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revisiones de la naturalezacebadores de enfermedades https://doi.org/10.1038/s41572-024-00504-2
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Tuberculosis multirresistente
Keertan Dheda1,2, Fuad Mirzayev3, Daniela María Cirillo4, Zarir Udwadia5, Kelly E. Dooley6, Kwok-Chiu Chang Shaheed 7,
Vally Omar8,9, Anja Reuters10, Tahlia Perumal1,2, C. Robert Horsburgh Jr. 11, Megan Murray12&Christoph Lange13,14,15,16
Abstracto Secciones
La tuberculosis (TB) sigue siendo la principal causa de muerte por enfermedad infecciosa a Introducción
nivel mundial. La tuberculosis multirresistente o resistente a la rifampicina (MDR/RR-TB; Epidemiología

resistencia a la rifampicina y la isoniazida, o a la rifampicina sola) es un creciente desafío de
Mecanismos/fisiopatología
salud pública en varias partes del mundo, y especialmente en Europa del Este, Rusia, Asia y
Diagnóstico, cribado y
el África subsahariana. África. La tuberculosis preextensamente resistente a los prevención.
medicamentos (pre-XDR-TB) se refiere a la tuberculosis MDR/RR que también es resistente a
Gestión
una fluoroquinolona, y los aislados de tuberculosis extremadamente resistente a los
Calidad de vida
medicamentos (XDR-TB) son además resistentes a otros medicamentos clave como la
bedaquilina y/o linezolid. En conjunto, estos subgrupos se denominan tuberculosis panorama
resistente a los medicamentos (TB-DR). Todas las formas de TB-DR pueden ser tan
transmisibles como la TB sensible a la rifampicina; sin embargo, es más difícil de
diagnosticar, se asocia con una mayor mortalidad y morbilidad, y con mayores tasas de
daño pulmonar post-TB. Las diversas formas de TB-DR a menudo consumen >50% de los
presupuestos nacionales para la tuberculosis a pesar de representar <5-10% del total de
casos de tuberculosis. En la última década se ha producido un cambio espectacular en el
panorama del tratamiento de la TB-DR con la introducción de nuevos agentes diagnósticos
y terapéuticos. Sin embargo, existe una orientación limitada sobre la comprensión y el
manejo de diversos aspectos de esta entidad compleja, incluida la patogénesis, la
transmisión, el diagnóstico, el tratamiento y la prevención de la TB-MDR y la TB-XDR,
especialmente a nivel de los médicos de atención primaria.
Al final del artículo aparece una lista completa de afiliaciones. correo electrónico:keertan.dheda@uct.ac.za
Nature Reviews Imprimadores de enfermedades| (2024) 10:22 1

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Introducción La tuberculosis multirresistente (TB-MDR) se refiere a la tuberculosis que tiene

A nivel mundial, la tuberculosis (TB) ha vuelto a convertirse en la principal causa de muerte resistencia tanto a la rifampicina como a la isoniazida, mientras que la tuberculosis
por una enfermedad infecciosa1. En 2022, la tuberculosis fue la mayor epidemia resistente a la rifampicina (TB-RR) se refiere únicamente a la resistencia a la rifampicina (no
transmitida por aire resistente a los medicamentos y más de mil millones de personas han se consideran la resistencia a la pirazinamida y al etambutol) (Cuadro1). Debido a que
sucumbido a la enfermedad en los últimos dos siglos.2,3. Medicamentos eficaces contra la tanto la TB-RR como la TB-MDR tienen un pronóstico y una estrategia de manejo similares,
bacteria que causa la tuberculosis.Tuberculosis micobacteriana, se desarrollaron por se las conoce colectivamente como TB-RR/MDR.5.
primera vez en la década de 1940. La tuberculosis farmacosensible (TB-DS) se puede curar En 2019, basándose en el impacto de medicamentos específicos, la OMS publicó una
con un régimen de 6 meses que consta de cuatro fármacos: isoniazida, rifampicina, clasificación revisada de medicamentos de segunda línea utilizados para tratar la
pirazinamida y etambutol (HRZE), aunque existen regímenes de tan solo 4 meses.4. Sin tuberculosis MDR/RR.6. Los fármacos del grupo (levofloxacinormoxifloxacino, bedaquilina y
embargo, con el tiempo se ha desarrollado resistencia a estos fármacos de primera línea, linezolid) mejoraron la mortalidad y los resultados; los fármacos del grupo B (clofazimina y
siendo los principales la rifampicina y la isoniazida (consulte la sección Mecanismos a cicloserina o terizidona) mejoraron los resultados relacionados con el tratamiento, y los
continuación). fármacos del grupo C fueron útiles como complementos del tratamiento (etambutol,
delamanida, pirazinamida, imipenem-cilastina o meropenem (con ácido clavulánico),
amikacina o estreptomicina, etionamida o protionamida, ypag-ácido aminosalicílico).
Caja 1 La tuberculosis preextensamente resistente a los medicamentos (TB-XDR) se refiere

a la tuberculosis MDR/RR que también es resistente a una fluoroquinolona (levofloxacina o
moxifloxacina).5y la tuberculosis extremadamente resistente a los medicamentos (TB-XDR)
Formas de tuberculosis resistentes a los medicamentos es además resistente a los otros medicamentos del grupo, es decir, bedaquilina y/o
linezolid.5. En conjunto, estos grupos se conocen como tuberculosis resistente a los
Tuberculosis (TB) monorresistente a isoniazidaa medicamentos (TB-DR). En este Manual, analizamos todas las formas de TB-DR. Sin
Resistencia a isoniazida detectada embargo, hay casos en los que los datos disponibles distinguen entre las diferentes
Resistencia a rifampicina no detectada formas de TB-DR; por lo tanto, nos referimos a estos cuando sea apropiado.
En 2020, la pandemia de COVID-19 desestabilizó el control de la tuberculosis y, en
Tuberculosis resistente a rifampicina (TB-RR)a 2022, se estimó que ~10,6 millones de personas enfermaron recientemente de
Resistencia a rifampicina detectada tuberculosis y ~410 000 de ellas eran pacientes con tuberculosis MDR/RR.1. La resistencia a
Resistencia a isoniazida no detectada los medicamentos sigue siendo un problema importante en varias partes del mundo,
especialmente en Europa del Este, Rusia, Asia y África subsahariana. Aunque sólo ~5% de
Tuberculosis multirresistente (TB-MDR)b la carga total de cepas de tuberculosis son resistentes a la rifampicina, la mortalidad es
Detectada resistencia a rifampicina e isoniazidaC sustancialmente mayor, lo que contribuye entre un 15% y un 20% a la mortalidad mundial
Resistencia a una fluoroquinolona no detectada por tuberculosis.7. Sorprendentemente, sólo uno de cada tres pacientes con tuberculosis
MDR/RR es detectado alguna vez.1, y el diagnóstico tardío significa que la morbilidad es
Tuberculosis preextensivamente resistente a los medicamentos (pre-TB-XDR) mayor (enfermedad pulmonar posterior a la tuberculosis y discapacidad pulmonar crónica
Detectada resistencia a rifampicina e isoniazidaC más importantes; cuadro complementario 1 para viajes de pacientes de primera mano). La
Resistencia a fluoroquinolonas detectada Resistencia gestión de la tuberculosis MDR/RR también es muy costosa y tiene importantes
a bedaquilina y linezolid no detectada consecuencias económicas negativas tanto para los pacientes como para los países.
Se estima que la TB-DR le costará a la economía mundial alrededor de 16,7 billones
Tuberculosis extremadamente resistente a los medicamentos (TB-XDR) de dólares entre 2015 y 2050 (ref.2), y ~20-25% del costo total estimado mundial de la
Detectada resistencia a rifampicina e isoniazidaC resistencia a los antimicrobianos para el año 2050 se deberá a la TB-DR8. En países como
Detectada resistencia a las fluoroquinolonas India, Rusia, China y Sudáfrica, las pérdidas del producto interno bruto en 2017 debido a la
Se ha detectado resistencia al fármaco del grupo A (bedaquilina y/o ausencia del trabajo o la mortalidad prematura oscilaron entre aproximadamente 1.000
linezolid) (además de lo anterior) millones de dólares y 8.000 millones de dólares, excluyendo los costos catastróficos para
los hogares afectados.8. El costo de 2017 solo para Europa fue de aproximadamente 5 mil
Tuberculosis resistente a los medicamentos (DR-TB)d millones de dólares. Según encuestas nacionales entre 2016 y 2022, el 82% de los
Término colectivo para todos los perfiles de resistencia anteriores. pacientes con TB-DR y sus hogares enfrentaron costos catastróficos relacionados con la
enfermedad, en comparación con el 47% de aquellos con enfermedades susceptibles a los
Ver árbitros.4,6,219,226.aLas pruebas de susceptibilidad a los fármacos de primera línea etambutol y medicamentos.7. Al igual que en Sudáfrica (donde la TB-DR representó <5% de la carga
pirazinamida no se realizan de forma rutinaria porque son técnicamente difíciles. Si se prueba, la total de TB), casi todos los países de la Región de Europa de la OMS gastaron más dinero
presencia de susceptibilidad no cambia las definiciones mencionadas anteriormente ni la eficacia de los
en medicamentos para tratar la TB-DR que en la TB-DS.9. Los costes de los medicamentos
regímenes disponibles.bComo las pruebas de susceptibilidad a los medicamentos a menudo tienen una
por sí solos de un ciclo de tratamiento para la tuberculosis XDR pueden superar los
especificidad alta y una sensibilidad subóptima, el hecho de no detectar la resistencia a los
300.000 euros en Europa Occidental10.
medicamentos no implica que el aislado sea susceptible (por ejemplo, ~10% de la tuberculosis pre-XDR
y 10% de la tuberculosis resistente a la isoniazida aún pueden ser susceptibles). sensibles a isoniazida y
fluoroquinolonas, respectivamente).CA los efectos del tratamiento clínico a nivel de paciente, las De hecho, de las 50 principales intervenciones para combatir la resistencia a los
definiciones de tuberculosis MDR, pre-XDR y XDR de la OMS no requieren la demostración de resistencia antimicrobianos (una prioridad global casi al mismo nivel que el calentamiento global)11),
a la isoniazida. Por lo tanto, sólo se requieren lecturas de resistencia a los medicamentos del grupo A y publicado por la OMS en 2023, aproximadamente diez de las áreas prioritarias están
la rifampicina para definir la tuberculosis MDR, pre-XDR y XDR; No se requiere la demostración de
dedicadas a la TB-DR12. Es de destacar que los datos de 2018 han arrojado más luz sobre la
resistencia a la isoniazida.dLa tuberculosis resistente a la rifampicina también es un término colectivo
patogénesis de la TB-DR, incluida la penetración variable del fármaco en las lesiones de TB
que se utiliza para todos los perfiles de resistencia a los medicamentos mencionados anteriormente,
(por ejemplo, las caries).13, lo que demuestra que la amplificación de la resistencia es
excepto la tuberculosis monorresistente a la isoniazida.
causada por algo más que la falta de adherencia del paciente.

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Federación Rusa
Porcelana
Filipinas
Pakistán Indonesia
India
Numero de casos
1.000
Sudáfrica
10.000
100.000
Figura 1 | Incidencia estimada de TB-MDR/RR en 2022 por la OMS para países con al (TB-MDR/RR). Están etiquetados los siete países con la carga más alta en términos de
menos 1.000 casos incidentes.Mapa global que muestra un rango de incidencia número de casos de TB-MDR/RR, que representaron dos tercios de los casos mundiales
estimada de casos de tuberculosis multirresistente o resistente a la rifampicina de TB-MDR/RR en 2022. Reimpreso con el permiso de la referencia.1, OMS.
Si bien es gratificante que cinco medicamentos antituberculosos nuevos o en comparación con el 1% en Bangladesh7; en particular, todos los países en los que >20%
reutilizados hayan revolucionado el tratamiento de la TB-DR después de un lapso de de los nuevos diagnósticos de tuberculosis son resistentes a los medicamentos se
casi 50 años, persisten varias controversias en torno a la composición y duración de encuentran en Asia Central y Europa del Este.7,14. A pesar de la pequeña disminución en la
los regímenes de tratamiento y el manejo en contextos específicos. La resistencia a proporción de casos que son resistentes a los medicamentos7, el número de personas
los medicamentos en la tuberculosis es un tema muy complejo y existe una diagnosticadas con TB-DR aumentó un 6,4% en 2021 (ref.7) — consistente con el aumento
dirección y orientación actualizadas limitadas sobre el manejo y la comprensión de estimado en toda la tuberculosis que se ha atribuido a las interrupciones relacionadas con
las múltiples facetas de esta enfermedad. la COVID-19 en la detección y el tratamiento de casos de tuberculosis15. Aunque múltiples
En este Manual, abordamos las brechas actuales en la comprensión de la estudios han identificado factores de riesgo locales específicos para la TB-DR en
TB-DR resumiendo su epidemiología, patogénesis, diagnóstico, manejo y comparación con la TB-DS (encarcelamiento en la Federación Rusadieciséis, estatus de
prevención, incluidas actualizaciones importantes de la OMS. También inmigrante en Europa17, Corea del Sur18y China19), el tratamiento previo contra la TB es el
discutimos otros aspectos, incluida la transmisión, los dilemas socioéticos y único determinante específico del huésped de la TB-DR que se ha identificado
los cuidados paliativos, así como enfoques para la administración de consistentemente en estos diferentes lugares. En particular, la OMS estima que solo uno
antibióticos y estrategias de búsqueda de casos de salud pública. de cada tres pacientes con TB-MDR/RR es detectado y tratado1.
Epidemiología Determinantes sociales.La TB-DR sigue siendo una enfermedad asociada a la pobreza20, y
Epidemiología clínica los análisis ecológicos muestran que el producto interno bruto específico de cada país está
La OMS estima que ~10,6 millones de personas enfermarán de tuberculosis en 2022; de fuertemente correlacionado con la incidencia de tuberculosis.21. A principios del siglo XX,
estos, el 3,3% fueron diagnosticados recientemente con TB-MDR y el 17% habían sido antes del desarrollo de la terapia contra la tuberculosis, la incidencia y la mortalidad de la
tratados previamente por TB y fueron diagnosticados con TB-MDR7, lo que representa un tuberculosis en el mundo industrializado disminuyeron rápidamente.22, probablemente
total estimado de ~410 000 nuevos casos de tuberculosis MDR1(Higo.1). Aunque estas debido a las mejoras en las condiciones de vida y la nutrición. Esto resalta la importancia
cifras son ligeramente inferiores a las estimadas en 2015, la proporción de todos los casos de un enfoque intersectorial de la tuberculosis en el que los determinantes de la salud
de TB-DR que también son XDR parece estar aumentando y actualmente se estima en deben abordarse junto con estrategias dirigidas al control y tratamiento de la tuberculosis.
~18%.1.
A nivel individual, múltiples factores asociados con el riesgo de tuberculosis,
Variación geográfica.Las cifras globales ocultan una marcada heterogeneidad geográfica. como la desnutrición, el hacinamiento y el tabaquismo, también son más
La proporción de tuberculosis que resulta resistente a los medicamentos entre pacientes prevalentes en las poblaciones indigentes.23. Un estudio estimó que el 24% de la
nuevos y tratados previamente es ~45% en Turkmenistán tuberculosis en los 30 países con mayor incidencia se debe a la desnutrición.24.

