Medicina Intensiva 46 (2022) 700---710

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PUESTA AL DÍA EN MEDICINA INTENSIVA: INFECCIONES GRAVES POR GRAMNEGATIVOS

MULTIRRESISTENTES

Tratamiento de infecciones graves

por Acinetobacter baumannii
R. Reina a,b,∗ , C. León-Moya c y J. Garnacho-Montero c
a
Cátedra Terapia Intensiva, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de La Plata, La Plata, Provincia de Buenos Aires,
Argentina
b
Sociedad Argentina de Terapia Intensiva (SATI), La Plata, Provincia de Buenos Aires, Argentina
c
Unidad Clínica de Cuidados Intensivos, Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla, España

Recibido el 21 de junio de 2022; aceptado el 11 de agosto de 2022

Disponible en Internet el 11 de octubre de 2022

PALABRAS CLAVE Resumen El Acinetobacter baumannii es un patógeno gramnegativo, multirresistente (MR)

Acinetobacter; que causa infecciones nosocomiales, especialmente en las unidades de cuidados intensivos (UCI)
Multirresistentes; y en los pacientes inmunocomprometidos. El A. baumannii ha desarrollado una resistencia anti-
Infección; biótica de amplio espectro, asociada con alta tasa de mortalidad entre los pacientes infectados
Neumonía; comparada con las otras especies de Acinetobacter no baumannii. En relación con el impacto
Antibióticos clínico, las cepas resistentes están asociadas con incremento de la estadía hospitalaria y de
la mortalidad. El A. baumannii puede causar diferentes infecciones, especialmente neumonía
asociada a la ventilación mecánica, bacteriemia, e infección de piel y partes blandas, entre
otras. Los factores de riesgo más frecuentes para la adquisición de A. baumannii MR son el uso
previo de antibióticos, la asistencia respiratoria mecánica, la estadía en la UCI y en el hospital,
la severidad de la enfermedad y el uso de dispositivos médicos. Los esfuerzos actuales están
focalizados en determinar todos los mecanismos de resistencia descritos en el A. baumannii,
con el objetivo de identificar esquemas terapéuticos más efectivos.
© 2022 Publicado por Elsevier España, S.L.U.

KEYWORDS Treatment of Acinetobacter baumannii severe infections

Acinetobacter;
Multidrug-resistant; Abstract Acinetobacter baumannii is a Gram-negative, multidrug-resistant (MDR) pathogen
Infection; that causes nosocomial infections, especially in intensive care units (ICUs) and immunocom-
Pneumonia; promised patients. A. baumannii has developed a broad spectrum of antimicrobial resistance,
Antibiotics associated with a higher mortality rate among infected patients compared with other non-
baumannii species. In terms of clinical impact, resistant strains are associated with increases
in both in-hospital length of stay and mortality. A. baumannii can cause a variety of infections,
especially ventilator-associated pneumonia, bacteremia, and skin wound infections, among
others. The most common risk factors for the acquisition of MDR A. baumannii are previous
∗ Autor para correspondencia.
Correo electrónico: rosireina@gmail.com (R. Reina).

https://doi.org/10.1016/j.medin.2022.08.003
0210-5691/© 2022 Publicado por Elsevier España, S.L.U.
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antibiotic use, mechanical ventilation, length of ICU and hospital stay, severity of illness, and
use of medical devices. Current efforts are focused on addressing all the antimicrobial resistance
mechanisms described in A. baumannii, with the objective of identifying the most promising
therapeutic scheme.
© 2022 Published by Elsevier España, S.L.U.

Introducción Una de las herramientas más importantes del AB para

generar resistencia es su impresionante plasticidad genética
La resistencia antimicrobiana de la mayoría de los microor- que le facilita una rápida mutación genética y reacomoda-
ganismos conlleva una grave amenaza mundial a la salud, ción. Además, el AB puede formar biofilm y de esta forma
incrementando los costos, prolongando la estadía hospi- prolongar su sobrevida en los dispositivos médicos, como
talaria, y aumentando la mortalidad de los pacientes. La tubos endotraqueales, catéteres, entre otros3 .
Organización Mundial de la Salud (OMS) ha lanzado una Resistencia a los betalactámicos: el AB muestra resis-
fuerte alerta sobre esta amenaza, incluyendo al Acinetobac- tencia a los betalactámicos, a través de los diferentes
ter baumannii (AB) resistente a los carbapémicos, junto con mecanismos anteriormente mencionados (inactivación por
la Pseudomonas aeruginosa resistente a los carbapenémicos hidrólisis, incrementos del eflujo, disminución del influjo
y las Enterobacteriaceae resistentes a los carbapenémicos y protección del ATB). Los diferentes tipos de mecanis-
y productoras de betalactamasas de espectro extendido mos de resistencia a betalactámicos se muestran en la
(BLEE), dentro de la lista de «patógenos de prioridad 1 o tabla 1 3 .
crítica» multirresistentes a los antibióticos y peligrosos para Resistencia a las polimixinas B y E (colistina): el AB pre-
la salud humana, y prioritarios para la Investigación y Des- senta una membrana externa semipermeable a la inserción
arrrollo (I+D) de nuevos antibióticos1 . de elementos esenciales y para el clearance de componentes
Una reciente revisión realizada en 204 países determinó tóxicos. Los lipopolisacáridos (LPS) residen en la superficie
seis patógenos principales asociados con la multirresis- externa y contienen lípido A hidrofóbico con carga nega-
tencia (Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Klebsiella tiva, el cual interactúa con los cationes lipopéptidos no
pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Acinetobacter ribosómicos de las polimixinas. Esta interacción resulta en
baumannii y Pseudomonas aeruginosa), responsables de desestabilización de la membrana externa, captación de las
929.000 (660.000-1.270.000) muertes atribuibles, y de 3,57 polimixinas en el periplasma, e incremento de la permea-
millones (2,62-4,78) muertes asociadas a la multirresisten- bilidad por alteración de la integridad tanto de la parte
cia en el 2019. El porcentaje de aislados de AB resistentes a interna como externa de la membrana. Aunque se desco-
los carbapenémicos en estos países fue del 60 al 80%, espe- noce el mecanismo de acción exacto, la parte hidrofóbica de
cialmente en los países asiáticos y en los de bajos y medianos las polimixinas parece ser crucial para la inducción del daño
ingresos2 . de la membrana, sugiriendo un modo de acción tipo deter-
El AB es un bacilo gramnegativo no fermentador, causante gente (detergent-like). Los mecanismos de resistencia a las
de infecciones intrahospitalarias graves e invasivas, asocia- polimixinas incluyen: (a) alteración del ATB por modificación
das con alta mortalidad. El cambio epidemiólogico del AB del lípido A de los LPS debido a mutaciones genéticas; (b)
hacia la multirresistencia o la panresistencia antibiótica es, mutaciones de genes esenciales para la biosíntesis del lípido
actualmente, un gran desafío que deja a los médicos con A y asociado con deficiencia del lípido A; (c) expresiones
muy pocas opciones de tratamiento3 . asociadas con defectos en la permeabilidad y en la resis-
tencia osmótica de la membrana externa, promoviendo una
marcada elevación de la concentración inhibitoria mínima
Mecanismos de resistencia antibiótica (CIM) a las polimixinas; (d) concentración insuficiente de
cofactores constitucionales para la formación de los LPS,
Los mecanismos de resistencia a los antibióticos pueden ser esenciales para la sensibilidad a las polimixinas; y (e) bom-
a través de tres mecanismos principales: bas de eflujo4 .
Resistencia a los aminoglucósidos (AG): es una resisten-
1. Control del transporte del antibiótico (ATB) a través de cia adquirida. Esta resistencia ocurre por tres mecanismos
las membranas (reducción de la permeabilidad por pori- diferentes1 : enzima que modifica a los aminoglucósidos que
nas, incremento del eflujo o disminución del influjo del debilitan la capacidad de unión de los AG2 ; alteración del
ATB). sitio objetivo de la metiltransferasa 16S rRNA3 ; y limitación
2. Protección de la bacteria al efecto del ATB a través de de la captación del AG por pérdida de la permeabilidad o
mutaciones genéticas o modificaciones postranslacional, sobrerreactivación de las bombas de eflujo5 .
que modifican el objetivo del ATB. Resistencia a sulbactam: la resistencia al sulbactam
3. Inactivación enzimática del ATB por mecanismos de no es totalmente conocida, pero parece ser fundamental-
hidrólisis o modificación ATB. mente producida por mutación de la proteína que une a la

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Tabla 1 A. baumannii. Mecanismos de Resistencia a betalactámicos3

