Fármacos en Epilepsia y Demencia

Epilepsia:
La epilepsia es una enfermedad crónica que se caracteriza por la presencia de episodios críticos recurrentes
denominados crisis epilépticas. La crisis epiléptica se produce por una descarga paroxística, excesiva e
incontrolada de gran número de neuronas.
En las epilepsias parciales la descarga se inicia en un foco o grupo de neuronas de características anómalas, y en las
generalizadas, de forma dispersa(alteración motora, sensitiva, autonómica)

Clasificación de Epilepsias:
 GENÉTICAS: primarias o idiopáticas, generalizadas o focales; debidas a canalopatías, alteraciones del
metabolismo neuronal, displasias (alteraciones de la migración neuronal)
 ADQUIRIDAS: por lesiones del SNC ( traumatismos, tumores, ACV, enfermedades degenerativas del SNC)

Génesis de una Crisis

1. Hiperexcitabilidad local o generalizada
2. Algunas neuronas presenten cambios paroxísticos de despolarización (Paroxismal Depolarization Shifts –
PDS)
3. INICIO DE ACTIVIDAD EPILÉPTICA
4. SINCRONIZACIÓN DE LA DESCARGA. Esta sincronización requiere una amplificación glutamatérgica
anormalmente intensa y/o un fracaso de la inhibición gabaérgica que reduzca la hiperpolarización que
sigue al PDS
5. PROPAGACIÓN DE LA DESCARGA

Antiepilépticos de 1ra y 2da Generación

1ra generación 2da generación

 Acido valproico  Felbamato
 Carbamazepina  Fosfenitoina
 Etosuximida  Gabapentina
 Fenitoina  Oxcarbazepina
 Fenobarbital  Lamotrigina
 Primidona  Levetiracetam
 Pregabalina
 Tiagabina
 Topiromato
 Vigabatrina
 Zonisamida

Mecanismo de Acción de Drogas antiepilépticas

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Esquema de los principales mecanismos de acción de los antiepilépticos donde se indica la acción activadora (+) o
inhibitoria (-) de los antiepilépticos sobre las terminaciones gabaérgicas y glutamatérgicas, así como sobre el
receptor GABA, los receptores glutamatérgicos NMDA y AMPA/KA, y los canales de sodio, calcio y potasio
dependientes de voltaje, * A concentraciones elevadas.

Clasificación de los Antiepilépticos de 1ra y 2da generación en relación a mecanismos de acción:

(Pero algunos presentan más de 1 mecanismo)

 Antiepilépticos que actúan principalmente sobre canales iónicos:

o Fenitoína, Carbamazepina, Oxcarbazepina, Ácido Valproico, Etosuximida, Lamotrigina,
Pregabalina, y Zonisamida.
 Antiepilépticos que actúan principalmente potenciando el tono gabaérgico:
o Fenobarbital, benzodiacepinas, Tiagabina y Vigabatrina.
 Antiepilépticos que actúan por múltiples mecanismos de acción:
o Gabapentina, Topiromato, valproato, Felbamato
 Antiepilépticos que actúan por otros mecanismos:
o Levetiracetam.

Entre los antiepilépticos de primera generación, la carbamazepina y el valproato han ido sustituyendo a los
antiepilépticos clásicos (como el fenobarbital, la fenitoína y la etosuximida) por eficacia similar, mejor tolerabilidad
y mejor perfil farmacocinético.

Benzodiacepinas: su uso crónico está limitado por los efectos secundarios y por el desarrollo de tolerancia, por lo
que se utilizan principalmente de forma aguda o en tratamientos cortos.

Antiepilépticos de segunda generación: eficacia similar a los de primera generación en las epilepsias parciales, y
algunos son eficaces en epilepsias difíciles de tratar, como el síndrome de Lennox-Gastaut, el síndrome de West o la
epilepsia mioclónica grave de la infancia; buena tolerabilidad (aunque algunos dan lugar a reacciones
idiosincrásicas indeseables) y menos interacciones entre sí y con otros fármacos que los de primera generación. Se
utilizan principalmente como fármacos coadyuvantes de los antiepilépticos de primera generación en los casos
resistentes (pero algunos, como gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina y topiramato pueden
utilizarse en monoterapia e incluso como primera opción de tratamiento en pacientes en los que la tolerabilidad
y/o la falta de interacciones sean prioritarias)

