¿QUÉ SON LAS ANOMALÍAS LINFÁTICAS COMPLEJAS?

Las anomalías linfáticas complejas (ALC) son un grupo de enfermedades raras del desarrollo
caracterizadas por un crecimiento anormal de los vasos linfáticos. Pueden afectar a varios aparatos y
sistemas, como el pulmón, el bazo, los tejidos blandos y los huesos. Las ALC pueden manifestarse en
cualquier parte del organismo y se asocian a una morbilidad grave y complicaciones médicas, como
dolor, hinchazón, infección y filtración linfática (Referencia 1).

Algunas de las ALC son:

• Enfermedad de Gorham-Stout (EGS).

• Anomalía linfática generalizada (ALG).
• Linfangiomatosis kaposiforme (LK).
• Anomalía linfática del conducto central (ALCC).

Las ALC presentan un amplio espectro de síntomas y fenotipos, por eso los pacientes con un mismo
diagnóstico pueden presentar síntomas diferentes según cuál sea la zona del organismo afectada.

Resulta fundamental fomentar la concienciación sobre las ALC, proporcionar recursos y apoyo a los
pacientes y ayudar a los facultativos a obtener más información sobre estas enfermedades raras para
ayudar a los pacientes a establecer un diagnóstico más precoz y recibir una atención óptima.

Para obtener más información sobre la clasificación de las ALC, puede visitar la Sociedad Internacional
para el Estudio de las Anomalías Vasculares (ISSVA) (Referencia 2).

EL SISTEMA LINFÁTICO
Para entender las ALC y sus manifestaciones, hay que comprender la estructura y la función linfáticas
normales.

La vasculatura linfática es un sistema conductor unidireccional que devuelve el líquido intersticial

filtrado y los metabolitos tisulares a la circulación sanguínea y desempeña funciones importantes en la
transmigración de células inmunitarias y la absorción lipídica. Los vasos linfáticos iniciales están
formados por una única capa de células endoteliales linfáticas (CEL) conectadas de forma laxa y son
responsables de la captación del exceso de líquido y macromoléculas en los tejidos.

Los vasos linfáticos iniciales drenan primero en vasos linfáticos precolectores que se fusionan con
vasos linfáticos colectores más grandes. Los vasos linfáticos más pequeños, que recogen los líquidos,
se denominan capilares linfáticos. Los capilares linfáticos están compuestos por una sola capa de
células endoteliales (CEL). Drenan en vasos linfáticos colectores, que se distinguen por la presencia de
una capa de músculo liso y válvulas mitrales unidireccionales para impedir el flujo retrógrado de los
líquidos. Finalmente, los vasos linfáticos colectores de todo el organismo confluyen en los grandes
troncos linfáticos, de los cuales, los más grandes, el conducto torácico y el conducto linfático derecho,
desembocan directamente en las venas subclavias.

La linfa de la extremidad inferior termina en los ganglios paraaórticos. Se unen con la linfa de las vísceras
de la pelvis y forman troncos lumbares bilaterales. Los troncos lumbares y los vasos linfáticos hepáticos e
intestinales drenan en la cisterna del quilo, una estructura que marca el inicio del conducto torácico. Entre
el 50 % y el 90 % del líquido linfático procede del intestino y del hígado. Los vasos quilíferos intestinales
contienen principalmente grasa alimenticia, y la ingesta de una comida grasa puede aumentar el flujo
linfático en los vasos quilíferos ≥200 veces en comparación con un estado de ayuno.

Las partes principales del sistema linfático son:

• Linfa: líquido transparente que contiene glóbulos blancos que ayudan a eliminar toxinas y
residuos.
• Quilo: líquido lechoso compuesto por gotículas de grasa y linfa. Drena de los vasos quilíferos del
intestino delgado al sistema linfático durante la digestión.
• Vasos linfáticos: pequeños conductos (vasos) que transportan la linfa por todo el cuerpo.