Betalactamasa Variantes Perfil de resistencia
Clase A Betalactamasas de amplio espectro: Penicilinas
TEM-1, TEM-2
CARB-5, VEB-1, PER-1, PER-2, Cefalosporinas de espectro
TEM-92, TEM-116. SHV-5, SHV-12, extendido, aztreonam
CTX-M-2, CTX-M-43 Carbapenémicos, penicilinas,
Carbapenemasas KPC cefalosporinas, aztreonam
Clase B Carbapenemasas IMP, VIM, SPM, SIM y Carbapenémicos, penicilinas,
NDM cefalosporinas, no hidrolizan el
aztreonam
Clase D Carbapenemasas: OXA-23, OXA-24, Carbapenémicos, penicilinas,
OXA-58, OXA-51 cefalosporinas, más débil para
cefalosporinas de 3◦ y de 4◦
generación

penicilina (PBP); la producción de betalactamasas también a que los ATB nebulizados (especialmente colistina y ami-
puede contribuir al desarrollo de resistencia5,6 . noglucósidos) logran importantes concentraciones a nivel
pulmonar (hasta 100 veces por encima de la CIM del AB) con
casi nula difusión al plasma, minimizando los eventos adver-
Infecciones clínicas por A. baumannii sos de estos ATB. Aunque la evidencia aún es de baja calidad,
los ATB nebulizados han logrado erradicación bacteriana y
Neumonía por A. baumannii mejoría clínica sin impacto en la mortalidad12,13 .

La neumonía intrahospitalaria (NIH) y la neumonía asociada

a la ventilación mecánica (NAVM) por AB suelen ser fre- Bacteriemia por A. baumannii
cuentes (40 al 95%), están asociadas con una evolución
desfavorable, mayor hospitalización y costos y una mor- Diferentes series establecen una incidencia de bacteriemia
talidad global del 45 al 85%6 . Lamentablemente, el AB es por AB entre el 36 y el 64%, con una tasa de mortalidad
altamente resistente a la mayoría de los ATB habitualmente cruda del 34-43,4%, y con una mortalidad atribuible que
disponibles quedando unos pocos ATB como colistina, tige- puede llegar al 58,6%14 .Uno de los factores de riesgo para la
ciclina y sulbactam para su tratamiento. Los carbapenemes, bacteriemia es el alto uso de procedimientos o dispositivos
frecuentemente en combinación con otros ATB, son funda- invasivos en estos pacientes, como intubación orotraqueal
mentales integrantes del tratamiento de infecciones graves; y asistencia respiratoria mecánica (ARM), catéter venoso
sin embargo, en los últimos años se ha visto un incremento en central (CVC), catéter arterial, sonda vesical (SV), sonda
cepas de AB resistentes a los carbapenemes, especialmente, nasogástrica (SNG), drenajes de tórax o abdominal, entre
al meropenem7,8 . otros. En un metaanálisis, Zhou et al. definieron los siguien-
El AB tiene una alta capacidad de formar biofilm en tes odds ratio (OR) para la bacteriemia por AB: ARM: OR 4,79
el tubo endotraqueal donde se hace muy difícil la lle- (IC 95% 3,09-7,43); CVC: OR 6,25 (IC 95% 2,58-15,11); SV: OR
gada de los ATB, facilitando su lento crecimiento y mayor 2,55 (IC 95% 1,49-4,36); y SNG: OR 4,70 (IC 95% 2,79-7,91)15 .
riesgo de NAVM. Es común la colonización bacteriana del Por lo tanto, una de las conductas más importantes para dis-
tubo endotraqueal o traqueobronquitis asociada a venti- minuir las bacteriemias sería limitar al menor tiempo posible
lación mecánica (TBAVM), con incremento de la secreción los procedimientos invasivos.
purulenta e inflamación del tracto respiratorio inferior9 . El inicio de un tratamiento ATB apropiado precoz reduce
La TBAVM y la NAVM pueden tener presentación clínica y significativamente la mortalidad por AB, especialmente en
criterios diagnósticos muy similares, excepto que la NAVM los pacientes más graves14 .
requiere de infiltrados nuevos o persistentes en la radiogra-
fía de tórax para su diagnóstico. Debido a esta similitud, y a
veces por la difícil distinción diagnóstica (por infiltrados de Tratamiento antibiótico de infecciones graves
causa extrapulmonar que puede confundir con una NAVM),
algunos autores consideran que la TBAVM podría represen-
por A. baumannii
tar un proceso previo al desarrollo de la NAVM y debería ser
tratada con ATB. Sin embargo, existen controversias sobre Antimicrobianos de elección
si iniciar o no un tratamiento ATB cuando el paciente pre-
senta TBAVM, debido al riesgo de prolongar o incrementar la El tratamiento antimicrobiano inapropiado claramente ha
infección por organismos multirresistentes, además de que sido asociado a mayor mortalidad en las infecciones graves
no está claro del impacto que podría tener este tratamiento por A. baumannii (AB). Frente a AB con alta resistencia a
en la evolución del paciente10,11 . El manejo de la TBAVM con los carbapenemes, estos no parecieran ser la mejor opción
ATB nebulizados se presenta como una mejor opción, debido dentro de un esquema de tratamiento antimicrobiano7,16 .

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Tabla 2 Puntos de corte (breakpoints) de colistina para A. Tabla 3 Dosis de CMS según Cl. Creatinina, para concen-
baumannii tración de colistin plasmático de 2 mg/L20
Sensibilidad CIM Resistencia CIM Dosis de carga, independiente de CI. Creatinina: 4-5 mg/kg
o 9-10 millones UI
CLSI ≤ 2 mg/L ≥ 4 mg/L
EUCAST ≤ 2 mg/L > 2 mg/L CI. Creatinina CBA, mg/día Millones UI/día
mL/min
0 130 3,95
Polimixinas 5 a < 10 145 4,40
10 a < 20 160 4,85
Las polimixinas son los antimicrobianos con la mayor acti- 20 a < 30 175 5,30
vidad in vitro contra el A. baumannii. Existen dos tipos: 30 a < 40 195 5,90
polimixina B y polimixina E (colistina), con estructuras y 40 a < 50 220 6,65
actividad antibacteriana in vitro similares, pero con dife- 50 a < 60 245 7,40
rentes propiedades farmacológicas. El punto de corte de la 60 a < 70 275 8,35
concentración inhibitoria mínima (CIM) para considerar la 70 a < 80 300 9,00
sensibilidad antibacteriana es similar para ambas polimixi- 80 a < 90 340 10,3
nas: ≤ 2 mg/L, según el Clinical and Laboratory Standards ≥ 90 360 10,9
Institute (CLSI) y el European Committee on Antimicrobial Cl: clearance; CMS: colistinametanosulfonato; CBA: actividad de
Susceptibility Testing (EUCAST)17---19 . El mecanismo de acción colistina base.
de las polimixinas sería, en parte, disrupción o ruptura de las
membranas externa e interna de la bacteria a través de un Tabla 4 Dosis adicional de colistin, según la terapia reem-
mecanismo de autocaptación, inicialmente con unión de las plazo renal20
polimixinas con carga positiva que se une a la carga negativa
de los lipopolisacáridos (LPS) de la membrana externa de la a. Hemodiálisis intermitente (HDI) (≈ 3-4 horas duración):
bacteria vía interacciones electrostáticas e hidrofóbicas. * Día no HDI: 130 mg o 3,95 millones UI
Polimixina E o colistina: actualmente, la polimixina E o * Día HDI: dosis extra posterior HDI:
colistina es la polimixina más frecuentemente utilizada para HDI 3 horas: 40 mg o 1.2 millones UI
el tratamiento de infecciones por AB, y con la que se han HDI 4 horas: 50 mg o 1.6 millones UI
realizado la mayoría de los estudios. El CLSI y el EUCAST18,19 b. Terapias dialíticas lentas (8-10 horas duración) (SLED:
definen igual punto de corte de la CIM para la sensibilidad Sustained Low-Efficiency Dialysis):
pero diferentes para la resistencia (tabla 2). * Adicionar 10% de la dosis basal x cada 1 h de diálisis: ≈
De acuerdo a las International Consensus Guidelines 260 mg/d (130 + 130) o 7,9 millones UI/día, repartidos
for the Optimal Use of the Polymyxins20 , se recomienda c/12 horas
emplear polimixina B excepto en caso de infecciones del c. Terapia reemplazo renal continua (CRRT) (durante 24
tracto urinario. horas duración)
Se administra como colistina metanosulfonato sódico * 440 mg/d o 13.3 millones UI/día, repartidos c/12 horas
(CMS), una prodroga inactiva que se hidroliza a colistina
base, su forma activa, en los tejidos.
El 70% de la CMS administrada se excreta a nivel tubular mantenimiento deben ajustarse a la función renal para
renal, quedando solo el 30% que se hidrolizará a colistina mantener una CPB entre 2 y 3 mg/L. En los pacientes hiper-
base. En este proceso, la colistina base también sufrirá filtrantes (filtrado glomerular mayor de 130 mL/min) y en los
excreción renal y extrarrenal, mientras alcanza el tejido pacientes con terapias continuas de reemplazo renal puede
infectado17 . Un factor importante de confusión sobre el uso filtrarse colistina base en exceso, disminuyendo ostensible-
efectivo del CMS es la diferencia en la terminología acerca mente la CPB sugerida, y llegando a requerirse iguales dosis
de la dosis de administración, expresadas en Unidad Interna- que las administradas a pacientes con función renal nor-
cional (UI) o en mg, dependiendo de los países. En general, mal. Además, se debe tener presente la variabilidad intra
un millón de UI de CMS es igual a 80 mg de CMS o 34 mg paciente de la función renal, que puede mejorar o empeo-
de colistina base. Luego de la administración endovenosa rar durante el tratamiento, requiriendo modificaciones de
de la CMS, la colistina base se va formando lentamente, las dosis16,17,20 .
en aproximadamente 36 a 48 h, para alcanzar la concen- En las tabla 3 y tabla 4 se resumen las recomendaciones
tración plasmática bactericida (CPB) estable mínima de 2 de las International Consensus Guidelines for the Optimal
mg/L, administrada cada 8 h en pacientes con buena fun- Use of the Polymyxins20 .
ción renal. Esta baja concentración inicial de la colistina Polimixina B (PMB): se administra directamente como su
base formada ha sido un desafío en definir la dosis óptima forma activa. En diferentes países también se puede expre-
de CMS y su forma de administración. Para contrarrestar sar en mg o en UI, considerándose 1 mg = 10.000 UI.
este efecto lento de formación de la colistina, se sugiere Comparada con la CMS, solo unos pocos estudios
una dosis de carga de 9-10 millones UI o de 4-5 mg/kg, y pequeños han evaluado la farmacocinética de la PMB
luego continuar con dosis de mantenimiento de 9-10 millo- luego de la administración endovenosa. Su eliminación es
nes UI/día o de 4-5 mg/kg/día, repartidos cada 12 h. La dosis fundamentalmente por vía no renal, con < 1% recupe-
de carga es independiente de la función renal. Las dosis de rada sin cambios en la orina. La función renal no afecta