Receptores GABA: estimulan canales iónicos del Cl

Receptores NMDA: estimulan canales iónicos de Na, K, y Ca

Antiepilépticos que actúan principalmente sobre canales iónicos

FENITOÍNA
Inactiva canales de Na neuronales (aisla el foco elileptógeno)
Absorción y metabolismo muy variable (dificulta dosificación)
Reacciones adversa:
 Náuseas, mareos, sedación, nistagmo, diplopía, alt.coordinación motora, reacción alérgica
 Por vía ev: pro-arrítmico
 Hiperplasia gingival (30%, por alt metabol. Del colágeno)
 Interfiere en metabolismo de Vit D, ácido fólico y Vit K.
Interacciones: puede reducir concentración sérica de anticonceptivos orales, anticoagulantes orales, psicotrópicos
USOS
 Epilepsia ( tónico clónica y crisis parciales)
 Convulsiones post trauma (post TEC o Cx cerebral)
 Status Epiléptico: diazepam o lorazepam ev. Seguidos por 15mg/kg fenitoína

CARBAMAZEPINA
Estabiliza membrana neuronal al bloquear la recuperación de los canales de Na.
Biodisponibilidad oral: aumenta al consumir con alimentos
Metabolismo hepático, excreción renal .
Reacciones adversas
 Diplopía, ataxia, nistagmus, letargia,
 alergias graves,
 secreción inadecuada de ADH.
 elevación transitoria de enzimas hepáticas ( hasta 10%),
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  agranulocitosis, anemia aplásica (reversibles),
 potencialmente teratogénica

USOS
 Convulsiones parciales
 Dolor neuropático
 Puede utilizarse en enf. bipolar
No es útil en status

OXCARBAMAZEPINA
Mejor tolerancia que carbamazepina, menos reacciones alérgicas
Resto, similar a carbamazepina

ACIDO VALPRÓICO
Bloquea canales de Na, en el Tálamo bloquea los canales T de calcio. Aumenta concentraciones cerebrales de GABA
Buena BDO, metabolismo hepático, excreción renal
Reacciones adversas:
 Al inicio: frecuentes: anorexia y vómitos (disminuyen con alimentos)
 Trast menstruales, aumento del apetito
 Trombocitopenia, disminución de la agregación plaquetaria
 Ovario poliquístico, pancreatitis
 hepatitis fulminante ( en los primeros 6 meses en menores de 2 años)
 Antiepiléptico más teratogénico (defectos del Tubo neural, etc)

Interacciones: Hidróxido de aluminio y de magnesio aumentan la absorción del fármaco

Usos:
 1ª línea en epilepsias focales, tónico clónicas generalizadas y ausencias
 Enf bipolar
 Profilaxis de cefalea en salvas y migraña
 Estrés post traumático

ETOSUXIMIDA
Bloquean canales T de calcio en Tálamo
Efectos adversos: hipo, anorexia, vómitos
Usos: crisis de ausencia

LAMOTRIGINA
Mecanismo de acción: inhibe canales de Na, y descargas de alta frecuencia; también inhibe canales de calcio
Amplio espectro antiepiléptico: crisis tónico clónicas generalizadas, parciales, ausencias típicas y atípicas,
mioclonías y crisis atónicas
Farmacocinética: buena BDO, unión a proteínas del 55%, metabolismo hepático (inducido e inhibido por otros
anticonvulsivantes)
V1/2 prolongada ( 24 hs en monoterapia)
Reacciones adversas:
 pocas como monoterapia: vértigo, insomnio, somnolencia, náuseas, cefaleas
 Como coadyuvante: ataxia, diplopía, somnolencia, vértigo, cefalea
 Dosis dependientes del SNC (visión borrosa, nistagmus, temblor, apatía, trastornos del sueño) y
gastrointestinal (anorexia, dolor abdominal, náuseas y vómitos)
 Exantemas, reacciones de hipersensibilidad, sdme Stevens-Johnson (0,2-1%)

Antiepilépticos que actúan principalmente potenciando el tono gabaérgico:

FENOBARBITAL
Amplia pero lenta absorción por vía oral
Potente inductor de las enzimas hepáticas, acelera el metabolismo de muchas drogas
La alcalinización de la orina aumenta su excreción
Efectos adversos:
 Nistagmus, ataxia, mareos, sedación
 Niños: hiperactividad, irritablilidad, trastornos del sueño
 Adolescentes: depresión
 Ancianos: confusión mental

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  Anemia megaloblástica, osteomalacia
 Antiepiléptico con mayor afectación de esfera cognitiva
 malformaciones fetales

