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Centro de Información toxicológica
PARACETAMOL
Dr. Jorge Olivares Manjon
Historia A fines del siglo XIX, fenacetina y Metabolito de N-acetil-p- acetanilida eran los antitérmicos y Fenacetina y aminofenol antipiréticos acetanilida: sinónimos:
N-acetil-p-aminofenol Acetaminofén o Efectos adversos: (responsable de la Metahemoglobinemia analgesia y antipiresis) Paracetamol
Desde entonces ha demostrado ser un
Paracetamol fue sintetizado en 1878 medicamento seguro en dosis Uso clínico en la década de 1950 terapéuticas Aceptación generalizada desde 1970 Ha desplazado al ácido acetilsalicílico PRESENTACIONES
Comprimidos: 100, 500, 1000 mg
Gotas: Una gota: 5 a 6 mg Jarabe: 5 ml: 120 y 160 mg Supositorios: 60, 100, 125, 250 mg OTRAS PRESENTACIONES En combinación con otros medicamentos:
Otros AINEs Antihistamínicos Descongestionantes Relajantes musculares Opioides Farmacología: Mecanismo de acción Analgésico antipirético. Débil o nula acción antiinflamatoria y antiagregante plaquetaria Inhibe la síntesis de PG donde las concentraciones de peroxidasa y ácido araquidónico (“tono peróxido”) son bajas En condiciones de alto tono peróxido (células inflamatorias, plaquetas), la síntesis de PG se ve menos afectada Predomina los efectos antipirético y analgésico en el SNC No reduce la síntesis de PG por las plaquetas ni por la mucosa del estómago Estimula las vías serotoninérgicas descendentes Se cree que tiene acción directa sobre los centros reguladores del calor en el cerebro, lo que produce vasodilatación periférica, sudoración y pérdida de calor corporal. Activa los sistemas endocannabinoides MOTIVO O CIRCUNSTANCIA ADULTOS NIÑOS Exposición intencional Intencional (adolescentes) Sobredosificación: Accidental (NO intencional) ◦ Pacientes alcohólicos Error terapéutico ◦ Pacientes con hepatopatías ◦ Desnutridos ◦ Anémicos Automedicación OTRAS CIRCUNSTANCIAS En exposiciones a varios medicamentos, (por lo general intencional), indagar la presencia entre estos de paracetamol Dosis terapéuticas Dosis tóxica aguda Adultos: ◦ Adultos: Igual o >7,5 g /día
◦ Hasta 4 g/día ◦ Niños: >140 mg/Kg/día
Dosis tóxica crónica
Niños sanos: ◦ Adultos: > 4 g/día por mas de 24 horas ◦ Hasta 60 mg/Kg/día ◦ Niños: 90 mg/kg/día por mas de 24 horas FARMACOCINÉTICA Absorción tracto gastrointestinal Vd: 0.8-1 L/kg Biodisponibilidad: 90% Tmax: 30-45 minutos ◦ En sobredosis 4 horas Unión a proteínas: 20% ◦ Retrasan: alimentos, opiáceos, anticolinérgicos Cmax: VO 10-20 ug/ml IV 30 ug/ml Ingresa al LCR en 15 minutos luego de IV y 45 min luego de VO o rectal Atraviesa la placenta Leche materna <2% T1/2: 2 horas (en sobredosis 4 horas) NAC: N-acetilcisteína NAPQI: N-acetil-p-benzoquinoneimina METABOLISMO NAC FACTORES QUE AUMENTAN LA TOXICIDAD . HEPATOTÓXICOS INDUCTORES DISMINUCIÓN Cit P-450 GLUTATIÓN
Principalmente hepatotóxico Puede causar también: La falla hepática se puede Falla renal prevenir Lesión miocárdica administrando Acidosis metabólica oportunamente Encefalopatía hepática acetilcisteína ESTADIO I (0.5 - 24 horas) Manifestaciones inespecíficas
IRRITACIÓN GASTROINTESTINAL: Nauseas Vómitos Dolor abdominal Palidez Diaforesis Estudios de laboratorio normales ESTADIO II (24 - 72 horas) Inicio de injuria hepática
Dolor en hipocondrio derecho
Ictericia Estudios de laboratorio: ◦ Alteración del tiempo de protrombina ◦ Transaminasas y bilirrubinas empiezan a elevarse ◦ Hipoglicemia ◦ Acidosis metabólica Puede empezar deterioro de la función renal ESTADIO III (72 - 96 horas) De hepatotoxicidad máxima Alteraciones de estudios de laboratorio: Período de hepatotoxicidad ❖ Elevación de AST, ALT ❖ Hipoglicemia. Falla hepática fulminante ❖ Alteración de TP Encefalopatía hepática ❖ Elevación de bilirrubinas Hemorragias ❖ Acidosis metabólica Anuria (25% de los casos) ESTADIO IV (4 - 15 días) De recuperación
Las alteraciones de laboratorio se normalizan en 7 días
Las alteraciones histológicas pueden persistir por meses No se desarrolla disfunción hepática crónica EN CASOS GRAVES
El 25% desarrolla injuria renal
Puede requerir hemodiálisis Injuria miocárdica Hiperamilasemia y pancreatitis DIAGNÓSTICO 1. Historia de la exposición: ▪ Circunstancia, dosis
2. Cuadro clínico: ▪ Injuria hepática
3. Estudios de laboratorio DIAGNÓSTICO Estudios complementarios Niveles plasmáticos de Hepatograma completo Tiempo de protrombina paracetamol a partir de las 4 Electrolitos horas de la ingestión Glicemia (nomograma de Rumak Gases sanguíneos Matthew) Urea, creatinina Amilasa CPK ECG TRATAMIENTO ABC de la reanimación
Antídoto: N-ACETILCISTEINA La mejor guía es medir la concentración sérica de acetaminofen.
