo I en el LES. El ADN desmetilado rico en CpG o y la inflamación. El sistema del complemento (cap. 49), compuesto de más de 30
el ARN asociado a proteínas ligadoras de ácidos nucleicos pueden activar las células proteínas que actúan en concierto paraprotegeral huéspedfrente a los microorganis
dendríticas plasmocitoides y otras células del sistema inmunitario a través del TLRy mos invasores, inicia la inflamación y lesión tisular. La activación del complemento
asi inducir la producción de interferón del tipo 1 (interferón a o |J) y otras citocinas favorece la quimiotaxis de células inflamatorias y genera fragmentos proteotítícos
proinflamatorias (e-Fig. 274-1). Diversos efectos del interferón del tipo I sobre la que potencian la fagocitosis por los neutrólilos y los monocitos. La via clásica se
función del sistema inmunitario son compatibles con la alteración de las respuestas activa cuando los anticuerpos se unen al antigeno y generan efectoies potentes. Los
inmunitarias observadas en los pacientes con LES, como b maduraciónde las células mecanismos de activación de la vía alternativa difieren en que los inicia la unión de
dendríticas, el aumento del cambio de clase de inmunoglobuhna (Ig) a isotipos de componentes del complemento activados espontáneamente en las superficies de los
inmiinoglobulina maduros (IgG e IgA) y la inducción de mediadores solubles que miaoorganismos patógenos o los propios tejidos. El C3a, una anafilotoxina que se
aumentan b diferenciación del linfocito B y las respuestas inflamatorias, como el es une a receptores en los leucocitos y otras células, causa la activación y Uberación de
timulador delUniócito B (BLyS) y el interferón 7. La inducción deun microambiente mediadores inflamatorios. El CSa es una potente molécula soluble inflamatoria, ana-
inmunoestimulador por el interferón a puede apoyar el desarrollo de una respues filotóxica y quimiotáctica que promueve el reclutamiento y activación de neutrófilos
ta inmunitaria humoral dirigida a autoantígenos, en particular partículas intracelula- y monocitos y media la activación de la célula endotelial a través de su receptor. La
res que contienen ácidos nucleicos y proteínas ligadoras de ácidos nucleicos. No se liberación de intermediarios reactivos del oxígeno y del nitrógeno es un mecanismo
sabe por qué algunos sujetos inician ¡a activación del sistema inmunitario dirigida adicional que contribuye a la lesión del tejido.
contra autoantígenos y otros no. Los tejidos atacados por la actividad del sistema inmunitario en el lupus son la piel,
donde los inmunocomplejos y el complemento se depositan en un patrón Uneal (co
mo se demostró en la prueba debandadel lupus, enla que se identificaban anticuerpos
Los autoanticuerpos lúpicos más característicos se dirigen contra partículas intrace- depositados por medio de un marcado fluorescente), los glomérulos y las válvulas
lulares que contienen ácidos nucleicos y proteínas hgadoras de ácidos nucleicos. El cardíacas. Datos recientes también indican que los anticuerpos reactivos frente a las
conocimiento del significado de la inducción de estos autoanticuerpos particulares neuronas del hipocampo en el encéfalo pueden mediar b muerte excitotóxica. Los
puede proporcionar pistas sobre la causa del LES. Un análisis reciente del espectro mecanismos irununitarios e inflamatorios responsables de b vasculopatia del lupus
de autoanticuerpos presente en los sueros de sujetos a los que después se diagnos son multifáctorialesy no se han definido claramente. Se observa una lesión microvas-
ticó un LES ha señalado que los autoanticuerpos reactivos íi«nte a ciertas proteínas cubt en bs arterias esplénicas que se caracteriza por el típico patrón en «piel de
hgadoras del ARN, como la proteína Ro, aparecen pronto en la fase preclínica de la cebolla» de depósito concéntrico de tejido conjuntivo. Además de la lesión vascular
enfermedad, ¡unto a la positividad de los anticuerpos antinucleares (ANA). A éstos mediada por b inflamación, b trombosis, incluidos los microti«mbos, contribuyen
les siguen con frecuencia los anticuerpos contra elADN y, finalmente, la aparición de a la isquemia y la necrosis celular en el encélalo y otros órganos.
MANIFESTACIONES CLINICAS Las lesiones cutáneas discoides son placas eritematosas con cicatriz central y I
pueden estar cubiertas por una escama. Estas lesiones se ven en alrededor del 2S% I
Síntomas y signos
de los pacientes, afectan al cuero cabelludo o la cara y los pabellones auriculares, y
Síntom as constitucionales pueden asociarse a la alopecia. Las lesiones discoides pueden estar presentes sin
El LES es una enfermedad que afecta a si todos los componentes del sistema las manifestaciones sistémicas del LES (lupus discoide). Además de la alopecia cica-
io y puede acompañarse de síntomas constitucionales similares a los que tricial del lupus discoide, una alopecia más transitoria puede ser un signo clínico de
se ven en el marco de una infección microbiana. Son frecuentes la astenia, la cefalea,
aumento de la actividad de la en6ermedadyse asocia a una apoptosis de las células
la pérdida de peso y la fiebre, junto a las artralgias generalizadas, las mialgias y la en el folículo piloso.
lintádenopaUa. £1 nivel de actividaddel LES suele seguir un patrón de reactivaciones La inflamación de la dermis profunda y la grasa subcutánea puede provocar una
y remisiones, aunque algunos pacientes mantienen una enfermedad activa durante paniculitis lúpica, con nódulos duros dolorosos que aveces se adhieren a la epidermis
periodos prolongados. Es importante una vigilancia cuidadosa en busca de la apa paraprovocar irregularidades enla superficie de la piel. El lupus eritematoso cutáneo
rición de una afectación de órganos importantes para asegurar un ajuste oportuno subagudo se ve en zonas expuestas al sol y puede consistir en placas eritematosas o
del tratamiento médico. lesiones psoriasiformes. Se asocia a autoanticuerpos fíente a la proteína Ro (SSA)
ligadora de ARN. Las úlceras mucosas, en especial en la mucosa bucal y la zona
Pie ly mucosas superior del paladar, se deben a una mucositis y son típicas del LES. Las manifes
La pielylas mucosas se afectan enla mayoríade los pacientes con lupus (tabla 274-2). taciones de la vasculopatia también son frecuentes en el LES, incluido el espasmo
El exantema facial eritematoso con una distribución en forma de mariposa a través de arteriolar o los inñrtos en los pliegues ungueales, un patrón reticular difuso sobre la
las prominencias malar y nasal y que respeta los pliegues nasolabiales es el exantema piel descrito como lívido reticular y lesiones petequiales y purpúrícas o urticariales
clásico del tES y se ve en el 30-60% de los pacientes (fig. 274-2). El. s. La vasculopatia en el LES se asocia a menudo ala presencia de
mariposa lo desencadena a menudo la exposición al sol, pero la f anticuerpos ai
imbiénpuede demostrarse de forma difiisa as del cuerpo.
Súíe m a osteom uscular

Las artralgias y la artritis no erosiva se encuentran entre las manifestaciones cUnicas
más frecuentes del LES y las e^cperimentan más del S5% de los pacientes. Las arti
I MANIFESTACIONES CLÍNICAS
culaciones interfalángicas proximales y metacaipofalángicas de la mano son las que
■ DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO
con mayorfrecuencia son sintomáticas, ¡unto a las rodillas y las muñecas. En algunos
MANIFESTACIÓN FRECUENCIA APROXIMADA (%) pacientes (alrededor del 10%) pueden aparecer deformidades debidas a la lesión del
Cutánea 88 tejido periarticular, un trastorno denominado artropatía de¡auouá. El uso intenso de
Artritis/artralgías 76 corticosCeroides en muchos pacientes con lupus puede acompañarse de la aparición
de una osteoporosis, incluidas las fracturas osteoporóticas, o de osteonecrosis, más
66
frecuente en las caderas, aunque la vasculopatia subyacente también puede contribuir
Pleuresfa/pericaiditi! 63 al daño articular.
Anemia 57 La inflamación de los músculos con aumento de la creatina-fosfbcinasa puede
44 aparecerraramente en el LES, yla miopatia puede observarse co
tratamiento corticoideo. La fibromialgia, caracterizada por puntos gatilli
Vasculitis 43
en localizaciones características, acompaña con frecuencia al LES y puede contribuir
Aterosderosis 37 a la astenia y la depresión.
Nefritis 31
Tcombocitopenia 30 Sistem a renal
Neuropatía sensitivomotora 28 La afectación renal es frecuente en el LES, y un 74% de los pacientes se afecta en
Cacdiopatiavalvular 18 algún momento de la evolución de su enfermedad y es un mal indicador pronós
tico. La lesión renal se atribuye generalmente al depósito de inmunocomplejos
Hemorragiapulmonaralveolar 12
circulantes o ala formación local de estos complejos en los glomérulos, y dalugar a la
Pancreatitis 10 activación del complemento y al consiguiente reclutamiento de células inflamatorias.
Miositis S Además de la inflamación glomerular, la necrosis y la cicatrización, la lesión renal se
Miocarditis S caracterizapor lesiones vasculares, como la miaoangiopatía trombótica y lavasculitis
extraglomerular, y la enfermedad tubulointersticial, incluidas la atrofia tubular y la
fibrosis intersticial. La hipertensión puede ser una consecuencia de una afectación
renal significativa.
La mayoría de los casos de nefritis lúpica presenta un cuadro inmunopatoló-
gico complejo, pero, en general, el patrón de afectación renal refleja la zona de
depósito de inmunoglobulinas y la calidad de los mecanismos efectores indu
cidos. El depósito mesangial de inmunoglobulinas induce la proliferación de la
célula mesangial y se asocia a una hematuria microscópica y a una proteinuria leve
(fig. 274-3)- El depósito subendotelial de inmunocomplejos da lugar a una in
flamación proliferativa y a una inflamación exudativa, junto a la hematuria, la
proteinuria leve a moderada y el filtrado glomerular reducido. El depósito subepi-
telial de inmunocomplejos adyacente a los podocitosy a lo largo de la membrana
basal glomerular puede dar lugar a una nefritis membranosa con proteinuria en
los limites nefróticos. Además, los anticuerpos antifosfolipídicos pueden apoyar
el desarrollo de lesiones vasculares trombóticas o inflamatorias por dentro o por
fuera de los glomérulos.
En 1975 se publicó por primera vez una clasificación de la nefritis lúpica de la
Organización Mundial de la Salud con revisiones posteriores. Estas clasificaciones
revisaron y reevaluaron de forma rigurosa los criterios de clasificación de la Interna
tional Society of Nephrology and Renal Pathology Society de la glomerulonefritis
lúpica (GN) (tabla 274-3). La GN de la clase I y II implica el depósito mesangial
de inmunocomplejos (clase I sin hipercelubrídad mesangial y clase E con ella), la
clase III describe la GN focal que afecta a menos del 50% de todos los glomérulos,
la clase IV incluye la GN difusa que afecta al 50% o más de los glomérulos, la cb-
•| observaque el exantema ro sobrepasael pliegue nasolabial. IDe Gladman DD, UiovultzMB. se V designa la nefritis lúpica membranosa y la clase VI se caracteriza por lesiones
J Systemic lupuserythematosusicllrical features. EnKllppel JH, DIeppePA,eds. B/ieuínoiofogy. escleróticas avanzadas. Las clases lU y IV tienen subdivisiones paralas lesiones acdvas
“ 2.* ed. Londres; Mosby; 1998.) y escleróticas, y la clase IV también tiene subdivisiones parab afectación segmentaria
ÍTULO 274 Lupus eritem atososistémico
dopery6dlco-Schlff). B, Nefritis lüpicade clase III(A). Microfotografla
mina argéntica). C Nefritis lúpica de clase IV-G(A/C). Un glomérulo

presentalaprollferaclínglobal erdocapilar, laafluenciade leucocitos
ycuerposapoptósicos, contornosdobles, formaclíndemeíias lunas
nación tubular, esclero^stempranayr
de Bowman (ácido peryódlco-Schlff). D, Mi
citcularite. Unglomérulo muestra una trombosis capilar yarteriolar
intensa, necrosisyedemade lascélulasendoteliales, unaafluenciade
neutrófilosyestasisde eritrocitos. NoKaysignosde se
ntica). (DeWenningJJ, D’AgatiVD,Schwarts
Js.T1ieclassificationafgl<
ii.JAm SCKNfphrol. 2004:15:241.)
CLASIFICACIÓN DE LA NEFRITIS LÚPICA DE LA INTERNATIONAL SOCIETYOFNEPHROLOGY/RENAL

I PATHOLOGY SOCIETY DEL 2003
>iaóptica, pero se'

NefnIKlápica proliferaliva meaangial
HipetceluUridad mesangial pura de cualquier grado o expansión dela matrizmesanglal microscopíaóptica, ci
haberalgunos sedimentos subepiteliales o subendoteliales aisladosvisiblespor inmui encíao con microscopia electrónica, pero no con microscopia
ÓpÜC3
NefrltUlApica focal*
iva, segmentariao global endocapilar o extracapilar que afectai <50* de todos los gl<
subendoteLales focales, con o sin alteraciortes mesangiales
Clas« m (A) Lesiones activas: nefritis lúpicaproüferaciva (ocal
Clase ni (VC) Lesiones activas ycrónicas: nefritii lúpicaesclerosantey pioliferativafocal
Clase m (C) Lesiones crónicas inactivas con cicatricesglomerulares: nefritis lúpicaesclerosantefocal
Clase IV Nefntia lúpica difua'
Glomeruloae&icis difusaacDvao inactiva, segmentariao global endocapilar o extracapilar
Afecta a £50% de todos los glomérulos, suele haber sedimentos inmunitarios subendotelialí !s. Esta clasese divide
en nefritis lúpica (IV-S) segmentaria difusacuando £50% de los glomérulos afectadoslie ! y en nefHtislúpica (IV-G) global difusa
cuando >50% delos glomérulos afectadostienenlesionesglobales. La segmi
penachoômeruUr. Estaclase incluye casos con sedimentos en asade alambreditusospe
CbíeIV.S(A) Lesiones aaivas: nefritis lúpicaproliferativaglobal segmentaria
CUserV-G(A) Lesiones activas: nefritislúpicaproliferativaglobal difusa
Clase rV-S (A/C) Lesiones activasy crónicas: nefritislúpicaproliferativay esclerosantesegmentariadifusa
Lesiones activasy crónicas: nefhtis lúpicaproliferativay esclerosanteglobal difusa
Clase rV-S (C) Lesiones crónicas inactivascon cicatrices; nefritis lúpica esclerosante segmenUrUdifusa
CUíelV.G (O Lesiones crónicas inacUvascon cicatrices: nefritis lúpica esclerosante global difusa
ClaseV Nefritis lúpica membranosa
Sedimentos inmunitariossubepitelialesglobaleso segmentarios o sussecuelas morfológicas < microscopiaópticay cu
electrónica, con o sin alteraciones mesangiale:
La nefritis lúpicade claseV puede aparecer combbiada con la claseUI o T en cuyocasohayque diagnosticar ambas
La nefritis lúpicade claseV muestrauna esclerosis avanzada
Nefritis lúpica con esderosU avanuda
_ ¿90% delos glomérulos globalmente esclerosados sinactividad residual
'IndicaUproporeiíndeglom
[>eWwiaiiigJ],DAgadVD,SclmartzMM7C(>ls.Theclas5ÍficatíoiiofgIoni íU! [«visited.JAmSKNephnl 200^15:241.
yglobal. El diagnóstico anatomopatológico incluye descripciones de la enfermedad está elevada en el momento del diagnóstico. La nefritis de la clase V ocurre en
tubulointersticial y vascular, asi como de la afectación glomerular. 10-10% de los pacientes, y el pronóstico a largo plazo depende del grado de
El pronóstico de la enfermedad de la clase I y U clase II es habitualmente proteinurla, de modo que la proteinuria leve tiene un buen pronóstico y el sin-
bueno, mientras que la clase IV, la más frecuente forma de nefritis lúpica, tiene dromenefióticoconedemacrónicounpronósticomisnegativo. Hay queseiâlat
«l peor pronóstico, en particular cuando la concentración sérica de creatinina que las venas renales pueden en ocasiones afectarse con una trombosis, lo que
contribuye al síndrome nefrótico. Esta complicación puede evaluarse mediante
una ecografía renal.
Sistem a cardiovascular
La pericarditis y los nódulos en las valvas se encontraban entre las primeras manifes
taciones clínicas descritas en el LES. Sólo de forma reciente se ha registrado bien U
SÍNDROMES NEUROPSIQUIATRICOS
EN EL LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
i
aterosclerosis prematura. La pericarditis (cap. 77) es b manifestación cardiaca más
Síndrome desmielinizante
frecuente, pero a veces sólo se detecta en estudios de imagen o en necropsias. Es un CeüJea (incluye migtafua e i
componente dela serositis generalizada que fonnaparte a menudo del LES y se asocia Discinesia (corea)
a autoanCicuerpos e inmunocomplejos locales. La pericarditis suele manifestarse en Mlelopatk
fonna de dolor torácico subestemal que mejora inclinándose hacia debnte y que Trastornos epilépticos
puede exacerbarse con la inspiración o la tos. Los síntomas y los derrames asociados Estadode confusiónaguda
a U pericarditis responden bien a dosis moderadas (20-30 mg/día de prednisona) Ansiedad
de tratamiento corticoideo.
Las alteraciones valvulares en el LES vandesde nódulos estériles que describieron
iniciahnente Libmany Sacks a engrosamientos valvulares inespedficos. Los nódulos
son inmóviles y habitualmente se localizan en el lado auricular de la válvula mitral SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO
y a veces en el lado arterial de la válvula aórtica. Las lesiones en el lado derecho son Polirradiculoneuropatla desmieUnizante i
raras. Estos cambios estructurales pueden darlugaren algunos casos a la insuficiencia (síndromede Guillain-Bané)
valvular. Aunque los nódulos valvularesse detectan en la mayoría de los pacientes con
LES en la necropsia, la valvulopatla clínica significativa es mucho menos frecuente Mononeuropatia, ünicao múltiple
(1-18%). Lo más probable es que las lesiones valvulares verrucosas de Libman y Miastenia grave
Sacks sean de naturaleza inflamatoria y pueden acompañarse de anticuerpos antifos- Neuropa^ ctane
foUpIdicos. p Í 3 L .a tía
La aterosclerosis prematura y acelerada cada vez se reconoce más como factor
prevalente en los pacientes con lupus, y se ha demostrado una placa aterosclerótica
carotldea preclínica en el 37% de los pacientes con LES a diferencia del 1S% en los
controles con una edady sexo parecidos. Se aplican losfectores de riesgo cardiovas
culares tradicionales, peto el diagnóstico de LES es en si mismo un fector de riesgo
signilicativo de aterosclerosis prematura. Aunque no se han definido los mecanis
ven en el 19-70% de los pacientes y son lesiones en la sustancia blanca, infartos
mos específicos del lupus que confieren este riesgo adicional d« la aterosclerosis, es
cerebrales, trombosis de senos venosos y a veces atrofia. Pueden usarse pruebas de
probable que la inflamación crónica asociada a la activación del sistema inmunitario
avanzadas como la angiografia por resonancia magnética y b espec
contribuya a la acumulación de daño vascular. La mortalidad por la aterosclerosis
troscopia por resonancia magnética para evaluar el flujo sanguíneo cerebral o
puede ser hasta 10 veces mayor en los pacientes con LES que en los controles con
metaboüsmo neuronal.
una edady sexo similares.
La afectadón de los nervios craneales y ocular, probablemente debida a una vas-
Aunque no es especificodel LES, el fenómeno deRaynaud (cap. 80), caracterizado
culopatlay a una isquemia focal, puede afectar a veces a la visión. La exploración
por vasoespasmo episódico y oclusión de las arterias delos dedos en respuesta al frío
ocular de b retina puede revelar manchas algodonosas como resultadode la isquemia
y al estrés emocional, es unamanifestación enhasta el 60% de los pacientes con LESy
o necrosis retiniana. Aunque rara, b mielopatía transversa, asociada con frecuencia a
contribuye al dolory a veces la necrosis délos extremos distales de las extremidades.
los anticuerpos antifosfolipidicos, puede tener consecuencias devastadoras, indulda
La coloración de los dedos cambia clásicamente de la palidez a b danosis y después al
la paraplejfa. Las neuropatías sensitivomotoras, a menudo asimétricas, son más
rubor a medida que la perfusión vascular se deteriora. Además, bs pequeñas arterias,
frecuentes (hasta el 28%) y se deben a una lesión delas fibras nerviosas pequeñas por
arteriolas y capilares pueden verse afectadas por ¡a vascuhtis y b necrosis fibrinoide
la vascolopatia en las arterias peqtieñas que las irrigan.
con manifestaciones dínicas que incluyenlas telangiectasias periungueales, el dolor
Como ocurre en b nefritis lúpica, los mecanismos fisiopatológicos responsables
abdominal y los síntomas neuropsiquiátricos.
de las manifestaciones neuropsiquiátricas del LES son diversos y complejos. Datos
recientes indican que los autoanticuerpos que muestran reactividad cruzada con
Sistem a pulm onar los receptores para el glutamato de la superficie de la neurona y el ADN pueden
La pleuritis es la manifestación más frecuente de b afectación pulmonar en el LES y mediar la muerte excitotóxica de las neuronas, y se ha propuesto que contribuyen a
aparece en alrededor del 30% de los pacientes en algún momento de su enfermedad. la disfunción cognitiva. Los anticuerpos dirigidos contra b protelna P ribosómica
La pleuritis se caracteriza por dolor con b respiración y derrames exudativos. La también se han asociado al lupus neuropsiquiátrico, y los anticuerpos antifos-
afectación parenquimatosa es menos frecuente, pero puede basarse en diferentes folipldicos pueden contribuir a un estado de procoagulación, trombosis vascular e
mecanismos, como b neumoniUs sin infección demostrada y a veces b hemoaagia isquemia cerebral. Se ha demostrado daramente la vasculopatia cerebral mediante
alveobr (en hasta el 12%de lospacientes), la embolia puhnonar secundaria a la trom estudios angiográficos y anatomopatológicos. La vasculopacla no inflamatoria de
bosis periférica o la hipertensión pulmonar con aumento de b resistencia pulmonar los vasos pequeños es la lesión más frecuente y puede asocbrse a microinfertos.
y reducción de la capacidad de difusión. Los mediadores inflamatorios, como las citodnas interleudna 6 e interferón <x
y las metaloproteinasas de la matriz también contribuyen a las manifestaciones
A fectación neuropsiquiátrica neuropsiquiátricas del LES.
Las manifestaciones clínicas del LES rebdonadas con el sistema nervioso son neuro-
iógicas y psiquiátricas. La enfermedadpuede afectar a los sistemas nerviosos central Sistem a digestivo
y periférico. El American College ofRheumatologyha identificado 19 síndromes Aunque infrecuente, b vasculitis dd tubo digestivo o del mesenterio puede provocar
neuropsiquiátricos que pueden asedarse al LES, y lavalidadón de estas observaciones dolor y necrosis intestinal. Menos frecuente que la pleuritis y la pericarditis, la
neuropsiquiátricas se ha apoyado en varios estudios independientes (tabla 274-4). peritonitis puede manifestarse en forma de derrame peritoneal y dolor abdominal.
Las manifestaciones más frecuentes que son probablemente atribuibles a la cere- La pancreatitis aparece en menos del 10% de los pacientes, pero puede deberse
britis del LES son la disfunción cogniüva, presente en el 17-66% de los pacientes también a trastornos vasculares. La hepatitis lupoide, un síndrome que se llamó asi
con LESj la psicosis o los trastornos del humor, b primera descrita en hasta el 8% por la presenda de ANA en pacientes con hepatitis activa crónica, es un nombre
de los padentes; la enfermedad cerebrovascular en d 5-18% de los pacientes; y bs confriso porque raramente se observan transaminasas elevadas en los pacientes
convulsiones, presentes en el 6-Sl% de los pacientes. La ceêa también es frecuente. con lupus.
Como ninguna de estas manifestaciones dd SNC se encuentra exdusivamente en el
• LES, puede ser diflcil estarseguro de que un derto síntoma neuropsiquiátrico pueda Linfadenopatia
atribuirse al LES. Alrededor de un tercio de los pacientes con LES muestra una linfadenopatia difusa
La evaluación del lupus neuropsiquiátrico depende de una anamnesis y una en algún momento de b evoludón de su enfermedad. Los ganglios no son dolorosos
exploradón cuidadosas y de un estudio de bboratorlo y, en algunos casos, de es a menudo y a veces se considera el linfoma en el diagnóstico diferencial. La biopsia
tudios de imagen y análisis del liquido cefalorraquídeo para excluir una infección. revela habituabnente ima hiperplasia folicubr, aunque algunas observaciones his-
La resonancia magnética es átil para detectar alteraciones intracraneales, que se topatológicas parecen similares a bs de b hnfadenitis neciosante histiocltica, que es
de la enfermedadde Kikuchi, un sindroi demostradoel depósito de IgGantí-Ro en el corazónfetal, indicativodélatransferencia
' zado por fiebre y Untádenopaüa. Estudios multicéntricos recientes han determinado transplacentaria de autoanticuerpos maternos, y el tejido conjuntivo denso rodeando
la frecuencia de neoplasias malignas en pacientes con LES y han encontrado un el sistema de conducción. Las pruebas prenatales en madres con lupus en busca de
aumento signiñcativo de neoplasias malignas sanguíneas, en particular de linfotna anticuerpos anCi-Roy anci-Lason adecuadas, yla monitorizaciónfetal cuidadosa desde
no hodgkiniano. Aveces se ve una esplenomegalia en el LES y la afectación del bazo lasemana I6.‘ de embarazopuede detectar defectosdeconducción. Loscorticosteroides
se caracteriza por un aspecto histológico clásico en «piel de cebolla» que aparece fluorados como la dei; nahan revertido el bloqueo cardiaco en algunos c
en forma de circuios concéntricos de matriz de colágeno rodeando a las arterias es-
plénicas y a las arterioUs. Síndrom e con anticuerpos antifosfolipidicos
Los anticuerpos antifosfolipidicos representan una clase especial de autoanticuerpos
Sistem a sanguíneo que se ven en alrededor de un tercio de los pacientes con LES pero que pueden
Además de los autoanticuerpos bastante específicos delLES (anti-ADN, anti-Sm), tam aparecer en sujetos que no tienen un diagnóstico de LES (cap. 174). Aunque al
bién son frecuentesanticuerpos que sedirigencontra los elementos celulares delasangre. principio se pensó que estos anticuerpos eran específicos frente a los fosfolipidos
Hayanemiaen alrededor del 50% de los pacientes yes multi&ctoriaL Puede asociarse a expuestos en las membranas celulares, en particular teas el «vuelco» debs mem
unaprueba de Coombspositivaoaunahemólisismícroangiopática(cap. 163)orefieja branas de lascélulas ôptósicas, datos extensos apoyan sureactividadprimaria frente
unaenfermedadcrónica (normocrómica, normodcica) (cap. 161). Se observaleucopenia, a las proteínas ligadoras de fosfobpidos, en particular p¡GPL Ya sea en un síndrome
en particular la liiübpenia, con un recuento de linfocitos que disminuye en el marcodel antifosfolipidico primario o en el LES, los anticuerpos antifosfolipidicos se han
aumento de la actividaddela enfennedad. Se han desaito anticuerpos que se unen alos asociado a trombosis venosas y arteriales. Además de las trombosis vasculares, ¡as
linfócitosylos neutrófilos, y una mayor tendencia de loslinfocitos a sufrir unaapoptosis manifestaciones clínicas del síndrome antifosfolipídicoson la enfennedad gbmerular
espontánea podría contribuir a la linfopenia. La púrpuratrombocitopénica idiopácica microangiopática trombótica, las lesiones valvulares cardiacas, la lividez reticular, la
(c^l7S)puedeserunamanifestacióntempianadelLES,ylatrombocitopenia,inducida trombocitopenia, la anemia hemoUtica y la afectación del SNC. Datos recientes indi
aveces por anticuerpos andplaquetarios, puedeprovocarunahemorragia queponga en can que estos autoanticuerpos pueden contribuir a la pérdida del f ^ y ala restricción
peligro la vida. Timbién puede haber anticuerpos frente a fectores de la coagulacióny de su aecimiento al unirse a la placenta, lo que activa el sistema del complemento e
contribuira una alteraciónparaque se forme el coáguloy a las hemorragias. induce inflamación. El síndrome antifosfolipídico catastrófico, desencadenado por
el inicio agudo de una trombosis multisistémica (tres o más órganos), es resistente al
Em barazo en el lupus y lupus neonatal tratamiento anticoagulante y es mortal en aproiámadamente el 50% de los casos.
El debate sobre si el embarazo aumenta b probabilidad de que se exacerbe el lupus
suscita diferencias entre los diferentes investigadores. Sin embargo, datos abundantes
Indican que los pacientes con LES tienen embarazos con resultados fetales peores
que los sujetos sanos. Lahipertensióngestacional, el retraso del credmiento fetal y Clasificación
la dificultadrespiratoria del feto aumentan en los pacientes con LES y pueden llevar Los criterios para la clasiñcación de los pacientes con LES con el fin de realizar es
auna pérdida o parto prematuro del feto. La preeclampsia puede contribuir a un mal tudios clínicos los ideó el American CoUege of Rheumatology, y la revisión completa
pronóstico de la madre y el feto y puede ser difícil de distinguir de una reactivación más reciente se publicó en 1982, con una actuaUzación en 1997 (tabla 274-S). Los
del lupus asociada a una nefritis lúpica. criterios son 1 1 características que engloban manifestaciones de la afectación cutánea
El lupus neonatal es una entidad propia que puede aparecer en niños de madres y mucosa, la artritis, la serositis, la afectación renal, el trastorno neurológico, el tras
con o sin un diagnóstico de LES. E! síndrome se caracteriza por lesiones cutáneas y torno sanguíneo, el trastorno ínmunítarío y un título anormal en la prueba del ANA,
bloqueo cardiacocongénitoenel niñoylapresencia deanticuerpos fiante alasproteínas y se exigen al menos cuatro criteriospara diagnosticar el LES Los ANAtienenuna es
ligadoras de ARN Ro (SSA) o La (SSB) (o ambas) en la madre. La mortalidad en pecificidadbajapero fortalecen lasensibilidaddélos criteriosporque espositivaencasi
los niños con un bloqueo congénito es del 15-31%. En muestras de necropsia se ha todos los pacientes con lupus. Estos criterios no pretenden ser criterios diagnósticos
ACTUALIZACIÓN DE LOS CRITERIO S REVISADOS DE 1982 PARA LA CLASIFICACIÓN

DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO
DEFINICIÓN
Eritema fijo, plano o elevado, sobrelas eminencias malares que no suele aléctar a los pliegues nasolabiales
2. Exantemadiscoide Manchas eritematosas elevadas con escamas queratósicasadherentesy tapones foliculares; puedenaparecer cicatrices atróficas enlaslesiones
3. Focoseosibilidad Exantemacomo consecuencia de una reaccióninusual a la luzdel sol, por anamnesis uobservaciónfísica
4. Añas orales Úlcera ocal o naso^ngea, generalmente indolora, observadapor unmédico
5. Artritis Artritis no erosivaque afecu a lo másarticulaciones periféricas yse caracterizapoc dolor conla palpación, edemao derrame
6. Serositis A. Pleuritis: antecedentes convincentes de dolor pleuritico o roce escuchadopor un médico o pruebas dederramepleural d
B. Peticardilis: demostrada con electrocardiografía, roce o pnieba de derrame pericárdico
7. IVastornorenal A. Proteinuriapersistentemayor de 0,5 g/día o mayor de 3+ si no se realizala cuantificacióno
B. Moldes celulares; pueden ser eritrocitos, hemoglobina, granular, tubular o mixtos
S. Trastornoaeurológico A. Convulsiones: sinfármacos causalesni trastornos metabóhcos conocidos; p ej., uremia, cetoacidosiso desequilibrio electrolítico o
E Psicosis: sin fármacoscausales ni trastornos metabOllcos conocidos; p ej., uremia, cetoacidosis o desequilibrioelectrolítico
9. Trastornohematológico A. AnemiahemoUtica: conreticulocitosis o
R Leucopenia: menos de 4.000/mm^ totales en 2 o más ocasiones o
A. Ehminadaen actualizaciónde 1997

B. Anti-ADN: anticuerpofrente a ADNnatural con valoresanómalos o
C. Anti-Sm: presenciade anticuerpos fiante al antígenonuclear Smo
D. todicios positivos de anBcueipos antifosfolípidosbasados en 1) unaconcentraciónsé
IgGo IgM, 2) un resultado positivo en la prueba de detección del antico lúpico con unmétodoestándar o 3) un fiüso resuludo
serológico positivo a la sífilisquese sabeque es positivo durante al menos o mes !Sy se confirmamediantelapruebade inmovilizaciónde
TVqwnCTnaptdidum o la prueba de absorción de anticuerpos treponémicosfluoi ■scente (modificado en la acmalización de 1997)
Unvalor anómalo del anticuerpo antínuclear mediante inmunofluorescenciao un ensayoequivalenteen cualquier momento y sinlos
firmacos conocidos por suasociación al síndrome del lupusinducidopoc firma
'Ljclasiücadónpcopueslasebasaen II criterios. Púalaldcnli£caralospacienteseo esRidiosdinicos, sediiáqueunapersonaOenelupus erllemalososiMmlcosiluy4om¿£cri
siinulIáDcamente, durancccualquierperladodeobserracidn.
De'RnEia, CohénAS, FclssJF,ycols.Hie 1982re-rtsedolleríafot ihecUssIñMüonofsTJttmlclupus crytliemjIosus.ArtIíniiíRfcmm. 1M2;«:1271.
porque más del 50% de los pacientes con LES no cumple cuatro criterios en ningún
momento, aunque todos ounpien estos criterios en algún momento dela evolución de
U enfermedad. Los criterios son útiles pararecordar al médico las manifestadones más
características del LES, pero una anamnesis cuidadosa con una revisión detallada de
Las proteínas del sistema dd complemento las activan inmunocomplejos, ■
que se forman en los pacientes con LES. Los productos de la activación debidos
escisión enzimática de los componentes del complementopromueven la ínflamadón
Ti
lósala ^
diredamente, al unirse a receptores de la superficie celular presentes en los fagocitos

sistemas y factores desencadenantes, asi como los antecedentes femiliares, es esencial mononucleares, e indirectamente, actuando como sustancias quimiotácticas para
paraplantear lasospecha que llevea un diagnósticodeLES. Como los firmacos pueden reclutar células inflamatorias. La reducción de las concentraciones de dos de los
desencadenar un síndrome lúpico, hay que realizar una anamnesis fermacológica componentes mis estables del complemento, C3 y C4, es típica en el suero, y la
detallada. La procainamida y la hidrabcina presentan un gran riesgo de aparición de reducdón de C3 y C4 es a menudo un indicador de sumayor consumo y de la mayor
lupus,yla quinidina, laisoniacida, la minodclina y el interferóna recombinante tienen actividadde la enfermedad. Algunos laboratorios usan además una medida funcional
un riesgo iníerior. Al inicio de los síntomas clínicos, el diagnóstico de LES puede ser de la actividad hemolitica total del complemento (CH»).
incierto porque muchas de ks manifestaciones sistémicas del lupus pueden parecerse Es el cuadro global aportado por una anamnesis cuidadosa, una exploración física
alas de otros trastornos, en particular ínfecdones víricas o neoplasias malignas, y sólo y los datos sanguíneos, urinarios y serológicos el que apoya el diagnóstico de LES.
algunos de los síntomas clínicostípicos puedenei:presarseen cualquiermomento. Las Debe reconocerse que hay una heterogeneidad considerable entre los pacientes
manifestadones importantes del LES son su naturaleza multisistémica y sus manifes y que diferentes combinadones de manifestaciones clínicas caracterizarán a un
tadones serológicas características. El diagnóstico diferencial del LES comprende sujeto. Como es el caso de muchas enfermedades sistémicas, la infección y algunas
otros trastornos reumáticos, como laartritis reumatoideyla£vasculitis; las infecciones, neoplasias malignas pueden tener un cuadro análogo y deben incluirse en el diagnós
como la artritis gonocódca, por el parvovirus B19 y la mononucleosis; la enfermedad tico diferencial hasta que el diagnóstico de LES sea seguro.
inflamatoria intesünalj la púrpura trombodtopénica trombótjcaj las reacdones a los
^rmacosi y las neoplasias malignas, en particular el linfbma.
Pruebas de lal: >río

Las pruebas de laboratorio puedenser muy útiles para apoyar el diagnóstico de LES. Aunque el conocimiento actual de los factores de rie
iuficiente para predecir en quiénes se desatrollatá laer
Todos los elementos celulares de la sangre pueden verse afectados en el lupus, de el diagnóstico son fundamentales el asesoramiento y educación
manera que los hemogramas completos son pruebas esenciales que ayudan en el diag tratara los pacientes con LES. Se debe aconsejar a los pacientes que eviten los
nóstico y el tratamiento. Un tiempo de tromboplastina pardal activada prolonga desencadenantes conocidos de las exacerbaciones de la enfermedad, como
do (TTPa) puede indicar la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos patogénicos la luz ultravioleta, y se les debe instruir respecto a la necesidad de un reposo
(cap. 174). Estos anticuerpos tambiénse asocian aun &lsoresultadopositivoenla prue adecuado. El embarazo debe llevarse con precaudón y con una vigilancia
ba serológica de la sífilis, una observación que tiene sobre todo un interés histórico. cuidadosa. Los pacientes con lupus deben ser informados de que existen datos
La evaluadón de la enfermedad renal en el LES consta de un análisis de orina con e indican que los anticonceptivos orales' yel tratamiento restitutiuo con es-
análisis microscópico del sedimento, el nitrógeno ureico y la creatinina séricas, y U trógenos’ no contribuyen a las exacerbaciones de la enfermedad.
obtendón de una muestra de orina a las 24 horas para ver la depuradón de proteínas Tratamiento médico tradicional
y creatinina. La albúmina sérica baja podría ser compatible con una proteinuria ■nes clínicas del lupus que no afectan a sistemas orgánicos
persistente y una GN membranosa, mientras que los moldes celulares de hematíes y importantes pueden tratarse a menudo con antiinfamatorios no esteroideos,
leucocitos en el sedimento urinario indican una GN proliferatlva. Aunque la biopsia dosis bajasde corticosteroides y antipalúdicos. Loscorticosteroides son Inmunosu-
r«nal sólo suele realizarse cuando el resultado puede influir en las decisiones terapéu- presores que modulan muchas funciones de los linfocitos y los monocitos, como
:as,lacl rica de las caraderlsticas de la enfermedadrenal a producción de citocinas proinflamatorias. La prednisona por vía oral en dosis
puede proporcionar información procóstica. de 5 a 30 mg diarios es eficaz para los síntomas constitucionales, las artralgias,
La velocidad de sedimentación globular (VSG), aunque un indicador muy ines- la pericarditis y la pleuritis, y la afectación cutánea. Aveces se aplican cortlcos-
pecf£co de inflamación sistémica, se determina a menudo y en muchos pacientes teroldes tópicos a las lesiones cutáneas. Enlaafectación más Intensa, en particular
en la nefritis activa, la afectación del SNCo las vasculitis sistémicas, las dosis de
puede ser una indicación de la actividad de la enfermedad- Resulta interesante que la prednlsonade60mgdiaríaso1gde metilprednisolona Intravenosaadministradaa
proteína C-reacüva, un reactante defase aguda, sea relativamente poco informativaen diariodurante 3 días pueden a menudo controlarla enfermedad- Aunqueeficaces,
d LES porque es a menudo baja comparada con la VSG realizada al mismo tiempo. los corticosteroides también tienen efectos tóxicos que complican la morbilidad
Analizary controlar las pruebas serológicas características del lupus puede apoyar asociada al lupus. La Inmunosupresión amplia mediada por estos fármacos con-
con fuerza el diagnóstico de LES y, en algunos casos, puede ayudar a evaluar la
actividad dela enfermedad. La prueba deANA es positiva en casi todos lospadentes
y no debe repetirse una vez que se ha demostrado que es positiva (tabla 274-6). Los mlopatía, la hipertensión, la insuficienciasuprarrenal y los trastornos emocionales
anticuerpos contra elADNbicatenarioson frecuentes en d LES, y en algunos estudios nefectos perjudiciales adicionales de los corticosteroides.
se ha encontrado que vigilar su titulo puede ser útil para evaluar la actividad de la Los fármacos antipalúdicos, con más frecuencia la hidroxicloroquinaadminis-
ida en dosis de 20Ca400mg/día, se han usado desde hacetlempo para con
nefritis lúpica. Los auCoanticuerpos específicos frente a las proteínas que se asocian a trolar la afectación cutáneaylasartralgiasyseusanhabltualmerteerda mayoría
los ácidos nudeicos en partículas intracelulares están presentes en muchos padentes los pacientes con lupus. Un importante estudio canadiense que demostró
y pueden apoyar el diagnóstico dd LES. Los anticuerpos anti-Smson muyespecíficos a mayor frecuencia de reactivación de la enfermedad en los pacientes que
del LES y, junto a los anticuerpos anti-RNP, reaccionan con kpartícula espllceosoma. habían suspendido lahldroxlcloroqulnacontrlbuyóa su uso reciente en el lupus
Los anticuerpos antí-Ro (SSA) yanti-La (SSB) son específicos frente a proteínas amplia variedad de manifestaciones clínicas. La hidroxicloroquina se
presentes en una partícula que contiene ARN y son frecuentes en padentes con el ha asociado a una menor incidencia de trombosis, un mecanismo que podría
síndrome de Sjógren y en madres de niños con lupus neonatal, y es una característica influir en la vasculopatía y la lesión de órganos finales. Un mecanismo adicional
del LES. Es útil demostrar la presencia de anticuerpos anti-Sm, anti-RNP, anti-Ro de aaión es a través de la vía del tlr, que es responsable de la activación de las
s. Losefectos de los fármacos antipalúdicos sobre
y anti-La cuando se está haciendo el diagnóstico de LES, pero los títulos de estos
autoanticuerpos no ayudan a vigilar la actividad de la enfermedad.
estimuladores. Los antipalúdicos se toleran bien. Debido a que en casos raros
pueden producir efectos adversos oculares, las exploraciones oculares deben
I/.M I.I-V Z ' AUTOANTICUERPOS ASOCIADOS precederá la iniciadón del tratamientoyrepetirse cada 6-12 meses.
A L LUPUS ERITEMATOSOSISTÉMICO Además de controlar la autoinmunidad y la inflamación en el LES, es funda
mental controlar la hipertensión adecuadamente cuando aparece. En los pa
ANTIGENO DIANA FRECUENCIA APROXIMADA cientes con antecedentes de trombosis, quetendrán habitualmente anticuerpos
Antlgenosnucleares 99 antifosfolipídicos, se recomienda la warferina.
ADNbicatenario 70
Sm 38
RNP(Ul-RNP) 33 proximadamente el 33% de los pacientes con lupus recibe tratamiento
citotóxico durante el curso de su enfermedad. La ciclofosfamida es un fárma
Ro(SSA) 49 co citotóxico que ha sido uno de los tratamientos más fiables y estudiados para
U(SSB) 35 las manifestaciones orgánicas sistémicas del lupus, en particular la nefritis lúpica
y la afectación del SNC-
Fosfolípidos 21 Los estudios realizados en los National Institutes of Health en la década
de 1980 llevaron a recomendar un régimen estándar de ciclofosfamida.
ÍTULO 274 Lupus eritem atososistémico
0,5-1 g/m^ de superficie corporal por vía intravenosa una vez al mes durante ICOS podría inhibirla diferenciación de los linfocitos B en el centro germinal. Se
6 meses, seguido de un cuarto de esa dosis durante 2 años. 1.a ciclofósfamida están estudiandoanticuerpos monoclonales específicosfrente a la mayoría de las
suele darse con prednisona por via oral en dosis decrecientes o a veces con isofonnas del interferón ayesto sería un abordaje racional si tenemos en cuenta
pulsos de metilprednisolona. Aunque este régimen controla a menudo la GN, el incremento de interferones en muchos pacientes con LES. Se están estudiando
no se ha demostrado que aumente la supervivencia global de los pacientes, y la la lL-6yel interferón-y como dianas citocínicas adicionales.
ciclofosfamida se asocia a efectos adversos significativos, como la citopenia, la
infección, el fracaso gonadal y las neoplasias malignas. Estudios clínicos recientes Perspectivas futuras
han incluido regímenes inmunodepresores modificados, como una inducción Los avances recientes en la inmunología básica,Juntoa una caracterización
de6 meses seguida del mantenimiento con fármacos inmunodepresores menos molecular y clínica detallada de cohortes de pacientes con LES, han dirigido la
tóxicos, como la azatioprina’ o el micofenolato de mofetilo (UMF). La ciclofosfa atención al papel que los factores de tipo adyuvante desempeñan en la activación
mida está relativamente contraindicada en las mujeres embarazadas. déla respuesta inmunitariainnataatravésdelTLR.Losdesencadenantesprimariosde
esa respuesta son desconocidos, pero datos abundantes apoyan la producción
Inhibidores de la síntesis de purinas de interferón del tipo I como una consecuencia importante de la activación
La szatioprina se ha usado para el tratamiento de la nefritis lúpica y ha sido un inmunitaria que influyeen muchos aspeaos de lafunciónlinfocitaria,induida pro
fármaco ahorrador de esteroides en el LES durante muchos años. La azatioprina bablemente la inducción de respuestas inmunitarias frente a antlgenos propios.
inhibe la síntesis de AON e inhibe las vias transmisoras de señales clave en los Además de los tratamientos biológicos en estudio en laactualidad que se dirigen
linfbcitosT. La azatioprina se administra con frecuencia en dosis de 2a 3mg/kg/ ocitosTyB, pueden diseñarse futuroj
de comprimidos. Los efectos tóxicos de laazatioprina hibir la activación deITLR, loscom es de la transmisión de señales situados
Hodgkin(cap. 191). Se ha usado con seguridad en mujeres embarazadas. or los anticuerpos antifosfolipídicos, así como por los inmunocompiejos.
El MMFes un inhibidor que se unealaisofomia de la monofosfatodeinosina-
deshidrogenasa que media la síntesis de purinas en los linfocitos activados. Ha
mostrado un buen resultado en la inhibición del rechazo de aloinjertos. Ensayos contribuyen a la proclividad a I id puede permitirla identificación de
clínicos recientes han comparado el IVIUF con la ciclofosfamida intravenosa
para el tratamiento de inducción en la nefritis lúpica; los resultados demos
traron la equivalencia del y la ciclofosfamida en los pacientes con nefritis
Metotrexato
El metotrexato es un antagonista del foiato que se usa con frecuencia en
la artritis reumatoide. Un ensayo a doble ciego, controlado con placebo y con
asignación aleatoria de metotrexato por vía oral (15-25 mg/semana durante 6 Aunque U supervivencia de los pacientes con un diagnóstico deLES es buena, el lupus
meses) en el LES controló la enfermedad y pemiitió reducir la prednisona. Las siguesiendounaeniérmedadenpotenciamortal. E! L£S muestraunpatróndemortalidad
manifestaciones clínicas que más respondieron fueron cutáneas y articulares. ilupus aclivoya infecciones y
lasmuertestaidias atribuibles aut meckdateroescleróticacardiovascular. Estudios
Tratamientos complementarios y de otro tipo de cohortes recientes han calculado una supervivencia a los 5 años superior aJ 90%, y
Gartimaglobulinas intravenosas la mejora del tratamiento médico conoibuye probablemente a los mejores resultados
Aunqueno disponemos de datos positivos de ensayos controlados de gam-
a diferencia de los primeros estudios, y una supervivencia a ios 10 años del 85%. Sin
maglobulinas intravenosas, los casos clínicos y la experiencia clínica indican que
la administración de mezclas de fracciones de IgG puede a veces recuperar el embargo, unavezrédizado el diagnóstico de LES, laremisiónproloiâ es raía. De 702
control del lupus refractarioaotrostratamientos. Un régimen frecuente es el de pacientes registrados en una clínica del lupus en Canadá, el 6,S% consiguióU remisión
2g/kgen dosis divididas durante un períododeSaSdías. Se han propuesto va completa (puntuación de Oen el SLE DiseaseActwity Index) y sólo el 1,7% mantuvo
rios mecanismos para este tratamiento, como el bloqueo de los receptores para la remisión dtuante al menos S años sin tratamiento. La presencia de cualquier lesión
el Fe, la modulación de lafunción linfocitaria a través de receptores para el Fe, el orgánica permanente dentro del primer año bas un diagnóstico de LES se asocia a una
aumento del catabolismo de las inmunoglobulinas patogénicas y las acciones malasupervivenciaalosl0años(un7S%comparadoconun95%enlosquenoüenenuna
de anticuerpos antidiotípicos queforman parte de la IgG administrada. lesiónorgánica permanente). Respecto al pronóstico renal, un aumento de la creatinina
Recambio plasmático sérica en el momento del diagnóstico se hacorrelacionado con un resultado adverso.
La eliminación de anticuerpos einmunocomplejos patogénicos es el objetivo Estudios recientes de poblaciones minoritarias de Estados Unidos han indicado
del recambio plasmático, pero hay pocos datos que apoyen la utilidad de este que los tactores pronósticos de una elevada actividaddel lupus son las etnias hispana
.Sin embargo, el recambi lejana y negra, la Salta de seguros sanitarios y un escaso apoyo social. La raza negra
en pacientes con lupus y complicaciones que ponían en peligro su vida en los y los anticuerpos contra el ADN bicatenaiio también pronosdcan una enfermedad
que las manifestaciones clínicas podían atribuirse claramenteaautoanticuerpos muy activa, como la actividadprevia de la enfermedad.
patogénicos. En particular, el recambio plasmático ha sido eficazen casos de Los datos de un estudio multicéntrico de casi 10.000 pacientes han apoyado un
púrpura trombocitopénica trombótica asociada al LES (cap. 175). inaemento del riesgo de neoplasias maUgnas sanguíneas en los pacientes con LES,
Tratamientos biológicos en particular del linfbma no Hodgkin. Los &ctores pronósticos de un resultado fetal
dodeforma activa tratamientos biológicos {cap 35) en e adverso en las madres con lupus son la afectación renal materna y la hipertensión.
,do
la señal dediferenciación. Con una dosis de 1a 10 mg porvía intravenosa los días 1
y 28ydespuéscada28díasduran(e48 semanas, el belimuntabredujo laactividad
de la enfermedad con medidas confirmadas y con una evaluación médica global eciwilhsysKmIclupus
Z. SaDchez-GuerntoJ, Gonzdei-Perez M, Docand-Cai^
3. HoussliuFA, Vaiconcelos C, D'CrusD, et il. The iO-Tearfollow-updataofIheEuro-Lupus N«ph-
a los linfocitos B, la activación de los linfocKosT y las citocinas. El rituximab ur
anticuerpo monoclonal específico frente a la molécula CD20de la superficie del 2010ií9;Sl.í4.
linfocitoB.esté autorizado para loslinfbmasByseha usado enalgunos pacientes 4. AppelGB, Conmtis G, DooleyMA, tt al. focIheAsprevaLupusManagementStudyGroupMyap-
con LES que responden mal a otros tratamiemos. El rituximab elimina los linfoci hinolMmojsUl wsus cydofhcrphamiitjor méioioa «í/men(o/luj-wnephntú. ( AmSx Nrphrol.
tos Ramenudodurante muchos meses,y puede limitarla activacióndel linfócitoTal 5. NaíiiraSV, GujmánRM, GallacherA£, «t al. Efiicacyandsafetyofbelimuniab Inpatleniswíth
lian demostradosu eficacia. Se están estudiando otros fármacos que bloquean

la supervivencia de los linfocitos B y los factores de diferenciación o se dirigen
contra moléculas de la superficie de los linfocitos B. Las dianas en los linfbcitosT
son el CD28 y el coestimulador indudble (ICOS), una molécula de la superficie BcmbackAS, AppelGB. Updaics onthe Irc
del linfocicoTde la misma familia molecular que el CD28 y el CTLA4. El bloqueo
de la activación de los linfbcitosT mediante CTLA4-lg, un inhibidor soluble de la ChangC, GerahwinME. Dcugsandauwimmunity: acoMempora,
AMmmumty. 2010iJ4;jí6í-jí75. Lhul ^¡íi glofca/* hsfám
unión del CD28 3 Su ligando, o la interacción de la inhibición del ligando ICOS-
_ l
afecta al tronco. La ES cutánea difusase caiacteriza porb afectación deUpiel próxima
los codoiylas rodillas, afecta al tronco, asi como a la parte distal i
ES cutánea difusa suele progresar ripidamente con fibrosis pulmonar temprana e insu
ficiencia renal aguda. Por el contraho> los pacientes con ESd presentan el fenómeno de
Raynaudmuchoantes de queaparezcanotrasmanifestaciones. Unsubgmpode pacientes
con EScl tiene b constelación de calcinosis cutánea, fenómeno de Raynaud, alteración
de la motilidad esoQgjca, esderodactilia (esderodemiia de los dedos) y telangiectasias,
ytodo ello se denominas/míromeCREST. Lospadentes con el síndrome CREST suelen
tener una evolución lenta y un buen pronóstico. En algunos padentes, el fenómeno de
Raynaudy otros rasgos clínicos y de laboratorio característicos dela ES aparecen sin d
engrosamiento cutáneo obvio. Esta enfermedadse desiâ ES $mestlerodírmia.
Trastorno m ixto d e l tejido conjuntivo

El trastorno mixto del tejido conjuntivo (TMTC) es un síndrome de solapamiento
que se describió por primera vez en 1971 y se caracteriza por rasgos dd lupus erite-
matoso sistémico (LES), de la ES y la miositis, todos ellos en el mismo paciente. En
la primera fese, la mayoría de los pacientes tiene el fenómeno de Raynaud asociado
a edema en las manos y a signos de una enfermedad inflamatoria muscular. Con el
paso del tiempo, estos pacientes manifiestan de forma secuencia! otras caracterís
* ESCLERO SIS S IS T É M IC A ticas de enfermedades del tejido conjuntivo, entre ellas la pericarditis, la alteración
( (E S C L E R O D E R M IA ) de la motilidad esofágica, la esderodactilia, la neuropatía y la hipertensión arterial
O pulmonar. No hay artritis erosiva. Por otro lado, algunos pacientes presentan una
JOHN VARGA afectadón renal agudasimilara ks crisis de esderodecmia renal. Enlas &sestempranas
de este trastorno sude ser difidlpredecirsi d padente llegará a tener una enfermedad
definida del tejido conjuntivo como la ES o el LES o si finalmente serádiagnosticado
de TMTC. Una característica diagnóstica del TMTC es la presencia en el suero de
un autoanticuerpo muy característico específico frente a la protelna ribonudeai UI
La esderosis sistémica (I aa enfermedad reumática adquirida de ca (Ul-RNP). La mayoría de los pacientes con un TMTC tiene valores muy altos (a
conocida. Suele afectar cc
a una morbilidad y mortalidad considerables. La esclerosis sistémica tiene manifes TMTC podrían responder al tratamiento con corticoides. En conjunto, los pacientes
taciones clínicas progresivas y le sigue una evoludón crónica y a menudo progresiva. nTMTC suelen tener un pronóstico mejor que los que tii
La característica distintiva de la ES es el engrosamiento y el endurecimiento de la
piel (esderodermia), pero la mayoría de los pacientes también manifiesta anomalías Esclei a localizada
características en los pulmones, el tubo digestivo, los riñonesy el corazón. En sus feses La esderodermia localizada hace referem familia de enfermedades cutáneas
más iniciales, la £S se asocia a rasgos inflamatorios y benignas que afectan principalmente a los niños. Estas enfermedades se caracterizan
la alteradón de la fundón vascular. Con el tiempo se producen alteraciones es poco llamativas de enduredmiento cutáneo sin que haya fenómeno de
tructurales en los vasos sanguíneos pequeños y una fibrosis progresiva en múltiples Raynaud ni afectación sistémica. La piel lesiones está descoloriday endurecida y
órganos, lo que provocauna insuficiencia orgánica. Aunque no haycura parala ES, las desde d punto de vista histológico puede esderodermia
estrategias de tratamiento actuales pueden controlar los síntomas, hacer más lenta la localizada
localizadapuede
puedeaj aparecer en forma- - placas
de - solitarias aisladas o múltiples de endure-
progresión de laenfermedady mejorarla calidaddevida. Lapresencia deesderodermia cimiento (morfea)' una coalescenda de múltiples placas (morfea generalizada).
(piel dura) distingue la ES de otras enfermedades autoinmunes y reumáticas, pero d Las lesiones suelen asimétricayno afectan a los dedos. Algunas
endurecimiento de la pid también es un rasgo prominente de las formas localizadas personas tienen un endurecimiei iplioe incapadtante (morfeapanesderótica). El
de esderodermia y de otras enfermedades no relacionadas (tabla 275-1). '
endurecimiento ...................
de lapiel puede seguir una distríbiKión lineal, con mayortiecuenda en
las extremidades inferiores (esderodemiia lineal). En los niños, la esderodermialineal
Clasificación puede compUcarse con un retraso del crecirrüentoy contiacturas articulares.
Esclerosis sistémica
U esderosis sistémica se dasifica habitualmente en dos subgrupos prindpales: la ES
cutánea difiisa (EScd) yla ES cutánealimitada(ESd). Estossubgrupos dela enfermedad La ES aparece on una disttibucién mundial y
in patrón de afectacióncutánea y la presencia o no de distintas manifes- afecta a todas' is. La incidencia es de 9. ospor millón al año, co
taciones clínicas y de bboratorío (tabb 27S-2). Enla ES4 la afsctadón cutánea selimita timación de 100.000 casos en Estados Unidos. Estudios realizados en diversos países
a los dedos de las manos y de los pies, la parte distal de las extremidades y la cara, y no hacen pensar que la incidencia de la ES está aumentando, especialmente entre las
I CLASIFICACION DE LA ESCLEROSIS SISTÉM ICA

CARACTERÍSTICAS CUTANEA LIMITADA CUTANEA DIFUSA
Endurecimiento Limitado a los dedos, laparte Difuso: dedos, extremidades,
distal de los codos, lacara; cata, tronco¡ progresión
progresión ienta rápidai fricciones en el
Morfea panesderótica £1 iniciopuede coincidir
Esderodermia bneal, «esderodermia en golpe de sable» (coup de sabré) o seguir a los cambios
Esderedemay esderedema diabético cutáneos
Ocasional, moderada Frecuente, temprana e ínter
Frecuente, tardía, puede si Puedeaparecer, a menudo
aislada asociadaa la fibrosis
pulmonar
Síndrome eosmofilia-mialgia Ocurrenen el IS%i
Enfermedadesparecidas a laesderodermia inducidaspor sustai alprindpio
Enfermedad inducida por el doruro devinilo, otros disolví Calcinosis cutánea Infrecuente
Fibrosis cutáneainducida por pentazocina Frente ala topoisomerasaI
Otras asociaciones farmacológicas (Scl-70)ypolimerasaIII
Síndrome paraneoplásico delARN
w sim m ,
mujere Como otras enfermedades del (ejido conjuntivo, la£S muestra unpredominio
mujeres. laESoabhipertensiónpulmonararterial.Aunqueestudiosrecientesban indicadouna
femeni acentuado en U ed^d fértil y desciende después de la menopausia. La edad
femenino posible asociación de la ES con los implantes mamarlos desilicona, las investigaciones
de inicio mis frecuente es de 30 a SOaños enlas formas cutáneas limitada y düúsa. Los epidemiológicas a granescala no establecieron un incremento del riesgo.
sujetos de razanegratienen unaincidencia mayorque los deraza blancayuna edadde
inicio mis temprana, y es más probable que muestren la forma cutánea difusa de la ES Factores génicos
asociada a b afectación pulmonar intersticialy a un pronóstico peor. La contribución génica a la predisposición ala ES la indica el hecho de que el 1,6% de
lospacientes tiene unpariente de primer gradocon ES, una prevalenciasustancialmen
Etiología y exposiciones ambientales y laborales te mayor que en la población general (0,026). De hecho, los antecedentes fomihares
Aunque se desconoce la caiua de la ES, el inicio suele atribuirse a una interacción son el Actor de riesgo identificado más importante de la ES. El riesgo de padecer otras
re ficto: es y predisposicióngénica. Se cree que los desencadenantes enfennedades autoinmunes también aumenta entre los parientes de pacientes con ES.
ambientales son microorganismos infecciosos y exposiciones laborales, dietéticas, Lasinvestigaciones genéticas enla ES han empleadohasta lafecha unabordaje degenes
médicas y el estilo de vida. Los pacientes con ES poseen concentraciones séricas candidato. Los estudios de casos y controles de genes de predisposición autoinmune
elevadas de anticuerpos frente al citomegalovirus y el parvovinis B19. Debido a que han indicado una asociación de la ES a STAT4, IRf4, PTPN22 y BANfCi y a los
algunos autoanticuerpos dela ES presentanunareacción cruzadacon ciertos epftopos genes de la clase II del antigeno leucodtico humano (HLA), la enzima convertidora
asociados al virus, se ha considerado ei m ui posible ni de angiotensina (ACE), la endotelina 1, factores de crecimiento y sus receptores y
patogénico entre la infección vírica y la ES. proteínas de la matriz extcacelular. Estas observaciones hacen pensar que laES es una
Los brotes epidémicos de los síndromes de tipo ES están ligados a exposiciones enfermedad poligénica compleja en la que múltiples locus genéticos ejercen efectos
a tóxicos específicos. Una epidemia del síndrome del aceite tóxico en la década de individuales menores en la predisposición a la enfermedad. Un estudio reciente de
1980 afectó a más de 20.000 personas en España. El síndrome se caracterizaba porun asociación pangenómico (GWAS) en una población de ascendencia europea identificó
endurecimiento cutáneo crónico y neuropatía, y el brote estaba ligado a la ingestión múltiples locus depredisposición a la ES. Uno de ellos es el CD247, un componente
de aceites reprensados contaminados empleados pata cocinar. Un brote del síndrome del complejo del receptor delhnfbcito T-CD3 que anteriormente se asocióala predis
eosinofilia-mialgia (SEM) una década más tarde se bgó a la Ingestión de suplementos posiciónal LES. Los demás locus depredisposición alaES confirmados en este GWAS
dietéticos deL-triptófeno sin prescripción empleados pata el insomnio, la pérdida de sonAIHC, IRBSySTAT4, todos implicados enlaregulación inmunitaria, lo que destaca
peso y otras indicaciones. El síndrome se caracterizó por una eosinofilia de la sangre la participación de la autoinmunidad en la patogeniade la ES.
periférica yuna mialgia graveen lafase aguda, seguidaporun endurecimiento cutáneo
difuso e intratable del tipo esclerodérmico. Ni el síndrome del aceite tóxico ni el SEM
se asociaron al fenómeno de Raynaud ni a los autoanticuerpos específicos de la ES. Las manifestaciones clínicas y anatomopatológicas de la ES reflejan una biopa-
Las exposiciones laborales ligadasprovisionalmente a laES son el silicio (en los mi tología muy compleja que abarca tres procesos cardinales; la autoinmunidad y la
neros), el cloruro depolivlnilo, bs resinas epoxi ylos hidrocarburos aromáticos como inflamación, la lesión y obliteración vasculares y la (ibrosis y el depósito de matriz en
«1tolueno y el tricloroetileno. Ciertos firmacos, como la bleomicina, la pentazodna, el múltiples órganos (fíg. 27S-1). Esta triada de procesos distintos pero relacionados es
tratamiento hormonalrestitutivc^la cocaínaylos supresores del apetito, se han hgadoa operativa en mayor o menor medida en cada paciente y sus contribuciones rebtivas
Lmión VMCutM
AI»r8cion de (a fibnnólisis
Co80ul«cíón .ntravaseiriar
Acbvacáón plaquAlarta. andotetina 1 L«*k>n vascular
Formación de neofnama
Hipertioha de la medía
FIbroeis alrededor
de la advenbda
Monocrtos/macrWagos Oclusiún de la luz
Receptores <M bpo MI Trorrtbosis
Unbcitos 8 activados
TGF^
Citocin«sTH2
CTGF, F13GF Hipoxia Bsular
Quimioeiftas Especies reactivas
cM oxigeno
Vasculogenia defectuosa -
denvadas de la medula «sea
Organiaaciiin de la m
1ación y laautoirmuridad. La nflamatorlaselnmunltarias inician laactivación de los fibroblastos, loque provoca ur

culopatia, la pérdidade lamicrovasculaturay lareducción del flu>asanguíneodan lugara laIsquemiaya lageneración deespecies reactivasde oxigenoquecontribuyen, yademás agravan,
' " fiadel tejido. CTGF=factor de crecimientodel tejidoconjuntivo,'POGF=factor decrecimiento derivadode las plaquetas;TGF-B=factor decrecimientotransformador
>5 d e la enferm edad
Aunque no hay un solo modelo animal que recapitule toda la biopatología tripartiti
de la ES, ciertos modelos muestran rasgos particulares de la enfermedad y son útiles
en b investigación de la patogenia y del tratamiento. El ratón de piel impermeable
La característica anatomopatológica distintiva de la ES esla constelación dela pérdida (Tskl)prese, - ........................
capilarylavasculopatiaobliterativaquecoeiistenconlañbrosisacelularenlapielyen fenotipo se debe a mutación con duplicación del gen delañbrilina 1, un componente
ios órganos internos. AJ principio de b enfermedad, puede detectarse la inflamación de las microfibras extracelulares que proporciona el soporte para las fibras de elastina
perivascular en muchos órganos antes de la aparición de U fibrosis. La lesión vas pero también participaen el almacenamientoy la regubción del factor de crecimiento
cular se cacacteriia por la proliferación de la intima en las arterias de tamaño medio transformador p (TGF-0) y otros factores de crecimiento. Distintas mutaciones en
y pequeña, lo que provoca el estrechamiento luminal y la obliteración. En las fases el gen de fibrilina 1 provocan el síndrome de Marfan, pero estas mutaciones todavía
posteriores de la ES, la ñbrosis es prominente en la piel, los pubnones, el tubo diges no se han descrito en la ES. Pueden inducirse cambios en la piel parecidos los de la
tivo, el corazón, las vainas tendinosas, el tejido perifescicular que rodea el músculo esclerodermia y fibrosis en los pulmones y los riñones en los ratones mediante una
esquelético y algunos órganos endocrinos. La acumulación de tejido conjuntivo tico inyección subcutánea debleomicina, o mediante el trasplante de méduk ósea o célubs
en colágeno, fibtonectina, proteina de la matriz del cartflago oligoméríco y proteo- esplénicas con un HLA desemparejado. Cada vez se usan más las modificaciones
glucanos desorganiza la estructura normal, lo que provoca el deterioro funcional de génica^ objetivas como la eliminación o la Q^nsgénesis para crear modelos animales
los órganos afectados. novedosos para aclarar la interacción de las molécubs /las vfas en la fibrosis y pata la
En la dermis, el depósito del colágeno provoca la obliteración de los folículos evaluación precllnica de los tratamientos nuevos. Por ejemplo, ratones transgénicos
pilosos, las glándulas sudoríparas y otros apéndices asi como la invasión de la capa respecto a los factores detranscripciónEgr-1 y Fra-2, o ciertos factores de crecimiento
adiposa subyacente con la compresión de los adipocitos. La epidermis es atrólica y (TGF-p, factor de crecimiento del tejido conjuntivo [CTGF], factor de crecimien
afecta a las crestas interpapilares. En las últimas fiises de la enfermedad, hay escasez to derivadode Us plaquetas [PDGF]oWntIO), presentande forma espontánearangos
de endotelio vascular y bnfítico y hayrarefacción capilar en la piel. En los pulmones, parecidos a los de la esclerodermia, mientras que la modificación génica de Smad3
el intersticio y los espacios alveolares están infiltrados con célubs inflamatorias al produce ratones resistentes a b esclerodermia inducida por la bleomicina.
principio de la enfermedad. A medida que prog^sa, la fibrosis intersticial y el daño
vascular, que a menudo coexisten dentro de las mismas lesiones, dominan el cuadro Tríada fisiopatológka: vasculopatía,
anatomopatológico. El patrón histológico más frecuente en la ES del pulmón es la autoinmunidad y fibrosis
neumonitis intersticial inespecifica. El engrosamiento progresivo de los tabiques
Vasculopatía
alveolares provoca la obliteración de los espacios de aire, la formación de colmenas
La vasculopatía aparece ai principio de la ES, afecta a múltiples lechos vasculares y
y la pérdida de los vasos sanguíneos pulmonares. El engrosamiento de la Intima de
tiene complicaciones clinicas importantes. Afecta principalmente a las arterias de
las arterias pubnonares, que se visualiza mejor mediante la tinción de la elastina, es
tamaño medianoy pequeño y abs arteriolas,ycon eltiempolas obUtera. Los factores
la base de la hipertensión pulmonar. Estas lesiones se parecen, peto son diferentes,
que se cree que son responsables de desencadenar ia lesión vascular inicial son los
a las de la hipertensión arterial pulmonar idiopática, con fibrosis vascular frecuente
virus, los radicales de oxígeno, los factores citotóxicos circubntes, la activación del
pero sin lesiones pleiiformes. Pueden encontrarse cambios anatomopatológicos en
complemento y los autoanticueipos. La lesión y activación de las células endoteliales
el tubo digestivo a cualquiernivel desde laboca hasta el recto. La ñbrosis dela lámina
ocasiona b producción alterada de vasodibtadores derivados del endoteUo (óxido
propia y la submucosa con atrofia de las capas musculares son cambios prominentes
nítrico y prostaciclina) y de sustancias vasoconstrictoras (endotelina 1). El endotelio
en la parte inferior del esófiigo, mientras que suele respetarse el músculo estriado
disfuncionalprovoca unamayorpermeabilidadvascular, un aumento debs moléculas
en el tercio superior del esó&go. La sustitución de la estructura normal del tubo
de adhesión con diapédesis leucocitaria transendotelial, la agregación de plaquetas,
digestivo lleva a una actividad peristáltica desordenada con reflujo gastiocsoBgico y
b activación deb coagulación intravascubr ylafibrinólisis defectuosa. Los vasos
alteraciónde la motilidad, gastroparesiayobstrucción del intestino delgado. El reflujo
sanguíneos pequeños muestran una hiperpbsia de la íntima con el engrosamiento
crónico se asocia ab inflamación esofígica, las úlceras, la formación de estenosis y
y b reduplicación de b membrana basal. En la media vascubr proliferan bs célubs
la metapbsia de Barrett.
miointimas, mientras que la fibrosis se desarrolla en las capas advenCcias; el resultado
Los cambios anatomopatológicos son frecuentes en el corazón en b ES, con
neto es el estrechamiento progresivo y la obliteración de los capilares, las arteriolas
afectación del miocardio y del pericardio. Se observan lesiones microvasculares
e incluso los vasos grandes. Eldeterioro del flujo sanguíneo da lugar aúna isquemia
características con hipertrofia concéntrica de la Intima y estrechamiento luminal,
generalizadadel tejido. La isquemb-reperfiisión recurrente se asocia a la generación
peto no afecta a las arterias coronarias epicáidicas. La necrosis con contracción en
de especies reactivas del oxigeno que dañan aún más el endotelio. Paradójicamente,
banda reflejo de la lesión de isquemia-reperfusión en el miocardio es prominente
a pesar de la presencia de la hipoiáa tisular y a veces de unas concentraciones muy
y puede ir acompañada por una fibrosis miocirdica parcheada. En los riñones hay
elevadas de factores angiógenos, se deteriora la vasculogenia compensatoria. La
lesiones no inflamatorias en bs arterias interlobulaies. Las crisis de esclerodermia
combinación de b pérdida capilar generabzada, la vasculopatía obliterativa de las
renal se asocian a cambios notables en las arterias renales pequeñas con duplicación
arterias de tamaño mediano y pequeño y el fallo en b regeneración de los vasos
de la lámina elástica, proliferación notable de la intima y estrechamiento concéntri
dañados es característica de la ES.
co de la luz (aspecto de piel de cebolla), que a menudo va acompañado de trombosis
y hemólisis microangiopática (fig. 275-2).
Fenómeno de Raynaud
La primera compUcaciónvascular debES, el fenómeno de Raynaud, puede preceder
a otras manifestaciones de b enfermedad durante años. El fenómeno de Raynaud en
la ES se caracteriza por un flujo sanguíneo alterado inicialmente reversible en res
puesta al frío. Se asoda a cambios en el sistema nervioso periférico y autónomo que
llevan a una menor producción del péptido relacionado con el gen de la calcitonina
por los nervios aferentes sensitivos y a un aumento de la sensibiUdad de los recep
tores adrenérgicos a¡ en bs célubs vasculares del músculo liso. Al contrario que el
fenómeno de Raynaud primario, una enfermedadrebtivamente benigna y frecuente,
el fenómeno de Raynaud en la ES suele ser progresivo y se compUcapor cambios
estructurales irreversibles en los vasos sanguíneos con lesiones en el tejido debidas a
b isquemia-reperfiistón
In m unidad celular
La prueba de la inflamacióny b autoinmui característica constante que la
ES comparte con otras enfermedades reumáticas como el
y la artritis reumatoide. La asociaciónde laES a genes de la autoinmunidadcomoIRFS
y STAT4 proporciona un frierte apoyo a las bases autoinmunitarias de b enfermedad.
Al principio de la ES, los linfodtos T activados y los macrófágos se acumubn en la
piel, los pulmones y otros órganos afectados. Los linfocitos T infiltrados muestran
jn pacientecon esclerosissístémica cutáneadifusa.
anomalías cdulares intrínsecas que persisten durante los pases en el laboratorio. Por
AUTOANTICUERPOS CARACTERÍSTICOS ejemplo, los fibroblastos cultivados dela ES muestran un aumento de la transcripción
EN LA ESCLEROSIS SISTÉMICA génica del colágeno, la secreción de citodnas y factores de aecimiento, la expresión
de moléculas de adhesión de la superfide celular y signos de transmisión de señales
SUBGRUPODE autoainas constitutivas ddTGF-p.
AUTOANTICUERPO l ASOCIACIÓN CLINICA
Topoisomerasa 1 Roces en e! tendón, EIP, MANIFESTACIONES CLINICAS
de esderodermlarenal Visión general
Cutin«alimitada Isquemia digital, calcinosis, En ¡a ES hay muchos órganos afectados, pero la frecuencia, el tiempo y la gravedad
HAPiIsUdai son raras las de su afectación varía mucho en función de cada paciente. Los padentes con EScd
suelen presentar endurecimiento cutáneogeneralizadoyunaafectación de los órganos
internos temprana y progresiva. Los pacientes con EScI presentan habitualmente el
PolimerasalIIdelARN Cutánea difusa fenómeno de Raynaud durante mucho tiempo, cambios cutáneos modestos y una
afectación asintomática de los órganos internos. Sin embargo, muchos pacientes
con ES no permiten una subdasificación fácil, y otros muestran un solapamiento
de rasgos típicos de la ES que coexisten con pruebas clínicas y de laboratorio de
otras enfermedades autoinmunes como U polimiositis, el síndrome de Sjogren, la
poharteritis o el lupus eritematoso sistémico.
Ih/TO Cutin«alimitada
PM/Scl Cucin«alimitada Calcinosis, miosiCls Presentación ciinica ínkiai
Esclerosis sistém ica cutánea difusa
Ul-RNP TMTC Los pacientes con EScd suelen tener edema de partes blandas, eritema y prurito,
P=hlperteosi¿narterialpulraoiuRTI a menudo acompañados de astenia, rigidez y malestar. Aunque las artralgias, la
debilidad muscular y el síndrome del túnel carpiano son frecuentes, puede que el
fenómeno de Raynaud no aparezca hasta el final de la enfermedad. En las siguientes
semanas o meses, la fase inflamatoria edematosa evoludona a una fase «fibrótica»
e IL-13. Las citocinas Tk2 inducen el TGF-^ y promueven la síntesis de colágeno y crónica con endurecimiento cutáneo e hiperpigmentadón, pérdida del vello corporal
otras molécubs de la matriz eirtiacelular. Se elevael número de linfbdtos T reguladores y alteradones en la sudoración. Las muñecas, los codos, los hombros, las rodillas y los
en la circulación, pero su función inmunosupresora es defectuosa. Los macró&gos tobillos se vuelven rígidos por la fibrosis de las estructuras articulares. Los cambios
muestran pruebas deuna activación alternativaasociada a la fibrogeniapatológica. Se cutáneos progresivos suelenir acompañados por el inido de la afectadón de los órga
está planteando la participación de la inmunidad innata a través de los receptores de nos internos, que progresamás rápido durante losprimeros 4 años de la enfermedad.
tipo toll, que podríanconstituir un nexo entre los desencadenantes medioambientales El riesgo de afectadón de órganos nuevos declina después de este tiempo.
y la enfermedad.
Esclerosis sistém ica cutánea lim itada
A utoinm unidad hum oral y linfocitos B En la ESd el diagnóstico generalmente se hace en íáses av zadas de la enfermedad.
Aunque los autoanticuerpos tienen una utilidad clínica bien establecida como mar Estos pacientes tienen antecedentes del fenómeno de Raynaud desde hace tiempo,
cadores diagnósticos y pronósticos en la ES, se sigue especulando sobre su fundón algunas veces complicado con úlceras isquémicas. La evolución de la eiifermedad
en lapatogeniayeldañotisular. Además de los anticuerpos antinucleares (a n a ) se es indolora, con un inido retrasado y una progresión lenta del reflujo esofágico, las
producen vahos autoanticuerpos muyespecíficos de la enfermedady exdusivos entre telangiectasias o la calcinosis cutánea. Las manifestadones vasculares suelen ser más
sí (tabla 27S-3). Algunos autoanticuerpos se dirigen contra proteínas intracelulares pronunciadas en comparación con b EScd y la isquemia digital. Las telangiectasias
(topoisomerasa I, centrómero y polimerasas 1y III del AKN) mientras que otras se cutáneas y la hipertensión arterial pulmonar (HAP) progresiva son manifestaciones
dirigen contra antigenos de la superficie celular (receptor del factor de crecimiento tardías frecuentes. Por el contrario, las crisis de esclerodermia renal son infrecuentes
derivado delas plaquetas) o proteínas secretadas (fibrilina I y metaloproteinasas de la en U ESd.
matriz) y pueden contribuii directamente al daño vascular o la fibrosis. Los linfeici-
tos B partidpan en las respuestas autoinmunitarias y fibróticas en la ES. Además desu Afectación orgánica
función en la producdón de anticuerpos, los linfodtos B presentan tambiénantigenos, Piel
producen citociaas profibróticas como la IL-6 y la TGF-P y modulan la fundón de El engrosamiento cutáneo, la característica distintiva de la ES, es simétrico y bilateral.
los linfocitos T y de las células dendriticas. En la ES, los linfodtos B expresan mucho Suele comenzar en los dedos y avanza desde la parte distal a la proxímal de las ex
CD19, y el número de linfocitos B memoria y células plasmáticas en estadio temprano tremidades. La piel se vuelve generahnentebiperpigmenuda, pero las personas de
se reduce. El perfil de expresión génica ha identificado firmas de expresión del ARN piel oscura pueden presentar hipopigmentación de tipo vitÍligo o cambios en «sal y
mensajero características de la activación de los linfodtos B en la piel lesionada. pimienta» de forma más predominante en la parte superior de la espalda y el tórax.
La obUteración de las glándulas sudoríparas y de las glándulas sebáceas disminuye la
Fibrosis sudoradón y la sequedad cutánea. La cara asume ^dualmente un aspecto caracterís
La fibrosií de lapiel y de múltiples ó t^ o s internos es el rasgo diférendador de la ES- tico con una nariz en forma de pico, un adelgazamiento y retracción de los labios,
Es característico que siga a la inflamación y la lesión vascubr, y se considera conse arrugas finas (surcos radiales) alrededor de la boca y en ocasiones un rostro con
cuencia de ellas. La fibrosis se caracterizapor la sustitución progresivade la estructura aspecto de máscara debido a la movilidad redudda de los párpados, las mejillas y la
tisular normal por una matriz extracelular acelular rica en colágeno que secretan y boca(fig. 27S-3). La disminución de b apertura bucal (microstomia) interfiere con
reestructuranlos fibroblastos residentes. En condiciones fisiológicas, los fibroblastos, la alimentación y b higiene bucal.
que son activados por el TGF-P y factores relacionados, pueden proliferar, migrar, En pacientes con ES establecida, bpiel es atróficay está fijada al tejido subcutáneo.
elaborar colágenoy matriz eztracelulary diferenciarse en míofibroblastos contráctiles, Las telangiectasias, similares a bs lesiones cutáneas de b telangiectasia hemorrágica
lo que les permite ejecutar una lápida reparadón del tejido dañado. Cuando este pro hereditaria, son prominentes en la cara, las manos, los labios y la mucosa bucal. La
grama de reparación fisiológica muy regulada y autolimitada se sostiene y amplifica, rotura de la pid atrófica provoca úlceras dolorosas en las superfides extensoras de
se produce un exceso de tejido cicatricial resistente al tratamiento. las articubciones interfelángicas, bs puntas de los dedos y prominencias óseas como
los codos y los maléolos. Las úlceras pueden infectarse de forma secundaria, lo que
Células efectoras en la fibrosis da lugar a una osteomielitis. Las úlceras isquémicas en la punta de los dedos se curan
Los míofibroblastos son células contráctiles del tejido conjuntivo que muestran las lentamente y dan lugar a los característicos «hoyuelos» dactilares. La pérdida is
características del músculo liso y contribuyen a la fonnación de cicatrices a través quémica de las partes bbndas en b punta de los dedos se asocia a b reabsorción de
de la producdón de colágeno y TGF-p y a la contracción de la matriz extracelular la parle terminal délas falanges (acio-osteólisis) (fig. 275-4).
circundante. En la ES aparecen míofibroblastos activados en el tejido debido a la El tamaño de los depósitos de calcio varia desde lesiones punteadas muypequeñas
activadón insitu de los fibroblastos residentes inactivos, a través de la diferendación a masas conglomeradas grandes que se desarrolbn en b piel ybs partesblandas. Están
de las células epiteliales dañadas, las células endotelíales o los pericitos, o por b compuestos de cristales dehidroxiapatitade caldo ypuedenvisualizarse tridamente en
migración y ¡a diferenciadón terminal de ¡as células progenitoras mesenquimales lasradiografías simples. Las localizaciones frecuentes son las almohadillas délos dedos,
derivadas de la médula ósea. Los fibroblastos extraídos de padentes con ES muestran las superfides extensoras de los antebrazos y el olécranon y b bolsa prerrotuliana. Los
A, Surcos perlorales. Se observan líneasverticales alrededor
de la boca en una pacientecon esclerosis sistémica cutánea
ditusa. B.Telangieaasias en los labiosy en la lengua en una
paciente con esclerosis sistémica cutánea limitada de larga
duración.
depósitos calcificados puedenformartilcetas en la piel que los cubre, lo que produce el la ERGE crónica. Debido a que el esófago de Barrett se asocia a un incremento del
drenaje del material calcáreo blanco, dolor e inHamadón local riesgo deadenocarcinoma, los pacientes con ES requierenendoscopias periódicas con
una biopsia de la mucosa. La afonía y la tos crónica pueden ser manifestaciones et-
Fenómeno de Raynaud traesoSgicas de la ERGE. La netunonitis por aspiración puede agravar la enfermedad
El fenómeno de Raynaud (cap. 80) es una vasoconstricción episódica en los dedos intersticial pulmonar subyacente.
que aparece en casi todos los pacientes con ES. Las crisis típicas empiezancon palidez
(vasoconstricción), seguida de cianosis (isquemia) y eritema (revascularizacióa).
Las crisis suelen desencadenarse por la exposición al frío o por estrés emocional. La gastroparesia contribuye a retrasarla evacuación gástrica con saciedadrápida, dis
El fenómeno de Raynaud primario, una enfermedad benigna que representa una tensión abdominal y empeoramiento de los síntomas derefluja La ectasia vascular
respuesta fisiológica exagerada al fiô, aparece en el 3-S% de la población y es mis gástrica (EVG) aparece en el S% de los pacientes y tiene la misma prevalencia en la
frecuente en las mujeres. El fenómeno de Raynaud secundario no sólo tiene lugar enfennedad cutánea limitaday en la difusa. En la endoscopia, se observan en el antro
en la ES sino también en otras enfermedades del tejido conjuntivo, enfermedades pliegues paralelos longimdinales delamucosa parecidos alas rayas de la cáscara deuna
hematológicasyendocrinas y trastornos laborales, y con el uso de betabloqueantes sandía. Los rasgos histológicos de los capilares dilatados de !a mucosa y la displasia
y fármacos antineoplisicos como el cisplaüno y la bleomicina. fibromuscular dela láminapropia reflejan la vasculopatía difusaen los vasos pequeños
Distinguir el fenómeno de Raynaud primario del secundario puede suponer un de la ES. Los pacientes con EVG pueden sufrir hemorragias digestivas recurrentes y
reto. El fenómeno de Raynaud secundario suele aparecer a una edad más avanzada suelen presentar anemia idiopática.
(> 30 años), suele ser más grave y con frecuencia se complica con Isquemia intensa.
La capilaroscopia del pliegue ungueal permite visualizar los capilares cutáneos con Perdón dislai del tubo digestivo
una gota de aceite de inmersión usando un oftalmoscopio. Los pacientes con el El deterioro de la motilidad en el intestino delgado en la ES puede provocar diarrea
fenómeno de Raynaud primario tienen capilares normales en los pliegues ungueales crónica debido a un crecimiento excesivo de bacterias. A esto le puede seguir una
que aparecen como asasvasculares paralelas a una distancia regular, mientras que enla maUabsorción de grasas y proteínas, una carenda devitamina Bu y D y en ocasiones
ES, los capilares están deformados coa asas ensanchadas e irregulares, luces dilatadas una malnutridón grave. La alteración de la función intestina! motora también puede
y zonas de «hueco» vascular. provocar episodios recurrentes de seudoobstrucción intestinal con dolor abdominal
agudo, náuseasy vómitos. La düérencia entre la seudoobstrucción, que responde a bs
Afectación digestiva medidas de apoyo y a los suplementos nutricionales Intravenosos, y la obstrucción
Us dos formas de ES cutánea, la limitada y la difusa, afectan con frecuencia al tubo Intestinal mecánica es un desafío dia^ósüco. La afectadón del colon puede provocar
j digestivo. Se ve un cuadro anatomopaCológico de atrofia del músculo liso y fibrosis y estreñimiento, prolapso rectal e incontinenda fecal. En las fases posteriores de la ES,
^ vasculopatia obliterante de los vasos pequeños a lo largo de todo el tubo digestivo- pueden fbraiarse sacos de boca ancha en el colon que pueden dar lugar a una perfo
ración y a hemorragias. Un hallazgoradiográfico ocasional es la neumatosis cistoldea
S Porción superior del tubo digestivo Intestinal debida a la presencia de aire en la pared intestinal. Estas lesiones pueden
« Las manifestaciones bucoferingeas de la ES son la ¡rerostomla, la reduccióndel orificio ocasionar roturas y provocar un neumoperitoneo. La ES no suele afectar al hígado.
I bucal, la enfermedad periodontal y la reabsorción de los cóndilos de la mandíbula. Sin embargo, puede apareceruna cirrosis biliarprimaria asociadaa anticuerpos frente
I Puede acortarse el frenillo de la lengua. La enfermedad por reflujo gastroesofógi- a las mitocondrias.
g co (ERGE) con acidez, regurgitacióny disfágiaes muyfrecuente (cap. 140). Lareduc-
* ción de !a presión del esfínter esofágicoinferior dalugar al reflujo esofágico que suele Afectación pulm onar
g.coexistir con una menor capacidad de eliminar e! contenido gástrico que ha refluido Los dos tipos principales de enfermedad pulmonar son la enfermedad pulmonar
I debido a la disminución de la motilidad en los dos tercios distales del esófago. El intersticial y la hipertensión arterial pulmonar. Muchos pacientes presentan estas
retraso de la evacuación gástrica agrava aún más el problema. En las tomograñas complicadones en algún grado. Las manifestadones pulmonares menos frecuentes
g computarizadas torácicas, el «sófego se dilata con el aire intraluminal. En la endos- son la neumonitis por aspiradón como complicadón del reflujo gastroesofágico, la
j copia puede encontrarse una esolágitis erosiva intensa en pacientes con síntomas hemorragia pulmonar, la is obhterante, las reacdones pleurales, la enfer
Q mlnimosdeERGE.LaestenosisesolágicayelesólágodeBarreft(cap.I40)complii medadrespiratoria restrictiva debida a la (ibrosis de la paredtorádca, el neumotórax
espont
espontáneo y la toxicidad pulmonar inducida por fármacos. Aumenta la incidencia la presión arterial permanece normal o se eleva Ugeramente. Las crisis renales nor-
del cáncer de pulmón, particularmente de carcinoma btoncoalveolat (cap. 197).
M cir. motensas se asocian aun peor resultado. Pueden aparecer encefalopatía y retinopatla
bipertensivas, pericarditis y arritmias. Los análisis de orina muestran proteinuria
Enfermedad pulmonar intersticial y ñbrosis pulmonar hgera, cihndros granulares y hematuria microscópica. Cuando se detectan trombo-
La enfermedadpulmonar intersticial (cap. 92) en la ES puede ser asintomática hasta citopenUy hemólisis microangiopática con eritrodtos fragmentados, algunas veces
que esté muy avanzada. Los síntomas de presentación más frecuentes son la disnea se consideraeldiagnóstico de púrpura tromhodtopénica trombótica (cap. 175). En
de esfuerzo, la asteniay la reducción de la tolerancia al ejercicio. Puede haber una tos muchos pacientes, b insufidenda renal oligúrica aparece a lo largo devarias semanas.
seca crónica. La exploración Osica puede revelar crepitantes iûe suenan a «velero» La biopsia renal puede ser útil para el diagnóstico y el pronóstico, pero las lesiones
en la base de los pulmones. La prueba de fundón pulmonar (cap. SS) es un método características de prohferación Intima y medial y estrechamiento luminal son indis
sensible para detectar la enfermedad puhnonar intersticial temprana. Las anomalías tinguibles de los cambios de la hipertensión acelerada.
más frecuentes son las reducciones en la capacidad vital forzada (FVC) o en la Los factores de riesgo de las crisis de esderodermia renal son b afectación cutánea
capacidad de difusión de una sola respiración (Dlco). Sin embargo, una reducción que progresa rápidamente y la presencia de fncción en los tendones, b raía negra,
en la Dlco desproporcionada respecto a U FVC (cociente FVC/Dlco >1,6) hace el sexo masculino y los autoanticuerpos contra las pohmerasas I y 111 del ARN. Por
pensar en una enfermedad pulmonar vascular. d contrario, la presencia de anticuerpos frente al centrómero se asocia a un riesgo
Pueden encontrarse signos de enfermedad pubnonar intersticial en casi todos bajo de crisis de esclerodermb renal El derrame pericárdico, b anemia de nuevo
los pacientes, y tiene relevancia clínica en mis del $0%. Los Actores de riesgo déla inicio y la trombocitopenia pueden ser el preludio de una crisis de esderodermia
enfermedad pulmonar intersticial son el sexo masculino, la raza negra, la afectación renal inminente, y los antecedentes de un uso reciente de corticoides se asocian a un
cutánea difusa, el reflujo gastroesofágicointenso yla presencia de anticuerpos contra incremento del riesgo de más de diez veces. De acuerdo con esto, a los pacientes con
la topoisomerasa 1. La progresión más rápida en la enfermedadpulmonar interstidal ES con una enfermedad cutánea temprana y progresiva se les deberla aconsejar que
se produce en los primeros 3 años de enfermedad. todos los dias determinen la presión arterial. En estos pacientes sólo deberían usarse
La radiografia de tóraxes útilparadescartar infecdonesy otras causas de afectación corticoides cuando fuera absolutamente necesario y en dosis bajas.
pulmonar, pero es relativamente poco sensible para detectarb enfermedadpulmonar Una vez que se produce la crisis de esderodermia renal, es esencial una rápida
interstidal temprana. Por el contrario, la tomografía computarizada de resolución hospitalización y el tratamiento con inhibidores de la EGA de acdón corta. La meta
alta (TCRA) es muy sensible (cap. 84). Los rasgos prominentes de la TCBA son las es alcanzar una presión arterial adecuada antes de que empiece la insuficiencia renal.
opacidades intersticiales hneales reticulares, de forma predominante en los lóbulos Apesar de b intervención en el momento adecuado, más de la mitadde los padentes
iriferiores. Pueden aparecer aislados o combinados con opacidades en vidrio des con crisis de esderodermia renal requieren hemodiálisis, aunque muchos recuperan
lustrado. Los rasgos adidonales son la linfadenopatla mediastinica y, pocas veces, una función renal suficiente para poder intenumpirla. La oliguria o una concen-
la formación de colmenas. La extensión de la enfermedad pulmonar en la TCRA tradón de creatínina en el suerc mayor de 3mg/di en la presentación predicen un mal
en la evaluación inicial se correlaciona con la progresión y el pronóstico. El lavado resultado. El uso ^profiláctico» delos inhibidores de la ECApara evitar bs crisis de
broncoalveolar (cap. 85) puede ser úül para descartar una infección ocuha. No suele esderodermb renal se asoda a un resultado peor y no se recomienda.
estar indicada la biopsia pulmonar.
Enfermedad renal crónica
Hipertensión arterial pulmonar Las muestras de biopsia renal de los pacientes con ES que no han sufrido crisis de
La HAP se define por una presión arterial pulmonar media de más de 25 mmHg esderodermia renal suebn mostrarlesiones aónicas como b reduplicación de fibras
(cap. 68). Aproximadamente el 15% de los pacientes con ES presenta HAP, que elásticas, glomérulos esclerosados, aCroüa y fibrosis intersticial. £n un estudio, se
puede aparecer como una anomalía aislada o coexistir con la enfermedad puhnonar encontraron pruebas de función renal anómala o proteinuria en más de un tercio de
mterstidal. La evoluciónnatural de la HAP asociada a la ES es variable. Sin embargo, los pacientes, pero ninguno progresó a unaenfermedad renalterminal Los pacientes
muchos pacientes siguen un curso en pendiente con el desarrollo de unainsufidencia con ES raramentepresentan glomerulonefritis asodada a hallazgosserológicos tópicos
cardiaca derecha y un aumento de la mortaUdad. Los factores de riesgo de b HAP ni vasculitis renal con anticuerpos frente al dtopbsma de los neutrófilos.
en la ES son una enfermedad cutánea Umitada, el inicio de la enfermedad a una edad
avanzada, la presencia de muchas telangiectasias cutáneas y el hallazgo de autoanti-
cuerpos frente al centrómero o anticuerpos Erente a Ul-RNP, U3-RNP (fibrilarina), lo herramientas di
B23 y pj-glucoprotelna L ticas sensibles, pero puede ser asintomática. La afectación cardíaca se produce con
La HAP suele ser asintomática. Los síntomas iniciales son la disnea de esfuerzo mayor frecuencia en la EScd y suele aparecer al principio de la enfermedad. La
y la reducción de la capacidad para hacer ejercicio. A medida que progresa, pueden afectación cardiaca chnica es un mal fector pronóstico. Puede afectar al endocardio,
aparecer la angina, el sincope y síntomas de insuücíenda cardiaca derecha. La ex- el miocardio y el pericardio por separado o a todos juntos. Las manifesUciones
ploradón fisica muestra taquipnea, un tono cardiaco puhnonar S¡ prominente, un dliúcas son las taquicardias, las anomalías en la conducción, la úuufíciencia valvular,
impulso ventTlcular derecho palpable, una elevación de la presión venosa yugular y la insufidencia cardíaca diastólica y d derrame pericárdico. La hipertensión arterial
edema en partes en declive. Las presiones pulmonares arteriales sistóiicas que superan sistémicaypulmonaryla afectación pulmonaryrenal también afectan al corazón. La
los 40 mmHg determinadas porecocardiograSa Doppler hacen pensar en la presencia ecocardiograSa tradicional tiene una sensibilidadbaja enla detección de la afectación
de HAP, al igual que un codente FVC/Dlco superior a 1,6 enlas pruebas de función cardíaca en b ES. Las modalidades nuevas como b ecocardiografia tisular Doppler,
pulmonar. El cateterismo cardiaco derecho suele ser necesario para confirmar el la tomografia computarizada por emisión de fotones y en especial la resonancia
diagnóstico de HAP, valorar sugravedadyevaluar la fundón ventricular. Las concen- magnética cardíaca (RM) revelan una prevalencia alta de anomalías miocárdicas
tradones séricas de los péptidos nattiuréticos cerebrales N terminales (pro-BNP) como unarelajaciónventricularanómab y defectos de perfusión reversibles (cap.
están elevadas y se correladonan con la gravedad de la HAP y con la supervivencia. 56). La concentración sérica elevada de NT-pro-BNP es un marcador sensible
del incremento de la presión arterial pulmonar, pero también puede indicar una
A fectación renal afectación cardiaca primaria. Puede aparecer miocarditis asociada ala inflamadón
La ES suele afectar a los riñones. Las crisis de esderodermia renal sonpoco frecuentes muscular. El derrame pericárdico ocurre en más del IS% de los padentes con ES,
pero suponen una comphcación grave que pone en pehgro la vida, aunque también pero no suele ser significativo.
se produce enfermedad renal crónica e indolora.
Crisis de esderodermia renal El síndrome del túnel carpiano (cap. 428) ocurre con frecuencia y puede ser una
Las crisis deesderodermia renal, la complicaciónmás temida de laES, aparece en el 10- manifestación de presentación de la ES. La movilidadarticular se deteriora progresi
15%delospacientes,ycasisiempreocurreenlos4primerosañosdelcomienza déla ES. vamente, espedalmente en las manos. Las contracturas de las articulaciones grandes
Antes de que aparederan los f la c o s inhibidores de la EGAen la década delos 80, las pueden ir acompañadas de movimientos de fricdón del tendón que pueden oírse o
crisis de esderodermia renal eransiempre mortales, y la mayoríade los padentes moria palparse con el movimiento pasivo. Las fricciones del tendón se deben a b ñbrosis
en semanas. La patogenia conlleva una vasculopatia obhterante y un estrechamiento extensay a la adhesiónde lasvainas del tendón y de las caras bsdales de b articulación
luminal de las arterias renales arciformes. La reducdón progreswa del flujo sanguíneo afectada. La inflamación articular es frecuentes en la ES; sin embargo, puede aparecer
renal, agravadopor el vasoespasmo, lleva a la hiperplasiayuxtaômerubry al aumento una poliarteritis erosiva en las manos. La debihdad muscular puede ser un signo dd
de la secreción de renina, con una vasoconstricción renal adidonal que da lugar a un deterioro físico, atrofia por uso inadecuado y mabutrición. Con menor ftecuenda
círculo vidoso que cuhtüna en la hipertensión mahgna (caps. 67 y 127). se produce una miosids inflamatoria indistinguible de b pohmiositis idiopática (cap.
La crisis de esderodermia renal es una urgenda médica. Aunque b mayoría de los 277) al principio de b enfermedad. Al final de la enfermedad puede producirse una
pacientes tiene una hipertensiónbrusca e insuficienda renal progresiva, en algunos, miopatia no inflamatoria, caracterizada por atrofia y librosis sin concentraciones
elevadas de enzimas musculares. La reabsorción ósea puede afectar a las cabezas proactivo, con pruebasde detección periódicasy comienzo de un procedimiento
distales de las falanges terminales (acro-osteólisis), los cóndilos mandibulares, las apropiado ante la primera oportunidad. Debidoa la naturaleza multisistémica de
costillas y la parte dista] de las claviculas. la ES, lo óptimo es un abordaje terapéutico integradoy basado en el trabajo en
equipa El equipo debería incorporar especialistas médicos apropiados. Hay que
Otras manifestaciones de la esclerosis sistémica habilitara los pacientes enseñándoleslas posibles complicaciones, las opciones
Muchos pacientes con ES tienen ojos secos y boca seca, pero al contrario que en el terapéuticas y la evolución natural de su enfermedad.
síndrome de Sjogren (cap. 276), una biopsia de las glándulas salivares muestra la
fibrosis antes que b infiltraciónbnfócitica focal. El hipotiroidismo debido a la fibrosis Tratamiento modificador de la enfermedad
tiroidea es frecuente y puede asedarse a autoanticuerpos frente al tiroides. La £S no Fármacos inmunosupresores
Los fármacos inmunosupresores eficaces en el tratamiento de otras enfer
suele afectar al sistema nervioso central Sin embaigo, puede aparecer una neuropatía
medades del tejido conjuntivo no han mostrado por lo general poco o ningún
primordialmente sensitiva del nervio trigémino por la fibrosis o la vasculopatía. El beneficio en la ES. Los corticoldes pueden aliviar la rigidez y el dolor en las fases
embarazo en la ES se asocia a un incremento de resultados adversos en el feto. Es más, iniciales de la EScd, pero no reducen la progresión cutánea ni la afectación de los
la afectación cardiopulmonar puede empeorary puede haber crisis de esclerodermia órganos internos y se asocian a un aumento del riesgo de crisis de esclerodermia
cenal en el embarazo. La incapacidad de conseguir o mantener la erección del pene se renal. Por tanto, en la medida de lo posible habría que evitar los corticoídes;
debe a lainsuficiencia vascular. La fibrosis es frecuente ypuede serla primera manifes cuando sean absolutamente necesarios, deberán administrarse en la menor
tación de la enfermedad. El cáncer de pulmón, lingual y mamario seda con mayor dosis posible y sólo durante períodos cortos.
frecuencia en los pacientes con ES. El esófago de Barrett se asocia a un incremento Se ha evaluado el uso de la ciclofosfamida en la ES en ensayos clínicos re
del riesgo de adenocarcinoma. trospectivos y controlados''^. Se demostró que la ciclofosfamida reducía la
progresión de la enfermedad pulmonar intersticial sintomática al principio de
la ES. En comparación con el placebo, los pacientes tratados con ciclofosfamida
Resultados de laboratorio se estabilizaron y, raramente, mejoraron de forma moderada respecto a sus
En la ES es frecuente la anemia y puede reflejar la inflamación crónica, la hemo síntomas respiratorios, la función pulmonary las anomalías torácicas en laTCRA
rragia digestiva provocada por laEVG o la esofagitis crónica, o una alteración de la después de 1 año de tratamiento'. El efeao beneficioso de la ciclofosfamida
maduración provocadapor una carencia defolatoy vitamina B,2debidoal aecimiento oral sobre la función pulmonar duró poco tiempo. Hay que equilibrar su uso
excesivo de las bacterias en el intestino delgado y a la malabsorción. La anemia mien la ES frente a sus posibles efectos adversos, como la supresión de la médula
ccoangiopática hemolltica (cap. 163) provocada por un traumatismo mecánico y la ósea, las infecciones oportunistas, la cistitis hemorrágica, el cáncer de vejiga y
fragmentación de los eritrocitos es una característica de las crisis de esclerodennia la insuficiencia ovárica prematura.
En ensayos clínicos pequeños, el tratamiento con metotrexato y micofenolato
renal. Al contrarioque en otras enfeimedades del tejido conjuntivo^ no suelen elevarse
demofetilo se asodóauna mejoría moderada en la afectación cutánea. Estosfár
la velocidad de sedimentación globular ni la proteina C-reacfiva. macossuelentolerarsebien en laES. La literatura médica respalda en cierta medida
Hay anticuerpos antinucleares en casi todos los pacientes con ES al principio de el usode^rmacoseintervendonesinmunomoduladorescomo laciclosporina, la
la enfermedad. Los autoanticuerpos característicos en la ES se describen en la Tabla azatloprina.lasinmunoglobulinasintravenosasylafotoféresisextracorpóreapara
27S-3. Se han detectado autoanticuerpos frente a la topoisomerasa I (Sd-70) en el
31% de los pacientes con EScd, pero sólo en el 13% de los pacientes con ESd; por la piel y la afectación pulmonar. Se ha publicado que la eliminación inmunitaria
el contrario, se han detectado anticuerpos contra el centrómero en el 38% de los empleando dosis altas de quimioterapia, con o sin irradiación, seguida de la
pacientes con EScI pero en menos del 2% de los pacientes con EScd. Los anticuerpos reconstitución mediante autotrasplante de células madre, induce una remisión
contra el centrómero se asocian a la KAF, pero no suelenverse cuando hay afectación espectacular y duradera en algunos pacientes con ES, y actualmente se está
cardíaca, fibrosis pulmonar significativa o crisis de esclerodennia renal Los padentes
con anticuerpos frente a la topoisomerasa I muestran una menor supervivencia que considerando actualmente como un tratamiento experimental en la ES.
los que no tienen este anticuerpo. Mientras que los pacientes con anticuerpos contra
el centrómero tienen unamejor supervivenciacomparados con los que no tienen este Tratamiento antlfibrótlco
anticueipo. Los anticueiposfrente a lapolimeiasa III del ARN (que suelenreconocerse Debido a que la fibrosis provoca una afectación orgánica progresiva y con
por d patrón moteado de inmunofluorescenda) se asocianaun inaemento del riesgo tribuye a la mortalidad de la ES, los Hrmacos que bloquean los procesos fibróticos
de crisis de esderodennia renal. Los anticuerpos frente a la (Si-glucoproteina 1no son son un enfoque terapéutico racional. La penidlamina Dse ha usado ampliamente
como fármaco antiñbrótíco. En estudios retrospectivos, la penicilamina o es
específicos, pero en la ES identifican un incremento del riesgo de isquemia crítica. tabilizó y mejoróel endurecimiento cutáneo, evitó que órganos nuevos se vieran
_lijímiL'HIW
»
El endurecimiento cutáneoy d fenómeno de Raynaudasodados a lastípicas manifes-
afectados y mejoró la supervivencia de la ES. Sin embargo, en un ensayo clínico
controlado y aleatorizado en la ES en fase temprana activa no hubo diferencias
en la extensión de la afectación cutánea entre los pacientes tratados con dosis
tadones en los órganos viscerales son sufidentes para establecer el diagnóstico de estándarde penicilamina D(7S0mg/dia| o con dosis muy bajas (125 mg cada dos
ES. En ocasiones puede ser necesaria una biopsia cutánea de grosor completo para días). La minociclina, el bosentán, la relaxina recombinante, el interferón y y los
diagnosticar a los simuladores de la esderodermia como el escleredema, el esclero- inhibidores del factor de necrosis tumoral son supuestos fármacos antifibróticos
mixedema o la fibrosis nefrógenasistémica (v. tabla 27S-1). El fenómeno deRaynaud que rto han aportado ningún beneficio significativo en los ensayos clínicos de la
ES. Los inhibidores de molécula pequeña de las cinasas de tlrosinas empleados
primario se diferencia de la ES por la capilaroscopia del pliegue ungueal y por las
con éxito en el tratamiento de tumores malignos, como elimatinib.el nilotiniby
pruebas de detecdón de autoanticueipos. Hacer el diagnóstico dela ES puede resultar ^dasatinib, bloquean la producción de señales a partir del TGF-0 y el PDGF,ypor
difldl al inido de la enfermedadporque los síntomas inidales suden ser inespecíficos tanto evitan las respuestasflbróticas en el laboratorioy en viva Actualmente se es
y pueden coníundirsc con los dela artritis reumatoide, d lupus eritematoso sistémico, tán realizando ensayos clínicos con estos fármacos para el tratamiento de la ES.
la miositis o una enfermedad indifetenciada del tejido conjuntiva La ES no suele
presentarse con hipertensión acelerada ni con una hemorragia digestiva provocada Tratamiento de las complicaciones específicas
por la ectasia vascular antral como manifestación inicial. Las pruebas de laboratorio, de órganos
como la de detección de autoanricuerpos, se expusieron en el apartado anterior. Complicaciones digestivas
Debido a que puede haber reflujo gastroesofágico significativo aunque no
haya síntomas, todos los pacientes con ES deberían tratar esta complicación.
Puede que sea necesario administrar inhibidores de la bomba de protones en
dosis relativamente altas, y deberla instruirse a los pacientes para que eleven
el cabecero de la cama y coman con frecuencia pequeñas cantidades. La he
morragia digestiva recurrente debida al EVG puede tratarse con éxito con la
fotocoagulación láser. El crecimiento bacteriano excesivo por lahipomotilidad
natural de la ES. Por el contraria existen tratamientos eficaces para aliviar lossln- del intestino delgado prewoca distensión abdominalydiarreay puede ocasionar
tomasdela ESypara hacer másienta laprogresión del deterioroorgánico acumu malabsorción, pérdida de pesoy mainutrlción. El tratamiento con ciclos cortos
lado. Durante los últimos 25 años se ha reducido la mortalidad relacionada con la de antibióticos de espectro amplío alternados como metrodinazoleritromicina
enfermedad. Debido a la heterogeneidad acentuada en la presentación clínica, y tetraciclina puede erradicar el crecimiento bacteriano excesivo. Puede estar
está indicada una evaluación inicial completa e individualizada. El tratamiento indicada la hiperalimentaclón parenteral. La hlpomotilldad crónica del intestino
tiene que adaptarse a las necesidades de cada paciente. El tratamiento óptimo delgado puede responder a inyecciones de octreotida.
incorpora un diagnóstico rápido, una clasificación y estratificación del riesgo
precisas, el reconocimiento temprano basado en las complicaciones orgánicas tovascuiaryei tr :odeife r 10 de Raynaud
y la vigilancia periódica para evaluar la progresión, la actividad de la enferme El objetivo del tratan
dad y la respuesta al tratamiento. El tratamiento de las complicaciones debería ser
y hacer más lenta la progresión de la vasculopatia obliterarte. Los pacientes
deben abrigarse, minimizar laexposición al frío y evitar losfármacos que podrían
precipitar ©exacerbar los episodios vasoespásticos. Se usan con frecuencia an- escleiodetmia renal ocurren de forma casi invariable durante los 4 primeros anos de
tagonistasdel canal de calcio como el nifedipinoyeldiltiazem, pero sólo mues enfermedad. En los pacientes con ESd es característico que el fenómeno de Raynaud
tran un beneficio moderado y su uso suele limitarse por los efectos adversos preceda a otras manifestaciones durante años o incluso décadas, mientras que la
(palpitaciones, edema en partes en declive, mareo). Losinhibidores déla ECA no afectación de órganos viscerales como la HAP y el ERGE se produce generalmente
reducen la frecuencia ni la gravedad de los episodios, pero los bloqueadores de al final de U evolución de la enfermedad.
los receptoresdelaangiotensina II como el losartán son eficaces y en general se
La mortalidad ajustada por edad y sexo en pacientes con £S es cinco veces más
toleran bien. Algunos pacientes con el fenómeno de Raynaud podrían requerir
bloqueadores del receptor adrenérgico a l (p. ej. prazosina), inhibidores de alta que en la población general. La supervivencia a los 10 años de los pacientes
fosfodiesterasa 5 (p. ej. sildenafil), nitroglicerina tópica o con EScd es del SS%, y del 7$% con EScl. La supervivencia se correlaciona con la
extensión de la afectación cutánea, que es un sustituto de la afectación de los órganos
viscerales. Las causas que llevan a la muerte son la ñbrosis pulmonar, la HAP, la
del receptor de laendotellna 1 bosentán reduce el desarrollo de nuevas úlceras afectación digestivay la enfermedad cardiaca. Los signos de un mal pronóstico son el
isquémicas. La inyección intravenosa de prostaciclina y la simpatectomia digital sexo masculino, la raza negra, la edadavanzada de inicio de la enfermedad, un Indice
son opciones para algunos pacientes con un fenómeno de Raynaud grave bajo de masa corporal, el engrosamiento cutáneo generalizado con afectación del
asociado a la isquemia digital. Los tratamientos empíricos a largo plazo con tronco, bs pruebas de afectación significativa o progresiva de los órganos viscerales,
estatinas y antioxidantes pueden retrasar la progresión del daño vascular. la presencia de anticuerpos contra la topoisomerasalolapolimerasa IIIdelARNo
Hipertensión arterial pulmonar la ausencia de anticuerpos ftente al cenCrómero. £n un estudio, los pacientes con ES
Los pacientes con ES deben someterse a un estudio de cribado de laHAP en que tenían una afectación cutánea generalizada, una capacidad vitj menor del 55%
la evaluación inicial, y los pacientes con riesgoelevadouna vez al año. Cuando de lo previsto, una afectación digestiva significativa y una afectación cardiaca clinica
se detecta HAP sintomática, el tratamiento debería empezar con un antagonista o crisis de esclerodermia renal tuvieron una supervivencia a los 10 años menor del
del receptor de la endotelina 1 o un inhibidor de la fosfodiesterasa 5. Pueden 40%. La gravedad de la HAP se correlaciona con la mortabdad y los pacientes con
utilizarse los diuréticos, los anticoagulantes orales y la digoxina cuando sea
ES que demostraron una presión arterial pulmonar media de 4SmmHgo mayor
apropiado. Si se describe hipoxemia, debería administrarse oxígeno comple
mentario. Si la respuesta clínica es inadecuada, pueden usarse inhibidores déla mostraron una supervivencia a los 3 años del 33%. El tratamiento con inhibidores
fosfodiesterasa S combinados con antagonistas del receptor de la endotelina 1. de la ECA ha tenido un efecto espectacular sobre la supervivencia en las crisis de
Pueden administrase por vía in >gos de la prostaciclina, mediante esclerodermia renal, de manera que ha aumentado desde menos de un 10% en i año
infusión subcutánea continua oinhalaciones frecuentes. El trasplante de pulmón en la época previa al inhibidor de la ECA hasta más de un 70% de supervivencia a
sigue siendo una opción para determinados pacientes con ESyHAPque no han los 3 años en la época actual.
respondido al tratamiento médico.
• FIB R O SISSISTÉM ICA N EFR Ó G EN A
La (ibrosis sistémica neftógena (FSN) es una complicación nueva de la insuficiencia
pacitantes o tempranas. Debido a que los pacientes con ES en fases iniciales y renal con ciertos rasgos clínicos que se parecen a los de la esclerosis sistémica. La pri
afectación cutánea progresiva tienen un riesgo más alto, habría que controlar mera vez que se describió la enfermedadfue en el año 2000 y ahorase reconoce como
su presión arterial diariamente y anotar lasalteraciones significativas inmedia unproblema eme^nte en pacientes con insuficienciarenal crónica. Se cree que el 2%
tamente. Debería usarse la dosis más baja posibledecorticoidesy sólo cuando de los pacientes en hemodiálisis prolongadapodrían presentar una FSN. Inicialmente
fuera absolutamente necesario. Cuando tiene lugar una crisis de esclerodermia se consideró unaenfermedadparecidaaí escleromixedema puramente dermatológica
renal, h^que hospitalizar al paciente y comenzar de inmediato el tratamiento yse denominó dermatapatíajibroíantenefrógena. Ahora sabemos que la FSN se asocia
con inhibidores de la ECA de acción corta para conseguir una normalización a la afeaación de óiganos viscerales y por tanto la deno
rápida de la presión arterial. No hay pruebas dequeel uso «profiláctico» de los
inhibidores de la ECA pueda evitar el desarrollo de las crisis de esclerodermia de_^í>rosis sistémica nefrógena. Las manifestaciones cutáneas de la FSN comparten
renal ni mejorarsu gravedad. Aunque más de dos tercios de los pacientes que rasgos histopatológicos y clínicos con otros trastornos que pertenecen al espectro de
tienen crisis renales necesitan diálisis, puede que haya un retraso en la recupe la esclerodermia, especialmente la láscitis y el escleromixedema. En la mayoría de los
ración de la función renal. El trasplante de riñón es apropiado en los pacientes pacientes con FSN, la enfermedadaparece mientras están sometiéndose a una diálisis
incapaces de interrumpirla diálisis después de 2 años. La supervivencia con un durante mucho tiempo Sin embargo, no se ha demostradouna asociación a un tipo o
trasplante renal en la ES es comparable a la de otras enfermedades del tejido vía particular de tratamiento renal sustítutivo. Es más, también se ha descrito la FSN
:onjuntivo, yes infrecuente la re :ia de lascrisis de esclerodermia renal. en pacientes que nunca han recibido diálisis. Las características histológicas son la
fibrosis cutánea con depósitos de mucina y acumulación de células en forma de huso,
Cuidado de la piel
entre ellas numerosas célubs que expresan CD34, en la piel lesionada.
La afectación cutánea en la ES de inicio temprano es inflamatoria y puede
controlarse con antihlstamínicossistémlcosocorticoides endosisbajasyacorto La característica clínica de la FSN es el engrosamiento y la tirantez «leñosa»
plazo. Debido al aumento del riesgo de las crisis de esclerodermia renal, hay que de la piel sobre las extremidades inferiores, y con menor fncuencia, bs superiores
vigilar de forma cautelosa la presión arterial. La ciclofosfamida, el melotrexato, y las contracturas en las articulaciones grandes. No hay fenómeno de Raynaud ni
lapenicilaminaoy el mlcofenolatose han asociado a una mejora moderada del autoantioierpos característicos de la ES. En el 2006 se apuntó a un nexo entre la FSN
endurecimiento cutáneoen las fases inicíales de la ES. La sequedad cutánea puede y la exposición a contrastes de gadolinio para la RM, lo que llevó a b Food and Drug
tratarse con pomadas hidrófilasyaceites de bañoemolientes. Hayque proteger las Administration a advertir sobre el uso de estos Hrmacos en pacientes con insuficiencia
úlceras de las puntasde los dedoscon vendajes oclusivos para ayudar a la curación renal. A esto le siguió un descenso sustancial en b incidencia de FSN. La patogenia
y evitar infecciones. Las úlceras cutáneas infectadas se tratan con antibióticos del síndrome sigue siendo desconocida, pero varios estudios delectaron gadolinio
tópicos u orales y pueden exigir un desbridamiento quirúrgico- Ningún trata
miento médico ha evitado la calcificación de las partes blandas ni ha estimulado en los tejidos de pacientes con FSN. Otros estudios describieron un aumento en la
su disolución, y el tratamiento quirúrgico sólo es eficaz en ocasiones.___________ expresión decitocinasfíbrógenas, entre elbs el TGF-^ y el CTGF, y pruebas deseñales
activadas del TGF-3 en los tejidos con FSN lesionados. Hay que destacar que los
pacientes en hemodiálisis sin FSN también tienen imaumento debs concentraciones
de estas citocinas en la piel La evolución de b FSN es generalmente progresiva y el
pronóstico es malo. Algunos pacientes mejoran cuandose adaptan al tratamientorenal
En comparación con los pacientes con EScl, los pacientes con EScd tienen una sustituüvoy otros responden al trasplante renal. Publicaciones anecdóticas describen
enfermedad que progresa con mayor rapidez, con mayor afectación de órganos e! tratamiento con fototerapia, mesilato de imatinib y fármacos inmunosupresores.
internos y un pronóstico peor. Sin embargo, la evolución de la enfermedad es difícil Sin embargo, en b mayorb de los pacientes con FSN, el endurecimiento es resistente
de predecir en los estadios tempranos cuando ei subgrupo especifico de ES (cutáneo al tratamiento y provoca un endurecimiento progresivo, contracturas articubres y
difuso o limitado) no está claro. movilidad reducida. Muchos pacientes necesitan una silla de ruedas.
Los primeros síntomas inflamatorios de la EScd como la astenia, el edema, las ar-
tralgias y el prurito disminuyen pasados de 2 a 4 años, y el engrosamiento cutáneo se ,do
estabiliza. Después de esto, los cambios cutáneos suelenmostraruna regresión lenta,
que ocurre de manera característica en un orden que es inverso a la afectación inicial,
con el reblandecimiento del tronco seguido de la parte proximal y finalmente distal . Tuhkid DP, Celll B, SennS, €1al CTclophosphamidcversus placeboLi sderociermatiingdisease.
de las extremidades. La esclerodactilia y las contracturas en los dedos generalmente NEn^l Mtá. í006;354:MS5-26«.
. Ho7ÍesíUC,EUisRW,WellsbuiyJ,etaLAniuIüceiilec,prospecUTe,nndoini:ed,doublebliiid,plicebo-
persisten. La recidiva o la recurrencia del engrosamiento cutáneo son infrecuentes. conlroUedtrial i>fcorticosteroidsindíntraTenouscyclophosphamidefoUow«dbj oralauthioprine
Se afectan los órganos viscerales y muestra una progresión más rápida durante los fotthetreaunentofpulraonaryfibrosis ic sdecoderma.ártfiriBi R
) 276 Síndrome de Siógren
bloqueo cardiaco congénito neonatal. £n los fetos de nuc
ybloqueo cardiaco, se prefiere el tcacamiento con dexam
a través de la placenta, al tratamiento con prednisona.
60 años. Laboca seca lleva a dificultades para tragar, infecciones dentales frecuentes
y poco frecuentes, dolor al consumir alimentos salados o especiados y dificultad
es. Ain InUmMal. 2010;1S2:159-16«. Com para hablar. En muchos pacientes, la secreción insuficiente dentro de las vías nasal
y fáringea predispone ala candidiasis ocal eritematosa. La sequedad ocular da lugar
a síntomas de prurito ocular, una sensación de areniLa, síntomas en los párpados y
una sensibilidad exagerada a agresiones oculares como la del humo. Otros síntomas
El sintomaclásicodelSS es unaumentode tamañoindoloro de las glándulassalivales,

quegeneralmente comienza de forma unibteraLEste aumento puede ser espectaculary
de naturaleza cíclica y suele ^tar en los pacientes con artritis reumatoide coincidente.
Los síntomas del SS aparecen de forma insidiosa, ya menudo el diagnóstico no se
S ÍN D R O M E DE SJO GREN O
STANLEY NAGUWA Y M. ERIC GERSHWIN
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA BOCA