ASPECTOS GENÉTICOS DE LAS ALC

Las anomalías vasculares se deben a variantes patógenas poscigóticas (somáticas) (Figura 2) o de la
estirpe germinal (Figura 3) en genes que regulan el crecimiento celular y el desarrollo vascular (Figura 4).
Se cree que la variabilidad clínica observada en las ALC es, en parte, un reflejo de la naturaleza somática
de estas mutaciones oncoiniciadoras y depende, en gran medida, de cuándo se produce la variante
durante el desarrollo, dónde se localizan las células y los tejidos afectados, qué alelos específicos están
presentes y cómo afecta la variante a la función y expresión de los genes alterados (Referencia 3).
Variante o mutación somática adquirida: una alteración en el ADN que se produce tras la fecundación.
Las variantes somáticas adquiridas pueden producirse en cualquier célula del organismo, excepto en
las células germinales, por lo que no se transmiten a los embriones (Figura 2).

Variante germinal (o hereditaria): una alteración del ADN dentro de una célula germinal durante la
fecundación. Por tanto, las variantes germinales se incorporan al ADN de todas las células del
organismo. Las variantes germinales sí se transmiten de padres a hijos (Figura 3).

La mayoría de las ALC se deben a variantes genéticas somáticas adquiridas.

VÍAS DE SEÑALIZACIÓN CELULAR

Estas variantes genéticas modifican directamente las actividades de las vías de señalización
intracelular, por lo que influyen en diversos procesos celulares posteriores. Las vías de señalización
celular más afectadas en las ALC son PI3K/AKT/mTOR y RAS/MAPK.
Vía PI3K/AKT/mTOR:

La vía PI3K-Akt-mTOR es una vía de transducción de señales intracelulares que favorece el

metabolismo, la proliferación, la supervivencia celular, el crecimiento y la angiogénesis como respuesta
a señales extracelulares. Se suele denominar «vía antiapoptótica» porque impide la muerte celular.

La activación de la PI3K se produce normalmente debido a la estimulación directa por la subunidad

reguladora unida a un receptor activado o indirectamente por una molécula adaptadora, como las
proteínas del sustrato del receptor de insulina (IRS). La activación de la PI3K convierte PIP2 en PIP3. El
segundo mensajero PIP3 estimula además la proteína cinasa D (PDK), que activa Akt, lo cual inicia la vía
de señalización PI3K-Akt-mTOR que regula la proliferación celular. La PI3K también puede activarse con
una proteína RAS unida al GTP.

El efecto celular general de la activación de la vía PI3K-AKT-mTOR es la estimulación del crecimiento

y la proliferación celular. La activación excesiva de esta vía de señalización puede sobreestimular las
células y provocar una proliferación celular anormal o excesiva. Las alteraciones en la vía PI3K son
frecuentes en el cáncer y en las anomalías linfáticas. El espectro de síndromes de sobrecrecimiento
relacionado con PIK3CA (PROS) es un grupo de diversos trastornos del sobrecrecimiento causados por
mutaciones activadoras de PIK3CA. Existen 13 trastornos reconocidos como PROS, entre los que se
incluyen el síndrome de Klippel-Trénaunay (KTS), CLOVES (sobrecrecimiento lipomatoso congénito,
malformaciones vasculares, nevos epidérmicos y escoliosis/anomalías óseas/medulares) y el síndrome
de Proteo (Referencia 4).

Vía RAS/MAPK:

La vía de señalización Ras-Raf-MEK-ERK regula la proliferación, la diferenciación y la supervivencia

celular. La sobrexpresión y la sobreactivación de los miembros de la cascada de señalización causan
muchos síndromes y enfermedades humanas, incluido el cáncer.

El regulador principal de la cascada MAPK clásica es la proteína Ras, codificada por tres genes
relacionados: NRas, HRas y KRas. Normalmente, Ras se combina con GDP, que se encuentra en estado
inactivo. Cuando la proteína Ras se libera de Ras/GDP y se une a GTP, Ras se activa. La Ras activada se
une y activa la Raf. La Raf activada fosforila y activa MEK1/2. MEK1/2 fosforila a ERK1/2 para activar la
señalización. La activación de ERK1/2 conlleva a su translocación al núcleo y activa la expresión de
muchos genes de secuencia abajo para favorecer la proliferación y la diferenciación celular. Además, la
Ras activada puede unirse directamente a PI3K y activarla.