Usos: Convulsiones tónico clónicas generalizadas, parciales y complejas

BENZODIAZEPINAS
El receptor de BZD es un componente del Receptor GABA, estas drogas facilitan la transmisión gabaérgica
 Diazepam, midazolam, lorazepam y clonazepam se usan para crisis epilépticas
 Clonazepam y clobazepam se usan para tratamiento crónico

CLONAZEPAM
Buena absorción oral, metabolismo hepático, eliminación renal
Efectos adversos
 Sedación , confusión ataxia, nistagmus
 Cambios de conducta ( agresividad , hipercinesia)
 Frecuentes: sialorrea, enuresis
Usos: crisis de ausencia, convulsiones, crisis mioclónicas y atónicas

CLOBAZAM
 Amplia separación entre dosis antiepilépticas y efectos sedantes e hipnóticos
 Muy eficaz, pocos efectos indeseables
 Usos: coadyuvante de convulsiones nocturnas intratables

DIAZEPAM
 Útil en crisis convulsivas por rápido inicio de acción por vía ev.
 Puede administrarse solución rectal cuando no se puede aceder a acceso EV.

LORAZEPAM
 Útil en crisis convulsivas, mayor duración de acción que clonazepam

MIDAZOLAM
 Mayor duración de acción que diazepam

Antiepilépticos que actúan por múltiples mecanismos de acción:

GABAPENTINOIDES (GABAPENTINA Y PREGABALINA)

(Gabapentina está dentro del grupo “Antiepilépticos que actúan por múltiples mecanismos de acción”, Pregabalina
está dentro de “Antiepilépticos que actúan principalmente sobre canales iónicos” )

Análogos estructurales del GABA, que atraviesan BHE. (No se transforman en GABA ni estimulan los Receptores
GABA A). Gabapentina tiene acción gabaérgica, Pregabalina no.
Bloquean canales de calcio, disminuyendo liberación de neurotransmisores excitatorios como el glutamato
Pregabalina: efecto anticonvulsivo, analgésico y ansiolítico

Farmacocinética: La Gabapentina se absorbe rápidamente por vía oral mediante el sistema de transporte de los L-
aminoácidos, que puede saturarse cuando se utilizan dosis elevadas, dando lugar a una cinética dependiente de la
dosis de tipo decreciente. Los antiácidos reducen en el 25% su fracción de absorción. Con la Pregabalina no se
observa esta cinética dependiente de la dosis en la absorción.
Ambas pasan con rapidez al SNC utilizando de nuevo el sistema de transporte de los L-aminoácidos, lo que puede
provocar una deficiencia de leucina, isoleucina y valina.
Sin unión a proteínas plasmáticas, sin metabolismo hepático. Eliminación renal, inalterada. Disminuir dosis en
insuficiencia renal. Vida ½ corta (6 h). La Gabapentina se administra en 3-4 tomas al día, mientras que la
pregabalina suele administrarse en dos tomas al día

Reacciones adversas:
 Bien tolerados, principalmente pregabalina
 Molestias gastrointestinales, somnolencia, ataxia
 Aumento de peso en uso crónico
 Puede utilizarse en embarazo
 No interacciones importantes por falta de metabolismo hepático

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Usos:
 Gabapentina: epilepsia parcial en monoterapia en niños mayores de 12 años y adultos y en asociación con
otros antiepilépticos en niños mayores de 3 años y adultos
 Pregabalina: tratamiento coadyuvante en adultos

USOS de Gabapentinoides
 Epilepsia parcial refractaria
 1a línea en manejo de dolor neuropático
 Puede usarse en enf bipolar, migraña, ansiedad generalizada y migraña

TOPIRAMATO
Su mecanismo de acción: múltiple
 Inhibición de canales de sodio, el antagonismo de receptores KA y el agonismo de receptores GABAA.
 Inhibe los canales de sodio dependientes de voltaje (retrasando la recuperación de su forma inactivada).
 Bloquea los receptores glutamatérgicos KA (y en menor proporción AMPA) y facilita la acción del GABA
sobre el receptor GABAA.
 También aumenta la concentración de GABA, activa canales de potasio, lo que se atribuye a un efecto
inhibidor de los canales de calcio L y es un débil inhibidor de la anhidrasa carbónica.