Y_________________________________________________ LOS OJOS S
t f iT T jn M in Envejecimiento
El síndrome de Sjogren (SS) es una enfermedad autoinmunitaria caracterizada por Diabetes mellitus
la destrucción inmunitaria de las glándulas exocrinas, en particular las glándulas Hepatitis C
sahvales y lagrimales, con la aparición secundaria de una queratoconjuntivitis y una Síndromedeinmunodeñciencia adquirida (SIDA)
xerostomía. Se han definido tas formas primaria y secundaria de SS. El SS primario Enfennedad de Parkinson
aparece sin ninguna afectación del tejido conjuntivo; el SS secundario aparece con Radioterapia en la cabezay el cueUo
Sarcoidosis
más frecuencia asociado a un trastorno sistémico del tejido conjuntivo, en particular
la artritis reumatoide, peto también la esclerosis sistémica, el lupus eritematoso sis-
témico y la pohmiositis.
El SS se describió con detalle por primera vez en 1933, pero hubo de hecho una des Fármacospara laincontinencia
cripción anterior de 1892, cuando la enfermedad se denominó síndrome deMikuiicz.
Durante más de3 decenios después de la descripción de 1933, elSS se consideró un
diagnóstico relativamente infrecuente en mujeres mayores. Sin embargo, datos más
recientes, obtenidos mediante el uso de criterios estandarizados, indican que el SS
puede afectar al 0,5-2% de las mujeres. La incidencia de SS aumenta con la edad, y el
cuadro es prácticamente inexistente en los niños. Casi el 2% de las mujeres mayores SINTOMAS DEL SINDROME DE SJOGREN
de 60 años tiene manifestaciones de SS primario, en particular la sequedad ocular
y la oral. Otras glándulas exocrinas pueden afectarse también, por la aparición pos
terior de una disfunción pancreática, sequedadvaginaly tos seca. £1 SS aparece en el
[
OCULARES (XEROFTALMfA)
SECUNDARIOS A DISFUNCIÓN
DE GLÁNDULA EXÓCRINA
10-25% de los pacientes con lupus eritematoso sistémico (cap. 274) y en el 30-50%
de los pacientes con artritis reumatoide (cap. 272). Quemazón
Se hamcriminado a múltiples virus como causantes del desarrollo o la modulación

del SSi entre ellos están el virus de Epstein-Barr, los retrovirus y los virus coxsackie,
ORALES (XEROSTOMÍA)
pero en todos los casos, los datos siguen siendo discutidos. El SS tiene una fuerte base
inmunogenética, y es unade las primeras enfermedades autoinmunitarias asociadas a auet al atípica)
genes específicos del complejo principal de histocompatibilidad. Se han encontrado DificulUdparamasticai
Disfonla
varios alelos génicos conmayor fi^cuencia en pacientes con SS, enparticular antígenos Incapacidadpata «escupir»
del antfgenoleucocitario humano (HLA) de la dase II. Como en otras enfermedades Aumento de caries dentales
autoinmunitarias, la asociación al gen especifico del HLAvaría en función del fondo Desperlaiesnocturnos parabeber agua
étnico del sujeto. Los mecanismos responsables son desconocidos y son necesarios Dolor con la comida «picante» y salada (p ej., lamostaza)
estudios más extensos parasituar los genes de la clase II deforma precisa, en particulai Sialodenitis
en la primera región hipervariable de DQBI. Se ha propuesto ¡a siguiente secuencia NARIZ, GARGANTA
de acontecimientos y se ha resumido en la e-Figura 276-1: 1) estimulación vírica de
los receptores de tipo toU (TLR); 2) estimulación de los genes asociados al interfe- Dificultadal tragar (especialmente alimentos secos)
róna(IFN-a), con lamodificaciónporlos polimorfismos génicos delfectorregulador Ronquera
del interferón i (ISFS)-, 3) estimulación del foctor de activación de los linfodtos 6
(BAFF); y 4) producción de autoanticuerpos, entre ellos los anticuerpos frente al CARDIOPULMONARES
receptor muscarínico M3 (M3R); esto da lugar a S) la disfiinción glandular. is, tambiénunatos seca
£1 significado de los anticuerpos anti-Ro y anti-La en el SS es especulativo. Estos GENITOURINARIOS
. anticuerpos se encuentran depositados en las glándulas salivales de los pacientes Dispareunia
afectados. Las proteínas Ro se locaUzan en las vesículas de células apoptósicas y
puedenconvertirse en una dianainmunitaria o funcionarcomo inmunógenoprimario.
Sin embargo, las concentraciones séricas de anticuerpos frente a Roy La no se co-
rrehcionan con la actividad dela enfermedad. Se ha atribuidouna función patológica
a los anticuerpos antl-Ro porque su transferencia pasiva en el embarazo conduce al
considera durante varios años porcûe los síntomas de sequedad se atribuyen a los : secundarios en el SS. La incidencia de linfoma en el SS varia entre
I medicamentos (p. e)., antihistamlnicos, antidepiesivos), la sequedad ambientaJ o el
envejecimiento. Los componentes neuiológicos del SS son Us neuropatías periféricasy
los estudios ypuede depender de los patrones locales de remisión de pacientes (sesgo
de selección); el linfoma aparece en aproximadamente el 5% de los pacientes.
cranealesy una enfeimedaddel sistemanerviosocentralpareddaalaesclerosismúltiple.
Entre las manifestaciones cutáneas encontramos la púrpura palpable o no palpable, Pruebas de laboratorio
bs pápulas, las lesiones urticariales y las lesiones anulares. Laxerosis se encuentra con La prueba más usadapara el diagnóstico del SS es la prueba Schirmer, que se realiza
frecuencia en la explotación. Son típicos del SS la artritis no erosiva, las poliartralgias sin colirios anestésicos. Consiste en medir la humedad en tiras de prueba lagrimal
y el fenómeno de Raynaud. Además de la ttaqueobronquitis, la afectación pulmonar estandarizadas colocadas entre el globo oculary la parte lateral del párpadoinferior. La
en el SS puede dar lugar a bronquiectasias, neumonitis intersticial y fibrosis. El tabaco osmolaridad lagrimal puede set una ptueba mejor en el SS. £1 flujosalival yla biopsia
en imfactor de riesgo importante adicional de enfermedadpulmonar en los pacientes salival labial también se usan con frecuencia para el diagnóstico. Los pacientes con
con SS. La afectaciónrenal puede provocar una ne&itis intersticial, una acidosis tubular SS tienen anticuerpos antinucleares en patrón homogéneo o moteado (80-90% de
tenal yla hipostenuriacon glomerulonefritis, unproblema detectadorecientemente. A frecuencia), anticuerpos frente a Ro (SSA; 60-75% de frecuencia) y La (SSB; 40%
veces se venuna hepatopatiay una pancreatitis autoinmunitarias. de frecuencia), fector reumatoide (70-90% de frecuencia), aioglobulinas mixtas con
Los síntomas exocrinos clásicos del SS se señalan en la tabla 276-2, pero en teoría actividad de factor reumatoide (tipo II; <S%) y anticuerpos frente al centrómero
el SS puede influir en todos los principales sistemas orgánicos (tabla 276-3). Los (<S%)- La presencia crioglobulinemia mixta indica una hepatitis Cj estos complejos
pacientes puedendebutaral principio sólo con síntomas extraglandulares, en especial contienen el factor reumatoide, el antigeno dela hepatitis C y el complemento. Tam
una artritis no erosiva con bctor reumatoide. Además, como componente delproceso bién se han descrito anticuerpos frente a bs mitocondrias en el SS, pero estos sólo se
inflamatorio y de la liberación de citocinas proinflamatorias, los pacientes pueden consideran fiables en pacientes con cirrosisbiliar pi Se hapublicado
manifestar astenia crónica y febrícula. Finalmente, el tejido linfático asociado a que los pacientes con SS presentan anticuerpos frente autoantigenos
mucosas (MALT) y los linfomas de linfocítosB (cap. 191) se han descrito como llamados IFIló, KLHL12 y KLHL7, Estos autoantlgenos representanuna femilia de
CRITERIO S DE CLASIFICACIÓN
(.SÍNTOMAS OCULARES Í DEL SÍNDROME DE SJÓGREN
IsdeJm.
2. ¿Hatenidouna sensación recurrente de arenillao graviUaen los ojos?
SINTOMAS CONSTITUCIONALES 3. ¿Emplealágrimas artificialesmás de tresvecesal día?
Astenia II. SINTOMAS ORALES
Fiebrebaja Unarespuestapositivaal meaos a una delastres ptegunus siguientes:
CUTANEAS Y VASCULARES 1. ¿Tiene unasensación diariade boca seca durante más de ¡ meses?
2. ¿Tiene las glándulassalivaleshinchadas deforma recurrentey persistente
en la fasede adulto?
3. ¿Bebe con frecuencialíquidos que le ayudan a tragar la comidaseca?
Reacciones de fotosensibilidadsimilares a las erítematosas del lupussistémicocutáneo
subagudo III. SIGNOS OCULARES
Xerosis Praebasobjetivas de afectación ocular, deñnidascomo un resultadopositivo en al menos
VIAS RESPIRATORIAS ALTAS Y BAJAS una de las dos pruebassiguientes:
1. Prueba de Schirmer(<Smmen5min)*
2. Puntuación enla tinciónRosa de Benpla (£4 según el sistema depuntuaciónde
vanBijsterveld)
IV HISTOPATOLÓGICAS
neumoníaincipiente Unapuntuacióndefocos 21 en unamuestra de una biopsiade glándulasaliva
secundaria (un foco se de6ne como un aglomerado de al menosSOcélulas
Enfermedadpubnonar obstructiva crónica mononudeares; lapuntuaciónde focos sedefinepor el número defocos en 4 mm*
OSTEOMUSCULARES de tejido glandular)
V. AFECTACIÓN DE LAS GLANDULAS SALIVALES
Miopatla,polimiositis
RENALES
Acidosis tubular renal de tipo I 2. Gamnu^raña parótida
Nefritis intersticial tubular 3. Flujosalivalnoestimulado(<l,SmlenlSmi
Hipostenuria
Glomerulone&itís VI.AUTOANTICUERPOS
NEUROLÓGICAS es autoanbcuerpos: anticuerposfr<
Ro (SSA), U (SSB) o ambos
Neuropatía sensitivamotorapenférica
Lesiones focales múltiplesparecidas a la esclerosis REGLAS PARA LA CLASIFICACIÓN
Crisis isquémicas transitorias, entreellas accidentes cerebrovasculares En pacientes sin unaenfermedad asociada, se
Disfuncióncognitiva primariosi:
Disfimcióndela médula espinal, como la mielitis transversa de cuatro criterfos desdeel UI al VI
DIGESTIVAS dromede Sjogren secunc
dos delos criteriosIII, IVyV
Hepatomegalia
Cirrosis biliar primaria CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
ENDOCRINAS
Titaiditis de Hashimotocon posiblehipoUroidismo
Otras disfmiciones endocrinas secundariasa la endocrinopatiaautoinmi
NEOPLASIAS síndrome deS|o|renenpersonasdeeáid ivmadi.
DeVilaliC, Booibjrdieri S,JolicssonRycois. ClasdlicittoncrtteriafbrSjSgren’s STudrome; arevised
Ünftdenopatia, seudolinfoma, linfomaMALT versiónofchcEoropcanentenaproposcdbytiicAmerícaii-Europcaa CodscdeusGroup.Ajinftheum
MALT=M|ldolinñdcsuc^d^do^mucosu. £>.12002¡61:5S4-5S8.
Ojos s«cos durant* >3 m«M9, Sensación diana de sequedad en la
sensación recurrente de arenilla boca durante >3 meses, tumetacuón
ogravaenlosoiosouso recurrenle o persisten» de las
de lágrimas artficiaJes glándulas salivales o uso da Kquidos
>3 veces tí día para ayudarse a Vagai abinentos secos
Negativo Posibvo
i i
No SS Prueba de Schirmer positiva (SS mm en 5 mn) o una puntuación
de Rosa de Bengala 24 según el sistema
de puntuación de Bqslerveid
Negatvo R^sibvo
i l
Puntuaaón de locos ¡1 en una b«»ps
de glándula salivé secundana
I Puntuación de locos ¿1 en una bK>ps4a
I de glándula salival secundaria
I------------------- ------1
Negativo Negativo Positivo
I i
NoSS Resultado positivo en una de las Anticuerpos frente a
siguientes prueibas; gammagrah’a salival, Ro(SS-A) o La(SS-B),
sialogialfa paretfdea o flu|0 salival sin anbcuerpos antnucleares
estonulación (&S mi en 1S mm) o tactores reumatoides
Negabvo Positivo Positivo

i i 1
N o SS
sialogralía parotidea o flujo

sakval sin estimulación
(sS mi en 1S mln)
Negativo Positivo
Tzioufas A<3, Moutsopoulos HM. S]6gren‘s
i i syndromes. En Kllppei JH, Dieppe PA. eds,
N o SS Rheumalology. 2‘ ed. Londres: Mosby: 1998.)
reguladores de la transaipción; KLHL12 y KLHL7 son proteínas del üpo keich con
una fiinción fisiológica desconocida. Aunque ahora no disponemos ampliamente Criterios diagnósticos
de pruebas diagnósticas para estos autoantlgenos, creemos que se convertirin en Los criterios diagnósticos dd SS co evoludonando, peroen la actualidadse ut
marcadores biológicos importantes para el diagnóstico clínico del SS. zanlos criteriosrevisadosdelaclasificadónamericanayeuropea (tabla 276-4yfig-276-l).
Los pacientes con SS muestranuna activaciónpoliclonal espectacular delinfbcitos B.
Sehan descritootrosautoanticuerposconfiecuendasvariables, como anticueipos fiente a
el cuadro como un linfoma preexistente, un síndrome deinmunodeficienda adquirida,
laanhidrasacarbónica,lafbdrinaa, subanidadesproteosómicasyelreceptormuscarínico
una sarcoidosis, una enfermedad de injerto contra huésped, unairradiación previa de la
M3 (M3R.);laúlbmaproteinamendonada seencuentra enlas glándulassaiivalesypuede
cabezayelcuellcêl consumodefirmacosanticoliné^cos ylahepatícisC, enfermedades
explicar h disfimdón ândular en el SS. También haypruebaí de una alteración de la
que se encuentran con fcecuenda en el diagnósticodiferendaL Un trastorno análogo al
diteenciadón deilinibdto B. Enlos ratones o^génicos que expresanBAFF (unmiem
brodélasuperfaniiliadelfactordenecrosistumorala[TNF-a] que regulalaproliferadón S|ógrenseasodaala enfermedaddeinjertocontrahuéspedyelslndrome de lalinfbdtosis
del lintbdto B) aparece un trastorno pareado al SS. En el SS aparecen anemia (incluida infiltrativadifusa. El síndrome de lalinfbdtosis infiltrativadifusa (SLID) es unsíndrome
la anemia hemoUtica autoinmunitaria), leucopeniay trombocitopenia en el SS, que se pareado aldeSjógienqueapareceenlospadentesinfectadosporelVIH, caraderizadopor
encuentran con más frecuencia en los parientes con una enfermedadaónlca. dagrandamiento délas glándulassalivales, lalinfbdtosisperiféricaCD8'ybprtsencia de
Las alteraciones graves del sistema imnunitario en el SS son la linfadenopatfa, el síntomas desequedadyextiaglandulares. El diagnósticodéla enfermedadde injertocontra
seudohnfoma y el hnfoma. La transidón de una gammapatia policlonal MALT con :o. El SLIDes más frecuente en
(actor reumatoide a una gammapatia oUgoclonal o monoclonal sin factor reuma- perfil característicodeautoanticuerpos delSS. Los criterios dedasificadónson útiles para
toide augura un cambio de un proceso benigno a uno maligna Este proceso puede distinguirentreel SS y el síndrome secosecundarioalos medicamentos. Unaobservadón
potenciarse si están presentes el idiotipo relacionado con V^3b y el G6 (reladonado anormal en labiopsia labial ylapresencia de autoanticuerpos indican una enfermedad
conVhI). En el estudiohistológico, entre el infiltrado linfocltico intenso haycentros autoinmunltaria sistémica. El SS se asocia con mayor frecuencia a otras enferme
germinales en las glándulas exoainas; en el infiltrado linfocitico intenso predominan dades autoinmunitarias como la tiroiditis Hashimoto, la cirrosis biliar primaria, la
• linfocitos T CD4' TCRap CD45RO. Finahnente, el grado de inflamación parece hepatitis crónica activa, el esprúe celíaco, la miastenia grave y la anemia perniciosa.
asodarseauna respuesta ThI, con una producdón acentuada de IFN-’y, interleuci- La ebboradón de criterios de clasificación que se acepten de forma universal se ha
na 1 e interleudna 10. La aparición de cambios histológicos interuos puede ser un visto obstaculizada por el tamaño pequeño de las muestras; el National Institutes of
pródromo de un linfoma. La migración de las células mononucleares a las glándulas Health-funded Sjógren's International Collaborative Clinical Alliance ha comenzado
exoccinas está mediada por quimiodnas y sus receptores, en particular la proteína un htemational Sjdgren’s Symirome Registrypaia adquirir unabase dedatos lo suficien
inflamatoria del macrófego 1 (MIP-1) y RANTES. temente grande como para presentar estos criterios de clasificadón.
CAPÍTULO 277 Polimiositis v dermatomiositis
El tratamiento primario del SS es minimizar las molestias mediante el uso de

sustitJtos de las secrecionesglandiilaresquefaltan (p.ej., lágrimas artificiales,sativa
■ Í CRITERIO S PARA EL DIAGNÓSTICO DE LA
POLIM IO SITISY LA DERMATOMIOSITIS
DESPUÉS DE LA EXCLUSIÓN DE LAS DEMAS
artificial, aumento delíquidos por vía oral, lubrícantesoculares, lubricantesvagina _____________F0RIVIA5 DEMIOPATfA*__________________________
les). Losesteroides oculares no se recomiendan porque predisponen a infecciones
secundarias graves. También se usan gafas y oclusiones de los orificios lagrimales
para reducir la pérdida de lágrimas. La ciclosporina tópica es un tratamiento que dutaciúny d. ba¡. .«ipUtud
se haañadido recientemente, aunque preocupan las infecciones producidas por el
USdel iierpes. La piíocarpina yla cevimelina por vía oral estimulan las glándulas
exocrinas funcionales y mejoran los síntomas', pero la respuesta varía mucho entre 3. EJevacionesde lu actividadesséricas delas enzimasasociadasa la miositís:
los pacientes. La aparición de la candidiasis oral aconseja un tratamiento rápido
porque agrava mucho los síntomas orales; la nistatina es generalmente eficaz para
nplicación. Finalmente, las exploraciones dentales periódicasy lahigiene oral
son cruciales para reducir problemas de saludoral posteriores (es decir, las caries y
tal asociadas a laxerostomía). Los inhibidores delTNF-a se 4. Pruebas de inflamacióncrónica enks muestras de blopslamuscular:
hanmoscradoengranmedidadecepcionantes,debido probablementealaumento isdel tipo1y del tipoII
de la^mio£bcas, con variación en sutamaño
!Speñvasculares o intersticiales
tomática. Los tratamientos de la artritis son los fármacos antiinflamatoríos no es-

teroideos,laprednisona, la hidroxicloroquina,elmetotrexatoylos inhibidores del
TNF-q:. Los síntomas constitucionales setratan con hidroxicloroquina o prednisona.
L a enfennedad orgánica sistémica inflamatoria (que afecta al pulmóaelhígado.el
sistema reurológico, elsistema sanguíneo y el riñón) se trata deforma individual
la, metotrexato, azatioprina o inhibidores del TNF-a. Es crucial ur
Resulta irónico que aunque se haya aprendido mucho so infiamaloriaí idicpálicas. Estas enfcnnedades se caracterizanpor los efectos clínicos y
del SS, se sabe poco sobre; s. Es probable que futuros tn anatomopatológicos de ima inflamación crónica del músculo de causa desconocida.
rrüentossecentren enla interrupdóa délasvias inflamatorias, inclusosin conocercómo Otras formas de miopatia inflamatoriaidiopátíca son la miositis con cuerpos de inclu-
se inicia la enfennedad. Si el período de latericia para la aparición de una enfennedad siónylamiositisqueseveasodadaalcánceruotras enfermedades deltejido conjuntivo
autoinmunitariase mide en años, setá sumamentedifícil identificarlos Actores causales (p ej. la esclerodermia, el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide) como un
implicados. El trabajo futuro se centrari en dtocinas e interacciones entre quinuocinas síndromede solapamientoconmiositis.Las miopatíasinflamatoriasidiopáticas, también
y sus receptores con el fin de bloquear la destrucción de glándulas exocrinas. Se está conocidas como s&uframescon miositis, se diagnosticanbasándose en una combinación
progresandoen elusode unsecretagogoglandulartópico (p ej., diquafosol). Tambiénes de observaciones clínicas, de laboratorioy anatomopatológicas (tabla 277-1).
probable que se obtenga ur Bocardíacocompleto
mediada por anti-Ro de los recién nacidos, aunque de nuevo centrado en la anulación
délasvías inflamatorias efectoras. Finalmente, seprevéque nuevas sustancias biológicas polimiositis y la dermatomiositis son trastornos raros que se describieron por
influirán directamente en los mecanismos efectores, pero probablemente sólo serán primera vezhace mis deun sigloen Europa; ahora se sabe que tienen unadistribución
eficaces si se administran a los pacientes en &ses tempranas de la enfermedad. mundial y que es probable que sufrecuencia aumente. La incidencia anual calculada
es de S-10 pormillón, yla prevalencia calculada de SO-110 pormillón. La polimiositis
»do yla dermatomiositis tienen su miiima prevalencia enbinfencia (7-15 años) y en
¡ Q _ la mediana edad (30-50 años), mientras que las formas asociadas a las neoplasias
malígnasyla miositis con cuerpos deinclusión son más fi^cuentespasados los SOaños
de edad. Los estudios actuales indican, sin embargo, que la prevalencia, la firecuenda
de formas clínicas y los Actores de riesgo de las miopatías inflamatorias idiopáticas
diferirán probablemente en diferentes partes del mundo. Hay un predominio feme
nino aproTimado de 3:1 en todas las formas excepto por la miositis con cuerpos de
KlttrldjcA, RouthoiiskASB, KormanNJ. Demialologlcmanifesutlons ofS)6|ríBsyndrome. ¡ OiUn indusión, en la que la rebdón entre mujeres y varones se invierte (aproximadamente
AWSurx.í011il5:8-14.^We*ráíi SO%illiUp<lCTCMC¡pra!-iKl¡lnKmlucutát¡c¡, Cfitr, lllp¡ la
xemicnnia, lepárpumyia urtícaña 1:3). Ciertos grupos étnicos, como las personas de origen africano o latino, pueden
SeneD,JíHouliM,LefjiidieijrJP,etaI.r ' ' tener un mayor riesgo de miopatías inflamatorias idiopáticas y tienen un pronóstico
peor que los de descendencia europea. El agrupamiento anecdótico en el tiempo y
el espacio indica influencias ambientales poderosas en la polimiositis y la dermato-
miositis, pero no se han determinado las causas especificas.
_laL'jam'Mffl
JE B El componente inmunitario de los síndromes con miositis lo indican: I) el proceso
inflamatorio, 2) la observación frecuente de autoanticuerpos y otras anomalías
inmunltarias, 3) el solapamiento con enfermedades autoinmunitarias como el lupus
P O L IM IO S IT IS Y D E R M A T O M IO S IT IS Q nico en algunos pacientes, 4) los factores de rii
y 5) la respuesta clínica a los Srmacos antíinflamatorios. Sin embai^, por defiiüdón,
FREDERICKW.M ILLER la patogenia sigue siendo desconocida. Muchas líneas de investígadón indican que
la activadón irununitaria crónica ei '
exposición a los desencadenantes ar
ilógico en el músculo, la piel y otros tejidos afectados s

i polimiositis y ia deraiatomiositis son las formas más frecuentes de una familia de caracterizapor grupos focales de células n ;s. Los linfocitos son las células
itermedades adquiridas y sistémicas del tejido conjundvo conocidas como miopatías más frecuentes en los infiltrados, pero a nacrófagos, células plasmáticas,
ierEspaña, SL. Reservadostodoslosderechos
RESPUESTA PRONÓSTICO
DE LA MIOSITIS (SUPERVIVENCIA
GRUPO DE CLASIFtCACIÓN MANIFESTACIONES CLINICAS ASOCIADAS ALTRATAMIENTO A LOS S AÑOS)
GRUPOS CLINICOS
PolimiosltU Ninguna delassiguientes Variable Moderado (-«0%)
Pápulasde Gottron o eu De levea moderada Moderado (-85%)
Bueno (-90%)
Mioslüs asociada al cinwr Cáncer diagnosticado en los 2 pnmeros ai Variable

de UmiopaUa inflamatoriaidiopitica
Miosiüs juvenil Diagnóstico antes de los 1$ años Variable De moderada a buena
Calcificaciones subcutáneas
Vasculitisgastrointestinal
Miositis pot cuerpos deInclusión Inicio lento en los varones de razablanca c Leveperoprogresiva Mala
GRUPOS SEROLÓGICOS
Anti-sinteta»s io agudo en lapoUmiositis o Moderada, perohay Malo (-75%)
disminuyenpocoa{ >
de Raynaud
Inicio agudoen mujeres de raza negra Deáciente Muymalo(-3096)
Palpitaciones, insuficienciacardiaca, asteniaintensi
Nohayexantema(síntomas de polimiosibs)
Buena Bueno (>9S*>
!n «chal», cambios cuticulares
basófilos y neutrófilos. En ciertas variantes predominan los eosínófilos (miositis indica que cadaautoanticuerpo puede serrepresentativo de un síndrome con miositis
eosinoflllca) o los granulomas (miositis granulomatosa). Las células musculares verdaderamente diferente (tabla 277-2). Aunque los autoanticuerpos específicos
(miocitos) muestran signos de necrosis, con degeneración y regeneración (e-Fig. de la miositis pueden determinarse mediante pruebas comerciales, no es necesario
277-1), y a menudo hay un aumento de tejido conjuntivo o fibrosis en las zonas hacerlo en todos los pacientes. Pueden serparticularmente útiles en el diagnóstico de
intersticiales alrededor de los miocitos. casos diüdles o para obtener el pronóstico. Muchos otros autoanticuerpos, llamados
Los estudios inmunohistoquímicos y de otro tipo atribuyen diferentes mecanismos anti-plSS y autoanticuerpos anti-MJ, se han identificadorecientemente asociados a la
depatogénesis a las<liversasformas de miositis. En lapolimiosids ylamiositis con cuer- dermatomiositis, y parece que son frecuentes en los niños con la enfermedad.
posdeinclusión, el cambio anatomopatológicoindicaunproceso mediadoporlinfecitos Como es el caso de otros trastornos autoinmunitaríos, la polimiositís y la dermato
T citotóiücos conhnfocitosT CD8* alrededor e invadiendo miocitos que tíenen por lo miositis son trastornos complejos que probablemente estén provocados por una inte
demás un aspecto normal en zonas de endomisio. El infiltrado de la dermatomiositis, racción entre múltiples factores de riesgogénicos y ambientales. Los fectores deriesgo
sin embargo, está compuesto predominantemente porlinfocitos B, células dendilticas génicos más tuertes identificados hasta la fecha son genes del antígeno leucocitario
y linfocitos T CD4' cooperadores en las zonas perimisiales que hayalrededor de los humano (HLA) polimórfico que regulanlas respuestas irununitarias en el complejo
f^dculos y los vasos sanguíneos pequeños. Las características anatomopatológicas de principal de bistocompatibihdad (cap 45). En los pacientes de origen europeo, el ha-
losvasos sanguíneos, con lesión dela célulaendotehalporel depósitode complemento, plotípo de HLA ancestral que contiene los alelosAÍ,B8,DRBI'0301 y DQAI'OSOI
y la atrofia de las miofibras en la periferia del fescfculo (llamada atrofia perifitscicular) es el que más se asoda a todas las formas de miositis. Los principales pupos clínicos
también son características de la dermatomiositis. El interferón de tipo I está presente y de autoanticuerpos tienen, sin embargo, alelos adicionales del HLA de riesgo y
en las células sanguíneas y en las biopsias del músculo y de la piel de la mayoría de bs protectores- Peio en otros grupos étnicos, como los coreanos y los estadounidenses de
pacientes con de Bsy. en.algunos
. pacientes c laregión central, los genes del HLAno son factores de riesgo. En estos grupos étnicos.
se ha descubiertosufunción en¡apatogenia. Lamiositis con cuerpos deinclusión difiere os alelos de los genes que codifican bs in is, que regulanlos grados de
déla polimiositís yla dertnatomiosibspor lapresenciade inclusiones rojas características respuesta de anticuerpos frente a microorganismos infecciosos y se conocen cc
y vacuolas, rodeadas pot gránulos púrpura, dentro de los miocitos como se demuestra locus GM y KM, son los principales factores de riesgo génico de la polimiositís y la
con secciones de músculo congeladas teñidas con tdcromo. Otras características de la deimatomiositis. Los alelos de otros genes polimórficos, como los que regulan las
miositis con cuerpos de inclusión son la fibrosis endomisial frecuente, el depósito de respuestas de citocinas a bs exposiciones ambientales, como los alelos del &ctor de
amiloide, lavariaciónacentuada del diámetro de la míofibraylos túbulos filamentosos necrosis tumoral oíy los genes de antagonistas del receptor deb ínterleudna I, se han
¿ intranucleares e intradtoplismicos característicos en la microscopía electrónica. asociado recientemente a los síndromes con miositis infantiles. Los desencadenantes
I Se encuentran autoanticuerpos en más del 90% de los pacientes con polimiositís ambientales dela polímlositisyla dermatomiositis se desconocen, perose haimplicado
E y dermatomiositis, aunque no queda claro qué papel desempeñan en la patogenia, i ciertas infecciones víricas y bacterianas, asi como a ciertos fórmacos, citocinas.
3 si es que desempeñan alguno. Los más frecuentes son los anticuerpos antinucleares, iticos, vacunas, implantes médicos y eitposiciones laborales, er
« aunque a menudo seven muchos otros, como los autoanticuerpos factor reumatoide, casos clínicos y en algunos estudios epidemiológicos. En el primer estudio mundial
anti-UIRNP, anti-La, anti-Ro, anti-PM/ScIy anti-Ku. Ningunode ellos es diagnóstico sobre la miositis se vio que la intensidad de la luz ultravioleta global en la superfide
I de la polimiosítis ni de la dermatomiositis, pero si están presentes, ayudana distinguir se correlacionaba con la proporción de casos de dermatomiositis comparada con la
S las miopatfas inflamatorias idiopáticaí de otras formas de miopatla. Más de un tercio de polimiositís y con la proporción de pacientes con autoanticuerpos anti-Mi-2 en
; de los pacientes con miopatía inflamatoria idiopátíca tienen autoanticuerpos que son los centros de referencia del estudio. En un estudio en EEUU, se vieron asociaciones
§• diagnósticos, conocidos como autoanticuerpos específicos de la miositis. Los más similares sólo en mujeres, lo que hace pensar que los hombres y las mujeres pueden
I íncuentes de éstos son los autoanticuerpos contra la síntetasa (y las anti-sintetasas tener intrínsecamente respuestas diferentes a la radiación ultravioleta.
más frecuentes son los autoanticuerpos anti-Jo-l), los autoanticuerpos contra la
I partícula de reconodmiento de la señalylos autoanticuerpos anti-M¡-2 dirigidoí con-
j tra la helicasa nuclear. Cada uno de estos autoanticuerpos se asocia con fuerza a una Lamiositis puede debutar de forma aguda, subagudao insidiosa, ylospacientespueden
© presentación clínica, una respuesta al tratamiento y un pronóstico diferentes, lo que mostrar una o múltiples crisis episódicas de actividad persistente de la enfermedad.
CAPÍTULO 277 Polimiositis v dermatomiositis
I
Las miopadas inilamaCorias idiopáticas pueden dividirse en grupos en función de con manifestaciones extramusculares frecuentes que pueden convertirse en los as
las características clinicopatológicas o serológicas y cada uno de estos grupos tiene pectos más problemáticos de la enfermedad (tabla 277-3). Los pacientes pueden
asociaciones clínicasypronósücas características (v. tabla 277-2). Portantea lamanera sufiir artralgias y artritis, diversos trastornos cutáneos y síntomas generales como
en que la enfermedaddebutapuedeindicarla fonna de miopatla inflamatoiia idiopitíca la astenia, la pérdida de peso, el fenómeno de Raynaud o la fiebre. Pueden afectarse
presente. Por ejemplo, un inicio agudoe intenso depolimiositis confibrosis pulmonar los sistemas digestivo, pulmonar y cardíaco, que pueden complicar el tratamiento
puede preceder una evolución dificUcon una enfermedad persistente, como se ve a e influir de modo adverso en el pronóstico. Estas manifestaciones extramusculares
menudo en pacientes con autoanticuerpos anti-Jo-1 y otros autoanticuerpos contra pueden preceder o seguir a la de la miositis, y su gravedad puede ser independiente
la sintetasa. En contraste con esto, un inicio progresivolento asociado a una debilidad del grado de miositis.
próxima! y distal y una atrofia muscular en el muslo en un varón mayor indica una
miositis con cuerpos de inclusión.
Hayuna debilidad muscular simétrica y proximal enla mayoría delos casos que da El dolory la debilidadmusculares son quejas frecuentes que pueden deberse a muchas
lugar a dificultades paralevantarse de la silla, salir del coche, alcanzar objetos situados causas, entre elbs la enfermedad muscular intrínseca (miopatía), trastornos de los
por encima de la cabeza o peinarse. Muchos pacientes también refieren una astenia nervios que inervan los músculos (neuropatías) o los efectos de fármacos, toxinas
generalizada o dolor muscular. Los pacientes con dermatomiositis puedenpresentar o infecciones. Todas estas entidades deben considerarse con atención y excluirse
varios exantemas fotosensibles en la cara, el tóraxy las manos. Las pápulas de Gottron para permitir el diagnóstico de pohmiositis o dermatomiositis (tabla 277-4). Una
son lesiones elevadas, a menudo descamativas, ypalpables sobte unabase eritematosa anamnesis médica y famihar cuidadosa, la información sobre la exposición, una
en superficies extensoras como las articulaciones metacarpofalángicas e interfaUn- exploración física completa y las pruebas de laboratorio dirigidas con electromío-
gicas proximales, los codos y las rodillas) son prácticamente patognomónicas de la grafía y biopsia muscular deberían revelar la causa de b debilidad muscular en la
dermatomiositis (fig. 277-1). Otros exantemas característicos de la dermatomiositis mayoría de los casos. Dado que los cambios anatomopatológicos del músculo en la
son el signo de Gottron (máculas en una distribución similar ala de las pápulas de miopatía inflamatoria idiopática son a menudo focales y no se distribuyen de forma
Gottron) y un exantema purpúrico característico enlos párpados y aveces rodeándolos homogénea, la resonanciamagnética del músculo puede ser útilpaia identificardónde
llamado exantema en heliotropo. Los pacientes pueden presentar además un exantema hay inflamación y aumentar el rendimiento de h biopsia muscular.
en la Vdel cuello (signo V) o en la distribución de un chal (signo del chal). Otros Estudios poblacionales han confirmado un incremento de dos a tres veces del
rasgos en ¡a dermatomiositis son el crecimiento excesivo de las cutículas, los cambios riesgo relativo de varios cánceres en los 2 años siguientes a la aparición de la derma-
periungueales capilares y la dilatación de los capilares en las encías; esto último es es tomiositis, y en menor grado, de la pohmiositis y la miositis de cuerpos de inclusión.
pecialmente frecuente en la dermatomiositisjuvenil (v.fig.277-l). Puedenveree fisuras Los pacientes con miositis al inicio de la enfermedad deben por tanto evaluarse
ásperas, descamativas yeritematosas en las caías palmar ylateral de los dedos, lo que se con cuidado en busca de neoplasias malignas, en especial de cánceres para los que
conoce como manos Je mecánico, en los pacientes con pohmiositis o dermatomiositis tienen otros factores de riesgo. £) estudio del cáncer debe ser dirigidoy debe incluir
yes frecuente en los que tienen anticuerpos contraía sintetasa. En ocasiones, los una anamnesis detallada en busca de cualquier cambio de los hábitos que pudiera
indicaruna neoplasia, una exploración física esmerada y un tacto reaal, una prueba de
in síndrome llamado sangre oculta en las heces, un análisis de la orina, estudios bioquímicos de la sangre,
dermatomiositissin miositis. Algunos de estos sujetos tienen, sin embargo, una miositis radiografía de tórax y pruebas del anügeno especifico de la próstata en los varones.
subclínica, comose demuestramediante estudios de resonanciamapiética del músculo L.asmujeres deben someterse a exploraciones ginecológicas y mamarias seriadas con
o de biopsia muscular; en otros, la miositis clínica aparece con el tiempo. Los niños una tinción de Papanicolaou. Los médicos deben estar predispuestos a realirar ima
con dermatomiositis tienen un riesgo particular de sufrir calcificaciones subcutáneas ecografía o tomografla computarizada pélvicas para excluir el cáncer ovirico dada
y en ocasiones presentan una vasculitis intestinal potencialmente mortal. su frecuencia en mujeres con dermatomiositis. Cualquier otra anomalía en estos
Aunque el paciente y el médico se centran a menudo en la afectación del músculo estudios iniciales debe seguirse de investigaciones apropiadas para excluir de forma
esquelético, las miopatías inflamatorias idiopáticas son enfermedades sistémicas concluyente una enfermedadmaligna.
<dMii:rtv > a> Manifesucionesciínieas . A. Pápulaselevadasdeeriiematosasa violáceasqueseercuentrar sobre

conocidas1comopdputas
comopi deGooron. Seconsideranel . B, Crecimientoexcesivodelascutículasy ca
sanguíneosdilatadosy tortuosos conáreasdeatrofia, telangiectasias, retiradade losvasosy formación peluda y deasas por todoel lechoungueal. C Eritemay edema mfnimoque afectara
lospárpados superiores, con telangiectasiasocasionales, conocidocomoexantema en heliotropo. D, Algunasveces puedenverseen lasencíascapilares dilatados ylaformaciór peluda y de
asas, especialmenteen ladermatomiositisjuvenil.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIA L
M B B B I d e l a d e b il id a d m u s c u l a r
GENERALES MIOPATIAS in ducid a s po r FARMACOS yt o xin a s
Maleslu general Etanol

Pérdidade peso Fármacos liporreductores (i es dela HMG-CoAreductasay fibratos)
Fenómeno de lUynaud D'Penicilamina
OSTEOMUSCULARES Colchidna
Cocaína
Arcralgias, generalmeate siménicas queafectana lu articulacionesde la mano Ciclosporina
Polianetitís noerosiva, g«n«ralmente sim¿cricaque afectaa las arbculaciones de la m
ArCropatla deformantede lasarticulaciones de la mano Cloroquina, hidroziclotoquina
Zidovudina (A2T)
Síndrome del túnel carpiano L-Triptófino (síndromeeosinofilia-mia
Osteopeniay osteoporosis
ENFERMEDADES ENDOCRINAS
CUTANEAS
Erantemas caiacterlsHcosdela dermatomi de Gottion, signo de Gottion,
exantemaheliotropo
Otros exantemas; exantemasen signo de\ Diabetes mellitus
endurecimiento, descamacióny grietas
delos dedos (manos de mecánico) ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS
Fotosensibilidad Esclerosis lateral amioCrófica
Anomalíasperiungueales, que incluyen telangiectasiasy crecimiento cuticular excesivo Miastenia grave
Encías hemorrágicaspor los capilares dilatadosenlas encías Síndrome deEaton-Lambert
Placas irregulares endurecidassobre los dedos, con acmnulaciónde mucinaen la dermis Esclerosis múltiple
Calcificación subcutánea e intradérmica, quepuedeprovocar úlceras y una infección Síndrome de Guillain-Barré
secundaria
Vasculibscon infulos y úlceras digitales OTRAS ENFERMEDADES INMUNITARIAS O DELTEJIDO CONJUNTIVO
Inflamación subcutánea (paniculitis)
Alopecia
Poliarteritis nudosay oti sformas devasculitis
DIGESTIVAS Polimialâ reumática
Funciones faríngeay i EnfennedaddeStiU
^nnasal ocasional Artritis reumatoide
Alteraciónde la mocilidaddelos intestinos delgadoygrueso, queen ocasionesprovoca Esclerosis sistémica

dolor abdominal crónico Tendinitis ysíndromes deuso excesivo
Maiabsorción ANOMALÍAS METABÓLICAS ADQUIRIDAS
Vasculitíscon infartosy necrosis intestinal
Hipopotasemia
PULMONARES Hipercalcemia
Insuficienciarespiratoriadebidoa la debilidadde los músculos respiratorios Hipocalcemia
Atelectasia MIOPATIAS METABÓLICAS HEREDITARIAS
Enfermedadpi ar intersticial (fibrosis puknonar) Insuficienciade maltasa icida
Insuficienciade fosforilasa (enfermedadde McArdle)
Defectos Upidosmetabólicos (carenciapiimariay secundariade carnibna)
Infecciones oportunistas en pacientesinmunodepruni Insuficienciade palmibl-transferasa
Insuficienciade fosfofhicto-cinasa
c ard íac as
MIOPATlAS MITOCONDRIALES
Miocarditis con arritmias e insuficiencia congestiva
Miocardiopatia idrial, acidosisláctica, accidente cerebrovascular (MELAS)
Cardiopatiapubnonai úaporní
Pericarditis y derramespericárdicos inftecuentes Epilepsiamiodónica, ñbras rojas irregulares (MERRF)
Síndrome de Kearns-Sayre
DEFECTOS HEREDITARIOS DE PROTEINAS ESTRUCTURALES DEL MÚSCULO
(DISTROFIASMUSCULARES)
l ü B l P L Distrofias deDucbenne y Becker
tode la polimiositis y la dermatomiositis se dirige a reducir la in
flamación en los tejidos diana, lo que alivia los síntomas y recupera la resistencia Disferlinopatíasy otias distrofias de cinturasy extremidades
y fuerza muscular. Es importante dlstlnguirel grado de actividad de la enfer- Distrofiamiotónica
los tejidos) del daño producido por la Distrofias deEmery-Dreitúss
enfermedad (cicatrización irreversibleo cambios fibróticos que son el resultado Otras distrofias
de la inflamación anterior) presentes en todos los sistemas orgánicos afectados MIOPATIAS INFECCIOSAS
porque los abordajes terapéuticos son muy diferentes. Para la inflamación activa,
los corticoides son el tratamiento inicial y primario de estas enfermedades
(cap. 34). Son importantes varios factores para determinar la respuesta a los
corticosteroides. Además de los grupos clínicos y serológicos del paciente, estos
factores son una dosis inicial adecuada (al menos 1 mg/kg/d(a de prednisona o
equivalente), la continuación déla prednisona hasta que la creatlna-cinasa sérica
se normalice y la reducción lenta de la prednisona (aproximadamente lOmg/ asi y 2¡ virus de la hepatitis B y C)
mes, o alrededor del 15% de la dosis previa al mes). Las dosis altas de corticos
teroides intravenosos(1g/dladurante3dlas|yun tratamientoinmunodepresor
adicional son probablemente útiles como tratamientos iniciales en los casos un uso a largo plazo. El metotrexato por vía oral {7,5-25mg/semana, dependiendo
graves o para los grupos con peor pronóstico. de la gravedad de la enfermedad y el peso corporal) y la azatloprina (50-200mg/
No hay consenso respecto al mejor tratami« pacientes resistentes día, dependiendo de la gravedad de la enfermedad y el peso corporal) se
a los corticosteroides. Las inmunoglobulinas intravenosas tue
estudio a corto plazo', pero son caras y no están probadas ni
CAPITULO 278 Vasculitis sistémicas
el factor de necrosis tumoral, los fármacos contra el linfbcito B como el rituximab
o combinaciones deellospuedensertarnbién eficaces en los casos difíciles (caps.
34y 35). Con la excepción del uso de los corticoides tópicos, la hidroxicloroquina
y las pantallas solares para tratar el exantema de la dermatomiositis, no se conoce
ningún tratamiento específico aparte del de la miositis subyacente para mejorar
las manifestaciones sistemáticas de las miopatías inflamatorias idiopáticas. La
rehabilitación y lafisioterapiason Importantes para mantener el arco de movilidad
y evitarcontracturas durante la enfermedad activa, y son los principales abordajes 13:208-215. lo
terapéuticos en los pacientescon dañossólo por laenfermedad. El ejercicio mejora
probablemente lafuerza y la resistencia cuandose iniciadeforma gradual durante
periodos de control de la enfemiedad.
El tratamiento de miositis con cuerpos de inclusión es polémico. Las revisiones
retrospectivas del tratamiento con corticosteroides y citotóxico, asi como va
ensayos prospeaivos, indican qt velocidad de deterioro puede disminuirse
o estabilizarse y la fuerza tratando a los pacientes con signos de
miositis activa. Peto la fisk pía desempeña la función más importante en el
todos aquéllos que tienen miositis con cuerpos V A S C U L IT IS S IS T É M IC A S o
JO H N H. STONE
Ei pronóstico de la polimiosicis y U dermatomiositis se ha estudiado poco, pero la

Las vasculitis son un grupoheterogéneo de trastornos ligados por la presencia de una
infonnación actual indica que cada grupo clínico y serológtco puede diferir en la res
inflamación destructiva dentro de las paredes de los vasos sanguíneos. De acuerdo
puesta al tratamiento y su resultado (v. tabla 277-2). Los pacientes con miositis que
a los esquemas de clasificación actuales, se reconocen unas 20 formas diferentes de
también tienen otra enfermedad del tejido conjuntivo (el grupo de solapamiento)
benden a tenerlamiositis más leve, las mejores respuestas dínicasyun menor número vasculitUprimarias (tabU 278-1).
de exacerbaciones de la miositis con el tiempo. Los pacientes con dermatomiositis
tienen una enfermedad más grave, seguida de los pacientes con poliiniositis. Los
pacientes con miositis con cuerpos de inclusión no responden al tratamiento como Clasificación por el tamaño del vaso
los pacientes de otros grupos clínicos. Los grupos serológicos también difleren Se sigue ignorando la causa de b mayoría de las formas de vasculitis y desconocemos
en términos de evolución de su enfermedad y en el pronóstico. Los pacientes con muchos aspectos de los procesos fisiopatológicos. El criterio más válidopara clasificar
autoanticuerpos anti-Mi-2 tienden a tener una miositis leve con buenas respuestas lasvasculitis es el tamañode los vasos sanguíneos que se afectan demodopredominan
al tratamiento y pocas exacerbaciones de la enfermedad al reducirse el tratamiento. te; grandes, medianos o pequeños (v. tabla 178-1). Dentro de cada caso, sin embargo,
Los pacientes con autoanticuerpos contra la sintetasa tienen una enfennedad más hay con frecuencia solapamiento en el tamaño de los vasos sanguíneos afectados.
grave con respuestas terapéuticas moderadas y presentan exacerbaciones frecuentes
al reducir el tratamiento. Como grupo, los pacientes con autoanticuerpos frente a la Consideraciones adicionales para la clasificación
partícula de reconocimiento de la seiâl tienen el inicio más agudo, la miositis más Además del tamaño de los vasos sanguíneos hay otras consideraciones relevantes
grave, la peor respuesta al tratamiento y la enfermedad más persistente. Otros rasgos para la cbsificación de las vascuhtis («-Tabla 278-1): 1) la edad, el sexo y el fondo
clínicos asociados a un mal pronóstico son el retraso del tratamiento unavez iniciada étnico delpaciente; 2) el tropismo por órganos específicos; 3) la presencia o &lta de
la eniérmedad; la afectación pulmonar, cardiaca o digestiva; y ima respuesta deficiente inflamación granulomatosa; 4) la participación delos inmunocomplejos en el proceso
al tratamiento inmunosupresor. A cualquier paciente con un cuadro clínico que no fisiopatológico; y S) la detección de autoanticuerpos característicos en el suero de los
responda o sea desconcertante se le debe volver a evaluar en busca de un posible pacientes, como los anticuerpos contra el citoplasma del neutrófilo (ANCA).
diagnóstico erróneo o la aparición de la causa de la debilidad muscular. Las diferencias de edad, sexo y etnia se exponen más adelante en la sección de epi
demiología. Los tropismos orgánicos de estos trastornos se ilustran en los siguientes
ejemplos. La púrpura de Schonlein-Henoch afecta deforma característica ala piel,
naturaleza incurable de los síndromes con miositis y los malos resultados en las articuladones, los riñones y el tubo digestivo, mientras que la granulomatosis de
muchos pacientes, es probable que las futuras direcciones se centren en mejorarlos Wegener afecta de forma clásica a las vías respiratorias superiores, los pulmones y
criterios de dasificación para separar las miopatias inflamatorias idiopáticas de las dis los riñones. El síndrome de Cogan afecta a los ojos, el aparato audiovestibular del
trofias ylas miopatías metabólicas mediante eluso deinfbirnacióogenética, patológicae oído interno y las arterias grandes (en el 10-15% de los casos). Las características
inmunoló^ca. Un conocimiento más completo de la patogeniamolecular de estos tras granulomatosas de algunas formas de vasculitis se parecen a las de las infecciones
tornospuede darlugar a tratamientos más centrados. Un conocimiento máspreciso de micóticas y micobacterianas o a las de la inflamación inducida por la presencia de un
qué grupos de pacientes tienenpronósticos peores o responden a fórmacos específicos cuerpo entraño, lo que indica la participación de un estimulo antigénico crónico.
deforma diferentepermitiríatratamientosmás eficaces. Como estasenfermedades com Losinmunocomplejos son esenciales para elmecanismo fisiopatológicode algunas
plejas sui^n probablemente debido a interacciones entre factores de riesgo génicos y formas de vasculitis de vasos pequeños y medianos. Se encuentran complejos de
ambientales, ü definición de estos elementos puedeproporcionar perspectivas nuevas inmimoglobulina (Ig) AI en la púrpurade Schonlein-Henoch. Los inmunocomplejos
sobre los mecanismos que dan lugar a la aparición de la miosids. Este conocimiento que contienen IgG, IgM, componentes del complementa y el virión de la hepati
podria permidr la futura prevenciónde algunos casos de miositis al evitar ciertas expo tis C caracterizan a la mayoría de los casos de crioglobulinemia mixta. En cambio, los
siciones ambientales en sujetos con predisposición génica o mediante genoterapia. tipos «pauciinmunitarios» de vasculitis de vasos pequeños y medianos, como la
granulomatosis deWegener y lapolivasculitis microscópica, tienen escaso depósitode
inmunoglobulinas o complemento dentro de los tejidos enfermos. Muchos pacientes,
aunque no todos, con formas pauciinmunitarias de vasculitis tienen ANCA.
%
1. ChoyEH,HaogeniÜjkJE,L«ki'B,elal.!m _f i m n
Las características epidemiológicas de lasformas individuales de vasculitis sistémicas
varian enormemente en función de la localización geográfica (tabla 278-2). Esto
puede reflejar las influencias génicas, la variación en bs exposiciones ambientales y
otros factores de riesgo desconocidos de la enfermedad. Por ejemplo, el sindrome
20 821911
»IR.y. Il;Ua - . « de Beh^t es raro en Norteamérica, donde sólo afecta a 1 de cada 300.000 personas
aproximadamente; este trastorno es mucho más frecuente en los habitantes de países
que bordean la antigua ruta de la seda. De forma análoga, aunque la arteritis de
Takayasu es rara en Estados Unidos (del orden de 3 casos nuevos por millón de
personas al año), esta enfermedad se comunica con mayor frecuencia como causa
de estenosis de la arteria renal en India, donde b incidencia puede ser de hasta 200-
300 por millón al año.
® 2013. EUevlerEspaña, S.L. Reservadostodoslosderechos
CAPITULO 278 Vasculítís sístémicas
La edad es una consideraciónimportante en la disCribución epidemiológica de la de Beh;et tiene el gen del HLA-BS1. La prevalenciade HLA-B51 es significatívamente I
vasculítís. El S0% de los pacientes con enfemedad de Kawasalú tiene menos de S superior en los pacientes con el síndrome de Behêt enJapón que entre los sujetos \
años. En cambio, la arteritis de célubs gigantes casi nunca afecta a pacientes menores control sin la enfermedad (55% frente a < 15%). Entre los casos esporádicos del sín
de 50 años, y la edad media de los pacientes con esta enfennedad es de 72 años. La drome de Beh?et que afectan a los blancos en Estados Unidos, el HLA-B51 aparece
edad también puede influir en la gravedad de la enfennedad y en su resultado. En la en menos del 15% de los casos.
gran mayoríade niños con púrpura de Schonlein-Henoch (que representan el 90% de Con la excepción de la enfermedad de Buerger y el tabaquismo, no se han con
todos los casos) la enfermedades autolimitaday se resuelve en pocas semanas. En los firmado asociaciones definitivas entre la enfermedad y exposiciones ambientales u
adultos, sinembargo, lapúrpura de Schonlein-Henoch tiene una mayorprobabihdad ocupacionales. Se han descrito asociaciones entre la exposición al sílice y algunos
de cronificarse y un mal pronóstico renal. tipos devascuhtis paudinmunitaiias, pero no se han confirmado. Los estudios sobre
La distribuciónpor sexosvaría en las distintas formas devasculitis. La enfermedad posibles asociaciones entre cualquier tipo de exposición y la vascuhtis se comphcan
de Buerger es la única forma de vasculitis con un fuerte predominio masculino. La por la dificultad para obtener medias fiables de la intensidad de la exposición, la
mayor prevalencia de tabaquismo entre los varones en la mayoría de las sociedades probabilidad de un sesgode recuerdoentre los pacientes diagnosticados devasculitis
explica probablemente esta predilección. En cambio, la arteritis de Takayasu üene y la elección de grupos control adecuados.
una gran tendencia a aparecer en mujeres (un cociente mujer:vaión de 9:1). Las
formas pauciinmunitaiias de vasculitis, como la granulomatosis de Wegener, la
polivasculitis microscópica y el síndrome de Churg-Strauss, aparecen en varones y ra las características anatomopatológicas de algunas formas
mujeres con aproximadamente la misma frecuencia, peto la expresión fenotipica de de vasculitis. Las características anatomopatológicas específicas se exponen en
estas enfermedades puede verse afectada por la edad y el sexo. cada enfermedad. El tipo de infiltrado celular inflamatorio en la vascuhtis es inde
El nexo más fuerte entre un gen aislado y la vascuhtis es la asociación entre e¡ pendiente del tamaño de los vasos sanguíneos afectados. Los infiltrados celulares
HLA-B51 y el síndrome de Behêt. El 80% delos pacientes asiáticos con el síndrome mixtos en la vascuhtis son la regla en lugar de la excepción y entre los patrones
histopatológicos de la vascuhtis pueden estar la leucocitoclastia (desgranulación
y destrucción de neutrófilos dentro de las paredes de los vasos sanguíneos), las
observaciones granulomatosas (con o sin células gigantes), los linfoplasmacíticos,
ESQUEMA DE CLASIFICACIÓN
I DE LASVA5CULITIS SEGÚN EL TAMAÑO
■ DE LOSVASOS SANGUINEOS AFECTADOS
PREDOMINANTEMENTE Sea cual sea el tamaño de los vasos sanguíneos predominantes, algunos mecanismos
VASCULITIS QUE AFECTA PREDOMINANTEMENTE A VASOS GRANDES fisiopatológicos soníieajentes en muchas formas diferentes devasculitis. El depósito
Arteritis de Takayasu de inmunocomplejos, por ejemplo, se da en varios tipos de vasculitis que afectan
ArtetiCs de célulasgigantes a vasos de tamaño mediano y pequeño. En esta sección, los conceptos generales
Síndrome de Cogan relacionados con la patogenia de las vasculitis de vasos grandes se exponen por
Síndrome de Behêt' separado de los de las vascuhtis de vasos medianos y pequeños.
VASCULITIS QUE AFECTA PREDOMINANTEMENTE A VASOS MEDIANOS
PoLarteritis nudosaclásica Vasculitis de vasos grandes
FV>Larteribs nudosacutánea El proceso patológico en lavascuhtis de vasos grandes parece comenzar en la adventi
Vasculitis reumatoide' cia. En la arteritis de Takayasuy la arteritis decélulas gigantes, se encuentraun número
Enfermedadde Buerger alto de hnfocitos X activados dentro de las paredes arteriales inflamadas, centrados
Enfermedadde Kawasaki en la adventicia. En la arteritis de Takayasu, la mayoría de estos linfbcitos T parecen
Vasculitisprimariadel sistema nervioso central del subtipo CD8'. Las pruebas actuales indican que las funciones dtotóidcas de estas
VASCULITISQUEAFECTA PREDOMINANTEMENTE AVASOS PEQUEÑOS células, mediadas por la perforina y la granzima B, contribuyen a la lesión de la célula
Mediadapor in piejos muscular hsa en esta enfermedad. No se han definido bien las respuestas de linfoci-
Vasculitis leucodtoclástica cutánea (vascubtis por «hipersensibilidad») tos T CD4‘ en la arteritis de Takayasu.
Púrpurade Schonlein-Henoch En la arteritis de células gigantes, un gran número de pruebas sugiere una enfer
VasculiBsurticarial medad dirigida por un antfgeno, con el lugar de reconocimiento inmunitario que
Crioglobulinemia* es la adventicia. Parece que a los hnfocitos T CD4' que secretan interferón -y los
Trastornos «asociados a losANCA» recluta un antígeno específico en la adventicia, cuya identidad es desconocida. Se
Granulomatosis deWegener' cree que los hnfocitos T que orquestan la inflamación transparietal y los antigenos
PoUvasculiBs microscópica* responsables alcanzan la adventicia a través de los vasa vasorum. Después, las señales
Stodrome de Chuig-Strauss' producidas por los linfocitos T desde la adventicia estimulan a los macrófegos y a
Diversasvasculitis delos vasospequeños
Trastornosdel tejido conectivo' las células multinucleadas para que elaboren una gran serie de mediadores, como bs
metaloproteinasas y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas. Los resulta
Infecciones dos de esta cascada inflamatoria son la inflamación granulomatosa, la destrucción
de la lámina elástica interna, la hiperplasia de la pared arterial, la proliferación de la
pequeños, mcdiúsygrandes. célula muscular hsa, el engrosamiento de la íntima, la oclusión vasculary, en algunos
AsmedlanoypcqueCck casos, el debihtamiento de la pared del vaso que lleva a la dibtación y b formación
de aneurismas.
1 EPIDEM IO LOGIA DE ALGUNAS VASCULITIS

ENFERMEDAD ESTADOS UNIDOS EN OTROS LUGARES PREDISPOSICIÓN P<
Arteritis de célubs gigantes hicidenda: 240/miUón (Olmsted County, MN) 220-270/miUón (paisesescandmavos)
Arteritis deTakayasu Incidencia: 3/millón 200-300/miUón (India) Edad <40 añosi mujeres 9:1¡ países asiáticos
Síndrome deBeh;et Prevalencia: 3/milIón 3.000/miUón (Turquía) Países dela ruta de laseda
PoLarteritis nudosa hicidenda: 7/miUón 7/miUón (España) Ligeropredominiomascuimo
Enfermedad de Kawasaki Incidencia: 100/miUón* 900/mill6n (Japón) Niños con antecedentes asiáticos
Granulomatosis deWegener Incidencia: 4/miUón 8,5/millón (Reino Unido) Raía blanca > > raía negra
DeGonzalíi-GayMA, Garica-Por C. Epidemiolojy ofthevascalitldeí. UKumainNorAAm.2001¡27i72

PÚRPURA DE VASCULITIS
ARTERITISDE POLIARTERITIS GRANULOMATOSIS SINDROME DE SCHÓNLEIN- LEUCOCITOCLASTICA
TAKAYASU NUDOSA DEWEGENER CHURQ-STRAUSS HENOCH CUTANEA
Arterías elásticas Arterias del músculo Arterias pequeíasy Arterias pequeftasy Capilares, vénulas, Capilares, véDulas,
(grandes) o músculos detamaño mediano arteriolas arteriolas
(de tamaño mediano) y pequeño de tamaño mediano
Aorta, cayado aórtico Piel, nervios Vías respiratoriasaltas, Vias respiratorias altas, Piel, articulaciones. Piel, articulaciones
y ramasprincipales, periféricos, tubo pubnones, riftones,
arteriaspulmonares piel, ojos
Granulomatosa con NecrosanCe, con Necrosanteo Leucocitoclistica, con Leucocitoclistica, con

algunascéloUs meicla de granulomatosa(o algunosbnfacitos eosinéfilos ocasionales
gigant«s; fibresis en infiltrados celulares ambas); eosinófilos y eosinófilos
estadios crónicos prominentesyotros variables^depósitos
delgAenlos
tejidos afectados
Vasculitis de vasos medianos y peque >S de superantígcnos. Los superantígenos son proteínas producidas por microoipnismos
En la vasculitis de vasos medíanos y pequeños ope: varías mecanismos fisiopa- patógenos (p. ej., Staphylacoaus aureus o especies de StreptMOCCUs) que son capaces de
tológicos diferentes. En muchos casos se solapan lo lecanismos señalados en las estimular grandespoblaciones de linfócitos T sinrestrícdón poi la clase II del complejo
siguientes secciones. prindpal de histocompatibilidad (MHC). Los superantígenos se unen directamente
a los aminoácidos conservados que estánfuera dela hendidura que se une al antígeno
Lesión v ascularm ed ia da porin m u n ocom p lejos en las moléculas de la clase II del MHC, con lo que estimulan de forma selectiva a los
La lesión tisular mediada por inmunocomplejos no produce un síndrome clínico linfocitos T que expresan segmentos génicos variables particulares de la cadena j!.
úiucoi más bien se aplica a muchas formas de vasculitis y se solapa con las lesiones Mediante la unión de este complejo MHC-superantlgeno a sus receptores afines en
causadas por otros mecanismos inmunitarios. Numerosas variables influyen en la el linfodto T, puede activarse hasta el 20% de los linfbdtos circulantes, lo que puede
naturaleza de la lesión mediada por los inmunocomplejos, como las propiedades a secreción de cantidades enormes de dtocinas. Con respecto a la
físicas de los complejos inmunitarios (p. ej., su tamaño), h capacidad de los inmuno- la enfermedad de Kawasaki, se ha prestado una atención importante a h foiina I del
complejos de activar el complemento, la relación entre el antígeno y el anticuerpo y síndrome del choque tóxico, una exotoxina producida por S. aureus. También se ha
las características hemodinámicas de lechos vasculares específicos. Los inmunocom propuesto que los superantígenos desempeñan funciones en la propensión a las re
plejos participan en el proceso fisiopatológico de algunas fbtmas de vasculitis de activaciones de la granulomatosis deWegener. El estado de portador nasal de S. aureus
y los superantigenos asociados a estos microorganismos se han ligado a una mayor
probabilidad de reactivación de b enfermedad en algunos estudios.
Papel de los ANCA Anticuerpos contra la s células endoteliales

LosANCAse dirigencontra antigenos que residen dentro de los gránulos prímaríos de Los anticuerpos contra las células endoteliales pueden inducir una lesión de la célula
los neutrófilosylosmonodtos. Sonrelevantes en lavasculitisdos tipos deANCA: l)los endotelial y su lisis a través de una citotoxicidad mediada por el complemento o una
dirigidos contra la proteinasa 3 (PR3), conoddos como PR3-ANCA) y 2) los dirigidos dtotoxicidadcelulardependiente de anticuerpos. Se ha demostradoque estos dos meca
dasa(MPO),de osAíPO-ANCA-LosANCAinteracdonan nismos lesionanb célulaendotelial en análisis de laboratoriocon sueros depadentes con
con citodnas, neutrófilos, monodtosyc ioparaan vasculitis sistémicas. La capacidaddeestos anticuerpos de dañarlas c
es un argumento atractivo a lávor de su posible actuación en las formas de vasculitis
en las que el endotelio es el foco deinflamación (a diferencia de las capas más enemas
anticuerpos frentea PR3yMPO a lavez. Apesar déla especificidaddeestos anticuerpos, de la paredvascular). Sin embargo, la verdaderarelevancia de los anticuerpos contraía
aún &lta la prueba del papel de los ANCAen la enfermedadhumana. célula endotelial en la enfermedadhumanaysuimportanda dentrodel contextomayor
En la granulomatosis deWegener, la regulación anormal de las citocinas interactúa de otros riMcanismos de la enfermedadsiguen sin estar daras.
conla producdón deANCApaia alimentarla respuestainflamatoria. Las citocinas ThI
como el interíerón y, la interieucina 12 y el factor de necrosis tumoral (TNF) parecen
desempeñarfimdonesimportantes. Bajo ladirecdón déla interieucina 12, los linibdtosT
CD4‘ procedentes délos padentes congranulomatosisdeWegenerproducencantidades Vasculitis de vasos grandes
elevadasdeTNF,y las célulasmononucleares de lasangre periféricasecretan cantidades AneritisdeTakayasu
mayores deinterferóny. Las concenbadones séricas dereceptoressolublesparael TNF La arteritis de Takayasu a6ecta a la aorta y sus prindpales ramas. A diferencia de la
estánelevadasenlos padentes congranulomatosisdeWegeneractivayse normalizancon aterosclerosis, que se caracteriza por lesiones focales e irregulares, las lesiones de la
la inducdón de la remisión. La imprimadón en el laboratorio de neutrófilos activados arteritis de Takayasuson estenosis largas, lisas y afiladas (e-Fig. 278-lA). Las arterias
con TNF aumenta mucho la capaddad de los ANCAy estimulala desgranuladóndel afectadas con mayor frecuencia son las arterías subclavia e innominada. La arteritis
neutrófila Pero a pesar de las tuertes razones a &vor de las estrategias contra el TNF de Takayasu se ha denominado enfermedadsinpulsos por su capaddad para obliterar
en la granulomatosis deWegener, un ensayo con asignadón aleatoria de etanercept no los pulsos periféricos (en particular en las extremidades superiores). Se desarrolla
demostró sueficada en el mantenimiento de la remisiónde la enfeimedad. una circuladón colateral exuberante con el tiempo en respuesta al estrechamiento
Redentemente se demostró que la eliminadón de los linfbdtos B es un abordaje más gradual de arterias importantes, lo que hace sumamente rara la pérdida de dedos o
eficaz que la cidofbsfemida intravenosa para tratar la granulomatosis de Wegener y la extremidades por la isqueirüa. La circuladón pulmonarse afecta en aproximadamente
poUvascubbsmicn>scópia,espedalinenteenlarecurrendade laenféiroedad', aunqueotro el 50% de los casos de arteritis de Takayasu.
estudiono demostró la superioridadde un régimen basado en rítuximab^. La eEcacia de Los pacientes con estrechamiento acusado de los vasos del cayado aórtico que
estaestrategiadetratamientoprobablemente esté reladonada conla eliminacióndevarias irrigan la cabeza pueden sufrir una retinopatla de Takayasu, una retinopatía por
fundones deloslinfbcitosB másalládesuevoludónen célulasplasmáticasydelaproduc hipotensión que provoca una neovascularización. En cambio, los pacientes con una
ción deANCA. Estas otrasfimdones de loshnfbdtos B sonla producdón dedtocinas, la hipertensión prolongada asodada a una estenosis de la arteria renal muestran las
presentación del antígenoy Ucolaboiadón entrelos linfodtos B y los linfodtos T. manifestaciones oculares dásicas de la hipertendón: cables de cobre y múltiples
infartos de la retina. Esta complicación es particularmente difidl de diagnosticar, y es
M odelo del superantígeno peligrosa porque los estrechamientos vasculares de las arterias grandes de los brazos
El gradode activadón inmunitaría en la enfermedad de Kawasakiyla naturalezaaguda y las piernas pueden provocar una subestimación de la verdadera presión aórrica
aunque generalmente autohnütada deesta enfermedadimplica la posibleparticipación central. Cuando la arteritis de Takayasuafecta a la aorta ascendente puede provocar
una dilatación aórtica, una insuficiencia aórtica, la formación de un aneurisma y la comienza habitualmente con síntomas inespecíficos que pueden ser el malestargene- I
ruptura aóiUca (e-Fig. 278-lB). ral, la astenia, la fiebre, las mialgias ylas artralgias. Puede no haber signos manifiestos '
Lapiedra angular del tiatamiento de la arteritis de Takayasuson los glucocorticoide vasculitis hasta semanas o meses después del inicio de los primeros síntomas.
des. En los pacientes con síntomas acentuados y signos de una &se inflamatoria, la Las lesiones cutáneas de la poliarteritis nudosa son la lívido reticular, los nódulos
prednisona (1 mg/kg/día) suele controlar la enfermedad. Esta dosis debe reducirse subcutáneos, las úlceras y la gangrena de los dedos. Una mayoría de los pacientes con
en 8'12 semanas a menos de 20 mg/día y finalmente a menos de lOmg/diacomo poliarteritis nudosa (>80% en algunas series) tiene neuropatía vascuUtica, de forma
dosis de mantenimiento. El metotrexato (hasta 25 mg/semana), el micofenolato de característica en el patrón de una mononeuiitis múltiple (cap. 428).
mofctilo (1.500 mg 2 veces al día) y el infliiimab (3-5 mg/kg cada 6 semanas) se han La manifestación digestiva clásica de la pobarteritis nudosa es la «angina intes
empleado como ^rmacos ahorradores de esteroides. £1 toclizumab, un inhibidor del tinal», la aparición de un dolor abdominal posprandial. La poharteritis nudosa
receptor de la interleucina 6, también ha mostrado un potencial significativo como también puede afectar a órganos individuales del aparato digestivo, como la vesícula
modalidad de tratamiento. biUar o el apéndice, que debutan en forma de colecistitis o apendidtis. La manifes
tación renal típica de lapoliarteritis nudosa es una afectaciónvascuUticade las arterias
Síndrome de (ogan intrarrenales de tamaño mediano, lo que provoca una hipertensión mediada por la
La combinación de enfermedadocular inflamatoriay disfunción vestibuloauditiva es renina e in&rtos renales. Las lesiones cardiacas, que suelen ser subclínicas, pueden
la condición obbgadapara que hayaun síndrome de Cogan.Además de la enfermedad conducir a un infarto de miocardio o una insuficiencia cardíaca congestiva. La po
inflamatoria de los ojos y los oídos, hasta el 1S% de los pacientes con síndrome de harteritis nudosa respeta habitualmente los pulmones.
Cogan tiene una vasculitis que afecta a los vasos sanguíneos medíanos y grandes. El diagnóstico de poliaiterítis nudosa exige unahiopsia de tejido o una angiogialía
Aunque las manifestaciones oculares varían, la presenución clásicaes la combinación que demuestre los miaoaneuiismas (fig. 278-1). Las biopsias simultáneas de nervio
de la queratitis intersticial y la hipoacusia neurosensitiva. El síndrome de Cogan y músculo (p. e;., nervio sural y músculo gastrocnemio) tienen un rendimiento
primeropuede aparecer en los ojos o en los oídos. Aunque se han descrito intervalos alto si hay sospecha clínica de neuropatía vasculítica. Los síntomas que indican una
de hasta 1 a2 años entre el principio dela enfermedad en un órgano y la aparición de neuropatía pueden confirmarse mediante estudios elecCrodiagnósticos que demues
la enfermedad en el otro, estos suelen ser sólo de unos meses. Los pacientes suelen tran una neuropatía axónica sensitivomotora, a menudo en un patrón múltiple de
tener fotofobia y visión borrosa, aveces acompañada simultáneamente poruña dis- mononeuritis. Los cambios anatomopatológicos en la poharteritis nudosa se hmitan
funciÓQauditiva o vestibular. La enfermedad vascular en el síndrome de Cogan se a la circulación arterial; las lesiones son segmentarias y favorecen a los puntos de
parece a la de la arteritis de Takayasu. ramificación de bs arterias. En muestras anatomopatológicas macroscópicas pueden
Uhip liento tei ser visibles las protuberancias aneurlsmáticas de la pared arterial. Las secciones
prano e intensivo con dosis altas de glucocorticoides sistémicos. Pueden consideiaise histológicas revelan una infiltración y destrucción de la pared del vaso sanguíneo
los fármacos citotóxicos enpacientes con respuestas subóptimas a los corticoides que por células inflamatorias, acompañadas de necrosis fibrinoide. No hay inflamación
todavía tienen una audición salvable. Muchos pacientes con síndrome de Cogan se granulomatosa.
convierten en candidatos para los implantes cocleares. Aproximadamente la mitad de los pacientes con poharteritis nudosa consigue
la remisión o la cura con dosis altas de glucocorticoides solo. La ciclofosfamlda
Síndrom
edeBeh^t
El síndrome de Behêt puede afectar a vasos pequeños, medianos y grandes, en las
(2 mg/kg/día, ajustada en la disfimción renal) está indicada para pacientes cuya
enfermedad es refractaria a los glucocorticoides o tienen una afectación grave de
circulaciones venosa o arterial. Las lesiones más típicas en el síndrome de Beh;et órganos importantes. Enlos últimos años, los regímenes terapéuticos con lamivudina
son mucocutáneas, lo que refleja la afectación de vasos sanguíneos pequeños. La o entecavir y la sustitución del plasma han mejorado sustancialmente el tratamiento
presentación clásica es la triada de úlceras orales recidivantes, lUceras genitales e in de la poharteritis nudosa asociada al vinis de la hepatitis B (VHB). Dehido al mayor
flamación ocular. Los criterios diagnósticos del International StudyGroupforBeh;et’s
Syndrome consisten en la linica manifestación exigida (lilceras orales recidivantes)
más al menos dos de las siguientes: úlceras genitales recidivantes, lesiones oculares o
cutáneas características o una reacción de patergia (v. más adelante). Sin embargo, el
espectro del síndrome de Behêt engloba muchas manifestaciones que no se incluyen
en estos criterios.
Las comphcaciones en los grandes vasos del síndrome de Behêt pueden ser
aneurismas en los sistemas arteriales pulmonar y sistémico. Entre las comphcaciones
venosas están la trombosis del sistema venoso profundo, la vena cava, la vena porto-
hepática y los senos cerebrales. La patergia (la aparición de pústulas en las wnas de
punción con agujas estériles) es una manifestaciónespecial en muchos pacientes con
el síndrome de Beh?et, en particular en ios de origen turco La artritis del síndrome
de Behfet es una artritis ohgoarticular no deformante y asimétrica de articulaciones
grandes. Las lesiones digestivas en el síndrome de Behíet suelen consistir en úlceras
en !a región dista! del íleon o el ciego. La enfermedad de Crohn, que produce úlce
ras genitales asi como una afectación del tubo digestivo, puede ser particularmente
/ ¡
diffcil de distinguir del síndrome de Behfet.
La colchicina (hasta 1,5-2 mg/dla) es eficaz a veces para el tratamiento de las
úlceras orales y genitales leves en el síndrome de Behêt. La taiidomida (lOOmg/
día) también es útil para las manifestaciones de la enfermedad mucocutánea. Las
dosis bajas de glucocorticoides también son eficaces enla enfermedad mucocutánea
resistente y puedentener un mejor perfil de efectos adversos que el de la tahdomida.
También son eficaces los tratamientos intermitentes de glucocorticoides durante
á periodos particulares de actividad de la enfermedad mucocutánea.
La enfermedad grave en cualquier sistema orgánico precisa casi siempre dosis
= altas de prednisona (p. ej., 1 mg/kg/día). La inhibición del TNF con infliximah o -i ,::a
B adalimumab se ha sustituido en gran parte por la ciclofosfemida o el clorambucilo
□ como tratamiento de elección para los pacientes con las fiirmas más graves de uveitis
I o meningoencefálitis. La azatioprina (2mg/kg/dta), la dclosporina (3-5mg/kg/dla
= dividida en dos dosis), el metotrexato (hasta 25 mg/semana) y el interférón a (3-5
.s mfllones de unidades 3 veces a la semana) también son tratamientos apropiados para
,|_ muchas comphcaciones del síndrome de Behêt.
Vasculitis de va
I
¡I
Poliarteritisnudosa
La poliarteritis nudosa tiene una predilección llamativa por ciertos órganos, en parti-
cm n n D v ,
A, Argiograflamesentéríca
Argiograflamesen quemuesliavariosaneurismasen lasarteriasdetamañomediano.
B, Necrosis fibrinoide en una arteria yeyunai de un paciente que necesitó una resección
e cular la piel, los nervios periféricos, e! tubo digestivoy los ríñones. Esta enfermedad
usode la vacuna contra el VHB, as del 10% de los casos de poliarCei
I ahora i iniecdones por el VHB.
■
VASCULITIS PRIMARIA DEL SISTEMA
NERVIOSO CENTRAL (VPSNC) FRENTE
Enfermedad de Buerger A L SÍNDROME DE VASOCONSTRICCION
La enfermedadde Buerger, también conocida como Iromboangitis obliteranle, muestra CEREBRAL REVERSIBLE {SVCR)
una asociación muy tuerte y todavía poco conocida al consumo de cigarrillos. La
enfermedad de Bueiêi no apaiece sin la exposición al tabaco. Los vasoi afectados
por la enfermedad de Buerger son arterias y venas distales de tamaño mediano, en
particularvasos a nivel de los tobillos ylas muñecas. La enfermedadse caracteriza por
obliteraciones trombóticas que comienzan en la zona distal y proceden en sentido
proúnaL La enfermedadde Buerger tiende a serde naturalezasegmentaria, afectando
tramos vasculares de S a 10 cm delongitud. La obliteraciónarterial lleva a U aparición Gradual, sorda
de vasos colaterales con un aspecto en «sacacoiíhos» en la angiografia. La oclusión Anómalos «n el 50-8096;
vascular en la enfermedad de Buerger lleva a menudo a la pérdida de dedos y, si el pleocitosUlinfocítica,
tabaco persiste, a la pérdida de cantidades muy grandes de tejido (p. e)., manos o pies).
Apesar dela afectación intensa delas extremidades en la enfermedad deBuerger, casi Normal; inferios en cu
nunca se produce una afectación de órganos internos. multlfbcales
La abstinencia completa del tabaco es fundamental para el tratamiento de la
enfermedad de Buerger. No dejar de fumarse asocia a un incremento espectacular Normal en más del 40% de los Estenosis multifocal/
casosi rasgos angiogcáficos dUataclones
del riesgo de pérdida de extremidades por amputación. Ninguna otra intervención
anómalas, cuando
terapéutica, incluidos los glucocorticoides y la anticoagulación, tiene efectos llama aparecen, no pueden
tivos sobre la enfermedad de Buerger. distinguirse del SVCR
Sensibilidad razonable en caoninguna utilidad;
Enfemedad de Kowasaki pacientes seleccionadas útil si !a situación
La enfermedad de Kawasaki aparece exclusivamente en niños pequeños. Debido a adecuadamente; clínica confunde
las observaciones mucocutáneas y la linfádenopatia llamativas, a la enfermedad de importantepúa la diferenciación
Kawasaki se b conoce también como sMivmcmucocutiíneo del ganglio linfático. Las excluir imiudores entre laVPSNC y
manifestaciones de la enfermedad de Kawasaki son la fiebre aita, las adenopatlas dek enfermedad los imitadores de la
cervicales, la congestión conjuntival, el eritema bucal, la prominencia de las papilas VPSNC
linguales («lengua de fresa»), el exantema troncal polimorfo, el eritema de las palmas
y las plantas y la descamación de la piel delas yemas de los dedos, que se produce de
días a semanas tras el inicio de la enfermedad. En su carácter agudo y su gravedad, la
enfermedad de Kawasaki se parece al síndrome del choque tóxico y a la escarlatina,
ambos mediados por superantigenos (v. Fisiopatologia). con frecuencia los imitadores importantes de la VPSNC como las infecciones o los
En un pequeño número de pacientes con enfermedad de Kawasaki, la panvas- tumores malignos.
culitis en los vasos coronarios lleva a complicaciones cardiacas agudas. La arteritis La resonancia magnética (RM) es b modalidadradiográíica aucial en la VPSNC.
coronaria conduce al estrechamiento de la luz vascular por la migración de células Debido a la naturalezasubaguda del trastorno, los estudios con RM revebnlos infartos
mioíntimas desde b media a través de la lámina elástica interna fragmentada. Entre multifocales delSNC en la mayoría delos casos. Los accidentes ceiebrovascubres, bs
las complicaciones directas están la dilatación aneurismática y la trombosis de bs lesiones hemorrágicas y las lesiones en masa suelen ocurrir en más de un territorio
arterbs coronarias, lo que conduce al infarto de miocardio y posiblemente la muerte vascular. Una RM normal del cerebro niega fuertemente el diagnóstico de VPSNC.
(en el 1-2% de los pacientes con enfermedad de Kawasaki durante la enfermedad La angiografia es menos eficazen la evaluación de los pacientes con VPSNC, por dos
aguda). La mortalidad tardía por infarto de miocardio puede deberse a la trombosis razones principales. Primero, los vasos sanguíneos afectados porla VPSNC suelen ser
de los aneurismas de arteria coronaria formados durante b fase inflamatorb inicial. demasbdo pequeños paravisualizarlos adecuadamente, incluso con una angiograib
Estos inbrtos de miocardio se han descritoenpersonas de mediana edadque tuvieron tradicional. Los febos negaüvos de la angiografla en b VPSNC son del orden del 35%.
enfermedades febriles compatibles con ia enfermedad de Kawasaki en la infancia. Segundo, el clásico «cuerda con cuentas» producido por el estrechamiento arterial
El régimen terapéutico recomendado en la enfermedad de Kawasaki es la com segmentario alternando con dilataciones es completamente inespecifico y lo imita
binación de gammaglobuUnas intravenosas (IGIV; 400mg/kg/dla en 4 días conse perfectamente un cuadro no vasculítico (el más frecuente de ellos es el SRVC). No
cutivos) y ácido acetilsahdhco (lOOmg/kg/dla, que se reduce a 3-5 mg/kg/dla tras hayningún patrón angiográfico patognomónico parab VPSNC, y hay una tendenda
b resolución de la fiebre). Las IGIV evitan la formación de aneurismas coronarios significativa a un diagnóstico excesivo de «vasculitis» con b angiografb. Una RM
en la mayoría de los casos. Los glucocorticoides se reservan como tratamiento de normal del cerebro en el marco de un angiograma anómalo debería hacemos pensar
rescate en los pacientes en quienes ha fracasado el tratamiento con IGIV y ácido primero en un SRVC, no en b VPSNC-
acetiisalicilico'. Cuando se emplea en pacientes seleccionados adecuadamente cuya anamnesis
y estudios radiológicos indican la VPSNC, la biopsia cerebral se asocia a valores
predictivos positivosy negativos razonables y suele identificarimitadores importantes
Lavasculitis del sistemanervioso central (SNC) comprende dos categorías principales de laVPSNC. La prednisona y b ciclofosfamida son tratamientos adecuados paralos
de enfermedad, unade bs cuales no es una verdadera vasculitis: la vasculitis primaria pacientes con observaciones anormales en la biopsia encefálica. Se recomienda un
del SNC (VPSNC) y el síndrome devasoconstricción cerebral reversible (SVCR). El tratamiento de 6 a 12 meses.
diagnóstico y el tratamiento de estas dos enferaiedades difieren considerablemente. SÍNDROME REVERSIB1.E DB VASOCONSTRICCIÓN CEREBRAL. El 80* de
Las características clínicas, radiológicas y anatomopatológicas de la VPSNC y del los pacientes con el SRVC son mujeres. El SRVC probabbmente sea mucho más
SVCR se muestran en la tabla 278-4- frecuente que la VPSNC. El tratamiento excesivo delos pacientes con SRVC alos que
VASCXn.ITIS PRIMARIA DEL SISTEMA NERVIOSO CBITrRAI.. La VPSNC se diagnostica incorrectamente una VPSNC provoca una morbilidad considerable.
mforma de accidentes cerebrovasculares Una anamnesis minuciosa es la parte más importante de la evaluación. En con
ncefelopatías, cebleas y otras manifestaciones clínicas durante m traste con la evolución subagudaque determina b VPSNC, el SRVC suele comenzar
La ceblea suele ser el primer síntoma. A medida que progresa la enfermedad, b de forma más clara con una cefelea atronadora. En comparación con la VPSNC los
mayorfa de los pacientes sufren letargo, confusión y pérdida de la memoria. Algu signos neurológicos son menos acusados (b encefalopatía es menos frecuente). El
nos pacientes presentan accidentes cerebrovasculates multifocales, convulsiones, SRVC suele aparecer en el subgrupo de desencadenantes asociados al vasoespasmo,
signos de aumento de b presión intracraneal o mielopatla. Los resultados de las como en el ámbito del posparto o del uso de fármacos vasoactivos como los des
pruebas de bboratorio habituales (p. ej-, velocidad de sedimentación globular) son es y los estupefadí
a menudo normales en b VPSNC. La punción lumbar muestra alteraciones en el Lapunción lumbar suele sernormal en el SRVC, y la RM cerebral no suele mostrar
liquido cefalorraquídeo en aproximadamente el 80% de los casos, habitualmente una infartos multifocales del SNC, con la excepción de los infertos de la zona marginal.
monocitosis moderaday un aumento de las proteínas. Deberían realizarse punciones Las observaciones típicas en b angiografla en la SRVC (estrechamiento vascular y
lumbares a todos los pacientes enlos que se considera seriamente el diagnósticode la formación del rosario) suelen ser indistinguibles de bs de la VPSNC y de trastornos
VPSNC. Aunque bs observaciones en los pacientes con VPSNC son inespedficas, que se parecen a b VPSNC. El estrechamientovascularmultifocal es particularmente
una punción lumbar normal pone en duda la VPSNC, y el procedimiento identifica característico del SRVC. La característica angiográfica más especial del SRVC es que
las anomalias son completamente reversibles, habitualmente en 4-8 semanas. Estas
anomaUas en el SRVC están provocadas por un vasoespasmo en lugar de unaverda
dera vasculitis. En la evaluación de los pacientes con posible SRVC, una estrategia
diagnóstica que puede confirmar el diagnóstico es una angiografíade seguimiento a
las4-8 semanas después de laprimera. Las alteraciones angiográficas debidas al SRVC
se resuelven en este intervalo.
Existen distintos abordajes aceptables para el tratamiento del SRVC. Primero, se
puede optar por la espera vigilante. No está claro que la inmunosupresión sea nece
saria o útil. Es más, los intentos de tratar el vasoespasmo con antagonistas del calcio
pueden conducirnos al fenómeno dei robo vascular, que probablemente provoque
más daño que beneficio. Sin embargo, debido a que suele ser dificil no hacer nada a
un paciente que puede tener una enfermedad grave del SNC, pueden probarse los
antagonistas del calcio (p. ej. nifedipino, 30 mg, tres veces al día). Por último, debido
a la incertidumbre diagnóstica fi^cuente en el momento de la presentación, algunos
médicos optan por tratar empíricamente con glucocorticoides (prednisona, 1 mg/
kg/dia) durante 1 mes, seguido por una disminución durante varias semanas. El
tratamiento citotódco no está indicado en el SRVC.
Vasculitis de vasos pequeños

Granulomalosis de Wegener
La granulomatosis de Wegener clásica afecta a la vía respiratoria superior, los pul
mones y los riñones. Puede haber además manifestaciones características en los
ojos, los oídos Y otros órganos. Las tres características anatomopatológicas de la
granulomatosis deWegener son: i ) h inflamación granulomatosaen la vía respiratoria
superior o inferior, 2) la vasculitis necrosante que afecta a las arterias o venas y 3) la
glomerulonefiitis segmentaria, asociada a necrosis y trombosis de asas capilares, con
na, 1 mg/kg/díadurante 6-12 meses) fue el tratamiento estándar dela granulomatosis
Aproximadamente el 90% de los pacientes con granulomatosis deWegener tiene de Wegener'. La administración intermitente de ciclofosfamida mediante infusión
una afectación nasal, con costras, hemorragia y obstrucción. La inflamación cartila intravenosa también induce la remisión*. Sin embargo, basándonos en los resultados
ginosa puede llevar a la perforación del tabique nasal y al colapso del puente nasal de un ensayo clínico realizado en varios centros que comparaba rituximab con ci
(deformidad de la nariz en «silla de montar»). La afectación sinusal erosiva y la clofosfamida en pacientes con vasculitis asociada a ANCA (o granulomatosis de
estenosis subglótica (estrechamiento de la tráquea justo por debajo de las cuerdas Wegener o polivasculitis microscópica), el rituiimab (375 mg/mVsemana durante 4
vocales) son muy características de la granulomatosis de Wegener. semanas) parece igual de eficazparalamayoría delospacientes con vasculitis asociada
Las hipoacusias de conducción y neurosensitiva pueden aparecer en la granulo aANCAgrave'.Además, el rituiimab parecemás eficazen los pacientes quepresentan
matosis de Wegener, aunque las lesiones de conducción causadas por una afectación exacerbaciones en la enfermedad. Un régimen de administración alternativo, 1 g
del oido medio son más frecuentes. Las masas orbitarias («seudotumores» que de rituximab dos veces separados 2 semanas, también puede set eficaz. Las formas
aparecendetrás del o;o), la escleritis y la queratitis ulcerosa periférica son las lesiones limitadas de granulomatosis deWegenerpueden responder a la combinación de meto-
oculares más peligrosas. La epiescleritis y la conjuntivitis también pueden aparecer. trexato (hasta 25 mg/semana) y glucocorticoides. Aún no está clara la fimción del
La uveitis anterior es poco frecuente. Las manifestaciones clínicas de la granuloma rituximab en el tratamiento de la granulomatosis de Wegenerlimitada. La azatioprina
tosis de Wegener en el pulmón van desde nódulos asintomáticos a una hemorragia y el metotrexato parecen ser fármacos eficaces como tratamiento de mantenimiento*,
alveolar fulminante. Las observaciones radiográficas más frecuentes son los infil y b azatioprina es mejor que el micofenobto de mofetilo en esta situación’.
trados pulmonares, los nódulos y las lesiones caviladas. La enfermedad de las vías
respiratorias grandes que llevan al estrechamiento bronquial es un diagnóstico dificil
de hacer debido a que los pacientes presentan pocos síntomas hasta que aparece la La polivasculitis microscópica se caracteriza por: l) vasculitis necrosante no gra
enfermedad desarrollada. nulomatosa, con pocos depósitos inmunitarios o ninguno; 2) afectación de vasos
La presentación clínica de afectación renal enla granulomatosis deWegener suele sanguíneos pequeños (yposiblemente medianos) en la circulación arterial o venosa;
ser por lo general la de una glomerulonefntis rápidamente progresiva: hematuria, y 3) tcopismoporlosriñonesy los pulmones. Muchos casos de vasculitis de vasos
cilindros de hematíes y proteinuria (habitualmente no nefrótica). Sin un tratamiento pequeños considerados algunavez como poliarteritis nudosa ahora se clasifican de
adecuado puede aparecer una afectación renal terminal en semanas. forma más adecuada como polivasculitis microscópica. A diferencia de la poliarteritis
El 60% de los pacientes con granulomatosis deWegener tiene síntomas osteomus- nudosa, un trastorno sinANCA, el 70% de los pacientes con polivasculitis microscópi
culares durante la evolución de la enfermedad. El sintoma de presentación es con ca tieneANCA. Por ello, la polivasculitis microscópica se considera a menudo dentro
fiícuencia en forma de artralgias o una oligoartritis que es de naturaleza migratoria. del espectro de vasculitis «asociadas a los ANCA». Los ANCAen b polivasculitis
Las lesiones cutáneas en la granulomatosis deWegener son el despliegue de lesiones microscópica suelen dirigirse contra la MPO lo que da lugar a un patrón perinuclear
asociadas a b vasculitis cutêa, como U púrpura (fig. 278-2). Los nódulos cutáneos de tinción en las pruebas de inmunofluorescencia (P-ANCA). Los síntomas de la
de las superficies extensoras de las articulaciones, en particular del codo, pueden Via respiratoria superior en b polivasculitis microscópica, si se presenta alguno, son
parecerse a los nódulos reumatoides. Estas lesiones se conocen como granulomas mucho más leves que los de la granulomatosis de Wegener.
necrosantes extrauasculares cutáneos o /«ionesde Churg-Slrauss. La inflamación menín El enfoque terapéutico de la polivasculitis microscópica es parecido al de b gra
gea, que debuta con cefaleas, neuropatías craneales y im cuadro clínico compatible nulomatosis de Wegener. La combinación de rituximab y glucocorticoides es el
con una meningitis crónica, es quizás la manifestación más frecuente del SNC en régimen de tratamiento elegido para la mayoria de los pacientes con polivasculitis
la granulomatosis de Wegener. La mononeuritis múltiple puede afectar al sistema microscópica'.
nervioso periférico.
La granulomatosis de Wegener es el prototipo de los trastornos asociados a los SíndromedeChurg-Strauss
ANCA. Los resultados positivos de las pruebas de inmunofluorescencia en busca El síndrome de Churg-Strauss es una forma de inflamación granulomatosa rica en
de ANCA en un patrón citoplásmico (C-ANCA) o perinuclear (P-ANCA) deben eosinófilos que afecta a la via respiratoria y a otros órganos. La enfermedad se asocia
confirmarse mediante eniimoinmunoanálisis en busca de anticuerpos fiante a PR3 a una vasculitis neaosante devasos pequeños a medianos. Dos características del sín
oMPO. Una muestra que no exprese ANCA no excluye el diagnóstico de granulo drome de Churg-Strauss son el asma y la eosinofilia. Las diversas bses del síndrome
matosis de Wegener porque una minoría significativa de pacientes (entre el 15% y de Churg-Strauss son los siguientes:
• el 40% en general) carece de estos anticuerpos. Además, los títulos de ANCA no se • Una fê prodrómica, caracterizada por U presencia de enfermedad alérgica (de
correlacionan de forma fiable con la actividad de la enfermedad. forma típica asma o rinitis alérgica), que puede durar desde meses a muchos
Las manifestaciones de la granulomatosis de Wegener que constituyen amenazas
inmediatas bien parala función de un órganovital o parala vida del paciente exigenun • Una fasede infiltración tisubr por eosinófilos, enb que puedehaber un
tratamiento urgente. Desde finales dela décadade los 60 hasta 2010, la combinación periférica muy alta y una infiltración tisolar eosinofilica del puhnón, el tubo diges-
de cidofbsfámida (2 mg/kgpor vía oral) y dosis altas de glucocorticoides (predniso
CAPÍTULO 278 Vasculitis sistémicas
I
< Una üse vasculitica, en b que una vasculitis sistémica necrosante afecta a una am región parecida al colágeno de Clq que desencadenabvfa clásica de activación del
plia variedad de órganos, desde el corazón y los pulmones a los nervios periféricos complemento. £1papel de los anticuerpos anti-CIq en b patogenia de la enfermedad
y la piel. no se conoce.
Los pacientes con una enfennedad leve puedentiataise con prednisona. Los que Las lesiones de b vascuhtis urticaria! deben distinguirse de la forma más fre
tienen signos de afectación neurológica, cardiaca, renal o digestiva deben tratarse cuente que es la urticaria idiopática crónica (caps. 260 y 448). Al contrario que la
con ciclofosfamida además de glucocorticoides. Aunque se consiguen remisiones urticaria idiopática, las lesiones de la vasculitis urtícarial duran más de 48 horas,
cUnicas en más del 90% delos pacientes con síndrome de Churg-Strauss, las recaídas a menudo tienen un componente purpúrico (es decir, no se blanquean) y se
de U enfennedad se ven en el 25*. En la mayoría de los casos, las recaldas vienen resuelven con una hiperpigmentación postinfiamatoria. En la vasculitis urtícarial,
precedidas del retomo de la eosinofilia. Aproximadamente el $0% de los casos de las lesiones asociadas a b vasculitis se acompañan a menudo de escozor o quema
síndrome de Chuig-Strauss se asocia aANCA, habitualmente dirigido frente a MPO, zón. La vasculitis urricaríal afecta a los capilares y a las vénulas poscapílarcs, que
pero el porcentaje puede ser mayor en pacientes sin tratar. muestran una vasculitis leucocitoclástica en la microscopía óptica. Los estudios
de inmunofluorescencia directa revelan el depósito de inmunoglobuUnas y com
PúrpuradeSchonlein-Henoá plemento en o alrededor de los vasos sanguíneos de la dermis superior o la unión
La púrpura de Schónlein-Henoch (PSH) s« caracteriza por una púrpura no trom- dermoepidérmica.
bocitopénica, artritis, dolor abdominal y glomerulonefritis. Las observaciones his- Los pacientes con vasculitís urticaria! con unas concentraciones séricas del com
topatológicas son las de una vasculitis leucocitoclástica con depósito de IgA. La FSH plemento normales durante b crisis tienen a menudo una enfermedad autolimítada
puede aparecer en cualquier edad, pero el 80-90% de casos aparece en niños. Aunque y precisan poco tratamiento. Otros casos, en especial el SVUH, pueden afectar a los
la causa es desconocida, la variación estacional dela enfermedady elhecho de que dos pulmones u otros órganos conpeligro para la vidayrequieren periodos de inmunosu-
tercios de los pacientes con PSH refieran el antecedente de enfermedad respiratoria presión intensiva. Las decisiones terapéuticas en el SVUH deben individualizarse en
superior agudaindicanun desencadenante infeccioso. Los firmacos (p. ej., los antibió función del estado clínico del paciente.
ticos) pueden desencadenar la PSH, y también son probables otros desencadenantes
ambientales. £1 diagnóstico de PSH puede confirmarse demostrando el depósito de
IgAdentro y alrededor de las paredes de los vasos sanguíneos. Las críog mandcuerpos que precipitan m condiciones de
£1 paciente clásico con PSH debuta de forma aguda con fiebre, púrpura palpable frôy que vuelven a solubilizarse a! calentarse. crioglobulínas se clasifican en los
en las extremidades inferiores y las nalgas, dolor abdominal, artritis y hematuria. tipos 1, lly III en función de si hayo no monoclonalidady en la actividad de tactor reu-
El médico debe permanecer alerta ante la posibilidad de una PSH incluso cuando matoide (b capacidadde hgar la porción Fe de la IgG). Las crioglobuhnas del tipo 1,
sólo estén presentes partes del síndrome. La mayoría de los pacientes con PSH, en que son monoclonales pero carecen de actividad de &ctor reiunatoide, se asocian a
especial los niños, tiene una enfermedad autoUmitada que dura una media de 4 ciertas neopbsias malignas hematopoyétícas (p. ej., mieloma múltiple) y a menudo
semanas. Los glucocorticoides reducen los síntomas articulares y digestivos en la provocan unahíperviscosídad en lugar de una vasculitis (cap. 193). Por el contrario,
mayoría de los casos y mejoran las manifestaciones cutáneas en algunos. La eficacia las crioglobulínas de los tipos II y III pueden asociarse a vascuhtis sistémicas que
de los glucocorticoides en la glomerulonefritis de la PSH es polémica. Estudios no afectan avasos pequeños (y a menudo medíanos). La vasculitis se debe al depósito
controlados indican que los pulsos de metilprednisolona, seguidos de prednisona oral de inmimocomplejos que contienen crioglobulínas dentro de bs paredes delos vasos
combinada con azatioprina o ciclofbsEamida, pueden ser útiles en b glomerulonefiitis sanguíneos y a b activación del complemento.
grave asociada a la FSH. Las crioglobulínas de los tipos II y III se denominan crioglobulínas mixtas
porque constan de anticuerpos IgG e IgM. El componente IgM en la crioglo-
Vasculitiscutánealeuacitodástica bulinemia de los tipos U y III posee actividad de fector reumatoide (es decir, los
También denominada v<ucMlítis;x>rf»;>fr se prefiere el nombre de iûlitis análisis en busca de factor reumatoide son positivos, lo que indica la unión del
Uucocitodástica cutánea porque no son evidentes la h: ■ni la alergia anticuerpo IgM a la porción Fe de b IgG). Mientras que el componente IgM en
en muchos casos. Pueden obtenerse antecedentes de exposición a medicamentos la críoglobulina del tipo II es monoclonal, b IgM en b críoglobulina del tipo III
nuevos o a infecciones, sin embargo, en el proceso fisiopatológico es fundamental un es policlonal. El 90% de los pacientes con vasculitis secundaria a crioglobulínas
depósito de inmunocomplejos. Aunque en ocasiones se asocia a una sinovitis, bltan mixtas es hípocomplementémico, con concentraciones de C4 más reducidas que
otros signos de afectación sistémica. las concentraciones de C3, lo que es caracteristíco. La infección por el virus de b
Las lesiones cutáneas en la vascuhtis cutánea leucocitoclástica aparecen en «gru hepatitis C (VHC) es responsable de al menos el 80% de los casos de vasculitis
pos» después de la exposición al antígeno responsable. £1 intervalo habitual entre asociadas a bs crioglobulínas mixtas-
keiposición y el inicio de la vasculitis clínicamente evidente es de 10 a Hdlas. Las £1 tratamiento óptimo de la mayoría de los casos de vasculitis críoglobuli-
lesiones aparecen habitualmente en primer lugar en las regiones en declive, como en némíca es tratar satisfactoriamente la infección subyacente del VHC. En los
las extremidades inferiores o las nalgas. El exantema puede set asintomácico pero se pacientes con críoglobulinemía y una enfermedad relativamente leve (p. ej.,
acompaña habitualmente de quemazón u hormigueo. lesiones purpúricas frecuentes, úlceras cutáneas superficiales) puede ser eficaz
Las claves para el tratamiento de la vasculitis cutánea leucocitoclástica son b ex el ínterferón oi2b pegllado (1 |j.g/kg/semana) combinado con la ribavirina
clusión de cualquier forma subyacente de vasculitis que pueda causar una afectación (1.000-1.200 mg/día). En los pacientes con mononeuritis múltiple u otras
subclínica de otros órganos y la retirada de cualquier sustancia (p. ej., fármacos) manifestaciones de una enfermedad grave, son necesarios glucocorticoides y
que puede haber desencadenado la vasculitis. En los pacientes en los que pueda posiblemente ciclofosfamida. El recambio plasmático puede ser un tratamiento
identificarse un precipitante, su retirada lleva habitualmente a la resolución de complementario útil. Las series de casos pequeñas también indican que el
b vasculitis en días-semanas. £1 tipo, intensidad y duración del tratamiento para la rituximab es un procedimiento eficaz.
vasculitis cutánea leucocitoclástica se basan en la gravedad de la enfermedad. Los
casos leves pueden tratarse simplemente mediante b elevación de las piernas y la
administración de antüntlamatorios no esteroideos ancihistamlnicos H,. Para una
enfermedad persistente no asociada a una gangrena cutánea, pueden probarse Diagnóstico diferencial
la colchicina, la hidroxicloroquina o la dapsona. Para los casos graves pueden Las principales categorbs de enfermedad que pueden parecerse a las vasculíds se
estar indicados fármacos inmunodepresores, y generalmente se comienza con enumeran en la tabla 278-5. Ciertas manifestaciones de un paciente deben suscitar b
glucocorticoides. La azatioprina se usa con frecuencia como fármaco ahorrador sospecha de una vasculitis. Primero, la mayoríade los casos devasculitís no comienza
de esferoides. bruscamente; sino que se desarrollan demanera subagudadurante semanas o meses.
Segundo, el dolor es habitualmente una característica prominente de b vasculitis,
Vasculitisurticarial debido a artritis o artralgias, mialgías, cefaleas, neuropatía, infarto testícubr, is
Seconocenalmenos tres subtipos de vasculitis urtícarial; l) normocomplementé- quemia en los dedos, sinusitis, otalgia, dolor de espalda (causada por inflamación
mica, una forma que es generalmente idiopática y benigna (y puede verse como una aórtica), dolor abdominal posprandial (causado por vasculitis mesentérica) u otras
manifestación de b vasculitis cutánea leucocitoclástica); 2) hipocomplementémica, manifestaciones de la enfermedad. Tercero, son muy característicos los signos de
una forma que se asocia a menudo a una enfennedad inflamatoria sistémicai y 3} inflamación, como la fiebre, el exantema, la pérdida de peso y la elevación de los
un síndrome de vasculitis urtícarial hipocomplementémíca (SVUH), un trastorno reactantes de láse aguda. Finalmente, b afectación sistémica multíorgánica es la
potencialmente graveque se asocia habitualmente a autoanticuerpos frente a la región regla en la vasculitis.
parecida al colágeno de Clq. La mayoria de los pacientes con el subtipo hipocom- Lo idea! es que el diagnóstico de vasculitis se establezca a través de una biop-
plementémico tiene un trastorno sístémico subyacente, como el lupus eritematoso sia de un órgano afectado. Los diagnósticos basados en la angiografla pueden
sistémico (cap. 274) o el síndrome de Sjógren (cap. 276). Muchos pacientes con plantear muchos problemas, como se explica en las secciones de bs VPSNC y
el SVUH tienen «precipitinas» de Clq, es decir, autoanticuerpos IgG frente a b el SVCR. Las observaciones angiográficas .«compatibles con vasculitís» deben
JLO 278 Vasculitis sístémicas
Un error frecuente es el tratamiento de los pacientes con dosis altas de
CATEGORÍAS PRINCIPALES inmunosupresores durante demasiado tiempo. El uso más apropiado de
■ ■ ■ ■ ■ EN EL DIAGNÓSTICO DIFERENCIA L medicamentos como la clclofosfamlda y los glucocorticoldes es inducir
I DELA SV A SC U LITIS_________________________ la remisión lo antes posible con regímenes terapéuticos tempranos e In
tensivos y después pasar a los pacientes a tratamientos más seguros para
Otras formasde vascuUtls mantener la remisión. El rituximab está reemplazando a la clclofosfamlda
Apariciónsimultánea d«problemas médicos (recuentes en el mismopaciente como fármaco de elección en algunas formas de vasculltls, en especial las
Infecciones vasculitis graves asociadas a los ANCA. En este tipo de pacientes, no está
Bacterianas, víricas, micobacterianas, micótícas claro el momento apropiado para repetir el tratamiento. Los abordajes
Procesos oclusivos terapéuticos actuales para las vasculitis específicas se describen en Manifes
taciones clínicas.
Vasculopatíaslividoides (atrofiablanca)
Enfermedadateroembólica
Neoplaslas malignas
Linfoma {granulomatosis linfomatoide)
Enfermedadde Castieman
Amiloidosis Suponiendo que se hace el diagnósticoantes de que elpaciente tenga un cuadro catas
Paraproteioemias
Trastornos del tejido conjuntvo trófico, el pronóstico en lasvasculitis sístémicas está determinado en gran medidapor
Lupus erítematoso sistémico, enfermedad mixta del tejidoconectivo las respuestas a cuatro preguntas:
Esclerosissistémica 1. ¿Se estableció el diagnóstico antes de la aparición de lesiones orgánicas impor
Artritisreumatoide tantes e irreversibles?
Varias 2. ¿Se comenzó el tratamiento intensivo (en las dosis adeoiadas) en el momento
Mixomaatrial oportuno?
Calcifilajia 3. ¿Se hizo una vigilancia cuidadosa durante el tratamiento y se realizaron los pasos
Displasiafibromuscular específicos para evitar efectos adversos farmacológicos (p ej., infección oportu-
Dermatosii neatrofflica
4. ¿Se detuvieron los posibles medicamentos t&cicos que inducían la remisión en
la coyuntura adecuada y fueron sustituidos por medicamentos menos peligrosos
(o se suspendió todo el tratamiento)?
En lamayoría de las formas devasculitis, los factores que determinan las remisiones
largas y sin fármacos siguen conociéndose mal. La probabilidad de conseguir una
interpretarse en el contexto adecuado. Una gran variedad de otras enfermedades, remisión mantenida después de interriunpir la administración de todos los fármacos
desde la aterosclerosis al vasoespasmo y al feocromocitoma, pueden imitar el (o la cuca) varia en función del tipo específico de vasculitis.
aspecto at>giográflco de las vasculitis. Las vasculitis sístémicas son imitadas por
frecuencia por dos o más problemas médicos Recuentes o complicaciones del
tratamiento que aparecen simultáneamente en el mismo paciente. Finalmente, Modelos de la enfermedad de laboratorio y en animales en que ocurre de forma es
en una posición prominente en el diagnóstico diferencial de cualquier forma pontánea, combinados con las asociaciones conocidas entre el VHB, el VHC y lavas-
individual de vasculitis están otras formas de vasculitis. Por ejemplo, la isquemia oilitis en los seres humanos, indican que podrán establecerse nexos adicionales entre
de los dedos y las hemorragias en astilla pueden ser secundarias a la poliarteritis las infecciones y las vasculitis sístémicas en el futuro. Se han dado pasos importantes
nudosa idiopática. También pueden deberse a la poliarteritis nudosa asociada en la descripción de las citocínas y vías de quimiocinas que operan en la inflamación
a la infección por el VHB, U granulomatosis de Wegener, la crioglobulinemia, vascular, pero quedan por definir intervenciones relevantes anticitocinícas para los
la polivasculitis microscópica, el síndrome de Churg-Strauss, la enfermedad tratamientos cUnícos. La eliminación de los Unfocitos B está surgiendo rápidamente
de Buerger o alguna otra forma de vasculitis. Debido a que las intervenciones como el tratamiento elegido para algunas formas de vasculitis grave. Son necesarios
adecuadas para estos trastornos varían ampliamente, es fundamental distinguir estudios adicionales para d¿nir el espectro completo de la utihdad clínica de las
as posibles causaí. estrategias de ehminación de los hnfocitos B para inducir la remisión, así como para
averiguar el momento adecuado del retratamiento.
.do
ÍQ
1. SloneJH, MeriselPA,SpieinR, et al Rituzinuli venuscyclophosphamidefocremiisiooinducUonin
La Intensidad del tratamiento en los pacientes con vasculltls debe e: ANCA-UMcUtedva5ailitís.MEngí;McJ.»llO;3«3:Ul-U2.
gjiada por el grado deactividad de la enfermedad. En concreto, el tratamiento 2. JonesRB, TervienJWC, HiuserT, et al. Rlnmniabrersuscyclophosphimide IdANCA-assodaled
délas vasculitis debe estar determinado no sólo por los resultados anormales de renalTiscuUtü.NEn|(7Med.MÍ0¡363i21í-220.
las pruebas de laboratorio sino también por las pruebas claras de enfermedad • '• ■ jtrJW,Slcep«LA,McCrádJeBW,elaLRindomi2cdlrL- ............................
activa- Además, la intensidad del tratamiento debe adaptarse al tipo de vas- je. 2007;356;663-675.
culltis. Por ejemplo, la arteritls de células gigantes responde a dosis altas de triaJofmj <cechenpyforvasculitis
03iM9;3«-t4.
glucocorticoldes en casi todos los casos, pero la granulomatosis deWegener «Jt K, HarperL,JayneDR, el al. Pulse lereus diilyoralcf lamldefor inducHonoí
casi siempre exige un fármaco adicional (rituximab, clclofosfamlda o meto-
trexato) para el control de la enfermedad. Por el contrario, a pesar de la forma Meá. 2009;150:<70-680.
llamativa en que debutan aveces, la mayoría de loscasosdePSHydevasculitls S. p4gnoui C, MahrA, HamidouMA, ct jl. Autliloptine or oictholreiate mata
leucocitocléstica cutánea no precisa tratamiento inmunosupresoren absoluto. assocúled•ax-MíNEtigl ¡Mei 2008i3S9:279Q-2803.
iie(¡coiitrolledlriil.;AAL4.
progre; ■hasta 25mg/semana) fueron igual de eficaces m ■ndo
la remisión deiaenfei
enfermedad®.
Los tratamientos tradicionales como los glucocorticoldes, los fármacosinmu-
nomoduladores y los fármacos citotóxicos Inducen remisiones y controlan la
vasculitis en ia mayoría de los casos. Además, en algunos casos (un porcentaje
variable, dependiendo del tipo de vasculitis) la enfermedades curable. Lamenta
blemente, los tratamientos de la vasculitis tienen un potencial enorme de
efectos adversos. La vigilancia periódica de la función de la médula ósea, el
riñón y el hígado de los pacientes es fundamental para evitar efectos adversos
inducidos |x>rel tratamiento. La profilaxislrente a infecciones oportunistas, en
particular la neumonía por Pneumocystis (cap. 349), es una parte importante
de los regímenes terapéuticos de muchas vasculltls. Durante la reducción de
los medicamentos inmunosupresores, las reactivaciones de la enfermedad son Ideguchí H, SudaA, TakenoM, et al. Behêt disease; evolutiofi of cbnical maDlfestations. MeJicine
(Baltimore). 20ll;90:125-132> En uTuiíírieiUcasosdf 412paeientes, h úlcera oral, la manifutaá¿n
frecuentes en muchas formas de vasculitis. ínickil másfrecuí’<lt,precaHí nidiagnóitia) ummcáwde 7S años.
'ITULO 279 Polimialoía reumática v arterítís de la temporal
Como se mendonó antes, las técnicas inmunoquímicas muestran patrones diferentes
de células y sus productos proinflamatorios y profibróticos en la adventicia, la media
y la fiitima. La proliferación de la íntima puede llevar al estrechamiento de la luz. La
necrosis fibiinoide, una característicahistológica frecuente en b poliarteritis nudosa,
• P O L IM IA L G IA R E U M A T IC A no se ve en la ACG.
£n la PMR, la inflamación de células mononudeares puede encontrarse no sólo
'' Y A R T E R IT IS DE LA T E M P O R A L O en las articulaciones proximales, como los hombros, sino también en los tendones,
R O B E R TR SP IE R AY STEPHEN A. RAGET las bolsas serosas y los tejidos blandos de alrededor, lo que es compatible con una
entesitis. Aunque puede haber dolor muscular, no se encuentra inflamación en el
a>iddi!irjriT!> La PMR y la ACG son trastornos inflamatorios sistémicos que aparecen sobre todo
La polimialgiareumática (PMR) y la arterilU de h temporal, también llamadaarteriUs en pacientes mayores de SOaños, en mujeres más que en varones (2:1) y en blancos.
dt cilutas gigantes (ACG), son trastornos inflamatorios siitémicos de causa des La PMRy b ACG son particularmente infrecuentes en estadounidenses negros.
conocida que representan un espectro desde un dolorpróxima] intenso con síntomas Las características compartidas de los dos trastornos son los síntomas constitucio
constitucionales a una vasculltis granulomatosa oclusiva devasos medianos y grandes nales significativos provocados por citocinas, como la fiebre, la astenia y la pérdida
que puede conducir a uj ro tipo de lesión orgánica de peso, así como una velocidad de sedimentación globular (VSG) muy elevada, la
tisular. Estos trastornos aparecen sobre todo en pacientes mayores de SO años, en anemia y la trombocítosis. La característica osteomuscubr de b PMR es la rigidez
mujeres más que en varones: se propagan por mecanismos inmunitarios celulares próxima], intensa y simétrica matutina o incluso durante todo d día y el dolor en d
(Tul) dirigidos por un antigeno que pueden asociarse a marcadores génicos es hombro, el cuello y la cintura pélvica. El 50% délos pacientes con ACG comparte
pecíficos, y ¿stos responden muy bien a los corticoides. este síndrome doloroso proximal caracterlMlco. En los pacientes con PMR puede
verse un síndrome del túnel del carpo y una sinoviüs en la mano y la rodilla, pero
la presentación global sigue siendo predominantemente proximal, a diferencia de la
£n Estados Unidos, la incidencia anual media de PMR.es de 52,5 por 100.000 pacien presentadón de la artritis reumatoide, en la que domina b sinovitis distal. Aunque
tes mayores de SOaños, y ésta aumenta con la edad. La prevalencia es de alrededor puede parecer que los padentes con PMR tienen una debiUdad muscular proximal,
del 0,5% al 0,7%. A escala internacional, la frecuencia varía en función del palsj la esto se debe siempre al dolor y no a la inflamación muscular. Los estudios con re
frecuencia mayor se da en los paises escandinavos. La incidencia y prevalencia de sonancia magnética y ecografía en pacientes con PMR ban confirmado la presentía
ACG es aproximadamente un tercio de ia de PMR. de inflamación en las estructuras sinoviales extraarticulares, en particular, las bolsas
subacromial y subdeltoidea en los hombros.
i;iM J:W ilW d a Los signos y síntomas espedficos de la ACG se aprecian mejor en sus contextos
La causade la PMRy de la ACGes desconocida, pero ambas mueso^ una agregación anatómico y fisiológico. La ACG afecta sobre todo a ciertos vasos sanguíneos, como
femiliar, tienen una asociación genética al antígeno leucocitario humano (HLA)- las ramas de la arteria carótida externa, la arteria oftáhnica y en particular sus ramas
DR4y se asocian a un polimorfismo de secuencia codificado dentro de la región ciliares posteriores; y bs grandes arterbs que surgen del cayado aórtico y la aorta
hipervariable del gen HLA-DRpr04- En los pacientes con propensión génica, los abdominal. La cefáleayel dolor en el cuero cabelludo son probablementelos síntomas
factores ambientales como virus o antígenos internos como la elastinadesencadenan más frecuentes, y aparecen en el S0-7S% de los pacientes. La cefába es a menudo la
la enfermedad. Las manifestaciones inflamatorias están dirigidas por patrones es primera manifestación de laACGy se describe como pesada, intensa y constante;
pecíficos de citocinas asociados a ThI y mediados por células. La producción de resistente a los analgésicos sencillosi y persistente a lo largo de la noche. Es dásico
citocinas por las células mononucleares en los tejidos afectados parece influir en el que los pacientes se quejen de lua cefalea temporal persistente y prominente, pero
fenotipo clínico. Los perfiles de citocinas caracterizados en las muestras de biopsia también hay dolor occipital. Puede sentirse dolor en el oído, el pabeUón auricular o
de la arteria temporal obtenidas de los pacientes con PMRyACG difieren. El tejido la glándula parótida secundario a b afectación de b arterb auricular posterior. La
de la ACG contiene los productos del linfocito T interferón (IFN) 7 e interleuci- claudicación y el dolor mandibular debidos a b isquemia del músculo masetero al
na (IL) 2 y los productos del macrófego IL-1 p, IL-ó y el factor de aedmiento trans masticar aparecen en el 50% de los pacientes. La afectación de la arteria lingual y
formante |3. En eltejido vascular de b PMR se encuentran transcritos para el&ctor maxilar puede conducir al dolor mandibular y hngual al masticar o hablar. La arteria
de crecimiento transformante P, la IL-I y la IL-2 pero nopara el IFN-7. Los pacientes temporal superficial puede hacerse tortuosa, prominente, nodular o dolorosa, pero
con ACG que presentan fiebre de origen desconocido y que no tienen síntomas estas observaciones no son Invariables y puede encontrarse una arteria temporal
isquémicos, como la pérdida de visión, presentan concentraciones bajas de lFN-7 en anormal en la biopsia de vasos que parecen normales en la exploración.
las arterías. Las arterias que expresan cantidades altas de IFN-7 suelen tener células Los síntomas fijos o intennitentes r«bcionados con la afectaciónvascuhtica de bs
gigantes multinucleadas; estas células eliminan restos y secretan citocinas que es arterias oftálmicas y sus ramas son b manifestación más temida en esta enfermedad
timulan la hiperpbsia de la íntima y provocan la angiogenia. y demandan una intervendón terapéutica inmediata. Estos síntomas se rebdonan
La adventicia se considera el centro inmunitario en la patogenia de la ACG. Los con el estrechamiento vascular debido a la inflamación activa y el vasoespasmo
macróbgos y los linfociCos T entran en la pared vascular a través de los vasa vasorum produddo por la lesión endotelial La disminución de la visión secundariaa la arteritis
con la ayudade moléculas de adhesión celular y entran en contacto con un antígeno es la consecuencia grave más frecuente de la ACG, y se produce en el 20-50% de
incitador. Aquí, es probable que la presentación de antígenos desconocidos por las tos pacientes que acude al oftalmólogo. Es el síntoma de presentación en el 60%
células presentadoras de antígeno desencadene la proliferación donal de linfodtos T de los padentes conACG que pierden lavisión. Una anamnesis cuidadosa obtenidade
CD4‘. Los linfodtos CD4 activados producen IFN-7, lo que atrae a los macró&gos los padentes que acudencon unapérdidadevisión «brusca» revela cefalea, síntomas
a la pared arterial. Algunos de estos macrófagos se fusionan en la unión entre la constitucionales y PMR. que preceden la pérdida visual en aproximadamente el 40%
Intima y lamedia para formar células gipntes multinudeadas. Estas células producen de los pacientes. Induso b evolución deb pérdida visual se ve a menudoprecedida de
factor de crecimiento endotelial vascular, que desencadena la neovascularización en una amaurosis ñigaz en d 10%y de un defecto de campo parcial que progresó a una
la unión entre la íntima y k media y a nivel de los vasa vasorum, donde brota desde ceguera completa devarios días. Si b ACG no se trata, el segundo ojo puede afectarse
la adventicia hada la media. Los acontecimientos inmunitarios posteriores llevan al en menos de 1-2 semanas. Las arterias ciliares posteriores son las más afectadas;
aspecto topográfico caraaerístico de las células mononucleares a través de la pared por ello, b neuropatb óptica isquémica anterior, que puede definir con facilidad un
vascular. Los productos de células gigantes y macrófagos en 1aunión entre la íntima y oftalmólogo, es b lesión más frecuente. La odusión de la arteria central de b retina y
la media son la cobgenasay d óxido nítrico, y ambos contribuyenprobablemente a la sus ramas es infncuente; por eUo también lo son los exudados, las hemorragias y la
lesión del tejido. La influencia patológica de las dtocinas conduce no sólo a la lesión vasculltis firanca. El 5% de los pacientes conACG puede presentar diplopla o ptosis,
medial característica sino también a la hiperplasia significativade la íntima que, si no que pueden preceder a b pérdida de visión. La anomalía visual final puede ser una
se trata, al final puede causar un estrechamiento de la luz y una isquemia tisular. combinación de muchos acontecimientos isquémicos que ocunen juntos en el nervio
En la ACG se encuentra un infiltrado transparietal (que afecta a todas las capas del óptico, los músculos extraoculares, el quiasma y el propio encéfalo. Como la ACG
vaso) inflamatorio, compuesto sobre todo de células mononudeares y con frecuencia afecta sobre todo a bs arterbs que contienen elástica, y blámina dástica se pierde en
de células gigantes, en las arterias temporales superficiales así como en otras arterias losvasos que atraviesanla duramadre, las lesiones intracerebrales como los accidentes
grandesy medianas. En los pacientes ancianos, la firagmentaciónde la elástica interna cerebrovasculares son infrecuentes pero pueden ocurrir.
es característica y ayuda a diferenciar esta lesión vascular de la aterosclerosis. A La afectación de las arterias grandes debuta con mayor frecuencia en forma de
menudo se encuentran macrófegos que contienen ftagmentos de tejido elástico en claudicación en d brazo o b pierna; manifestaciones más raras son d acddente cere-
la unión entre la íntima y la media, el centro histológico del proceso infbmatorio. brovascular, d síndrome de robo de la subdavia, el infarto intestinal y el aneurisma
a. De es ! modo, puede haber una aiterUis suliclinica que . mayores que en sujetos control I
Iedadparecida. La actividadfosfatasa alcalinapuede estar elevada en un terdo 1
La PMR y la ACG tratadas con esteroides son enfermedades autolimitadas que de los pacientes, sobre todo en aquéllos con ACG. Aunque estas pruebas no están
duian 1-2 años en b mayoríade los pacientes. Sin embargo, un sub^po de pacientes indicadas en la PMR ni la ACG, las enzimas musculares y la electromiografia so
con los dos trastornos tiene una enfermedad inflamatoria activa que se manifiesta normales y la biopsia m rular muestra una atrofia del tipo 11 pero no inflamación.
con síntomas persistentes y signos de inflamación activa en la¿ pruebas sanguíneas
diuante 7-10 años. Hayque señalar que pueden aparecer aneiuismas torácicos con Evaluación de la arteria temporal superficial
células gigantes en el tejido hasu 15 años después del diagnóstico, un tratamiento £1 dolor a la palpación en la arteria temporal, la nodularidad y la disminución de la
satisfactorio y la suspensión de los esteroides. De hechi^ la incidencia de aneurismas pulsación son observaciones Upicas en la explotación tísica de unpaciente con ACG.
aórticos y torácicos es mucho más alta en los pacientes con antecedentes de ACG La ecografía dúplex color se ha usado como una herramienta diagnóstica incruenta
tratada aparentemente con éxito que en sujetos control de una edadsimilar. Porelcon- complementaria en laACG. Se ha descrito un halohipoecoico alrededor de la arteria
traiio, en estudios de an ;reparados, se hanencontrado observaciones temporal superficial en el 73% de los pacientes con ACG demostrada con biopsia.
anatomopatológicas compatibles con una ACG en aproximadamente el 2% de las El halo, que representa el edema en la pared arterial, se observó en los dos lados en
muestras procedentes de sujetos sin im diagnóstico previo ni sospecha de arteritis. un subgrupo significativo de pacientes y desapareció a una media de 16 dfas tras el
En la mayoría de los estudios, la supervivencia de los que padecen PMR y ACG es inicio de los esteroides. La presencia del halo tuvo una sensibihdad del 73% y una
parecida a la de las personas no afectadas de la misma edad. Sin embargo, un estudio especificidad del ¡00% en cuanto a laACG en un estudio, pero otros grupos han sido
mostró que la supervivencia era menor en un grupo de pacientes con ACG con ima incapaces de reproducir esta experiencia, y han encontrado que la ecografía Doppler
péidida de visión permanente, y necesitaban más de lOmg/dla de prednisona a los 6 no es más sensible {pecificaque la exploración Hsicaen los pacientes con sospecha
meses. Esto apoyaprobablemente la observación de que la morbilidady la mortalidad de la enfermedad. El hallazgode estenosis u oclusión en las arterias temporales en la
se deben a complicaciones del tratamiento relacionadas con los esteroides en este ecografía Doppler se considera moderadamente sensible y específico del diagnóstico
grupo mayor de pacientes de riesgo alto que padecen otros trastornos asociados. deACG en algunos estudios. La dependencia del operadorsigue siendo un problema
para el uso más amplio de esta modalidaddiagnóstica. La tomografla por emisión de
_lijmiL'HIW»
Los diagnósticos de la PMR y la ACG se basan en hechos clínicos, con el apoyo de las
positrones ["P] con fluorodesoxiglucosa puede ser útilpara identificar la inflan
de vasos grandes indicativa de la ACG, pero no es litil en la evaluación delas propias
ú de la arteriatemporal (fig. 279-1). Nii^n médico arterias temporales dado su tamaño relativamente pequeño y b elevada captación de
debe esperar a obtener observaciones anormales en la biopsia de la arteria temporal ni fondo de esa zona. Estudios recientes indican que la resonanciamagnética o b angio-
demandarlapresencia deun aumentode laVSG antes de hacer eldiagnósticodefinitn/o graflapor resonancia magnética puedenser una modalidaddiagnósticaincruenta efi
de ACG en el marco de un cuadro clínico característica Es decir, la característica de caz. Puedenvisualizarse las arterias craneales superñciabsy los cambios inflamatorios
laboratorio de la PMR y la ACG es ima elevación de los reactantes de fose aguda es parietales, y puede identificarse el estrechamiento de la luz. También puede evaluarse
timulados por la IL-6 como laVSG y la protetoa C-reactiva. La VSG es habitualmente b afectación de los vasos grandes. Hay estudios que señalan que las sensibilidades y
superior a 50mm/horaypuede superarlos 100mm/hora. PerounaVSG en cifi^ de 20 bs especificidades de la resonancia magnética y b angiografia son similares a las de
a <40 no excluye un diagnóstico de PMR ni deACG si haypresentes otras caracterís b biopsb en el diagnóstico de b ACG. No obstante, b biopsb de b arteria temporal
ticas clínicas y en especial si el paciente está ya tomando esteroides. sigue siendo la «prueba de referencia» del diagnóstico en la ACG y, dado el fácil
Se produce una anemia normocltica y normocrómica y una trombocitosis en acceso a la arteria y la motbilidad potencialmente signiñcativa del tratamiento en la
aproximadamente el 50% de los pacientes con los dos trastornos, y son guías exce ACG, en b mayoría de los casos se acude a b corJinnación histológica.
lentes para determinar la inflamación. En la PMR y la ACG, b frecuencia de factor Aunque la biopsb de la arteria temporal continúa siendo una prueba dbgnóstica
reumatoide, los anticuerpos antinucleares, bs concentraciones del compbmento, bs importante de la presenda de ACG, hay que hacer algunas advertencias. Primero, en
Paotnte anciano, síntoma» de PMR
¿Vetoektad d» s«dlm»nlsc^ globular •lavada'’
c R«spu«3ta clinca notabto'’ (.RospMSIa dlnlca notabla'’
Tratar como una PMR: dlsmítuir los Buscar dagn^siKOs

S 1. Considerar ta ACG corncoides hasta la dosts m«s bâ que alternativos comoi
I y hacar una biopsia controla adecuadamente los síntomas mtección. neoplasia.
I de la anana temporal «ntemiedad del tejido
I 2. Considerar
del tîdo eofûnbvo

• HipotiroKiismo
CAPÍTULO 279 Pofímialaía reumática v arteritís de la temporal
I
un paciente en que es probable el diagnóstico clinico, el tratamiento con esteroides
debe iiutituiise de inmediatosin esperar alos resultados de labiopsia. Segundo, debido
a U naCuideza discontinua de las lesiones inflamatorias patológicas en la pared vas acompañantes. Un aumento de la dosis de prednisona debe basarse en un
cular, hasta el 20-30% de las muestras de biopsia pueden ser normales a pesar de una cambio de los síntomas, no sólo en un aumento de laVSG. Una posible excepción
probabilidaddiagnósbca abrumadoradeACG. Sin embai^, debido a que la biopsia«s es un paciente con antecedente de ACCy una pérdida brusca previa de visión en
údJ paraconñrmar el diagnósticode ACG, en la que se usan dosis altas de esteroides, se un ojo. en el que cualquier alteración adicional de la visión sería catastrófica. La
dan las siguientespautas: los pacientes con PMR puray sinsignos ni síntomas deACG ctivaciónsuel«
no necesitanuna biopsia. Sinembargo, como el 10%deestos pacientespuedepresentar 5-1Omg de prednisona; es infrecuente que sea necesario más de 60mg/dla para
controlar lossíntomas (pej., anomalías visuales]. UnaVSGpersistentemente ele
manifestaciones clínicas de ACG dentro del siguiente afiO) se les debe advertir que vada (>50mm/hofa) sin síntomas de PMRni de ACGdebe alertar al médico para
comuniquentales síntomas deinmediato. CuandolaACG es probable, debe realizarse que busque causas alternativas, como una infección. El tratamiento es un acto
una biopsia ambulatoria en el lado sintomático de la cabeza, preferiblemente con U de equilibriodifícil entre el control de la enfermedad y la evitación de los efectos
inclusión de la zona inflamada con dolor a la palpación o nodularidad e incorporar adversos de los esteroides. El objetivo global es conseguir el mejor control de
2-3 cmde vaso. Deben solicitarse múltiples secciones porla naturalezasegmentaria de la enfermedad con menor dosis de esteroides. En la mayoría de los pacientes, la
la enfermedad. Algunos reumatólogos realizanhabitualmente biopsias bilaterales, que prednisona puede disminuirse con seguridad en 1-2 años. Sinembargo, algunos
pueden aumentarlaprobabilidaddeobtener unaobservación anormalen hasta un 5%, pacientes pueden necesitar dosis menores deesteroidesdurante2 añoso más.
mientras que otros realizan una biopsia contralateral si la primera muestra eta normal. Lasvacunas adecuadas, los regímenes contra la osteoporosis(calcio, vitamina D
Las observaciones diagnósticas de la biopsia continúan presentes hasta 2-4 semanas ybifosfbnatos)yla vigilancia metabólica son obligatorios en todos los pacientes
a los que se ha recetado un tratamiento esteroideo crónico.
después de hacer el diagnóstico clínico e instituir el tratamiento con esteroides.
Diagnóstico diferencial accidentes cerebrovasculares. La pérdida de la visión suele ser irreversible, y

La naturaleza sistémica de estos trastornos y el hecho de que aparezcan en el andano aunque es infrecuente una vez que se sospecha el dlagnóstlcoy se instituye el
demandan un escrutinio diagnósbco cuidadoso para evitar pasar por alto una neoplasia tratamiento glucocorticoide, puede ocurrir pronto en el curso del tratamiento.
malignaounainfecdónimportanteyposiblementeCrataralospacientes inadecuadamente Se sabe que el ácido acetiisalicílico protege frente a los acontecimientos isqué
con dosis altas de esteroides. Esto es cierto en la PMR, porque no hay ninguna prueba micos en los pacientes con aterosclerosis y que tiene efectos antiinflamatorios
diagnóstica y «s cierto en la ACG, porque las observaciones en la biopsia pueden ser en los vasos sanguíneos inflamados, incluida la inhibición del IFN-7. Dos es
tudios retrospectivos han indicado que las dosis bajas de ácido acetiisaliclllco
normales a pesar deuna vasculitis activaque ponga en peligro b visión. Las in&cdones
pueden proteger frente a las complicaciones isquémicas craneales en la ACG.
que hayque tener en cuenta y excluir si es adecuado son la tuberculosis, la endocarditis Hay que considerar el tratamiento complementario con dosis bajas de ácido
y las hepatitis B y C. Las neoplasias malignas como el linfoma y el mieloma múltiple acetilsalicdico a no ser que haya una fuerte contraindicación para su uso.
ptwden imitar a una PMR, y siempre esti indicada una evaluación apropiada en busca Se han probado^rmacosinmunodepresores alternativos en los pacientes con
de cáncer en este grupo de edad. En el di^óstico diferencial hay que considerar tras PMRy ACG con el fin de intentar «reducir los esteroides» y controlar el estado
tornos autoinmunitarios como la artritis reumatoide de inicio en el ancianoy el lupus inflamatorio. Los estudios que han evaluado laeficacia del metotrexato en laACG
eritematososistémico, así como ladermatomiositísyotros típos devasculitis,yevaluarlos han obtenido resultados mixtos, y el estudio más extensoy reciente no ha encon
con lamformación dínicaylaspruebas serológicas. Hayapoyoparael concepto de que la trado ningún beneficio en el tratamiento combinado'. Un metaanálisis de tres
artrids reumatoide deinido en el ancianoes elmismotrastorno quela PMRsinun fiictor ensayos controlados con placebo con asignación aleatoria señaló un beneficio
moderado del uso del metotrexato en la ACGen cuanto al ahorro de esteroides y
reumatoide unainflamadónarticularmisproumalyunabuena respuestaadosisbajas de
posiblemente a una reducción del número de reactivaciones^- Dada la naturaleza
prednisona. Ladistindón puedesersemántica,porque ningunodelostrastornos tiende a moderada del beneficio demostrado, aspectos metodológicos de este tipo de
evolucionar haciaunaartritis erosiva. Peroa menudoseveunaevoluciónmás lentaenlos metaanállsisy las posibles toxicidades del metotrexato en la población anciana,
pacientes enlos quelasinovitísdista! es unamanifestaciónprominenteyenestospadentes el metotrexato no se ha incorporado de forma habitual como tratamiento de
considerados poseedores deunaaitriüs reumatoide deinido en el anciano. La PMRy la primera línea en la ACC. En la PMR, un estudio comprobó que el metotrexato
ACGdebenconsiderarsesiempreen elmarcodéla fiebrede orên desconoddo,porque proporcionaba un beneficio en el ahorro de esteroidesy una posible reducción
los síntomas y los signos pueden estar ocultos o la anamnesis puede ser incompleta. del número de reactivaciones’. La magnitud del beneficio parece moderada,
pero no se redujeron los efectos adversos relacionados con los corticoides. En
este momento, el metotrexato no es un tratamiento estándar en el tratamiento
de ninguna de estas enfermedades, pero en pacientes individuales con una
enfermedad refractaría o efectos adversos derivados del exceso de corticoides, se
añadió en algunos casos metotrexato en dosis del tipo de lasusadasen la artritis
reumatoide (7,5-20mg/semana)oazatioprina(2mg/kg/dla).
inhibición del factor de necrosis tumoral ha atraídoel interés cc
inmediatay espectacular de los síntomasde la PMRy la ACGdentrode 1-3 días estrategia terapéutica en la ACGy la PMR. Se ha demostrado el factor de ne
de la institución de los esteroidesapoya el diagnóstico. Por el contrario, la falta crosis tumoral en las arterias inflamadas de pacientes con ACG, y sabemos que
de una mejora rápida y significativa de los signos, los sintomasy la función en la inhibición de esta citocina aporta un beneficio clinico en otros trastornos
los 5-7 días siguientes debe considerarse una prueba importante en contra inflamatorios granulomatosos, como la enfermedad de Crohn. Pero ensayos
del diagnóstico. El médico debe considerar un diagnóstico alternativo (p. ej, controiadoscon asignación aleatoria deinflíximaben la ACG'y la PMR^no han
tumor, infección) o la presencia de ACGen pacientes con PMR, por lo que podría Ievitación de recaídas ni efecto alguno
exigir una dosis mayor de esteroides. Como el punto de ajuste inflamatorio de en elal- eroides.
los dos trastornos es diferente, se usan diferentes dosis de esteroides al inicio
del tratamiento. Mientras que la PMR responde habitualmente a 15 mg/dla
de prednisona, la ACG suele requerir 60-80 mg/dla de prednisona en dosis
divididas o mayores dosis si hay una lesión orgánica o tisúlar o una amenaza de Un mejor conocimiento dela participación en la enfermedadde células con actividad
inmunitaria y sus productos dtoclnicos, junto a la genética y las correlaciones con
subgrupos clínicos, llevará a modalidades terapéuticas más centradas y evitará los
intravenosa desde40mg cada 8 horas a 1g/día durante 3 dias, seguido de u tratamientos largos con esteroides.
dosis alta por vía oral de esteroides en dosis divididas.
En los 2-3 días después de la institución de los esteroides. la mayoría de los
síntomas de PMR o ACGdesaparece rápidamente y los pacientes describen
una mejora milagrosa. La dosis de esteroides se mantiene entonces durante
2-3 semanas, momento en que la VSG, la protelna C-reactiva. la hemoglobina
y los recuentos de plaquetas se normalizan. Después se empiezan a reducir los
esteroides guiados por la respuesta clínica. En la pmr, la dosis se disminuye con
frecuencia en forma del mg cada 7-10 días; en la ACG, se disminuye en forma de
5-10mg cada 7-10 días. En la ACG no suele recomendarse el uso de regímenes
de corticoides en días alternos para minimizar los efectos adversos de los es
teroides porque ensayos controlados con asignación aleatoria han demostrado
frecuencias superiores de fracasos terapéuticos con esquemas endías alternos.
Es importante que la reducción esté guiada sobre todo por las observaciones
clínicas (p. ej., ligidez de la PMR, cefalea, astenia) y que el valor de la elevación
de la VSG se considere dentro del contexto clínico. Nunca debemos «perseguir
2007;146:631-639.
7
el of pol myal|li 1randomitedtrl
) 280 Infecciones de bolsas serosas, articulaciones y huesos
da (TC) aumenta considerablemente el éxito de la aspiración de las bolsas superfi- I
Assic C,Janvtcsse A, PilüoniuerD,« >1. Lon|-toraifbllow-upofuppcraodlowerraircmityrasoillUs ciales. Hay que tener cuidado de no invadir el espacio articular cuando se aspira una 1
rehiedlo giani ceUultfíüs: i stncs oí 36 paticnts. Mídidnr (Baílimcre). 2011;90:40-S1. Rlvislíti boUa paia evitar la inoculación en el espacio articular.
áe manifestaáones ûeseñalan que ht medifínade Ja dosisi:ontmMdepre4nisonafuede6mg,yqueUi El recuento de leucocitos del líquido de la bolsa es generalmente más bajo que
prednisoaapudointerTvmpiríeen tansóh unleróodeÍKpacknfes. el de la artritis séptica, con una media d« 13.500 células/mm*. Incluso en pacientes
GonzJei-GayMA, Mirtmez-DuboisC,AgudoM,etJ. Glantcell iileriHs: «pidsmiology, diagnosis, and inmunocompetentes, los recuentos de células pueden variar desde menos de 1.500
management. Cu>TÍUmmiilK!R<p.2S10{12:436-442. SaKiói
MailcI.ProuiA, DuliiulP.ecal.Loog-tcrafolJow-iipofíorOcinvolvcmcnl IngUntcclliiIcnas! asertes a más de 100.000/mm’. Un recuento de leucocitos mayor de 2.000/mm’ tiene
oMSpauenls.Ate/icinc (Baltimarí). 2009¡S8-.lSl-m.Rmsiónqutmutaraqtita6S%ileíjs!m:iei¡Rs una sensibilidad del 94% y una especificidad de! 79% en la bursitis superficial (del
neasltí mu <tcsi¡haiayM/tKnrwdepreináctui. olécranon o prerrotuliana). Tiene que obtenerse el cultivo bacteriano y el antibio-
MeisnerRJ,L>bropo<jlwN,aa5p9iisA ■ F,et!Ü
- .Howto reUai«ritiíjM(Aigi-iPÍ.20Ui3Cfc58- grama; si queda liquido, puede hacerse una tinción de Gram, aunque su
63. La eagnjíaylagMfutdtK s«raftmwffwuí k
puede ser tan sólo del 15%. La presencia de cristales no excluye la posibilidad de la
:G>45 mmA CRP bursitis séptica.
Staphyhcauus aureus (cap. 296) es la causa más frecuente de bursitis séptica,
presente en más del 80% delos casos probados con cultivo, seguido del estreptococo
201l;72!26-30.J!rvü¡i)>l.
hcmolíUco p. Los bacilos gramncgativos aerobios, entre ellos bs especies Escherichia
eoli, Campytohacterjejuni y Pseudomonas spp., son causas poco frecuentes de bursitis
séptica. La bursitis séptica puede asociarse a infecciones sistémicas por Brucella
abortus, micobacterias atlpicas o Mycobacterium tuberculosis, asi como a hongos; la
presencia de estas infecciones podría dar lugar a una infección sistémica.
■ IN F E C C IO N E S DE BO LS AS SER O SAS, En el paciente inmunocompetente, la bursitis no séptica (cap. 271) puede tener una
^ A R TIC U L A C IO N E S Y H UESO S presentación más indolora que la bursitis séptica. El diagnóstico diferencial incluye
O la gota, la seudogota, la artritis y el traumatismo con hemobolsa. La celulitis que está
ERIC L M ATTESON Y D O U G LA S R. O S M O N encima puede confundirse con la bursitis. No suele haber fiebre en labursitis séptica
debida al traumatismo mecánico o por fricción.
• INFECCIÓN DE LAS BOLSAS SEROSAS

Bursitis séptica
_«i»ii.'i[<i'i?i
Las bolsas serosas son estructuras satélite que se forman para proteger los tejidos de
El tratamiento de la bursitis séptica seguía por el conocimiento de los supues
tos microorganismos suâcentes, en la mayoría de los casos, S. oureus. Como la
las prominencias óseas. Las bolsas serosas superficiales, entre ellas la del olécranon, tinción de Grames positivaen menos de dos tercios de los pacientes y los cultivos
pueden retrasarse, la presentación clínica guía el tratamiento empírico. Puede
la prerrotuliana, la infrarrotulianay las bolsas serosas situadas sobre los juanetes dela
tratarse a la mayoría de los pacientes en consultas e¡<lemas, pero los que están
primera metatarsofalange, üenen más probabilidadde infectarse que lasbolsas serosas inmunodeprimidos pueden necesitarhospitalización para untratamlento antibió
profundas, como la bolsa subacromial, la trocantérica y la del iliopsoas. tico intravenoso. Eltratamiento ambulatorio Inicial en los pacientes sin trastornos
asociados puede consistir en penicilina antiestafllocócica oral oce^losporína de
primera generación. Si haysospechas de S. aureus resistente a la meticilina (MRSA)
La bursitis del olécranon puede darse en hasta 10 de cada 100.000 personas. La adquirido en la comunidad, puedeañadirsecotrimoxazolominociclinaaunode
mayoría de los afectados son varones y es frecuente un antecedente de traumatismo
en la piel.
3S pueden necesitar hospitalización para iniciar el
tratamientocon naFcilina, oxacilina
C lL 'J jü i'M ja
La bursitis séptica de las bolsas serosas superficiales suele estar provocada por la
inoculación directa a través de la piel situada por encimai con menor frecuencia es duración del tratamiento antibiótico depende de larespuesta clínica yde las
secundaria a la celulitis próxima. La mayoríade los casos de bursitis séptica profunda enfennedades asociadas. Deberla continuar hasta que ya no huWera inflamación
se deben ala propagación contigua desde las articulaciones adyacentes infectadas o en la bolsa. Esto puede requerir varias semanas de tratamiento intravenoso u
a la diseminación hematógena. oral y numerosas aspiraciones. Si la bursitis séptica no responde al tratamiento
Los factores de riesgo que predisponen a la bursitis séptica son un traumatismo antibiótico inicial, hayque ordenar un segundo ciclo de tratamiento; si después
cutáneo, como puede producirse en ios fontaneros, los deportistas y los pacientes de todo hay una recaída o no se puede drenar de forma adecuada la bolsa con
una aguja de aspiración habría que plantearse una intervención quiñirglca.
con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), que suelenapoyarse en los
codos; la bursitis séptica prerrotuliana o infrarrotuliana se produce en las empleadas
de la limpieza, los jardineros y en los que colocan alfombras- Al menos un tercio de
los pacientes con bursitis séptica tienen una enfermedad asociada subyacente como
la diabetes mellitus, la artritis reumatoide, la gota, la EPOC o el alcoholismo.
Debido a que la bursitis séptica superficial se asocia a menudo a actividades ocasio
MANIFESTACIONES CLINICAS nales o de ocio que imphcan arrodilbrse o apoyarse sobre los codos, puede set útil
En pacientes inmunocompetentes, la bursitis séptica a menudo pero no siempre se el uso de una ahnohadüiaprotectora.
^ presenu confiebre, eritemaycalorenUpielsituada por encimaipuedebaberun edema
^ en labolsa serosa.Al contrario que en lospacientes con artritis séptica, los pacientes con
c bursitis séptica de la bolsa serosa superficial tienen intacta la amplitudde movimiento Se desconoce la duración óptima del tratamiento, pero el pronóstico de la bursitis
S de las articulaciones, que puede estar limitada sólo en los extremos de la flexión. El superficial generalmente es excelente. La presencia de enfermedades asociadas,
« dolorcon el movimiento dela articulación yla restricciónde la ampbtudarticularhacen sobretodo a infecciones profundas de labolsa, como la artritis séptica, la bacterie-
I pensar con tiieraa en una artritis séptica. Los reactantes en láse aguda como la protel- mia y la osteomielitis, se asocian a una enfermedad más comphcada y resistente al
I na C-reacüva, la velocidadde sedimentación y el hemogramapueden estar elevados.
• INFECCIÓN DE LAS ARTICULACIONES

§■ Deberla realizarse una radiografía para buscar un cuerpo extraño y para evaluar los
Artritis séptica
I huesos circundantes. La aspiración del liquido de labolsa es útil en el diagnóstico
de los pacientes que tienen dolor, eritema y edema en U zona afectada. Sin embai^, f f r n r w iT T i
g debido al riesgo de contaminar la bolsa si la aspiración se realiza a través de una Artritis séptica se refiere a la infección de una articulación por un microorganismo.
J piel con celulitis, muchos médicos prefieren aspirar la bolsa sólo si ha fallado el Se asocia a un aumento de la morbihdady la mortahdad, así como a la pérdida de
e tratamiento antibióHco empírico. La guía con ecografia y tomografía computariza- la integridady la función ardcular. La artritis séptica suele estar provocada por una
CAPITULO 280 Infecciones de bolsas serosas, articulaciones v huesos
(
infección bacteriana. Otros microorganismos pueden provocar infecciones con notable. La mayoría de los casos (>80%) de artritis séptica son monoarticulares;
características clínicas que difíeren de las de las infecciones bacterianas! éstas se afectan a la rodilla en más del50% debs ocasiones. Puedeverse una infección poliar-
analizarán por separado. ticular en pacientes inmunodeprimidos y en los que tienen artritis reumatoide o lupus
eritematoso sistémico. Estos pacientes carecen con frecuenda de los síntomas típicos
ARTRITIS SÉPTICA NO GONOCÓCICA de infección, y en la presentación puede que no parezcan especialmente enfermos,
aunque pueden tener una descompensación cardiovascubr rápida. Esto ocurre sobre
idaiiiíMriiriTHfB todo en los pacientes que están tomando glucocorticoides, otros fármacos inmunosu-
La incidencia de la artritis séptica que a&cta a bs articulaciones naturales es de 5 a 8 presores y modificadores de b respuesta biológica, como los inhibidores del factor
por cada 100.000 pacíentesy año. Entre los pacientes que presentan una intlamacián de necrosis tumoral a (TNF-qí).
gravey dolor en la articulación, la prevalenciade artritisbacterianavaríaampliamente, Los pacientes con ima artritis séptica que afectaa las articulaciones i
desde menos del 10% basta más del 27%, dependiendo de la población de origen. La
tratar otras enfermedades médicas. La infección de b sinfisis púbica se asocbauna

intervención quirú^ca previa de las vias urinarias, a una neopbsb pélvica, al uso
de fármacos intravenosos o a ima actividadfísica de resistencia intensa, como correr
Más del 9096 de los casos de artritis séptica se debe a estafilococos o estreptococos una distancia biga, en las deportistas femeninas.
(tabla 280-1). La artritis séptica puede ser «I resultado de una inoculación directa El descubrimiento de microorganismos en la articulación debería dar paso auna
(p. ej., accidentes, mordiscos, cirugía) o por extensión de un hueso infectado a anamnesis y exploración física adecuadas para identificar una fuente de infección
un espacio articular adyacente. Aproximadamente el 75% de los casos se debe a la hematógena, como la celulibs, la neumonía o una infección de las vfas urinarias. Los
diseminación hematógena, sobre todo en pacientes con catéteres permanentes y estafilococos y los estreptococos bemollticos ^ pueden entrar directamente a través
pacientes inmunodeprimidos. La artritis séptica por una aguja de artrocentesis ( < 1 de heridas abiertas, mientras que la infección por gramnegativos puede asociarse a
en 10.000 intervenciones) o artioscopia (4 casos de 1.000 a 10.000 intervenciones) una enfermedadvesical o intestinal.
es muy infrecuente.
La bacteria que provocala artritis séptica produce una reacción inflamatoriaaguda
en la membrana sinovial. La hiperplasia sinovial y la inmigración de células inflama Debería realizarse unaradiografíasimple para evaluar el espacio articular ylos huesos
torias con la liberación de citocinas y proteasas proinflamatorias y que destruyen el circundantes y que proporcione una referencia basal para hacer comparaciones una
cartílago provocan la destrucción del cartílagoy delbueso Las toxinas bacterianas, el vez completado el tratamiento. Las modalidades de imagen como la resonancia
ADNy los superantigenos, como los que se observan en el síndrome del shock tóxico magnética (RM), la TC y la radiografía simple son útiles para determinar si hay os
por estafilococos, también contribuyen a la destrucción del cartílago y el hueso. teomielitis asociada y en los casos de incertidumbre diagnóstica. Los hemocultivos
Los factores de riesgo de la artritis séptica son la diabetes, el alcoholismo, las son positivos en más del 50% de los pacientes con artritis sépticabacterianaydeberían
úlceras cutáneas, el de drogas por vía intravenosa, las prótesis articulares, obtenerse en todos los pacientes en quienes se sospeche este diagnóstico. Sise sos
le, b artrosis y una condición socioeconómica baja, así como la pecha unaartritis séptica, estáindicadaunaartrocentesis del liquido sinovialy debería
infección cutánea, un catéter intravenoso permanente, el cáncer examinarse ellíquido con cultivobacteriano y tinción de Gramj este último espositivo
ellos los modificadores de la respuesta en sólo alrededor del 50% de los pacientes. La elección del método de cultivo no es
biológica usados en el tratamiento de las er determinante,yasea un hemocultivo o una placa de agar tradicional. Deberían hacerse
artritis reumatoide y la enfermedad intestinal inflamatoria. cultivos específicos y tinciones paralos microorganismos micobacterianos o micóticos
si hay antecedentes de exposición o si ha fallado el tratamiento antibacteriano. El
análisis de reacción en cadena de b polimerasa (PCR) puede ser útil para diagnosticar
La mayorb de los pacientes con artritis bacteriana se sienten enfermos y tienen fiebre. infecciones articulares menos frecuentes como bs causadas porBcp/tc/úi,pero no se ha
Los pacientes ancianosylos inmunodeprimidos puedenno tener una respuestafebril demostrado el valor de la PCR respecto al cultivo estándar para el diagnóstico de la
MICROORGANISMOS RESPONSABLES DE LA ARTRITIS SÉPTIC A AGUDA
MICROORGANISMO
[ Y DE LAS OSTEOMIELITIS AGUDA Y CRÓNICA
FRECUENCIA (%) MICROORGANISMO

Osteomielitis: aguda y crónico
FRECUENCIA (%)
GRAMPOSITIVOS 60-90 GRAMPOSITIVOS 80-90
Staphylocoecus aunus 50-70 StaphylocoKusaurtus 60-80
Estreptococo! del grupoA, B, C 15-30 Estreptococos del grupoA, B, C 10-20
Estafilococosque no expresancoagulasa 6-20 Staphyhcoccus epidemidis 10-15
1-3
Especies deEitUmcoaus <1 Especies de Entcroaccus 1-2
Especies de Corynebacterium <1 Especies de CorynebíKterium 1-2
GRAMNEGATIVOS S-25 GRAMNEGATIVOS 5-20
Especies de Sabnonella Especies de Solmondlo
Especies de Enteroiiacter
Esdterichia a>U
¡aebsiellapneumonUte Especies de BracíHfl
Pasaurcllamullváda
KingiHa kingae Bartonellnhaadae
Hamopkilus mJIutRzae <1-3' Especies de Propionéaeteriam
ANAEROBIOS 1-2 ANAEROBIOS
Especies de Bacteroida
BacUnidesfragilis
VARIOS <5 VARIOS S-7
Mycoplasma
Especies deMyeobMteríum
Hongos
infección articular esUfiJocócica o estreptocódca. Otras pruebas útiles son la fórmula poruña artritis cristalina (cap. 281), especialmente la seudogota y la gota, así como I
y el recuento de leucocitos, asi como la evaluación del liquido sinovial en busca de la artritis psoriásica y la artritis reactiva (cap. 273). En pacientes con una enfermedad 1
cristales. La presencia de los cristales de gota o seudogota no excluye la posibilidad articular inflamatoria preexistente, como la acCritis reumatoide, puede sospecharse
de artritis séptica, particularmente en pacientes cuyo recuento de leucocitos está por una artritis séptica si táy un inicio repentino de un edema articular monoarticuiar o
encima de 50.000/mm‘. pauciarticular agudo o subagudo cuando la enfermedadestá por otraparte bien con
Un escenario clínico frecuente es el del paciente anücoagulado. Debido a la natura trolada. La presencia o ausencia de fiebre no es un indicador fiable de una articulación
leza rápidamente destructiva dela artritis sépticay a ¡as frecuentes consecuencias sis- infectada(fig. 280-1).
témicas profundas, la anticoagulación no es una contraindicaciónparala artrocentesis.
La intervención puede guiarse con una ecografía, sobretodo cuando hay pequeñas
cantidades de líquido articular o cuando la articulación es difícil de aspirar. La ar
trocentesis guiada con TC es especialmente útil para la aspiración de articulaciones
profundas como las caderas y las articulaciones no diartrodiales.
El número total y diferencial de leucocitos en el líquido sinovial es útil para dis Tan pronto como se ha aspirado la articulación, y mejor después de haber
tinguir las articulaciones infectadas de las no infectadas en los pacientes inmunode- obtenido los hemocultivos, tiene que instituirse un tratamiento inmediato
primidos. Se realiza un diagnóstico de artritis séptica en el 47% de los pacientes con con antibióticos. Es esencial eliminar el material purulento y, cuando sea
posible.es esencial el desbridamiento. La elección del tratamiento antibió
un número de leucocitos de más de 50-000/mm’ y en el 77% de los pacientes tico empírico se basa en los microorganismos que probablemente provocan
coninásde 100.<X>0/mm’. Es importante darsecuenta de que una cifra de leucocitos la artritis séptica y en los resultados del cultivo y la tinción de Gram. Ni
menor de SO.OOO/mm’, especiataente en los pacientes inmunodeprimidos, puede hand< o-Si
asociarsea una artritis séptica, dado que el número absoluto de leucocitos en el liquido latine
sinovia] no es, por si mismo, una forma fiable de confirmar ni excluir un diagnóstico recomienda vancomicina, debido al ai lela frecuencia de la infección
de artritis séptica. por MRSA y a ia necesidad de iniciar un tratamiento antibiótico eficaz lo
antes posiÑe. La daptomicina y el llnezolid son fármacos alternativos. Si la
tinción de Gram inicial revela bacilos gramnegativos, se recomienda un fár-
Los síntomas dela artritis séptica, como el dolor articular intenso, el edema e incluso
la fiebre, con un aumento de los reactantes en fase aguda, pueden estar provocados
it d m ic a d « la * infeccione* de la * parte* M anda*, la * a
P arlM blandas I---------------------------- AfltculacWn ------------------
Entema Fiebi» Dolor