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Comorbilidades.Además de los determinantes sociales, las comorbilidades desempeñan estaban menos en forma que sus homólogos susceptibles a los medicamentos, pero los
un papel importante en la susceptibilidad a la infección por tuberculosis, siendo el VIH, la del linaje 2 estaban más en forma y que esta ventaja surgió de interacciones epistáticas
diabetes mellitus, las neoplasias malignas y la silicosis factores de riesgo importantes para entre la resistencia específica a los medicamentos y las mutaciones compensatorias, así
la progresión y la gravedad de la tuberculosis. La OMS estima que, anualmente, 0,86 como otras características genéticas preexistentes específicas del clado del linaje 2
millones de nuevos casos de tuberculosis están asociados con el VIH en todo el mundo, circulante.35. Cabe destacar que otros estudios han demostrado que algunos linajes
muchos de los cuales se originan en el sur de África.7. Se ha observado que entre las albergan mutaciones que confieren resistencia a bedaquilina, delamanid y pretomanid;
personas que viven con VIH, el riesgo de tuberculosis MDR/RR y el riesgo de Las reconstrucciones filogenéticas indican que algunas de estas variantes preexistieron al
multirresistencia primaria (multirresistencia asociada a la transmisión) era 1,42 veces y 2,7 lanzamiento de estos medicamentos.36,37. Estos hallazgos enfatizan la necesidad de una
veces mayor que para aquellos que no viven con VIH, respectivamente.25. Las personas que vigilancia molecular continua en tiempo real para identificar rápidamente las sustancias
viven con VIH y TB-RR/MDR también experimentan tasas de letalidad más altas: un estudio transmisibles resistentes a los medicamentos.tuberculosis cepas e implementar medidas
realizado en siete países informó una tasa de letalidad del 19,0% en comparación con el de control para interrumpir su circulación. Además, un enfoque filogenómico para
9,4% para los pacientes con TB-RR/MDR que no viven con el VIH.26. La diabetes mellitus reconstruir la adquisición de mutaciones de resistencia a los medicamentos en una cepa
también es un potente factor de riesgo para la progresión de la tuberculosis y, a medida de tuberculosis MDR/RR altamente prevalente de Moldavia sugirió una asociación
que la carga de la diabetes mellitus ha aumentado a nivel mundial durante las últimas tres temporal entre las políticas nacionales de tuberculosis, incluida la hospitalización de
décadas, alcanza ahora una prevalencia global del 6,1%.27, la coexistencia de tuberculosis y pacientes con tuberculosis resistente a los medicamentos, y la evolución de la
diabetes mellitus es cada vez más común. La OMS estima que 0,37 millones de casos farmacorresistencia. resistentetuberculosisen Moldavia38.
nuevos de tuberculosis se asociaron con diabetes mellitus7. La diabetes mellitus también
aumenta aproximadamente el doble el riesgo de tuberculosis MDR/RR.28y se asocia con un Transmisión y espectro de la infección por tuberculosis.
mayor riesgo de malos resultados del tratamiento7,29(Tabla complementaria 1). Se prevé La fase anterior de la epidemia de TB-DR a principios de la década de 1990 se
que la prevalencia mundial de diabetes mellitus alcance el 10% en 2050 (ref.27), se espera caracterizó principalmente por la resistencia adquirida, pero al final de la década, la
que la diabetes mellitus tenga un papel cada vez más importante en la epidemiología de la mayoría de las personas recientemente enfermas con TB-DR estaban infectadas por
tuberculosis en las próximas décadas. cepas que ya eran resistentes (resistencia primaria).39. Se supone que esto se
repetirá con medicamentos nuevos y reutilizados, como bedaquilina y linezolid. La
evidencia sugiere que las personas con TB-DR son tan infecciosas como aquellas
Epidemiología molecular con TB-DS, y las transmisiones ocurren en un grado similar32. También está claro
Herramientas que permiten la caracterización molecular detuberculosis Las cepas han tenido un que existe una heterogeneidad considerable en la infecciosidad de los individuos
papel cada vez más importante en el estudio de la resistencia a los medicamentos en la con TB-DR y los determinantes de esto no se conocen bien, pero pueden incluir el
tuberculosis.7. Durante las últimas tres décadas, se han utilizado herramientas moleculares para linaje y el tipo de cepa.37y factores epigenéticos (ya que un gran estudio no pudo
diferenciar linajes y estudiar sus consecuencias fenotípicas.30 identificar marcadores codificados genómicamente asociados con cepas altamente
(por ejemplo, la presencia de lesiones cavitarias, el sitio de la infección por tuberculosis, la infecciosas)35. Por lo tanto, es probable que una pequeña proporción de personas
tasa de mutación), así como para rastrear la evolución de la resistencia a los transmita la mayor parte de la enfermedad (el fenómeno de superpropagación),
medicamentos en individuos y poblaciones a lo largo del tiempo y resolver debates de que también se observa con otras infecciones respiratorias como el sarampión y la
larga data sobre la resistencia a los medicamentos en la tuberculosis. Por ejemplo, los COVID-19 (ref.40). Ha habido numerosos casos de brotes de TB-DR en todo el
estudios epidemiológicos genómicos (que comparan las huellas dactilares/códigos de mundo.41–45, destacando la necesidad de un diagnóstico rápido y de medidas para
barras genómicos de dos cepas) muestran que muchos pacientes con TB-DR con TB interrumpir la transmisión.
previamente tratada han sido reinfectados con una nueva cepa resistente a los Se sabe que ciertos factores aumentan la probabilidad de infectividad, como
medicamentos, lo que sugiere que algunos casos de supuesta recaída son debido a un una alta concentración de micobacterias en el esputo, la enfermedad cavitaria, la
nuevo evento de transmisión, probablemente debido a la transmisión comunitaria y, a presencia de tos, una coinfección por VIH avanzada y pacientes más jóvenes, en
veces, debido a la propagación nosocomial de la TB-DR en el contexto de la hospitalización mejor forma, con gran movilidad y con una tos importante.33; sin embargo, no
para el tratamiento de la tuberculosis.31. También se han utilizado herramientas existe consenso sobre cómo definir la infecciosidad y la forma óptima de medirla es
moleculares para evaluar la aptitud relativa de las células resistentes a los medicamentos. controvertida. Un modelo en cobayas ha aportado datos muy útiles sobre la
tuberculosiscepas, tanto en estudios longitudinales de contactos de tuberculosis como en transmisión, pero no es práctico para uso rutinario.46, mientras que se ha validado
estudios que han inferido la estructura poblacional detuberculosiscepas de un sistema de muestreo de aerosoles para la tos frente a criterios de valoración
reconstrucciones filogenéticas de cadenas de transmisión. Un estudio realizado en Perú humanos, como la conversión de la prueba cutánea de tuberculina (TST) (que es un
comparó genotipos entre pacientes índice con tuberculosis y sus contactos domésticos y indicador de la transmisión y la infección latente de tuberculosis).32,47. Por el
observó que las bacterias resistentes a los medicamentostuberculosisLas cepas pueden contrario, la transmisión se puede medir mediante la TST o la conversión del ensayo
tener la misma probabilidad que las cepas sensibles a los medicamentos de transmitirse y de liberación de interferón-γ (IGRA) en el huésped recién infectado.48, seguimiento
causar enfermedades.32; un hallazgo que se confirmó en un estudio de muestreo de prospectivo de dichos individuos y lecturas de huellas dactilares de ADN casi
aerosoles para la tos33. De manera similar, un estudio de casos en Sudáfrica informó que idénticas (análisis de secuenciación del genoma completo). Sin embargo, todos
212 de 386 pacientes con TB-XDR diagnosticados durante 3 años en KwaZulu Natal estos métodos tienen sus inconvenientes; por ejemplo, IGRA tiene un valor
formaban parte de un único grupo de transmisión genómicamente definido, lo que predictivo deficiente para la infección por tuberculosis (y la progresión a la
sugiere que esta XDR específicatuberculosisla cepa era altamente transmisible34. enfermedad de tuberculosis activa)49y otros biomarcadores (por ejemplo, TST o
También se ha utilizado la secuenciación del genoma completo para demostrar que la conversión IGRA) son propensos a largos períodos de latencia antes de que surja la
aptitud de las células resistentes a los medicamentostuberculosisLas cepas son heterogéneas y enfermedad de tuberculosis activa. Una estrategia de salud pública orientada a la
dependen no sólo de la mutación específica que confiere resistencia, sino también de la presencia búsqueda activa de casos basada en la comunidad (ACF, búsqueda activa de casos)
de mutaciones compensatorias que pueden compensar las consecuencias metabólicas de las facilita un diagnóstico rápido y temprano, minimizando así la transmisión dentro de
mutaciones de resistencia a los medicamentos, así como del linaje específico de las cepas la comunidad y la amplificación de la epidemia.50.
resistentes a los medicamentos.tuberculosiscepa. Un estudio realizado en Georgia encontró que Aunque las personas expuestas a cepas de virus resistentes a los medicamentos
las personas resistentes a los medicamentostuberculosiscepas del linaje 4 tuberculosispuede eliminar la infección, con sólo un pequeño número

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progresando en el corto plazo (<2 años) a la enfermedad activa (Fig.2), las personas (Mesa1). Esta es una razón adicional por la que se debe adoptar una estrategia
infectadas pueden desarrollar tuberculosis incipiente (una forma asintomática de comunitaria de ACF para facilitar el diagnóstico y tratamiento tempranos de la TB-
enfermedad de tuberculosis) y tuberculosis subclínica (asintomática pero con evidencia DR.
microbiológica de tuberculosis presente), que representa al menos el 50-60% de la carga
total de tuberculosis resistente a enfermedades crónicas en cualquier comunidad.51. La Mecanismos/fisiopatología
definición precisa de tuberculosis subclínica es polémica (y los síntomas pueden estar Mecanismos de resistencia a los medicamentos.
ausentes, atribuidos a otra afección, por ejemplo, tos de fumador, o no reportados debido Los mecanismos de resistencia a los medicamentos en la tuberculosis son
a la estigmatización de la enfermedad y otros factores).52. La tuberculosis incipiente complejos (Fig.3).tuberculosisse transmite al huésped por vía aérea, lo que da lugar
probablemente sea susceptible de tratamiento preventivo. Estas diferentes categorías de a la formación de un granuloma pulmonar (una agregación de macrófagos), una
tuberculosis (resistente a los medicamentos o susceptible) se fusionan entre sí y pueden neumonitis progresiva localizada y la consiguiente formación de cavidades, con la
progresar o revertir entre etapas, formando el espectro de la infección por tuberculosis. consiguiente reaerosolización del organismo que se perpetúa en el futuro.
sanado
cavidad ~90%
7 Curados (± post-TB
enfermedad pulmonar)
Pulmón y otros
compartimentos
1 Exposición
Innato
Avanzado inmunidad
cavidad ~50–80%
8 recaída
Adaptado
inmunidad
6 Enfermedad de tuberculosis activa
Sintomático
~5–15%
~20–50%
micobacteria
tuberculosis
2 infección eliminada
?
~89–99%
Temprano
cavidad
granuloma
9 muerte 5 TB subclínica 3 infección de tuberculosis
Asintomático ~5% (1–11%)* (LTBI/MET-A-NAD)
4 TB incipiente
Asintomático
Figura 2 | El ciclo de vida deTuberculosis micobacteriana(ya sea sensible o resistente a los etapas intermedias de la enfermedad asintomática de tuberculosis (TB) incipiente (paso 4) o tuberculosis
medicamentos).Individuos expuestos aTuberculosis micobacterianaEl aerosol (paso 1) puede subclínica (paso 5)211. Aquellos con enfermedad activa pueden sucumbir en varios meses o años (paso 9) o
eliminar la infección (paso 2) en el sitio de la enfermedad o en el pulmón u otros compartimentos curarse en la mayoría de los casos (paso 7). Sin embargo, estos pacientes tienen un mayor riesgo de recaída
a través de mecanismos inmunes innatos o adaptativos. 'Pulmón y otros compartimentos' incluye (paso 8), lo que lleva a una mayor transmisión y exposición (paso 1). Tenga en cuenta que no existe
el espacio alveolar, el intersticio pulmonar, las vías respiratorias, los ganglios linfáticos consenso sobre el término infección tuberculosa latente (LTBI); La guía de la OMS recomienda utilizar el
mediastínicos, la sangre completa y otros sistemas de órganos específicos donde término infección por tuberculosis, que hemos adoptado aquí.225, junto con una alternativa, MET-A-NAD
tuberculosisha sembrado. Alternativamente, los individuos (aproximadamente dos tercios) (respuesta inmune de células T de memoria, enfermedad asintomática, sin actividad activa). *2 a 5% pueden
pueden progresar rápidamente desdetuberculosisinfección (paso 3) a enfermedad activa (paso progresar rápidamente de una infección a una enfermedad activa (~2 a ~18 meses).
6) en unos pocos meses (~2 a ~18 meses), o después de muchos años

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Tabla 1 | Las características inmunodiagnósticas, clínicas y radiológicas del espectro de la infección por tuberculosis.
Biofenotipo No tuberculosisa Infección de tuberculosis (MET-A-NAD)b TB asintomática (incipiente) TB asintomática TB sintomática (enfermedad de TB activa) Enfermedad pulmonar post-TB
(subclínico)
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Imagen –
Nature Reviews Imprimadores de enfermedades|

Descripción de no expuesto La probabilidad de infección por TB incipiente (microbiológicamente TB subclínica Enfermedad mínima Moderado Daño pulmonar
biotipo o infección tuberculosis se puede determinar a través negativa mediante muestreo (microbiológicamente medida a extenso (vías respiratorias obstructivas
eliminado de varios determinantes (como el historial convencional)C) positivo usando extensión de la enfermedad enfermedad, bronquiectasias,
(2024) 10:22
por innato de exposición, la positividad del frotis del convencional enfermedad fibrocavitaria)
o adaptativo paciente transmisor, comorbilidades en el muestreoC)
inmunidad, o huésped).
curado
Exposición y riesgo Bajo a Bajo a variable Moderado a alto Moderado a alto Moderado a alto Moderado a No aplica
puntajed variable alto
Síntomas Ausente Ausente Ausente Ausente Presente Presente Ausente o presente
0123456789();:
Señales Ausente Ausente Ausente Posiblemente presente (p. ej. Presente Presente Ausente o presente
crepitantes pulmonares)
Carga microbianami Ninguno + ++ +++ ++++ +++++ Ausente/++
Imágenes: tórax Normal Normal Generalmente normal A menudo anormal (puede Anormal Anormal Anormal
radiografía sé normal)
Imágenes: CT o Normal Normal Puede ser anormal Anormal Anormal Anormal Anormal
PET-TC
ADN de tuberculosis en Negativo Negativo Probablemente negativo Positivo PositivoF PositivoF puede ser positivo
esputo o salivaF
cultivo de tuberculosis Negativo Negativo Probablemente negativo Positivo PositivoC PositivoC Negativo
Antígeno de tuberculosis (orina) Negativo Negativo Negativo Probablemente negativo Probablemente negativo Positivo puede ser positivo
IGRA/TSTgramo Probable Probablemente positivo pero puede Probablemente positivo pero puede Probablemente positivo pero Probablemente positivo pero Probablemente positivo Probablemente positivo pero puede
negativo ser negativo ser negativo puede ser negativo puede ser negativo pero tal vez ser negativo
pero tal vez negativo
positivo
endotipo No confiable Experimentalf,h Sí (firma transcriptómica) Sí (transcriptómico Sí (transcriptómico Sí Sin aclarar

(biomarcador)f,h biomarcador firma) firma) (transcriptómico
firma)
histopatologíai Normal Puede desarrollar granulomasi Puede desarrollar granulomasi Granulomas y Granulomas y Granulomas y Fibrosis, cavitación, daño de las vías
necrosis necrosis necrosis respiratorias, etc.
6
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transmisión (Fig.2). La inmunopatogénesis de la tuberculosis pulmonar
pueden inferir la presencia de LTBI posible o probable ya que no puede comprobarse microbiológicamente. Incluso en personas no expuestas aTuberculosis micobacteriana, algunas micobacterias ambientales producen antígenos RD-1 y pueden dar lugar a resultados falsos positivos, y en aquellos
características de tuberculosis activa, no está claro la estabilidad a largo plazo de estas lesiones y si representan LTBI o una forma de tuberculosis asintomática. Se ha sugerido que las lesiones pueden ser inmunológicamente silenciosas y que las formas libres de células detuberculosispuede existir.
a tuberculosis activa sintomática o regresar a otras formas asintomáticas de infección por tuberculosis. Los círculos amarillos representan granulomas intrapulmonares; las áreas de color gris oscuro representan la formación de cavidades (a veces también se observan en la tuberculosis subclínica);
con tuberculosis activa puede ocurrir una tasa de falsos negativos del 10 al 20%. Así, la ITBL es un concepto inmunopatológico cuya presencia se infiere mediante pruebas imperfectas e indirectas. La naturaleza patológica precisa de la LTBI en el huésped humano sigue sin estar clara212.hAdemás de
CXR, radiografía de tórax; IGRA, ensayo de liberación de interferón-γ; tuberculosis, tuberculosis; TST, prueba cutánea de tuberculina.aLas diferentes entidades dentro del espectro son dinámicas y pueden progresar o retroceder con el tiempo; por ejemplo, la tuberculosis subclínica puede progresar
de riesgo de exposición pueden tener en cuenta el tiempo de exposición, la carga y la infecciosidad del caso índice.miLa carga microbiana en la LTBI y la tuberculosis incipiente no se puede detectar ni cuantificar con técnicas microbiológicas convencionales. Además, el microbioma pulmonar puede
inmunodiagnóstico.CEsputo expectorado, esputo inducido con solución salina hipertónica, muestra obtenida mediante broncoscopia (lavados bronquiales, lavado alveolar, biopsia transbronquial o muestreo de tejido y/o aspiración con aguja de ganglios linfáticos mediastínicos).dLas puntuaciones
Mayor riesgo de reinfección
Las áreas de color gris claro representan una enfermedad fibrocavitaria curada. Se pueden ver más detalles sobre el espectro de la enfermedad en la Fig.2.bNo hay consenso sobre el término apropiado para esta entidad. La guía de la OMS utiliza el término infección por tuberculosis, que hemos
humana no se comprende completamente y no existen correlatos de
diferir en las distintas categorías; Aún no está claro si afecta la enfermedad o si es causa o efecto.FEl ADN de la tuberculosis puede incluir ADN en muestras biológicas como esputo o tejido, ADN libre de células y ADN en células T o ganglios linfáticos.gramoEstas pruebas de inmunodiagnóstico sólo
protección bien establecidos (biomarcadores asociados con la protección
adoptado aquí; aunque otros todavía utilizan el término "infección de tuberculosis latente" (LTBI). Proponemos el término funcional, MET-A-NAD (respuesta inmune de células T de memoria, asintomática, sin enfermedad activa), que describe más específicamente los hallazgos clínicos y de
Enfermedad pulmonar post-TB
las respuestas de citoquinas específicas de antígeno (por ejemplo, IFNγ y TNF), los marcadores de activación de células T como HLA-DR pueden ser más específicos para una infección reciente.IAunque se han demostrado granulomas enM. tuberculosis-macacos expuestos que no tienen
que en personas sin
contra la infección). Además, no se comprende bien por qué algunas

tuberculosis previa
personas (en ausencia de factores de riesgo obvios como el VIH o la diabetes)

contraen tuberculosis y otras no.53.
La resistencia adquirida a los fármacos se puede establecer mediante
mutaciones genómicas o alteraciones epigenéticas (Fig.3b,c,d). En el paciente,
No
mutantes aleatorios espontáneos detuberculosispuede amplificarse selectivamente

debido a la variabilidad en la farmacocinética del fármaco o al desajuste (entre la
TB sintomática (enfermedad de TB activa)
no infeccioso)
concentración deseada y la real del fármaco en el sitio de la enfermedad), lo que

(pero tal vez
Riesgo mayor
No aplica
puede verse facilitado por factores como la reducción de la exposición al fármaco

que a menudo no se relacionan con la falta de adherencia del paciente (Fig.3d,e).
Además, existe una transmisión generalizada de la resistencia.tuberculosis
organismos a nivel de población (resistencia primaria; Fig.3f).
Menor riesgo (pero puede
Frecuencia mutacional y generación de variantes.La mutación aleatoria y espontánea

ser infeccioso)
es la principal fuente de adquisición de resistencia genómica a fármacos

No aplica
antimicobacterianos conocidos (la transferencia de plásmido no ocurre entuberculosis)39,54,

Cuadro 1 (continuación) | Las características inmunodiagnósticas, clínicas y radiológicas del espectro de la infección por tuberculosis.
55. Por lo tanto, existen mutantes específicos de fármacos que aparecen espontáneamente,
incluso en fármacos que aún no se utilizan en los regímenes.56,57. Los ensayos de
fluctuación, que se utilizan para detectar la inducción de mutaciones en presencia de un
fármaco específico, han mostrado diferencias en la tasa (por bacteria por generación) de
tuberculosis está inactiva en la radiografía de tórax); El 12% de la tuberculosis subclínica puede revertir
el 10% con tuberculosis activa en la radiografía de tórax progresa a tuberculosis sintomática (1% si la
TB asintomática
mutaciones in vitro que ocurren espontáneamente: 2,25 × 10−10para rifampicina (R), 2,56 ×
Probable (pero
10−8para isoniazida, 2 × 10−12para rifampicina + isoniazida juntas, 2,56 × 10−7para