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marcadamente la concentración plasmática de la PMB y no infecciones complicadas de la cavidad abdominal, de infec-

debería ser usada para ajustar la dosis21 . Similar a la colis- ciones cutáneas y sus anexos, y de neumonía de la
tina, la PMB es removida durante la diálisis; sin embargo, no comunidad; no tiene indicación para infecciones bacteriémi-
se recomiendan ajustes de las dosis en pacientes con terapia cas y urinarias. La FDA publicó un alerta sobre el incremento
de reemplazo renal debido a datos clínicos limitados22 . en el riesgo de mortalidad de la tigecilina comparada con
La mayoría de los estudios que evalúan la farmaco- otros ATB para tratar infecciones graves similares. Este
dinamia de las polimixinas han sido realizados usando la mayor riesgo de muerte fue más claro en pacientes con
colistina. La colistina muestra una rápida actividad de neumonía severa intrahospitalaria (NIH) y con neumonía aso-
muerte bacteriana dependiente de la concentración contra ciada a la ventilación mecánica (NAVM), por lo que no fue
el AB y la P. aeruginosa, con mínimo efecto postantibiótico. aprobada para el tratamiento de estas neumonías41 .
Sin embargo, el mejor parámetro que describe su actividad La dosis estándar recomendada es: carga de 100 mg,
antimicrobiana (índice PK/PD) es la relación del área bajo la seguida por 50 mg cada 12 h. Recientemente, algunos auto-
curva tiempo-concentración libre sobre la CIM (fAUC/CIM)23 . res han sugerido administrar dosis doble (carga de 200 mg,
A pesar de una rápida muerte inicial, el recrecimiento puede seguida por 100 mg cada 12 h) para optimizar el efecto anti-
ocurrir muy rápidamente (tan temprano como dentro de las bacteriano y alcanzar la cura clínica en pacientes obesos,
dos horas de la exposición inicial)23---26 . En los pacientes con con NIH, y con NAVM42,43 . En los pacientes con neumonía
buena función renal, es muy probable que la administración grave (NIH, NAVM) estas altas dosis estuvieron asociadas con
de PMB genere mayores concentraciones plasmáticas sobre una mejor evolución, debido a que las concentraciones de
la CIM que la CMS porque: (a) la función renal influencia la tigeciclina en el líquido endotelial pulmonar son insuficien-
distribución de la CMS pero no de la PMB; y (b) la conversión tes con las dosis estándares, especialmente para infecciones
a colistina in vivo es lenta e incompleta. con AB con una CIM mayor a 2 mg/L, usualmente en combina-
La PMB muestra una farmacodinamia muy similar a la ción con otro antibiótico. A estas dosis doble, la tigeciclina
colistina, con similar efecto rápido de muerte contra el AB, fue bien tolerada, sin toxicidad relevante43 .
la K. pneumoniae y la P. aeruginosa in vitro, seguido por un
rápido recrecimiento27---29 . En las cepas heterorresistentes a Sulbactam
las polimixinas, la amplificación de las subpoblaciones resis-
tentes a las polimixinas ha demostrado jugar un importante
Es un inhibidor de betalactamasas, con actividad bactericida
rol en la rápida emergencia de resistencia30---32 .
contra varias cepas de AB multirresistentes a otros fármacos.
Toxicidad de las polimixinas: la nefrotoxicidad es el
Se comercializa fundamentalmente en combinación con un
efecto adverso más común y dosis limitante del uso endo-
betalactámico, como ampicilina-sulbactam o cefoperazona-
venoso, con una incidencia de hasta el 60%33,34 . La PMB y
sulbactam. Su rol más importante es su unión irreversible a
la colistina se acumulan en la célula tubular renal posi-
los sitios activos de las enzimas producidas por el patógeno
blemente a través de mecanismos de captación activos
y así bloquear la actividad de la betalactamasa contra el
mediados por megalina y transportadores PEPT235,36 . Estas
betalactámico. La propiedad antimicrobiana que distingue
concentraciones extremadamente altas en las células tubu-
al sulbactam de otros inhibidores de betalactamasas es su
lar renal causan cambios dramáticos en la morfología de las
actividad contra el AB.
mitocondrias, pérdida del potencial de membrana citoplas-
El sulbactam es considerado un ATB con actividad anti-
mática, apoptosis y parada del ciclo celular. El mecanismo
bacteriana tiempo dependiente, es decir, que el parámetro
preciso de la captación de las polimixinas por la célula
farmacocinético/farmacodinámico (PK/PD) que mejor se
tubular y posterior muerte celular aún permanece poco
correlaciona con su eficacia es el porcentaje durante el cual
conocido37,38 .
la droga libre permanece por más del 50% del intervalo de
dosis por encima de la CIM del AB. Para lograr esta eficacia,
Colistina nebulizada la mejor forma de administrar el sulbactam es en una infu-
sión prolongada de cuatro horas de duración de cada dosis44 .
Varios estudios evaluaron el uso de colistina nebulizada vs. Por lo tanto, la dosis sugerida, especialmente para los ais-
combinación de colistina nebulizada más colistina endove- lados menos sensibles (CIM de hasta 8 mg/L), es de 3 g de
nosa vs. colistina endovenosa solo para neumonía asociada sulbactam cada ocho horas en una infusión prolongada de
al respirador, lográndose una mayor cura clínica con colistina cuatro horas de duración16,44 .
nebulizada sobre las otras dos opciones. La colistina nebu-
lizada alcanza altas concentraciones en el líquido alveolar Cefiderocol
(de hasta 100 veces sobre la CIM del AB), logrando la muerte
bacteriana en pocas horas, con nula difusión al plasma (baja
El cefiderocol es una cefalosporina siderófora con un meca-
toxicidad). Estas concentraciones son imposibles de alcanzar
nismo peculiar de entrada a través de la membrana celular
con la administración endovenosa sin exponer al paciente a
externa de los patógenos gramnegativos. Cefiderocol, uti-
una mayor toxicidad39,40 .
liza el sistema de absorción de hierro de la propia bacteria
para acceder al interior la misma. Tienen una potente activi-
Tigeciclina dad frente a una amplia actividad contra Enterobacteriales
y bacilos gramnegativos no fermentadores, como Pseudomo-
Es una glicilciclina con efecto sobre bacilos gramnegati- nas aeruginosa y Acinetobacter baumannii, incluidas cepas
vos y cocos positivos. Sin embargo, solo posee autorización resistentes a carbapenemes. Esta nueva cefalosporina no
de la U.S. Food and Drug Administration (FDA) para es afectada por las metalobetalactamasas tipo VIM o NDM,