Edema Lesiones cutárteas Edema
Calor del movimiento
Tenosinovitis Errtema
Oolorcon la palpación Dren«^
Edad avanzada Fiebre
Considerar la ASNG. la Factores de nesgo
VSG AG. ta artritis bacteriana,
Diabetes A ». A VIH
HCconrocuento cnstalna. vírica y
cktetwcial S oê cha da artritis Delieiencta de
s ^ b c a no gonoc6cica complemento reactiva
Tinaón d» Gram HC con recuento
(A8NG), artnbs Uso de fármacos l.v. <fi»r»ncial
Cullivos tisulan»s y gonocócíca (AQ).
sanguíneos coo artritis Catéteres VSG
y reactiva HemocuHivos
Anemia de caulas Gammagiafia:
talciformes ,ecogíafla.TE R TC yH M ,
Gammagratias para Inmunodepiesion
determinar la exteitsión y/o
la alectadón articu!ar/ós«a Si hay afectación
ArUocwiteel* ósea, remitir para
_ 1 ^ bwpsia con agufa
yasptiaoón
Análisis cnstalino
Recuento de leucocilos;
:«>.0(»-100.000/m m ’ >75% PMN Si es positivo, cultivo
Tinaón de Gram culbvo aeróbico.
anaeróbico y annbiograma
HemoculOvo: ASNG: más del 90%
•f G A ;m ás del5 0% -f
Si hay sospechas da AQ; cullivo
y POR para N. gononhoMe desde el cuello del útero,
la uretra, el recto, la tannge <60% ■»-)
Com enzar el Ir
ÍTULO 280 Infecciones de bolsas serosas, articulaciones v huesos
piperacilina-tazobactam y ciprofloxacino intravenosos. Si la tinción de Gram
es negativa, la vancomicina sólo es útil en los pacientes inmunocompetentes
o en los que es poco probable que haya una infección por gramnegativos La ceftriaxona se administra durante 2-4 días, seguida del tratamiento oral
según la anamnesis y la exploración. Lo razonable es el empleo de vanco hasta completar un mínimo de 7 días de tratamiento, aunque se recomienda
micina junto a uno de los antibióticos contra gramnegativos enumerados. más de 14 días de tratamiento. Está apareciendo cierta resistencia a lasfluo-
Una vez que están disponibles el cultivo y los resultados del antibiograma, roquinolonas, y a menos que haya un antibiograma no se recomienda su uso.
puede modificarse el tratamiento. La duración del tratamiento antibiótico También habría qje tratar simultáneamente a los pacientes declamidiaconlos
suele oscilar entre 2 y 6 semanas, si bien una aspiración y dos semanas de regímenes recomendados por los Centers for Disease Control and Prevention
tratamiento suelen ser suficientes en los niños'. (CDC). La mayoría de tos pacientes responde bien al tratamiento ambulatorio,
No está confirmado el papel del drenaje de la articulación con aguja con la resolución completa de la infección. Debido a la resistencia emergente a
o con artroscopia frente al drenaje abierto. El tratamiento quirúrgico es
los antibióticos, deberían revisarse las directrices más recientes de los CDC para
apropiado para la artritis séptica de la cadera, para los pacientes que no
responden a aspiraciones con aguja seriadas y al tratamiento antibiótico
y para los pacientes que parecen presentar complicaciones que ponen
en peligro su vida como la fascitis necrosante. Ningún estudio ha demos
trado la utilidad del lavado con o sin sinovectomia por artroscopia frente Artritis vírica
alaartrotomiaoeldesbridamiento. Habría que inmovilizara los pacientes Los pacientes con síndromes víricos pueden tener pohartralgias o poliartritis infla
lo antes posible para evitar las contracturas articulares. En los niños, la matoria, que pueden imitar a la artritis reumatoide (cap. 272). Las iníscciones víricas
dexametasona oral simultánea durante 4 días puede obtener mejorías más frecuentes asociadas a la artritis son la hepatitis A, B y C¡ el citomegalovirus; el
sintomáticas más rápidas^________________________________________________ parvovirus 619; la rubéola; elsaiampíón;y el VIH. Otras formas deaitiitis vfrica
están provocadas por el adenovirus, el virus ECHO, el virus de Epstein-Barr y el
herpes zóster en Norteamérica y Europa; el virus de chikungunya y o’nyong-nyong,
especialmente en África; y el virus de Ross River en Australia. Es probable que la
artritis relacionada con infecciones víricas tenga una naturaleza principalmente
liliim iH W !»
En pacientes que necesitan inmunosupiesión o tratamiento con glucocorticoides reactiva, en lugar de debetse a una infección sinovial directa.
para tratar sus enfermedades subyacentes, habría que intentar usar la menor dosis
posible de estos medicamentos. Otras formas de artritis infecciosa
ARTRITIS MICÓTICA
■ JmiJUM IKil La artritis micótica es iniuual y aparece con mayor írecuencia en los pacientes inmu
Más de un tercio de los pacientes con artritís séptica tiene una respuesta funcional nodeprimidos. El tratamiento con dosis altas de inmunosupresores, fármacos frente
mala, especialmente los pacientes mayores, los pacientes con enfermedades preexis al TNF y posiblemente otros modificadores de la respuesta biológica usados en el
tentes de las articulaciones como ¡a artiosis o la artritis reumatoide y los pacientes con tratamiento de b artritis reumatoide y de otras enfermedades autoinmunitarias puede
prótesis articulares. La respuesta articular mala se asocia a la infección porS. aureus aumentar el riesgo de infecciones micóticas. Las infecciones suelen ser sistémicas y
en más del S0% de los pacientes; la mortalidad puede llegar al 10-1S%, sobre todo pueden set indoloras. Un conocimiento de la epidemiología delos miaoorganismos
«n los pacientes inmunodeprimidos o con sepsis poliarticular. asi como delos factores de riesgo del paciente, entre ellos los factores de riesgolaboral
y de ocio, es esencial para el diagnóstico. Los hongos más frecuentes en Estados
ARTRITIS SÉPTICA GONOCÓCICA Unidos son Biastomyces dematítiáis, CoaiáioitUs immiUs e Histopksma capsuhtum.
Pueden verse infecciones micóticas por Sporothiix schenckii, especialmente en los
jardineros. £n pacientes inmunodeprimidos aparecen infecciones más inusuales,
Neiiseriagonerrhoeaeiaf. 307) es una cí ja frecuente de poliarttalgias y artritis, loAsperjil/ü^ Candida, Cryptococcus y Nocardia.
10 de artritis oligoarticular y teño ovitis en pacientes sanos/jóvenes. La
infección gonocócica diseminada aparece en el 0,S-3% de los pacientes con gono ARTRITIS DE LYME
rrea (cap. 307). Muchos de estos pacientes tienen artritis. La infección gonocócica La enfermedad deLyme (cap. 329) provoca generalmente artritis ohgoardcular, que
diseminada y la artritis séptica por N. gonorrhoeae aparecen con una frecuencia afecta con mayor frecuencia a la rodilla. El tratamiento antibióUco, al principio con
Z-3 veces mayor en mujeres que en varones. La mayoria de los pacientes no tiene celálosporinas de segunda generación, es eficaz. La enfermedad poliarticular que
antecedentes recientes de una infección genital sintomática. La incidencia de la afecta a las articulaciones pequeñas se ha asociado al HLA-DR4, que se encuentra
artritis gonocócica es de 133 casos por 100.000 al año. Los factores predisponentes con mayor frecuencia en pacientes con artritis reumatoide.
a la infección gonocócica diseminada con I
A RTR ITIS P O RA fraW /ISA f/l
Hominis mycoplasma (cap. 325) provoca una artritis oligoarticular o roonoarticular.
Los factores de riesgo son la inmunodepresión y la hipogammaglobulinemia. El
Los pacientes con artritis gonocócica suelen presentar uno de los dos síndromes
clínicos. El primero es una artritis purulenta sin lesiones cutáneas; el segundo
es la tríada de tenosinovitis, dermatitis y poliartralgias sin artritis purulenta. El ARTRITISTUBERCULOSA
segundo grupo de pacientes puede tener bacteriemia y fiebre, asi como lesiones La mayoría de los casos de tuberculosis (TB; Capitulo 332) en Canadá, Estados
cutáneas maculopapulares, vesiculares, necróticas y/o pustulosas en cualquier Unidos, Europa Occidental, Australia y Nueva Zelanda ocurren en inmigrantes. La
parte de la piel. La artritis suele ser asimétrica y puede afectar alas articulaciones artritis suele ser monoarticular u ohgoarticular, afecta a las articulaciones más grandes
grandes o pequeñas, sobre todo los codos y las rodillas o las articulaciones dis y la TB debería sospecharse en pacientes que tienen artritis monoarticular o pauciar-
lates a éstas. ticular que no responde al tratamiento y que se supone secundaria a otra infección
bacteriana o a una enfermedad inflamatoria sistémica como la artritis reumatoide.
Las pruebas de detección de la TB son obligatorias en todos los pacientes antes de
Es necesario un grado alto de sospecha clínica pata el diagnóstico porque muchos que empiecen el tiatamiento con fármacos inmunodepresores o con modificadores
pacientes tienen una infección primaria asintomática. Es importante una evaluación de la respuesta biológica.
completa de la articulación, al igual que una evaluación de las partes blandas, es El diagnóstico de b TB puede retrasarse por b falta de sospecha porque puede que
pecialmente en la tenosinovitis que afecta a bs manos y los pies. Los cultivos de los pacientes no tenganuna enfermedadpulmonar. Puede aparecer una infección mi-
sangre, endocérvix y uretra son esenciales; los cultivos de la faringe y el recto pueden cobacteriana atlpica en pescadores y en pacientes inmunodeprimidos. El tratamiento
ser muy útiles. N. gononhoeae se aísla en menos del 30% de los pacientes con un apropiado de la artritis séptica por TB se basa en normas y en el antibiograma, pero
síndrome de tenosínovitis-dermatitis y en alrededor del 50% de los que tienen a menudo suele incluir isoniazida, etambutol o rifiimpicina y pirazinamida como
monoartritis. La PCR puede usarse para detectar el ADN gonocócico «n el liquido tratamiento empírico (cap. 332). Las micobacterias atlpicas no suelen ser sensibbs
sinovial, las lesiones cutáneas, la orina y las muestras de la faringe cuyo cultivo es a los fármacos antituberculosos tradicionales, y se recomienda la consulta con el es
negativo. Los cultivos deberían enviarse en medio de Thayer-Martin. Habría que pecialista en enfermedades infecciosas. En los pacientes con antecedentes de TB en
descartar en los pacientes con una presunta artritis gonocócica otras enfermedades quienes se están considerando tratamienios anti-TNF deberíatratarse la TB de forma
de transmisión sexual coexistentes (cap. 293) como la sífilis, el VIH y la clamidia, apropiada antes de empezarcon estos fármacos. Los pacientes con una pruebapositiva
así como la hepatitis B y C. con el derivado proteínico purificado (DPP) o un análisis QuantlFERON para b
TB sin antecedente de tuberculosis diagnosticada deberían realizar un tratamiento crónico con antibióticos orales. En las infecciones estafilocócicas sensibles a la I
pcoñláctico durante varios mesei antes de empezar el tratamiento ftente al TNF. La rifampicina se recomienda añadir un antibiótico intravenoso u oral acompañante 1
sospecha cUnica y el cultivo de líquido sinoviál o de la membrana sinovia! obtenida para evitar b aparición de resistencbs, tratar los microorganismos de b biopelícula
en la biopsia son esenciales paia el diagnóstico. y aumentar b posibiUdad de salvar b prótesis. Después de la artroplastia de resec
ción es habitual un tratamiento intravenoso dirigido contra el microorganismo de
SÍFILIS 4 a ó semanas antes de intentar reimplantar la prótesis varias semanas después.
La afectación osteomuscular por «Iñlis (cap. 327) es múltiple e incluye la artritis Es muy frecuente el uso de un tratamiento antibiótico local prolongado con es
monoarticulary oligoacticulai, las poliartralgias, la tenosinovitis, b sacroileltis, la es paciadores de polimetibnetacrilato impregnados de antibióticos después de b
pondilitis, la osteocondiitis, ia osteítisy laperiostitis. Las articulaciones de Charcot, la artroplastia por resección.
osteítis y la artritis crónica son típicas de la sífilis terciaria. La mayoríade los pacientes
con artritis relacionada conla sífilis pueden tratarse con éxito. La artritis puede com
plicar la sífilis congénita, la secundaria y la terciaría. Además de optimizar los trastornos médicos asociados como b diabetes mellitus
e interrumpir el uso del tabaco antes de la intervención, es prudente el cribado de
INFECCIÓN DE PRÓTESIS ARTICULAR la infección, incluido el de la infección asintomática de las vías urinarias, cuando se
En Estados Unidos se hacen cada aflo más de I millón de artroplastias (cap. 285), está considerando la intervención quirúrgica articular. El tratamiento antibiótico
y esta cifta va en aumento. La infección aparece en el 0,3-1,7% de las artroplastias perioperatorio con cefalosporinas en pacientes que se someten a una artropbstia
de cadera yen el 0,8-1,9% de las artroplastias de rodilla, y el riesgo de infección articular reduce el riesgo de infección aproximadamente tres veces’. El tratamiento
es dos a tres veces mayor en pacientes con artritis reumatoide. Las infecciones de antibiótico deberla administrase en los primeros ÓOminutos transcurridos desde la
ias articulaciones protésicas se clasifican como: l) infecciones tempranas, las que incisión inicial, y lo ideal serlahacerlo antes de aplicarel manguito neumático. Pueden
ocurren en los primeros 3 meses de la artroplastia; 1) infecciones retardadas, las administrarse cefiiiolina o cefuK>xima en los pacientes con una función renal normal
que ocurren entre 3 meses y aproximadamente I año después de la artroplastia; y y vancomicina en los pacientes alérgicos ab penicilina.
3) infecciones tardías, las que ocurren entre 1 o 2 años después de la artroplastia. No está claro si deberla suspenderse el fármaco antirreumático antes de la ar
Las infecciones que aparecen durante e! primer año generalmente están relaciona troplastia. La práctica usual es mantener los fármacos como el metotrexato y los
das con el propio implante quirúrgico, y las infecciones tardías suelen producirse fármacos contra el TNF de una a cuatro semividas antes y después deb intervención.
por una diseminación hematógena. Se desconoce b repercusión de esta estrategia en b reducción de las infecciones de
El desarrollo de una biopelícula bacteriana en la articulación protésica es ca las articubciones protésicas.
racterístico de la infección de la prótesis articular, que aumenta la tendencia a la
infección en los modelos experimentales en animales con tan sólo 100 unidades • OSTEO M IELITIS
formadoras de colonias. Estas biopellculas están formadas por glicocálix bacteria
no, que aumenta la resistencia de los microorganismos a los Brmacos antibióticos
y probablemente explica la dificultad que supone obtener microorganismos La osteomielitis es una infección baaeriana del hueso que provoca su destrucción y
viables de la articulación infectada. Más de la mitad de todas las infecciones puede aparecer por diversos mecanismos.
de las articulaciones protésicas de las caderas y las rodillas están provocadas
por estafilococos. Otros microorganismos, como los bacilos gramnegativos, los
anaerobios y especies de Candida, también pueden provocar una infección. En La osteomielitis delos huesos del pie en los pacientes adultas con diabetes, neuropatía
particular, las especies de Propionibacterium se asocian a artroplastias del hombro e insuficiencia arterial es muyfi:ecuente. También ocurre b diseminación hematógena
infectadas. Aproximadamente el 20% de los casos son polimicrobianas, y en el 7% en la columna vertebral, pero con menor fiícuencia. Cada vez es mayoría incidencia
ios cultivos son negativos. de la osteomielitis por un traumatismo y por una intervención quirúrgica.
Los factores de riesgo asociados al desarrollo de una infección de la articulación
protésica son las complicaciones en la curación de la herida, ima infección anterior
superficial en la zona quirúrgica, una infección anterior de la articulación, una inter La osteomielitis puede aparecer por 1) diseminación hematógena por una infec
vención quirúrgica previa en la articulación, la artritis reumatoide, la edadavanzada, ción distante, 2) propagación contigua de la piel y las articulaciones cercanas, y
la obesidad, el tabaquismo, el cáncer y la diabetes mellitus. Otros factores de riesgo 3) penetración de microoiânismos en elhueso en el momento del traumatismo o la
son la artroplastia bilateral simultánea, la prolongación del tiempo de intervención, intervención quirúrgica. A menos que haya un traumatismo o que exista un cuerpo
la necesidad de una transfusión de sangre y la infección que se produce en cualquier extraño, el hueso suele ser muyresistente a la infección. Los microorganismos como
parte del cuerpo y que puede diseminarse a través de la sangre hasta la prótesis- 5. nureus provocan la enfermedad con mayor frecuencia porque colonizan la piel en
Los pacientes con una infección de inicio temprano pueden tener los síntomas más del 30-40% de los sujetos, suelen provocar celulitis y bacteriemia y tienen b
clásicos de la artritis séptica, entre ellos el dolor articular, el derrame, el eritema y la capacidad deunirse al hueso a través deb expresiónde receptores para la fibronectina
fiebre. Los pacientes con una infección retardadapueden tener sólo dolor articular,
con o sin aflojamiento del implante, por lo que el diagnóstico de la infección exige Lasca as dela osteomielitis suelen darse en personas de edadav
un alto grado de sospecha. zada; suele afectar a dos o másvértebras y a sus espacios intervettebrales intermedios-
E1 diagnóstico definitivo de la infección de la articulación protésica se basa en b La bacteria consigue acceder a estas estructuras a través de los sistemas arterial y
recuperación de los microorganismos a partir de varias muestras delíquido sinovial y venoso (plexo venoso de Balsón). La bacteriemia de cualquier procedencia puede
tejido periprotésico, b sonicación de la propia prótesis, b infiamacíón aguda que hace provocar osteomieUtis de la columna vertebral, pero b celulitis, b infección de las
pensar en unainfección en la exploración anatomopatológica del tejido periprotésico vfas urinarias y la neumonía son los orígenes más fi^cuentes.
obtenido durante la intervención o la presencia de una fistola que comunica con la La osteomielitis por focos contiguos es frecuente en los adultos, y aparece de
prótesis, aunque no haya microorganismos. fonna característica en los de edad avanzada. Es el resultado de b propagación de la
La elevaciónde la velocidadde sedimentación globular o de la protelna C-reactiva enfermedad desde la piel adyacente, a menudo en el pie delos pacientes con diabetes,
sin otra causa obvia, como una artritis inflamatoria o una intervención quirú^ca neuropatía o insuficiencia vascular o en los huesos pélvicos en pacientes con úlceras
reciente, hace pensar en una infección en un paciente con una prótesis aflojada y de decúbito debido a la reducción de la sensibilidad por una enfermedad o por una
dolorosa- Las radiograflas simples pueden mostrar el aflojamiento, la formación de lesión de la médula espinal. También puede ocurrir en el momento de la cirugía
hueso nuevoy b radiolucideza lo largo del margen del implante, peto suelenset ines- ortopédica, por contaminación cuando la fractura está abierta o por una mordedura
peclficas. La gammâfla con tecnecio combinada con b ganunagrafia conleucocitos humana o animal
marcados conindio indican una infección establecida, pero no suele realizarse debido La osteomiehris aguda dura menos de 10 días, mientras que la infección crónica
aque es cara. La RMy la TC tienen una utilidadbaja en el diagnóstico dela infección tiene una duración de más de 10 días. S. aureus es la causa mis frecuente de osteomie
de la articulación protésica. litis hematógena y contigua en los adultos. La osteomielitis porbacilos gramnegativos
El tratamiento quirúrgico de la infección de la articulación protésica suele aerobios y estreptococos hemoUtícos es mucho menos licúente, peto puede apa
consistir en el desbridamiento con la conservación de la prótesis en la infección recer si las infecciones por estos organismos provocan b diseminación hematógena,
• aguda, la artropbstia de resección con o sin reimplantación en lases en b infección si la osteomielitis contigua hospitalaria aparece debido a una infección en la zona
crónica o la amputación en pocos casos. El tratamiento sistémico con antibióticos quirú^ca o si b contaminación se produce en el momento de b fractura traumática
en un paciente con una infección en la articulación protésica se dirige al mi- abierta. La infección polimicrobiana, que incluye la infección por anaerobios, es
crootganismo patógeno y está dirigido por el tratamiento quirúrgico usado para muy frecuente en la osteomielitis de los huesos de los pies asociada a la dbbetes y
tratar la infección. Después de un intento de salvar la prótesis con 2-6 semanas ala insuficienda vascular. Los estafilococos que no producen coagulase pueden ser
de tratamiento antibiótico intravenoso eficaz : patógenos en pacientes con impbntes ortopédicos.
ÍTULO 280 Infecciones de bolsas serosas, articulaciones v huesos
' £1 dolor localizado en los huesos afectados es una característica de la osteomiebcis. En TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO PARA
la osteomielitis puede haber un trayecto fistuloso o edema y eritema por la infección
concurrente de las partes blandas o un absceso debido a la infección contigua- Los
síntomas constitucionales, entre ellos la ñebre, aparecenen pocos casos, y coa mayor
frecuencia en la osteomielitis hematógena. Si afecta a las estructuras neurológicas,
} MICROORGANISMOS SELECCIO NADOS
EN LA OSTEOMIELITIS O LA ARTRITIS
SÉPTIC A EN ADULTOS
ELECCIÓN
pueden aparecer síntomas neurológicos. Tamliién pueden presentarse síntomas por MICROORGANISMO PRIMERA ELECCIÓN» ALTERNATIVA
la infección coeidstente que haya provocado la osteomielitis hematógena. El diagnós
EstaálococQS sensiblesa I: Nafcilin: sódicau oiacibnü Vancomicina,
tico diferencial de la osteomielitis abarca enfermedades que pueden provocar un mebcllina/oxadllna/ sódica, l,$-2gi.v.cada4-6h 15 mg/kgLT.
dolor óseo agudoy crónico en los adultos, e incluye b artrosis, las neoplasias metas- durante4-6 semanas, o da12 h durante
tásicas, las fracturas y el síndrome SAPHO (sinovitis, acné, pustulosis, hiperostosis cefuoliua, 1-2 g Lv. cada 8 h
y osteítis), asi como el dolor postoperatorio y la infección de las partes blandas sin Estafilococosresistentes a Vancomicina,' IJ mg/1î.v.cada LinezoUd, 600 mg
oneomielitis simultánea. la meticilina/osacllina/ 12h, odaptomicina, 6mg/kg tj}./í.v. cada 12 h,
nafcilina(MRSA) i.v.cada24h
Los leucocitos suelen estar elevados en b osteomielitis hematógena y aguda. Los

Estreptococos sensibles Penicilina G,20X10>U/24h
i.v. o de forma continuao en
pero pueden sernormales en la osteomielitis contigua crónica. Los hemocultivos son 6 dosisiguales divididas en
positivos en el 2S-50% de los casos de infección hematógena, pero son casi siempre
negativos en b osteomielitis crónica a menos que haya una infección concurrente de l-2gl.v.cada24li,o
bs parles blandas. En el subgrupo deb osteomieUtis contigua crónica, bs radiografías ce^lina, 1-2g i.v. cada 8 h
simples suelen mostrar anomalías especificas; no suelen ser útiles en ta osteomielitis Penicilina G,20XlffU/24h
vertebral para confirmar im diagnóstico de infección. I.v. o de forma continuadao
La capacidad de palpar o examinar el hueso porvlapercutinea con una sonda en 6 dosis diarias divididas, o
es una prueba diagnóstica e£caz y simple en pacientes con diabetes mellitus y una
posible osteomielitis contigua en los pies. En un estudio prospectivo, b posibilidad odeformaco
de palpar el hueso a través de una úlcera contigua tiene una sensibilidad del 66%y en 6 dosis diarias divididas;
una especiñcidad del 85% de osteomielitis. la adición desul&to de
gentamidna,lmg/kgi.v.
La RM es la técnica de visualizadón diagnóstica más sensible pata identificar la oi.m. cadaSh durante
osteomielitis, excepto cuando hayimplantes ortopédicos. Las gammagrafras con galio 1-2semanas esopcional
son más sensibles y específicas que bs gammagrafias óseas con tecnedo en tres fases
£nterobacteriacea Cefiriaxona, 1-2g i.v. cada 24 h
o que bs gammagraÜas con leucocitos marcadas con indio para el diagnós
tico de la osteomielitis vertebral. Las gammagrafias con galio se usan cuando hay un
soporte físico en b columna que degrada las imágenes de la resonancia magnética y
en los casos de osteomielitis ósea craneal por una otitis externa maligna.
Hayque enviar varias muestras del hueso afectado, de bs partes blandas contiguas
y el pus para b tindón de Gram, cultivos aeróbicos y anaeróbicos y el estudio anato-
mopatológico en el momento deb biopsia óseao del desbridamiento quirúrgica Si b
anamnesis, la exploración o las imágenes indican una infección atípica, deberla reali
zarse un cultivo de hongos y micobacterias o de otros microorganismos inusuales. J 7pucdeseraeceiañoajuslsilu
AflaptafladeBecbaii bl-, StecttIbsigJM, UsmonU

g ® s .; . . . ™
Nohayestudiosali >antibió-
tico de la osteomielitis". Se recomiendan losantibióticos para microorganismos
patógenos específicos basados en antibiogramas, y en la tabla 280-2 se mues
tran ejemplos de losantibióticos usados para tratar microorganismos patógenos insuficiencia arterial. La habilidadde los cirujanos ortopédicos de realizar una cirugía
frecuentes que provocan osteomielitis y artritis séptica. reconstructiva más extensa permite un desbridamiento más amplio y más proba
La duración del tratamiento antibiótico casi siempre está dictada por el bilidades de éxito y de restaurar la fundón. £1 fracaso terapéutico puede llevar a la
tratamiento quirúrgico en la osteomielitis crónica. Por ejemplo, si reddiva de la infección o hacerprogresar la infección hasta que afecte amás hueso. La
osteomielitis de la ^ duraciónpuede complicarse con una amiloidosis, un carcinoma
espinocelular de b piel en una fístula crónica o una neoplasia ósea primaria.
suele recomendarse un tratamiento antibiótico Intravenoso prolongado de
entre4y6semanas. Si el tratamiento quirúrgico pudiera empeorar el resultado
más que su ausencia, puede estar indicada la supresión con antibióticos orales
crónicos. La osteomielitis vertebral hematógena aguda en los adultos se trata
habitualmente con 6 semanas de tratamiento antibiótico intravenoso, sin inter
vención quirúrgica, después de Identificar al microorganismo patógeno a través
de la biopsia abierta o percutárea. El tratamiento con oxigeno hiperbátlco de
irttmlis. Cli'nhftcíDU. 2009H«;12'
2. HarelL, Pnis D, Bir-OnE, et al. Deiaraethasone IherapyforsepBcirtiirlti! inchildiín: re;
randaini2£ddoublc-blindplac4:ba-coiitraucdsnid7.;p»íiiilr0nb]p.2011i31:21l-2is.
3. AmeficanAcadraiyo/OrtliopeiiicSurgsoiis(AA&'i).AdviMrySl«cmetit Recoramcndatlot
InlnvenouAnBbictic PioptTixiisinPrimaryTctalJOinIAithropUsTK2004. http;//vn,m'.a
Mejorar el control de la diabetes y disminuir la inddenda de la enfermedad vascular tis inaddts. Ccchnm
periférica reducirán la incidencia de la infección ósea delpie diabético. Las estrategias
óptimas para evitar la infección en la zona quirú^ca después de bs intervenciones
ortopédicas evitarán b infección del implante ortopédico después dela intervención aifü iiíT iT :
quirúrgica y de bs fi^cturas abiertas.
El éxito del tratamiento de la osteomielitis depende del tratamiento médico y qui

rúrgico empleado y de la capacidad de mejorar las enfermedades asocbdas, como la * la/n/írtioBiDríaaesSídtl}' cifAmmai.
articulai inducidos por los cristales se han aclaradosobre todo en las décadas pasadas.
Las tres artropatias inducidas por cristales mis Recuentes son las provocadas por
edad. La prevalencia total er este estjdto de 1999 realizado er Reino Unido fue de 1,4%, y
la precipitación de urato monosódico monohidiato (UMM), pirofosfato de calcio el cociente varón-mujer fje de3,6:1. La prevalencia er las mujeres continúa aumentando
diíiidratado (PFCD) y fosfato de caldo básico (FCB), y se denominangola, seuJogela con la edad, mientras que la prevalencia en los varones parece alcanzar su máximo entre
y artropatía por hidroxiapalita, respectivamente.
• G O TAEH IPER U RICEM IA
El áddo úrico es el producto final del metabolismo de la purina en los seres humanos.
UMMdentrodelasarticulaciones.EsbeníérmedadarticularindîT En la mayoría de los mamíferos, el catabolismo de la purina sufie un paso adidonal a
losvaronesyenlasmu)eresdeedadavanzada.Suincidenciaypcevalencia han aumentado través dela enzimaoxidasa del ácido úrico o urato-oxidasa, que dalugar a unproducto
notablemente en todo el mundo. £1 trastornometabóUco responsable de la gota es la so- final de la purina muy soluble en estas especies, la alantoína. Los seres humanos y la
bresatuiadónde lasangreydeloslíquidoscorporalescon el iónuiatohastaelpuntodeque mayoria de los demás homínidos perdieron la capacidadde producir la enzimaurato-
es posiblelaformadóndecristales.AunpHfisiológjcoyunatemperaturacoiporalnormal, oxidasa hace casi 1$ millones de años. Por este motivo es posible b acumulación de
seconsideraqueel uratoestásobresatuiadoa concentracionesde 6,8mg/dlomayores. Por ácido úrica Ya sea por el aumento en la producdón de áddo úrico o por una menor
tanto, desdeimaperspectivabiológica, lahiperuricemiasedefinecomocualquier concen- excredón renal (tabla 281-1), esta acumuladónlleva ala sobresaturadón del ión urato
tradón sérica deuratomayor de 6,8 mg/dltanto en varones como en mujeres. Aunquela en la sangrey a laprecipitadón de los cristales deUMMen elliquidosinovial, laspartes
hiperuricemiaesunrequintoparadesarrollailagota,sólounpequeñoporcentaje(lS-2S%) blandas y los órganos. El urato se produce por la conversión de una molécula muy
detodos los sujetos hiperuricímicos sufreen últimotérminola gota. soluble, la hipojcantlna, enunaxanüna menos soluble, que a suvezse convierte en ácido
La gota es una artritis progresiva que empieza como una monoartiitis u oligoar- úrico muyinsoluole poi del anillo depurina catalizadaspor
tritis intermitente en las extremidades inferiores y puede progresar durante años o laenzimaxantina-oxida presente en varios óranos, pero casi
decenios a una poliartritis crónica, destiructivay debilitante que afecta a casi todas las toda la actividadaparece en elhígadoylos intestinos. Debido a supotencialpatogénico,
as del cuerpo. También se considera dentro de la definición la eliminación del uratoes muyimportante. La acumulacióndiariatotal del áddo lírico
de gota al espectro de las enfermedades clínicas resultado del depósito de cristales pornuevasíntesis, la degtadadón de nudeótidos y el consumo dietético está entre 800
de UMM en los tejidos subcutáneos y el riñón que se manifiestan como depósitos y 1.200 mg/dia y se equilibra por la excreción renal de aproximadamente dos tercios
toficeos, celulitis inflamatoria, nefropatia por urato y cálculos renales. de la cantidad total y la eliminación intestinal del terdo restante.
Dicho de una forma sencilla, la hiperuricemia aparece cuando la producción de
liiim u 'i! ! » urato no está equilibrada con la excreción renaLEn el 90% detodos los parientes con
Una elevación del urato sérico que se mantiene durante un periodo prolongado es gota, la causa de este desequilibrio es una menor excreción renal. El 10% re;
el factor de riesgo primordial para el desarrollo de la gota. La hiperuiicemia es muy gota está provocado por el aumento en la producción de purina o por
frecuente en las culturas occidentales, con una prevalenda que alcanzaentre un 15%y una combinadón de aumento en la producdón y menor excreción.
un 20% en algunos estiidios demo^^cos redentes publicados. Esta cifra dehiperuri-
cemias es más del doble quela observada hace 3 decenios- Se hanpropuesto diferentes Menor excreción renal del urato
Actores para explicar este incremento notable, entre ellos el aumento general de la La menor excreción del urato por el riñón puede deberse a factores génicos (hiperu-
longevidadj la mayor pt«valencia de bipertensión, síndrome metabólico y obesidad; ricemia primaria), trastornos clínicos renales (insuñcienciarenalo disminución de
el uso ubicuo de diuréticos tiazidicos y de dosis bajas de ácido acetilsalicílicoi los la filtradón glomerular), acumuladón endógena de ácidos orgárücos (lactato, hidro-
cambios en las tendencias dietéticas, es decir el mayor uso de sirope de maíz rico en xibutirato 3, acetoactato) o sustancias exógenas (dosis bajas de áddo acetilsalicllico,
fructosa como edulcorante; y el aumento de la supervivencia de los pacientes con tiazidas, betabloqueantes, ciclosporina, tacrolimús).
enfermedades renales terminales y de los receptores de trasplantes de órganos. Debidoa queel áddo úricoespequeñoyno seune aptotelnas, se filtracompletamente
Hayuna cotreladón directa entre el gradode elevadón del urato séricoyla probabi enlosglomérulos.£nlas personassanas, cercadel 8-10% dela cantidadfilCtadase elimitu
lidadde sufrirgota. La inddencia anual pubUcada dela gota en los sujetos con concen- finalmente en la orina. Los distintos transportadores tubulares renales responsables de
tradones de uratosérico iniciales de9mg/dl o mayoreses del4,9%, en comparación con determinar b cantidadde ácido úrico filtrada que se excreta realmente se localizan en
sólo el 0,5% delos que üenen concentraciones de uratosérico de 7 a 8,9mg/dL los túbulos contorneados proximales (fig. 281-2). La reabsordón yla secredón ocurren
Se ha publicado en múltiples estudios que los varones tienen una probabilidad en este segmento a través de las acciones de varios transportadores de ácidos oijáni-
de tres a sds veces mayor que las mujeres de presentar gota, y la edad ha tenido una cos (TAO), y el efecto neto es la reabsorción de caá el 90% del áddo úrico filtrado por
• repercusión decisiva en la prevalenda de la gota (fig. 281-1). En total, la prevalencia los gioméñílos. Estos TAO también son responsables de la eliminadón de obtm ácidos
de la gota en Estados Unidos es de 13,6 por 1.000 varones aduhos y de 6,4 por 1.000 orgánicos distintos del ácido úrico, asi como de muchos fórmacos de uso frecuente. El
mujeres adultas. Esta prevalencia varía de un país a otro; también hay una variación transportadortubular mis importante paraeJ manejo del ácidoúricoes el transportador
notable dentro de cada país, dependiendo defactores sociodemográficos además del del urato 1 (URATl). Este transportador cambíalos iones deunto por otros iones orgá
sexo y la edad. En Nueva Zelanda, por ejemplo, la prevalenda de gota en bs varones nicosmonocaiiioxilato en ambas direcdones en toda la membranaluminaldelas células
maorles es 2,4 veces más alta que en los varones de ascendencia europea. tubulares proximales. Este sistema puede reabsorber más ácido úrico de la luz tubular
281 Enfermedades por depósito de crístale
aumentando la concentración tubular intracelular de bctato, pinivato o los cetoácidos
CLASIFICACIÓN DE LA HIPERURICEMIA acetoai:etato e hidroxibucirato Gertos &macos, cuando aparecen en la luz tubular,
Y LA GOTA ■ - ■ iraláddoúricodeltn
de áddoúrico sepierda en laorina. Estos compuestos, que incluyenprc lecid.Iosartán
DISMINUCIÓN D .A EXCRECIÓN DE ACIDO ÚRICO y dosis elevadas de ácido acetílsalicflico, se consideran uricosúricos.
Gotaprimaria con díiminucíÓQde la eliminaciói Cuando se compara la depuración renal del ácido úrico de un varón adulto sano
Gota secundaria con la de un varón con gota, los sujetoi con gota excretan sólo el 70% del ácido dríco
Enfermedades clínicas que secretan los individuos sanos con cualquier concentración sérica de ucato dada.
Reducción de FG En genera], los sujetos con gota precisan una concentración de urato sérico de más
Hipertensión de 1,7mg/dl para obtener el niismo grado de excreción de las personas sanas. Esto
Obesidad
Acidosis slstémica aparentemente no está relacionado con unadiferencia en la cinética del transporte de
Nefropatíahipeniricémicajuvenil familiar la proteina URATl en los sujetos con gota frente a los sujetos sanos sino más bien con
Enfermedadrenal qulstícamedular 3Stransportadores en el túbulo cc
NethipaUa por plomo
Fármacos
Diuréticos de insulina, como la que se ve en las situaciones de resistencia a la insulina, estimula
Etanol e! intercambiador sodio-hidrógeno, lo que finalmente conduce al incremento de la
SaUcUatos en dosisbajas (0,3-3,0 g/dia) reabsorción de sodio en ciertos ácidos orgánicos, incluido el ácido úrico.
Ciclosporina
Tacrolimús
Aumento de la producción de urato
Enaproximadamente ei 10%delos sujetos congota, labiperuricemiase debe al aumento
PRODUCCIÓN EXCESIVA DE URATO
en la producción de ácido úrico en vez de a la reducción de la e^caedón renal. £n la
Trastornos meubólicos primarios mayoría deesus personas, la hiperuricemiarefléjala renovadón celularacelerada (p ej.,
Carencia de HPRT lasenfermedades linfoproliferaUvas y mieloproliíierativas, la psoriasis, las enfermedades
Exceso de actividad de UPK?P-sin(eCasa
Carencia de glucosa-6-fbsfátasa as y derlas glucogenosis musculares) u ■ asdelau
Carencia de &uctosa-l-fosfato-aldolasa la descomposición del nucleótido purina, como la que se ve en el consumo excesivo de
Causas secundarías alcohol o de fructosa. Además de estas causas secundarias de la producdón excesivade
lesdioicas urato* algunasenfermedades primarias son responsablesde suproducdónexcesiva. Hay
errores congénitos del metabolismo que provocan el incremento de la nueva síntesis de
purinas, como en lafiiperactividadde la fosfbrribosil pirofbsfatosintetasa, ola disminu-
dón de la recuperadón depurina^como la que ocurre enla deficienciade hipoxantina-
Gluc »siii,vvn guanina fosforribosilcransferasa (síndrome de Lesch-Nyhan). £n cuanto a U causa, el
Fármacosy componentes dietéticos exceso de producdón de uratose determina con una muestrade orina de 24 horas, que
Acidonicotinico
Extractopancreática muestra más de l.OOOmgde áddo úricocuando se sigue una dieta occidental estándar.
Fármacos citotóidcos
Carne roja, visceras, marisco Patogenia de los cristales de UMM e inflamación
Bebidas alcohólicas (espedabnentela ce Los cristales de UMM en las articulaciones, las partes blandas y los ó^nos son b
Fructosa causa del dolory la destnicdón enlagota. Los cristales de urato se formansólo cuando
lo permiten las condiciones fisiológicas. En el plasma, el urato se hace insoluble a
Transporte de uratoen el túbjio co
(apical) del epitelio tubular. Los polimorfismos de este gen pueden llevar a la
retencióndel uratoysebandescritoenfamiliasalemanas. UnamutacióndeURATl
en un estudio decohortesjaponés parecióaumentar la eifcredón deácido úrico
por el riftón. El transportador deglucosa-fructosa(GLUT-9) SÍC2A9también es un
transportador deurato, y los polimorfismosen estegen seasociana lagota.
concentraciones de 6,8mg/dl (408 ^l.mol/l), con un pH de 7,40 y una temperatura a las crisis agudas, junto a un eritema intenso que se exüende más allá de la zona de la I
corporal normal Una reducción del pHo de la temperatura disminuyemis el umbral articubción afeada. Esto puede llevar a su contusión con la sepücemia. \
de solubilidad. No todas las personas que tienen hiperuricemia forman cristales. Los factores que pueden provocar episodios de gota aguda son los que ocasionan
Parece haberla necesidad adicional de un «factor de nucleaci6n» que esti todavía fluctuaciones en las concentraciones de urato sérico, entre ellos un traumatismo, la
mal definido en la gota, junto a otros factores locales que o promueven o inhiben el cirugía, la inanición, la ingestión excesiva de ciertos productos ricos en purinas y el
crecimiento de los cristdes. coruuino de algún fármaco que eleve o disminuya el urato sérico.
Los cristales de UMM se forman en las articulaciones y las partes blandas de los La otracaracterística delas exacerbaciones de lagota clásicaessunaturalezaautolimi-
sujetosmuchoantes deque presentenlos síntomas de gota. Se depositanen pequeñas es tada. Durante lasprimerasexacerbaciones agudas, laduracióndélas crisises de S a 8 días.
tructuras en celosíallamadas múroli^s enlasuperficiedel cartílagoy en elrecubrimiento Laresolución de bs síntomas esgradualperocompleta, inclusoaunqueno se administre
anoviaL£sto« microtofós aecen lentamente pero son gennabnente estables hasta que ningún tratamiento antünflamatorio. Los periodos entre las crisis agudas carecen de
el entorno que los rodea no cambie drásticamente depH, la concentración deuratoo la dolor articular, aunque las aspiraciones de liquido sinovial durante esta ^ e continúan
ra.EneIm. >de laprimeraydelassiguientes exacerbaciones clínicas, hay mostrando un grado bajo de inflamacióny la presencia de cristales deUMM.
algo que cambia en el entorno articular que provoca que estas estructuras decristales en Finabnente los pacientes sin tratamiento progresan aúna gota poliarticular crónics
celosb se desmenucenydepositenunacantidadmasivadecristales enel espadoarticular. llamada también goto ovanzada. Esta &se suele aparecer después de 10 o más a:
Esta liberación de cristales recién liberados y no opsonizados activa los receptores de de gota intermitente aguda y es evidente cuando han desaparecido los períodos
os slnoviales; entonces los monocitos y los macrófegos los fegocitan, lo que intermedios críticos sin dolor. Las exacerbaciones gotosas pueden continuar hasta
llevaa suinteracción con el indamasoma NALP3- Esto origina la producción rîda de suceder en contra de este entorno constantemente doloroso. La intensidad del dolor
interleucina I (IL-l), que es responsable de todos los rasgos cardinales dela inflama crónico no es tan alta como la del que se experimenta en bs exacerbaciones agudas.
ción intensa asociada a la gota aguda. Las exaceitiaciones de la gota son autohmitadas, El tofo subcutáneo es la lesión más característica de la gota avanzada. El desarro-
causadas probablemente por un cambio físico en los cristales de UMM después de Uo de los depósitos tofáceos de UMM es función de la duración y la gravedad de b
que se han ftigociudo repetidamente y digerido parcialmente. Una maduración de los hiperuricemia. Los tofos subcutáneos pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo,
monocitos residentes en la articubción inflamada también parece ayudar a finalizar la pero son más frecuentes en los dedos, bs muñecas, los oidos, bs bolsas serosas de la
icerbadón degota. Indiuo después de que disminiryala crisis aguda, persiste m rodilla y del olécranon y en los puntos de presión bajo ¡a parte interna del antebrazoy
inflamación asintomática en la articulaci proceso inflamatorio persistente el deltendón de Aquiles (fig. 2S1-4). En esta fasebgotapuêconfimdirse conla artritis
que finalmentellevaa la erosión ósea, la I >yUhiperttoliasinovial reumatoide, especialmente si los tofos se confunden con nódulos reumatoides.
á la hiperuricemiano se tratay se disuelvenlos cristales deUMM.
Presentaciones atípicas de la gota
MANIFESTACIONES CLINICAS Aproximadamente el S% de los pacientes con gota empieza a sufrir síntomas antes
Gota clásica de los 25 años. Estos sujetos con gota de inicio temprano representan un subgrupo
La evoluciónnatural de la gota clásicapasa por tres fases: hiperuricemia asintomática, especial que suele tener un componente génico(v.tabb 281-1). Tienenuna evolución
gota intermitente aguday gota crónica avanzada. La progresión desde la hiperuricemia clínica más acelerada y requieren un tratamiento antihiperuricémico más intensivo.
asintomática a la gota crónica avanzada varia considerablemente de una persona a La gota aparece en aproiii
otra y depende de numerosos factores, el más importante de los cuales es el grado corazón que toman ciclosporii
del aumento de las concentraciones séricas de urato- ligeramente inferior degota en los receptores de untrasplante derinón o de hígado. La
Lahiperuricemiaasintomáticahacereferenciaalestadoenelqueeluratoséricoexceded gota inducida porb ciclosporina acorta notablemente bs fases intermitentes agudas
niveldesolubilidad(6,8mg/dl) perono hanaparecidosíntomas por el depósitocristalino. y asintomáticas, con una aparición rápida del tofo en 1-4 años.
Sólo del 15%al20%detodaslaspersonashêruricémicassonpropensasaformarcristales En las revisiones más extensas, no más del 5% de todos los sujetos con gota son
de UMM, y en estegrupo, el periodo de hiperuricemia asintomática origina una fase de mujeres. Este dato demográfico está cambiando a medida que la gota se hace más
cambios estractuiales subcUnicos.Enlosvarones, lahiperuricemiaasintomáticasueleem frecuente entre bs mujeres de edadavanzada. La mayoria de bs mujeres con gota son
pezar en b pubertad, mientras que enbs mujeres sueb retrasarsehasta la menopausia. posmenopáusicas. Las mujeres con gota posmenopáusica suelen tener insuficiencia
El episodioinicial de gota agudasuele aparecer décadas después de b hiperuricemia renal, están tomando diuréticos tiazldicos para la hipertensión o tienen una fuerte
asintomática. En losvarones,bprimeracrisissuekdaKeentrebcuartaybse«a décadas predisposición génica. La gota en bs mujeres de edad avanzada puede diferir de b
devida. Enbs mujeres, la edaddeinicio es más avanzadayvariaenfunciónde distintos gota clásica en supropensión a aparecer enlas articubciones anteriormente dañadas
factores, el más importante de los cuales es la edada la que comienza la menopausb. La por la artritis (cap. 270), como las rodillas o la parte distal de las articulaciones
crisis clásicade gota agudase caracterizaporb aparición rápidade calor, edema, eritema interfalángicas con nóduíos de Heberden.
y dolorinsuftible en una o en ocasiones dos articulaciones. Es característico queel dolor Gota saturnina es el término usado para describir la gota provocada por una ex
intensoevolucione desde unapunzadade dolor débflhastael nivel más intenso durante posición crónica al plomo (cap. 21). A mediados del siô XX, se observó con mayor
un periodo de 8 a 12 horas. Las crisis iniciales suelen ser monoarticularesyaféctana frecuencia en los consumidores del whisky destilado ilegalmente. La exposición
las arücubciones de bs extremidades inferiores. La articulación afectada con mayor laboral en los fontaneros y b exposición ambientalporpinturas que contienen plomo
frecuencia esb primeraarticubción metatarsofalángica (llamada^xidtiini), seguidapor son otras causas posibles de esta fomia poco habitual de gota.
el tobUlo, el mediopiéy la rodilla (fig. 281-3). Después de años de crisis intermitentes
agudas, las articubciones de las extremidades superiores, entre ellas las muñecas, los
codos y las articulaciones pequeñas de bs manos, también pueden verse afectadas. La hiperuricemia es un factor de riesgo crítico en el desarrollo de b gota, pero no es
Los síntomas sistémicos de fiebre, escalofeíos y malestar general pueden acompañar unaprueba dbgnóstica fiable porque muchas personas con concentraciones elevadas
La Inflamación Intensa de la artritis gotosa aguda. A, Se

muestra el edema notable de la primera articulación metatarsofalángica (poda-
gra). Es característico un matizazul oscuro sobre un eritema Intenso. B, Edema
del tobillo con un eritema que se extiende más allá úei área de I» articulación
3 Uulizaciones características d •los tofos gotosos. A,
codo, los tofos se presentancomo nódulosduros junto al bondecubital o como
nodulos múltiplesdentrode la bolsaserosadel olécranon. B, Lostofosen el oído
son pocofrecuentes, pero cuando aparecen pueden ser jna forma sencilla de
confirmación de loscristales. C Pueden aparecer tofos subcutáneos pequeños
junto a los surcos ventrales de los dedos. D, Los tofos sobre las articulaciones
de mato sérico nunca llegan a tenergota. Las concentraciones séricas deuratodiuante

una exacerbación aguda de gota tampoco son fiables porque pueden reducirse hasta
1,5-2 mg/di de los valores iniciales. El diagnóstico definitivo de U gota se hace por
microscopía de polarización compensada de una aspiración de liquido sinovial de la
ariiculación afectada. La presencia de aistales intracelulares en forma de aguja con
una fuerte birrefringencia negativa es el diagnóstico de referencia (fig. 281-5). Los
resultados microscópicos similares de una aspiración tofácea o del liquido drenado
espontáneamente también confirman el diagnóstico de la gota.
La confirmación del liquido sinovial se obtiene en al menos el 10%de los pacientes
con gota. El diagnósticode sospecha degota se basa en unpatrón desíntomas articula
res agudos unidoa los propios antecedentes médicos del paciente o alos antecedentes
familiares. Los antecedentes médicos del paciente puedenrevelar trastornos asociados
con frecuencia a la gota o al uso de fimacos asociados a la retendón del urato.
La presentación clínica característica es un inicio rápido (de 8 a 12 horas) de dolor
intenso en una o varias articulaciones delas enremidades inferiores (especialmente el >ysu forma es muy variable, co
dedo pulgar, la parte media del pie o el tobillo). El diagnósdco de sospecha dene mis
crédito siyaha habido crisis anteriores similares que se han resuelto espontáneamente deloscristalesde PFCD. Lasflechas in¡
para dar lugar a una ^ e sin síntomas. de placa roja de primer orden usadi n la microscopía con luz polarizada compensada,
La evaluación radiográfica no es litil en las crisis tempranas de gota, excepto Loscristales deurato llenen una birte ngencla negativa (p. ej, amarillacuandoel eje largo
para descartar una fractura. En la gota avanzada, las articulaciones afectadas pueden del cristal es paralelo V de placa toja, y azul cuandoel eje largo del cris
lar al eje
, co . .Los cristales de PFCO tienen una birrefringencia
mostrar erosiones periarticulares perforadas con los clásicos bordes caldos. La eco positiva (p. eJ. azul cuando el eje largo del cristal es paralelo al eje de rotación lenta del
grafía puede detectar cristales de UMM sobre el cartlbgo articular al principio de la compensador de la placa toja, y amarilla cuandoel eje largo del cristal es perpendicular al
enfermedadque pueden ser diagnósticos- La resonancia magnética no formaparte de eje del compensador) como se ve en losdos cristalesde PFCDen A. Estos rasgos indican la
la evaluación estándar, peropuede revelar tofos en laspartesblandas e ínttaartioilares necesidad de usar micre>scopia con luz polariíada compensada para identificar el urato y
mucho antes de que provoquensíntomas. sdos tipos decristal. (A, Disponible
en http://«v m: B, ACRCIinical Slide CoHecMonon the
El diagnóstico diferencial de la gota aguda abarca la infección bacteriana, el trau Rheumatic Diseases. AmericanCollegeof Rheumatology. 19
matismo, la sarcoidosis y la artropatíapor PFCD (seudogota). Las enfermedades que
se confunden en ocasiones con la gota avanzadason la artritis reumatoide, la artritis
reactiva y b artropatla por PFCD.
Gota aguda
El objetivo del tratamiento en la gota aguda es aliviar el dolor y terminar con
la crisis lo antes posible. Mantener en reposo la articulación dolorida y aplicar
hielo tópico es por lo general útil, pero la intervención farmacológica suele set
En todos los pacientes con gota deberla fomentarse la pérdida de peso, la necesaria. Las opciones terapéuticas son los fármacos antiinflamatorios no es-
modificación dietética para reducir la ingestión de purina de origen animal, la teroideos (AINE), la colchicina oral y los corticoides. Los AINEson los fármacos
reduccióndel consumo dealcoholyel ejercicio regular. Las bebidasligeramente más usados, pero pueden ser inapropiados en pacientes con insuficiencia renal
endulzadas con fructosa pueden aumentar la concentración de urato sérico o una enfermedad ulcerosa péptica. También puede ser eficaz la colchicina oral,
y también deberían restringirse. Para reducir la repercusión del urato puede l,8mg/24 horas, en dosis divididas durante los primeros días. Un estudio con
recomendarse incrementar el consumo de productos lácteos pobres en grasa. trolado con placebo, a doble ciegoy con asignación aleatoria reciente demostró
Estas modificaciones pueden disminuir las concentraciones de uratoy mejorar que la colchicina administrada por el propio paciente en dosis bajas (untotal de
muchas enfermedades asociadas a la gota, per 1,8 mg durante 1 hora) tuvo una eficacia comparable a las dosis altas de colchicina
(un total de 4,8 mg durante 6 horas) en las exacerbaciones de gota aguda, y el
perfil de seguridad de las dosis bajas de colchicina fue indistinguible de el del
jna opciónvalorable en los pacientes con una función re
intolerancia a la colchicina. Las cuestiones crtticasde las cuales dependeel éxito
del tratamiento sonel inicio rápido, la dosificaciónadecuada y la continuación del
tratamientohasta que se haya reducido laexacerbación. Los tratamientos A’entea
la IL-l también son beneficiosos en el tratamientode los sintomasde la gota agu
da. Durante la exacerbación de la gota aguda, los sujetos que ya están tomando
fórmacospara reducireluratodebencontinuarcon dichos fármacos; los que no
están recibiendoeste tratamiento no deberían iniciarlo.
Gota recurrente y avanzada
El objetivo del tratamiento en los pacientes con múltiples exacerbaciones
de gota o gota avanzada es evitar la progresión de la enfermedad. Esto se Kace
reduciendo las concentraciones séricas de urato a menos de0,6mg/dl, lo que da
lugar a la movilización y eliminación de los cristales de UMM, loque evita así las
exacerbaciones recurrentes y detiene la destrucción articular. El tratamiento para
disminuir el urato se recomienda a los pacientes con dos o más crisis de gota al
año, tofos o piedras de uratoenel riñón, destrucción articular, crisis poliarticulares o
snovitis persistente. El tratamientopara reducirel urato sedivide entrescategorías:
fármacos uricoestáticos, uricosúricos y uricoliticos. El alopurinol y el febuxostat
son fármacos uricoestáticos, el abordaje más usado. Ambos fármacos inhiben la
enzima xantina-oxidasa para evitar la fbtmación del urato. Esta clase de fórmacos
es eficaz en el exceso de producción y la excreción insuficiente de ácido úrico. No
es apropiado para los sujetos que producen excesivo urato debido al riesgo de
nefrolitiasis. La función renal es un problema con el alopurinol y el probenecid: se
recomienda ajustar la dosis si se usa alopurinol en pacientes con ' ' '
nadepuraciónde
(H E H ID f-'^ valencla calcinosis (CC) envarones y mujeres dediferen
tesgruposdeedad. Laprevalenciatotal de lacondiocalcinosisenesteestudiodeReinoUnido
fuedel 7%. Sedemuestralafuerte asociaciónentre la edady el sexocon la condrocalcinosis
de la rodilla. Afectó al fibrocartílago (meniscal) en el 95%de loscasos y al cartílago hialino
(articular) enel 45%. Lacandrocalcínosisseobservóen lasdos rodillasenel 72%deloscasos
insuficiencia renal y hepática. Todos los pacientes que toman alopurinol deberían y en loscompartimentos medial y lateral de larodilla en el 38%.
interrumpir su usoante el primer indiciodeexantema- La pegloticasaes una urato-
oxidasa pegilada recombinantede mamífero que anualmente se está estudiando
en pacientes en los que el tratamiento habitual con alopurinol, febuxostat o pro
benecid es ineficaz o inadecuado. Este tipo de tratamientose denomina urkolitico rizada es una mutación con ganancia de función del gen transportador de anio
porque degrada el ácido úricoen un prcûcto final muy soluble, la alantolna. Este nes ANK en la membrana del condrocito plasmático. Este tipo de mutaciones no
tratamientoes intravenosoy requiere inyecciones cada 2 semanas. suele observarse enla forma esporádica de la enfennedad por PFCD. Los condMdtos
viejos en cultivo producen considerablemente más PPi que los condrocitos jóvenes,
aunque su mecanismo exacto no está claro.
Las enfermedades metabólicas que predisponen a la enfermedad por depósitos
) ENFERM EDAD POR DEPÓSITO DE PFCD de PFCD son la hemoctomatosis (cap. 119), el hiperparatiroidismo (cap. 253), la
hipomagnesemia (como en el síndrome de Gitelman; cap. 130) y la hipofosfetasia
■miiannl» (cap. 121). Todas estas enfermedades metahóhcas dan lugar a un aumento de las
El grupo heterogéneo de enfermedades clínicas asociadas a los cristales de PFCD se
llaman colectivamente enfermedadespor depósito de PFCD. Dentro de este espectro el concentraciones de PPi extracelular o a otras alteraciones en la matriz del cartílago
signoradiográficocomún es la condrocalcinosis, que sueleser asintomitica. Lasinovitis que permiten la formación de cristales de PFCD.
agudaasedada a los cristales dePFCD intraarticulares se parecemucho a la gou y nos
referimos a ella como seudogota. Los cambios más crónicos asociados a la destrucción
ósea y del cartflagoinducidapor el PFCD se denominanartropaliaporpirqfosfato. Estas La enfermedadpor depósito de PFCD puede presentarse de diferentes formas. Suele
enfermedades se clasifican a suvez en familiares (génicas), metabólicas y esporádicas. serasintomática (lantárüca) y sereconoce sólo por el aspecto decondrocalcinosis de las
radiograflas. La manifestación clínica más frecuente, que explica aproximadamente el
j jJ h U Ü M t i t d a 60% de los casos de enfermedadpor PFCD, es una artritís poliarticular no inflamatoria
que afecta a las articuladones que no suelen afectarseen la artrosis primaría, entre ellas
Se desconoce la prevalencia real de la enfermedad por depósito de PFCD, pero
las muñecas, los hombros y las articulaciones metacarpofelángicas (particularmente
generalmente creemos que está inlradíagnosticada debido a que se confunde con
la segunda y la tercera). Esta fonna de enfermedadpor PFCD se llama seudoartrosís y
otras formas de artritis. Se ha estudiado mucho la prevalencia de la condrocalcinosis
radiográfica y está claro que es un fenómeno relacionado con b edad (lig. 281-6). puededarlugara crisisinflamatorias ocasionales. La presentaciónmonoartiailaragudase
La condrocalcinosis del cartflago meniscal y articular de la rodilla se ve en el 4% de conoce como seudogsía. El doloryel edemadela seudogotapuedensersimilaresalosde
lagotaj sinembargo, el inido no sueleset tanabruptocomo dde Iagota,ylas crisis suelen
las personas que tienen entre 55 y 59 años, en el 18% de las que tienen entre 80 y 84
durarmás tiempo, confrecuendameses. Laseudogota aparececon másfreaienda en las
años y aproximadamente en el27% délas mayores de 85.
articulaciones grandes queenlas articulacionespequeñas. Laenfermedadpor depósitos
de PFCD se presenta en ocasiones como una enfermedad inflamatoria poliarticular
crónica que puede imitar a la artritis reumatoide o a la polimialgia reumática.
La enfermedad clínica por depósito de PFCD se divideen tres categorías, dependiendo
dela causadela alteracióndel metabolismo delpiro&sfeto inorgánico (PR): hereditaria
(femiliar), esporádica(idiopática)ymeeabólica. EstostresBposseasodanalaacuTOuladón
La enfermedad por PFCD se diagnosi la condrocalcinosis er
dePPi excracelularalrededor de los condrocitos, y el Pn extracelulat es necesarioparala
radiogramaen unpaciente con antecedentes clínicos indicativos de la'
fbrmadón de bs cristales dePFCD. ElPPiintiacelularesun subproducto común d«mu
281-7). Deberla confirmarse el dia^óstico mediante la aspiraci
chasreacdonessintéticas, ysise lepermiteacumularsedentrodela célula, impideademás
la síntesis de protetaas, nucleótidos y Upidos. Por tanto, hay múlbples mecanismos para y el reconocimiento de los cristales de PFCD cc 1 microscopía con luz polarizada
compensada (v.fig. 281-5)
eliminar el PPi del dtoplasma celular, entre ellos los transportadores específicos e ines-
pedñcos de membrana en la hidrólisisintracelular y ejctraceluUr (ecto-) del pirofbsto.
Las formas hereditarias de la enfermedadpor depósito de PFCD pueden deberse
al aumento transmembrana de PPi intracelular del condrocito a sumatriz extracelular
debido a que disminuye la actividad de las hidrobsas que protegen el pírofosfáto o
a la alteración de las influencias de los factores que conducen al inaemento de PPi «cificos para la enfermedad por depósito de PFCD.
eztracelular, como el factorde crecimiento transformador las proteínas morfógenas ifermedad por PFCD asodada a una enfermedad
óseas 2 y 4, el ácido ascórbico y la osteopontina. La causa hereditaria mejor caiacte- y el control de la enfermedad metabólica pueden
ITULO 281 Enfermedades por depósito de crístak
Los osteofilos anteriores gruesos que fluyen en múltiples niveles er la columnatorácica

quistes subcondrales y tososMofitos palmaresgrandes (en pico de loro) de la segunda y la y lumbar sor característicos de la HEID. (De Nakhoda K. eMedicine Radiology. Medscape.
Actualizada el 17deagosto de 2009J
¡
mejorar en parte la artritis. Para las formas aguda y crónica de la enfermedad DE LA ENFERMEDAD POR DEPOSITO DE FCB
por depósito de PFCD, el tratamiento se dirige a los síntomas. Los AINE son la Artrosisy depósitos de FCB
piedra angular del tratamiento. Pueden usarse dosis bajas de cokhicina oral ArtriBs inflamatoriaaguda
en el subgrupo agudo y en el crónico. También se ha demostrado que los es Periutritis cilcica aguda
feroides intraarticulares son beneficiosos en la enfermedad por depósitos de Artcopatia no inflamatoriacrónica
PFCD sintomática. Sin embargo, la administración de complementos viscosos • i idiopáticaaguda (HEID)
articulares (ácido hlaljrónico) puede exacerbar los síntomas articulares._______
• ARTROPATÍA ASOCIADA A LA APATITA

(FOSFATO DE CALCIO BASICO) Cáncer metastásico
Los cristales de FCB incluyen diversas especies de cristales. La más frecuente es la Mieloma
hidroidapatita. Los cristales de FCB son diferentes de los cristales de UMM o PFCD
en ûe no son idenUficables mediante microscopía polarizada. Estos cristales muy
finos son los responsables de diversas enfermedades dinicas importantes. Aunque se
encuentran cristales de FCB en el 50% d<
istablecido la incidencia y la prevalencia de las manifestaciones clínicas asociadas
a la apatita. Esto se cumple sobre todo en los síndromes por apatita más graves y des muestras de partes blandas con depósito de FCB en cualquier lugar del cuerpa Las
tructivos, como el hombro de Milwaukee y la calcinosis tumoral. La prevalencia de calcificaciones periarticulares suelen ser asintomáticas. Sin embargo, los depósitos de
la enfermedad asociada con mayor frecuencia a la apatita, la periarCritis cálcica del FCB pueden provocar unaindamación aguday^ v e de los ligamentos, los tendonesy
hombro, fue del 3% en un estudio ampho realizado en Norteamérica. las bolsas serosas que rodean ima articulación, lo que se llamapOTnrWíís e4kia¡ aguda.
Esto suele ocurrir alrededor de los hombros y las caderas, pero también aparece en
los dedos de bs manos y de los pies, las muñecas y los tobillos.
Como los cristales de UMMy de PFCD, los cristales deFCB ejercen sus efectos proin- La artropatía asociada al FCB más destructiva es el hombro de Milwaukee, que se
flamatorios cuando son fagocitados por los sinoviocitos residentes y los leucocitos caracteriza por derrames no inflamatorios grandes que contienen cristales de FCB
que llegan. A diferencia de los aistales de UMM y de PFCD, los cristales de apatita con o sin cristales de PFCD. El proceso destruye el manguito de los rotadores, lo que
aparentemente no actúana través delinflamosomaNALPS. Es más,los cristales deFCB lleva a una inestabiUdad notable y a la disolución del cartílago êtíohumeral. Este
se disuelven en el (ágosoma ácido, aumentan las concentraciones de calcio intracelular proceso también puede afectar a las rodillas. Como la periartritis cálcica aguda, el
y entonces activanlas vías transmisoras de señales que dependen del calcio. Estas vías hombro de Milwaukee tiene una ft«cuencia cuatro veces mayor en las mujeres que
estimulanalossinoviodtospara incrementarlaproducción delfactor denecrosis tumo- en los varones.
tala yIaIL-6,yse estimulaa los neuCrófilosque lleganparaque incrementen losradicales La hiperostosis esquelética idlopática difusa (HEID) predomina en los varones
y en las personas de edad avanzada. El aspecto radiográfico de esta enfermedad es el
articuúrYalas partesblandasvednas a aumentarla producciónde muchas delas metalo- de osificaciones que fluyen junto a la cara amerolateral de la columna vertebral, es
proteinasas de la matriz, como la coUgenasa 1, la colagenasa 3 y la estromoUsina I. pecialmente en la columna dorsal (fig. 281-8). La HEID suele ser asintomática, pero
los osteofitos puente muy grandes pueden provocar dolor y, en la columna cervical,
MANIFESTACIONES CLINICAS ocasionar incluso dislágia.
Las manifestaciones clínicas del depósito de FCB pueden ser agudas o crónicas, idio- La calcinosis tumoral idiopática es una enfermedad infrecuente con mayor
páticas, hereditarias o secundarias a otras enfermedades que provocan hipercalcemia predominio en personas jóvenes de origen africano. Estos pacientes tienen masas
(tabb 281-2). Los cristales de FCB pueden encontrarse en el 50% de los líquidos calcificadas irregulares y grandes en las partes blandas que rodean los hombros, las
sinoviales procedentes de rodillas artrósicas. La presencia de cristales de FCB se caderas y los codos. Algunos casos muestran una agrupación familiar y enfermedades
correlaciona con cambios radiográficos más graves seoindarios a un deterioro más médicas asociadas a la hiperfosíatemia.
lipido en estas rodillas artrósicas. La artritis inflamatoria aguda asociada al depósito Finalmente, pueden aparecer calcificaciones metastásicas en cualquier enfermedad
de FCB es similar en muchos aspectos a la de la gota y la seudogota y se ha denomi médica asociada a b hipercalcemia (cap. 2S3), entre ellas el hiperparatiroidismo, la
nado seudo-seudopita. Los pacientes suelen ser más jóvenes y generalmente presentan hipervitaminosis D, b sarcoidosis, el cáncer metastásico, el mieloma y b leucemia.
} 282 Fibromialaia v síndrome de astenia crónica
con FM cuando se les compara con los controles sanos. La sensibilización central I
es el resultado de una hiperexcitabilidad neurona! persistente que continúa mucho 1
tiempo después definalizar el impulsosensibilizadororiginal. La Qsiopatologlade este
El tratamiento de la mayoría de los síndromes asociados al FCB es médico.
Para la artritis inflamatoria aguda y la periartritis, las piedras angulares del fenómeno se basa, en parte, en la suma temporal de impulsos neurales. Esto ocurre
tratamiento sintomático son las dosis bajas de colchicina oral y los AINE. El cuando fibras del dolor (no mielinizadas C) son estimuladas de forma repetida con
gran derrame persistente del hombrodeMilwaukee deberla aspirarse en serie frecuencias mayores de un impulso cada 3 segundos. Anivel bioquímico, tal estímulo
para disminuir la presión intracapsular. No está demostrado en este subgrupo dalugarab despolarización de los receptores deN-metil-D-aspartato (NMDA), lo que
que las infiltraciones de corticoides añadan eficacia. Coino mejor se aborda la provocacambios transcripcionales que intuyen en el procesamientodel dolor. Esto se
calcinosis asociada al metabolismo anómalo del calcio y el fosfato es tratando ha demostrado de fonna experimental en pacientes con FM tras estímulos térmicos
el proceso metabólico subyacente. reperitivos de la piel y tras la estimulación eléctrica intramuscular. De este modo,
el impulso doloroso persistente puede dar lugar finalmente en algunos sujetos a la
sensibilización central, probablemente debido en parte a una predisposición génica.
Se aee que el desarrolloftecuente de la FMpor estados dolorosos focales, como en
la artritis reumatoide, las lesiones postraumáticas y la endometriosis, es un resultado
del aporte nociceptivo crónico que estimula los cambios neuroplásticos centrales.
Sin embargo, la aparición de la FM en relación con fectores estresantes psicológicos
persistentes e infecciones no puede explicarse tan fácilmente por la suma temporal.
La FM que surge en estas situaciones se considera ahora relacionada con la activación
de las cáulas gliales por citodnas, quimiocinas y otros activadores neuronales. Varios
estudios han señalado concentraciones sanguíneas altas de interleudna 8 y aumentos
2-3 veces mayores de las concentraciones en el liquido cefalorraquídeo de sustan
utiherapeuUcsi newdnigsfoi cia P, glutamatoy foctor de crecimiento neural en los pacientes con FM.
El sistema reductor del dolor, que se origina en el núcleo periacueductual gris del
BussQN, So A. Mccbinísms ofüifimiiiuion ia gout Ai mesencéfalo y termina en el cuerno dorsal, es importante paramodular la transmisión
la meamismo!báiicosde uinmiiiagudadtgoUamó
oposidínalipiilCTo). de los impulsos nerviosos al encéfalo. La activación de los núcleos del mesencéfalo
implicados en este sistema se produce en respuesta a los opiáceos, las endorfinas, las
emociones y la respuesta al placebo. Esta modulación puede aumentar o reducir el
procesamiento sensorial y subyace en parte a su influencia de la psique en la e:q>e-
riencia del dolor.
Conocer la base biológica de la sensibilización central ha dado una explicación a
la frecuente asociación entre la FM y otros trastornos como el síndrome del colon
£ m irritable, lavejigahiperactiva, la hipersensibilidada múltiples sustancias químicas y las

cefaleas diarias aónicas. Otros síntomas frecuentes en la FM como la astenia y la dis-
función cognitivano pueden entenderse actualmente en términos desensibilización
f F IB R O M IA L G IA Y S iN D R O M E central. Estos síntomas son las principales matiifestaciones del SAC y todavía no se
ha definido bien su base biopatológica.
DE A S T E N IA C R Ó N IC A o
ROBERTM . BENNETT
Signos y síntomas
D olor
La fibromialgia (FM) y el síndrome de astenia crónica (SAC) son síndromes multisin- El síntoma nuclear de la FM es el dolor crónico generalizada y la rigidez. El dolor
tomáticos definidos por las características nucleares del dolor crónico generalizado y se describe de un modo característico como sordo y constante que empeora con la
!a asteniacrónica inexplicad^, respectivamente. Los criterios clasificatorios de 1990 del actividadmuscular excesiva. El dolorrelacionadocon la FM se percibe ha
AmericanCoUegeofRheumatology(ACR) seusan universalmenteparadiôsticaila } originado en el músculo; sinembargo, muchos pacientes también refierendolor
FM (tabla 282-1). Los criterios de 1994 de los Centros para el C:ontrol yla Prevención articular aunque no tengan signos objetivos de artritis.
deEnfermedades (CDC) son los más usados para diagnostícarelSAC (v. tabla282-1).
Según estas definiciones, la FMyel SACsor>entidades separadas, peroenla prácticahay Astenia
grandes solapamientos, de maneraque muchos pacientes tienen los dos diagnósticos El La astenia ficilpor ejercicio físico, ejercicio mental y factores estresantes psicológicos
dolormiotásdal esunaexperiencia univenal que suele ser autolimitada; cuandose hace es típica de la FM. Los pacientes con SAC y FM comparten muchas similitudes;
persistente, puede acentuary perpetuar la experiencia de la astenia crónica y la FM. ahededor del 75% de los pacientes que cumplen los criterios diagnósticos del SAC
también cumple los criterios pata la FM.
• FIBROMIALGIA
Alteración del sueño
El dolor osteomuscular crónico se encuentra con frecuencia en la población general Los pacientes con FM tienen un sueño no reparador. Incluso aunque duerman
con una prevalencia calculada de alrededor del 3S%. Se subdivide en el dolor regional continuamente durante8-10 horas, se despiertan con sensación de cansancio. Muchos
crónico, con una prevalencia de alrededor del 2S%, y el dolor crónico generalizado,
con una prevalencia de alrededor del 10%.
La FM se considera un subgrupo del dolor crónico generalizado y tiene una mala calidadde sueño suele seguirle un empeoramiento de los síntomas de FM al día
prevalencia de alrededor del 2% en las mujeres y de! 0,5% en los varones. Hay un siguiente. El síndrome delas piernas inquietas y el trastorno asociado de movimiento
incremento estable de la FM con la edad, de manera que hay un 12% aproximado de periódico de bs extremidades aparecen en más del 60% de los pacientes con FM.
mu)eres de 60 a 70 años afectadas. El dolor osteomuscular crónico se asocia a una
reducción del estado de salud general, y los pacientes con FM muestran un mayor Disfunciót} cognitiva
deterioro que los pacientes con dolor generalizado crónico o dolor regional crónico. La disíuncíón cognitiva es un síntoma prominente de muchos pacientes con FM. Ellos
La prevalencia de FM en el contexto médicoes mucho mayor, alrededor deun 20-30% describen con frecuencia dificultades de memoria de trabajo, memoria seminrica,
de visitas reumatológicas en Estados Unidos se deben a la FM. concentración, análisis lógicoy motivación. Se estima que la deficiencia dememoria de
trabajoen laFM es comparable a 20 años de envejecimienta Estudiosrecienteshanseña
ladoque estas deficiencias neuioco^tivas se correlacionan con el aspectomorfislógico
• Haypruebas de que «1dolor de la FM se debe a un proceso sensitivo anormal dentro dellóbulo frontal cerebraly con la circunvolución del cuerpo calloso anterior.
del sistema nervioso central. A esto se le llama con fncuencia sensibiiización central
y se debe a una amplificación de los estímulos sensoriales periféricos y al déficit del
control inhibidor descendente procedente del mesencéfalo- La magnificación de los
impulsos sensoriales perüiáricos se visualiza en forma de un aumento de la actividad a menudo una crisis existencial. Aproximadamente el 30% de los pacientes con FM
en las zonas somatosensoriales del encélalo en la resonancia magnética de los sujetos tiene una depresión significativa en cualquier momento, y alrededor del 60% tiene
3. ElsevierEspaña, S.L. Reservadostodos los derechos
FIBROMiALGIA SINDROME DE ASTENIA CRONICA
Dolorpecsistente, inexplicabley generaliudode £ Asteniacrónicarecidivante o persistenteIneipllcable de inicio nuevo o confirmado (m
crónico) queno sedebe a unesfuerzo continuo! no se alivia de formaconsiderable
del cuerpo más dolor «n una distribuciónaxial, comoel cuello, con el descanso, y da lugar a la reducciónsustancial en nivelesprevios de accividade
laparte frontal del tóríx, la columnadorsal o lajoiu lumbar.) profesionales, educativas, sociales opersonales
Ninguno
Úlceras en lagarganta
Dolor cervical o nódulos UnfiUcosaxilares
Dolor muscular
Dolor mulbarticular sinedemani rojez
Nuevotipo, patrón o intensidad de cefíleas
SueAo no reparador
Malestar despuésdel esfuerzoque dure >24 horas
Observaren la exploración k l l de 18 puntos dolorosos
designados con unapresión depalpaciónde 4 kg
Ninguno Cualquier enfermedadmédica activa que pudiera explicarlapresencia de laasteniacrónica
Cualquier enfermedadanterior quepudiera explicarla asteniay que todavíaestáen curso
~ ' ' Io actual de untrastornodepresivo importantecon rasgos
ilcóbcos o melancólicos, trastornos afecBvos bipolares, esi
dânt“ ,!
una prevalencia alo largo de la vida de enfermedad depresiva. Aunque los trastornos
psiquiátricos son frecuentes en los pacientes con FM, no parecen relacionarse de
1
CUESTIONES PRINCIPALES
fbnna intrínseca con la fisiopatología de b FM; el tratamiento eficaz de la depresión EN ELTRATAMIENTO DE LOS PACIENTES
con un inhibidorselectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) no eliminael dolor CON FIBROMIALGIA
de la FM. Sin embargo, la FM y la depresión muestran un agrupamiento familiar
indicativo de una proclividad génica subyacente. Educación
Dolor
Astenia
Problem as asociados Suefto
■esconFM suelentenerunespectrodeotrostrastornos dolorososquecompar- Trastornos conductuales
) no teneruna causabien definida, suasociadóna trastornos del Mal estadofisico
estado de ánimoy no teneruna curadefinitiva. A estos trastornos se les suele denominar Trastornos asociadosa la «sensibilización central»
síndromes de sensibitidad central e incluyen el síndrome del colon irritable, el síndrome
hemonáglco doloroso, el trastorno por dolor temporomandlbular, el dolor pélvico
crónico, las cefaleas crónicas diariasy el síndrome de hipersensibilidadquimica.
Hayalgunaspruebas recientes de que los puntos dolorosos deb FM son en realidad
Anamnesis puntos gatillo mioftsciales típicos, lo que proporciona un nexo de unión importante
Iniciación y m antenim iento de la fibrom iaigia con una fuente periférica dedolor (ûellegaal sistema nervioso central. La FM no es ur
La FM rara vez surge «de la nada». Muchos pacientes describen su inicio con una code exclusión; por ello, las pruebas de bboiatorio y las pruebas de imagen
no determinan el diagnósticosegún los criterios de b ACRde 1990, aunque a menudo
lesión aguda, una sobrecarga repetitiva, im estrés persistente, infecciones y toxinas.
se indican en la evaluación de los generadores periféricos del dolor acompañantes.
No es infrecuente que un estado de dolor regional evolucione a una FM. La FM se
encuentra con frecuencia como acompañante de otros trastornos dolorosos, como
la artritis reumatoide, la lumbalgia, el lupus eritematoso sistémico, el síndrome de
Sjbgren, la enfermedad inflamatoria intestinal, U endometriosis y la artrosis. No
hay pruebas de que la FM sea frecuente en víctimas de un trastorno de estrés pos- I ®
traumático; por ejemplo, la FM y el SAC se diagnosticaron con frecuencia después m análisis exhaustivo ei
de la Operación Tormenta del Desierto en 1991.
Educación
El diagnóstico de la FM se basa habituahnente en los criterios dasificatorios de 1990 Hay pruebas de que un mayor nivel educativo se asocia a un mejor pronóstico
recomendados por el ACR (v. tabla 282-1). Lo siguiente son las localizaciones de los en muchos trastornos crónicos, como la FM. 1êducación tiene un efecto posi
nueve puntos dolorosos pareados; tivo a través de estrategias conductuales y cognitivas, como el establecimiento
• Occipucio; bilateral, en las inserciones de! músculo suboccipital. de objetivos y la reevaluación de prioridades. Los pacientes informados tienen
• Cervical bajo: bilateral, en las caras anteriores de los espacios intertransversos en más probabilidades de participar deforma activa en su tratamiento.
CS-C7.
• Trapecio; bilateral, en el punto medio del borde superior.
Dolor
Al considerar el tratamiento del dolor en la FM, es lógico centrarse en los
• Supraespinoso; bilateral, en los orígenes, por encima dela columna escapular cerca principales lugares de procesamiento del dolor, sobre todo, en la generación
del borde medial del dolor periférico y las vías centrales del doior. No hay un trastomo tisular
• Segunda costilla: bilateral, en las segundas uniones costocondrales justo bteral a específico, al menos en lostejidos periféricos, quesea característico de la FM.
las uniones de ¡as superficies superiores. Sin embargo, una vez que el sistema nervioso central se ha sensibilizado, no
• Epicóndilo lateral; bilateral, 2 cm distal a los epicóndilos. sólo se perciben más dolorosos los generadores periféricos del dolor, sino que
• Glúteo; bilateral, en los cuadrantes superiores externos de las nalgas en el pliegue también prolongan y amplifican los cambios neuroplésticos centrales. De este
anterior del músculo. modo, un primer componente crítico en el tratamiento del dolor de la FM es
• Trocánter mayor; bilateral, posterior a la prominencia trocantérica. identificar y tratar de forma eficaz todos los generadores periféricos del dolor,
que con frecuencia son la artritis periférica, la artritis axial, laestenosis vertebral,
• Rodilla: bilateral, en b almohadilb grasa medial próxima! a b línea articular.
} 282 Fibromialaia v síndrome de astenia crónica
los puntos gatillo miofasciales, el dolor neuropátlco, las cefaleas vasculares, el
dolor visceral (p. ej., «I síndrome del colon irritable, la vejiga hiperactiva), el dolor DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA ASTENIA
posquirúrgico y los síndromes dolorosos pélvicos (p. ej, la endometriosis). CRÓNICA
El tratamiento déla sensibilización central suele iniciarse con antidepresivos
heterocíclicos (AHC) como la amitriptilina, latrazodona, la ciclobenzaprina o la AFECCIONES CRÓNICAS INFLAMACION CRÓNICA
nortriptilina. Hay pruebas fevorables de que los medicamentos antidepresivos ArtriGs reumatoide
con una inhibición de la recaptación de serotonina y noradrenalina (p. ej„ venla- Lupus eritemaCososistémico
faxina, duloxetina, milnaciprán) son más eficaces en el tratamiento del dolor de Síndrome de Sjdgren
la FM. La Food and Drug Administratlon (FDA) haaprobadoduloxetinay milnaci- Polimiosids/dermatomiosids
pránpara laFM''^. El mecanismodeacción deestos fámiacos es independiente de Vasculltis
cualquierefecto aniidepre^vo y se debe a un aumento del sistema descendente Retroviniszenotrópicodelaleucemia múhda Sarcoidosis
:o del encéfalo, y usa la serotonina y la nora- TRASTORNOS DEL SUEÑO CARDIOPULMONAR
hecho importante. Los medicamentosanticonvulsivantescomo lagabapentina, Apneaobstructivadel sueño InsuBcienciacardiacacongestivi
la pregabalina y el topiramato cada vez se usan más en la FMy otros estados que Síndrome depiernas Inquietas Hipotensión neural
cursan con dolor crónico; inhiben la liberación presináptica de glutamato y asi Trastorno del hBno ciicadiano
modulan la activación de los receptores NMDA’. La FDA haaprobado el uso de la Síndrome deresUtenciadelas vías
iregaballnaen la FM. Los sedantes-hipnóticos comozolpidemyzopllcora suelen respiratorias altas
er eficaces con el sueño no restaurador, pero no en el dolor. Se ha demostrado Narcolepsia/parasomnias
que el oxibato de sodio, un fármaco aprobado por la FDA para la narcolepsia, Trastornodel sueño a-B Prolapso de b válvula mitral
mejora el sueAoyel dolor, la rigidez y la astenia en los pacientes conFM*. DIGESTIVOS
>sopiáceos se usan a menudo en el tratamiento de la FU, pero carecemos
de ensayosa largo plazo. Aunque no deberían ser la primera opción analgésica,
10 deben evitarse si analgésicos menos poderosos han fracasado. El tramadol Enfermedad d«Addison Enfermedadcellaca
resultó muy encaz en la reducción del dolorde la FMen dos ensayos controlados*. Síndrome deCushing Enfermedad IntestlnaJ inflamato
El tramadol es un agonista débil de los opiáceos que también inhíbela recapta Diabetes mal controlada Hepatibsautoinmunitaria
ción de serotonina y noradrenalina al nivel del cuemo dorsal. Lo metaboliza el TVastornos tiroideos Cirrosis hepática
NEOPLASIAS MALIGNAS
Llnfomay seoplasiu ocultas
CYP2D6 tienen riesgo de provocar un síndrome de la serotonina. De este modo,
una revisión cuidadosa de los medicamentos concomitantes es un requisito Diabetes insípida
importante antes de prescribir nuevos medicamentos, en especial en pacientes TRASTORNOS MÉDICOS GENERALES TRASTORNOS NEUROLÓGICOS
difíciles de tratar que están tomando a menudo múltiples medicamentos. Anemia {cualquiercausa) Esclerosis múltiple
Miastenia grave
Astenia Distrofias musculares
Siempre está indicada una búsqueda de la causa de la astenia (tabla 282-3).
Las causas frecuentes tratables de astenia crónica en los pacientes con FM son Trastornos de dolor crónico
las dosis inadecuadas de medicamentos, ladepresión, la pérdida de la capacidad
PSICOLÓGICOS
neural. Como en el SAC, se desconoce la causa subyacente de la

ansiedad, bipolar)
Esquizofrenia
IVastornopor esi Ejercicio inadecuado
Sueño Ja nerviosa/bulimia Obesidadmórbida (Indicedemasa
Las dosis bajas de AHC son la piedra angular de la farmacoterapia en los pa corporal >40)
cientes con FM. Algunos pacientes no toleran los AHC por niveles inaceptables AbusosInfantiles o abandono Alcoholismo/drogadicdón
de somnolencia diuma o por aumento de peso. En estos pacientes pueden set
beneficiosos medicamentos deacdón cortad^tipo de las benzodiacepirâscomoel
zolpidem, el rapelón y la eszopiclona. Se hademostrado que el oxibato de sodioes
jn medicamento útil para mejorar el sueño no restaurador de la FM. Alrededordel
25%de los varonesyellS%de las mujeres con FMtieneapnea del sueño que habi
tualmente requiere tratamiento con presión positiva continua en lavía respiratoria Los síntomas de la FM persisten habitualmente durante muchos años. Sin embargo,
j una intervención quiñirglca. El trastorno del sueño más frecuente con diferencia
!n los pacientes con FMes el síndrome de las pienvis inquietas o el trastorno del los pacientes vistos en la comunidad en lugai de en centros de asistencia terciarios
movimiento periódico de las extremidades. El tratamiento se realizacon agonistas refierenun 24% deremisiones transcurridos 2 años. Las consecuencias del dolor, la as
detadopaminacomo la L-dopa/carbidopa, el pramipexol oel roplnirol®. tenia yb disfiinclón cognitivainfluyen de formanegativaenla ejecución mantenida de
las tareas Ssicasy mentales. Los pacientes con FM requieren más tiempo para realizar
sus actividades diarias, empezarpor la mañana y, a menudo, períodos de reposo extra
los con aspectos psicosociales, económicos durante el día. En un estuco con pacientes con FM vistos en centros académicos se
y de la salud son frecuentes en los pacientes con FM. La intervención psicológica confirmó que el 70% tenia una percepción de si mismo como «incapacitado» y que
en términos de mejora del lugar interno de control y solución más eficaz de el 16% recibía una pensión de ta seguridadsocial
los problemas es importante en tales pacientes. El tratamiento cognitivo y
conductuales particularmente adecuado para efectuar estos cambios’. Aunque
in frecuencia medicamentos antidepresivos en el tratamiento del • SÍNDROME DE ASTENIA CRÓNICA
dolory la alteración del sueño en los pacientes con FM, las dosis son a menudo
subóptimas para tratar la enfermedad depresiva.
La astenia es un síntoma fi^cuente; de hecho, alrededor del 50% de los sujetos refiere
Falta de forma física «sentirse cansado» en estudios poblacionales. La asteniaes uno de los problemas más
Unprograma progresivocuidadosode entrenamiento aeróbicoydeestiramien- frecuentes referidos a los médicos de atención primaria.En una serie de I.OOOpacientes
toses un componente critico de un tratamiento eficaz de la FM*. Los beneficios del consecutivos vistos en los centros de atención primaria, el 8,S% refirió una astenia
ejercicio se basan en pruebas cientíñcas sólidas, pero el ejercicio extremo suele debilitanteque duróómeses o mis sin causaaparente; sólo el 15% cumplióla definición
agravar el dolor. El tai chi puede ser un tratamientoefectivopara lafibromialgia’. clínica del SACmostrada en la talila 282-í. En muchos casos, la asteniaes autolimitada
En general es necesario añadir progresivamente el ejercicio al programa después o las causas son evidentes para uno mismo (p. ej., reposo insuficiente, una enfermedad
de conseguido un cierto control del dolor, el sueñoy la depresión.
médica, unadepresión, insomnio). Laprevalencia del SACse sitúaentre «10,006%y el
3%en varios estudios de población. El SAC se diagnostica sobre todo en mujeres de 30
as claras de que la FMse deba sobre todo a un trastorno endo- a 45 años, y es característico que antes de la enfermedad fiieranpersonas muyactivas.
jn tratamiento restitutivo adecuado. La causa del SAC sigue estando poco definida. Hay muchos artículos que vinculan
«1 SAC con infecciones crónicas; la mayoría no se apoya en un examen cuidadoso.
CAPÍTULO 282 Fíbromialaia v síndrome de astenia crónica
I
£1 último de estos estudios publicó que el 67% de los pacientes con SAC frente
al 3,7% de los que estaban sanos se habla infectado con un rettovirus (el viius
I
RASCOS DIAGNÓSTICOS DE UN PUNTO
xenotrópico de la leucemia múrida [XMRV])¡ otros dos estudios no encontiaron GATILLO MIOFASCIAL
ninguna asociación a la infección con XMRV. Aunque muchos pacientes con SAC
se quejan de un sueño no restaurador, los estudios polisomnográficos no han sido
concluyentes. £1 parecido entre el SAC y las primeras fases de la enfermedad de
Addison ha llevado a numerosos estudios neutoendociinos que no han conseguido
demostrar un déficit endoaino tratable; sin embaído, se encuentran cambios sutiles
en U respuesta hipotálamo-hipofisario-suprarrenal al estrés agudo en alrededor
del 30% de los pacientes. Una proporción análoga de pacientes con SAC tiene
un resultado anormal en la prueba de la basculación con signos de disfunción
autónoma en términos de hipotensión de origen neural o síndrome de la taquicardia
dolor habitualmente desaparece en dias-semanas. En algunos casos aparece un dolor
ortostática postural. Esto puede ser relevante en una subpobladón de pacientes,
puntual persistente que tiene las características de un punto gatillo miofascial. £ste
pero el tratamiento con fludrocortisona no obtuvo beneficios totales en un gran
diagnóstico debe considerarse si el paciente se quejade dolor focal que se agravacon
estudio controlado con placebo. Muchos estudios han señalado un nivel bajo de
i psicológico que aumentala tensiónmuscular. Los puntos
estímulo inmunitario en el SAC, y la anomalía más frecuente es la función reducida
gatillo mio&sciales 1
de los linfocitos citoifticos espontáneos y el número incrementado de linfoci-
como la lumbalgia, el dolor de mandíbula, el dolor pélvico y la cefalea.
tos T citotóxicos. Sin embargo, estas observaciones no tienen utilidad diagnóstica
Un puntogatillomiofáscial es un punto bien localizado de dolor a la presión dentro
y las mejoras clínicas no se han acompañado de ningún cambio significativo de los
de un músculo. La palpaciónrevelahabitualmente tma induraciónsimilar a ima cuerda
marcadores inmunitaiios. Pruebas psicológicas extensas en los pacientes con SAC
denominada banda tensa. En muchos casos, la palpación firme de esta zona provoca
no han revelado un denominador psiquiátrico común. No obstante, se acepta en
dolor en una distribución referida que reproduce los síntomas del paciente. El dobr
general, como en la FM y otras enfermedades crónicas, que el estrés psicosocial
referido desde un punto gatillo no sigue la distribución de ninguna raíz nerviosa (es
y las estrategias de afrontamiento mal adaptadas intervienen en b atribución y
decir, no es en dermatomas), lo que es importante. Lospuntos gatillo producen disfim-
perpetuación del síntoma.
ción con frecuencia en términos de restringir !a amplitudde movimiento y debilidad;
el músculo o músculos imphcados se cansan a menudo confacihdad (tabla 282-4).
Los registros electromiográficos de los puntos gatillo muestran una actividad es
La principal queja delos pacientes a los que se diagnostica un SACes uninicio brusco pontánea de bajo voltaje que se parece a los potenciales en pico de la placaterminal. En
de una astenia debilitanteque causaun deterioro significativodélas actividades diarias, el músculonomial, la despoUxizaciónde la placa motora inicíala liberación de iones de
la capacidadlaboral y las relaciones sociales. Estos pacientes suelen referir un estado calcio del retículo sarcoplásmico, lo que a suvezdalugarala ac&vadónde los elementos
de salud excelente justo antes del inicio de la astenia, que se ve precedida a menudo contráctiles de miosina-actina («acoplamiento de la contracción»). Se cree que las zo
de un pródromo seudogripal. Los síntomas indicativos de una causa infecciosa son la nas de hiperexdtabilidadeléctrica en los puntos gatillo se deben a una contracción focal
febrícula, las sudoraciones nocturnas, los ganglios linfáticos cervicales dolorosos, el
dolor bríngeo, las mialgias y las ce&leas. Como en la FM, muchospacientes con SAC este proceso nose «apaga», lautilizaciónexcesivadel trifosfatodeadenosinapuede dar
se quejan de dolor osteomuscular generalizado, disfunción cognitiva, un síndrome lugara una crisisfocal de energíaen el músculodañado, y estoperpetúaelproblema. Los
del colon irritable, dolor temporomandibular, sueño no restaurador y sensibihdad a estudios funcionales con resonancia magnéticahanconfirmadorasgos hiperalgésicos de
múltiples sustancias químicas. los puntos gatillomioíásciales en cuantoa queincrementan la actividaddelas regiones
cerebrales implicadas en transformarla intensidaddélos estímulosy el afectonegativa
La microdiálisis de los focos de punto gatillo han mostrado un pH más ácido y un
£1 diagnóstico actual del SAC se basa en las recomendaciones del grupo internacio aumento decitodnas inflamatorias, bradidnina, sustancia P ypéptido relacionado con
nal de estudio del SAC de 1994 (v. tabla 282-1). Esta revisión añadió los criterios el gen de la calütonina en comparación con el músculo adyacente.
secundarios de astenia después del ejercicio y disfunción cognitiva de los CDC a la Los factores citados con frecuencia como predisponentes delafisrmación depuntos
definición de trabajo original de 1988. Al contrario que los criterios de FM, no hay gatillo son la pérdida de la forma física, la mala postura, la sobreca^ mecánica repe
observaciones fisicas en los criterios del SAC. Además, mientras que la definición de
titiva, el desequiUbrio mecánico (p. ej., diferencia en la longitud de las piernas), los
FM no contiene criterios de exclusión, la definición de SAC excluye a los pacientes trastornos articuiares y el sueño no reparador. El dolor muscular experimentado por
con trastornos médicos que provocan astenia, depresión melancólica, trastornos los padentes con FM es a menudo el resultado de un dolor originado en los puntos
psicóticos, toxicomanía y obesidad acentuada (Indice de masa corporal >40). gatillomioiásciales y amphficadopor sensibilizadóncentral Hayque destacar que bace
Como el SAC no es un diagnóstico de exclusión, es importante evaluar de un modo poco se pubbcó que los puntos dolorosos dela FM tienen rasgos clínicos y electromio
sistemático al paciente en busca de causas tratables de la astenia (v. tabla 282-3). gráficos típicos de los puntosgatillo miofasciales. Se plantealahipótesis de que el dolor
miofáscial sea un importante generador periférico de dolor que puede, en algunos
pacientes con FM, perpetuary acentuar el proceso de sensibilizadón central.
El tratamiento del SAC sigue las guias terapéuticas generales de la FM. A los
pacientes con una sospecha de SAC se les debe hacer un estudio diagnóstico
general para excluir las causas tratables de astenia (p.ej„ hipotiroidismo, anemia)
y hay que considerar estudios más especializados como la polisomnografla y le los puntos gatillo miofasciales se m los siguientes
la prueba de la basculación en casos seleccionados. En la actualidad no hay principios:
ninguna intervención farmacológica aceptada para los pacientes con SAC.
Los antidepresivos (AHC e ISRS) obtienen un mínimo beneficio, aunque dos Postura y ergonomía
Un aspecto importante en el tratamiento eficaz de los síndromes con dolor
estudios describen un beneficio moderado con el uso de los inhibidores de la
mlofascial es la corrección de los factores predisponentes (v. antes). Estos fac-
monoaminooxidasa en pacientes con síntomas vegetativos significativos. Se han ;s interfieren con la capacidad del músculo de recuperarse completamente
descrito beneficios inconstantes con fludrocortisona y dosis bajas de corticos- >nla razón más frecuente del fracaso terapéutico.
terofdes. La piedra angular del tratamiento dei SAC es implicar al paciente en
un programa suave gradualde ejercicio aeróbico'"- Un tratamiento conductual Estiramientos
cognitivo puede corregir patrones de pensamiento disfuncionales, pero pocas La restauración de la longitud completa de estlramientodel milsculo rompe
>1 nexo entre la crisis de energía y la contracción delossarcómeros dañados (v.
antes). Las técnicas de estiramiento usadas con frecuencia son la pulverización
y estiramiento con cloruro de etilo, la acupreslón, la relajación poslisométrica
y el masaje profundo.
• DOLOR M IOFASCIAL Fortalecimiento

£1 dolor de origen muscular es una experiencia humana universal. En la mayoría delos Los músculos que albergan puntos gatillo se debiiitanhabiti
casos se debe a unmacrotraumatismo muscular (es dedt, rotura o esguince muscular)
o un micmtraumaliímo muscular (es decir, una lesión a nivel del sarcómero debido al
le recidiva y perpetuación délos puntos gatillo satélite.
uso repetitivo del músculo o a un exceso de ejercicio). Tras un reposo adecuado, el
JLO 283 Enfermedades sistémicas que cursan con artritis
Inyecciones de los puntos gatillo

La colocación de agujas en el punto gatillo miofascial con una «técnica de
picadura» proporciona a menudo un beneficio valioso y duradero. Aunque la lusMB. Cínlral scosmvirysyndromcs! i n
colocación de agujas secases eficaz, el uso de un anestésico local (lidocaina al
l%oproca(naal 1%) ayuda a confirmar la precisión de la inyección y propor h iobre hs tupectoi ÎnioíypsicoU^cosJruuuitts di losslitdromtsqu
ciona un alivio inmediato. La validación de la precisión de la inyección la señala
el paciente al señalar la reproducción del dolor al entrar la aguja en el punto
gatillo; en los músculos superflciales, puede observarse una respuesta local
de torsión que proporciona mayores pruebas de que se ha conseguido una
inyección precisa. Las inyecciones y los parches de lidocaina han sido eficaces
en los ensayos controlados".
clonan a menudoun alivio sintomático moderado. Como en la FM, los fármacos

que modulan el dolor a nivel central son un complemento útil en los pacientes f E N F E R M E D A D E S S IS T É M IC A S
difíciles de tratar, en especial si se sospecha una sensibilización central.
^ Q U E C U R S A N CON A R T R IT IS o
STERLING G .W EST
La FMy el SACrepresentanun desafioimportante a la moderna medicina en cuanto a

La artritis, bs artralgias y las miaigias pueden ser manifestaciones significativas de
comprensiónde la constelaciónde síntomas frecuentes y a menudo incapacitantes que
varias enfermedades sistémicas y pueden ser síntomas depresentación de algunos de
se origina en el sistemanervioso central pero que no puede explicarseportmtrastorno estos trastornos (tabla 283-1). La evaluación adecuada de estos síntomas osteomus-
psicológico clásico. La sensilîlización central demostrada en los pacientes con FM
culares, incluidas ciertas pruebas de laboratorio y radiogramas, pueden proporcionar
ha proporcionado puntos de vista importantes sobre b base fisiológica del síntoma
pistaj para el diagnóstico precoz de estas enfermedades. Las biopsias sinoviales no
del dolor generalizado, pero no se ha producidoun hecho asi en el conocimiento de
suelen ser necesarias pero pueden ser diagnósticas. A continuación se ofrecen des
ia astenia de la FM o del SAC. Los estudios actuales indican que ambos trastornos
cripciones cortas de las manifestaciones artríticas de algunos trastornos sistémicos;
tienen una predisposición génica que interactúa con factores ambientales lesivos en los capítulos dedicados a estas enfermedades se encuentra una exposición más
como las infecciones, el traumatismo, los focos miofasciales y el estrés psicológico.
detallada de cada entidad. Debido a la rareza de muchas de estas enfermedades.
Un denominador común buscado activamente en los dos trastornos es la activación
de las células gliales dentro del sistema nervioso central por citocinas y quimiocinas.
Ambos trastornos son ejemplos fundamentales de la necesidad de integrar el modelo
biomédico clásico de enfermedad con las iti£uencias psicosociales (es decir, el mo • HEPATITIS AUTOINMUNITARIA
delo biopsicosocial de enfermedad). £1 desafio al que se enfrentan los investigadores
Los pacientes con hepatitis autoinmunitaria del tipo I (cap. IS l) pueden acudir
del siglo XXI es discernirsi los procesos mentales pueden influir e interactuar con los
con un síndrome análogo al del lupus eritematoso sistémico (LES; cap. 274). Los
&ctores ambientales estresantes y en los generadores del dolor focal, para cambiar
pacientes con el subgrupo de inicio temprano son con frecuencia mujeres jóvenes,
ia expresión epigénica de los genes implicados en el procesamiento de! dolor y en
con síntomas de poüartralgias y en ocasiones fiebre. El estudio de laboratorio puede
mostrar leucopenia, anticuerpos antinucleares positivos (70-90%), aumento de
la velocidad de sedimentación globular, gammapatía poUclonal y aumento de las
enzimas hepáticas. No suelen verse anticuerpos fiante al ADN bicatenario, mien
tras que los anticuerpos frente al antigeno del músculo liso (acüna Fl) apoyan el
diagnóstico. Las radiografias de las articulaciones muestran una tume&cción de bs
partes blandas sin erosiones ni deformidad. El dolor articular se resuelve con corticos-
ftlmMíá.2007ig(Suppl2);S63S7 teroides para la hepatopatía.
1. Mease PJ,aauwDJ,Gend«ai.Rl
libromyalgia.Arai.áomied, double-bltad, pbc • CIRROSIS BILIAR PRIMARIA
I. Crorford LJ, RowbolhsmMC, Meise PJ, el i1. Piegabalín foi the trealm
syDdrome; cesulls o/i rindomÍ2«d, double-blind, pUcebo-conIrolled tri Hasta el S0% de los pacientes con cirrosis biÜar primaria (cap. 158) tiene otro tras
200S;S2!l264-1273. torno autoinmunitario como la artritis reumatoide (AR), el síndrome de Sjógren, la
I. Ru!scDIJ,PerklnsAT,MlcbilckjE.S esclerodermia limitada o la tiroidiUs autoinmunitaria. Además de los anticuerpos
Val|ia!yndroiní;jijndomi»!d,doub ibltod.pUcebo-conttoUcd.mulBccDKfcL antimitocondriales, a menudo hay £actoi reumatoide, anticuerpos antinucieares y
Me»».. 2009;60:299-309.
;. BeniiettRM,Ka[mnM,K anticentroméricos. Más del 10%de los pacientes con dnosis bihacprimaria tiene una
artritis infiamatoria simétrica o asimétrica de articulaciones pequeñas. Al contrario
que la AR, puede afectar a las articulaciones interfalángicas distales y raramente es
erosiva o deformante- Otras manifestaciones osteomusculares son la osteomalacia
tebcionada con el déficit de vitamina D, b osteoporosis relacionada con U addosis
tubular renal y la osteoartropatía hipertrófica asociada a b hepatopatla.
• ENFERM EDAD DEW HIPPLE

2010;2J6i743-7S4. Laí artritis inaamatorias ocurren en el 60-90% de los pacientes con enfermedad de
l Wl.iKPD,GoldímilhKA,j£.hnso=Al,«!lI.C=* Whipple (cap. 142) ypuedenprecederaotias manifestaciones clínicas durante años.
behavioarthenpy,gnidedexerdseliierapy, andsp«ci La afectación articular suele ser en forma de oligoartritis migratoria e intermitente y
(PACE): alandomisedtrial. Unut 2011;377:823-8». afectar a articulaciones grandes más que a bs articulaciones pequeñas o a b columna,
1. AftitaBG,FabmioA, SaviniA,ela).Acandonilííd.controLedstud7compiringalidocainepitch,
a placebopatch, atidancfdicTic inJccüoQfortKatmcal oftii^cr poincsiopatiemswitbmyofascial y duradesde variashoras a dias. ElUquidosinovial es inflamatorio con un predominio
palnsyndrorae: cwliiaUonofpatoandsomaUcpalnthreíholds. ChnHer. 2009;31;70S-720 de células mononucleares. En ocasiones se ven nódulos subcutáneos, que contribuyen
al diagnóstico erróneo de fiebre reumática o AR. Sin embargo, los pacientes ofrecen
siempre resultados negativos en la detección del factor reumatoide y ios anticuerpos
antinucleares. Las biopsias sinoviales muestran bacilos en forma de bastón en b
microscopía electrónica, lo que se ha identificado como Tropheryma whippehi. £1
diagnóstico suele hacerse mediante una biopsia duodenal, sinovial o de ganglio
linfático, y muestra los macrófagos que se tiñen con el ácido peryódico de Schiff.
>nsanddiagnosisofSbromyalgia.SJia>mI>isCIíiiNi)níiAffl.2009j3S:21S- La reacción en cadena de la pohmerasa para detectar ADN del microorganismo en
b sangre periférica, el líquido cefalorraquídeo, el líquido sinovial o en muestras de
CAPITULO 283 Enfermedades sistémica
• SINDROME DE LA ARTRITIS PANCREATICA
(
ENFERMEDADES SISTÉMICAS ASOCIADAS La paniculiCis pancreática es un síndrome sistémico que aparece en algunos
ALA ARTRITIS pacientes con carcinoma de célula acinar pancreática y con menos frecuencia
ENFERMEDAD en pacientes con pancreatitis o neoplaslas malignas sanguíneas. Este síndrome
se caracteriza por nódulos rojos y dolorosos haliitualmente en las extremidades
ENFERMEDADES DIGESTIVAS
que se diagnostican con frecuencia erróneamente como eritema nudoso, pero
Enzimasasociadas al hígado, ASMA ¡a biopsia muestra zonas de paniculitis lobular con necrosis grasa. La artritis
Fosbtasa alcaLna, Ac antimiloaindnales aparece en el 6096 de los pacientes y habitualmente afecta a los tobillos y las
Lipasa, amilasa, TX: abáommil rodillas. El liquido sinovial no suele ser inflamatorio y es de color cremoso.
£nfêdaild«WlüppIe Biopsia tisular, PCRmbuscadeADNdt
Tropheryma whippelii Contiene múltiples gotfculas lipidicas por la necrosis de la grasa en la mem
Antíaierpasficnte a la trmsglutamimsa, bk brana sinoviaL Odas manifestaciones son las lesiones osteollticas (10%) déla
necrosis grasa de la médula ósea, la pleuropericarditis, la fiebre y la eosinofilia.
Sangre oculta en heces, colonoscopUi La necrosis grasa prominente se debe a U liberación de lipasa, amilasa y tripsina
Enzimas asociadas al hígado,pructiiusm>Ic del páncreas afectado. Otra manifestación osteomuscular debida a la enfermedad
de la hepatitis, críoglobuliaaí pancreática es la osteomalacia por un déficit de vitamina D relacionado con una
Aitritís por derivación intestina] mala absorción.
TRASTORNOS HEMATOLÓGICOS
Hemofilia TPT, amcenlmaona defacUms VUly IX • HEMOFILIA
La hemofilia A (déficit de factor VIII) y la hemofilia B (déficit de fector IX) (cap.
177) se asocian a la bemartrosis. Casi todos los pacientes con concentraciones del
Discrasias deplasmocltos factor inferiores al 1%délo normal e^tperimentanbemartrosis recidivantes deforma
TRASTORNOS ENDOCRINOS espontánea o tras un traumatismo leve. Las articulaciones grandes (las rodilbs, los
Diabetes mellitus codos, los tobillos) se afectan con más frecuencia. También pueden aparecer hemo
Trastornos tiroideos rragias intramusculares. La hemartrosis recidivante puede llevar a una sinovitis
Trastornos paratiroideos Calcio, fósforo, PTO proliferativa y una degradación del cartílago, lo que da lugar a cambios erosivos
Radiografías, hormona árf crecimiento y degenerativos en las radiografías. La exploración física muestra un aumento
Hiperlipoproteinemia Per£l lipldico de tamaño del hueso, crepitación, músculos atróficos y contracturas articulares.
Enfermedad de Paget Fos&tasaalcalina, radiografías, gammag El tratamiento de la monoartritis aguda consiste en la restitución del factor para
NEOPLASIAS MALIGNAS conseguir una concentración del 30% o mayor, que se administra al primer signo
Osteoartropatlahipertrófica de tumefacción articular. Los pacientes con fiebre (temperatura >38“C) o que no
Leucemiay linfbma responden a la restitución del factor necesitan una artrocentesis para excluir una
Poliartritis carcinomatosa artiitis séptica, lo que puede ocurrir con una mayor incidencia en la hemofilia. La
Fasdtispalmaryartritis artritis crónica se trata con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que
OTRAS ENFERMEDADES no inhiban la función plaquetaria; una sinovectomla artroscópica o radiación para
la sinovitis crónica; y una artroplastia total en la enfermedad articular terminal. La
Estudios del hierro, radiografías,^ HF£
Radiografías, biopsia cuténea/sinofial administración profiláctica regular sustitutiva del foctor ha reducido el riesgo de
RadiografUtorácica, concentratíán de ECA, sufrir una artropatía crónica. Las artritis aguday crónica son menos frecuentes y
menos graves en los pacientes con hemofilia B en comparación con los que tienen
hemofilia A.
Ajigioqueratomas, coníentraciin de
gabchsidasa-a A o mutacióngínica • HEMOGLOBINOPATÍAS
Biopsia del cartílago Los pacientes con anemia falciforme (cap. 16ó) o el estado heterocigótico de
Radiografía torácica, cloro ensudor
Análisisdel Uqoidosinovial, RM, biopsia six la talasemia P, la talasemia C y la talasemia D experimentan con frecuencia
Cultivos, pruebas serológicas (RPR, VIH, poliartralgias. La adquisición de una configuración falciforme por las células
parvovirus) lleva a la obstrucción de la microcirculación y a infartos del hueso. Los pacientes
meialassonpruebasdeIjbcralotio y.aciiogiaBisquesepidenha experimentan con más frecuencia crisis dolorosas en el tórax, la espalda y las
leaquepuedesei articulaciones. También puede aparecer una artritis dolorosa de grandes articu
lossíntomasosleomiisculuesdel paciente. Estaspruebas, ¡uctoalaanamnesisj laexploracl6nSsica, laciones (habituaJmente en las rodillas), a menudo con derrames sinoviales no
deberíanirseguidasdemásbiopsiasypruebasserológicas especlEcas (enumeradaseocursiva) para inflamatorios, que duran de días a 2-3 semanas. Los infartos en las metáfisis de
Ac=anttcucrpo; ASMA=anbcueipoÉrenleal mOsculoliso; ECA=cnzjinaconverüdora los huesos son frecuentes en las radiografías de las articulaciones. Los cuerpos
deangiotensina; HC=Wemopmacompleto! 16F=¡nniunoclectro6éresiS! U>H=U«ato vertebrales tienen un aspecto parecido a los "bloques de Lincoln’ o una mues
deshidrogenase; PCR=reacciónencadenadelapolimerasa; PTH^hormonaparatíioideaj ca central característica en forma de copa («vértebras de pescado:»). Puede
RM- resonanciamagnética; RPR=ieaginaplasminarápida; SPEP- electroféiesisdeproteloasérica; producirse una osteonecrosis de la cabeza femoral y humeral en hasta el 33%
de los casos de anemia drepanocltica y talasemia C. Como la disfunción es-
plénica, la artritis séptica y la osteomielitis (el 50% causado por Salmenella)
se han asociado a la anemia falciforme. En los adultos se ha descrito la gota,
mientras que en los niños menores de 2 años una tumefacción aguda y dolorosa
sin fóvea de las manos y los pies (síndrome de mano y pie) asociada a fiebre
tejido de biopsia se está investigandoy no está disponible a nivel mundial. La artritis y leucocitosis puede ser la primera manifestación de la anemia falciforme. El
no suele causar cambios ni deformidades radiográficas. £1 tratamiento antibiótico tratamiento incluye la hidratación intravenosa, el oxigeno y los analgésicos. La
prolongado da lugar a la resolución de los síntomas osteomusculaies asi como de hidroxiurea puede reducir la frecuencia de las crisis dolorosas. En los pacientes
otros síntomas de esta enfermedad. con talasemia mayor 3 (anemia de Cooley; cap. 165), se produce una expansión
significativa de la médula ósea como resultado del aumento de precursores eri-
• ENTEROPATÍA SEN SIBLE AL GLUTEN troides, lo que lleva a la osteoporosis y a microfracturas que afectan sobre todo
(ENFERM EDAD CELÍACA) a las extremidades inferiores.
En más del 25% de los adultos con enfermedad celíaca aparece una oligoartritls
asimétrica o una poliartritis siméCtica (cap. 142). Puede preceder a los síntomas • HIPOGAMMAGLOBULINEMIA
enteropáticos en meses-años. Las articulaciones grandes como las rodillas y los Los pacientes con hipogammaglobulinemia congénita ligada al X (enfermedad de
tobillos, más que las caderas y los hombros, se aléctan con más frecuencia. Se ha des Bruton) o inmunodeficiencia común variable (IDCV; cap. 258) pueden presentar una
crito una afectación axial. La artritis no causa deformidades ni cambios radiográficos oligoartritis no erosiva ni infecciosa de grandes articulaciones que responde al trata
y se resuelve con una dieta sin gluten en el 40-50% de los casos. Otra manifestación miento con gammaglobulinas intravenosas. Sin embargo, también puede apareceruna
osteomuscular es la osteomalacia relacionada con la mala absorción de vitamina D, artritis séptica causadapormÍCTOorganismospatógenos frecuentes oJVÍycoplíJsmíi que
debe excluirse de forma rigurosa. En los adultos con IDCV adquirida son frecuentes
E S
os autoinmunitaiios (11%), como laí citopenias autolnmunitarias, la AR cinasa normal; y una osteítis fibrosa qufstica con dolor óseo. 1^ osteítis ñbrosa quls-
y la anemú perniciou. £14éñcit selectivo de inmunoglobulina A (igA) (cap. 2SS) tica aparece sobre todo en pacientes con hiperparatiroidismo secundario asociado
se asocia a varias manifestaciones reumáticas, como los autoanticuerpos positivos, a insuficiencia renal y tiene un aspecto radiográfico característico con resorción
sin ninguna enfermedad clínica. Los trastornos autoinmunitarios sistémicos, como subperióstica en el lado radial de las falanges, erosiones pequeflas en las manos y la
el LES, la AR juvenil, así como otros trastornos autoinmunitarios específicos de región distal de las claviculas y lesiones óseas Uticas delirnitadas (tumores pardos).
órgano, como la diabetes mellitus del tipo I y la miastenia grave, también aparecen Se han descrito calcificaciones ectópicas, laxitud articular y rupturas tendinosas en
en los sujetos con déficit de IgA. los pacientes con un hiperparatiroidismo acentuado. £1 hipoparatitoídismo también
se ha asociado a una miopatía y a calcificaciones ectópicas. Los pacientes con el tipo
• DIABETES M ELLITUS la de seudohipoparatiroidismo y seudoseudohipoparatiroidismo tienen im cuarto
El síndrome de la mano rígida diabética de movilidad articular limitada (queiroar- hueso metacarpiano acortado en las dos manos.
tropatia diabética) aparece en más del 30% de los pacientes con una diabetes mellitus
largaypoco controlada del tipo lo2(caps- 23é y 237). Los pacientes acuden con un • ACROM EGALIA
inicio insidioso de contracturas en flexión y piel engrosada en los dedos de las manos, Hasta el 75% de los pacientes con acromegaha (cap. 231) presenta una forma atipica
lo que puede confundirse con ima esclerodermia. Estos cambios pueden deberse a de artrosis. Las rodillas, los hombros, las caderas y b región lumbosacra y cervical
un eiLcesode glucosilación de estructuras tendinosas y a la acumulación de alcoholes de b columna son bs zonas que más síntomas suelen manifestar, aunque bs manos
que produce un contenido excesivo de aguaen los tejidos y aumenta la rigidez. Como revebn los cambios radiográficos más característicos, con un ensanchamiento de
resultado de la incapacidad para extender los dedos completamente se observa el los espacios articulares por la hipertrofia del cartílago. También pueden aparecer el
«signo del orador» en la exploración flsica. Al contrario que el síndrome de la mano síndrome del túnel del carpo ($0%), el fenómeno de Raynaud (33%) yla debüidad
rígidadiabética, las contracturas de Dupuytren se deben a un engrosamiento crónico muscular proximal con creatina-cinasa normal.
de la aponeurosis palmar que provoca deformidades en flexión del tercer y cuarto
dedos. Esta es una complicación osteomusc\dar (recuente, y aparece en más del 20% • H IPERLIPOPROTEINEM IA
aproximadamente de los diabéticos del tipo 2. Una manifestación menos frecuente La hiperlipidemia femiliat del tipo lia (cap. 213) se asocia a xantomas tendinosos
son las articulaciones de Charcot, o neuropáticis, que aparecen en menos del 1% de y tuberosos-óseos asi como a tendinitis episódica del tendón de Aquiles. En hasta
todos los pacientes con una diabetes larga. Todos los pacientes tienen una neuropatía el $0% de los pacientes se produce una artritis inflamatoria aguda y migratoria que
periférica diabética y suelen acudir con unatumefacción indolota en los pies causada persiste hasta un mes y se parece a b fiebre reumática. Se afectan sobre todo las arti
casi siempre porla desQiiCciónde las articulaciones tarsometataisianas. Pueden pro culaciones grandes. Además puede surgir una artritis monoartictilar u oligoartictüar
ducirse deformidades con colapso mediotarsiano (pies con «planta en mecedora»), aguda autolimitada que afecta a la rodilla o al tobillo. Los pacientes con hiperlipo-
lo que predispone a las úlceras y la infección de la piel sobre las prominencias óseas proteinemia familiar del tipo UI pueden presentarxantomas tendinosos y óseos. Los
desprovistas de sensibilidad. Las radiografias son diagnósticas y el tratamiento debe pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que
incluir calzado de apoyo y protección en la carga de peso. toman fármacos inhibidores deb proteasa puedenpresentar dislipidemia que dé lugar
Al contrario que la articulación de Charcot, la osteólisis diabética y la amiotrofta a xantomas tendinosos. En todas bs hiperlipidemias hayque excluir b gota antes de
diabética son únicas dela diabetes. La osteólisis se caracteriza por resorción del hueso adscribir los sintomas a la hiperlipoproteinemia. £1 tratamiento es con A1N£ y debe
metatarsiano distal y de las falanges proximales de los pies, lo que da lugar a radio tratarse el trastorno hpídico subyacente. Es notable que algunos de los tratamientos
grafías con un aspecto característico en «vela que se deshace». El dolor es variable usados para tratar la hiperUpidemb puedan causar síntomas osteomusculares como
y el tratamiento médico es fermacológico porque el proceso puede terminar por sí bhiperuricemiayb gota por ácido nicotinico y mialgbs (con o sin aumento deb
mismo. La amiotrofia diabética es una policradiculopatia Itunbar (L2-L4) que surge creatina-cinasa) por el tratamiento con estatinas.
con dolor intenso, disestesias y atrofia rápidade los músculos proximales deuno o los
dos muslos. El síndrome de! túnel del carpo (25%), la capsulitis adhesiva del hom • ENFERM EDAD DE PAGET
bro (hombro congelado), la tenosinovitis flexora (dedo en gatillo) de bs manos, la La enfermedad de Paget (cap. 255) puede provocar dolor y deformidad ósea. Un
hiperostosis esquelética idiopitica difusa (diabetes del tipo1), la osteopenia (diabetes aumento de b fos&tasa alcalina específica del hueso y los cambios radiográficos
del tipo I), el Iniárto muscular diabético (habitualmente del muslo), la osteomieUtís característicos pueden ayudar a hacer el diagnóstico. £1 dolor articular causado
del pie y las articulaciones sépticas son todos los trastornos osteomusculares que por la artrosis secundaria en zonas de afectación ósea por la enfermedad de Paget
ocurren con mayor frecuencia en los pacientes diabéticos. El control intensivo de es más fi^cuente en bs caderas, bs rodillas o bs vértebras. Se han pubhcado casos
glucemia ayuda a evitar algunas de estas complicaciones osteomusculares. de estenosis vertebral por enfermedad de Paget de la columna. El tratamiento con
bifosfonatos es muy eficaz.
• TRASTORNOS TIROIDEOS
Aparecen síntomas osteomusculares en el 33% de los pacientes con hipotiroidismo • OSTEOARTROPATÍA HIPERTRÓFICA
clínico (concentraciones de tiroestimuhna >20|xU/ml) (cap. 233). Los pacientes La osteoartropatia hipertrófica es un síndrome que incluye aaopaquias en los dedos
pueden acudir con un síndrome del túnel del carpc^ un fenómeno de Raynaud o un de bs manos y los pies, periostitis de los huesos largos (región distal debtibia, fémur,
dolor y rigidez muscubres similares a los de b fibromialgiayb polimialgb reumática. radio) y artritis (fig. 283-1). La osteoartropatla hipertrófica se clasifica en las formas
Los pacientes con hipotiroidismo acentuado pueden experimentar una miopatia primaria (hereditaria) y secundaria. Entre el 80% y el 90% de las osteoartropatías
no inflamatoria con debilidad proximal y aumento de la creatina-cinasa, lo que hipertróficas secundarías se asocia a un cáncer de pulmón amicrocltico. Otras causas
puede confundirse en la clínica con la pohmiositis. De forma análoga, los pacientes son otras neoplasias (mesotehoma), infecciones pulmonares aónicas, cardiopatías
mixedematosos pueden presentar una artropatia simétrica de las artícubciones congénitas, cirrosis, infección por VIH y enfermedad inflamatoria intestinal. Los
grandes, en especbl de bs rodillas, asociada a un líquido sinovial no inflamatorio pacientes con osteoartropatia hipertrófica secundaria pueden acudir con un dolor
con aumento de b viscosidad. La asociación entre el hipotiroidismo y la condrocal- óseo agudo, intenso y quemante y una artritis no inflamatoria causadapor una perios
cinosis es polémica, pero está claro que los pacientes que comienzan el tratamiento titis periarticular. £1 dolor se acentúa con b posición en decUve de las extremidades.
con hormonas tiroideas pueden experimentar una crisis aguda de seudogota. Los Puede haber edema con fóvea, calor y dolor en las piernas y los antebrazos. Las
pacientes con hipertiroidismo pueden presentar una miopatia proximal (70%), una radiografias muestran los cambios diagnósticos de b elevaciónperióstica, la formación
capsulitis adhesiva del hombro (10%), una osteoporosis o una acropaquia tiroidea. de hueso nuevo o ambas, a lo brgo de los extremos distales de los huesos largos. El
La aaopaquia tiroidea aparece en menos del 1%de los pacientes con enfermedadde tratamiento es sintomático, y b osteoartropatla hipertróficamejora con untratamiento
Graves y consiste en una tumeíacdón de las partes blandas de las manos, acropaquias satisfactorio de la enfermedad primaria subyacente. £n los casos que no responden
digitales y periostitis, en particuUr de las diáfisis de los huesos metacarpianos y al tratamiento, los bifosfonatos intravenosos modulan los síntomas.
&lángicos. El dolor es habitualmente leve, bs radiografías son características y no hay
ningún tratamiento eficaz. Los pacientes con enfermedad tiroidea autoinmunitaria • LEUCEM IA Y LINFOMA
tienen una mayor prevalencia de anticuerpos anünucleares positivas y muestran La leucemia puede aparecer en fisrma de una poliartritis asimétrica o migratoria,
una mayor asociación a las enfermedades sistémicas de! tejido conjuntivo como el una monoartritis (tara), un dolor de espalda (10%) o un dolor óseo nocturno. Hay
síndrome de Sjagren. manifestaciones articulares en el 14-50% de los niños y en el 4-16% de los adultos
con leucemia aguda, y pueden preceder al dbgnóstico en meses. El dolor articular
• TRASTORNOS PARATIROIDEOS se atribuye a la infiltración sinovial leucémica y habitualmente afecta al tobillo o la
El hiperparatiroidismoprimario (cap. 253) puede aparecer con osteoporosis y fi-actu- rodilla, peto éste puede serpoliarticular, imitando a laARjuvenil o del adulto. El dolor
ras o con condrocalcinosis y episodios de seudogota aguda. En el hiperparatiroidismo articular es mucho más intenso que las observaciones clínicas. Los derrames sinoviales
acentuado, que es raro, pueden verse mialgias y artralgias ligeras parecidas a las son infi^cuentes y son raros los signos de células leucémicas en el líquido sinovial. El
de la fibromialgia; una miopatía proximal reversible e indolora con una creatina- dolor óseo aparece en hasta el 50% de los pacientes con leucemia y es más frecuente
de las ulâs.B, La radiografíamuestra laelevadón perlósticade la parce distal d^radloyel cúbito.
en las extremidades In/eriores. El número deleucocitos en la sangre periférica puede

ser normal al principio, pero la lactato-desbidrogenasa sérica está siempre elevada,
con frecuencia hasta ciftas muy altas. Las radiografías son normales en el S0% de
los casos. Los síntomas osteomusculares responden mal a los AINE pero pueden
resolverse con un tratamiento satisfactorio de la leucemia. Los síntomas osteomus
culares aparecen en el 25% de los pacientes con linfoma no hodgkiniano. El dolor
óseo nocturno es el síntoma osteomuscular de presentación más frecuente. Puede
darse una monoartritis o poliartricis seionegativa, y debe sospecharse en pacientes
con síntomas constitucionales intensos o linfadenopatia desproporcionada al grado
de artritis. Los pacientes con linfoma T angioinmunoblástico (cap. 191) pueden
presentar en ocasiones una pobartritis crónica no erosiva con eritrodermia.
• POLIARTRITIS CARCINOMATOSA
La poliartritis puede ser en casos raros la manifestación de presentación de una
neoplasia maligna oculta; puede preceder al descubrimiento de la neoplasia maligna
en varios meses. Las neoplasias malignas de la mama, el colon, el pulmón, el ovario
y Unfbproliferativas son los cánceres asociados con mayor frecuencia. Las manifes
taciones clínicas que indican ima poliartritis carcinomatosa son el inicio explosivo de
una poliartritis asimétrica sin &ctor reumatoide que afecte predominantemente a las
eittiemidades inferioresy respete las manosy las muñecas en un paciente mayor de 60
años. Hayque excluir la polimialgia reumática y la AR. El tratamiento de la neoplasia
maligna subyacente mejora la artritis-
• SINDROME CON FASCITIS PALMAR Y ARTRITIS

El carcinoma ovárico (cap. 205) es la neopbsia malignamás frecuente en los pacientes
con fescitis palmar y artritis. Los pacientes acuden con una pobartritis inflamatoria Sin embargo, no es infrecuente que el dolor articular sea el síntoma de presentación
muy dolorosa, gravey simétrica y una ftiscilis que produce contracturas sobre todo inicial. En consecuencia, a todos los pacientes (en especial varones) que acuden con
en las manos y, menos frecuentemente, en los pies. Los padenCes pueden tener ines- una artrosis prematura en articulaciones atípicas, en especial en las articulaciones
tabiüdad vasomotora que lleve a confusiones diagnósticas con el síndrome de la MCF y las muñecas, se les debe estudiar en busca de una hemocromatosis heredita
distrofia simpática refleja o laAR. Este síndrome conlleva un mal pronóstico porque ria mediante estudios del hierro. El mecanismo por el que el hierro causa la artritis
suele manifestarse tras metástasis tumorales. La respuesta al tratamiento es mala, no está claro, pero puede relacionarse con depósitos de hemosiderina en la mem
aunque puede producirse una mejoría clínica con la erradicación satisfactoria del brana sinovialy los condrocitos que activan enzimas degradadoras. £1 tratamiento
tumor subyacente. es sintomático con AINE y, cuando es intensa, artroplastias totales. La flebotomía
para eliminar el hierro no altera el curso de la artritis. Otras manifestaciones reu
• HEMOCROMATOSIS máticas en los pacientes con hemocromatosis son la osteoporosis relacionada con
Se produce una afectación articular en el 40-75% de los pacientes con hemocroma-
tosis hereditaria (cap. 219), y puede set un síntoma de presentación (fig- 283-2). es gravey ur
Las articulaciones metacarpoáiUngicas (MCF) (en especial la segunda y tercera la artritis séptica por Yersinia.
articulaciones MCF), las muñecas, las rodillas, bs caderas, los hombros y los tobi
llos son las más afectadas en un patrón simétrico. La artropatia se parece a la de la m RETICULOH ISTIOCITOSIS MULTICÉNTRICA
artrosis con tumefacción articular debida a un aumento de tamaño óseo, pero se Lareticulohistiocitosis multicéntrica (RHM) es una poliartritis inflamatoria cró
distingue por la afectación de articulaciones atipicas, como las articulaciones MCF, nica y simétrica que afecta con mis frecuencia a las manos y a la columna cervical.
las muñecas y los tobillos. Las radiografías muestran un estiechamiento del espacio Puede parecerse ala AR pero puede diferenciarse por su sinovitis prominente de
articular, quistes subcondrales, esclerosis y osteofitos que son como ganchos en las articulaciones interfalángicas distales. La afectación articular remite y recae al
las articulaciones MCF. Hay condrocalcinosis en hasta el S0% de ¡os pacientes. principio, pero en el 50% de los casos empeora hacia una artritis mutilante que
Esta suele ser asintomitica, pero en algunos pacientes provoca crisis de sinovitis produce una gran deformidad. Pueden aparecer lesiones papulonodulares ma
Inflamatoria aguda (seudogota), lo que puede llevar a un diagnóstico equivocado rrones o amarillas firmes y no pruriginosas («cuentas de coral») que aumentan
de artritis reumatoide (AR). La prevalencia de artritis fnnca aumenta con la edad y disminuyen alrededor de los lechos ungueales y en la cara, las manos, los pabe
y puede ser muy poco sintomática cuando la enfermedad surge en otros órganos. llones auriculares y otras zonas predomitiantemente por encima de la muñeca.
Las lesiones cutáneas (ienen un aspecto histológico diagnóstico. Sin embargo, Se puede pens - en un diagnóstico de alcaptonuria cuando el paciente tiene I
en el 50-66% de los pacientes, estos nódulos diagnósticos siguen al inicio de la Ja orina oscura o cuando la orina reciente se vuelve de color marrón oscuro o '
artritis en meses a ai5os. Otras asociaciones son el xantelasma (33%) y las neo- negro al dejarla reposar. El diagnóstico se confirma con la medida cuantitativa
plasias malignas de varios tipos (2S%), que pueden preceder o seguir al inicio del aumento de ácido homogentisico en la orina o en la sangre. No hay ningún
de la RHM. La RHM remite habitualmente espontáneamente en 8-10 aflos pero tratamiento eficaz para la alcaptonuria. La artritis se trata de forma sintomática
deja a menudo lesiones cutáneas y articulares permanentes. El tratamiento puede con analgésicos.
incluir un régimen citotóxico si la artritis es muy activa. Se ha publicado que el
tratamiento contra el factor de necrosis tumoral a (TNF-a) es beneficioso en los • ENFERM EDAD DE FABRY
casos resistentes. La mayoría de los pacientes con tesaurismosis hereditarias Üsosómicas surgen y se
diagnosticandurantelainfancia (cap. 215). Sin embargo, los heterocigotos femenmos
• SARCOIDOSIS y las variantes atipicas de la enfermedad de Fabry pueden tener un fenotipo más leve
Aparecen manifestaciones articulares como la artritis, la periartritis y las artralgias y de inicio tardío. La enfermedad de Fabry es una lipidosis ligada al X provocada
en el 4-38% de los pacientes con sarcoidosis (cap. 95). La afectación reumática por la carencia de galactosidasa o: lisosómica A. Los varones con la enfermedad
se divide en los tipos agudo y crónico. El primero consta de la tríada de artritis, de Fabry clásica suelen presentar síntomas neuromusculares en la infancia, como
eritema nudoso y adenopatia hiliar en las radiografías de tórax (síndrome de Lóf- crisis dolorosas con parestesias quemantes de la parte distal de las extremidades,
gren), que puede acompañarse de fiebre. La artritis aparece más a menudo en las acompañadas a menudo de fiebre. Sin embargo, en los heterocigotos femeninos y en
rodillas y los tobillos, y el dolor períarticular puede set intenso. El tratamiento es los varones con concentraciones residuales bajas de galactosidasa a A, las manifes
con AINE, colchicina o ambos y los síntomas remiten habitualmente de forma taciones de la enfermedad pueden aparecer desde el principio de la edad adulta. Las
espontánea en varias semanas. El tipo menos frecuente de afectación articular manifestaciones neuromusculares pueden variar desde las acroparestesias dolorosas
en la sarcoidosis consiste en una sinovitis que acompaña ala forma de inicio más a la fibromialgia. La afectación renal, cardiaca y cerebrovascular progresiva o aislada
lenta, más crónica, sistémica de sarcoidosis. La poliartritis, la oligoartritis o la puede aparecer más tarde. Deberla pensarse en la enfermedad de Fabry siempre que
monoartritis pueden afectar alas articulaciones grandes o pequeñas; no suele ser el paciente tenga antecedentes ^miliares paternos de insuficienciarenal de inicio tem
destructiva aunque en algunos casos puede set muy activa- Puede producirse una prana Hayque comprobarsi el paciente tiene el estigma ocular característico (córnea
dacülltis por la afectación sarcoidea del hueso y de las partes blandas (fig. 283-3). uertiaüala} y signos dérmicos (angioqueratomas). En los varones el diagnóstico se
A diferencia del tipo agudo, la artropatia sarcoidea crónica se caracteriza por cotifirma determinando la actividad de b galactosidasa a A en el plasma o en los
liquido sinovial inúanutorio y granulomas histológicos en la biopsia sinovial. £1 leucocitos periféricos. Por el contrario, en las mujeres portadoras tiene que realizarse
tratamiento consiste en AINE, dosis bajas de corticosteroides, hidroxicloroquina la prueba de detección de una de las mutaciones génicas especificas. Es importante
y metotrexato o azatioprina. En los casos refractarios ha sido útil el tratamiento el diagnóstico temprano ponqué el tratamiento restitutivo con enzimas puede evitar
anti-TNF-a. Otras manifestaciones osteomusculares de la sarcoidosis son las el daño orgánico irreversible.
lesiones óseas liticas o escleróticas (3-13%) y una miopatla sintomática aguda o
crónica (3%). • POLICONDRITIS RECIDIVANTE
La policondritis recidivante es un trastorno mtütisistémicoinfrecuente caracterizado
• ALCAPTONURIA lOCRONOSIS) por episodios recidivantes de inflamación delos tejidos cartilaginosos. Los pacientes
Aunque es un trastorno hereditario, la alcaptonuria no suele diagnosticarse con policondritis recidivante suelen acudir con dolor y eritema de inicio brusco
hasta que el paciente presenta una artrosis progresiva prematura cuando es que afectan al cartílago del oído externo, la laringe, la tráquea o a la nariz. También
un adulto joven (antes de los 30-35 años) (cap. 212). Afecta inicialmente a pueden ser síntomas de presentación una poliartritis u oligoartritis seronegativa
la columna, seguida de las rodillas, los hombros y las caderas. No afecta a las no erosiva que afecta a las articulaciones pequeñas, grandes o paraesternales (23-
articulaciones periféricas pequeñas. Las radiografías muestran múltiples discos 47%)i una inflamación ocular, que incluye una epiescleritis o escleriüs; y trastornos
intervertebrales vados, osiñcación en los espacios discales y cambios artrósicos audiovestibulares. La artritis es deforma característica aguda, migratoria y episódica
en la columna. Las manifestaciones no articulares son el color marrón azulado y se resuelve espontáneamente durante días o semanas. Pocas veces se hace crónica.
del pabellón auricular, la esclerótica y el cartílago nasal. La deposición del También es frecuente la tenosinovitis. La policondritis recidivante se debe proba
pigmento ocronótico en las libras de colágeno hace que el cartílago articular blemente a una respuesta ínmunitaria celular contra componentes del cartílago; las
se vuelva más frágil y se fragmente. El líquido sinovial no inflamatorio puede biopsias que muestran una inflamación aguda y crónica que destruye el cartflago
mostrar fragmentos diminutos de cartílago pigmentado («pimienta molida»). apoyan el diagnóstico. Las secuelas tardías de la policondritis recidivante son la
deformidad del pabellón auricular o de la nariz, la visión o audición reducidas, el
estrechamiento traqueal o el colapso e insuficiencia aórtica debidos a la dilatación
del anillo aórtico asi como otras anomalías cardiovasculares. Los pacientes con
policondritis recidivante tienen con frecuencia enfermedades asociadas, como
vasculitis sistémicas, varias enfermedades del tejido conjuntivo (p.ej., laAR), sín
dromes mielodisplásicos y otros cánceres y enfermedades tiroideas. El tratamiento
depende de la gravedad de la presentación y de si se afectan órganos importantes.
Los episodios leves de inflamación se tratan con AINE, colchicina, dapsona y dosis
bajas de corticosteroides. Las complicaciones que ponen en pehgro órganos o la vida
resistentes al tratamiento.
• FIB R O SISQ U ISTICA

En hasta el 10% de los pacientes con ¿brosis quística (cap. 89), aparece una oli
goartritis inflamatoria episódica y no destructiva que con frecuencia afecta a las
articulaciones de los dedos de las manos y de la extremidad inferior. Se cree que
esta artritis se debe al depósito de inmunocomplejos causado por infecciones
pulmonares crónicas. Las crisis duran unos días y pueden acompañarse de fiebre y
lesiones cutáneas nodulares dolorosas y púrpura. Otras manifestaciones osteomus
culares son la osteoporosis y la osteomalacia relacionadas con la malabsorción y,
más ratamente, una osteoartropatia hipertrófica (5%) y una vasculitis de vasos
pequeños.
• SINOVITIS VELLONO DULAR PIGMENTADA