(subclínico)
desconocido)
etambutol, 1 × 10−25para un régimen de primera línea de tres medicamentos, 5 × 10−5para

delamanid y 1×10−8para bedaquilina58–62. Por lo tanto, una cavidad de tuberculosis (una
lesión excavada en el pulmón) que contiene ~108Los organismos pueden contener dos o
tres organismos resistentes a la isoniazida. De este modo, la monoterapia erradicará los
organismos susceptibles pero no los resistentes, que se multiplicarán y conducirán a la
TB asintomática (incipiente)
adquisición secuencial de resistencia (Fig.3a). La frecuencia de generación de mutantes es

función de la carga bacilar de bacterias que se replican y de la exposición a una
Posible (pero desconocido)
concentración subóptima de un fármaco (es decir, por debajo de la concentración que se

espera que produzca un efecto terapéutico).63–sesenta y cinco, que también puede estar mediado
por la penetración diferencial de los fármacos en las lesiones de tuberculosis13,66,67(Higo.3d
). La exposición a una dosis baja del fármaco favorece la selección de mutantes y la
anualmente112
amplificación de la resistencia.60. Es de destacar que una mutación que codifica la

resistencia a los medicamentos puede estar asociada con un costo de aptitud bacteriana
(que se analiza a continuación). Los profármacos (como isoniazida, pirazinamida,
~1–11% a enfermedad activa y 89–99%
etionamida, delamanida y pretomanida) requieren activación dentro de las células; Si las

enzimas activadoras de profármacos no son esenciales para el crecimiento y la
Infección de tuberculosis (MET-A-NAD)b
revierte/elimina la infección211
supervivencia de las micobacterias, los mutantes generados espontáneamente pueden

subvertir el mecanismo (causando resistencia a los medicamentos) sin costo para la célula
micobacteriana.
Mecanismos genómicos de resistencia.La mayoría de los mecanismos conocidos de

resistencia a los medicamentos están relacionados con mutaciones en genes que se sabe
No
están involucrados en la resistencia a los medicamentos.68, que incluye genes que

codifican reguladores transcripcionales69. El tipo de mutación y su posición pueden influir
fuertemente en la concentración inhibidora mínima (CMI). Por lo tanto, los valores de CIM
No tuberculosisa
Ninguno
pueden ser útiles para guiar la adición de dosis más altas de fármacos como las
No
fluoroquinolonas y la isoniazida.tuberculosisLa cepa y el linaje también pueden modular la

probabilidad de resistencia.36. La resistencia de bajo nivel se puede superar aumentando la
dosis del fármaco.70(por ejemplo, moxifloxacina, isoniazida), pero puede subestimarse
Infecciosidad
Biofenotipo
mediante pruebas fenotípicas de susceptibilidad a fármacos (pDST) realizadas en la

progresión
concentración crítica71,72. El catálogo de la OMS versiones 1 y 2 (refs.73,74) proporciona una

Riesgo de
lista de mutaciones basada en la confianza de su asociación con el fenotipo de resistencia

a los medicamentos71,72.

0123456789();:
Cebador
aVisión tradicional del desarrollo de la resistencia genómica adquirida a los medicamentos.
Resistente a rifampicina Recién mutadotuberculosis con

tuberculosis resistencia a múltiples fármacos
sensible a las drogas

tuberculosis
Subóptimo Expansión clonal de Mutaciones secuenciales que conducen a una
exposición a drogas bacterias resistentes a los medicamentos resistencia progresiva a los medicamentos.
bResistencia genómica adquirida mediante bombas e lux.

bomba elux Antibiótico
Exposición a antibióticos Inducción cuantificable La resistencia de bajo nivel dependiente de la Mutaciones en el sitio diana del fármaco o mutaciones enzimáticas
de múltiples bombas eˆlux bomba Eˆlux se desarrolló con el tiempo + Se han desarrollado mutaciones en la bomba eˆlux.
CResistencia adquirida a través de mecanismos epigenéticos (no codificantes de ADN)
histona Metilación o acetilación del ADN,

modificación de histonas y
Cromosoma ARN regulador no codificante,
ADN inaccesible
grupo acetilo permite o inhibe la transcripción y
ADN accesible expresión génica. Estos cambios
pueden afectar los antimicrobianos.
grupo metilo resistencia y supervivencia
ADN accesible
d Variabilidad farmacocinética
Tejido pulmonar de apariencia normal Pared de

La penetración variable de fármacos en las cavidades
y lesiones de la tuberculosis impulsa la cavidad Disminución de la droga
Desajuste farmacocinético y generación penetración

vía aérea adyacente
de resistencia a los medicamentos.
Centro de cavidad necrótica
miFactores psicosociales y programáticos que impulsan la resistencia
• Producción de medicamentos de baja calidad o falsificados, dosificación subóptima, suministro irregular de medicamentos, dosificación limitada en función del peso, etc.
• Escaso acceso a la atención sanitaria, trabajadores sanitarios mal formados, sistemas sanitarios sobrecargados, etc.
• El hacinamiento y la pobreza, el abuso de sustancias y el acceso deficiente impulsan la mala adherencia
FResistencia primaria o transmitida con amplificación de la epidemia.
Heterogeneidad
en infecciosidad
Exposición
Búsqueda pasiva de casos Potencial de transmisión

con inicio de tratamiento mitigado por activo
infección de tuberculosis
hallazgo de casos
• Retraso diagnóstico de meses a años.

• Con el tiempo, estos retrasos aumentan el
predominio de la transmisión primaria.
TB sintomática TB subclínica
(infeccioso) (potencialmente infeccioso)

0123456789();:
Cebador
Figura 3 | Patogénesis de la resistencia a los medicamentos y amplificación de la epidemia de Los factores programáticos pueden afectar la administración de medicamentos, la adherencia, el
tuberculosis resistente a los medicamentos. a, Resistencia a los medicamentos que aparece seguimiento y la detección de resistencia de bajo nivel, contribuyendo a la resistencia adquirida de alto nivel.
espontáneamenteTuberculosis micobacterianaLos organismos proliferan con la exposición inadecuada al FCon el tiempo, hay un nivel creciente de transmisión de cepas resistentes a los medicamentos, lo que
fármaco o la interrupción del tratamiento.bLa extrusión directa de fármacos individuales o múltiples resulta en una amplificación de la epidemia (resistencia primaria o transmitida) y este se convierte en el
mediante bombas de eflujo contribuye al desarrollo de resistencia de alto nivel. La eficiencia de la bomba de mecanismo dominante de adquisición de resistencia. Existe una considerable heterogeneidad en la
eflujo puede aumentar mediante mutaciones a lo largo del tiempo.CLa resistencia adquirida también puede infecciosidad de las personas con tuberculosis y la mayor parte de la transmisión ocurre dentro de la
ocurrir a través de mecanismos no codificantes del ADN (mecanismos epigenéticos). d, Puede producirse comunidad (como los hogares, las redes de transporte, las escuelas y los lugares de trabajo). Una estrategia
una interrupción selectiva de la terapia farmacológica o un fármaco subóptimo o ineficaz en el sitio de la de salud pública pasiva de búsqueda de casos significa que el diagnóstico se produce tarde cuando la mayor
enfermedad debido a la variabilidad farmacocinética. Esto puede deberse a la variabilidad en el parte de la transmisión ya ha ocurrido. Por lo tanto, las estrategias específicas de búsqueda activa de casos
metabolismo, la absorción y/o eliminación de los fármacos, pero también puede deberse a la mitigarán la transmisión mediante un diagnóstico más temprano y reducirán una mayor amplificación de la
heterogeneidad en la penetración del fármaco en las lesiones y cavidades de la tuberculosis (TB), lo que da epidemia. Otras compensaciones de un diagnóstico más temprano pueden incluir una reducción del daño
lugar a un desajuste farmacocinético (concentración inadecuada del fármaco en relación con la pulmonar y una mejora de la discapacidad pulmonar crónica (enfermedad pulmonar post-TB).
concentración inhibidora mínima).mi, Psicosocial y
A veces, las mutaciones, en lugar de afectar la función de una enzima o la concentración es 4 h después de la dosis y tiene una vida media terminal larga de
proteína clave, pueden regular positivamente las bombas de eflujo que 30 a 38 h. Su principal metabolito, DM-6705, tiene una vida media de 121 a 425 h y
excretan el fármaco del citoplasma (Fig.3b). Por ejemplo, la resistencia a la es responsable del modesto efecto del fármaco sobre el intervalo QT (tiempo desde
bedaquilina y la clofazimina está relacionada con la activación de la bomba el inicio del complejo QRS hasta el final de la onda T; ver Mesa2)93. La droga se
codificada por el mmpS5–mmpL5operón debido a mutaciones en el represor excreta en gran parte por las heces. La absorción se mejora con los alimentos (y
transcripcional codificado porrv0678(árbitros.75–77). aún más con una comida rica en grasas)92,94,95.
Además de las mutaciones genéticas, la resistencia también puede estar La pretomanida, por el contrario, tiene múltiples vías metabólicas, siendo el CYP3A
mediada por cambios en los procesos celulares que no implican alteraciones responsable de ~20% de su metabolismo. Sus concentraciones también se reducen con
en la secuencia del ADN (Fig.3c). Ejemplos de estos mecanismos epigenéticos inductores de CYP3A, como efavirenz.96. Las toxicidades (específicamente hepatotoxicidad)
incluyen la metilación o acetilación del ADN, la modificación de proteínas parecen estar impulsadas por la coadministración con pirazinamida en lugar de por una
histonas y varios mecanismos basados en el ARN (metilación de ARN y ARN alta exposición a pretomanid.97.
no codificante corto y largo, que producen diferentes formas de la proteína).60 Entre los fármacos del régimen BPaLM, linezolid tiene el margen terapéutico
. Estos mecanismos también pueden mediar en la modificación más estrecho y las dosis necesarias para su eficacia suelen causar toxicidad en un
postraduccional de proteínas (y, por lo tanto, tampoco están mediados por subconjunto de pacientes.98. La toxicidad está impulsada por la exposición
cambios codificados en secuencias). Aunque los cambios epigenéticos se han acumulativa, que ocurre principalmente después de más de 8 semanas de
estudiado mejor por sus efectos sobre la modulación inmunitaria, cada vez tratamiento.99, siendo la concentración mínima el parámetro farmacocinético (PK)
hay más pruebas de que desempeñan un papel importante en la mediación más asociado con sus toxicidades mitocondriales bien descritas. La edad avanzada,
de la resistencia a los medicamentos.78–80. Se ha descubierto que mecanismos el bajo peso y la disfunción renal se asocian con concentraciones más altas de
epigenéticos median o facilitan la resistencia a varios fármacos, incluida la linezolid.100.
isoniazida.81,82, pag‐ácido aminosalicílico83, etambutol84y estreptomicina78–80,85. La moxifloxacina, administrada en una dosis diaria fija, se conjuga en el hígado y no
tiene interacciones medicamentosas significativas con los medicamentos contra el VIH.
Farmacocinética.La disposición de los fármacos (que comprende la absorción, Aunque sus relaciones farmacocinéticas-farmacodinámicas (PK-PD) no están bien
distribución, metabolismo y excreción) de los fármacos de segunda línea puede caracterizadas para la tuberculosis, alguna evidencia sugiere que dosis mayores que la
verse influenciada por factores del huésped (edad, sexo, genética, comorbilidades) dosis estándar no mejoran los resultados, pero sí producen más efectos adversos
o por interacciones farmacológicas con fármacos acompañantes (por ejemplo, musculoesqueléticos.72. Las características farmacocinéticas importantes de otros
antirretrovirales para el tratamiento del VIH).86. Afortunadamente, para la mayoría fármacos antituberculosos de segunda línea se describen en la tabla3 (réfs.72,101). En
de los medicamentos de segunda línea, la dosis es fija (en lugar de miligramos por resumen, los determinantes PK y los factores relacionados pueden dar lugar a
kilogramo) y la dosis estándar produce concentraciones dentro del rango objetivo concentraciones subóptimas del fármaco en el sitio de la enfermedad, impulsando así la
en la mayoría de los pacientes (a diferencia de la isoniazida y la rifampicina para la amplificación de la resistencia (Fig.3).
TB-DS). Bedaquilina, pretomanida, linezolid y moxifloxacina (BPaLM) son ahora un
régimen de atención estándar recomendado para personas con TB-MDR/RR que no Heterogeneidad en la penetración de fármacos en las lesiones.Las muestras de biopsia
están embarazadas y son mayores de 14 años.4. La bedaquilina es un sustrato de la y los pulmones explantados de personas que no tuvieron éxito en el tratamiento de la TB-
isoenzima 3A (CYP3A; una enzima hepática) del citocromo P450 (CYP) y, por lo tanto, DR han establecido que existe una heterogeneidad considerable en la penetración de los
sus concentraciones se ven afectadas por los inductores e inhibidores de CYP3A medicamentos en las lesiones de la TB.13. Con respecto específicamente a las cavidades de
(por ejemplo, efavirenz e inhibidores de proteasa potenciados, respectivamente).87,88 la tuberculosis, se ha demostrado que, en relación con el compartimento sanguíneo y la
. Tiene una vida media terminal larga y una mayor eliminación (y menores pared exterior de la cavidad de la tuberculosis, las concentraciones de moxifloxacino y
exposiciones) de bedaquilina se ha asociado con la raza negra, tal vez explicado por otros fármacos eran sustancialmente menores en el centro de la cavidad y dentro del
diferencias poblacionales enCYP3A5*3frecuencias SNP89. Para la bedaquilina, existe caseum licuado (material necrótico). donde había altas concentraciones de micobacterias13.
una fuerte relación exposición-respuesta90,91, por lo que un alto cumplimiento para Esta penetración diferencial de fármacos se ha asociado con la adquisición de resistencia
mantener exposiciones terapéuticas constantes es crucial para el uso exitoso de específica al fármaco.13, y el análisis mutacional de la muestra de esputo reflejó sólo una
este fármaco. parte del perfil de resistencia observado dentro de la cavidad de la tuberculosis
Delamanid se une ampliamente a las proteínas (99,5%) y se metaboliza por la (probablemente porque sólo algunos mutantes fueron expectorados o cultivados a partir
albúmina.92. No es un sustrato, un inhibidor o un inductor de las enzimas CYP, por lo que la del esputo). Estos fenómenos pueden explicar en parte por qué, a pesar de una adherencia
probabilidad de interacción farmacológica de este fármaco es baja. su máximo perfecta, entre el 10% y el 15% de los pacientes

0123456789();:
Cebador
Tabla 2 | Efectos adversos y posible asociación con medicamentos utilizados para el tratamiento de la TB-RR/MDR
Sistema involucrado Acontecimiento adverso Medicamento que posiblemente cause Sistema involucrado Acontecimiento adverso Medicamento que posiblemente cause
el evento adverso. el evento adverso.
Cardíaco prolongación del QT Bdq, FQ, Cfz, Dlm Anemia aplastica HDH, Lfx
Dermatológico Erupción y prurito cualquier droga Eosinofilia Cfz, E, FQ, inyectables

(Am, Sm), Ipm, HdH
Hipersensibilidad Dlm, HdH, inyectables (Am,
Sm), Lzd, Mpm–Clv Coagulopatía Cfz, HdH, Ipm, Mfx, PAS, Sm
Reacción a medicamentos con E, HDH Metabólico Acidosis láctica Lzd
eosinofilia y trastorno
síntomas sistémicos
musculoesquelético Dolor en las articulaciones Bdq, E, Eto/Pto, FQ, HdH,z
Stevens-Johnson Cs, E, FQ, HdH, Lzd, Sm
síndrome Hiperuricemia/gotosa z
artritis
Fotosensibilidad Cfz, FQ, Z
Erupciones liquenoides Cs, E, HdH, Sm tendinitis y tendón preguntas frecuentes
ruptura
Lupus inducido por fármacos HDH
Nefrotoxicidad Toxicidad renal Inyectables (Am, Sm)
Xerosis, ictiosis Cfz
Pérdida de electrolitos Inyectables (Am, Sm)
Decoloración rosada o roja de Cfz (hipopotasemia,
la piel. hipocalcemia,
hipomagnesemia)
hongos superficiales FQ, Lzd
infección Neurotoxicidad Neuropatía periférica Cs, E, Eto/Pto, FQ, HdH,
Lesiones acneiformes Cfz, Eto/Pto, HdH inyectables (Am, Sm),Lzd
Perdida de cabello Eto/Pto, HDH, Lzd Dolor de cabeza Bdq, Cs, FQ, HdH
Endocrino hipotiroidismo Eto/Pto, PAS Mareo Cs, Dlm, Eto/Pto, FQ, HdH,
(reversible) inyectables (Am, Sm), Lzd
Ginecomastia Eto/Pto Insomnio Dlm, FQ
Disglucemia FQ, Lzd Temblor preguntas frecuentes
Impotencia Eto/Pto Letargo, incapacidad para Cs, Lzd

concentrarse
irregularidad menstrual Eto/Pto
Convulsión Cpm–Clv, Cs, FQ, HdH
Gastrointestinal Hepatotoxicidad Bdq, Cfz,Eto/Pto, HDH, Mfx,
(sobredosis), Lzd (parte del
PAS,z
síndrome serotoninérgico)
Función hepática trastornada Mpm–Clv,
síndrome serotoninérgico Lzd (bajo la influencia de TCA o ISRS
Náuseas, vómitos, pérdida. Bdq, Cfz, Cpm-Clv, Dlm, Eto/ o una dieta rica en tiramina)
de apetito Pto, HDH, FQ, Lzd,PASO, z
Depresión, cambios de Cfz, Cs, Eto/Pto, FQ, HdH, Dlm
Sabor/cambio metálico Eto/Pto, FQ personalidad, tendencias suicidas.
del gusto ideación
Flatulencia, diarrea Cpm–Clv, Eto/Pto, FQ, HdH, Psicosis Cs, FQ, HdH
Lzd, PAS
Toxicidad ocular Neuritis óptica mi, Eto/Pto, HDH,Lzd
Calambres con líquido HDH
producto Corneal pigmentaria Cfz
depósitos
enteropatía con Cfz
sangrado Ojo de buey pigmentario Cfz
maculopatía,
Pancreatitis Lzd
retinopatía
Amilasa elevada Bdq
Ototoxicidad Pérdida de la audición Inyectables (Am, Sm)
Hematológico Mielosupresión/ HDH, IPM,Lzd, pequeño
pancitopenia alteración vestibular Cs, Eto/Pto, FQ, HdH,
inyectables (Am, Sm), Lzd
aplasia de glóbulos rojos HDH, Lzd
Ver árbitros.213–217. Los medicamentos que causan eventos adversos comúnmente observados y/o
leucopenia Cfz, E, Eto/Pto, FQ, HdH, importantes se muestran en negrita. Am, amikacina; Bdq, bedaquilina; Cfz, clofazimina; Clv, clavulanato;
inyectables (Sm), Ipm,Lzd Cpm, carbapenémicos; Cs, cicloserina (también llamada terizidona cuando existe como molécula doble); Dlm,
delamanida; E, etambutol; Eto, etionamida; FQ, fluoroquinolonas; HdH: isoniazida en dosis altas; Ipm,
Trombocitopenia E, Eto/Pto, FQ, HdH, inyectables imipenem; Lfx, levofloxacina; Lzd, linezolid; MDR/RR-TB, tuberculosis multirresistente o resistente a
(Sm), Ipm,Lzd, PAS, Z rifampicina; Mfx, moxifloxacina; Mpm: meropenem; PASO,pag-ácido aminosalicílico; Pto, protionamida; Sm,
estreptomicina; ISRS, inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina; TCA, antidepresivo tricíclico; Z,
anemia hemolítica FQ, HdH, Ipm, Sm
pirazinamida.