Los síndromes derivados de los cambios genéticos en la vía RAS/MPK se denominan «rasopatías». Las
rasopatías comprenden otros trastornos más comunes como el síndrome de Noonan, el síndrome de
Costello y la neurofibromatosis (Referencia 5).
ENFERMEDADES CONSIDERADAS ALC
Anomalía linfática generalizada (ALG)

Antes denominada «linfangiomatosis», se caracteriza por las malformaciones linfáticas en los tejidos
blandos, los huesos y los órganos como el bazo; este trastorno afecta a distintas partes del organismo.
La ALG puede estar presente desde el nacimiento, pero se identifica con más frecuencia en niños o en
adultos jóvenes. La ALG puede causar derrames pericárdicos, pleurales (Figuras 5, 6) o peritoneales.
También puede causar enteropatía pierdeproteínas y leucopenia. Las enfermedades óseas afectan,
por lo general, a distintos huesos de la cabeza y el tronco, así como de las extremidades. La ALG se
observa con más frecuencia en la región de las costillas, seguida de la columna vertebral. En la ALG,
la afectación ósea no suele abarcar el hueso cortical y rara vez provoca la desaparición o pérdida
progresiva del hueso. Son poco frecuentes las fracturas óseas derivadas de la enfermedad. Se cree que
las variantes, o mutaciones, somáticas activadoras en el gen PIK3CA causan la ALG (Referencia 6). Las
variantes de PIK3CA también se encuentran en otras enfermedades, como el cáncer y el espectro de
síndromes de sobrecrecimiento relacionado con PIK3CA (PROS).

Enfermedad de Gorham-Stout (EGS)

También se denomina enfermedad de desaparición del hueso y se caracteriza por la pérdida progresiva
de la corteza del hueso. La EGS puede evolucionar con rapidez, pero también puede estabilizarse de
forma espontánea. Suele extenderse desde la zona originalmente afectada hacia los huesos cercanos y
es mucho más frecuente en los huesos de la cabeza y el tronco. La migración de las células endoteliales
linfáticas (CEL) al hueso desde el tejido blando y su proliferación y expansión provocan una pérdida
ósea. Los síntomas de la EGS varían en función del grado de pérdida del hueso cortical (Figura 7) y de
su localización. Se han notificado fracturas espontáneas, acumulaciones de derrames pericárdico y
pleural (Figura 8) por afectación de las costillas, fugas de líquido cefalorraquídeo (LCR) por lesiones
en el cráneo y síntomas neurológicos, como la parálisis. Se cree que las variantes, o mutaciones,
genéticas KRAS somáticas activadoras causan la EGS. Las variantes de KRAS también se han observado
en otras enfermedades como el cáncer y otras anomalías vasculares (Referencia 7).

Linfangiomatosis kaposiforme (LK)

Es una anomalía linfática compleja que da lugar tanto a la neoplasia como a malformaciones. La KL
tiene características que se solapan tanto con la ALG como con la ALCC, aunque la enfermedad suele
ser más agresiva. Los síntomas dependen de la localización y la gravedad de la enfermedad. La
afectación torácica es frecuente en la LK. Entre los tejidos afectados se encuentran la cavidad torácica,
incluidos el mediastino, el pulmón y el corazón, y pueden asociarse a derrames pleurales (Figura 9) y
pericárdicos (Referencia 8). Entre las características patológicas únicas de la LK se incluyen vasos
linfáticos anormales rodeados de CEL fusiformes, crecimiento rápido y progresivo y hemorragia y
coagulopatía de consumo. La hemorragia, incluso en ausencia de coagulopatía, puede ser una
característica útil para el diagnóstico. Uno de los marcadores que ayuda a diagnosticar la LK es una
concentración elevada en la sangre de angiopoyetina 2 (ang2), una proteína implicada en la proliferación
y la función de células endoteliales. Se cree que las variantes, o mutaciones, somáticas activadoras en
NRAS, CBL o HRAS causan la LK.
Anomalía linfática del conducto central (ALCC)

