Impacto de La Biotecnologia en La Salud

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Impacto de la biotecnología en la salud
Chapter · October 2018
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Nora Adriana Hernandez Cuevas Yumi Elena Nakazawa-Ueji

Universidad Autónoma de Yucatán Universidad Autónoma de Yucatán
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AVANCES Y PERSPECTIVAS DE LA BIOTECNOLOGÍA
EN LA PENÍNSULA DE YUCATÁN
Editado por
Roberto Zamora–Bustillos
Juan José Sandoval–Gío
Coordinadores
Sección Alimentaria
Víctor Manuel Toledo López
Sección Ambiental
Beatriz Adriana Rodas Junco
Sección Bioinformática
Ernesto Pérez Rueda
Sección Animal y Marina
Mariel Gullian Klanian
Sección Agrícola y Vegetal
Felipe Vázquez Flota
Sección Bioingeniería y Fermentaciones
Gerardo Rivera Muñoz
Sección Enzimática y Microbiana
Elizabeth de la Luz Ortiz Vázquez
Sección Médica y Farmacéutica
Miguel Enrique Rosado Vallado
D.R. © Tecnológico Nacional de México, 2018
Libro electrónico
ISBN 978-607-97344-6-6
Coordinadores de obra
Roberto Zamora–Bustillos
Juan José Sandoval–Gío
Cuidado de edición y revisión ortotipográfica
Alejandrina Garza de León
Diseño editorial, de cubierta, infografía y formación
Adrián Ramos Garza
Imágenes
Propiedad de los autores de los textos
Editado en Mérida–México
Made in Merida–Mexico
*Nora Hernández Cuevas1, Yumi Nakazawa2, Naivy Gamboa3
Resumen
L
a biotecnología ha proporcionado herramientas modernas para la medicina,
las cuales incluyen pruebas diagnósticas basadas en anticuerpos, vacunas,
fármacos dirigidos contra blancos específicos, polímeros utilizados en proce-
dimientos quirúrgicos y que forman parte de los principales productos de origen
biotecnológico disponibles en el mercado. Estos desarrollos biotecnológicos han
favorecido en gran medida el mejoramiento de la calidad de vida, así como también
el desarrollo de nuevos fármacos, enfocados al tratamiento de enfermedades como
la diabetes y el cáncer, o de aquellas derivadas de infecciones por microorganismos
patógenos como la enfermedad de Chagas, cólera, ébola y el síndrome de inmuno-
deficiencia adquirida, entre otras. Se espera que el desarrollo de la biotecnología
disminuya los costos de producción y el tiempo de ensayo en fase preclínica y clíni-
ca de los fármacos, de manera que favorezca el desarrollo de terapias específicas
y personalizadas, incrementando la eficiencia de los tratamientos y disminuyendo
su toxicidad. En el presente capítulo se proporcionará un panorama general sobre
la aplicación de la biotecnología en el área médica, con la finalidad de resaltar su
importancia en el área clínica.
Palabras clave
Proteínas recombinantes, vacunas, anticuerpos monoclonales,
aptámeros, CRISPR, biomarcadores
*
Autor de correspondencia: nora.hernandez@correo.uady.mx
1
Laboratorio de Parasitología;
2
Laboratorio de Hematología;
3
Laboratorio de Arbovirología; Centro de Investigaciones Regionales Dr. Hideyo Noguchi de la
Universidad Autónoma de Yucatán, calle 96 s/n Av. Jacinto Canek y calle 47 Col. Paseo de las
Fuentes, Mérida, Yucatán
944 MÉDICA Y FARMACÉUTICA