0123456789();:
Cebador
Las personas que toman terapia para la tuberculosis MDR/RR desarrollan resistencia a y se demostró que las personas con TB-DR eran tan infecciosas como aquellas con TB-DS.
medicamentos de segunda línea como las fluoroquinolonas.102. Estos hallazgos no sólo tienen De manera realista, las variaciones de secuencia pueden dar lugar a una variedad de
implicaciones para la selección de fármacos en los regímenes (elección de agentes en función de la impactos en la aptitud (menos ajuste, no afectado o más ajuste) dependiendo de si las
penetración del fármaco en lugar de la actividad micobactericida), la dosificación de los fármacos y funciones vitales, como la replicación o la síntesis de proteínas, están afectadas y la
los métodos de administración (antibióticos inhalados complementarios), sino que también son un naturaleza de las mutaciones compensatorias.110.
claro recordatorio de que la amplificación de la resistencia a menudo no es culpa del paciente.
cuando se produce resistencia adquirida a los medicamentos. Diagnóstico, cribado y prevención.
Signos y síntomas
Heterorresistencia y coste de fitness.La heterorresistencia, definida como Los síntomas clásicos tanto de la TB-DS como de la TB-DR incluyen fiebre, pérdida
la coexistencia de cepas susceptibles y resistentes en las mismas muestras de peso y apetito, sudores nocturnos, tos (a veces con sangre) y dolor en el pecho.
clínicas, se ha relacionado con la coinfección con cepas genéticamente Ahora es bien sabido que los síntomas, aunque generalmente crónicos, pueden
diferentes (en la misma ocasión o en diferentes ocasiones) o con la durar menos de dos semanas y presentarse como una infección aguda del tracto
coexistencia de subclones del padre. cepa de tipo salvaje con diferentes respiratorio inferior.111. La tuberculosis puede asociarse con síntomas triviales o
perfiles de susceptibilidad103. La frecuencia varía entre 5 y 10% y depende de puede ser asintomática (TB subclínica). Los signos son proporcionales al órgano
los medicamentos (~5% para isoniazida, ~7% para rifampicina y ~10% para afectado y en el caso del pulmón pueden incluir crepitantes, respiración bronquial
fluoroquinolonas)104, y la detección en términos de sensibilidad varía según el sobre cavidades (respiración anfórica) y, en ocasiones, sibilancias (debido a la
tipo de prueba utilizada (la más alta con pDST, excelente con los ensayos de afectación endobronquial y de las vías respiratorias pequeñas). El diagnóstico
sonda lineal, modesta con ensayos anidados y ensayos de secuenciación diferencial en el momento de la presentación clínica de la tuberculosis pulmonar
dirigida, que detectan ~50 % de la heterorresistencia)105. Sin embargo, los puede incluir neumonía adquirida en la comunidad debida a infecciones
mecanismos que conducen a la heterorresistencia aún no se conocen bien. bacterianas o virales, enfermedad por micobacterias no tuberculosas, neumocistis
La aptitud bacteriana se define como la capacidad de las bacterias para sobrevivir y neumonía (especialmente en presencia de hipoxia y en personas
crecer en un ambiente hostil.60,106. Las mutaciones asociadas con la resistencia a los inmunodeprimidas), neoplasias malignas y patologías vasculares pulmonares.
medicamentos pueden influir en la aptitud bacteriana, y esto puede mitigarse mediante
mutaciones compensatorias. El costo de aptitud física puede estar relacionado con el
linaje; la misma mutación puede afectar el costo de aptitud bacteriana de manera Detección y diagnóstico
diferente en cepas con diferentes antecedentes genéticos106. Por ejemplo, en la cepa del La actual estrategia mundial de salud pública, excepto para la detección de grupos de alto
linaje 2, pero no en la del linaje 4, la resistencia a la rifampicina fue mitigada por riesgo, como los contactos cercanos y las personas que viven con el VIH, es
mutaciones compensatorias, lo que confirma el efecto positivo de la interacción epistática predominantemente una búsqueda pasiva de casos (el paciente informa por sí mismo que
entre las mutaciones compensatorias y las relacionadas con la resistencia.35. tiene síntomas a un centro de atención médica). Sin embargo, para entonces ya se había
producido una transmisión e infección ininterrumpidas de muchas personas en la
Inicialmente, y en base a estudios de laboratorio106, se asumió que el concepto comunidad. Dado que ~50% del total de casos de tuberculosis dentro de una comunidad
de costo de aptitud física estaba asociado con una menor transmisibilidad de las es relativamente asintomático (TB subclínica)112, dos de cada cinco pacientes con
cepas resistentes a los medicamentos. Sin embargo, los estudios epidemiológicos tuberculosis no son detectados en las encuestas comunitarias a nivel mundial (y hasta uno
moleculares han refutado esta hipótesis, demostrando una transmisión eficiente de de cada tres con tuberculosis multirresistente)1. Los métodos de diagnóstico actuales no
cepas resistentes a los medicamentos en varias regiones del mundo.107–109, son óptimos y, como consecuencia de la lenta evolución mundial
Tabla 3 | Características farmacocinéticas importantes de los fármacos antituberculosos de segunda línea.
Droga Consideraciones ADME DDI con ARV notas PK
bedaquilina Sustrato CYP3A4/5 EFV reduce las concentraciones de Bdq (evitar) Fuerte correlación PK-PD
Larga vida media terminal La exposición a Bdq aumenta con el IP potenciado La raza negra se ha asociado con una disminución del 50 % en la
(úselo con precaución) exposición a Bdq; sin embargo, se recomienda la misma dosis
Se están explorando regímenes de dosificación diaria en entornos de prueba. La
prolongación del intervalo QT está impulsada por el metabolito M2 de Bdq.
pretomanida Sustrato CYP3A EFV reduce las concentraciones de pretomanid Estudios de farmacocinética en niños aún no completados
(evitar)
Linezolid Sin metabolismo P450 Ninguna IDD clínicamente significativa con ARV Usar con precaución en disfunción renal, edad avanzada
Algunos casos de aclaramiento renal Margen terapéutico muy estrecho
Inhibidor de MAO A y B
moxifloxacina Conjugación de glucurónido y sulfato en Ninguna DDI significativa con ARV No coadministrar con hierro, magnesio o calcio, ya que estos
el hígado. se unen al fármaco y reducen la absorción.
Delamanid Baja responsabilidad por interacciones medicamentosas Ninguna DDI significativa con ARV A veces se utiliza una dosis más alta una vez al día después de las
Baja solubilidad cuando se administra con otros

primeras 8 semanas.
medicamentos.
Alta dosis El genotipo acetilador NAT2 afecta la PKa La isoniazida puede aumentar las Trabaja en contrainha-pero nokatg-cepas mutadas
isoniazida concentraciones de EFV al inhibir el CYP2A6
ADME, absorción, distribución, metabolismo y excreción; ARV, antirretroviral; Bdq, bedaquilina; CYP, citocromo P450; DDI, interacción fármaco-fármaco; EFV: efavirenz; MAO, monoaminooxidasa; PD, farmacodinámica; PI,
inhibidor de proteasa; PK, farmacocinética.anorte-acetiltransferasa 2 (NAT2) es una enzima metabolizadora. Los individuos con un estado de acetilación de NAT2 lento tienen concentraciones de isoniazida que son
aproximadamente tres veces más altas que aquellos con un genotipo de NAT2 rápido.

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Cebador
Tabla 4 | Enfoques de diagnóstico para la TB-DR
Ubicación/colocación de Drogas Ventajas Limitaciones

ensayo y metodología
fenotípico
Ensayo centralizadoa: cultivo Medicamentos para los que está disponible la Estándar de referencia establecido Alta complejidad
del aislado en cultivo sólido o concentración crítica recomendada por la OMS: para DST
líquido y microdilución en rifampicina, isoniazida, pirazinamida, levofloxacina,
caldo (Fig.4) moxifloxacina, bedaquilinab, linezolid, clofazimina, Nivel o umbral de resistencia Costo total costoso, especialmente cuando se suma para cada
delamanidab, amikacina, estreptomicina (concentración inhibidora medicamento

mínima) bien delineado
Tiempo de respuesta prolongado, de 2 a 8 semanas
Medicamentos no recomendados por la OMS para pDST o Las plataformas automatizadas tienen altos requisitos de
concentración crítica no disponibles: etambutol, infraestructura
etionamida, protionamida, pag
d-cicloserina,
-ácido aminosalicílico, carbapenémicos Necesidad de nivel de bioseguridad 2+
Acceso limitado a polvos solubles para medicamentos más

nuevos
Pendiente de recomendación de la OMS: pretomanid No disponible para todos los medicamentos.
CC, placas comerciales de microdilución en caldo
genotípico
Tecnología cercana al pacienteC: Rifampicina (solo RRDR; un punto caliente en elrpoB Rápido, <2h Costos
automatizado o gen que codifica la resistencia a la rifampicina)
NAAT semiautomáticas Baja complejidad Solo lectura de resistencia a rifampicina
(a base de cartucho)
Posibilidad de colocación Omite mutaciones fuera del RRDR (define ~5% de
descentralizada la resistencia)
Se pueden analizar diferentes tipos de Requiere una muestra de esputo en el caso de

muestras (por ejemplo, orina, heces, tuberculosis pulmonar.
hisopos de lengua)
Sensibilidad limitada al utilizar una muestra de esputo (rango de
detección de ~40 a 70 % de la enfermedad con baciloscopia
negativa; tan bajo como ~30 a 50 organismos/ml y puede pasar por
alto el 50 % de la enfermedad con carga baja en la comunidad)114
No funciona bien utilizando ciertos tipos de muestras

paucibacilares (p. ej., meningitis tuberculosa, tuberculosis
pleural, tuberculosis pericárdica)
Tecnología cercana al paciente: isoniazida (katg,inhapromotor,fabulosoG1,oxiR-ahp Rápido, <2h Costos

automatizada o región intergénica), levofloxacina/moxifloxacina (
NAAT semiautomáticas giroA,gyrB), etionamida (inhapromotor) y Baja complejidad Se requiere maquinaria adicional para sus pruebas de
aminoglucósidos (amikacina, estreptomicina) resistencia integrales (es decir, el cartucho no es
(rrs,eispromotor) intercambiable con otros sistemas NAAT
automatizados)
Posibilidad de colocación Sensibilidad limitada para la etionamida ya que el ensayo utiliza

descentralizada un marcador genético compartido con la isoniazida (inha
promotor)
Ensayo centralizado: totalmente Rifampicina (sólo RRDR) e isoniazida (katgy inha Rápido, 3-7h Costos
automatizado de un extremo a otro sólo promotor)
NAAT Rendimiento medio-alto Complejidad moderada
No se puede descentralizar
Respaldo basado en evidencia moderada
Sensibilidad limitada al utilizar una muestra de esputo.
Ensayo centralizado: ensayo de Rifampicina (sólo RRDR), isoniazida (katgyinha Rápido, 3-5 h Alta complejidad
sonda en línea promotor), levofloxacina/moxifloxacina (giroA,
giroB), aminoglucósidos (rrs/eispromotor) y Salas dedicadas a la extracción de ADN, preparación
pirazinamida (pnca) de PCR y amplificación/postamplificación (ya que
puede producirse contaminación cruzada)
Interpretación subjetiva
Peor rendimiento en muestras bacilíferas

negativas

0123456789();:
Cebador
Cuadro 4 (continuación) | Enfoques de diagnóstico para la TB-DR
Ubicación/colocación de Drogas Ventajas Limitaciones

ensayo y metodología
Genotípico (continuación)
Ensayo centralizado: Regiones genómicas de nivel 1 y 2d(árbitro.73) Rápido (es decir, ~1 a 3 días) solo para Alta complejidad
NGS, tNGS, WGS tNGS (WGS requiere 5 días después de
que se cultiva el aislado, es decir, 12 a
40 días)
Alta confianzamipredictores de resistencia (% sens/ Perfiles completos de resistencia cuando se Catálogo de mutaciones limitado para medicamentos
spec/PPV): rifampicina (rpoB) (93,8/98,2/95,4), conocen los marcadores genéticos que nuevos y reutilizados debido a la escasa evidencia y la
isoniazida (fabulosoG1,ahpc,inha,katg,mshAb, ndhb) confieren resistencia (WGS puede detectar asociación del marcador genético con la resistencia
(91,2/98,4/96,9), etionamida (fabulosoG1, ethA,inha) todos los medicamentos
Costos
(75,7/91,4/89,9), pirazinamida (pnca,PanDb) objetivos asociados a resistencia, pero tNGS
(72,3/98,8/91,1), levofloxacino (giroAF,gyrB) solo aquellos incluidos en el ensayo, por
(84,4/98,3/91,1), moxifloxacino (giroAF,gyrB) ejemplo, delamanid y Pa no están incluidos
(87,7/91,6/62,9), linezolid (rplC, rrl) (38,2/99,8/73,4), en los ensayos de tNGS en el momento de
amikacina (rrs,eis) (76,4/99,1/87,4), estreptomicina ( escribir este artículo)
gimiendo,rpsL,rrs) (82,4/95,4/89,9), etambutol (emba,
Evitar la necesidad de métodos pDST tNGS se puede utilizar en una muestra de esputo, pero el
embB, embC,embRb) (86,7/93,3/71,2)
rendimiento es peor cuando se utilizan muestras con
frotis negativo
Predictores limitados de resistencia de alta Se pueden utilizar datos genómicos Limitado a laboratorio de referencia y de referencia.
confianza: clofazimina (rv0678,mmpL5) (no adicionales para la vigilancia.
WGS requiere nivel de bioseguridad 3
disponible), bedaquilina (Rvo678,mmpL5,atpe)
(no disponible), delamanid (ddn,fbiA,FBIB,FBI, Recientemente recomendado por la OMS WGS pragmáticamente limitado al aislado clínico
fgd1,fgd2) (6.1/100/83.3) y pretomanida (ddn) técnica218 cultivado
(No disponible)
También se describen las mutaciones de alta confianza que codifican el fármaco específico. DST, pruebas de susceptibilidad a medicamentos; NAAT, prueba de amplificación de ácidos nucleicos; NGS, secuenciación de próxima generación; Pa,
pretomanida; pDST: prueba fenotípica de susceptibilidad a fármacos; VPP: valor predictivo positivo; RRDR: región determinante de la resistencia a rifampicina; sentido, sensibilidad; especificación, especificidad; tuberculosis, tuberculosis; tNGS,
secuenciación dirigida de próxima generación; WGS, secuenciación del genoma completo.aEstas pruebas se basan en instrumentos, requieren infraestructura de laboratorio especializada y habilidades técnicas especializadas.
bRecomendación de concentración crítica (CC) provisional (CC se refiere a la concentración mínima de un agente antimicrobiano requerida para inhibir el crecimiento de un microorganismo específico).CEstas pruebas pueden basarse en
instrumentos, preferiblemente operados con baterías, por lo que no requieren ninguna infraestructura especial, y pueden realizarse en clínicas de salud sin laboratorios. Estas pruebas las pueden realizar trabajadores sanitarios con habilidades
técnicas básicas (pipeteo básico) que no requieran precisión.dEl nivel 1 comprendía secuencias genéticas que se consideraban con mayor probabilidad de contener mutaciones de resistencia y el nivel 2 son genes con una probabilidad razonable
previa a la prueba de contener resistencia.miMutaciones clasificadas por confianza como predictores de susceptibilidad fenotípica a los medicamentos según el catálogo de mutaciones de la OMS.
F Mutaciones engiroAse asocian con niveles variables de resistencia a las fluoroquinolonas; las mutaciones asociadas con un nivel bajo de resistencia pueden guiar el tratamiento con dosis altas.
disminución de la incidencia de tuberculosis, existe una necesidad crucial de una Pruebas de susceptibilidad a medicamentos.La OMS recomienda (paso 3, punto de
mayor priorización de ACF de base comunitaria.113. Sin embargo, existe un debate referencia 9) que todos los pacientes con tuberculosis confirmada bacteriológicamente se
sobre la estrategia óptima (cribado indiscriminado puerta a puerta versus cribado sometan a pruebas universales de susceptibilidad a los medicamentos (PSD) para
dirigido en la comunidad, o variaciones de éstas), las herramientas de diagnóstico determinar si su tuberculosis es resistente a los medicamentos antituberculosos de uso
que se utilizarán para la FCA (como el cribado con rayos X, que puede utilizarse en común.50. Las pruebas de resistencia a isoniazida y fluoroquinolonas, además de
ordenadores (detección asistida (CAD), pruebas moleculares basadas en esputo, rifampicina, son cada vez más importantes, especialmente en entornos donde la
baciloscopia) y cómo se debe utilizar en la práctica (por ejemplo, pruebas prevalencia de resistencia a estos fármacos es >5%.50. Idealmente, las pruebas también
moleculares solas o utilizando un biomarcador (por ejemplo, rayos X) para guiar las deberían realizarse en casos de menor prevalencia.50o cuando hay otras características que
pruebas moleculares). Desafortunadamente, no existe una prueba de detección de aumentan el riesgo de resistencia a los medicamentos (contacto conocido con TB-DR, mala
tuberculosis eficaz disponible y la CAD a menudo no cumple con los umbrales del respuesta al tratamiento convencional, antecedentes de TB previa o exposición a
perfil de producto objetivo, especialmente en aquellos con tuberculosis previa, los medicamentos específicos y mala adherencia, incluidos los factores que impulsan la mala
ancianos y las personas que viven con el VIH.112. Las estrategias para el futuro ACF adherencia)60.
incluyen el uso de un enfoque de clínica minimóvil que incorpora un vehículo de Los métodos de diagnóstico tradicionales y sensibles de pDST utilizan aislados
bajo costo, pruebas moleculares operadas por baterías en el punto de atención y cultivados sometidos a crecimiento bacteriano en presencia de antibióticos.117, que es el
conexión con la atención.114. Se están realizando ensayos controlados aleatorios método de referencia actual para la mayoría de los fármacos. Sin embargo, los
multicéntricos para abordar algunas de las lagunas de conocimiento en torno al inconvenientes incluyen un tiempo prolongado para obtener resultados, un proceso
ACF (por ejemplo, NCT04303104yNCT05220163)115,116. altamente complejo y que requiere mucha mano de obra.117y la necesidad de
infraestructura especializada, que limita su accesibilidad e impacto (Tabla4y Fig.4). La pDST
Pruebas de diagnóstico está disponible en medios sólidos y líquidos, pero aún no se han establecido
Ya sea mediante la búsqueda pasiva o activa de casos, el diagnóstico de TB-DR implica concentraciones críticas para todos los nuevos medicamentos contra la TB-DR.118.
varios pasos y desafíos, incluida la obtención primero de una muestra biológica Durante la última década, se han logrado varios avances para mejorar la detección
representativa (los pacientes pueden tener esputo escaso o tener TB extrapulmonar), de la resistencia a los medicamentos mediante la comprensión del mecanismo molecular
seguido del diagnóstico detuberculosis infección utilizando herramientas de diagnóstico asociado con la resistencia a los medicamentos a nivel genómico.54. Esto ha dado lugar al
existentes (la sensibilidad a menudo es subóptima y las investigaciones han demostrado desarrollo de ensayos de diagnóstico molecular rápidos para las DST genotípicas. Se han
que las pruebas moleculares pasan por alto hasta la mitad de los casos de tuberculosis recomendado pruebas moleculares rápidas.119como una opción para la tecnología de
comunitarios en comparación con el cultivo)114. El diagnóstico sigue siendo reemplazo de frotis para el diagnóstico primario de tuberculosis pulmonar en pacientes
particularmente difícil en niños y personas que viven con el VIH. presuntos (incluidos niños), y