La sinovitis vellonodular pigmentada es más frecuente en el tercery cuarto decenios
de la vida. Se caracteriza por la aparición de dolor y tumefacción unilaterales en
una articubción, habitualmente b rodilla (80%). En casos menos frecuentes puede
afectarse un tendón, la bolsa serosa u otras articulaciones. El líquido sinovial es
5nedema de las partes blanda: marrón o hemorrágico de forma caracteristica, y las radiografías pueden mostrar
CAPITULO 284 Fíbroesclerosis multifocal ídioDática
I
una tumeñcción de las paites blandas, osteóUsú, quistes subcondiales y er
óseas. La sinovitii veUonoduUr pigmentada es un tiastorno no maligno que cc
mejor se diagnostica es mediante biopsia sinovial El estudio microscópico te
un aspecto histológico característico con una hiperplasia sinovial lian
invasión subsinovial pormasas de células poligonales, células gigantes multinudeadas
I FARMACOS ASOCIADOS A LA
FIBROESCLEROSIS MULTIFOCAL IDIOPATICA
FARMACOS DE RIESGO ELEVADO
y macró&gos llenos de Upidos. Los depósitos de hemosiderina están entre y dentro i^nistas dopaminérgicos
de las células y tienen un aspecto característico en la resonancia magnética, con focos
nodulares de disminución de la señal enbs imágenes ponderadas en TI yT2.El dJemamina de ácidoUsérgico
tratamiento de la sinovitis vellonodular pigmentada es la sinovectomla.
Estricolni
Antibióticos (ci
Con los avances realizados por la inmunología y b genética se conocerá mejor la
FARMACOS
patogenia de muchas de esta^ enfermedades. Se obtendrán tratamientos como sus-
o tratamientos que conservarán el cartílago
i a partir denuevos descubrimientos que aclaren
os (mebldopa, hidralazina, prajosina, donidina)
es wilh ironload. Afthrilií Rkium. 2( l;«3i286 M4.H^wíí
asociación entre ellos no se hapodido demostrar. La edadmedia de presentación es de

56 a 64 años y la rebdón entre varones-mujeres es de 3:1.
¡miM,TikarunaK, YabirachiH,etal.lnci<k
iiU ilJiW tltiH a
El estudio de anatomía patológica de b FMI se caracteriza por fibrosis multifocal,
tejido de granulación, linfocitos B, linfocitos T cooperadores, un gran número de
células fusiíórmes que expresan marcadores de macróbgo y fibroblastos activados.
Las enfermedades degenerativas e inflamatorias de la aorta (aterosclerosls, aortitis,
rias del colágeno, trau
provocan b Überadón de lipid osyÜpo,
adventicia aórtica hacia el retroperitoneo, donde dan lugar a un intenso proceso in
flamatorio y fibrótico. De este modo, la presencia de FMI debe llevar a una evaluación
en busca de afectadón aórtica. Hace poco se han desaito concentradones elevadas
2IM9i3^«l-435. de IgG4 en la FMI, lo que hace pensar en una causahdad inmunitaria directa. Hay
que exduir síndromes que pueden llevarnos a confusión, como el linfbma, la his-
tiocitosis con almacén de cristales, elinmunocitoma, eineuroblastoma, d carcinoma
retroperitoneal difuso (pancreático, escirro gástrico, próstata, ovario, renal, cuello
uterino, carcinoide), la granulomatosis deWegener, la pielonefritis xantogranuloma-
tosa, la pielonefritis crónica, la tuberculosis, b infestadón por b fibria de Medina,
la sarcoidosis y b infección de un injerto aórtico, mediante las pruebas de imagen
adecuadas, biopsia, aspiración y/o pruebas serológicas.
FIB R O E S C LE R O S IS M U L T IF O C A L MANIFESTACIONES CLINICAS
id io pAt i c a O 2) fibrosis retroperitoneal, mesentérica, puhnonar y periarticular acompañada de

paniculitis subcutáneaj i) una triada de cobngitis esderosante, fibrosis retioperito-
WILMER L. SIBBITTJR. neal y tiroiditis de Riedel (cap. 233); o 4) otras combinadones menos frecuentes.
La forma retroperitoneal de FMI suele presentarse con: 1) dolor mal definido en la
parte inferiordelabdomen, laregiónlumbosacraoel fiancoj 2) obstrucción visceral
que provoca vómitos, diarrea o deshidraladón¡ 3) hidronefrosis o insuficiencia
renal; 4) edema periférico intenso y venas varicosas; oS) daudicación, dolor, dises-
La fíbroesclerosis multifocal idiopática (FMI) es una enfermedad inflamatoria tesias, debilidad o espastiddad secundaria a la compresión nerviosa y la compresión
caracterizada por la aparición de seudotumores inflamatorios que dan lugar a una medular epidural. Puede haber embolia puhnonar, trombosis de la vena profunda y
combinadón de fibrosis retroperitoneal, fibrosis mediastinica, seudotumor orbitario, obstrucción del intestino, la vesículabiliar o los bronquios. La fibrosis mediastinica
contractura de Dupuytren, hiperplasia hnfítica, enfermedad de Peyronie, vascuhtis, puede originar una masa análoga a la de un hnfoma y un síndrome de b vena cava
tiroiditis, cirrosis biliar primaria, fibrosis tesdcubr y paquimeningitis. La fibrosis re superior con edema y dilatación venosa de los brazos, d cuello y la cabeza. Pueden
troperitoneal (enfermedad de Ormond) es un subgnipo de FMI y se caracteriza por aparecer obstrucción extrahepática de la vena porta, hipertensión portal, varices
fibrosis del retroperitoneo que atrapa y distorsiona las estructuras retroperitoneales, esofágicas y uveltis. Debe hacerse con rapidei un diagnóstico definitivo y debe
induídos los vasos grandes, los uréteres, los nervios, los riñones y el áibol biliar considerarse un tratamienta
LaFMI es un trastornoraro conunaprevalenda calculadadedmenos 20 porlOO.OOOy La tomografla computarizada (TC), la resonancia magnética (RM) y b urografla
unaincidencia anual de 13 a3 por 100.000. Sin embargo, enpobbciones relevantes con con d contraste adecuado muestran una reacdón inflamatoria retroperitoneal; obs
trastornospredisponentes, la inddenda es superior. LaFMI se asocia desdeun punto de trucción de los uréteres, los grandes vasos, el árbolbiliar o los conductospancreáticos;
anto, b aterosclerosis aórtica, el o presenda de masas retroperitoneales unifocales o multifbcales difusas o delimitadas.
aneurisma aórtico, la in nica, los fiimacos (tabla 284-1) y bs toxinas, el La fibrosis puede
■ extenderse a la ta terio.bvejigayzonasperibronquiales
la (^) G4, los nimores malignos (carcinoma metastásico, y dalugarab tracdón, distorsióny obstiucdón del intestino, la uretra ylos bronquios.
tumorcarcinoide, hnfoma), lalesión retroperitoneal (bemonagia, infección, radiación, Las gammagraflas con bucocitos marcados con indio III, con galioy con difosfonato
drugla, endoprótesis, angioplastia), lasenfermedades autoinmunitarias, la enfermedad de metileno marcado con tecnedo 99m y U tomografla por emisión de positrones
deErdheim-Chester, b tuberculosis, b sarcoidosis, bs enfermedades de bs vlasbihares, (PET) con "F-£luorodesoxiglucosa son útiles para exduir un absceso y un tumor,
b gonorrea y la hnfangitis ascendente. Se han descrito reordenaciones génicas del demostrar procesos inflamatorios y seguir la actividad de la enfermedad. Un cues
receptor dd Unfbcito T y b presencia de HLA-B27 en un 40% de los casos, si bien b tionario y bs pruebas adecuadas deberían excluirlas enfermedades autoinmunitarias.
) 285 Tratamiento
el consumo de &macos y la exposición a toxinas. Después de identificar masas La artritis es yala principal causa deincapacidadenlanación,y se prevé que el número I
sospechosas es necesario obtener unabiopsia para confirmar el diagnóstico y excluir de adultos con artritis y limitaciones de b actividad se acerque a los 67 n
trastornos que pueden llevar a confusión, en especial la neoplasia y la infección. La el año 2030. La intervención quirúrgica es finalmente necesaria en muchos de estos
biopsia puede guiais« con la TC, la RM, la ecograSa, la radioscopia, b mediastinos- sujetos. Factores como el aumento de la condenda delpaciente de losbeneficios de la
copia, la laparoscopia o la exploración retroperitoneal, y se obtiene habitualmente cirugía, el deseo de obtener un gradomayor de actividady las mejoras de las técnicas
mediante biopsia con aguja percutánea. quirúrgicas, junto a la prevalencia credente de artritis crónica, han alimentado el
crecimiento de la cirugía ortopédica para el tratamiento de la artritis. En 2007 se
calculó que se habían realizado 270.000 artroplastias totales de cadera primarias y
507.000 artroplastias totales de rodilla primarias en Estados Unidos. Se piensa que
en 2030 se realizarán al año más de SOO.OOOartroplastias de cadera y 3 millones de
Las intervenciones quirúrgicas suelen ser necesarias para preservar la artrophstias de rodilla.
función de los órganos. Entre ellas se encuentran la lisis quirúrgica de las masas
fibróticas y los drenajes con endoprótesis o catéteres de las obstrucciones
ureterales, biliares, venosas y arteriales. La reparación quirúrgica o las endo- La biopatologia de la artritis que conduce a una intervención quirúrgica es en esencia
prótesls de un aneurisma aórtico abdominal pueden exacerbar o mejorar la
FMI; por esio, el tratamiento del aneurisma tiene que ser individualizado. El
tratamiento más importante para la FMI es la eliminación de la causa, sobre
todo, de haberlo, del fármaco causal. De otro modo, el tratamiento para la deterioro continuo del carcflago aparecen la rigidez y el dolor. Sin la capa protectora
FMI es en gran medida empírico, aunque puede ser necesario porque la de! cartflago articular se activan los receptores nociceptivos y propioceptivos de!
enfermedad puede ser progresiva y mortal. No hay ensayos controlados; periostio, lo que produce dolor continuo (cap. 29).
sin embargo, el tratamiento de primera linea consiste en pulsos de metil- La artrosis es la causa más frecuente de artritis terminal (cap 270). La arfrosis
prednisolona al principio, seguidos de dosis altas de corticosteroides orales puede serprimaria, debida a cambios bioquímicos en el cartílago, o secundaria a una
durante 6 meses. Es necesario un mantenimiento prolongado con azatioprina, enfermedad sistémica que afécte al cartílago, una lesión articular poruña enfermedad
ciclofosfamida, colchicina, ciclosporina, tamoxifeno o micofenolato: estos dos articular inflamatoria previao un traumatismo. La sobrecargamecánicaylos desequili
últimos fármacos son los más usados. Los fármacos con estatinas también brios conducen a una mayor degradación del cartÜago. En respuesta a la sobrecarga
pueden ser beneficiosos. En aquellos pacientes con una afectación de las venas articular se producen importantes procesos adaptativos como la esderosis subcon-
grandes y trombosis profunda en las venas asociada puede S'
anticoagulación durante toda la vida. dral y la formación de osteofitos; si se cronifica también pueden formarse quistes en
el hueso subarticular. Con el tiempo, los osteofitos o los espolones óseos limitan la
amplitud de movimiento (fig 285-1)-
La artritis inflamatoria, por el contrario, es una constebción de enfermedades que
afectan a la sinovial. En esta dase de trastornos se induyen algunos tan importantes
como la artritis reumatoide (cap. 272), la artritis psoriásica y las espondiloartropatías
U supervivencia actuarial acumulativa es del 86% al aAo y del 78% a los 2 años, lo seionegativas (cap. 273). Anivel anatomopatológico, en todas se liberan mediadores
que hace pensar que a menudo está indicado el tratamiento inflamatorios en la sinovial adyacente, lo que provoca una destrucción secundaria
del cartílago. Al contrario que b artrosis, no hayninguna sobrecarga mecánica como
mecanismo primario, y no se observan esderosis ósea ni formadón de osteofitos.
Las futuras investigaciones de las enfermedades fibrosantes, como estudiar el papel En cambio, la sinovitis inflamatoria lleva a una pérdida característica de matriz de
que desempeña la inflamación, la lesión vascular, las vias del colesterol, la períaortitis cartflago, erosiones óseas marginales, destrucdón de la cápsulaarticulary osteopenia
crónica, las células plasmáticas que segregan lgG4, los mactófagos fusiformes que (fig. 285-2).
producencolágeno, elfector de crecimientotransformador P, el fector de crecimiento £1 traumatismo es otra causa importante de destrucción articular. La artritis
del tejido conjuntivo, la proteína moriógena ósea 7, las interleucinas y las infecciones postraumática se Inicia con la bsión dd cartflago en el momento de la lesión o con
víricas, proporcionarán nuevas vias para ia prevencióny el tratamiento de la FML desequilibrios mecánicos secundarios que se deben a fracturas del hueso yuxtaar-
ticular Las condiciones de carga alteradas llevan a una forma de desgaste y rotura
del cartflago.
La osteonecrosis (cap. 256) es otra entidad que puede provocar una artritis. En
este proceso, el aporte sanguíneo al hueso se ve reducido, lo que produce una necrosis
)S. U lini mdiatue ái S6 ata, y m
en el hueso que apoya b superficie articular. Las articulaciones más afectadas son
ranBommelEF,Jutscnl, HeadrücszTR, eca]. Idiopaducrctfopcriloncdfibrosú: proí

ofincIdencEandclüiicoridlsloglc prescmiuon. (BilUmm). 2009;8S
T R A T A M IE N T O Q U IR Ú R G IC O DE LAS
E N FE R M E D A D E S A R T IC U L A R E S ^
C RONALD MACKENZIE Y EDWIN R SU
©
§• Las estimaciones sobre la prevalencia de artritis y otras enfermedades reumáticas
I demuestran la enorme repercusión de estos trastornos en la pobladón estadouni-
dense y el sistema de asistencia sanitaria en general. Más del 21% de los adultos ____________
? estadounidenses(46miUonesdepersonas)refiereunaartritisdiagnosticadaporun
¡I médico. Aunque la mayor parte de esta carga sanitaria es consecuencia de la artrosis, '•*■>"'■‘■'■1- =<imítn
de un patrónde desgastey rotura de deletioro articular.
© la duiadón prolongada de bs enferaiedades reumáticas contribuye a estarepercusión.
I de las enfermedade;
• ANESTESIA EN EL PACIENTE ORTOPÉDICO
Dadas las manifestaciones clínicas variadas que acompañan a la artritis crónica y a
las enfermedades del tejido conjuntivo, diversos aspectos, como lo« relacionados
con la vía respiratoria, la zona quirúrgica (región articukr), la duración prevista de
la intervención quirúrgica y los trastornos médicos asociados, son determinantes
importantes del tipo de anestesia que debe utilizarse, de si será necesario un tipo
de monitorización cruenta y del tiempo que el paciente la precisará después de la
intervención quirúrgica.
paciente ortopédico se utiliian con frecuencia las anestesias genera] y re-
>nal. La anestesia general cc uede constituir un riesgo
particular en los pacientes con artriti o espondilitis anquilosante. Los
pacientes con inesUbibdad cervical o i
intubación con fibra óptica. La regional puede consistir en una anestesia local o un
bloqueo de nervio periférico en intervenciones menores o una anestesia epidural o
intradural en la artropbstia total de la cadera.
Aunque sigue sinresohrerseel debate respectoalas ventajas rebtívas de la anestesia
regional frente a la general, muchas intervenciones, en particular la intervención qui
rúrgica ortopédica, son muy adecuadas para las técnicas anestésicas regionales. Entre
las ventajas deb anestesia regional están una reducción de las pérdidas sanguíneas, la
trombosis venosa profunda, la embolia pulmonar, los acontecimientos respiratorios
adversos postoperatorios ybs muertes. Además, el dolor postoperatorio, un problema
signiñcativo para los pacientes con una enfermedad reumática dolorosa, puede
G B n n n D nadiograna de unacadera izquierda tratarse mejor mediante un enfoque anestésico regional. Por ejemplo, se emplean a
Obsérvenseel patrónsimétrico depérdida de cartílagoy la presencia deosteopenia. menudobloqueos de nervio periférico que usan anestésicos de acción laiga y técnicas
de infusión debido a que proporcionan una anestesU intraoperatoria y un alivio del
dolor postoperatorio excelentes.
Hayvarias opciones para controlar el dolor postoperatorio (cap. 29), incluidas
la cadera, el hombro y la rodilla. A medida que la enfermedad progresa, el hueso las vías intravenosa o intramuscular tradicionales (sistémicas) frente a la adminis
necrosado puede colapsacse, lo que provoca la pérdida de la integridad articular y un tración de analgesia epidural. La analgesia controlada por el paciente (ACP) a
deterioro progresivo dei cartüago. través de un catéter epidural es una forma eficaz de controlar el dolor después de
Otras causas de artritis que pueden dañar la articulación son los trastornos metabó- una intervención quirúigica. Además, la ACP fecilita la fisioterapia postoperatoria,
licos (condrocaldnosis, gota), los tumores (condromatosis sinovial), las infecciones que es importante para recuperar la amplitud de movimiento en los pacientes
(postsépticas) y las enfermedades hemorrigicas (hemofilia; cap. 177). sometidos a intervenciones ortopédicas. La ACP también reduce la absorción
sistémica de analgésicos, lo que minimiza el problema de la depresión respiratoria
m CONSIDERACIONES PREOPERATORIAS inducida por opiáceos. Los antiinílamatorios no esteroideos (AINE) adminis
Las indicaciones para la cirugía ortopédica son el dolor articular refractario y la trados por vía parenteral también son útiles y pueden reducir bs necesidades de
incapacidad. Finalmente, el paciente y sus médicos deben ponerse de acuerdo en opiáceos después de una intervención quirúrgica importante. No obstante, hay
que los posibles beneficios de la intervención quirúrgica superan a los riesgos. La que tener en cuenta las contraindicaciones frecuentes al tratamiento con AINE,
decisión de proceder con la intervención refleja por tanto un consenso entre el como la úlcera pépHca, la enfermedad renaly la cardiopatía isquémica, en el marco
paciente, el cirujano ortopédico y el médico o ei reumatólogo del paciente. Conseguir postoperatorio.
un equilibrio en la toma de la decisión puede ser complicado, teniendo en cuenta los
problemas médicos asociados en los pacientes mayores.
• TRATAMIENTO QUIRÚRGICO
En el caso de una intervención programada, la sustitución articular y la interven
El tratamiento quirúrgico de bs enfermedades articulares se centra sobre todo
ción en la columna son bs intervenciones que más se consideran. En la primera, el
en el alivio del dolor; los objetivos secundarios son la mejora del movimiento y
dolor intenso y la limitación funcional que no se alivia con tratamiento conservador
tumefacción articulares, b recuperación de la función y la prevención de b des
son las indicaciones más frecuentes para la intervención quirúrgica. En el caso de las
trucción continua del cartílago. Sabiendo que el tratamiento quirúrgico tiene
intervenciones quirúrgicas dela columna, otras consideraciones son la radiculopatia
limitaciones y complicaciones, la decisión de Uevarb a cabo debe individualizarse
grave, las disfunciones nerviosas (p. ej., pie caldo agudo) o la mielopatia. Al con
en cada paciente. En la toma de decisiones son importantes la gravedad de la
trario que las intervenciones programadas, hay circunstancias en que no es posible
enfermedad, el nivel de actividad deseado por el paciente y la longevidad prevista
demorar la cirugía porla aparición deproblemas clínicos más urgentes y en ocasiones
del paciente. Es habitual que en los pacientes candidatos al tratamiento quirúrgico
peligrosos para la vida. Ejemplos de ello son la fractura de la cadera, la mielopatia
de enfermedades articulares hayan fracasado medidas conservadoras (AINE,
aguda o una articulación natural o protésica infectada. En estas situaciones, la salud
fisioterapia, infiltraciones articulares) y que sufran un dolor diario que afecte a su
general del paciente está en riesgo, de manera que el equipo médico-quirúrgico
calidad de vida.
debe estabilizar al paciente tan rápido como sea posible para optimizar el resultado.
Debido alos avances médicos unidos al aumento de la contención económica y de
los recursos ba surgido una tendencia a realizar las intervenciones quirúrgicas en el • PROCEDIMIENTOS ORTOPÉDICOS
marco ambulatorio. De hecho, el porcentaje de todas las intervenciones quirúrgicas Osteotomía
reahzadas de forma ambulatoria en Estados Unidos subió del 20% en 1982 al 60% Cuando una alteración estructural alrededor de una articubción ha provocado una
en 199S, un fenómeno particularmente relevante para las técnicas artroscópicas de sobrecarga mecánica, una osteotomía puede ser una opción para corregir los pro
drugia ortopédica. Entre los beneficios de estas tendencias se encuentra la oportu blemas de alineación. Los lugares más frecuentes para la osteotomía son la cadera,
nidad de trasladarla evaluación médica preoperatoria a la arena ambulatoria. Este para tratar la dispbsia acetabular, y la tibia, para realjnear la rodilla. En b displasia
cambio de práctica permite hablar con los otros médicos imphcados en la asistencia acetabular, el hueco de la cadera está muy poco excavado, lo que provoca una so
del paciente, para una consulta e investigación adicionales, y, cuando es necesario, brecargaanómab sobre el cartílagoarticubry una artrosis prematura. Puede realizarse
la institución de un tratamiento dirigido a optimizar el estado médico del paciente una osteotomb acetabular en los pacientes en los que aún queda cartílago. Al rotar los
antes de realizar b intervención quirúrgica contemplada. Abordada de esta forma, la huesos de la pelvis, puede formarse un hueco más profi:ndo, lo que reduce la carga
evaluación preoperatoria se convierte en un foco de comunicación entre todos los sobre el cartílago y con ello disminuye la progresión del proceso artrítico. Con la os
miembros del equipo médico, lo que potencia la naturaleza colaborativa del proceso teotomía tibial, la articulación de la rodilla puede reahnearse para alejarlas fuerzas de
de consulta y, al final, la asistencia del paciente. la región del daño del cartflago. Una defiDrmidad en varo (piernas arqueadas) indica
Aunque la eficacia de la evaluación preoperatoria no se ha establecido de forma habitualmente que el compartimento medial de b rodilla está excesivamente des
definitiva, la edad y la complejidad creciente de los pacientes quirúrgicos actuales gastado, de manera que una osteotomía tibial realinea b articulación para dirigir bs
justifican esta práctica clínica. Aunque no existe ningún consenso respecto a lo que fiierzashacia el compartimento lateral no afectado. La osteotomía suele considerarse
seria una evaluaciónmédica preoperatoria óptima, un cuerpo aeciente de la literatura una opción en los pacientes menores de40 años; por encima de esa edad, b extensión
médica relacionada con la medicina perioperatoria apoyavarios principios nucleares de la pérdida de cartílago imphca generalmente que la artroplasria total conseguiría
subyacentes a una consulta médica eficaz en este marco clínico. resultados más beneficiosos.
) 285 Tratamiento
Artroscopía han sido nunca duraderos; por ellc^la fusión del tobUloes el mejor método paracrear I
se realizaintroduciendo una cámara e in. una articulación indolora. Además, b capacidad de las articulaciones de b rodilla y *
pecializados en una articulación a través de pequeñas incisiones de tipo punción. La subastragalina de compensar la rigidez del tobillo ha hecho esta intervención más
intervención artroscópica es eficai en el tratamiento de las alteraciones intrarticulates tolerable.
como las roturas meniscales de la rodilla, las roturas del rodete de la cadera, los alero
nes de cartílago, los defectos condrales pequeños y los cuerpos libres. Sin embargo, A rtroplastia to ta l de la articulación
una vezque se ha dañado significativamente el cartílago articular, el desbridamiento La artroplastia total se refiere a U recreación de unas superficies articulares con
aitroscópico sueleserineficazcuando no haysíntomas mecánicos como bloqueos y gruentes, habitualmente con partes artificbles. En ciertos pacientes y en articula
clic. En ¡Jgunos casos, la artritis subyacente provoca roturas en el menisco o el rodete; ciones que no soportan el peso, como el codo, puede realizarse una artroplastia de
si tal rotura dalugar a síntomas mecánicos nuevos, la intervención artroscópica puede interposición colocando un injerto tisular entre bs superficies artríticas. En el caso
ser útil en ciertos casos. Para la artrosis, la intervención artroscópica de la rodilla no de bs articulaciones que soportan el peso como la cadera y la rodilb, sin embargo,
es mejor que los tratamientos médicos'. los materiales metálicos y pUsticos producen los resultados más duraderos. En tales
En Uevaluación de la cadera, cada vez se presta una mayor atención a la arquitec circunstancias, bs superficies articulares son remplazadas por materbles moldeados
tura de la cabeza y el cuello femorales como causa de artrosis. En ciertos pacientes, diseñados para reaear b cinemática articular; de este modo, los procedimientos se
la anatomia de la cabeza y el cuello femorales puede comprimir el cuello femoral denominan habitualmente artroplastias tolaks tje cadera, rodilla y hombro.
contra el anillo acetabular, habitualmente en flexión y rotación interna. Este trastorno, £n general, una vez que el cartílago articular está completamente desgastado o
conocido como compresiónjemoroacítabular, da lugar a un contacto repetitivoentre el destruido en los dos lados de la articulación, la artroplastia es el modo más predecible
cuello femoral y el anillo acetabular, y se cree que produce roturas en el rodete, daño de aliviar el dolor. Después de b artroplastb total de la articulación, es aconsejable
en el cartílagoy finalmente artritis. Por ello, en la actualidadhay un gran interés en el reducir las cargas sobre la ardcubción pata promover b vida del implante. Esto im
remodebdo de los huesos del fémur y el acetábulo mediante la conocida como os- plica perder peso y evitar actividades con impacto; se permiten caminar, montar en
teocondroplastia. Esta técnica se realizade forma abierta o artioscópicay alivia muy bicicleta y actividades del tipo vuelo sin motor, pero en general hayque evitar correr
bien los síntomas a corto plazo. Quedan por demostrar los efectos a largo pbzo y la y saltar. Como en la artroplastia total de b articulación se mueven componentes
influencia del procedimiento en el desarrollo de la artritis. artificiales, las articubdones remplazadas se someten a los mismos desgastes y roturas
que bs articubdones naturales originales. De este modo, tienen una vida finita que
depende del peso y nivel de actividad del paciente y de los materiales del implante.
Sinovectomía
Las artroplastiasposteriorespueden ser difidles dehacer y menos duraderas; por ello,
La sinovectomia se refiere a b extirpación del recubrimiento sinovial de la articula es aconsejable diferir la artroplastia hasta que no haya otras opdones.
ción, a través de un abordaje abierto o artroscópico. En trastornos como la artritis La artroplastia total de cadera (ATC) se realizó por primera vez en la década de
reumatoide, donde el proceso morboso implica una inflamación sinovial activa, b los 50 en Reino Unido usando componentes metálicos y plásticos unidos al hueso
reducción del tejido patológico puede disminuir los síntomas y reducirb destrucción con cemento. Los primeros resultados fueron tan beneficiosos y reproducibles que
del cartílago. En b práctica, la sinovectomía puede aliviar el dolor siempre que quede b técnica de extendió con rapidez por todo el mundo. Los National Institutes of
cartílago. Sin embargo, la intervención no es predecible en lo que se refiere a la Health publicaron una declaración consensuada en 1994, que señalaba que «b
recuperación del movimiento articular. Además, una vez que el cartílago está com ATC es ima de bs intervenciones quirúrgicas más satisfiictorbs y proporciona una
pletamente desgastado, el deterioro articular está demasiado avanzado como para mejora inmediatay sustancial del dolor, b movilidady b calidad devida del padente.
que b sinovectomía sea útil. Por tanto, b sitiovectomía se suele reabzar en pacientes Comparada con los tratamientos para otras enfermedades crónicas y debilitantes, la
con artritis reumatoide (u otras formas de artritis inflamatoria) que tengan una ATCesmuyrentable».
sínovitis activa en presencia de un cartílago articular relativamente conservado. Las La ATC es el tratamiento de elección para la artritis terminal causada por cual
articulaciones que más suelen beneficiarse de la sinovectomía son b rodilla y el codo. quiera de los procesos biopatológicos mencionados antes. Implica la exposidón de
Sin embargo, la sinovectomía debe considerarse sólo una intervención para «ganar b articubción, la extirpación de la cabeza femoral artrítica a nivel del cuello femoral
tiempo», porque b sinovial reaparecerá. y la eliminación de suficiente hueso acetabular para colocar la copa protésica. El im-
pbnte femoral se introduce en el conducto intramedular y se ancla con técnicas de
Artrodesis crecimiento intraóseo o cemento óseo. La elección del material de apoyo (metal, plás
La artrodesis, o fusión de una articulación, consigue alivbr el dolor creando una tico, cerámica) se basa en la edady nivel de aaívidad del padente y en la preferencia
articulación inmóvil. En lugar de que las articulaciones artríticas desencadenen del drujano(fig. 285-3).
en dolor con el movimiento, una fusión quirúrgica (artrodesis) de los huesos que Usando materiales de implante y técnicas quirúrgicas actuales, la supervivencia del
se articulan crea una construcción que puede soportar el peso y es estable. Esto se implante es del 90-95% a los 15 años; sin embargo, b longevidadvaría dependiendo
consigue eliminado bs superficies articulares de b articulación e inmovilizando los
huesos de forma que consoliden en una urüón sólida. Esta intervención era antes el
tratamiento de elección de la artritis de la cadera y b rodilb en trabajadores jóvenes
activos debido a su duracióny a la evitación de los implantes, con su tendencia al des
gaste. Sin embargo, b creadón de rigidez en una articulación aumenta la carga sobre
las articulaciones situadas por encima y por debajo de b articulación fusionada.
La artrodesis de b cadera puede realizarse en pacientes jóvenes para tratar bs
secuelas del deslizamiento de b epífisis de b cabeza femoral, la enfermedad de Legg-
Calvé-Perthes, la artritis postséptica o la osteonecrosis de b cabezafemoral. La fusión
quirúrgica puede conseguir una articulación de apoyo indolora que sea capaz de
soportar caigas pesadas sin implantes artificiales. Sin embargo, tras la fiisíón se altera
la mecánica de b mai«ha, lo que exige más energía para la deambubción. Además, b
&ltade movimiento en b cadera incrementabs cargas sobre bs articulaciones situadas
por encima y por debajo de eUa. De este modo, la evolución natural de una artrodesis
de la cadera es la aparición de una artritis de la rodilla ipsolateral y de unalumbalgia
pasados 20-2S años, lo que exige el paso de una cadera fiisíonada a una sustitución
de b cadera (desmantebdo de la artrodesis). Aunque b artrodesis dela cadera es aún
una opción vlabb en pacientes jóvenes con artritis, el deseode mantener la movilidad
de la cadera con el fin de sentarse y conducir ha convertido este tratamiento en gran
medida en algo pasada
La artrodesis deb rodilla se realiza menos que ¡a déla cadera. Además de la taita de
movimiento, que puede dificultar b sedestaciónyb subida de escaleras, la artrodesis
• de b rodilb no puede convertirse en una artropbstb total de rodilla. De este modo,
la artrodesis de la rodilla se considera generalmente una intervención de rescate,
empleada sobre todo cuando b sustitución articular no sea posible (p. ej., falta de
función muscular o infección persistente).
La artrodesis del tobillo todavía se realiza c
elecdón de b artritis tibioastragalina. Los resultados de b ar ia del tobillo nc
rodilla tienen ahora alrededor de la mitad de su longitud. A pesar de estos avances
quirúrgicos, se han obtenido mayores beneficios prestando mayor atención a varias
modalidades médicas dirigidas a una recuperación más rápida. Ejemplos de ello son
el mayor uso de los bloqueos de nervios periféricos y b analgesiapreventivayun paso
más rápido a la rehabilitación. Tales métodos han reducido la estancb hospitalaria
media a 2-3 dias después de una ATC y a 3-4 dias tras la ATR.
M ejoras en la tecnología del implante

A medida que b edadmedia de los pacientes sometidos a una artroplastia de cadera y
rodilla se ha reducido y su nivel de actividadaumentado, se piensa que aumentará el
número derevisiones quirúrgicas. Por tanto, se estáinvestigandomucho paramejorar
la duración de los materiales del implante. La artroplastia de referencia consiste en
e! uso de un implante de cobalto-aomo (metal) contra una superficie de poUetileno
(plástica). Lamentablemente, b superficie más dura metálica desgastará finalmente
la superficie de plástico, más blanda. Por tanto, los ingenieros biomecánicos han
desarrollado unpolietileno muyentrelazadoque muestramayor resistenciaal desgaste
en las simulaciones reahzadas en el laboratorio. Este polietileno muy entrelazado se
¡leva usando en la clínica unos 7 años, y las primeras experiencias indican un des
gaste significativamente inferior que el del polietileno estándar. También se están
utilizando otros materiales como cerámicas y metales con el fin de intentar mejorar
la duración. No obstante, hasta la fecha no hay consenso respecto a las superficies
óptimas para soportar el peso.
Se han obtenido implantes que conservan el hueso con el fin de proporcionar
9 Radiografía de una artroplastia más opciones cuando sea necesaria b revisión quirúrgica. Tales intervenciones
pueden exigir retirar el implante y colocar una nueva prótesis; así, con la disposición
de mayor cantidad de hueso, bs opciones quirúrgicas aumentan. Uno de estos im
plantes conservadores de hueso es el dispositivo de recubrimiento de la superficie
de Actores del paciente como el peso y la actividad. Ha habido casos en los que los en la cadera introducido en Estados Unidos en 2006 (que se expone más adelante
implantes de ATC duraron más de 30 años. con mayor detalle).
Una causa importante de fracaso d« U ATC es el desgaste de los materiales de! La artroplastia unicompartimental de b rodilla es un impbnte conservador de
implante, unido a la reacción del cuerpo a restos particulados que se desprenden hueso para b rodilla. Como su nombre indica, consiste en remplazar sólo uno de
dentro del espado articular con el tiempo. En el proceso de captación inmurütaria de los tres compartimentos de la rodilla por una prótesis (fig. 285-5). Por tanto, los
los restos se liberan citociñas inflamatorias, lo que hace que ios osteoclastos resorban candidatospara la artroplastiaunicompartimental de b rodilla deben tener una artrids
el hueso alrededor de la prótesis. El resultado final de este proceso osteoiitico es limitada a un solo compartimento. Como el traumatismo quirúrgico yla disección se
que las inserciones del implante al hueso pueden verse afectadas, lo que provoca reducen significativamente respecto a la ATR, la recuperación del paciente tiende a
el aflojamiento de b prótesis y dolor. La esperanza es que la generación actual de ser menos dolorosa y más rápida. Sin embaído, hayuna mayor frecuencia de ft^casos
materiales de únplante reduzcala cantidad de cestos de desgaste particulados, lo que con la artroplastia unicompartimental de rodilb que con la ATR por la posibiUdad
aumentará su longevidad. de siifrir cambios artríticos en otro lugar de b articulación.
La artroplastia total de rodilla (ATR) se ideó en Estados Unidos poco después de
la ATC. La intervención quirúrgica consiste en ehminar las superficies artríticas de A rtroplastia m ediante recubrim iento de superficie articular
la tibia y el fémur y sustituirbs por un implante femoral metálico y un componente El recubrimiento de la superficie articular se está convirtiendo con rapidez en un
tibial de metal o pobetileno (fig. 285-4). Se denomina artroplastia total de la rodilla tratamiento alternativo a la ATC en pacientes jóvenes y más activos. £n los países
para distinguirla de una sustitución unicompartbnental o parcial de la rodilla. donde la intervención se ha establecido desde hace un decenio o más, representa
La recuperación de una ATR es más difícil que la de una ATC debido al mayor alrededor del 8% de todas bs artroplastias totales de b cadera. El principal beneficio
dolor postoperatorio y al énfesis puesto en la recuperación del movimiento. No obs es b conservación de la porción proximal del hueso femoral para el caso de que
tante, el alivio del dolory la función suelen ser excelentes unavez que la recuperación sea necesaria una futura intervención quirúrgica (revisión). En lugar de eliminar
es completa. Los estudios actuales demuestran que la supervivencia del implante es la cabeza femoral y una parte del cuello femoral, como en la ATC, se esculpe el
del 90-95% a los 15 años, lo que de nuevo depende de fectores del paciente. hueso para aceptar una cápsula metálica que cubra la superficie articular (como un
Aunque se realiza menos que b artropbscia de b cadera y rodilla, b artroplastia diente), conservando 4-5 cm adicionales de hueso (fig. 285-6). La conservación
total del hombro (ATH) es una intervención excelente para aliviar el dolor en la ar de b porción proximal femoral plantea un riesgo adicional de fracaso (es decir, de
tritis glenohumeral, y seprefiere a la hemiartiopbstia^ Ideadaa partir deb experiencia fractura del cuello femoral por debajo del implante que cubre la superficie articular),
obtenida con la ATC y la ATR, U ATH usa un implante humeral en forma de tallo lo que se calcula que ocurre en el 1% de los casos- Aunque no hay límites definidos
con una bola de metal y una cavidadglenoidea de metal o polietilena La ATH erige de edadpara este tipo de artropbstb de b cadera, los mejores candidatos han sido
un protocolo de rehabiUtadón extenso para recuperarla amplitud de movimiento y los varones menores de 55 años, probablemente porque la calidad ósea en este
b fuerza; sin embargo, al cabo de 1 año de b intervención quirúrgica, el 9596 de los grupo es la más fuerte y robusta. En este grupo de edad, los resultados a los 7 años
pacientes usa el hombro sin dolor. del recubrimiento de la superficie de la cadera en Australia han demostrado una
En general, es mejor tratar articulaciones de menor tamaño como la muñeca y el cifra superior al 97% de supervivencia del impUnte (sin revisión quirúrgica), lo
tobillo con artrodesis, porque los implantes necesarios para la artroplastia en estas que es comparable a b ATC. Sin embargo, la preocupación respecto a b duración,
articulaciones tienen unas superficies óseas limitadas a las cuales unir la prótesis. una mayor frecuencia de ftiicasos a corto plazo que la ATC, los peores resultados
Además, b localización de estas articulaciones permite a bs articulaciones adyacentes obtenidos en las mujeres y b liberación de iones metálicos han llevado a cuestionar
compensar con mayor eficacia. la superioridad de esta intervención.
is en la a rtro p la stia Navegación con ordenador

Intervención quirúrgica m ínim am ente invasiva Un cirujano ortopédico se apoya en la visualización, guías del instrumental y expe
Como en todas las subespecialidades quirúrgicas, se ha producido un movimiento riencia para recrear b mecánica articular adecuada. Aunque el cirujano puede saber
hacia la «intervención quirúrgica mínimamente invasiva». Puede que se trate de un exactamente cómo colocar los componentes artificiales, puede ser diCcil conseguir
nombre engañoso, porque el trabajo real que se realíMdentro de la articulación no ha una alineación perfecta en todas bs operaciones. La navegación con ordenador es
cambiado. Algunos cirujanos han aconsejadocambiar eltérmino por el «interrención una henamienta que puede ayudar a colocar de forma reproducible los implantes.
quirúrgica con mínima incisión». En cualquier caso, la idea es utiüzar b menor Aunque hay algunos errores inherentes a bprecisión de b navegación por ordenador,
incisión posible parallevar a cabo la operación, lo queprovoca un menor traumatismo estas técnicas han reducido de forma fiable los resultados desplazados. Queda por
tisular. El interés en este tipo de intervención quirúi^ca ha dado lugar a mejoras en determinar si la duración de las artroplastias de cadera y rodilla colocadas con la
el diseño del instrumental y en la formación quirúrgica. La sustitución articular, que ayuda de una navegación con ordenador difiere de la de aquéllas colocadas mediante
hasta hace poco se realizaba a través de una incisión de 25 cm, se realiza ahora con métodos tradicionales. Por esta razón, así como por el coste y el tiempo asociados a
una incisión de 10-12 cm. De forma análoga, bs incisiones para la artroplastia de la su uso, b navegación con ordenador no se utiliza de forma universal.
'Ot285Krratamiento'auírúrqicó'de1lasTenfermedadesiartkulares
colapso del espacio discal y aumenta las fuerzas a través de las carillas vertebrales.
Como conseoieticia de la mayor presión aparecen espolones óseos, lo que conduce
a la estenosis (estrechamiento) del agujero neural. Debido a) proceso degenerativo,
o espondiiosis, los pacientes pueden experimentar dolor mecánico en la espalda al
inclinarla, extenderla y torsionarla. El dolor, el entumecimiento o U debilidad que
se irradian hacia abajo a lo largo de las extremidades en una disUibudón radicular
pueden deberse a la estenosis del agujero neural.
El dolor deespaldamecánico es el síntoma más frecuente de la columna. Lamenta
blemente, esta constelación de síntomas en la espalda no se alivia fácilmente con
una intervención quirúrgica. La fisioterapia y el uso de una mecánica adecuada de la
espalda son las piedras angulares del tratamiento del dolor de espalda mecánico.
La secuela avanzada de la artritis vertebral es la estenosis del conducto vertebral,
que puede provocar dolory debilidad en la extremidadinferior. Este trastorno puede
mejorar con una intervención quirúrgica descompresiva con o sin artrodesis ins
trumentada. Debe evaluarse la estabilidad de la unidadvertebral para determinar si
es necesaria una artrodesis vertebral.
gicos, cc
tituciÓDdel disco lu
de referencia, la artrodesis vertebral, eUmina el movimiento doloroso en los niveles
1.a prótesis se basa en un vástago largo colocado en el conducto medular d de los discos degenerativos, la sustitución del disco intenta conservar el movimien
implante de recubrimientode lasuperficiearticular de lacaderaconserva la parteproximal to de la unidad vertebral. Como en la artrosis de la cadera y la rodilla, la artrodesis de
del fémur. la unidad vertebra! aumenta las fuerzas en los niveles superiores e inferiores al seg
mento fjsionado, y se produce a menudo una mayor degeneración. La intervención
quirúrgica de sustitución del disco pretende eliminar la progresión de la artritis en
los niveles adyacentes conservando el movimiento. Aún no disponemos de estudios
• INTERVENCIONES ORTOPÉDICAS a largo plazo que comparen la sustitución del disco con la artrodesis vertebral.
EN OTRAS ARTICULACIONES
Codo, to b illo , m uñeca y mano
£1 codo, el tobillo y la muñeca son sustituidas con menor frecuencia que la cadera, la
m ASPECTOS TERAPÉUTICO S
rodilla y el hombro. Con la excepción de la muñeca reumatoide, estas articulaciones EN LOS PACIENTES CON A RTRITIS SOMETIDOS
se afectan menos de artritis crónica. Además, el menor tamaño de los huesos que A UNA INTERVENCIÓN QUIRÚRGICA
conforman estas articulaciones se traduce en una menor superficie para la fijación Prevención de la infección postoperatoria
del implante, lo que reduce la duración de las intervenciones quirúrgicas. Aunque la Los esfuerzos para evitar y detectar cualquier proceso infeccioso antes y después de
artroplastia total dela articulación puede aliviar el dolor a corto plazo, los resultados la operación son de la máxima importancia. La piel y la via urinaria son lugares que
¿ a los 10 años no se acercan a los de la ATC ni la ATR. La sinovectomía sigue siendo deben preocuparnos especialmente, y la infección puede excluirse mediante una
I una opción quirúrgica eficaz en pacientes seleccionados con artritis inflamatoria del exploración física atenta y un cultivo de orina preoperatoria habitual. Además, la
E codo, el tobillo o la muñeca. Los pacientes que presentandeformidades disfuncionales consulta odontológica puede ser adecuada en los pacientes con mala higiene oral y
3 en las manos por artritis reumatoide pueden beneficiarse de la sustitución de las ar- mala dentición.
« ticulaciones metacarpo&lángicas por prótesis de Silastic y de b realineación de las El tratamiento antibiótico profiláctico de los pacientes parala artroplastia total de
I articulaciones pequeñas de los dedos de la mano con artrodesis. la articulación debe comenzar2 horas antes dela intervención quirúrgica y continuar
durante 24 botas. Un protocolo frecuente consiste en 1g de cefazolina cada 8 horas
1 Columna (tres dosis en total) o, en pacientes alérgicos a la penicilina, 1 g de vancomicina cada
2 La columna consta de múltiples niveles de huesos, discos y carillas articulados. 12 horas (dos dosis en total).
§■Aunque no es una «articulación» en el sentido típico de la palabra, pueden diferen-
I ciarse varios segmentos vertebrales afectados en la artritis crónica. Generalmente Lesiones de nervio s periféricos
la columna lumbar es la más afectada, aunque puede producirse un proceso similar Las lesiones de los nervios periféricos suelen surgir después de una intervención
g en la columna cervical; más del 95% de los pacientes mayores de 50 años exhibe quirúr^ca de la extremidadsuperior o inferiorpor una tracción exceáva del nervio o
m la columna lumbar. Con la edad, el núcleo pulposo una compresión neural debida a la posición fijaprolongada de la extremidad durante
disco intervertebral pierde su contenido hidrico y elasticidad, lo que da lugar al la intervención quirúrgica o mientras lleva una escayola. La detección e intervención
f e
como ias
fundamentales. Los pacientes con trastornos neurológicos crónicos,
i neuropatías en el marco de la diabetes o la estenosis del conducto vertebral,
cervical blando a] quirófano. Cuando sea posible, deben utilizarse las anestesias
epidural o Intradural.
mayor riesgo de lesión nerviosa por la intervención quirúrgica. Porel contrario, en los pacientes con espondilitis anquilosante, la columna cervical
rígida puede presentar desafios técnicos para el anestesiólogo durante la intubación.
A menudo se emplean métodos de fibra óptica en este marco clínico.
Los fenómenos tromboembóUcos venosos después de una intervención quirúrgica
ortopédica son las complicaciones postoperatorias más estudiadas, y la embolia -e s o rya ntiinflam a torio
polmonir sigue siendo una causa importante de mortalidad (cap. 98). La literatura Los médicos conocen bien las potenciales contribuciones de los corticoides, los
ortopédica se ha concentrado en la artroplastia de la extremidad in/erior, aunque fármacos antirreumiticos modificadores de la enfermedad (FARME) y las nuevas
un estudio reciente indica que deben considerarse enfoques análogos después de la sustancias biológicas (caps. 34 y 35) ala génesis de b infección postoperatoria y la
artroplastia total del hombro, donde el riesgode tromboembolia puede ser mayor de dehiscencb de b herida, aunque no se ha resueltoel debate sobre cómo manejar estos
lo que se aprecia generalmente. medicamentos en el marco perioperatorio. £1 principal desafio en este contexto es
TVasla intervención quirúrgica ortopédica existe un equihbrio complicado entre la conseguir el equilibrio óptimo entre el mantenimiento del control de la enfermedad
prevención de un posible émbolo pulmonar gravey la reducción de las posibilidades subyacente y la minimización del riesgo de infección postoperatoria de la herida o
de hemorragia postoperatorias. Numerosos protocolos han demostrado su eficacia dehiscencb de la herida.
profiláctica, y deben iniciarse en el momento de la intervención. £1 tiempo intraope- £l metotrexato es el FARME más utilizado para el tratamiento de la artritis reu-
ratoiio corto reduce el riesgo de trombosis venosa profunda, como lo hace el tipo de matoide y otras formas de artritis inflamatoria, de manera que se ve con frecuencia
anestesia. La anestesia epiduralreduce el riesgo de trombosis venosa profundaproxi- en el marco perioperatorio. Dada su importancia en el control de la enfermedad, y las
mal tras unaATC en dos a ties veces y también reduce el riesgoglobal de trombosis bajas frecuencias de infección postoperatoria dela herida y de dehiscencia asociadas
venosa profundaen al menos un 20%. Otras intervenciones intraoperatorias, como la a su uso, parece seguro (de hecho, deseable) continuar el metotrexato a lo laô del
anestesia hipotensiva y la administración intraoperatoria deheparina, reducen mis la perioperatorio.
trombogenia. Los métodos mecánicos también reducenel riesgo de tromboembolia. Con respecto a las sustancias biológicas (foctor de necrosis antitumoral) (eta-
Entre ellos están los métodos de compresión como las medias y varios dispositivos nercept, infliximab, adalimumab), las recomendaciones formuladas por los grupos
neumáticos, los ejercicios de flexión y extensión delpie y la deambulación temprana. internacionales indican que tales sustancias deben suspenderse durante periodos
Se trata de métodos seguros y eficaces que no incrementan el riesgo de hemorragia. cortos antes de la intervención quirúi^ca, generalmente 2-4 semanas. Algunos están
La piedra angular de la prevención es la anticoagulación profiláctica, que deben a bvor de unintervalo mayor de 4semanas en el casodel infliximab y del adalimumab
comenrar inmediatamente después de la intervención quirútgica. Los regímenes son debido a la mayor semivida de estas sustancias. Prácticamente no hay información
el ácido acetilsalidlico, la warfarina y la heparina de masa molecular baja, usados a sobre la infección postoperatoria y la curación de la herida con las nuevas sustancias
menudo combinados con varios dispositivos de compresión mecánica. como anakinra, rituximab y abatacept. Deberian bastar recomendaciones similares a
éstas para las otras sustancias biológicas hasta que se obtengan más datos.
Síndrome de la em bolia grasa Los otros fármacos importantes que se encuentran con frecuencb en el marco
La embolia grasa, una complicación bien descrita del traumatismo esquelético, perioperatorio son los corticoides. Además de los problemas relacionados con la
también puede ocurrir tras intervenciones en las que se instrumenta el conducto herida, preocupa la insuficiencia suprarrenal postoperatoria. Se ha visto que los es
medular femoral. Aunque se cree que la embolia de grasa tiene lugar en casi todos feroides aumentan la frecuencia de infección y la dehiscencia de b herida en los
los pacientes que sufren fracturas de cadera o femorales, el 1-3% de los pacientes pacientes quirúrgicos, aunque sigue habiendo pocos datos procedentes del marco
sometidos a una artroplastia (en particular las intervenciones bilaterales simultáneas) ortopédico. De forma análoga, la experiencia publicada respecto a la insuficiencia
sufre un síndrome de embolia grasa (S£G). suprarrenal postoperatoria es escasa. Sin embargo, al contrario que el metotrexato
Los signos y síntomas del SEG abarcan los sistemas respiratorio, neurológico y y los tratamientos biológicos, la cuestión no es si suspender los corticoides antes
hematológico, asi como la piel. El tiempo de comienzo es variable, con una ines de la intervención quirúrgica, porque esto no suele ser factible. En cambio, lo que
tabilidad hemodinámica que aparece casi de inmediato en algunos pacientes o de se considera es qué grado de refuerzo esteroideo (dosis de estrés) será necesario y
manera insidiosa en los 2-3 días del postoperatorio en otros. Los últimos pacientes durante cuánto tiempo. A este respecto es necesario un abordaje matizado, basado
se vuelven gradualmente hipoüémicos, pueden hipotensarse y están a menudo deso en consideraciones especificas del paciente. En el paciente tratado con dosis bajas
rientados. Es frecuente una trombocitopenia transitoria. Los signos respiratorios son de corticoides (£7,5 mg/día) o cualquier dosis durante menos de 3 semanas, es
la manifestación más frecuente. Lamayoría delos pacientes sufre una hipoxemia leve innecesario el tratamiento con dosis de estrés de esferoides, y deberiaser suficiente el
a moderada o cambios radiográficos (sobre todo infiltrados alveolares bilaterales), mantenimiento de bdosis diariahabimal del paciente. Por el contrario, en los pacientes
pero sólo ima minoría sufte unsíndrome dedificultad respiratoria del adultopeligroso que reciben dosis mayores (>20 rog/db) duranteperíodos máslargos ( > 3 semanas),
para la vida. Las manifestaciones neurológicas van desde una somnolencia leve a es es prudente suponer que hayuna supresión suprarrenal secundaría, lo que justificarla
tados confusionales agudos o la obnubilación acentuada y el coma, todo ello como el tratamiento con dosis de esteioides de estrés. En los que toman dosis intermedias
consecuencia de la hipoxemia y del efecto directo de la emboUa grasaen el encéí^. (7,S-20 mg/día), la decisión debe individualizarse. Además de tener en cuenta b dosis
La erupción cutánea, que es infrecuente en los pacientes con artroplastia total de y la duración del tratamiento esteroideo, hay que considerar la presencia de diabetes,
la articulación, toma la forma de una posible erupción petequial que afecta a las el uso de otros tratamientos inmunosupresores, b presencia de bipoalbuminemia, el
conjuntivas y la mucosa oral y puede distribuirse sobre los pUegues del cuello y la estado nutricional del paciente y la magnitud de la intervención quirúrgica.
axila. Son también frecuentes el edema y las hemorragias de la retina.
Aunque los pacientes con sospecha de SEG deben vigilarse estrechamente, en
la mayoría de los casos, el SEG que surge después de la artroplastia total de b ar
ticulación suele tener buen pronóstico. El tratamiento es de apoyo y comprende la
administración de oxigeno y b prevención de la hipertensión puhnonar (mediante . KiiUeyA, BiiminghamTB, UlchCsldRB, el al. AraiKlocnaedirUl ofacthioscopic surgeryfot m-
restricción de líquidos y el uso de diuréticos y venodilatadores). Los corticoides teoiithriti! ofthebies. N£>tgl/Mc({. 2003i3S9:10»7-l 107.
no son eficaces. En la mayoría de los pacientes, el trastorno se resuelve en 3-7 días, ; SingbJA, SperiingJ, B«chbind«rR, et iJ. SurgeryforshouldírosKosnhrills. CechnmeDrtuiuusSysl
aunque en casos graves, la mortalidad es del 5% al 15%, incluso con un tratamiento
intensivo moderno.
Afectación de la colum na cervical

En los pacientes reumatoides que muestran una enfermedad destructiva avanzada, 1PotoJL, Patcl R. Clüiicd praclicc: isfeclion issoclatcd with proslbclic |<iiccs. NEnglIMtil.
debe excluirse la presencia de una inestabilidad de la columna cervical antes de 2009i361:787-794. Jííîsiiífi kuada mcmsdítíais.
radiografías en flexión y extensión. Los pacien- ubek G, thiler M,Jjndaw, ei al. Revisión«leí afterloial joini replacemertt; cumulativeresulis fron.
>ninestabilidad del cuello por una artritis ie pueden o woildwide)oroire*isierdata5els./Sc>-K;»»nrSu7j8r.Mll,93;293-297.ta<a>»*ktivisi*.jt.iá£
síntomas como dolor en el cuello, crepitaciones uello en las pruebas de alreiUííí>rdtl6HtTitíSamny<Ul 12%Irai ¡0
SeldíJC,LeBkiicC,SdioutenJR,etaLNoiioperali»eandop<cativeOeaooeiitsforrotitorciiffteirs.Ai
miplitud de movimiento, síntomas radiculares, debilidad en el brazo o la pierna hiiemMal. 2010;153:24A-25S. Hryisióa ¡puínJin que ni>haypruttxí dt la supcrimdiul.
o disfunción vesical e intestinal. Los pacientes afectados deben llevar un collarín ningúnfratamienrommttrvenáóHupKf/iai.
XXIII
ENFERMEDADES INFECCIOSAS
286 INTRODUCCIÓNALAENFERMEDAD
MICROBIANA: INTERACCIONES
ENTRE EL HUÉSPED Y EL PATÓGENO
331 LEPTOSPIROSIS
332 TUBERCULOSIS
309 CHANCROIDE
288 ACTITUD ANTE LA FIEBRE 333 MICOBACTERIAS NO TUBERCULOSAS
O LA SOSPECHA DE INFECCIÓN 310 CÓLERAYOTRASINFECCIONES
POR VIBRIO
334 LEPRA (ENFERMEDAD DE HANSENI
EN EL HUÉSPED SANO
311 INFECCIONES POR CAAim 08>lCT£fi 335 INFECCIONES RICKETTSIÓSICAS
289 ACTITUD ANTE LA FIEBRE
Y LA SOSPECHA DE INFECCIÓN 336 ZOONOSIS
EN EL HUÉSPED INMUNODEPRIMIDO 337 ACTINOMICOSIS
290 PREVENCIÓN Y CONTROL 313 INFECCIONES DEBIDAS 338 NOCARDIOSIS
DE LAS INFECCIONES ASOCIADAS A OTROS MIEMBROS
A LA ASISTENCIA SANITARIA DE ENTEROBACTERIACEAE, 339 ANTIMICÓTICÓS SISTÉMICOS
291 ACTITUD ANTE EL PACIENTE INCLUIDO ELTRATAMIENTO 340 HISTOPLASMOSIS
CON SOSPECHA DE INFECCIÓN DE CEPAS MULTIRRESISTENTES
ENTÉRICA
341 COCCIDIOIDOMICOSIS
314 INFECCIONES POR PSEL/DOMON/tS
Y BACILOS GRAMNEGATIVOS 342 BLASTOMICOSIS
RELACIONADOS
343 PARACOCCIDIOIDOMICOSIS
293 ACTITUD ANTE EL PACIENTE 315 ENFERMEDADES CAUSADAS
POR ESPECIES DEACINETOBACTER
344 CRIPTOCOCOSIS
CON UNA ENFERMEDAD
DETRANSMISIÓN SEXUAL Y DE 5TEN0TR0PH0M0NAS 345 ESPOROTRICOSIS
346 CANDIDIASIS
347 ASPERGILOSIS
295 QUIMIOTERAPIA ANTIBACTERIANA 317 SHIGELOSIS
348 MUCORMICOSIS
296 INFECCIONES ESTAFILOCÓCICAS 318 BRUCELOSIS
349 NEUMONÍA POR PN£L//M0Cr5nS
350 MICETOMA
351 INFECCIONES
298 INFECCIONES ESTREPTOCÓCICAS DEMATIACEO
NO NEUMOCÓCICAS,
FIEBRE REUMÁTICA 352 TRATAMIENTO ANTIPARASITARIO
299 INFECCIONES ENTEROCÓCICAS 353 PALUDISMO
322 INFECCIONES PORi.fG/OA/e¡.LA 354 ENFERMEDAD DELSUEÑOAFRICANA
323 INFECCIONES PO Re/íffrON fiM 355 ENFERMEDAD DE CHAGAS
301 LISTERIOSIS 324 GRANULOMA INGUINAL 356 LEISHMANIASIS
302 CARBUNCO (DONOVANOSIS)
357 TOXOPLASMOSIS
303 INFECCIONES POR £fl/S/PEi.OTHft;X 325 INFECCIONES POR/MVCOPi-zíS/MA
358 CRIPTOSPORIDIOSIS
304 INFECCIONES POR CLOSTRIDIOS 326 ENFERMI
PORCLA 359 GIARDIASIS
305 ENFERMEDADES CAUSADAS
POR BACTERIAS ANAEROBIAS 327 SIFILIS 360 AMEBIASIS
ASPORÓGENAS 328 TREPONEMATOSIS NO SIFILITICAS 361 BABESIOSISN
ENFERMEDAI
329 ENFERMEDAD DE LYME
362 CESTODOS
363 ESQUISTOSOMIASIS (BILHARZIASIS) 374 CORONAVIRUS 384 CITOMEGALOVIRUS
375 SARAMPIÓN 385 VIRUS DE EPSTEIN-BARR
376 RUBÉOLA 386 OTROS RETROVIRUS DISTINTOS
AL VIRUS DE LAINMUNODEFICIENCIA
377 PAROTIDITIS VIRICA HUMANA
378 INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO 387 ENTEROVIRUS
CENTRAL POR CITOMEGALOVIRUS,
VIRUS DE EPSTEIN-BARR YVIRUS
367 ARTRÚPODOSYSANGUIJUELAS LENTOS
368 TERAPIA ANTIVIRAL (SALVO VIH) 379 PARVOVIRUS 389 FIEBRES HEMORRÁGICASVIRALES
369 RESFRIADO COMÚN 390 ARBOVIRUS CAUSANTES
DE SINDROMES FEBRILES
370 VIRUS RESPIRATORIO SINCITIAL Y EXANTEMÁTICOS
381 VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO
372 GRIPE
383 VIRUS VARICELA-ZÚSTER (VARICELA,
373 ADENOVIRUS HERPES ZOSTER)
puede producirse una colonización transitoria por patógenos conocidos ©potenciales.
Éste puede ser un problema especial en pacientes hospitaJizados, porque puede dar
lugar a infecciones hospitalarias (cap. 290). 1
Sólo una pequeña proporción de especies microbianas puede ser considerada
IN T R O D U C C IÓ N A LA E N F E R M E D A D patógenos primarios o profesionales, e incluso entre estas especies se ha demos
trado que sólo una cifra relativamente pequeña de clones causa enfermedad. Por
M IC R O B IA N A : IN TE R A C C IO N E S ejemplo, la meningitis meningocódca epidémica y la meningococemia se deben a un
EN TR E EL H U É S P E D Y EL PA TÓ G ENO © pequeño número de clones áeNeúseriamemngitidis, /puede seguirse el rastro de la
explosión mundial de S. pneumoniae resistente apenicihna hasta unos pocos clones
W.MICHAEL SCHELD ôriginaron en Sudáiiica y España. Esta observación apoya el concepto de que
losm encuentran muy adaptados al estado patogénico
y han desarrollado c is que les permiten transmitirse, unirse a superficies,
Las enfermedades infecciosas han influido profundamente en la evolución de la invadir tejidos, evitar las defensas del huésped y, di .causar enfermedad.
historia de la humanidad. La «muerte negra» (causada por Yersinúi pestis) cambió En contraste, los microorganismos oportunistas causan enfermedad principalmente
!a estructura social de la Europa medieval, y en el proceso eliminó aproximadamente en el huésped con inmunidad alterada, y estos microorganismos, que pueden ser
a un tercio de la población. Los desenlaces de las campañas militares se han visto miembros inocuos de la ñora normal en las personas sanas, pueden actuar como
alterados por brotes de enfermedades tales como disenteria y tifus. Entre algunos invasores virulentos en pacientes con defectos importantes en los mecanismos de
ejemplos ñgurala retirada de Napoleón de Rusia después de que el tifus hiciera más defensa del huésped. Aunque tradicionalmente se ha considerado que la infección
daño a su ejército que las fuerzas oponentes, la decisión por parte de los franceses de oportunista es una explotadón de un huésped debilitado por un estrés fisiológico
vender el territorio de Louisiana después de la muerte de soldados franceses por fiebre o una irununodepresión(o ambos) porpatógenos rebtivamente «avirulentos», esto es
amarillaen Cuba yla costa del Golfci yb introducción de la viruelaen b población no una simphficaciónexcesiva. Porejemplc^PseuJomonasaeruffnasa reconócela activadón
inmune delNuevo Mundo por los europeos, bcíLtando deeste modo la «conquista» inmunitaria del huésped, específicamente al unirse el interferón y a una protelna de
y el amanecer de la época colonial. El paludismo ha influido sobre el patrón y la dis la superficie celular, OprF, que, a su vez, por medio de un sistema de señalización
tribución geográfica y racial de las hemoglobinas y de los antígenos eritrocitarios de percepción de quórum, lleva a un aumento de b expresión de determinantes de
enAüica. El desarrollo de Plasmodiumfalciparum se ve inhibido por la presencia virulenda tales como PA-I (lecA) y piodanina. Asi pues, bs bacterias han desarrolbdo
de hemoglobina S y los hematíes sin antigeno del grupo Duffy son resistentes a la un «sistema de contingencia» que reconoce bs perturbaciones inmunitarias en el
infección por Pla$modium viuax.Así, las poblaciones con estos factores eritrocitarios huéspedy contrarresta esta respuesta por la expresión de Actores de virulencia.
se encuentran en áreas en donde el paludismo es frecuente. Los microorganismos patógenos pueden adquirirse por varias vías. El contacto
Las infecciones son una causa importante de moibimortaüdad en el mundo. De las directo se ha imphcado en b adquisición de la erfénnedad estafilocódca. La disemi
aproximadamente 53 millones de muertes en todo el mundo en 2009, al menos un nación aérea, por lo general por núcleos goticulares, se produce en enfermedades res-
terciode ellas se debió a enfermedades infecciosas. En Estados Unidos, la neumonía es piratorbs tales como b gripe y el síndrome respiratorio agudo grave (SRAG). El agua
la quinta causa en importancia de mortalidadglobal y la causa más común de muerte contamiiuda es el vehículo habitual en b infección por Giardia y en la fiebre tifoidea.
relacionada con infección. Además, la enfermedadinvasivacausadapor Stnptoceccus Las enfermedades tóxicas vehículadaspor alimentospueden estarcausadaspor tomas
pneumoniaeyli neumonía extrahospitalaria enconjunto han aumentadoen incidencia extracelulares produddas por Clostridiumperfrin^ns y Staphylococcus aunus. La sangre
durante la última década. El síndrome de irununodeficiencia adquirida (SIDA) ame y los hemoderivados pueden servectores parab transmisión de los virus dela hepati
naza con desestructurar la trama social en muchos países de África y está afectando tis B y C, así como del VIH. La transmisión sexual también es importante para éstos y
seriamente al sistema de atención sanitaria en Estados Unidos y en otras partes del otros patógenos, como DtponemapalUdum (sífilis), Neisseriagononhoeae (gonorrea)
mundo. Elaño 2006 marcó el 25 «aniversario» de la epidemia del SIDA. Alrededor y Chlamydia trachomatis (uretritis inespeclfica). El fetopuede infectarse en el útero, y
de 33 millones de personas en todo el mundo se hallan infectadas en la actualidad la infecdón puede ser devastadorasi el patógeno responsable es elvirus de la rubéob o
por el virus de la icmunodeficiencia humana (VIH), y desde 1981 aproximadamente eidtomegalovirus. Losvectores artrópodospueden ser importantes, como se pone de
25 millones de personas han fallecido (600.000 solamente en Estados Unidos). En la manifiesto por los mosquitos en relación con el paludismo y el dengue, bs garrapatas
actualidad el SIDA es la causa principal de muerte en el Africa subsahariana. con b enfermedad de Lyme y la ehrbchiosis, y los piojos con el tifias.
La injecciin puede defmirse como la multipUcación de microbios (desde virus a Los patógenos son capaces de causar la enfermedad por medio de un conjunto
parásitos multicelulares) en los tejidos del huésped. Éste puede desarrollar síntomas o finamente sintonizado de adaptadones, como son la capacidad para unirse a las
permanecer asintomático. Por ejempb, b infección por elVIH puede no causar signos células apropiadas, con frecuenda por medbción de estructuras especializadas tales
o síntomas manifiestos de enfermedad durante años. La definición de infección debe como los pili de los badlos gramnegativos. Microbios tales como las cepas de Shigella
incluir también b mulCipUcación demiaobios en b superficie o en la luzde un órgano tienen la capacidadde invadir células y causar dañocelular. Lâstoxinas puedenactuar a
del huésped que causa siôs y síntomas de enfermedad. Por ejemplo, las cepas de distanda o puedenintoxicarsólo células infectadas. Los patógenos tienen la capacidad
Escherichiú co/iproductoras de toxina pueden multiplicarse en el intestino y causar una debloquear las defensas del huéspedmediante una variedad de maniobras ingerüosas.
enfermedaddiarreicasininvadirtejidos. Losmicrobios puedencausar enfermedades sin El revestimiento antifagocítico del neumococo es un ejemplo. Los microo^nismos
que lleguen a estar verdaderamente en contacto con el huéspedenvirtudde la produc pueden cambiar su presentadón de antígenos de superficie a una veloddad asom
ción de toxinas- Clostridium botuUnumpuede aecer en dertos alimentos elaborados de brosamente rápida para soslayar el sistema inmunitario del huésped. Entre algunos
modo inapropiadoy producir unatoxina que puede ser letal al ingerirU. Una infecdón ejemplos figuran el virus de la gripe y los tripanosomas. Ciertos patógenos tienen la
relativamente trivial, como la causada por Clostridium tetani en una herida punzante capaddad de inhibir el estallido respiratono de los fágodtos (Toxoplasma gondii), y
pequeña, puede causar una enfermedad devastadora debido auna toxina liberada por >pueden destruir las célubs &gocitarias que bs han interiorizado (Streptecoccus
el microoijanismo presente en los tejidos. En la actualidadse ha visto claramente que ' El ambiente desempeña un papel importante en b infección, tanto en la
múltiplesfactores devirulenciade microotsanismospuedenhallaise ubicadosen tándem transmisión como en la capaddaddel huéspedpara combatir al invasor. La humedad
na(«viruloma.). y la temperatura del aire pueden afectar a la infectividad de los patógenos vehiculados
Vivimos en lapráctica inmardem por el aire. El estado sanitario de los alimentosy del agua, tristemente carentes en mu
corporales tienen flora bacteriana autóctona. Esta flora normal nos protege realmente chas áreas del mundoen vías de desarrollo, es unfactor importante enb adquisiciónde
frente a b infecdón. La reducción de b colonizadón intestinal aumenta la susceptibi patógenos entéricos, una de las causas importantes de mortalidady morbilidad, tales
lidada la infecciónpor patógenos tales como Salmmena enteritídisvariedadserológica como el retrasoen el desarrolloHsicoy mental que lleva a un bajo rendimiento escolar
typhimurium. Parece que las bacterias que constituyenla floranormal ejercen su efecto y a otras consecuendas. Elpaludismoasodadoconel «mal aire» délas ciénagas o
protector por varios mecanismos: l) utihzando nutrientes y ocupando un nicho pantanos es, realmente, debido a los mosquitos, pero la asociación ambiental fiie
ecológico, compitiendo de este modo con los patógenos; 2) produciendo sustancias apropiada. El estado nutricional del huésped es claramente un hctoT sigrüficativo en
antibacterianas que inhiben el crecimiento de patógenos, y 3) induciendo en el ciertas enfermedades infecciosas. Es probable que una deficienda en los micronu-
huésped una inmunidadcruzada y eficazfrente a los patógenos. Parece, no obstante, trientes contribuya a la invasióny b multiplicación de dertos patógenos. Un concepto
que estas condusiones son excesivamente simples. Porejemplo,U colonización del addeque las enfermedades infecciosas provoquen malnutrición a
• aparato digestivo poi Bacteroidesfragilis, que expresa un polisacárido bacteriano través de un di«i icioso dediarreaque conduce a deshidratadónya una ingesta oral
inmimodominante, por medio de la activaciónde bs células dendrlticas y b inducción inadecuada, dandolugar a diarreasecundariaconpropensión a la «atrofia» y alretraso
de una respuesta mediada por T,il, lleva a una respuesta esplénica caracterizada por en el desarrollo intelectual El establecimiento deuna infección es unainterreladón de
i de linfocitos T CD4’, arquitectura linfoide y expansión linfocitica tactores complicada que implican al microbio, al huéspedy al ambiente.
sistémica. De este modo, se necesitauna sola molécuUbacteriana en nuestro intestino La reacción del huésped a Uinfecdón puede dar lugar a enfermedad. Por ejemplo,
para hacer que seamos «inmunológicamente aptos». Además de la flora normal una infección previa por Campylobacler jejuni es responsable de aproximadamente
el 40% de los casos de síndiome de Guillain-Bané. Se piensa que el n intratables (cap. 313). Desafortunadamente, todavtafaltanaños, o inclusodécadas, hasta
produ.
producción de anticuerpos ftentealosUpopolisacáridos de C.ye/uni que r que vayan introduciéndose en la práctica fírmacos nuevos activos contra estas cepas.
de fornia cruzada con los gangliósidos de los nervios periféricos. De modo similar, PAPEL DE LOS MICROORGANISMOS INFECCIOSOS EN LAS ENFERMEDA
gran parte del daño resultante de la meningitis se debe a b respuesta del huésped a DES CRÓNICAS. Muchas de bs denominadas enfermedades idiopáticas pueden,
lospa de hecho, tener unabase infecciosa. En b hsta de afecciones de las que se dispone de
Con ¿gunas excepciones, las enfermedades infecciosas son con frecuencia teitables ciertos datos (pero no de pruebas concluyentes) de base infecciosa figuran la dia
y curables. Por ello, es importante realizar un diagnóstico etiológico exacto e ins betes, la aterosclerosis, la leucemia aguda, enfermedades vascubtes del colágeno y
taurar un tratamiento apropiadocon prontitud. En las infecciones agudas tales como la enfermedad inflamatoria intestinal. La detección de microorganismos «incultiva
neumonía, meningitis o sepsis, una rápidainstauración del tratamientopuede salvar la bles» por técnicas más nuevas, como el anáüsis por el 16S ARN, puede descubrir
vida al paciente y, por ello, se debe establecer un diagnóstico de presunción antes de es de enfermedades «no infecciosas» o sugerir un papel
un diagnóstico definitivo. Este diagnóstico de presunción se basa en la anamnesis, la en afecciones que son consideradas infecciosas, pero enlas que son controvertidos el
exploración física, la epidemiología de la enfermedad en la comunidad y en técnicas patógeno o los patógenos (p. ej., vaginosis bacteriana). Además, sabemos que el virus
rápidas, como el examen miaoscópico de muestras apropiadas teñidas por el método de la hepatitis C, el virus del papiloma humano (VPH) y el Hehcobacterpyhri causan
de Gram. Se puede instaurar entonces el tratamiento antimicrobiano frente a los cánceres en seres humanos. Por otra parte, cambios en nuestro microbioma pueden
presuntos microorganismos etiológicos, pero debe reevaluarse a medidaque vayamos dar lugar a enfermedades. Las alteraciones en el microbioma intestinal se asocian a
disponiendo de una mayor información diagnóstica definitiva. obesidad. Otro ejemplo reciente procede de ei;perimentos con ratones que carecen
El estudio, asi como el conocimiento de las enfermedades infecciosas, es unproceso de TLRS. Estos ratones desarrollan hipertagiayrasgos característicos de un síndrome
dinámico. Numerosos factores o temas de interés actual contribuyen a esta con metabólico con hiperhpidemia, hipertensión, resistenda a b insuhna y aumentode b
clusión; entre ellos figuran los siguientes: adiposidad, junto con una alteración del microbioma intestinal. Asimismo, la trans
INFECCIONES EMERGENTES. La más obvU es el SIDA, aunque otros ejem ferencia de b microbiota alteradaa ratones de típo salvaje libres de gérmenes induce
plos recientes con un impacto notable en la salud pública en Estados Unidos son la mayoría de los rasgos los receptores.
los brotes de infecciones por S. aureus resistente a meticilina extrahospicalarios, una
cepahipervirulentade Clostridium di^ci/ey el virus de la gripe HlNl de 2009. En
los últimos 70 años se han descrito más de 300 infecciones emergentes nuevas, y
aproximadamente el 60% de ellas son zoonosis con «zonas calientes» geográficas.
Su aparición se ha visto impulsada principalmente por Actores ecológicos, socioe
conómicos y ambientales.
GENÓMICAS T OTROS «ÓMICA5». Se ha determinado la secuei
del genoma de más de 200 patógenos relevantes para los seres humanos. Esta
información, combinada con la información genómica de organismos multicelulares
tales como el mosquito Anophela, ofrece uiu promesa significativapara el desarro
llo de nuevos tratamientos y vacunas. El análisis cuidadoso de los genomas de los
patógenos continuará aportando información importante sobre la patogenia de la
infeccióa Por ejemplo, lasecuenciación del genoma delos estreptococos del grupoA,
recogida en el tiempo junto con una información clínica sólida relevante, ha detectado
la adquisición de nuevos determinantes (con frecuencia por profagos) responsables
de una mayor virulencia, que dan lugar al síndrome del shock tóxico, a la fascitis
neaosante, o a ambas entidades. La proteómica, la transcriptómica, la metabolómica
y la virulómica han transformado la investigación de las enfermedades infecciosas y
auguran adelantos futuros en el diagnóstico y el tratamiento.
FACTORES GENÉTICOS q.l)E AJLTERAN1.ASUSCEPTIBILIDAD ALA INVEC
CIÓN T LA KESPUESTA A LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS. Este CampO .t m
promete una informaciónnueva y significativa de relevanciasobre la amphavariedad
de respuestas a las enfermedades infecciosas en los seres humanos. Por ejemplo, una P R IN C IP IO S D E L T R A T A M IE N T O
respuesta muyené^ca, con generacióndel factor a denecrosis tumoral, puede acen
tuar el desarrollo de complicaciones cerebrales en el paludismo falcíparo. El análisis
A N T IIN F E C C IO S O O
de polimorfismos de nucleótidos únicos del genoma humano llevará a un mejor GEORGE M. ELIOPOULOS
conocimiento de dos aspectos fundamentales en las enfermedades infecciosas; por
qué se desarrollala enfermedadinvasivay se manifiesta sólo en una pequeña fracción
de individuos colonizados conun microbio concreto y por qué las infecciones son más Entre los productos farmacéuticos utilizados en el tratamiento de la enfermedad hu
gravesen algunas personas que en otras. Se están identificando a un ritmo vertiginoso mana, los anümicrobianos son característicos porque sebcdonan como objetivo los
variantes en los genes que codificanlas molécubs que actúan como mediadores de la microorganismos invasores en vez de funciones celulares humanas anormales. Como
to de los patógenos, b respuesta inflamatoria de citodnas resultado, paraseleccionarun lígimen antimicrobiano apropbdo es necesario conside
ylain natural y adaptativa. rar tanto b actividad del fármaco frente al patógeno conocido o sospechado como los
iNHirniDAC INNATA. Éste es el campo más actívo de la inmunología. Laidenti- efectos que el antimicrobiano pueda tener sobre el individuo en tratamiento. Aunque
ficación de receptores de reconocimiento de patrones (p e)., receptor tipo toll [TLR] el término «firmaco antiinfecdoso» puede serutilizadomis ampliamente paraincluir
y receptores de dominio de oligomerizaciónyuniónanucléotidos [NOD]), que sustancias que mejoran la infección al alterar lavirulenda del patógeno o al modular
reconocen los patrones moleculares asociados a patógenos, así como a las sustancbs la respuesta del huésped a la infecdón, paralos fines de este capitulo emplearemos de
endógenas que reflejan lesión tisular (p. ej., alarminas), ha revolucionado nuestros modo indistintolos térnúnoi/ámuico ontíinjécciosoy ontirnimifcúinoparareferirnos a los
conocimientos sobre b respuesta inicial del huésped a b infección. Los agonistas o firmacos utilizadospara inhibir el crecimiento de los patógenos microbianos. Este capí
los antagonistas de los TLR ya se han introducido en ensayos clínicos como terapias tulo se centra principahnente en los firmacos dirigidos contra patógenos bacterianos,
complementarbs (p. ej., editorán parala sepsis) o para mejorar binmunogenicidad aunque se puedentrazar muchas líneas paralelas sobre el empleo de antimicrobianos
de las vacunas. Otro campo que se ha explotado recientemente es el estudio de los para el tratamiento de las infecdones micóticas, virales o parasitarias.
péptidos antimicrobianos (p. ej., defensinas, catecidinas, histatinas, galectinas) y su En la escala temporal de la historia de la humanidad la era antibiótica moderna
papel en la respuesta inicial a los trastornos infecciosos. es corta. Desde la introducción de la penicilina para su aplicación clínica general
RESISTENCIA AMTiMiCROBiAj<A. El desanollo de nuevos antimicrobianos a mediados de la década de 1940, los numerosos antimicrobianos desarrollados
se ha enlentecido a pesar del problema candente de b resistencia antimicrobiana. para su uso en seres humanos han salvado incontables vidas y han conducido a
Esta desconexión ha sido el centro de reuniones entre la industria farmacéutica, la avances sorprendentes en la quimioterapia del cáncer, el trasplante de órganos y
Infectíous Diseases Society ofAmericayb Food and DrugAdministration (FDA). la cirugía de implantes, que han mejorado y prolongado las vidas de otras muchas
Entre los muchos ejemplos que han surgido mencionamos tan sólo los neumococos personas. Lamentablemente, con e¡ tiempo se ha generalizado la resistenda a los
mulürresistentes, la resistenda a vancomicina en S. aurtu$, los enterococos resistentes antibióticos existentes entre los muchos patógenos bacterianos comunes, con lo que
a vancomicina y, quizás los más importantes, los bacilos gramnegativos resistentes a la selección de regímenes antimicrobianos apropUdos se ha vuelto más problemática
múltiples fármacos (BGN-RMF). Algunos de estos últimos son sensibles a unos pocos y amenaza con arrojar a unos pocos desafortunados a una situadón similar a la de
ñrmacos «de último recurso», como cohstina o tigecichna; otros son verdaderamente ¡a era preantibiótica.
9 2013. EUevlerEspaña, S.L. Reservadostodoslosderechos
• SELECCIÓN DEL TRATAMIENTO S. pyogenes a la penicilina G, algunas cepas son resistentes a macrólidos (p. ej.,
ANTIMICROBIANO FRENTE tromicina, azitromicina) y otros firmacos, de modo que probar firmacos alternativos vos
podría serde udlidad en los pacientes que no toleren P-lactámícos. Atmcuando puedi
AL PATÓGENO DIANA predecirse la actividad de ciertos antimicrobianos con gran confianza, sigue siendo
Tratam iento a n tim ia o b ia n o em pírico útil realizar antibiogramas. Por ejemplo, los estudios de vigilancia que han examinado
En la mayoríade los casos la selección del tratamiento antimicrobiano inicial se lleva cientos de cepas predicenque b vancomicina o el linezolidinhibirían la práctica totali
a cabo de modo empírico, antes de que se identifique el microorganismo etiológico dadde las cepas deS. aureus aisladas de muestras clínicas iniciales. Atendiendo a datos
ose analícela sensibilidad a los antimiaobianos-Laprimeia decisión del clínico es estadísticos, no parecería que el análisis de estos fármacos estuviera justificado; sin
decidir si los síntomas delpaciente representan probablemente una infección- La fie embargo, en la actualidad sehan encontrado algunascepas resistentes a estos firmacos,
bre puede serconsecuencia deprocesos neoplásicos, reumatológicos o no iniécciosos, y parecería ventajoso detectarlas con fines tónto terapéuticos como epidemiológicos.
y no implica necesariamente la presencia de infección. Las causas no infecciosas de Para la mayoría de los patógenos, la resistencia a los antimicrobianos de uso común
ñebre, como la tromboflebitis venosa profimda, una reacción medicamentosa o una es lo suficientemente fi^cuente como para que la realización de antibiogramas de los
vasoilitis, pueden plantear un riesgo tan grande para el paciente como la infección y antibióticos de consideración para establecerla terapia definitivaresulte esencial. Los
no hay que pasarbs por alto. microorganismos de U famiha Enterobacteriaceae resistentes a varios fármacos se
Los síntomas y signos adicionales y los datos de laboratorio o radiográficos aíslan con la suficiente frecuencia, incluso entre pacientes ambulatorios, como para
suelen ayudar a definir más claramente la probabilidad de una infección y, si es queya no se pueda asegurarla sensibilidad a fármacos considerados antiguamente de
asi, también a localizar los órganos y sistemas afectados. Esta información permite amplio espectro, como las ce&losporinas de tercera generación, las fluoroquinolonas
una predicción inicial de los microorganismos probablemente implicados. Por y los aminoglucósidos. Otros problemas de resistencia farmacológica, incluso más
ejemplo, si los datos iniciales nos llevan a sospechar un diagnóstico de neumonía ex- desafiantes, se detectón en cepas de Pseudomonas atrugiiiosa,AánetBbader baumamii
trahospitalaria en lua persona previamente sana que notiene una exposición inusual, y Sienoirophomonas maltophilia.
la lista de patógenos potenciales para seleccionar como objetivos del tratamiento
antimicrobiano deberá estar encabezada por Streptoeoccus pneumoniae y hictetiís A ntibio gram as
atlpícas xúes como Mycoplasma pneumoniaeo Chiamydiapneumaniae. El examen de Se dispone de varios métodos para determinar la sensibilidadde una cepa bacteriana
una preparación con tinción de Gram de un esputo expectorado puede proporcionar alos antimicrobianos que pudieran ser considerados para el tratamiento. Las pruebas
información valiosa. El aspecto destacado de cocos grampositivos en racimos, por utilizadas en los laboratorios de microbiología clínica enla actualidadson variaciones
ejemplo, alertaríaal clínico sobre laposible presencia de Staphyloeoceus aureus, muchas de tres métodos: dilución seriada, difusión en disco y difusión en gradiente. La
de cuyas cepas son en la actualidad resistentes a meticilina. concentración mínima inhibitoria (CMI) representa la menor concentración de
A partir de una serie de recursos se dispone de guías en relación con los probables un antimicrobiano analizado que inhibe el crecimiento del microorganismo en los
patógenos de infecciones según sulocalización concretó y la sensibilidadde estos mi medios de la prueba.
croorganismos a los antimicrobianos. En algunos casospuedepredecirsela sensibilidad En el método de dilución se diluye el antimicrobiano en caldo o agar para abarcar
depatógenos sospechados con un gradode certeza elevado. Por ejemplo, Streptococcus una gama de concentraciones que disminuyen a la mitad (generalmente), y el medio
pyogeneí sigue siendo uniformemente sensible a la penicilina G. En otros casos han se inocula entonces con una cifra estandarizada de microoiânismos. Después de la
sui^do resistencias a antimicrobianos previamente considerados muy activos ftente incubación, durante un periodo de tiempo especificado (por lo general de 16 a 24 ho
a una especie concreta. Las tasas de resistencia para un microoiganisrao concreto ras) a3S-37 ’C, se examina el crecimiento en la serie de tubos de dilución o pocilios de
pueden variar ampliamente según la región, el centro sanitario e incluso el áiea asis- microvaloración (para h diluciónen caldo) o placas de agar (parab dilución en agar).
tencial dentro de un hospital concreto. Por este motivo, el acceso a datos acumulados La CMI se determina mediante inspección directa como la menor concentración que
actualizados de modo periódico sobre los perfiles de sensibilidad específicos de una previene la turbidezdel caldoo la formación de colonias en agar. Las modificaciones de
institución puede ser muyimportante. Estos antibiogramas, presentados típicamente este métodopermiten la automatización de muchas etapas en e! proceso, posibilitando
en fon anelporcentaje dt osbacterianos quere de este modo ima mayor eficiencia en la realización de la prueba.
se han mostrado «sensibles» a los antibióticos analizados y puedenayudar a guiarla En el método de difusión en disco se impregnandiscos de papel con una cantidad
selección de regímenes apropiados para el tratamiento empírico en dicho lugar. estandarizada del antimicrobiano y se depositan en una placa de agar, cuya superficie
Cada vez hay más datos que indican que la selección de un régimen apropiado ha sido sembrada con la bacteria a prueba. Durante la incubación, el antimicrobiano
(es decir, uno que contenga un antimicrobiano del que puede esperarse que inhiba al difunde desde el disco al interior del agar circundante e inhibe el crecimiento del
patógeno etiológico en elfoco de infección) más la rápida aplicación de ese tratamien organismo sembrado. Después de un periodo de incubación especificado se mide
to empírico da lugar a mejores desenlaces clínicos, especialmente en las infecciones la zona de inhibición del crecimiento alrededor del disco. Con este método no se
graves. Las directrices publicadas parael tratamiento de la neumonía extrahospitalaria determina la CMI directamente. En cambio, basándose en datos acumulados que
aconsejan la administración de la primera dosis del tratamiento antimicrobiano correlacionan las zonas de inhibición con las CMI, se utiliza la zona medida para
apropiado mientras el paciente se encuentra aún en la sala de urgencias. predecir la sensibilidad del microorganismo al fórmaco probado.
El método de difusión en gradiente es similar almétodo de difusión en disco, conla
excepción de que en lugar de utilizar un disco de papel redondo impregnado con una
única concentración del antimicrobiano, esta prueba utiliza una tira impregnada con
ios microorganismos detectados sepueden utilizarparadirigir el tratamiento definitivo. el antimiaobiano aplicado en un gradiente de concentración a lo largo desulongitud.
En ocasiones este principio debe ser pasadopor alto. Por ejemplo, cuando se sospeche Se deposita esta tira sobre la superficie de una placa de agar que ha sido inoculada
meningitis bacteriana no debe retrasarse el tratamiento antibiótico (acompañado a con una suspensión del organismo investigado, y a continuación se incuba laplaca. AI
menudode uncomplemenO>decorticoides) cuandono se puedaefectuar conprontitud inspeccionar visualmente dónde se produce la intersección de la zona de inhibición
una punción lumbar para obtener material para cultivo. En tales casos, las muestras de del aecimiento sobre la superficie del agar con la Ura (que se marca a intervalos que
sangre obtenidas para cultivo antes de la administración de los antibióticos ponen corresponden a equivalentes de la CMI) es posible determinar el valor de la CMI
demanifiesto con frecuencia el microorgaiüsmo etiológico, o el patógenopuede crecer directamente.
apartir del líquido cefidoiraquídeo, incluso si se retrasa la punciónlumbar. Paraefectuar e interpretarlos resultados de los estudios de sensibilidades necesario
identificaral microorganismoque se investiga. Este conocimiento permite seleccionar
I Tratam los criterios interpretativos apropiados para determinar si un organismo es «sensi
U identificación del microorganismo etiológico y la determinación de susensibilidad ble», «de sensibilidad intermedia» o «resistente» a un antimicrobiano a tenor de
alos fármacos existentes sirven debase para optimizar ¡os regímenes en busca de un la determinación de la CMI o del diámetro de la zona de inhibición. Para ilustrar este
tratamiento antimicrobiano definitivo. Con frecuencia, los antibióticos utilizados aspecto, consideremos que se determina que un enterococo es sensible a la penicilina
para el tratamiento empírico son apropiados para el tratamiento definitivo y pueden si la CMI es inferior o igual a 8 |j,g/ml, mientras que en los estreptococos del grupo
mantenerse. En otras ocasiones, la identificación y los resultados de los antibio viridans, el límite de sensibilidad correspondiente para la penicilina es una CMI
gramas permiten cambiar a un antimicrobiano de espectro más estrecha, mejor de 0,12 ^g/ml. Así pues, el conocimiento de que la CMI de un coco grampositivo
tolerado o menos caro. En algunas ocasiones, los resultados de los antibiogramas que crece en cadenas cortas es deljig/mlno permite interpretar si es sensible ala
• dictan la necesidad de ampliar el espectro de un régimen antiinfeccioso añadiendo peniciUna, a menos que se haya identificado el microorganismo.
o sustituyendo &rmacos activos (rente a patógenos que no fueron adecuadamente En ocasiones se requieren pruebas complementarias para poder valorar plenamente
considerados como objetivos por el régimen empírico inicial. la sensibilidad a un antimiaobiano. En el S. aureus sensible a oxacilina se realiza en
En casi todos los casos es deseable probar la sensibilidad de un microorganismo el laboratorio una prueba de producción de penicilinasa para valorar la sensibilidad
infeccioso directamente a los antimicrobianos que puedan ser útiles. Para extendei la perücilina G. En el S. aureus resistente a eritromicina y sensible a dindarrücina, el
probar la sensibilidad de laboratorio puede efectuar una prueba suplementaria de la zona D antes de informar
I _ m m m f,
del resultado de la clindamicina. Una prueba de la zona D positiva (es decir, la zona
delresi interior de matrices extracelulares que se adhieren al material extraño. Las bacterias
de inhibición alrededor del disco de cUndamicina se ve mitigada en proximidad a un
deinhi aisladas de biopeliculas son metabólicamente diferentes y menos sensibles a los
<lisco de eritromicina) predice la presencia de genes erm. Sus productos, que codifican antimicrobianos que las células planctónicas (es dedr, las que se hallan libremente
metilasas ribosómicas que üenenelpotencial de conferirresistenciaaclindamicina, con suspendidas en el medio líquido) del mismo organismo. Con frecuencia se añade
frecuencia no se hallan expresados, porque la clindamicina es un mal inductor de esta rifampicina a los regímenes antimicrobianos para el tratamiento de infecciones
característica deresistencia (a diferencia dela eritromidna, que es un buen inductor). en las que hay material protésico. Este antibiótico, que es un inhibidor de la ARN
Sin embargo, se pueden seleccionar diuante el tratamiento mutaciones que permiten polimerasa, penetra rápidamente en las biopeliculas y demuestra una actividad
unaproducción constitutiva de meüksa, con lo que se produce la apariciónde resisten relativamente similar firente a las células asociadas a biopeliculas y las planctónicas
cia a clindamicina y un mayor riesgo de fracaso clínico cuando se utiliza este fürmaco de un miaoorganismo sensible. Sin embargo, dado que la resistencia a rifampicina
para tratar infecciones estafilocócicas graves causadas por cepas con el gen erm. surge con rapidez, no se empleacomo firmaco único en estas circunstancias, sino que
En principio, se pueden utilizar pruebas para determinar b presencia de genes de ha de combinarse con un segundo farmaco activo parareducir al mínimo el riesgo de
resistencia, sus productos, o ambos, enlugar de las pruebas de resistencia fenoUpica. aparición rápida de resistencia. Apesar de tales planteamientos, muchas infecciones
Estos métodos tienen el potencial de proporcionar respuestas más rápidamente que en las que se hallan implicados dispositivos implantados se muestran refractarias al
con los antibiogramas usuales de inhibición del crecimiento que, por lo general, tratamiento basado exclusivamente en antimicrobianos y obligan a la extracción del
requieren varias horas de incubación. Sin embargo, en el momento presente, estas material extraño para su erradicación.
pruebas no han sido ampliamente adoptadas, con la excepción de las pruebas de
resistencia a meticilina mediante la detección del gen mecAo su producto, la protei- Factores del huésped
na 2a fijadora de penicilina. Después de haber considerado la naturaleza de la infección y los antimlcrobianos
cuya actividad se ha demostrado in vitro frente a la cepa bacteriana (o que proba
A ctividad bactericida blemente sea activo frente a los patógenos probables cuando aún no se dispone de
£n algunas circunstancias serla preferible un régimen antinúcrobiano que destruya uno aislado), la elección última de un régimen antimicrobiano debe tener en cuenta
microoiîanismos patógenos a un régimen alternativo que sólo inhiba el crecimiento otros muchos Actores específicos del huésped; en los párrafos siguientes se ilustran
delpatógeno. Es deseableuna actividadbactericida en eltratamiento déla endocarditis algunos ejemplos de ello.
o de la meningitis; en estas iniécciones los bacteriostáticos han terüdoun rendimiento
te malo, posiblemente porque las respuestas del huéspeda la infección en Alergias
estas localizaciones son inadecuadas. Se han elaborado pruebas para di Es obligatorioobtener los antecedentes de reacciones alérgicas a los antimiaobianos.
Algunas reacciones sonpor naturaleza tan gravesy potencialmente letales que hay que
evitar utilizar el mismo fármaco u otros de la misma clase con los que probablemente
viables con respecto a la densidaddel inóculo en un tiempo de incubación concreto, se produzca una reactividadcruzada. Entre los ejemplos de dichas reacciones figuran
que suele oscilar entre 20 y 24 horas. una reacción de hipersensibilidadiiunediata ala penicilina (p. ej., habones, hinchazón
Apesar del beneficio teórico de la determinación de la actividadbactericida de un de loslabios, edema laríngeo, insuficienciacirculatoria) o unaerupciónmucocutáneade
antibiótico o un ré^men de fármacos, lara vezse emplean estas pruebas en lapráctica tipo vesicular por una sulfamida (p. ej., síndrome de Stevens-Johnson).
clinica por varios factores, como son: 1) la naturaleza laboriosa de las pruebas, 2) el En los casos en los que la reacción alérgica ha sido leve, como una erupción au-
potencial de resultados discordantes en relación con los diversos métodos y criterios tolimitada apenas perceptible en un paciente que ha recibido penicilina, el clínico
para determinar la actividad bactericida y 3) una correlación imperfecta entre la puede elegir el empleo de un antimicrobiano relacionado, como una cefelosporina,
actividadbactericida determinada in vitro y la evolución clinica observada. cuando se valora que tanto la probabilidad de sensibilidad cruzada como el riesgo de
un desenlace adverso grave, sí se produjera una reacción, son bajos. En estos casos es
m SELECCIÓN DEL TRATAMIENTO esencial proceder a imamonitoiización cuidadosa delpaciente enbusca de reacciones
adversas. Rara vez, en los pacientes con alergia significativa a un antimicrobiano que
ANTIMICROBIANO APROPIADO pudiera potencialmente salvarles la vida para el que no hay alternativa, se intenta la
PARA LA INFECCIÓN Y PARA EL PACIENTE desensibüizadón del paciente al antimicrobianopara que pueda utilizarse. Por ejemplo,
Naturaleza de la infección se dispone deprotocolos dedesensibilizadón en relación con lapenicilina yla trimeto-
La determinación de que un microorganismopatógenoes sensible a un antibiótico in piima-sulíámetoxazol. Dados los riesgos implicados, puede que estos procedimientos
vitro no asegura que el tratamiento con dichofórmaco dé lugar a un desenlace clínico tengan que ser efectuados en el marco de una imldad de cuidados intensivos.
satisfactorio. El antimicrobiano ha de alcanzar el foco de infección en una concen
tración adecuada,la cualse supone un múltiplode la CMI, y debe demostrar actividad Embarazo
en el medio de la infección. En algunas infecciones, y con algunos antimicrobianos, Numerosos antimicrobianos tienen el potencial de causar daño fetal sí se adminis
no pueden cumplirse Hcilmente estos requisitos. tran a una mujer embarazada. Por ejemplo, las tetracichnas pueden causar discromía
Algunos antibióticos no llegan a penetrar lo suficientemente bien en el liquido ce dental e hipoplasia del esmalte y, por tanto, se evitan en las mujeres embarazadas y en
falorraquídeo para permitir su empleo en el tratamiento de la meningitis bacteriana en los niños de corta edad. La estreptomicina administrada durante el embarazopuede
adultos- Las cefelosporinas de primerageneración o los aminoglucósidos administrados atravesar la placenta y se han descrito datos de toxicidad sobre e! octavo par craneal.
intravenosamentenopenetranenel espaciosubaracnoideolo suficientementebien como Otros pocos antímicrobianos están etiquetados por la Food and Drug Admínistra-
os primarios enel tion (FDA) en la categoría D del embarazo (evidencia deriesgo para el ser humano)
Los aminoglucósidos hansido ad o están absolutamente contraindicados por ser nocivos para el feto (categoría X).
tricular cuandohansido requeridos parael tratamiento dela meningitis porgramnega- Muchos más antimicrobianos, no obstante, están asignados a la categoría C, en la
tivos, pero la disponibilidad de P-lactámicos más modernos con una ampIUactividad, que hay riesgo sobre el feto a tenor de estudios realizados con animales. Cuando se
elevadapotencia y una penetración razonable representa un avanceimportante. diseñan los regímenes antímicrobianos, debe considerarse laposibilidadde embarazo
En otras situaciones, los antimicrobianospueden penetrar en ellugar de la infección en cualquier mujer en edadfértil, de modo que se puedan revisar índividuahnente los
sólo paraserinactivados porfactores locales. Por ejemplo, la daptomicina se ve inacti- f^macos candidatos y se seleccione el tratamiento más seguro posible.
vada por la interacción con el surfáctante pulmonar, de modo que este antibiótico no Debe señalarse que muchos antibióticos utilizados para tratar a mujeres que dan
está indicado parael tratamientode bbronconeumonla, aunque sea muyactivo frente el pecho a sus hijos pueden encontrarse en la leche materna. Así, puede resultar
a cepas de S.pneumoniae in vitro. Los antibióticos pueden ser también inactivados por necesario suspender la bctancia materna durante el tratamiento antimicrobiano si
restos celulares o macromoléculas presentes en el interior de los abscesos, y algunos se quiere evitar la exposición del lactante al firmaco.
benen una menor potencia al pHbajo y a la menor tensión de oxígeno que predomina Las mujeres embarazadas pueden ser particularmente sensibles a ciertas toxicida
en estas localizaciones. Por último, unas densidades elevadas de microorganismos en des asociadas a antimicrobianos- Se han descrito fallecimientos como consecuencia
el interior de los abscesos pueden elaborar concentraciones suficientemente altas de de insuficiencia hepática en mujeres embarazadas que recibieron grandes dosis de
l^-laaamasas que inactivan algunos antibióticos |2-Uctimicos rebiivamente lábiles. tetraciclina. Se ha observado esteatosís hepática potencialmente mortal enpacientes
Todos estos factores proporcionan una base teórica para el drenaje de los grandes tratadas con una combinación de antirretrovirales como didanosina más estavudinaj
abscesos como complemento del tratamiento antimicrobiano. las mujeres embarazadas pueden ser especialmente vulnerables a este efecto tóxico.
Las infecciones bacterianas asociadas a cuerpos extraños, como prótesis articulares,
marcapasos cardiacos o prótesis valvulares cardiacas, pueden ser particularmente Edad
difíciles de erradicar sin antes eliminar el material extraño. No se comprenden del Por las razones anteriormente comentadas, los derivados tetradcUnicos se evitan
todo las razones para esta observación, pero se relacionan, al menos en parte, con en los niños durante «1 desarrollo dental para evitar la discromía y la hipoplasia del
la presencia de una biopelicula que está compuesta de bacterias incrustadas en el esmalte de las piezas dentales permanentes. Al haberse demostrado que los derivados
m m rn
fluoroquinolónicos producen erosión del cartílago y arCropatia en animalesjuveniles,
también deben evitarse en niños cuando se disponga de alternativas. No obstante,
Numerosos antimicrobianos son eliminados por medio de las
mo P-450. Como consecuencia, pueden interferir en la eliminación de otros medi
4
ledi-
recientemente se han añadido algunas indicaciones pediátricas para el ciprofloxacino camentos ehminados por estas vías y conducir a la acumulación hasta valores poten
(para infección urinaria complicada y en casos de pielonefritis y, al igual que el cialmente tóxicos. Varios macróhdos, algunas fluoroquinolonas y ¡os inhibidores de
levofloiadno, para el tratamiento después de la exposición inhalatoria al carbunco). la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se encuentran entre
Parece que las complicaciones osteoarticulares y musculares son más frecuentes en los antimicrobianos que con mayor probabilidad inhiben el aclaramiento de otros
niños tratados con ciprofloxacino que con otros antimicrobianos no derivados de medicamentos. Por ejemplo, el empleo de! inhibidor de la proteasa nelñnavir, está
lasfluoroquinolonas. contraindicado con varios medicamentos, como son los antiarrltmicos amiodarona
Los regímenes dedosificaciónenpediatiia difierendelos apropiadosparalos adultos. y quinidina, los derivados el cornezuelo del centeno, el neuroléptico pimozida y
Algunos fermacos, como linezolid, se eliminanmucho más rápidamente en los niños ciertos sedantes e hipnóticos. Los macróhdos pueden dar lugar a un aumento de
pequeños (excluyendo a los neonatos pretérmino) que en los niños de mayor edad los valores de inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA)
y adultos, de modo que se requieren dosis más elevadas. En lactantes prematuros y reductasa, lo que puede conducir a rabdomióUsis. £l medicamento quinupristina-
neonatos, la función renal no ha conseguido aún alcanzar su plena capacidad y puede dalfopristina no se elimina por el sistema del citocromo P-4S0, pero inhibe la
retrasarse la eliminación del fármaco. De modo similar, la actividad de depuración eliminación de diversos fármacos eliminados por esta vía, como ciclosporina,
hepática no está plenamente desarrollada en los muy jóvenes, lo que ha llevado a midazolam, nifedipino y otros.
insuficienciacardiovascularymuerte como consecuenciade la aciimulaciónde concen £n contraste, la administración de rifampicina induce el sistema del citocro-
traciones tóxicas de cloraníenicol. La absorción de antimicrobianos porvía oral puede mo P-4S0 y puede favorecer el aclaramiento de otros medicamentos, algunos
variar también con la edad si la absorción depende del pH gástrico. El pH gástrico de de los cuales tienen ventanas terapéuticas estrechas- Esto puede dar lugar a una
los niños pequeños es mayor que el délos adultos, y la aclorhidria que da lugar a un serie de efectos importantes, como es una menor eficacia de los anticonceptivos
pH gástrico superior es más común en adultos de más de 60 años que en adultos más orales y un aumento en los requerimientos de warfarina para mantener los niveles
jóvenes.Asi pues, en los niños pequeños y enadultos mayores, la absorción deOrmacos de anticoagulación deseados. Es muy importante recordar estas interacciones
administrados porvía oral que son inestables enun medio ácido, como la penicilina G, potenciales no sólo cuando se comienza el tratamiento con rifampicina, sino
puede sermayorque enlos adultosmásjóvenes. Porel contrario, otros antimicrobianos, también cuando se detiene el tratamiento. Cuando se detiene el tratamiento con
como ketoconazol, requierenáddo gástricopaiasuabsordónypueden tenerunamenor ri&mpicina se puede producir una anticoagulación excesiva y posiblemente una
biodísponibilidad en personas con una menor producción de ácido gástrico. hemorragia grave, a menos que se ajuste a la baja en consonancia la dosis previa
Se ha observado una curiosa asociación entre la aparición de erupción cutánea y la mente aumentada de warfarina.
edady el sexo del paciente durante el desarrollo de la fluoroqulnolona gemifloxacino. Se han descrito numerosas interacciones entre otros medicamentos. El linezolid
En estudios clinicos, la erupción cutánea fue más común en mujeres jóvenes que tiene una actividad inhibidora débil de U monoaminooxidasa. Como tal, tiene el
en hombres y mujeres de mayor edad, sugiriendo de este modo que puede haber potencial de aumentar el efecto hipertensivo de los agonistas adrenérgicos y se ha
influencias hormonales sobre el riesgo de desarrollo de la erupción. asociado con el desarrollo del síndrome serotoninérgico en padentes que toman
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Los pacientes afectos
Funciones renal y hepática de este síndrome pueden exhibir numerosos signos y síntomas, como son fiebre,
La excreción renal y la hepatobiliar son las principales vías de eliminación de los an taquicardia, temblores, agitadón, confusión y donus, en ocasiones con resultados
timicrobianos. Son relativamente pocos los antibacterianos que pueden ser adminis mortales. Se ha descrito d síndrome serotoninérgico (cap. 442) en padentes que
trados sinnecesidadde ajustar la dosis en pacientes con disfundón renal. Entre estos estaban tomando linezoUd junto con fármacos distintos a los ISRS y podría en
fármacos figuran nafcilina, ceftriaxona, doxiciclina, azitromicina y linezolid. Aunque principio ocurrir cuando se combina linezoUd con un gran número de fármacos que
la exposición a linezolid no se ve significativamente alterada, los metabolitos mi- aumentan las concentraciones de serotonina en el sistema nervioso central.
crobiológicamente inactivos del compuesto si se acumulan en la nefit>patía terminal;
se desconoce si este hecho tiene algún efecto. Otros factores del huésped
Una serie de antimicrobianos requierenimportantes ajustes en sus dosis en presen Otros fcctores del huésped pueden influir sobre la elección del régimen antimi
cia de disfunción renal. £1 intervalo de dosificación para la ceftazidima, administrada crobiano idóneo. Algunos antimicrobianos tienen el potencial de inducir hemóUsis
generalmente cada 8 horas enpacientes confunción renal normal, se extiende aúnavez en personas con deficiencia de ûcosa-6-fostáto deshidrogenasa (cap. 164). Entre los
cada 48 horas enpersonas con aclaramientodecreatininapordebajo de lOml/minuto. fármacos que deben evitarse en estos individuos figuranprimaquina, nitrofurantoína
La vancomicina se administra también a intervalos de dosificación sustancialmente y diversas sulfamidas.
1 a dosis menores cuando disminuye la funciónrenal Sin embargo,y dada También hay que considerar las enfermedades coexistentes. El empleo de fiuo-
la mayor eficacia de las m le hemodiálisis más modernas para eliminar l: roquinolonas se ha asociado a anomalías en la homeostasis de la glucosa. Se ha
vancomicina, la dosificaciónsuele basarseen las concer observadohiperpotasemia en padentes con insuficiencia renal durante el tratamiento
del fiimaco y puede tener que ajustarse después de cada sesión de diáLsis. con tiimetoprima-sulfkmetoxazolporque trimetoprimabloquea la excredón renal de
En algunos casos, el aclaramiento del antimicrobiano no se ve afectado por la potasio en el túbulo distal.
disfiindón renal, pero los excipientes pueden acumularse, con el potencial de causar Se pueden citarvarios ejemplos en los que la actividadprofesional del paciente po
efectos tóxicos. Porejemplo, el aclaramiento del antimicótico voriconazol no depende dría desempeñar un papel en la selección de un régimen terapéutico. Los antibióticos
de la función renal. Sin embat^, b preparación intravenosa de este anümictobiano que pueden causar mareos o inestabilidad transitoria (minocicUna) o permanente
contiene el solubilizante sulfobutil éter 3-ciclodextrina, que se acumula en presenda (estreptomicina) pueden crear situaciones pehgrosas en los pacientes cuyas acti
de insuficiencia renal. Cuando hay disfunciónrenal no se debe utilizarla preparación vidades profesionales requieren un equiUbrio excelente. Los antimicrobianos con
intravenosa, pero puede administrarse la formubción oral, que no contiene P-d- potencial de causar fotosensibilidad, como tetracichnas, fluoroquinolonas, trimeto
clodextrina. Otros antimiaobianos pueden acumularse en presencia de hepatopatia prima y sulfamidas, pueden ser problemáticos en personas con exposición solar
grave, con la posibihdad de un mayor riesgo deefectos adversos. Entre los ejemplos de notable durante su trabajo al aire hbre u otras actividades.
antimiaobianos que requieren ajustes en la dosificadón según los diferentes niveles
deinsuficiencia hepática figuranmetronizadol, doranfenicol, tigedclina, caspofimgina • COMBINACIONES DE ANTIMICROBIANOS
y voriconazol. En cuanto a la ceftriaxona, se pueden requerir ajustes en la dosificación Es muy común que los pacientes hospitalizados reciban más de im antimicrobiano
o una monitorización cuidadosa en pacientes con disfijnción hepatorrenal. Varios de de modo simultáneo. No siempre está claramente definida la base teórica para el
los antimiaobianos más modernos, como daptomicina, Unezohdy micafungina, no empleo de antimiaobianos en combinación, y haynumerosas desventajaspotenciales
han sido estudiados lo sufidente como para determinar si se requieren ajustes en las
dosificaciones en padentes con hepatopatia grave.
Razones para u tiliz a r un tra tam iento antim icrobiano com binado
Las indicadones clínicaspara la utilización de un tratamiento antimicrobiano combi
2 crobiano apropiado es determinar si el medicamento o medicamentos interactúan nado pueden dividirse en cinco categorías. Dos de estas categorías (tratamiento em
§■ con otros que esté tomando el paciente. Algunas interacciones medicamentosas pírico e infecdones poUmicrobianas) se relacionan con el aumento de la probabihdad
I pueden tener consecuencias graves e incluso látales. Hay demasiadas interacciones de que al menos uno delos fermacos dela combinadón seráactivofrente a patógenos
potenciales para enumerarlas en una lista extensa, peto en esta sección aportamos conocidos o sospechados. Las otras tres razones pata utilizar combinadones (reducir
g algunos ejemplos. Afortunadamente, se dispone en la actualidad de recursos que al mínimo la toxicidad, prevenir la aparidón de resistencia y obtener una inhibición
¡I pemüten que los clínicos compruebenlas potenciales interacciones medicamentosas o destrucdón sinérgicas) intentan explotar las ventajas únicas de las combinadones
e cuando se prescribe un antimicrobiano. frente a cualquier componente medicamentoso por separado.
CAPÍTULO 287 Principios del tratamiento antíinfeccioso
situaciones, como las infecciones causadas porf! aerupnosa o el géneroEnterobacter.
Haydos posibles explicaciones de por qué lascombinacionespueden noprevenir la re-
Una razón común para emplear más de un pacientes hospi- astencia de modo predecible. En primer lugar, puedehaber ur
talizados es piopoicionac una cobertuia amplia trente a patógenos potenciales y de los dos antimicrobianos en el foco de infección o haber diferencias en la actividad
aumentai al máximo la probabilidad de administrai un anticnicrobiano activo tan en dichalocalización. De este mod(^ un fármacoque penetrara más fácilmente, podría
rápidamente como sea posible en los pacientes gravemente enfermos. Cuando se quedarse relativamentedesprotegido en un foco deinfecciónprivilegiado. En segundo
desconoce el patógeno, la elección de antimicrobianos incluye con frecuencia uno lugar, en muchas bacterias comunes, los mecanismos de resistencia frente a clases de
con actividad amplia frente a bacterias grampositivas, incluido el S. aunus resistente antimicrobianos no relacionadas pueden no ser realmente independientes. Algunas
a meticilina (SARM), como vancomicina, asi como uno activo frente a bacterias bombas de expulsión bacterianas reconocen sustratos químicamente no relacionados,
gtamnegativas aerobias o fecoltativas. La selección de este último fttmiaco se ve muy de modo que el aumento de actividadde la bomba puede conferirresistencia avarías
inüuida por los patrones locales de resistencia antimlccobiana específicos de la ins clases de antimicrobianos. En otros casos puede producirse de forma coordinada
titución y podría abarcaruna cefelosporinade espectro eiSendido, un aminoglucósido, el aumento de los mecanismos de expulsión activa y la disminución de los canales
ii fluoroquinolona, un p-lactámico-inhibidor de ^-lactamasa, o un carbapet proteicos de la membrana externa (porinas), confiriendo potencialmente de nuevo
Las dos úl én actividad frente a anaerobios resistencia de modo simultáneo a dos o más clases de antimicrobianos.
gramnegativos. Otra pi id es que se podría añadir un fírmaco cc
□nldazol para proporcionar actividad anaeróbica. Dada la elevada frecuencia de Consecución de sinergia
resistencia antibiótica en las cepas de Pseudomonas aeruginosa, en los contextos en Hace décadas se descubrieronempíricamente los beneticiossorprendentes del empleo
los que sea frecuente R aeruginosa, podría estar justificado el empleo empírico de dos de penicilínay estreptomicinajuntas en el tratamientode b endocarditis enterocócica.
fármacos con actividad anCipseudomónica pata aumentar la probabilidad de que al La penicilina sola suele inhibir, pero no destruir, a los enterococos, y las tasas de
menos uno de los dos inhiba al miaoorganismo. fi^caso eran elevadas cuando se utilizaba la penicilina G sola en el tratamiento de la
£1 tratamiento combinado se utiliza ampliamente en el tratamiento inicial de los endocarditis enterocócica. La estreptomicina no tiene actividadsignificativa frente a
pacientes hospitalizados con neumoníaextrahospitalaria. Entre los regímenes utilizados enterococos a concentraciones clínicamente relevantes. Sin embargo, b combinación
fiûentemente figuraunacetálosporina de tercera generación como la ceftriazona, con da lugar a sinergiabactericida ín vítro y a tasas elevadas de curación en pacientes con
un macrólído o una fluoroquinolona. La cetálosporina proporciona actividad antimi- endocarditisporenterococos. Se hademostrado en estudios detallados de estefenóme
cKpbiana frente a S.pneimoniae, Haemophilus infiuenzae, Moraxella catarrhilis y otros no que, en presencia de un antibiótico activo fiante a ¡a paredcelular, la captación del
patógenos bacterianos «típicos:»' asociados a neumoníaextrahospitalaria, conla notable aminoglucósido al interior de la célula bacteriana aumenta sustancialmente. Lamenta
excepción del SARM. La azitromicina, un macrólído, se utiliza con frecuencia, o bien blemente, el aumento en bs tasas de resistencia de alto nivel a b estreptomicina (CMI
unafluoroquinolona que inhíbelas bacterias «atípícas» que causan neumonía, como >2.000 |xg/ml), lagentamidna (CMl >500 jj-g/ml) o a ambas, haanuladoel beneficio
M. pneumonitu, C. pneumonm y el género Legionella. Atmque es probable que las tluo- de tales combinaciones trente a un número sustancial de cepas de enterococos en la
roquinolonas aprobadas paralas infecciones del aparato respiratorio cubran la mayoiia actualidad. En la figura 287-lAse ilustra un ejemplo de sinergia bactericida entre
o todos los mícrooânísmos contratos cuales se dirigenlasce&losporinas, existencepas vancomicina y gentamlcina innte a una cepa de Enlerococcus.
de S.pneumoniae resistentes a fluoroquinolonas, de modo que las guías recomiendan la Las combinaciones defármacos activos sobre b paredcelularmás aminoglucósidos
terapia combinada en los pacientes con neumonía graveque requierenhospitalización. logran una destrucción sinérgica fiante a una amplia gama debacterias grampositivas
y gramnegativas cuando se analizan in vitro. Sehan demostrado beneficios clínicos
Tratamiento de infecciones polimicrobianas documentadas modestos al añadir ciclos cortos de gentamidna a nafcilina en el tratamiento de b
En muchas infecciones en las que se aíslan dos o más patógenos es posible aportar endocarditis por S. aureus, pero a expensas de una nefrotoxicidad añadida. Frente a
una cobertura adecuadacon imúnico antimicrobiano de amplía actividad. El cambio
a un único ^rmaco reduce la exposición del paciente a potenciales reacciones tóxicas . 10
de los antibióticos, suele ser más cómodo para el personal de enfermería y puede
set menos caro- En algunos pacientes, los perfiles de sensibilidad o de alergia a los
fármacos de amplio espectro justifican el empleo de combinaciones de antibióticos
en el tratamiento de infecciones polimicníbianas.
intentos para reducir la toxicidad

Teóricamente es posible emplear dos o más tiimacos de diferentes clases, con activi
dades antimicrobianas aditivas y toxicidades independientes, cadauno de ellos a dosis
relativamentebajas, paralograruna potenciasuficienteal tiempoque seevitalatoxicidad.
Sin embai^, no hay situaciones en las que la estrategia de la administración de dosis
submáximas de múltiples firmacos tenga una eficacia predecible para el logro de este
objetivo. Ello no excluye la posibilidad de que en algunos casos pueda lograrse una
respuesta satisfactoria cuando se combinen fármacos con actividad marginal. T«mpo de incubacHio (horas)
Prevención de la aparición de resistencia

a los antimicrobianos
El tratamientode la tuberculosis proporciona elparadigmapara el empleode Knnacos
en combinación con el fin de evitarb aparición deresistencia a cualquiera de ellos por
separado. La base de este planteamiento es que si surge resistencia a dos fármacos dife
rentes por mecanismos independientes, la probabilidad de que se desarrolle resistencia
a ambosfármacos será el producto dela probabilidadde selección de resistencia a cada
uno deellos, que probablemente será muybaja, de modo que no apareceráresistencia.
Un razonamiento similar ha justificado el empleo de regímenes de combinaciones
cuando se requiera rifampícinapara el tratamiento de infecciones no micobacterianas.
La ríAmpicina no se uüliía sola (con raras excepciones, como los ciclos breves para
la erradicación del estado de portador meníngocódco) porque la resistencia a este
ftrmaco surge muyrápidamente. Tal como se hamencionado anteriormente, larifám-
picina es particularmente útil en el tratamiento de bs infecciones relacionadas con Tiempo de incubación (twras)
dispositivos extraños por su actividad frente a las bacterias asociadas a biopelículas.
En tales casos, se combina con otro antimicrobiano activa, como lavancomicina, para
la endocarditis en prótesis valvubres por estafilococos coagulasa-negatívos (por lo G H Ü Iin D sin e rg is m o y i bactericida. A. Sirergismo bactericida
»vancomicina y gentamlcina frente a ci s de Enterococcus. La destrucción por la
general, también con un ciclo breve de gentamicína para reducir aún más el ínóculo combinacióndefármacos es sustanclalmente quecon cada unodelosfármacos por
bacteriano al comienzo del tratamiento), o unafluoroquinolona, paralas infecciones separado. B, Antagonismode la actividad bactericida fármaco B por el fármaco A, cc
relacionadas con dispositivos ortopédicos. aaividad baaericidamáslenta. Ladestrucciónpor lacombinacióndefármacosesmenor que
Ha sido más difícil demostrar de modo inequívoco que el tratamiento combinado úricamenteconel fémiaco6.También semuestrael creclmlenoer ausenciadeantiblóllcos.
UFC=unidades formadoras decolorias.
aporta protección trente a la aparición de resistencia a antimicrobianos en otras
mmm
cepis de estreptococos viridans que son relativamente insensibles a la penicilina, se
cree que b adición de un aminoglucósido duianCelas 2primeiaj semanas de un ciclo
de 4 semanas de penicilina G aumenta la probabilidad de curación.
Aunque antiguamentese considerabaimportante en eltratamiento delasinfecciones se el tratamiento antimicrobiano por otias vías, incluidab admi-
por bacterias gramnegativas, sobre todo en pacientes inmunodeprimidos (p e)., neu-
tropénicos), la administración de una combinación sinérgica a base de un fármaco
activoftente a la pared celulary de un aminoûcósido, el valor cUnico de esta práctica azol) o devaginosisbacteriana (p. ey, gel de metronidazol). Se utilizala administración
ha sido difícil de demostrar en las experiencias recientes. En gran medida, la in tópica sobre el ojo para el tratamiento de la conjuntivitis o como tratamiento comple
troducción de fínnacos con actividad muy potente frente a bacterias gramnegativas mentario en infecciones más profundas, oenet interiordel propio globo ocular como
ha disminuido el interés por las combinaciones sinérgicas y por su valor percibido. componente de regímenes para el tratamiento de la endoftalmitis. Las infecciones
No obstante, hay algunos datos que indican que la administración de dos o más asociadas a la diálisis peritoneal se tratan frecuentemente por medio de la instilación
fármacos activos en el tiatainiento empírico puede deparar un mejor desenlace sí peritoneal de antimicrobianos mezclados con la solución de diálisis. Rara vez se
se compara con un solo fármaco en las infecciones por P. aeruginosa, especialmente requiere la administración directa en el espacio tecal o en el interior de los ventrículos
en los pacientes neutropénicos. £1 valor principal de la terapia combinada en este cerebrales para el tratamiento de la meningitis cuando los antimicrobianos requeridos
contexto es asegurar que se administra con prontitud al menos un fármaco activo no alcanzan concentraciones adecuadas en el liquido cefôrraquídeo después de la
(cap. 289). La combinación de sulíámetoxajol con trimetoprima, fármacos que administración sistémica. Lavancomicina, casi siempre administradaporvía oral, pero
bloquean etapas secuenciales en la síntesis del ácido fólico, puede logrartambién una en ocasiones directamente en el intestino, se empleapara el tratamiento intraluminal
sineipa bactericida (o bacteriostática) frente a numerosos patógenos grampositivos y de la diarrea asociada a Oostridium difficiU.
giamnegativos. La quinupristinayla dalfbpristinason antibióticos estreptograminicos La disponibilidad de protocolos para el empleo ambubtorio de catéteres venosos
que exhiben una actividad inhibidora frente a microorganismos grampositivos. La largos, insertados central o periféricamente, haposibilitadola administraciónde antimi
combinación de estos dos fírmacos, como la presente en la formulación comercial, crobianos que no se absorbenbien por vía oral. De este modo, muchos pacientes que
da lugar a sinergia bactericida frente a microorganismos sensibles a ambos. requierenuntratamiento antibiótico alargo plazoparainfeccionestales como endocar
Los antimicrobianos P-lactámicos inhibidores de 3-lactamasas representan otro ditis, osteomielitis, neuroborrehosisy otras afecciones, pueden ser tratados en régimen
ejemplo de combinaciones sinérgicas. En la actualidad se halbn comercializados ambulatorio después de un periodo inicial de hospitalización, que puede requerirse
en Estados Unidos cuatro fármacos de esta categoría; amoiicilina-clavulánico, am- parala plena valoración de la infección, el comienzo del tratamiento yb estabilización
picilina-sulbactam, ticarcilina-clavulánico y piperacilina-tazobactam. Los propios de la afección médica. Además de la monitorizadón de los posibles efectos adversos
inhibidores de l^-lactamasas, ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam, están des derivados del propio antibiótico, los pacientes tratados por medio de dispositivos
provistos de actividad antimicrobiana significativa, con taras excepciones. Sin em intravenosos permanentes requieren también una estrecha observación de las com-
bargo, al inhibir las |3-lactamasas comunes sensibles a estos ^rmacos, los inhibidores phcaciones relacionadas con el catéter, como tromboflebitis, infecciones en el sitio de
restauranla actividadde las penicihnas hidrolizables trente a muchos patógenos diana entrada o infecciones del torrente circulatorio relacionadas con el dispositivo.
que elaboran estas enzimas.
Consideraciones farmacodinám icas
Antagonismo En los últimos años se ha extendido la base científica para la selección de regímenes
Las combinaciones de antibióticos pueden dar lugar a antagonismo microbioló- de dosificación mucho más allá debs estrategias de dosificación empíricas diseñadas
gico, con el resultado de que la combinación puede tener una actividad reducida principalmente a partirde bs características tármacocinéticas de los antimicrobianos.
cuando se la compara con el fírmaco único más activo del régimen terapéutico. La íannacodinamia rebdona el curso temporal d« las concentradones de antibióticos
En la figura 287-lB se muestran las curvas de letahdaden el tiempo que ilustran este después de la dosificación con los efectos antimicrobianos observados frente a los
antagonismo. En este ejemplo, ei ftrmaco bactericidaA, más lento, antagonizael efecto patógenos probables y con los efectos adversos potenciales del firmaco.
letal del fórmaco B, intrínsecamente más bactericida. También se han demostrado Los estudios de las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de los
interacciones antagónicas frente a S. auttus entre antimicrobianos menos bactericidas antimicrobianos permiten predecir sus actividades con diversos regímenes de do
(linezohd) y másbactericidas (vancomidna) in vivoen endocarditis experimentales. sificación. En reladón con los (í-lactámicos, el tiempo en que la concentración del
Asimismo, puede demostrarse antagonismo in vitro con ciertos (í-Uctámicos cuan fármaco Ubre (es decir, b fracción no unida a proteínas) supera la CMI del patógeno
do se prueban en combinación frente a bacterias gramnegativas con P-lactamasas constituye el parámetro que mejor se relaciona con la eficacia antimicrobiana en
inducibles. Aqui, la exposición a un ^-lactámico puede desreprimir la síntesis de modelos animales. Esto proporciona la base teórica para los programas de dosifica
B-lactamasas inducibles, que a continuación degradan el segundo antibiótico. ción frecuente de los ^-lactámicos de semividas cortas, como la penicilina G y bs
penicilinas antiestafiiocócicas.
No obstante, es infrecuente encontrar antagonismo clínicamente manifiesto
entre antibióticos en el contexto asistencia], en parte porque no es muy probable En contraste, los aminoglucósidos y las fluoroquinolonas tienen una actividad
que bs combinaciones responsables, como las aquí descritas en los párrafos ante bactericida dependiente de b concentración. En relación con estos fármacos, los
riores, tengan una gran probabilidad de ser utilizadas en la práctica clínica habitual modelos anbtiales muestran que o bien el cociente de b concentración máxima con
actualmente. Sin embargo, en el caso de tener que utilizar de modo desesperado reladón a b CMI o el áreabajo b curvade concentración deltiármaco durante24 horas
combinaciones inusuales de antimicrobianos frente a cepas que exhiben resisten con respecto ab CMI predicen mejor b eficacia. Con estos fármacos sería de esperar
cia a múltiples fírmacos, es posible encontrarse en el futuro con un antagonismo que unas dosificadones menos frecuentes y mayores fiiesen óptimas. En cuanto a los
clínicamente importante cada vez más frecuente. También puede ser difícil detectar aminoglucósidos, una dosificaciónmenos frecuentepuede permitir también un mayor
antagonismo delas actividades bactericidas en la práctica clínica, porque la mayoría tiempopara la desaparidón del fármacodel riñón, minimizandode este modo el riesgo
de las infecciones más frecuentes (con la excepción de endocarditis y meningitis) de nefrotoxiddad; sin embat^, no son llamativas las ventajas de este planteamiento.
no se benefician de modo inequívoco del tratamiento bactericida. Mientras un En cuanto a la daptomicina, b adopdón de una dosificación cada 24 botas mitigó
&maco mantenga una actividadinhibidora es improbable observarun fracasocomo en gran medida b toxiddad muscular que habia sido observada anteriormente con
consecuencia de antagonismo. una dosificación más frecuente y permitió el desarrollo de este fármaco para las
infecciones graves por grampositivos.
I • CONSIDERACIONES SOBRE LA ADMINISTRACIÓN • MONITORIZACIÓN DE LAS CONCENTRACIONES
1 DE ANTIMICROBIANOS DE ANTIMICROBIANOS
s Vía de adm inistración Desde un punto de vista práctico, haypocas situadones en bs que se disponga fácil
« En casi todos los casos, el tratamiento antimicrobiano para infecciones de leves a mente de ensayos paradeterminarlas concentradones de los antimicrobianos enb san
moderadas que suelen ser tratadas en el contexto ambulatorio puede llevarse a cabo gre o enlos líquidos orgánicos. Se dispone de ensayos comerciales paradeterminar bs
1 con Krmacoí por vía oraLHay notables excepciones, como el empleo de inyecciones concentraciones séricas de aminoglucósidosy, dadoel gran potencial de toxicidadde
g intramuscubres de penicilina G benzatina para el tratamiento de la slhlís o b cef- estos fármacos, se utilizanfi:ecuentemente. También está generalizadab disponibilidad
2 triaxona para el tratamiento de la otitis media o de la gonorrea causada por cepas de ensayos comerciales para determinar las concentradones de vancomicina. Puede
§■ resistentes a fármacos orales. ser prudente monitorizar las concentradones séricas devancomicina en pacientes con
I Fármacos como levofloxacino y linezolid demuestran una biodisponibilidad función renal inestable, en los que van a someterse a hemodiálisis, en los extremos
virtualmente completa cuando se administran por vía oral en personas con un fiin- de composición corporal, o en aquéllos con infecciones particularmente graves en
g cionamiento normal del aparato digestivo, y pueden ser utihzados por esta vía como bs que puedan desearse concentraciones elevadas. En algunos adultos jóvenes, el
¡I alternativa al tratamiento intravenoso en muchos pacientes con infecciones más adaramiento de vancomicina puede ser tan grande que se alcanzan concentradones
e graves. No obstante, incluso en relación con estos antimicrobianosbien absorbidos, ti inesperadamente bajas con los regímenes de dosificación habituales.
m im m
I r ASPECTOS ADMINISTRATIVOS RELACIONADOS
CON EL TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO
a ellos da lugar sobmente a una colonización transitoria o estable. La infección se
define como la invasión por un patógeno que desencadena twa respuesta inmunitaria,
tanto si la infección es sintomática como asintomática. Las manifestaciones de la
Form ularios infección son proteicas y se deben tanto a nuestra respuesta imnunitaria como a los
En la actualidad, en la mayoría de los conteictos de la práctica médica la elección de atributos del patógeno concreto.
los antimicrobianos está en cierto modo limitada. Por ejemplo, en los hospitales y La respuesta inflamatoria que acompaña a b infección suele estar marcada por
otros centros, los formularios institucionales pueden restringir la elección de los fiebre. Ésta consiste en una elevación sumamente controlada de la temperatura
antimicrobianos disponibles o se requiere una aprobación especial parael empleo de corporal por encima del intervalo normal en respuesta a un cambio en el punto de
determinados fármacos, o ambas cosas. Tales políticas pueden, en principio, távorecer ajuste delsistema nervioso central Es problemático deñnir cuál es b temperatura
la eficacia al evitar la necesidad de almacenar y dispensar múltiples fármacos con corporal normal porque depende de la fisiologb y de la metodología empleada para
actividades antimicrobianas muy sirriilares, reducir al mínimo los costes al permitir la determinarb. La temperatura oral normal en el 99% de la población varb entre 36,0
compra de las alternativas más rentables, y tener el potencial de aumentar la seguridad y37,7’C, con unavariación circadiana de 1°C o más entre el mínimo porla mañana y
del paciente al permitir que el personal clínico se fámibarice con un número maneja el máiúmo al anochecer. La media de la temperatura oral en los adultos sanos es de
ble de tírmacos. £n el marco ambulatorio, en donde es práctica común la asignación 36,8 ± OA °C, y bs mujeres exhiben valores ligeramente más elevados (36,9 fiante a
de fármacos orales a varios tramos de cobertura y de copagos por compañías de 36,7 ’C). En las mujeres que menstrúan, bs temperaturas matutinas pueden elevarse
seguros de salud, puede haber beneficios económicos o disuasiones espectaculares 0,6°C con la ovulación y permanecer más elevadas hasta que se produce la mens
derivadas de la prescripción al paciente de fármacos específicos. En ambos marcos truación. Las temperaturas rectales medidas son 0,4’C más elevadas que las orales y
déla atención sanitaria, el médico debe familiarizarse con las opciones disponibles 0.8‘C que las temperaturas auriculares (membrana timpánica). Sin embargo, existe
paia los pacientes sometidos a estas limitaciones. una considerablevariabiüdad individual. Los clínicos definen generalmente ¡a fiebre
significativa como una temperatura mayor de 38,3'C. A pesar de los argumentos
Intercam biabilídad históricos, no parece que los patrones de fiebre sean especialmente útiles para esta
Es importante recordar que aunque dos antimicrobianos puedan tener espectros blecer un diagnóstico específico.
antbnicrobianos tan similares que sólo se necesite que tmo de ellos esté representado La gran mayoría de las enfermedades febriles agudas que tienen una duración
en un formulario, no siempre es seguro suponer que la actividad de cualquiera de los menor de 2 semanas tiene una etiología infecciosa. Estas infecciones se producen
fármacos puede predecirse perfectamente porla sensibihdadal otro. Por ejemplo, en principalmente donde bs superficies corporales interactúan con el ambiente, como
la mayoria delas especies bacterianas, el porcentaje de cepas sensibles a meropenem las vías respiratorias altas y bajas, los sistemas gastrointestinal y urogenital, y b piel.
y a imipenem es más o menos comparable. Sin embargo, hay diferencias en los La mayoría de las infecciones respiratorias y gastrointestinales agudas tienen una
mecanismos de resistencia a estos dos carbapenémicos, de modo que es posible que naturaleza viral. A medida que la duración de la enfermedad febril aumenta y so
una cepa especifica sea sensible a una pero no a la otra. En las infecciones graves, brepasa bs 3 semanas, adquieren mayor importancia en el diagnóstico diferencial
aunque se considere que dos fírmacos son intercambiables, debe determinarse la otras enfermedades inflamatorias. La mayoria de las enfermedades febriles crónicas
sensibilidad al antimicrobiano concreto utilizado. no están causadas por infección.
Repercusión en el am biente institucional • BIOPATOLOGÍA DE LA INFECCIÓN
En contraste con otras medicaciones que casi siempre afectan sólo al paciente que Y DE LA FIEBRE
recibe el tratamiento, el empleo de antimicrobianos puede tener también una reper Se produce infección sólo cuando un patógeno supera bs respuestas iiununitarias
cusión significativa sobre el ambiente institucional. Como resultado, en ocasiones hiunorales y celulares, inespeclficas innatas y adaptativas especificas. La microfiora
es necesario o deseable manejar el empleo de los antimicrobianos a nivel adminis autóctona normal, las barretas físicas del huésped (p. ej., piel, membranas mucosas,
trativo para evitar una presión selectiva que lleve a la diseminación de resistencia a cilios) y fectores solubles (p.ej.,citocinas, complemento) proporcionan una impor
los antibióticos. En el interior de las instituciones los microorganismos resistentes tante barricada a b invasión por patógenos. La desestructuración de estas barreras,
a ios antimicrobianos no sólo amenazan al paciente tratado con el antimicrobiano, que proporcionan una primera línea de defensa, permite la invasión de patógenos.
sino que también puedenser transmitidos a otras personas vulnerables, incluidas bs 1.arespuesta de fase agudadesencadenada por tal desestructuraciónproporciona ima
que no han estado expuestas al firmaco. actividad antimicrobiana direaa y promueve el desarrollode la inmunidad adaptativa
mediada porlinfbcitosy macrófegos. Esta respuesta inflamatoriadesempeña unpapel
importante para contener la infección. Lamentablemente, una respuesta exagerada
írycjrconjBmtilcMbiil puede empeorar el cuadro clínico. La respuesta neutrofilica es b que causa el daño
is.BiM/.2010;M0:CÍ096 U observado en la artritis séptica y es la respuesta inmunitaria incontrolada la que
precipita el síndrome de respuesta inflamatotia sistémica.
40thed.SpeiT7vil]e,VA-A \^.ir^<,ciSn¡mtTdf^T<,,accámaryu La temperatura corporal está regubda tanto fisiológica como conductualmente.
Los procesos metabólicos basales, gobernados especialmente por las hormonas
tiroideas, pero también por bs catecolaminas y la hormona del crecimiento, son
cd.20lO,ie2U9-Zl4l.l responsables de la temperatura corporal en reposo normal. La termogénesis puede
verse aumentada hasta en un S0% por el hipertiroidismo y disminuir hasta en un
troBM,RotschaferJC,etsl.-Iheri 50% en caso de hipotiroidismo. Una actividad moderada aumenta b termogénesis
y da lugar a un incremento transitorio de la temperatura hasta que entran en acción
los procesos disipadores del calor. Por cada 0,55 °C de aumento en b temperatura se
produce un incremento del7%en el metabolismo basal. Lavaporizacióna partir de los
pulmones y de b piel es responsable de un tercio de la pérdida de calor corporal basal
y hasta de toda b pérdida de calor a temperaturas ambientales secas por encima de
36 °C. Las personas de edad avanzadamuestran una disminución en el metabolismo
basal, asi como respuestas mitigadas a los estímulos termogénicos, pero mantienen
el mismo promedio de temperatura central que las personas más jóvenes.
El hipotálamo contiene neuronas sensibles a la temperatura que poseen receptores
A C T IT U D A N T E LA F IE B R E para bs citocinas proinfiamatorias y antiinfiamatorias, que se encuentran continua
mente equilibradas para mantener un punto de ajuste homeotérmico. Cuando se
O LA S O S PEC H A DE IN F E C C IÓ N eleva la temperatura corporal se produce vasodibtación cutánea y sudación, y las
personas pueden reducir la actividad y buscar un ambiente más frío. A la inversa, la
EN EL H U É S P E D SA N O O temperatura corporal baja aumenta mediante escalofríos, piloerección, vasocons
JAMES LEGGETT tricción cutánea, al ponerse ropa y mediante labúsqueda de un ambiente más cálido.
En una enfermedad febril, los sintomas pueden ser debidos a la enfermedad de base
o a b propia fiebre. El malestar es la reglay muchos pacientes febriles experimentan
Nos haJIamos ejtpuestos constantemente a microorganismos a través de nuestra piel mialgias secundarias a las contracciones musculares realizadas para generar un au
y nuestras mucosas. La ma)n}rlade los miaoorganismos están adaptados a nichos en mento de la temperatura. Aunque antiguamente se pensaba que el dolor de espalda
el ambiente que los conviertenen avirulentos para los seres humanos. Los patógenos y de los muslos rebcionado con los escalofríos infecciosos sugería bacteriemia,
para un huésped sanoson relativamente pocos, y la mayorfade las veces b exposición cualquier estimulo febril puede producir tales síntomas. El escalofrío infeccioso
© 2013. EisevierEspaña, SI.. Reservadostodoslosderechos
CAPlíULO 288 Actitud
IniKctón. efldoloxmas, «nisroloxinas