Abstract
B
iotechnology has provided modern tools for medicine, including antibody–based
diagnostics tests, vaccines, drugs against specific targets, and polymers used
in surgical procedures that represent principal products of biotechnology origin
available on the market. These biotechnological products have favored the quality of
life, as well as the development of new pharmaceutials focused to the treatment of
chronic and infection diseases. Such illnesses include diabetes or cancer, cholera, ebo-
la, acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) and chagasic cardiomyopathy disease
(CCD) among others. It is expected that future biotechnology approaches will reduce
the costs of production and the time of trials for drugs, with the objective of developing
personalized and specific therapies, thus increasing the efficiency of treatments and
diminishing their toxicity. In this chapter, an overview of the biotechnology application
in the medical area is presented.
Keywords
Recombinant protein, vaccine, monoclonal antibodies,
aptamers, CRISPR, biomarkers
Introducción
El descubrimiento de la estructura del ADN y sus funciones básicas, asocia-
das a la manipulación del material genético celular a través de las enzimas
de restricción, las ligasas y las polimerasas, así como la secuenciación de los
ácidos nucleicos, han permitido la creación de nuevas herramientas para el
estudio y el diagnóstico de las enfermedades infecciosas y crónicas, median-
te el uso de tecnologías como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR
por sus siglas en inglés, Polymerase Chain Reaction) (Mullis et al., 1986).
La ingeniería molecular fue uno de los grandes avances en los años 90, y
gracias a este desarrollo ha sido posible crear nuevas proteínas o proteí-
nas modificadas con propiedades mejoradas; como proteínas fusionadas y
anticuerpos conjugados, que han sido utilizados para el diagnóstico y trata-
miento de diversos tipos de enfermedades, así como para la prevención de
enfermedades mediante el desarrollo de vacunas (Evens y Kaitin, 2015). Los
polímeros son ampliamente utilizados en la medicina, para producir con-
tenedores, facilitar la entrada y proteger fármacos, además de incremen-
tar su especificidad y controlar su liberación, así como para el desarrollo
de dispositivos como los marcapasos e implantes utilizados en ortopedia y
medicina estética (Azzopardi et al., 2016). Por otro lado, los aptámeros se
perfilan para ser utilizados en un futuro para el tratamiento de enfermedades
AVANCES Y PERSPECTIVAS DE LA BIOTECNOLOGÍA EN LA PENÍNSULA DE YUCATÁN 945

infecciosas y crónicas, como una alternativa al uso de anticuerpos (Gopinath
et al., 2016). El desarrollo de las ciencias ómicas ha contribuido a un mejor
entendimiento acerca del comportamiento de nuestro organismo frente a
los fármacos y al desarrollo de la terapia génica personalizada, así como a
la identificación de toxinas para su aplicación en la industria farmacéutica
(Abreu, 2017). Por otra parte, la biotecnología también ha contribuido al de-
sarrollo de los sistemas de síntesis de biofármacos en plantas comestibles,
disciplina conocida como “biogranjas”, que está en constante desarrollo. Los
animales transgénicos han permitido realizar estudios sobre la patogenia
de enfermedades, así como la producción de proteínas recombinantes que
posteriormente serán utilizadas como fármacos, y la posibilidad de realizar
xenotrasplantes (Gun, 2014). La clonación terapéutica y reproductiva son
una alternativa que permitirá mejorar la calidad de vida de los pacientes con
enfermedades crónicas o que requieren de un trasplante de órganos (Ayala,
2015). Finalmente, las tecnologías de edición del genoma, como por ejem-
plo, el sistema de repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regular-
mente interespaciadas (CRISPR) podrán ser empleadas para la sustitución o
eliminación de genes defectuosos en diferentes patologías (Cox et al., 2015).
La biotecnología ha sido indispensable en el desarrollo de las ciencias médi-

cas. En este capítulo se abordarán los avances biotecnológicos y su impacto
en el área de la salud, dando un panorama general sobre la aplicación de
estos avances en las ciencias médicas.
Discusión: proteínas recombinantes y proteínas

modificadas con propiedades mejoradas
La tecnología de ADN (ácido desoxirribonucleico) recombinante integra mate-
rial genético externo a un organismo para obtener características incremen-
tadas y deseadas en el organismo vivo o en sus productos. Esta tecnología
involucra la inserción de un fragmento de ADN (una secuencia deseada) en un
vector especifico (Khan et al., 2016). Este fragmento de ADN puede codificar
para una proteína específica (o varias), por lo que es posible inducir su expre-
sión y posteriormente purificar la proteína de interés; a este tipo de proteínas
se le conoce como proteínas recombinantes y pueden ser usadas como fár-
macos de origen biotecnológico. En la década de los 80 se comercializaron los
primeros productos biotecnológicos desarrollados con la tecnología de ADN
recombinante y, por primera vez, las proteínas recombinantes fueron usadas
para tratar enfermedades como la diabetes, anemia y retraso del crecimiento
(Evens y Kaitin, 2015). En 1982 se reportó el uso de la tecnología de ADN
recombinante para sintetizar proinsulina de rata (Lomedico, 1982) y en ese
mismo año la insulina fue el primer producto biotecnológico aprobado por
la FDA (Food and Drug Administration), producido mediante la tecnología de