0123456789();:
Cebador
Diagnóstico de tuberculosis resistente a los medicamentos
Pruebas fenotípicas de susceptibilidad a medicamentos. Pruebas de susceptibilidad a medicamentos

Centralizado genotípicos. Centralizado y cerca del paciente
Diagnóstico
Diagnóstico rápido recomendado por la OMS NGS

Centralizado y cerca del paciente Centralizado
Medio sólido Medio líquido NAAT LPA Centralizado NGS dirigidos o

Agar apropiado Los antibióticos son Regiones específicas micobacteriacultura ensayos genoma completo
preparado con añadido al medio del ADN de la tuberculosis los aislados se someten a ADN NAAT y LPA secuenciación
los antibióticos son líquido. (incluyendo áreas que extracción y objetivo que ofrecen más alto El ADN de tuberculosis
inoculado con un Una subcultura de codificar resistencia) amplificación. El ADN amplificado rendimiento y extraído se secuencia, analiza y
Metodología
muestra clínica una clínica inicial en una muestra clínica se hibrida con una membrana puede detectar y luego comparado
y se incuba en el espécimen es entonces se amplifican. con sondas inmovilizadoras resistencia a contra referencia
37 ºC. agregado; crecimiento Genético detectado complementarias a una rifampicina y genoma para identificar SNP
El crecimiento indica indica la secuencia indica codificación de resistencia isoniazida y otras mutaciones
resistencia resistencia resistencia secuencia vinculado a la resistencia a los medicamentos
• Rifampicina • bedaquilina • Rifampicina • etambutol • Rifampicina • bedaquilina

• isoniazida • Linezolid • isoniazida • isoniazida • Linezolid
• Pirazinamida • clofazimina • Pirazinamida • Pirazinamida • clofazimina
Drogas • levofloxacina • Delamanid • levofloxacina • levofloxacina • Delamanid
• moxifloxacina • pretomanida • moxifloxacina • moxifloxacina • pretomanida
• amikacina • amikacina • amikacina • etambutol
• Estreptomicina • Estreptomicina • Estreptomicina
Figura 4 | Enfoques futuros establecidos y potenciales para el diagnóstico de la tuberculosis farmacorresistente.Se describen los tipos de metodología utilizados para medicamentos específicos para determinar la
susceptibilidad y la ubicación (centralizada o cerca del paciente) de cada tecnología. LPA, ensayo de sonda lineal; NAAT, prueba de amplificación de ácidos nucleicos; NGS, secuenciación de próxima generación;
Tuberculosis, tuberculosis.
pueden detectar simultáneamente la resistencia a la rifampicina mediante la desarrollar estrategias para mejorar la concentración o amplificación de genomas
detección de marcadores genéticos específicos que confirmantuberculosisespecies bacterianos directamente a partir de una muestra de esputo. tNGS es rápido y es el
(por ejemplo,IS6110inserción) y resistencia a la rifampicina (región determinante de más prometedor como herramienta para proporcionar información completa sobre
la resistencia a la rifampicina (RRDR)rpoB1–4). Utilizando medidas adecuadas de la resistencia a muchos fármacos simultáneamente; sin embargo, es muy complejo
control de infecciones, las pruebas moleculares rápidas se pueden implementar de realizar, depende de personal calificado, tiene requisitos de infraestructura
como tecnología cercana al paciente en las clínicas.120o en el punto de atención en complejos y costos elevados, que actualmente son prohibitivos para una aplicación
el entorno comunitario114. Sin embargo, estos ensayos se limitan a los fármacos a gran escala. Mesa4describe los marcadores genéticos de alta confianza que
seleccionados detectados por el ensayo y su sensibilidad está restringida a los confieren resistencia a los medicamentos contra la tuberculosis y las limitaciones de
marcadores genéticos que investigan. La OMS ha respaldado varias plataformas5 cada método de secuenciación.
que proporcionan lecturas de PSD de los medicamentos de primera línea (rifampicina + Uno de los problemas clave que enfrentan los programas de tuberculosis es la
isoniazida) y aquellos que detectan resistencia a las fluoroquinolonas y a los inyectables de desalineación de las herramientas de diagnóstico con la introducción de medicamentos
segunda línea (aunque estos últimos ya no se recomiendan en los regímenes de TB-DR). La nuevos o reutilizados; Hasta la fecha, los ensayos comerciales o aprobados por la OMS
discordancia en las pruebas fenotípicas y genotípicas también puede ocurrir debido a para las PSD genómicas no están disponibles para medicamentos nuevos y reutilizados
factores técnicos, sesgo de clasificación errónea, heterorresistencia y, dependiendo del como pretomanid, delamanid, linezolid y bedaquilina. Además, es posible que la base
contexto clínico, dicha discordancia a menudo se trata como MDR/RR-TB cuando la genética de la resistencia a dichos medicamentos no se haya comprendido completamente
discordancia es específica de la rifampicina.39,60. Una consideración similar se aplicaría a antes de su introducción, lo que impide el desarrollo de métodos moleculares rápidos. Los
lecturas discordantes de resistencia a la isoniazida. métodos moleculares más nuevos pueden proporcionar una predicción de la resistencia
Abordar la brecha de diagnóstico se ha visto facilitado por el desarrollo de métodos basada en mutaciones (idealmente en cuestión de días) con niveles relativamente altos de
que utilizan secuenciación de ADN de próxima generación.121que han aprovechado el precisión cuando se identifican objetivos genéticos de alta confianza.54,128.
catálogo de mutaciones respaldado por la OMS122. Estos métodos se han evaluado con
éxito para la detección de resistencia a los medicamentos: a partir de una muestra de
esputo utilizando el enfoque dirigido (secuenciación dirigida de próxima generación; tNGS) Prevención
123–125o de aislados clínicos utilizando el enfoque de secuenciación del genoma completo126, La prevención de la enfermedad de TB-DR, además de abordar los determinantes sociales de la
127. La sensibilidad de estos métodos depende en gran medida de la cantidad de ADN salud y los aspectos de control de infecciones, se puede lograr mediante cuatro estrategias
disponible en una muestra de esputo (≥95% del ADN del esputo no tiene origen principales: en primer lugar, previniendo la aparición de resistencia a la isoniazida; en segundo
tuberculoso y, por lo tanto, hay una cantidad limitada de ADN micobacteriano). Se están lugar, previniendo la adquisición de resistencia a la rifampicina en personas con tuberculosis
realizando investigaciones para resistente a la isoniazida; tercero, mediante una pronta identificación y

0123456789();:
Cebador
tratamiento de personas con DR-TB, de modo que la transmisión de tuberculosis resistente a los medicamentos en el tratamiento de la TB-MDR/RR, especialmente fluoroquinolonas, bedaquilina,
tuberculosisse minimiza; y cuarto, previniendo la progresión de la infección linezolid y pretomanid o delamanid. Esto requerirá disponibilidad e implementación
(Fig.3) a enfermedades entre personas infectadas con cepas de virus de pruebas de diagnóstico rápido para estos agentes, de modo que los pacientes
resistentes a los medicamentostuberculosispero sin enfermedad. no reciban regímenes que sean inadecuados para prevenir la aparición de
resistencia adicional. Desafortunadamente, las pruebas son escasas y no se
Prevenir la aparición de monorresistencia a la isoniazida.Tanto la evidencia clínica implementan ampliamente.144.
como la molecular apoyan la conclusión de que el primer paso en el desarrollo de la TB-
MDR es la adquisición de resistencia a la isoniazida.129,130. Varios factores pueden contribuir Gestión
al surgimiento de resistencia a la isoniazida entre las personas que reciben tratamiento Regímenes de tratamiento para la tuberculosis sensible a los medicamentos
para la TB-DS, incluido el incumplimiento del régimen, la acetilación rápida de la El régimen de tratamiento estándar para adultos con tuberculosis pulmonar
isoniazida, que se sabe que reduce la concentración del fármaco dentro del paciente, y la causada por organismos no conocidos o sospechosos de ser resistentes a los
falta de penetración adecuada del fármaco en áreas de enfermedad extensa131–133. No se medicamentos implica una fase intensiva de 2 meses con HRZE, seguida de una
realiza de manera rutinaria una evaluación del estado del acetilador de isoniazida ni un fase de continuación de 4 meses con rifampicina e isoniazida.4,145,146. En 2021, se
monitoreo de las concentraciones de isoniazida, con el resultado de que se observa descubrió que un régimen de 4 meses que contenía rifapentina, moxifloxacina,
aparición de resistencia a los medicamentos a la isoniazida en ~1% de las personas que isoniazida y pirazinamida no era inferior al régimen estándar de 6 meses en
reciben tratamiento para la TB-DS134,135. términos de eficacia y seguridad.147, lo que resultó en el respaldo de la OMS a este
régimen como opción de tratamiento alternativa para pacientes no embarazadas
Prevención de la adquisición de resistencia a la rifampicina.La aparición de resistencia de ≥12 años con tuberculosis pulmonar sensible a los medicamentos.148. En niños
a la rifampicina durante el tratamiento de personas con resistencia a la isoniazida puede menores de 16 años con TB-SD paucibacilar no grave, un régimen de tratamiento
ocurrir si no se ha reconocido la resistencia a la isoniazida, lo que resulta en un de 4 meses con rifampicina, isoniazida, pirazinamida, con o sin etambutol no fue
tratamiento con un régimen inadecuado, o debido a diversos factores que pueden causar inferior a 6 meses de tratamiento estándar.149y fue respaldado condicionalmente
una falta de coincidencia de PK.136. Lamentablemente, aunque se dispone de pruebas por la OMS en 2022.
moleculares para determinar la resistencia a la isoniazida, no se utilizan ampliamente, por
lo que con demasiada frecuencia se produce un tratamiento inadecuado de la tuberculosis Regímenes de tratamiento para formas resistentes de tuberculosis
resistente a la isoniazida. Además, las personas con infección por VIH, especialmente las Régimen de tratamiento para la tuberculosis monorresistente a la isoniazida.
tratadas con regímenes intermitentes, pueden desarrollar resistencia a la rifamicina sin La resistencia a la isoniazida compromete la eficacia del tratamiento con el régimen
resistencia a la isoniazida; para esta población se deben evitar los regímenes intermitentes estándar HRZE. La OMS recomienda el tratamiento de la tuberculosis sensible a la
bajo cualquier circunstancia. rifampicina y resistente a la isoniazida con una combinación de rifampicina,
etambutol, pirazinamida y levofloxacina durante un período de 6 meses, aunque la
Identificación y tratamiento oportunos de personas con TB-MDR. Aunque recomendación está condicionada a la evidencia de baja certeza136,150
anteriormente la resistencia adquirida era la vía principal por la que se contraía la (Mesa5).
TB-MDR/RR, en la última década la resistencia primaria se ha vuelto predominante
137 . Cepas MDR/RR detuberculosisse transmiten efectivamente a los contactos, y el Regímenes de tratamiento para la TB-MDR/RR.Hasta 2016, la duración recomendada del
hecho de no diagnosticar rápidamente a las personas con TB-MDR/RR y no iniciarles tratamiento para la tuberculosis MDR/RR era de al menos 18 meses con una combinación
regímenes de tratamiento efectivos ha llevado a una transmisión comunitaria de al menos cuatro fármacos activos, que a menudo contenían un inyectable.6,151. El éxito
sustancial. Hasta que todas las personas con tuberculosis sean diagnosticadas y del tratamiento con este régimen no superó el 60% a nivel mundial7y se asoció con una
evaluadas rápidamente para detectar resistencia a la rifampicina, las cepas MDR de alta tasa de efectos adversos de los medicamentos152
tuberculosiscontinuará difundiéndose en la comunidad; interrumpir dicha y altos costos10. El panorama ha cambiado rápidamente desde entonces,
transmisión requerirá ACF y una amplia disponibilidad de pruebas de resistencia primero con la introducción del régimen "Bangladesh" de 9 a 12 meses, que
genotípica. La OMS ahora recomienda considerar un tratamiento diario de incluye un inyectable153y posteriormente con regímenes totalmente orales de
levofloxacino durante 6 meses como terapia preventiva para personas de todas las 6 a 9 meses de duración154–158.
edades en contacto con TB-MDR/RR.138. En 2020, los resultados del ensayo NiX-TB estuvieron disponibles. NiX-TB es un
estudio de fase III, abierto y de un solo grupo que examinó la seguridad y eficacia
Prevenir la progresión de una infección a una enfermedad entre personas infectadas de un régimen totalmente oral de tres medicamentos que contiene bedaquilina,
con cepas de virus resistentes a los medicamentos.tuberculosis.Para las personas pretomanida y linezolid (también conocido como BPaL) administrado durante 6
infectadas con organismos monorresistentes a la isoniazida, se encuentran disponibles meses en pacientes con tratamiento. -TB-MDR o TB-XDR intolerantes o que no
regímenes de tratamiento basados en rifamicina para prevenir la progresión de la responden (según la definición anterior a 2021, es decir, resistencia a la rifampicina
enfermedad.139. Para una persona infectada con cepas MDR/RR detuberculosisque son (con o sin resistencia a la isoniazida) más resistencia a una fluoroquinolona y a un
susceptibles a las fluoroquinolonas, 6 meses de terapia preventiva con fluoroquinolonas es fármaco inyectable de segunda línea)155. Con este régimen, el 90% (IC 95% 83-95%)
eficaz y se recomienda140,141. También se ha iniciado un ensayo con delamanid para la de los pacientes lograron un resultado favorable, aunque con una alta frecuencia
infección por tuberculosis, pero los resultados no estarán disponibles hasta dentro de de efectos adversos atribuidos a la dosis alta diaria de linezolid (81% de los
algún tiempo.142. Un estudio de fase II de una prometedora vacuna contra la tuberculosis, pacientes desarrollaron neuropatía periférica y 48 % desarrolló anemia y/o
M72/AS01E, sugirió que podría prevenir la progresión de la infección a la enfermedad143, trombocitopenia).
que sería especialmente útil para el tratamiento de personas infectadas con MDR-TB. Se evaluaron dosis diarias más bajas de linezolid en los estudios ZeNiX-TB y
TB-PRACTECAL154,158. El ensayo TB-PRACTECAL158evaluaron la eficacia y seguridad de
tres regímenes de tratamiento de 24 semanas basados en BPaL con linezolid
Prevención de la aparición de resistencia a otros agentes antimicobacterianos (BPaL, BPaLC (con clofazimina), BPaLM (con moxifloxacina)), en comparación con el
utilizados para el tratamiento de la TB-RR/MDR.Será fundamental prevenir la tratamiento estándar. Solo se seleccionó BPaLM en la etapa 2 y al final de las 72
aparición de resistencias a los agentes actualmente eficaces semanas posteriores al inicio del tratamiento.