Se caracteriza por la presencia de vasos linfáticos dilatados y disfuncionales en el torso, lo que da lugar
al reflujo del líquido linfático hacia los tejidos. La disfunción es, en parte, el resultado de las válvulas
linfáticas anormales de los grandes vasos y de la displasia o hipoplasia del conducto torácico que da
lugar al reflujo quiloso, la insuficencia valvular y la fuga linfática (Figura 11). Los pacientes suelen
presentar derrames quilosos, ascitis, enteropatía pierdeproteínas e hinchazón en piernas y pies. Tanto
las variantes heredadas (germinales) en EPHB4 y MDFIC como las variantes somáticas en los genes
ARAF, KRAS y BRAF pueden causar una ALCC (Referencia 6). Entre los síndromes en los que se observó
una ALCC con mayor frecuencia se incluyen las rasopatías (tanto germinal como mosaico), las
anomalías cromosómicas (por ejemplo, trisomía 21), la displasia linfática PIEZO1 y los trastornos
metabólicos, lo que confirma la implicación de la vía de señalización RAS/MAPK (Referencia 9). Dada la
variación genética en la ALCC, las correlaciones genotipo-fenotipo serán esenciales para identificar
subcategorías bajo el diagnóstico general de ALCC.

Figura 5
Radiografía de tórax de ALG en la que se observan derrames pleurales bilaterales

Figura 6
RM de ALG: fuga en la pared torácica izquierda
 Figura 8
Linfografía de EGS en la que se observa fuga linfática

Figura 9
Radiografía de tórax de LK en la que se observan derrames pleurales derechos
 Figura 10
Linfografía de LK en la que se observan vasos linfáticos centrales tortuosos y fuga mediastínica

Figura 11
Linfografía de ALCC en la que se observan vasos linfáticos centrales anormales
con fugas linfáticas
TABLA I: RESUMEN DE LAS ALC

ALG EGS LK ALCC

Terminología Linfangiomatosis, Enfermedad de Linfangiomatosis Linfangiectasia,
antigua malformación linfática desaparición tipo canal,
difusa del hueso anomalía linfática
Característica Afectación de distintas Pérdida ósea CEL fusiformes, Estructura y
distintiva partes del organismo progresiva plaquetas bajas, funcionamiento
hemorragias, ang2 anómalos de los
alta vasos linfáticos
centrales
Genética PIK3CA somática KRAS somática NRAS somática, ARAF somática,
CBL somática, BRAF somática,
HRAS somática KRAS somática,
EPHB4 germinal,
MDFIC germinal
Vía PI3K/AKT/mTOR y Vía RAS/MAPK Vía RAS/MAPK Vía RAS/MAPK
RAS/MAPK

Figura 12: Descripción general de las ALC

SÍNTOMAS DE LAS ALC

A pesar de que los síntomas varían entre trastornos y pacientes, a continuación se recoge una lista de
los síntomas notificados con más frecuencia por los pacientes con ALC:

• Tos persistente o progresiva, sibilancias, dificultad para respirar.

• Dolor persistente o progresivo e inflamación de las zonas afectadas.
• Fracturas óseas (espontáneas o derivadas de traumatismos menores).
• Infecciones recidivantes o afecciones respiratorias.
• Dolor abdominal o pélvico.
• Lesiones cutáneas.
• Hemorragias internas.
DIAGNÓSTICO

A partir de las características clínicas, las imágenes radiológicas y los resultados anatomopatológicos,
la Sociedad Internacional para el Estudio de las Anomalías Vasculares (ISSVA) creó en 1996 un sistema
de clasificación estandarizado en el que se categorizan de forma general las anomalías vasculares
como tumores y malformaciones vasculares. El sistema de clasificación de ISSVA se ha actualizado
recientemente y puede consultarse en https://www.issva.org/classification.