ADN recombinante (Evens y Kaitin, 2015). Actualmente, toda la insulina que
se encuentra en el mercado se sintetiza por ingeniería genética, lo que permite
que esté al alcance de la mayoría de la población.
La expresión de proteínas recombinantes en el sistema procarionte (bacte-

rias) ofrece muchas ventajas, incluyendo fácil manipulación genética y altos
índices de producción; sin embargo, las bacterias carecen de sistemas de
modificaciones postraduccionales (PTMs; post–translational modifications)
encontrados en las células de eucariontes. Así, la habilidad para llevar a cabo
complejas PTMs es una de las principales razones por las que la mayoría
de los productos biotecnológicos son producidas en células animales (Jen-
kins et al., 2009). Otros sistemas alternativos para la expresión de proteínas
recombinantes son levaduras, animales transgénicos, células de insectos,
plantas, microalgas, Tetrahymena thermophila, Leishmania tarentolae y hongos
filamentosos. La expresión de proteínas utilizadas en la producción de vacu-
nas e inmunoterapia utilizando estos sistemas es explorada en la actualidad
(Legastelois et al., 2017).
La tecnología de ADN recombinante tiene un amplio rango de aplicaciones,

incluyendo la agricultura, el medio ambiente y la salud. Los avances de esta
tecnología han tenido impacto en el sector salud, reflejándose en la terapia
génica, la producción de anticuerpos y sus derivados, en la investigación del
metabolismo de drogas, en el desarrollo de vacunas y hormonas recombi-
nantes (Khan et al., 2016).
Las proteínas tenecteplasa, epoetina alfa y dornasa son ejemplos de proteínas

obtenidas con la tecnología del ADN recombinante y son utilizadas para tra-
tar diferentes patologías. Tecneteplasa es una droga trombolítica empleada
para el tratamiento del infarto de miocardio (Guerra et al., 2003). La proteína
tenecteplasa es una variante obtenida por ingeniería genética de la proteína
alteplasa; tres aminoácidos fueron mutados y el resultado fue un incremento
de la vida media de la proteína en plasma, de la resistencia al PAI–1 (plasmi-
nogen–activator inhibitor 1) e incremento de su potencia trombolítica (Melan-
dri et al., 2009). La epoetina alfa es un agente estimulador de la eritropoyesis
para tratar pacientes con anemia (Sekeres et al., 2008), la hiperglicosilación
de epoetina alfa resulta en una proteína llamada darbepoetina alfa, que posee
una mayor vida media y mayor actividad biológica, comparada con su prede-
cesora epoetina alfa (Pedrazzoli et al., 2007). El uso de agentes estimuladores
de la eritropoyesis reduce el riesgo de las transfusiones sanguíneas, especial-
mente en pacientes con nefropatía crónica o pacientes bajo tratamiento con
quimioterapia (Evens y Kaitin, 2015; Sekeres et al., 2008).
La proteína dornasa (desoxirribonucleasa humana recombinante (DNasa hr)

es usada como un mucolítico, hidroliza el ADN proveniente de estos leucocitos

degradados del esputo, reduciendo en gran medida la viscoelasticidad de las
mucosidades que se forman y es empleada en el tratamiento de enfermeda-
des pulmonares que son la principal causa de morbilidad y mortalidad en
la fibrosis quística (Jeffrey y Oren, 2012; Yang et al., 2016). Otras proteínas
usadas como fármacos son interferones, factores de coagulación, factores de
necrosis tumoral, vacunas, hormonas, péptidos y anticuerpos monoclonales
(Evens y Kaitin, 2015).
Por otra parte, la modificación por adición de grupos PEG (polietilenglicol) a