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definitiva de adecuados ensayos controlados aleatorizados,

la mayoría de los estudios son observacionales. López-Cortés
et al.51 evaluaron 101 pacientes con sepsis por AB mul-
tirresistente en 28 hospitales españoles: el 67,3% de los
pacientes recibieron monoterapia vs. el 32,7% que reci-
bió terapia combinada. La neumonía fue la infección más
frecuente (50,5%), y de estas, el 68,6% fueron NAVM. La
colistina (67,6%) y los carbapenemes (14,7%) fueron los ATB
más comúnmente utilizados en la monoterapia; en cambio,
colistina más tigeciclina (27,3%), y carbapenemes más tige-
Figura 1 Mortalidad cruda en infecciones por A. baumanii en ciclina (12.1%) fueron las combinaciones más frecuentes. En
dos ensayos clínicos y un estudio observacional: tratamiento con el análisis multivariado, la sobrevida a los 30 días no mos-
cefiderocol vs tratamiento comparador (ver texto). tró diferencias entre ambos esquemas: monoterapia 23,5%
y terapia combinada 24,2%.
En la tabla 5 se resumen los resultados de seis estu-
así como por las carbapenemasas de la clase D (OXA-23 u
dios, aleatorizados que evaluaron la monoterapia (MT)
OXA-51) que son los principales mecanismos enzimáticos que
vs. la terapia combinada (TC) en infecciones por AB
posee el AB para inactivar los betalactámicos45 .
multirresistente52---57 . Algunos autores encontraron un 20%
El estudio CREDIBLE46 es un ensayo clínico abierto fase
de antagonismo in vitro entre los antibióticos estudia-
3, para describir la eficacia y seguridad de cefiderocol o de
dos, como colistina, tigeciclina, meropenem, sulbactam o
la mejor terapia disponible (MTD) para el tratamiento de un
aminoglucósidos58 .
amplio espectro de infecciones graves causadas por patóge-
Como se evidencia en estos estudios, el tratamiento ATB
nos resistentes a carbapanémicos, independientemente del
de los AB multirresistentes es un gran desafío, especial-
sitio de infección. Aunque los resultados clínicos y micro-
mente en las infecciones graves; no hay un claro régimen
biológicos fueron globalmente similares entre cefiderocol y
de ATB «estándar de cuidado (standard of care)», con el
la MTD, en el subgrupo de pacientes con infecciones por A.
cual estimar la efectividad de los diferentes regímenes de
baumannii la mortalidad fue superior en el grupo tratado
tratamiento. Los AB que muestran resistencia a los carba-
con cefiderocol que en el grupo que recibió la MTD (50 vs.
penemes generalmente podrían también haber ya adquirido
18%) (fig. 1).
resistencia a la mayoría de los ATB que se consideraran acti-
Por el contrario, el estudio APEKS-NP es un ensayo
vos (sulbactam, aminoglucósidos, fluoroquinolonas)59 .
clínico doble ciego que evaluó cefiderocol frente a mero-
Las recientes guías IDSA59 sugieren que un tratamiento
penem en pacientes con neumonía nosocomial por bacilos
ATB con un solo agente activo podría ser suficiente para
gramnegativos47 . En el mismo se demostró la no inferioridad
infecciones leves causadas por AB resistente a carba-
del cefiderocol y al realizar el subanálisis de los pacientes
penemes (AB-RCB), de preferencia ampicilina/sulbactam.
con neumonía por AB no hubo diferencias entre los dos gru-
Mientras que recomiendan una terapia combinada en infec-
pos ni en mortalidad a los 14 días (objetivo primario del
ciones moderadas a severas con al menos dos ATB con
estudio) ni en los otros objetivos secundarios (fig. 1).
actividad in vitro, con datos clínicos de moderada eviden-
Con base en los resultados de estos estudios, princi-
cia, al menos hasta que se observe una adecuada respuesta
palmente el CREDIBLE, tanto las guías europeas (ESCMID y
clínica.
ESICM) como las guías americanas de la IDSA desaconsejan el
En las últimas guías de la ESCMID recientemente
uso de cefiderocol en infecciones por AB y si se emplea por
publicadas60 definieron las siguientes recomendaciones en
falta de otros recursos recomiendan se administre, siem-
relación al tratamiento ATB para infecciones por AB resis-
pre que sea posible, en tratamiento combinado con otro
tentes a carbapenemes (AB-RCB):
antibiótico activo in vitro48,49 .
Más recientemente, un estudio observacional retrospec-
a. No recomiendan terapia combinada de polimixinas más
tivo ha reportado la experiencia con cefiderocol en el
meropenem (fuerte recomendación en contra de su uso,
tratamiento de infecciones graves por AB (79 pacientes con
alta certeza de la evidencia), ni combinación de polimi-
bacteriemia, 35 con NAVM y 10 con otro tipo de infecciones)
xina más rifampicina (fuerte recomendación en contra de
en un hospital italiano50 . Se compararon 47 pacientes trata-
su uso, evidencia de moderada certeza).
dos con cefiderocol (32% en monoterapia) con 77 pacientes
b. Para infecciones graves y con alto riesgo de AB-RCB,
que recibieron un tratamiento basado en colistina (solo 17%
sugieren terapia combinada que incluya dos ATB acti-
en monoterapia). La mortalidad a los 30 días fue significati-
vos in vitro entre los ATB disponibles (polimixinas,
vamente superior en el grupo que recibió colistina (55.8 vs.
aminoglucósidos, tigeciclina, sulbactam) (recomenda-
34%, p = 0,018) identificando el análisis multivariante como
ción condicional para su uso, evidencia de muy baja
factor protector de mortalidad el recibir tratamiento con
certeza).
cefiderocol. Como era esperado, el desarrollo de nefrotoxi-
c. Para infecciones por AB-RCB con CIM al meropenem ≤
cidad fue más frecuente en el grupo de colistina.
8 mg/L consideran terapia combinada de carbapenemes
usando dosis alta en infusión prolongada o extendida
Monoterapia o terapia combinada (recomendación de buenas prácticas, opinión de exper-
tos).
El beneficio clínico de la monoterapia vs. la terapia combi- d. Para pacientes con neumonía intrahospitalaria y NAVM
nada es aún tema de debate, debido a la falta de evidencia por AB-RCB sensibles a sulbactam, sugieren ampicilina/

705
 R. Reina, C. León-Moya and J. Garnacho-Montero

Tabla 5 Monoterapia vs. terapia combinada. Estudios randomizados, aleatorizados

Estudio, año (Ref.) Población Tratamiento Resultados
52
Paul M et al., 2018 406 pacientes con neumonía Colistin (MT) vs. colistin MT vs. TC: no diferencia
o bacteriemia por BGN más Meropenem (TC) significativa en fallo clínico
resistentes a y mortalidad a los 14 días:
carbapenemes; 77% fueron 79 vs. 73%. Resultados
por AB similares entre pacientes
con infección por AB.
Durante-Mangoni E et al., 210 pacientes con Colistin (MT) vs. colistin MT vs. TC: mortalidad no
201353 infecciones por AB más rifampicina (TC) diferencia a los 30 días
(42,9 vs. 43,3%). Diferencia
significativa en erradicación
microbiológica en TC; (p =
0,034)
Aydemir H et al., 201354 43 pacientes con NAVM por Colistin (MT) vs. colistin MT vs. TC: mortalidad no
AB más rifampicina (TC) diferente: 63,6 vs. 38,1% (p
= 0,017); Diferencia en
tiempo a la erradicación
microbiológica: 4,5 ± 1,7
días vs. 3,1 ± 0,5 días; (p =
0,029)
Park HJ et al., 201955 9 pacientes con neumonía Colistin (MT) vs. colistin MT vs. TC:
por AB más rifampicina (TC) no diferencia en cura clínica
(80 vs. 66,7%; p > 0,99) ni
en respuesta microbiológica
(40 vs. 100%; p = 0,19)
Makris D et al., 201856 39 pacientes con NAVM por Colistin (MT) vs. colistin más MT vs. TC:
AB ampicilina/sulbactam (TC) diferencia en cura clínica
(15,8 vs. 70%; p = 0,001).
No diferencia en mortalidad
ajustada a los 28 días (63,2
vs. 50%; p = 0,32)
Sirijatuphat R et al., 201457 94 pacientes con Infección Colistin (MT) vs. colistin MT vs. TC:
por AB; por neumonía en más fosfomicina (TC) No diferencia en mortalidad
78% de MT y en 74% de TC a los 28 días (53,8 vs.
44,2%; p = 0,50) ni en
respuesta clínica (56,4 vs.
62,8%; p = 0,65). Diferencia
significativa en erradicación
bacteriana (84,5 vs. 100%; p
= 0,023)
BGN: bacilo gramnegativo; MT: monoterapia; TC: terapia combinada; AB: A. baumannii; NAVM: neumonía asociada a ventilación mecánica.