0123456789();:
Cebador
Tabla 5 | Opciones y factores a considerar para la selección de regímenes de tratamiento para pacientes con diferentes formas de
TB-DR4,219
Régimena resistente a H, TB-MDR/RR Pre-TB-XDR219 TB-XDR219 TB pulmonar extensab extrapulmonar Edad

rifampicina fluoroquinolona tuberculosis ≤14 años
susceptible susceptible
6 meses Sí No No No Sí, la prórroga podría Sí, considere Sí

Rifampicina, levofloxacina, considerarse a nivel consulta con
pirazinamida, etambutol base individual teniendo en especialistas
cuenta las micobacterias
factores, factores del huésped,
relacionado con el programa
factores y otros factores
BPaLM/BPaL de 6 meses No Sí (BPaLM) Sí (BPal) No Sí Sí, excepto tuberculosis No

(bedaquilina una vez al día durante 2 semanas involucrando el SNC,
seguida de tres veces a la semana, pretomanid tuberculosis miliar y

tuberculosis osteoarticular
diariamente y linezolid diariamente durante 18
semanas, luego una dosis más baja
diariamente durante 8 semanas, con o sin
moxifloxacina)
9 meses totalmente oral No Sí No No SíC Sí, excepto Sí

Fase inicial de 4 a 6 meses de meningitis tuberculosa,
bedaquilina (al menos 6 meses), tuberculosis miliar,
levofloxacina o moxifloxacina, osteoarticular

etionamida o protionamida, tuberculosis y
etambutol, isoniazida en dosis tuberculosis pericárdica
altas, pirazinamida y clofazimina,

luego fase de continuación de 5
meses de levofloxacina/
moxifloxacina, clofazimina,
etambutol y pirazinamida
Linezolid (2 meses) puede
sustituirse por etionamida o
protionamida
La bedaquilina podría ampliarse a 9
meses, especialmente si la fase inicial
se amplía de 4 a 6 meses.
Individualizado más largo de 18 meses4 No No Síd Sí Sí Sí Sí
Factores adicionales a considerar si Intolerancia a medicamentos o efectos adversos.

son posibles varios regímenes
Historial de tratamiento, exposición previa a los medicamentos que componen el régimen o probabilidad de efectividad del medicamento.
Preferencia del paciente o de la familia
Acceso y costo de los medicamentos que componen el régimen.
BPaL, bedaquilina, pretomanid y linezolid; BPaLM, bedaquilina, pretomanid, linezolid y moxifloxacino; SNC, sistema nervioso central; DR-TB, tuberculosis farmacorresistente; MDR/RR-TB, tuberculosis multirresistente o resistente a rifampicina;
tuberculosis pre-XDR, tuberculosis preextensivamente resistente a los medicamentos; tuberculosis, tuberculosis; XDR-TB, tuberculosis extremadamente resistente a los medicamentos.aPara conocer la dosificación de los medicamentos, consulte el
anexo de la actualización de 2022 del manual operativo de la OMS sobre tuberculosis. Tratamiento del módulo 4: tratamiento de la tuberculosis resistente a los medicamentos (TB-DR)148.bLa tuberculosis pulmonar extensa es la presencia de
enfermedad cavitaria bilateral o daño parenquimatoso extenso en la radiografía de tórax. En niños menores de 15 años, la enfermedad avanzada suele definirse por la presencia de caries o enfermedad bilateral en la radiografía de tórax.CCon
ampliación de la duración del tratamiento inicial o total en 2 meses.dCuando no se pudo utilizar BPaL de 6 meses.
El 89 % de los pacientes del grupo BPaLM experimentaron éxito en el tratamiento, Regímenes BPaLM (tabla5; (por ejemplo, falta de disponibilidad de pretomanid o
en comparación con el 52 % de los pacientes del grupo de atención estándar. Por lo tuberculosis con otras características específicas) pero tienen aislados susceptibles
tanto, BPaLM no fue inferior y superior al tratamiento estándar. Además, los efectos a las fluoroquinolonas, se recomienda un régimen totalmente oral de 9 a 11 meses.
adversos más graves ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo de atención Por lo tanto, los inyectables (por ejemplo, amikacina) ya no deben usarse para tratar
estándar que en el grupo de BPaLM (59% en comparación con 19%). Además, la TB-MDR/RR, pero aún pueden considerarse en regímenes de rescate para la TB-
BPaLM (con una dosis más baja de linezolid que en NiX-TB) fue mucho mejor XDR, o resistencia más allá de la TB-XDR, en los que no hay otras opciones de
tolerado que BPaL en el estudio NiX-TB.159. tratamiento. El tratamiento de la TB-DR en niños se aborda en el recuadro2. Aunque
Con base en los resultados de estos dos ensayos y los datos los menores de 14 años no son elegibles para regímenes basados en pretomanida,
proporcionados por el Departamento de Salud del Gobierno de Sudáfrica, la se recomienda que reciban el régimen breve totalmente oral de 9 meses que
OMS actualizó las directrices sobre TB-DR en 2022, recomendando el régimen contiene nuevos medicamentos. Es importante señalar que el costo de implementar
BPaLM como el régimen preferido para pacientes con MDR/RR-. TB cuando se los regímenes BPaLM y BPaL (excluyendo los costos incurridos por los pacientes) es
presume o documenta la susceptibilidad a las fluoroquinolonas4(Mesa5) y potencialmente entre un 40% y un 90% menor que los regímenes actuales, a pesar
BPaL solo para pacientes con resistencia adicional a las fluoroquinolonas (pre- de contener dos medicamentos nuevos e innovadores (bedaquilina y pretomanida).
TB-XDR). Para pacientes que no son elegibles para el programa más corto 160 .
Nature Reviews Imprimadores de enfermedades| (2024) 10:22 dieciséis
0123456789();:
Cebador
Cuadro 2
Consideraciones clave para el manejo de la TB-DR en niños

• Se debe dar prioridad a los niños (en particular a los menores de 5 años y a • Para los niños que no expectoran, el seguimiento y la respuesta al
los adolescentes) para recibir atención multirresistente y familiar. tratamiento se evalúan principalmente clínicamente.
o servicios de prevención, diagnóstico y tratamiento de la tuberculosis • Los niños tienen derecho a beneficiarse del progreso científico y deberían
resistente a la rifampicina (MDR/RR-TB), ya que corren un riesgo particular de ser incluidos en ensayos más nuevos; Desafortunadamente, solo los
desarrollar formas graves de MDR/RR-TB. mayores de 14 años han sido incluidos en el reciente PRACTECAL (
• La mayoría de los niños con TB-MDR/RR deben ser tratados como pacientes NCT02589782), tuberculosis Nix (NCT02333799ensayos) y endTB (
ambulatorios en un centro de salud cercano a su hogar, mientras permanecen bajo NCT02754765) ensayos159,236,237.
el cuidado de sus padres. La atención hospitalaria debe reservarse para indicaciones
médicas (por ejemplo, niños con enfermedades agudas, como los que requieren Régimen de tratamiento para la monorresistencia a la rifampicina.La presencia
suplementos de oxígeno) o circunstancias sociales extremas (por ejemplo, ausencia de resistencia a la rifampicina hace que los regímenes de primera línea sean menos eficaces.
de un cuidador).227. Las recomendaciones de la OMS para el tratamiento de la TB-MDR también se aplican a la
• El tratamiento de la infección o enfermedad debe acompañarse de asesoramiento TB-RR, ya que el pronóstico para ambas entidades es similar148
apropiado para la edad y apoyo diferenciado al cumplimiento; El apoyo de los pares (Mesa5). Si se confirma la monorresistencia a la rifampicina, se puede incluir isoniazida
puede ser particularmente importante en el grupo de adolescentes. en el régimen, aunque faltan datos que orienten la elección óptima de los
• Minimizar la cantidad de pastillas es particularmente importante y medicamentos complementarios y la duración del tratamiento, y la sensibilidad para la
se debe acceder a formulaciones aptas para niños (linezolid, detección de la resistencia a la isoniazida mediante métodos genotípicos no es perfecta
bedaquilina, delamanid y levofloxacina están disponibles en (por lo tanto, ~10 % de resistencia a la isoniazida puede permanecer sin detectar)148.
formulaciones pediátricas).228. Aproximadamente 1 de cada 20 pacientes con resistencia a la isoniazida será pasado
• Aunque no se ha establecido la seguridad de la pretomanida en niños por alto238. En presencia de una posible monorresistencia a la rifampicina, se debe
menores de 15 años, los medicamentos bedaquilina229, delamanida230y garantizar la susceptibilidad a la isoniazida mediante pruebas fenotípicas.
linezolid se recomiendan para niños de cualquier edad231. Se debe
evitar el uso de inyectables de segunda línea (por ejemplo, amikacina)
en niños debido al alto riesgo de toxicidad (incluida ototoxicidad). Resistencia emergente a bedaquilina.La disponibilidad de bedaquilina ha
mejorado drásticamente el tratamiento de los pacientes afectados por DR-TB. Sin
• Los niños generalmente tienen enfermedad de tuberculosis con una carga bacilar embargo, existe la preocupación de que la resistencia emergente a la bedaquilina
baja (es decir, paucibacilar) y la experiencia de los ensayos de tuberculosis sensible resulte en regímenes de corta duración ineficaces para los pacientes afectados por la
a los medicamentos (DS-TB) demuestra que los niños pueden ser tratados de TB-DR. Las nuevas diarilquinolinas pueden tener el potencial de superar la resistencia
manera segura con regímenes más cortos que los adultos.149. Según los datos de bajo nivel a la bedaquilina239–241basado en mutaciones en elrv0678gene242. Los
programáticos y la experiencia de ensayos como BEAT-TB, ahora se recomienda que regímenes ahorradores de bedaquilina de 9 meses de duración han conducido al éxito
la mayoría de las formas de TB-RR en niños puedan tratarse con regímenes del tratamiento en el 75-86% de los pacientes en ensayos clínicos controlados
totalmente orales de 6 a 9 meses (con formas más complicadas como la ósea y la aleatorios.235,243.
tuberculosis cerebral que requiere mayor duración)231–234.
Regímenes de tratamiento para la tuberculosis XDR.En ausencia de datos
• Los regímenes para la tuberculosis MDR/RR para niños y adolescentes siguen suficientes que respalden la seguridad y eficacia del régimen BPaLM para pacientes
los mismos principios de tratamiento que para los adultos. Los regímenes se con TB-XDR, y basándose en los resultados de un metanálisis de datos de pacientes
pueden elaborar individualmente siguiendo las recomendaciones de la OMS. individuales238, la OMS ha sugerido que los pacientes con TB-XDR219o aquellos con
Se deben incluir al menos cuatro medicamentos a los que se cree que el fracaso del tratamiento para la TB-MDR/RR, deben recibir un régimen de tratamiento
bacilo es susceptible y se debe priorizar a los medicamentos de categoría A individualizado de 18 meses (o más) que se elabore sobre la base del perfil de
(linezolid, bedaquilina y levofloxacina). Para la tuberculosis resistente a los resistencia a los medicamentos, el historial médico del paciente (esto debe incluir
medicamentos (TB-DR) sensible a las fluoroquinolonas, los regímenes endTB específicamente el conocimiento de los medicamentos y/o regímenes que previamente
podrían usarse potencialmente después de la aprobación de la OMS en niños no dieron resultado al paciente, ya que es poco probable que dichos medicamentos
y adolescentes (9 meses de pirazinamida combinada con bedaquilina- sean efectivos) y la agrupación jerárquica de agentes de segunda línea de la OMS4. Los
linezolid-moxifloxacina (endTB1) o bedaquilinalinezolid-clofazimina- pacientes que reciben el régimen de 18 meses pueden incluir aquellos con factores de
levofloxacina (endTB2) o bedaquilinadelamanida–linezolid–levofloxacina mal pronóstico, resistencia a un solo fármaco del grupo A como linezolid o bedaquilina
(endTB3))235. (o pretomanida), tuberculosis extrapulmonar complicada (por ejemplo, meningitis
• Los medicamentos se administran en función del peso corporal. Los niños tienden tuberculosa) o una respuesta clínica deficiente (Tabla5).
a experimentar menos efectos adversos que los adultos. Linezolid tiene una alta
tasa de efectos adversos y, por lo tanto, debe usarse con una estrecha vigilancia.
Debido a los desafíos que plantea el seguimiento de la neuropatía periférica y la Duración del tratamiento.En casos individuales, cuando se utilizan regímenes
neuritis óptica en niños pequeños, algunos expertos recomiendan utilizar más cortos, los médicos pueden extender el tratamiento más allá de la duración
duraciones más cortas de linezolid en niños más pequeños (por ejemplo, 2 meses). recomendada, especialmente cuando hay una mala respuesta al tratamiento o en
233,234. el contexto de un peor pronóstico (como

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(Continuación de la página anterior)

conversión de cultivos, enfermedad con frotis positivo, exposición previa a los pacientes que recibieron 9 meses de tratamiento con bedaquilina, clofazimina,
excavaciones, condiciones inmunosupresoras, IMC bajo, enfermedad extensa, levofloxacina, linezolid y pirazinamida lograron un resultado de tratamiento exitoso,
abuso de sustancias o factores relacionados con el programa); sin embargo, sustancialmente más que en el grupo de control tratado con un régimen estándar para
esta práctica no se basa en evidencia, su uso es individualizado y depende del la TB-MDR durante 18 a 24 meses.235. Estos datos emergentes servirán de base para
contexto, y su efectividad aún no está clara. Es alentador que haya varios futuras orientaciones de la OMS. De hecho, los datos surgirán de varios consorcios de
ensayos de fase II y III en curso (OMS Research Tracker244), y algunos han investigación nuevos y asociaciones público-privadas (UNITE4TB247, INTELIGENTE4TB248y
informado resultados provisionales (endTB236) o se han publicado los PAN-TB249) que han recaudado cerca de 600 millones de dólares en inversiones para la
resultados finales (STREAM etapa 2 (ref.245) y Beat-TB246). Los resultados del investigación relacionada con el tratamiento de la tuberculosis.
ensayo endTB informaron que el 90% de los
Efectos adversos un componente importante de las estrategias de prevención de la TB-DR164. Actualmente

Es importante abordar con prontitud los efectos adversos del tratamiento y brindar existen pocos datos que respalden la TDM para los medicamentos utilizados para tratar la
apoyo eficaz al paciente para optimizar la adherencia y la eficacia del tratamiento. TB-RR/MDR. Sin embargo, dado el papel crucial que desempeña la bedaquilina en la
Los efectos adversos socavan la adherencia al tratamiento y pueden provocar la curación de pacientes con TB-MDR/RR (junto con la creciente amenaza de resistencia a la
interrupción del tratamiento, complicaciones potencialmente mortales y la muerte. bedaquilina) y el estrecho margen terapéutico del linezolid166,167, se puede argumentar a
161 (Recuadro complementario 1). El uso de múltiples fármacos en el régimen favor del desarrollo de estrategias de TDM para estos medicamentos, reconociendo que
antituberculoso y su posible contribución aditiva a los efectos adversos (además del sería necesario superar las barreras de acceso para que la TDM tenga un efecto a nivel
uso de terapia antirretroviral concomitante) dificulta la identificación de la poblacional sobre la eficacia del tratamiento y/o la aparición de resistencia. La medición de
causalidad. Mesa2muestra los principales efectos adversos relacionados con el linezolid antes de la dosis y 2 h después de la dosis capturará la concentración mínima (C
tratamiento y las posibles causas de los medicamentos. Se requiere una estrecha mín. , relevante para la toxicidad) y concentración máxima (Cmáximo, relevante para la eficacia)
observación y experiencia para detectar rápidamente un evento adverso y controlar 168 . Hasta donde sabemos, no existe una estrategia de muestreo TDM para bedaquilina. El
la intolerancia a los medicamentos. uso de gotas de sangre seca (DBS) puede reducir los desafíos prácticos de TDM, ya que las
muestras de DBS generalmente no requieren una cadena de frío y pueden enviarse a un
Manejo del tratamiento de la TB-DR en poblaciones especiales laboratorio de farmacología para su análisis por correo estándar. Se han desarrollado DBS
de pacientes para linezolid pero, hasta donde sabemos, no tienen uso clínico. No existe DBS para
El tratamiento de los pacientes afectados por TB-DR se complica por el manejo de bedaquilina169.
comorbilidades, como la coinfección por VIH, diabetes mellitus, enfermedades hepáticas,
insuficiencia renal, desnutrición y en situaciones especiales como el embarazo y la
lactancia.161. Las comorbilidades se abordan mejor mediante la detección temprana y el Medicina personalizada versus el enfoque pan-TB
tratamiento oportuno, incluidos los efectos adversos, los ajustes de dosis y el Con la disponibilidad de nuevos compuestos altamente eficaces y bien tolerados de
reconocimiento de las interacciones entre medicamentos y la malabsorción (Tabla6). Las nuevas clases de fármacos, existe la posibilidad de combinar fármacos en un
situaciones especiales a menudo requieren asesoramiento adicional o movilización de régimen de tratamiento independientemente de la situación del paciente.
recursos sociales para mejorar la adherencia al tratamiento. Las mujeres embarazadas o tuberculosisperfil de resistencia a los medicamentos136. Tal régimen 'pan-TB' podría
en período de lactancia deben tener acceso a regímenes más cortos, totalmente orales, potencialmente hacer retroceder el tiempo, creando una situación como la de los años
que no contengan pretomanida, ya que los datos de seguridad son limitados.4. 1960, cuando los cuatro medicamentos del régimen estándar contra la tuberculosis eran
altamente efectivos. Las ventajas de dicho régimen, sin necesidad de PSD, pueden incluir
la reducción de la complejidad del tratamiento, una rápida reducción de la mortalidad y la
Papel de la monitorización de fármacos terapéuticos reducción de la transmisión a gran escala. Sin embargo, el principal problema en la
Existe evidencia abrumadora de que la TB-MDR aumenta mediante la resistencia a la implementación sería el seguimiento de la resistencia emergente a los medicamentos, que
isoniazida (mediada específicamente por lakatgmutación), que precedió a la resistencia se producirá siguiendo las leyes naturales de la evolución.70,103. De hecho, incluso con una
posterior a la rifampicina en todos los linajes y regiones geográficas.129. Como variabilidad buena adherencia, entre el 10% y el 15% de las cepas aisladas desarrollaron resistencia a
farmacocinética (algunos pacientes naturalmente tienen concentraciones de fármaco las fluoroquinolonas.102, que ahora está muy extendido70,103. También puede ocurrir una
demasiado bajas)162Se cree que es un importante contribuyente al riesgo de resistencia situación similar con la implementación del régimen BPaLM en ausencia de capacidades
adquirida a los medicamentos (y/o mala respuesta al tratamiento), comúnmente se suficientes de horario de verano en la mayoría de los países afectados.170. Por lo tanto,
practica la monitorización terapéutica de medicamentos (TDM; medición de los niveles de cualquier ventaja potencial sería neutralizada en una década o dos y reemplazada por la
medicamentos en la sangre del paciente), cuando esté disponible.39,60. El objetivo es transmisión de cepas altamente resistentes.
garantizar que los pacientes tengan exposiciones a los medicamentos en el rango objetivo,
generalmente definido por los promedios de la población (dado que las concentraciones Una alternativa, con varias ventajas.171,172, es diseñar regímenes de
que previenen la resistencia clínica no se han establecido de manera convincente).163. No tratamiento precisos basados en datos genotípicos específicos del patógeno y la
está claro si la TDM mejora los resultados del tratamiento y reduce el riesgo de resistencia, probabilidad de efectos adversos, incluidas las preferencias del paciente.128,
incluso si la justificación para su uso está bien fundada.164. Sin embargo, dada la alta implementando así una medicina personalizada y centrada en el paciente. Aunque
variabilidad farmacocinética de la rifampicina y el hecho de que las exposiciones es mucho más difícil de implementar en entornos de bajos recursos, las ventajas
producidas por las dosis actualmente recomendadas se encuentran en la parte más incluirían la preservación de una escasa cartera de nuevos medicamentos,
pronunciada de la curva dosis-respuesta165, garantizar concentraciones adecuadas del prolongando así la utilidad de los regímenes existentes, minimizando el desarrollo
fármaco, ya sea mediante TDM o dosis más altas en general, representa de resistencia, la promoción continua de nuevos medicamentos y

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Tabla 6 | Manejo de la TB-DR en presencia de comorbilidad o en situaciones especiales213,220–224
Subgrupos de pacientes Fondo Consejos de gestión
Personas que viven con VIH El VIH aumenta el riesgo de pasar de una infección de tuberculosis a una enfermedad de tuberculosis Realizar pruebas de detección del VIH a todos los pacientes con tuberculosis
y acelera la progresión de la enfermedad de tuberculosis.