proteínas o péptidos, proceso denominado PEGilación, ha sido un gran avance
biotecnológico de los años 2000 a la fecha (Evens y Kaitin, 2015); esta modifi-
cación a la estructura de una proteína cambia las propiedades farmacocinéticas
(Lawrence y Price, 2016), que conlleva a un esquema de dosificación menos
frecuente, reduce la inmunogenicidad de moléculas tales como peg–asparagi-
nasa en la terapia contra el cáncer (Suk et al., 2016). Actualmente, las proteínas
PEGiladas ya están clínicamente disponibles, incluyendo adenosina deaminasa
bovina, L–asparaginasa, interferón alfa, urato oxidasa y el fragmento Fab de un
anticuerpo monoclonal contra el factor de necrosis tumoral alfa (Li et al., 2013).
Anticuerpos monoclonales
Los anticuerpos monoclonales fueron desarrollados por César Milstein y
Georges Köhler, quienes recibieron el premio Nobel de Medicina y Fisiología
en 1984 junto con Niels K. Jerne, por sus teorías sobre la especificidad en
el desarrollo y control del sistema inmune y el descubrimiento del principio
de producción de anticuerpos monoclonales en un cultivo de células tumo-
rales para producir inmunoglobulinas o anticuerpos (Ribatti, 2014). Se han
utilizado en el tratamiento de diferentes tipos de cáncer, para el cual se han
aprobado 33 blancos en más de 37 enfermedades, siendo la vía del TNF
(Factor de Necrosis Tumoral) la más empleada (Shepard et al., 2017). Los
anticuerpos monoclonales han sido empleados para el tratamiento de enfer-
medades autoinmunes, y recientemente para combatir enfermedades infec-
ciosas (Babb y Pirofski, 2017; S. Wang et al., 2017), al igual que para evitar
el rechazo durante trasplantes de órganos (Hellemans et al., 2017). También
han sido utilizados para el diagnóstico de diferentes tipos de enfermedades
infecciosas y crónicas, como se comenta en otro capítulo de este libro.
Existen diversos tipos de anticuerpos monoclonales utilizados en terapia.

De acuerdo con su composición se clasifican en: Murinos (–omab) ejemplo:
Ibirtumomab tiuketan; quiméricos (–ximab) 65% humanos y 35% ratón: In-
fliximab; humanizados (–zumab) 95% humanos: Alemtuzumab, y humanos
(–umab) producidos en bacterias, ratones o fagos: Oftamumab (Mahamuda
et al., 2017; Shepard et al., 2017).

Enfermedades tratadas con anticuerpos
Infecciosas. Se han empleado en el tratamiento de Streptococcus mutans (Ma
et al., 1987) y del virus sincicial respiratorio (VSR) en niños con alto riesgo
(Johnson et al., 2016), en casos de resistencia a antibióticos durante la in-
fección con Klebsiella pneumoniae (Babb y Pirofski, 2017), así como en la
infección por el virus de influenza H1N1 (Wang et al., 2017).
Cáncer. La mayoría de los anticuerpos monoclonales aprobados por la FDA

están dirigidos para el tratamiento de diferentes tipos de cáncer, como el
linfoma y cáncer colorrectal. En este caso, los anticuerpos monoclonales se
unen los receptores de factores de crecimiento, inhibiéndolos y evitando la
proliferación celular. Algunos de los blancos son las moléculas CD20, CD22,
CD52, CD30, VEGF (Vascular Endotelial Growth Factor) y EGFR (Epidermal
Growth Factor Receptor) (Laubach et al., 2017; Rosman et al., 2013).
Enfermedades autoinmunes. El concepto de enfermedades autoinmunes,

iniciado por Sir Frank McFarlane, fue validado por la detección de autoan-
ticuerpos en suero en los 60, sugiriendo un papel de los linfocitos B y el
antígeno leucocitario humano (HLA; human leucocyte antigen) (Shepard et
al., 2017). Existe una gran variedad de anticuerpos monoclonales utilizados
en el tratamiento de enfermedades autoinmunes como psoriasis (Secuki-
mab), artritis reumatoide (Tocilizumab) y lupus eritematoso sistémico (Beli-
mumab) (Rosman et al., 2013).
Desórdenes metabólicos. Su tratamiento está enfocado a los receptores aco-