sulbactam (recomendación condicional, evidencia de en combinación con un segundo agente fue el más efec-
baja certeza). tivo para reducir la mortalidad; la nefrotoxicidad fue menos
e. Para pacientes con AB-RCB resistente a sulbactam, reco- evidente en los regímenes con ampicilina/sulbactam que
miendan usar una polimixina o altas dosis de tigeciclina en los regímenes basados en polimixinas. Jung SY et al.
si muestran actividad in vitro (falta de evidencia para 62
publicaron su metaanálisis en 2017 incluyendo 23 estu-
recomendar un ATB de preferencia). dios observacionales o ensayos clínicos randomizados con
f. Recomiendan en contra del tratamiento con cefiderocol 2.118 pacientes; identificaron que el sulbactam fue el que
para AB-RCB (recomendación condicional en contra de su tuvo mayor impacto en reducir la mortalidad cuando se
uso, baja certeza de la evidencia). evaluaron regímenes basados en sulbactam vs. regímenes
basados en polimixinas o tetraciclinas; desafortunadamente
no pudieron comparar eventos adversos entre los diferentes
Dos metaanálisis han evaluado los resultados de datos esquemas.
observacionales y de ensayos clínicos randomizados de dife-
rentes tratamientos para infecciones por AB-RCB61,62 . En
Duración del tratamiento ATB
su metaanálisis publicado en 2021, Liu et al.61 incluyeron
18 estudios que sumaron 1.835 pacientes; encontraron que A pesar de que múltiples guidelines recomiendan acortar
ampicilina/sulbactam a dosis diaria máxima de 18 g por día la duración del tratamiento ATB debido al preocupante

706
 Medicina Intensiva 46 (2022) 700---710

incremento de la resistencia antimicrobiana, esto no se y mortalidad; sin embargo, la recurrencia fue significativa-
suele aplicar mayoritariamente en la vida real, especial- mente mayor en el grupo de ocho días vs. el de 15 días (40,6
mente en los pacientes con infecciones severas, muchas vs. 25,4%; p = 0,003), aunque la recurrencia por organismos
veces críticos, con shock, y con disfunción multiorgánica63 . multirresistentes fue significativamente menor en el grupo
En los últimos años se ha puesto énfasis en la disrupción de ocho días (42,1 vs. 62%; p = 0,04). Los autores conclu-
del microbioma intestinal que puede llevar a la colonización yeron que un tratamiento corto de ocho días es posible en
con organismos patógenos, y cómo esta situación puede ser pacientes con NAVM, incluso por bacilos gramnegativos no
un reservorio de resistencia antimicrobiana como, por ejem- fermentador
plo, resistencia a betalactámicos y a quinolonas mediada por En las guías de práctica clínica de la IDSA/ATS, un curso
plásmidos64 . corto de siete días, en lugar de un curso más largo, fue
Un reciente metaanálisis de 19 estudios aleatorizados fuertemente recomendado en neumonía intrahospitalaria y
que incluyeron 2.867 pacientes evaluó los resultados de en NAVM, incluso producidas por bacilos gramnegativos no
un tratamiento ATB corto vs. un tratamiento prolongado. fermentador como P. aeruginosa y A. baumannii71 .
No se encontró ninguna diferencia significativa en la cura En una revisión, Busch et al.72 definieron los siguientes
microbiológica, en la recurrencia de la infección, o en cursos de tratamiento ATB según el sitio de la infección:
la mortalidad a los 45, 60 y 180 días. La heterogeneidad
entre los estudios no fue significativa para estos diferentes a. Bacteriemia: 10 a 14 días.
resultados. Los autores concluyeron que un curso corto de b. Neumonía asociada a la ventilación mecánica (NAVM):
ATB puede ser seguro en los pacientes hospitalizados, con siete a 10 días.
infecciones frecuentes como neumonía, infección del tracto c. Neumonía adquirida en el hospital: siete a 10 días.
urinario, infección intraabdominal, y que se puede alcanzar d. Neumonía adquirida en la comunidad: cinco a siete días.
la resolución clínica y microbiológica sin efectos adversos e. Infección intraabdominal complicada: cinco a siete días.
sobre la mortalidad o la recurrencia65 . f. Infección urinaria complicada: cinco a siete días.
La duración óptima de un tratamiento ATB debe balan-
cear la eficacia o muerte antimicrobiana (bacterial killing) Finalmente, las guías de la Surviving Sepsis Campaign
y los efectos adversos de los ATB como la toxicidad o el des- 202173 , para los adultos con sepsis o shock séptico y ade-
arrollo de resistencia. Infecciones frecuentes en pacientes cuado control del foco, en relación con el manejo del
críticos inmunocompetentes se podrían tratar con un curso tratamiento ATB, sugieren:
corto de siete días o menos, siempre que sea con el ATB
activo o apropiado y a las dosis adecuadas, y con control a. Tratamiento ATB corto sobre un curso largo (recomenda-
del foco infeccioso cuando corresponde. La integración de ción débil, muy baja calidad de la evidencia).
diferentes parámetros como los signos clínicos de resolución b. De escalar el tratamiento ATB vs. continuar con una dura-
de la infección, biomarcadores, y el juicio clínico pueden ción fija recomendación débil, muy baja calidad de la
ayudar a definir la duración óptima del tratamiento ATB evidencia).
en infecciones severas causadas por organismos multirre- c. Usar procalcitonina más evaluación clínica sobre la eva-
sistentes o extremadamente resistentes que amenazan la luación clínica sola, para decidir cuándo suspender la
vida del paciente66 . Para los pacientes con una infección terapéutica (recomendación débil, baja calidad de la
confirmada, la duración del tratamiento ATB puede estar evidencia).
determinada por la interacción entre factores del huésped,
del patógeno y del ATB, y de otros prerrequisistos para
El riesgo de un curso largo de ATB fue evaluado por
definir un acortamiento del tratamiento, como: (i) mejo-
Curran et al.74 , en un metaanálisis de 71 estudios contro-
ría de los signos y síntomas clínicos; (ii) control adecuado y
lados randomizados (23.174 pacientes). Cada día de terapia
a tiempo del foco infeccioso; (iii) sensibilidad confirmada al
ATB estuvo asociada con 4% de incremento en el odds de
ATB administrado cuando se recibe el resultado bacterioló-
experimentar un evento adverso (OR 1,04, IC 95% 1,02-1,07).
gico (tratamiento empírico apropiado); y (iv) seguimiento
El odds diario de eventos adversos severos también se incre-
adecuado de la farmacocinética/farmacodinamia (PK/PD)
mentó (OR 1,09, IC 95% 1,00-1,19). El incremento diario del
de los ATB indicados66 .
odds de sobreinfección y de resistencia ATB fueron OR 0,98
La duración de la terapia ATB para las infecciones por AB
(0,92-1,06) y OR 1,03 (0,98-1,07), respectivamente.
no ha sido adecuadamente definida. En algunos estudios se
Estos datos permitirán balancear riesgos vs. beneficio
consideró un curso corto a un tratamiento menor a 10 días, y
cuando se decide por una terapéutica prolongada.
un curso largo al de igual o mayor a 10 días67,68 . Sin embargo,
otros estudios definieron tratamiento mayor de siete u ocho
días como un curso largo69 . Antibióticos en desarrollo
En un ya clásico trabajo, Chastre et al.70 compararon un
tratamiento ATB de ocho días (n = 197) vs. 15 días (n = 204) de Aunque el listado puede ser mayor, en este apartado se revi-
duración en pacientes con NAVM; sus resultados fueron: (i) san dos nuevas moléculas con actividad frente a AB si bien
igual evolución favorable y estadía en la UCI; (ii) igual mor- no cuentan aún con datos clínicos, especialmente la segunda
talidad (18,8 vs. 17,2%); (iii) igual tasa de recurrencia (28,9 de ellas.
vs. 26%), recaída (16,8 vs. 11,3%) y sobreinfección (19,8 Eravaciclina: pertenece al grupo de antibióticos de las
vs. 18,6%). Cuando se analizó el subgrupo de pacientes con tetraciclinas, por lo que inhibe la síntesis de la proteína
infección por P. aeruginosa y A. baumannii no hubo diferen- bacteriana mediante la unión a la subunidad 30S riboso-
cias con respecto a la estadía en la UCI, fallo multiorgánico mal. Posee una potente actividad de amplio espectro contra