Trabajar en estrecha colaboración con el proveedor de atención del VIH.
La tuberculosis aumenta la replicación del VIH (de ahí un círculo vicioso) Inicie el TAR tan pronto como el tratamiento de la tuberculosis sea bien tolerado, idealmente
dentro de 2 semanas cuando el CD4 sea <50, y dentro de 2 a 8 semanas cuando el CD4 sea >50
(excepto en la meningitis tuberculosa, cuando el TAR debe posponerse durante 4 a 6 semanas si el
CD4 es >50). <50)
Las personas que viven con VIH y tienen un recuento bajo de CD4 tienen más Tenga en cuenta también la DDI entre los medicamentos contra la tuberculosis y los medicamentos utilizados
probabilidades de tener una presentación atípica de tuberculosis, incluida tuberculosis para otras infecciones oportunistas. Consulte los verificadores DDI comoComprobador de interacciones
pulmonar con baciloscopia de esputo negativa, hallazgos radiológicos de tórax atípicos farmacológicas de Medscape.
(apariencia normal, ausencia de cavitación, opacidades predominantemente en las zonas

media e inferior) o tuberculosis extrapulmonar.
El IRIS puede complicar el tratamiento de la tuberculosis, especialmente cuando el tratamiento Tenga cuidado con la toxicidad compartida entre los medicamentos contra la tuberculosis
antirretroviral se inicia dentro de las primeras 2 semanas del tratamiento de la tuberculosis en personas y el TAR. Por ejemplo, tenofovir puede estar asociado con insuficiencia renal y anomalías
con infección avanzada por VIH. electrolíticas, inhibidores de la proteasa con hepatotoxicidad y prolongación del intervalo
QT, dolutegravir con dolor de cabeza, náuseas y diarrea, y lamivudina con acidosis láctica.
Evite los efectos adversos predecibles del tratamiento y detectelos

tempranamente para un manejo oportuno
El uso intermitente de rifampicina aumenta el riesgo de adquirir Tenga cuidado con el IRIS, que debe diferenciarse de la progresión del VIH, la progresión de
monorresistencia a rifampicina la TB-DR, otras infecciones oportunistas y reacciones a medicamentos.
Cuidado con la malabsorción
Las dosis repetidas entre rifamicina y algunos regímenes de TAR aumentan el riesgo de un Se puede considerar la monitorización terapéutica de medicamentos en
tratamiento ineficaz o de complicaciones relacionadas con el tratamiento, aumentando así casos de malabsorción y/o DDI.
el riesgo de adquirir resistencia a los medicamentos.
Optimizar el estado nutricional
La adherencia al tratamiento puede verse reducida por la cantidad de pastillas o los Abordar los problemas psicosociales
efectos adversos de múltiples medicamentos (medicamentos para la tuberculosis,
Considere la administración supervisada de medicamentos.
ART, otros antimicrobianos para infecciones oportunistas), comorbilidades y
problemas psicosociales (incluido el abuso de sustancias y los trastornos de salud
mental relacionados).
DM La DM aumenta el riesgo de pasar de una infección de tuberculosis a una enfermedad de tuberculosis Examinar a todos los pacientes con tuberculosis para detectar DM.
La DM se asocia con peores resultados del tratamiento y un mayor riesgo Siempre calcule el aclaramiento de creatinina y ajuste la dosis cuando se utilicen fármacos
de efectos adversos que se eliminan predominantemente por vía renal.
El tratamiento de la tuberculosis se vuelve más difícil debido a la neuropatía subyacente, la Vigilar los efectos adversos del tratamiento.
insuficiencia renal y la reducción de la motilidad gástrica.
Si está disponible, se puede considerar la monitorización de medicamentos terapéuticos en
casos difíciles.
Enfermedad del higado Los medicamentos contra la tuberculosis de segunda línea que pueden causar En el caso de enfermedad hepática terminal, considerar el uso de levofloxacina y
hepatotoxicidad incluyen dosis altas de isoniazida, pirazinamida, etionamida/ linezolid, con la adición de bedaquilina o etambutol si corresponde, después de
protionamida, PAS, bedaquilina (poco común), moxifloxacina (poco común) y sopesar cuidadosamente los beneficios y riesgos.
carbapenémicos (poco común).
Los medicamentos contra la tuberculosis de segunda línea que rara vez son En caso de resistencia a las fluoroquinolonas, utilizar bedaquilina, pretomanida
hepatotóxicos incluyen levofloxacina, linezolid, clofazimina, cicloserina, etambutol y y linezolid y controlar estrechamente la bioquímica hepática.
inyectables (aminoglucósidos). Sin embargo, la clofazimina se metaboliza
parcialmente en el hígado.
Insuficiencia renal La enfermedad renal terminal aumenta el riesgo de pasar de una infección de tuberculosis a una Para estimar el aclaramiento de creatinina utilizando la ecuación de Cockcroft-
enfermedad de tuberculosis Gault y la dosificación, puede ser ideal utilizar el peso corporal real para pacientes
con bajo peso, el peso corporal ideal para pacientes con peso normal y el peso
corporal ideal modificado para pacientes con sobrepeso u obesidad.
Los datos sobre el aclaramiento de los medicamentos contra la tuberculosis no están Se recomienda ajustar la dosis en presencia de insuficiencia renal para los
bien documentados para el aclaramiento de creatinina de 30 a 50 ml/min y para siguientes medicamentos antituberculosos de segunda línea: levofloxacina,
aquellos sometidos a diálisis peritoneal. Cuando un fármaco se elimina cicloserina, etambutol, pirazinamida e inyectables (aminoglucósidos).
predominantemente por vía renal, generalmente se recomienda reducir la frecuencia
de dosificación a tres veces por semana para aquellos con un aclaramiento de
creatinina <30 ml/min y a cinco veces por semana para aquellos con un aclaramiento
de creatinina de 30 a 50 ml/min.
La estrategia general para ajustar la dosis de los medicamentos contra la tuberculosis que En el caso de ESRF, puede ser práctico y seguro administrar medicamentos contra la
se eliminan predominantemente por el riñón es reducir la frecuencia de dosificación en tuberculosis inmediatamente después de la hemodiálisis.
lugar de la dosis.
Si está disponible, se puede considerar la monitorización de medicamentos terapéuticos en
casos difíciles.

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Cuadro 6 (continuación) | Manejo de la TB-DR en presencia de comorbilidad o en situaciones especiales213,220–224
Subgrupos de pacientes Fondo Consejos de gestión
El embarazo Para las pacientes embarazadas con TB-DR, se recomienda el inicio rápido del Aconsejar a las pacientes que eviten el embarazo durante el tratamiento de la tuberculosis
tratamiento de la tuberculosis, ya sea con el régimen totalmente oral más breve y más
eficaz o con un régimen más prolongado elaborado utilizando el enfoque estándar
recomendado por la OMS, porque los beneficios generalmente superan los riesgos
tanto para la paciente embarazada como para el recién nacido.
La seguridad de muchos fármacos de segunda línea (excepto la pretomanida) Se pueden y se deben utilizar medicamentos de los grupos A y B (con
durante el embarazo ha sido corroborada por datos emergentes de estudios de asesoramiento previo y seguimiento de los efectos adversos del tratamiento). Se
cohortes. Se ha informado la seguridad en pequeñas cohortes de bedaquilina, debe utilizar pirazinamida si es probable que sea activa según las pruebas de
moxifloxacina/levofloxacina, linezolid, clofazimina, cicloserina, delamanid y sensibilidad a los medicamentos y sin otras contraindicaciones.
carbapenémicos con ácido clavulánico. El manejo debe guiarse por pruebas de
susceptibilidad a los medicamentos, con asesoramiento del paciente sobre los
beneficios y riesgos antes de usar medicamentos contra la tuberculosis con
posibles daños.
Siempre que sea posible, se deben evitar los teratógenos conocidos o potenciales. Aunque aún no está aprobado por la OMS, se puede considerar un régimen
Los aminoglucósidos se asocian con ototoxicidad y nefrotoxicidad tanto para el totalmente oral de 6 meses que incluya bedaquilina, delamanid, linezolid y
paciente como para el feto; por tanto, contraindicado. La etionamida/ levofloxacino o clofazimina para pacientes embarazadas con TB-DR, ya que se ha
protionamida se asocia con defectos del tubo neural. El PAS puede agravar los demostrado que el régimen no es inferior al el tratamiento estándar de atención. Lo
síntomas gastrointestinales relacionados con el embarazo y puede estar asociado mismo se aplica al régimen final de TB de 9 meses (publicado en forma de resumen
con hipotiroidismo. La pretomanida no se ha estudiado durante el embarazo y se en el momento de escribir este artículo)
asocia con toxicidad testicular en ratones. Estos medicamentos deben usarse sólo
cuando las opciones de tratamiento son limitadas y los beneficios superan los
riesgos.
El tratamiento de la TB-DR de pacientes embarazadas también debe incluir

suplementos nutricionales y medidas para evitar interrupciones del tratamiento de la
TB durante el trabajo de parto y el alumbramiento.
Amamantamiento Según lo que se sabe sobre la leche materna y la mayoría de los medicamentos contra la TB, Asesorar al paciente o a la familia sobre el uso de medicamentos esenciales para la tuberculosis.
generalmente no existe una contraindicación absoluta para la lactancia materna durante el Aunque la leche materna probablemente sea mejor para los recién nacidos en la mayoría de los
tratamiento de la TB-DR. entornos, siempre se deben respetar las preferencias de los padres. Ya sea que se elija la lactancia
materna o la alimentación con fórmula infantil, se debe apoyar al paciente con TB-DR para que
complete el tratamiento de la tuberculosis.
A excepción de la bedaquilina, la etionamida/protionamida y la pretomanida, la Si se usa bedaquilina durante la lactancia, controle la prolongación del
mayoría de los medicamentos contra la tuberculosis están presentes en la leche intervalo QT y la hepatotoxicidad en el niño amamantado.
materna en niveles bajos que son insuficientes para tratar o prevenir la
tuberculosis y probablemente no exceden las dosis recomendadas en los bebés,
por ejemplo, la delamanida. La bedaquilina está presente en concentraciones muy
altas en la leche materna que en teoría son terapéuticas. No se han estudiado
etionamida o protionamida y pretomanida en la lactancia
Evite el uso de pretomanid debido a su asociación con toxicidad Entre las madres que reciben dosis altas de isoniazida, cicloserina y
reproductiva en animales. etionamida/protionamida, se debe administrar suplementos de
piridoxina tanto a la madre como al lactante.
Si se utiliza etionamida/protionamida o PAS, controle el

hipotiroidismo y la hepatotoxicidad.
Pacientes críticamente enfermos Factores como la inanición, la sepsis, la reducción del flujo mesentérico, el retraso en el Utilice preparaciones parenterales siempre que sea posible.
vaciamiento gástrico y la intolerancia alimentaria pueden agravar la absorción
intestinal de los medicamentos orales. Linezolid, fluoroquinolonas y aminoglucósidos están disponibles como
preparaciones intravenosas.
Se podrán reanudar las preparaciones orales cuando el paciente mejore y se

asegure la absorción intestinal.
La alimentación nasogástrica continua puede estar asociada con una absorción

subóptima
Los esteroides intravenosos pueden tener un papel complementario en la tuberculosis

miliar o diseminada, la tuberculosis con afectación del sistema nervioso central o
pericárdico y la insuficiencia suprarrenal.
Pacientes indigentes Los pacientes empobrecidos suelen estar desnutridos. La atención a su estado Para facilitar la adherencia y evitar costos catastróficos, cuando sea
nutricional favorece un tratamiento eficaz. Un IMC bajo al inicio del tratamiento necesario, considere visitas domiciliarias, seguimiento estrecho e incentivos
de la tuberculosis resistente a la rifampicina aumenta el riesgo de resultados en términos de apoyo nutricional y gastos de viaje para visitas clínicas.
desfavorables del tratamiento y de muerte, con odds ratios ajustados (intervalo
de confianza del 95%) de 1,7 (1,4–1,9) y 3,1 (2,4–3,9), respectivamente.
ART, terapia antirretroviral; SNC, sistema nervioso central; DDI, interacción fármaco-fármaco; DM, diabetes mellitus; DR-TB, tuberculosis farmacorresistente (incluye tuberculosis multirresistente/resistente a
rifampicina); ESRF: insuficiencia renal terminal; IRIS, síndrome inflamatorio de reconstitución inmune; PASO,pag-ácido aminosalicílico; Tuberculosis, tuberculosis.

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desarrollo de diagnóstico y prevención de la aparición de cepas altamente resistentes. El enfoque de salud pública centrado en la persona en el que las comunidades y
enfoque personalizado también podría impactar el tratamiento de otras maneras, como personas afectadas por la tuberculosis sean participantes activos. Gran parte de
mejorar los resultados. Se están desarrollando biomarcadores basados en firmas de ARN esto ha sido modelado exitosamente por la respuesta global al VIH.
del huésped para guiar la individualización de la duración de los tratamientos contra la Además de las estrategias biomédicas descritas hasta ahora, los programas de TB-
tuberculosis.173y se están explorando perfiles de expresión genética humana para DS y TB-DR deben abordar los factores psicosociales que sustentan la transmisión y la
proporcionar terapias dirigidas al huésped para endotipos específicos174. Sin embargo, enfermedad y trabajar para eliminar las barreras del sistema de salud a la atención
hasta que se implementen más ampliamente diagnósticos más nuevos y mejorados, los (Recuadro complementario 1). Esto requiere servicios de tuberculosis descentralizados y
regímenes básicos con flexibilidad limitada parecen ser más aplicables en los países donde adaptados a las familias, que proporcionen el cumplimiento necesario, como apoyo
la tuberculosis es endémica. alimentario, vales de transporte y acceso a reemplazo de ingresos.184. La atención de las
comorbilidades (incluidos el VIH, la diabetes, la salud mental y los trastornos por uso de
Resultados del tratamiento y aspectos quirúrgicos. sustancias) debe integrarse en los servicios de tuberculosis. Se deben ofrecer
Tras una reunión de consulta de expertos, la OMS revisó las definiciones de resultados del conocimientos sobre el tratamiento, asesoramiento adecuado a la edad y apoyo
tratamiento para todas las formas de tuberculosis en 2021 (refs.5,175). Estas definiciones diferenciado al cumplimiento (los ejemplos incluyen terapia observada por vídeo, modelos
revisadas apuntan al uso programático y se basan en la asignación de un resultado al final de apoyo entre pares y apoyo al cumplimiento específico de los adolescentes; queda
del curso de tratamiento. Reconocen que un seguimiento más prolongado (debido a mucho espacio para la innovación en este campo).
regímenes prolongados) es un desafío dada la capacidad limitada de los sistemas de
atención de salud en los países donde la tuberculosis es endémica. Las nuevas definiciones Cuidados paliativos
añaden el nuevo componente de "éxito sostenido del tratamiento", cuyo uso se sugiere Las intervenciones para mejorar los resultados del tratamiento en pacientes que se cree
únicamente en el marco de la investigación operativa.9,176. Las nuevas definiciones también que están afectados por la tuberculosis "incurable" incluyen la implementación de
reconocen que la interrupción de un único medicamento clave del grupo A puede tener un medicina personalizada; sin embargo, a pesar de la aplicación de métodos innovadores,
impacto más profundo en los resultados que dos o más medicamentos alternativos (el algunos pacientes afectados por la TB-DR pueden seguir siendo incurables. Los cuidados
requisito de interrupción de dos medicamentos en caso de fracaso del tratamiento ya no paliativos tienen como objetivo mejorar la vida de los pacientes que enfrentan
está especificado en la definición de la OMS). La definición de fracaso y la definición enfermedades terminales, a través de la prevención y el alivio del sufrimiento.185–187. El
incorporada de respuesta bacteriológica siguen siendo fundamentales para las acceso a los cuidados paliativos es un derecho humano y los programas de tuberculosis
definiciones de resultados para tener en cuenta la potencia cambiante y la actividad tienen la obligación ética de brindarlos, incluso a las personas con formas incurables de
micobactericida de las combinaciones de fármacos utilizadas en regímenes individuales. Se TB-DR.185. En estos casos, además de un amplio asesoramiento y apoyo para las personas y
ha demostrado que la negatividad del cultivo a los 6 meses y más es un buen marcador sus seres queridos, los proveedores de atención y los pacientes deben buscar soluciones
para indicar una curación sin recaídas en entornos con carga baja y alta de tuberculosis.9, colaborativas que tengan como objetivo defender el derecho del paciente a la
177–179 . Las definiciones futuras de los resultados del tratamiento podrían guiarse por los autodeterminación y el acceso a cuidados paliativos socialmente inclusivos, al mismo
resultados del seguimiento posterior al tratamiento a largo plazo para encontrar tiempo que previenen la transmisión de enfermedades. a otros (incluidos los trabajadores
marcadores que indiquen mejor una curación sin recaídas.180,181. Es probable que un de la salud y los niños).
enfoque de este tipo proporcione una perspectiva útil que pueda considerarse en futuras
definiciones de resultados. Calidad de vida
Se han realizado esfuerzos internacionales para definir estándares mínimos de atención
La naturaleza inherente del fracaso del tratamiento médico (enfermedad para la cascada de atención de la TB-DS y la TB-DR.175,188,189. Sin embargo, la brecha entre la
grave; longevidad limitada) y el considerable sesgo de selección (enfermedad teoría y la realidad sigue siendo enorme.190,191.
limitada y necesidad de estar apto para la cirugía) significa que aún no están Además de una mayor cobertura de servicios para la TB-DR, se debe
disponibles datos de ensayos clínicos controlados que evalúen el impacto de las considerar la calidad de la atención190. La mejora de los servicios de TB-DR comienza
intervenciones quirúrgicas. Sin embargo, en circunstancias seleccionadas, los con invitar a las personas y comunidades a quienes se brindan estos servicios, junto
resultados de un metanálisis de datos de pacientes individuales sugieren que la con los trabajadores de salud a nivel de base, como socios clave en el diseño, la
resección pulmonar parcial, pero no la neumonectomía, se asocia con un mejor mejora, la innovación y la implementación de la atención de la TB-DR.190,192,193. Esto
éxito del tratamiento, aunque este resultado puede deberse a un sesgo de incluye brindar retroalimentación sobre los servicios existentes para la TB-DR,
selección inherente a los estudios realizados.182. Los datos sugieren que la actividad identificar brechas en la atención de calidad y proyectos de mejora impactantes, y
PET-CT y la positividad en el pulmón contralateral (el pulmón o parte del mismo que participar activamente en la implementación de herramientas y servicios para la TB-
no se planea resecar) predice mal los resultados quirúrgicos, y que un régimen de DR.190. En el ámbito del VIH se encuentran disponibles ejemplos útiles de cómo se
rescate adecuado basado en el grupo A es tan importante para el éxito como la ha hecho esto con éxito.194. Sin esta participación, es poco probable que las
resección quirúrgica en sí183. intervenciones basadas en evidencia en la atención de la TB-DR tengan el efecto
deseado195. De manera similar, los proyectos de mejora de la calidad impuestos
Atención centrada en la persona desde arriba (a menudo con objetivos e incentivos establecidos por financiadores
La OMS declaró a la tuberculosis una emergencia de salud pública en 1993; Se externos) rara vez se traducen en un cambio sostenible.196. La mejora sostenible de
promovió el curso corto de terapia directamente observada (DOTS) como el la calidad de los servicios de TB-DR requiere que todos los niveles de los servicios de
enfoque predominante para combatirlo.39,60. Aunque se implementó ampliamente, salud trabajen juntos, con un fuerte liderazgo del programa nacional contra la
el éxito del DOTS fue limitado22. Las críticas al DOTS incluyeron su capacidad tuberculosis y centrándose en el fortalecimiento de los sistemas de salud en
potencial para socavar la dignidad de las personas, su contribución a los costos general.190. DR-TBcare debe descentralizarse con propiedad a nivel de
catastróficos en que incurren las personas pobres que pueden verse obligadas a establecimiento y responsabilidad de la calidad de los servicios.190.
renunciar al empleo y asumir los gastos de viaje para asistir a la terapia diaria y la
falta de impacto en la reducción del desarrollo de resistencia a los medicamentos. Enfermedad pulmonar post-TB
132 . Desde entonces, DOTS ha sido superado por objetivos más colaborativos de Desafortunadamente, la tuberculosis es una enfermedad en la que los síntomas y complicaciones,
endTB y un reconocimiento cada vez mayor de la necesidad de una como la discapacidad pulmonar, pueden continuar después de la curación microbiológica.197.