plados a proteínas G (GPCRs), contra los cuales se han generado anticuerpos
monoclonales con fines terapéuticos. En ratones, se ha demostrado que el
uso de anticuerpos dirigidos contra el receptor de glucagón suprime el feno-
tipo de diabetes tipo 1 (Wang et al., 2015). Otro ejemplo es el Evolocumab,
un anticuerpo monoclonal que inhibe PCSK9 (proprotein convertase subtili-
sin/kexin type 9), reduce los niveles de colesterol LDL en 60%, en hipercoles-
terolemia familiar heterocigota, el desorden hereditario más común a nivel
mundial (Raal et al., 2015).
Trasplantes. Los anticuerpos han sido utilizados desde los 80 como inmu-
nosupresores después del trasplante renal, con la finalidad de disminuir el
rechazo, el muromonad–CD3, anticuerpo monoclonal murino y las globulinas
policlonales anti–timocito obtenido a partir de líneas celulares de conejo o
equino. Posteriormente, en los 90, se desarrollaron dos anticuerpos quimé-
ricos contra el receptor de IL12, basiliximab y daclizumab (Hellemans et al.,
2017). Los principales anticuerpos utilizados en trasplantes de órganos son:
Muromonab–CD3 (anti–CD3), Basiliximab (anti–CD25), Daclizumab (anti–
CD25), Alemtuzumab (anti–CD52), Rituximab (anti–CD20), Eculizumab
(anti–CD5) (Mahmud et al., 2010; Zaza et al., 2014).

El desarrollo de anticuerpos para el tratamiento de enfermedades ha sido
gracias al conocimiento de los componentes moleculares involucrados en
cada una de ellas, que ha permitido la identificación de blancos, por lo que
es importante continuar realizando trabajos de investigación enfocados a
estudiarlos, para favorecer el desarrollo de nuevos fármacos enfocados al
diseño de tratamientos específicos, dirigidos y personalizados.
Vacunas
Las vacunas están compuestas por antígenos (específicos ya sea de uno o
varios patógenos, o bien de antígenos de células cancerosas), que estimulan
la respuesta inmune del humano y la producción de anticuerpos por parte
del sistema inmune, un proceso importante para la protección contra tal pa-
tógeno. El éxito de la vacunación se atribuye en gran parte a la capacidad de
generar células de memoria tras la exposición inicial al antígeno (Abbas et al.,
2012), de tal manera que pueda responder ante una posibilidad de enfrentar
un patógeno. Las vacunas pueden ser profilácticas o terapéuticas, aquellas
que mejoran la inmunidad contra la enfermedad y previenen una futura in-
fección son llamadas vacunas profilácticas. Por otra parte, las vacunas que
se utilizan durante el tratamiento de una patología se conocen como vacunas
terapéuticas, cuya función principal es la inducción o el fortalecimiento de una
respuesta inmune (Campbell et al., 2012). Las vacunas se administran por vía
intradérmica, intramuscular, intranasal u oral (Henderson y Moss, 1999).
Los adyuvantes son compuestos utilizados para potencializar la respuesta

inmune mediante su incorporación a un antígeno. Éstos aumentan la in-
munogenicidad de los antígenos altamente purificados o recombinantes,
de esta manera es posible reducir la cantidad del antígeno y el número de
inmunizaciones necesarias para la protección del organismo (Karch y Bur-
khard, 2016). La tecnología del desarrollo de vacunas ha ido desde el uso
de organismos vivos hasta el diseño racional de proteínas inmunogénicas del
patógeno. Los principales tipos de vacunas son: 1) heterólogas, 2) atenua-
das, 3) inactivadas, 4) con toxoide, 5) de subunidades (vacunas de antígeno
o vacunas recombinantes), 6) de ADN, y 7) conjugadas (Karch y Burkhard,
2016). En esta sección nos enfocaremos a aquellas vacunas de origen biotec-
nológico como las vacunas de subunidades y de ADN.
Las vacunas de subunidades (o de proteínas/péptidos recombinantes) están

compuestas de antígenos purificados (estos antígenos corresponden a pro-
teínas/ péptidos de patógenos) o de toxinas inactivadas, y se administran
en conjunto con adyuvantes para potenciar la respuesta inmune (Karch y
Burkhard, 2016). Mediante técnicas de ingeniería genética, los genes que co-
difican para las proteínas del patógeno, potencialmente inmunogénicas, se

pueden clonar y expresar en bacterias, levaduras o líneas celulares de mamí-
feros. Estas proteínas se purifican y se utilizan como candidatos a vacunas.
Las vacunas de subunidades reducen el riesgo de los efectos secundarios, ta-
les como las reversiones espontáneas de los organismos atenuados o la des-
naturalización de péptidos antigénicos en el caso de las vacunas inactivadas.
La primera vacuna comercializada de origen recombinante fue la vacuna