707
 R. Reina, C. León-Moya and J. Garnacho-Montero

bacilos gramnegativos (excepto P. aeruginosa y Burkholde- Conflicto de intereses

ria spp.) y cocos grampositivos, incluidos los anaerobios,
así como patógenos bacterianos atípicos. Entre los bacilos Los autores eclaran no tener conflicto de intereses.
gramnegativos (BGN) presenta actividad frente a Entero-
bacterales productores de carbapenemasa (incluyendo KPC,
VIM, IMP, NDM y OXA-48), así como AB resistente a carba-
Bibliografía
penemes. Posee una potencia cuatro a ocho veces superior 1. OMS. La OMS publica la lista de las bacterias para las que se
a tigeciclina frente a AB75 . Existe muy escasa experiencia necesitan urgentemente nuevos antibióticos. [consultado Ago
clínica con este antibiótico en infecciones por AB. Es más, 2022]. Disponible en: https://www.who.int/es/news/item/27-
aunque según estos datos eravaciclina podría ser una alter- 02-2017-who-publishes-list-of-bacteria-for-which-new-
nativa válida en reciente estudio retrospectivo de pacientes antibiotics-are-urgently-needed.
con infecciones graves por AB no muestra resultados muy 2. Antimicrobial Resistance Collaborators. Global burden of bac-
favorables, especialmente en pacientes con bacteriemia en terial antimicrobial resistance in 2019: a systematic análisis.
los que la mortalidad fue superior en los tratados con era- Lancet. 2022;399:629---55.
vaciclina en comparación con los que recibieron la mejor 3. Dijkshoorn L, Nemec A, Seifert H. An increasing threat in hos-
pitals: Multidrug-resistant Acinetobacter baumannii. Nat Rev
terapia disponible76 .
Microbiol. 2007;5:939---51.
Durlobactam: es un nuevo inhibidor de amplio espec- 4. Moffatt JH, Harper M, Boyce JD. Mechanisms of Polymyxin Resis-
tro de las betalactamasas de tipo serina (clases A, C y D tance. Adv Exp Med Biol. 2019;1145:55---71.
de Ambler), que tiene además una débil actividad intrín- 5. Vázquez-López R, Solano-Gálvez SG, Vignon-Whaley JJJ, Abello
seca frente a AB. Durlobactam mejora la actividad de Vaamonde JA, Padró Alonzo LA, Rivera Reséndiz A, et al. Acine-
varios betalactámicos frente a AB, pero la combinación tobacter baumannii resistance: A real challenge for clinicians.
más potente se ha observado con otro inhibidor de beta- Antibiotics. 2020;9:205.
lactamasa, sulbactam. En un estudio reciente, la actividad 6. Mohd Sazlly Lim S, Zainal Abidin A, Liew SM, Roberts
in vitro de la combinación de durlobactam/sulbactam se JA, Sime FB. The global prevalence of multidrug-resistance
evaluó frente a 1.722 aislamientos clínicos de AB, reco- among Acinetobacter baumannii causing hospital-acquired
and ventilator-associated pneumonia and its associated mor-
lectados en los cinco continentes en 2016 y 2017. Más del
tality: A systematic review and meta-analysis. J Infect.
50% de estas muestras resultaron resistentes a los carbape- 2019;79:593---600.
némicos. Durlobactam/sulbactam mostró valores de CMI50 7. Amaya-Villar R, Garnacho-Montero J. How should we treat aci-
de uno, mientras que para sulbactam fue de 8 g/mL y una netobacter pneumonia? Curr Opin Crit Care. 2019;25:465---72.
CIM90 de 64 g/mL. En este estudio, la colistina fue el único 8. Nguyen N, Joshi SG. Carbapenem resistance in Acinetobac-
antimicrobiano tradicional con actividad similar a durlobac- ter baumannii, and their importance in hospital-acquired
tam/sulbactam 77 . En la actualidad faltan datos clínicos que infections: a scientific review. J Applied Microbiology.
demuestren la utilidad de esta combinación de inhibidores 2021;131:2715---38.
de betalactamasas en infecciones por AB. Se ha completado 9. Drinka P. Does Biofilm Formation Play a Role in Ventilator-
un ensayo clínico fase 3 (ATTACK) comparando durlobac- Associated Tracheobronchitis? Chest. 2009;136:1190---1.
10. Nseir S, Martin-Loeches I, Makris D, Jaillette E, Karvouniaris M,
tam/sulbactam con colistina en infecciones graves por AB.
Valles J, et al. Impact of appropriate antimicrobial treatment
Estos datos no están aún publicados, pero un reporte pre- on transition from ventilator-associated tracheobronchitis to
liminar comunica que se ha alcanzado el criterio de no ventilator-associated pneumonia. Critical Care. 2014;18:R129.
inferioridad en el objetivo primario (mortalidad cruda a los 11. Craven DE, Hudcova J, Craven KA, Scopa C, Lei Y. Antibiotic
28 días) 78 . treatment of ventilator-associated tracheobronchitis: to treat
or not to treat? Curr Opin Crit Care. 2014;20:532---41.
Conclusiones 12. Valachis A, Samonis G, Kofeteridis DP. The role of aerosolized
colistin in the treatment of ventilator-associated pneumo-
El A. baumannii es un bacilo gramnegativo no fermenta- nia: a systematic review and metaanalysis. Crit Care Med.
dor con alto grado de multirresistencia, que causa múltiples 2015;43:527---33.
infecciones nosocomiales graves, que está asociado con alta 13. Kollef MH, Ricard JD, Roux D, Francois B, Ischaki E, Rozgonyi Z,
morbimortalidad, especialmente en pacientes críticos, con et al. A randomized trial of the amikacin fosfomycin inhalation
shock séptico y falla multiorgánica. En las últimas décadas system for the adjunctive therapy of Gram-negative ventilator-
el A. baumannii reveló mayor resistencia contra múltiples associated pneumonia: IASIS trial. Chest. 2017;151:1239---46.
14. Lee YT, Kuo SC, Yang SP, Lin YT, Tseng FC, Chen TL, et al. Impact
ATB, incluso contra carbapenemes, a través de múltiples
of Appropriate Antimicrobial Therapy on Mortality Associated
mecanismos de resistencia que actualmente significan una With Acinetobacter baumannii Bacteremia: Relation to Severity
complicación y un enorme desafío al momento de decidir un of Infection. Clin Infect Dis. 2012;55:209---15.
esquema antibiótico efectivo, así como también la duración 15. Zhou HY, Yuan Z, Du YP. Prior use of four invasive procedures
del mismo. El entendimiento de estos mecanismos, así como increases the risk of Acinetobacter baumannii nosocomial bac-
de los factores de riesgo para el desarrollo de infecciones por teremia among patients in intensive care units: a systematic
AB son cruciales para disminuir su incidencia en las UCI y en review and meta-analysis. Int J Infect Dis. 2014;22:25---30.
el hospital, y llevar al mínimo la colonización y la prevención 16. Garnacho-Montero J, Timsit JF. Managing Acinetobacter bau-
de la transmisión de la infección por A. baumannii. mannii infections. Curr Opin Infect Dis. 2019;32:69---76.
17. Tran TB, Velkov T, Nation RL, Forrest A, Tsuji BT, Bergen PJ, et al.
Financiación Pharmacokinetics/pharmacodynamics of colistin and polymyxin
B: are we there yet? Int J Antimicrob Agents. 2016;48:592---7.
Los auotores declaran que este artículo no tiene financiación 18. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Tes-
ting. Colistin Breakpoints --- guidance document 2021.
ni becas.
708
 Medicina Intensiva 46 (2022) 700---710