EJEMPLOS SELECCIONADOS DE FIEBRE
r “ ASOCIADAAVIAJESRECIENTES _ _____
fta o o to i« ,d o l.lo , CircuKkSn o v iT d.1 MpoliBmo Período de incubación
ENFERMEDAD <2-3 semanas >3-4 semanas
FRECUENTE
Absceso hepáticopor Enlamoeha
IL -1.T N F ,IL -« Dengue
I Disentería
Orculaelón Fiebre entérica
Hepatitisvira!
Paludismo
deciMinas ■niberculosispulmonar
1 MENOS FRECUENTE
EhrUchlosis
C O X 2 /3 — ► P G E j — ► AMPc
VasoconstnccKin Viral (bemorrigica, encefelítlca)
l
Aumento Corwza Mretoral
enla mayoría de las infecciones agudas, cualquiera que seah etiología. Las personas de
1 edadavanzada, aunque no fabriquenlua respuesta neutrofilica, generalmente exhiben
desviación a la Izquierda durante una Infección bacteriana aguda. Puede observarse
Cambios conductuates neutropenia (cap 170) en infeccionespor rickettsias, virales ^ves y bacterianas muy
graves. La eosinofilia (cap. 173) es típica de las infecciones invasivas por helmintos
y en algunas por protozoos- La linfbcitosis puede acompañar a muchas infecciones
virales y rickettsiósicas y es común duranteb convalecencia de la Iniécción bacteriana
agocitos(neutrófilos, macr¿fagos) y las célulasendotellales. Como aguda. Puede observarse monocitosls en la tuberculosis. La práctica totalidad de las
consecuencia, se iil>«ran a la circulación cilocinas pirógenas, como interleucina 1 0L-1)e infecciones tiene repercusión sobre el sistema eritroide, pero dadalalargasemivida de
IL-6o factor de necnjsis tumoral (TNF)-a, los cuales se unen a receptores decitocinas en el los hematíes, sólo las infecciones crónicas u otras enfermedades inSamatorias suelen
órganovasculoso de la lámina terminal (OVLT) del hipotélamo. Los pnxluctos bacterianos darlugaraanemia.Pocasinféccionesagudasproducenrîdamente anemia (cap. i61).
itea losTLRen el OVLT. La activación de losUR y i Por ejemplo, Heü'cobacter pylori puede ¡aducir una úlcera sangrante, Plasmodium
receptores de citocinas inducea laciclooxigenasa 2 (COX-2). I
de prostaglandina E¡<P(3EJ yda lugar a la Maeración de adenosina monofosfato cícli faldparum puede lisar de modo directo los hematíes, bs Infecciones bacterianas muy
co (AMPc)enel cerebro. Este,a suvez, activaa lasneunjnasdel centrotermorreguladorpara gravesy por Chstridium asociadas con coagulación intravascular diseminadapueden
elevarel punto de ajuste termostáticodel hipotálamo. Además, las señales neuronales a la causar anemia hemolitica, pneumoniae puede inducir hemólisis por
cortezapromuevencambios conductualespara conservar el calor (p. ej, postura, más ropa).
El hipotálamo activa también a los nervios simpáticos eferentes periféricos que producen
snlasconcen-
• M ETODOLOGÍA EN LA ENFERM EDAD FEBRIL
EN PACIENTES AMBULATORIOS Y EN PACIENTES
HOSPITALIZADOS
puede relacionarse con la vasoconstricción de la superficie corporal que acompaña La epidemiología de las enfermedades infecciosas depende de la interacción entre los
al aumento en la temperatura central. patógenos, bs huéspedes susceptibles y las condiciones ambientales que permiten
La fiebre es un proceso fisiológico complejo que abarca respuestas mctabólicas b exposición. La mayoría de bs infecciones se transmiten horizontalmente entre
e inmunológlcas (Hg. 288-1). Los pirógenos exógenos pueden causar fiebre, en personas por medio del contacto (p. ej., manos, fómites), un vehículo comiin (p. ej.,
gran medida por la mediación de citocinas endógenas pirógenas proinllamatorias alimento, agua), aire (p. ej., tuberculosis), o vectores (p. ej., mosquitos). La evaluación
producidasporlosleucodtosfagocitarios.comosoninterleucinal (IL-l),IL-2,IL-6, de un paciente con infección conocida o sospechada debe determinar si el cuadro
&ctor de necrosis tumorala, e interféróny. Estas citocinas estimulanlas respuestas in- podrb deberse a un microorganismo transmisible y su origen, si el paciente haviajado
munitarias de los ImfocitosTy B, los macrófegos y los leucocitos polimorfbnudeares. recientemente, si haycausas secut«brbs, y qué medidas espreciso tomar paraponerse
Parece que actüanpor medio de un mecanismo común que implica a la inducción de en contacto con las autoridades sanitarias y prevenir infecciones adicionales.
la síntesis prosUglwdínica. Las respuestas inhibidoras de retroalimentadón se hallan La edad del paciente influye sobre la enfermedad considerada. La exposición
mediadas por la corticotropina (ACTH), la arginina-vasc la, la serotonina, la natural o la inmunización hmitan generalmente ciertas enfermedades a niños y
os, recalcando de este modo la naturaleza adolescentes, como sarampión, rubéola o varicela. La disminución en la inmunidad
da de la producción de fiebre y la respuesta a b infección. Estos mecanismos puede igualmente llevar a la aparición de tos ferina en adultos jóvenes o a la reactiva
termorreguladores raravei permiten que la fiebre supere los 41 °C. Las temperaturas ción de tuberculosis en las personas de edad avanzada. Otros efectos fisiolópcos del
que superan los 41 °C se deben con frecuencia a un desequilibrio inducido por envejecimiento, como el trastorno de la evacuación vesical, llevan a un aumento en
firmacos en estos mecanismos y pueden causar daño celular directo- bs tasas de infecciones urinarias en las personas de edad avanzada.
En algunos estudiosse haacodado b bita dedesarrollodefiebre durante la infección También se debe tener en cuenta b profesión del pacientey si hayantecedentes de
bacterianagravecon una mayor morblmortalidad. No se ha determinadosi estose debe viajes. Un trabajador deun matadero tendría una mayor probabibdad de haber estado
a la ausencia de fiebre per se o a afecciones asociadas tales como insuficiencia renal expuesto a Brucella (cap 318) que otra persona con otra profesión. Los residentes
crónica o tratamientocon corticoides. Se sugieren efectos favorables dela fiebre sobre de Indiana tendrian una mayor probabihdad de padecer ústoplasmosis (cap. 340),
las interacciones entre el huésped y el miaobio por inhibición de la multiplicación mientras que los próximos al desierto del sudoeste pueden tener coccidioidomicosis
de algunos patógenos tales como Streptococcus pneumoniae y Treponema paltidum, (cap. 341), a pesar de teneruna enfermedadfebril similar. Otras muchas enfermedades
menorproliferación de patógenos en presencia de hlpoferremia, incremento de la lisis se hallan igualmente relacionadas con una exposición geográfica específica, con
mediada por el complemento y aumento de la entrada de neuttófilos en el interior de tiempos de incubación variables antes de su comienzo (cap. 294). La fiebre tifoidea
los focos inflamatorios. Se ha desaito una disociación entre pulso y temperatura, en se manifiesta en pocas semanas, mientras que un absceso hepático amebiano podria
• la que hayuna rebtiva bradicardia en comparación con el aumento usual del pulso de requerir meses para causar síntomas después deb vuelta de unvbjero desde regiones
aproximadamente 10 latidos/minuto/0,S6 ’C, en b fiebre tifoidea, b leptospirosls, la endémicas (tabla 288-1). El sitio web de los Centros para el Control y b Prevención
rlckettsiosis, el dengue, la bglonelosis y b babesiosis, por razones no del todo claras. de Enfermedades y otros muchos aportan información específica sobre bs infecciones
No hay anomalías de laboratorio que acompañen a las infecciones virales típicas prevalentes en todas las partes del globo (disponible en httptZ/tinow.ac.goi’).
agudas de naturaleza benigna. Suele observarse leucocitosis (cap. 170) de diversos Muchos viajeros vuelven a sus hogares con fiebre después de un tiempo de in
linajes en otras infecciones en adultos inmunocompetentes. La neutrofiüa es la nonna cubación variable, generalmente con otros síntomas y signos también. La primera
B B
consideración al evaluar a este tipo de pacientes es que, probablemente, una infec
I ción no relacionada con su viaje sea la causa de la enfermedad. Una vez han sido
descartadas tales infecciones corrientes, el diagnóstico diferencial debe abarcar a las
in/ecciones relacionadas con los viajes, tanto en el interior de Estados Unidos (p ej.,
ehrlichiosis, fiebre por garrapatas de Colorado, hantavirus) como en el extranjero MENOS FRECUENTES
(p. ej., leishmaniasis visceral, encefalitis transmitidas por garrapatas en Europa) Infecciosas
(cap. 294). Por ejemplo, se debe emprender una evaluación rápida de los pacientes Aparatourinario Abscesointraabdominal
que hayanviajado a regiones con paludismo endémica y efectuar pruebas hemiücas Catétervascular Endometritis
para determinar la presencia de parásitos. Enterocolitis por Oostridium áigiate Enfermedad del aparatobiliar
El contexto en el que se produce la enfermedadfebril influyesobre el planteamiento Herida quirúrgica Mediastinitís
diagnóstico y el diagnóstico diferencial. £n el ámbito ambulatorio, con un paciente Neumonía Sinusitis
febril generalmente sano, el clínico no ha de perseguir necesariamente un diagnóstico No Infecciosas
de modo tan enérgico como en un paciente hospitalizado o aónicamente enfermo. Fiebre inducida por fímiacos
Está justiácado el tratamiento empírico de una infección presunta del aparato uri Hematoma Infartodemiocardio
nario en un paciente ambulatorio, en donde el coste del cultivo es con ftecuencia Postoperatorio inmediato Infartodeó i^ o
superior al del antibiótico. Sin embargo, el coste de un cultivo de orina en el ámbito Reacción transfusional Insuficienciasuprarrenal
hospitalario es minimo en comparación con el coste diario dela atención sanitaria, y
una identificación exacta del patógenopuede acelerar el altahospitalaria. Igualmente,
los patógenos que comúnmente causan enfermedad febril en los centros sanitarios,
incluidas las residencias de ancianos, pueden diferir de los que se observan en con
textos ambulatorios. La mayoría de los pacientes en el ámbito ambulatorio presenta
infecciones no criticas que se resuelven espontáneamente. más de los pacientes con accidentes cerebiovasculares tiene fiebre, que es también
Las temperaturas muy elevadas suelen deberse a enfermedad visceral invasiva, tal una consecuencia común de la hemorragia subaracnoidea y del hematoma subdural,
como la neumonía extrahospitalaria o la pielone&itis. Las infecciones respiratorias sobre todo en las 72 horas posteriores al incidente. La fiebre en tales casos puede ser
y bs gastroenteritis comunes causadas por virus, asi como algunos casos de endo consecuencia del daño en el hipotálamo o de aspiración pulmonar secundaria a la
carditis bacteriana subaguda, se acompañan de fiebre inferior a 38,9 °C. Además, obnubilación. Deben considerarse las causas iatrogénicas de la fiebre. Puede haber
muchas infecciones pueden no asociarse a fiebre, como la enfermedad de Lyme, fiebre y escalofHos hasta en un cuarto de los pacientes que reciben transfusiones
la osteomielitis y la mayoría de las enfermedades de transmisión sexual. El clínico plaquetarias, aunque la frecuencia es mucho menor con otros hemoderivados.
debe considerar siempre que ciertas infecciones, como las enfermedades de trans
misión sexual (cap. 293) o el herpes zóster, aparecen normalmente en huéspedes • ENFOQUE SINDRÓMICO: FIEB R E Y EXANTEMA
mmunocompetentes y pueden señalar un mayor riesgo de infecciónpor el virus de El planteamiento sindrómico resulta de suma utilidad para estrechar la multitud de
la inmunodeficiencia humana (VIH) o una inmunodeficiencia ya establecida. causas posibles en un paciente con sospecha de infección. En esta evaluación hay que
FIBBRS EN EL ÁMBITO AMBULATORIO. En el ámbito ambulatorio, un pa superponer dos planteamientos, y ambos son clave paia reconocer los patrones. Por
ciente con un cuadro febril agudo representa un problema común y sólo de modo una parte, 1) el cbnico debe ser conocedor del diagnóstico diferencial de un tipo de
inftccuente supone un reto diagnóstico enigmático. En b mayoría de los casos, una lesión particular observado y 2) debe ser conocedor de la constelación de hallazgos
enfermedad febril se acompaña de síntomas y signos de localización que sugieren un producidos por los diversos patógenos. Dada la variedadde manifestaciones posibles
diagnóstico especifico. Por ejemplo, la presencia de un eritema en la pierna, dolor y y los síntomas y signos que con frecuencia se superponen, ninguno por separado
fiebre en unpaciente con tiña del pie o unaincisión del injerto de !avenasafcna supere es suficiente, y ambos siguen siendo elementos clave para llegar a un diagnóstico
inmediatamente celulitis por estreptococos. Si el paciente ha tenido un comienzo probable. Además, la fiebre ylos signos asociados tales como exantema, linládenopatía
gradual y no tiene aspecto tóxico, basta con la observación clínicay seguimiento. Un o ictericia, pueden deberse a enfermedades sistémicas no infecciosas, así como
paciente con aspecto tóxico exhibe por lo general taquipnea y ansiedad o confusión a infecciosas. Por ejemplo, puede haber vasculitis leucocitoclástica y fiebre en la
que acompañan a los signos de localización y se deben efectuar inmediatamente meningococemia, la fiebre maculosa de las Montañas Rocosas y la hepatitis C, pero
varios estudios diagnósticos centrados en los datos clínicos y considerar si requiere también puede observarse en enfermedades inflamatorias no infecciosas. Igualmente,
hospitalización. Cuando un paciente tiene fiebre y sólo síntomas constitucionales la fiebre y las adenopatías pueden deberse a un hnfoma, así como a la enfermedad
inespedficos, puede ser más difícil abordar el problema en una única visita clínica por arañazo de gato.
ambulatoria. En ima situación así, se debe intentar un equilibrio entre la observación Un exantema evidente puede llevar al reconocúniento inmediato de un patógeno
y la investigación. concreto (cap. 449), pero con frecuencia hay un diagnósUco diferencial más ampho
FIEBREEI9 LOS PACIENTES HOSPITALIZADOS. LafiebreyUleucocitosisson que debe set contemplado. El clínico debe reconocer el tipo o los tipos de lesiones
probablemente losprincipales parámetros clínicos parala evaluación delasinfecciones cutáneas presentes, la distribución del exantema y la progresión cronológica con
potenciales en los pacientes hospitalizados. Sinembargo, aproximadamente el 10%de respecto al comienzo de la fiebre y de otros síntomas (tabla 288-3). Las variaciones
las bacteriemias nosocomiales se produce sinfiebre y las infecciones asociadas con los morfológicas en laslesiones cutáneas facilitan el diagnóstico diferencial Con frecuen
cuidados médicos se producen sin ñebre en una proporción sustancial de pacientes cia se observan exantemas maculopapulosos en la enfermedad viral, las reacciones
que tienen una edad avanzada o afecciones comórbidas significativas. La mayoria de hipersensibilidad a medicamentos y en enfermedades mediadas por inmunocom.
de los casos de ñebre asociada al hospital representa una infección nosocomial, piejos. Algunas de las causas virales más comunes mcluyen a numerosos enterovirus,
que típicamente afecta a las vías respiratorias bajas, al aparato urinario o a heridas pero también pueden observarse lesiones similares en los cuadros causados por el
quirúrgicas (tabla 288.2). Algunas causas importantes de fiebre nosocomial pueden virus de la hepatitis B y del Nüo occidental. El eritema multiforme, un subgrupo
no verse acompañadas de síntomas o signos de localización fácilmente discernibles. de exantema maculopapuloso, parece que es la consecuencia de una variedad de
La colitis inducida por antibióticos secundaria a Clostriáium diffiale (cap 304) está infecciones víricas o de erupciones medicamentosas (cap. 448). Puede tener un
aumentando en prevalencia y puede caracterizarse por una diarrea escasa o nula. espectro de enfennedad que va desde un cuadro benigno al complejo del síndrome
Es probablemente la causa más común de una reacción leucemoide en pacientes de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica potencialmente morial. El virus
hospitalizados. Otros procesos intraabdominales que afectan al sistema hepatobiliar, del herpes simple es quizá la causa más firecuente de eritema multiforme. Aunque
el intárto intestinal, la perforación visceral o los abscesos pueden ocasionar escasos los fármacos son el principal factor precipitante para el complejo del síndrome de
síntomas o signos de localización. Stevens-Johnson/síndrome de necrólisis epidérmica tóxica, también se ha asociado
Dada la mayor gravedad de la enfermedad y de las afecciones comórbidas en aM. pneumoniae. La evolución de los signos cutáneos en el tiempo puede dar pistas
los pacientes ingresados en la unidad de cuidados intensivos (UCl), es lógico que sobre b etiología; por ejemplo, bs lesiones eritematosas maculopapulosas que blan
la fiebre y ¡a infección sean más frecuentes aquí que en otra parte. Recientemente quean a b presión pueden evolucionar más tarde a petequias, como se observa en b
se ha observado que la infección se halla presente en más del S0% de los pacientes meningococemia, b fiebre maculosa de las Montañas Rocosas y el dengue. La sífilis
febriles de la UCI, aunque pueden coexistir causas infecciosas y no infecciosas de la secundariapuede manifestarse porlesiones cutáneas de una multitudde morfologías.
misma. De hecho, la isquemia o la desvitalización del tejido ocasiona una respuesta En ocasiones, muchas manifestaciones diferentes pueden producirse simultáneamen.
inflanutoria similar a la causadapor la infección. Aproximadamente, la mitad de los te en el mismo paciente. La mayorb de los exantemas vesiculoampollosos de b piel
pacientes con infarto miocárdico agudopresenUuna temperaturaentre 38,0y 383 °C están mediados inmunológicamente. Las pocas infecciones que manifiestan estas
en los 2 a 3 días siguientes al infarto. Del mismo modo, los pacientes con trombosis erupciones abarcan a los virus del herpes simple y de b varicela-zóster, y enterovirus
venosaprofunda y emboliapulmonartienen una temperatura en un intervalo similar, tales como virus ECHO y coxsackie. Los poxvirus, que también pueden causar
sobre todo en los 3 primeros días después del diagnóstico. Igualmente, un tercio o exantema, son mucho más infi^cuentes o se asocian con bioterrorismo. Las pústulas
288 Actitud ante la fiebre
INFECCIONES SELECCIONADAS CON FIEBRE
Eritemamuiafonne
Fiebre macidosade las Montañas Rocosas
Infección porNerssena
Infecciónpor Síreplobacillus momliformu
RichrUiarichttsii Infecciónporvirusvaricela-jóster
Tnponema pallidum Sífilis (secundatU)
VAhevulmJicus Síndromedeshocktóxico
HONGOSYMICOBACTERIAS
Ent«rm«daddiseminada
PROTOZOOS
Plasmodiumfaláparum
Epstein-Ban GENERALIZADAS
Fiebre hemorrágíca
Herpes
Hepatitisviral
Infecciónviral de lasvías respiratoriasaltas Unfoma
■Riberculosis Sarcoidosis
Periféricas Sífilis (secundaria)
BartoníUahensílíie
Esporotricosis
Estreptococos
o vesícuks que contienen leucocitos suelen asociarse con psoriasis o infecciones por
Pseudomonas, Staphyiococcus o Neísseria. El exantema hulloso en presencia de sepsis Metástasis neoplásicas
sugiere una celulitis estreptocócica graveo fáscitis necrosante, impéügo estafilocócico Virus herpes
o infecciones por Vibrio. Inguinales
Las erupciones petequiales y purpúricas se deben a extravasación de los hematíes Chancroide
y deben siempre ponemos en alerta sobre una enfermedadpotencialmente grave. Los Herpes
Uníogranulomavenéreo
patógenos más comunes que crean tales lesiones son Neísseria meningiliáis, Rickettsia Sífilis (primaria)
y Capnoeyiophaga canimorsus, pero se pueden observar con una variedad de otros
patógenos, como Staphylococcus aureus, estreptococos del grupo B y otros bacilos
gramnegatívos. También puede observarse un exantema petequial con enterovirus y
fiebres hemonigicas virales. Las causas más comunes de petequias no atribuibles a
infecciones son trombocitopenia y vasculitis.
La presencia de fiebre y de erupción que afecta a las palmas de bs manos y a las manifestaciones más subagudas, con poliartritis más simétricas. La osteomielitis
plantaí de los pies permite estrechar el diagnóstico diferencial (tabla 288-4). Ademáí hematógena en adultos afecta con frecuencia a las vértebras y casi siempre comienza
del eritema düuso en enfermedades tales como e! síndrome del shock tóxico, en los por discitís, con afectación simétrica de bs vértebras adyacentes (en oposición a b
pacientes con exantema maculopapuloso que afecte a estas áreas se deben considerar metástasis maligna, que es asimétricay no afecta al disco).
otras enfermedades como la ñebre maculosa de las Montañas Rocosas, la sifllis La miositis secundariaa clostridios, estreptococos,Aíromoruis o infecciones mixtas
secundaria, la enfermedad de boca-mano-pie, infecciones por Neisseria y la fiebre por aerobios y anaerobios suele causar un cuadro séptico agudo con afectación
por mordedura de rata. dolorosa y edematosa de la extremidad o el tronco. La piomiositis afecta con fre
Las lesiones nodulares en la piel pueden ser de naturaleza no infecciosa, como las cuencia a músculos profundos como elpsoas o los glúteosysuele deberse a S. aunus.
Ds(p.ej.,suUamidas), Puede observarse miositis difusa en la leptospirosis o la toxopbsmosis, y se produce
o infecciosas, como se observa er la variedad de enf is. Las rabdomiólisis en una variedad de infecciones virabs y en la legionelosis.
micobacterias atipicas y los hong in frecuencia nódulos
cutáneos. Los nódulos dolorosos a la palpación del eritema nodoso suelen • ENFOQUE SINDRÓMICO: FIEBRE Y
agrupados y localizados en la región pretibial, pero pueden ser solitarios o aparecer LINFADENOPATÍA O HEPATOESPLENOMEGALIA
en otras partes del cuerpo. Habitualmente no supuran y curansin dejar cicatrices- Los La fiebre y b Unfadenopatia pueden sugerir una variedadde enfermedades, tanto de
microorganismos infecciosos son la causa más probable de eritema nodoso. Puede naturalezainfecciosa como no infecciosa (tabla 288-5). La linfadenopaüa (cap. 17!)
observarse eritema difuso en la escarlatina, el síndrome del shock tóxico, la enferme puede ser regional o generalizada. Puede producirse un aumento de tamaño local
dad de Kawasaki, el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, con una infección local o en algunas enfermedades sistémicas (p. ej., Unfadenopada
produciéndose descamaciónen lafasetardía detodos estos síndromes. £1síndrome de cervical posterior con el virus de Epstein-Barr y otras enfermedades virales). La
Sweet, una dermatosis neutrofllica febril, representauna reacción de hipeisensibilidad linfadenopatía generalizada suele sugerir un trastorno sistémico, que puede ser
precedida con frecuencia por una infección de las vías respiratorias altas infeccioso o no infeccioso. Aunque b combinación de fiebre y de linfádenopatía
secundaria a infección es especialmente común durante b infancia, también se
d ENFOQUE SINDRÓMICO: FIEB R E Y M OLESTIAS observa con frecuencia en adultos. Al igual que en otros síndromes, la adenopatía
DEL APARATO LOCOMOTOR aguda frente a la crónica inclina el diagnóstico hacia categorías amplias y diferentes
La artritis séptica y la osteomielitis con frecuencia se acompañan de ñebre y de de enfermedades. £n la última, la evaluación histopatológica de los ganglios linfóticos
dolor localizado, hinchazón o eritema (cap. 280)- La artritis bacteriana séptica en hipertrofiados puede apuntar a un diagnósticoconcreto. Por ejemplo, la toxoplasmosis
adultos suele manifestarse de modo agudo y afecta a una única artiailación grande, o la enfermedadporarañazodegato pueden diferenciarse fidlmente dela enfermedad
como la rodilla, la cadera o el hombro, a menos que la infección haya sido inoculada micobacteriana o b sarcoidosis.
La fiebreyiahepatoesplenomegalia (cap. 171) pueden proporcionar una pista
§■ oligoartritis séptica en la endocarditis y en la fiebre por mordedura de rata. La gono- importante en relación con b causa de una enfermedad febril, que es típicamente
I rrea diseminada es b causa usual de artritis que afecta a las articulaciones pequeñas una infección o un proceso maligno que se origina en !a médula ósea o en el sistema
de Umuñeca, tobillo y dedos, con frecuencia con tenosinovitis. La poliartritis agudao retlculoendotelial. La ictericia puede limitar también el diagnóstico diferencial
g subaguda puede observarse en varias enfermedades virales, como las infecciones por (tabb 288-Ó). Aparte de las hepatitis virales y de otras enfermedades que afectan
¡I parvovinis B19 yde lahepatitis B, yen benfermedad de Lyme, pero es más típica de nuchos patógenos que producen sepsis pueden causar
Q los trastornos inmunológicos. Las enfermedades reumatolóeicas tienen generalmente hiperbilirrubinemia.
M ETODOLOGÍA EN LA FIEB R E DE ORIGEN (cap. 174) sigue siendo ocasional de FOD, especialmente si se manifiesta
DESCONOCIDO de modo atipico.
La mayoríade Ia$enfermedades febriles tiene una duiadón breve, peroU fiebre puede La categoríamiscelánea de FOD abarca
Enfermedades la hepatitis granulomatosa, b enfermedad de
prolongarse durante semanas o meses como parte de una enfermedad infecciosa,
Crohn o la sarcoidosis pueden estimular que dan
un trastorno inflamatorio o una neopiasia oculta. Cuando b fiebre está causada por
una infección, el foco infeccioso es una zona que no es ficilmente controlada por bs lugar a fiebre. La he¡ ■saestaba presente hasta en el 6% de ios casos
del National Institutes of Health ccin fiebre de duración superior a 6 meses. La pan-
defensas delhuésped, lo que lleva a una liberación continuada de citocinas inflainato-
rias. Igualmente, la implicación de los macrófagos y de los Unfocitos en los trastornos creatitis crónica puede, en ocasiones, cau at FOD, al igual que la embolia pulmonar
inflamatorios da lugar a una producción persistente de citocinas, como sucede e recurrente.
La fiebre inducida porfánnacos (tabla 288-8) puede ser búnica manifestación de
algunas neopbsias. Dada esta vía final común, es fídl cc ríade
los casos de fiebre de origen desconocido (FOD), definida sin excesivo rigorpor una un efecto medicamentoso adverso hasta en el 5% de los casos con hipersensibilidad
fiebre de una duración superior a las 3 semanas, a pesar deb investigación de rutina, medicamentosa. Es importante reconocer b fiebre de origen medicamentoso para
se clasifican en tres grandes categorías. Otras dos categorías completan el grueso de evitar pruebas complementarias, tratamientos adicionales o una hospitalización
la.Enm i a fondolos mecanismos por los que
las enfermedades con FOD: los casos misceláneos y los casos en los que la fiebre
sigue estando sin diagnosticar (t^la 288-7). La proporción de pacientes descritos en los ñrmacos causan fiebre. Estos fenómenos pueden se
cada categorb variasegún b localizacióngeográfica, la edad, la duración de b fiebre de hipersensibiüdad, alteración de la homeostasis termorreguladora relacionada
directamente con b administración de los fármacos o con b acción farmacológica
y el estado inmunitario. A medida que hemos venido disponiendo de métodos más
eficaces para el diagnóstico de las infecciones virales y bacterianas y han aparecido de un fármaco, o una reacción idiosincrásica. Las reacciones de hipersensibilidad
mejores estudios serológicos para detectar enfermedades del tejido conjuntivo, asi suelen estar acompañadas por exantema o enantema, disfiinción hepática, renal o
como técnicas de imagen para detectar procesos mahgnos ocultos, b proporción de puhnonar, además de b fiebre. Los antimicrobianos parecen ser b causa más común
pacientes con FOD en las dos últimas categorías de misceláneas y no diagnosticados de fiebre medicamentosa y son responsables de aproximadamente un tercio de los
ha crecido en la actualidadhasta tmtercio del total en los países desarrollados. Cuanto episodios en algunos estudios. Los ^-lactámicos y las sulfamidas son responsables
más persista una enfermedad febril sin un diagnóstico o un tratamiento apropiado, de la mayoría de los casos porque se encuentran entre los antimiaobianos adminis
trados con mayor Secuencia. Los antiepilépticos son también causas comunes de
menor probabilidad de que se deba a infección. Se observó en un estudio que sólo el
6% debs pacientes que tenían FOD persistente transcurridos 6 meses tenia infección. fiebre medicamentosa secundaria a reacciones de hipersensibihdad. Es posible una
La mayorb de los casos se resuelve espontáneamente, con una mortalidad menor alteración de b termorregubción con una variedad de fármacos, incluidos los que
del 3% a los 5 años- tienen actividad anticolinérgica, como las fenotiazinas y los antidepresivos triciclicos.
Las especies bacterianas, especialmente Mycobacterium tuberculosis, componen la Simpaticomiméticos como las anfetaminas y la cocaína puedentambién causar fiebre.
mayor categoría de infecciones que causan FOD. M. fubwcu/os/sy otros patógenos La propia administración de fánnacos puede causar fiebre si el vehículo del fármaco
bacterianos que causan FOD se han adaptado para sobrevivir intracelularmente o está contaminado conpirógenos exógenos o siseproduce una fbbitis química. Parece
cambian con firecuencb sus antígenos de superficie, de modo que no son fácilmente que algunosfármacostienen propiedades pirógenas intrínsecas, como b amfotericinaB
erradicadas por las defensas del huésped. Otraí infecciones que causan FOD se y b bleomicdna. Otros causanfiebre como consecuencia desu actividad bimacológica,
localizan en abscesos crípticos, especiahnente intraabdominales, o residen sobre las como el interferón a o la IL-2. Se produce el caso paralelo con antibióticos cuando
válvulas cardiacas, donde queda mitigada b respuesta inflamatoria. Las infecciones ocun« una rápida lisis de espiroquetas u otras bacterias, fenómeno que se conoce
virales persistentes constituyen un subgrupopequeño y menguante de pacientes con como reacción deJarisch-Herxheimer. Las reacciones febriles idiosincrásicas induci
FOD porque bs técnicas modernas detectan más fícilmente la infección por el virus das por fármacos abarcan abhipertermiamahgna, el síndrome neurolépticomahgnoy
de Epstein-Barr, el citomegalovirus y otros. Entre los patógenos que probablemente el síndrome serotoninérgico. Entre los fármacos impbcados en estas reacciones están,
se caracterizan inicialmente por liebre aisbda, el citomegalovirus es la causa más entre otros, los anestésicos inhabtorios, fármacos que disminuyen la concentración de
fiecuente de b mononucleosis en los adultos, y el paludismo esuna causa frecuente de dopamina en el sistemanervioso central e inhibidores de la recaptadón deserotonina.
fiebre en bs viajeros que vuelvena supaís. Untumor mahgnopuede darlugar a fiebre La fiebre medicamentosa suele ser un diagnóstico de exclusión. Ni la duración de b
persistente por producción de citocinas inflamatorias, necrosis, o por la presencia exposición al fármaco ar ie b fiebre, ni el aspectoclínico delpaciente,
ni el pattón deb fiebre son particularmente útiles. La eliminación de un fócmaco, ut
de una infección que lo comphca. lôs tumores malignos que con mayor frecuencia
se manifiestan en forma de FOD son los linfomas y las leucemias y los tumores cada vez, comenzando con el que tenga mayor probabilidad de estar implicado, ese!
sóUdos con metástasis hepáticas. Los procesos inflamatorios, como los trastornos medio habitual para identificar el fármaco etiológico. La fiebre cede una vez ha sido
del tejido conjuntivo, pueden llevar a inflamación tisular, que produce fiebre como eliminado el fármaco del organismo, por lo general en los 3-4 días después de haber
característica sobresahente de b enfermedad. En una serie reciente, b enfermedad suspendido su administración.
de StíU (cap. 269) era el trastorno reumatológico principal que se manifestaba en Los estudios diagnósticos de bboratorio y de imagendeben elegirse en función de
la información derivadade la anamnesis y la exploración física. Pueden consistir en un
forma de FOD. La arteritís temporal y la pohmialgia reumática (cap. 279) se observan
hemograma completo y en detenninadones bioquímicas, veloddadde sedimentadón
casi exclusivamente en pacientes de más de SOaños. El lupus eritematoso sistémico
globular, hemocultivos y pruebas de anticuerpos (anticuerpos antinucleares, dtome-
galovirus, virus de Epstein-Barr, VIH), así como radiograflas de tórax y tomografia
computarizada de abdomen. Apesar de que la atendón redente se ha cenorado en las
ETIOLOGÍA INFECCIOSA FRECUENTE enfermedades infecciosas «emergentes», sigue siendo más probable que la causa de
DE FIEBRE E ICTERICIA la FOD sea un patógeno habitual que se presenta de forma atípica.
• TRATAMIENTO INICIAL DE LA SOSPECHA

DE INFECCIÓN EN EL AMBITO AMBULATORIO
Un paciente con fiebre aguda en un contexto ambulatorio supone un problema
común, pero con frecuencia exigente en el dbgnóstico. En la mayoría de los casos b
anamnesis y la exploradón frsica ponen de manifiesto pistas diagnósticas y pueden
guiar la toma de decisiones sobre los estudios diagnósticos o el tratamiento. Un
FRECUENCIA DE ENFERMEDADES FEBRILES CRONICAS SELECCIONADAS

ENFERMEDAD DEL TEJIDO
INFECCIÓN, 25-50% NEOPLASIA5,20-30% CONJUNTIVO, 15-30% UI5CELANEA, 10-20% NO DIAGNOSTICADA, 10-30%
Abscesooculto Cardnomatosis Arteritís temporal Emboliapulmonar
Citomegalovirus Leucemia Artritis reumatoide Enfermedad intestinal inflamatoria
Endocarditis LInfbma Enfermedad de StUI Fiebre inducidapor fármacos
Intcaabdominal Lupus eritematoso sistémico Hepatítís granulomatosa
Micosis Poliartetitis nudosa Pancreatitis
T\jberculosis
288 Actitud ante la ñebre o la sospecha de infección en el hué:
último año) y ausencia de hallazgos en la exploradón física tales como alteración I
T . AGENTES ASOCIADOS A FIEBRE del estado mental, pulso de I25btidos/mlnutoomás, o una frecuencia respiratoria 1
mk INDUCIDA POR FÁRMACOS de 30/minuto o mayor. Las gulas recientes elaboradas por la American Thoracic
Sodetyy lainfectious Diseases SocietyofAmerica sugieren la administración de un
FRECUENTES MENOS FRECUENTES 3-Iactámico, un macrólldo o doxiciclina. Se deben utilizar fluoroquinolonas en los
Antimicrobianos pacientes ambulatorios sólo cuando haya fracasado el tratamiento de primera linea,
AmtbtericinaB cuando se padezca una enfermedad subyacente significativa o cuando el paciente
P-lactímicos tenga alergia conodda a uno de los fármacos de primera linea.
SuU-imidas Las infecdones de la piel y de partes blandas están causadas en sumayorparte por
Cardiovasculares estreptococos, y una minoría se deben aS. aureus, yrara veza otras bacterias cuya
presencia puede ser sugerida por consideraciones epidemiológicas (p. ej., bañarse en
Procúnamida
Quinidina aguadulce, en dondeAeromoRiis puede ser el patógeno). Puede haber dolor duratite
12 horas o más antes de que se observe discromia cutánea. La formación de un
Sistema nervioso central forúnculo o de un absceso debe hacer pensar inmediatamente en S. aureus y, rara
vez, en Streptococcus milUri. La incisión y el drenaje pueden ser todo lo requerido
para un absceso cutáneo, aunque el fenotipo virulento de S. aureus extrahospitalario
Miscelánea resistente a metlcillna que se ha extendido tan rápidamente puede requerir además
BI«omicina tratamiento antimiaobiano. La bursicis séptica es casi siempre debida a S. aureus, y la
bolsa infectada debe ser aspirada y drenada, además de administrar antibióticos.
Las infecdones gastrointestinales pueden ser debidas a toxinas ingeridas, virus
o, con menor frecuencia, bacterias con o sin producción asociada de toxinas. El
planteamiento apropiado depende de las consideraciones relacionadas con el en
torno epidemiológico, como un almacenamiento inapropiado de alimentos, viajes
problema más difícil es el que se produce cuando la fiebre aparece sin síntomas de al extranjero o contacto con otra persona enferma. Los síntomas de dsütis en una
localización o se acompaña solamente de síntomas inespeclficos como malestar o mujerjoven sexualmente activapueden ser tratados con antibióticos empíricos, pero
anorexia. Afortunadamente, tales etifermedades febriles agudasindiferendadas son en cuando hayfiebre y dolor en el costadoy la paciente tiene náuseas, puede requerirse la
sumayoríabenignas y se resuelven espontáneamente en 1-2 semanas sin que se haya consideración de ingresohospitalario parauna estancia breve o una dosis intravenosa
efectuado un diagnóstico especifico. En tales casos no está justificada una evaluación inicial de antibióticos. También se debe considerar la posibilidad de enfermedad
adicional más alUde la consulta inicial. Si los síntomas persisten, se deben repetir U inflamatoria pélvica.
anamnesis y la exploración flsica buscando pistaspreviamente no detectadas y nuevos En la evaluación inicial de un paciente con fíebre persistente más crónica, la
hallazgos físicos. Podría requerirse la realización de estudios de laboratorio. anamnesis detallada, más la exploradón flsica, desempeñan un papel primordial
En pacientes con una enfermedad con tos de menos de 3 semanas de duración, la para aportar pistas diagnósticas importantes que dirijan una investigación más deta
evaluación debe centrarse en descartar una enfermedad grave. La normalidad de las llada. El objetivo inicial es caracterizar la enfermedad de modo exacto, además de
constantes vitales y de la exploración del tórax descartan de modo eficaz la mayoría sonsacar factores importantes del huésped y epidemiológicos. Es necesaria una
de los casos de neumonía. Tal enfermedad con tos está causadapor patógenos virales revisión cuidadosa de los sistemas para comprender la extensión de la a&ctadón de
en más del 90% de los casos. No sólo son ineficaces los antibióticos en tales pacientes, los diversos óranos y sistemas, asi como observar afecciones médicas previas. La
sino que el tratamiento antlmlcroblano no previene complicaciones bacterianas tales exploradón debe ser más amplia que en una enfermedad febril aguda con síntomas
como la neumonía. Lapresencia de esputo y sus características no son de utilidadpara y signos de localización. Las pruebas de laboratorio pueden también desempeñar un
diferenciar las infecciones bacterianas de las virales. Los adultos cc papel importante para guiar una investigación posterior. Las evaluadones repetidas
que dura m constituyen más la reglaque la excepdón en estos casos. Debe desaconsejarse la ins
busca de hiperreactivldad de las vías respiratorias, reflujo gastroesofágico y otras tauración de un tratamiento empírico enlos padentes febriles sinriesgoinminente de
enfermedades. Las infecciones que rata vez causan tos prolongada abarcan a las afectación clinica graveo demuerte, ya que esto puede impedir llegar a tmdiagnóstico
causadas poiBordetdl¡ipertuS5á,M.pneumimúuyCMamydúipneumoniii4.Los clínicos, apropiado para instaurar el tratamiento definitivo.
en este caso, deben soUcitar una radiografía torácica, tratar la exacerbación de una
enfermedad puknonar obstructiva crónica (fiebre, leucocitosis y esputo purulento)
en caso de que esté presente, tratar una infección bacteriana confirmada y dirigir el m TRATAMIENTO INICIAL DE LA SOSPECHA
tratamiento frente a una causa subyacente especifica u otras causas. DE INFECCIÓN NOSOCOMIAL
Los síntomas y signos de la faringitis consisten en fiebre, exudados amigdalares, La determinación de la naturalezade unaenfermedadfebril en los padentes hospitali
lin&denopatias cervicales anteriores dolorosas y ausenciade tos. En caso de que haya zados debe tener en cuenta al huésped, el contexto y la cronología de los traumatismos
menos de dos de estos criterios, el paciente debe ser tratado como si la causa fuera redentes o el tipo y la duración de la drugia, además del planteamiento general para
una faringitis viral Con dos o más de estos criterios se debe considerar la obtención los pacientes ambulatorios. Para guiar la evaluación puede ser de utilidad una regla
de unaprueba rápida deantigeno estreptocócico. Dada la bajaIncidencia de infección mnemotécnica clásica. La reglamnemotécnica delas seisW (wiruj, water, wound, waik,
estreptocócica y defiebre reumática agudaen adultos, unaprueba rápidanegaüva sola wonder drugy whatweáid) puede ayudar a la evaluación. «IVind» (viento) hace refe
es suficiente para descartar una infecciónpor Stnptococcuspyo^nes. Si, por otra parte, rencia a la aparidón de fiebre en las primeras 24 horas después de la cirugía, cuando
la prueba antigénica es positiva, el paciente puede ser tratado con un (J-lactámico si no es usual tener una infección. La fiebre en este momento parece estar reladonada
no es alérgico. El 90% de los casos de faringitis en los adultos tiene un origen viral. con el anestésico o con el traumatismo quirúrgico. Las únicas bacterias que causan
En un paciente con síntomas de infección de las vías respiratorias altas y exudado infecdones significativas en las primeras 24 horas después dela drugia sonS-pyogenes
nasal mucopurulento de menos de 10 dias de duración, es importante recordar que y el género Clostridium, ambos intrecuentes en el paciente hospitalario tipleo. La
lassecreciones nasales purulentas no predicen infección bacteriana. La mayoríade los palabra «water» (agua) hace referencia a una infecdón urinaria que se produce
casos de rinoslnusitis aguda vistos en el ámbito ambulatorio se debe a una infección después del tercer díadel sondaje. Dado que casi todas las infecdones nosocomiales
viral no complicada de las vías respiratorias altas. Si ha habido síntomas duratite del aparato urinario se dan en pacientes con sondas urinarias permanentes o en los
más de 10 días sin mejoría o si hay síntomas específicos de sinusitis de cualquier que han sido sometidos a instrumentación urológica, se debe efectuar un análisis de
duración (exudado nasal purulento de 3-4 dias de duración, dolor y presión facial orina o un uroculcivo (o ambos) de modo rutinario sólo en los pacientes febriles con
unilateral, dolor de muelas del maxilar superior, o empeoramiento de los síntomas tales factores de riesgo. Hay una elevadaprevalencia de bacteriuria en padentes que
después de una mejoría inicial), se debe considerar el empleo de amoxiclllna o deotro han sido sondados durante 3 o más días, y hayuna incidencia relativamente baja de
0-lactámlco con la administración de otras clases de antlmicrobianos en el paciente infección verdaderaatribuible abacteriuria. Las infecciones de la herida («wound») se
aléi^co ala penicilina. producen comúnmente alos S-7 días del postoperatorio, tanto si se refiere a la incisión
Debe sospecharse neumonía extrahospitalaria (cap. 97) en pacientes con tos, quirúrgica como a dehiscenda de las anastomosis gastrointestinales. Algunas de bs
• producción de esputo o disnea, especialmente si se acompaña defiebre y dealteración tasas más elevadas de infecciones de piel y de partes blandas de la base de dalos de la
de los sonidos respiratorios. Se ha de realizar una radiografía torácica para confirmar National Nosocomial Infection Surveillance se observan en los procedimientos gas
el diagnóstico. El sitio inicial en donde atender al padetite es la dedslón Inmediata trointestinales. C. dijici/e productor de toxinas es la única infecdón gastrointestinal
más importante. Porlo general, es suficiente la atención ambulatoria en los parientes nosocomial significativa observada en pacientes hospitalizados, de modo que no se
es de SO años sin enfermedad cardíopulmonai ín afecciones comórbidas requiere un cultivo bacteriano de rutina. La palabra ^walk^ (pêo) referencia
(como neoplasias malignas, insuficienda cardiaca, di a una posible emboliapubnonar en alguienque no ha recibido profilaxis apropiada o
ÍTULO 289 Actitud ante la fieb re v la sospecha de infección..
I
que de otro modo se hallaen riesgo de trombosis. La fiebre inducida por un -xwonder función inmunitaria secundarios a terapias médicas. Algunos ejemplos son cuadros
drugx- (medicamento milagroso) se observa típicamente después de aproximadamen como las enfermedades neoplásicas (sobre todo trastornos bematológicos como
te 7-10 dias de su utilización si el padente no tiene ya alergia a dicha medicación, en leucemias y linfomas), el trasplante de órganos y el tratamiento de enfermedades
cuyo caso recurre Inmediatamente. Una excepción a esta regla es el sulfámetoxazol, colágeno-vasculares o autoinmunitarias. Eltiatamiento de las personas con síndrome
en el que aproximadamente la mitad de las reacciones de hipersensibilidad se pro de inmunodefidencia adquirida (SIDA) se describe en los capítulos 392 a 402.
ducen en los 3 días siguientes al comienzo de su utilización. Por último, la expresión
«H'finttvcijúí» (lo quehidmos) alerta al cUnico de la posibilidad de una infección • ENFOQUE DEL PACIENTE
iatrogénica, como b bacteriemia reladonada con un catéter intravenoso. El enfoque del paciente inmunodeficiente exige el conocimiento detallado del tipo
de defecto inmunitario y de los riesgos reladonados. La tabla 289-1 es un intento de
• CONCLUSIÓN aunai a grandes rasgos los defectos generales en las respuestas del huésped con los
£n conclusión, el tratamiento inicial de los pacientes con enfermedades febriles tipos de agentes o cuadros que caracterizan ios tres ^ p o s generales de padentes con
requiere respuestas a varias preguntas. £n primer lugar, ¿es más probable que la «inmunodeficienda de origen médico» comentados en el contexto de este capitulo
enfermedad sea infecdosaoqueserelacione con otro proceso? Un empleo excesivo (tratamiento de enfermedades neopláácas, trasplanteytratamiento de enfermedades
de antibióticos en los casos en los que no están justificados, como las infecciones o colágeno-vasculares).
virales o las colágeno-vasculares, puede causar una reacdón adversa además de con
tribuir a un aumento mundial de la resistencia a los antimicrobianos. Sin embargo, Pacientes con neoplasias
un antibiótico empleado empíricamente es apropiado en muchos casos de fiebre En los pacientes con enfermedades neoplásicas, y sobre todo en las neoplasias he-
y de signos que localizan la infección bacteriana. En segundo lugar, el clínico debe matológicas, el cuadro subyacente influye decisivamente en los riesgos infecciosos.
valorar rápidamente la gravedad de la enfermedad y si tiene probabilidad de causar Por ejemplo, el número absoluto de células fagocitarias que pertenecen a la serie
daño orgánico significativo o incluso la muerte. En un paciente febril con signos de de leucocitos polimorfonucleares puede estar disminuido, o bien estar alterada su
sepsis, el clínico debe decidir con premura qué tratamiento especifico está indicado función en el contexto de neoplasias concretas (p. ej., leucemias agudas o crónicas).
porque el retraso en el comienzo del tratamientoantimicrobiano se hacorrelacionado En cuadros como U leucemia aguda, donde la morfología y la función de las células
con un aumento de la morbilidad y de la mortalidad. Por último, es preciso que el son anormales y sólo circula una pequeña propordón de células con función normal,
clínico determine si está justificado un tratamiento únicamente sintomático, incluida los riesgos de infecdones bacterianas están aumentados, incluso en ausencia de
la administración de antipiréticos. terapias dtotóxicas. En dertos cuadros, como la leucemia linfocitica crónica, puede
Laprevalendaprácticamente tmiversalderespuestasadaptatívas febriles a los ataques haber defectos cuantitativos de los Actores humorales que tienen una importancia
microbianos sugiere que la fiebre supone un beneficio neto para el huésped. Además crítica en la defensa del huésped, como la inmunoglobulina G (IgG) circulante y la
de los estudios clínicos que cocreladonan la elevadón de la temperatura central con IgM, los anticuerpos IgA seaetores y componentes de la cascada del complemento
ima mejoría del pronóstico durante la infecdón, las investigadones de bs prindpales que pueden hsar directamente algunas bacterias y virus. Otro componente de b
mediadores endógenos han aportado pruebas de un efecto protector de las atocinas población de células fagocitarias son los monocitos circulantes y los macrófegos
pirógenas. Aunque la utilización de antipiréticos es una práctica generalizaday suma tisulares, asi como las células mononucleares fijas del sistema reticuloendotelial.
mente implantada, elbenefido real de ladisminiKión dela temperaturaen los pacientes Estas células cooperan con los linfocitos T colaboradores en la defensa contra los
patógenos que pueden sobrevivir en e! interior de las células, como micobacterias,
hongos y algunos virus y parásitos. El espectro de riesgos infecdosos aumenta y se
beneficios enlos pacientes con trastornos carc 1o subyacentes de otro tipo. prolonga aún más después del tratamiento con fármacos citotóxicos (cap. 182). Estas
terapias afectan las fundones de otros órganos críticos parala defensa del huésped, y
en especial la integridadde la barrera mucosa del aparato digestivoy los mecanismos
de eliminadón innatos de las vías respiratorias, introdudendo sensibihdades innatas
adicionales frente a las bacterias y hongos patógenos. De este modo, la enfermedad
neoplásica y las terapias empleadas para tratarla, se combinan para definir tanto los
riesgos agudos como crónicos de infecdón.
Receptores de trasplantes
El trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH) (cap 181) plantea
riesgos adidonales al paciente debido a los firmacos que se utiUzan en la terapia
de acondicionamiento preparatoria del trasplante de células progenitoras, el ritmo
y la magnitud variables de la implantación celular y, en los receptores de TCPH
alogénicos, la administración de fármacos adidonales para modular los riesgos de
, .ríe PS, BjrtIcllJG, ecíL Guidelinc! for «jliiaUon ofoewfcver Id criUcjJlr lUadalt la enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) y su tratamiento. Así pues, los
pjiients: JOOSupdatefromihe AmericanCoileje ofCtitical CareMedicine ind Ihe InfecUous riesgos de infecciones concretas pueden dividirse a grandes rasgos en una escala de
DiíeasesSodetj'ofAtnenca.CrlfOiMeií.ZOOSiSéaSJO- tiempo respecto al momento del implante. La disfunción orgánica, la pérdida deba
rreras naturales (piel e intestino) y la neutropenia aumentan los riesgos inidales para
las bacterias y los hongos que habitan en el aparato digestivo; el deterioro de la inmu
nidad humoral y secundaria potenda los riesgos tardíos de infecdones provocadas
por virus, hongos y bacterias encapsuladas, sobre todo en personas sometidas a un
tratamiento enérgico para la EICH.
La inmunodeficienda en los receptores de trasplantes de ói^nos sólidos (cap. 48)
está reladonada en gran medida con elinido agudoy los requisitos de mantetümiento
A C T IT U D A N T E LA F IE B R E crónico de terapias supresoras de la función de los Ünfocitos T y B para intentar
disminuir al mínimo el impacto dela alosensibilizadónyreducirlos riesgos de rechazo
Y LA S O S PEC H A DE IN F E C C IÓ N precoz y tardío del injerto. Las terapias han evoludonado con el paso del tiempo, con
EN EL H U É S P E D IN M U N O D E P R IM ID O O un aumento de las terapias biológicas dirigidas, pero en general, los riesgos están
rebcionados en gran medida con la disfundón celular y humoral aguda y crónica.
KIEREN A. MARR El tipo y la magnitud del tratamiento difieren de acuerdo al riesgo inmunológico de
los receptores. Otras variables que modulan los riesgos globales de infección son la
alteración anatómica, las intervenciones quirúrgicasy el potencial de infecdón trans
mitido por el propio injerto (esto es, derivado del donante).
Losreceptores de trasplantes tienenmásriesgo deinfección agudayde reactivadón
Este capitulo se centra en la metodología de actuadón ante la sospecha de infección de infecdones btentes tras el inicio de la inmunosupresión. Por este motive^ d estudio
y la presencia de fiebre en el huésped inmunodeprimido o inmunodeficiente. Hay previo al trasplante debe centrarse enla detección de virus herpéticos latentes (p. ej.,
numerosos estados (p. e(-, quemaduras, hospitalización en una unidad de cuidados citomegalovirus [CMV]) y otros patógenos (p ej-, Mycohacttrium tuberculixis) que
intensivos) que pueden coincidir con la deñnidón general de deprimido o deficiente, puedan transferirse o reactivarse con el trasplante y la inmunosupresión.
específicamente cuando se habla de un riesgode infecdón a
jo que presenta defsctos adquiridos en ie efectos inmunomoduíadores de
■
’ ÍTULO 289 Actitud ante la fieb re v la sospecha de infecció n...
CUADROS, INTERVENCIONES Y DEFECTOS INMUNITARIOS QUE SE OBSERVAN TÍPIC AM ENTE
CUADRO SUBYACENTEL EN LOS TRES GRUPOS DE PACIENTES INMUNODEPRIMIDOS

TIPO DE DEFECTO
Supresiónde la médula ósea. Defectos en la inmunidad humoral
y celularprimariay secundaria. Brechas en las barreras mucosas
(piel, intestino). Deterioro del aclaramiento mucociliar. Defectos
en las funciones deotros órganos (p. e)., riñón, hígado)
Enfeimedad subyacente (p. e|., aeoplasias hem:(oI6glc4s) Defectos enla inmunidadhumoral y celular primarlay secundaria.
Defectos en la cantidadyla ñmción de las células¿gocitarias
Terapia de acondicionamiento citotóiica (± radioterapiacorporaJ total) Supresiónde la médula ósea. Defectos en lainmunidad humoral
Manipulaciónde c¿luUs progenitoras (p. e¡., purgado de UnfocitosT) y celularprimariay secundaria. Brechas en las barreras mucosas.
Profilaxisy tratamientodela enfermedad del injerto contrael huésped Defectos en la función orgánica
(p-e.............................................................................. Retraso en la implantacióncelular
mtagonistas del TNF-a) Función defectuosa delas células £agocltariasy disfunción
de b inmunidadhumoral y celularprimariay secundaria
•nasplante deórganos sólidos (TOS) Enlérmedad subyacente (p. e|„diabetes, hepatopatia terminal) Disfunciónorgánicaydisliinción inmunitariamiscelinea
Terapiasdeinducción (p. e¡., corticoides, globuUnaantilinfodcica,
esplenectomia, anticuerpos anb-IL-2, anticuerpos anti-CDS2,
inhibidores de la calcineurina) Brecha enlas barrerasmucosas. Defectos en lafundón orgánica
Intervención quirúrgicay anatomía alterada
Profilaj^sy tratamiento del rechaMagudo ycrónico (p. ej., corticoides,
inhibidores de lacalcineurina, antimetabolitosy alquilantes,
plasma(éresis, globulinaantitimocitos, anticuerpos monoclonales
frentea los linfocitos B y T, terapias anticitocinas, bloqueantes
dela coestimuUdóndelos linfocitos T)
AntUnflamatoriose inmunosupresores (corticoides, antiinflamatorios Fundón defectuosade las células fágodtariasy de la in
no esteroideos, inhibidores de la calcineurina, sirolimAs, humoral y celular primariaysecundaria
micofenolatodemofeblo) Supresiónde la médula óseaydefectos en la inmunidai
Antimetabolitos y alquilantes y celularprimariay secundaria
Modificadores de la respuesta inmunitariabiológicos (p. tj., globulina
antitimocitos, anticuerpos monoclonalesfrente a !os linfocitos B y T,
terapias anticitocinas, bloqueantes dela coeslimulaclón
delosUnfocitosT)__________________________________
==feclorderKrosis tumoiaJ.
la reactivación viral y U infecdón, y el «estado de Inmunosupresión neto». Hace significativas de una duración prolongada. Una serie de estudios clásicos fundamen
tiempo se observó en las Iníécciones vírales (tanto en forma de reactivadón como tales documentaron que las tasas de infección aumentan con cifras de neutrófilos
de enfermedad) yen muchos modelos, queUseropositivldad aumenta por si sola menores de 1.000 células/mm’, incrementándose progresivamente a medida que
los riesgos de infección. Esto está patticularmente bien documentado paia el CMV el recuento de neutrófilos desciende por debajo de lOOcéluIas/mm^. La duración
(cap. 384), del cual se sabe que representa un riesgo para otras infecdones, tanto de la neutropenía significativa también es un determinante importante del tipo de
en receptores de células progenitoras hematopoyéticas como de órganos sólidos. infección que tiene más probabilidades de producirse, de modo que el riesgo de que
Los riesgos globales de infección guardan reladón sobre todo con exposiciones se produzcan infecdones bacterianas y micóticas aumenta con cada semana sucesiva
epidemiológicas y con el estado de inmunosupresión neto, el cual viene dictado por en la que el recuento de leucocitos es menor de SOOc¿lulas/mm^. £n estos estudios,
numerosas variables del huésped, del donante y médicas. Este estado neto es variable la neutropenia yla linfopenia desempeñaban papeles importantes que influían en ¡as
tanto en cantidad como en los cambios de su carácter con el tiempo, influidoen gran tasas de infecdón en el contexto de la leucemia aguda¡ sin embargo, la neutropenia,
medida por terapias para prevenir el rechazo o la EICH, y otras complicaciones, por si sola, era más importante que la linfopenia aislada. Este estudiofiie un hito entre
como la reactivadón viral Este concepto, originado a partir del conocimiento del alguno de los primeros esfuerzos que sentaron las bases de nuestro enfoque actual
trasplante de óranos sólidos, puede aplicarse quizás al tratamiento de los pacientes del tratamiento de la fiebre durante la neutropenía.
inmunodeficientes en general. Históricamente, las causas más frecuentes de fiebre durante la neutropenía tiaeron
las bacterias gramnegativas procedentes del aparato digestivo. Estas observadones
Pacientes tratados por enfermedades autoinmunitarias impulsaron el establecimiento de prácticas antibióticas empíricas y profilácticas para
En la tabla 289-1 se esbozan también los tipos de terapias inmunosupresoras que prevenir el desarrollo primario y para tratar las infecdones no reconoddas causadas
se administran a menudo a los pacientes para controlar las enfermedades del tejido por los patógenos más comunes. En la década de 1990, de modo simultáneo al
conjuntivo y los cuadros autoinmunitarios. Detallamos esto para intentar recalcar aumento de la antibioterapiaprofilácticayempirica, y en espedal de las quinolonas
que este grupo de pacientes está adquiriendo cada vez más importancia, tanto en la y los 3-lactámicos de espectro extendido, disminuyeron las tasas publicadas de bac-
pobladón intrahospitalaria como extrahospitalaria, de manera que el uso cada vez teriemias secundarias a microorganismos gramnegativos. La razón concreta, como un
más creciente de modificadores de la respuestainmunitariabiológicos (caps. 34 y 3S) cambio en la epidemiología, es motivo de debate y probablemente sea multifectorial;
2 potenda los riesgos de reactivación de una infección btente (p. ej., M. tuberculosis) aparte del aumento en la utilización de antibacterianos preventivos eficaces, proba
•| y las manifestaciones graves de una infección aguda'. Los riesgos infecdosos deben blemente ha desempeñado cierto papel la creciente implantadón de dispositivos
I tenerse en cuenta al equilibrar b necesidadde estas terapias, al diseñar los regímenes intravasculares pennanentes. También se ha reconocido que la fiebre que persiste a
= preventivos y al elaborar el diagnóstico diferencial de una infección sospechada. pesar de la administradón de una antibioterapia de amplio espectro puede presagiar
el inido o la presencia de infecciones micóticas invasivas no diagnosticadas.
j • FIEB R E DURANTE LA NEUTROPENIA: La importancia de la mucositis sobre la aparición de inflamación primaria y el
S CONSIDERACIONES Y VALORACIÓN desarrollo deinfección bacteriana o micótica a travésde lesiones en tabarrera mucosa,
I DIAGNÓSTICA nunca será suficientemente recalcada en los padentes a los que se les administra
§■ La aparidón de fiebre en un paciente inmunodeficiente puede ser un evento omi- terapia citotóxica parati tratamientode neoplasias o para d TCPH. Los estudios han
I Tíoso, y dependiendo de la naturalezay la magnituddel deterioro de las defensas del demostrado que la mucositis puede desencadenar una inflamación adecuada para
huésped, una respuesta febril puede presagiar el inido de una infección generalizada impulsar el desarrollo de fiebre. También es probable que un porcentaje apreciable
g potencialmente mortal. Si la áebre aparece en el contexto de una neutropenía inde padentes desarrolle liebre secundaria al paso transitorio al torrente sanguíneo de
¡I ducida por quimioterapia, el riesgo de infecdón bacteriana aumenta en propordón bacterias o patógenos micóticos colonizadores de las mucosas. Algunas de estas
e con el declive en el recuento de los neutrófllos, especialmente con neutropenias infecciones pueden estar causadas por microorganismos que están peor adaptados
m am
ÍNDICE DE PUNTUACION DEL RIESGO
I METODOLOGÍA DE ESTUDIO DE LA FIEBRE
DURANTE LA NEUTROPENIA INDUCIDA DE LA MULTINATIONAL ASSOCIATION
OF SUPPORTIV E CARE IN CANCER (MASCC)
■
POR QUIMIOTERAPIA _____
CONSIDERACIONES CLINICAS PASADAS Y PRESENTES PARA IDENTIFICAR A LOS PACIENTES DE BAJO
RIESGO CON NEUTROPENIA FEBRIL
¿Cuál es el Upoy la duracióndel déficit Inmunológico?
¿Padece el paciente algunadisfunción orgánicaque podríapredisponerle CARACTERISTICA PUNTUACIÓN
Extensión de Uenfermedad
Ausencia de síntomas
Síntomas leves
Síntomas moderados
¿Haysignos ysíntomas deprese os que sugieranun tipo coocteto
deinfección o desíndrome? Ausencia de hipotensión
Ausencia de enfermedadpulmonarobstructivacrónica
lUiDor sólido o ausendade infección micótica
Ausencia de deshidraución
al crecimiento utilizando métodos microbiolágicos. Estoi conceptos respaldan U Ambulatorio aJ com:enio de la fiebre
utilización liberal de antimicrobianos empíricos en la fiebre durante la neutropenia, Edad <60 años-
centrándose en la administración de un compuesto que sea activo frente a los patóge
nos más probables, teniendo en consideraciónlas exposiciones epidemiológicas del
paciente, los microorganismos colonizadores y el ambiente hospitalario.
En la tabla 2S9-2 se enumeran varias cuestiones y consideraciones que el médico
debe tener en cuenta al establecer la metodología de estudio del paciente neutropé-
nico con fiebre. El diagnóstico diferencial de la fiebre en el contexto de la neutropenia ios neutrófilos, b exploración debe efectuarse a diario, observando atentamente la
inducida por quimioterapia está influenciado por la exposición local y hospitalaria evolución de una infección localizada que pueda obligar a retirar el catéter.
y por el típo de antibioterapia preventiva administrada al paciente, )a cual altérala Deben realizarse pruebas de laboratorio, haciendo hincapié enios procedimientos
epidemiología microbiana en el interior del aparato digestivo (v. tabla 289-2). £s que puedan aportar resultados rápidos, como U tinción de Gram de líquidos cor
importante señalar que el tipo y la duración de la inmunodeficienda puedenalterarlos porales, exudados o aspitados. El estudio hematológico de rutina debería consistir
riesgos globales, de modo que las infecciones «latentes» debuten con el desarrollode en un hemograma completo con fórmula, la determinación de la creatinina sérica y
la primera fiebre. Una disfiinción orgánica concreta, como una enfermedadpulmonar pruebas de cribado de b función hepática. La radiografía de tórax deberla formar
o el deterioro renal, pueden predisponer a síndromes infecciosos característicos parte de la evaluación inicial, al igual que el análisis de orina de rutina. Dado que
(v. mis adebnte). Las exposiciones epidemiológicas deben recabarse a fondo; por las radiografías no suelen ser métodos sensibles para detectar lesiones nodulares
ejemplo, el estudio diagnósticodebería considerarsiel paciente reside o ha residido en pequeñas, y en especial las secundarias a hongos filamentosos, debe practicarse una
áreas endémicas paraiVf. (ukercuír»isu otras infecciones que se vuelvenlatentes (p. ej., tomografia computarizada (TC) en el estudio de b fiebre persistente, especialmente
sis). Tanto los antibióticos ac en presencia de síntomas de las vías respiratorias.
influyen sobre los riesgos de infecciones concretas y pueden alterar la epidemiología Aunque la fiebre es el signo característico de la infección, no es especifica de la
microbiana del huésped. Teniendo esto presente, resulta de gran ayuda recabar presencia de un proceso infeccioso. El desarrollo de b fiebre puede ser el resultado
información sobre los microorganismos colonizadores que puedanmostrar perfiles de de múltiples causas, como fíimacos, reacción a componentes de los hemoderivados
resistencia complejos, como los enterococos resistentes a vancomicina y las bacterias y ElCH. El principio fundamental es que debería sospecharse infección como la
que expresan (J-lactamasas de espectro extendido. El conocimiento de la colonización causa más probable de fiebre en un huésped inmunodeficiente, y el tratamiento
reciente con estos microorganismos deberla determinar la antibioterapia inicial debería instaurarseempíricamente, incluso mientras estén llevándose a cabo estudios
confeccionada a la medida, sobre todo en los pacientes gravemente enfermos. diagnósticos. No esinftecuente que se produzcan varios episodios de fiebre durante
Una de las primeras consideraciones en el tratamiento de la fiebre durante la una hospitalización prolongada y neutropenia; cada episodio obbga a realizar unava-
neutropenia consiste en determinar si el paciente requiere ingreso hospitalario para loradón integral. Después de unainfección documentada no deberiaasumirse que un
tratarse. La valoración del riesgo es un componente integral de la evaluación inicial episodio nuevo defiebre se debe al mismo patógeno recurrente; b by de b parsimonia
para determinar si es factible el tratamiento ambulatorio. Se han elaborado dos diagnóstica tiende a ser menos fiable en los pacientes inmunodeficientes-
sistemas de valoración del riesgo, de los cuales la puntuación de la Multinational
Association ofSupportive Care in Cáncer (MASCC) sirve como pronóstico de la • FIEBRE DURANTE LA NEUTROPENIA:
evolución, ayudando potencialmente a la identificación de los pacientes que pueden TRATAMIENTO
tratarse con antibióticos por vía oral y una monitorización estrecha en lugar de un La infecdón puede progresarrápidamente en los pacientes neutropénicos. Las tasas de
tratamiento intrahospitalario (tabla 289-3). En este modelo, un Indice calculado mortahdadsumamente elevadas asociadas ala bacteriemia, y en espedal alaprodudda
mayor de 21 señala a los pacientes de mismo bajo que presentan un riesgo de com por baaerias gramnegativas, impulsó la introducción de terapias empíricas de rutina
plicaciones menor del S%- Aunque la puntuación sirve de gula general para es (esto es, tratamiento de b fiebre antes de diagnosticar b infección). Actuabnente hay
tratificar el riesgo, otras variables importantes que deben tenerse en cuenta durante numerosas opciones para b antibioterapU inidal; la elección debe confeccionarse
la valoración del mismo son las enfermedades subyacentes (p. ej., Unfoma frente a a la medida del paciente y teniendo en cuenta las variables institucionales, como
leucemia), la duración previa y prevista de la neutropenia, los síntomas y signos del se esboza en la tabla 289-1 y en la figura 289-1. U primera distinción terapéutica
foco infeccioso, otros procesos móriîdos asociados y, quizás lo más importante, si consiste en determinar si el paciente es de alto riesgo, justificando su tratamiento
el paciente tiene acceso a una atención médica inmediata y fiable si se le da de alta intrahospitalario con antibioterapiaintravenosa, o de bajo riesgo, de modo que pueda
de la institución médica. 1regímenes orales de forma ambubtoria. En estos últimos, la combinación
El inicio de la fiebre deberlaimpulsar una evaluación ripidaydetalladadel paciente nafluororoquinolona con amoxicUina-clavulánico, o solamente con levofloxacino,
a la cabecera de su cama. Comeniando por la exploración de la cabeia y el cuello, ha demostrado su eficacia. Enlos pacientes de alto riesgoes necesario su ingreso para
deben buscarse signos de infección del sistema nervioso central (SNC), además de iniciar el tratamiento, administrandorápidamente un régimen antibiótico deamplio
reahzar una evaluación general del estado mental. En b oroferinge deben buscarse espectro- Los primeros estudios demostraron que b combinación de un p-lactámico
signos de £aringitisy de dolor focalizado a la palpación. En las membranas sinusales activo fiante a Pseiujomomuyun aminoglucósido es un régimen eficaz. Los fíimacos
debe explorarse la presencia de eritema o necrosis. La exploración completa del cora de espectro extendidt^ como bs cefalosporinas de tercera y cuarta generación y los
zón, los campos pulmonares y el abdomen es un componente fundamental, prestando carbapenémicos, también eran alternativas eficaces cuando se administraban como
una atención especial a la presencia potencial de soplos nuevos, neumonía y dolor monoterapia. Los metaanálisis han confirmado en la actualidad que la utilización
intraabdominal a ¡a palpación. Deben examinarse la zonaperirrectal y b totalidad de de rutina de una combinación con un aminoglucósido aumenta b toxiddadyno
b piel. Hay que explorar a fondo los puntos de salida de los catéteres intravenosos y consigue mejores resultados.
las tunelizaciones, extrayendo muestras de sangre de todas las luces de los catéteres Una de bs opdones prindpabs en la terapia inicial supone la decisión de utilizar
para su cultivo. Dado que los puntos de salida de los catéteres y los túneles pueden vancomicina inicialmente en los pacientes de alto riesgo. Los que están a favor se
infectarse en los pacientes neuCropénicos sin mostrar signos iniciales de inflamación ñalan que el riesgo de infecdones por grampositivos puede condidonar una mayor
y eritema, y mostrando los signos cbsicos de infección solamente tras el retomo de morbiüdad en los padentes neutropénicos, incluidas bs infecciones provocadas por
CAPÍTULO 289 Actitud ante la fieb re v la sospecha de infecció n...
Fiebre {temperatura 238,3 ’ C) *
R«sgoba|o
__ ^
__
Ooe fánnacos
•Cetepima
•Ceftaadima
•Penicilina
Q Q ¡Ü 2 ^ 3 B *l9‘>i'ltmopara«I (ral
Lavaloración del riesgo
varicomlclna» también se comenta en el texto.
(Modificada de Hjghes WT, Amistrong D. Bodey
GPy cois. 2003 Guidelinesfor tlie use of antiml-
RMvaluación al cabo d« 3-S días C»n/nftflO/s. 2002J4:7Í0-751.)
Staphylococcus aurtus y estreptococos viridans. Sin embargo, como la instauración gativas productoras de 3-lactamasas de espectro extendido en pacientes que reciben
de la vancoroicina al inicio de la fiebre no afecta a los resultados, salvo en el caso del monoterapia con un |3-lactámico, las infecciones por especies de Stenotro;>/i0momi5 en
tratamiento de la infección debrecha por estreptococos viridans, las normas generales el contexto déla monoterapia con un carbapenemy, sobre todo y más recientemente,
parala instauraciónde h vancomicina abarcan la infección documentadao sospechada las infecciones por patógenos resistentes a múltiples antibióticos, tales como especies
relacionada con catéteres, la colonización porneumococos resientes a ceMosporinas de Acinetobacter y microorganismos productores de carbapenemasas.
o penicilinas, o por & aureus resistentes a meticilina, los hemocultivos positivos para i de fiebre persistente, tanto infecciosas como no infecciosas.
bacterias grampositivas y la inestabilidad hemodinámica. En un metaanilisis de Entre estas últimas ,bs reacciones farmacológicas, las reacciones
estudios alcatorizados controlados se demostraba que al añadir un glucopéptido al transftisionales, las embolias pulmonares, los infartos espléi y las neoplasias
régimen empírico inicia! no se mejoraba el éxito del tratamiento y aumentaba la tasa subyacentes. La posibilidad de infección provocada por patógenos no bacterianos,
de efectos adversos, como nefrotoxiddad’. E^tas observaciones,junto con el aumento como hongos (especialmente especies de Candida y AspergiUus) impiUsóel estudioy
en la administración de antibioterapia empírica de amplio espectro, respaldan la la adopción generalizada de terapias antimicóticas empíricas de rutina en el contexto
estrategia de la administración de un glucopéptido en los casos de fiebre persistente de cuadros febriles de más de 4-7 días de duración. Se han evaluado infinidad de fár
o en situaciones concretas de alto riesgo para infecciones por grampositívos, como macos que han demostradosueficacia en este contexto, como azoles, equinocandinas
ya hemos comentado. y polienos’^. La elección debe confeccionarse ala medidade laprofilaxis antimicótica
£1promedio detiempohastala defervescenciaes másbreve (2 días) en los pacientes en curso, a los hallazgos diagnósticos de sospecha de infección por Candida frente a
de bajo riesgo y más largo (S a 7 días) en los de alto riesgo. La respuesta clínica a los Aíp«gi7/usy según la función orgánica.
primeros dias del tratamiento es un determinante fundamental de la evolución del No hay reglas estrictas sobre la duración de las terapias) la recomendación más
régimen de antibioterapia antúnicrobiana extendida. La terapia debe confsccionarse simple es tratar a los patógenos documentados hasta que cédanlos signos y síntomas
a la medida de los hallazgos diagnósticos. Si el paciente está estable, aunque febril, de la infección. Por otra parte, los huéspedes con una inmunodeficiencia persistente
durante un periodo de neutropenia grave y prolongada, debe aplicarse el sentido puedenpermanecer febriles durantesemanas sinque se identifique la causa. En el caso
común para decidir si ha de mantenerse el régimen inicial o cambiarse por uno al deunpaciente con fiebre persistente en el que no se identifica al patógeno, la duración
ternativo. Si los pacientes dejan de estar febriles al cabo de 3aS dias de tratamiento del tratamiento debe basarse en la integración de los datos clínicos y en la mejor
antibacteriano, pero los cultivos son negativos, algunas autoridades recomiendan estimación de la dirección de su estado iiununitario. Como ya hemos mencionado,
mantener la cobertura intravenosa de amplio espectro basta que recupere el recuento el tratamientopuede suspenderseen los pacientes afebriles yestables, asumiendo que el
de neuCrólilos. Sinembargo, esto no resultapráctico enlos pacientes con leucemias en recuento de neutrófilos supera las S00cé!ulas/mm^. Claramente, si se interrumpe la
crisis blástica o con anemia aplásicarefractaría, en los que son frecuentes los periodos terapia antibacteriana de amplio espectro, el paciente debe vigilarse estrechamente
de aplasia de varias semanas de duración. Otros creen justificable lu cambio a un con posterioridad. Cuandoel recuento de neutrófilos se mantiene envalores inferiores
tratamiento oral (p. e)., unafluoroquinolona, combinada posiblemente con un p-lacti- a 500células/mm’, y en particular enelsubgrupo con una neutropenia intensa y
mico) si el paciente deja de presentarfiebrey muestra un estado clínico estable. Puede gravede menos de lOOcélulas/mm^lo más prudente es conünuar con el tratamiento
considerarse la interrupción del tratamiento en el paciente que continúa sin fiebre, antimlcótico y antibacteriano empírico, reevaluando todas las medidas diagnósticas.
mejora rápidamente el cuadro subyacente, ajuzgar por unarecuperación del recuento La decisión de interrumpir la terapiatras un intervalo arbitrariopuede estarjustificada
de neutrófilos circulantes hasta lua ciftamayor de 500 células/mm^y no se identifica si el paciente se mantiene estable.
un foco infeccioso. Si el recuento de neutrófilos se recupera hasta un valor superior a La utilización de factores estimuladores de las colonias de granulocitos (G-CSF)
SOOcélulas/mm’ y persUte la fiebre, debe aplicarse el sentido común para definir las paraUprevención de la neutropeniafebrilse comenta en el capítulo 170. LaAmerican
necesidades de tratamiento antimicrobiano mientras se sigue investigando la causa Sociery ofClinical Oncology^y b Infectious Disease Society of America han pu
de la fiebre. Si el paciente se trató inicialmente con vancomicina y no se dispone de blicado una serie de directrices basadas en la evidencia parael tratamiento de la fiebre
• cultivos confirmadores que respalden el mantenimiento de este antibiótico al cabo establecida en pacientes neutropénicos. Las recomendaciones coinciden en términos
de 3 días (p. ej., ausencia de estafilococos coagulasa-negativos enla sangre o S. aureus generales y respaldan el uso de CSF en circunstancias que indican un riesgo alto de
resistente a meticilina), debería suspenderse el tratamiento con vancomicina. complicaciones asociadas a la infección y de desenbces clínicos desfevorables, como
£1 deterioro clínico debe impulsar la consideración de infecciones resistentes al sucede en los pacientes con una duración de la neutropenia previsiblemente lar^ e
régimen empírico. Entre los ejemplos clásicos están la bacteriemia de brecha estrep- intensa, cuando la edadsupera los 65 años, en casos de enfermedadprimaria descon-
tocócica en pacientes que no reciben vancomicina, la irrupción de bacterias gramne- tiobda, neumonía, compromiso hemodinámlco e infecciones micóticas invasivas.
289 Actitud ante la fieb re v la sospecha de infección...
SÍNDROMES INFECCIOSOS Y NO INFECCIOSOS EN LOS HUÉSPEDES INMUNODEPRIMIDOS

SISTEMA ORGANICO
PRIMARIO BACTERIAS NO INFECCIOSA
Cutáneo Bacterias grampositivasy gcamnegativa Erupciones ^macoldgicas
diseminadu, por ejemplo, EICH
Asper^tusspp. Síndrome de Sweet
Zygomycetes VHH-6
Fusanumspp. Adenovinis
Noeardia spp. SctJoipoiium spp. PíitvovirusB19
OypbKoaus spp.
Causasgramposiüv^y gramnegativas Hongos ñlamentosos, por ejemplo, Virus respiratorios, por ejemplo, Toncidadespulmonari
con &macos
Neumonitis (sirolimüs)
Daño alveolar difuso
Síndromes debronquiolitis
Anaerobios obliterante
Legionela
Nocarkui spp.
imspp
R/iro««i
EnterocoUtisbacteriai>a(.tiflitís.) Candida spp. CMV Toxicidadesrelacionadascor
Colitis miita por grampositivos, VEB.PTLD fiimacos, por ejemplo,
graranegativosy Clusíridiumdiffcüe Adenovírus MMF
Patógenosdiarreicos entéricos Virus coxsactüe
Salmonella spp.
S i s .,
CumpylobacUrspp.
Myc^bíutmum tuberoíhsis
Virus del hTilooccidental
EnceÉJitis viral miscelánea
-USde£pscelu.Barr.eiil
poslraíplanle; VHH.Í =vmi!herpeshuiruno6; VHS =virusbcrpcssimple; VRS =virusrcspiralorioslnclflíl; WZ =virusvanccla-^óslcr.
En el cesto de este capitulo se comenta el diagnóstico y la evaluaciónde síndromes Las lesiones cutáneas representan una oportunidad para establecer el diagnóstico
específicos que son frecuentes en los huéspedes neutropénicos y en los individuos mediante aspiración, biopsia y cultiva
inmunodeficientes por otros tratamientos, como el trasplante. En la tabla 289-4 se Las erupciones moibiliformes o los exantemas maculopapulares son frecuentes en
resumen algunos de los síndromes infecciosos y no infecciosos más frecuentes que los pacientes neutropénicos y en los receptores de trasplantes, y pueden deberse a re
afectan a la piel, los pulmones, el aparato digestivoy el sistema nervioso. accionesfarmacológicas, EICHy numerosas infecciones virales. Lainfección primaria
y la reactivación de virus del grupo herpes como el CMV y el virus de Epstein-Barr
• SÍNDROM ES CUTÁNEOS (VEB) pueden acompañarse de exantemas y el diagnóstico debe considerarse en
Las anomalías cutáneas pueden aportarpistas dela bacteriemia, y la aspiración y el cul el contexto apropiada El virus herpes humano 6 (VHH-6), la causa principal del
tivo de las lesiones sospechosas puedenresultar tan valiosos como los hemocultivos. exantema súbito o roséolainfantumen la infencia, da lugar a latenciaypuede provocar
Una celulltis estieptocócica o estafilocócica ascendente puede aparecer tanto en pa enfermedad en los huéspedes inmunodeficientes mediante reactivación e infección
cientes normales como en inmunodeficientes. Los abscesos metastásicos constituyen primaria. La enfermedad puede acompañarse de fiebre, exantem •esióny
un componente reconocido del síndrome bacteriémico por S. aunus. Las vascuUtis afectación de sistemas orgánicos (p. ej-, SNC). En los pacientes inmunodéficentes,
necrosanCes se asocian clásicamente a infecciones por Pseudomonas aeruginosa (la los adenovírus pueden adquirirse, habitualmente a través del sistema respiratorio,
lesión cutánea del «clima gangrenoso es una lesión indurada y eritematosa en «ojo y reactivarse, provocando fiebre, exantema y una afectación potencial de varios
de buey» con una zona de necrosis central que aparece en grupos) (fig. 189-2). No sistemas orgánicos (pulmones, aparato digestivo, riñones, hígado, SNC). En los
obstante, otras bacterias gramnegativas productoras de endotoxinas se han asociado receptores de TCPH, la constelación de fiebre, exantema, diarrea y hepatitis puede
a lesiones cutáneas similares. confiandirse con una EICH grave. La infección por el paivovinis B19 puede ser grave
En el huésped neutropénico, las infecciones micóiicas diseminadas pueden en los pacientes inmunodeficientes y asociarse a fiebre, exantema y manifestaciones
reconocerse inicialmente por las lesiones cutáneas características. La candidiasis de hemofegocitosis, aunque también hay otras causas infecciosas de síndromes
diseminada en los pacientes neutropénicos puede manifestarse en forma de lesio hemofagocitarios. Los exantemas vesiculares característicos de la reactivación de
nes maculopapulares, eritematosas y, en ocasiones, dolorosas a la palpación, con la varicela son frecuentes en los receptores de trasplantes de órganos sólidos con
una distribución difusa. Las infecciones diseminadas causadas por microorganis deficiencias crónicas de los linfocitos T, especialmente en ausencia de profilaxis
mos filamentosos, como las especies de provocan lesiones similares, antiviral; una consideración terapéutica importante consiste en reconocer y en
pero por lo general en un número menor y en la mayoría de los casos con cierto tratar enérgicamente la enfermedad que afecta a las visceras, ya que la enfermedad
componente de necrosis central. Otros hongos filamentosos, y en concreto aqué diseminadase asocia a tasas de mortalidadaltas. Los antivirales administrados como
llos cuya infección se caracteriza por una carga micótica alta, como las cepas profilaxis en los TCPH de alto riesgo y en los receptores de órganos sólidos pueden
de Fusarium, ocasionan típicamente más lesiones cutáneas en varios estudios disminuir tanto la morbUidad como la mortalidad tardía asociada a la enfermedad
evolutivos, desde pápulas hasta lesiones eritematosas más grandes con necrosis por el virus del herpes simple (VHS), el virusvariceb-zóster (W Z) y el CMV; sitien
central. Varios hongos fibmentosos, como las especies de AspergiHus y zygomi- deben cuantificarse las toxicidades relacionadas con los fármacos para establecer los
cetos, también pueden causar lesiones cutáneas primarias, sobre todo cuando cálculos de los riesgos y los beneficios* ’.
hay una brecha en la integridad cutánea, asociadas a los puntos de entrada de los Los exantemas y las lesiones cutáneas tienen numerosas causas no infecciosas
catéteres, a traumatismos y a cirugía. La infección por Cryptococcus neoformans que son frecuentes en los huéspedes inmunodeficientes- Los síndromes de hiper-
puede acompañarse de afectación cutánea, con manifestaciones que van desde sensibílidad farmacológica pueden ser leves o graves, y asociarse potencialmente
lesiones similares a las del molusco contagioso hasta celulitis cutánea primaria, a necrólisis epidérmica potencialmente letal. Como en el resto de poblaciones,
que pueden ser especialmente frecuentes en los receptores de órganos sólidos. los antimicrobianos están implicados con irccuencia como elementos etiológicos.
CAPÍTULO 289 Actitud ante la fieb re v la sospecha de infecció n...
pápulasedematosas.
formación de una es
UEICH ,es la fase aguda, se manifiesta a menudo cc Aspírgillus puede invadir la vasculatura pulmonar, lo cual determina la aparición
infección sospechada, con fiebre, un exantema cutáneo inespecífico y, a i de una hemorragia localizada, creando el denominado signo del halo en la TC e
afectación del aparato digestivo (diarrea, hepatitis). infarto y necrosis, que pueden progresar hacia lesiones cavitadas. Los huéspedes
El síndrome de Sweet, o dermatosis neutrofflica febril aguda, se caracteriza por no neutropénicos también desarrollan con frecuencia hallazgos radiográficos me
lesiones cutáneas con infiltrado neutioHlico en la dermis (v. fíg. 448-22 fig. 44S-22 nos específicos, como bronconeumonla. Estos microorganismos también pueden
en el cap. 448). Representa un dilema diagnóstico en los pacientes neutropénicos provocar una afección primaria de las vías respiratorias, manifestándose con rasgos
y se ha descrito en el contexto de una recuperación inminente de los neutrófilos típicos de traqueobronquitis, con o sin signos aparentes en la TC. Esta infección está
o en el tratamiento con G-CSF. También se ha asociado a numerosos fármacos y particularmente bien descrita en los receptores de trasplante de pulmón, los cuales
puede aparecer como un fenómeno paraneoplásico. La biopsia, con las tinciones pueden presentar también afectación de la anastomosis bronquial.
microbianas y los cultivos adecuados, es esencial para distinguir estas lesiones de las Recientemente, se ha dirigido la atención hacia el riesgo elevado de infección
causas infecciosas de ectima gangrenoso y de otras infecciones diseminadas como pulmonar graveocasionada por la reactivación de Al. (ubercu/osisen personas tratadas
¡as causadas por hongos. con modificadores de b respuesta inmunítaria biológicos (cap. 35) en el contexto
de enfermedades autoinmunitarias o inflamatorias, como es el caso de la artritis
• SÍNDROM ES RESPIRATORIOS reumatoide, la psoriasis y las enfermedadesintestinales inflamatorias. Los riesgos altos
Los pulmones son una locaUzación problemática a la hora de evaluar la fiebre en están particularmente bien descritos en el contexto del tratamiento con antagonistas
los pacientes inmunodeficientes, ya que la detección de anomalías es sencilla, pero del factor de necrosis tumoral, justificando un aumento de la vigilancia, como el
la obtención de secreciones respiratorias o muestras del tejido infectado puede cribado de rutina de la infección latente, y la consideración de la quimioterapia
ser complicada. Debe sospecharse una neumonía en todo paciente con síntomas preventiva. Estos pacientes también están expuestos a un riesgo alto de infecciones
respiratorios en forma detos, disnea, dolortorácico e bipozia. £n las primeras etapas micóticas invasivas, como la reactivación de infecciones endémicas tales como
de la neumonitis, la radiografía de tórax convencional puede ser normal, mientras histoplasmosis, que justifican el cribado minucioso y un elevado Indice de sospecha
que pruebas de imagen más caras como la TC pueden confirmar la presencia de de la enfermedad.
infiltrados o abscesos pulmonares. Patógenos extrahospitalarios como neumococo Las infecciones virales que afectan al pulmón son difíciles de diagnosticar en los
y Haemophiius infiuenzae pueden dar lugar a una neumonía lobular o difusa. Los pacientes inmunodeficientes. Algunas preocupaciones particularmente frecuentes
bacilos gramnegativos pueden dar lugar a una neumonía neccosante enlos pacientes son las neumonitis por reactivación provocadas por miembros de la fomiba de los
con neutropenia grave. Todos los pacientes sometidos a soporte ventilatorio están virus herpes, y en especial del CMV, que suceden sobre todo en el contexto de una
expuestos al riesgo de desarrollar una neumonía por bacilos gramnegativos o por depresión crónica de linfocitosT asociada al trasplante. Los virus respiratorios, que
estafilococos. Se han producido brotes de infecciones por Legionellapneumopkila en infectan a los huéspedes inmunodeficientes con la misma frecuencia que a la po
pacientes inmunodeficientes mantenidos en diálisis, en unidades de trasplantes y blación general, provocan enfermedades de las vias respiratorias bajas y neumonitis
en unidades de cuidados intenswos; estosbrotes reflejanla contaminación del entorno con más frecuencia en los huéspedes con supresión de la inmunidad celular. En
institucional. La tuberculosis afecta sobre todo a los pulmones, pero la afectación esencia, cualquier virus respiratorio puede provocar una afecdón de las vías respi
pulmonar también puede ser secundaria a micobacterias no tuberculosas como ratorias altas y bajas, en fiinción de la localización geográfica y de la epidemiología
Mycobaderium avium, que suele originarse en el aparato digestivo. estacional; los que se detectan con más frecuenda son el virus respiratorio sindtial,
Cada vez es mayor el número de hongos oportunistas detectados como causa de los virus parainfluenza, los virus déla gripe y los adenovirus. Los pacientes con
infécdónpulmonar en los pacientes neutropénicos inmunodeficientes y en receptores defectos de la inmunidad celular muestran típicamente cargas virales mayores y
de trasplantes. £1 historial de via)es es esencial en el paciente inmunodeficiente una emisión prolongada, planteando consideraciones relativas a una terapia más
con signos de afectación pulmonar; las micosis epidémicas, como blastomicosis, intensa, la aparidón de resistencias viialesy el control epidemiológico de la infección.
coccidioidomicosis e histoplasmosis, pueden debutar en forma de neumonía aguda La población trasplantada ha servido de centinela para reconocer la aparidón de
tras una exposición reciente (aunque es mis típico que la exposición inicial en un s patógenos virales, cc UShumano, el bocavirus y los
huésped norma) conduica al confinamiento en el foco inicial de la enfermedad poUomavirasKIyWU.
pulmonar micótica). Después de la inmunosuptesión, el foco primario puede ser Hay numerosas causas no infecciosas reconocidas de infiltrados pulmonares en
la fuente de la enfermedad reactivada. Las cepas de Candida, por el contrario, son los huéspedes irmiunodeficientes. Entre ellas están las complicadones precoces de
patógenos pulmonares primarios infrecuentes. Aunque estas especies colonizan a la administración de quimioterapia, como el daño alveolar difiisoy ia hemorragia, asi
menudo los catéteres vasculares y urinarios permanentes, la neumonía candidiásica como complicaciones tardías de la EICH y el rechazo de órganos (p- ej., síndromes
es inusual en ausencia de candidiasis sistémica, la cual suele originarse a partir del de bronquioliUs obliterante). Qertos Srmacos que se administran con fi^cuencia en
aparato digestivo o urinario si no es secundaria a la diseminación desde un catéter estas poblaciones depadentes puedenprovocartoxicidadpuhnonar directa; entre los
vascular. Aunque tradicionalmente se ha asociado a un «patrón intersticial» de ejemplos clásicos está el sirohmús, un inhibidor de la señal para la prohferadón.
• infiltrado pulmonar, la neumonía por especies de Pneumocystis puede manifestarse
en forma de consolidación local o de nódulos pulmonares, mostrando a menudo in m SÍNDROM ES GASTROINTESTIN ALES
flamacióngranulomatosaen el examen anatomopatológico. Los hongos filamentosos, Haynumerosas causas dediarreaen el huéspedinmunodefidente, como los patógenos
como AspergiUuí, rygomicetos y, menos fi:ecuentemente, las especies de Fusarium y entéricos convencionales del tipo Salmc’nella (cap 316), Shi^üa (cap. 317) y Campy-
de Scedosporium, son difíciles de tratar. Estas infecciones pueden acompañarse de lobacUr (cap. 311). En los pacientes que han estado hospitalizados y que han recibido
dolor torácico y en ocasiones de hemoptisis. Desde un foco inicial, la infección por varios cidos de tratamiento antibiótico C. dífficiU (cap. 304) es frecuente, y la coEtis
puede grave y persistente en los huéspedes inmunodeñcentes. Dos parásitos de • CONCLUSIÓN
tinciói ácido-alcotiol resistente son hospora belli y Cryptcsporiáium, los cuales se
tinción Las infecciones son una de las causas principales de mortalidad en los huéspedes
asocian a deterioros predisponentes de la inmunidad celular. Más recientemente inmunodelicientes. La metodología de estudio de la liebre y de la sospecha de in
se han identificado a los microsporidios. Giardia lamblia se asocia clásicamente a fección obliga a conocer los riesgos específicos inherentes al tipo y la duradón de la
hipogammaglobulinemia. Los individuos sometidos a ciclos largos de quimioterapia, inmunodeficenda, a la diligencia diagnóstica y a la terapéutica a la medida diseñada
radioterapiay antibioterapia experimentan con firecuenciasobrecredmiento mucoso para evitar una progresión rápiday un desenlace desfavorable.
de Candida en la boca y el esófego. El VHS y el CMV pueden provocar síntomas
idénticos a los de la esofegiüspor Candida. En los pacientes con neutropenia intensa,
los estreptococos anaerobios, y patógenos giamnegativos como P. aeruginosa, pueden
darlugar a mucositis y faringitis graves. En los pacientes neoplásicos estos microorga
nismos se benefician de los efectos citotóxicos de la quimioterapia, lo que ñvorece la L,Keysione£C. llie safetyof2n
descamación de las superficies mucosas y, por tanto, predispone a infecciones.
Los pacientes neutropénicos pueden desarrollar enterocolitis, cuyo origen puede
ser mixto, aerobio y anaerobio. La enterocolitis neutropécüca, conocida también
como síndrome ileocecal o tiflitis, se debe a las lesiones de la mucosa intestina] Du. 2005;5:431-43
derivadas de la quimioterapia en ei contexto de una neutropenia. Suele manifestarse 3. HUshTJ, TeppUr H, Donowlt: GR, el al. Caspoluii;in venus Upoiomsl amphotericin B íac
en forma defiebre, dolor abdominal, nauseas, vómitos y diarrea. Como la enterocolitis empiiical antifungal Ehecapyin patients with peisistent fever andneutropenia. NEnglJ Med.
2004;351:1391-1402.
neutropénica puede evolucionar rápidamente hacia perforación intestinal, sepsis 4. FreifeidAG,BowEiSepkowil2KA,stil.Cl¡iiÍMlpracticeguidelinefbrlheuseofantíniicrobUligents
y fracaso multiorgánico es preciso nn diagnóstico con una intervención médica o inneutropcnicpaOeiitswilhcáncer: 2010upditel>ydie InfecUomDiseas(»Socletr ofAcieñca. Clin
quirúrgica intensiva. in/r«Díí.20il;52:427431.
5. SmlthTJ,ia<aii:heiessiaiiJ,LyEnaiiGH,etaI2006Updateofitcominendabonstbrd>euseofwfaiieb]ciod
La colitis por CMV puede ser focal o difusa; en los receptores de trasplantes de cell growEhIaciors: 4oeridence-basedclinlcalpiacBceguidelloe/CIinOna>l. 2006;24:3187-3205.
órganos sólidos, la enfermedad puede manifestarse sin la demostración de una re 6. YahavD, Gañer-Gvili A, Muchtar£, et al AnÜTíralpiopbTluisinhaematoiogical patients: sxstenuEic
acción dela cadena de b polimerasa en sangre positiva, por lo que se necesita realizar reviewandmeH-ina)y5Ís.E»r/Cañar. 2009;4S:3131-3148.
una endoscopia parallegar al diagnóstico. La gastroenteritis por norovirus puede ser 7. KalilAC, FreifcldAG.Lyden £R, eia]. Valganciclorirfor<7tomc|a]oTiruspreventioniosolid
grave y prolongada y con frecuencia se confunde con una EICH gastrointestinal en transplanl paficriB: anwidcocc bisedrtasscssmcntofsaferyandcffici —
receptores de TCPH alogénicos. Dada la amplitud del diagnóstico diferencial de la
g | J 4 á ll:f :
colitis y la diarrea en el que se incluyen numerosas infecciones, el trastorno linfo-
proliferativoposttasplante asociado alVEB, la EICH y las toxicidades inducidas por
fórmacos, como las provocadas por micofenolato de mofetilo, estos pacientes deben
ser evaluados con endoscopia para llegar ai diagnóstico definitivo.
m SÍNDROM ES NEUROLÓGICOS
Tanto las bacterias grampositivas como grarrmegativas (incluidos los anaerobios)
pueden dar lugar a abscesos cerebrales o meningitis. Lisleria monocytogenes es una
causa frecuente de meningitis en ei huéspedinmunodeficiente. Este patógeno es un
bacilo pleomórfico grampositivo que puede ser difícil de identificar en la tinción
de Gram de rutina del liquido cefalorraquídea Las bacterias encapsuladas, como
neumococos y estafilococos pueden dar lugar a metástasis en el SNC y a meningitis.
En los pacientes con deterioro de la inmunidad celular, C neqformans también es
una de las causas principales de infección del SNC. Otros patógenos micóticos,
como Aspergillus y otras levaduras, pueden invadir el SNC, tanto por invasión
directa como por diseminación hematógena. Las lesiones cerebrales focales y la
meningoencefahtis en los individuos con un déficit crónico de U inmunidadcelular
pueden deberse a reactivación o aúna infección grave aguda por microorganismos P R E V E N C IÓ N Y C O N TR O L
típicamente latentes como Toxoptasma gondii, M. tuberculosis e Histoplasma capsu-
latum. La sífilis reactivada o quiescente del SNC debe considerarse también en los DE LAS IN F E C C IO N E S A S O C IA D A S
pacientes con un deterioro inmunológico grave.
Haynumerosas causas virales de meningoence£abtis; al igual que en otros grupos
A LA A S IS T E N C IA S A N IT A R IA Q
de población, hay que tener en cuenta los enterovirus, el virus del sarampión y NEIL FIS H M A N Y D A V ID P. CALFEE
los virus herpes neurotrópicos (VHS-1. CMV, W Z). El VHH-6 es una etiología
frecuente de encefalitis y de encefalitis Umbicaagudapostrasplante en receptores de
trasplantes, y se caracteriza por convulsiones, amnesia anterógrada y anomalías en Las infecciones asociadas a la asistencia sanitaria, con frecuencia denominadas noso
las exploraciones de neuroimagen que afectan a los lóbulos temporales. La leucoen comiales (de la palabra griega nosocomium, que significa hospital), han sido definidas
cefalopatía multifbcal progresiva provocada por el poliomavirus JC se produce en tradicionalmente como infecciones que se producen después de ingresaren el hospital
pacientes con déficit crónico de CD4, como sucede en la infección por el virus de la y que no se hallaban presentes ni se estaban incubando en el momento del ingreso.
inmunodefidencia humana üpo 1 (VlH.I).Estudios recienteshan hecho hincapié en Dado que la localización de la prestación de la asistencia médica y del tratamiento ha
el hecho de que los receptores de trasplantes de órganos sólidos están expuestos a un cambiado crecientemente al ámbito ambulatorio, ha disminuido la relevancia de las
mayorriesgo de meningoencefklitis por el virus del lîlo occidental comparado con la infecciones tradicionales «adquiridas en el hospital». Un número cada vezmayor de
pobladón general. Cualquiera que manifieste síntomas poco después dd trasplan pacientes se halla expuesto de modo intermitente al ambiente de la atendón médica
debe considerarse en situadón de riesgo para de y puede colonizarse o infectarse por patógenos asociados a la asistencia sanitaria
gravesadquiridas desde el donante; se ha demostrado la transmisión desde el donante sin haber ingresado nunca en el hospital y adquirir así infecdones «asociadas i la
del virus del Nilo occidental, el virus de la rabia, el VIH, el VHS y otros. asistencia sanitaria» antes del ingreso. Por ejemplo, los pacientes pueden haber
10 infecciosas de los síntomas neurológicos, entre las que redbido quimioterapia ablativapor un trasplante de células progenitoras y luego
mlas toxicidades farmacológicas y los trastornos inmunológicos, como ser seguidos sólo como pacientes ambulatorios hasta que se produce un problema
los síndromes pacaneoplásicos y el síndrome de Guillain-Barré. Un hecho particular médico importante, incluidas las infecdones. De modo similar, un número cada
mente relevante en los receptores de trasplantes, en los padentes con enfermedades vez mayor de pacientes que padece neoplasias malignas está siendo traudo en los
autoinmunitarias y en los receptores de dosis altas de quimioterapia antineopliáca denominados «hospitales de día» y pueden no haber sidoingresados nunca, a menos
es el síndrome de encefelopatía reversible posterior (SERP). La presentadón clásica que se produzcan problemas con respecto a su tratamiento, incluidas las infecciones
del SERP consiste en un comienzo súbito de una cefalea «atronadora» intensa, asodadas con la asistencia sanitaria.
convulsiones, confusión y trastornos visuales, acompañado de un patrón de edema Además, algunas infecciones asodadas a la asistenda médica se manifiestan des
cerebral, predominantemente posterior, en la TC y la resonancia magnética (RM), y pués de que los pacientes hayan sido dados de alta. Las manifestaciones tardías de
signos angiogiáñcos de vasoconstricciónreversible. Puede deberse a lesión endotelial, estas infecdones suelen produdrse a los pocos días del alta, pero en ocasiones no
vasoespasmo o al edema asociado a fiirmacos, como los inhibidores de la caldneurina se manifiestan clínicamente hasta que han transcurrido meses o induso años. El
(dclosporina, tacrolimús). desarrollo de estas infecdones depende dd periodo de incubación de cada patógeno,
9 2013. EisevlerEspaña, S.L. Reservadostodoslosderechos
I TASA E IMPACTO DE LAS INFECCIONES NOSOCOMIALES EN HOSPITALES DE TRATAMIENTO AGUDO
% DE DÍAS
CDM DIRECTA DÍAS ADICIONALES ADICIONALES DE IN
de la respuesta inmiinitaria individual a la infección y de diversos factores de riesgo ventilación asistida y antimicrobianos caros. Los casos de neumonía asociada a
específicos en relación con la infección. Por ejemplo, la inserción operatoria de asistencia médica dan lugar a aumentos en los costes similares a los incurridos por
dispositivos protégeos (como articuJadones) puede alterarla respuesta inmunitaria a las infecciones bacteriémicas y del foco quirúrgico (tabla 290-1).
la infección y permitir que continúe desarrollándose una infección insidiosay que se La infección del aparato urinario, la más frecuente y la menos grave de las in
manifieste finalmente meses después de la inserción del dispositivo. De modo similar, fecciones relacionadas con la asistenda sanitaria, se ha asociado a im aumento de
la infección por el virus delahepatitisB o C (VHC) adquirida durante una interven 3 dias en la duración de la estanda en dos grandes estudios de casos y controles de
ción quirúrgica con frecuencia no se manifiesta durante semanas a meses después del diferentes países. Un análisis económico reciente calculó los costes de las infeccio
alta hospitalaria. Las infecciones relacionadas con la atención médica se asocian con nes urinarias asociadas al sondaje urinario en unos 749 a 1.007 dólares (dólares
una mayor morbimortalidad de los pacientes, una incomodidadsustancia] tanto para estadounidenses del año 2007). Aunque las infecciones urinarias son generalmente
él como para U institución y con aumentos espectaculares en los costes asistenciales más leves, pueden causar una enfermedad más grave cuando la infecdón asciende
que son absorbidos principalmente por la institución en la que ocurren. al riñón o cuando se produce una infección secundaria del torrente circulatorio. La
bacteriemia secundaria a infección del aparato urinario se asocia con una tasa bruta
• IMPORTANCIA DE LAS INFECCIONES de letalidad del 13% al 30%.
ASOCIADAS A LA ASISTENCIA SANITARIA
La literatura de la década de 1970 sugiere que por cada 100 pacientes ingresados • RESERVORIO SYTRAN SM ISIÓN
en el hospital se producían de 6 a 8 infecciones asociadas con U asistencia sanitaria. DE LAS INFECCIONES ASOCIADAS
Durante la década de 1990 la cifra de infecciones asociadas a la asistencia médica CON LA ASISTENCIA SANITARIA
permaneció prácticamente sin cambios, pero a] producirse simultáneamente una Las infecdones asociadas con la asistencia sanitaria se producen por una amplia
disminución en el número de ingresos hospitalarios, la tasa de infecciones asociadas variedadderazones y están causadas porun extensoespectrode patógenos. En algunos
ala asistencia médica aumentó en realidad. La cifiti ylas tasas de estas infecciones se casos (sobre todo en los casos en los que los padentes muestran un grado alto de
incrementaron engran medida porque la mayoríade los pacientes t inmunodefidencia por una enfermedad o un tratamiento), un microbio que rara vez
siendo ingresados. Debido tanto a los estados de la enfermedad de base i producirla una infección puede colonizar, y en último término infectar, a un paciente
tratamientos enérgicos e invasivosempleados para controlar sus enfermedades, los pa hospitalizado. La hospitalización y las intervendones diagnósticas y terapéuticas
cientes gravemente enfermos están expuestos con fi^cuencia alos riesgos mis altos de asociadas con la hospitalizadón pueden proporcionar acceso a partes del organismo
infecciones asociadas con la asistenciasanitaria. Por una serie de razones, comentadas normalmente protegidas (p. ej., la inserción de un catéter percutáneo a través de la
detalladamente más adelante, las cifras y los tipos de infecciones resistentes a los piel proporciona una puerta de entrada al torrente circulatorio). Otros patógenos
antibióticos continuaron en aumento, y estas infecciones resistentes a los antibióticos que causan estas infecciones no se hallan presentes en el interior del huéspedo en su
se han diseminado con &dlidadpor los centros sanitarios. Durante la década de 1990 superficie en el momento del ingresohospitalariopero lo colonizan después del mismo
ios Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) estimaron que (con frecuencia tras haber pasado24horas en el hospital). Después de unos periodos
la cifra de muertes relacionadas de modo directo o indirecto con las infecciones de colonizadón variables, estospatógenos asodados con la asistencia sanitariapueden
asociadas a la atención médica aumentó de 80.000 a 88.000 anualmente. producir infecciones activas. Dado que muchos pacientes se colonizan o infectan con
Las infecciones asociadas a la asistenciasanitariason importantesporque provocan patógenos asociados con b atendón médica, b diseminadón deun paciente a otro en
otros inconvenientes, sufrimiento y mortalidad a los pacientes. Además, estas infec una instiwdón sanitarUpuede producirse por contacto directo entre padentes, por
ciones prolongan la hospitalizacióny aumentan de modo significativo el coste de la contacto con superficies ambientales contaminadas y, quizá, de modo más comiln,
atendón médica, porlo que tienen una repercusión significativamente adversasobre por contaminación de las manos, la vestimenta o el equipo del personal que presta
el sistema sanitario. Los CDC han calculado que los costes anuales delas infecciones b atención sanitaria. Los profesionales sanitarios pasan de un padente a otro y, en
nosocomiales ascienden a cifras de entre 28,4 y 45 billones de dólares. Tanto las ausencb de una higiene de manos apropiada, pueden transmitir patógenos hospita
infecciones más leves (p- e)., infecciones urinarias) como las más graves (p. ej., shock larios con fecilidad. Estudios redantes han observado que los trabajadores saiütarios,
sépüco) se asocian a aumentos innecesarios en los gastos y a inconvenientes para los por término medio, siguen las recomendadones de ia higiene de las manos después
pacientes. Además, en una era de planes de pagos prospectivos, las aseguradoras no de sólo el 40% de contaao con los pacientes, lo que debería promover b práctica de
reembolsarán aproximadamente un 9S% del coste de ús infecciones nosocomiales. b higiene de las manos. El personal de enfermería y el personal auxiliar cumplen
Por una variedad de razones, por tanto, las instituciones sanitarias deben centrarse con mayor frecuencia que los médicos, pero ninguna de las categorías del personal
en b prevención de estas infecciones, no sólo para aumentar la supervivencia del sanitario alcanza tasas de cumpbmiento superiores al 70%. El cumplimiento másbajo
paciente y su satisfacción, sino también para ahorrar dinero. se observa en las áreas de máximo riesgo de transmisión, como la UCI, en donde el
El coste atribuible a las infecciones nosocomiales se relaciona, en parte, con la número, los tipos y la proximidad de intervenciones cruentas son máximos y donde,
duración prolongada de las estancias en la unidad de cuidados intensivos (UCI) o lamentablemente, se halbn alojados los pacientes con mayor riesgo de desenbces
en la estanda hospitalaria total y, en parte, con los costes asociados al tratamiento dt adversos de estas infecdones. No obstante, en los últimos años se han puesto en mar
infecciones especificas (p. ej., pruebas diagnósticas adicionales, tratamiento antimi cha esfuerzos sustanciales en muchos centros sanitarios paramejorar el cumplimiento
crobiano, equipo de protección personal para aislamiento en ocasiones cirugía). de las recomendaciones sobre b higiene de bs manos entre el personal sanitario.
Los estudios han demostrado que las infecciones nosocomiales bacteriémicas dan
lugar, por término medio, a unaprolongadón de 7 días de la hospitalización asociada • INFECCIONES RESISTENTES A LOS ANTIBIÓTICOS
• a 40.890 dólares en costes adicionales enlos pacientes supervivientes de la UCI y a Los microorganismos resistentes se han convertidoenimproblemasignificativoen las
una tasa de mortalidad atribuible de hasta el 30%. Generalmente, las infecciones instituciones sanitarias en el transcurso de sólo unos años después de la introducdón
del foco quiriirgico dan lugar a una prolongación de la hospitalización durante una de los antibióticospara el tratamiento clínico. Las infecdones causadaspor microoi^-
semana adicional. La neumonía nosocomial suele producirse en pacientes que han nismos resistentes a los antibióticos son importantes porque se asocian generabnente
estado sometidos a ventilación mecánica y con ftecuenda da lugar a 7 o más días de con enfermedades prolongadas, estancias hospitalarias más brgas, mayor riesgo de
estanda hospitalaria, a menudo en la UCI. Estos padentes requieren habitualmente muerte y mayores costes al sistema de salud que las infecdones causadas por cepas
iciadas a la asistencia sanitaria
DESCUBRIMIENTO DE LOS ANTIBIÓTICOS RESISTENCIA ANTIMICROBIANA

Y DESARROLLO DE RESISTENCIA
DESCUBRIMIENTO
( ENTRE LOS PATÓGENOS ETIOLÓGICOS
DE LAS INFECCIONES ASOCIADAS
A LA ASISTENCIA SANITARIA EN HOSPITALES
ESTADOUNIDENSES, 2006-2007
UlCROORCANISMO ANTIMICROBIANO ITSAVC lUAS NAR ILQ

Staphy¡(K^caisaurcus OxacUina 56,8 65,2 54,4 49,1
Enleracoausjaecium Vancomicina 78,9 81,0 NR 56,5
EsckeriMa cali Ceítriaxonao 8,1 5,5 11,0 5,3
ceftazidíma
Fluoroquinolonas 30,8 24,8 22,7 22,7
Cefeiazonao 27,1 21,2 23,7 14,8
sensibles a los antibióticos de U misma espede. La resistencia antimiaobiana a los ceftazidima
nuevos fírmacos se produce lipidamente y con frecuencia se identifica a los pocos 10,1
meses de la introducción de un nuevo antimicrobiano en el arsenal fermacológico
30,5 33,8 15,9
(tabla 290-2). La resistencia se identifica primero en los hospitales y después en la Piperacilinao
comunidad. Staphyhcoecuí aureus resistentes a penicilina emergieron de este modo pipetacilina-
cuando ésta se descubrió, incluso antes de su generalización clínica. En algunos tazobactam
antibióticos (p. ej., vancomicina), la resistenciano apareció hasta ties décadas después Cefepima 12,6 10,8 11,1 5,7
de su introducción-Los enterococos resistentes a vancomicina (ERV) aparecieron Csrbapenémlcos 23 25,1 26,4 11,8
a mediados déla década de 1980. Parece que el microorganismo tiene orígenes Adrutohacterhmmafinii Carbapenémicos 29,2 2S,á 36,8 30,6
diferentes en Estados Unidos y Europa. Se cree que la aparición de resistencia en LLQ,=intiecciónd«l lugaiquirVtigicOjITSAVC=ijifeccjÓRdel torrentesanguíneoasociadaaunivfa
Estados Unidos se debe a un empleo excesivo de vancomicina en la práctica clínica, censal; lUAS=infecciónuiinamasociadaaiondaje; NAR=neumoníauocíadaarespirador.
pero en Europa se atribuye a b utilizaciónde un compuesto relacionado (avoparcina) DeHidronAl, EdwardsJR, PalelJ r cois.AnUnücrobial-reiiscantpatbo|enj associatedwilb
como suplemento nutricional y favorecedor del crecimiento en animales de granja.
SaftryNctworkatIhcCcnKra(brDlscascControlandPccvcoBob, 2006.2007. Injxt GwínjIHosp
En relación con los patógenos resistentes alos antibióticos en los hospitales, se han E/Mtimul. 200¡^29:996-¡0l¡.
identificado dos factores de riesgo predominantes; el volumen de los antimicrobianos
(en especial los de amplia espectro) utilizados enla institución yla diseminación de un
paciente a otro en una institución (frecuentemente pormedio del personal sanitario).
La razón por b que la prevalencia de patógenos resistentes a antibióticos ha crecido
tan rápidamente en los hospitales fue quizá muy claramente explicada por Charles
Darwin, quien observó que la naturaleza selecciona la cepa o especies más idóneas • ESTRATEGIAS GEN ERALES EFICACES
para sobrevivir en cada ambiente. Dado que hasta la mitad de todos los pacientes
de los hospitales de Estados Unidos, y casi todos los pacientes de las UCI reciben
EN LA PREVENCIÓN DE LA DISEMINACIÓN
antibióticos, un microbio que sea resistente a los antimiaobianos actualmente admi DE LA RESISTENCIA EN LOS HOSPITALES
nistrados dene la ventaja selectiva de sobrevivir, prohferar y diseminarse. En algunas Regulación de la utilización de los antibióticos
combinaciones de microbioy antibiótico, la probabilidadde una mutación espontánea Muchos expertos creen que lamejora o el acortamiento dela duración del tratamiento
ala resistencia a dicho Srmaco en conaeto estan elevadaque la administraciónde ese con antibióticos (o ambas cosas) pueden figurar entre los medios mis rentables pata
antibiótico en monoterapia pata tratarlas infecciones causadas por dicho miaobio da el control de las infecciones resistentes a los antibióticos. Las bacterias adquieren de
lugar invariablemente a resistencia al andmicrobiano. Dos ejemplos de primera clase >s, adquierenmaterial genético
para el riesgo de desarrollo de resistencia cuando se utiliza un único fármaco son la
tuberculosis y la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
irejemplo, el riesgo de m iciaaiíoniazldaentrelas excesivade antimiaobianos puede promover ¡a presión selectiva parala supervivencia
cepas de Mycobactmum tubmulosis es naltoqi _ de patógenos resistentes. El riesgo de aparición de resistencia a antimicrobianos
activa con isoniazida da lugar al desarrollo de resistencia en el 70% de los pacientes. aumenta de modo acusado después de la administración de antibióticos durante tan
No obstante, en otras combinaciones de microbios y antibióticos, la probabiUdad de sólo 7 días. Así pues, una administración inapropiada o innecesariamente prolongada
unamutación espontánea a laresistencia es mucho más baja, y la administraciónde di de antiminobianos puede seleccionarcepas resistentes a antimlcrobianos. Tales cepas
cho fírmaco en monoterapia no da lugar a un mayor riesgo de resistencia de dicho pueden colonizar y causar infección y pueden transmitirse de un padente aotra
microbio aJ antibiótico en cuestión. Este último patrón es cierto en combinaciones Varios estudios prospectivos han documentado una clara asociación entre el
como enterococos y vancomicina o S. aureus y meticilina, que se corresponden empleo de antimicrobianos y la colonización o infección por microorganismos
con las dos infecciones resistentes a antibióticos más frecuentes en los hospitales resistentes en las instituciones sanitarias, incluida una asociación con el empleo
estadounidenses. En estos dos ejemplos, la resistencia antimicrobiana se debe a un de fármacos de amplio espectro. En muchos estudios se pusieron en práctica otras
determinante deresistencia genético (p ej., genes vanAy mecA, respectivamente) en intervendones al mismo tiempo que la limitación del empleo de antibióticos, con lo
lugar de a una mutadón espontánea en el interior del genoma del microorganismo. que resulta problemática la interpretación de la importancia relativa de la restricción
El patrón mencionado anteriormente (es decir, que grandes proporciones de los pa antibiótica. La reguladón de b utilización delos antibióticos puede ser un medio más
cientes hospitalizados toman antimicrobianos y que los microbios son transportados eficaz para prevenir la aparidón de resistencia en ciertos microorganismos (como
de modo rutinario de unpaciente a otro) hadadolugar a un incremento mantenido de bacterias gramnegativas), mientras que la prevención de la transmisión puede ser la
la prevalencia de patógenos resistentes a antibióticos tales como S. aureus resistente intervendón más importante en relación con otros (como SARM).
a meticilina (SARM), ERV y bacilos gramnegativos resistentes a múltiples fármacos
ai los hospitales estadounidenses (tabla 290-3). Higiene de manos
El empleo generalizado y en ocasiones imprudente de antibióticos, junto con El empleo apropiado de la higiene de manos reduce claramente la transmisión no
la fácil transmisión de bacterias entre pacientes en el hospital, ha dado lugar a socomial de microorganismos resistentes. El cumplimiento de las recomendaciones
una tendencia alarmante en la aparición de microorganismos resistentes a antimi sobre la higiene delas manos se asoda con un menorriesgo de contaminadón cruzada
crobianos. La tabla 290-3 ¡lustra los datos más recientes descritos por el National asistendal, y se considera, generalmente, que no llevar a cabo una higiene de manos
Healthcare Sa/ety Network (NHSN) de los CDC, conocido antiguamente como apropiadaes U causaprincipal deU transmisión desde el padente al personal, y desde
National Nosocomial InfecHon Surveillance (NNIS). No sólo se están volviendo éste 4 otro paciente en las iiutitudones sanitarias. Unas manos visiblemente sudas o
los microo^nismos grampositivos y gramnegaüvos cada vez más resistentes a los contaminadas deben set lavadas con aguayjabón, y las manos no visiblemente sudas
fármacos disponibles, sino que muchas bacterias están adquiriendo también varios deben ser descontaminadas con una fricdón alcohóhca antes de entrar en contacto
genes que las hacen resistentes a múlüples antibióticos (es decir, microorganismos con el paciente o de embarcarse en procedimientos clínicos. De forma similar, los
resistentes a múltiples fármacos). profesionales sanitarios deben frotarse las manos con unasolución alcohólica antes de
60 e i 6 2 6 3 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 7 7 78 79 60 61 62 83 64 85 86 67 86 89 9 0 91 92 93 94 95 9 6
lorcepasresistentesa an
contactar con la piel intacta o no intacta, las mucosas o fluidos biológicos del paciente. activa es un proceso laborioso y costoso, y desde un punto devista práctico, sólo unos
Por último, debe realizarse una higiene de manos después de quitarse los guantes y pocos microorganismos específicos pueden ser seleccionados como objetivo. A la
después de haber estado en contacto con objetos inanimados o con equipo médico inversa, es probable que una vigilancia activa identifique patógenos problemáticos
en ú proximidadde los pacientes. Se ha demostradoque los productos alcohólicospara más pronto y, de este modo, posibilite la adopción de medidas con el fin de disminuir
la higiene de manos son superiores al aguayjabón. Estos productos son rápidamente su diseminación en el entorno asistencial. Muchos expertos creen que un control
bactericidas, son más fáciles de utilizar, no requieren un sumidero, ahorran tiempo y estricto es razonablemente importante para prevenir la contaminación cruzada
son menos irritantes paralapiel que el lavadode manos con aguayjabón. Sin embargo, con microorganismos multirresistentes. Hasta la fecha, no bay estudios que hayan
parece que el aguay jabón es el modo preferible de la higiene de manos cuando se demostradola eficacia de esta estrategia como intervención independíente. De modo
presta atención a los pacientes con enfermedadasociada a dostridium difficiU, ya que similar a bs investigaciones de bs intervenciones de regulación de la utilización
las esporas del clostridio no se destruyen &:ilmente con alcohol. de antimicrobianos, aunque algunos estudios han demostrado un beneficio de los
cultivos de vigilancia prospecHvos, la práctica totalidad de ellos introdujeron varias
Estrategias de dotación de personal intervenciones de control de la infección de modo simultáneo. Debido al empleo
La atención médica a una cohorte especial implica disponer de personal dedicado simultáneo de varias estrategias, sencillamente no se puede determinarla contribución
eiclusivamente a la prestación de asistencia sanitaria a pacientes infectados o coloni individual de cada intervención. Algunos países europeos y escandinavos hanpuesto
zados por patógenos resistentes. En este tipo de atención, el personal no realiza con en práctica políticas deutilización restrictiva de antibióticos y unavigilancia enérgica.
tactos cruzados entre pacientes infectados o colonizados y pacientes no colonizados. Los holandeses emplean un planteamiento de vigilancia enérgica para la prevención
En el contexto de un brote epidémico, mantener separados a los pacientes infectados déla transmisión del SARM, asi como unapoUUcade administración restrictiva délos
y colonizados de los pacientes no infectados y no colonizados, asi como tratarlos con antibióticos. En Holanda se llevan a cabo cultivos devigilancia prospectiva de todos
personas distintas, proporoionaun mecanismo poderoso paraprevenirla transmisión. los ingresos, se exigen precauciones de barrera estrictas para los pacientes portadores
Una dotación de personal insudciente contribuye claramente a la diseminación de de microorganismos resistentes identificados, se proporcionanpermisos temporales a
microorganismos resistentes, sobre todo en contextos epidémicos. Envarios estudios los trabajadores sanitarios colonizados y se cierran salas hospitalarias, y en ocasiones
se ha establecido una asociación entre una dotación insuficiente de personal, el incluso instituciones enteras, cuando la prevalencia comienza a aumentar. Como
hacinamiento de los pacientes y la diseminación de enfermedades infecciosas. ejemplo de b eficacia de este planteamiento, b prevalencia deestafilococos resistentes
a metidlina causantes de infección en Holanda es en b actualidadinferior al 2%. En
Disminución de la estancia en el hospital y en la unidad de cuidados intensivos Dinamarca se han utilizadoplanteamientos similares (fig. 290-1). Muchos hospitales
La disminución de la duraciónde la estancia o delafrecuencia de ingreso hospitalario, estadounidenses no han puesto en práctica el planteamiento de vigilancia enérgica
o ambas cosas a la vez, asi como la duración o la frecuencia de la estancia en las por el coste, tanto de los procedimientos microbiológicos como de los equipos
UCI, son probablemente un mecanismo eficaz a la hora de disminuir el riesgo de requeridos para el aislamiento.
diseminación de microorganismos resistentes, y los resultados de varios estudios
clínicos proporcionan datos que apoyan este concepto. Algunos estudios llevados a Aislam iento de contacto
cabo en los últimos 10 años aportan evidencias que sostienen que el acortamiento La mayoría de las directrices principales para el control de la infección por mi
de las estancias hospitalarias o en la UCI disminuye las tasas de infección por microorganismos multirresistentes recomienda un cierto tipo de aislamiento de los
croorg;anismos resistentes. pacientes que albergan estos microorganismos; la categoría de aislamiento utilizada
con mayor frecuencia es el aislamiento de contacto. En estudios en los que se ha
Vigilancia m icrobiológlca utilizado el aislamiento de contacto como parte de un programa concebido para
Aunque las intervenciones destinadas al control del empleo institucional de los limitar la diseminación de los patógenos resistentes, el planteamiento global ha sido
antimiaobianos se han asociado con un modesto control de la resistencia, su éxito razonablemente eficaz. £n un informe se mencionaba una disminución 16 veces
ha quedado lejos de set uniforme. Algunos expertos argumentan la necesidad de una mayor en latransmisión de SARMasociadaa b apUcación deaisbmiento de contacto.
identificaciónenérgica de los pacientes colonizados (es dedr, un reservorioimportante Sin embargo, y tal como se ha comentado anteriomiente, el aisbmiento de contacto
de diseminación institucional), realizando cultivos de vigilancia prospectiva, y luego se haaplicado típicamente junto con otras medidas de control de la infección (por lo
llevando a la práctica las precauciones de aislamiento de contactos para limitar la general varias). Por consiguiente, a menudo no es posible determinar losbeneficios de
oportunidad de Qansmisión. Se ha demostrado que esta última estrategia disminuye to de contacto como estrategia
la <liseminación de patógenos resistentes, en algunos casos incluso en ausencia de as no intencionadas. Estudios
medidas de control de antibióticos. La eficacia relativa de estas intervenciones, la recientes han observado que los pacientes aislados tuvieron una probabilidad muy
regulación de la utilización frente a una identificación y un aislamiento enérgicos, superior de experimentar efectos adversos durante sus hospitalizaciones y tuvieron
varía probablemente de un organismo a otro, si no de una institución a otra. una menor probabilidad de que los médicos o enfermeras anotaran comentarios
Un aspecto controvertido entre quienes se dedican a la epidemiología sanitaria en sus historias clínicas. Además, los pacientes aislados en este estudio tuvieron
es si se debe utilizar una vigilancia microbiológica enérgica (denominada vigilan- una probabilidad sustancialmente mayor que los controles de experimentar fracaso
• cia activa) como intervención con el fin de reducir al mínimo la transmisión de de los cuidados habituales, como caídas, úlceras de decúbito y desequilibrios hi-
microorganismos resistentes. Por medio de un cribado microbiológico de todos droelectroliticos. Como estos incidentes adversos parecen deberse a cambios en bs
los pacientes ingresados en una unidad asistencial, se puede identificar de modo actividades y en el comportamiento de los trabajadores sanitarios, este persona] debe
prospectivo qué pacientes están colonizados o infectados por estos oi^nismos. Tales hacer un esfiierzo por asegurarse de que sus pacientes en situaciones de aislamiento
pacientes pueden sertratados posteriormente demodo enérgico con precauciones de reciben el mismo nivel de asistencb que aquellos que no lo están. Del mismo modo,
aislamiento, atención de cohorte o incluso intentos dedescolonización. Lavigilancia los beneficios potenciales asociados a la aplicación de las medidas de aisbmiento
I
paia intentar limitar la diseminación de patógenos resistentes deben evaluarse et de neumonía asociada a la atención médica es b inhaladón directa de un microbio
contexto del impacto adverso potencial sobre la asistencia del paciente. del aire. EnM los ejemplos de microbios que suelen causar neumonía por inhalación
figuranM. tuberculosis (cap 332) y Aípergillusfiimigalus (cap. 347). Lainfecdón por
Ciclos de antibióticos el primero se produce por contagio por medio de núcleos goticulares de pequeñas
El empleo de antilsióticos por ciclos, es decir, rotar o utilizar en ciclos los diferentes partículas procedentes deunpacienteque tose. Estosnúcleos goticularesSotan en el aire
antimicrobianos o combinaciones de antimicrobianos en eltiempo, ha sido defendido durante horas y pueden infectar a padentes a varias babitadones de distancia, aunque
como posible planteamiento paia limitar la resistencia en las instituciones sanitarias. las personas más próximas al paciente que tose tienen un mayor riesgo de contagio.
Hasta la fecha, los datos son bastante hmitados y algo contradictorios. Además, este La infecdón fo t A. fumi^tus se produce por inhalación de sus esporas, que pueden
etifoque sólo ha sido estudiado en el marco de bs UCl y es posible que no se pueda Überarse de la superfide de cualquier material orgánico sobre el que el hongo pueda
generalizar a toda la institución sanitaria. £n pocas palabras, todavía no se ha llegado crecer (p. ej., una naranja). Estas esporas sonpráctícamente ubicuas y puedenhalbrse
a un veredicto en cuanto a la eficacia relativa de este planteamiento. presentestanto en el aire interior como eSerior. Dado el aumentode esporas micóticas
transportadas por el aire que puede aparecer asociadoa actividades de construcción y
Combinaciones de estrategias demolición, es preciso poner en práctica medidas para controlar eficazmente el polvo
Basándose enmodelos matemáticos, las estrategias de las que podría esperarse eficacia cuandodichos proyectos serealizanen centros sanitarios con elfin de reducir al mínimo
en la prevención o la reducción de la prevalencia de las bacterias resistentes en los el riesgo de transmisión nosocomial de estos patógenos. Se pensaba originalmente
hospitales incluyen la reducción del empleo de antibióticos, la disminución de las que la infección por Legionet!a (cap. 322) eraconsecuencia de inhalación, pero puede
estancias hospitalarias (es decir, aumento del trasiego de pacientes) y la instaiuación producirse más frecuentemente después dela aspiración de aguapotable contaminada
de medidas de control de infecciones para dificultarla diseminación de las bacterias. con Legionella. También se han descrito virus, como el virus respiratorio sindtial, los
Estas medidas de control de infecciones abarcan la restricción de contacto entre virus parainfluenzay los adenovirus, como causas de neumonía asociada a b asistencia
pacientes y profesionales sanitarios portadores de bacterias resistentes, mejoría de la sanitaria, sobre todo en padentes con iimiunodefidencias graves.
higiene de manos y empleo del equipo protector personal (es decir, guantes, mascari La mayoría de los pacientes que contraen neumonía nosocomial se encuentran
llas, gabs protectoras o protectores fociales ybatas). Estos modelos sugieren también sometidos a ventilación mecánica en una UCI. Los microbios más frecuentes que
que un producto importante derivado de estas intervenciones es que las actividades causanestos tipos de infecdonespuhnonares asociadas a la atenciónmédica, segúnlos
que reducen la transmisiónde todas las bacterias en el interiordelhospital disminuyen datos delos NHSN, son S. aureus, P. aeruginosa, espedes deEnterobacter, Aánelobacler
de modo desproporcionado la prevalencia deh colonización conbacterias resistentes. baumannii, K.pneumoKÚieyE.coli (en orden de firecuenda relativa descendente). Las
Espredso someterestas estruegias de intervención,basadas en modelos matemáticos, tasas de neumotiía en los pacientes sometidos a ventilación mecánica osdian entre el
a pruebas empíricas para confirmar suveracidad y utilidad en los entornos clínicos. 6% y el 30%, con un riesgo del 1%al 3% por día de intubación y deventibdón mecá
A nivel más pragmático, es de suma importancia educar al personal sobre la epi nica. Numerosos factores influyen sobre el riesgo de neumonía nosocomial en estos
demiología, la patogenia y las vías generales de transmisión de bacterias resistentes padentes. Enun paciente en estado critico, ventiladoen decúbitosupino, lassecredones
dentro del ambiente hospitabrio, así como el papel que desempeña el empleo de oro&ríngeas se acumulan en b oroíiringe y el espaciosubglótico por encima del globo
anCbióticos en la aparición y diseminación de la resistencia bacteriana. Es preciso del balón del tubo traqueal y forman un reservorio de secredones contaminadas. Con
que el personal comprenda la base teórica de las intervenciones para alentar al cum frecuenda, estas secreciones son aspiradasal parénquima pulmonaralo lat^ del tubo
plimiento de las medidas del control de la infección. endotraqueal. El empleo deun dispositivoque propordona aspiración subglótica con
tinua paraprevenir b acumubdón de estas secreciones se ha asociadoa tasas menores
de aspiradón clínica y de neumonía precoz asodada con el respirador (definida como
• CATEGORÍAS DE INFECCIONES ASOCIADAS b neumonía que se produce en los 3 a 5 días siguientes a la intubación).
CON LA ASISTENCIA SANITARIA La luz interior del tubo endotraqueal se recubre rápidamente de una biopellcula que
Infecciones del aparato urinario contiene concentradones elevadas demicroorganismos. Se pueden inocular porciones
La infección urinarianosocomial sueleproducirse tras la instrumentación del aparato de esta biopelícula (que transportan grandes cifras de bacterias) directamente en las
urinario, sobre todo con una sonda. La infección se produce en aproximadamente vías respiratorbsbajas, ya seapor el flujo ventibtorio o por la inserción de dispositivos
el 1% de los individuos sometidos a un único sondaje evacuador. En los pacientes a lo largo del tubo (como podria ocurrir durante la aspiracióno la broncoscopia tera
portadores de una sonda permanente, el riesgo de infección es relativamente cons péutica). Estas porciones de b biopelícula pueden sembrar el parénquima pulmonar
tante a lo laigo del tiempo, ciftóndose aproximadamente en el 3-6%por día de sondaje de microorganismos y servir como nido para una infección en mareha.
(mayor en las mujeres que en los hombres y aumentado por la manipulación de la La administración de alimentación enteral continua o intermitente aumenta
sonda). Después de 10 a 14 días, aproximadamentela mitaddelos pacientes sondados también el pH gástricoy, al menos en algunos estudios, se ha asodado con un riesgo
presenta bacteriuria.Así pues, se desarrolla infección en algúnmomento en la práctica del 80% de colonización por gramnegativos del estómago. A b inversa, el manteni
totalidad de los pacientes portadores de sondas luinarias permanentes. Dado que miento de un estado nutricional adecuado se asocia claramente con un menor riesgo
la úora entérica es la causa usual de infección del aparato urinario y que la diarrea de neumonía asociada con el respirador y la nutridón enteral es claramente la vía de
predispone a la contaminación de b interne entre b sonda y la uretra, la diarrea es elección para suplementar el estado nutridonal de estos pacientes.
un factor de riesgo independiente para la infección urinaria asociada al sondaje. Las Una elevación anormal del pH gástrico rebdonado con la enfermedad debase del
infecciones urinarias (cap. 292) son responsables de aproximadamente el 30-40% de paciente o con el empleo de antagonistas dela histamina de tipo2 (Hj), inhibidores de
todas bs infecciones asociadas con la asistencia sanitaria. la bomba de protones, o tratamiento con antiáddos, se asocia con un mayor riesgo
Según los datos de los NHSN de los CDC, los patógenos más frecuentemente de infección porbpioliferadón miciobiana resultanteenlos líquidos gástricos. Cuando
responsables de infecciones urinarias asociadas a sondas y a la atención médica son se regurgitany se aspiranestos líquidos puedenproducirrápidamente neumoníapor el
(por orden de frecuencia relativa descendente) Escheriehia cotí, especies de Candida, graninóculo bacteriano implicado. La administraciónde sucralfetq, que no afectaal pH
especies de Enteroceccus, Pseudomonas aeruginasa, KUbstella pneumoniae, espedes de gástricode modo tan sustancial como lo hacen los antagonistas H¡ o los inhibidores de
Entetvbacttr, estafilococos coagulasa-negativos, S. aureus, Acinetobacter baumannii labomba de protones, paiaprevenirla formacióndeúlceras de estrés durante laventila
y KUbsiella oxytoca. Entre las medidas recomendadas para prevenir las infecciones ción mecánica, se ha asociado con tasas menores de neumonía nosocomial en algunos
urinarias asociadas al sondaje están eluso de sondas urinarias sólo para las indicaciones estudios; sin embargo, otros estudios han sugerido que este &maco puede no ser tan
y las duradones apropiadas', la asepsiaenbs técnicas deinserdónyde mantenimiento, eficaz en b prevención de la hemorragb gastrointestinal como los antagonistas H¡.
Ufijadón de Usonday mantenerel sistema colectorpor debajo de la alturade lavejiga. La aspiración de contenido gástrico se produce con una frecuencia cuatro veces
Entre los adelantos tecnológicos que se han asociado a laprevendón delas infecdones superior cuando el paciente está en posición de decúbito supino que cuando el
urinarias relacionadas con el sondaje están b utiliMción de sistemas de drenaje ce cabecero de la cama del paciente se eleva formando un ángulo de 45 grados. Hay
rrados y bs sondas urinarias impregnadas de antiséptico (p. ej., aleación de plata). estudios que han demostrado que el aislamiento de los mismos microorganismos de
los pacientes semirrecostados comparado con los pacientes en posición de decúbito