contra la hepatitis B. En este proceso una proteína antigénica de superfi-
cie (S–HBsAg; small surface antigen) fue identificada, producida y después
incorporada a la formulación de una vacuna (Zuckerman, 1985). En años
recientes se ha comercializado una vacuna contra el virus del papiloma hu-
mano (VPH), ésta contiene antígenos (producidos en levadura) para los tipos
6,11,16 y 18 de VPH, y sulfato de hidroxifosfato de aluminio como adyuvante
(Cunningham et al., 2016). Otras vacunas recombinantes disponibles son:
la del virus de la influenza, la de meningitis producida por Haemophilus in-
fluenzae tipo B y la hepatitis A. Algunas otras vacunas se encuentran en fase
pre–clínica y/o clínica, como por ejemplo, las vacunas contra la malaria,
herpes zoster, dengue y ébola (Cunningham et al., 2016). Una vacuna cuadri-
valente contra dengue fue liberada en junio 2016 al mercado en cinco países,
incluyendo Brasil; sin embargo, su eficacia fue únicamente del 60% (contra
el 95% de otras vacunas como aquella contra la poliomielitis), además que
niños menores de 9 años y adultos mayores de 45 años (principal población
en riesgo) no son elegibles para recibir la vacuna (Na et al., 2017).
Por otra parte, la síntesis de antígenos (proteínas de fusión o péptidos) en el

laboratorio, para la selección de aquellos con mayor capacidad inmunogéni-
ca, es un área que está en desarrollo. La terapia de vacunación con péptidos
se ha propuesto para diversas patologías; sin embargo, es necesario identifi-
car (y/o sintetizar) nuevas moléculas asociadas a patologías como el cáncer,
para desarrollar terapias de vacunación basadas en péptidos altamente es-
pecíficos (Tsukahara et al., 2016).
Otra estrategia biotecnológica es el empleo de la nanotecnología para el de-

sarrollo de vacunas (nanovacunas), que prometen desechar el uso de jerin-
gas y en su lugar se propone el uso de diferentes materiales como sistemas
de liberación de los antígenos, un ejemplo es el uso de polímeros incluyendo
el polietilenglicol y poliestireno (Karch y Burkhard, 2016).
Adicionalmente, se han desarrollado vacunas de ADN que pueden ser defi-

nidas como un plásmido que contiene un gen externo (que codifica para un
antígeno viral, bacteriano o parasitario), y que puede ser expresado en las
células de mamífero para el caso de enfermedades infecciosas o un gen que
codifica para proteínas de mamíferos, en el caso de enfermedades no infec-
ciosas como cáncer, autoinmunidad o alergias (Arce–Fonseca et al., 2015;

Gurunathan et al., 2000). Una vez que el plásmido ha sido inoculado, puede
ser captado por la célula, donde se expresa el antígeno en cuestión, para in-
ducir posteriormente una respuesta inmune. Dentro de las ventajas que ofre-
cen las vacunas de ADN se encuentran las siguientes: 1) su habilidad para
inducir al complejo principal de histocompatibilidad clase I (MHC; Major His-
tocompatibility Complex), restringido a la respuesta de linfocitos T CD8, 2)
puede disminuir los efectos secundarios asociados con vacunas vivas, 3) su
producción no es costosa, y 4) pueden ser almacenadas con relativa facilidad
(Gurunathan et al., 2000). Las vacunas de ADN se han propuesto como una
estrategia contra enfermedades infecciosas como es el caso de la enferme-
dad de Chagas (Arce–Fonseca et al., 2015; Dumonteil, 2007).
Polímeros
Los polímeros están formados por unidades estructurales simples, ensam-
bladas, que conforman una estructura tridimensional y están ampliamente
distribuidos en los sistemas biológicos, poseen diversas propiedades físicas y
químicas, con base en su composición, reacción de polimerización y la con-
centración de sus componentes (Lendlein, 2010; Maitz, 2015). Algunas de
las aplicaciones biomédicas de los polímeros incluyen el desarrollo de con-
tenedores para los medicamentos, así como de instrumentos utilizados en la
medicina, como las jeringas, ámpulas, frascos, etcétera. Por otro lado, tam-
bién han sido utilizadas para producir membranas de hemodiálisis, catéteres
vasculares, urinarios, material para sutura, adhesivos, implantes ortopédicos,
cementos óseos, andamios para reparación de ligamentos y tendones, injertos
vasculares, válvulas cardíacas, lentes de contacto e intraoculares, implantes
para cirugía reconstructiva, entre otros (Cuadro 1) (Ceccarelli et al., 2017; Celi-
kkin et al., 2017; Duncan y Vicent, 2010; Evans et al., 2006; Kuo et al., 2016;
Surasi et al., 2015; Tummala et al., 2015). Debido a su naturaleza basada en
carbono, son más parecidos a los tejidos biológicos que los materiales inorgá-
nicos, por lo que pueden ser utilizados para establecer interacciones entre el
material y el cuerpo humano (Maitz, 2015). Como parte de las aplicaciones
de los polímeros, están el desarrollo de implantes como prótesis de rodillas e
implantes de seno, y dispositivos como los marcapasos y los desfibriladores
(Teo et al., 2016).
Los principales polímeros utilizados en la medicina son: 1) poliolefinas (po-