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Varias formas estructurales de enfermedad pulmonar pueden persistir después del tratamiento de panorama
la tuberculosis y estas pueden incluir la enfermedad obstructiva de las vías respiratorias (la Poner fin a la TB-DS y a la TB-DR no es sólo un problema de salud pública, sino un desafío y
tuberculosis se encuentra entre las causas más comunes de enfermedad pulmonar obstructiva una oportunidad de desarrollo. Una de las metas de los Objetivos de Desarrollo Sostenible
crónica en muchos países donde la tuberculosis es endémica).197), bronquiectasias y enfermedad (ODS)207El objetivo para el período 2015-2030 es poner fin a la epidemia mundial de
fibrocavitaria198. Una combinación de estas entidades puede ocurrir en el mismo individuo y a tuberculosis. En consonancia con este objetivo, la estrategia de la OMS para poner fin a la
menudo hay una enfermedad fibrocavitaria destructiva grave. La discapacidad residual después de tuberculosis208, aprobada por la Asamblea Mundial de la Salud en 2014, exige una
un tratamiento exitoso de la tuberculosis es común; En un metanálisis, casi el 60% de los pacientes reducción del 90% en las muertes por tuberculosis y una disminución del 80% en la
después del tratamiento tenían una espirometría anormal, ~25% tenía una puntuación de disnea incidencia de la tuberculosis para 2030. La resolución insta a los gobiernos a adaptar e
del Medical Research Council (MRC) de 3 a 5 (la tolerancia al esfuerzo se restringió a solo 100 o implementar la estrategia con un compromiso y financiamiento de alto nivel.
menos) y el cáncer de pulmón fue cuatro veces más común en pacientes hospitalizados después Uno de los tres pilares de la estrategia para poner fin a la tuberculosis es la
del tratamiento de la tuberculosis.198. Sin embargo, apenas existen datos sobre la frecuencia de la intensificación de la investigación y la innovación. Los componentes clave de este pilar de
enfermedad pulmonar post-TB específicamente en pacientes con TB-DR. Los datos limitados la estrategia son el descubrimiento, el desarrollo y la rápida adopción de nuevas
indican que la enfermedad obstructiva después del tratamiento de la TB-DR junto con herramientas, intervenciones y estrategias; e investigación para optimizar la
puntuaciones deficientes de salud física son comunes199y en dos estudios pequeños (cada uno con implementación e impactar y promover la innovación.
menos de 50 participantes con TB-MDR/RR), casi todos tuvieron anomalías en las pruebas de El desarrollo de políticas para abordar el problema de la TB-DR se ve dificultado por
función pulmonar después del tratamiento y el daño pulmonar fue extenso200. En un análisis de la falta de evidencia de alta calidad. Para estimular y orientar la investigación y la
más de 14.000 personas, el deterioro de la función pulmonar en aquellos con TB-MDR/RR fue peor innovación adicionales en áreas con evidencia insuficiente, la OMS convoca
que en aquellos con TB-DS, y el deterioro fue grave en entre el 10% y el 15% de los supervivientes. periódicamente varios grupos de desarrollo de directrices para desarrollar nuevas políticas
201. Esto puede estar relacionado con un diagnóstico y un inicio del tratamiento más tardíos en y también para identificar las brechas de investigación que obstaculizan el desarrollo de
pacientes con TB-DR en comparación con TB-DS202. Sorprendentemente, no hay datos confiables políticas (Plataforma de intercambio de conocimientos sobre tuberculosis). Las lagunas en
sobre la historia natural de la enfermedad pulmonar post-TB-DR, la incidencia de infecciones la investigación que son particularmente evidentes son las relacionadas con la atención y
respiratorias secundarias (virales, bacterianas o micobacterianas) y no se sabe nada sobre la el tratamiento de la TB-DR. Otro aspecto descuidado en general, y muy relevante para la
efectividad de las intervenciones para mejorar la gravedad de la discapacidad. o síntomas. TB-DR, es el cribado de la TB y los ACF comunitarios de la TB, dado que se ha descubierto
que entre el 36,1% y el 79,7% (mediana 50,4%) de la carga de TB y TB-DR es subclínica.51. La
Tabla complementaria 2 proporciona un resumen de alto nivel de los objetivos y
actividades de la investigación para llenar las lagunas de conocimiento con resultados
Dilemas socioéticos previstos relacionados con el manejo de la TB-DR en varias áreas de investigación.
El proceso de tratamiento puede ser particularmente desafiante para las personas
que también enfrentan pobreza, enfermedades mentales o un trastorno por uso de Aunque la TB-MDR/RR constituye sólo ~5% de la carga mundial de tuberculosis
sustancias, que a menudo se asocian con peores resultados del tratamiento de la (~410.000 nuevos pacientes por año)1, más del 20% detuberculosis Las cepas aisladas
tuberculosis y pueden resultar en estigma y discriminación adicionales (incluso por ahora son resistentes a al menos uno de los principales fármacos antituberculosos de
parte del personal de salud).203,204. Las complejidades entrelazadas de la primera o segunda línea.39. Además de la considerable morbilidad y mortalidad asociadas
tuberculosis, la salud mental, los determinantes sociales de la salud y los rígidos con la TB-DR, incluso para los trabajadores de la salud, la resistencia a los medicamentos
servicios de salud son complejas.205y puede dar lugar a dilemas socioéticos en los sigue siendo una amenaza importante para el control de la TB en muchos países debido a
que se debe navegar cuidadosamente la tensión entre el derecho del individuo a la los costos extremadamente altos asociados con el manejo de la enfermedad, que a
autonomía y el derecho del público a un entorno seguro.206. Un ejemplo de esto es menudo eclipsan el costo de tratar la TB-DS. . Se estima que la TB-DR contribuirá con ~30%
cuando una persona con tuberculosis lucha repetidamente para recibir su de los costos totales de la economía mundial debido a la resistencia a los antimicrobianos
tratamiento o no desea recibirlo pero continúa viajando y trabajando para para 2050 (ref.8).
mantener a su familia. Otro dilema socioético puede presentarse cuando se trata a Es alentador que las nuevas tecnologías de diagnóstico automatizadas en los puntos
pacientes funcionalmente incurables (terapéuticamente indigentes); a menudo de atención y los enfoques de secuenciación genómica dirigida sean prometedores para
causado portuberculosiscepas con resistencia a todos o casi todos los agentes optimizar el diagnóstico y facilitar un enfoque de medicina personalizada para la TB-DR;
antituberculosos existentes. Un régimen de tratamiento subóptimo puede mejorar ayudando así a minimizar la amplificación de la resistencia. Es necesario que haya un
la condición clínica del individuo, pero a riesgo de aumentar la resistencia en la cambio de paradigma en la estrategia de salud global con un enfoque mucho mayor en la
cepa de tuberculosis, lo que resultaría en una mayor amenaza para la salud pública FCA de base comunitaria, evitando así la transmisión y previniendo la amplificación de la
por parte de una "superbacteria" de la tuberculosis.206. epidemia. Para ayudar a esto, se necesitan urgentemente herramientas y biomarcadores
La OMS publicó una guía que describe los principios éticos que se deben más nuevos para identificar a los pacientes más infecciosos, de modo que puedan ser el
utilizar para enfrentar estos dilemas185. En todos estos escenarios se debe abordar objetivo de intervenciones que interrumpan la transmisión y el inicio temprano del
al individuo y a la familia afectada sin juzgarlos y con compasión y amabilidad.185. La tratamiento. Se han desarrollado regímenes totalmente orales más cortos que utilizan
dignidad humana y los derechos individuales (cuidadosamente equilibrados con los medicamentos más nuevos.4; sin embargo, será necesario implementar medidas de
derechos del público) siguen siendo primordiales. Es importante reconocer que la administración de antibióticos (uso racional de antibióticos para prevenir la resistencia)
mayoría de los dilemas socioéticos han surgido como resultado de fallas del para proteger estos nuevos medicamentos. Por lo tanto, el desarrollo de herramientas
sistema; A menudo se pueden encontrar soluciones cuando los servicios de salud rápidas de PSD para medicamentos más nuevos sigue siendo una prioridad importante.
están dispuestos a ser flexibles y asociarse con el individuo y su comunidad para Sin embargo, a pesar de estos avances, ha surgido rápidamente resistencia a los
encontrar soluciones creativas. La adherencia se puede lograr cuando el medicamentos más nuevos, lo que ha llevado a un número sustancial de pacientes
tratamiento se brinda de manera centrada en la persona, existe un manejo agresivo terapéuticamente indigentes en los países donde la tuberculosis es endémica.209. Esto
de los efectos adversos y las condiciones comórbidas (incluidas las enfermedades plantea importantes dilemas socioéticos, y se debe pensar más en la creación de centros
mentales o el trastorno por uso de sustancias) y con un apoyo adecuado al paciente de cuidados paliativos y centros comunitarios a largo plazo donde estos pacientes puedan
(incluido asesoramiento, facilitadores de tratamiento y participación familiar). vivir una existencia significativa.210. Los objetivos y prioridades descritos en la Tabla
complementaria 2 deben ocurrir en conjunto

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con una mejor inversión global en tuberculosis, fortalecimiento de los sistemas de atención de 25. Sultana, ZZ et al. Infección por VIH y tuberculosis multirresistente: una revisión
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Resistencia a los Antimicrobianos, Universidad de Ciudad del Cabo, Ciudad del Cabo, Sudáfrica.2Facultad de Enfermedades Infecciosas y Tropicales, Departamento de Inmunología e
Infecciones, Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres, Londres, Reino Unido.3Programa Mundial de Tuberculosis, OMS, Ginebra, Suiza.4Unidad de Patógenos Bacterianos
Emergentes, Instituto Científico IRCCS San Raffaele Milán, Milán, Italia.5Departamento de Neumología, Hospital y Centro de Investigación Hinduja, Mumbai, India.6Departamento de
Medicina, Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt, Nashville, TN, EE. UU.7Servicio de Tuberculosis y Tórax, Centro para la Protección de la Salud, Departamento de Salud, Hong
Kong, RAE de China.8Centro de Tuberculosis, Laboratorio de Referencia de Tuberculosis Supranacional Nacional y de la OMS, Instituto Nacional de Enfermedades Transmisibles, una
división del Servicio Nacional de Laboratorio de Salud, Johannesburgo, Sudáfrica.
9Departamento de Medicina Molecular y Hematología, Facultad de Patología, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad de Witwatersrand, Johannesburgo, Sudáfrica.10Proyecto
Centinela sobre Tuberculosis Pediátrica Resistente a Medicamentos, Boston, MA, EE.UU.11Departamento de Epidemiología, Escuelas de Medicina y Salud Pública de la Universidad de
Boston, Boston, MA, EE. UU.12Departamento de Epidemiología, Facultad de Medicina de Harvard, Boston, MA, EE.UU.13División de Enfermedades Infecciosas Clínicas, Centro de
Investigación Borstel, Borstel, Alemania.14Centro Alemán para la Investigación de Infecciones (DZIF), TTU-TB, Borstel, Alemania.15Medicina respiratoria y salud internacional,
Universidad de Lübeck, Lübeck, Alemania.dieciséisDepartamento de Pediatría, Baylor College of Medicine y Texas Children's Hospital, Houston, TX, EE. UU.

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revisiones de la naturalezacebadores de enfermedades https://doi.org/10.1038/s41572-024-00504-2

Cebador Buscar actualizaciones

nivel mundial. La tuberculosis multirresistente o resistente a la rifampicina (MDR/RR-TB; Epidemiología

Nature Reviews Imprimadores de enfermedades| (2024) 10:22 1

Introducción La tuberculosis multirresistente (TB-MDR) se refiere a la tuberculosis que tiene

Caja 1 La tuberculosis preextensamente resistente a los medicamentos (TB-XDR) se refiere

Nature Reviews Imprimadores de enfermedades| (2024) 10:22 2

Nature Reviews Imprimadores de enfermedades| (2024) 10:22 3

Nature Reviews Imprimadores de enfermedades| (2024) 10:22 4

6 Enfermedad de tuberculosis activa

9 muerte 5 TB subclínica 3 infección de tuberculosis

Asintomático ~5% (1–11%)* (LTBI/MET-A-NAD)

6) en unos pocos meses (~2 a ~18 meses), o después de muchos años

Nature Reviews Imprimadores de enfermedades| (2024) 10:22 5

Nature Reviews Imprimadores de enfermedades|

Síntomas Ausente Ausente Ausente Ausente Presente Presente Ausente o presente

Carga microbianami Ninguno + ++ +++ ++++ +++++ Ausente/++

endotipo No confiable Experimentalf,h Sí (firma transcriptómica) Sí (transcriptómico Sí (transcriptómico Sí Sin aclarar

transmisión (Fig.2). La inmunopatogénesis de la tuberculosis pulmonar

contra la infección). Además, no se comprende bien por qué algunas

personas (en ausencia de factores de riesgo obvios como el VIH o la diabetes)

mutantes aleatorios espontáneos detuberculosispuede amplificarse selectivamente

concentración deseada y la real del fármaco en el sitio de la enfermedad), lo que

puede verse facilitado por factores como la reducción de la exposición al fármaco

Frecuencia mutacional y generación de variantes.La mutación aleatoria y espontánea

es la principal fuente de adquisición de resistencia genómica a fármacos

antimicobacterianos conocidos (la transferencia de plásmido no ocurre entuberculosis)39,54,

10−8para isoniazida, 2 × 10−12para rifampicina + isoniazida juntas, 2,56 × 10−7para

etambutol, 1 × 10−25para un régimen de primera línea de tres medicamentos, 5 × 10−5para

adquisición secuencial de resistencia (Fig.3a). La frecuencia de generación de mutantes es

concentración subóptima de un fármaco (es decir, por debajo de la concentración que se

amplificación de la resistencia.60. Es de destacar que una mutación que codifica la

etionamida, delamanida y pretomanida) requieren activación dentro de las células; Si las

supervivencia de las micobacterias, los mutantes generados espontáneamente pueden

Mecanismos genómicos de resistencia.La mayoría de los mecanismos conocidos de

están involucrados en la resistencia a los medicamentos.68, que incluye genes que

fluoroquinolonas y la isoniazida.tuberculosisLa cepa y el linaje también pueden modular la

mediante pruebas fenotípicas de susceptibilidad a fármacos (pDST) realizadas en la

concentración crítica71,72. El catálogo de la OMS versiones 1 y 2 (refs.73,74) proporciona una

lista de mutaciones basada en la confianza de su asociación con el fenotipo de resistencia

Nature Reviews Imprimadores de enfermedades| (2024) 10:22 7

aVisión tradicional del desarrollo de la resistencia genómica adquirida a los medicamentos.

Resistente a rifampicina Recién mutadotuberculosis con

sensible a las drogas

bResistencia genómica adquirida mediante bombas e lux.

CResistencia adquirida a través de mecanismos epigenéticos (no codificantes de ADN)

histona Metilación o acetilación del ADN,

Tejido pulmonar de apariencia normal Pared de

Desajuste farmacocinético y generación penetración

miFactores psicosociales y programáticos que impulsan la resistencia

FResistencia primaria o transmitida con amplificación de la epidemia.

Búsqueda pasiva de casos Potencial de transmisión

• Retraso diagnóstico de meses a años.

Nature Reviews Imprimadores de enfermedades| (2024) 10:22 8

concentración inhibidora mínima).mi, Psicosocial y

Nature Reviews Imprimadores de enfermedades| (2024) 10:22 9

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