Gen Abcb1

Actualización sobre intoxicación por ivermectina y otras drogas de uso
frecuente en caninos
Méd. Vet. Adriana Conte
EL GEN ABCB1 Y LA SENSIBILIDAD A LOS MEDICAMENTOS

Con la llegada de la ivermectina a principios de los 80 a la actividad ganadera, los
profesionales veterinarios comenzaron a utilizar esta droga en la clínica médica de
pequeños animales como antiparasitario debido a la cómoda administración, resultados
satisfactorios y bajo costo. En 1983, investigadores americanos pusieron en evidencia la
toxicidad de este antiparasitario en los collies, con una sintomatología clínica de
depresión, ataxia, midriasis, temblores, hipersalivación, coma y muerte. El gen ABCB1
(anteriormente conocido como MDR1) o gen de resistencia a multidrogas codifica para una
P-glicoproteína (GpP) cuya función es transportar drogas a través de las membranas
celulares. La carencia de esta P-glicoproteína es la responsable de que distintas drogas no
puedan absorberse ni ser distribuidas y metabolizadas normalmente. Cuando el gen
ABCB1 está mutado, recibe la denominación mdr1-1Δ o ABCB1-1Δ. La P-glicoproteína,
producto del gen, es una proteína de la superficie celular, identificada hace años en casos
de resistencia de las células tumorales a la acción de drogas quimioterapéuticas, siendo
una de las principales causas de resistencia en cánceres humanos y animales. Esta
proteína no solamente se encuentra en células tumorales, sino también en tejidos
normales como el epitelio tubular renal, células de los canalículos hepáticos, células
adrenocorticales, epitelio intestinal y colónico, células endoteliales de los capilares
cerebrales y otros tipos celulares.
La secuencia del gen normal y la del gen mutado es 99,9 % idéntica, pero en el gen
mutado existe una deleción de 4 pares de bases, donde se pierde una secuencia GATA en
el exón 4, que origina un codón de terminación prematuro; finalmente, este gen mutado
produce una proteína de 91 aminoácidos, que difiere totalmente de los 1281 aminoácidos
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que tiene la GpP, siendo el producto del gen mutado totalmente afuncional. Se ha
demostrado que es la misma mutación en las distintas razas caninas.
Alelo Normal
Alelo Mutado
Como consecuencia, los individuos homocigotas para el alelo mutado presentan

sensibilidad a las distintas drogas, los individuos heterocigotas pueden o no presentarla y
los homocigotas para el alelo normal no son susceptibles.
La función normal de la P-glicoproteína en muchos de estos tejidos no se conoce

totalmente, pero si se describe ampliamente en el tejido nervioso. El defecto afecta a la
barrera hemato-meníngea. En el límite entre los vasos sanguíneos y los tejidos, el
producto del gen ABCB1, la proteína transportadora conocida como GpP, representa una
barrera funcional de protección para el cerebro, ya que se encuentra normalmente sobre
la superficie de las células endoteliales haciendo que la ivermectina y otras sustancias
medicamentosas no pasen al tejido nervioso. Por el contrario, la proteína anormal no
tiene esta función protectora, permitiendo que los medicamentos pasen y permanezcan
en el tejido nervioso. El producto normal del gen ABCB1 también impide el ingreso a otros
órganos como hígado y riñones, por lo tanto la mutación originará no solamente daños
neurológicos sino también hepáticos, renales, coma y muerte.
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A continuación se listan las drogas que se han comprobado que son tóxicas en los
animales susceptibles y otras drogas sospechadas de causar alteraciones
Drogas probadas de causar alteraciones en Drogas sospechosas de causar alteraciones