El cuadro clínico inicial de la ALC es variable, y el profesional sanitario debe tener un alto índice de
sospecha y estar familiarizado con estos trastornos para poder hacer un diagnóstico a tiempo y
administrar el tratamiento adecuado. En caso de duda, debe considerarse la derivación a un centro
especializado en anomalías vasculares.

Estudio por imágenes:

La evaluación radiológica debe comprender estudios por imágenes de tórax, abdomen, pelvis y columna
vertebral completa con TAC o RM. Si existe la sospecha de una EGS, está indicado el diagnóstico por
imagen del cráneo. Puede utilizarse una serie ósea radiográfica para centrar las necesidades de
diagnóstico por imagen. La linfografía dinámica por RM con contraste también puede resultar útil en
determinadas situaciones.

Pruebas analíticas:
Las pruebas analíticas deben comprender un hemograma completo con fórmula leucocitaria, dímero D,
fibrinógeno, tiempo de protrombina (TP), tiempo parcial de tromboplastina (TPT), albúmina y proteínas
totales, inmunoglobulinas, pruebas de función hepática y renal, electrolitos y marcadores de recambio
óseo (fosfatasa alcalina, telopéptido C, etc.). Recientemente, la angiopoyetina-2 (ANGPT 2) ha sido
identificada como biomarcador sérico en la LK y puede ser útil en el diagnóstico y el control de la
respuesta al tratamiento, en particular al sirólimus (pruebas de ANGPT 2).

Pruebas genéticas:
Puesto que las mutaciones en las ALC suelen ser somáticas, debe considerarse la realización de
pruebas genéticas en el tejido afectado, no en la sangre periférica, para orientar el tratamiento. Se
recomienda la biopsia de una lesión de tejido blando antes que la biopsia ósea. Debe evitarse la biopsia
de costillas y vértebras, ya que pueden provocar derrames pleurales persistentes y fugas de LCR. Las
pruebas genéticas del ADN libre circulante en sangre y derrames están convirtiéndose en una ayuda
potencial para el diagnóstico (spotSeq).

TRATAMIENTO
La mayoría de los pacientes con ALC presentan una carga de morbimortalidad extensa e invasiva, que
requiere enfoques terapéuticos multisistémicos. Inicialmente no existía una comprensión clara de la
patobiología subyacente, por lo que los tratamientos médicos para pacientes con ALC se centraban en
fármacos que interferían con vías farmacodinámicas conocidas, como la angiogénesis (interferón-alfa,
radiación), o la función de células específicas implicadas en la patogenia enfermedades, como las CEL
(inhibidoras de mTOR y VEGF) y los osteoclastos (bifosfonatos). El control de los síntomas ha sido el
objetivo del tratamiento.

Gracias a los avances más recientes, se han identificado variantes genéticas patognomónicas que se
encuentran en baja frecuencia alélica en un número cada vez mayor de pacientes con ALC. Como
consecuencia, los tratamientos médicos selectivos a partir de las variantes genéticas identificadas
son fundamentales para el manejo de estas enfermedades (Referencia 12). Muchas de las variantes
genéticas identificadas en pacientes con ALC son similares o idénticas a las identificadas en muchos
cánceres, lo que ofrece una posibilidad significativa de readaptación de fármacos.

Tratamientos médicos:
Algunos de los medicamentos que más se usan para tratar las ALC son los siguientes (Referencia 13):

Inhibidores de mTOR (sirólimus)

• Una serina/treonina cinasa en la vía de señalización de PI3K/AKT/mTOR.

• La reducción de la señalización de mTOR disminuye la proliferación y la función de las CEL
en las ALC.
• Puede emplearse para tratar ALG, EGS, ALCC y LK.
• En el tratamiento de primera línea para la LK y los estudios realizados se ha descubierto que el
tratamiento produce una disminución de los niveles séricos de ang-2.
• Aprobado originalmente como inmunodepresor en 1999.
• La dosis es de aproximadamente 2 mg diarios para adultos y de 0,8 mg/m2 dos veces al día para
niños, ajustada para conseguir concentraciones sanguíneas de sirólimus de 8 a 12 ng/ml.