[consultado Ago 2022]. Disponible en: https://www.eucast. in critically ill patients at a tertiary care medical center. Clin
org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST files/Guidance Infect Dis. 2013;57:1300---3.
documents/Colistin guidance 2021.pdf. 35. Suzuki T, Yamaguchi H, Ogura J, Kobayashi M, Yamada T, Iseki
19. Clinical and Laboratory Standards Institutes. Performance stan- K. Megalin contributes to kidney accumulation and nephro-
dards for antimicrobial susceptibility testing. [consultado Ago toxicity of colistin. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57:
2022]. Disponible en: https://clsi.org. 6319---24.
20. Tsuji BT, Pogue JM, Zavascki AP, Paul M, Daikos GL, Forrest A, 36. Lu X, Chan T, Xu C, Zhu L, Zhou QT, Roberts KD, et al. Human
et al. International Consensus Guidelines for the Optimal Use oligopeptide transporter 2 (PEPT2) mediates cellular uptake of
of the Polymyxins: Endorsed by the American College of Clini- polymyxins. J Antimicrob Chemother. 2016;71:403---12.
cal Pharmacy (ACCP), European Society of Clinical Microbiology 37. Azad MA, Finnin BA, Poudyal A, Davis K, Li J, Hill PA, et al.
and Infectious Diseases (ESCMID), Infectious Diseases Society of Polymyxin B induces apoptosis in kidney proximal tubular cells.
America (IDSA), International Society for Anti-infective Phar- Antimicrob Agents Chemother. 2013;57:4329---35.
macology (ISAP) Society of Critical Care Medicine (SCCM), and 38. Eadon MT, Hack BK, Alexander JJ, Xu C, Dolan ME, Cunning-
Society of Infectious Diseases Pharmacists (SIDP). Pharmacothe- ham PN. Cell cycle arrest in a model of colistin nephrotoxicity.
rapy. 2019;39:10---39. Physiol Genomics. 2013;45:877---88.
21. Zavascki AP, Goldani LZ, Li J, Nation RL. Polymyxin B for the 39. Vardakas KZ, Mavroudis AD, Georgiou M, Falagas ME. Intra-
treatment of multidrug-resistant pathogens: a critical review. J venous plus inhaled versus intravenous colistin monotherapy
Antimicrob Chemother. 2007;60:1206---15. for lower respiratory tract infections: A systematic review and
22. Sandri AM, Landersdorfer CB, Jacob J, Boniatti MM, Dalarosa meta-analysis. J Infect. 2018;76:321---7.
MG, Falci DR, et al. Population pharmacokinetics of intravenous 40. Zampieri FG, Nassar AP, Gusmao-Flores D, Taniguchi LU, Torres
polymyxin B in critically ill patients: implications for selection A, Ranzani OT. Nebulized antibiotics for ventilator-associated
of dosage regimens. Clin Infect Dis. 2013;57:524---31. pneumonia: a systematic review and meta-analysis. Critical
23. Cheah SE, Wang J, Nguyen VT, Turnidge JD, Li J, Nation RL. Care. 2015;19:150.
New pharmacokinetic/pharmacodynamic studies of systemica- 41. U.S. Food & Drug Administration (FDA). FDA Drug Safety
lly administered colistin against Pseudomonas aeruginosa and Communication: Increased risk of death with Tygacil
Acinetobacter baumannii in mouse thigh and lung infection (tigecycline) compared to other antibiotics used to treat
models: smaller response in lung infection. J Antimicrob Che- similar infections. [consultado Ago 2022]. Disponible en:
mother. 2015;70:3291---7. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-
24. Owen RJ, Li J, Nation RL, Spelman D. In vitro pharmacodynamics drug-safety-communication-increased-risk-death-tygacil-
of colistin against Acinetobacter baumannii clinical isolates. J tigecycline-compared-other-antibiotics.
Antimicrob Chemother. 2007;59:473---7. 42. Ramirez J, Dartois N, Gandjini H, Yan JL, Korth-Bradley J,
25. Poudyal A, Howden BP, Bell JM, Gao W, Owen RJ, Tur- McGovern PC. Randomized phase 2 trial to evaluate the cli-
nidge JD, et al. In vitro pharmacodynamics of colistin against nical efficacy of two high-dosage tigecycline regimens versus
multidrug-resistant Klebsiella pneumoniae. J Antimicrob Che- imipenem-cilastatin for treatment of hospital-acquired pneu-
mother. 2008;62:1311---8. monia. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57:1756---62.
26. Bergen PJ, Bulitta JB, Forrest A, Tsuji BT, Li J, Nation RL. Phar- 43. De Pascale G, Montini L, Pennisi M, Bernini V, Maviglia R, Bello
macokinetic/pharmacodynamic investigation of colistin against G, et al. High dose tigecycline in critically ill patients with
Pseudomonas aeruginosa using an in vitro model. Antimicrob severe infections due to multidrug-resistant bacteria. Crit Care.
Agents Chemother. 2010;54:3783---9. 2014;18:R90.
27. Tran TB, Cheah SE, Yu HH, Bergen PJ, Nation RL, Creek DJ, et al. 44. Jaruratanasirikul S, Wongpoowarak W, Aeinlang N, Jullangkoon
Anthelmintic closantel enhances bacterial killing of polymyxin B M. Pharmacodynamics modeling to optimize dosage regimens of
against multidrug-resistant Acinetobacter baumannii. J Antibiot sulbactam. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57:3441---4.
(Tokyo). 2016;69:415---21. 45. Longshaw C, Manissero D, Tsuji M, Echols R, Yamano Y. In vitro
28. Abdul Rahim N, Cheah SE, Johnson MD, Yu H, Sidjabat HE, activity of the siderophore cephalosporin, cefiderocol, against
Boyce J, et al. Synergistic killing of NDM-producing MDR Kleb- molecularly characterized, carbapenem-non-susceptible Gram-
siella pneumoniae by two ‘old’ antibiotics----polymyxin B and negative bacteria from Europe. JAC Antimicrob Resist.
chloramphenicol. J Antimicrob Chemother. 2015;70:2589---97. 2020;2:dlaa060.
29. Tam VH, Schilling AN, Vo G, Kabbara S, Kwa AL, Wiederhold NP, 46. Bassetti M, Echols R, Matsunaga Y, Ariyasu M, Doi Y, Ferrer R ,
et al. Pharmacodynamics of polymyxin B against Pseudomonas et al. Efficacy and safety of cefiderocol or best available therapy
aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:3624---30. for the treatment of serious infections caused by carbapenem-
30. Li J, Rayner CR, Nation RL, Owen RJ, Spelman D, Tan resistant Gram-negative bacteria (CREDIBLE-CR): a randomised,
KE, et al. Heteroresistance to colistin in multidrug-resistant open-label, multicentre, pathogen-focused, descriptive, phase
Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother. 3 trial. Lancet Infect Dis. 2021;21:226---40.
2006;50:2946---50. 47. Wunderink RG, Matsunaga Y, Ariyasu M, Clevenbergh P, Echols R,
31. Meletis G, Tzampaz E, Sianou E, Tzavaras I, Sofianou D. Colistin Kaye KS, et al. Cefiderocol versus high-dose, extended-infusion
heteroresistance in carbapenemase-producing Klebsiella pneu- meropenem for the treatment of Gram-negative nosocomial
moniae. J Antimicrob Chemother. 2011;66:946---7. pneumonia (APEKS-NP): a randomised, double-blind, phase 3,
32. Bergen PJ, Forrest A, Bulitta JB, Tsuji BT, Sidjabat HE, Paterson non-inferiority trial. Lancet Infect Dis. 2021;21:213---25.
DL, et al. Clinically relevant plasma concentrations of colistin in 48. Paul M, Carrara E, Retamar P, Tängdén T, Bitterman R, Bonomo
combination with imipenem enhance pharmacodynamic activity RA, et al. European Society of Clinical Microbiology and
against multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa at multi- Infectious Diseases (ESCMID) guidelines for the treatment of
ple inocula. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55:5134---42. infections caused by multidrug-resistant Gram-negative baci-
33. Kubin CJ, Ellman TM, Phadke V, Haynes LJ, Calfee DP, Yin MT. lli (endorsed by European society of intensive care medicine).
Incidence and predictors of acute kidney injury associated with Clin Microbiol Infect. 2022;28:521---47.
intravenous polymyxin B therapy. J Infect. 2012;65:80---7. 49. Tamma PD, Aitken SL, Bonomo RA, Mathers AJ, van Duin D,
34. Akajagbor DS, Wilson SL, Shere-Wolfe KD, Dakum P, Charurat Clancy CJ. Infectious Diseases Society of America Guidance
ME, Gilliam BL. Higher incidence of acute kidney injury with on the Treatment of AmpC ␤-Lactamase-Producing Entero-
intravenous colistimethate sodium compared with polymyxin B bacterales Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii,