Farmacocinética:
Buena absorción VO, alimentos retardan su absorción pero no la disminuyen.
Escasa unión a proteínas, 66% de eliminación renal inalterada; 20% por metabolismo hepático (hasta 50% en
presencia de inductores enzimáticos)
V1/2: 20-30 horas, (12-15 hs en presencia de inductores, 60 hs en IRC), mayor eliminación en niños

Efectos adversos:
 fatiga, somnolencia, náuseas, anorexia, pérdida de peso, parestesias, alteraciones de la capacidad de
concentración, confusión y cefaleas. (+ frecuentes en los dos primeros meses de tratamiento).
 Otros efectos dependientes de la dosis afectan al SNC (ataxia, nerviosismo, alteraciones cognitivas,
trastornos del habla); también se han descrito alteraciones de la conducta y psicosis, nefrolitiasis e
hipohidrosis.
 Los efectos adversos aumentan de forma importante en politerapia y con dosis altas. El riesgo de litiasis
(1,5%) se observa especialmente en los pacientes con antecedentes personales o historia familiar de
nefrolitiasis o hipercalciuria;
 Disminución de peso

Interacciones:
 Induce el CYP3A4 y la β-oxidación, e inhibe el CYP2C19.
 Aumenta las concentraciones plasmáticas de fenitoína en un 25% y reduce las de ácido valproico en un
13%.
 La carbamazepina, la fenitoína y el fenobarbital reducen sus niveles más del 50%.
 Reduce las concentraciones de los anticonceptivos orales y, de forma discreta, las de digoxina (12%).

Indicaciones:
 monoterapia en niños mayores de 11 años y adultos, y en asociación con otros antiepilépticos en niños
mayores de 2 años y adultos.
 Primera opción de tratamiento en las epilepsias idiopáticas con sólo convulsiones tonicoclónicas
generalizadas.
 En las epilepsias parciales es igual de eficaz que la carbamazepina y el valproato y es mejor tolerada que
carbamazepina.
 También se puede utilizar como segunda opción en ausencias y mioclonías, en el síndrome de Lennox-
Gastaut y en síndrome de West.
 Puede ser útil también en el dolor neuropático, la migraña, las dependencias o el trastorno bipolar

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Antiepilépticos que actúan por otros mecanismos:

LEVETIRACETAM
Amplio espectro antiepiléptico, puede utilizarse para el estado de mal epiléptico
Farmacocinética: rápida y completa absorción VO. , no se une a proteinas plasmáticas, eliminación renal inalterada
(66%) (ajustar dosis en anciano e IRC)
No interacciones con otros antiepilépticos o fármacos
Reacciones adversas:
 Somnolencia, vértigo, astenia y cefalea (suelen desaparecer en 2-4 semanas del inicio)
 Alt comportamiento ,psicosis

SULFATO DE MAGNESIO
Uso: prevención y tratamiento de convulsiones en pre-eclampsia grave y eclampsia
Mecanismo de acción: Desconocida. Se cree que: Vasodilatación reduciría la isquemia cerebral
Atóxico para el feto
Monitorear reflejos osteotendinosos de la madre
Carga 2-4 gr ev y 1 gr x hora

DEMENCIA
Síndrome: deterioro de funciones cerebrales superiores o cognitivas, por causas de evolución biológica o
patológica.
Etiología: Degenerativa (ej Enf Alzheimer x frecuencia), vasculares, infecciosas, etc

Enfermedad de Alzheimer
Estrategia: sintomática, etiopatogénica, inmunoterapéutica

Principal estrategia terapéutica sintomática: mantenimiento o recuperación de neurotransmisores deficitarios

(principalmente acetilcolina en Alzheimer)

Fármacos utilizados en la EA, demencias y conductas anormales

 Donepezilo
 Rivastigmina
 Galantamina
 Memantina
 Metilfenidato

FÁRMACOS INHIBIDORES DE LA ACETILCOLISESTERASA (ACE)

Donepecilo (piperamida)
Galantamina (alcaloide fenantrénico)
Rivastigmina (carbamato)

Reacciones adversas:
 En general bien tolerados
 La mayoría de las reacciones adversas se deben al incremento de actividad colinérgica (central y
periférica): náuseas, vómitos y diarrea ( en menor grado, mareos, dolor abdominal, anorexia y mialgias) .
Es recomendable iniciar la dosificación lentamente

MODULADOR DEL GLUTAMATO: MEMANTINA

Bloqueo no competitivo y fácilmente reversible del receptor glutamatérgico de Nmetil-D-aspartato (NMDA).

Efectos adversos: mareos, estreñimiento y somnolencia.
Interacciones: Por su mecanismo de acción, la memantina puede incrementar los efectos de otros fármacos como la
L-dopa, algunos agonistas dopaminérgicos y de los anticolinérgicos. Además, la memantina puede reducir los
efectos de los barbitúricos y de los neurolépticos

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