Inhibidores de MEK (trametinib, selumetinib)

• Bloquea MEK y provoca así una reducción de la activación de ERK en la vía de señalización de
RAS/MAPK.
• Se ha utilizado para tratar a algunos pacientes con EGS, LK y ALCC, aunque no se han realizado
ensayos clínicos hasta la fecha.
• Se han observado varios niveles de mejora terapéutica en la reestructuración del sistema
linfático y la consiguiente mejora de los síntomas.

Inhibidor de PIK3CA (alpelisib)

• Un inhibidor de PI3K específico de p110a.

• Se utiliza para el tratamiento del cáncer de mama con mutación en PIK3CA.
• Se ha utilizado para tratar el espectro de síndromes de sobrecrecimiento relacionado con PIK3CA
(PROS).
• Se ha demostrado que reduce la disfunción de los órganos y mejora la normalización de los vasos
sanguíneos.
• Es eficaz para disminuir las lesiones relacionadas con las ALC.

Inhibidor de AKT (miransertib)

• Dirigido a AKT en la vía PI3K/AKT/mTOR.

• Ha tenido éxito en el tratamiento de algunos pacientes con PROS y se está investigando como
opción terapéutica contra el cáncer.
• Disminuye la proliferación celular como consecuencia de la activación de la vía de señalización
PI3K/AKT/mTOR.

Bifosfonatos (ácido zoledrónico, pamidronato)

 • Los bifosfonatos ralentizan la reabsorción ósea al reducir la función de los osteoclastos, lo que
mejora la densidad mineral ósea.
• Los bifosfonatos que contienen nitrógeno afectan a la vía RAS/MAPK mediante la reducción de la
isoprenilación y la posterior activación de las pequeñas GTPasas.
• Se ha utilizado para el tratamiento de ALG, EGS y LK, como monoterapia y en combinación con
sirólimus.

Interferón-alfa 2b

• Se ha constatado que el interferón-alfa 2B reduce la actividad linfangiogénica tanto en

monoterapia como en combinación con ácido zoledrónico.

Cirugía/radiología intervencionista
La extirpación quirúrgica, la escleroterapia y el tratamiento con láser pueden proporcionar control
local y alivio sintomático a los pacientes con ALC con derrames recidivantes, infecciones y dolor.
La extirpación quirúrgica no suele ser posible debido a la localización y el grado de las lesiones.
A veces pueden emplearse procedimientos mínimamente invasivos y guiados por imagen como la
escleroterapia, la embolización y la recanalización, pero como las lesiones suelen ser extensas y estar
situadas en lugares difíciles, estos procedimientos pueden resultar complicados. La anastomosis
linfovenosa, una técnica microquirúrgica innovadora desarrollada para corregir el linfedema, se utiliza
cada vez con más frecuencia para tratar las ALCC (Referencia 14).

Alimentación
• A los pacientes con derrames quilosos (grasa en el líquido linfático) se les podría indicar una
dieta baja en grasas.
• A los pacientes tratados con sirólimus o alpelisib se les podría indicar una dieta baja en hidratos
de carbono, pues ambos medicamentos pueden incrementar la glucemia.

RESUMEN DEL DIAGNÓSTICO Y EL MANEJO

El Grupo de Trabajo de Anomalías Vasculares (VASCA-WG) de VASCERN desarrolló una vía de
diagnóstico y manejo de las anomalías linfáticas complejas (Referencia 15). A continuación se
muestra un resumen del plan asistencial desarrollado y publicado por VASCERN.

Figura 13: Resumen diagnóstico y terapéutico (haga clic aquí para descargar la imagen)
 ¿Mutación PIK3CA somática/ARAF germinal/NRAS somática?

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