los individuos sensibles en los individuos sensibles
Acepromazina Ciclosporina
Apomorfina Digoxina
Butorfanol Domperidona
Doramectina Estradiol
Doxorrubicina Etoposide
Ivermectina Mitoxantrona
Loperamida Morfina
Milbemicina Ondansetron
Selamectina Paclitaxel
Digoxina Quinidina
Moxidectina Ranitidina
Abamectina Rifampicina
Vinblastina
Vincristina
Como ya se mencionó, una de las reacciones adversas más frecuente en perros con
ABCB1-1Δ es la neurotoxicidad. Un perro sin la mutación mostrará concentraciones de
estos fármacos en cerebro entre 1/10 a 1/100 de las que se encuentran en plasma;
mientras que el perro sin GpP tendrá valores 20 veces superiores en cerebro comparados
con las cifras plasmáticas. Este exceso de medicamento a nivel cerebral originará síntomas
como ataxia, depresión, somnolencia, midriasis, salivación, tremores, coma y muerte. Un
perro sin la mutación, tolera dosis de ivermectina de 2500mcg/kg sin exhibir toxicidad, un
heterocigota sufre toxicidad si recibe dosis seriadas de 600mcg/kg, mientras que un
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homocigota para la mutación sufrirá toxicosis grave con una dosis única de 120mcg/kg.
Debido a que una sola dosis de ivermectina es suficiente para mantener niveles
plasmáticos del fármaco durante 25 días, las dosis seriadas se convierten en altamente
riesgosas para los individuos heterocigotas.
Se trata de una enfermedad cuyo modo de herencia es autosómica recesiva, es

decir que los animales afectados son aquellos que presentan dos copias del gen
mutado, una proveniente de cada progenitor. Los animales portadores de una sola
copia presentan cierta sensibilidad, manifestando intoxicación con tratamientos
reiterados. Aunque desafortunadamente la enfermedad no tiene cura, un test de ADN
permite identificar a los portadores (heterocigotas), afectados (homocigotas para la
mutación) y sanos. Estos test de ADN se basan en la detección de la mutación por
PCR-Electroforesis en gel de poliacrilamida, PCR-RFLP, Secuenciación, PCR Real Time,
Pyrosecuenciación, NGS (New GenerationSequencing) u otra técnica de
genotipificación. No hay una edad mínima y se pueden remitir cepillados bucales o una
muestra de sangre refrigerada y anti-coagulada con EDTA. Los instructivos deberán
consultarse en el sitio web de los laboratorios que realicen estas pruebas de ADN.
Este test es relevante para las siguientes razas caninas y sus cruzas
• Australian Shepherd • Border collie
• Collie • English Shepherd
• Longhaired Whippet • McNab Shepherd (McNab Border Collie)
• Old English Sheepdog • Shetland Sheepdog (Sheltie)
• Silken Windhound • Rough Collie
• Smooth Collie • German Shepherd
• Bobtail • American White Shepherd
Razas afectadas por la mutación ABCB1 (frecuencia %)
Collie 70 %
Pastor Australiano Miniatura 50 %
Pastor Australiano 50 %
Whippet de Pelo Largo 50 %
Collie McNab 30 %
Silken Windhound 30 %
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Chinook 25 %
Pastor Ingles 15 %
Pastor de Shetland 15 %
Pastor Aleman 10 %
Bobtail 5%
Border Collie < 5%
La mutación también se ha descrito ocasionalmente en perros mestizos.
El conocimiento del genotipo de los perros utilizando nuevas técnicas

moleculares no solamente permitirá alertar y prevenir a los profesionales en la clínica
diaria de pequeños animales sobre el uso de drogas potencialmente tóxicas, sino
también asesorar a los criadores de las distintas razas caninas para optar por cuidadosas
estrategias de selección, con el objetivo de eliminar gradualmente el gen anormal de las
poblaciones afectadas.

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EL GEN ABCB1 Y LA SENSIBILIDAD A LOS MEDICAMENTOS

Como consecuencia, los individuos homocigotas para el alelo mutado presentan

La función normal de la P-glicoproteína en muchos de estos tejidos no se conoce

Drogas probadas de causar alteraciones en Drogas sospechosas de causar alteraciones

Se trata de una enfermedad cuyo modo de herencia es autosómica recesiva, es

Razas afectadas por la mutación ABCB1 (frecuencia %)

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