ar puede producirse después de la aspiradón de supino. No obstante, el reflujo gásuico se produce frecuentemente, con indepen
cargadas demiaobios desde lasvías respiratoria dencia de la posición del cuerpo, en pacientes sometidos a ventilación mecánica
del contenido gástrico. La infección en un foco corporal situado a distancia, como la portadores de sondas nasogástricas. Las recomendaciones actuales parala prevención
infección por S. aureus de un catétervenoso central o de una fistub arteriovenosa utili de b neumonía asociada al respirador incluyen la elevadón del cabecero de la cama a
zadapara hemodiálisis, puede, en ocasiones, dar lugara una embolia pulmonarséptica 30-45 grados, a menos que esté contraindicado por motivos médicos.
vehiculadapocviahematógena, la cual puede a su vez provocar una infección en el También se ha demostrado que la descontaminación selectiva del aparatodigestivo
parénquimapulmonar (con frecuenda con unpatrónradiográficodistinto demúltiples »n antibióticos (p ej-, aplicándolos en una pasta que se pasa por bs piezas dentales
neumatoceles en expansiónporla totalidaddelos pulmones). Otro origen inÍKCuente :n una torunda o vertiéndolos en el estómago a través de la sonda nasogástrica, o
ambos) dalugara Usas de neumoníaasociadacon la asistencia médicayde mortalidad
significativamente menore$^ pero este planteamiento no ha sido utilizado de modo
Infecciones del to rre nte circulatorio
Las infecciones del torrente circulatorio pueden ser consecuencia de una infección
“1ección
generalizado en Estados Unidos por la posibilidad de que se desarrolle rápidamente primaria dentro del sistema cardiovascular (p. ej-, un catéter vascular infectado)
resistencia antimicrobiana entie la flora intestinal «n estos pacientes. Sin embargo, secundarias a una infección local en otro órgano (p. ej., infección por£ co/idel aparato
una buena higiene oral sí ayuda a prevenir la neumonia asociada con la asistencia urinario). Alrededor del 80% de las infecciones del torrente circulatorio asociadas a
sanitaria sin introducir el riesgo de resistencia antimicrobiana. la asistencia médica son primarias, y la abrumadora preponderancia de ellas se debe
a infecciones de catéteres vasculares. Aproximadamente el 20% son secundarias a
Infecciones del lugar quinírgico infecciones en otros óchanos. Según los datos de los NHSN, las causas microbianas
Históricamente, la infección del lugar quirúrgico era caá inevitable por el ambiente más frecuentes de infección primaria del torrente circulatorio en los pacientes in
inhóspito de los antiguos hospitales. En la actuaüdad, la situación inversa es cierta en gresados con catéteres venosos centrales (en orden de frecuencia decreciente) son
relación con los procedimientos «limpios» programados (p e|., injerto de revascu los estafilococos coagulasa-negativos, ios enterococos, el género Candida, S. aureus
larización coronaria o artroplastia total de cadera). Una gran mayoría de tales inter y bacilos gramnegativos como K. pneumonía y el género Enterobacter. Aunque los
venciones quirúrgicas no se complica con infección gracias el empleo de una técnica estafilococos coagulasa-negativos causan definitivamente tales infecciones, una gran
aséptica estricta (es dedr, preparación antiséptica de las manos del cirujano y de la piel proporción de hemocultivos con crecimiento de este microorganismo representan
del paciente)êl uso debarreras estériles (p. ej., batayguantes quirúrgicos), la adminis realmente contaminación y no una infección verdadera. Por el contrario, S. aureus
tración a su debido tiempo de antibióticos profilácticos antes del procedimiento (y y Candida son más virulentos y se asocian con una probabilidad muy superior de
cuando es apropiado, dosis adicionales durante la intervención) y la esterilización verdaderas infecciones del torrente circulatorio.
de los instrumentos quirúrgicos utilizados pata el procedimiento. A pesar de estas Los microorganismos pueden alcanzar la circulación por tres vías diferentes
importantes mejoras, aúnsigueproduciéndose infección. En el sigloxxi, la apariciónde asociadas con el empleo de catéteres intravasculares. Pueden alcanzar el torrente
estas infecciones depende mucho dela capacidadtécnica del cirujano y dela presencia circulatorio al colonizar el punto de inserción del catéter y posteriormente moverse
de comorbilidades asociadas en el paciente que va a someterse al procedimiento. por toda su longitud a través de los tejidos; colonizando los sistemas de conexión, las
Los patógenos miaobianos más ^cuentes que causan infecciones del lugar quirúr utüones y otros conectores, accediendo al sistema cuando se manipulanestos puntos;
gico (segúnlos datos de los NHSN) son, porordende frecuencia relativadescendente, y por medio déla contaminación intrínseca o extrínseca del liquido de infusión.
S. aureus, estafilococos coagulasa-negativos, enterococos, bacilos gramnegativos tales Lo más frecuente es que b infección del tonente circulatorio relacionada con el
como £ coli, P. aerugmosa, especies áeEnlerobacter, especies deKUbsielh,A. baumanntí catéter comience con la colonización del mismo. Dado que los catéteres vasculares
y especies de Candida. suelen estar colocados a través de la piel del paciente, la mayoría de los microbios
Tanto los Actores relacionados con la cirugía como los relacionados con el paciente responsables de dicha colorúzación proceden de la flora cutánea autóctona. Los
contribuyen al riesgo de infecciones del lugar quirúrgico. Apesar de la prestación de estudios que han empleado la microscopía electrónica han demostrado que la con
medidas asistenciales y preventivas equivalentes, aúnpueden producirse diferencias taminación de los catéteres es prácticamente universal desde el primer día después
en las tasas de infección postoperatoria por diversas razones. Una mayorprevalencia de la inserción. Los microorganismos migran desde la piel a lo laô del trayecto de
de comorbilidades en los pacientes remitidos para ser operados (p. ej., obesidad, inserción por acción capilar. Confrecuencia se produce la colonización en elmomento
diabetes mellitus, vasculopatia periférica grave) da lugar inevitablemente a mayores de la inserción, pero puede producirse también varios dias después. Inicialmente, los
tasas de infección del lugar quirúrgico. Una variedad de tactores relacionados con microorganismos colonizan el catéter a lo largo de su superficie exterior Por contra,
los aspectos técnicos de la cirugía irdluyen también sobre el riesgo de infección- Por después de 10 días de la colocación, los estudios ultraestructurales demuestran una
ejemplo, la presencia de espacio muerto y la presencia de tejido muerto en la herida frecuencia relativamente mayor de contaminación intraluminal, y parece que a largo
(p. ej., como podría suceder por el empleo excesivo del electrocauterio) se asocian plazo la mayoría de los catéteres se colonizan y producen infección del torrente
con un mayor riesgo de infección. Otros factores técnicos influyentambién sobre este circulatorio por vía intraluminal. La colonización se ve facilitada por la formación
riesgo; por ejemplo, el afeitado de la zona quirúrgica el diaprevio a la intervención se de una vaina de fibrina alrededor del catéter como consecuencia del depósito de
asocia con un mayor riesgo de infección que si se utihza una maquinilla para cortar plaquetas y también por una biopelícula producida por el microorganismo.
el pelo en la hora previa a la intervención. La razón por la que no todos los catéteres vasculares dan lugar de modo uniforme
La cronología de la profilaxis antimicrobiana es una variable importante en relación a infección clínica se relaciona con la respuesta inmunitaria innata del huésped y
con las infecciones del lugar quirúrgico. Un factor clave pata el éxito de la profilaxis con su capacidad para destruir a los invasores miaobianos y limitar su crecimiento
perioperatoria es asegurarse de la administración de los fármacos con espectro y diseminación. Dado que la mayoria de la flora coloiüzadora e infectante procede de
antimicrobiano apropiado en el momento oportuno para garantizar la consecución la piel del paciente, el empleo deantisépticos para preparar el sitio antes déla inserción
de concentraciones sanguíneas del fármaco o fármacos adecuadas en el momento de del catéter, y cada pocos días después para disminuir la cargamicrobiana, hasido una
la incisión del bisturí en la piel y de que se mantengan durante los procedimientos. estrategia satisfactoria para reducir el riesgo de infección. En varios estudios clínicos
Los antibióticos deberían administrarse en labora previa a la incisión paragarantizar se ha demostrado que la preparación cutánea con gluconato de clorhexidina reduce
la consecución de concentraciones séricas adecuadas. Estudios recientes sugieren el riesgo de colonización del catéter significativamente cuando se compara con la
que, dentro de esta hora, los antibióticos administrados entre 30 y 60 minutos antes preparación de la piel con alcohol o con povidona yodada. Aunque la mayoría de
de la incisión quirúrgica pueden asociarse al riesgo más bajo de infección del foco dichos estudios se diseñaron para tener poder estadístico sólo con el fin de detectar
quirúrgico. Las dosis deben repetirse si el procedimiento tiene una duración superior una reducción en la colonización del catéter, dos delos estudios demostraron también
a 4 horas. Por último, no se debe continuar más de 24 horas con los antibióticos reducciones significativas en las infecciones del torrente circulatorio relacionadas con
administrados para la profilaxis después del procedimiento y con frecuencia no son el catéter. También se ha demostradoque el empleo debarreras máximas para aear un
necesarios en absoluto postoperatoriamente. gran campo estéril durante b inserción del catéter disrrünuye el riesgo de infección.
Los pacientes que tienen heridas intrínsecamente contaminadas (p. ej., rotura Otros numerosos factores, como el tipo de apósito, b composición del catéter, el
apendicukr) tienen un riesgo muy superior de infección intraabdominal, a pesar de número de luces y el típo desistema de administración intravenosa utilizado, influyen
las medidas preventivas modernas, principahnente porque se produce la exposición sobre el riesgo de infección primaria del torrente circulatorio asociada con el catéter.
a un inóculo microbiano elevado y la infección puede estar ya establecida antes de Se pueden utilizar apósitos de gasa de algodón cubiertos por esparadrapo o apósitos
que comience la intervención quirúrgica. La descontaminaciónintestinal antes de b de membrana transparente semipermeable para proteger el punto de inserción; sin
¿ cirugía sigue siendo una opción importantey eficaz parareducir el riesgode infección embargo, la carga microbiana cutánea aumenta de modo sustancial por debajo del
i| postoperatoria en algunos contextos- Por ejemplo, la cirugía de colon programada apósito semipermeable. Por contra, el apósito semipermeable requiere cambios y
% después de una profilaxis antimiaobiana adecuaday una hmpiezamecánica se asocia manipulaciones menos frecuentes y ancla el dispositivo en su sitio de modo más
I con tasas de infección muy inferiores. seguro que el apósito de gasa y esparadrapo. Se ha demostrado que los dos apósitos
^ También se ha demostrado que el control de la glucemia disminuye el riesgo de son equivalentes con respecto a la lasa de infeccióny a bs complicaciones locales. De
I infecciones del lugar quirúrgico. Otras estrategias paia prevenir las infecciones del nuevo, la preparación del punto de inserción con gluconato de clorhexidina durante
1 lugar quirú^co para las que hay respaldo son el mantenimiento de la normotermia los cambios de apósitos disminuye también la tasa de infección- Sin embargo, pueden
.s durante la cirugía, el cribado de la colonización de S. aureus antes de la cirugía para resultarpreféribles los apósitos de gasa si rezuma el punto deinserción. La utilización
2 identificar a los portadores' y administración de una terapia de descontaminación de apósitos impregnados en clorhexidina en el punto de inserción del catéter se ha
^ a los mismos, y el baño o ¡a ducha preoperatoria con un jabón antiséptico (p. «j., asociado atasas menores de infecciones relacionadas con el catéter^. Se ha sugerido
I clorhexidina). La mayoria de estas estrategias, no obstante, no se han incluido en las que varias caracteristicas o propiedades del catéter se asocian con un mayor riesgo
“i gulas publicadas o solamente se han recomendado en ciertos procedimientos, debido de infección. Por ejemplt^ los catéteres fabricados de materiales rigidos traumatizan
J a la ausencia de evidencias definitivassobre su eficacia. Por último, también se pueden el endotelio vascular y se mueven alrededor del punto de inserción, con lo que se
u reducirlas tasas deinfección quirúrgica proporcionando a los cirujanos información facilita la colonización. Los catéteres de gran diámetro interno se asocian también
® sobre las comphcaciones infecciosas postoperatorias. probablemente con un mayor riesgo de colonización y de infección. Por último, el
modo de empleo de los catéteres puede influir sobte el riesgo de infección. £n los por oi^nismos tales como C. difficile, rotavirus y el género Salmonella; infecciones
puien criticamente enfermos, por ejemplo, los catéteres en la arteriapulmonar se
pacientes vitales causadas por los virus de la varicela, de la gtipe y respiratorio sincitial, e infec
recolocan con frecuencia para obtener lecturas exactas (aumentando el traumatismo ciones candidiásicas enla boca, esófago yvagina. La diarreay la enterocolitis asociadas
sobre el endotelio local, asi como la probabilidad de colonización de! catéter). a C. difficilt son de especial preocupación por la aparición de una nueva cepa muy
También los fectores relacionados con la asistencia médica contribuyen al riesgo virulenta asociada a diseminación epidémica en Eítados Unidos. Esta cepa, anterior
de in6ección primaria del torrente circulatorio asociada con el catéter. Por ejempli^ mente muy infrecuente, tiene variaciones en sus genes toxigénicos y es diferenciable,
el tratamiento antimicrobiano puede alterar la flora cutánea del paciente, facilitando al menos en parte, por su mayor resistencia a las ñuoroquinolonas. La cepa muy
así la colonización con un patógeno agresivo. Además, los profesionales sanitarios virulenta ha surgido como causa cada vez más común de epidemias relacionadas
que no practican una higiene de manos apropiada pueden, de modo inadvertido,
colonizar el punto de inserción de un catéter con patógenos asociados a la asistencia
sanitaria (p. ej., SARM). La manipulación del sistema de suministro intravascular • PROGRAMAS DE CONTROL DE INFECCIONES
(p. ej., recolocación del catéter, obtención de una muestra de sangre, administración Hasta la década de 1970 no había programas formales de control de infecciones en
de medicamentos) aumenta también la probabilidad de colonización del catéter. la mayoría de los hospitales. Estos programas fueron introducidos en los hospitales
Las técnicas utilizadas para la inserción y mantenimiento de los catéteres influyen estadounidenses por entonces, atendiendo alas recomendaciones délos CDC, la
igualmente sobre el riesgo de infección. La inserción de catéteres venosos centrales American Hospital Association (AHA) y laJCAHO. La base teórica primaria para
con barreras estériles no máximas aumenta el riesgo de infección. El punto elegido la creación de estos programas fue intentar controlar las infecciones resistentes a
para la inserción de un catéter venoso central influye también sobre el riesgo; la los antibióticos, que habían aumentado de modo descontrolado en la mayoría de los
inserción en la vena femoral se asocia con un mayor riesgo de colonización y de hospitales durante las décadas de 1950 y 1960.
infección que la inserción en la vena subclavia o en la vena yugular interna. Aunque A medida que los hospitales comenzaron a poner en práctica dichos programas,
recientemente las directrices del Healthcare Infection Control Practices Advisory los CDC llevaron a cabo un estudio nacional sobre la eficacia de estos esfuerzos
Commictee recomiendan lavía de inserción en la vena subclavia ftente a la inserción titulado Study ofthe Efficacy of Nosocomial Infection Control (SBNIC). El mayor
en la vena yugular interna, los datos que apoyan esta recomendación son bastante estudiodel contiol de la infección jamás llevadoa cabo, el SENIC, utilizó unamuestia
limitados y deben tenerse en consideración en cada paciente las complicaciones de probabilidad de los hospitales generales en todo el país, determinó bs tasas de
mecánicas asociadas a la inserción en cada uno de estos puntos. infección nosocomial y valoró los factores pronósticos en un análisis multivariable.
Una estrategia para intentar reducir el riesgo de infecciones asociadas al catéter Se observó que el tamaño y la intensidad del trabajo por el programa de control
ha sido fijar a éste sustancias antimicrobianas (antisépticos o antimicrobianos). Un de la infección predecían las tasas de infección. Los factores pronósticos de éxito
catéter impregnado con antiséptico (clorhexidina-sulfediazina de plata) redujo tanto más importantes en la disminución de las tasas de infección asociadas a la atención
la colonización como la infección deltorrente circulatorioen casi el 50%. Los catéteres médica fiieron (por orden de importancia decreciente) la intensidad de la vigilancia,
recubiertos con antibiótico (p. ej., catéteres recubiertos con minociclina-rifámpicina) la intensidad de las medidas de control, la proporción de personal dedicado a con
pueden asociarse con una reducción del riesgoincluso mayor. Los catéteres con mino- trolar la infección respecto al número de camas, la presencia de un epidemiólogo
ciclina-ri&mpidna están recubiertos en sus superficies intemay externa, mientras que hospitalario preparado en la plantilla hospitalaria y la comunicación de las tasas de
los catéteres de primera generación con clorhexíd¡na-sul6diazina de plata se hallaban infección del lugar quirúrgico a los cirujanos. Losprogramas más eficaces (es decir, los
recubiertossólo enla superficieextema. Encomparaciones directas,los catéteresvenosos que tenían todos estos factores pronósticos) experimentaron una reducción relativa
centrales impregnados de antibiótico han disminuido sustancialmente más las bac- del 32% en la tasa de infección nosocomial en comparación con ¡os hospitales que
teriemias relacionadas con los catéteres que los dispositivos de primera generación re no contaban con programas de control de la infección.
cubiertos de clorhexidina-sulñdiazina de plata. Los catéteres de segunda generación Aunque los programas varían según las instituciones, dependiendo de laí necesi
recubiertos de clorhexidina-sulfediazina de plata se hallan recubiertos en sus dos dades y de los recursos disponibles, la mayoriacomparte dertas funciones esenciales,
superficies, la interna y la externa, pero aúnno han sido comparados con los catéteres entre las cuales figuran la vigilancia de las infecciones asociadas con la atención
recubiertos deminociclina rifunpicina. Los catéteres recubiertos de antimiaobianos médica, la investigación de los brotes, las tendencias problemáticas o las infecciones
se asocian con, al menos, un riesgo teórico dedesarrollo de resistencia antimicrobiana distintas o inusuales, y la educación del personal sobre epidemiología, patogenia y
a los fármacos que recubren los catéteres, aunque aún no se ha demostrado dicha prevención de las infecciones asociadas con la asistencia médica. Además, los pro
resistencia en estudios en los que figuran cientos de pacientes. gramas de epidemiología hospitalariatrabajan estrechamente con otros profesionales
Estudios recientes han demostrado que el empleo desistemas de administraciónsin en el ámbito de la salud que comparten intereses similares. De modo específico, los
agujas contribuye tambiénal riesgodeinfecciones asociadasconel dispositivointravas- programas de control de b infección constituyen de forma rutinaria asociaciones
cular. Cuando se comercializaron inicialmente estos dispositivos tenían dos objetivos de trabajo con los personales médicos y de enfermería, el servicio de enfermedades
princâlesrseguridadparaelpeRonalsanitarioypermeabUldaddeldiípositivaNofiie- infecciosas, el servicio de medicina laboral, demicrobiología clínica y el programa de
ton concebidos parareducir las tasas de infección. Lamentablemente, algunos estudios segundad hospitalaria. El trabajo de cada uno de estos servicios es complementario
recientes sugierenque estos dispositivosaumentanreabnente el riesgo deinfección. Las del programa de epidemiología hospitalaria. Es esencial la comunicación entre estos
prácticas asistendalesyde usopor parte delpersonal sanitariono femiliarizadoconestos grupos para el éxito del programa.
sistemas no siguen con frecuencia las recomendaciones del febricante. Puede que el La razónmás probable de la importancia de b vigilanda de las infecciones nosoco.
personal no desinfecte el dispositivo demodo ap Ipuede que el disposith^sea miales en elSENIC es simpb. Comprendiendoqué sucedemicrobiológicamente en una
intrínsecamente dlñcUde desinfectar. No obstante, varios estudios han documentado institución, se puedenconfeccionarlasmedidas de control específicas parainterveniry,
un mayor riesgo de infecciones primarias del torrente circulatorio relacionadas con la por ende, hmitar los brotes y reducirlas tasas de infección endémica elevadas.
atención sanitariaasociadas con el empleo de estos dispositivos. Inicialmente, muchos hospitales pusieron en práctica una vigilancia continua en
La prevención de las infecciones primarias del torrente circulatorio debe ser un todo el hospital. Como algunas infecciones parecían tener una mayor importancia que
foco de atención importante para todas las instituciones sanitarias. Recientemente, otras en los análisis de la base de datos del SENIC en términos de prolongación de la
ellnstitutefor Healdicare Improremenc (IHI) abogabapor un paquete de cinco es estancia y costes adicionales, y dado que era difícil b comparación interhospitalaria
trategias preventivas de la infección, cada una ha demostrado ser eficaz por si misma de las tasas hospitalarias brutaspor bs diferencias en la gravedad de b enfermedadde
para prevenir las infecciones primarias del torrente circulatorio. Las cinco técnicas base en los pacientes ingresados en hospitales de diferentes dpos en regiones diferen.
son una higiene de manos eficaz, precauciones de barrera máximas en el punto de tes, algunas autoridades abogaron por programas de vigUanciadirigida centrados en
inserción, antisepsia cutánea con clorhexidina, selección óptima del punto de inser los problemas más significativos de cada hospital. Aunque una estrategia así permite
ción y revisión diaria de la necesidad de mantenimiento del catéter, con una retirada que una institución centre sus esfuerzos en el problema más acuciante, la estrategia
rápida cuando ya no sea necesario. Recientemente, laJoint Commission, conoci puede causar también que b institución pase por alto problemas significativos. Por
da antiguamente comoJoint Commission on Accreditation ofHealthcare Organiza- ejemplo, se pueden pasar por alto brotes en bs UCI durante meses en hospitales que
tions (J CAHO), ha adoptado la recomendación del IHI y exige la puesta en prácti sólo seleccionan como objetivo bs infecciones del lugar quirúrgico.
ca de estas cinco estrategias como estándar para la acreditación continuada. Los programas de control de la infección en los hospitales estadounidenses se
hallan con fi^cuencia con pocos recursos económicos y con escasez de personal. Un
Otras infecciones nosocomiales reciente informe de consenso de los CDC:, b JCAHO, laAHAy unavariedadde otras
Durante un esmdio nacional de infecciones nosocomiales llevadoa cabo porlos CDC agencias y sociedades nacionales concluye que el control de la infección hospitalaria
en b década de 1970, sólo un 6% aproximadamente de las infecciones reconocidas es más difícil en la actualidad que durante los años 1970 y 1980, cuando se llevó a
no afectaba a las cuatro localizaciones principales anteriormente enumeradas (v. cabo el SENIC. Dicho informe de consenso concluía también que se requiere más de
tabla 290-1); en la actualidad, aproximadamente el 25% de codas las infecciones una persona dedicada al control de la infección por cada 250 camas hospitalarias (el
adquiridas en los hospitales que llevan a cabo vigilancia de ámbito hospitalario son SENIC observó que dicho cociente era esencial) para realizar un trabajo de control
de este tipo misceláneo. Esta categoría abarcainfecciones gastrointestinales causadas eficaz. Este informe, no obstante, tuvo una repercusión limitada, porque muchos
' control de las infecciones asociadas a ia asistencia sanitaria
hospitales continúan reduciendo el apoyo a lasactividades del control de la infeccióny cadena de la poUmenisa (PCR) delARN delVHC. Los que desarrollanpositividadde I
otroi se hallan en la actualidad exigiendo que el personal del control de la infección la PCR son moniforizados a continuación durante un periodo de tiempo breve para 1
trabaje en otros efectos adversos asociados con la atendón médica, aumentando de asegurarsede queloshallazgos de la PCR son reprodudblesypara ver silos individuos
este modo la caiga de los programas de control de la infección sinque se inaementen pueden eliminar sus infecciones inmunológicamente (lo que, según se cree, se dahasta
ios recursos del programa. en el 50% de los casos). Los que no eliminan sus infecdones de modo espontáneo
pueden ser Q-atados de hepatitis aguda tal como se ha descrito anteriormente.
• INFECCIONES PROFESIONALES
Riesgo profesional de tu berculo sis
Y NOSOCOM IALES EN LOS TRABAJADO RES Las tasas de tuberculosis (cap. 332) en Estados Unidos disminuyeron durante más de
SANITARIOS un siglo, y este declinarfue acelerado en la década de 1950 grac
La infección nosocomial puede afectar tanto a los profesionales sanitarios como
a los pacientes. Los profesionales sanitarios en centros que prestan poca atención a
la creciente prevalencia de colonización de los pacientes con patógenos resistentes análisis epidemiológico de este incremento sugería que el aumento de inmigrantes
a antibióticos tienen una mayor probabilidad de ser colonizados que la población afectados de tuberculosis y la creciente expansión de pacientes iiununodeprimidos
general. Las infecciones virales de contagio casual tales como gripe, varicela, rubéola produdda por la epidemia del VIH eran los dos factores predominantes que influían
y sarampión se dan con mayor frecuencia en los profesionales sanitarios porque se sobre este incremento. £1 aumento en las tasas de casos se vio agravado también por
hallan expuestos a personas enfermas de la comunidad, asi como a los pacientes que un incremento simultáneo y acusado en la resistencia a los antituberculosos en los
no siempre son reconocidos o en los que no se adoptan precauciones de aislamiento
apropiadas. Varias enfermedades infecciosas merecen una consideración más deta
lladacon respecto a la exposición e infecciónpor motivos profesionales, entre las que
figuranb hepatitis B, la hepatitis C, el VIH y la tuberculosis.
inadecuados (p. ej., índice de sospecha en cuanto ai diagnóstico, políticas para colocar
Riesgo profesional en relación con la infección p o r el virus alos padentes en aislamientoapropiado, políticas que requerían que los pacientes so
de la inm unodeficienda humana metidos a aislamientopermanecieranaislados); 2) controles de ingenieríainadecuados
El riesgo de adquirir la infección por el VIH a partir de un paciente en el ámbito (es decir, ausencia de habitaciones apropiadas con ventilación con presión negativa
sanitario es pequeño (cap. 395). Se han producido menos de 75 casos de infecciones para el aislamiento de padentes con tuberculosis posible o conocida), y 3) empleo
por motivos profesionales documentados por el VIH en los más de 5 millones de inadecuado del equipo de protección personal (p. ej-, respiradores). Estos brotes
sanitarios en Estados Unidos durante las dos décadas y media desde que el síndrome dieron lugar al desarrollo de nuevas recomendadones de los CDC y a requerimientos
de inmunodeficienda adquirida (SIDA) y el VIH entraron en el lugar de trabajo de de la Occupational Safety and HealthAdminisliation (OSHA) que exigfancontroles
dichos profesionales. El empleo de rutina de precauciones universales y estándar administrativos y de ingeniería, así como un programa de pruebas del ajuste del
para el control de la infección, el desarrollo y la puesta en práctica de dispositivos respirador, pruebas anuales o semianuales con el derivadoproteicopurificadoy nuevos
más seguros y otros controles de ingeniería, asi como la educación y la formación del programas de formadón en reladón con la tuberculosis. Antes de que se publicaran
personal, han contribuido a una reducción del riesgo adicional. estas directrices fueron controladas las tasas de casos detuberculosis y la diseminación
Un estudio de casos y controles de ámbito multinacional llevado a cabo por los délatuberculosis asociadaalaatención médica, dejando asísinrespuestala cuestiónde
CDC y colaboradores demostró que las lesiones percutáneas profundas, los ins la importancia relativa délos respiradores y de las pruebas del ajuste de los mismos
trumentos cortantes visiblemente contaminados con sangre, los dispositivos que frente al esfijerzo global del control de la tuberculosis en las instituciones sanitarias.
hablan sido utilizados en los vasos sanguíneos y la exposición a pacientes que tenían Desde 1992, la tasa de tuberculosis ha disminuido firmemente en Estados Unidos y
enfennedad terminal por el VIH (es dedr, que fallíderon en los 2 meses siguientes se han descrito brotes nosocomiales con una fiícuencia muy inferior.
después de la ezposidón, presumiblemente un marcador subordinado de una gran Q Visite en expertconsult.com elcapituto ampliado en Inglés.
carga vírica) eran factores pronósticos independientes de la transmisión del VIH. En
este estudio, la adminisCradón de quimioprofilaxis antirretroviral después de la expo-
sidón con zidovudina se asoció con una reducción relativa de casi el 80% en el riesgo
de infección en el análisis multivariable. Este hallazgo llevó a la recomendación por
parte delU^. Public Health Service de b administraciónrutinaria de quimioprofilaxis
después de la exposición profesional al VIH. Los CDC actualizan con periodicidad
sus directrices para el empleo de profilaxis antirretroviral tras la exposición.
Dado que se desconocen las consecuencias a largo plazo del consumo de antirre-
trovirales durante un mes, y dado que los efectos adversos significativos tales como
náusea, vómitosydiarreaseproducen en másdel 70%de losprofesionales sanitarios que
tomanestos Srmacos para la profilaxis después de la exposición, no dehen ser adminis
trados demodo informal o innecesario. Las instítuciones deben contar con protocolos
definidos para determinar á se haprodiKidouna exposidón, paraanimara notificar las
exposidones y para facilitar el acceso a los antiirctroviiales cu
Riesgo profesional d e hepatitis

Ajttes del desarrollode lavacuna dela hepatitis B, este cuadro (cap-150) representaba
el prindpal riesgo de enfennedad profesional en los saiütarios expuestos a sangre en
su lugar de trabajo. Las precauciones estándary los requerimientos de la OSHA para
ofrecer la vacuna de la hepatitis B gratis a los profesionales sanitarios han dado lugar
a una disminución espectacular en la infección de la hepabtis B en estos trabajadores.
Sin embargo, aproximadamente el 10% de los vacunados no responde a la vacuna, y
algunos trabajadores declinan ser vacunados por las preocupaciones que manifiestan
sobre los efectos secundarios. Se ha demostrado en estudios que lavacuna es segura y
probablemente el cumplimiento ha aumentado con la difusión de esta información.
Todavía no hay disponibilidad de una vacuna para la hepatitis C (cap. 150), la
infección viral vehiculada por la sangre más común y la indicación más frecuente
de hepatopatfa crónica grave que requiere trasplante hepático en Estados Unidos.
Un redente estudio abierto de tratamiento precoz con interferón para la infección
2010¡3«:1804-1813.
• aguda por el VHC, así como una reciente conferencia de consenso de los National
Institutes of Health, documentaron tasas de curación mayores en los pacientes
tratados de hepatitis C aguda que la demostrada para el tratamiento de la infección
crónica establecida. Aunque no se han publicado recomendadones formales sobre
el tratamiento de los profesionales sanitarios sometidos a exposición profesional al
VHC, un planteamiento es monitorizaral trabajador sanitariomediante la reacdón en
ITULO 291 Actitud ante el paciente con sospecha de infección entérica
por StaphylocBCcus aumayde 2 a 4liaras en los casos de intoxicación alimentaria poc

enterotoxina deBacillus cerais). Periodos de incubación más largos (porto general de
A C T IT U D A N T E EL PA C IE N TE 12 a 48 horas) se asocian con la mayoría de los casos de infección intestinal.
La expresión clínica de la enfermedad diarreica aportará pistas sobre el miaoor-
CON SO S P E C H A DE IN F E C C IÓ N ganismo etiológico (v. tabla 291-2). En el paciente con diarrea que se encuentra
EN TÉ R IC A recibiendo o que recientemente ha completado un ciclo de un antimicrobiano, un
O
HERBERTL DUPONT
Í
CARACTERISTICAS EPIDEMIOLOGICAS
IMPORTANTES PARA DETERMINAR
■ a jin i'.iii n n t ia LA ETIOLOGÍA POTENCIAL DE LA INFECCIÓN
Las infecciones entéricas figuran en segundo lugar, detrás de las infecciones del ENTÉRICA EN UNA O VARIAS PERSONAS
aparato respiratorio, como problemas médicos comunes. £n ciertas poblaciones, las CON DIARREA
infecciones entéricas son hiperendémicas: lactantes mainutridos que viven en países
tropicales en vías de desarrollo muestran tasas de mortalidad excesivas, lactantes MICROORGANISMO ETIOLÓGICO
en ciertas guarderías, residentes de instituciones de custodia para personas con re DESOSPECHA
traso menta] con hábitos antihigiénicos, pacientes con inmunosupresión avanzaday Especies de Ciardia
visitantes procedentes de áreas indusnializadas a regiones en vias de desarrollo con deNorteamérica
«diarrea del viajero». Viaje 4 Rusia (especiahnente
San Petesbuigo)
jiT riT T ü fia Viaje a Nepal Especies de Cyelospom
Al plantearse el caso de un paciente con infección entérica se uülizan características Viaje a paises tropicales o EschmchiacoUiB
epidemiológicas (tabla 291-1) y clínicas (tabla 291-2) para identificar el tipo de mi- subtropicalesen vías de iteroagregantei especies deShi^lla,
CTOorganismo etiológico responsable de la enfermedady para elaborar tm plan para deiairoUo desde una región Campyhbacter, Salmouella,- otras causas
la evaluación (tabla 291-3) y el tratamiento (tabla 291-4). bacterianas; especiesde Giardia, Cych^m,
Un viaje reciente (cap. 294) a regiones montañosas o lacustres recreativas de Crypliisparidiumy norovirus
Norteamérica debe suscitar la sospecha de infección por cepas de Giar<lia. Un viaje Presenciade casos asociados Utilizar el períododeincubación y las características
a Rusia, sobre todo a San Petersburgo, se asocia con un mayor riesgo de infección (un brote) clínicaspara determinarlacausaprobable
por especies de Cryptosporiiium y Giaráia, porque los protozoos pueden hallarse en Utilización de antíbióbcos, Chslnámmdi0icik
esa región en el agua de beber. Cuando se produce diarrea durante o después de tm
viaje a una región tropical en vías de desarrollo se debe sospechar un enteropatógeno de labomba deprotones en los
bacteriano. Las principales causas de diarrea del viajero en todo el mundo sonEschen- 2 meses previos, sobretodo si
chi<icíp/idiarreogénicos:£. co/íenterotoxigénico (ECET) y£. coli enteroagregan- hayantecedentes de ingresa
te (ECBAg). Lasbacterias invasivas (especies de SMgella, Salmomlla y OimpyhbaMr) hospitalario reciente o actual
causan dianea en los viajeros a todas las regiones, pero son mis comunes en Asia. Contactocon guarderías
Debe sospecharse infección por cepas de Cyclospora cuandohayadiarreapersistente o microorganismos debajo inóculo; especies
recurrente después de haber viajado a Nepal, Haití y Perú (las infecciones relacionadas de Gianfla, Cryplosporiáium, ShigelUo patógenos
con viajes se comentan en detalle en el cap 294). virales
No puedesospecharse un alimento especificoo un vehículohídrico a menos que se Cualquier microorganismo transmitido por vía
produzcan muchos casos de enfermedadconuna exposición común. Con demasiada fecaJ-oral; en aquélloscon proctitis sospechar
frecuencia, las personas suponen que el último alimento consumido antes de la NfissfrmgoMnhoaie, Chiamyáia tnuhomatis,
enfermedad es el responsable de los síntomas. El período de incubación sumamente heipes simple o Treponema palUdum
variable de la enfermedad diarreica, que puede ser tan corto como 2 horas después Cualquier microorganismo, sobre todo especies de
de ingerir un ahmento con toxinas preformadas, hasta una semana o incluso más en " m, Cycluspom, Isospora, Shigdia
las infecciones por enteropatógenos microbianos, hace imposible la determinación
de un alimento o bebida concretos en un caso único de enfermedad. Cuando un
simpley cltomegaloviros
brote de diarrea da lugar a múltiples casos, con frecuencia puede determinarse una
categoría etiológica calculando el período de incubación después de haber investigado Viaje en crucero reciente o actual Norovirus
I CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LA INFECCIÓN ENTÉRICA

SÍNDROME CLINICO MICROORGANISMOS ETIOLOGICOS SOSPECHADOS CONSIDERACIONES ESPECIALES
Fiebremantenida, a i Coprocultivosy hemocultivosi generalmente estánindicados
sistéoiica (fi^re entéricao Cifbidea)
sa aguda (secretora)
¡sjuni, patógenosviraleso parásitosprotozoos

Vómitos recurrentes (gastroenteritis) Virus (rotaviruso norovirus) o toxinapreformada {Stapkyliiacaás
aunuíoBaáUusunus)
Especiesde Shigella, C;guni, especies de SalmoneUa, B. coli productor
de toxina Shiga (p.ej., 0157:H7u otro serotipo) o £ coli invasivo,
Aeroawnas hydrophilUi, especies de Wfinono coléricas, Yersinia
de la dieta; el consumo de leche cruda o deagua no tratada

(pozos o superficie) puede predisponer a diarreadeBrainerd;
la enfermedadqueno responde al tratamiento antimicrobiana
sugiere laposibilidadde diarrea de Brainerd, SCIPI o Eli
) 291 Actitud ante el
inhibidor de la bomba de protones, o un fármaco antineoplásico, sobre (odo con Se pueden dividir los síndromes de infección entérica en, al menos, cinco grupos I
hospitalización reciente o actual, debe sospecharse Clostriáium dijjicik (cap. 304). atendiendo a la forma de presentación clínica: 1) enfermedad sistémica febril (fiebre (
El número de pacientes con diarrea o colitis por C. áiffiák extrahospitalaria está entérica), 2) diarreaaguda acuosa (diarrea secretora), 3) vómitos recurrentes como la
aumentando. Cuando una personatiene un contacto estrecho con un lactante o varios manifestación principal de la enfermedad entérica (gastroenteritis), 4) deposiciones
lactantes que asisten a una guardería, debe sospecharse un número de patógenos múltiples de pequeño volumen con sangre y moco (disentería) y 5) diarrea con una
de bajo inóculo en este marco (p. ej., cepas de Giardia, Crypiosporidium, Shigella o duración de 2 semanas o mis (diarrea persistente). En la tabla 291-2 se enumeran los
patógenos virales). Debido a las prácticas sexuales, algunos varones homosexuales principales síndromes junto con la causa esperada.
pueden mostrar tasas elevadas de infección entérica adquirida por contaminación Los norovirus (cap. 388) se han convertido en la principal causade gastroenteritis
fecal-oral, con fncuencia asociada a infección por múltiples patógenos, o la práctica vehiculada por alimentos y constituyen una causa identiñcable de enfermedad
de relaciones sexuales anales receptiva sin preservativos puede dar lugar a proctitis entérica de transmisión por el agua en Estados Unidos. Campylobacter (cap. 311)
relacionada con microorgatiismos de transmisión sexual. Cuando las personas ex es el enteropatógeno bacteriano notificado con mayor frecuencia en los países
perimentan el sindtome de imnimodeficiencia adquirida (SIDA) avanzado u otras industrializados y es la causa mis definible e importante del sindrome de Guillain-
formas de inmunodefidencia grave asociadas con un tumor maligno metastásico o a Barré (cap. 428), que con frecuencia da lugar a una enfermedad grave que requiere
la utilización crónica de inmunosupresores, la depresión de ¡a inmunidad intestinal ventilación asistida, ingreso en una unidad de cuidados intensivos y secuelas neu-
puede conducir a una infección entérica con una variedad de patógenos parasitarios, rológicas permanentes. E. coli OIS7;H7 y otros £. coíi productores de toxina Shiga
bacterianos o virales (v. tabla 291-1) (cap. 397). (cap. 312) son causas importantes de coUtis vehiculada por el agua y los alimentos y
1 PRUEBAS DE LABORATORIO Y PROCEDIMIENTOS ÚTILES PARA EL DIAGNÓSTICO DE LA DIARREA INFECCIOSA

PRUEBA O PROCEDIMIENTO ESPECIFICO cu Ando está indicado IMPORTANCIA CLÍNICA
Prueba de leucocitos fecales 3 casos moderados a graves
Campylabacter, Escherichia coli productor de toxinaShigao

ChstridiumdiSiciU
Lactoferrinafâl Pruebamás sensible quelos leucocitos fecalesy detectará
grados de ioJIamación menosnotables enla diarreapor£
diarrea asociada a asistencia samtaiiacon el finde ayudara coli antiagregantey por C áiîie
determinar si debe realizarse laprueba de toxinade C. áigicik
ToxinasAy B de CAíicik Diarrea asociada al uso deantibióticos, quimioterapia
ingreso hospitalario presente o

Ay Bi puedeaplicarse unprocesode dospasos: prueba
antigénica dela deshidrogenasa del glutamato de C d^cile
sensiblepero inespedfica, seguida de análisisde toxina
Coprocukivo paiaespecies de Sfiijí/ia, Si
macroscópicos (disenteria)
Coprocultivo especializado para especies de Vihrio Para casos dediarrea acuosa proüjsa en áreasdecólera Los casos de cólerapuedenprecisar Iluidoterapia intensiva.
yS. coli 01S7;H7 y otros E. ailr productoresde endémico o enbrotes de diarrea, asociados especialmentea En los brotes de diarrea disentérica debebuscarse£. coli
toxinaShiga productor de toxina Shiga
Examendeparásitos: 1) tinción tricrómica, En cualquier pacientecon diarreapersistentey cuando ladiarrea
2) tinción ácido-alcohol resistentepara cepas de aparece después devisitas a zonasmontañosas o lacustres de
C/c/o^raoCrví-f ............... ocio de Norteamérica, Nepal, Haití, Perú o Rusia (sobretodo âimportanda. Las pruebas de LÊdi
enzlmibco (lAE) para especies de Gianiúi, comercialmenteson sensibles
CTyplíisporúiúimy/o EntanuKba húlolyliea
Esofagogastroduodenoscopiay sígmoidoscopia Diarreapersistente en pacientessinpruebas dela ca
1 TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN DE LA DIARREA INFECCIOSA

OPCIÓNTERAPÉUTICA INDICACION PRODUCTO FARMACOLOGICO
TerapiahidroeleccroUcicaoral ntes, pacientes de edadavanzaday cualquiera con diarre!
diarreicascon deshidratación puedeser necesaria la terapia
sustitutiva oral formal
En todaslas formas de d rafiicUitarla renovación delos enterocitos Sopasy caldos, galletitas saladas, verdurasal va
y la recuperación .es heñidas (
Parael control transitorio (<48 horas) dela diarrea enlos niños mayores Laloperamidaes el tratamiento sintomáticomás eficazy disminuirá
y los adultos sinpruebas de diarrea grave secundaria a patógeno el numerode deposiciones en un60%; el subsalicilato debismuto
bacterianoo parasitario invasivo o inflamatorio disminuirálas deposiciones enun4096; seestándesarrollando
nuevosproductos anbsecretores
Antibacterianos empíricos Fiebre entérica contonicidad Pluoroquinolonas durante7-10 dias
Diarreadisentéricafebrü Azitromicinadurante 3 dias
Diarreadel viajero Rit^mina durante3 dias, fiuoroquinolona o azitromicina
durante l-3dias
Antibacterianos específicos Shigelosis, Mcteriosis, cólera Véanse los capítulos 310,311 y 317
Fármacosantiparasitarios Giardiasis, ¡biasis, criptosporidiosis, ciclosponasis. Véanselos capítulos 358,359 y 361
Profilaxis en la diarreadel viaje Personasqueviajan a áreas envíasde desarrollo con horarios estrictos, Rjfiiximina, 200 mgdos vecesal dia con lascomidas,
aquéllosconantecedentes de diarrea del viajero previos, personas con durantela estanciaen una regiónde altoriesgo
trastornos médicos subyacentes inestables y aquéllosinteresados
en laprofilaxis
Correr Proliferaciónbacterianadel intestinodelgado
Fecaloma Maslocitosis sistémica ygastroenteritis
Pruebas de laboratorio Fármacosy laxantes
Las pruebas de Ul)oi:atorio(fig.291-i¡v.tabU29I-3)puedensei de utilidadytienen un Alimentaciónentérica Esprúetropical
valorparticular en los pacientes con una enfermedadmás gravecuando se venforzados Irradiación Esprúe celiaco
por su enfeimedada alterar sus actividades o se enoieatian totalmente discapacitados Insuficienciapancreática Dermatitisheipetiforme
y confinados en cama, o cuando muchos pacientes se ven afectados durante un brote. Li^êctasiaintestina] Enfermedad deWhipple
£n cada una de estas situaciones, el laboratorio puede ayudar a establecer la causa
y permitirla elaboración de un plan de tratamiento apropiado (v. tabla 291-3). Las Cirrosis y obstrucciónbiliar Insuficienciasuprarrenal
pruebas de laboratorio útiles abarcan a los procedimientos que investiganlos marca Diarrea diabética Fingida
dores inflamatorios fecales, como la detección microscópica de leucocitos en heces
o la prueba comercial más sensible, b determinación de lactoferritina fecal. Estas
pruebas son particularmente ütiles para sugerir la presencia depatógenos bacterianos
invasivos, especies de Shigella, Sa¡mon<Ua y Campylobacter, o C. di^cííe, no invasivo Síndrome de colonirritable Estrés con estimulación neurovegetativa
pero inflamatorio. Los coprocultivos se realizan en los casos más graves de diarrea
esporádica y en los brotes de enfermedad y se combinan con hemocultivos en un
paciente con fiebre y toxicidad sistémica. Otras indicaciones para el coprocultivo
son la presencia de disentería (deposiciones con sangre macroscópica) y, cuando se
detectan, marcadores inflamatorios en las heces. En la diarrea disentérica, sobre todo
en presencia de un brote, se debe sohcitar al laboratorio que investigue la presencia
de £. coii OIS7:H7 y otras cepas deE. coli productoras de toxina Shiga. Está indicado El tratamiento de la diarrea debe confeccionarse a medida del síndrome
«1examen de parásitos cuando haya diarrea y enfermedad persistente (> 14 días), un clínico. La rehidratación oral con líquidos y electrólitos se uilliza en la diarrea
y la gastroenteritis aguda acuosa, y en todas las formas de infección entérica
âje reciente a Nepal, Haiti, Perú o Rusia, datos de prácticas sexuales oral-anal o de :ompllcada c<
relaciones sexuales anales sinpreservativos; o una inmunosupresión asociada. Están
indicadas otras pruebas en situaciones especiales, como son el coprocultivo enbusca puede salvar la vida del lactante con diarrea intensa. I^s pacientes con diarrea
de Vibrio choUrae en un paciente con diarrea acuosa intensa con pérdidas hídricas ex deben ingerir alimentos fácilmente digeribles para facilitar la renovación de
cesivas en un área endémica de cólera y cultivo de Myeobacterium avium-intmattuhre, los enterocltos y para acelerar la recuperación de la enfermedad. En la diarrea
^cus del herpes simple y citomegalovirus en las personas con inmunosupresión. En afebrily nodisentérica, los fármacos sintomáticos pueden permitir que los niños
cuanto a los pacientes con diarrea persistente sin un diagnóstico etiológico cuando de mayor edad y los adultos con enfermedad vuelvan antes a la escuela o al
se utihzan las pruebas habituales, la endoscopia (esofagogastroduodenoscopia y la
disminución de las náuseasy los vómitos asociados con la gastroenteritis viral.
*• i • *
[adiarrea. A. Hecesdisentéricas. B, Coprocultivo y pruebas bl< as confirman Salmonélla. C, Trofozoltos

D, Numerosos leucocitosen laInflamación colónica difusa.
■
Cyclospoia ¡derecha). (DelosCDCPublicHealthInformation

Llbrary. hnpy/phll.cdc.gov/p ne.asp: imágenes 7829 y 7827.)
empírico (v. tabla 291-4). En los brotes de diarrea disentérica, sobre todo en
niños «n los que la fiebre no es significativa, se deben evitar los fármacos an-
tibacceriaros e Inhibidores de la mocilidad mientras no esté establecida la
etiología del brote, con el fin de prevenir que los pacientes infectados por
r
^
A C T IT U D A N T E EL P A C IE N TE
CON IN F E C C IÓ N U R IN A R IA
E.coli productor de toxina Shiga estén predispuestos a desarrollar un síndrome O
hemolltico-urémico. En cuantoa la diarrea específica de una bacteria o parásito,
con frecuencia se aconseja tratamiento antimicrobiano (v. otros capítulos del S. RAGNAR NORRBY
texto en relación con los tratamientos específicos). Dada la importancia de la
diarrea cuando se producen viajes de personas desde regiones industrializadas
a países en vías de desarrollo, puede utilizarse en algunos grupos la profilaxis
con rifaximina, un fármaco oral de escasa absorción, con tasas de protección
que superan el 70% {v. tabla 291-4).
Este capitulo trata delas infecciones bacterianas y micóticas de la odna normalmente
estéril, y abarca a la bacteriuria asintomática, la cistitis, la pielonefritis y la sepsis
urinaria (diseminación de microorganismos desde la orina a la sangre). Lauretiitís
causada por CMamydia irachomatis, Ureapiasma urealylicum (cap. 293) o Neisseria
gonorrhome (cap. 307), la prosUtitís (cap. 131) y la tuberculosis renal (cap. 332) «e
i En casos esporádicos de diarrea aguda o persistente no siempre son los microor- comentan en otra parte de este texto.
I ganismos lacausa de la misma. La tabla 291-S ofrece una lista parcial de las causas no En la década de 1950, Kass estudió a pacientes con o sin colonización bacteriana
^ infecciosas de diarrea que deben ser tomadas en consideración. de k orina vesical. Definió la bacteriuria significativa como la presencia de 10^ o
más unidades formadoras de colonias (UFC; en donde IUFC es una o más células
bacterianas que forman unacolonia cuando aecen en unaplaca de agai) por mililitro
en dos muestras consecutivas de orina de la mitad de la micción (es decir, la orina
obtenida durante lamicción, descartandola primera yla últimaporción de la misma).
Esta definición ha sido actualizada, y se ha redefinido la bacteriuria significativa para
optímizarb sensibilidadyla especificidadde las pruebas diagnósticas. En mujeres con
síntomas de dstitis no complicada, actualmente se define la bacteriuria significativa
como la presencia de 10^ o más UFC/ml de la orina de la parte intermedia de la
micción más piuria (>Sleucocitos/mm’ de orina). En mujeres con pielonefritis
nlcrohcQiorrápcoyCainpylobactcrjciuni. no comphcada y varones con infecciones del tracto urinario (ITU), se define la
bacteriurU corao la presencia de lO' UFC/ml más piuría. Er> pacientes con ITU
I complicada la definición es de 10' o más UFC/ml con o sin piuría. CLASIFICACIÚN DE LAS INFECCIONES
I URINARIAS
m tiW iii- m V h
Desde un punto de vista clínico, es importante clasificar hs ITU por el tipo de in
fección, la presencia o ausencia de síntomas, la tendencia a recurrir y la presencia o Bacteriuria asintomática
ausencia de fectotes de complicación (tabla 292-1). Las infecciones recurrentes pue
den íubdÍYÍ<lirse en reinfecciones causadas por cepas bacterianas nuevas y recidivas Sintomática
originadas porlas mismas cepas que causaronlas infeccionesprecedentes. Los Actores Asintomitica
implicación son factores del huésped que facilitan el establecimiento y el mante- Esporádica (SIITU/é me
Recurrente (>2 IT/6 mesi
Recidiva
Reinfección
Factores de complicación No complicada
En todo el mundo se producen alano al menos 150 millones de casos deITU sintomá Comphcada (v. texto)
tica. Dado que muchos pacientes con ITU tienen infecciones recurrentes, el número
de individuos que padecen ITU cada año es menor que el número de casos.
En general, el 90% de los pacientes padece cistitis y el 10% pielonefritis. Las
infecciones son esporádicas en aproximadamente el 75% delos pacientes y recurrentes
en el 25%. Aproximadamente el 2%padece infecciones complicadas relacionadas con
factores que aumentan el riesgo de establecimiento y persistencia de la bacteriuría.
Es típico que estos pacientes tengan frecuentemente ITU recurrentes. Si se incluyen
los factores que pueden aumentar la gravedad de una infección renal, b frecuencia 1 FACTORES DEL HUÉSPED QUE COMPLICAN
LA BACTERIURIA
FACTORES
de infecciones complicadas es de aproximadamente el 8%.
Las ITU son algo más comunes en los niños muy jóvenes que en las niñas muy Presencia de vesical residual ttas la micción
jóvenes por la mayor frecuencia de malformaciones uretrales en los primeros. En una Fisiológicos
etapa posterior de la infancia, la ITU sintomática es más común en niñas, las cuales Vejiga neurógena
Híperpksu/tumor depróslau
tienen también más posibilidades de padecerbacteriuria asintomática. En la mayoria
Flujo turbulento de orinauretral
de los casos, esto se debe a la escasa longitud de la uretra, pero también puede ser Estenosis
consecuencia de malos tratos sexuales. Las ITU sintomáticas son más comunes en Cuerpos extraños
las mujeres sexualmente activas. £n los varones jóvenes, las ITU bacterianas son Sondas
taras y con frecuencia son consecuencia de infecciones subyacentes de ¡a próstata. Cálculo!
En las personas de edad avanzada, tanto las ITU como la bacteriuria asintomática Tumores
son comunes. En las mujeres, con frecuencia son el resultado de una mucosa vaginal Atrofia de la mucosavagina] tras I
atrófica, mientras que en los hombres suelen deberse a hiperplasia prosfáfica o a Reflujo vesicoureteral
cáncer de próstata. Defectos an
Embarazo
La ITU es también el tipo más común de infección adquirida en el hospital por el
empleo frecuente de sondas vesicales. Pronóstico peor de las infecciones Pielonefritis infantil
Neftopatla diabética
m m -jm m fM
En la mayoría de los pacientes las ITU son el resultado de la colonización de k orina
por bacterias fecales, que crecen en medios aeróbicos- El crecimiento en la orina de
bacterias anaerobias, como Bacteroidesfraplis, indica una comunicación entre el
intestino y el aparato urinario. Se observa este hecho en casos raros de fístulas entre
el intestino y las vüs urinarias y después de una cirugía reconstructiva en el aparato probabilidad de padecer pielonefntis aguda. En los pacientes con ITU complicadas
urinario con implicación intestinal. El crecimiento de hongos enla orina puede verse la adhesión bacteriana parece ser menos importante. Se conoce peor en la patogenk
en pacientes con sondas vesicales y en pacientes ínmunodeíicientes con diseminación de las ITU el papel de otros factores de virulencia bacterianos, como los antige
hematológica de especies de Candida a partir de infecciones en otros focos. nos OyKdeEcob.
En las mujeres las bacterias colonizan el áreaperiuretrai, y a partir de ella pueden Cuando las bacterias han alcanzado ¡a vejiga, el establecimiento de bacteriuria se
alcanzar la parte distal de la uretra. La mucosa vaginal atrófica después de la meno ve facilitado por un vaciamiento incompleto de la misma. Incluso con volúmenes
pausia con una flora vaginal alterada, y el uso de diafragmas y espermicidas en las de orina residual tan bajos como 10 mi, que no son infrecuentes en individuos
mujeres sexualmente activas, son factores que aumentan el riesgo de coloniiación sanos, puede establecerse el crecimiento bacteriano en la orina. La pielonefritis es
con cifras elevadas de bacterias uropatógenas. Las rebciones sexuales dan lugar a un consecuencia de una bacteriuria ascendente a partir de la vejiga, por el uréter hasta
mayor número de bacterias en el área periuretrai de la vaginay en la parte distal de la la pelvis renal y el parénquima renal. Este transporte se ve facilitado por factores del
uretra, con lo que aumenta el riesgo de bacteriuria. huésped tales como defectos anatómicos de los uréteres o de los riñones, reflujo
En la uretra normal del varón, la distancia entre el extremo distal de la uretra y k vesicoureteral o, en pacientes sin defectos anatómicos, por la adhesión a la mucosa
vejiga es demasiado larga como para permitir el transporte ascendente de bacterias ureteral. Aproximadamente un tercio de los pacientes con pielonefritis padece
a la vejiga. Por tanto, siempre se debe considerar que la bacteriuria envarones es un también bacteriemia.
hallazgoanormalyéstos no puedenpadecerinfecciones no complicadas. Sin emba^, En casos infrecuentes, la bacreriuria y la funguria pueden ser consecuencia de
es posible el transporte de bacterias a k orina vesical a través de la uretra del varón diseminación hematológica de bacterias a los riñones causando un absceso renal. El
cuando hay un flujo de orina turbulento, como sucede cuando hay una estenosis u foco primario de la infección suele ser una infección en un foco extrarrenal, como
obstrucción de k uretra, como consecuencia de hiperplask prostética y cuando el la endocarditis.
paciente tiene una sonda vesical. Los pacientes con bacteriuria asintomática albergan con frecuencia microor
La uretra femenina es corta y pennite el transporte de bacterias a la vejiga en mu ganismos que son menos virulentos que los que causan infecciones sintomáticas.
jeres sanas. En el caso de muchos uropatógenos, dicho transporte se ve faciUtadopor Tales microorganismos son destruidos con frecuencia por el plasma o el suero hu
k adherenck de ks bacterias a las células epiteliales uretrales. Las células bacterianas, mano («efecto bactericida del suero»). Los pacientes con bacteriuria asintomática
como las cepas de EscheriMa cali causantes de pielonefritis no complicada, tienen persistente pueden estar protegidos frente a las ITU sintomáticas por la presencia
fimbrias que se adhieren a los receptores a-D-Gal-4-|i-D-Gal (grupo sanguíneo P) de concentraciones elevadas de bacterias menos virulentas ( £ 10° UFC/ml) en la
sobre ks células de k mucosa de la uretra y los uréteres, facilitando de este modo eí orina. Sin embargo, en las mujeres embarazadas y en los pacientes con diabetes de
establecimiento de bacteriuriay unposteriortransporte a los riñones. Dicha adhesión tipo 2, la bacteriuria asintomática es un factor pronóstico importante de infecciones
estimuk k liberación de citocinas por parte de ks células de k mucosa, como k sintomáticas subsiguientes. La pielonefritis es común durante el embarazo porque
interleucina 6, que causa fiebre y aumenta la ptoteina C reactiva, y la interleuci- con frecuencia se produce reflujo vesicoureteral durante los dos últimos trimestres.
na 8, que moviliza los leucocitos. Los individuos que carecen de receptores para las En niños y adultos la bacteriuria asintomática puede set un signo de malformaciones
adhesiones bacterianas (los que no tienen el grupo sanguíneo P) tienen una menor subyacentes del aparato urinario.
APÍTULO 292 Actitud ante el paciente con infección urinaria
£I sondsje vesical lleva a bacteriuria o funguria en todos los pacientes que han
permanecido sondados durante más de i semana. La formación de una biopelicula En la tabla 292-4 se enumeran los síntomas típicos de )a cistitis, la pielonefritis y ’
sobre las superficies de las sondas focilita el aecimiento de miCTOorganismos. La la sepsis urinaria. El comienzo de la cistitis es rápido, y los síntomas evolucionan
sepsis urinaria, consecuencia de la diseminación de bacterias desde la orina hasta la en menos de 24 horas. Con frecuencia es clínicamente imposible diferenciar entre
sangreen unpaciente con bacteriuria, suele ser consecuencia de la retirada o el cambio dstitisy uretritis por clamidia, Ureaphsma o gonococos, especialmente cuando no hay
de una sonda durante las 24 o 48 horas precedentes. Este riesgo se ve aumentado si emdado uretral. La fiebre es infrecuente en los pacientes con dstitis. En las mujeres
b sonda ha estado colocada durante mis de 1 semana y se ha tomado mis rígida sexualmente activas, la ds&Cisse produce comúnmente entre 24-48 horas después de
tías la pérdida por disolución del suavizador incorporado en el material plistico de! la relación sexual, especialmente si no se ha seguidola práctica de la evacuadónvesical
dispositivo. La mucosa uretral también puede resultar dañada por los cristales que poscoitaL Los padentes con dstitis Henennonnalmente síntomas durante 3-5 días-
se forman en la superficie de la sonda. E1tratamiento antimicrobiano no reduce de modo acusado la duración.
La pielonefritis tiene también un comienzo rápido, con o sin síntomas de cistitis
precedente. En aproximadamente un tercio de los padentes se desarrollabacteriemia.
La etiología microbiológica de una ITU depende de varios fectores. En k tabla 29Í-3 £1 dolor tipico en el flanco, consecuencia de la Inflamadón y el edema del parénqukna
se resumen los hallaos más comunes. £n todos los tipos de ITU £. coti es la especie renal, puede verse enmascarado por la ingesta de analgésicos como paracetamol,
bacteriana dominante, y es responsable hasta de! 85% de todas las ITU en mujeres con que también puede disminuir la fiebre. Un diagnóstico diferendal importante son
infecciones esporádicas no complicadas extrahospitalarias. En la mayoría delos países, los cálculos renales, que pueden dar lugar a una localización similar del dolor, pero
la segunda especie en frecuencia causante de tales infecciones es Staphylococcus sa- característicamente sin fiebre. Además, los pacientes con apendicitis y coledstitis
prophyticus, que, almenos enEuropa septentrional, tiene un patrónestacional acusado, pueden manifestar dolores en el flanco similares a los presentes en un paciente con
siendo responsable de hasta el 40% de todos los casos no complicados de dstibs y de pieloneliitis del lado derecho.
pielonefritis en julio y agosto, con una ausencia prácticamente total en enero y febrero. La sepsis urinariaes un cuadropotendalmentemortal secundario a la diseminación
En pacientes con infecciones recurrentes, especies tales como Enterococcusfaecalis, de bacterias desde la orina en un paciente con bacteriuria. La razónmás común para
Enlerocoecusfiucium, especies de Klebsiella, especies de Proteos, Providencia stuarlüy la sepsis urinaria es la retirada (y en ocasiones la inserdón) de unasonda vesicaLAsí,
Morganeüa morganUadquieren una mayor frecuencia. En pacientes con recurrencias los pacientes con sepsis urinaria no siempre tienen infección renal.
muy frecuentes o sometidos a sondajes vesicales frecuentes, especialmente en los
entornos hospitalarios y de residencias para b tercera edad, en donde se utilizan a
menudo los antimicrobianos, Pseudomonas aerug^nosa, Acinetobacter baumannü, Se- Pruebas de laboratorio
La característica distintiva de los tipos de ITU aquí tratadas es la demostración
En dichos pacientes, £. cali es responsable de menos del 50% de las infecciones. La
de bacteriuria en una muestra de orina que ha sido incubada en la vejiga durante
detección de Proteus mirabilis o de otras especies de Proteus puede indicar que el
al menos 2 horas para permitir el crecimiento de bacterias. El resultado más fía-
paciente tiene cálculos renales o un tumor, ya que estos microorganismos aecen en
ble se obtiene si se toma la muestra por aspiración suprapúbica, técnica utilizada
un ambiente alcalino. También pueden formarse cálculos de la pelvis renal, el uréter
con frecuencia en lactantes, pero rara vez en niños mayores y adultos. Su fiabilidad
o la vejiga como consecuencia del crecimiento de microorganismos generadores de
es superior a la obtención de la muestra por sondaje vesical, el cual comporta un
amoniaco tales como las especies de Proteus. Dado que las especies de Proteus son
riesgo de aproximadamente el 2% de introducdón de bacterias en la vejiga con la
comunes en la Sora prepucial del varón, el hallazgo de dichos microorganismos en ima
consiguiente bacteriuria iatrogénica. El procedimiento normal para los cultivos
muestra micdonal de orina de un varón no cireunddado, o de muchachos jóvenes, cuantitativos es recoger una muestra de orina de la mitad de la micción. Paia ello es
podria representar contaminación y no bacteriuria. preciso que el paciente esté bien informada sobre el procedimiento adecuado para
obtener la muestra. Los varones deben retirar el prepudo y las mujeres deben apartar
los labios. No se recomienda el lavadodel aparato genital antes de obtener la muestia.
Durante la micdón no se deben obtener muestras de la primera y b última parte de
la misma. Después de haber obtenido la muestra la orina debe ser enfriada, pero no
congelada, paraprevenir el credmiento bacteriano duranteel traiuporte al laboratorio.
] ETIOLOGÍA MICROBIANA Cuando la muestra llega al laboratorio se siembra en placas de agar utilizando un
■ DE LAS INFECCIONES URINARIAS asa cahbrada, que libera una cantidad conocida de orina. El resultado se obtiene
MICROORGANISMOS CARACTERISTICAS CLINICAS después de un período de incubación durante toda b noche y permite determinar
BACTERIAS GRAUNEGATIVAS bs especies bacterianas presentes en b muestra y el número de microorganismos por
mililitro de orina. La presencia de más de una especie en una muestra suele indicar
Esáieridtia eolí
procedimientos defectuosos de obtención de la muestra y contaminación.
Kkbsíellapneumúniae Puede obtenerse un cultivo de orina cuantitativo simpLficadofuera del laboratorio
Enterohactírspp. de microbiología utilizando la técnica del portaobjetos sumergido. En esta técnica,
se sumerge un portaobjetos de plástico con medio de agar en ambas superfides en la
Profeus spp. Puede indicar tumor o cálculos muestra de oríru o se vierte ésta sobre las superfides del portaobjetos. Después del
Pmntünciíistmrtii cultivo e incubación durante toda la noche a temperatura ambiente o en una sencilla
incubadora, el cultivo permite una cuanttficadón bastante fiable de la bacteriuria.
Dado que bs bacterias gramnegativas, pero no bs grampositivas, puedencrecersobre
ambas superfides del portaoljjetos, el método permite también una clasificación
rápida. Sin embargo, si se requiere la determinación de la especie o el patrón de
Amenudoinfecciónasociadaa asistenciasanitaria"
Amenudoinfecciónasociada aasistenciasanitaria’
SÍNTOMAS CLÍNICOS DE LAS INFECCIONES
BACTERIAS GRAMPOSITIVAS
URINARIAS
TIPO DE INFECCIÓN URINARIA
I SINTOMAS TIPICOS
Cistitis Polaquiuria
Stapfylococcus sapropfyticus Másfrecuente duranteel verano Escozor durantey después de b micción
Stapfylococcus aureus Puedeindicar un íoco fueradel aparato Dolor suptapúbico
Hematuriay/uorinaturbia
Otras bacterias grampositivas En lamayoría de los casos Escalofríos

Dolor en fosalumbar
HONGOS Síntomasde cUtitís (pueden esi
Candidaspp. Puede indicar un foco fueradel aparato
genitourinario
huspluluyreUdeocUspiraUterceraed^d.
ÍTULO 292 Actitud ante el paciente con infección urinaria
I unsensibilidad antimicrobiana, el portaobjetos sumergido debe ser transportado a

laboratorio normal. El portaobjetos sumergido es un método más idóneo en el
pilcada o pielonefritis, la referencia apropiada son los patrones de sensibilidad
antimicrobiana generados a partir de los pacientes ambulatorios con ITUes
contexto ambulatorio, en especial cuando locilmente no se dispone de bboratorio. porádicas. Si, por otra parte, el paciente está hospitalizado y tiene pielonefritis
Todas las técnicas de cultivo requieren un periodo de incubación durante toda la asociada al hospital, los patrones de sensibilidad generados a partir de muestras
noche. Para el cribado de la bacteriuria puede utilizarse una prueba de nitritos. Es recogidas en el hospital, preferiblemente en el departamento o sala donde el
unaprueba con una tira reactiva que demuestra la presencia de nitrito en la orina. Las paciente contrajo la infección, son la referencia apropiada. Los estudios de
bacterias gcamnegativas, con la excepción de P. aeruginosa, mecaboliian el nitrato a vigilancia nacionales o internacionales a gran escala tienen un valor limitado
nitrito, que puede demostrarse por una reacción en color sobre una tira reactiva. Las
bacterias grampositivas y los hongos no metabolizan el nitrato. La técnica es rápida
( < 1 minuto) y barata. Tiene un elevado grado de especificidad, pero es bastante in de grandes laboratorios de referencia pueden sobrevalorar la resistencia
antimicroblana porque hay una menor probabilidad de realizar cultivos en
sensible porque no detectainfecciones causadas pormicroorganismos grampositivos. los pacientes con infecciones no complicadas. Sin embargo, recientemente
Por tanto, no es adecuada pata su empleo en pacientes con infecciones recurrentes se ha observado ur incremento notable de bacterias resistentes a múltiples
(en los que es común la etiología enterocócica) o cuando sea elevada la frecuencia fármacos como causantes de ITU. Algunos ejemplos son f. coli y cepas de
de infecciones por S. saprophyticus. Klebsiello productoras de |3-lactamasas de espectro extendido y enterococos
En los pacientes con ITU debe demostrarse la presencia de piuria. La mejor resistentes a vancomicina. Debido a esta tendencia, se recomienda la utilización
técnica consiste en teñir una muestra de orina sin centrifugar y realizar un recuento de urocultlvos y de pruebas de resistencia a antibióticos en los pacientes con
de leucocitos en una cámara de Bürker. La segunda mejor técnica es utilizar una tira ITU. En caso de demostrarse resistencia a múltiples fármacos, la elección del
reactiva de esterasa leucodtaria, que es muy sensible y permite una cuantificación antibiótico depende de los patrones de resistencia.
grosera dela piuría. La técnica de rutina utilizada previamente para contar leucocitos Cistitis
en el sedimento obtenido después de la centrifugación de una muestra de orina es La tabla 292-5 enumera las posibles opciones para el tratamiento antlmi-
imprecisa y no se recomienda. La piuria persistente con cultivos bacteriológicos de crobiano de la cistitis. Lo ideal es que el antimicrobiano se excrete por el riñón
rutina negativos debe hacer sospechar la posibilidad de tuberculosis renal, y se debe para lograr concentraciones elevadas en el parénquima renal y en la orina. El
obtener una muestra para miaoscopia directa y cultivo en busca deMycobacUrium perfil de seguridad también es importante porque la cistitis es frecuente y se
tuberculosis (cap. 332). asocia con una mortalidad baja. La duracióndel tratamiento varía según el tipo
En todos los pacientes con sospecha de pielonefritis o de sepsis urinaria deben rea deantimicroblano. Latrimetoprima.latrimetoprlrrâ-sulfametoxazoly lasfluoro-
lizarse hemocultivos. Se recomienda la obtención de, al menos, dos hemocultivos. quinolonasson tratamientos eficaces', inclusoen las mujeres embarazadas^ya
que reducen el número de bacterias uropatógenas en la flora periuretralyen la
flora fecal; se recomiendan Sdlas detratamiento. Por lo general, los g-lactámicos
y la nitrofurantoína tienen tiempos de eliminación más cortos y no afectan a la
exploraciones radiográficay ecográfica no son de utilidad en la fase flora perluretral ni fecal;se requieren deS a 7 diasde tratamiento para eliminar
aguda de una pielonefritis sospechada, a menos que haya indicio de un bloqueo del la bacteriuria en la mayoriade los pacientes. Se recomienda un tratamiento con
fiujode orina, que puede indicarla formación deun absceso renal. Cuando el paciente monodosis sólo en el caso de dosis elevadas de trimetoprima-sulfametoxazol y
se ha recuperado, se recomiendan dichas exploraciones en los casos de infecciones de fosfbmicina (aprobada sólo para el tratamiento en monodosis). Aunque estos
recurrentes para descartar factores de complicación. Normalmente se suele efectuar regímenes de dosis única puedan parecer preferibles al tratamiento de varios
una pielografla o una explotación ecográfica simple. Para el diagnóstico de reflujo días, parece que los regímenes de 3 días son los que tienen la mejor aceptación
vesicoureteral se emplean técnicas radiográficas especiales. por parte de los pacientes. Cuando los pacientes tienen cistitis recurrente o
complicada, la duración del tratamiento debe ser de al menos 7 días.
No se recomiendan las fluoroquinolonas para su empleo de rutina en la
Diagnóstico diferencial cistitis esporádica, aunque muchas de ellas tienen una eficacia bien demos
Aunque las manifestaciones clínicas lleven a una diferenciación relativami redara trada cuando se utilizan a dosis relativamente bajas durante 3 días o incluso
re cistitis aguda y pielonefritis aguda, con frecuencia es diflcil diagnosticar esta como dosis única elevada. La razón es que con un empleo generalizado en los
última. Las pruebas de laboratoriopuedenofreceruna cierta ayuday deben utilizarse. pacientes con cistitis es probable que se lleve a una utilización excesiva y a la
Los pacientes con pielonefiitis aguda, pero no los quepresentan cistitis aguda, tienen aparición de resistencias.
un aumento de los valores de la proteina C reactiva en sangre. Este reactante de &se Los pacientes con cistitis de recurrencias frecuentes pueden beneficiarse de
agudaaumenta rápidamente en los pacientes con pielonefiitis aguda. También es una un autotratamiento precoz sí están bien informados y son cumplidores. Si el
prueba útUpara determinarla respuestaal tratamientoy parael diagnósticode las recu instaura poco después del comienzo de los síntomas, un ciclo
rrencias. La veloddaddesedimentacióneritrocitaria, porotraparte, es imapruebamenos
útil, poique se requierenvarios días para que aumente en un paciente con pielonefiitis
aguda. En los padentes con pielonefritis aguda se puede demostrar con frecuenda la Pielonefritis
presencia de cilindros leucodtarios en el sedimento de orina. Cuando un paciente En cuanto al tratamiento antimicrobiano de la pielonefritis, la primera decisión
con sospecha de pielonefritis agudaha quedado afebril, el diagnóstico de pielonefritis es si el paciente requiere tratamiento inicial con un antibiótico parenteral o si
puede verse apoyado por la determinación de b osmolalidad de la orina, que está bastará con un tratamiento oraLEn la tabla 292-6 se enumeran los antimicrobla-
claramente redudda durante al menos 1mes después del comienzo de los síntomas. nos adecuados para el tratamiento de la pielonefritis. Las formulaciones orales
Aunque no está indicada de rutina, b osmoblidad de b orina se comprueba en una de penicilinas o cefalosporlnas deben utilizarse sólo después de un tratamiento
inicial parenteral. Cuando se inicia el tratamientocon un fármaco parenteral, la
muestra de orina obtenida después de 12 horas de ayuno y sin ingesta de líquidos, o transiciónal tratamiento oral es nonnalmente posible después de 2da48 horas,
entre 1y 8 horas después de la inyección intramuscular o subcutánea de una pequeña a menos que el paciente no mejore. La duración del tratamiento recomendada
dosis de desmopresina, un análogo de la vasopresina. La osmolalidad de b orina sigue siendo de t4días,aunquelnformación reciente Indica que en los pacientes
en los individuos con una capacidad de concentración renal normal es de 850 a con pielonefritis nocomplicada es suficiente un tratamiemo de 7 días.
1.000 mOsm/1 y varia según la edad. La demostradón de bacterias recubiertas de Sólo las fluoroquinolonas y la trimetoprima-sulfametoxazol pueden utilizarse
anticuerpos en la orina no es un método sensible ni específico para diagnosticar la para el tratamiento oral Inicial de la pielonefritis sí el estado general del paciente
pielonefritis y ya no se recomienda. lo permite. Dado que ambas alternativas son inadecuadas para su empleo en
las mujeres embarazadas, la pielonefritis durante el embarazo debe ser tratada
con un antimicroblano parenteral, preferiblemente una cefalosporina, seguido
del correspondiente tratamiento oral.
Bacteriuria
Todas las ITUsintomáticas deben ser tratadas. La finalidad del tratamiento Nodebe tratarse la bacteriuria en pacientes portadores de sondas a menos
precoz de la cistitis es reducirel riesgo de progresión a pielonefritis. El tratamien- que estén febriles o tengan otros datos de Infección sistémica. La adminis
>no afecta a la duración de los síntomas, que es de3a4días. Enlos pacientes tración de antimicrobianosa pacientes sondados con bacteriuria asintomática
)n pielonefritis esimportanteun tratamiento precoz para disminuir la duración da lugar Inevitablemente a la aparición de microorganismos multlrresistentes
e los síntomas, eliminar los microorganismos del parénquima renal y reducir de difícil tratamiento.
el riesgo de diseminación a la sangre. Sepsis urinaria
Dado que la comprobación de la etiología microbiana y la determinación En pacientes con sospecha de sepsis urinariase debe comenzar el tratamiento
déla sensibilidad alosantimicrobianosllevanal menos 1 día, y con frecuencia 2,
antimicroblano tan pronto como sea posible. Los antimicrobianos deben ser
es empírico. La mejor gula es el patrón de sensibilidad administrados por vía Intravenosa. Se deben utilizar los antlmicroblanos reco
mendados para el tratamiento parenteral de la pielonefritis. Siempre se debe
292 Actitud ante el paciente con infección t
los pacientes con sepsis
!Sel enterococo resistente a vaneomiciña (Enferofoccus foecium o Enterococcus

ANTIUICROBIANO OOSIS'Y DURACIÓN faecalisique suele aparecer en pacientes inmunodeficientes.
Ttlmetoprima lOO-lSOmg cadal2 h durante3 dias
80/400 mgcada 12 h durante 3 días Funguria
odosis única de 320/1.600 mg La funguria puede sertratadaconfluconazolauna dosis de 400 mg, una vez
al día durante 1 día, seguido de 200 mg, una vez al día durante 7 a 14 días. U
SOmgcada8 h durante$-7 días funguria en los pacientes sondados debe ser tratada solamente cuando haya
2S0 mg (dosis deamozicüisa) cada 8 h una ITU sintomática.
durante5-7 días
Csturonmauetil 2S0 mgcada 8 h durante 5-7 días Lospi tisesporádicar ento.
C«tpodoajna pcoietü 200 mgcada8 h durante 5-7 días Qs pacientes con recurrencias sintomáticas, i '■o ITU complicadas
C«lüinia 400 mg/dla durante5-7 días deben mantenerse en observación. La tabla 292-7 enumera algunas de las
pruebas que se pueden considerar. Los cultivos de seguimiento son importantes
C«ttibuKno 400 mg/dla durante5-7 días porque la bacteriuria puede persistir y causar daño renal en los pacientes con
CefproíQ 250 mg/dla durante5-7 días pielonefritisafebriles. El proceso de toma de decisiones en relación con las ITU
Norfloiacino' 200 mg cada 12 h durante 7 días altas (pielonefritis) y bajas (cistitis) aparece en la tabla 292-8.__________________
Ciprofloxacino' 100 mg cada 12 h durante 7 días
250 mg/díadurante7 días
Dosisúnica de400 mg I PROCEDIMIENTOS DE SEGUIMIENTO
• EN LOS PACIENTES CON INFECCIONES
URINARIAS DIFERENTES DE LA CISTITIS
_ ESPORÁDICA___________________________
o RECOMENDACIÓN
Todos los pacientescon pieloneíritis, infecciones
Realizar siemprejunto a urocullivo

Protelna C reactiva 4-5 días y 3-4 semanas después del tra
VfAD ¡ypara descartar complicaciones

ADMINISTRACIÓN
YANTIMICROBIANO COMENTARIOS la edadavanuda; 3
después del tratamientoen los pacientescon
INYECTABLES
Veriñcadónde unasospechadepielonefritis
Cefepíma Infecciones asociadas a asistencia
sanitaria'
Cefbtaxima 1 gcada 12h Infecciones extrahospitalarías
Ceftazidima lgcadal2h Infiecciones asociadasa asistencia PROCESO DE TOMA DE DECISIONES
EN LAS INFECCIONES URINARIAS ALTAS
(PIELONEFRITIS) Y BAJAS (CISTITIS)
2g/d(a
CISTITIS PIELONEFRITIS
7S0mgcada8h
Amikacina ISmg/kg/día híonitorizarU (unción renal
mg/kg/dla Monitorizar la función renal
Puedeestar presente
Netilmiclna 4,5mg/kg/dla izar la üuición renal
Puedeestarpresente
Tobcamicina 4,5 mg/kg/dla izar la liuición renal
Ciproñozacíno 200 mgcada 12h
250 mg/dla
Trimetoprima/ 160/800 mgcada 12 h Infecciones extrahospitalarias
ORALES Bacteriuria SI Sí
Amoxicilina/áddo SOOmg(dosis de Solamenteterapiasecuencial ProteínaC reactiva Normal Aumentada
clavulánico HemoculBvos Negativos Positivos en *=3096
Cefiitoxima axetil 250 mgcada 12h Solamenteterapiasecuencial TRATAMIENTO
200 mg cada 8 h Solamente terapiasecuencial Primeralinea Trimetoprima 0
Cefizima 400 mg/día Solamente terapiasecuencial crimetoprima-sul&metoxazol
Celtibuteao 400mg/dia Solamente terapiasecuencial sullêtoxazol durante 2 semanasporvíaoral
aurante.> pías
CefprozÜ 250mg/dia Solamente terapiasecuencial
Segunda linea
Nortloxacino 400 mgcada 12h durante3 dias defervescencia, seguida de un
100 mgcada 12 h
durante5-7 días durante un total de 2 semanas
Levofloxacino 250 mg/dla
Muieres embarazadas Nilrofijrantofna o
hastadefenrescenda,
seguidade cefalosporin¡
por Viaoral durante 2 se
CAPÍTULO 293 Actitud ante el paciente con una enfermedad de transmisión sexual
Haymedidas bien conocidas que reducen de modo acusado el riesgo de n

de ITU. La mis importante es recomendar a las mujeres sexualmente activas iûe
orinen pooj después de haber mantenido una relación sexual. Al hacerlo, eliminan
la carga bacteriana aumentada en la uretra distal. Otra sugerencia útil es recomendar • A C T IT U D A N T E EL PA C IE N TE
alos pacientes con ITU recurrentes que orinen dos o tres veces cada vez. Esta medida
significa que los pacientes deben realizar esfuerzos extr¿para evacuarlavejiga en cada
^ CON U N A E N F E R M E D A D
micción. De este modo disminuye el volumen de orina residual. Antiguamente se DE T R A N S M IS IÓ N SEXU AL
defendía el aumento de la ingesta hldrica, probablemente por el riesgo de cristaluria
con bs antiguas suliamidas; sin embargo, no hay beneficios claros con una diuresis MYRON S. COHEN
La profilaxis antimicrobiana de las ITU se limita en la actualidad a unos pocos

grupos de pacientes. Un grupo en el que aún se recomienda es el de las mujeres
embarazadas con bacteiiuria asintomática. En consecuencia, se recomienda el cribado • ENFERM EDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL
en busca de bacteriuria a intervalos regulares durante el embarazo. Otro grupo en el
que se ha propuesto el cribado de la bacteriuria y la profilaxis es el de los pacientes
Las enfermedades de transmisión sexual (ETS) son un conjunto de infecciones
con diabetes mellitus, especialmente en los afectos del Cipo2.
causadas por diversos microorganismos que se transmiten a través de un contacto
Se ha propuesto la administración de productos derivados de los arándanos rojos
intimo que afecta a b piel y superficies mucosas de la orofaringe, la vagina, el pene o
para prevenirlas ITU recurrentes. El análisis de los estudios sugiere que estos produc
tos puedenejercerun efecto preventivo escaso en mujeres jóvenes y de mediana edad, el recto. Pueden agruparse en cinco categorías (tabb 293-1).
pero no se recomienda el uso de arándanos rojos como profilaxis para las ITU.
Jir n iP T tia
En ocasiones se utiliza profilaxis en pacientes con ITU de recurrencia frecuente,
especialmente cuando no hay complicaciones definidas tratables. En dichospacientes La interacción entre el huésped y el patógeno responsable de b ETS desempeña un
papel fundamental y los cambios tisulares caraaeristicos aportan pisus excepcional-
se recomienda una dosis diariade nitrofurantolna de SOa lOOmg, otrimetoprimade
ISO a 200mg, en el momento de acostarse. mente sólidas sobre b etiología. Varios patógenos de ETS provocan solamente in
No debe utilizarse profilaxis antimicrobiana en los pacientes sondados porque da flamaciónlocal (Neísseria^norríioeíin Oilamydia Irachomalis, Trichomonas vagimiis),
lugar a la selección de microbios resistentes al antimicrobiano utilizado. con la posibilidad de invasión tisular local (N. gonorrhoeae, C, traehomatis) o de
En las mujeres posmenopáusicas con atrofiadéla mucosavaginal e ITU recurrentes diseminación sistémica (N.gonerrhixiie). Otrosprovocanúlceras tisulares (Treponema
sintomáticas se debe considerar el tratamiento sustitutivo con estriolporvía oral o paUidum, Haemophiíus ducreyi, virus herpes simple i y 2 [VHS-1yVHS-2]). Los virus
delpapiloma humano (VPH) dan lugar a cambios celulares epiteliales y predisponen
vaginal. Dicho tratamiento restablece la flora microbiana periuretral normal y, en
a la aparición deneoplasias. Además, varias ETS (virus de la inmunodefícienda huma
consecuencia, reduce la incidencia de ITU sintomáticas.
na [VIH], virus de bs hepatitis B y C y citomegalovinis) utUizan de rutina el aparato
genital paca acceder pero no provocan cambios locales.
El pronóstico de la cistitis y la pielonefi4tis no complicadas es generalmente bueno,
a menos que se produzca una sepsis urinaria. Es infrecuente b morbilidad secun
adJIilüIMriTHf!»
Las ETS siguen siendo infecciones comunes en todo el mundo. Cada añose producen
daria.
más de 9 millones de ETS nuevas entre personas de 15 a 24 años en Estados Uni
En los pacientes con complicaciones como cicatrices renales por pielonefritis de
la in&ncia, pielonefi-itis o glomerulonefritis crónicas, u otras nefropaHas crónicas, la dos, muchas de las cuales son asintomáticas durante el período en el que pueden
transmitirse. La incidencia de siñhs declinó en b década de 1990, pero desde el
pieloneftitis aguda puede dar lugar a una mayor reducción de la función renal. Tal
año 2000 ha ido aumentando entre bs mujeres (desde 0,8 casos por 100.000 en 2004
como se ha mencionado anteriormente, las infecciones por espedes de Proteus u otros
hasta 1,5 casos por 100.000 en 2008) y en los varones homosexuales (desde 0,3 casos
microorganismos generadores de amoniaco pueden llevar a b formación de cálculos
por 100.000 en 2001 hasta 7,6 casos por 100.000 en2008).TWs años de decUve, las
o al empeoramiento de los existentes.
Los pacientes con sepsis urinaria tienen mal pronóstico, con tasas de letalidad tasas de gonorrea se han mantenidoestables durante los últimos 12 años ( 111,6 casos
por 100.000 en 2008). Aproximadamente, el 20% de b población estadounidense
de aproximadamente el 30% o mayores. Los factores que aumentan el riesgo de
está infectada por el VHS-2 (cap. 397), y muchas de bs úlceras genitales de reciente
muerte son la edad avanzada y la presencia de enfermedades de base, pero también
adquisiciónse deben en la actualidadalVHS-1. Se calcula que el 26,8% de las mujeres
una elección inapropiada del tratamiento antimicrobiano. Se ha demostrado que
estadounidenses de I4a59 años ha padecido una infección por el VPH (incluidos
en pacientes con sepsis causada por bacterias gramnegativas, la tasa de mortalidad
aumenta demodo espectacular si los microorganismos son resistentes altratamiento los seroUpos de alto y bajo riesgo) y el 5,6% de las mujeres sexualmente activas de
entre 14 y S9 años ha notiíicado verrugas genitales.
empírico administrado.
La diseminación de bs ETS depende del microorganismo y del huésped, de la
•do duración de la contagiosidadde la personay del número de personas expuestas. Estos
parámetros se han simplificado en la fórmula siguiente:
ÍQ R« = B X D X C
1. Zajjnanovici Tre^tioreanuA, CreenH, PaulM,et al.Antimicrobialagentsfot treatinguncomplicated
urtniryBactlnfecÜoninwomeL. CodiTOiea«iili«t^jfJiíK2010¡10;CD007182. donde R„ es b tasa reproductivabásica de una infección, o el número de casos secun
1. Vaz.juKjQAialosE’ftcatmenlsforiT darios que una persona infectada típica provocará en la pobbción, B es b eficiencia
de la transmisión, D es la duración de la infectividady C el número de compañeros
Los microorganismos etiológicos de las ETS dependen por completo de la trans

h mádmda* unaugwtJaIT
misión de un ser humano a otro, aunque Trichomoiuis vaginalis puede proceder de
fuentes inanimadas. La eficiencia dela transmisión refleja la inféctividaddel huésped
(la cual depende de la concentración y del fenotipo del microoi^nismo en el aparato
ChcnowclhCE, Sainl &Utinuytraci mfccüons. It^DisClm UerikAm. 2011;2S:10J-115. Kcviáón m genital) y la susceptibiUdad del compañero sexual (¡a cual refleja b:«sistencia del
laíjuesemakan lasmjeaíonesutinanasasodadas a sondasurinarias.
Giipta K, HootooTM, Nabír KG, el jLEitíuBre summary: iuMmaliotial cUnlcaJ pracUceguldelines huéspedy puede ser hereditaria, adquirida o innata). La inmunidad a las ETS es rara,
focl)ietreaaneiii ofaculeuncomplicalsdcyssts andpyeloüephritísinwainen: aJOlOupdaKbythe por lo que las reinfecciones son frecuentes, y la elaboración de vacunas ha resultado
Inlecttous DissAses SocietyofAmericaandthe Europe¿nSocietríor Microbioiogy¿ndInfiectious sumamente diflcil; las únicas vacunas disponibles para ETS se dirigen contra el virus
Diieases. CtoiInjatDis. 201l;S2!S6i-S64. Direcaiea i¿ amiaiso. de b hepatitis B y el VPH-
Swamiaatbaii S, AkngadcnGJ. TVcamcnl ofrcsislanl cnicroeoccaJuiinarymcl InAclions. Currh/at
Di<JÍ;p. 201l);12:4S5-444. EnSrelos/ármaaispamttraUspDtmaalaaUnáaplomiciua, ¡mizolidy Las ETS producen síndromes precisamente porque cada patógeno tiene predi
íjuinípristina-riaijopristina. lección por uno o más tejidos y (cuando es sintomático) puede desencadenar una
respuesta inflamatoria predecible. Por ejemplo, los gonococos que infectan la uretra
masculina producen por lo general unarespuesta intensa de neutrófilos que da lugar
a un exudado purulento y dolor al orinar, mientras que C. trachomotis es menos
® 2013. EUevlerEspaña, S.L. Reservadostodoslosderechos
293 Actitud ante el
SÍNDROMES DE ENFERMEDADES TRATAMIENTO SINDRÓMICO DE LA URETRITIS

h TRANSMITIDAS SEXUALMENTE GONOCÓCICA*
MICROORGANISMO Recomendado
Ceftrlaxona, 250 mg por vía intramuscular en dosis úr
Celuima, 400 mgporvia oral (dosis única)
NOGONOCÓCICA
Herpessimple (infecciónprimaiia)
Úlceras genitales
Sífilis Erittomicinabase, 500 mgporvfaoral4vecesal díadurante 7 días, o
Eritromicina etilsuccinato, 800 mgpor víaoral 4 vecesal día durante 7 días, o
Herpes genital
Ofloxacino, 300 mgpor vía oral 2 veces al día durante7 dias, o
Chancroide HaemophiUts ducreyi Levoflozacino, 500 mgpor vía oral 1vezal día durante 7 días
Infecciones de células epiteliales •EnfermedadanorrKUlygenitalnocomplicada.
Verrugasg«niul«s
Molusco MolluscumconUgiosum para una ETS, deberla comprobarse el estado delVIH. El diagnóstico precoz delVIH
Neoplasiacervical Virus del papilomahonu, conlleva benefícios a las personas y de salud pública sumamente importantes.
Exudado genital femenino
• SÍNDROMES
Cervicíbs
Uretritis
La uretritis se caracterizapor cierta combinación de exudadouretral y disuria, aunque
Herpessimple la piostatitis puede cursar con síntomas similares. Normalmente está causadapor un
grupo de patógenos limitado (v. tabla 293-1) cuya vlsualización microscópica o su
Neisstrúigonorrhotae
crecimiento en medios de cultivo puede ser dificil En consecuencia, se simiinistia el
tratamiento empírico para tratar a un espectro de microorganismos potencialmente
etiológicos.
La uretritis se diagnostica cuando se demuestran uno o más de los siguientes:
Vaginosisbacteriana Gardnerella vaginalií, anaerobios 1) exudado uretral mucopurulento o purulento, 2) tinción de Gram de secreciones
Ectoparásitos uretrales en la que se demuestren 5 o más leucocitos por campo microscópico de
Piojos del pubis (ladillas) Phlhmspubis inmersión enaceite, 3) una prueba positiva de la esterasa leucocitaria en la primera
parte de la micdón o 4) examen microscópico dela primera parte de la micción en
Sareoptes seabíti
el que se demuestren 10 o más leucocitos por campo de gran aumento. En el caso
de que no pueda expresarse exudado desde el meato uretral, puede introducirse una
torunda de alginato cálcico unos S mm en el interior de la uretra; el material recogido
probable que produzca una respuesta de este tipo en el mismo tejido, pero tiene mis se coloca sobre un portaobjetos rodando la torunda a lo largo del cristal.
posibilidades de provocar un exudado acuoso leve o incluso ningún síntoma. La tinción de Gram del exudado uretral es una prueba diagnóstica rápida y sim
Las BTS sirven de marcadores de conductas sexuales de riesgoy las coinfecdones ple para documentar tanto la uretritis como la presencia o ausencia de infección
son frecuentes. La detección de una £TS deberla impulsar la realización de pruebas gonocócica (cap. 307), caracterizada por la presencia de leucocitos que contienen
para otras muchas enfermedades (aparentemente sin relación). Los patógenos de diplococos gramnegativos intracelulares. La confirmación de uretritis gonocócica
iasETSse mueven conjuntamente: la gonorrea y la clamidia dan lugar a uretiitis; las no excluye la posibilidad de infecdón coincidente con Chlamydia o Uyceplasma. A
úlceras genitales aumentan notablemente la probabilidad de adquirir el VIH. medida que el cultivo y la tinción de Gram han perdido popularidady están menos
disponibles, las pruebas de amplificadón de ácidos nucleicos (PAAN), sumamente
DIAGNOSTICOYTRATAMIENTO sensibles y específicas para detectar microorganismos, han venido empleándose de
rutina. LaPAANparagonorrea, Chlamydia y Trickomonas puede aplicarseen muestras
Para una variedad de síndromes de ETS frecuentes, el tratamiento del caso inicial, de la primera orina (el meato no se limpia intencionadamente, de modo que la orina
basándose en los signos y los síntomas, es empírico, al igual que el tratamiento está contaminada por estos microorganismos) y en material de torundas uretrales.
de los compañeros sexuales. Este enfoque refleja el hecho de que la exactitud El diagnóstico específico puede mejorar el tratamiento de los compañeros sexuales
diagnóstica de algunas pruebas es imperfecta, que la coinfección exige una terapia y los resultados de dichas pruebas deben notificarse al departamento de salud. Sin
simultánea que predomina sobre la búsqueda de los patógenos individuales, y que embargo, en la práctica, los pacientes y (en la mayoría de los casos) los compañeros
los pacientes que no son tratados inmediatamente pueden no regresar para terapia. sexuales deben tratarse antes de disponer de los resultados de estas pruebas.
El tratamiento empírico tiene tanto éxito que la asistencia de seguimiento («prueba El tratamiento dela uretritis deberla instaurarse lo antes posible tras el diagnóstico
de curación») suele ser innecesaria. clínico y deberla observarse directamente si fuese posible (tabla 293-2). N. gano-
El planteamiento sindrómico resulta de especial relevancia en los países con rrhoeae (cap. 307) ha desarrollado resistencia a numerosos antímicrobianos, como
recursos limitados o en áreas de Estados Unidos en las que no se dispone de pruebas las quinolonas, por lo que la elección de b terapia óptima es limitada'. El tratamiento
de laboratorio o en las que sus costes resultan prohibitivos. En Estados Unidos se dual con azltromicina y ceftriaxona aumenta los índices de curación de la gonorrea
prefiere realizar un diagnóstico microbiológico porque 1) confirma la selección urogenital, anorreaal y faríngea no complicada. También cabria esperar que la azi-
del tratamiento empírico o redirige la asistencia subsiguiente, 2) permite detectar tromicina curase la mayoríade los casos de uretritis no gonocódca (UNG), induidos
S y monitorízar la resistencia al tratamiento y 3) permite notifica abs ai aquéllos causados por Mycopiasma ¡enitatium, ima etiología cada vez más detectada
sanitarias diagnósticos concretos, lo cual es un requisito de ciertas leyes estatales para de UNG^ T. vaginatis, que es sensible a metronidazol o tinidazol, también provoca
muchas ETS- Sin embargo, aun cuando se soliciten pruebas de laboratorio, deberían uretritis y debería considerarse cuando ftacase el tratamiento de la UNG.
administrarse empíricamente los Srmacos adecuados en el punto asistencial para Las mujeres con uretritis se presentan con alguna combinadón de disuria y piur
resolver la infección y disminuir la diseminación de la ETS. se de la dstitis bacteriana. Como eltratamientodelospatógenos del
tode
• Relación entre las ETS y el VIH
El diagnóstico de una ETS refleja un aumento de conductas sexuales de riesgo y una
utilizaciónincoherente de condones, y sirve de marcadorpara una infección potencial Úlceras genitales
por el VIH. Las lilceras genitales desesttucturan el epitelio y permiten la en&ada del En Estados Unidos, los virusVHS-1 yVHS-2 (cap. 382) y Xpallidum son responsa
VIH, yU inflamación recluta macró&gos ylinfbcitos, aumentandoel númerode dianas bles de lapráctica totalidadde úlceras detectadas, ylos dos primeros son, con mucho,
para el VIH. En cualquier paciente que vaya a someterse a evaluación y tratamiento
WTsmmn
I -
HERPES GENITAL
HERPI Exudados genitales femeninos
£I herpes genital suele desarrollarse tr. in periodo de incubación dem
Elher, as infecciones del aparato genitourinario femenino producen varios síndromes con
días y aparece en forma de ve labase eritematosa. Las síntomas que se superponen (disuria, flujo vaginal, irritación vulvar), pero por lo
vesículas pustulizan y se rompen para dai lugar a úlceras dolorosas y superficial! general se puede establecer un diagnóstico después de la obtención cuidadosa de U
que pueden coalescer. Las úlceras cicatrizan desarrollando una costra y el proceso iploración y algunas pruebas de laboratorio. El plan
suele completarse en 2-3 semanas después de la aparición de las lesiones iniciales. depende del foco anatómico primario de la infección: sistema urinario, endocérvis
Las recurrencias siguen las mismas etapas, pero por lo general duran aproximada o vagina. £n la paciente adulta, el epitelio cilindrico del endocérvix es propenso a la
mente de S a 7 dias. £I primer episodio (incidente] de VHS-2 puede acompañarse infección por N. genonhoeae, C. trachomatis o X uaginalis, y la vagina es propensa a
de signos y síntomas sistémicos como fiebre y cefalea, donde esta última refleja la infección por Candida albicans, Trichamonas vaginalis o el síndrome de vaginosis
U diseminación del VHS hasta el sistema nervioso central. Cerca del 20% de los bacteriana (VB).
' El cuello uterino puede tener un aspecto completamente normal
11
individuos infectados manifiesta la presentación clásica, el 6096 las mujeres con infección cervical, mientras que la mucopurulencia en el orificio
síntomas leves y atipicos, y al menos el 20% está completamente asintomitico. Los •lioo la friabilidadde la mucosa sugiere infección. Lavaginitis se
individuos que adquieren el VHS-2 lo transmiten aproximadamente el 3% al 4% exudado visible y las características del flujo vaginal aportan pistas diagnósticas,
de las veces (incluso aunque estén asintomiticos), con lo que suponen El exudado genital femenino es un cuadro en el que, a menudo, las estrategias de
para sus compañeros se tratamiento sindrómico carecen de sensibihdad y especificidad. En las mujeres con
eiudado vaginal, el examen microscópico de un frotis en fresco mejora sustancial
SIFILIS mente la eficacia del tratamiento sindrómico.
La lesión ulcerosa de la sífilis (cap. 327), el chancro, es indurada e indolora, y en
muchas ocasiones escapa a la detección. La sífilis secundaria se produce cuando VAGINOSIS BACTERIANA
las espiroquetas se diseminan sistérrücamente, dando lugar a un exantema carac La VB es la causa más frecuente de exudadovaginal en Estados Unidos. Las mujeres
terístico, alopecia, zonas parcheadas en la mucosa oral o condiloma latum. Dichas afectadas se hallan cas, pero pueden observar un
manifestaciones cutáneas deben impulsar la realización de pruebas para sífilis. Las flujo vaginal y olor vaginal (con frecuencia aumentado después del coito).
pruebas de cribado serológicas de elección para la sífilis se basan en la formación La flora vagina normal contiene lactobacllos productores de peróxido de hidróge-
de anticuerpos frente a la cardioliplna, un componente de b pared celular de las no tales cc Lactobacillus cnspatus y Lactabadlius jensemi, los cuales defienden
espiroquetas (p. ej., reagina plasmática rápida [RPR], Venereal Disease Research probablemente
probablem la vagina frente a numerosos patógenos (un ejemplo de inmunidad
Laboratory [VDRL], TRUST). Las pruebas de confirmación exigen el estudio innata). Lactobacillus acidophilus rara vez se encuentra en la vagina normal, lo que
de anticuerpos antitreponémicos (p- ej-, prueba de microhemaglutinación para T. probablemente explica el fracaso del yogur como medida preventiva o remedio. La
paUiáum [MHA-TP], FTA-Ab). La prueba anticardiolipina proporciona un título VB comienza aparentemente con la desaparición de la flota vaginal normal y su sus-
que debe usarse para monitorizar la respuesta al tratamiento. Algunos laboratorios tituciónporGanínere//flvflginfl/isyotni! ;cies bacterianas anaerobias. No
comerciales de mayor entidad han invertido el orden de las pruebas, y utilizan del todo el m :to que provoca este cambio en la flora vaginal.
primerlugar una prueba antitreponémica seguida de prueba anticardiohpina, Más recientemente, se han descrito especies bacteriana
lo que permite la automatización y la rentabilidad en áreas de escasa endemicidad. reconocidas (bacterias asociadas a VB) como microorganismos etiológicos y
La microscopía de campo oscuro de los raspados de las i^lceras suspendidas potendalmente transmisibles. El flujo es homogéneo y puede contener burbujas. El
suero salino fisiológico o en improntas de lesiones húmedas revela la presencia de pH vaginal se encuentra elevado por del notmal de 4,0 a 4,5. Al añadir hi-
espiroquetas móviles. Se dice que un paciente con una prueba de sífilis negativa • • de
dróxido • potasio (K.OH). al. 10%
. aiflujo vagina] en el portaobjetos o en el espéculo
el año anterior y que presenta en la actualidadun resultado positivo padece una síÉ produce un olor a pescado, de tipo aminado, que da una «prueba de olor» positiva
latente precoz. Es posible que dicho paciei recuerde ningiin signo o síntoma por la elaboración de aminas por la flora anaerobia. El examen del material vaginal
de sífilis primaria o secundaria. de un frotis en fresco pone de manifiesto la ausenda de bacilos y su sustitución por
Los estadios finales de la sífilis únicamente pueden identificarse serológicamente grumos de cocobacUos. Algunas células del epitelio vaginal se hallan recubiertas
imopatológicas. La sífilis latente tardía y la sífilis de duración des icobacilos, lo que puede ocultar sus bordes o el aspecto normal claro del di
conocida se tratan de un modo similar. La neuroslfilis puede producirse en cualquier plasma (células indicadoras). Se observa una cifra relativamente baja de leucodtos
estadio de la infección y deberla sospecharse en cualquier paciente con una prueba polimorfonucleares (PMN), y la presencia de una gran cantidad de leucocitos en
serológica positiva con datos sugestivos de afectación del sistema nervioso, como !a preparación en fresco de una mujer con VB sugiere una infección coincidente,
síntomas oculares y vestibulares. posiblemente tricomoniasis o cervidtis bacteriana.
En todo el mundo, la infección sifilítica se ha detectado en un número sustancial La VB no es necesariamente un cambio benigno en la flora. Se asocia con una
de personas con infección reconocida o no reconocida por el VIH, especialmente mayor tasade infección del
en varones homosexuales. Como consecuencia, el diagnóstico de la sífilis obliga complicaciones del embarazo, como puede ser una rotura prematura
realizar una prueba para el VIH. de las membranas y parto prematuro. Sin embargo, el tratamiento de las mujeres
asintomáticas con VB sin riesgo alto de parto prematuro no parece conferirles be
neficio alguno. Las mujeres con VB parecen tener un riesgo más alto de adquirir
CHANCROIDE
il chancroide (ca^
rregulares y sucias y linfadenopatlas inguinales dolorosas, que pueden s<
tuantes. A diferencia de bs lesiones por el VHS, aquéllas tienen a menudo diversos 1la VB por la alta tasa de fracasos. El Indice de recaídas es
aproximadamente del 30% y el tratamiento de los compañeros sexuales masculinos
no sude aportar beneficios.
Infecciones de células epiteliales CANDIDIASIS

VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO La candidiasisvulvovaginal (cap. 346) también es frecuente y se observa sobre todo en
La infección por el VPH (cap. 381) suele ser transitoria y asintomática, pero algunos mujeres que toman antibióticos o anticonceptivos orales cuando el sobrecredmiento
padentes desarroUanverrugas genitales visibles. Estasverrugas son indoloras,blandas, de las cepas de Candida endógenas supera a la flora bacteriana normal. Las mujeres
húmedas, rosadas o tumefecciones de color carne que varíande tamaño y que pueden afectadas manifiestan por lo general prurito vulvar y molestias, y pueden referir o no
ser elevadas o planas, únicas o múltiples, pequeñas o grandes, y a veces con forma de la presencia de un exceso de flujo acompañante. La vagina mantiene habituahnente
cohflor. Las verrugas aparecen en la vulva, la vagina y el ano, en el cuello uterino, y cifras nonnales de laclobadlos, y el pH vaginal suele ser por tanto normal, lo que es
en el pene, el escroto, las ingles o los muslos. Las verrugas genitales se diagnostican de gran utilidadpara discriminar entre candidiasis y otras infecciones vaginales. Los
mediante inspección visual El tratamiento es principalmente con productos tópicos, labios y las paredes vaginales pueden estarbastante eritematosas. Aunque se ha des
pero por lo general no es curativo. crito clásicamente como «cremoso», el exudado de la candidiasis es frecuentemente
Dos genotipos oncogénicos del VPH (ló y 18) son responsables de, al menos, el fluidoy resulta difícil distinguirlo de otios exudados. El materialvaginal puede tratarse
85% de todas las neoplasias cervicales, y los VPH tipos 6 y 11 son responsables de la con KOH al 10% para destruir otros elementos celulares y facüitar la observación
mayoría de los casos de verrugas genitales. Existen vacunas contra el VPH frente a de los hongos. Sin embargo, el frotis en íksco tiene una sensibilidad de sólo el S0%
dichos genotipos. Se recomienda la citologíavaginal en mujeres sexualmente activas aproximadamente, y una mujer con la presentación clásica debe ser tratada, induso
comenzando a partir de los 21 años o 3 años después de empezar a tener reladones aunque no te observen elementos micóticos.
sexuales; la frecuencia de los aibados de seguimiento viene determinada por las Se dispone de una amplia variedad de antifijngicos tópicos (muchos de ellos sin
exploraciones nonnales y por los fectores de riesgo. necesidadde receta) y todos ellos tienen aproximadamente la misma eficacia, aunque
) 293 Actitud ante el paciente con una enfermedad de transmisión sexual
U tasa de curación con monodosis parece ser inferior a la de los regímenes más mucosas (p. ej., gonorrea, clamidiasis, tricomoniasis y VIH) que en la prevención de I
piolongados. £1 Auconaiol, administrado en forma de dosis oral única de lSOmg.es las transmitidas por contacto cutáneo de losdos miembros de la pareja (p.ej.,VHS, \
muyeficaz. La infección con levadurasdistintas a Candida albicans puede requerir un VPH, sífilis y chanaoide). El fracaso del condón en el varón suele serpor un empleo
tratamiento mis prolongado. La candidiasis vulvovaginal recurrente es un problema inconsistente o incorrecto más que por rotura. Se pueden utihzar condones exentos
para muchas mujeres y no se ha definido el tratamiento óptimo. La infección recu de látex (es decir, fabricados a partirde poliuretano u otro material sintético) en las
rrente deberla impulsar al médico a considerar una diabetes mellitus o una infección personas con alergia al látex. Se dispone de menos información para demostrar el
por VIH subyacente. £1 tratamiento de los compañeros sexuales de las mujeres con efecto de los condones femeninos sobre la incidencia de ETS. Aunque las caperuzas
candidiasis no aporta ningún beneficio. cervicales y los diafragmas cubren el cuello uterino, hay pocos datos de que puedan
Las mujeres con infección por T. i>a¿inalís se quejan de exudado purulento e prevenir ETS o infección por VIH.
irritaciónvulvar. Las paredesvaginales se encuentranenrojecidas, y la vaginacontiene
unflujo eiccesivode color amarillo o verde que muestragrandesburbujas. El exocérvix Circuncisión masculina
puede hallarse también inflamado o presentar hemorragias puntiformes, que dan La circuncisión masculina reduce el tejido mucoso propenso al VIH y a patógenos
lugar al característico «cuello uterino en fresa» (colpitis maculosa). El pH vaginal de ETS. Disminuye la adquisición del VIH en más del 50% y parece que reduce la
es elevado, pero con frecuencia la prueba del olor es negativa. Los frotis ponen de adquisición de virus eüológicos de ETS, como el VHS-2 y el VPH’.
manifiesto cifras elevadas de PMN y se reconocen protozoos móviles, con flagelos
visibles, del mismo tamaño que los FMN en aproximadamente los dos tercios de los Asesoramiento
El asesoramiento es un componente esencial para las personas con ETS. El asesora
miento interactivo, algunas presentaciones en video, los grupos de personas con los
mismos problemas, y otros formatos que recalcan el correcto empleo del condón,
CERVICITIS han reducido b incidencia de infecciones subsiguientes en pacientes y adolescentes
El diagnóstico de cervicitis viene sugerido por el dolor a la exploración bimanual, de las clínicas de ETS. Los estudios aleatorizados y controlados demuestran que el
inflamación visible ala inspeccióny lapresencia de exudado. £1 diagnóstico especifico consejo estructurado sobre la reducción del riesgo puede disminuir la incidencia de
sólo puede establecerse mediante la detección de microorganismos en el cuello infecciones en un 25% a un 40% en algunas poblaciones de las clínicas de ETS. Las
uterino. N. gonorr/ioeney C. trachomatis muestran tropismo por el tejido cervical, pruebas para el VIH van precedidas de una sesión de asesoramiento, pero haypocos
mientras que otros patógenos (incluido el VIH) pueden infectar aparentemente datos de que esta comunicación suponga un beneficio preventivo.
también los tejidos vaginales.
Asistencia a ios compañeros sexuales
ENFERMEDAD INFLAMATORIA PÉLVICA La detección de unaETS obligaa considerar a los compañeros sexuales de la persona
Cada año, entre 250.000 y 500.000 mujeres desarrolla salpingitis enEstados Unidos. infectada, que pueden presentar una enfermedad grave no detectada. Además, si no
N.gonorrhoeae, C. trac/iomatisy especies deAíyMplasmapueden ascender desde el cue se trata al compañero sexual, es de esperar que el caso inicial vuelva a infectarse'. La
llo al interior de la cavidad uterina, produciendo endometriUs, y de ahí a las trompas probabilidad de que un compañero sexual esté también liêctado refleja la eficiencia
de Falopio, causando salpingitis. Los patógenos provocan cambios inflamatorios de la transmisión delpatógeno etiológico de la ETS, como ya hemos comentado. Por
que permiten que los tejidos se infecten simultáneamente por bacterias anaerobias ejemplo, la mayoría de los varones con uretritis gonocócica infecta a sus compañeros
intestinales y vaginales. La salpingitis por CMamydia puede ser leve, y es posible que sexuales, mientras que sólo la mitad de los pacientes con infección por el VIH ha
las pacientes no busquen atención médica. Algunos dispositivos intrauterinos se han infectado a sus compañeros en el momento en que se realiza el estudio; los compa
asodado con un mayor riesgo desalpingitis, y algunos datos apoyan que la irrigación ñeros sexuales que difieren en cuanto a la ETS o al estado de infección por el VIH se
vaginal puede ser un factor predisponente.
El hallazgo de dolor en la explotación bimanual de los anejos establece el diag Loscc os sexuales pueden se teporlapersc
nóstico de salpingitis. En ocasiones se observa dolor del cuello uterino, fiebre, .oporlospro es sanitarios, en ocasiones a través deun rastreo proactívo
leucocitosis y aumento de la velocidad de sedimentación. El diagnóstico clínico entre los conUctos. En gener4 depender dela persona infectada es unaforma menos
sólo se confirma laparoscópicamente en aproximadamente un 70% de los casos. fiable de lograr que las parejas sexuales recíban tratamiento. Sin embargo, en muchos
Con fi^cuencia es útil la ecogiafia vaginal o la tomografla computarizadapara definir estados se considera legallabúsqueda de una asistencia expeditiva, proporcionándole
la causa de los síndromes dolorosos de la pelvis. Las mujeres embarazadas con al paciente infectado el tratamiento adecuado para sus compañeros sexuales. Parece
datos de salpingitis deben quedar ingresadas. La infertilidad compüca alrededor que esta asistencia expeditiva de los compañeros sexuales funciona bien para el
del 15% de los episodios iniciales de salpingitis y afecta aproximadamente al 75% tratamiento de la gonorrea y de las infecciones por Chlamydia.
de las mujeres después de tres o más episodios. El embaraw ectópico y el absceso
tuboovárico son complicaciones a laiô plazo de la salpingitis. Intervenciones previas a la exposición
La vacunación previa a la exposición es uno de los métodos más eñcaces paca la
prevención de la transmisión de ciertas ETS. Por ejemplo, dado que la infección por
Las ETS pueden prevenirse^. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfer el virus de la hepatitis B se transmite con frecuencia por vía sexual, se recomienda
medades recomiendan cinco estrategias como base para un programa de preven la vacunación frente al virus de la hepatitis B en todas las personas no vacunadas
ción eficaz; l) educación y asesoramiento de las personas de riesgo para motivar que estén siendo evaluadas de una ETS. Además, en la actualidad se recomienda
la adopción de conductas sexuales más seguras: 2) identificación de las personas la vacunación frente al virus de la hepatitis A en los varones que practican sexo con
infectadas asintomiticas y de las personas sintomáticas con poca probabilidad de varones y en los consumidores de drogas ¡licitas (tanto por inyección como sin
buscar servicios de diagnóstico y tratamientoj 3) diagnóstico y tratamiento rápidos y inyección). A día de hoy se dispone de vacunas frente al VPH, tanto para mujeres
eficaces delas personas infectadas; 4) evaluación, tratamiento y asesoramiento de las
parejas sexuales expuestas, y 5) vacunación posterior a b exposición de las personas Se está estudbndo el desarrollo de antirretrovirales paraprevenir la adquisidón del
en riesgo de ETS evitables mediante vacunación. VIH. Los antivirales tópicos se consideran «microbicidas» y pueden usarse en forma
de gel o como anillos cervicales de liberación lenta. Los antirretrovirales por via oral
iciaym se consideranprofilaxis previa a ia exposición. Están en mareha estudios clínicos para
El modo más fiable para prevenir las ETS es la abstinencia de relaciones sexuales o evaluar los antirretrovirales tenofovir o tenofovir más emtricitabina.
mantenerse en una relación mutuamente monógama alargo plaio con una pareja no
infectada. Se debe recomendar la abstinencia durante el tratamiento de una ETS y Profilaxis posterior a la exposición
en cualquiera que desee evitar las ETS y un embarazo no deseado. Ambos miembros Después de una exposidón sexual, consentida o no consentida, pueden prevenirse
de la pareja deben ser anahzados en busca de ETS, incluido el VIH, antes de iniciar diversas ETS con antibióticos empíricos. Parece que la prevendón del VIH exige la
una relación sexual. administración de varios antirretrovirales que deben usarse en combinación durante
28 días.
• Métodos de barrera
Cuando se emplean de modo consistente y correcto, los condones de látexen elvarón Anticoncepción
son eficaces paraprevenirla transmisión de la infecdón por elVIH y pueden reducir Todos los métodos de control de la natalidad pueden influir en la adquisición y
el riesgo de otras ETS (p. ej., gonorrea, damidiasis y tricomoniasis). Sin embargo, y el desenlace de las ETS. Además, el embarazo, por si solo (en ausencia de un con
dado que los condones no cubren todas las áreas expuestas, es probable que sean más trol eficaz de la natalidad) influye en la adquisidón de una ETS y en la salud de
eficaces en b prevendón de las infecdones transmitidas porlíquidos delas superfides b embarazada y dd neonato. Por consiguiente, el tratamiento de las ETS obliga a
I _
consid
considerar la salud reproductiva de ambos miembros de la pareja, asi como: así como enfermeras, auxiliares y fennacéuticos. Estos profesionales de la medicina
de planificación fetniliat
deplai revisan la totalidad del itinerario con el viajero para caracterizar lo mejor posible los
riesgos y las exposiciones potenciales a lo largo de la ruta. Estos riesgos dependen de
• HACIA UNA ESTRATEGIA DE TRATAMIENTO la ciudadde destino, el estilo de viaje, la duración de la estanda, la altitud del desdno
INTEGRAL y la estación en la que se viaja. También es importante el estado de salud basal del
Aunque la mayoría de las ETS son autolimitadas y fócilmente tratables, el < viajero. Hay que considerar los problemas médicos previos y actuales, así como una
correcto e integral del paciente con una ETS exige ima aptitudconsiderable. En primer potencial inmunodeficlencia, los medicamentos que toma bajo prescripción y de
lugar, debe reconocerse el síndrome correcto, adoptando bs decisiones oportunas venta sin receta, las vacunadones previas y el embarazo. Es esencial determinar si el
sobre las pruebas diagnósticas concretas. En segundo lugar, debe proporcionarse un viajero padece cuadros médicos que pudiesen afectar a su capacidadpara completar
tratamiento empírico lo suficientemente amplio como para prometer U curación o el itinerario planificado o que pudiesen alterar cualquier medida profiláctica.
disminuir la duración de la enfermedad. En tercer lugar, el médico está obligado a
investigar otras ETS de relevancia personal y paia la salud pública. En cuarto lugar, • PREVENCION Y REDUCCION DE RIESGOS
el médico debe considerar a los compañeros sexuales del paciente, bien ofreciendo A tenor de la valoración de los riesgos, los viajeros deben ser aconsejados sobre vacu
una terapia expeditiva o estudio de los contactos. En quinto, el paciente necesita naciones y se les deben proporcionar las que se consideren apropiadas, medicadones
asesoramiento y medidas preventivas complementarias, cuando se estime opor para la prevención o el autofratamiento de ciertas enfermedades como paludismo y
tuno. Dichas medidas incluyen la vacunación frente ala hepatitis B y elVPHola diarreadelviajero, y consejos preventivos sobre modificadones conductuales que pue
administración de antibióticos para prevenir otra ETS, como una sífilis en período dan ayudarle a reducir el riesgode lesiones, infecciones y otros efectos adversos pata
de incubación o el VIH. la salud. Los consejos específicos deben incluir infbrmadón sobre el lavadode manos.
Dicho lavado es lua de las prácticas más importantes para laprevendón de enferme
dades infecciosas en el domicilioy cuandose está viajando. Los viajeros deben hvarse
las manos con frecuencia con agua y Jabón o con una solución alcohólica de manos
io . para eliminar el material potencialmente infecdoso de la piel y ayudar a prevenir la
transmisión de enfermedades. Por último, se debe aportar a todos losviajeros una guía
sobre los artículos comunes deventa libre (además de sus medicamentos prescritos)
dorycycUncforrhctK. que deben recordar llevar consigo en subotiquín de viaje; analgésicosy antipiréticos,
2009;«a649-l«4. medicamentos contra el resfriadoy el mareo, antiácidos, laxantes, protectores solares
3. TcÛnAA,$:nv3dd^D,Qujn'>TC,etiIMêcin:unic onofHSV-Jind HPV y repelentes de insectos. A menos que las disposiciones legales sobre seguridad asi
infeclioosindsyphills.NBsi;Afcii.20(»;m!298-13i lo exijan, se debe comunicar a los viajeros que mantengan estos equipos con ellos en
cd Chhmrdúl Infeolon. MMWR. 200E;S7(!U<09¡:1 todo momento y no los depositen en el equipaje de ficturadón.
Algunos médicos de atendón primaria se sienten cómodos proporcionando
algunos consejos antes del viaje y se les alienta a que aprendan los principios básicos.
Sin embat^, los pacientes que tienen itinerarios de viajes más complicados o múlti
ples problemas médicos deben ser remitidos aun especialista en viajes. Los viajeros
internacionales deben ponerse en contacto con los profesionales sanitarios que
proporcionan consejos de salud antes del viaje, al menos 4-6 semanas antes de la
enl« pmmUs aícuiaim ncm ii^ o hotpitalarioenles auas míígnva, i¡ui evnUah foúMidaááe partida, para obtener las vacunaciones y los medicamentos profilácticos. El viaje a
países desarrollados (p. ej., Estados Unidos, Canadá, Australia, Nueva Zelanda,Japón
W<tmare CM, MinhuI L£, Wasserheil }N. Randomizedco
ventsciiiallytriiismillcdiiifccllons; icarnlni tramIhc [n; y Europa occidental) implica un menor riesgo que el viaje a países en vías desarrollo.
2010;32:121-1J6. V¡MnátaijuM aUra mtíntKío Los viajeros que visiten áreas turísticas urbanas y que se alojen en hoteles deprimera
clase pueden también tener un menor riesgo de exposición a enfermedades infec
ciosas. Así pues, puede estar indicado recomendar vacunas y medidas de protección
adicionales a los viajeros más aventureros.
Después de su visita previa al viaje, pero antes de la partida, los viajeros deben
seguir valorando tanto su estado de salud como las condiciones en su punto de
destino. Es aconsejable que las personas pospongan el viaje si no se sienten bien, sobre
todo si padecen enfermedades febriles. Al retrasar el viaje, las personas enfermas evitan
emergencias potencíales y se muestran corteses hacia otros viajeros que pudieran
A C T IT U D A N T E EL PA C IE N TE desear no sentirse expuestos a alguien afenado de una enfermedad transmisible.
A N T E S Y D ESP U É S DE U N V IA J E Los viajeros deben ser conscientes de la aparidón de cualquier brote de enfermedad,
O desastres naturales, disturbios políticos u otros acontecimientos importantes en
PAULARGUIN sus destinos internacionales. Los avisos de viaje actuales sobre enfermedades de
preocupación internacional se hallan anunciados en la páginaprincipal del Travelers'
Health en el sitioweb de los Ontrospara el Controlyla Prevendón deEnfermedades
Según la Organización Mundial de Turismo, cada año se realizan aproximadamente (CDC) en la página de interDetwww.cdc.gov/trmel
700 millones de viajes internacionales. Esta cifra incluye el viaje a y desde países
desarrollados y en vías de desarrollo y a destinos exóticos de vacaciones, así como Prevención de lesiones
«ajes por motivos de trabajo, gobierno o actividades humanitarias en áreas remotas La mayoría de las directrices sanitarias para viajes internacionales se concentran
del munda Los viajeros internacionales abarcan una amplia variedad de subgrupos en la prevención de enfermedades infecciosas exóticas. Sin embargo, las lesiones,
particulares, incluyendo a niños, personas mayores, inmunodefidentes, misioneros, especialmente las ocasionadas por accidentes por vehículos de motor, son la causa
personal militar, inmigrantes y refugiados. Algunos de estos subgrupos de viajeros principal de mortalidad evitable entre los viajeros. Los traumatismos producidos
pueden ser particularmente vulnerables a ciertos problemas mientras viajany pueden por los acddentes causados por vehículos de motor son responsables del 21% al 26%
precisar un asesoramiento más especialitado. De hecho, inmigrantes de primera y de los fallecimientos asociados con los viajes. Hay una tendencia a que los accidentes
segunda generación a países desarrollados que vuelven a sus países de origen para se produzcan más frecuentemente al anochecer, en condiciones de mal tiempo
visitar a amigos y familiares, se cuentan entre algunos de los que tienen un mayor atmosférico, en los cruces de carreteras, al acderar, al adelantar a otros conductores y
riesgo de contraer enfermedades infecciosas durante el viaje. cuandolos participantes se hallan alterados por el consumo de alcohol. Otros fectores
tales como la no utilización de medidas deseguridad, como puedan ser los cinturones
• ATENCIÓN MÉDICA PREVIA AL VIAJE de seguridady cascos, contribuyen no sólo a un mayor número de accidentes, sino
YVALORACIÓN DE RIESGOS también a un aumento de las lesiones. Los viajeros deben intentar elegir siempre
Las recomendaciones basadas en el pais de destino nose aplican a todo elmundo. Para vehículos equipados con cinturones de seguridad y utilizarlos. Si su vehículo tiene
determinar el mejor consejo sanitario a los futurosviajeros es preciso confeccionar el sólo dos ruedas, debe llevar siempre puesto ui
consejo sanitario relativo al viaje ala medida, tanto en lo referente al Individuocomo al
itinerario. Así pues, b práctica dela medicina de! viaje se ha convertido en una nueva Protección frente a mosquitosy otros artrópodos
especialidad; sus médicos son principalmente médicos de medicina interna, asistencia Además de suponer incomodidades, las picaduras de mosquitos y otros artrópodos,
primaria, medicina de tamilia, pediatras, medicina de emergencias y salud laboral, tales como garrapatas, pueden transmitir una variedad de enfermedades iníécdosas.
IB S S
muchas de las cuales se asocian a iüneraiios de viajes específicos (p. ej., paludismo,
dengue, encetálitis japonesa y ñebre por picadurade garrapata africana). Asipues, sin
importar cuál sea el destino del viaje, se debe aconsejar a los pacientes que eviten las i
picaduras de artrópodos. Los profesionales de la salud deben recordar a ios viajeros
algunos consejos de prevención de sentido común, tales como llevar camisas d« RUTINA: RECOMENDADAS. INDEPENDIENTEMENTE
manga brga y pantalones largos, dormirbajo una mosquitera tratada con insecticida
para evitai las picaduras de mosquitos si no se encuentra e Tétanos, difteriay tos ferina Cada 10 aAos; actualmente tambiénserecomienda un
t utilizar repelentes apropiados contra insectos. (TdoTdap) recuerdo de tétanos y toxoide diftérico y la los ferina
Para la prevención del paludismo, los CDC recomiendan utilizar uno de los acelular (Tdap) enlugar del siguienterecuerdo de Td
cuatro repelentes de insectos aprobados por la U.S. Enviromental Protection Sarampión, parotiditisy Personassin dos dosisdocumenudas si nacieroa después
rubéola (SPR) de 1956
Agency; éstos son, el DEET (N,N-dietil-m-toluamida), la picaridina, el aceite de Varicela Personassin pruebas de infección o vacunaciónprevia
eucalipto de limón y el IR3S3S. La eficacia y la duración de la protección están Virus del papiloma huma Mujeres entrelos II y los 26 años
influenciadas por factores como la temperatura, la transpiración, la exposición al Neumocócica
agua y k eliminación por abrasión. En general, las concentraciones mis altas de
ingredientes activos en estos repelentes proporcionan una duración de la protec Personasde 60 anos o más
ción mis prolongada. Los productos con un 10% o menos de ingrediente activo
pueden ofrecer una protección limitada, a menudo de 1 a 2 horas. Sin embargo, JE SUPONE UN RIESGO
ios productos que ofrecen formulaciones de liberación mantenida o controlada
(esto es, microencapsulados) pueden aportar una protección más duradera. La Primera dosis antes deviajar apaises envíasdedesarrollo;
eficacia del DEET alcanza un valor meseta en concentraciones próximas al 50%, segunda dosis entre6 y 12 meses después
Serie de tres dosispara aquélloscon indicaciones
por lo que no se recomiendan concentraciones más altas. Independientemente del o con riesgo de exposición
producto que se utilice, si los viajeros empiezan a sufrir picaduras de mosquitos Viajes en cualquiermomento del año, especialmente
deberían aplicarse de nuevo el producto, siguiendo las instrucciones del fabricante, hacia latitudestropicales
o abandonar la zona si es posible. iuryeste deAsia con una
Para evitarima eitposidón excesiva alos repelentes, estos productos deben aplicarse
sólo sobre U pie! expuesta, no sobre la piel cubierta por la ropa. Tampoco han de
administrarse sobre membranas mucosas ni medíante pulverización en espacios
cerrados. Los padres deben aplicar también el repelente a los niíios pequeños y no
dejar que se lo apliquen ellos solos. Además, se recomiendan ciertos repelentes de
brotes recientemente
insectos, como los que contienen permetrina, para su empleo en la ropa, el calzado, Rabia Viajes a paises dondela rabia es frecuente yse prevé
las mosquiteras de camas y el equipo de acampada. La ropa tratada con permetrina exposicióna animales
repele y elimina las garrapatas, los mosquitos y otros artrópodos y conserva este Fiebre tifoidea Viajes a paises envías de desarrollo
efecto después de lavados repetidos, pero siempre debe aplicarse de nuevo la perme- Fiebre amarilla Viajes a zonas endémicas de fiebreamaiilla en el Ainca
trina después de cinco lavados. subsaharianay Sudamérica, a menos que esté
contraindicada (edad avanzada, enfermedadtlmica)
Vacunaciones VACUNAS OBLICATORIAS; EXIGIDAS POR LAS RECULACIONES SANITARIAS
Las vacunaciones para los viajes internacionales pueden clasiricatse en vacuna INTERNACIONALES O POR PAISES ESPECÍFICOS PARA CRUZAR
ciones de rutina, recomendadas y obligatorias (tabla 294-1). Las vacunaciones FRONTERAS INTERNACIONALES
de rutina son las de la infancia y de los adultos recomendadas para todas las Vacunameningocócica Viajes a ArabiaSaudl durante laperegrinación a Hajj
personas, con independencia del viaje. Las vacunas recomendadas son las que yUmrah
están prescritas de acuerdo al riesgo de infección del viajero. Las vacunaciones Viajes a paísesdonde lasregulacionessanitarias
obligatorias son las eligidas para cruzar fronteras internacionales, tal como lo internacionalesexigenlavacunación, a menos que
exigen las disposiciones legales de saludinternacional o de cada país en concreto. esté exentopor contraindicaciones médicaspor partí
Los detalles específicos de la administración de la vacunavienen en los prospectos ialdelava
del envase y siempre se deben consultar antes de administrar cualquier vacuna. ra 10 días an :sdela salida, por un Centro
deVacunaciónde laFiebreAmarilla
Es responsabilidad del profesional sanitario asegurarse de que los viajeros no dela Oîzación Mundial dela Salud,
sean alérgicos a ninguno de los componentes de la vacuna. Se puede efectuar una y sedocumenta enel cemEcadointernacional
administración de múltiples vacunas al mismo tiempo en diferentes localizaciones, unaciónquedebellevarct»ágo el viajero
dependiendo de la tolerancia del paciente. Las vacunas con virus vivos deben asvacunassiguenevolucionando, porloqueha)rqueconsultarsie
administrarse simultáneamente o con un intervalo de 4 semanas para evitar la enlapiginadeinternethttp://wwwnc.cdc.gov/travellosconsejosmisacnialüadospacalosvia|eros
ycuaiqaicr otrainfbmjaciúnsotireindicaciones, contraindicaciones, dosificaciónyefectosadversos.
Vacunaciones de rutina
Una consulta antes de un viaje constituye una oportunidad excelente para actualizar
Us vacunaciones de rutina, especialmente porque el estado de inmunización de
los adultos no suele estar actualizado a este respecto. Los CDC recomiendan que (notificados por el 1596 del total de pacientes). Aunque generalmente no es mortal,
la mayoría de los adultos reciban una vacuna de recuerdo frente al tétanos y con la infección aguda por el virus de la hepatitisA puede dar lugar a semanas de pérdida
toxoide de difteria (Td) cada 10 años; conste que han recibido dos dosis de vacunas de trabajo y a una repatriación temprana de los viajeros. La vacuna de la hepatitis A
frente al sarampión, parotiditis y rubéola (SPR) {si nacieron después de 1956), está indicada en la mayoría délos que viajan a países envías de desarrollo, amenos
j y datos de infección previa o vacunación frente a la varicela. Finalmente, la visita que se sepa que son inmunes. Deberla administrarse una dosis antes del viaje; una
^ previa al viaje es una oportunidad excelente para administrar vacunas de rutina segunda dosis, 6 a 12 meses después, aumenta la protección a largo plazo. Antes de
í adicionales como la vacuna frente a la tos ferina (Tdap), el virus delpapiloma huma- la introducción de la vacuna de la hepatitis A se utilizaban inyecciones de inmuno-
S no (VPH), el virus varicela-zóstery vacunas antineumocócicas para pacientes en los globulinapara proporcionar una protección a corto plazo frente a la hepatitis A. Aún
« que estuviesen recomendadas pero todavía no las hayan recibido de sus médicos de se siguen recomendando en los niños menores de 1 año.
I atención primaria.
H epatitis B
I Vacunaciones recomendadas La hepatitis B (cap. 150) se transmite a través de la sangre y de líquidos orgánicos
’t H epatitis A contaminados, tiene una tasa de mortalidad del 1% y puede dar lugar a infección
'%■ La hepatitis A (cap 150), transmitida a través de alimentos o agua contaminados, o crónica en hasta el S% de los adultos. Datos recientes han demostrado que casi una
I por contacto Intimo con otra persona infectada, es una de las enfermedades relacio- cuarta parte de los viajeros internacionales tiene indicaciones previas al viaje para
nadas con los viajes, evitable mediante vacunación, notificada con mayor frecuencia, recibir la vacuna de la hepatitis B, incluido el riesgo profesional de exposición a la
g En el año 2006 en Estados Unidos, entre los casos de los que se recopiló informa- sangre y líquidos orgánicos o un antecedente de enfermedad de transmisión setrual
¡I ción relativa a exposiciones durante el periodo de incubación, el factor de riesgo reciente. Casi el 1096 de bs viajeros experimenta exposiciones que serían clasificadas
e identificado con mis frecuencia para la hepatitis A fueron los viajes internacionales de alto riesgo de infección por el virus de la hepatitis B durante el viaje. Sin embargo.
JLO 294 Actitud ante el I
menos
meno de un tercio de las personas que deberían serininunizadas frente a la hepatitis B siempre ponerse en contacto con estos animales y no alimentarlos o acariciarlos. En
redbc la serie completa de tiei dosis antes del viaje. Se debe aconsejar a los viajeros
recibe el caso de que se produjera una mordedurapor un animal, se debe instruir a todos los
iductas que supongan un elevado riesgo de contraer la hepatitis B, viajeros a que busquen unaprofilaxis antinábica apropiadaposterior a la eacposición.
aunque está claro que es difícil identificar a los viajeros de riesgo durante el encuentro Es preciso que las personas previamente inmunizadas reciban el régimen posterior
previo al desplazamiento. Los que vayan a viajar a zonas de riesgo intermedio o alto a la exposición en su totalidad, incluida la vacuna y la inmunoglobulina frente a la
de transmisión de hepatitis B endémica deberían recibir la serie de tres dosis. El pro rabia. Es importante darse cuenta de que las personas que recibieron la serie previa
grama usual pata esta vacuna es una dosis a los 0 ,1 y 6 meses, que con frecuencia es a la exposición aún necesitan dos dosis de refuerzo de la vacuna de la rabia si son
difícil de completar en los viajeros deúltima hora. Haytambién programas acelerados, mordidas por un animal rábido. Los profesionales sanitarios deben desaconsejar
no aprobados por U Food and Drug Administration, con dosis a los O, 7 y 14 días. enérgicamente apartarse de estos regímenes establecidos previos a la exposición y
Los CDC recomiendan a las personas que reciban vacunaciones con este programa posteriores a ella con el fin de reducir los costes o para comodidad del viajero.
acelerado que reciban también una dosis de retuerzo 6 meses después de t Desde el año 2007, Estados Unidos ba experimentado recortes en el suministrode
la serie para ñvorecer la inmunidad a largo plazo. También se dispone de v vacunas antirrábicas. Para garantizar una disponibilidad sufidente de la vacuna para
de combinación que proporciona protección fiante a las infecciones por l su uso posterior a la exposición, la vacuna previa a la exposición ha dejado de estar
la hepatitis A y B. disponible para los viajeros intemadonales. Así pues, debe hacerse mucho hincapié
en la educación de los viajeros sobre la importancia que tiene evitar las mordeduras
de animales y sobre los pasos correctos que deben seguirse si se exponen a la rabia
durante sus viajes.
preventivas para los viajeros. Debería prestarse atención ala prevención de la gripe Fiebre tifoidea
estacional, los brotes persistentes de gripe aviar H5N1 y la gripe pandémica como Anualmente se producen en el mundo 22 millones de casos que dan lugar a 200.000
U debida al nuevo virus influenza A HlNl que apareció en el año 2009. La gripe muertes (cap. 316). En Estados Unidos cada año se declaran aproximadamente 400
estacional suele circular predominantemente en los meses de invierno respectivos casos asociados con viajes, sobre todo en viajeros que hanvisitadoaamigosy fomi-
en los hemisferios de! norte y el sur, con ciclos anuales en latitudes tropicales. Asi liares y que vuelven de sus países de origen-Aunque la fiebre tifoidea es una infección
pues, rodos los viajeros, y sobre todo aquéllos con un riesgo alto de compUcaciones, bacteriana tratable, es preferible laprevendón por las tasas credentes deresistenda a
deben considerarse candidatos para la vacunación líente a la gripe estacional. A bs los antibióticos. Losviajeros a ciertos países en vías de desarrollo deben servacunados
personas que viajan aéreas con brotes activos de gripe aviar H5N1 se les aconseja frente a la fiebre tifoidea con cualquiera de los dos tipos de vacuna tifoidea: lavacima
que eviten el contacto directo con pájaros vivos, sobre todo en lugares como granjas viva oral (Ty21 a) y la vacuna inactivada inyectable (polisacárido capsular Vi).
o mercados. En el caso de una pandemia de virus gripal, las autoridades sanitarias
nacionales e internacionales promulgarán normas especificas y rápidamente actua- Fiebre am arilla
Uzadas sobre las medidas preventivas más oportunas, incluyendo recomendaciones La fiebre amarilla (cap. 389) es transmitida por la picadura de mosquitos infectados
sobre la vacunación. en el Africa subsahariana y la zona tropical de Sudamérica, en donde es endémica e
intermitentemente epidémica. Todas las personas que viajen a zonas endémicas de
Encefalitis ja po n esa fiebre amarilla sin contraindicaciones deben ser vacunadas con la vacuna del virus
La encefalitis japonesa (cap. 391) se transmite por mosquitos infectados en zonas vivo. En casos infrecuentes, pero graves, se desarrollan síndromes similares a los de
rurales del sudestey este asiático. Losviajeros a zonas endémicas que vayana tener una la fiebre amarilla por el virus de la vacuna viva atenuada; estas reacdones adversas
amplia exposición a ambientes exteriores rurales, como campistas y excursionistas, se caracterizan por enfermedad viscerotrópica o neurotrópica. Se ha identificado
deberán considerarla necesidad de recibir esta serie de ties dosis y mostrarse muy que una edad por encima de 60 años y la presencia de antecedentes de enfermedad
vigilantes en sus medidas para evitar los mosquitos. En las personas de 18 años o timica constituyen factores de riesgo para el desarrollo de una de estas reacciones
más, la nueva vacuna de dos dosis derivada de cultivos celulares se ha convertido en infrecuentes pero graves. Las personas con contraindicadones deberán reconsiderar
la estándar. En los individuos menores de 18 años sigue estando disponible lavacuna su itinerario de viaje. Si deciden viajar a áreas con fiebre amarilla endémica, deberán
de tres dosis a partir de cerebro de ratón inactivado. mostrarse muyvigilantes en cuanto a las medidas preventivas para eWtar el contacto
con los mosquitos.
E nferm edad m eningocódca
El «cinturón dela meningitis» delAfrica subsahariana, que se extiende desde Mali a Kíoneso
Etiopía, experimenta un aumento en las tasas de transmisión de Ncissena mi fi/leningitis m eningocódca
(cap. 30ó) de modo regular durante la estación seca, que suele ir desde diciembre Lavacunadón frente a la enfermedad meningocódca no es un requisito para la en
hasta junio. Los viajeros a una zona en donde haya un brote activo de enfermedad trada a ningún país, a excepción de Arabia Saudl para los viajeros a la Meca durante
meningocódca y los que viajen al «cinturón de la meningitis» del Africa subsaha el peregrinaje anual a Hajj y Umrah.
riana durante la estación seca deben redbiriua de las dos vacunas meningocódcas
tetravalentes (A, C, Yy W-13S) disponibles en la actualidad; el polisacárido y la Fiebre am arilla
vacuna conjugada. Además de lavacunadón para b protección del viajero, algunos países pueden exigir
la vacunadón fiante a la fiebre amarilb como condición de entrada, como se delimita
Poiiomielitis en las InternationalHealthRegulations. La vacunadón adquierevalidezparaentrar en el
El esfuerzoglobal para la erradicadón de la poliomielitis ha reduddo la cifra depaíses país 10 dias después dela inoculación primaria y debe set administrada en un Centro
con transmisión activas unos pocos, espedficamenteAânistán, Pakistán, India y de Vacunadón de b FiebreAmarilla aprobado porla Organización Mundial de b Sa
Nigeria. Sin embargo, aúnse producenbrotes ocasionales depolio (cap- 423) en países lud. La recepdón de b vacuna hade ser documentada en un certificado internacional
que previamente la tenían erradicada. Se recomienda una dosis de retuerzo única en de vacunación que debe ser adjuntado al pasaporte. En la página de internet de los
el adulto cuandosevayaa viajar a todos estos países. CDC se dispone de un registro nacional de tales proveedores en Estados Unidos;
wmvnc.cdc.gov/Iravel/yelloMi-Jtver-vacciruxtion-clinics-search.aspx. A las personas en las
Rabia que esté contraindicada la vacuna se les debe emitir una carta deexendónen laque
La rabia es una enfermedad mortal transmitida por la mordedura de mamíferos se estampa el sello oficial del proveedor de la vacuna de b fiebre amarilla.
infectados! sin embargo, se dispone de estrategias preventivas eficaces. Está indicada
la serie de vacunación de tres dosis previa a la exposición en las personas con una Protección frente al paludismo
elevada probabilidadde encontrarse con animales tales como perros descarriados en Hasta 30.000 viajeros de países industrializados contraen el paludismo anualmente
países en donde se sepa que puede producirse la transmisión de la rabia y en donde (cap. 353). Por término medio se diagnostican 1.400 casos de paludismo (induidos
pueda no haber acceso a productos biológicos antinábicos, induida la inmuno- cuatro casos mortales) en Estados Unidos que son decbrados anualmente a los CDC
globulina humana de la rabia y vacunas producidas en cultivo celular. Los viajeros Éstos mantienen también una lista por países, con frecuencia con recomendaciones
que vayan a pasar grandes periodos de tiempo al aire libre, como excursionistas, a nivel regional o infranacional, en relación con la prevención frente al paludismo.
espeleólogos y niños pequeños, son ejemplos de personas que pueden halbrse en Todos los viajeros a paises con paludismo endémico deben ser aconsejados para
gran riesgo de sufrir rabia. Los profesionales sanitarios deben aconsejar a losviajeros que eviten las picaduras de mosquitos con el empleo apropiada de repelentes y de
sobre normas de conducta apropiadas alrededor de animales descarriados, salvajes mosquiteras tratadas con insectiddas- Cadaviajero debe someterse a una valoración
o domesticados cuyo estado d« vacunación frente a la rabia se desconozca con el del riesgo individualizada, en b que se tenga en cuenta no sólo el pais de destino,
fin de intentar prevenir la exposidón a la enfermedad. Los viajeros deberán evitar sino un itinerario detallado, induyendo ciudades concretas, tipos de acomodación.
estación y estilo del viaje. Además, situaciones como el embarazo o la presencia de
resistencia a anüpalúdicos en el destino pueden modificar la valoración del riesgo.
Dependiendo del grado de riesgo, puede set apropiado recomendar únicamente
medidas paia evitar las picaduras de los mosquitos o asociar estas medidas a quimio-
profilaiis. Dependiendo del destino, suele haber varias opciones en rebción con
los medicamentos, de modo que a los viajeros que no hayan tolerado un tipo de
medicación en el pasado, por efectos secundarios desagradables, se les puede pres
cribir uno de los otros. Para viajes a zonas en las que predomine Ptasmodiw
puede usarse primaquina para la profilaxis primaria (siempre que la persona no
presente un déficit de glucosa-6-fos&to deshidrogenasa). Para los viajes a áreas de
riesgo donde no se ha notificado paludismo resistente a cloroquina se recomienda la
profilaxis con cloroquina. En áreas con resistencia a doroquina los CDC recomiendan
en la actualidadmefloquina, doxidclina o la combinación de atovacuona y proguanil
como alternativas equiparables. La elección de uno u otro se suele basar enlos efectos
secundarios, los costes y la duración del viaje. ampvlobiner,Silraoi.e1UíG¡;
También se debe advertir a los viajeros sobre las precauciones a lahora de adquirir
medicamentos paraelpaludismomientras estén en el extranjero, ya sea por razones de
costes o de comodidad. Medicamentos con nombres de fonética similar no contienen
los mismos principios activos, y además, en muchos países envías de desarrollo, cada
vez es mayor el número de medicamentos felsificados que contienen cantidades
menores o incluso nulas del principio activo que figura en la caja. También se debe
aconsejar a los viajeros pata que se mantengan alerta por sí aparecieran síntomas
compatibles con paludismo después de haber vuelto a su hogar y para que busquen Q U IM IO T E R A P IA A N T IB A C T E R IA N A O
una evaluación y un tratamiento tempranos en los casos indicados.
GEORGE L. DRU5AN0YW ILLIA M A.CRAIG
Diarrea del viajero
En aproximadamente el 50% de los viajeros a países en vías de desarrollo se pro
duce una enfermedad diarteica, con una duración promedio, de no tratarse, de Los antibióticos se han encasillado desde su introducción como «fítmacos mila
aproximadamente 4 días. Se debe informar a todos los viajeros sobre los modos grosos» y ban transformado nuestras expectativas con respecto a la evolución de
de evitar enfermedades transmitidas por alimentos y agua. Aunque en ocasiones b la infección. Más recientemente, se han convertido en la columna vertebral de la
enfermedad diarreica es muy difícil de evitar, se debe instruir a los viajeros cuando medicina intervencionista moderna. Barreras no destinadas a ser quebrantadas lo
sea posible pata que realicen opciones seguras con el ñn de reducir la probabilidad han sida Se han introducido catéteres en las venas y las arterias, sondas vesicales y
de adquirir una enfennedad vehiculada por alimentos o por el agua. Deben evitar tubos en el árbol traqueal. Estas intervenciones mantienen la vida de los pacientes
el agua del grifo o el hielo fabricado con agua del grifo, y tomar en su lugar re gravemente enfennos, pero también proporcionan una vía de acceso a las bacterias
frescos que hayan sido hervidos o colocados en recipientes sellados, tales como hacia áreas normalmente estériles. Las terapias antineoplásicas y para enfermedades
agua embotellada o bebidas carbonatadas. Es también una opción más segura inmunitarias suelendejar a los pacientes gravementeinmunodeprimidos. Las infeccio
seleccionar alimentos recientemente pi er de cc er de recipientes o nes bacterianas en este grupode pacientes son g^ves, y cuando no se tratan o cuando
aparadores comunales. se tratan tarde,la muerte es una consecuencia frecuente. Los antibacterianos en dichos
Con frecuencia, a pesar de los mejores esñierzos, se produce diarreay a los viajeros pacientes representan una medida crítica que puede salvarles la vida.
se les debe enseñar cómo manejar apropiadamente la situación, bebiendo hquidos Lo que está cbro es que la utilización excesiva o inadecuada de antibióticos ha
abundantes para evitar la deshidratación e intentando tratar los síntomas con medi permitido que muchos microorganismos desarrollen resistencia farmacológica.
camentos de venta sin receta tales como subsalicilato de bismuto o loperamida. £1 Staphylococcus aureus resistente a múltiples fírmacos se ha convertido en una plaga,
estándar actual deb atención médica incluye tambiénla prescripción de un antibióti tanto hospitalaria como exirahospitalaria. Las ^-lactamasas de espectro extendidoy
co para que el viajero lo lleve, no para que lo tome para prevenirla diarrea, sino que lo as de KlebsidUpneumoniae so as que actúan como mediado
tenga a mano para utilizarlosihayque tratar un caso de diarreade moderada a intensa res de b resistenda frente a i
adquirida duranteel viaje. Se suele utilizar antibióticos de tipofiuoroquinolona como potentes, cc
automedicación, aunque también se estáutilizandola aziCromicinaen el casodeviaje a
áreas con lasas elevadas deresistencia a antibióticos (p. ej., partes del sudeste asiático) clínica de nuestros pacientes, pero también, en un sentido más amplio, paradisminuir
y para el tratamiento de niños y de mujeres embarazadas. la probabihdadde que surjan resistencias y mantener la potencia de los fármacos que
constituyen en la actualidadnuestro arsenal terapéutico.
• ATENCIÓN MÉDICA DESPUÉS D EL VIAJE • ELECCIÓN DEL ANTIBIÓTICO, DE SU DOSIS