lietileno y polipropileno), que son materiales inertes e hidrofóbicos que no se
degradan in vivo, 2) poli(tetrafluoroetileno) o teflón, que tiene un esqueleto de
etileno con cuatro moléculas de flúor unidas covalentemente, 3) poli (cloruro de
vinilo) o PVC, que posee un esqueleto de etileno con moléculas de cloro unidas
covalentemente, 4) silicona, que consiste en un esqueleto –SiO– con cadenas
de diferente longitud y unión, lo cual determina sus propiedades mecánicas,

Cuadro 1
Ejemplos de polímeros y sus aplicaciones en la medicina
Ingrediente activo Aplicación
Regenerador óseo, periodontal (Ceccarelli et al., 2017) y
Colágeno
reparación en lesiones cerebrales (Evans et al., 2006).
Heparina Anticoagulante (Celikkin et al., 2017).
Identificación de ganglios linfáticos en cáncer de mama
Dextrano
y melanoma en fase III (Surasi et al., 2015).
Nanopartículas de óxido de
Revestimiento de fármacos (Kuo et al., 2016).
hierro
Revestimiento del fármaco N38, utilizado contra el
Nanopartículas de quitosano
cáncer de colon (Tummala et al., 2015).
N–(2–hydroxypropyl)
Tratamiento de cáncer de ovario, mama y sarcoma de
metacrilamida (HPMA),
Kaposi (Duncan y Vicent, 2010).
conjugada con Doxorubicina
5) metacrilatos, que polimerizan a polímeros rígidos por polimerización radical

y se utilizan en ortopedia y odontología, 6) poliésteres, que pueden ser bioesta-
bles o biodegradables, 7) poliéteres, que son bioestables, con uniones éter, uti-
lizados para ortopedia, 8) poliamidas como el nylon, utilizados en las suturas,
en combinación con los poliuretanos, debido a su elasticidad, y 9) poliuretanos,
los cuales son diversos en composición y propiedades (Maitz, 2015).
La terapia con polímeros es una rama de la nanomedicina que abarca el uso

de fármacos poliméricos, conjugados polímero–fármaco, polímero–proteí-
na, micelas poliméricas a las cuales los fármacos se encuentran unidos,
y poliplexos multicomponentes, utilizados como vectores no virales, otras
poseen polímeros específicos solubles en agua, ya sea como componente
bioactivo o inerte (Azzopardi et al., 2016; Duncan, 2003). Algunos ejem-
plos son la insulina, los fármacos anticancerígenos y la terapia génica, los
cuales han sido utilizados en sistemas orales o tópicos, como hidrogeles y
nanoestructuras. En el caso de los sistemas orales, han proporcionado una
ventaja, ya que protegen los fármacos de las condiciones de acidez en el
estómago, al utilizar monómeros de metacrilato sensibles al pH y monó-
meros de metacrilato hidrofóbico para cubrir las tabletas (Hunter y Moghi-
mi, 2017). También se han utilizado quitosano, hidroxipropilmetil celulosa
para los fármacos orales, antieméticos y analgésicos, proporcionando una
ventaja para evitar el metabolismo del hígado, y puede ser utilizado en pa-
cientes con incapacidad para tragar (Sharpe et al., 2014).
Los nanopolímeros han sido empleados exitosamente en el desarrollo de