Al evaluar a un paciente intoxicado con
acetaminofen, se plantean dos situaciones: Se conoce el tiempo Es factible medir niveles transcurrido desde la séricos de acetaminofen ingestión
Administtrar N-acetilcisteina con los siguientes niveles
séricos de acetaminofen: >150 g/ml a las 4 horas Declina con una vida media de 4 horas hasta: 4.7 g/ml a las 24 horas Goldfrank`s The Clinical Basis of Medical Toxicology No es factible medir los niveles séricos de acetaminofen.
Administrar N-acetilcisteina si:
Adultos: > 7,5 g
Niños: > 140 mg/Kg N-acetilcisteina Es precursor de glutation (grupos sulfidrilos) La prevención del daño orgánico depende del tiempo de administración: ◦ En las primeras 12 horas: 100% ◦ Hasta las 36 horas: 50% ◦ Después de las 48 horas: 10% Ampollas al 10% Sobres: de 3 ml (100 mg/ml) 200 y 600 mg N-acetilcisteina. Mecanismo de acción ◦ Incrementa y reemplaza GLUTATION ◦ Incrementa el metabolismo de NAPQI ◦ Antioxidante ◦ Mejora la microcirculación
Administrar mezclado con jugos de frutas al 5% o por SNG
Acetilcisteina: Vía IV
INDICACIONES: ▪ Estado mental alterado ▪ Hemorragia digestiva ▪ Obstrucción intestinal ▪ Co-ingestión de cáusticos ▪ Potencial toxicidad en la embarazada ▪ Incapacidad para tolerar la VO o vómitos refractarios Acetilcisteina: Vía intravenosa Adolescentes y adultos
1ª dosis: 2ª dosis: 3ª dosis:
150 mg/kg 50 mg/kg 100 mg/kg En 200 ml de SF o SG 5% En 500 ml de SF o SG 5% En 1000 ml de SF o SG 5%
Administrar en 60 Administrar en las Administrar en las
minutos siguientes 4 horas siguientes 16 horas Acetilcisteina: Vía intravenosa Niños 1ª dosis: 150 mg/kg 2ª dosis: 50 mg/kg 3ª dosis: 100 mg/kg en 60 minutos en 4 horas en 16 horas
Niño 20 kg: Niño 20 kg: Niño 20 kg:
En 100 ml de SG 5% En 250 ml de SG 5% En 500 ml de SG 5%
Niño < 20 kg: Niño < 20 kg: Niño < 20 kg:
En 3 ml/kg de SG 5% En 7 ml/kg de SG 5% En 14 ml/kg de SG 5% TRATAMIENTO En casos graves mantener la infusión a: 6,25 mg/kg/hora Hasta lograr:
Las transaminasas desciendan a Mejoría de la Corrección del tiempo Corrección de la encefalopatía hepática de protrombina acidosis metabólica <1000 U/L TRATAMIENTO Sintomático Vitamina K Plasma fresco congelado Tratamiento del edema cerebral Tratamiento de la falla renal Tratamiento de las arritmias Tratamiento de la acidosis metabólica TRATAMIENTOS PROPUESTOS Inhibidores de citocromo P450 (ranitidina) Antioxidantes Diálisis gastrointestinal TRATAMIENTOS PROPUESTOS Trasplante hepático (King’s College Hospital): ◦ pH 7.3 luego de resucitación con fluidos o ◦ TP 100 segundos o INR < 6,5 ◦ Creatinina 3.4 mg/dl ◦ Encefalopatía grado III o IV
Lactato 3.5 mol/L tempranamente o 3.0 mmol/L después
de la reposición de fluidos, son predictores de mal pronóstico sin trasplante Hallazgos histopatológicos