Los viajeros puedan estar expuestos a una variedad de patógenos y Y DE LA PAUTA DE DOSIFICACIÓN
exóticos como vulgares. Aproximadamente la mitadde todos losviajeros experimenta PARA OPTIMIZAR LA EVOLUCIÓN CLÍNICA
algunos problemas de salud cuando viaja. En conjunto, durante un viaje internacio Como en cualquier campo de la medicina clínica, una anamnesis y una exploración
nal, del 5% al 8% de los viajeros solicita atención médica, y algunos requieren una física detalladas constituyen el eje sobre el que debe girar la toma de decisiones y la
evacuación médica de emergencia. Los profesionales sanitarios que ven a los viajeros consecución de resultados terapéuticos óptimos en los pacientes infectados. La clave
que han vuelto a su hogar debenserconscientesdequela mayoría de las dolencias para elegir el fármaco correcto, b dosis y la pauta de dosificación es reconocer que
diagnosticadas durante el período posterior al viajeno necesariamente guardan rela existe una infección. El paso siguiente consiste en documentar dónde está el foco
ción con el mismo. Sin embargo, también deben ser capaces de reconocersíndromes infeccioso, identificando a continuación los microorganismos dominantes en cada
importantes que puedan guardar relación con el viaje y requieran un tratamiento foca El siguiente paso consiste en determinar si hay factores de riesgo que pudieran
precoz o su remisión para un tratamiento definitivo. Una primera eiapa esencial es la predecir b presencia de patógenos resistentes a fármacos.
obtención de una anamnesis detallada, incluida una revisión del itinerario delviaje y A modo de ejemplo, sabemos que la neumonía extrahospitabria se debe a ciertos
exposiciones específicas (p. ej., picaduras de insectos, contacto sexual sinprotección patógenos tradicionales. Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza y nuiiis
y consumo deaguano tratada). Los problemas de saludmás fi^cuentes en los viajeros MoraxeUa catarrhaUs son los patógenos bacterianos «clásicos» asociados a este
que regresan y que se encuentran enfermos son la diarrea crónica, erupciones e cuadro. También pueden observarse patógenos «atípicos» como cepas de Uônella,
infecciones respiratorias.Aunque las dolencias gastrointestinales son el problema más MjKopUsmapneumonúieyChlamydophilapneumoniae- Por el contrario, bs infecciones
frecuente, la debre es el más serio. La debre en un viajero que havuelto recientemente intraabdominales están dominadas por Escheric/iifl coU y otras enterobacterias y
• de unaregión con paludismo endémico debe ser evaluadainmediatamente, de modo microorganismos anaerobios, como especies de Bacteroides. Por tanto, es impor
que pueda instaurarse rápidamente, si está indicado, el tratamiento antipalüdico. tante comprender cuáles son los patógenos dominantes en los diferentes focos de
Por último, ciertos viajeros a largo plaio deben ser evaluados a su vuelta por un infección para poder elegir el mejor fármaco o la mejor combinación de fármacos
especialista en medicina de viajes o medicina tropical paca someterse a un cribado para tratarla.
en busca de afecciones que puedan ser asintomáticas, tales como «squistosomiasis También es de suma importancia conocer el origen de la infección, ya que los
fármacos penetran de forma diferente en cada espacia Clásicamente, bpenetración es
FOCO BACTERIA de las ocasiones, los patrones de sensibilidad microbiológica son diferentes en los
cultivos obtenidos de pacientes procedentes de salas de hospitalización general que
Infección cutáneao de est y especies de Str^trjcocms de los Ingresados en unidades de cuidados intensivos (UCI), ya que los primeros
cutánea complicada
suelen infectarse por lo genera], aunque no siempre, con patógenos extrahospltalarlos.
Úlcera depie diabético En los pacientes con infecciones graves, y en partículai en aquéllos con infecciones
Infecciones inCraabdomin: que se adquirieron en la UCI, tiene una importancia dave conocer los patrones de
sensibilidad para dichos patógenos, ya que probablemente tendrán una resistencia
Neumonfabacteriana Slreptecoauspneummiac, Haemophilus inftuatzae, múltiple frente a muchas clases de fármacos.
ezcrahospitalaria MoraxeHaaiUrTlííilis, patógenos «atípleos» Una vez realizado el cultivo definitivo debe examinarse el patógeno identificado
Neumoníauitrahospilal; &aureus, KlebsielkpncumonUie, espedes de mediante una prueba de sensibilidad antimicrobiana o antibiograma. Ésta puede
Enterohacter, Pseuáomonas aeruginoui, especies llevarse a cabo de forma automática, en cuyo caso b información recabada es la
de^cincralxicter concentración mínima inhibitoria (CMI), o puede leerse a partir de la prueba de
S.pneumortiiu, H. influetaae (no tipiñcable). difusión en disco, donde los resultados se comunican típicamente como «S» (sensi
ble), «I» (intermedio) o «R.» (resistente). La CMI suele interpretarse erróneamente
observarseS aunus y gramnegativos como la concentración del fórmaco que evita el crecimiento del patógeno, pero en
Infecciones del tractourinaiio Enterobacterias, sobre todoen mujeres semalmente realidad es U concentración dei firmaco que permite que un tubo (o un pocilio) que
activas! gramnegatívosmultirresistentes contiene el patógeno se mantenga claro al examen visual al cabo de 18-24 horas.
enpacientescon infecciones complicadas Si se empieza por una concentración del microorganismo de I a 5 X 10* unidades
del tracto urinaria o aquéllos instrnmentalizados; formadoras de colonias (UFC)/ml, este criterio puede, en realidad, permitir casi
enterococos, sobre todo envarones de edad un incremento de I logio(UPC/ml) en el recuento bacteriano durante este periodo
de tiempo y seguir leyéndose como la CMI. Con todas estas limitaciones, b CMI
Enterobacterias, enterococos, patógenosatípleos proporciona información crucial con respecto a b elección del fármaco. En varias
infecciones, como meningitis, endocarditis, y quizás b bacteriemb, es valioso conocer
b concentración bactericida mínima (definida como la concentración necesaria para
ar al 99,9% de los microorganismos alo largo de IS-24 horas). £n dichos casos,
es importante obtener multilogaritmos de destrucción del m lopara
peor en espacios con uniones herméticas, como el sistema nervioso central, el ojo y la garantizar una probabilidad alta de evoludón clinica satisfactorb. En el caso de la
próstata. Por lo general, Upenetración de muchas clases deantibacterlanos es bastante meningitisy la endocarditis existe también d problema de la penetración deiftrmaco
buena en focos deinfecciones complicadas de lapiel o de estructuras cutáneas. Lo que hasta el foco infeccioso primario. En otras drcunstancias (p- e)., neumonía asociada
amenudo no se aprecia esla penetración divergente de fánnacos diferentes, e incluso al respirador), en las que las cargas bacterianas son sumamente altas, la optimización
de fírmacos pertenecientes a la misma clase, en el interior delpulmón para trataruna de b probabilidad de curación exige una terapb altamente bacteridda.
neumonía bacteriana. Por ejemplo, la penetración de los macrólldos en los focos de
infección cutáneos es modesta, pero su ingreso en el pulmón es bastante bueno, con
cocientes de penetiación (área ba)o la curva [AUC] de concentración y tiempo en • DETERMINACIÓN DE LA DOSIS
el liquido de revestimiento epiteliál/AUC en el plasma) que oscilan entre 4 y 20. La FARMACOLÓGICA «CORRECTA»
penetración de los (3-lactámicos puede oscilar entre el 15% y el 100%, pero no hay La dosis brmacológica correcta es aqudia que genera una probabilidad dta de lograr
! variables (al menos hasta la fecha) que expliquen este intervalo. En la una respuestaclínicabuena con unaprobabilidadbaja de desencadenar efectos adversos
tabla 295-1 se enumera unalista de focos de Infección y suspatógenos de ÍS.EI derivados de la concentración. Otra consideración es que la dosis óptima debe tener
propósito no consiste en tenerun conocimiento enciclopédico delos focos infecciosos una probabilidadelevadade suprimir la aparición de mutantes resistentes. Para confiar
o de los patógenos, sino apreciarque focos infecciosos diferentes requieren fármacos en que una dosis brmacológica tenga una probabiüdad alta de conseguir una buena
distintos para proporcionar la cobertura adecuada contra los patógenos presentes evoludón clínica es preciso comprender b relación entre b medida de b exposición
farmacológica y la evolución de la infección, es decir, b fármacodinámica (cap. 28).
También es importante comprender otros factores que aumentan la probabilidad Cuando administramos un fírmaco por vía intravenosa u oral su concentración
de que exista unmiaooipuiismo resistente enel foco l ' inicialmente es baja, aiunenta hasta un valor máximo y, posteriormente, disminuye
serfa el de un paciente que hatomado reciei QSantes de adquirir b con el paso del tiempo hasta que se administra una nueva dosis dd fármaco (en un
mb adquisición de una infección en el hospital régimen de dosis múltiple). Este perfil de concentración y tiempo debe contem
plarse en relación con una medida de la potencb del firmaco contra el patógeno
en cuestión: la CMI. También es de suma importancia señalar la relevancia de la
para cubrir a los patógenos más resistentes. unión a bs proteínas en b mayorb de los casos, ya que es el firmaco libre, no unido
a las proteínas, el que destruye al patógeno. Por todo ello, para poder conocer b
• CULTIVO Y TINCIÓN D EGRAM (armacodinámica de un fármaco o de una dase de fármacos, es preciso conocer en
Una vez identificadoel foco de la infección o determinada la fuente de infección más primer lugar el perfil de concentración y tiempo, el porcentaje de unión a proteínas
probable resulta imprescindibb obtenercultivos de dicho foco, así como b realización y la CMI (fig. 295-1). En el caso de los fármacos que destruyen más rápido a los
de hemocultivos. Li coordinación con el laboratorio de microbiología es dave para microoiânismos a medida que aumentan sus concentraciones (p. ej., fiuoroqui-
asegurar b correcta manipulación de bs muestras para el cultivo. También es de suma nolonas, aminoglucósidos), el cociente dd AUC de fónnaco hbre/CMI guarda la
importancia realizar e interpretar la tinción de Gram de b muestra, b cual puede mejor rebelón con d efecto farmacológico. Con otros fármacos (p. ej., penidlinas,
hacerse de forma directa si b muestra procede de un espacio normalmente estéril, o carbapenémicos, cefalosporinas, monobactámicos), el ritmo de destrucción de los
bien puede precisar de una habilidad de interpretación considerable si procede de microorganismos aumenta lentamente con la concentración y alcanza rápidamente
una zona en b que habitualmente existe 6ora mixta, como el esputo. un valor meseta, y este caso, es el tiempo que el fármaco libre persiste por encima
Aunque no se puede establecer un diagnóstico definitivo basándose en b morfo de b CMI el parámetro que guarda más rebdón con el efecto fermacológico. En
logía celular del microonanismo, es bastante iácüble combinar b información de la ocasiones, el efecto farmacológicovaUgadoal codente entre la concentradón máxima
morfología, la positividad o negatividad de la tinción de Gram del microorganismo, de firmaco libre/CMI. Esto se ve cuando b emergencia de resistencia es frecuente
el foco de la infección y los patógenos más probables parapoder realizar una elecdón y surge con rapidez y la concentradón máxima ayuda a suprimir la amplificación de
antimicrobiana inicial con la probabilidadmás alta de que sea eficaz. Hay que señalar las subpobladones mutantes resistentes.
que el antibiótico elegidoiniciahnente para cubrir a los miaoorganismos presentes en Es preciso rebdonar estas medidas de la exposición brmacológica con el efecto dd
el foco infeccioso primario influye notablemente sobre el desenlace de b infección. fórmaco. Hayvarias formas de hacerlo, pero bs más fi«cuentes son dos. En la primera,
Las elecdones inidabs deberían errar siempre por el lado de b prudenda. Una vez y mis valiosa, los padentes son estudiados durante el transcurso de un ensayo clínico.
que se disponga de los cultivos definitivos, b quimioterapia puede «racionalizarse» Se obtienen numerosas muestras plasmáticas para documentar la ftuTOacodnética del
para suministrar el antimicrobiano más eficaz y menos tóxico al paciente. A medida firmaco, corrigiéndola en fundón de b unión a proteínas. Se establece la CMI del pa
que aumenta b gravedad de la infecdón va adquiriendomás importancia b dección tógeno infecdoso para el fármaco administrado y se calculan las tres medidas de
de la cobertura inicial con respecto a b evolución final. la exposición farmacológica anteriormente dtadas. A continuadón se determina
ILO 295 Quimioterapia antíbacteriana
valores de la CMI, se observan a :Jlaciones de los valores entre 100 y I
1.000 veces. Como p ^ e del proceso de desarrollo del &maco, en la actualidad se 1
idenCiücala fermacocinética de los fomacos nuevos en un gran número de pacientes
con la infección de interés. Como parte de este proceso se determina la variabilidad
! entre pacientes en parámetros fáimacocinéticos de importancia (p. ej., aclaramiento
farmacológico = 10 ± 4 1/hora). Esta información se utiliza entonces con un ins
trumento, denominado simulación de Monte Cario, para plantear y responder a una
cuestión clave: si administro esta doiis farmacológica conaeta a un gran número de
pacientes y reconozco que los valores de la CMI que probablemente encuentre se
sitúan, por ejemplo, entre 0,06 y 8 mg/1, ¿cuántos pacientes alcanzarán la medida
deseadade exposición al firmaco como paraque tengan una probabilidadalta de una
evolución clínica satisñctorla? Esto puedecalailarse directamente a partir de los datos
ya señalados, más la distribución dela CMI pata el fírmaco y el tipo de infección que
se desea tratar. De hecho, muchas de las recomendaciones de dosificación para los
TiMnpo (horas) fármacos nuevos se calculan de este modo y se validan en ensayos clínicos de físe III
i gran escala. Le proporcionan al médico la confianza de que las dosis recomendadas
a e<posici6nfarmacológicaconrespectoa lamedida probablemente ñincionen si el patógeno infeccioso es sensible al fírmaco.
e/CMI. tiempoconfámiacoliQremayor » APARICIÓN DE RESISTENCIA
laCMI, y cocienteentreáreabajo lacurva defármacolibre/CMI.
Si se ehge correctamente el firmaco, el microorganismo debería tener una probabi
lidad alta de ser sensible al mismo. Sin embargo, durante el curso del tratamiento, el
10 dispone de numerosos mecanismos para disminuirla se
U evolución del paciente (normalmente satisfactoria o insatisfactoria, aunque en fármaco (aumentarla CMI) que se estáusando. Esto da lugar a que el efectoseamenor
ocasiones el tiempo que transcurre hasta el éxito o el fracaso sirve como medida de que el inicialmente imaginado, con lo que disminuye la probabilidad de curación.
la evolución). Si la evolución es satis&ctoria o insatisfactoria, la medida apropiada ¿Cuándo es probable que los microorganismos se vuelvan resistentes? Hay nu
de la exposición farmacológica se vincula con la evolución mediante un análisis de merosos determinantes, pero cinco factores son responsables de la mayoría de los
regresión logística. Al crear dicha relación, podemos estimar directamente la casos de aparición de resistencia durante eltratamiento. El primero es la frecuencia
probabilidad de que el paciente presente una evolución satisfactoria si se alcanza de mutación del microorganismo que se está tratando. Como los errores los produce
una cierta medida de exposición al fórmaco. Por ejemplo, si un paciente está reci el microorganismo durante la replicación, las mutaciones se producen en el genoma a
biendo un fármaco cuya capacidad de destruir a los microorganismos depende de un ritmo concretc^ que depende del microoiganismo. En el caso de b resistencia a los
la concentración y alcanza un cociente del AUC de fármaco libre/CMI de 88, el antibióticos, el ritmo de aparición de mutaciones oscila generalmente entre l/IO’
análisis de regresión logística permite calcular la probabilidad de una evolución y I/10‘. No obstante, hay microorganismos, denominados hipermutadores, que
satis&ctoria con una cifra concreta (quizás del 91%). Durante los últimos 10 años tienen mutaciones en otros lugares del genoma (a menudo mutS) que alteran los
hemos sido capaces de generar dichas relaciones pata una serie de firmacos y clases mecanismos de control de los errores de replicación de su ADN. Las frecuencias de
&rmacol6gicas. Las relaciones más frecuentemente estudiadas han sido las referidas mutación de tales microorganismos suelen ser entre 10 y 100 veces superiores a bs
alas fluoroquinolonas, pero puedenencontrarse ejemplos paralos aminoglucósidos, de los miaoorganismos sin estas otras mutaciones.
las oxazolidinonas, los |}-lactámicos y las glicilciclinas, entre otros. El segundo ñctor tiene que ver con la cargabacteriana. Cuanto mayor sea la caiga
La segunda forma de relacionarU exposición aJ efecto antibaaeriano es medíante bacteriana, más probabilidades hayde que un mutante preexistente esté presente en la
los modelos precUnicos de infección en animales. Aquí el criterio de valoración es población bacteriana. La presión antibiótica proporciona a este mutante unaventaja
microbiológico. Observamos el perfil de concentración y tiempo en los animales y selectiva y lo amplifica en la población, mientras que los parientes más sensibles son
al final del experimento determinamos el número de microorganismos que quedan destruidos por el antibióbco. A medida que aumenta la carga bacteriana y supera
después del tratamiento en el foco de infección (habiendo determinado previamente finalmente la inversa de la frecuencia de mutación pata el desarrollo de resistencia,
la cifra basal de microoiânismos). Podemos relacionar entonces la medida de la ex SE incrementa la probabilidadde que haya un mutante resistente en dicha población.
posición farmacológica (como antes) con el número de células bacterianas destruidas Por ejemplo, si la frecuencia de mutación para la aparición de resistencia es de 1/10’
por un régimen especifico. De este modo, podemos determinar si el cociente entre la (1 microorganismo resistente en una población de 10’) y el paciente padece una
concentración de ftrmaco libre/CMI, el cociente del AUC de fármaco libre/CMI o infección bacteriana en la que la carga bacteriana total es de lO’ microorganismos, es
ei tiempo con ñrmaco Ubre mayor que la CMI es la mejor medida de la exposición altamente probable que haya, a priori, un microot^nismo resistente en la población.
&rmacológica para el fármaco o la clase de fórmacos que se está estudianda Puede calcularse la probabilidad real apHcando la distribución de Poisson, la carga
¿Cómo ayudaal tratamiento delos pacientes conocer la relación entie la exposición bacteriana y la frecuencia de mutación hacia la resistencia. En consecuencia, bs
farmacológica y el efecto microbiológico en un modelo de infección en animales? infecciones en bs que la caiga bacteriana es alta tienen más probabilidades degenerar
Basándonos en b experiencia con diferentes clases de fármacos y de clases farmacoló resistencia durante eltratamienta Por ejemplo, en los ensayos de neumonía asociada
gicas, hasido posible relacionar el efecto microbiológico de un firmaco en un modelo al respirador, la administración de imsolo ^-lactámico o de una sola fluoroquinolona
animal con la evolución clínica. Por ejemplo, en el tratamiento de las infecciones permitió que surgiera resistencia al tratamiento entre el 33% y el S0% de las veces.
cutáneas y de estructuras cutáneas complicadas, una exposición farmacológica en El tercer aspecto es b penetración del firmaco. Haycircunstancias (p ej., empiema)
un modelo animal que detiene el crecimiento de los microorganismos durante 24 en las que b carga bacteriana es alta, pero la penetración del firmaco en el foco
horas o que disminuye su cifra en aproximadamente 1 logio (UFC/g) es adecuada infeccioso está disminuida. En este caso es más probable la aparición de resistencia.
para generar una probabilidad alta de una evolución clínica satisfactoria. Esto se ha Por el contrarío, una penetración escasa con cai^s bacterianas relativamente bajas
documentado en el caso de las oxazolidinonas y las glicilciclinas. En el caso de las (p. ej-, meningitis), generalmente no da lugar a una probabilidad alta de aparición
neumonías extiahospitalarias o intrahospitalarias graves se necesita una destrucción
microbiana mayor, por lo general de 2 log,o(UFC/g), para que la probabilidad dt El cuarto aspecto tiene que ver con la replicación propensa al error en los pató
una evolución clínica satisfoctoria sea alta. genos bacterianos. Cuando b resistencia aparece relativamente tarde en el curso
Asi pues, cuandodisponemos de datos clínicos con una fundón de regresión logís del tratamiento y la carga bacteriana es modesta, es probable que tenga b culpa la
tica, es posible identificar una diana de exposición que se asocie a una probabilidad replicación propensa al error. Los antibióticos varían notablemente en cuanto a su
concreta de buena evolución (p. ej., un cociente del AUC de fármaco libre/CMI capacidadpara inducir que b cepa bacteriana desarrolle dicha replicación. Quizás el
de 88 genera una probabilidaddel 91% de una evolución satisfactoria). En el caso de mejor ejemplo lo constituyan las fluoroquinolonas, ya que estos firmacos golpean
un modelo animal, es posible identificar la diana de exposición farmacológica que en el corazón de la replicación del ADN. Los microorganismos perciben el ataque
alcanzará un determinado efecto microbiológico asociado a una evolución clínica sa del antibiótico y desencadenan una cascada de acontecimientos, siendo el más
tisfactoria (la lógica es un paso eliminado). En ambos casos disponemos de una diana importante de ellos la inducción de polimerasas conpropensiónal error (pej., polV).
• de exposición fermacológica que la utilizamos para identificar la dosis «correcta». Estas polimerasas aumentan notablemente el ritmo de errores en la replicación del
Es importante recordar que cuando se administra la misma dosis del fiimaco a una ADN. La mayorb de estos errores son letales para el organismo, y por tanto inútiles
serie de pacientes, ninguna de las curvas de concentración y tiempo seráidéntica. De para él. No obstante, como se trata de un proceso completamente aleatorio, puede
hecho, no es infrecuente observar un intervalo 10 veces por encima o por debajo en ocurriruna mutación por casualidad en un punto que proporciona protección frente
lasmediciones de la exposiciónfarmacológica (p e)., concentración máxima, concen al ataque del antibiótico (p. ej., mutación en la ADN girasa cuando el paciente recibe
tración mínima, AUC). Cuando estas mediciones se transforman incorporándolos unafiuoroquinolona). Percibimos estocomo si el microorganismo tuviera unaventaja
de replicaciónselectiva (aparición de resistencia) y observann
derepl endocarditis enterocócica es el ejemplo clásico: la amptcilina o lavancomicioapor
CMld
CMl del miccooiganismo muíante con respecto aí microorganismo de base. lo general son estáticas, y en su tarea no está la curación de la enfermedad, mientras
El quinto factor tiene que ver con los mecanismos, aparte de las mutaciones diana que el segundo fírmaco de la combinación (un aminoglucósido, estreptomicina o
antibacterianas, que les permiten a los microorganismos sobrevivir en presencia de gentamidna) es en cierto modo resistente cuando se utiliza defbnna aislada (valores
una quimioterapia antibióüca adecuada. Un mecanismo extremadamente frecuente de CMI <500 mg/I). No obstante, la combinación logra una destrucción bacteriana
en la inmensa mayorfa de los microorganismos grampositivos y gramnegativos es la excelente en las vegetaciones endocardlticas, con una probabilidad de curación
regulación al alu de las bombas de expulsión activa. La capacidad de estas bombas elevada si el paciente es capaz de tolerar la terapia combinada durante el tiempo
para drenar moléculas es bastante indiscriminada; pueden expulsar varias clases de necesario. Algunos autores han mencionado la reducción de las dosis de los finnacos
antibacterianos desde el microorganismo, además de sustancias naturales nocivas que constituyen la terapia combinada como ima manera de mejorar el problema de
para él. Estas bombas mantienen las concentraciones del firmaco en sus dianas en la toxicidad, pero esta ventaja teórica es difícil de demostrar de manera convincente
valores menores que en ausencia de ellas. L^s bombas pueden inducirse y regularse en el contexto clínico.
ala bajauna vezque ha pasadola amenaza, o en ocasiones, el microoi^nismo puede Las desventajas de la terapia combinada también son de sobra conocidas. A las
adquirir una mutación en la parte del genoma que regula la expresión de la bomba, dosis completas de cadauno desus componentes puede haber una toxicidadañadida,
de modo que siempre se expresa (expresión constitutiva). aparte deque los costes son mayores conlas combinaciones. Finalmente, las combina
Con la producción de p-lactamasas se observa un proceso similar. A menudo, ciones farmacológicas pueden interactuar de unmodo antagónico en lugar de hacerlo
los genes que codifican estas enzimas se sitúan en plásnúdos y se producen en to de manera aditiva o sinérgica. Por ejemplo, la combinación de tetraciclina y penicilina
do momento. En ocasiones, como sucede con las bombas de e^cpulsión, perciben es en cierto modo antagonistay provocó una serie de fracasos en el tratamiento de la
el ataque del 3-lactámico y su producción aumenta notablemente (fenómeno de meningitis neumocócica en la década de 1950. Sin embargo, haycircunstancias en las
inducción, como se observa en las enzimas de tipo ampC, cuyos genes residen en el que puede tolerarse un antagonismo débil. Se ha demostrado que la combinación de
cromosoma). A veces, los microorganismos adquieren una mutación en la parte del isoniazida más rifámpicina, como parte de la terapia estándar contra Al tufesrcu/osis,
genoma que regulala producción de la ^-lactamasa. Esto se denomina desrepresión es en cierto sentido antagonista en lo que respecta a la destrucción celular, pero
estable, y la enzima se genera en todo momento. La enzima hidroliza m sustrato (el esta combinación proporciona una protección excelente trente a la aparición de
(5-lactámico), evitando de este modo su unión a las dianas, las proteínas fijadoras resistencias. En consecuencia, al hablar de interacciones feimacológicas (sinergia,
i importante concretar el criterio de valoración al
Por último, en los microorganismos gramnegativos, el fármaco debe cruzar la ba- que nos estamos refiriendo,
rrera de difusión de la membrana externa antes de unirse a las proteínas ñjadoras de
|í-lactámícos(siel&macoesun ^-lactámico) enelperiplasma del organismo, o bien • MECANISMO DE ACCIÓN
atravesar lamembrana interna hasta su dianaen el interiordel oiânismo. Paramuchos La investigadón de antimicrobianos nuevos se fundamenta en el prindpio de que la
fírmacos, sobre todo los hidrosolubles, un porcentaje importante de su entrada se diana que afeda a los patógenos no debe estar en el genoma humano o debe ser lo
debe al paso a través de proteínas tipo porinas. Estas proteínas son canales llenos de sufidentemente diferente para que el firmaco en cuestión no provoque una toxicidad
agua que van de unlado a otro de la membrana extema de lasbacterias gramnegacivas. apreciable en los seres humanos. Los P-lactámicos consrituyen un buen ejemplo:
Parte de sufundón es propordonar el acceso a nutrientes parael organismo y facilitar la inhibición de la síntesis de los peptidoglucanos carece de efectos sobre los seres
la difusión de los pioduaos de desecho. Estos canales se utilizan además como paso humanos, ya que, sencillamente, su diana no está presente en ellos. Un ejemplo de
páralos anribacterianos hidrosolubles. El organismo tiene la capaddadde regular a la la sensibilidad diferente a la inhibición por la escasa homología genómica entre las
baja estos canales, ya sea de forma transitoria o permanente (mediante mutadón). Un bacterias y los seres humanos puede verse con los inhibidores de los ribosomas
ejemplo es Psfud la que regulación a la baja de la porina oprO bacterianos- El ribosoma bacteriano es mucho menor que en los seres humanos y
ite la penetración de los carbapenémicos (|3-lactámicos),co muestra afinidades distintas paiafármacos como los aminoglucósidos, las tetraciclinas,
un aumentoresultante entre 2 y 8 veces dela CMI. Aphcados todos estos mecanismos, los mactóhdos yb clindamicina. Como consecuenda, dichos fáimacos constituyen
no es sorprendente que una dosificadón escasa y los cursos terapéuticos prolongados una parte importante del arsenal terapéutico y únicamente desencadenan efectos
a menudo den lugar a la aparición de resistencias. adversos menores relacionados con su modo de acdón principal. Hayque saber que,
Estos mecanismos también mteractüan. En el caso delas fluoroquinolonas, donde en algunas ocasiones, puede producirse una denominada toxicidad «involuntaria».
la replicación propensa al error casi siempre ocune bajo presión, la regulación al De nuevo podemos tomar como ejemplo a los |i-lactámicos: una toxicidad mayor
alza de las bombas de expulsión ahvia parte de la presión antibiótica, permitiendo es la reacción alérgica acelerada, aun cuando la diana para estos Arnacos no está
que el microorganismo sufn más dclos de replicación por unidad de tiempo, pro presente en los seres humanos. En b tabb 295-2 se enumeran los lugares de acción
porcionándole al mecanismo de la replicadón propensa al error más tiempo para y los efectos de numerosos antimicrobianos.
encontrar una mutación que no sea letal y prestar protección contra el fármaco en Amenudo, los antímicrobianos se conciben como bacteriostátices o como baOrnci-
la diana principal. das, términos para ¡os que hay definidones estandarizadas. Se dice que un fármaco es
bacteridda cuando consigue un descenso de I.OOOveces (descenso de 3 log,»[UFC/
• SUPRESIÓN DE LA APARICIÓN DE RESISTENCIAS mi]) en un sistema de prueba in vitio a lo largo de 18-24 horas. Cualquier fórmaco
La supresión de la aparición de resistencias es una conclusión diferente que la con que consiga un descenso menor se define como bacteriostático. Está claro que estas
secución de una evolución clínica o microbiológica satisfactoria. Hay que saber defmiciones son arbitrarias; sin embargo, hay una conexión clínica. £n algunas
que la exposición antimiaobiana (cociente de concentración máxima de fármaco circunstancias, como la meningitis o la endocarditis, resulta esencial destruir hasta
hbre/CMI, AUC de fármaco Ubre/CMI o tiempo con fármaco hbre mayor que la el último miaooiganismo con la combinación de fármacos empleados y la ayudadel
CMI) necesaria para suprimir la resistenda siempre es, al menos, igual de alta que sistema inmunitario. Obviamente, cuanto mayor sea el número de microorganismos
la necesaria paraalcanzar la máxbna destnicdón de células bacterianas, y en la práctica que mate el antimicrobiano, más fácil será lograrlo. En otros casos, como en la neu
mayoría de los casos sustancialmente mayor. monía multilobar, resulta crucial matar al mayor número de miaooiîsmos posible
Recientemente se ha demostrado experimentalmente que es foctible identificar para no sobrecargar a las defensas inmunológicas del cuerpo. Por estos motivos, los
dosis y pautas de dosificadón que supriman la aparidón de resistencias, aparte de médicos suelen preferir los fármacos bactericidas a los bacteriostáticos.
propordonar una destrucción óptima de las células bacterianas. Desafortunadamente,
muchas de las exposiciones necesarias para alcanzar dicha evolución son lo sufi- • MECANISMOS DE LA RESISTENCIA
dentemente altas como para que aumente la toxicidad farmacológica- No obstante, Anteriormente hemos examinado cómo suprimir la aparición de resistencias. Ahora
conforme vayan desarrollándose nuevos productos, será importante identificar las examinamos los mecanismos por los que los microorganismos pueden volverse
exposidones supresoras de b apariciónde resistencia y comprobar si son demasiado menos sensibles a los antimiaobianos. Como ya hemos mendonado, en la inmensa
tóxicas para ser usadas en la clínica, con el fin de salvaguardar la potencia del arsenal mayoría de los casos b resistenda se debe a una alteración en b diana; a una enzima
terapéutico antibacteriano. que modifica el firmaco, haciendo que pierda actividad; al bombeo del fermaco fuera
La otra manera de suprimir la aparidón de resistencias consiste en emplear una del organismo; o en el caso de los patógenos gramnegativos, a la pérdida o regulación
quimioterapia combinada. Este tipo de terapia tiene ventajas importantes, pero a b baja deuna proteína transmembrana, una porina. Estos mecanismos, junto con la
también desventajas significativas. Entre las primeras están que puede mejorar el replicadón propensaal error, pueden interacwar parainaementar mucho la CMl- Por
alcance de la cobertura en el contexto del tratamiento empírico, además de ayudar ejemplo, un gramnegativo que adquirió una mutación en suenzima girasa tendrá ge
a suprimir la aparición de resistencias- Esto se aprecia mejor en el tratamiento de neralmente un aumento 4 veces mayor en suvalor de CMI para una fluoroquinolona;
Myccbacterium tuberculosis, aunque cada vez hay más pruebas de que también pue sin embargo, si b cepa tiene además unabomba de expulsión activaregulada al alza, b
de ser cierto para patógenos de difícil tratamiento como P. aeruginosa y el género CMl podría variar entre 8 y 16 veces. En b tabb 295-3 se muestran los mecanismos
AcinetobacUr. La terapia de combinadón puede ser eficaz contra algunos patógenos de resistenda para numerosas clases de fírmacos, así como los microorganismos más
en infecdones graves en las que un solo producto seria una elección inadecuada. La frecuentes en los que se observan dichos m
P-Lactámicos (penicilinas, Paredcelular: proteínasfijadoras
cefalosporinas, depenicilina
carbapenénúcos, aztreonam) celular
Vinconiicina, teicoplanina, Paredcelular; grupo termiiul Inhibe lapolimerización delos precursoresdelos
daJbavancina, telavancina de D-alanU-D-aJanin. r disaciridos a peptidoglucanos (transglucosiIaci6n),
> alteralasíntesisde laparedcelular
Daplomicina Ittembranacelular Despolarizaciónrápidadel potencial de membrana
Aminoglucósidos Inhibela elongaciónpeptidica, lectura errónea

del código genético, inhibe lasíntesis proteica
Tetraciclinas,gLcílcidinas Síntesis proteica: subunidad Inhibe launióndel ARNde transferencia, inhibe
la síntesisproteica
Bloqueael acoplamiento del ARN detransferencia
aminoacilo, inhibela síntesis proteica
Bloqueala transferencia de aminoácidos a la cadena
peptidica, inhibela síntesis proteica
Bloqueala transferencia de aminoácidos a Ucadena
peptidica, inhibela síntesis proteica
Bloqueala extrusión de lascadenas peptídicas, inhibe
la síntesisproteica
Bloqueala formacióndel complejoiniciador 70S,
inhibe lasíntesisproteica
Síntesis de ácidos nucleicos: Inhibela síntesis deARN
subunidad@de laARN
polimerasadependiente deADN
SíntesUdeácidos nucleicos Lesionaa los ácidosnucleicos, inhibela síntesis deADN
Síntesis de ácidos nucleicos: AON
girasa, topoisomerasaIV la descatenaciónde lasmoléculas deADNdespués
dela replicación, Inhibala síntesis deADN
Inhibicióncompetitivade la síntesis dedi
apartir del ácidof-aminobenzoico, pteroato y ácido (cuandose usa
glutimico con trimetoprima)
Síntesis de ácido fólico: dihidrofolato Inhibe lareducción del dihidrofolato a ácido Ocasionalmente (cuando
reductasa letrahidrofolico se usa con sulíámida)
• EFECTO S DE LOS CAM BIOS FARMACOCINÉTICOS luación, mientras que dicho valor no tiene relevancia parala rebdón con la toxicidad.
Mientras que la fermacodinámlca antimicrobiana es el estudio del efecto de un A pesar de todo, es posible extraer informadón apropiada estimando la rebelón con
fármaco sobre un microorganismo infeccioso, la farmacoclnétlca es el estudio del el desenlace para valores específicos de U CMI. En U figura 295-2 se representan las
efecto de los procesos del cuerpo sobre el perfil de concentración y tiempo del fár relaciones entre el efecto y la toxicidad para los aminoglucósidos con tres valores
maco, y de U capacidad del fármaco para penetrar hasta el foco infeccioso (o hasta de CMl diferentes. Como se observa, resulta relativamente sencillo alcanzar una
el lugar de la toxicidad). Como tal, es un determinante primordial de si un firmaco probabilidad alta de una evoludón clínica satisfectoria con los aminoglucósidos
serácapaz de destruir o de inhibir al patógeno etiológico y, dado que gran parte délas cuando b CMI es de 0,25 mg/l, pero es prácticamente imposible hacerlo cuando la
toxicidades están relacionadas con la concentración, desi se producirá una toxicidad CMI aumenta hasta un valor de 1,0 mg/LEl análisis de b figurase basa en una pauta
grave relacionada con el fírmaco. de dosificadón cada 12 horas; la dosificación diaria de aminoglucósidos mejora nota
Anteriormente esbozamos el algoritmo para identificar bs dosis de los fármacos y blemente esta dromstanda. Además, hayque darse cuenta de que estas rebciones nos
sus pautas de dosificaciónadecuadas. En la tabla295-4 se muestranlas dosis recomen permiten calcular las probabihdades del efectoy de la toxicidadcuando, por ejemplo,
dadasy las pautas de dosificación de algunos antimicrobianos de relevancia, asi como el AUC del aminoglucósido aumenta como consecuencia de una distinción renal,
su capacidadde unión a proteínas y silas alteraciones funcionales hepáticas o renales ya que estos Srmacos se eliminan principalmente por el riñón.
generan cambios importantes en el perfil de concentración y tiempo. Al igual que en el Cuando no se dispone de unarelación de toxicidadsigue habiendo una dianapara
resto de la quimioterapia, la finalidad es generar un perfil de concentración y tiempo un efecto clínico satisfectorio. La consecución de este objetivo debe estarpor encima
en el plasmapara lograr un perfil de concentiaciónytiempo en el foco infeccioso que de todoy las alteraciones renales o hepáticas no deberían obstacuUzar el esfuerzopor
le permita al fórmaco inhibir o destruir al patógeno sin ocasionar toxicidad. mantener b elevadaprobabilidad de efecto observada en los padentes que eliminan
Aunque casi siempre hay una gula del perfil de concentración y tiempo que da el antibiótico con una relativa normalidad. Es posible modificarb dosis o la pauta de
iugar a un efecto antimicrobiano apropiado, resulta más complicado identificar dosificación de un firmaco para disminuirsu acumulación en presencia de deterioro
un nexo entre la exposición farmacológica y la aparición de toxicidad. Existen renal o hepático (dependiendo del fármaco), recalculando a continuación el impacto
datos a este respecto para los aminoglucósidos, incluyendo una cantidadconsidera sobre bprobabilidad de lograr una evoludón clínica satisfectoria. También se puede
ble de información sobre la asociación entre las concentraciones del fírmaco y la calcularla cantidadacumulada con b reducción de dosis o la ampUadón del intervalo
probabilidad de nefrotozicidad, y también para la daptomicina, para la cual se ha de dosificación propuesto. Para el aumento de b exposidón (rebüva con respecto a
esclarecido un nexo entre la exposición y la probabilidad de elevación de la creatina pacientes con un aclaramiento normal) no hay una gula dara, pero podría aceptarse
fosfbdnasa(CPK). una cierta cantidad máxima de acumulación, siempre y cuando el ajuste de la dosis
En el caso de los aminoglucósidos, se han establecido las relaciones entre la expo propuesto mantenga una probabilidad alta de evoludón satisfectoria. La aceptación
sición farmacológica y k probabihdad de una evolución clínica satisfactoria, y entre del incremento de exposición al fármaco tras el ajuste de la dosificadón suele ba
la exposición al fármaco y la probablLdad de nefrotoxicidad. Dichas relaciones se sarse en una combinación de toxicologb precUnica y las exposldones más grandes
describen en forma defunciones de regresiónlogística, demodo que puede calcularse observadas en los ensayos clinicos de fose 1y II. Sin embargo, el aspecto central es
la probabilidadleal de ambas evoluciones. La diferencia escriba en que, para que haya que b alteración propuesta en la dosis o en el intervalo de dosificadón mantenga una
una relacióncon una evolución satisfactoria, el valor de la CMl formaparte de la eva probabilidad alta de una evoludón clinica satisfectoria.
..Ü 295 Quimioterapia antibacteriana
MECANISMOS DE RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS

ANTIBACTERIANO MECANISMO MICROORGANISMO REPRESENTATIVO
Diwa iilterada (proteínas fijadorasdepeniciliiu) Staphyhcoccui aureus resistentes a meticiUna (SARM),
as, entetobacterias (incluy
livadocas (acetilación, adenikcián, fbsíbiUación) S. au amiginoín enterobactecias

Permeabilidaddisminuida Enterobacteriaí, P. aeruginosa, enterococos
Salidafevorecida
Disminución d« launiónribosómica
SalidaÔKcida
Ernimas maclivadoras (acecUación)

Daptomicma Diana alterada
Glkikldinas Salidafevorecida Enterobacterias, especialmentePnteu¡
Maccólidos, clindainidna, c< Dianaalterada (metilacióndeARN ribosómico) S. aurms,S.pnf-,moni(«! (no cetóUdo),
Bactemidesfragilis
Salida ôr«cida (no clindamicisao ceWlidos) S. pneumoniM, estreptococos
Enterobacterias
Enzimas inactivadoras Esdieiichic coli, KUbsUüapneummiae, S.
LineMÜd Diana alterada Enterococos, S. auraa
Quinolonai Diana alterada(ADNgirasa, topoisomen Enterobacterias, P. ¡¡eruginosa
Peimeabilidaddisminuida
Salida ôcecida E coli, P. amiginosa
Diana alterada (ríbosoma) N. ¡ononhoeae, estreptococos
E.a>li,S.pneumonmt
Enterobacterias
B.fragilis
Ecoli,S.autûs
Diana alterada (dihldropteroatoslntetasa Enterobacterias, M. catarrluilU
reductasa)
Aumenco d«la producción deicidoj>-an S. aureus, N. gmorrítoeae
Permeabilidaddisminuida P. aempitosa, enterobacterias
da (h i^ de anión del precursor del E-fiiecium, E./aaalU, S. aunus
• CLASES DE FARMACOS Y SU S PROPIEDADES amidasa del ácido N-acetilmurámico, la cual destruye la pared celular bacteriana,
Alo largo de los iSltimos 70 años se han desarrollado numerosas clases de atitimlcro- provocando su lisis.
bianos diferentes- Eítas clases difieren en sus mecanismos de acctón, sus mecanismos La forma más común por b que los patógenos se autoprotegen de b acción de los
de aparición de resistencias y si matan a un número sustancial de microoiganis- 3-bctámicos es mediante la elaboración de ^-lactamasas. Los genesparaestas enzimas
mos o si solamente interrumpen sucrecimiento. En las secciones siguientes se exami pueden estar en plásmidos u otros tegmentos de ADN transmisible, o bien pueden
nan algunas de las propiedades de las principales clases de antimlcrobianos que se residir en el cromosomabacteriano. Algunos fármacos, como los carbapenémicos, son
utilizan en la actualidad. resistentes ab hidrólisis por numerosas enzimas (aimque ciertamente no a todas ellas,
especialmente las metalo ^-lactamasas ylas ^-lactamasas de tipo carbapenemasa deK.
I^-Lactámicos pneurtiOTiiae). Una de bs fbnnas desarrolladas para proteger a estos fórmacos consiste
Esta clase de firmacos es posiblemente el grupomás importante de antimicrobianos. en añadir un segundo producto, un inhibidor de la |3-bctamasa. Algunos ejemplos
Mediante modificación química han adquirido un espectro de actividad excepcio- son el clavulanato potásico, el sulbactam, el tazobactam y, más recientemente, el
nalmente amplio, y, por lo general, su perfil de seguridad es excelente. La toxicidad NXL-104 (un ftrmaco experimental). Estos productos inhiben a diferentes tipos de
principal está relacionada con reacciones alérgicas a productos de degradación del 3-lactamasas, siendo el NXL-104 el único capaz de inhibir a bs enzimas tipo ampC
fítmaco. Existen numerosos Cipos diferentes de ^-lactámicos, como penicilinas, producidas por P. aeruginosa, el género Enterobacter, el género Ciírobacter, Serratia
cefalosporinas, monobactámicos y carbapenémicos. mmescens y Protea indo! positiva (microoîsmos SPICE).
Estos productos se unen a su diana, las proteínas fijadoras de ^-lactimicos (deno Para todos los jj-lactámicos la tasa de destrucción microbiana es relativamente
minadas a veces proteínas fijadoras de penicilina). Estas proteínas de unión tienen un independiente de la concentración, siendo el factor más importante para el aumento
lugar activo de serina con el que el fármaco establece un enlace covalente a través del de destrucción de los microorganismos el tiempo que el fármaco libre supera la CMl.
grupocatbonilo del anillo 3-lactimico. En ocasiones, < Estas clases difieren en cierto sentido, de modo que los carbapenémicos requieren
sobre b configuración del microorganismo. Por ejemplo, en los microorganismos 40% de tiempo con fármaco libre mayor que b CMI para que
gramnegativos, la unión a la protelna fijadora de penicilina (PBP)-2 provoca que acciónbactericida sea casi máxima. En el caso de bs penicilinas este porcentaje se
el microorganismo adquiera una configuración esférica, mientras que b unión a la aproxima al 50%, y en las ceftdosporinas y los monobactámicos es del 60-70%.
PBP-3 provocala elongación del organismo. Porlo general, la unión de alta afinidad a
la PBP-1 conduce a la muerte rápida del microorganismo, acompañada en ocasiones Amlnoglucósidos
por hsis. La respuesta clásica de S. pneumonioe a la penicilina G esunalisis rápida Estos importantes fón os fueron descubiertos a finales de b década de 1940 para
del microorganismo. La unión ala PBP-1 (la o Ib) da lugar a la activación de la el tratamiento de M. ft mIosís (estreptomicina). El cribado deproductos naturales
I REGÍMENES DE DO SIFICACIÓ N DE A N TIBACTERIAN O S. FARM ACO CIN ÉTICA Y AJUSTE DE DO SIS EN PACIENTES CON IN SU FICIEN CIA RENAL O HEPÁTICA
FORMULACIÓN CONCENTRACIÓN SÉRICA
CLASE/FÁRMACO
AMINOOLUCÓSIDOS
Amikacína Smg/kg adaSho 2-3 No Mayor Sl(H,P)
ISmg/kgcada24h
I,7mg/kgcada8ho 2-3 N. Mayor SI(H,P)
5mg/kg cada24 h
l,7mg/kg cadaSho ^3 No Mayor SI(H,P)
5mg/kg cada24 b
Í,7mg/kgcad4gho 2-3 NO Mayor SI(H,P)
Smg/kg cada24h
ANTITUBERCULOSOS
Etambutol IS mg/kgcada24 h (v.o.) SI 3,3 No Mayor SI(H,P)
Isoniazida Smg/kgcada24 ho SI 3 SI Mayor SI(H,P)
300mgcada24h(vA)
10 mg/kgcada8 h (v.o.) SI 10 SI SI SI(H)
Ri&mpicina iOmg/kg0 SI 3 SI Menor No(H)
600 m|cada24h(vA)
CARBAPENÉMICOS
Doripenem 0,S-l/)gcada8h I No S, SI(H)
lgcjda24h - 4-5 Desconocido Sí Sí(H)
0,5-lgcada6-8h - ' No Evitar endisfund6i1 Sí(H)
renal ^ve
Meropenem 0,5-2 g cada 8 h _ No Sí Si(H)
CEFALOSPORINAS DE PRIMERA GENERACIÓN
Cendradlo I.000mgcadal2h(v.o.) SI 1,S No SI SI(H)
Ce&JeDna 2S0-500mgcada6h(v.o.) SI 1 No Sí Si (H,P)
Ce&zolina 0,S-2gcada8h - 2 No Mayor Si(H)
No(P)
Cefradina S00-1.000mgcada6-12h SI- 103 No Sí Sí(H,P)
CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GENERACIÓN
Csfador 2S0-S00mgcada8h(v.o.) SI* 0,8 No Sí SI(H)
Cefoatina l-2gcada6-8h - 0,8 No SI SI(H)
No(P)
CefptozUo 2S0-S00 mgcada 12 h (v.o.) SI lA No SI SI(H)
Cefuronma 750-l.s00mg cada8h - 1¿ No SI S1(H,P)
CeíiiroúnaaKtil 250-500 mgcada 12h(vx).) Si No SI SI(H,P)
CEFALOSPORINAS DETERCERA GENERACIÓN
Cefdinii 300mgcadal2h(v.o.) SI 1,7 Desconocido Menor SI(H)
400 mg cada 12 h (va) SI 1,6 No SI SI(H)
Cefixima 400 mg cada 24 h (va) SI 3 No SI No(H,P)
Ceibtazíma 1-2 g cada6-8 h 14 Menor Menor SI(H)
-
No(P)
Cefpodadmaproxetil 200-400 mgcada 12 h (va.) SI 24 No SI SI(H)
Ceftaádima I-2gcada8h - 2 No Mayor SI(H,P)
REGÍM ENES DE D O S IFIC A C IÓ N DE A N TIB A C TE R IA N O S , FA R M A C O C IN É TIC A Y AJUSTE DE DO SIS EN PACIENTES C O N IN SU FIC IEN C IA R E N A L O HEPÁTICA (contj
FORMULACIÓN CONCENTRACIÓN SÉRICA gA SEMIVIDA SÉRICA INSUFICIENCIA INSUFICIENCIA VALORES SÉRICOS
c la s e / f Aamaco ^S(%) NORMAL(H) HEPÁTICA RENAL AFECTADOS POR DIALISIS
CEFALOSPORINAS DE TERCERA GENERACIÓN ícoWj
Ceftibuteno 400 mg cada24h (v^.) Si(H)
SI(H)
No(P)
CeftriuoDa l-2gcadaI2-24h No(H)
CEFALOSPORINAS C ; CUARTA GENERACIÓN
Cefepima
PENICILINAS
AmtaicUiM
875/125mg cada 8-12h
I gcadaéh
Anteonan 1-2 g cada8 h SÍ(H,P)

Cbxícilina 500 mg cada6 h (va.) No(H,P)
Diclowcilina S00mgcada6h(v.o.) No(H,P)
Nafcilina 1-2 goda 4-6 h No(H,P)
1-2 g cada4-6 h No(H,P)
3'4mUlones deunidades Sí(H)
cada4-dh No(P)
500mgcada6h(vo.) SÍ(H)
No(P)
3,375-4,5 g cada6-8 h SI(H)
Tkaicilina/dsvulanatD 3,l|cada4-8h S((H,P)
QUINOLONAS
Ciproflcuocino 400 mg cada 8-12h
500-750 mgcada 12 h (v.o.)
Gemifloxadno 320m|cada24h(v.a) Io(H,P)
UvoOmaciao 2S0-750mg cada24 h (iv. o «i ío(H,P)
Moxifloucino 400 mg cada24 h (Lv. o vo.) Jo(H,P)
TETRACICLINAS,GLICILCICLINAS
Doxidclina 100 mg cada 12-24h(v.o.)
después de una dosisd« caiga
delOOmg
100 mg cada 12-24h(v.o.)
después de unadosisde carga
de200mg
Tetracidina SOOmg cada6h(>.a) Evitar No(H,P)
Tigecklina 100 mg, a continuación 50 mg Menor No(H,P)
cada 12 h
SÍ(H)
No(P)
No(H,P)
No(H,P)
No(H)
S((H)
6h(v^,) S((H)
da8-12h No(P)
CAPÍTULO 295 Quimioterapia antibacteriana
dosis altas diarias a pacientes con una ftjnción renal normal optimice b capacidad
bactericida y minimice la probabilidad de inducir un efecto tóxico relacionado con
los aminoglucósidos.
Los aminoglucósidos más antiguos (estreptomicina y gentamicitia) son los que
tienen el mejor perfil de sinei^ con fármacos activos contra estreptococos gram-
positivos (sobre todo enterococos). La tobramicina es, por lo general, el que Uene
más potencia ftente a P. aeruginosa (en fundón de las enzimas modificadoras de
los aminoglucósidos presentes en una localización concreta). La estreptomicina y
la amikacina, gracias al número de grupos amino que contienen, suelen ser cuatro
veces menos potentes que la gentamidna o la tobramicina. Por ello, sus dosis suelen
ser tres o cuatro veces más altas.
Eítos ñrmacos deberían considerarse componentes de regímenes combinados en
20 40 60 so 100 120 140 160 180 200 pacientes con cuadros graves, sobre todo en aquéllos infectados pormicroorganismos
AUC (to aminoghicóíido gramnegativos, en el contexto de un tratamiento empírico-
Quinolonas
Estos fármacos son completamente sintéticos y no existen en la naturaleza. Son
inhibidores (según el fármaco y el microorganismo) de tas topoisomerasas U y IV.
Esto significa que actúan en el corazón de b replicación delADN, convirtiéndolas en
fármacos bacteriddas de acdón rápida. La utilizadón de la fluoración aumentó de for
ma notable b actividad microbiológica de estos compuestos, por lo que adquirieron
utilidad tanto para las infecdones extrahospitalaiias (sobre todo del tracto urinario
y neumonía) y para las infecciones intrahospitabrias por gramnegativos.
Estos fármacos tienen una gran capacidad de penetradón en todos los espados,
alcanzando concentraciones sustandales dentro de las células. Esto Ies convierte en
activos frente a patógenos intracelulares obligados como CMamydophila, Legione-
lia y Mycopla$ma. También penetran bien en espacios con uniones herméticas
(próstata, ojo, sistema n< óoso central) y en el interior del líquido de re
epitelial.
AUC de aminoglucósKlo Hab deidades asociadas a estos fármacos son «no intencionadas».
Algunos compuestos de esta clase fueron retirados del mercado o fueron señalados
con etiquetas de advertencia por parte de las autoridades sanitarias debido a la
aparición infrecuente de torsades de pointes (cap. 65) o de otras toxiddades graves
y potencialmente mortales, como hepatitis eosinófib.
Su capacidad bactericida depende de la concentración, de modo que el cociente
entre el AUC de fármaco libre/CMl es el que mejor se asocia a la capacidad
bactericida del régimen terapéutico. Merece la pena señalar, sobre todo para
un fármaco que es completamente sintético, que hay una serie de mecanismos
de resistencia que permite a las bacterias escapar de b presión del fármaco. La
combinación de b sobreezpresión de bombas de expulsión activa y de b replicación
propensa al error, con la consiguiente aparición de mulantes en localizaciones con
cretas, así como la infradosiíicación para los primeros fármacos de b dase, ha dado
origen a una resistencia considerable, sobre todo entre aisbdos de gramnegativos y
6 0 100 120 140 160 160 200 en pacientes ingresados en UCL
AUC de ammoghjcówdo
Macrólldos, tetracidinas, estólidos, dindamidna y linezolid
Todos estos fórmacos se unen a diferentes puntos en el ribosoma bacteriano, lo que
les convierte en inhibidores de la síntesis proteica y, en b mayoría de los casos, en
fórmacos con una actividadbactericida limitada. Una excepdón puede sersu actividad
frente a S>ptieumoniae.
La mayor utilidad délos macrólidos (sobre todo claritromicinayazicromicina)
se produce en las infecdones respiratorias extrahospitalarias por dos motivos. En
idenCiRcó diferentes aminoglucósidos como kanamidna, neomicina, gentamidna (en primer lugar, su espectro se ajusta bien a los patógenos dásicos y atípicos que se
realidad una combinadón de ti«s congéneres) ytobramidna. Se han descubierto otros detectan en estos pacientes. En segundo lugar, se concentran bastante bien en el
productos semisintéticos, como amikacina, netilmicinayarbekadna (entre otros) que liquido de revestimiento epitelial, con acumulaciones que oscilan entre ó y 20 veces
se han usado como terapb en Estados Unidos y en otros países. las del plasma. Esta acumuladón explica también en parte por qué estos productos
La neftotoxiddady la toxicidad del oído medio (pérdida de audición o pérdida de han fundonado mucho mejor en el aparato respiratorio que en la piel o en estructuias
equilibrio) son los efectos secundarios que limitan la dosis de estos fármacos, y son cutáneas. La telitromicina, un cetólido, conserva su actividadfráite a muchas de las
bs responsables de que los aminoglucósidos hayan perdido partidarios en la década cepas resistentes a macrólidos (pero no ¿ente a todas).
de 1990 y en b primera década del siglo XXI. Actualmente se sabe que la mayor Los macrólidos y la telitromicina son fármacos cuya actividad bactericida está
parte dei potencial nefrotóxico (pero no toda) puede mitigarse con una dosificación impulsada por el cociente del AUC de fármaco libre/CMI, pero por razones dife
intermitente de estos firmacos (habitualmente una vez al día). No obstante, incluso rentes. La actividad microbiológica de la tehtromicina depende, en cierto sentido,
con una terapia diaria, su uso prolongado todavía puede causar nefcotoxicidad u de la concentradón, mientras que la de los macróhdos clásicos no. La telitromicina
ototoxiddad. actúa más como los aminoglucósidos y las quinolonas, en cuanto abasodación
La reciente aparidón de resistencbs, sobre todo entre cepas de gramnegativos, entre efecto bacteriano e índices de exposidón. Los macrólidos clásicos, sobre to
y de nuevos mecanismos de resistencia, como la mediada por carbapenemasas de do azitromicina, inducen un efecto persistente o postantibiótico largo y su efecto
K. pneumonía, inclusoftente a nuestros mejores P-lactámicos, ha susciudo un interés bacteriano no depende de la concentración. Este efeao postantibiótico suprime un
renovado en los aminoglucósidos existentes y la búsqueda de productos nuevos que nuevo crecimiento bacteriano una vez que la concentradón del fármaco disminuye
sean más resistentes a la inactivación por parte de enzimas modificadoras de los por debajo de la CMI, hasta que se administra la dosis siguiente delfármaco. De este
aminoglucósidos. modo, parece que la rebción esta impulsada por el codente del AUC de fíimaco
Su capacidad bactericida depende de la concentración y son exterminadores libre/CMI, pero con un mecanismo diferente de aquellos fármacos cuya artividad
bastante rápidos. Por tanto, el cociente AUC/CMl (o como a veces se describe, el bactericida depende de la concentración.
cociente entre concentradónmáxima/CMl) es el foctor que s« asoda más fielmente La mayorparte de los efectos tóxicos son no intendonadosygastrointestinales. Sin
con la actividadbacteridda. De esta manera, es de esperar que la administradón de embargo, puede haber una cierta prolongación del intervalo QT (cap. S4).
m m
u espectro de actividad excepcionalmenCe amplio, abai- La daptomidiu es un antibiótico lipopeptfdico descubiertoen la década de
oi como gramnegativos, y son bastante
revividoactivas
en la defrente
1990 gracias
a al mejor conocimiento de la relación entre la exposición
isición
patógenos atípleos. La última tetraclclina descubierta (tigecicllna, una glicilcicllna), y el efecto y fiante a la expoádón y la toxicidad. Se descubrió que el efecto antibacte
también tiene buena actividad Erente a S. aureus resistente a meticilina (SARM). La riano contra SARM dependía del cociente entre el AUC de fórmacoÜbre/CMl. Los
tigeciclina difiere de las tctracidinas previas (p. ej., doxicidina, tninociclina) en que efectos musculares que aparecieron poco después de su introducción Hmitaron su
su estructura evita a un buen número de bombas de expulsión activa y proporciona utilización. Las concentraciones mfnimas de daptomicina son las responsables de di
cierto grado de protección rlbosómica. cha toxicidad, que puede aminorarse mediante una dosificación diaria (minimizando
La cUndamlclna, una lincosamlda, posee un espectro que abarca a la mayoría de de este modo las concentraciones mínimas)-
los anaerobios de mayor relevancia clínica, incluso muchos pertenecientes al grupo Este fármaco recibió la aprobación para el tratamiento de infecciones de la piel y
Bacteroides (aunque se han visto algunas resistencias). De estemodo, es un firmaco estructuras cutáneas y sobre todo para la bacteriemia compbcada por S. aursusy la
útUpara infecciones en las que los anaerobios desempeñan un p endocarditis tricuspidea. También es activo frente a los enterococos. £n el liquido de
10 los abscesos pulmonares y las infecciones ir . £n muchas zc revestimiento epitelial el fármaco se fija al surfectante, lo que excluye su utilización
delpaís conserva cierta actividadfrente a SARM, peKi este efecto debería comprobar- para el tratamiento de la neumonía-
ueba D-test (resistencia inducible a macrólidos-lincosamidas-estrepto- La daptomicina puede provocartoxicidadmuscular, la cual esbastante infrecuente,
gramina) en el laboratorio de mícrobiol {ía. También posee una actividad buena pero puede ir precedida de una elevación delos valores de CPK. El daño muscular se
frente a muchos esQ^ptococos. Como es n inhibidor de la síntesis proteica, puede debe a las concentraciones minimas de daptomicina, por lo general cuandola concen
proporcionar resultados especialmente bu is cuando las cepas de estafilococos o tración está por encima de 25 mg/1. La monitorización de la CPK es de gran ayuda
estreptococos elaboran una gran cantidad de tox para controlar a los pacientes sometidos a terapia con daptomicina.
De nuevo, la toxicidad es no intencionaday la mayoría de los efectos adversos son
gastrointestinales. Puede aparecer diarrea asociada al antibiótico, asi como colitis m TOXICIDADES
Todos los antimicrobianos desencadenan efectostóxicos. En latabla 29S-5 se enume
ñas e inhibe la síntesis proteica. ran las toxicidades más frecuentes para un gran número de antimicrobianos.
Se caracteriza por su excelente actividad frente agrampositivos y por su actividad
sóUdafrente a SAKM. Se ha usado en infecciones de la piely de estructuras cutáneas
y se está estudiando su efecto en las neumonías nosocomiales por SARM. Penetra • DURACIÓN DEL TRATAMIENTO
bien en la piel y en el liquido de revestimiento epitelial, razón por la que se está estu Se sabe relativamentepoco respecto a cuál puedeserla duración óptima del tratamien
diando en las infecciones por SARMfrente a la vancomicina. También se caracteriza to. Se han realizado algunos trabajos paraintentar definir ciertas circunstancias en las
por la disponibihdad de una formulación oral sumamente biodisponlble. que los ciclos breves puedan ser útiles. Por ejemplo, es bastante probable que la gono
El cociente del AUC de fícmaco hbre/CMI del linezolid es el Indice fermacodi- rrea se cure con una única dosis del Brmaco (cef^riaxona, cefixima, fluoroquinolonas),
námico que mejor se asocia a su capacidad bactericida. Su toxicidadviene reflejada siempre y cuando el miaoorganismo sea sensible al fármaco administrado.
por el descenso del recuento de células derivadas de la médula ósea, sobre todo En el caso de trimetoprima-sul&metoxazoly délas fluoroquinolonas, se ha com
plaquetas, particularmente con un uso prolongado. Los casos de resistencia son probado en ensayos controlados que los cursos de 3 días son adecuados en el caso
infrecuentes y se aprecian más frecuentemente en enterococos que en S. aureus. de infecciones no complicadas del tracto urinario. En el caso de los ^-lactámicos se
Hay cinco o seis copias del gen que codifica la diana. A medida que aumenta el necesita ima duración algo mayor-
número de copias muladas, la elevación de la CMI es prácticamente lineal. Como Enlas neumonías extrahospitalarias los ensayos controlados con fluOKiquinolonas
estas dianas mutadas tienen un cierto coste de competencia biológica, hay una han demostrado resultados óptimos con cursos de S días, fundamentalmente porque
lenta reversión hacia dianas de tipo natural cuando se suspende el tratamiento. k actividad bactericida de estos fármacos depende de la concentración. En la sinu
Sin embargo, si mutan todas las copias no pueden invertir hacia el tipo natural- La sitis bacteriana, una muestra directa de los senos infectadas ha demostrado que los
detección precoz de los cambios en la CMI debería hacernos considerar un cambio patógenos bacterianos eran erradicados con ciclos de 3 dias o menos, sobre todo en
o una suspensión de la terapia. el caso de infecciones por S. pneumoniae.
En la neumonía asociada al respirador, una comparación de doble ciego de ciclos
Vancor lupristina/dalfopristinaydaptomicina de tratamiento de 8 y 15 días demostró que, con una sola excepción, la evolución
Aunque son diferentes desde el punto de vista estructural, estos firmacos (junto con clínica del curso de 8 dias era igual de buena, con menos casos de resistencias, menos
el linezolid) se distinguen por presentar una actividad fiable frente a SARM. antibiótico administrado y menos toxicidades. La única excepción la constituían los
La vancomicina actúa sobre la pared celular y es bactericida. Su efecto antimi casos en los que se recuperaban bacilos gramnegatívos no fermentadores (P. aeru-
crobiano viene impulsado por el cociente del AUC de fármaco libre/CMI. Es activa ginosa o^éneioAcinetobacter). En estos casos se apreciaba un número de recaídas
frente a muchos patógenos grampositivos y recientemente se ha distinguido por su significativamente superior con 8 días que con 15 dfas, si bien la evolución clínica
actividad frente a C difficile cuando se administra por vía oral. Como muchos otros no era diferente.
fármacos, su uso generalizado ha provocado la aparición de resistencias, tanto en En algunas infecciones los microorganismos üenen un crecimiento lento y requie
enterococos como en S. aureus (aunque es este último es infrecuente). ren más tiempo para controlarse, como sucede en la endocarditis y la osteomiehtis.
Aunque la vancomicina tiene la reputación de tener una actividad bactericida En estos casos suele ser necesario un cursomás largo de4 a 6 semanas, y en ocasiones
lenta, no se ha visto superada de un modo significativo por ningún Srmaco nuevo,
al menos en ensayos clínicos en infecciones de U piel y de estructuras cutáneas. Finalmente, una de las duraciones de tratamiento más prolongadas es la de la
Se ha documentado una variación lenta de la CMI. Aunque numerosas cepas de tuberculosis. En este caso, algunos microorganismos se encuentran en un estado
S. aureus eran inicialmente sensibles a valores de CMI de entre 0,25 y 0,5 mg/1, «no rephcativo persistente» (NRP), el cual indica que no crecen y que no están
actuahnente son una minoría; 1,0 mg/1 representa el valor modal, y pocas cepas activos desde el punto de vista metabóUco. Cuando se recuperan siguen siendo
tienen valores de 2,0 mg/1-Las CMI más altas aumentan la dificultadde tratamiento sensibles a los antimicrobianos que se están usando, pero mientras están en el estado
délas cepas con la dosificación convencional (I g por vía intravenosa cada 12 horas). NRP no pueden destruirse ficilmente con la terapia vigente (resistencia fenotípica,
Además, recientemente se ha comprobado que las dosis de vancomicina más altas no genotípica). Se necesitan cursos de 6 meses para los microor^nismos sensibles
se asocian a un mayor riesgo de nefrotoxicidad, aunque se administre el fármaco en y de 18 a 24 meses para la tuberculosis multirresistente, debido a la necesidad de
monoterapia. Aparte de la nefrotoxicidad, la vancomicina desencadena liberación utihzar regímenes subóptimos. De hecho, uno de los objetivos primordiales de la
de histamina («síndrome del hombre tojo») cuando se infunde demasiado rápido investigación es encontrar fármacos que posean actividad bactericida sobre los
por vía intravenosa. Para las dosis convencionales se aconseja administrarla a la microorganismos en estado NRP, lo cual acortaría sustancialmente la duración del
largo de 1 hora. tratamiento contra M. tuberculosis.
Quinupristina/dalfopristina es una combinación de una estreptograminaA y una
estreptograminaB. Aunque cada una de ellas es bacteriostática, la combinación puede • FRACASO DE LA TERAPIA ANTIMICROBIANA
lograr cierta actividad bactericida, ya que los dos fármacos actúan sinérgica La terapia antimicrobiana fracasa en ocasiones, definiéndose este fracaso como la
La sinergia se pierde, no obstante, cuando aparecen resistencias a cualqi áe'os persistencia de signos y síntomas de infección o la persistencia de fiebre. Cuando
&macos. Además, la magnituddela actividadbactericida es modesta, debido a que las nos enfrentamos a un fracaso después de una terapia supuestamente adecuada,
semividas de los firmacos son cortasy a la imposición de los intervalos de dosificación deberían activarse una serie de investigaciones: l) ¿apareció una resistencia o una
cada 12 horas. Esta combinación farmacológicaposee actividadfrente a enterococos sobreinfecclón?, 2) ¿hay alguna viscera hueca obstruida (p. ej., tracto urinario o
resistentes y treme a SARM. Entre sus efectos tóxicos están las mialgias relativamente gastrointestinal)?, 3) <hay algún absceso o alguna colección infectada que no se
intensas en algunos pacientes. Es bastante flebitógena y debe administrarse a través haya drenado (p. ej., empiema)?, 4) ¿hay algún cuerpo extraño infectado (p. ej.,
de un catéter venoso central, lo cual hmita su utihdad. catéter intravenoso o prótesis), o hay tejidos desvitalizados (p. ej., se
} 296 Infecciones estafílocócicas
COMPARACIÓN DE CLONES i
DE STAPHYLOCOCCUSAUREUS RESISTENTES
A M ETICILIN A (SARM) COMUNITARIOS
Y HOSPITALARIOS
MrmeJiálnJtunlibfo SARM COMUNITARIO SARM HOSPITALARIO
>úlsl«wudship. InfecíDisClinNorthAm
USA100(ST5)
USA500(ST8)
USA800(ST5)
Presente en ■<9596 Presente«n <5%
|3-Lactámicos, macrólidos, 0-Lactimicos, macrólidos,

fluoroquinolonas dindamicina, tenacicUna,
fiuoroquinolonas,
IN F E C C IO N E S ESTA FÍLO CÓ CIC AS O aminoglucésidos
HENRYCHAMBERS Tiempo de duplicación' 30 minutos 4S-60 minutos
Infrecuente Frecuente
Los estafilococos soa micrO' os bien adaptados tanto como comensales cc

patógenos. Las especies coagulasa-negatlvas constituyen una proporción significativa
de la microbioma normal de la piel humana. Staphyhcocaa aureus, especie coaguUsa-
positiva, está presente en la flota nasotáiingea en un tercio de los individuos, la
mayoría de los cuales no llega a infectarse. Como patógeno, S. aureus es una de las
causas más trecuentes de infecciones bacterianas, que abarcan en gravedad desde
infecciones cutáneas relativamente banales a enfermedad invasiva letal. Las especies
S. aureus que los no portadores. El modo principal de transmisión de S. aureus es
coagulasa-negativas son intrínsecamente menos virulentas y menos invasivas que
el contacto directo con un individuo infectado o un portador asintomático, proba
S. aureui, peco son responsables de la oiarta parte delas infecciones asociadas a la asis
blemente por ser portador transitorio de S. aureus en las manos. S. aureus puede
tencia sanitaria, casi siempre con implicación de un dispositivo médico permanente.
también contaminar las superficies ambientales, en donde puede persistir durante
Las cepas de estafilococos resistentes a bs antibióticos son bastante prevalentes, con
días. El papel de la contaminación ambiental en la transmisión no estábien definido,
importante repercusión en el tratamiento.
pero puede ser importante si se contacta con superficies o materiales densamente
contaminados. La transmisión de S. aureus mediante goticulas y aerosoles tiene muy
• EL PATÓGENO poco o ningún papel
El género Staphylococcus consta de más de 30 especies distintas. Estos microorga
S. aureus es responsable de millones de infecciones cada año en Estados Unidos,
nismos han coevolucionado como dora normal de mamíferos y aves. Son células
la mayoríade las cuales son infecciones cutáneas adquiridas en la comtmidad. Apro
esféricas grampositivas (es decir, cocos) de 0,5 a 1,5 (i.mde diámetro que se dividen
ximadamente el S-10% de bs infecciones por S. aureusson invasivas y se asocian con
en múltiples planos para formar agregados que se asemejan a racimos {staphylo
frecuencia a bacteriemia. S. aureus también causa cientos de miles de infecciones
deriva de la palabra griega para designar un «racimo de uvas») cuando se observan
asociadas a la asistencia sanitaria cada año, de las que el 50-é0% están causadas por
al microscopio. Los estafilococos son microoiîsmos inmóviles, no esporulantes,
S. aureus tesUlente a meticilina (SAEW). Con anterioridad a mediados déla década
resistentes a la desecación, a pH extremos y a elevadas concentraciones de sal y
de 1990, bs cepas de SARM estaban casi exclusivamente asociadas al hospital o a la
capaces de crecerbajo condiciones aerobias y anaerobias. Los estafilococos producen
asistencia sanitaria, pero en la actualidadse han hecho prevalentes en la comunidad-
catalasa, enzima que degrada el peróxido de oxigeno en agua y oxigena, lo que de
Las cepas de SARM asociadas a b comunidad son distintas de las clásicas cepas de
modo definitivo les distingue bioquímicamente de estreptococos y enterococos. La
SARM asociadas a la asistencia sanitaria en varios aspectos (tabb 296-1).
prueba de la coagulasa es la base para diferenciar a S. aureus de las otras numerosas
especies no patógenas cogulasa negativas. La coagulasa es unaproteina de superficie
celular segregada que, en presencia de una proteina del pbsmaparecida a b protrom-
bina, convierte al fibrinógeno en fibrina, formandoun coágulo. S. aureus produce una Factores de virulencia
variedad de otras proteínas de superficie especificas de la especie que le diferencian S. aureus está muy adaptado a los humanos a lo laô de millones de años de coevo
lución con los homínidos. Puede producir más de 50 factores de virulencia, que in
cíaestafilocócico es circular; aproximadamente un 7S% de los genes cluyen adhesinas, toxinas, enzimas, proteínas de superficie ypolisacáridos capsulares
constituye un centro genómico común a todas las especies estafilocócicas. El 25% (e-Tabla 296-1). Los genes que codifican estos faaores pueden localizarse en el ao-
restante contiene elementos definidores de la especie y elementos genéticos móviles mosoma, ya como parte del centro genómico, o en el interior de elementos genéticos
adquiridos por transferencia génica horizontal. £1 genoma de S. aureustiene abundan móviles (o de sus restos), que incluyenbacteriófagos, islas depatogenicidady casetes,
tes genes que codifican toxinas, superantígenos y adhesinas, mientras que las especies o en plásmidos. La formación de biopebcula se produce en la presencia de material
coagulasa-negatlvas contienen pocos genes que codifican adhesinas y ninguno que extraño como catéteres vasculares o dispositivos implantados. La biopelícula es una
codifique toxinas o superantígenos. Genéticamente, S. aureus es lo suficientemente compleja malla de polisacáridos extracelulares, ADNy proteínas en la que las células
uniforme como para clasificarlocomo unasola especie; la mayor diversidadentre las bacterianas se encuentran incrustadas, lo que bs hace inaccesibles a la eliminación por
especies coagulasa-negativas merece su clasificación como especies distinCas. los mecanismos de defensa del huésped. Dentro de b biocapa, los microoânismos
tienden a ser metabóUcamente inactivos y tolerantes a la destrucción por los agentes
• STAPHYLOCOCCUSAUREUS antimicrobianos.
Los Actores de virulencia sirven para focilitarb unión a los tejidos del huésped;
evadir, circunvenir, o desestructurarlas respuestas inmunitarias del huéspedy facilitar
b lesión celular y la invasión tisular. La variabilidad, tanto en la presencia de los
determinantes de virulencia como en su expresión entre las cepas, permite una diver
hiimedas del cuerpo, como la ingle, perineo y área perianal en niños y adultos sanos. sidad extrema entre los aislados clínicos y la muy acusada adaptabilidad de S. aureus
El laaante se coloniza por cepas procedentes de b madre en las semanas siguientes como patógeno. Una extensa red de sistemas de respuesta de dos componentes,
• al nacimiento- Las tasas de portador son mayores en los niños que en los adultos. Las bs proteínas de unión al ADN y los ARN reguladores, controla la expresión de los
tasas de portador de 5. aureus superiores a la media se asociancon dermatitis atópica, factores de virulencia (y otros) en respuesta a condiciones ambientales. Entre éstos,
eczema, úlceras cutáneas crónicas y otras afecciones cutáneas agudas y crónicas; es muyimportante el gen regulador accesorio agr, gen regulador dela percepción por
diabetes insuUndependiente; diálisis; infección por el virus de ¡a inmunodeficiencla quórum (qucrum sensing) y global que controla b expresión de numerosas proteínas
humana (VIH); y consumo de drogas recreadonales por inyección. Los portadores de superficie y segregadas. Las mutaciones en agr se asocian con reducción de la
presentan un riesgo varias veces superior de desarrollar una infección posterior por sensibilidad a b vancomicina y con pérdida de la virulencia.
con signos de infección sistémica y bacteriemia. Los forúnculos pueden extenderse
I LaMecanismos de la enfermedad
patogenia de la enfermedad por S. aureus se lleva a cato por dos mecanismos: a la fasda o a tejidos más profundos y confluir en un ántrax, forma más grave de
invasión tisular, que puede ser local o sistémica, y mediada por toxinas. La lesión infección que puede acompañarse de bacteriemia. Los abscesos grandes y los ántrax,
característica de la invasión tisular es el absceso, una colección focal de pus (tejido del particularmente en presencia de fiebre y del síndrome de respuesta inflamatoria
huésped licuado y necrótico, sangre, células inflamatorias, ADNy restos celulares) y sistémica, requieren drenaje quirúrgico y tratamiento antimicrobiano sistémico.
células bacterianas rodeadas poruña capa circundante mal definidade tejido edema La erisipela y la cdulitis, que tienen aspectosimilar, son infecdones no localizadas,
toso e inflamado infiltrado con células inflamatorias agudas y crónicas. dolorosas, calientes, induradas y eritematosas que pueden acompañarse de linfan-
Las defensas delhuésped trente a lainfección por 5. aureusse componen de una ba gitis. La celulitis se extiende a la dermis y a la grasa subcutánea; la erisipela es más
rrera cutánea intacta, normalydel sistema inmunitario innato. Losprocesos en los que superficial. La celuhtis circundante se asocia con frecuencia con un absceso cutáneo
estas defensas estin alteradas se asocian con un riesgoincrementado de infección por manifiesto, pero puede también cubrir un absceso más profundo; el tratamiento
S. auTíus. Entre estos trastornos estánel empleo de drogas por inyección, la presencia principal es el drenaje quirúrgico. La cdulitis sin un absceso asociado debe tratarse
de dispositivos de acceso vascular, quemaduras, enfermedades cutáneas crónicas, con tratamientoantimicrobiano sistémico. La celulitis por estreptococos (cap. 198) no
empleo de corticoides sistémicos, heridas traumáticas, abrasiones y traumatismos puede distinguirse fiablemente de la causada por S. aureus debido a la similitud de su
cutáneos mínimos, procedimientos quirúrgicos, diabetes insulindependiente y no aspecto; la presencia de una lesión purulentaasociada sugiere infección estafilocócica
dependiente, diálisis perítoneal, hemodiálisis, inyecciones subcutáneas e intramus y se debe realizar un cultivo para hacer un diagnóstico microbiológico.
culares, acupuntura, implantes protésicos y trastornos de los neutrófllos congénitos La fescitis necrosante es una infección de las capas profundas de la piel y tejidos
o adquiridos (p. ej., enfermedad gianulomatosa crónica, síndrome deJob). Una vez subcutáneos que se extiende al músculo y a lo largo de los planos fasciales. Se asocia
que la barreracutánea se ha roto, la siguiente línea de defensa es el sistemainmunitario con toxicidad sistémica, leucocitosis y dolor intenso, con frecuencia desproporcio
innato. Los neutrófilos reclutados en el lugar délairJeccióningierenydan muerte alos nado con los halbzgos flsicos. La piel suprayacente puede parecer no afectada, en
estafilococos. Éstos elaboran numerosos factores de virulencia diseñados específica contradicción con la grave naturaleza de esta infección, que requiere intervención
mente parafrustrar a cada paso la respuesta del huésped. £n el caso deimgrannúmero quirúrgica inmediata para desbridamiento dd tejido afectado. La fescitis necrosante,
de oi^nismos presentes, la respuesta del huésped se ve superada, no se contiene la más típicamente causada por estreptococos del grupo A (cap. 298) o por infección
infección y se produce la diseminación. Tambiénse puede producirlesión de la célula mixta, se ha asociado conlainfecdónporSARM de origen comunitario.
endotelial e invasión. Los microorganismos intracelulares dentro delos fagocitos y de La piomiositis (también denominada mioíitis tropical) es una infección del músculo
las células endoteliales pueden desempeñar un papel en la recidiva y la bacteríemia esquelético; S. aureus es ¡a causamás frecuente. Elpadente presenta fiebre, dolor, infla
persistente. Las cargas bacterianas titulares elevadas y la bacteriemia se acompañan mación e induradón que puede notarse a la palpadón profunda; la pid suprayacente
generalmente, aunque no siempre, de fiebre, taquicardia y otros signos del síndrome y el tejido blando pueden mostrarse normales. Con feecuencia hay un antecedente de
de respuesta inflamatoria sistémica, que incluye el shock séptico franco. traumatismo en el área infectada. Aunque puede produdrse en niños y adultos, por
La intoxicación alimentaria estafilocócica, el síndrome de shocktóxico estafilocócico otra parte normales, son factores predisponentes d síndrome de inmunodeficienda
y el síndrome de dermatitis exfoliativa estafilocócica o epidermólisis estañlocócica adquirida (SIDA) y otras enfermedades con inmunocompromiso. Se cree que esta
aguda son tres síndromes mediados por toxinas, que pueden producirse en ausencia infección puede producirse como consecuencia de una siembra metastásica a partir
de enfermedad invasiva. La intoxicación alimentaria estafilocócica está causada por de unabacteriemia subclínica; los hemoculUvos pueden ser negativos en el momento
la ingestión de una enterotoiina termoestable prefbrmada. La actividad emética de la del diagnóstico. El diagnóstico se establece mediante cultivo del pus obtenido por
enterotoxina está mediada por la liberación intestinal de la S-hidroxitriptamina y aspiradón con aguja. Se debe realizar drenaje quirúrgico o percutáneo y estáindicado
la estimulación de los receptores presentes en las neuronas vagales aferentes. El sín el tratamiento antimicrobiano sistémico.
drome del shocktóxico estafilocódco está causado por unatoxina específica, TSST-1, S. iiureuscausaglobalmente el 30% de los focos infecciosos quirúrgicos en Estados
u otras enterotoxinas estafilocódcas, que actúan como superandgenos, que se unen Unidos y aproximadamente el 50% de los focos infecciosos que siguen a las interven
de modo promiscuo a las moléculas del complejo principal de histocompatibih- ciones quirút^cas de neurodrugla u ortopedia. Estas infecciones se producen en el
dad (MHC) de clase II de las células presentadoras de antigenos y a los receptores de lugar de la indsión, de forma típica después dd segundo o tercer día del postopera
las célulasT, estimulandolaliberadón masivade citodnasapartir délas célulasT,lo que torio. Los signos y síntomas son fiebre acompañada de eritema, edema, induración,
dalugaral shockséptico ymuerte. El síndrome de dermatitis exfoliativaesCafilocódcay drenaje, dolor e hipersensibilidaden la zona de la cirugía. Las infecdones superficiales
el impétigo estafilocódco están causados poruna de las dos toxinas exfobativas, A o B- responden ala retiradade los puntos, desbridamiento del tejido desvitalizado, incisión
Estastoxinas sonserinproteasas que escindenespecíficamentela desmogleína I, proteina de la herida para permitir el drenaje y un dclo corto de tratamiento antimicrobiano.
desmosómica que fija b epidermidis superfidal suprayacenteal estrato granuloso. Las infecdones más profundas pueden requerir desbridamiento más extenso y ddos
de tratamiento más prolongados (4 a 6 semanas), en particular si se encuentran afec
tados el hueso o un dispositivo protésico. La retirada del material protésico infectado
o de un cuerpo extraño aumenta considerablemente la posibilidad de curación.
Infecciones de piel y tejidos blandos
Las infecciones de piel y tejidos blandos constituyen, con mucho, las infecdones Bacteriemia
por S. aureus más frecuentes; en Estados Unidos se producen millones de casos La bacteriemia, presencia debacterias en el torrente sanguíneo, ejemplifica la patoge
anualmente. Las cepas comunitarias de SARM se han asociado con un incremento nia de S. aureus. Es virtualmente sinónimo de enfermedad invasivay está presente en
del 50% en las tasas de infecciones de piel y tejidos blandos en Estados Unidos. Este aproximadamente el 7S% de los casos. Los orígenes más fi^cuentes de la bacteriemia
grupoheterogéneo de enfermedades cutáneas induye impétigo, fbliculitis, forúnculo, son las infecdones de piel y tejidos blandos, catéteres venosos centrales y otros
absceso, erisipela y celuütis, mastitis (celuhtis de la mama), fescitis necrosante e dispositivos intravasculares, infecciones de huesos y articulaciones, neumonía y
infecdones de heridas. endocarditis. La bacteriemia puede surgir de cualquier origen, que puede no ser
El impétigo, la foliculitis y el forúnculo son infecciones superficiales; la fiebre y aparente en el 25% de los casos- La invasión del torrente sanguíneo permite al mi
otros signos sistémicos de infección no están presentes. El impétigo es una infección croorganismo diseminarse ampUamente a través del cuerpo y establecer múltiples
focal de b epidermis que se produce con mayor frecuencia en niños. La lesión típica, localizaciones metastásicas de la infección, con lo que se perpetúa la bacteriemia.
que puede ser múltiple o en agrupamientos, tiene un diámetro de aproximadamente Por lo general, hayfiebre, aunque no siempre. El síndrome séptico y el shock séptico
1 cm, con eritema que rodea b vesícula o vesículas (causadas por la producción de son frecuentes y la muerte se produce en el 10-20% délos casos.
una toxina exfoliativa) que contienen líquido turbio o con un aspecto costroso o La presencia de bacteriemia dicta el enfoque del diagnóstico, el manejo del pa
de escara. La tinción de Gram del líquido o drenaje procedente de la lesión muestra ciente y el tratamiento de la infección por S. aureus. Cuando los hemocultivos son
el microorganismo. La foliculitis es una infección superficial con lesiones dolorosas positivos, incluso si se conoce el origen principal, siempre existe la posibilidad de
conlapalpadón, eritematosas, maculopapulares o pustulosas, centradas alrededor endocarditis u otros focos de infección secundarios. Se recomienda la ecografía
de los folículos pilosos. Tanto la foliculitis como el impétigo responden rápidamente para buscar signos de endocarditis. El control del origen es lo fundamental para el
a medidas locales tales como la aplicación de agua y jabón, antibióticos tópicos o diagnóstico y el tratamiento; deben identificarse los focos primarios y secundarios
antisépticos; en infecciones extensas o refractarias puede estar indicado el tratamiento de infección y eliminarlos siempre que sea posible, ya que pueden conducir al fracaso
antimicrobiano sisténüco. del tratamiento o a la recalda una vezque se suspenda d mismo. Se deben considerar
Un forúnculo es simplemente un grano, una infección eritematosa supurativa de la tomografia computarizada (TC) o la resonancia magnética (RM) si los signos y
l-2cm de tamaño que se extiende a través de la dermis al tejido subcutáneo. Puede síntomas apuntan a abscesos de tejidos profundos u osteomielitis. Se deben obtener
drenar espontáneamente; si no lo hace, se pueden aplicar compresas calientes para hemoculüvos de se to para documentar su negativización. La bacteriemia
estimular el drenaje o se puede realiiar una incisión y drenarlo. No es necesario persistente sugiere infección endovascular, y el hecho de que al cabo de 3-4 días de
tratamiento antimicrobiano. La distinción entre un forúnculo y un absceso es algo tratamiento apropiado los hemocultivos no se hayan negativizado es un predictor
arbitraria; los abscesos tienden a ser mayores y más profundos y pueden asociarse importante de bacteriemia complicada, necesitándose un cido de tratamiento más
CRITERIO S PARA EL DIAGNÓSTICO
I DE BACTERIEM IA NO COMPLICADA
POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS*
Presenciade unfoco de lie yfácilmente eliminable

Eliminación rápida del foco deinfecciónprinuris
Ausencia designos ecocardiogcáficos o clínicosos de endocarditis
Ausencia de osteomielitis
Ausencia de focos secundarios deinfecciónpor via hemitica
Ausencia de anomalíasvalvularespreexistentes quepredisponen ala endocarditis
(p. ej., válvulaprotésica, cardiopatíareumítica, válvulaórtica bioispide)
Ausencia de dispositivoprotésicoimplantado (p. ej., próusis de cadera)
ncicloicis cortodeintíblóBcos
prolongado. Siempre se debe administrai

de duración más corta (p. e)., 14 días) es apropiado en la bacteriemia no complicada
(tabla 296-2). Se recomiendan ciclos mis prolongados, de 4 a 6 semanas, para el
tratamiento de la endocarditis o la bacteriemia complicada por una lenta resolución
o la presencia de infección metastásica.
Endocarditis
S. aureus es la causa principal de la endocarditis (cap. 76) y da cuenta de aproxi
madamente el 3096 de todos los casos. La mayoría son infecciones adquiridas en la
comunidad, que con frecuencia se producen como complicación del uso de drogas
por inyección. En los lUtbnos años, el número deinfecciones asociadas a los cuidados
sanitarios se ha incrementando; los factores de riesgo son la diabetes mellitus, la
hemodiálisisyla presencia de una válvula protésica. La presentación corresponde
akde una enfermedad febril aguda, con desarrollo de fiebre alta en pocos días. El
paciente puede tener imaspectotóxico y séptico. Al principio, el origen dela infección
puede no ser manifiesto; una minoría de los pacientes presenta una infección asociada
de hueso, articulación o piel y tejidos blandos. Las válvulas aórtica y micral son las
afectadas con mayor frecuencia, excepto en los usuarios de drogas por inyección
(se comenta más adelante); sin embargc^ no siempre es manifiestoun soplo patológico
cuando el paciente se presenta por primera vez. La embolización sistémica en el
cerebro, riñones, bazo, intestino u otros grandes vasos se manifiesta cifnicajnente en
aproximadamente un tercio de los casos. Las manifestaciones periféricas que incluyen
manchas de Roth, nódulos deOsler, lesiones deJaneway y petequias se producen
con similar frecuencia. La morbilidad y la mortalidad son elevadas, en parte debido
a la presentación de esta infección en pacientes de edad, muchos de los cuales tienen
comorbilidades médicas. En aproximadamente el 20% de los pacientes se producen
accidentes cerobrovasculates agudos e insuficiencia cardiaca congestiva en el 40% al
SO%j del 25% al J0% no sobrevive a la hospitalizacióninicial.
En los usuarios de drogas por inyección, la endocarditis afecta a la válvulatricús
pide en aproximadamente bs tres cuartas partes de los casos. De forma típica, los en un paciente con infección
pacientes tienen fiebre, tos, hemoptisis y dolor torácico pleuritico como consecuencia
de la diseminación sanguínea al pulmón y de los émbolos sépticos a partir de la
válvula. La radiografía de tórax puede mostrar infiltrados pulmonares, signos de Osteomielitis
consolidación o derrame pleural, o mijltiples infiltrados pulmonares nodulares con S. aureus es la causa más frecuente de osteomielitis, tanto aguda como crónica
frecuencia periféricos con cavitación, características distintivas de embolización (cap. 280). El principal modo de infección es la siembrahematógena. Hasta una cuarta
séptica (fig- 296-1). Los pacientes son por lo general jóvenes y por lo demás sanos, parte délos casos de bacteriemia se complican con osteomielitis y hay bacteriemia
por lo que la mortalidad es relativamente baja (5% o menos). Los usuarios de drogas presente en e! SO-75% de los casos de osteomielitis- La osteomielitis aguda (definida
por inyección también pueden tener endocarditis de la válvula aórtica o de la válvula como un episodio inicial con un curso clínico de días o semanas, pero no meses)
mitial, en cuyocasolapresentaciónes similar a la descrita anteriormente. Ab inversa, presenta fiebre y dolor en el lugar de la infección. Los huesos largos se infectan con
los pacientes que no son usuarios de drogas por inyección pueden tener endocarditis mayor frecuencia en los niños, mientras que en los adultos son bs vértebras las que
de la válvula tricúspide con hallazgos pulmonares. se infectan con mayor frecuencia. Sin em ba^, los adultos pueden tener también
osteomielitis de los huesos largos, por lo general, a partir de un foco de infección
Pericarditis contiguo o en el sitio de una fracturao traumatismo anterior. La osteomielitisvertebral
S. aureus es la causa más frecuente de pericarditis purulenta en los niños y después de se acompaña con fi^cuencia de absceso paravertebral o epidural (fig. 296-2). El dolor
cirugía cardíaca en los adultos. Se puede producir por contaminación en el momento de espaldaacompañado de signos de compresión medular, tales como dolorradicular,
de la cirugía; por diseminación bacteriémica a partir de otro punto de infección; hipoestesia, debilidad de la extremidad inferior, retención urinaria e incontinencia
como complicación de endocarditis, absceso paravalvular o absceso miocárdico; intestinal o vesical es una urgencia. Se debe realizar una RM tan pronto como sea
o por extensión directa de la infección a partir de neumonía, absceso pulmonar o posible para definirla localización y b extensión de la infección y se debe obtener
empiema. La presentación es la de una pericarditis aguda (c^. 77), con fiebre y dolor consulta neuroquirúrgica anticipándose a la descompresión y drenaje quirúrgicos-
• torácico intenso, taquicardia e inestabilidadhemodinámica. El curso clínico puede ser
muyrápido, terminando en shockséptico o taponamiento cardiaco. Está indicado un Artrltls séptica
drenaje inmediato del espaciopericárdicoinfectadoy la administración de tratamiento S. aureus es b causa más frecuente de artritis séptica (cap. 2 ), generalmente como
antimicrobiano sistémico. La pericardiocentesis con aguja es útil para confirmar el consecuencia dt una siembra bacteriémica, ti cedimientoquirúrgico-
diagnósticoyproporcionaruna descompresión temporal del espacio pericárdico, pero Los factores de riesgoincluyen diabetes, cirugía articular reciente o prótesis articular
el tratamiento definitivo requiere la cirugía o un drenaje continuo con sonda. (cap. 285) y artritis reumatoide (cap. 272). Los signos cardinales son dolor articular,
CAPÍTULO 296 Infecciones estafilocócicas
antecedente de inflamación articular y (iebre. El diagnóstico se establece por el deben realizar estudios de imagen apropiados para identificar un foco de infección
I análisis del liquido sinovial. El recuento de leucocitos excede los 25.000/mm^ con profundo y la presencia de abscesos renal y perinéfrico.
un 90% de neuliófilos. En la Idndón de Gram se suelen observar microorganismos y
el cultivo es prácticamente siempre positivo. Las articulaciones afectadas con mayor lediadas por toxinas
frecuencia son cadera, rodilla y tobillo. S. aureus también tiene predilección por Estas enfermedades están causadas por la ingestión de toxina preformada o la ela
infectar las articulaciones esternoclavicular, sacroillaca y de la sinfisis del pubis. £n boración de toxina por S. aureus a partir del sitio de colonización o infección. La
el 5% de los casos la afectación es poliartículai. Pata prevenii la artritis destructiva se intoxicación alimentaria estafilocócica es unagastroenteritis causadapor la ingestión
requiere tratamiento antimiaobiano y drenaje de la articulación infectada (mediante de uiu enteratoxina preformada producida en alimentos contaminados por S. aureus
aspiraciones repetidas con aguja, artrotomia oporartroscopia). a partir deun manipulador infectado o colonizado. Cuando el alimento contaminado
se mantiene a temperatura ambiente durante varias horas, los microorganismos se
Infecciones del sistema nervioso central replican y producen una toxina termoestable que no se inactiva por el cocinado o
S. aureus es una causa infrecuente de infecciones del sistema nervioso central por las enzimas digestivas. Dentro delas2 a6 horas de haber ingerido el alimento
adquiridas en la comunidad, tales como meningitis bacteriana, absceso cerebral contaminado se producen náuseas, vómitos, dolor abdominal y diarrea. No hay
primario o empiema subdural. Estas infecciones con frecuencia están asociadas üebreyla enfermedad es autolimitada, con una duración de aproximadamente un
a endocarditis o a un foco de infección contiguo, tal como la trombosis del seno día. Los antibióticos no desempeñan ningún papel en el tratamiento, que consta
cavernoso. La mortalidad de estas infecciones llega a ser del 30-50%. S. aureus es de la reposición hidrica para prevenir la deshidratación. Los lactantes, los niños
una causa importante de meningitis nosocomial después de un traumatismo craneal, pequeños y las personas de edad se afectan con mayor gravedady pueden requerir
craneotomla o implantación de catéteres intraventriculares o extraventriculares.
£1 síndrome del shock tóxico está causadopor colonización o infección con una ce
Infecciones pulmonares pa que elabora unatoxina específica, laTSST-1, o ciertas enterotoxinas estafilocócicas.
S. aureus es una causainfrecuente de neumonía adquiridaenlacomunidad (cap. 97). Se La TSST-1 es responsable del 100% de los casos menstruales debido asu capacidad
caracteriza porser una neumonía neaosante, grave, con Secuencia iátaly fulminante, para cruzar la mucosa vaginal y alcanzar concentraciones sistémicas. La TSST-1 y
acompañada por signos de cavitación en las radiografías de tórax. La producción las enterotoxinas estafilocócicas SEA, SEB y SEC son responsables del síndrome
de la leucocidina de Panton-Valentine se ha asociado con la neumonía grave. Se del shock tóxico no menstrual, que se asocia de modo característico con im foco de
debe considerar la neumonía estafilocócica comunitaria e incluir la cobertura de infección identificable, por lo general en la piel El diagnóstico es clínico, definido
cepas SAMR en ei régimen empírico en dos contextos clínicos: la neumonía grave por fiebre, eritrodenuia, hipotensión, afectación de tres o más órganos sistémicos
que requiere el ingreso en una unidad de cuidados intensivos y la neumonía en un (renal, hematológico, hepático, pulmonar, gastrointestinal, muscular, sistemanervioso
paciente con gripe. central, membranas mucosas) y descamación, en especial delas palmas de las manos
Las neumonías hospitalarias y las asociadas aventilación mecánicamás frecuentes y de las plantas de los pies, I a 2 semanas después del comienzo de la enfermedad-
están causadas por S. íiureusySAMR en particular. La mortalidad se encuentra en el La bacteriemia es rara, presente sólo en el S% de los casos. La tasa de mortalidad es
tango del 40% al 50%, lo que refleja la virulencia del miaoorganisroo y las afecciones de aproximadamente del S%. El tratamiento cc ta de tratamiento ai
comórbidas asociadas que contribuyen a malos desenlaces. El diagnósticose establece sistémico, ehminación deh friente deproducci ay tratamiento del shock
fácilmente mediante el examen de una tinción de Gramdel esputo, aspirado traquea! séptico (el tratamiento del síndrome del sbock tóxico estreptocócico se comenta en
o lavadobronquial (obtenido para evitar la contaminación orofáríngea), que muestra el cap. 298).
típicamente microorganismos y numerosos neutrófilos. El cultivoes menos específico La colonización o infección por una cepa de S. aureus productora de toxina ex-
que la tinción de Gramporque es positivo en los pacientes colonizados, pera es muy foliativa A o B puede causar el síndrome de dermatitis exfoliativa estafilocócica o
sensible. Se puede suspender la cobertura del SARM si no se aísla el microorganismo epidermólisis estafilocócica, unaenfermedadprincipalmente de los lactantes pero que
en el cultivo o no se observa en la tinción de Gram. en ocasiones se ve en los adultos (fig. 29Ó-3), y el impétigobuUoso, una lesión cutánea
£1 absceso pulmonar y el empiema pleural, infecciones causadas sobre todo por pustular. El aspecto es el de una escaldadiua, quemadura o ampolla. El diagnóstico
bacterias anaerobias orales, están ocasionados de forma ocasional por S. aureus. El diferencial del síndrome de dermahtis exfoüativa estafilocócica incluye la reacción
oiiso clítüco puede ser subagudo o incluso indolente. El empiema se produce como medicamentosa (cap. 448), la necróUsis epidérmica tóxica (cap. 447), la enfermedad
complicación de la colocación previa de una sonda torácica, cirugía, traumatismo, de Kawasaki (cap. 447) y el pénfigo fobáceo (cap. 443).
neumonía estafilocócica o endocarditis de la válvula tricúspide. Estas infecciones se
tratan con drenaje y antimicrobianos. t iU im iiK J
La infección por S. aureusse diagnostica por el aislamiento del microoiânismo a partir
Infecciones de dispositivos protésicos de los hemocultivos, tejido o pus. Cadavez se dispone más de métodos no basados en
Las infecciones asociadas a dispositivosprotésicos e implantes que se producen den el cultivo tales como las pruebas deamplificación de ácidos nucleicos, pero su utilidad
tro de las primeras 12 semanas de la cirugía están causadas con mayor frecuencia por aún no está definida; el cultivo sigue siendo el «patrón de referencia». La tinción de
S. aureus, que es la segunda causa, después de los estafilococos coagulasa-negativos, Gram es muy útil para hacer un diagnósUco presuntivo de infección estafilocócica y
de las últimas infecciones. La presentación puede ser aguda, con artralgia, signos de debe realizarse siempre que sea posible para buscar cocos grampositivos en tétradas
artritis, fiebre y signos sistémicos de infección; en otra forma de presentación, o racimos en las muestras de pus, hueso o tejido, secreciones respiratorias o líquidos
la infección puede seguir un curso más crónico, con dolor y aflojamiento de la orgánicos tales como el liquido cefalorraquídeo, líquido pleural o pericárdico, líquido
prótesis pero sin fiebre o con febrícula- La formación de la biopellcula hace muy sinovial u orina. El hecho de no aislar el microorganismo en el cultivo es una poderosa
problemático el tratamiento de estas infecciones. En la mayoría de los casos la
infección es incurable si no se retira el soporte físico. El desbridamientoy la retirada
de la prótesis o implante junto con el tratamiento antimiaobiano ofrecen las mejores
probabilidades de curación. Ésta puede llevarse a cabo ya como procedimiento en
un solo paso, en el que la prótesis o el implante infectado se retira e inmediatamente
se reemplaza, o como procedimiento en dos pasos, en el que el dispositivo se retira
y se reemplaza después de haber cumphdo un ciclo de tratamiento antimicrobiano
de 4 a 6 semanas.
Infecciones genitourinarias
Las infecciones genitourinarias se originan por diseminación sanguínea o como in
fección ascendente, por lo general como resultado de instrumentación, cateterización
urinaria o cirugía. Estas infecciones incluyen cistitis, pielonefritis, miaoabsceso, abs
ceso perinéfiico, prostatitis y absceso prostático. S. aureuspuede ser también un con
taminante introducido durante la recogida de orina de un paciente con colonización
vaginal o perineal asintomática. Debe sospecharse la contaminación si los recuentos
de colonias en la orina son bajos, los urocultivos repetidos son negativos, no haypiuría
y no haysignos o síntomas de infección del tracto urinario. Si la contaminación parece
improbable y no hayun antecedente bien documentado de un fenómeno que pudiera ESB L es
llevar a una infección ascendente, se ha de asumirla diseminación porvía sanguínea.
Se debe obtener hemocultivos para determinar si hayuna bacteriemia en curso y se
indicación en contra de la infección por S. aureus, a menos que el paciente esté siendo no están claras las razones de este hecho. Entre las posibles explicaciones
tratado de forma activa con un antibiótico; incluso asi, se requerirían varios días ñguran la lenta actividad baaericida de la vancomicina: la tolerancia, en la que
de traumiento para negativizar un cultivo de un sitio infeaado. La especificidad del el aislado se inhibe por bajas concentraciones pero noes destruido; o la también
aislamiento deS. oureus de la sangre o de otras localizaciones corporales estériles es denominada heterorresistencia, en la que una pequeña flucción de la población
esencialmente del 100%. Debido ala colonización nasoferíngea en algunos individuos de microorganismos tiene una CMI mayor. También se han asociado fracasos
no infectados, el aislamiento de S. aureus por cultivo de una muestra respiratoria del tratamiento cor aislados con CMI de 2p.g/ml. Los aislados con sensibilidad
carece de especiücidad; no obstante, si la tinción de Gram muestra también cocos intermedia a vancomicina (CMI de 4 a 8 iig/ml) in vitro «no son sensibles>
grampositivos en tétradas y racimos y muchos neutrófilos, es muy sugestiva de realmente y deben considerarse resistentes, ya que ésta es muy predictiva de
fracaso terapéutico. Aproximadamente, el 1-3% de los aislados clínicos tiene
neumonía por S. «ireiu. .............................. " 'Las ce " ,(CMI
>8p.g/ml) son raras. Las alternativas a la vancomicina incluyen quinupristina-
Pruebas de sensibilidad dalfopristina (7,5 mg/kg cada 8-12 horas), linezolid (600 mg cada 12 horas),
Se deben realizar pruebas de sensibilidad en los aislados clínicamente significativos daptomicina (4 mg/kg una vez al día en infecciones complicadas de piel y
para guiar el tratamiento antimicrobiano. La determinación es critica si el aislado es tejidos blandos; 6 mg/kg una vez al día para la bacteriemia', aunque algunas
resistente a meticilina (es decir, resistente a antibióticos ^-lactámicos). La resistencia autoridades recomiendan dosis más altas de 10 mg/kg) y telavancina (10 mg/kg
a macrólidos y fluoroquinolonas es ftícuente y estos fármacos no deben emplearse una vez al día en la infección complicada de piel y tejidos blandos)’.
para trataruna infección estafilocócica de sospecha sin confirmación dela sensibiüdad El papel de la terapia combinada está mal definido. Los regímenes que com-
invitro. La clindamicina suele ser activa, aunque las cepas resistentes a macróbdos lo que mejoren el desenlace clínico, pero
in inaemento de latoxicidad y de los eféctos
que producen una metilasa ribosómica, inducible o constitutiva, tienen resistencia adversos con combinaciones deaminoglucósidos. Las combinacionesdeamino-
cruzada. Las tetraciclinas y el trimetoprima-sulfametoiazol son activos frente al glucósidos no deben usarse de forma rutinaria; si alguna vez se utilizan, deben
80-90% de las cepas. La resistencia frente a vancomidna, daptomicina, telavancina o resen/arse para pacientes en los que haya fracasado el tratamiento de primera
linezolid, aunque rara, se puede producir, particularmente cuando ha habido exposi línea. El tratamiento de combinación con rifampicina puede desempeñar un
ción previa al íiimaco, lo que hace que sean importantes las pruebas de sensibilidad
a estos antibióticos.
administrarse siempre en combinación con un segundo agente activo, ya que
durante el tratamiento la resistencia aparece rápidamente.
Los dos principios del tratamiento de las Infecciones por 5. aureus son • ESTAFILOCOCOS COAGULASA-NEGATIVOS
1) eliminación de la infección focal y del material extraño infectado, siempre que Son más de 30 las diferentes especies de estafilococos coagulasa-negativos que se
sea factible, y 2) administración de un tratamiento antimicrobiano sistémico. En
han identificado y aproximadamente la mitad de éstas colonizan a los humanos.
los forijnculos y abscesos cutáneos puede bastar con la incisión y el drenaje. El
tratamiento antimicrobiano está indicado si la infección no es fácil de eliminar StaphylocMcus epidermidis es la especie que con más Secuencia causa infección. Los
(p.ejv celulitis, neumonía), el drenaje no es posible o es inadecuado, hay signos estafilococos coagulasa-negatlvos rara vez causan infección, a menos que exista un
y síntomas sístémicos de infección o hay enfermedad invasiva (es decir, focos cuerpo extraño en el sitio, y aunque se produzca una bacteriemia, la diseminación
secundarios de infección, afectación de tejidos profundos, órganos vitales, zonas metastásica desde los sitios de infección secundaria es realmente inirecuente. Los
estériles) y en todos los casos de bacteriemia. Un foco de infección no drenado estafilococos coagulasa-negativos son característicamente resistentes a meüdlina y
ola retención deuncuerpo extraño infectado es la causa más frecuente deuna a otros muchos antibióticosy constituyen un importante reservorio deelementos de
respuesta clínica insatisfaaoria, fracaso del tratamiento o recidiva. resistencia a fármacos que son transferidles horizontahnente a S. aureus. Son la causa
Cuando se selecciona un antibiótico, la consideración más importante es la más frecuente de las infecciones asociadas a la atención médica en Estados Unidos
sensibilidad del aislado de 5. aureus a los p-lactámicos. El agente de elección para
(cap. 290), dan cuenta de una tercera parte de las infecciones del torrente sanguíneo
el tratamiento de las infecciones por5. aureus sensible a meticilina (SASM)es una
penicilina resistente a penicilinasa, tal como nafcilina|1 a2gcada4a6horasi.v„ asociadas a un catéter centralyson la segunda causa más frecuente de las infecciones
dependiendo de lagravedad de la infección), oxacillnaoflucloxacilina o una cefa- del sido quirúi^co, en particular cuando se ha implantado un dispositivo protésico
losporlna (p. ej, cefazollna 1a 2g cada 8 horas l.vj; ningijn otro antibiótico es tan u otro material extraño. Las infecciones son frecuentemente indolentes, con pocas
seguroo tan eficazcomo un 0-lactámico. Un |}-lactámicoadministradooralmente manifestaciones de fiebre o signos sistémicos de infección, pero también pueden ser
(p ej, dicloxacilina 500 mg cuatro veces al día o cefalexina 500 mg cuatro veces agudas y potenciahnente mortales, como en el caso de la endocarditis sobre válvula
al día) es adecuado en la mayoría de las Infecciones cutáneas; en las infecciones protésica. Los estafilococos coagulasa-negativos son hábiles productores debiocapa;
>erecomienda, al menos al inicio, un agente parenteral. Solamente si en consecuencia, el desbridamiento y la retirada del dispositívo protésico infectado
o del cuerpo extraño son de extrema importancia. £1 tratamiento antimicrobiano de
estas infecciones es similar al de S. aureus, excepto en que la diseminación sanguínea
se produce raravez, por lo que la atención se centra principalmente en el control del
mente aprobada pi -laFoo >n(FDA),adosisde600mg origen de la infección.
, or vía intravenosa cada 12 horas para el tratamiento de infecciones déla piei Dado que los estafilococos coagulasa-negativos son flora normal de la piel, son
y de las estructuras cutáneas causadas por cepas resistentes a meticilina. Por los contaminantes más frecuentes de los hemocultivos. En aproximadamente el 7S%
otra parte, no debe utilizarse un ^-lactámico para tratar una infección causada de los casos, cuando el bemocultivo es positivo a estafilococos coagulasa-negativos,
por una cepa resistente a meticilina o como tratamiento empírico cuando refleja más bien una contaminación que una infección. Decidir si un cultivo positivo
la prevalencia de las cepas resistentes a meticilina es alta. La prevalencia de representa una contaminación o una verdadera infección puede ser problemático.
la resistencia a meticilina en los aislados de 5. aureus en las infecciones hos Un único hemocultivo o varios hemocultivos positivos en los que haya más de
pitalarias y asociadas a la atención sanitaria en la mayoría de los hospitales
una cepa, muy probablemente representan una contaminación. El tiempo hasta la
de Estados Unidos y en muchos países europeos es del 25% al 50% o mayor
El SARM también causa una importante proporción de infecciones de inicio positivización del hemocultivo, los hemocultivos cuantitativos y la presencia de
comunitario en individuos sin otros factores de riesgo, en especial en Estados cultivos positivos múltiples pueden ser de utilidad para determinar si un hemocul
Unidos. El trimetoprima-sulfametoxazol (uno o dos comprimidos de 80/160 tivo positivo representa una verdadera infección. El aislamiento de estafilococos
5S al día), la clindamicina (300 mg tres veces al día) y la doxiciclina o coagulasa-negativos a partir de la sangre de un paciente con una válvulaprotésica,
minocicllna (100 mg dos veces al día) son activas In vitro frente a la mayoría de marcapasos intravenosos o injerto vascular puede ser especialmente problemático
las cepas SASM y SARM adquiridas en la comunidad y son eficaces cuando se porque estos pacientes üenen un granriesgo de verdadera infección. A menos que el
administran por vía oral para el tratamiento de las infecciones de la piel y de paciente esté hemodinámicamente inestable o gravemente enfermo, es aconsejable
los tejidos blandos en pacientes ambulantes. Lasfluoroqulnolonas no se deben retirar los antibióticos hasta que se obtengan cultivos adicionales para documentar
utilizar porque la mayoría de las cepas resistentes a meticilina lo son también a
la presencia de una bacteriemia verdadera. El aislamiento de estafilococos coagulasa-
lasfluoroqulnolonas. En las infecciones invasivas, vancomicina sigue siendo el
fármaco de elección. Se debe administrar intravenosamente; en pacientes con negativos de cultivos de tejidos profundos, hueso, dispositivos protésicos o de otros
bacteriemia, endocarditis u otras infecciones graves se recomiendan dosis de sitios normalmente estériles, en especial si hay múltiples cultivos positivos, sugiere
30 a 60 mg/kg/día, ajustadas segúnelaclaramiento de creaiinina, para alcanzar con fiierza infección verdadera.
concentraciones séricas de 15 a 20)Lg/ml. No son Infrecuentes los fracasos
n el tratamiento; aproximadamente una cuarta parte de los pacientes con
baaeriemiaoendocanditis siguen persistentementebacteriémicos(>7dlas)o La aparición de SARM comunitario y la gran carga de las infecciones estafilocócicas
recaen, aun cuando la cepa sea sensible in vitro (concentración mínima inhibito hospitalariasyasociadasala atención sanitaria han estimulado un renovado interés
ria [CMII á2M-g/ml). Aparte de la presencia de un foco de infección no drenado. en las estrategias de prevención. Los microorganismos que causan estas infecciones
CAPITULO 297 Infecciones causadas por Streotococcus pneum oniae
I suelen pertenecer a U flora residente (tanto S. m

negativos) o se adiûieienpor contacto directo co
estafilococos coagulasa-
herida o un vendaje, piel o manos deun individuo colonizado de forma asintomática

Agente patógeno
S.pneumoniae es un coco grampositivo que crece de fbnna típica en parejas o cadenas
:n minucioso de las formas diplocócicas demuestra sus extremos
o unprofesional sanitariocontaminado. La estrategia más eficazes el cumplimiento de terminados ligeramente en punta, lo que les confiere su aspecto en «forma lanceola
los principios básicos del control delainfección, cuyo componente clave es la higiene da». £s un anaerobio ñcultativo que aece mejor en las placas de agar sangre en una
de las manos, bien sea mediante el bvado de las manos o el empleo de uiu fricción de atmósferaambienta] con un 5% de dióxido de carbono. Las colonias están típicamente
manos con alcohol. £sto interrumpe la transmisión delos mictoorjanismos por medio rodeadas por una zona verdosa de hemólisis, consecuencia de la degradación de la
de las manos de personal sanitario, una fiiente bien documentada de contaminación hemoglobina poruña toxina neumocócica. El orgarúsmopuede distinguirse de otros
bacteriana. Las precauciones de barrera (guantes y batas) son importantespaiareducir estreptococos por su sensibihdad a la etil hidrocupreina (optoquina) y por su solu
al mínimo el contacto con las heridas infectadas, secreciones contaminadas yvendajes. bilidad en bilis.
Las precauciones de aislamiento y detección sistemática de un estado de portador La superficie del netunococo consta de una cápsula y una paredcelular. La cápsula,
asintomático son más controvertidas y están peor documentadas en términos de que ayuda a impedir la fagocitosis, está compuesta por polisacáridos que definen los
eficacia. En relación con los pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos, 90 serotipos neumocócicos. La pared celular es una estructura dinámica compuesta
la antisepsia quirúrgica de las manos y de la zona quirúrgica, la técnica quirúrgica por más de una docena deglucopéptidos distintos.
aséptica y la profilaiis antimicrobiana son importantes medidas preventivas.
El cribado y descolonización de los portadores de S. aureus es otra medida poten- ijjiiii'jM r ir H f !»
ciaknente eñcaz paraprevenir la iníécción. Sin embargo, los estudios para determinar El neumococo causa aproximadamente dos tercios de los casos de la neumonía
si la descolonización previene realmente la infección han tenido resultados mi«os. adquirida en la comunidad (NAC) y es responsable de un correspondiente por
No obstante, puede considerarse la descolonización en dos contextos: prevención centaje de muertes; también puede causar neumonía de adquisición hospitalaria y
de una infección recurrente en individuos que han tenido varios episodios previos y neumonía asociada a la atención sanitaria. Se ha llegado a la bisa impresión de que
prevención de las infecciones dela zona quirúrgica. Los regimenes mejor estudiados S. pneumoniae es infrecuente debido a que al menos un tercio de los pacientes con
son la pomada nasal de mupirodna aplicada por via tópica (0,5 g dos veces al día NAC son incapaces de producir un esputo y, aun cuando lo producen, con frecuencia
en cada fosa nasal durante 5 días), con o sin lavado con jabón de clorhexidina y producen una muestra inadecuada. Además, si el paciente ha tomado recientemente
rifampicina administrada por vía oral (600 mg en una o dos dosis divididas) en tan sólo una dosis de un fármaco al que el neumococo sea sensible, puede que el
combinación con otro agente activo (p. ej., una fluoroquinolona si el aislado es
sensible, trimetoprima-sulfametoxazol, doxicicUna). En un ensayo multicéntrico, El nicho ecológico del neumococo es la nasofaringe y hasta el 80% de los lactantes
aleatorirado, con ocultación y con control por placebo, el número de infecciones por y el 20% de los adultos sanos pueden estar colonizados. Se ha descrito la coloniza
S. aureus de la zona quirúrgica adquiridas en el hospital se redujo mediante cribado ción simultánea con más de un tipo capsular. La colonización asintomática es una
rápido de los portadores nasales usando una prueba de reacción en cadena de la experiencia inmunizante, porque se puede demostrar la presencia de anticuerpos
polimerasa en riempo real y la descolonización de los portadores con la pomada anticapsulares homólogos en los individuos después de la colonización con un
nasal de mupirocinayjabón de clorhexidina’. En la actualidad, hay varias vacunas serotipo específico.
as candidatas en estudios clínicos en fase 1y fase 11; dispe Un serotipo particular puede colonizar la nasofaringe durante periodos variables,
pero la duración media en los lactantes es de 7 semanas. Las tasas de portadores
son más elevadas durante el final del otofSo, invierno y al comienzo de la primavera.
Aunque cadauno de los 90 serotipos es potencialmente patógeno, los que se encuen
tran con mayor fi^cuencia son los tipos 3,4, 6,7,9,12,14,18,19 y 23.
La transmisión de persona a persona es la consecuencia de un contacto próximo
interpersonal. Aunque la neumonía neumocócica es típicamente una enfermedad
1. Fow)erVGJr,BoucbcrHW,CoR7GR,nal.Diptamrcmv«rsujstaiidwitbcrap7rorUctep esporádica, pueden producirse epidemias en lugares de hacinamiento tales como
Midocardlflí cjustdbySMpfrfiMMíKí NE-jí2006;3S5:íS3í65.
, - USvincomycinfot the In guarderías, cuarteles, residencias de ancianos o prisiones.
structureinfectioiucaus«dbygtam-positiv«orgajii^ms. Oin iT^ct D\ Laincidencia dela neiunonla neumocócica es aproximadamente de 18por 100.000
personas por año. En bs personas de 5 años o menores y en bs de 75 años o mayores,
G, KJuylminsJA.WertheimHJ las tasas son aproximadamente de 23 y 35,8 por 100.000 personas, respectivamente.
lu.N&lXÍ;MKÍ.2010;Jé2;9-17.
La incidencia de labacteriemia neumocócica es aproximadamente de 7,5 por 100.000
personas por año y aumenta con la edad; el índice de letalidad es del 21%.
Los fectores de riesgo para la neumonía neumocócica incluyen demencia, tras
CottYGR. ni>. tornos convulsivos, insuficiencia cardíaca, enfermedad cerebrovascular, enfermedad
M9i4S(aippl4):S2S4-S259.£Kí¡o.ííJ«iidítepii'» pulmonar obstructiva crónica, infección por el virus de la inmunodeficiencia huma
na (VIH), en6ermedad respiratoriavírica previa, alcoholismo, desnutrición, diabetes,
¡íaJelSABMm cirrosis e insuficiencia renal.
las«jptiotrespara ti tratemioilo ¡míimimhüuiú. Ciertos grupos étnicos como los indios estadounidenses, en particular los indios
Lili C, BaycrA, CosgroreSE, ct d. CUnical prulicc guldcUncs byIhe [cíccUou: Diques So de Alaska y los aborígenes de Australia, parecen ser particularmente sensibles a la
Aracricanfor [he Ifcacmi-mofmsthlcillto-resIsliMSuphylococcus auMusinfcctions ta ad
children: executivesúmmary. OinlnfiaDis.2t>ll;52:28S-292.Directríjxsdeíúnsnnx infección neumocócica invasiva. Cualquier individuo que tenga un defecto en la sta-
Oro M. Siaphylcu<mtpidcrmidU—tbe .accidental. 2009-,7:S tesis de inmunoglobulina G (igG) (cap. 258) o en la fimción fegocitaria (cap. 172)
RmúíiImde rtfirtnáa Je h búliigüi del S. «pidecmídis^ IcumfirmMa qut unuu. o que haya sufrido esplenectomía, presenta también un mayor riesgo de infección
neumocócica invasiva.
La neumonía es el resultado de la intemipdón de la interacción entre el colorüzador y

el huésped. En laneumonía neumocócica, el microorganismo en primerlugarcoloniza
1 nasoferinge. Durante el sueño profundo, incluso en los individuos normales, se
produce la aspiración de pequeñas cantidades del contenido orofaringeo, pero si
• IN F E C C IO N E S C A U SA D A S e! materia] orofaringeo incluye serotipos neumocócicos asociados con la infección
í> POR STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE Q invasivay si bs mecanismos nonnales de depuraciónfallan, los colonizadores pueden
convertirse enpatógenos. El riesgo de infección aumenta por cualquier proceso o tras
L IO N E L A .M A N D E L L torno que exponga el huéspedalpatógetuj, que permita a las secreciones orofáríngeas
evitarlas defensas de las vías respiratorias superiores o que interfiera con la capacidad
del huésped paia fogocitar y destruir los neumococos (cabla 297-1).
Parece que los neumococos aspirados, si no han sido ehminados por los mecanis
■maK'imiTTl mos defensivos normales, se adhieren a bs células tipo II del alvéolo. La unión a las
El término neummia neumocácica hace referencia a la infección por Streptococcus células en reposo está mediada por dos clases deglucoconjugados, mientras que los
pneumoniae del parénquimapulmonar y de las estructuras rebcionadas. Los 500.000 mediadores inflamatorios locales aumentan los receptores dela célula huésped, tales
casos estimados que se producen anualmente en Estados Unidos dan lugar a 50.000 como el foctor activante de pbquetas (FAP), y proporcionan un punto de unión a
lállecimientos. las bacterias. Esta interacción entre el receptor FAP y el patógeno parece ser un paso
) 297 Infecciones causadas por Streotococcus pneum oniae
Resistencia a los antibióticos
■a
b
FACTORES PREDISPONENTES
DE NEUMONÍA ESTREPTOCÚCICA
La expresión fenotlpica de la resistencia a los antibióticos corresponde a las alte
raciones genéticas resultantes, yi sea de la adquisición horizontal de información
c
genética extraña o de mutaciones en el genoma microbiano. En S. pneumoniae, la
•AEXPOSICIÓN AL STKÉPTOCOCCUS PNEUMONIAE resistencia puede adquirirse por incorporación directa de ADN y remodelación a
Prísíoaes partir de bacterias comensales orales estrechamente relacionadas por el proceso de
Barraconesmilitares transformación natural. La resistencia neumocódca a |3-iaaámicos como la penicilina
Giurderías se debe tínicamente a la presencia de proteínas fijadoras de penicilina de baja afini
dad (PBP). LaspropiasPBP son enzimastmnsycarbcmpeptidasas que estánimplicadas
DISMINUCIÓN DE LAS DEFENSAS DEL HUÉSPED en U síntesis de la paredbacteriana y representan los principales puntos de acción de
Deficienciadel complemento las penicilinas y de otros firmacos P-bctimicos.
Deficienciade anticuerpos En contraste, la resistencia a los macrólidos puede producirse pormiíltiples me
Aspleniafuncioné o anatómica canismos como son la modificación del sitio diana o una bomba de expulsión. La
Disminución en el número o función de los ^gocitos modificación del sido diana está causadapor unametilasa ribosómica codificada por
ENTIDADES NOSOLÓGICAS ESPECIFICAS el gen ermB. Un cambio en el AUN 23S recombinante mediado por este gen puede
llevar a la resistencia a los antibióticos del tipo de los macrólidos, lincosamidas y
estteptogramina B (fenotipo MLSj). E! mecanismo de expulsión está codificado
por el gen que da lugar a un fenotipo M. El primero se asocia típicamente con
Infecciónpor el virusde la in resistencia de alto nivel, con concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) de 64
o más altas, mientras que el liltimo está generalmente asociado con resistencia de
bajo nivel, con unas CMl de 1 a 32 |xg/ml. Estos dos mecanismos dan cuenta
de aproximadamente el 45% y el $$%, respectivamente, de los aislados resistentes.
Tabaquismo
Alergias Se han encontrado algunos aislados neumocócicos con ambos genes, erm y pero
Infecciónñral previa se desconoce la significación exacta de tal hallazgo.
La resistencia a las fluoroquinolonas puede estar mediada por cambios en uno
o ambos sitios diana (topoisomerasa II y IV), que suelen ser la consecuencia de
mutaciones en los genes gyrA y parC, respectivamente. Una bomba de expulsión
también puede desempeñar algún papel. Es preocupante el creciente aumento de la
incidencia de aislados resistentes a múltiples fármacos.
Las características clínicas de la n 1neumocódca dependen de factores tales

como el estado deinmunocompelencia o del paciente, gravedad de
la enfermedady de si el paciente ha tomado antibióticos. La te
desde 38 *C hasta más de 39,S‘C, puede ir acompañadade escalo&íos moderados e in
tensos y suele asociarse con una respuestataquicárdica. Confrecuencia, los pacientes
tienen tos, típicamente productora de im esputo purulentoy en ocasiones teñido con
sangrey hasta el 46% delos pacientes refiere dolor torádco. Aproximadamente el 20%
tiene síntomas gastrointestinales, como náuseas, vómitos o diarrea. En personas de
edad avanzada, los síntomas y signos pueden ser más sutiles. Por ejemplo, los padentes
En la exploración, el paciente con frecuencia está apático y puede estar danótico.