709
 R. Reina, C. León-Moya and J. Garnacho-Montero

and Stenotrophomonas maltophilia Infections. Clin Infect Dis. baumannii pneumonia in critically ill patients: a systemic review
2022;74:2089---114. and Bayesian network meta-analysis. Crit Care. 2017;21:319.
50. Falcone M, Tiseo G, Leonildi A, Della Sala L, Vecchione A, 63. De Waele JJ, Akova M, Antonelli M, Canton R, Carlet J,
Barnini S, et al. Cefiderocol- Compared to Colistin-Based De Backer D, et al. Antimicrobial resistance and antibiotic
Regimens for the Treatment of Severe Infections Caused by stewardship programs in the ICU: insistence and persistence
Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii. Antimicrob in the fight against resistance. A position statement from
Agents Chemother. 2022;66:e0214221. ESICM/ESCMID/WAAAR round table on multidrug resistance.
51. López-Cortés LE, Cisneros JM, Fernández-Cuenca F, Bou G, Intensive Care Med. 2018;44:189---96.
Tomás M, Garnacho-Montero J, et al. Monotherapy versus 64. Anthony WE, Burnham CAD, Dantas G, Kwon JH. The Gut Micro-
combination therapy for sepsis due to multidrug-resistant Aci- biome as a Reservoir for Antimicrobial Resistance. J Infect Dis.
netobacter baumannii: analysis of a multicentre prospective 2021;223 12 Suppl 2:S209---13.
cohort. J Antimicrob Chemother. 2014;69:3119---26. 65. Royer S, DeMerle KM, Dickson RP, Prescott HC. Shorter ver-
52. Paul M, Daikos GL, Durante-Mangoni E, Yahav D, Car- sus longer courses of antibiotics for infection in hospitalized
meli Y, Benattar YD, et al. Colistin alone versus colistin patients: a systematic review and meta-analysis. J Hosp Med.
plus meropenem for treatment of severe infections cau- 2018;13:336---42.
sed by carbapenem-resistant Gram-negative bacteria: an 66. De Waele JJ, Martin-Loeches I. Optimal duration of antibiotic
open-label, randomised controlled trial. Lancet Infect Dis. treatment in Gram-negative infections. Curr Opin Infect Dis.
2018;18:391---400. 2018;31:606---11.
53. Durante-Mangoni E, Signoriello G, Andini R, Mattei A, De Cris- 67. Tansarli GS, Andreatos N, Pliakos EE, Mylonakis EA. Systema-
toforo M, Murino P, et al. Colistin and rifampicin compared tic Review and Meta-analysis of Antibiotic Treatment Duration
with colistin alone for the treatment of serious infections for Bacteremia Due to Enterobacteriaceae. Antimicrob Agents
due to extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii: Chemother. 2019;63:e02495---2518.
a multicenter, randomized clinical trial. Clin Infect Dis. 68. Sousa A, Pérez-Rodríguez MT, Suárez M, Val N, Martínez-Lama
2013;57:349---58. A, Longueira R, et al. Short-versus long-course therapy in gram-
54. Aydemir H, Akduman D, Piskin N, Comert F, Horuz E, Terzi negative bacilli bloodstream infections. Eur J Clin Microbiol
A, et al. Colistin vs. the combination of colistin and rifampi- Infect Dis. 2019;38:851---7.
cin for the treatment of carbapenem-resistant Acinetobacter 69. Pugh R, Grant C, Cooke RP, Dempsey G. Short-course ver-
baumannii ventilator-associated pneumonia. Epidemiol Infect. sus prolonged-course antibiotic therapy for hospital-acquired
2013;141:1214---22. pneumonia in critically ill adults. Cochrane Database Syst Rev.
55. Park HJ, Cho JH, Kim HJ, Han SH, Jeong SH, Byun MK. Colistin 2015;2015:CD007577.
monotherapy versus colistin/rifampicin combination therapy in 70. Chastre J, Wolff M, Fagon JY, Chevret S, Thomas F, Wermert
pneumonia caused by colistin resistant Acinetobacter bauman- D, et al. Comparison of 8 vs. 15 days of antibiotic therapy for
nii: a randomised controlled trial. J Glob Antimicrob Resist. ventilator-associated pneumonia in adults: A randomized trial.
2019;17:66---71. JAMA. 2003;290:2588---98.
56. Makris D, Petinaki E, Tsolaki V, Manoulakas E, Mantzarlis K, 71. Kalil AC, Metersky ML, Klompas M, Muscedere J, Sweeney DA,
Apostolopoulou O, et al. Colistin versus colistin combined with Palmer LB, et al. Executive Summary: Management of Adults
ampicillin sulbactam for multiresistant Acinetobacter bauman- With Hospital-acquired and Ventilator-associated Pneumonia:
nii ventilator associated pneumonia treatment: an open-label 2016 Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases
prospective study. Indian J Crit Care Med. 2018;22:67---77. Society of America and the American Thoracic Society. Clin
57. Sirijatuphat R, Thamlikitkul V. Preliminary study of colistin Infect Dis. 2016;63:575---82.
versus colistin plus fosfomycin for treatment of carbapenem- 72. Busch LM, Kadri SS. Antimicrobial Treatment Duration in Sepsis
resistant Acinetobacter baumannii infections. Antimicrob and Serious Infections. J Infect Dis. 2020;222 Suppl 2.
Agents Chemother. 2014;58:5598---601. 73. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, Antonelli M, Coopersmith CM,
58. Lim SMS, Sime FB, Roberts JA. Multidrug-resistant Acinetobacter French C, et al. Surviving Sepsis Campaign: International Gui-
baumannii infections: Current evidence on treatment options delines for Management of Sepsis and Septic Shock 2021. Crit
and the role of pharmacokinetics/pharmacodynamics in dose Care Med. 2021;49:e1063---143.
optimization. Int J Antimicrob Agents. 2019;53:726---45. 74. Curran J, Lo J, Leung V, Brown K, Schwartz KL, Daneman N, et al.
59. Tamma PD, Aitken SL, Bonomo RA, Mathers AJ, van Duin D, Estimating daily antibiotic harms: an umbrella review with indi-
Clancy CJ. Infectious Diseases Society of America Guidance vidual study meta-analysis. Microbiol Infect. 2022;28:479---90.
on the Treatment of AmpC ␤-Lactamase---Producing Entero- 75. Morrissey I, Olesky M, Hawser S, Lob SH, Karlowsky JA,
bacterales Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii, Corey GR, et al. In Vitro Activity of Eravacycline against
and Stenotrophomonas maltophilia Infections. Clin Infect Dis. Gram-Negative Bacilli Isolated in Clinical Laboratories World-
2022;74:2089---114. wide from 2013 to 2017. Antimicrob Agents Chemother.
60. Paul M, Carrara E, Retamar P, Tangdén T, Bitterman R, Bonomo 2020;64:e01699---1719.
RA, et al. European Society of Clinical Microbiology and 76. Scott CJ, Zhu E, Jayakumar RA, Shan G, Viswesh V. Effi-
Infectious Diseases (ESCMID) guidelines for the treatment of cacy of Eravacycline Versus Best Previously Available Therapy
infections caused by multidrug-resistant Gram-negative baci- for Adults With Pneumonia Due to Difficult-to-Treat Resistant
lli (endorsed by European society of intensive care medicine). (DTR) Acinetobacter baumannii. Ann Pharmacother. 2022 May 5,
Clin Microbiol Infect. 2022;28:521---47. http://dx.doi.org/10.1177/10600280221085551. Online ahead
61. Liu J, Shu Y, Zhu F, Feng B, Zhang Z, Liu L, et al. Compara- of print.
tive efficacy and safety of combination therapy with high-dose 77. McLeod SM, Moussa SH, Hackel MA, Miller AA. In Vitro Activity
sulbactam or colistin with additional antibacterial agents for of Sulbactam-Durlobactam against Acinetobacter baumannii-
multiple drug-resistant and extensively drug-resistant Aci- calcoaceticus Complex Isolates Collected Globally in 2016 and
netobacter baumannii infections: A systematic review and 2017. Antimicrob Agents Chemother. 2020;64:e02534---2619.
network meta-analysis. J Glob Antimicrob Resist. 2021;24: 78. ATTACK Trial. [consultado 15 Jul. 2022]. Disponible en:
136---47. https://investors.entasistx.com/news-releases/news-release-
62. Jung SY, Lee SH, Lee SY, Yang S, Noh H, Chung EK, et al. Anti- details/entasis-therapeutics-announces-positive-topline-
microbials for the treatment of drug-resistant Acinetobacter results.

710