La frecuencia respiratoria está aumentada; si el dolor pleurítico es acusado, el pa
ciente puede sujetar con la mano el lado afectado. La matidez a la percusión sobre
á dMiiiM .n a » Neumonfs. A, Tinción un segmento pulmonar sugiere consolidación, mientras que una percusión plana se
(xlOOlde unana se«i
sección ciétejido del lóbulo inferior izquierdo del pulmón. Obsé asocia típicamente con un derrame pleural. Los sonidos respiratorios pueden ser
paredes alveolares intactas y los alvéolos repletosde edema y exudados celulares turbios. «distantes:» si hay un derrame que lo cubre, pero sonde naturaleza bronquial si el
B, Mayoraumento (xSOO)de la mismasecciónteñidacon H6Emostradaen A. Obsén/eseel
e célulaspolimorforuclearesy las paredes alveolares intactas. pulmón subyacente está consolidado. Pueden oírse estertores. Si el paciente tiene
pleuresía sin mucho líquido pleural puede escucharse un roce pleural.
Ningúnaspecto radiográficoes característico déla neumonía neumocódca (cap. 97).
importante en la intemalizadón de las bacterias por medio de unavacuolaendocitica Sin embargo, de fbnna típica, la afectación se hmita a uno o más segmentos en un
y puede faciUtar la invasión. solo lóbulo. La afectación es unilateral aproximadamente en el 80% de las veces y es
Una vez en el pulmón, los neumococos son capaces de activar el complemento y infrecuente la presenda de cavitación o absceso pulmonar. El 45% de los pacientes
estiroular la respuesta de citocinas. Inicialmente, los alvéolos se llenan con exudado presenta un derrame pleural asociado, perosólo el 15%tiene un derrame de suficiente
líquido (fig. 297-1), que permite la extensión de b infécdón a los ahréolos adyacentes tamaño como para requerir el drenaje (>10mmenlas placas de decúbito bteral).
no infectados. En los pulmones sanos, los leucocitos polimorfbnucleares (PMN) Los pacientes con consohdaciónlobular tienenuna mayor probabilidad deserbac-
constituyen menos del 1-2% de las células alveobres y normalmente residen en las teriémicos, pero no hay diferencias firmemente significativas en bs manifestadones
áreas intersticiales del pulmón y en los capilares adyacentes. El reclutamiento de los radiológicas de la neumonía neumocódcabacteriémica y abacteriémica. La neumonía
PMN al interior de los ahréolos depende de la generación de los quimioatractantes neumocócica bacteriémica puede diseminarse a sitios distantes y causar meningitis
¿ necesarios pata la emigración dirigida de los neutrófilos. (cap. 420), endocarditis (cap. 7ó) o artritis séptica (cap. 280).
;| Los polisacáridos neumocódcos de la cápsula bacteriana ayudan al organismo a En b sepsis, síndrome séptico o shock séptico (cap. 108), el padente puede estar
g resistir la (agodtosis y la ausencia de anticuerpos anticapsulares limita la capacidad hipotenso y los hallazgos deinsufidenda orgánica puedenvariar en dependenda con
8 para opsonizar e ingerir los patógenos. En iSltimo término, los signos y síntomas el órganodiana afectado. Por ejemplo, ohguria, anuriayacidosis sugiereninsuficiencia
:§ de la enfermedad se deben tanto a los propios patógenos como a la respuesta del tenali los trastornos miocárdicos sugieren insuHciencia cardíaca; y la ictericia es
organismo frente a ellos. La citotoxina bacteriana neumolisina y los componentes indicativa de insulicienda hepática. La activación sistémica de la coagulación junto
I de la pared celular neumocócica, tales como el ácido teicoico y el peptidoglucano, con el consumo de proteínas de la coagulación pueden tener como consecuencia
g son capaces de inducir una variedad de efectos que inician y después aumentan la hemorragia y coaguladón simultáneas (cap. 178). En algunos casos pueden verse
“ respuesta inflamatoria, con lo que se producen de este modo los diversos signos y gangrena periférica y púrpura fulminante.
% ■ síntomas de la neumonía.
En b mitado más de los pacientes conNAC encuentra un agente etiológico es-

y en la dlstensibilidad pulmor lo problemas del intercambio gaseoso como pecífico, a pesar debs pruebas exhaustivas. L :médicos, la exploración
terior hipoxemla arteriaLSi son física, b radiografía de tórax, b tinción de Gram del esputoy los cultivos de
lo suficientemente inteiuos puede producirse la muerte. esputo son poco sensibles y carecen de especificidad, mientras que los métodos más
CAPÍTULO 297 Infecciones causadas por Streotococcus pneum oniae
prevención dela neumonia abacteriémica. Se recomienda la vacunaen: l) personas de
65 años o mayores; 2) personas de2 a 64 años con enfermedades crónicas como, en
fermedadcardiovascular, enfermedadpulmonar crónica (no asma), diabetes meUitus,
alcoholismo, hepatopatia crónica, o fugade líquido ce&lonaquideoj 3) personas de 2
a 64 años con aspleniafuncional o anatómica,y 4) personas de 2 a 64 años que habitan
en ambientes o ámbitos sociales especiales (indios de Alaska, ciertas poblaciones de
Apariciónde civitUdesradiográficasen la evaluacióninicial
Infección quecursacon neutropeiü4 indios americanos, residentes de centros asistenciales para crónicos).
Alcoholismo Aunque la eficada de b vacuna es menor en estos subgnipos, deben ser también
Hepatopatia ctónics grave inmunizados los siguientes pacientes inmunodeprimidos de 2 años o mayores;
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave 1) personas con infección por el VIH, leucemia, linfoma o enfermedad de Hodgkin y
Asplenia (anatómica o liincional) 2) los que padecen mieloma múltiple, neoplasia malignageneralizada, insuficiencia
Viaje reciente (en las 2 semanasanteriores) renal crónica, síndrome nefi^tico o trasplantes de órgano o de médula ósea e indivi
Pruebas rápidasdeantigenuriapositivasa especies d«Legionelk ■ duos en tratamiento con quimioterapia irununosupresota, incluidos los esteroides.
Derramepleural La ausencb de una respuesta anartuiésica con las vacunas poLsacáridas significa
que las concentraciones de anticuerpos disminuyen con el tiempo y se requiere la
revacunación. Aunque el tiempo exacto no está claro, la mayoría de los expertos
sugiere revacunar a los 5 años. En las personas inmunocompetentes de 65 años o
invasivos (p. ej , la aspiración endotraqueal, las técnicas broncoscópicas, la aspiración mayoies, se sugiere una segunda dosis si se administró al paciente la primera vacuna
del liquido pleural y la biopsia pulmonar) requieren experiencia especial y rara vez 5 años antes con una edad inferior a los 65 años. En bs personas de 2 a 64 años con
están indicados. Como regla general, en los pacientes ambulatorios con NAC, las asplenia, se recomienda una única revacunación 5 años después de la dosis inicial si
pruebas diagnósticas de rutina para identificar un patógeno son opcionales, pero en el paciente es mayor de 10 años. Sin embai^, si el paciente es menor de 10 años debe
los pacientes hospitalizados se recomiendan pruebas más amplías (tabla 297-2). administrarse la revacunación 3 años después de la primera dosis. En los pacientes
Básicamente, el diagnóstico debe fundarse en las características clínicas sugerentes inmunodeprimidos debe administrarse la revacunadón 5 años después de la primera
y en la radiograma de tóra:c con o sin datos microbiológicos de corroboración. Dado dosis si el paciente es mayor de 10 años y 3 años después de b primera dosis si el
que S. pneumoniae es el agente etiológico mis frecuente de la NAC, virtualmente padente es menor de lOaños.
cualquier régimen de tratamiento recomendado debe proporcionar una cobertura
adecuada, por lo que la documentación de su presencia tiene poco o ningún efecto Vacuna conjugada
en el desenlace clínico final. Sin embargo, desde el punto devista de la epidemiologia También ha sido aprobada para su uso una vacuna neumocódca conjugada hepta-
y de la sensibilidad antimicrobiana, es deseable la identificación del patógeno. valente (Prevenar, Wyeth-Lederle). El fundamento de esta nueva vacuna es que el
La tinción de Gramdel esputo es un procedimiento relativamente simple y barato polisacáridoneumocócico está conjugado a una protefiia transportadora, que de este
para documentar la presencia de ciertos patógenos. La idoneidad de la muestra se modo produce antígenos dependientes de las células T, cuya consecuencia es una
basa en el número relativo de PMN y de células epiteUales escamosas (CEE). Debe memoria inmunológica delargaduración. En este caso, la proteina portadora es CRM
haber al menos 25 PMN y menos de 10 CEB por campo debajo aumento (XlOO 197, que es simUar al toxoide diftérico- Los siete serotipos (4,6B, 9V, 14,18C, 19Fy
aumentos). La sensibilidad de la tinción de Gram del esputo para S.pneumciiiiK es 23F) son los que se encuentran con mayor frecuencia en los niños y dan cuenta de
del 55%, mientras que la especificidad es superior al 80%. Desafortunadamente, aproximadamente el 80% de bs infecciones invasivas en niños menores de 6 años.
cerca del 30% del global de los pacientes son incapaces de producir una muestra de El empleo de esta vacuna ha producido tma disminudón global en la prevalenda
esputo adecuada. En los pacientes de edadavanzada estas cifras alcanzan casi el 70%. de neumococos resistentes a antimicrobianos y en la incidencia de b enfermedad
De forma global, sólo el 28%, cotno mucho, de las muestras de esputo son de buena neumocócica invasivatanto en niños como en adultos. El empleo de la vacunapuede
calidad. Los cultivos de esputo no son ni sensibles ni específicos, sobre todo cuando dar lugar aúna sustitución por serotipos que no están en b vacuna tales como 19Ay
se trata de patógenos de cultivo relativamente diíicil, como S. pneumomae. 35B. Como consecuencia, en 2010 la Food andDrugAdministration estódounidense
En la NAC, los hemocultivos son positivos en sólo el 5% al 14%de los pacientes. aprobó una nueva vacuna conjugada neumocócica tridecavalente para sustituir a la
Si los pacientes han recibido una dosis previa de antibiótico, los resultados de los
cultivos son aún menos útiles. Como consecuencia, la ündón de Gram del esputo,
el cultivo del esputo y los hemocultivos se recomiendan en general sólo en pacientes
con indicaciones clínicas seleccionadas (v. tabla 297-2). En los pacientes con NAC
grave, una muestra de esputo expectorado debe sustituirse por una muestra de
aspirado cndotraqueal si el paciente está intubado.
El neumococo puede detectarse tambiénpor la reacción en cadena dela poUmera- l ü B B P L
sa (PCR),pero esta técnica no se realiza de forma rutinaria. Un aumento en la catga
bacteriana neumocódca demostrada por PCR en tiempo real se asocia con un mayor puede ser dirigido frente a este patógeno especifico.
riesgo de shock séptico, necesidad de ventibción mecánica y muerte, lo que sugiere
que dicha prueba puede ser de utilidad para identificar a los pacientes idóneos para
ser atendidos en unidades de cuidados intensivos. Se puede detectar en orina el
polisacárido capsular neumocócico, y este enfoque puede en ocasiones ser de ayuda
para el diagnóstico después de que se haya comenzado el tratamiento antibiótico. varios (J-lactámicos,macr6lldos y fluoroquinolonas seleccionadas (tabla 297-3).
La sensibilidad global de la prueba de antigenuria neumocódca es inferior al 80%, Se ha descrito resistencia frente a la práctica totalidad de estos agentes. En
pero puede alcanzar el 90% o más en los pacientes con bacteriemia neumocódca relación con las infecciones no meníngeas, tales como la neumonía, la sensibi-
y en los que tienen un alto riesgo de neumonía. La especificidad en los pacientes
adultos con NACpuede superar el 95%. No es útil b detección de antioierpos frente de8p.g/ml.En algunos países se han observado patógenos resistentes a múlti
al poüsacárido neumocódco. ples fánnacos, que muestran resistencia a tres o más agentes antimicrobianos
con diferentes mecanismos de acción. Los factores de riesgo para la infección
neumocócica resistente a fármacos incluyen el tratamiento antimicrobiano
Vacuna polísacárida reciente, edad inferior a I0s2añ050superi0r a los 65 aiSos,asistenc¡aaguardería,
La vacunapolísacárida contiene 25 M-g cada uno de los 23 polisacáridos capsulares hospitalización reciente e infección porVIH.
que dancuenta del 90% de lasinfecciones invasivas (cap. 17). Lasvacunas polisacáridas Si una tinción de Gram de un esputo de buena calidad muestra láminas de
estimulan las respuestas de las células B, lo que da lugar, por tanto, a la producdón de PMN con diplococos grampositivos lanceolados como organismo único, si el
paciente no tiene factores de riesgo de infección por S. pneumoniae resistente
anticuerpos específicos deüpo, que aumentanlaiiêstión ydestrucdón delospatógenos y si el paciente no vive en un área endémica de S. pneumoniae resistente a
por los fegocitos. Los antígenos, sin embargo, son independientes de las célubs T y por penicilina, es razonable comenzar el tratamiento con penicilina G, 2,4 millones
tanto no producen una inmunidad duradera. Se ha dispuesto de dos tipos de vacuna U/día. En los pacientes ambulatorios se suele dar tratamiento oral en forma
polisacárida: Pneumovax (Merck) y Pnu-Imune (Lederle). de amocicilina, SOOmg por vía oral tres veces al día. En las infecciones por
La eficacia de b vacuna polisacárida oscila entre el 56% y el 81%. No es eficaz 5-pneumon/aeconCMÍ a penicilina de hasta 1p.g/ml, la penicilina sigue siendo
en los pacientes inmunodeprimidos, como los que padecen anemia drepanocltica, un agente apropiado. En las cepas con CMI a penicilina de 2 a 4 îg/ml, los datos
enal crónica, defidencia de in en relación con su eficacia son conflictivos, y serla mejor dar dosis más altas.
linfoma no hodgkiniano, leucemia y mieloma múltiple. Tampo es eficaz en la Sí el paciente es alérgico a la penicilina se puede utilizar un macrólído como
CAPITULO 298 Infecciones estreptocócicas no neumocócícas, fíebre reumática
padec t infección m i>acrónica, sólo el I
Y FRECUENCIA 2S% pueden quedar limpios radiográficamente al mes.
El paciente que no responde o se deteriora después del tratamiento inidal debe
ser cuidadosamente revalorado con una revisión detallada de los antecedentes y del
ANTIUICROBIANO FRECUENCIA curso del tratamiento, además de estudios radiográficos y cultivos apropiados. Si el
MACRÓLIDO diagnóstico es incorrecto deben considerarse otras causas infecciosas de neumonía
Azitromicina 500 mglvCT, después tales como Haemophilus influenzae (cap. 30S) o los agentes atfpicos (cap. 97). Se
250mgv.o. deben considerar también las enfermedades no infecciosas: insuficiencia cardiaca
S00mgv.o. (cap. 58), embolia pulmonar (cap. 98), neoplasia (cap. 197), lesión por radiación
SOOmgv.o. (cap. 19), reacción medicamentosa (cap. 262) y enfermedadpulmonar inflamatoria,
TETRACICLINA por nombrar tan sólo algunas. Si el diagnóstico inicial fue correcto, se deben con
Doxiciclma siderar la infección metastásica, el absceso pulmonar (cap. 90) o el empiema y la
resistencia farmacológica no sospechada. Posibles explicaciones son, especialmente
FLUOROQUINOLONA en los pacientes que reciben medicación oral, Actores farmacológicos tales como
Moxlfloxacino 400 mgv.o. di errores en su selección, dosis o vía de admiiüstración.
Gemifloxacino 320mgv.o.
Levofloncino 750 mgv.o. o i
Cipcofloxacino
P-lactAmicos iO -
AmojücilÍDa tic BrilishThoraclcSocicry
Amojüdlina-claviJinico oda 12 h ersandthePrúnaryCaie Raspintcr? Societ7 Ul
AmpicUiiu-sulbacUm cada6 h
cada8-12h
Ceftptaa
Cefotaxima
Erupen«m
Meropenem
Piperacilina-tazobactsm
AMINOGLUCdSIDOS
Amikacina
Gentamicina
Tobramicina
MISCELANEO
azitromlcina(500mgel primer día, luego 250mg/día)oclarHromicina(500mg

dos veces al día). La duración mínima recomendada del tratamiento de la NAC
que no es complicada, grave, o asociada con bacterlemia es de 5 días.
En los pacientes hospitalizados por NAC se utilizan generalmente dosis más
elevadas deantiblóclcos parenterales: penicilina en la gama de 12 millones U
(2 a 3 millones cada 4 horas) o ampicllina, 4g/dla (1 g cada 6 horas). Las cefa- , _____________________________________________
losporlnasde tercera generación como ceftrlaxona (1 a 2g cada 24 horas) y
cefotaxima (1 a2g cada S horas) son otras alternativas.
Se puede cambiar al paciente a un régimen oral cuando mejoren la tos y
• IN F E C C IO N E S ESTR EPTO CÓ C ICAS NO
la disnea, cuando se normalice el recuento leucocitario y la Ingesta oral y la
absorción del tracto gastrointestinal sean adecuadas. Los pacientes febriles . n e u m o c ó c í c a s , FIEB R E R E U M A T IC A O
son tratados frecuentemente fuera del hospital, por lo que no es necesaria la DONALO E. LOW
nicrobiano inicial
de combinación para la neumonía lieumocócica bacteriémica que incluya un
macrólido se asocia con tasas de mortalidad más bajas, posiblemente debido • LOS PATÓGENOS
a un efecto inmunomoduladorde losmacrólidos. El género Streptococcuí comprende varias especies que habitan en una ampha gama
La drotrecogina alfa activada (caps. 108 y 178) empleada como tratamiento
inmunomodulador complementario en casos de NAC seleccionados propor de huéspedes, que incluye alos humanos y a los animales domésticos, a los que con
ciona una superioridad en ia supervivencia en los pacientes con sepsis grave Irecuenda colonizan como parte de la flora normal y causan infecdón. Son cocos
por infección neumocócica. grampositivos que crecen en cadenas. Los dos métodos más útiles para clasificar los
estreptococos son el tipo de reacción hemoUtica que muestran en el agar sangre en
el que crecen y la reactividad serológica de los antigenos poüsacáridos de la pared
je trata sobre la NAC (cap 97). celular originalmente descrita por Rebecca Lancefield (tabla 298-1). En las placas
de agar sangre, los estreptococos pueden causar hemólisis completa (3), incomple
ta (a) o ninguna (•}■). Los estreptococos hemoUticos humanos se puedenclasificar en
los grupos A, B, C, F, Gy L de Lancefield segiSn los carbohidratos que actúan como
antígenos de laparedcelular ypuedensuhdividirse en formadores de colonias grandes
§■ En un paciente relativamente joven, por lo demás sano, sin afecciones comórbidas y colonias pequeñas (<0,Smra de diámetro). Se considera que los estreptococos
I y con infección leve a moderada, la elevación de la temperatura y del recuento leu- |3-hemolítlcosdeLos grupos A y B son los principales estreptococos (í-hemoliticos
cocitario se suele resolver entre los dfas 2 a 4 y 4, respectivamente. El paciente tiene patógenos. La especie Streptococcus dysgalactiae subespecie equisimilis (SDSE), que
g mejor aspecto y se siente mejor en pocos días, pero es importante considerar que forma colonias grandes P-hemollticas, puede poseer los antígenos de lo grupos A,
J induso en pacientes menores de SOaños, solamente en el 60% de los casos habrá C, G o L de Lancefield. Las cepas |3-hemoliticas femiadoras de colonias pequeñas
e resolución radiológica al mes. En los padentes mayores de SOaños o aquellos que con grupos A, C, F o G de Lancefiddosin antígenos de grupo pertenecen al grupo
IJ. ElsevierEspana, S.L. Reservadostodos los derechos
IDENTIFICACIÓ N DE LOS ESTREPTOCOCOS
p-HEMOLfTICOS
anginosas (o denominado previamente Sireptococcus miUeri). Se considera que los

miembros del grupo anginosus (Sinptococcus anginosas, Streptocoecus consleUatus En muchas regiones tempbdas del mundo, la incidencia de la faringitis alcanza su
y Streptococcus intermedius) forman parte del grupo de estreptococos viridans, la valor máximo en invierno, mientras que el impétigo, aunque menos común, alcanza
mayoría de los cuales presenta reacciones a-hemoifticas o anhemollticas. suvalor máximo durante los meses de verano. En contraste, en relación con muchas
poblaciones tropicales, el impétigo es hiperendémico durante todo el año, mientras
• STREPTOCOCCUSPYOGENES que la infección feringea, ya sea faringitis o un estado deportadorasintomático, oscila
(ESTREPTOCOCO DEL GRUPO A) de niveles muybajos a moderados.
De los estreptococos patógenos para el hombre, los de mayor signiñcación clínica
son los Stnptococais pyogents (también conocidos como estreptococos del gru MANIFESTACIONES CLINICAS
po A [SGA]),que contienen el antigeno del grupo A de Lanceñeld en su superficie Infecciones del tracto respiratorio
celular. El SGA causa principalmente infecciones del tracto respiratorio superiory de Faringitis
la piel. También es responsable de un síndrome parecido al síndrome tóxico, ^dtis El SGA esla principa] causa de &ringitis y sigue siendo elúnico agente de este síndro
neciosante y secuelas nosupiuacivas retardadas que incluyen la fiebre reiunática aguda me que requiere diagnóstico etiológico y tratamiento. La cargay el coste económico
y la glomendonefritis postestreptocócica (GNPS). El principal faaor de virulencia delaferingitis por SGA son grandes. Se ha estimado que sólo en Estados Unidos se
del microorganismo es la protelna M. Esta proteína, un dlmero estable, está fijada diagnostican anualmente por los pediatras más de 7 millones de casos de faringitis
a la membrana celular y atraviesa y penetra b pared celular. La porción proiimal de aguda. S. pyogenes es el causante en sólo el 15% al 30% de ellas, pero se prescriben
la molécula está muy conservada enO« los SGA, mientras que las porciones distales antibióticos en el SS% al 75% de los casos. Aunque una consecuencia importante
con&enen epitopos específicos detipo localizados en las puntas que protruyen desde la de la faringitis por SGA, la fiebre reumárica aguda (v. más adelante), es ahora mu
íupeifide deb célula. Esta variación en la región distil de las protelnasMproporciona cho menos frecuente que en el pasado, todavía es un problema considerable en el
la base paralos ampliamente usados esquemas epidemiológicos de tipación, que em mundo en desarrollo. La Ot^nizadón Mundial de la Salud (0M5) esüma que hay
plean métodos serológicos (tipo M) o el análisis de la secuencia de nucleótidos del aproximadamente medio millón de casos de fiebre reumática aguda anualmente en
gen de la proteina M (tipo mm). Existen más de ISOgenes distintos mm y «mm-like todo el mundo. Atendiendo a la clínica, la presencia de fiebre, exudado amigdalino,
reconocidos. Los estudios epidemiológicos han revelado que ciertas manifestaciones adenopatías cervicales anteriores dolorosas a la palpación y ausenda de los, es muy
de la enfermedad están con frecuencia asociadas con tipos de M particulares, como sugestiva de faringitís estreptocócica (fig. 298-1).
los tipos MI y M3, que están asociados con las manifestaciones invasivas más graves, Sin embargo, dado que estos hallazgos son inespecíficos y se encuentran con
tales como el síndrome del shock tóxico y la fescitis necrosante. Los humanos son el fi^cuenda en casos de origen viral, incluso médicos experimentados pueden diag
hospedador natural y no existe reservorio animal o ambiental. La bringe y la piel del nosticar con precisión la faringitis estreptocócica a tenor de tos hallazgos clínicos en
huéspedhiunano son elprincipal reservorio del SGA. £ste se transmiteprincipalmente no más del 75% de los casos. El tratamiento de una presunta faringitis por SGA en el
de persona a persona ya sea por contacto o poc transmisión por gotículas. momento de la evaluación clínica inicial ejerce sólo un modesto efecto en el alivio de
los síntomas agudos y quizás en la prevención de las complicaciones supurativas. Sin
HJI'Hi'JIiH'M» embargo, el tratamiento antibacteriano puede retrasarse durante varios días y lograr
Todas las infecciones por SGA tienen b incidencia más alta en los niños menores aún el objetivo de prevenir b fiebre reumática y la diseminadón de la enfermedad.
de lOaños. Laprevalenciaasintomáticaes también mayor (15-20%) en niños que Se han recomendado estudios prospectivos para comparar la repercusión de diversas
en adultos. La edadno es el único factor; las condiciones de hacinamiento en climas itegias detratamiento de la faringitis sobre los desenlaces clínicamente relevantes.
templados durante los meses de invierno se asocian también con epidemias de Un foco de atención particular de las directrices ha sidoreducir glob
feringitis en escolares, así como en reclutas. El pico de incidencia de la feringitis el empleo de antibióticos para de b faringitis en niños y adultos cc
estreptocócica y del impétigo variacon las estaciones y las localizaciones geográficas. el fin de limitar b resistencia a los anribióticos (tabla
PUNTUACIÓN APLICABLE A NIÑOS Y ADULTOS CON DOLOR DE GARGANTA PARA CALCULAR LA PROBABILIDAD
IDEL CULTIVO POSITIVO Y GUIAR EL PLANTEAMIENTO TERAPÉUTIC O
Criterio diagnóstico Planteomlento terapéutico
HALLAZGOS PUNTOS RIESGO DE INFECCIÓN ESTREPTOCÓCICA RECOMENDACIÓN
Temperatura >38*C -^1 1* al 2,5% I
No cultivoni antibióticos
5%all0% J
11%al 17» I
expositivo
18»al35% i
Antibióticos
Adjpt>d>deMclíajcVO,KellMrJD,AafricblPy«l!.EraplricjlvalldMioiiofguidíliii«/btlhemi líol ofpharynjIHsIbdiüd«nandjáalts./AAU. 2004!29ia5l

CAPITULO 298 Infecciones estreotocócicas no neumocócícas, fíebre reumática
£I cultivo faríngeo es el método convencional paia establecer el diagnóstico de fi^cuente.Aunque la mayor parte delos casos de erisipela se deben a los estreptococos I
faringitis por 5GA. En un paciente con faringitis por 5GA no tratado, un cultivo P-hemolíticos, muchas otras bacterias pueden producir celulitis no necrosante, que 1
faríngeo obtenido adecuadamente (mediante frotado vigoroso con hisopo de ambas puede aparecer con Secuencia en circunstancias particulares, tales como PasUuretk
amígdalas y de k faringe posterior) es casi siempre positivoi no obstante, un cultivo muttocida después demordeduras por gato o perro,Aframoniuhydrophih después de
feringeo positivo puede reflejar una colonización crónica por SGA y la enfermedad la inmersión en agua dulce, especies de Vibrio después de exposición al agua salada o
aguda puede ser causada por otro agente. No puede utilizarse la cuantíficación del H. mftuemae en la celulitis periorbitaria en los niños. La principal complicación de la
SGA a partir del cultivo del ftotis faríngeo para diferenciar el estado de portador dela erisipela es larecurrencia; se produce en aproximadamente el 20% de los casos. Las me
infección, porque un crecimiento escaso puede asociarse con una verdaderainfección. didas para reducir las recurrencias de la erisipelaincluyen el atamiento de cualquier
Un cultivo ^ríngeo negativo permite al médico retirar el tratamiento antibiótico en factorpredisponente, tal como el intertrigo de los espacios interdigitales o la herida y
la mayoria de los pacientes con dolor de garganta. la reducción de cualquier edema subyacente. Si a pesar de tales medidas se producen
Existen numerosas pruebas comerciales para la detección de antigeno del SGA. infecciones frecuentes, pueden estar justificados los antibióticos profilácticos.
Estas pruebas varían en el método. La mayoría de estas pruebas tienen un alto grado
de especificidad, pero enla práctica clínica susensibilidadpuede ser inaceptablemente Im pétigo
baja. Por tanto, en los pacientes con faringitis aguda que tienen unaprueba de detec El impétigo es una infección muycontagiosa de la epidermis superficial que afecta con
ción de antigeno rápida positiva está indicado el tratamiento. mayor frecuencia a niños de 2 a 5 años, aunque puede producirse en cualquier grupo
de edad. El impétigo se clasifica como impétigo ampolloso o impétigo no ampóllese;
Otitis m edia y rinosinusitis el último es la forma más frecuente. El impétigoampolloso simplemente significa que
Durante ¡as últimas décadas, varios estudios han comunicado el aislamiento de SGA la erupción de la piel se caracteriza por la ampolla (vesícula). La infección suele curar
en el 2-5% de los cultivos de las muestras de exudadodel oído medio obtenidas de ni sin cicatriz, incluso sin tratamiento. S. aureus es el agente causante más importante,
ños con otitis media aguda (OMA). De este modo, en contraste con el muyllamativo especialmente del impétigo ampolloso. El SGA causa menos casos, ya sea solo o en
papel del SGA como principal agente bacteriano de ¡a faringitis aguda, el SGA se ha combinación con S. aurtus, y se encuentra más frecuentemente en el impétigo no
mantenido de forma muy constante como el cuarto patógeno máspredominante que ampolloso. El diagnóstico se suele reaUzar clínicamente y puede confinnarse por la
causa OMApediátrica, después de S(reptoc0i;cuspneumomae,Haemo;ihi/u5Ínûenz<iey tinción de Gramy el cultivo, aunque esto no suele ser necesario. El cultivo puede
'ií.LaOMAporSGAseas in mayor riesgo de desarrollar ser útil para identificar a los pacientes con cepas nefritogénicas de SGA durante los
mastoiditis. Aunque el riesgo es pequeño (<I%), resulta mucho mayor que enla brotes de GNPS. El impétigo se transmite generalmente por contacto directo. l4;>s
OMApor S.pneumoniae, H. infiuenzae o M. Manhalis. £1 SGA es el agente etlológico pacientes pueden luego diseminar b infección a ellos mismos u a ofros después de
de la rinosinusitis bacteriana aguda en el 2% al 796 de los casos. la escoriación de un área infectada. Las infecciones con frecuencia se diseminan
rápidamente en escuelas y guarderías.
Neumonía La Cochrane CoUaboration realizó una revisión de las intervenciones en relación
Durante las últimas décadas se ha incrementado la frecuencia de la neumonía con con el impétigo. Se encontraron muy pocos datos en relación con el empleo de
el resurgimiento de la enfermedad invasiva por SGA, de modo que et 10% de los medidas desinfectantes, tales como la clorhexidina. Se obtuvieron datos sólidos
pacientes con enfermedad invasiva por SGA manifiesta neumonía. Se han descrito de que la mupirocina tópica y el áddo fusfdico tópico eran ¡guales o más eficaces que
pequeños brotes de neumonía por SGA en centros de cuidados crónicos y dentro los antibióticos orales para las personas con enfermedad Ümitada. El ácido fusldico
de las familias, así como casos esporádicos de presentación en la comunidad. En la y la mupirocina tenian similar eficacia. No quedó claro si los antibiótícos orales son
actualidad, la neumonía por SGAse presenta con una frecuencia similar a la de otras superiores a los antibióticos tópicos en las personas con impétigo extenso.
causas bien reconocidas, tales como Staphfhcocccus aureusolÚebsielkpníumoniae. Un
programa de vigilancia de la enfermedad invasivapor SGA realizado en la población Celulitis
canadiense ha confirmado que la neumonía por SGA es una enfermedad grave de La celulibs bacteriana hace referenciaa unainfección difusaque se extiende por la piel
comienzo súbito, con frecuencia asociada con complicaciones locales y sistémicas, Las linftdenopatias regionales y las estrías linfiticas asociadas son variablesy las com
en particular el empiema (19%), shock tóxico (32%) ymuerte (38%). plicaciones locales (abscesos, necrosis) son más frecuentes que en la erisipela. Pueden
desarrollarsepetequias y equimosis con ampollas frecuentes sobre una piel inflamada,
Infecciones de piel y tejidos blandos lo que da lugar a celulitis hemorrágica. El término celulitis suele hacer referencia a
Escarlatina una infección cutánea situada más profundamente que la erisipela. Sin embargo, la
La escarlatina es una erupción eritematosa difusa que generalmente se produce en distinción entre estas entidades no es nítida y las dos condiciones comparten las
asociación con faringitis, con mayor frecuencia en niños de S a 15 años. El desarro características clínicas típicas, que incluyen comienzo brusco, habitualmente con
llo del exantema de la escarlatina requiere la exposición previa al S. pyogenes y se fiebre elevada, y tendencia a la recurrencia. Se ha considerado al SGA el principal
produce como resultado de una reactividad cutánea de tipo retardado a la exotoxina agente causante de la celuhtis, aunque los estreptococos de los grupos B, C y G
pirogénica (toxina eritrogénica, generahnente de los tipos A, B o C) producida y S. aureus pueden también ser causantes.
por el microorganismo. El exantema de la escarlatina es un eritema difuso que se El siUo de infécdón predominante de la celulitis es en las extremidades inferiores. El
blanquea con la presión, con numerosas pequeñas (1 a2mm) elevaciones papulares, edema linñcico y la ruptura deb barrera cutánea, que sirve como sitio de entradapara
que dan a la piel calidad de papel de lija. Suele comenzar en la cabeza y el cuello y se los patógenos, son factores de riesgo para la infecdón. El 20% al 30% de los pacientes
acompaña de palidez alrededor de la bocay lengua de color fresa. Posteriormente, el tienen una recidiva durante un periodo de seguimiento de 3 años. Los hemocultivos
exantema se extiende rápidamente para cubrir el tronco, seguido de las extremidades son positivos para estreptococos p-hemolíticos en menos del 5% de los casos.
y luego, finalmente, se descaman; las palmas de las manos y las planeas de los pies
generahnente quedan respetadas. El exantema es más marcado en los phegues de las Enfermedad invasiva por estreptococos del grupo A
áreas inguinal, axilar, antecubital y abdotninal y alrededor de los puntos depresión. La enfermedad invasiva se defê como el aislamiento del SGA de un sitio por otra
Con frecuencia muestra un carácter petequial lineal en la fosa antecubital y en los parte estéril Desde el final de la década de 1980 del pasado siglo, se ha descrito en
pliegues axilares, conocido como líneas de Pastia. todo el mundo un resurgimiento de las infecciones invasivas graves causadas por
el SGA, que incluyen el síndrome del shock tóxico y la fascicis necrosante. Ambas
Erisipela manifestaciones se asocian con elevada morbilidad y mortaUdad. El espectro clínico
La erisipelaes una infección dérmica o hipodérmica no neaosante, aguda, superficial, de la enfermedad puede variar de leve a grave, lo que da lugar al shock tóxico es-
principalmente causada por estreptococos. El diagnóstico definitivo se basa en los treptocócico o a la fascitis necrosante, o a ambas.
hallazgos clínicos que generahnente incluyenunaplacabrillante eritematosa finamente
demarcada asociada con dolor, inflamación y fiebre. La erisipela afecta de forma Síndrom e del s/jocfc tóxico
predominante a los pacientes adultos en la sexta o séptima década y se locahza en la El síndrome del shock tóxico estreptocócico se define como hipotensión acompañada
extremidad inferior en más del 80% de los casos. Existe i de fracaso multiorgánico, indicado por dos de los siguientes signos; insuficiencia
excepto en los pacientes jóvenes. Los factores de riesgo incluyen disrupción de la renal, coagulopatia, afectaciónhepática, síndrome de dificultadrespiratoria del adulto,
barrera cutánea (úlcera en la pierna, herida, intertrigo con fisuras de los espacios exantema generahzado y necrosis del tejido blando. En contraste con la otra forma
interdigitales de los pies y úlcera de presión), linfedema, edemacrónico u operaciones principal del síndrome del shock tóxico causado por 5. aureus productor de toxina
quirúrgicas locales (disección de ganglio linStico, safenectomía). El intertrigo de los (cap. 296), en el que los hemocultivos son positivos en menos del 5% de los casos, la
espacios interdigitales de lospies parece ser unapuerta de entrada importante se deba mayoría (60%) de los pacientes con síndrome del shock tóxico estreptocódco tiene
o no a dermatofitos. La erisipela estácausadacon menorfrecuencia por estreptococos los hemocultivos positivos. En el síndrome del shock tóxico estafilocócico, el foco
délos grupo B, C o G y rara vez por estafilococos. La formación de una ampolla de infección, en caso de haberlo, tiende a ser superficial, una comphcación de herida
considera como lua complicación local de la enfermedad n' grave, aunque quirúrgica o quemadura o un cuerpo extraño (p. ej., (ampones). El síndrome del
shockttóxico estreptocócico puede originaise a partir de un foco desconocido o desde
shock idos con b sustitución de los tipos re
unainJ
. infección de tejido blando piofiindamente localizada (p. ej-, fascitis neciosante, es la única responsable de la reducción en la fieb
miositis, celulítis). Las Casas de mortalidad son mucho más altas en el síndrome del yb ct ¡tióndelasce in resolverse. Una
shock tóxico estreptocócico que en el estafilocócico, habiéndose descrito basta un cepa estreptocódca capaz de ocasionar una faringitis bien documentada casi siempre
80% cuando se asocia con miositis. es potencialmente capaz de causar fiebre reumática. La ausencia de cepas específi
camente reumatogénícas puede explicar también el riesgo relativamente elevado de
Fascitisnecrosante enfermedad recidivante con nuevas infecciones estreptocócicas, en contraste con
Lifascitis necrosantese define como lainfección deltejido subcutáneo y de la fásciaque la GNPS, en b que sólo unas pocas cepas «nefritogénícas» parecen ser capaces de
con frecuencia produce necrosis con relativapreservación delmúsculo subyacente. La indudr la enfermedad (p- ej., el tipo 12 con la faringitis y d tipo 49 con el impétigo)
histopatologla demuestra necrosis de la ^cia superficial e infiltrados polimorfónu- y la enfermedad reddivante es infrecuente.
cleares, además de edema de la dermis reticular, grasasubcutánea y fascia superficial. Los criterios deJones modificados se publicaron por primera vez en 1944 para
En esta afección, los miaoorganismos SGAsep^gan proteasas que rompen los tejidos definir a bs personas con fiebre reumática aguda. Estos criterios se han revisado
del huéspedy exotoxinas que pueden causarlesión local del tejido o manifestaciones periódicamente porlaAmerican HeartAssodation en colaboración con otros grupos.
sistémicas como consecuencia de una respuesta inflamatoria excesiva e inapropiada De acuerdo con los criterios revisados deJones, se puede hacer un diagnóstico de
que conduce a una infección potencialmente mortal. fiebre reumática cuando estén presentes dos de los criterios mayores, o un criterio
En los estadios iniciales de la fascitis necrosante por SGA, los halbzgos clínicos mayor más dos criterios menores ¡unto con signos de infección estreptocócica. Las
pueden pasar desapercibidos y hasta en un tercio de los pacientes se da inicialmente excepciones son la corea y la carditis indolora, cada una de las cuales por si misma
un diagnóstico inicial distinto al de la fescitis necrosante. La única característica puede indicar fiebre reumática. Los criterios mayores induyen los siguientes:
que podría alertar al clínico es que el paciente refiera un dolor desproporcionado al 1. Poliartritis migratoria: inflamadón migratoriatemporal de las grandes articu
esperado en la exploración, incluso en aquellos pacientes que refieranun traumatismo laciones, que suele comenzar por las piernas y migra hacia arriba.
previo en el área. Se ha demostrado que la fascitis necrosante se produce con mayor 2. Carditis: inflamactón del músculo cardíaco, que puede manifestarse como insu-
frecuencia durante los meses de invierno y en los varones de edad avanzada. Mis fidenda cardiacacongestiva, pericarditis con toce, o tmsoplo cardbco nuevo.
de la mitad de ellos tienen en la anamnesis un antecedente de lesión cutánea o una 3- Nódulos subcutáneos: colecciones de fibras de colágeno duras, indoloras,
lesión en el sitio de b infección. En los adultos, la mayoría de los casos se producen sobre los huesos o tendones, que con frecuenda aparecen en el dorso de b
en personas con al menos una enfermedad crónica subyacente, y en los niños la mano, cara externa dd codo y cara anterior de las rodilbs.
enfermedad subyacente más frecuente es una infección por el virus varicela-zóster 4. Eritema marginado: exantema de larga duración que comienza en el tronco
(cap 383). El sitio de infección primaria más frecuente es b extremidad inferior, o los brazos como máculas y se extiende hacia afuera para formar un anillo
seguido por la extremidad superior, el tronco y la ingle o el perineo. serpentiforme con una zona clara en el medio. Este exantema nunca comienza
Las exotoxinas estreptocódcas, que son superantígenos, hansido reconocidas como en b cara y empeora con d calor
5. Corea de Sydenham (baile de san \^to): una serie característica demovimien
tos rápidos sin propósito de la cara y de los brazos, de aparición generalmente
pobbdón délas célubsT y darlu; tardía en la enfermedad.
)n cantidades excesivas de citocinas, que conduc Los criterios menores incluyen los siguientes;
tisular y síndrome de shock. Se han identificado doce superantígenos distintos produ 1. Fiebre.
cidos por SGA y muchas cepas de SGA albergan genes que codifican de cuatro a seis 2. Aitralgia: dolor articular sin inflamadón.
superantígenos diferentes. La magnitud de la respuesta inflamatoria está determinada 3. Elevación de b velocidad de sedimentación eritrocítica o de la proteina C
por el tipo de antígenoleucodtario humano (HLA) dase II delpaciente. Otro impor- reactiva.
tantefactorde riesgoenrelación conlasinfecdones invasivas por SGAes la carencia de 4- Leucodtosis.
proteína opsónica anti-Ml y de anticuerpos neutralizantes de superantígenos. $. Electrocardiograma con signos de bloqueo cardiaco, como un intervalo PR.
Tanto el tratamiento delshocktóxico estreptocócico como el debbscitis necrosante prolongado.
no han sidoestudiados de forma critica debido a b baja incidencia de la enfermedady a ó. Signos que apoyan infección estreptocódca: elevación o aumento del titulo
b dificultaden el redutamiento depacientes para los estudios clínicos. La importanda de antiestreptolisina O o anti-ADNasa B.
dd tratamientoquirúrgico agresivocon imadecuado desbridamientoo amputaciónse 7. Episodio previo de fiebre reumática o cardiopatía inactiva.
basa en estudios observacionales de padentes con fescitis necrosante causadapor una El mecanismo patogénico que conduce al desarrollo de la fiebre reumática aguda
variedad de etiologías diferentes y enfermedades subyacentes. El halbzgo de que la siguesin estar completamente comprendido. Es evidente que serequiere una infección
carenda de anticuerpos proteaores frente a laproteina M estreptocódca ylos superan faríngea estreptocódca y que puede estar presente una susceptibilidadgenética. Por
tígenos correbciona conel riesgo dedesarrollar enfermedades estreptocódcas invasivas, otra parte, son escasos los datos sobre la importancia de las toxinas produddas por el
subrayab importanda de los anticuerpos en la protecdón frente a estas infecciones y estreptococa Se cree que el mimetismo molecularejerce unpapel importante en la ini
sugiere que b inmimoglobulinaintravenosapuede ser un potencial tratamiento com ciación deblesión tisular. Como resultado del mimetismo molecular, los anticuerpos
plementario. La imnunoglobulína intravenosa muesQ'a una elevadapoliespecificidad dirigidos frente a los antígenos del SGA reaccionan cruzadamente con los antígenos
generadaporuña mezda de anticuerposprocedentesdevarios milesdedonantesyse ha del huésped. Además del papel de los anticuerpos, bs observaciones sugieren que b
demostrado quecontiene unamplioespectrode anticuerpos firate alos superantígenos inmunidad celular puede tener un papel en el mimetismo molecular.
estreptocódcos y las proteínas M. Además, la inmunoglobulina intravenosa dene un La prevención principal de la fiebre reumática agudase lleva a cabo mediante una
efecto antiinflamatorio general debido en gran medida a mecanismos mediados por el apropbdaidenbficación y untratamiento antibióticoadecuadode lafaringoamigdalitis
receptor Fe. La documentación debeficacia clinica de la inmunoglobulina intravenosa por SGA. El diagnóstico de la faringitis por SGA se consigue mejor mediante la
incluye varios casos clínicos y dos estudios observacionales de cohortes, unestudio de combinación del juicio clínico con los resultados de las pruebas diagnósticas, de bs
casos y controles y un estudio multicéntrico controbdo con placebo. que el criterio patrón es el cultivo faríngeo. La penicilina (ya sea penicilina V oral o
penicilinabenzatina inyectable) es el tratamiento de elección poique es rentable, tiene
Secuelas no SI is de las infecciones e: un espectro de actividadestrecho y una eficacia consagrada delargaduradón.Además,
Fiebre reum ática aguda nose handocumentados SGAresistentes ab penicilina. En los individuos alérgicos ab
La fiebre reumática aguda es una secuela no supurativa, retardada, de una infección penicilina, bs alternativas aceptables induyen una cefálosporina oral de espectro estre
faríngea por SGA. Después de la faringitis inícbl, se produce un periodo de btenda cho, chndamicinaoral o variosmaaólidos orales. El individuoque ha tenido unataque
de 2 a3 semanas antes de que aparezcan los primeros signos o síntomas de b fiebre de fiebre reumática se encuentra ante un riesgo muy devado de desarrollar reddivas
reumática aguda. La enfermedadse presenta con varias manifestadones que pueden después deposteriores faringitis por SGAynecesitaprofilaxis antimiaobiana continua
índuir artritis, carditis, corea, nódulos subcutáneos y eritema marginado. En las áreas para prevenir tales recidivas (prevención secundaria). La duración recomendada de
en desarrollo del mundo, se estima que b fiebre reumática aguda y b cardiopatía la profilaxis depende del número de ataques previos, el tiempo transcurrido desde el
reumática afectan a cerca de 20 millones de personas y son bs principales causas de último ataque, el riesgo de exposición a bs infecdones por SGA, b edad del paciente
muerte cardiovascubr durante bs cinco primeras décadas de la vida. En «1mundo hay y la presencia o ausenda de afectación cardíaca. La penícihna es, de nuevo, d agente
cada año 470.000 nuevos casos de fiebre reumática y 233.000 muertes atribuíbles a la de elección para la profilaxis secundarb, aunque b sulládiazina o un macrólido son
fiebre reumática o a la cardiopatía reumática; b mayoríase producen en los países en alternativas aceptables en los individuos alérgicos a b penicilina'.
desarrollo y entre los grupos indígenas. La observación en algunos estudios de que
sólo unos pocos seroüpos M (tipos 3,5,6 ,14,18,19,24y 29) estaban implicados en A rtritis reactiva postestreptocócica
los brotes de fiebre reumática sugiere un particular potencial «reumatogénico» de El término artritis reactivapostestreptocócica se empleó por primera ve*para describir
dertas cepas de SGA. La disminución en la inddenda de b fiebre reumática aguda a los padentes con artritis después de una infección por SGAdocumentada pero que
no cumplían los criterios deJones para el diagnóstico de la fiebre reumática aguda. £1 pronóstico definitivo en las personas con glomerulonefritis aguda depende en I
Desde entonces, la difeiendación de U artritis reactivapostestreptocócica de la ñebre gran medida de la gravedad del ataque inicial. £n una pequeñísima proporción de pa- 1
reumática aguda permanece sin establecerse. Comparada con la fiebre reumática cientes, la lesión inicial es tan grave que se produce una insuficiencia renal persistente
aguda, la artritis correspondiente a U artritis reactiva postestreptocócica tiene más o bien ima progresión al fracaso renal. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes, la
probabilidadde producirse dentro de los 10 días después de la infección, sersimétrica regresión histológica de la enfermedad es la regla y el pronóstico final es bueno.
y no migratoria, durar más de 3 semanas y responder muy poco ala aspirina u otros
&macos antiinflamatorios no esteroideos (A1N£). Los hallazgos periarticulares, tales
como la tenosinovitis, no se han considerado como parte dei espectro clínico de b
ñebre reumática aguda, pero se han desaito en la artritis reactiva postestreptocócica. Pruebas de anticuerpos estreptocócícos
No obstante, algunos estudios han notificado que puede observarse un patrón de Los títulos de anticuerpos antiestreptocócicos re£ejanlos acontecimientos inmuno-
artritis aditivo y prolongado, a^í como falta de respuesta a la aspirina, en el 19-36% lógicos pasados, pero no los presentes, y por consiguiente no pueden emplearse para
delos pacientes con fiebre reumática aguda. Algunos han llamadolaatención sobre que determinar si un individuo con faringitis y SGA en la faringe está verdaderamente
iospacientes con una velocidaddesedimentación eritrocitaria más elevada, protelna C infectado o es simplemente un portador estreptocócico. Cuando se encuentran
reactiva y una menor duración de los síntomas articulares después del tratamiento presentes, los títulos de anticuerpos antiestreptocócicos elevados o en ascenso pro
con AINE y sin recidivacuando se suspendieron los AINE, fueron diagnosticados de porcionan una confirmación fiable de infección reciente por SGA y tienen valor en
haber tenido fiebre reumática aguda en lugar de artritis reactiva postestreptocócica. la identificación de una infección precedente por SGA en un presunto paciente de
Aunque todos los pacientes con artritis reactiva postestreptocócica presentan datos padecer fiebre reumática. Las pruebas de anticuerpos más frecuentemente utilizadas
serológicos de infección reciente por SGA, en no más de ú mitad de estos pacientes y comercializadas son la antiestreptoLsina O y la anti-ADNasa B. Estas ptuebas son
a los que se les realiza un cultivo faríngeo se aísla SGA. Dado que se ha notificado valiosas en los pacientes que tienen posibles compücaciones no supurativas de las
en una pequeña proporción de pacientes con artritis reactiva postestreptocócica el infecciones por SGA (fiebre reumática aguda o glomerulonefntis aguda). Primero
se suele obtener b prueba de b antiestreptolisina O, y si ésta no está elevada se puede
desarrollo posterior de cardiopatia valvular, estos pacientes deben ser observados
cuidadosamente durante varios meses en busca de signos clínicos de carditis. Si realizar una prueba anti-AONasa-B. Los títulos de antiestreptolisina O comienzan
se detecta valvulopatla, se debe clasificar al paciente como de haber pasado fiebre a elevarse aprotimadamente a la semana y alcanzan el valor máximo 3-6 semanas
reumática aguda y debe continuar recibiendo profilaxis secundaria. después de b infección. Los títulos de anti-ADNasa-B comienzan a elevarse en 1-2
semanas y alcanzan el valor máximo 6-8 semanas después de b infección En ambas
Glom erulonefritís postestreptocócica pruebas pueden persistir títulos elevados durante varios meses después, incluso en
La GNPS aguda es una enfermedad caracterirada por la aparición siibita de edema, infecciones por SGA no complicadas.
hematuria, proteinuria e hipertensión (cap. 123). En la actualidadse sabe que sigue a No es infrecuente que el personal delaboratorio y los clínicos interpreten errónea
la infección por cepas nefrogénicas de SGA; los üpos M 1,2,4,12,18,25,49,55,57 y mente los títulos de anticuerpos antiestreptocócicos por un fallo en b apreciación de
60. Estos tipos pueden causar infecciones de piel o faringe, pero tipos M específicos, que las concentraciones de estos anticuerpos son más altas entre los niños en edad
tales como 49,55,57 y 60, se asocian más frecuentemente con infecciones cutáneas. escolar que entre los adultos. Los títulos de anticuerpos únicos son con frecuencia
Además, SGA no tipificable se aísla con frecuencia de la piel o la faringe de pacientes engañosos. Las muestras secuenclales definen la infección con más precisión, per
con glomeruloneliitis, que presumiblemente representa a cepas nefiritogénicas no mitiendo la correlación del aumento del titulo con la confirmación temporal de la
clasificadas. El riesgo global de desarrollaruna GNPS agudadespués de una infección adquisición dei SGA.
por estas cepas nefritogénicas es aproximadamente del 15%. El riesgo de padecer
nefritis puede estar también relacionado con el tipo M y el sitio de b infección. El
riesgo de desarrollarinfección nefrítica por el tipo M49 es del 5% si éste está presente
en la fiiringe. Este riesgo aumenta al 25% si la infección por el mismo ot^nismo está
presente en la piel. El intervalo de tiempo entre la infección y el cotrüenzo de los Sensibilidad antimicrobiana
síntomas de la GNPS es típicamente de 1-3 semanas después de la infección faríngea
y de 3-6 semanas después de la infección cutánea.
bllidad continuada del S.pyogenesalos e-lactámicosesllamatlva,espedalmente
El mecanismo patogénico de la GNPS sigue siendo en gran medida desconocido cuando se compara con la aparición de resistencia a los ^-lactámicos entre los
(cap. 123). Son características cardinales la hipercelularidad glomerular difusa, U neumococos y los estreptococos del grupo viridans a través de la pasada década.
deposición de C3 e inmunoglobulina G (IgG), así como proteinuria y hematuria. Posibles explicaciones parala sensibilidadcontinuada deestos microorganismos
No obstante, la GNPS puede producirse sin h concurrencia de todos estos signos. a la penicilina son una capacidad limitada para adquirir ADN extraño y un
Para realizar un diagnóstico fiable de GNPS se requiere unos datos claros de que ima coste de idoneidad fisiológica asociada con la resistencia a ^lactámicos. Los
infección estieptocócica precedió a la glomerulonefritis. Sin embargo, con frecuencia macólidos son los fármacos de elección de segunda línea y se utilizan en los
la infección estreptocócica se ha curado para cuando el paciente se presenta en la pacientes con hipersensibllldad a la penicilina. La cllndamicina es también fár
clinica, ya que los síntomas generalmente se originan 1-3 semanas después de que el maco de elección para lafaringitis crónica recurrente. Noobstante, la resistencia
paciente se ha infectado. Lo más frecuente es que la GNPS aguda sigaa una infección ha surgido en este microorganismo. Son causa de preocupación ias elevadas
tasas de resistencia a los macrólidos (>25%) entre los SGAnotifcadas en Corea,
del tracto respiratorio por SGA en los climas más fríos y a infecciones cutáneas en Taiwán, España e Italia. Los limitados datos sobre la vigilancia sugieren que la
los climas más templados. De forma ocasiona], puede también observarse después tasa global de SGA resistentes a los macrólidos en Norteamérica es del 3% al
de infecciones estreptocócicas de los grupos C o G. En otras partes del mundo,
especialmente en áreas con climas tropicales en las que las infecciones cutáneas son
frecuentes, se observa una elevada incidencia de GNPS- Los episodios epidémicos rik>os6mica (codifcada por eimS o eimA). Los aislados con el gen mefA ti*
tienden a producirse en las áreas densamente pobladas donde la falta de higiene, la un patrón de resistencia conocido como fenotipo M: son macnilidos resistentes,
malnutrición, la anemiay losparásitos son irecuentes y los episodios están separados pero sensibles a clindamicina. Los aislados de SGAcon el gen ermB suelen ser
por periodos de S a 7 años en ciertas comunidades. Las epidemias también se pro resistentes a macrólidos y clindamicina. Los aislados con el gen ermA tienen
típicamente un fenotipo inducible que requiere la exposición a un macrólido
ducen en el mundo occidental, especialmente en comunidades cerradas. La GNPS
Inductor antes de que la resistencia a clindamícina se haga evidente. En los
aguda afecta a todos los grupos de edad, pero con mayor frecuencia a niños y adultos aislados de SGA resistentes a macrólidos hay muy pocos trabajos sobre la
jóvenes. Los varones se afectan más frecuentemente que las mujeres, a menudoen una proteína L4 ribosómica y las mutaciones en ARN235 recombinanie.
proporción de 2:1. Rara vez la GNPS aguda afecta al mismo individuo dos veces. De Lasfiuoroqulnolonas son una alternativa terapéutica i^tll para el tratamiento
este modo, parece probable que se adquiera inmunidad protectora como resultado de las Infecciones de piel y te]idos blandos en los adultos. Aunque se han notifi
de ima infección con una cepa nefritogénica. cado cepas de SGAno sensibles a las fluoroquinolonas, éstas son raras. Los meca-
Así como el tratamiento con penicilina de las infecciones estreptocócicas prece nlsmosdedlsminución de la sensibilidad a lasfluoroquinolonas en las especies
dentes es muy eficai para prevenir la fiebre reumática aguda, éste no parece set el
caso en la GNPS- Los estudios Uevados a cabo durante las epidemias de nefritis han
bacterianas, a saber, ADN girasa y topoisomerasa IV. Las enzimas ADN girasa
demostrado que los antibióticos previamente administrados tuvieron escaso, o nulo,
ytopoisomerasa IVson homólogas,y cada enzima está constituida por un te-
• efecto en la prevención de la GNPS. Aun así, la penicilina es eficaz en los intentos trámero con dos subunidades (dos moléculas ^yMy dos gyrBen la ADNgirasa,
epidemiológicos para erradicar las cepas nefritogénicas mediante el tratamiento dos moléculas parCy dos porEen la topoisomerasa IV). En los últimos años se
de los pacientes con glomerulonefntis aguda, así como de sus contactos familiares han notificado por varios autores aislados de S.pyogenes que son resistentes o
colonizados. Debido a que los episodios recurrentes de glomerulonefritis aguda tienen sensibilidad reducida a las fluoroquinolonas, mientras que los aislados
son tan raros, la profilaxis antibiótica continua, tal como se utiliza en la prevención con un alto nivel de resistencia se han delectado muy Infrecuentemente.
secundaria de la fiebre reumática, no es necesaria.
CAPÍTULO 298 Infecciones estreptocócicas no neumocócicas, fiebre reumática
centros para enfermos crónicos, posiblemente debido a procesos cc
La resistencia a la (etraciclina es bastante frecuente en el SGA. En los microorganis como edad avanzada, diabetes, cirrosis y accidente cerebrovascular, que constituyen
mos grampositivos, la resistencia a la tetraciclina se conJieie típicamente poi genes ftctores de riesgo conocidos para la infección por SGB- Las tasas de mortahdad son
protectores de los ribosomas, tales como tef(M) y tet{0). EL SGA suele adquirir aproximadamente del 13% en las personas de 65 años y mayores. Se ha descrito un
la resistencia a la tetraciclina por transferencia horizontal del gen. Una muestra aumento de la prevalenda dd serogrupoV en poblaciones de aduhos. El serotipo V
global de SGA puso de manifiesto 80 o más adquisiciones separadas de resistencia a se ba asociado con tasas más altas de resistencia a los fármacos antimicrohianos.
tetracicbna. De los 244 clones, el 38% y el 25% mostraron resistencia a tetraciclina
y eiitromicina, respectivamente^ una proporción relativamente alta (15%) eran
resistentes a ambas clases de fármacos. El tet(M) mostró una asociación altamente
significativa con erm(B). El tiimetoprima-sulfametoxazol no es activo frente al SGA
y por tanto no debe emplearse como monoterapia en las infecciones potencialmente Aunque los p-lactámicos siguen siendo el tratamiento preferido en las in
fecciones por se han descrito cepas, aunque raras, con concentraciones
causadas por SGA. mínimas inhibitorias elevadas en relación con la penicilina._______________
• STREPTOCOCCUSAGALACTIAS
(ESTREPTOCOCOS DEL GRUPO B)
t STREPTOCOCCUSDYSCALACTIAESUBESPECIE
£1 estreptococo del grupo B (SGB), también conocí
Wae, en un principio era considerado únicamente c< in patógeno de animales
EQUI5IMIUS (ESTREPTOCOCOS HUMANOS
domésticos que causaba mastitis en las vacas. Aunque en 193Sse describió el estado D E LO S GRUPOS C Y G)
de portadora vaginal aslntomática de SGB, la primera notificación desepsis por SGB
en un neonato no se comunicó hasta 1964. Desde la década de 1970 se reconoce al
SGB como una de las causas más fi^cuentes de morbilidad y mortalidad infecciosa Los estreptococos ^-hemoliticos no pertenecientes a los grupos A o B, que son
neonata! en los países desarrollados. El SGB causa morbilidad materna y perinatal con frecuencia habitantes normales de la orofaringe, piel y tractos gastrointestinal
significativas, bacteriuria asintomática durante el embarazo e infecciones del tracto y genitourinario, son también capaces de causar una enfermedad importante. Estos
urinario y otras infecciones en la población adulta no embarazada. La virulencia del estreptococos induyen los grupos C, G, F y L, de los cuales los más frecuentes son
5. agaketiae se relaciona con la toxina polisacárida que produce. La inmunidad está los grupos G y C (v. tabla 198-1). Según estudios taxonómicos recientes, los es
mediada por anticuerpos ftente al polisacárido capsular y es espedñca del serotipo. treptococos humanos formadores de colonias grandes de los grupos C y G en la
Se conocen varios seKrtipos, que incluyen la, Ib, Ic, II, III, I\^V, VI, VII y VIII. actualidad se clasifican como SDSE. Pocos laboratorios identilican los estreptococos
de los grupos C y G a nivel de especie; por tanto, no se dispone del número exacto de
infécdones humanas por SDSE. Las infécdones por SDSE se transmiten de persona
MANIFESTACIONES CLINICAS a persona; no se ha descrito un reservorio animal para estas cepas. Las Infecciones
Enfermedad neonatal por estreptococos del grupo B estreptocócicas zoonóticas por los grupos C o G son, comparativamente, raras y
El SGB coloniza los tractos vaginal y gastrointestinal en la mujer sana, con tasas están causadas mayoritariamente por otras especies de estreptococos después de un
de estado de portador que oscilan del 15% al 45%. Los neonatos pueden adquirir contacto con animal o se asocian con «1 consumo de productos alimentidos lácteos
el microorganismo verticalmente en el útero o durante el parto a partir del tracto no pasteurizados. Los estreptococos delgrupo Gno humanos formadores de colonias
genital materno. Aunque la tasa de transmisión desde las madres colonizadas con grandes suelen pertenecer a Streptacoceus canis, patógeno animal que se ha encontrado
S. agalíutiae a los neonatos nacidos por vía vaginal es apro:<imadamente del 50%, en sólo rara vez en humanos.
sólo el 1-2% de los neonatos colonizados se desarrollará enfermedad invasiva por
SGB. La enfermedad neonatal por SGB se divide en enfermedad precoz y tardía. La
sepsis neonatal precoz por SGB con frecuencia se presenta dentro de las 24 horas
del parto, pero puede hacerse manifiesta hasta los 7 dias posparto. La neumonía Un estudio pobladonal llevado a cabo en Norteamérica demostró una morbilidad y
con bacteriemia es frecuente, mientras que la meningitis es menos probable. La mortalidad importantes asociadas con las infécdones por SDSE, comparables a las
sepsis neonatal tardía por SGB se define como una infección que se presenta entre causadas por la infécdón invasiva por SGA durante el mismo periodo de estudio.
la 1.»semana posparto y los 3 meses de edad. Las enfermedad tardía con fi^cuencia Ambos SDSE y SGA afectan a pobladones de adultos similares, tienden a adquirirse
implica al SGB serotipo III, que se caracteriza habitualmente por bacteriemia y en la comunidad y afectan, principalmente, a personas con procesos patológicos
meningitis. subyacentes. La tasa de mortalidad fiie similar (8% al 21%) a la notificada en otros
estudios. El SDSE se presenta prindpalmente como infección de piel y tejido blando
en los pacientes de edad avanzada, mientras que los individuos con infécdones
invasivas por el grupo S. anginosus tenían más probabilidad de ser padentes más
La estrategiaactual parala prevención dela infécdón porSGB de comienzo precozen jóvenes con infecciones intraabdominales; éstas eran típicamente polimicrobianas y
el embarazo requiere la profilaxis antimicrobiana intraparto en las mujeres a término
representaban secuelas de apendicitis perforadas y peritonitis asociadas. Este hallazgo
con datos obtenidos por cultivo de infección reciente vaginal o rectal por SGB^. Las
es apoyadopor el hecho de que se han recuperado aislados del grupo S. anginosus del
mujeres en las que se desconoce su situación respecto al SBG que dan a luz antes de
20% al 40% de los apéndices sanos.
las 37 semanas de gestación con rotura prematura de membranas o fiebre intrapaito
La faringitis es una presentación dásica en los pacientes adultos y el SDSE ha
son también candidatas pararecibirprofilaxis antimicrobiana intraparto. La propuesta sido manifiestamente responsable de brotes epidémicos de faringitis en niños. El
inicial es penicilina o ampidhna. La clindamidna y los macrólidos son el estándar
papel etiológico del SDSE en la faringitis viene apoyado por descripciones sobre
en los individuos con alergia a penicilina, aunque las infecdones por SGB ya no son
glomerulonetritis estreptocócica y, más recientemente, sobre fiebre reumática aguda
siempre sensibles a estos dos firmacos. A pesar de estas recomendadones, hay falta
después del aislamiento dd SDSE a partir del tracto respiratorio superior.
de datos de ensayos bien diseñados y bien dirigidos para recomendar la profilaxis
En un estudio de 1 año de duradón en 90 pacientes que presentaron 98 episodios
antibíóüca intraparto con el fm de reducir la enfermedad neonatal de comienzo de celulitis bacteriana aguda realizado en Finlandia, el SDSE y no el SGAfue sor
precoiporSGB-
prendentemente el hallazgo más frecuente. Algunos pacientes y miembros dela casa
también eran portadores de SDSE en la faringe, mientras que no se detectó en los
Enfermedad Invasiva por estreptococos del grupo B sujetos controles. El SDSE se aisló de las lesiones cutáneas o de la sangre del 22% de
La infección por S. agalactiae es muy rara en los adultos jóvenes y casi siempre se los padentes, mientras que el SGA se aisló del 7% de los pacientes.
asocia con anomalías subyacentes- La bacteriemia sin un origen conocido da cuenta
de aproximadamente el 25% de todos los casos de enfermedad invasivapor SGB- La
diabetes meUitusy la neoplasia maUgnason los procesos patológicos subyacentes que
con más frecuencia se asocian con la infécdón. Las infécdones del tracto urinario
son una manifestación común de la enfermedad por SGB y se observan en mujeres estreptococos 3-hemolftlcos no pertenecientes a ios grupos Ao 6 son
adultas tanto embarazadas como no embarazadas- Otraspresentaciones delainfécdón típicamente sensibles a penicilinasy cefalosporinas, aunque los estreptococos
por SGB incluyen m a, infecciones de piel y tejidos blandos, artritis séptica, a-hemollticos del grupo vlrldans han demostrado una resistencia creciente a
is, peritonitis y er penicilina y otros |3-lactámlcos- Por el contrario, la resistencia a erltromicina y
tetraciclina en el SDSEes similar a las ta^s que se encuentran en el SGA.
:n los adultos de edad avanzaday es incluso m le los residentes de los
m ESTREPTOCOCOS DEL GRUPO VIRIDANS se ha aislado S, canis de otros animales distintos de los perros, que incluyen gatos, I
marsopas, vacas, ratones, ratas y conejos. En los perros sanos S. canis se encuentra \
Existen más de 20 especies esUepCocócicas que poseen las características fenotipicas
de los estreptococos virídans típicos y se dividen en grupo de muUntes, giupo como flora comensal de la piel, oroíkringe, tracto genitourinarioy ano. En la hteratura
saiivarius, grupo anginosus, grupo sanguis y grupo milis. Aunque con frecuencia se han descrito raros casos de infección en humanos por S. canis. La resistencia a eri
se encuentran como comensales cuyas capacidades patogénicas parecen ser mucho tromicina y tetracichna es frecuente. En el laboratorio clínico no se suelen identificar
más sutiles que bs de los estreptococos piogénicos, pueden también participar en los estreptococos del grupo G a nivel de especie. Además, sólo recientemente se ha
varias infecciones tales como endocarditis bacteriana subaguda, infecciones del dispuesto de pruebas de laboratorio capaces de identificar con precisión S. canis. Por
torrente sanguíneo relacionadas con el catéter y con neuCtopenla e infecciones tanto, se desconoce la verdadera incidencia de !a infección por S. cana.
purulentas abdominales, hepatobiliares, cerebrales y dentales. La resistencia antimi
crobiana es importante en los estreptococos viridans como grupo. La resistencia Grupo Streptococcusbovis
a U penicilina oscila del 30% al 50% de las cepas aisladas en los pacientes de Nor Los miembros del grupo Streptococais bovis han sido considerados durante mucho
teamérica. S. mitis y S, oralis son las cepas encontradas con más frecuencia en los tiempo como patógenos oportunistas en los humanos y causan hasta el 11% al 14%
hemocultivos de pacientes con cáncer y son frecuentemente resistentes a los antimi- de todos los casos de endocarditis. Los aislados del grupo 5. bovisprocedentes de las
crobianos P-lactámicos. S. sanguinis, S. órala y S. gordonii, en orden descendiente, infecciones humanas se dividen en tres biotipos, designados biotipo I, biotipo Il/l y
son las cepas aisladas con mayor frecuencia de los hemocultivos de los pacientes biotipo 11/2. La mayoría de los aislados delgrupo S. bovis implicados en endocarditis
con endocarditis. En el grupo S. anginosus, la resistencia a los antimicrobianos pertenecen albiotipo 1, para el que recientemente se ha propuesto una reclasificadón
S'Iactámicos es sólo de nivel intermedio, pero se ha encontrado resistencia a como Streptococcus gallolyticus subespecie gallolyticus. El tracto intestinal humano
los macrólidos en el 17% de las cepas. Además, S. anginosus desempeña un papel es un reservorio natural principal de cepas del grupo S. bovis con una tasa descrita
significativo como reservorio de genes de resistencia antimicrobiana, transfiriendo de estado de portador de aproximadamente el 10%. Existe una fuerte asociación
diferentes rasgos de resistencia a microorganismos más patógenos tales como entre la presencia de lesiones malignas o premalignas en el tracto gastrointestinal
Streptococcuspneumoniae y S-pyogenes. de los pacientes y el aislamiento de S. bovis como agente causante de bacteriemia o
endocarditis.
m ESTREPTOCOCOS ZOONÓTICOS Strep tococcusiniae
Streptococcussuis S. iniae es un estreptococo P-hemolítico sin un antlgeno de grupo. Es un patóge
S. suis es un patógeno del ganado porcino que puede causar infección grave en no importante de los peces en muchas regiones del mundo. Estas bacterias son
humanos. Senotificóporprimeravei por los veterinarios en 1954, después déla también zoonóticas, con infecciones en humanos asociadas con la manipulación y
producción de brotes de meningitis, septicemia y artritis purulenta entre crias de preparación de los peces infectados. La primera infección humana fue descrita en
cerdos. Catorce años más tarde se diagnóstico el primer caso humano por S. suis en 1996. La mayoría de los casos de infecciones humanas por S. iniae se han producido
Dinamarca y, con posterioridad, se describieron otros casos en más de 30 países, en personas de ascendencia asiática, de edad avanzada y que con frecuencia tienen
que incluían Canadá, Estados Unidos,Japón, Vietnamy Tailandia. Clínicamente se procesos subyacentes tales como diabetes mellitus, cardiopatía reumática crónica,
puede manifestar con meningitis, artritis y septicemia. S. suis es el nombre asignado cirrosis u otras enfermedades.
a los estreptococos que fueron formalmente denominados grupos R., S y T de Se ha impücado al estado de portador de los peces en la transmisión de S. iniae
Lancefield. De los 35 serotipos conocidos, el serotipo 2 (grupo R) ha sido el serotipo de pez a pez y estos peces portadores pueden ser los responsables de la infección
identificado con más frecuencia en humanos. Las infecciones por S. suis en humanos humana, ya que los peces con signos evidentes de infección no se comercializan.
se describen con más frecuencia en los países en los que la cria de cerdos es común. Las lesiones de tejidos blandos que se producen durante la preparación del pescado
La edad media relativamente elevada de los pacientes (47 a 55 años) y la casi total fresco en las lonjas suelen causar celulitis bacteriémica de la mano, seguida por uno
ausencia de niños en las series de casos, así como el elevado cociente hombre- o más de los procesos siguientes: endocarditis, meningitis, artritis, sepsis, neumonía,
mujer de los pacientes (3,5:1 a 6,5 ;l), apoyan la noción de que la infección por osteomiehtis y shocktóxico. S. iniae es sensible a penicilina y a otros antimicrobianos.
5. suis es en general una enfermedad ocupacional. Se estima que el riesgo anual de La expresión de un conjunto de factores de virulencia, muchos de ellos similares alos
desarrollar meningitis por S. suis entre los trabajadores de matadero y los criadores que se encuendan en el SGA, es responsable de la entradasatis&ctoria, la propagación
de cerdos es de 3 casos por cada 100.000 habitantes- En los países desarrollados el y la evasión de las defensas inmunitarias del huésped por esta bacteria. Es probable
riesgo es inferior en los carniceros, con 1,2 casos por 100.000 habitantes. El periodo que los casos en humanos estén inftiideclarados porque la identificación de S. iniae
de incubación del S. suis va desde horas a 14 días (mediana, 2,2 días). Un periodo de se basa en pruebas bioquímicas de los aislados con equipos comerciales; el empleo
incubación muy corto es indicativo dela entrada directa del S. suis a la sangre a través de los equipos se asocia con problemas, ya que S- iniaeno se encuentra en las listas de
de heridas cutáneas. Generalmente, los pacientes estaban sanos antes de la infección las bases de datos comerciales o clínicas y a muchas de la cepas atfpicas se les asignan
con S. suis, aunque se han descrito fectores predisponentes, como esplenectomía, emparejamientos con baja probabilidad.
diabetes meUitus, alcohoHsmo, neoplasias maUgnas y cardiopatias estructurales. Un
brote en China se asoció con una tasa global de mortalidad del 28%, que alcanzó el
63% entre los pacientes con septicemia y shock séptico-
Datos desde Vietnam muestran que S. suis es sensible a penicihna, ceftriaxona
y vancomicina. Se observó resistencia a tetraciclina (83*), eritromicina (20%) y
i é .
cloraniénicol (3%). En un estudio europeo, 384 cepas de S. suúprocedentes de cerdos
enfermos fueron sensibles a penicilina, pero se detectó resistencia a gentamici-
na (1,0%), trimetopiima-suUámetoJtazol (6/)%) ytetracidina(75%). El empleode dexa-
metasonapuede desempeñar unpapel como tratamientocomplementariopaia reducir
iamortahdadymejorar eldesetdace clínico de la meningitisbacteriana por S. suis. En un
estudioclínico, aleatorizado, con doble ocultación y con controlpor placebo realizado
en Vietnam, la dexametasona (0,4 mg/kg dos veces al día durante 4 días) produjo
^ una reducción significativa en el riesgo de muerte a 1 mes y en el riesgo de muerte y
^ discapacidad a los 6 meses en pacientes con meningitisbacteriana confirmada: 5. suis
1 dio cuenta del 25% de los patógenos^
S En la actualidad no se dispone de una vacuna humana, pero simples medidas
« preventivas, tales como el uso de guantes durante el procesamiento de la carne de
I cerdo o en la matanza, el lavado de manos después de manipular la carne cruda y su
I cuidadoso cocinado deberían prevenir la mayoría de los casos. Se deberia advertir a
g los viajeros de que los hábitos alimenticios en algunos países pueden ponerles ante
“ el riesgo de enfermedades inlécciosas, incluida la iníécción por S. suis.
I Streptococcuscanis
S. canis es un microorganismo que fue desaito en 1986, que posee el anUgeno G del
I grupo de Lancefieldy fue aislado de animales, sobre todo de perros. En 1994 se des-
¡I cribieron extensos estudios fenotlpicos de los aislados de perros y en 1997 se notificó
e el aislamiento de S. canis a partir de un humano con sepsis. A pesar de su nombre,
CAPITULO 299 Infecciones enterocócícas
precedidas por algún período de colonización y aimque la infección no se desarrolle
__________________ en la mayoríade los pacientes colonizados, éstos aúnson capaces dediseminar ytrans
mitir las bacterias a otros pacientes hospitalizados. £1 microorganismo, que incluye
al ERV, contamina el ambiente y el equipo hospitalario y se ha asociado con brotes.
IN F E C C IO N E S e n t e r o c ó c í c a s O Cada vez con mayor fi«cuencia, los pacientes hospitaüzados, si están colonizados o
infectados con ima especie de Enlerococcus, tienden a tener una cepa resistente a la
ELI N. PERENCEVICH YTRISH M. PERL
vancomicina (es decir, ERV).
El ERV se informó por primera vez en Europa en 1986. Desde mediados de la
década de 1990 la proporción decepas enterocócícas resistentes a la vancomicinase ha
elevado de forma constante. Segúnlos Centros parael Controlyla Prevenciónde Enfer
f f in ü T T ir ilü medades (CDC) Nacional Healthcare SafetyNetWork(NHSN), el 80%délos aislados
Los enterococos, anteriormente llamados estreptococos del grupo D, forman parte de de E./aaium y el 7% de los aislados deE.faaalis eran resistentes a vancomicina entre
la flora endógena humana quehablan sido consideradospatógenos debaja virulencia. 2006y 2007. Existen dos fenotipos principales en relación con la resistencia adquirida
Sin embargo, más recientemente, se han manifestado como patógenos asociados a la la vancomicina, VanAy VanB. Los genes que codifican el fenotipo VanAproducen
asistencia sanitaria (nosocomial) de importancia creciente. Esta aparición se debe na resistencia de alto nivel a la vancomicina y teicoplanina y son transportados en
principalmente a suinherente resistencia a los antinüaobianos habitualmence utiliza n transposón que se encuentra habitualmente en un plásmido que es transferible a
dos, adquisición de resistencia de alto nivel ala vancomicina, persistencia en el medio 3Sgrampositivos, como S-flureus. VanB se asocia con resistencia va
ambiente y transmisión de paciente a paciente por medio de las manos contaminadas vancomidna, pero los aislados suelen ser sensibles a teicoplanina. Cada vez es mayor
delpersonalsanitario. La aparición de enterococos resistentes a lavancomicina (ERV) la resistencia descrita al hnezolidincluso en pacientes sin exposición previa al antibió
halimitado las opciones terapéuticas en las infecciones enterocócícas confirmadas y en tico. También, se ha descrito resistencia a la daptomicina tanto en EJaecalís como en
la tercia empírica délas infecciones en pacienteshospitalizados^wemente enfermos. E./aecium después de ciclos prolongados de tratamiento. EJaecalis es intrínsecamente
En la actualidad, se ha informado que ima terceraparte de los enterococos aislados de resistente a la combinación de las estreptograminas quinupristina-dalfbpristinay exis
pacientes hospitalizados son muy resistentes a ¡a vancomicina. Además, se han noti te resistencia en Rfaecium o puede desarrollarse durante e! tratamiento.
ficado varios casos de Stapkylococcus aurem resistentes ala vancomicina (SARV). En La epidemiología delos ERV difiereentte Europa y América del Norte. En Europa,
cada caso el estafilococo ha adquirido un gen de resistencia a la vancomicina (VanA) el ERVse detecta con fracuencia en los animales de granja, probablemente debido al
de unaisladoERVque colonizabaaltnismopaciente infectadoporel SARVEstopone de empleo del antibiótico avoparcina en la alimentación de los animales hasta que fiie
relieve que la resistencia en una especie puede afectar la evolución de la resistencia retirado en 1997. La proporción de ERV entre los aislados enterocócicos clínicos en
en otra especie patógena y que el fracaso para controlar una especie puede afectar los europeos hospitalizados ha sido históricamente másbaja que en Estados Unidos;
negativamente en los desenlaces délos pacientes infectados con otras bacterias. sin embargo, estas tasas están aumentando. En Estados Unidos nunca se utilizó
Los enterococos son residentes habituales del tracto gastrointestinal humano y avoparcina en la aUmentación de los animales y, por tanto, el ERV no se encuentra
del tracto genitourinario femenino y actúan como patógenos oportunistas en los habitualmente en los animales de granja o en los humanos sanos. En contraste, la
pacientes gravemente enfermos. Es conocido que causan infecciones del tractourina proporción de aislados enterocócicos resistentes a U vancomicina es más alta en los
rio (ITU), abscesos intraabdominales, baaeriemia, con inclusión de las infecciones hospitales de Estados Unidos que en los hospitales europeos.
del torrente circulatorio asociadas con el catéter, y endocarditis; con menorfrecuencia La forma más común de transmisión nosocomial del ERV es por transmisión
in infecciones osteoarticulares y meningitis. cruzada de paciente apaciente por las manos del personal sanitario que se coloni
za transitoriamente con el organismo. Se han aislado enterococos genéticamente
relacionados por electroforesis en gel en campos pulsados (PFGE) de las manos
Los miembros del género EnU UShan sido durante mucho tiempo clasiñcados del personal sanitario que atiende a los pacientes infectados. En un estudio en una
dentro del grupo D del género Streptococcus. Sin embargo, en los pasados 25 años se unidad de cuidados intensivos (UCI) médica de un hospital de Estados Unidos, se
han reclasificado a tenor de los nuevos análisis moleculares y genéticos. Los entero- observó que el número de pacientes ya colonizados con ERV en un área geográfica
cocos son cocos grampositivos, catalasa-negativos que pueden aparecer aislados o definida («presión de colonización») era la variable más significativa para predecir
en parejas o en cadenas cortas. Son anaerobios facultativos que crecen óptimamente una nuevaadquisición de ERV. Este hallazgofiie significativoporque subraya el papel
a 3S‘C en caldo con un 6,S% de ClNa e hidrolizan la esculina en presencia del 40% importante que hatenido b transmisión de padente a padente en la aparidón de ERV
de sales biliares (medio de bilis-esculina). La demostración del antigeno del grupo D De modo similar, en un estudio en padentes sometidos a hemodiálisis se encontró
puede ayudar a la identificación de los enterococos; no obstante, no es una prueba que el único predictor significativo de colonizadón por ERV fue b hospitalizadón
particularmente sensible porque está presente en aproximadamente el 8096 de lascepas en el año anterior, lo que sugiere la importancia de b transmisión nosocomial en
enterocócícas. EnUncoausfaecaUs, la causa más común de infecciones enterocócícas la adquisición de ERV. En un estudio de pacientes hospitalizados recientemente
en humanos, es el agente causante del 80-90% de las infecciones enterocócícas, ingresados en salas que no eran de UCl, se observó que el factor más sensible para
seguido áe Enlerococcusfixecium, que se encuentra en el 5-10% de las infecciones. predecir la colonizadón por ERV en los cultivos de vigilancia era el ingreso previo
Se han informado Enterococcus casseliflavus y Enterococcus n ^ ’nosus en brotes de en un hospital de cuidados intensivos en el año anterior. Es importante señalar, que
infecciones. Otras especies informadas como causa de infecciones en humanos in una vezcolonizados con ERy los pacientes pueden albergar b cepa en su tracto gas
cluyen Entencoccus avium, Enterococcus cecorum, Enterococcus dispar, EnUrococíus du- trointestinal durante años-
rans, Enterococcus gallinarutn, Enterococcus glivus, Enterococcus hirae, Enterococcus Aparte de la colonizadón gastrointestinal preexistente, los factores de riesgo para
mundtü y Enlerococcus paUens. las infecciones enterocódcas, en particular las infecciones por ERy induyen ¿ec-
ciones subyacentes graves tales como insufidenda renal, trasplante previo de órgano
tu im m m ü sólido o médula ósea, neopbsias malignas sóhdas y hematológicas, diabetes mellitus
La proporción de infecciones causadas por enterococos en los pacientes hospitaliza y neutropenia. Otros factores asociados con la infección induyen procedimientos
dos ha ido en aumento a lo largo de las últimas décadas. Globalmente, las ITU son quirúrgicos o gastrointestinales anteriores, la presencia de un catéter permanente
las afecciones clínicas más frecuentes causadas por los enterococos. Las especies de vascular o urinario, factores hospitabrios como localización en la UCI o en la sala
Enterococciu son ahora el tercer aislado más frecuente en las ITU en los pacientes de oncología, proximidad a pacientes colonizados, hospitalización prolongada y
hospitalizados, causanel 14-16% de estas infecciones en América delNorte y pueden exposición reciente a antimicrobianos.
estar implicados en las ITU complicadas y no complicadas. Los enterococos son la Numerosas investigaciones epidemiológicas han puesto de manifiesto que la
segunda causa más frecuente de las infecciones del torrente circulatorio asociadas mayoría de las clases de antimicrobianos se han asociado con infecdones por ERV.
con una vfa central y están implicados en aproximadamente el S-1S% de codos los En particular, el empleo de vancomicina, cefálosporinas y fiirmacos con cobertura
casos de endocarditis infecciosa. Son también el tercer patógeno más frecuente para microorganismos anaerobios se ha reladonado con la adquisición de ERV No
aislado de bs infecciones del sitio quirúrgico. Globalmente, son el tercer patógeno obstante, es difidl medir el impacto atribuible de un antibiótico particular sobre la
más frecuente en Estados Unidos y causan el 12% de todas hs infecciones asociadas adquisición de ERV Cada vez más, se describe una asociadón entre b colonización
a U atención sanitaria. por ERV y la infección por Chstrídium difficae en padentes de alto riesgo como los
Los enterococos son parte de b flora normal del intestino humanoy las infecciones afectos de neoplasias mahgnas hematológicas-
en los pacientes hospitalizados y no hospitalizados pueden originarse de una fuente
endógena. No obstante, la mayoría de bs infecciones están asociadas a la atención
sanitaria y parecen producirse a partir de una fuente exógena, lo que significa que Los enterococos son microorganismos comensales que colonizan el tracto gas
la transmisión se ha producido desde el medio ambiente, otro paciente o por las trointestinal y el tracto genital femenino de los humanos. Aunque intrínsecamente
manos del personal sanitario antes de la infección. Casi todas las infecciones están no son tan virulentos como otros patógenos grampositivos, bajo ciertas condiciones.
© 2013. EisevierEspaña, SI.. Reservadostodoslosderechos
) 299 Infecciones enterocócicas
la relación comensal se rompe y se producen infecciones graves. Se han identificado Infecciones intraabdominales I
varios Stores de adhesión, incluida la susUnda de agregación, que permiten la unión En las infecdones intraabdominales, los enterococos se detectan con Secuencia como '
a las superficies epiteliales y aumentan U capacidad de colonización. La capacidad parte de un proceso polinücrobiano. Estas infecciones tienen típicamente un origen
para adherirse a las válvulas cardiacas y al epitelio del tracto urinario capacita a los
enterococos paracausarendocarditis e ITU Tambiénes conocido que los enterococos
segregan Actores potencialmente virulentos. Éstos incluyen citolisina/hemolisina,
que es una totina bacteriana producida en mayorproporción en las cepas infecciosas Infecciones de la piel y de los tejidos blandos
en comparación con las cepas que coloníMn las heces. Las cepas infecciosas también Los enterococos solos ratavez causan celulitis u otras Infecciones de tejidos blandos,
poseen la capacidad de la tianslocaciónintestinal, aunque todavíaestá por determinar sino que se aíslan con frecuencia en infecciones mixtas del sitio quirúrgico, infecdo
el mecanismo exacto de este proceso. En la actualidad, es poco lo que se conoce sobre nes del pie diabético y úlceras de decúbito ¡unto con otros bacilos gramnegativos,
los mecanismos defensivos del huésped en las infecciones enterocócicas. Además, se cocos grampositivos y bacterias anaerobias. No se ha determinado adecuadamente
desconoce el papel exacto de los polisacáridos capsulares en la colonización o en la su significación clínica en estas situaciones. Se piensa que los enterococos no son
infección. Se ha demostrado que las cepas sobreviven dentro delas células fagodticas, patógenos primarios en la osteomielitis crónica. Cuando se identifican, se cree que
aunque no está claro si esto representa el triunfo de las defensas del huésped o su deben representar solamente una superinfección y por eso el tratamiento adecuado
evasión por los enterococos. La resistencia intrínseca a múltiples antimicrobianos puede no requerir antibióticos dirigidos a la erradicadón enterocócica.
que poseenlos enterococos, junto con su capacidadpara adquirirnuevos mecanismos
de resistencia a través de la mutadón o la adquisición de nuevos genes, aumenta su
capacidadpara sobreviviry multiplicarse en los numerosos pacientes hospitalizados El diagnóstico de una infección por B se realiza por el aislamiento del mi
tratados con antimicrobianos de amplio espectro. croorganismomediante el cultivodeunalocalizadón estéril, como en el hemocultivo o
la orina. El diagnóstico y el diagnósticodiferencial delas enfermedades específicas son
MANIFESTACIONES CLINICAS los mismos que los comentados en las ITU (cap 292) y la endocarditis (cap. 76).
No hay manifestaciones clínicas espedfícas que ayuden a distinguir las infecciones
enterocócicas de las infecdones causadas por otras bacterias. Se cree que los ente
rococos no causan infecciones del tracto respiratorio inferior o neumonía asociada
al respirador y, si se encuentran en estos marcos, probablemente representen colo l ü f f l W f L
nización y no infección. El tratamiento de las Infecciones enterocócicas se complica por el hecho
de que las cepas exhiben una resistencia inherente a muchos antibióticos
Infecciones del tracto urinario comúnmente utilizados, induidas las cefalosporinas. Además, los enteroco
Las ITU son el tipo de infecdón más frecuente causada por enterococos. La mayo cos tienen resistencia adquirida a una amplia gama de clases de antibióticos,
ría de las infecdones son de origen nosocomial e incluyen cistitis no complicada, como son aminoglucósidos, |3-lactámicos, fluoroquinolonas, lincosamidas,
pielonefriüs,prostatitis y absceso perinéftico. Habitualmente, estas infecciones son macr6lidos,oxazolidinonas(linezolid),quinupristina/dalf6prisTina,rifampicina,
tetraciclinasyvancomicina. As(,el tratamiento eficaz dirigidofrenteacualquier
secundarias a la cateterización o instrumentación urinaria. En contraste con las ITU infección enterocócica grave requiere pruebas de sensibilidad por laboratorios
nosocomiales, los enterococos causanmenos del 5% de los casos decistitis o pielone- microbiológicos experimentados con tratamiento ajustado de acuerdo con los
&itis no complicadas en mujeres no hospitalizadas por lo demás sanas. Parece que resultados del cultivo. No obstante, aun cuando parezca que los er
ios padentes con diabetes mellitus tienen un mayor riesgo de ITU enterocócica. La son sensibles a fa trimetoprima-sulfameloxazol in vitro, nodebe se
bacteriemia sólo de modo infrecuente se asocia con la ITU enterocócica.
Bacteriemia o el aislamiento de cepas de£ faecium con resistencia intrínseca a I

Continúa en aumento la inddencia de bacteriemia causada por enterococos. Los
factores de riesgo específicos induyen la hospitalizadón prolongada, catéteres ure
tratamiento de infecciones causadas por estas especies. Sin er
trales o lineas intravasculares preexistentes, cirugía reciente, neoplasias malignas, de las cepas de tfoscoKs siguen siendo sensiblesaampiciünay a la relacionada
neutropenia y patología biliar. La bacteriemia secundaria sin endocarditis suele plperacilina, en contraste con la mayoría de las cepas de f. faedum, que son
originarse a partir del tracto urinario, vías hepatobiliares o infección del tejido blando. resistentesaampidlina. El tratamiento óptimo para la mayoría de las infecciones
La bacteriemia secundaria a un origen intraabdominal coiüleva una elevada tasa de incluye la administración intravenosa deampicilina, penicilina o vancomicina.
mortalidad. Los factores de riesgo pata la bacteriemia por ERV van en paralelo a los Dada la resistencia otoíerancia a los antibióticos que se dirigen contra la pared
mencionados anteriormente, pero además incluyen afecciones comórbidas pree celular, incluidas penicilina y vancomicina, el tratamiento estándar con estos
xistentes graves, que induyen neoplasias malignas hematológicas, infección por el antibióticos, excepto en las ITU, debe incluir además un aminoglucósidosinér-
virus de U inmunodefidenda humana (VIH), insuficiencia renal crónica y trasplante gico (p.ej., estreptomicinaogentamidna),en tantoen cuanto no se detecte un
de hígado. La exposición previa a antimicrobianos de amplio espectro, induidos elevado nivei de resistencia. Esta estrategia de tratamiento con dos fármacos
los que tienen actividad frente a anaerobios como clindamicina o metronidazol y se ha asociado con mejores desenlaces. Si se sabe que las cepas de erv son
sensibles, el tratamiento potencialen estas infecciones incluye linezolid, quinu-
!a exposición a tratamiento antimicrobiano múltiple y prolongado son factores de pristina/dalfopristinaydaptomidna.Aunqueladaptomidnanoestáaprobada
riesgo importantes. La bacteriemia enterocócica es frecuentemente polimicroblana por la Food and Drug Administration (PDA) estadounidense para tratar ERV, se
y con frecuencia el cuadro clínico se ve influido por el hecho de aislarse solo o con ha utilizado para tratar infecciones de piel y tejidos blandos y la bacteriemia.
otras bacterias. Cuando los enterococos son los únicos organismos aislados, el curso La tigeciclina, recientemente autorizada, está aprobada por la PDApara tratar
es típicamente indolente y la fiebre es con frecuenda el único signo. Por el contrario, infecciones complicadas de piel y tejidos blandos e infecciones complicadas
!a bacteriemia polimicroblana es más grave y a menudo se presenta con shock o intraabdominales causadas por aisladosdeE.feecafósensiblesa vancomicina. El
coagulación intrav3scular diseminada. Labacteriemia por ERV se asocia con mayores usodequinupristina/dalfopristina se asocia con mialglasy anralgíasyel uso de
tasas de mortalidad que la bacteriemia causada por cepas sensibles a la vancocnicina linezolidse asocia con supresión de la médula ósea, incluida latrombocitopenia;
ambos tienen sólo actividad bacteriostática frente a los enterococos. El linezolid,
y el tratamiento precoz con un antibiótico apropiado en las primeras 48 horas de la cuando seempleaen combinación con inhibidores selectivos de la recaptación
presentación se ha asociado con mejores desenlaces. de serotonina, puede asociarse con el síndrome serotonínico (cap. 442). Dada la
complejidad de las inféaiones enterocócicas, se debe considerar la consulta con
Endocarditis un especialista en enfermedades infecciosas para orientación terapéutica.
Los enterococos, en particular E.jatcalis, son causa cada vez más frecuente de
endocarditis, aunque la mayoría de las bacteriemias enterocócicas no se com Infecciones del tracto urinario
plican por endocarditis. La enfermedad se presenta con mayor frecuencia en Habitualmente, puede utilizarse un agente único para tratar las mj enterocó
pacientes mayores, con un predominio de varones. Parece que la mayor parte de cicas, como ampicilina, amoxicilina, penicilina o vancomicina. Clásicamente, se
reserva la vancomicina para los pacientes alérgicosapenicilinao si la cepa tiene
los casos se originan en la comunidad. Los pacientes con valvulopatia preexistente,
un nivel alto de resistencia a la penicilina. Las combinaciones de (J-laaámico/
con inclusión de válvulas protésicas, tienen un riesgo mayor, aunque muchos inhibidor de p-lactamasa suelen reservarse paralas infecciones polimicrobianas.
• pacientes carecen de cardiopatía subyacente. Los enterococos causan con mayor Enocasiones también se utiliza la nitrofurantoína, ya que la mayoríade las cepas
frecuencia endocarditis del lado izquierdo con afectación principal de la válvula siguen siendo sensibles.
mitral. Clínicamente, estos pacientes se presentan con síntomas que se asemejan
estrechamente a la endocarditis bacteriana subaguda causada por estreptococos
viridans. Muchos pacientes tienen síntomas durante semanas o meses antes de
solldtai atendón médica. neamente; sin embargo, se ha demostrado que el
CAPÍTULO 300 Difteria y otras infecciones por corinebacterias
penicilina o ampicilirta mejora los desenlaces. A diferencia con el tratamiento

de la endocarditis, no se sabe si los pacientes se benefician del tratamiento de La bacteriemia enterocócica se asocia con una hospitalizaciónprolongada y unos cos
combinación (penicilina o ampicilina o uancomicina más unaminoglucósldo),a tes añadidos en comparación con los pacientes similares sin bacteriemia enterocócica.
excepción quizá, cuando haya un catéter intravascular permanente. En el marco Todavía, aparte de la endocarditis enterocódca, es difícil cuantilicar b mortalidad
atribuible a las infecciones enterocócicas debido a su predilección para infectar a
pacientes con afecciones comórbidas preeiistcntes y a los altos niveles de gravedad
Endocarditis de la enfermedad. En ciertas poblaciones de pacientes, incluidos los sometidos a
El tratamiento de combinación (penicilina intravenosa, ampicilina o vanco- trasplantes de hígado y médula ósea, los estudios han sugerido un aumento en la
miclna más un aminoglucósido) es el tratamiento estándar para la endocarditis morbilidad, duración de la estancia y en la mortalidad asociado con la resistencia a
enterocócica. En el capitulo 76 pueden encontrarse las dosis y la duración. vancomicina. Además, en un reciente metaanálisis se describió que las probabilidades
Es importante señalar que el aminoglucósido se emplea para proporcionar de fêcer por una infección del torrente circulatorio por ERV era 2,5 veces superior
una destrucción sinérgíca del microorganismo. La duración del tratamiento es que la de Mecer por una infección causadaporun enterococo sensible. La mortalidad
típicamente de 4 semanas, con una duración de 6 semanas en los pacientes no ajustada en los pacientes con bacteriemia enterocócica sensible fue del 20%.
que han tenido síntomas prolongados antes de solicitar el tratamiento, infec No está claro por qué la resistencia se asocia con una mayor mortalidad, aunque se
ción de válvulas protésicas o recidiva después del tratamiento inicial. Si la cepa cree que pueda jugar un papel el retraso en la instauración del tratamiento empírico
enterocócica causal esmuyresistenie a ambos aminoglucósidos,gentamicina y adecuado. Estos estudios deben ser interpretados con cautela porque la repercusión
estreptomicina, entonces se deben explorar agentes y duraciones alternativas
y se ha de considerar también la cirugía para resecar las válvulas infectadas. No clinica de la resistencia de los enterococos fiie evaluada antes de disponer de los
se conoce el tratamiento óptimo para las cepas de ERV que son resistentes a s antimiciobíanos con actividad tiente al EKV.
ampicilina, pero incluye un tratamiento de combinación bajo supervisión de
médico especialista en enfermedades infecciosas. Se puede considerar el
valoración microbiológica y clínica cuidadosa de todos los pacientes con endo

carditis enterocócica, y en particular por ERV, para decidir cuándo es necesaria HsmeBH,HJllovicJ,0
la cirugía. Si se observa crecimiento en hemocultivos repetidos durante más de
7 días después del comienzo del tratamiento médico o están presentes otros
signos de infección incontrolada (fiebre persistente o leucocitosis), se deben
consideraren lafase inicial del tratamiento la reparación quirúrgica de la válvula
o la sustitución de ésta, si no hay contraindicaciones absolutas para la cirugía.
SolomkinJS, MasuskiJE, BradUyJS, eid. DUgnosis Midic!
La prevención óptima de la infección por EK.V, como la de muchas bacteria resistentes

a múltiples fármacos, incluye el uso adecuado y la observancia en la higiene de bs
manos, el manejo apropiadoy retiradaa tiempo de los catéteres urinarios y vasculares,
la reducción de la presión antibiócica selectiva a tiavés de la gerencia anCimicrobiana,
el empleo de Precauciones de Contacto y limpieza ambiental de los equipos y habi
taciones de los pacientes. Esto último es particularmente importante en relación con
el ERV. La recontaminación de la piel del paciente, denominada control de la fuente,
-JETiTil
puede controlar ampliamente la transmisión de los patógenos resistentes y reducir las
infecciones asociadas a dispositivos tales como las infecciones del torrente sanguíneo D IF T E R IA Y O TR A S IN F E C C IO N E S
relacionadas con el catéter venoso central. El control dela fuente mediante el empleo
del baño diario de los pacientes con paños saturados con gluconato de clorheiúdi- P O R C O R IN E B A C T E R IA S O
na (GCH) se ha asociado con h reducción de la contaminación con ERV de la piel ROLANDW .SUTTER
de los pacientes y de las manos del personal sanitario. Un estudio multicéntrico
cuasiexperimental en seis UCl ha demostrado que el baño diario con la solución de
GCH reduce la adquisición de ERV en un S096 y disminuye el riesgo de bacteriemia • DIFTERIA
por ERV en los pacientes con colonización conocida por ERV en un tercio.
Los métodos en relación con la prevenciónespecifica del ERVse dirigen a prevenir
la colonización incidente en los pacientes hospitalizados de alto riesgo. Casi todas las La difteria es una enfermedad infecciosa aguda causada por CorynebacUnum diph-
infecciones enterocócicas, incluidas las infecciones por ERV, están precedidas por la theriae, un bacilo grampositivo. El organismo infecta principalmente el tracto res
colonización gastrointestinal, y aunque en la mayoríade los pacientes colonizados no piratorio, en el que causa faringoamigdalitis, laringitis, o ambas (típicamente con
se desarrollen las infecciones, estos pacientes pueden eliminar y transmitir bacterias una seudomembrana), asi como la piel, en la que es responsable de una variedad de
a otros pacientes hospitalizados. Al menos en relación con el ERy se ha descrito un lesiones indolentes Cuando la cepa infecciosa produce exotoxina pueden producirse
cociente colonización/infección de 10; 1, lo que sugiere que por cada infección clínica miocarditis y neuritis.
en una UCl puede haber 10 pacientes colonizados no deteaados en la unidad. De este
modo, los pacientes colonizados no reconocidos representanla población destinataría
délos esfuerzos de prevencióny controldelainfección tales como unavigilanciaactiva. C. diphiheriae es miembro de un grupo de bacilos grampositivos aerobios, inmó
Los programas de vigilancia activa emplean una vigilancia por medio de tomas con viles, no encapsubdos, no esporulados y pleomórficos. Su nombre procede del
torundas de muestras rectales o perirrectales para detectar los pacientes colonizados, griego korynee (que significa «maza»), que describe la forma del organismo en
previamente no reconocidos, y aislarlos para prevenir una transmisión posterior. En las extensiones teñidas —con un extremo generalmente más ancho— y dipkthtña
la actualidad, se recomiendan cultivos de vigilancia en el momento del ingreso en el (que signiflca «cuero»), por la característica membrana adherente. El género
hospital en los pacientes en altoriesgo de serportadores deERVylos pacientes coloni Corynebacterium se caracteriza por bacilos que se alinean en grupos parablosy se
zados o infectados deben ser ubicados en aislamientocon empleo de hs Precauciones comban cuando se dividen pata aear disposiciones en «letras chinas». Existen ce
de Contacto. Éstas conllevan típicamente habitaciones individuales, equipamiento pas de C. átf}ithenae no toxigénicas y toxigéiucas. La toxigenicidad viene conferida
exclusivotal como estetoscopios yguantes y batas paratodos los contactos delpaciente. cuando un organismo no toxigénico se infecta con un fago 0 portador del gen de la
En estas medidas queda implícito el empleo continuado de precauciones estándar toxina ((fPi^. Ciíipfit/ierioeposeetresbiotipos —gravis, mitis t intermedius— que se
que requieren la limpieza y desinfección del equipo que se utiliza en las habitaciones distinguen por la morfología de las colonias y por reacciones hemoUticas y bioquí
de los pacientes. Muchos hospitales utilizanb vigilancia activa en b UCl y otras salas micas diversas. Se pueden distinguir las cepas con fines epidemiológicos mediante
con una alta prevalencia de ERV, aunque la adopción global de esta estrategia se ha técnicas moleculares. Las cepas de Corynebacterium ulceran!, productoras de la
visto obstaculizadapor los altos costes percibidos de los programas de vigilancia y la toxina diftérica, pueden producir difteria clásica, con inclusión de complicaciones
carencia de datos disponibles de estudios de control aleatorizados. tóxicas locales del tracto respiratorio y distales.
13. EUevlwEspaña, S.L. Reservadostodoslosderechos
} 300 Difteria y otras infecciones por corinebacterias
Los humanos son ei único reservorio natural de C. diphthíriae, aunque ocasionalmente En la difteria respiratoria clásica C diphtheriae coloniza la superficie mucosa de la <
el organismo se ha aislado de una variedad de animales domésticos y otros. La dise nasoftuinge y se multiplica localmente sin invadir el torrente circulatorio. La tonina
minación se produce en ámbitos de contacto estrecho por las gotitas respiratorias o liberada causa necrosis tisular local con formación de una seudomembrana dura,
por contacto directo con secreciones respiratorias o lesiones cutáneas. El organismo adherente, compuesta por una mezcla de ñbrina, células muertas y bacterias. La
sobrevive durante semanas y posiblemente meses en superficies medioambientalesy membrana suele originarse en las amígdalas o enla faringeposterior. En los casos más
en la basuraypuede producirse transmisión por fómites. La mayoríade las infecciones gravesse propaga extendiéndose progresivamente sobre la paredfaríngea, faucesypa
nasofaríngeas por C diphtheriae dan lugar a un estado de portador asintomático, con ladarblando, y al Interior dela laringe, lo que puedeproducir obstrucción respiratoria.
una enfermedadclínica que se desarrolla en sólo una séptima parte de los individuos, La toxina que entra en el torrente drculatorio causa lesión tisular en localizaciones
aproximadamente. No obstante, los portadores asintomáticos son importantes para distantes, en particular el corazón (rrüocarditis), nervios (desmieUnización) y riñón
mantener la transmisión. (necrosis tubular). Las cepas no toxigénicas pueden causar enfermedad respiratoria
La inmunización contra b difteria protege frente a b enfermedadpeto no previene local leve, aveces incluyendo una membrana.
el estado deportador. £n la era prevacunai, la enfermedadrespiratoria dominaba en los La toxina diftérica es un inhibidor de la síntesis de proteínas extremadamente
climas templados, con unmáximo de incidencia en otoño/inviemo. La mayor parte de potente y se estima que la dosis humana letal es de 0,1 mg/kg. El grado de absorción
los individuos adquiría inmunidad namral hacia b segunda década de la vida. En los delato ría según................................
la localizaciónde lainfección, siendo
• mucho
■ m
países tropicales U enfermedadcutánea era la forma predominante de la enfermedad, la piel o •izque de la feringe.
pero no se conoce la contribución actual dela difteriacutánea parainduciro mantener
la inmunidada la difteriaen los países tropicales. Durante las 3 últimas décadas, se han
producido brotes de esta forma de difteria en Estados Unidos y Europa, habituabnente Difteria respiratoria
en vagabundos y adultos alcohólicos de los barrios pobres. La infección limitada a los orificios nasales se manifiesta como una secreción crónica
Lavacunaciónconelfoíoide diftérico (toana tratada con formalina) se introdujo serosanguinolenta o seropurulenta sin fiebre o toxicidadimportante. En el tabique na
en la década de 1920. Laitununización de los niños en una era en la que la mayoría sal sepuede observaruna membrana blanquecina. La formabucial (&ríngea) es lamás
de los individuos adultos tenia inmimidad natural produjo una calda espectacular en frecuente. Después deunperíodo de incubación de 1 a7 dias, la enfermedadcomienza
la incidencia de la difteria y una calda incluso más rápida en la proporción de cepas con dolor de garganta, malestar genera] y fiebre de leve a moderada. Inicialmente
toxigénicas aisladas, presumiblemente porque la ventaja selectiva del gen tox—esti hay un leve eritema ferlngeo, habitualmente seguido por la formación progresiva
mulación de una mayor replicacióny diseminación del organismo— se pierde en un de un exudado amigdalar blanquecino; en 24 a 48 horas este exudado cambia a una
huéspedinmune. En la mayoría delos países occidentales C diphtheriae toxigénica ha membrana grisácea que es muyadherente y sangra al intentar extirparla. En los casos
quedadovirtualmente eliminada. En Estados Unidos, los casos declarados han caldo más graves, el paciente tiene aspecto tóxico y la membrana es más extensa. Pueden
de 147.991 en 1920 y 1S.S36 en 1940, a un total de 40 casos desde 1980 a 1993. La
presentarse adenopatíacervicaly edema deltejido blandoydar lugarai clásico aspecto
ausencia de casos de difteria declarados en Estados Unidos en los últimos años no de «cuello de toro» y al estridor. La afectación laríngea, que puede desarrollarse por
indica, sin embargo, que haya cesado h circulación de C. diphtheriae toxigénica. Las sí misma o como consecuencia de la extensión dela membrana desde la nasofaringe,
investigaciones en la comunidad Northern Plains Indian en Dakota del Norte y en se manifiesta como ronquera, estridory disnea. La Organización Mundial de la Salud
comunidades First Nations en Ontario, Canadá, sugieren que las cepas de C dipk- ha propuesto la siguiente clasificación clínica: 1) forma catarral (eritema faríngeo,
íhenaípodrian haber circuladoindependientemente durante más de 2 décadas en es no membrana)) 2) forma folicular (placas de exudado, sin afectación feríngea o
tas comunidades a pesar de la ausencia de casos declarados de difteria respiratoria.
amigdalar); 3) forma extendida (membranas que recubren las amígdalas y la faringe
La inmunidadinducida por la vacuna frente a la difteria disminuye con el tiempo posterior), y 4) forma combinada (afectación de más de un sitio anatómico, como la
y hay una cohorte creciente de individuos sin inmtuidad natural a la difteria. Los es gargantay la piel). Las manifestaciones clínicas más graves se asocian con tma mayor
tudios serológicos indican que el 20-ó0% de los adultos en los países absorción de toxina.
tiene concentraciones de antitoxina diftérica por debajo de las concentraciones pro La probabilidad de las complicaciones tóxicas depende principalmente del in
tectoras mínimas. Se considera como límite más bajo de protección una concentración tervalo entre el comienzo de la enfermedad y la administración de la antitoxina. La
de 0,01 Ul/ml en un análisis de neutralización in vitro, «el patrón de referencia».
gravedad de b enfermedad en la evaluación inicial predice con precisión b probabi
La protección a lai^ plazo frente a la difteriarequiere un nivel mayor de O,I Ul/ml. lidad de im curso clínico grave, de bs complicaciones y de la muerte. La miocarditis
Existe el peligro de la reintroducción o reaparición de cepas toxigénicas mientras se produce clásicamente en la primera o segunda semana después del comienzo de
exista una elevada proporción de la población que permanezca susceptible. los síntomas respiratorios y se desarrolla ya súbitamente o insiiosamente con signos
En la era vacunal se han producido grandes brotes epidémicos de difteria. En la de bajo gasto cardíaco e insuficiencia congestiva. Los trastornos de la conducción,
década de 1990 se produjo un importante resurgimiento de la difteria en varios países que pueden estar presentes sin otros signos de miocarditis, incluyen anomalías de la
dela anfiguaUtilón Soviética. En Rusia, el número de casos declarados se elevóde 593 onda ST-T, arritmias ybloqueo cardiaca El trastorno neurológico se manifiesta como
en 1989a39.SS2en 1994, con más de dosterdos de los casos ocurridos en adultos. parálisis de los pares craneales y neuritis periférica. La parálisis del paladar o faríngea
Las campañas a granescala para administrar el toxoide diftérico a la práctica totalidad (o ambas) se produce durante b fase aguda; U neuritis periférica, que es simétrica y
de la población en los estados afectados de la antigua Unión Soviética han llevado a predominantemente motora, se produce 2 a 12 semanas después del comienzo de la
disminuciones significativasen laincidencia de la difteria, desde un máximode 50.449 enfermedad. El déficit motor puede abarcar desde debilidad proximal menor hasta
casos en 1995 a 7.197 casos en 1997, hasta los niveles del prerresurgimiento a finales parálisis completa. La recuperación completa es la regla. En la difteria fulminante,
dela década de 1990 (6g. 300-1). En general, puedenproducirse epidemias de difteria a veces denominada «hipertóxica», se produce colapso circulatorio tóxico con
en las poblaciones susceptibles por la diseminaciónclonal del microorganismo o por
manifestaciones hemorrágicas.
transferencia del bacteriófago a las cepas no toxigénicas de C. diphtheriae.
Difteria cutánea
Las lesiones de b difteria cutánea son clásicamente úlceras en sacabocados indolentes
y profundas, que pueden tener una membrana blanco-grisácea. Sin embargo, las
lesiones pueden ser indistinguibles de las del impétigo o C. diphtheriae puede infectar
dermatosis crónicas tal como la dermatitis de estasis. Con frecuencia, existe coinfec
ción con Streptococcuspyogenes o Staphylococcus aureus, o ambos. Las compUcadones
tóxicas de b difteria cutánea sola son raras.
La decisión pata comenzar el tratamiento debe basarse en b cUnlcaporque un retraso

en el tratamiento, espedalmente la demora en la administración de la antitoxina, se
asocia con peores desenlaces. Se requiere un elevado índice desospecha. Las mues
tras para cultivose deben obtener por debajo de la membrana, de la naso&ringe y de
cualquier lesión cutánea sospechosa. Por requerirse medios especiales, debe avisarse
al laboratorio de la posibilidad de difteria- C. diphtheriae se aísla mejor en medios
selectivos que inhiben el crecimiento de otros organismos nasofaríngeos; general
mente se utiliza uno que contiene telurito potásico. Puede realizarse un diagnóstico
presuntivo en 18 a 24 horas a tenor de b morfología de b colonia y el aspecto en la
CAPÍTULO 300 Difteria y otras infecciones por corinebacterias
tinción de Gram. Los cultivos puedenser negativos si el paciente recibió antibióticos
I previamente. Deben realizarse pruebas de toxigeniddad en todoi los aislados de
K Í M U T L
C. diphtheriae. Se debe analizar más de una colonia, debido a que se pueden aislar
cepas no toxigénica5 y toxigénicas del mismo paciente. Los métodos tradicionales in 10 infeccioso, proporcionar
, medidas de m y prevenir
cluyen b inoculación en cobayay la prueba deElek, en la que el aisladoy los controles la transmisión posterior (tabla 300-1). El pilar principal del tratamiento es la
apropiados se siembran en estría en una placa de cultivo en la cual se ha incluido una antitoxina diftérica equina. Dado que sólo puede neutralizarse la toxina libre,
tira de filtro einpapada con antitoxina; la producción de toxina se confirma por una el tratamiento debe comenzar tan pronto como se sospeche el diagnóstico
linea de inmunoprecipitadón en ei agar. La identificación del gen tox de la difteria ha porque cada dia de retraso en la administración aumenta la probabilidad de
permitido el desarrollo de unos métodos rápidos y exactos basados en una reacción un desenlace fatal. Se administra una sola dosis que oscila en cantidad desde
en cadena de la polimerasa para la identificación de las cepas toxigénicas. 20.000 unidades en la difteria amigdalar localizada hasta 100.000 unidades en
la enfermedad extensa con toxicidad grave. La antitoxina puede administrarse
intramuscular o intravenosamente: particularmente, en los casos más graves se
Diagnóstico diferencial prefiere la vía intravenosa. Deben realizarse pruebas de sensibilidadalaant ¡toxi
El diagnóstico di6erenáal incluye hringoamigdalitis estreptocócicas yvirales, mono- na según las instruccionesinsertasen el prospecto de envase antes de adminis
nudeosis iníécdosa, anginade Vincent, candidiasis y epiglotitis aguda. Un anteceden trarla y debe llevarse a cabo la desensibilización si fuera necesaria El tratamiento
te de viaje a una región con difteria endémica o un antecedente de contacto con un antibiótico, mediante la eliminación del organismo, detiene la producción
emigrante reciente procedente de tal región aumenta la posibilidadde difteria, al igual de toxina, limita la infección local y previene la transmisión. Los fármacos de
que una concentración de antitoxina en suero, previa al tratamiento con antitoxina, elección son penicilina parenteral (4 a 6 millones de U/día) y eritromicina (40
menor de 0,01Ul/mL mg/k^dfa en cuatro dosis hasta un máximo de 2 g/dla, jsualmente por vía
oral si el paciente puede tragar). Los cuidados generales de mantenimiento
incluyen garantizar una vía aérea segura (con traqueotomia, si fuera necesario),
monitorizaclón del electrocardiograma en busca de signos de miocarditis,
la insuficiencia cardiaca y de las arritmias, y prevención de las
complicaciones secundarias del trastorno rológico como la neumonía p<
aspiración. El paciente debe permanecer en aisiamieni 1estricto hasta que los
cultivos de seguimiento sean negativos. Los paciente! convalecientes deben
nento de salud local. Se deben realizar cultivos

a los contactos estrechos y debe administrárseles antibióticos profilácticos. Un
cultivo positivo en un contacto puede confirmar el diagnóstico si el cultivo del
OBJETIVOS E INTERVENCIONES PROPUESTAS
OBJETIVOS
[ PARA EL TRATAMIENTO DE LOS CASOS
SOSPECHOSOS DE DIFTERIA
INTERVENCIONES PROPUESTAS
paciente es negativo. Todos los contactos sin inmunización primaria completa
y sin revacunación en los 5 años precedentes deben recibir toxoide diftérico. En
Estados Unidos, al haber suspendido los fabricantes la producción de antitoxina
diftérica, no existe un produao autorizado disponible. No obstante, se puede
obtenerantitoxinadiftérica con fines terapéuticos de los Centros para el Control
Neutralizar la toxina tan pronto Después de undiagnósticopresuntivo de difteria, y la Prevención de EnfermedadesíCDQIIamar al National ImmunizationProgram
como seaposible pata reducir inmediatamente obteneryadministrar antitoxina, al 1-404-639-8257 durante el horario de trabajo y al 1-770-488-7100 en otros
lascomplicaciones gravea, iniciar tralamienlo antimicrobianoypreparar horarios), que distribuyen una antitoxina producida en Brasil (Instituto Butantan,
incluidala muerte los cuidados de mantenimiento apropiados
Sao Paulo, Brasil) bajo un protocolo de investigación de fármacos nuevos.
Prevenir la diseminaciónposterior Aislar al padente; observar estrictamente las
de C. diphtheriae a los contactos medidasde barrerarespiratoria
priiimos, incluido el personal NotiBcar al deparUmento de salud
La inmunización con toxoide diftérico es el único medio eficaz deprevendón prúna-

ria. La serie primaria consta de cuatro dosis de toxoide diftérico (administradas con
al laboratorioparaasegurarsede quepueda el toxoide tetánico y b vacuna de la tos ferina) a los 2,4, ó y IS a 18 meses de edad;
prepararlos medios de cultivo específicos) se administra una dosis de recuerdo preescolar a los 4 a 6 años de edad. Después, se
Inducir protección a largoplazo Completar la serieprimaria con toxoide diftérico deben administrar ima revacunación como parte del calendario de inmunizadón del
£rente a C. dipMheriac en el caso según las necesidades adolescente (es decir, entre 11 y 13 aflos de edad), seguida dedosis administradas cada
y enlos contactos ptónimos 10 años- Desde 2005, los CDC recomiendan el empleo rutinario del toxoide tetánico.
I CORINEBACTERIAS Y ORGANISMOS RELACIO NADOS ASOCIA DOS CON ENFERM EDAD HUMANA
PATÓGENO SÍNDROME clín ic o COMENTARIO
Cdiphthm(u Difteriaclásica
C.ulamns Difteria OODÓBca; puedeproducir toxinadiftérica
C.ps<udodiphtheriticum Faringitis
Raravez, neumonía enpadentes con SIDAavanzad
Faringitis, absceso amigdalar, exantema
Linfedenitísgranulomatosa
C. mmutissimum EriCrasma
C. tmppensuM Absceso granuiomalosode mama
Cglua.ro.ofy,icun, Infeccióndel tractourinario en el hombre;
prostatibscrónica
Infeccióncrónicay recurrente del tractourinario .ás frecuenteen el andano, crónicamenteenfermo.
C.jeüeium y, con menor frecuencia. Infección asociadaal catéterydispositivos C.jéikeium es el patógenocorinebacterianomás

muchas otras, queincluyen C Infeccióndeheriday tejidoblando después frecuenteen los hospitalesy causainfeccionesgraves
amycolatumjC.striatumyC de unprocedimiento en pacientes inmunodeprimidosy en los que llevan
umifyticum Infeccióndeprótesis valvular y articular
Infeccióndela derivadén del liquido cefalorraquídeo

E3I
toxoide diftérico reducidoy unavacuna acelulai adsorbida (Tdap) de la tos ferina, en carnes adquiridas en el mostrador, salchichas de pavo y comprimidos de alñlfe.
adolescentes de li a 18 años en lugai de Us vacunas del tétanos y del toxoide diftéri herramientas epidemiológicas moleculares como la electroforesis en gel en campos
co (Td). Además, los CDC recomiendan el empleo rutinario deunasola dosis de Tdap pulsados son importantes recursos cuando se rastrean los brotes.
en adultos de 19 a 64 años para sustituir la siguiente dosis de recuerdo de Td. La infomiación sobre la incidencia anual procede de estudios de vigilancia activa
Se han creado mulantes de toiina diftérica, genéticamente alteradas y comple realizados por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades. La
tamente inmunogénicas (p. ej-, CRM197) y se podrían utilizar como alternativas incidencia anual de la listeriosis en Estados Unidos disminuyó en un 44% entre
potencialmente menos teactogénicas a la inmunización con el toxoide. Se emplea la 1989 y 1993, posiblemente relacionada con normas más restrictivas en la industria
CRM197 como portadora de proteínas en variasvacunas conjugadas depolisacárido- del procesamiento de alimentos. En la actualidad, la incidencia anual de listeriosis es
proteína. de 3 casos por millón de habitantes y da cuenta de 1.800 casos por año y aproxima
damente 400 muertes. Los neonatos y los adultos mayores de 60 anos presentan las
tasas de infección más altas. Las mujeres embarazadas representan el 30% de todos
En el sigloxxi la difteria sigue siendouna enfermedadgraveasociada con una elevada los individuos afectados; otros adultos en mayor riesgo de listeriosis invasiva (bac-
tasa de mortalidad. £n Estados Unidos, la tasa demortalidad por difteria ha permane teiiemia, meningitis) incluyen los que padecen neoplasias hematológicas malignas,
cido virCualmente sin cambios (entre elS%y el 10%) durante las décadas recientes. síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) avanzado, un trasplante de órgano
sóbdo o sobrecarga de hierro y cualquier persona tratada con corticoides o un agente
• OTRAS ESP ECIES DE CORINEBACTERIAS contra elector de necrosis tumorai (TNF). No obstante, hasta una cuarta parte de
Las corinebacterias distintas a C diphtheriae son ubicuas en el medio ambiente y todos los casos de listeriosis invasiva se producen en personas aparentemente sanas,
forman parte de la flora que coloniza a humanos y animales. £1 potencial patógeno particularmente en las mayores de 60 años.
de muchos de estos microorganismos no ha sido apreciado en el pasado, pero en
la actuaUdad se sabe que muchos están asociados con enfermedades infecciosas
específicas y con frecuencia graves, especialmente en pacientes inmunodeprimidos, L. monatytogenes penetra en el cuerpo humano a tri
crónicamente enfermos y hospitalizados (tabla 300-2). En general, estos organismos temente después de la ingestión de alimentos coni
siguensiendo sensibles a la vancomicina, pero no es infrecuente la resistencia a otras su propia captación por las células del tracto gastrointestinal y los macró&gos. La
clases de antimiaobianos y varia según las especies. transmisión madre-hijo se produce transplacentariamente o a través de un canal
del parto infectado. En el interior de la célula huésped la bacteria es englobada en
un fagolisosoma, pero por medio de la producción de una exotoxina denominada
listeriolisína O, destruye la membrana del bgolisosoma y accede al citoplasma. Todas
las cepas patógenas de L. monoôgenes producen listeriolisina O, el principal fiictor
de virulencia. La listeria se divide activamente en el citoplasma, migra a la periferia de
la célula por polimerización de la actina de b célula huésped y entonces empuja
hacia fuera la membrana celular para formar seudópodos, que son captados por las
células adyacentes del huésped. De esta manera, las bacterias pasan de célula a célula
y repiten su dclo vital.
Después de la invasión a través del tracto gastrointestinal, las listerias pueden
diseminarse hematógenamente a cualquier parte del cuerpo, pero muestran un
tropismo particular por el sistema nervioso central (SNC). Con menor frecuencia,
las listerias pueden diseminarse intiaaxónicamente por los pares craneales hasta
Wígn8iKS,mittJM,N«IS,«d. alcanzar el SNC.
La inmunidad a la infección listeriósica se realiza por medio de la rama celular del
sistema inmunitario; las personas que tienen sólo anomalías dela irununidadhumoral
o de los leucocitos no poseen un mayor riesgo de infección.
El período de incubación de la Usteriosis invasiva (tiempo desde la ingestión del

alimento contaminado hasta la enfermedad) tiene un promedio de 30 días, aproxi
madamente. La listeriosis invasivaen un adulto inmunodeprimido se manifiesta con
mayor frecuencia como bacteriemia sin im foco obvio. En tales casos, los pacientes
tienen síntomas inespecificos como fiebre, malestar general, mialgia y dolor de
L IS T E R IO S IS O
ente raraen ausencia de otros factores de riesgo
BENNETTLORBER
La listeriosis durante el embarazo puede conducir al aborto espontáneo o a sepsis
neonatal, peco el tratamiento antimicrobiano temprano puede llevar al nadmienio de
un niño sano. Puede producirse endocarditis por L. monocytogents en válvulas nativas
y protésicas y conlleva una elevada tasa de complicaciones sépticas. La endocarditis,
pero no b bacteriemia per se, puede ser el indicio de un cáncer de colon subyacente;
La listeriosis es una infección vehiculadapor alimentos causadapor el bacilo grampo- debe considerarse la colonoscopla en todos los casos de endocarditis listeriósica.
sitivoLislm'amonoíyrtogenes. La mayoríade los pacientes tienen alteradala inmunidad En las personas en las que se desarrolla bacteriemia porL. monacytogenespuede
celular y presentan bacteriemia o meningitis potencialmente mortales, aunque en producirse una progresivainfección del SNC, que se manifiesta con mayorfrecuencia
las personas sanas también puede producir gastroenteritis febril, leve, de curación como meningitis. Líslerio tiene predilección por infectar el tejido cerebral, así como
¿ espontánea. las meninges, y a diferencia de otras causas de meningitis bacteriana comunes, no es
deltodo infirecuenteque cause encefelitis o absceso cerebral. El absceso cerebral como
1 Agente patógeno consecuencia de infección por L. mt>nocytvgenes muestra características inhabituales
S AmpUamente distribuida en la naturaleza, L. monoc^tagenesse puede encontrar en el cuando se compara con otras bacterias: el absceso cerebral listeriósico coexiste con
« suelo, en la vegetación y en las heces de los mamíferos sanos, incluidos los humanos. bacteriemia en casi todos los casos y con meningitis en una cuarta parte; además, los
I Causa enfermedad en los animales, en especial en los rebaños y en humanos. El abscesos son con frecuencia subcorticales.
I míaoorganismo se ha aislado de muchos alimentos, que incluyen verduras crudas, L. monccyugenes es la causa más frecuente de meningitis bacteriana en los pacien
g leche cruda, pescado, aves de corral y carne. tes con linfomas, receptores de trasplantes de órganos yen pacientes tratados con
corticoides por cualquier razón. Las personas afectadas suelen tener los síntomas
i ■aaiin.M íH tiw a clásicos agudos de la meningitis, pero pueden tener también un curso subagudo
I El origen de la mayoría de las infecciones humanas parece serla ingestión de alimen- de la enfermedad más característico de la meningitis tuberculosa. La mayoría
tos contaminados. Se han documentado brotes en asociación con ensalada de col Uene rigidez de nuca, pero el 25% puede no tenerla. Pueden observarse hallazgos
g blanca cruda, leche, quesoblando,paté,productos del cerdo preparados para llevar, neurológicos focales, como ataxia, temblores, mioclonía y convulsiones, lo cual es
¡I dtlkatessen de carnes adquiridas en d mostrador, pescado ahumado y mantequilla. En compatible con el tropismo de Listeria por el parénquima cerebral. El contenido de
e casos esporádicos se ha rastreado hasta el queso contaminado, leche, ijeb’catessen de glucosa del líquido cefalorraquídeo (LCR) es normal en más del 60% de los casos.
I »
La tinción de Gram del LCR muestra L. monoeytoênes en sólo un 40% de los casos,
Latine
incluso otando se observan, los oiganísmos pueden ser tomados erróneamente
einclu trado como en la profilaxis del Pneumocystis en los receptores de trasplante deórgano
neumococos. o en los individuos infectados por el virus de la inmunodeficienda humana. En las
La romboencefálitis listeriósica es una forma inusual de ence&litis listeriósica que regiones con una elevada prevalencia de SIDA, parece que el empleo generaüzado
afecta al tronco del encéfelo. A diferencia de otras infecciones listeriósicas del SNC, deltr ol para la profilaxis del Pneumocystis ha dado lugar a
U romboencefálitis se suele producir en los adultos sanos. £I cuadro clínico típico es Iacusada disminución en U listeriosis no perinataJ.
el de una enfermedadbifísica con un pródromo de fiebre, cefalea, náuseas y vómitos Virtualmente, no se conocen segundos episodios de infección neonatal listeriósica
que dura cerca de 4 días, seguido por el comienzo abrupto de déficits asimétricos de y no se recomiendan los antibióticos intraparto a bs mujeres con antecedentes de
los pares craneales, signos cerebelosos y bemiparesia o deficiencias hemisensoriales, Üsteriosis perinatal.
o ambas. En aproximadamente el 40% de los pacientes se desarrolla insuficiencia La transmisión de b hsteriosis no se produce de humano a humano, a excepdón
respiratoria. La rigidez de nuca está presente en aproximadamente la mitad y los de la madre infectada al feto; no es necesario aislar a los pacientes.
hallazgos del LCR son sólo moderadamente anormales, con un cultivopositivo en el
LCR en aproximadamente el40%. Casi dosterdos delospacientes sonbacteriémicos
Para la demostración de romboence^tis la resonancia magnética es superior a b
tomografía computarizada. La mortalidad es alta y laí secuelas graves son frecuentes
en los supervivientes. Las recomendaciones para el tratamiento de la infección por t. monocytoge
Puede producirse infección localizada después de U diseminación hemató- nes proceden de los datos In viiro, modelos animales y de la experiencia clínica
gena (p. ej., absceso hepático, artritis séptica) o, más caramente, por inoculación con un pequeño niímero de pacientes; no se han realizado ensayos controlados
directa (p. e)., conjuntivitis, celulitis). para demostrar la eficacia de un fármaco sobre otro. Muchos antimicrobianos
muestran actividad invitro frente a Lmonocytosenes. La utilidad clínica es más
Informes bien documentados de brotes alimentarios han demostrado que la importantequelos resultados de las pruebasde susceptibilidad invitro, porque
ingestión de L. monocytogenes en un inóculo lo suficientemente grande puede dar las cefalosporinas y otros fármacos a los cuales la bacteria parece ser sensible
lugar a una enfermedadautolimitadaconsistente en fiebre, escalofríos, diarrea, cólicos son Inadecuados para tratar la infección.
abdominales y a veces náuseas y vómitos. Los síntomas siguen a la exposición en 1-2 El 20% de los casos de meningitis bacteriana en los mayores de 50 años se
días y duran aproximadamente 2 dias. deben a L. mono<ytogenes. Por tanto, el tratamiento empírico de la meningitis
bacteriana en todos los adultos mayores de 50 años debe Incluir ampicilina o
trimetoprima-sulfametoxazol, especialmente en ausencia de neumonía asocia
da, otitis, sinusitis o endocarditis, las cuales podrían sugerir otra causa distinta
Diagnóstico diferencial a L. monocytogenes. Las cefalosporinas, frecuentemente empleadas para el
Las situaciones clínicas en las que debe considerarse un diagnóstico de listeriosis de la meningitis bacteriana, no deben emplearse solas cuando
incluyen: l) sepsis o meningitis neonatal; 2) meningitis o infección del parénquima Listeria sea un diagnóstico a considerar.
cerebral enlos siguientes pacientes; pacientes con neoplasiashematológicas malignas, La ampicilina se considera generalmente el fármaco de elección para el
SIDA, trasplante de ó i^ o , inmunodepresión por corticoides, tratamiento con un tratamiento de los casos confirmados de listeriosis. En ios casos de meningitis
y endocarditis y en pacientes con una acusada alteración de la función de las
agente anti-TNF y edad mayor de SOaños; 3) infección simultánea de las meninges células T, muchos autores recomiendan añadir gentamlcina a la ampicilina por
y del parénquima cerebral; 4) absceso cerebral subcortical; S) fiebre durante el la sinergia, a tenor de las pruebas In vitro y modelos animales. En la meningitis,
embarazo, particularmente en el tercer trimestre; 6) sangre, LCR u otras muestras el tratamiento debe continuarse durante al menos 3 semanas; los pacientes
normalmente estériles informadas con «difteroides» en la tinción de Gram o en bacterlémicossin afectación del SNC pueden sertratados durante2 semanas. La
el cultivo, y 7) brotes de gastroenteritis febril vehiculados por alimentos, cuando endocarditis y el absceso cerebral deben sertratadospor lo menos 6 semanas.
en ¡os cultivos rutinarios no se identifica un patógeno. El diagnóstico diferencial Se deben emplear las dosis de la meningitis en el tratamiento de todos los casos
de la infección bsteriósica del SNC incluye las causas más frecuentes de meningitis de listeriosis invasiva. Incluso en ausencia de anomalías del SNC o del LCR.
bacteriana y absceso cerebral; la meningitis listeriósica indolente o romboencefálitis En los pacientes con hlpersenslbilldad a la penicilina, el agente preferido es
puede remedar la tuberculosis del SNC- el trimetoprima-sulfametoxarol. Es bactericiday pareceque están eficaz como
la combinación de ampicilina y gentamlcina. Los fármacos que deben evitarse
por fracaso del tratamiento y recidiva son las cefalosporinas, el cloranfenicol, la
Hailazgos de laboratorio tetracicllna y la eritromicina.
£1 mejor modo para realizar el diagnóstico de la listeriosis es el cultivo bacteriano Parece que los corticoides son agentes complementarlos importantes en
rutinario de muestras procedentes de localizaciones normalmente estériles como la el tratamiento de las formas más comunes de la meningitis bacteriana. Se
sangre o el LCR. El bboratorio debe poner atención porque L. manocytegenes puede desconoce su papel en el tratamiento de la infección listeriósica del SNC.
ser confundida con düteroides, estreptococos, enterococos o Haemophilus infiuenzae. El hierro es un factor de virulencia de L monocytogenes y clínicamente los
Se recomienda el cultivo especifico de heces sólo cuando los cultivos rutinarios de estados de sobrecarga de hierro son factores de riesgo para la Infección liste
éstas son negativos en el marco de unbrote de gastroenteritis; muchas personas üenen riósica. Por tanto, en los pacientes con listeriosis y deficiencia de hierro puede
prudente suspender el tratamiento de reposición del hierro hasta haber
colonización entérica por L. monocytogenessin enfermedadinvasiva. Debe advertirse
impletado el tratamiento antimicrobiano.
al bboratorio de que se sospecha infección por listeria porque es improbable que el
organismo sea identificado en los medios rutinarios para cultivo de heces.
Las pruebas serológicas (antíoierpos frente a U listeriolisina O) no son útiles en
la enfermedadinvasiva, peto pueden ser de utilidaden la identificación retrospectiva
de los brotes de gastroenteritis febril alimentaria cuando los cultivos de rutina son La meningitis porLísten’a comporta unamortalidadaproximadadel2S% que esmayor
en los que tienen neoplasia malignasubyacente. La mortalidadpor absceso cerebral y
endocarditis es aproximadamente del 50%; los supervivientes del absceso cerebral
« •jlilM ffiT» tienen con frecuencia secuebs neurológícas importantes.
Las directrices para prevenirla listeriosis son similares a las de b prevención de ot
enfermedades de origen alimentario. En general, se deben cocinar com
los alimentos crudos de fuentes animales, lavar las verduras crudas intensivamente
antes de comerlas, mantener bs carnes sin codnar separadas de las verduras y de los
alimentos cocinados y listos para su consumo, evitar la leche cruda (sin pasteurizar)
o los alimentos confeccionados con leche cruda y bvar bs manos, cuchillos y tabbs
de cortar después de cada manipulación de alimentos no cocinados.
Laspersonas en riesgode listeriosis (ijununodeprimídos por enfermedado por me
dicaciones, mujeres embarazadasypersonas de edadavanzada) de:
blandos tales como felá, Brie, Camembert, queso azulyquesoal estilo mexicano, como
el queso fresco. Son seguros los quesos curados, los quesos procesados, b crema de
queso para untar, el requesóny el yogur. Los restos de alimentos o los ahmentos listos
para comertales como losperritos calientes, debenser cocinadoshastaUebuUición-Es
preferible evitarlos alimentos de los mostradores de las tiendas de delicatesstn, como
bs ensabdas preparadas, camesy quesos o, almenos, volver a calentarcompletamente ScbupplerM, Loessoer MJ. TI
los cortes fríos hasta que estén muy cahentes antes de comerlos. IB. Iní/ínfldm. 2010;704321. Arvisiiín.
JLO 302 Carbunco
que contenían B. anthracis causó 11 is de carbimco cutáneo, además de 11 casos

por inhalación.
CARBUNCO O Es de destacar que, B. anthracis n : transmite de persona a persona por el aire.
Existen, sin embargc^ datos de que L I esporas son capaces de reaerosolizarse bajo
D A NIEL R. LUCEY
as condiciones experimentales en locales cerrados o al ai
Los principales factores de virulencia deB. aníliracislncluyen sus dos toxinas binarias,
g m r r n T iT a el «factor de edema» (FE) y el «fector letal» (FL), y su cápsula antifagocltica de
El carbunco está causado por Bacillus anthracis, bacilo grampositivo, esporógeno, ácido poli-D-ûtámico. Primero, F£ y FL deben unirse a un tercer componente de la
que es aerobio o anaerobio facultativo. El nombre procede de la palabra griega que toxina carbuncosa, el «antigeno protector» (AP), seguido de la unión de AP a un
se refiere al «carbón», en referencia ala escara negra que finalmente se produce en «receptor de la toxina carbuncosa» (RTC) celular. Por ejemplo, la toxina del edema
¡a forma cutánea del carbunco. £l carbunco es principalmente una enfermedad de consta de FE unido a AP (FE-AP toxina binaria) y la toxina letal consta de FL unido
animales, pero tambiénen las pasadas décadas se hadesarrolladopor algunas naciones aAP (FL-AP toxina binaria). Los FE, FLyAP están, todos ellos, codificados en un
como armabacteriológica y utilizadapor una o más personas como arma bioterrorista plásmido («pX-01») yla cápsulaanbfogocltica, evasora del sistema inmunitarío, está
en lOOlen Estados Unidos. codificada en un segundo plásmido («pX-02»).
La patogenia del carbunco está relacionada con sus dos toxinas binarias. Dos
Agente patógeno receptores celulares sirven como el RTC; el marcador endotelial tumoral 8 (TEM-8)
La bacteria es un bacilo grampositivo de gran tamaño (1-1,5 por 3-5 (J4n).BI creci y la proteína 2 de morfogénesis capilar (CMG-2). Una vez que el componente AP
miento en placas de agar sangre de carnero presenta un «aspecto de vidrio esmeri de la toxina del edema y la toxina letal se une a un receptor celular, puede penetrar el
lado», con colonias de 2-5 mm, no hemoUticas y tenaces («clara dehuevo batido») complejo de la toxina en la célula diana y primero va al interior del endosoma áddo
después de 15-24 horas de cultivo; presenta esporas ovales, centrales a subterminales, yluegovaalcitosol.
y una cápsulaque puede visualizarsemediante la tinción de tinta Chinay que también El FE es una enzima adenilato ciclasa dependiente de la calmodulina, que cataliza
puede observarse en las extensiones de sangre o liquido cefalorraquídeo. una producción excesiva del adenosin monofosfato cíclico a partir de la adenosina
trifosfato y produce desregulación del agua y del caldo, que se manifiesta como el
_flHMKt
La infección humanaporB. anthracis sueleestar unidaa una fuente zoonóüca tal como
edema característico del carbunco (en ocasiones descrito como «gelatinoso»).
También se ha descrito que la toxina del edema altera la función de los leucodtos
cabras, cameros, ganado bovino o vacuno, antílopes, kudu, cerdos, caballos, cebúes y polimorfbnucleares.
otros animales. Los productos relacionados con los animales que pueden transmitir El FL es unametaloproteinasadependiente del zinc que alteraelsistemainmunitario
la infección incluyen la carne, lana, cueros, huesos y pelos. El suelo contaminado por interferencia con la función delosmacróíagosyotras células presentadoras de
con esporas, que pueden persistir durante muchos años, es también una fuente de antígenos, como las células dendriticas, que son esendales para la función normal
infección. Las esporas puedeninfectar a los humanos o animales y después germinan de las células T. La función de las células dendriticas está inhibida por el bloqueo de
a la forma vegetativa de la bacteria y entonces causan la enfermedad clinica. moléculas coestimuladoras que se requieren para la presentación del antigeno a las
La Organización Mundial de la Salud pone a disposición on/mcuna base de datos células T, tal como CD40,CD80yCD86ypor el bloqueo de la activación de citocinas
epidemiológicaextensayglobal del caibunco y ofrece las directricessobre los aspectos que ayudan a sensibilizar las células T indiferenciadas, como la interleudna 12.
de control epidemiológico y ecológico tanto en humanos como en animales. Desde El mecanismo de acdón principal de la toxinaletal es inhibir la vía detransducción
1900 a 2005 se han notificado en detalle en la literatura médica mundial al menos 82 de la señalintracelular de la proteína dnasa(«MAPdnasa»)

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Revisión científica y técnica;

Dr. Jo sé Antonio Martínez Martínez D r Ramón Rodríguez González

Dra. María Messeguer Peinado

© 2013 Elsevier España, S.L.

F otocop iar es un d elito (A rt. 2 7 0 C.P.)

ISBN edición original: 978-1-4377-1604-7

Depósito legal; B -20428-2012

SECCIÓN III: ASPECTOS PREVENTIVOS 38 179

13 Asesoramiento para el cambio de conductas 50 SECCIÓN VI: GENÉTICA

SECCIÓN VIII: ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES 79 Arteriopatía periférica aterosclerótica 489

105 Ventilación mecánica 642 SECCIÓN XII: ENFERMEDADES GASTROINTESTINALES

115 Rabdomiólisis 705 142 Aproximación al paciente con diarrea

178 Trastornos hemorrágicos: coagulación intravascular 206 Cáncer testicular 1325

220 Relación entre la nutrición y la salud y la enfermedad 1384

228 Valoración del paciente con endocrinopatía 1424

274 Lupus eritematoso sisténnico 1701 302 Carbunco 1841

295 Quimioterapia antibacteriana 1807 324 Granuloma inguinal (donovanosis) 1915

SECCIÓN XXVI: ENFERMEDADES DE LOS OJOS,

446 Eczemas, fotodermatosis, enfermedades papuloescamosas índice alfabético 1 -1

(incluidas las micóticas) y eritemas figurativos 2518

218 ENFERMEDAD DEWILSON

2 1 4 GLUCOGENOSIS 217 PORFIRIAS

CLASIFICACIÓN DE LAS FUNCIONES

SUSTRATO TIPO DE HERENCIA EXPRESIÓN CLINICA

Hipouricemiarenal congénita Riñón Acidoúrico Autosómicarecesiva UroliUasis (ácido úrico)

54(496) 12pl3,3 Transporte basal deglucosa, afinidadalta

! ALGUNAS ENFERMEDADES PROVOCADAS POR DEFECTOS DE LAS ENZIMAS CITOPLASMATICAS

Hiperornidnemla Atrofiagiiata dela retina Autosómicarecesiva

Errores del ciclo de la urea (interacción citosólica

Aumeolo del nivel plasmático

TranscobalaminaII Anemia megaloblástica

TRASTORNO DE LAa-OXIDACIÓN Precalicreina Déficit de precalicreina

RECEPTORES Y PROTEÍNAS IMPORTANTES EN ELTRAN SPORTE DE LOS LÍPIDOS

Proteinarelacionada con el receptor 12Q.13-aHNM_000014

¿ Apolipoproteínas Receptores y proteínas

Transportede colesterol Invertido y metabolismo delas llpoproteinas

Perfil de llpoprotefnas en ayurm (de 0 a 12 hons)

Evaluar los «igíios de CPC. VPP y dabeles

CPC. VPP o diabetM presentes Ausencia da CPC, VPP o «íabetes

A menos que haya indicaciones

arterial; CPCscardIopatfacoronarla; HDLsllpoproteína dealta densidad; LDLsHpo-

] MEDICAMENTOS UTILIZADOS PARA TRATAR LOS TRASTORNOS DE LOS LÍPIDOS

es de pescado se pueden utilizar como con osdel tratamien-

• PREVENCIÓN PRIMARIA NichokGA, ArondekatB, Carhsonjr Lf

3. ElsevierEspana, S.L. Reservadostodos los derechos

Glucosa-6-fosfetasa FMC durante el díay la noche

moderada; aumento de las transaminasas, el colesteiol

Hepatomegalia, hipo^ucemia cetóslcaleve, retraso del crecimiento, Mayas

La enfermedad de Fabry debe considerarse en los pacientes con angioqueratomas,

4) sistemasdeabsorción, distribucióny r óndeía coBalamina. B,=plrl-

3. ElsevierEspana, S.L. Reservadostodos los dececKos

I DEFECTOS GENÉTICOS ASOCIADOS CON HOMOCISTINURIA

I CARACTERÍSTIC AS CLÍNICAS DE LA HOMOCISTINURIA

Esquelético Huesos alargadosy adeIga2ados, araccodactUia, genuvalgo, malibnnaciDnes

CblE, CblG T -/i - Vascular

La absorción del hierro se produce casi en su totalidad en el duodeno, don