fármacos y deben tener ciertas propiedades para su despliegue en siste-
mas biológicos, como son la no toxicidad, la estabilidad química y coloidal

bajo condiciones fisiológicas, y un bajo nivel de interacción inespecífica con
proteínas (Neburkova et al., 2017). Los nanopolímeros biodegradables son
utilizados como vehículo para introducir ARNs no codificantes. Éstos son
importantes en el tratamiento de enfermedades en las cuales se requiere
modificar la expresión génica. En este contexto, existen barreras biológicas
que pueden afectar la terapia con ARNs no codificantes, como lo son la piel,
las células epiteliales pulmonares, mucosas ocular, nasal y gastrointestinal,
entre otros. Debido a esto, se han utilizado acarreadores virales y no virales
para la administración de los ARN pequeños no codificantes (sncRNA; sma-
ll non–coding RNA), entre los materiales utilizados se encuentran los nano-
materiales, que pueden ser nanopolímeros catiónicos y lípidos catiónicos,
como ejemplos tenemos el quitosano, las ciclodextrinas, la poli–L–lisina,
el dextrano, el poli(ácido láctico co–glicólico), el ácido glutámico, el ácido
hialurónico y la gelatina. Estos materiales protegen el sncRNA, evitando su
degradación, disminuyen la respuesta inmune y aseguran su distribución
y solubilidad, incrementando su especificidad (Mokhtarzadeh et al., 2017).
Los nanodiamantes (NDs) son nanopartículas no tóxicas utilizadas para

imagen, detección y liberación de fármacos, son únicas, debido a su com-
binación de propiedades ópticas y biocompatibilidad (Nunn et al., 2017),
éstos pueden ser cubiertos con polímeros biocompatibles, hidrofóbicos y
con carga neutra o negativa; el más utilizado es el PEG, aunque también
se utilizan derivados de metacrilato, poliglicerol, proteínas, polisacáridos
y ácidos nucleicos (Neburkova et al., 2017). Entre sus aplicaciones se en-
cuentra la identificación de células de tumores para llevar a cabo el trata-
miento dirigido, donde las biomoléculas son marcadas con nanodiamantes
y sus receptores se encuentran expresados en las células cancerígenas,
como los receptores de transferrina (TfR), por lo que el uso de partículas
ND–PEG–Tf (Transferrina acoplada a polietilenglicol y nanodiamantes), fa-
cilita su internalización específica a la célula, de manera dependiente de la
concentración y tiempo, determinada por la cantidad de TfR en las células
(Neburkova et al., 2017; Wang et al., 2014).
Finalmente, los polímeros tienen aplicación en la impresión de órganos, la

cual involucra la incorporación de células funcionales, biomateriales natura-
les y sintéticos y factores de crecimiento, lo cual tiene un gran potencial en
la ingeniería de tejidos, para obtener tejidos bioartificiales y órganos, que
puedan ser utilizados posteriormente para trasplantes, investigación tera-
péutica, desarrollo de fármacos, bioensayos y para desarrollo de modelos
de enfermedades. Sin embargo, esto aún no ha sido posible, debido a que
es necesario tomar en cuenta varios factores como: 1) distribución celular
en la estructura 3D, 2) controlar la heterogeneidad o localización de múlti-
ples tipos celulares, 3) controlar el diseño de la estructura 3D, 4) localizar
la concentración de factores de crecimiento, 5) inducir la formación de los

capilares sanguíneos, y 6) considerar la biodegradación de los materiales de
andamiaje (Mir y Nakamura, 2017).
Los polímeros tienen una amplia variedad de aplicaciones en la medicina,

que van desde el desarrollo de contenedores, dispositivos, implantes, desa-
rrollo de fármacos y órganos; por lo que son importantes tanto en el área
clínica como en investigación en el área médica.
Aptámeros
Los aptámeros son oligonucleótidos de ADN o ARN de cadena sencilla, selec-
cionados para unirse a blancos específicos (Tuerk y Gold, 1990), y han sido
considerados como alternativos al uso de los anticuerpos, especialmente
cuando estos últimos se unen débilmente a su antígeno (Zhou y Rossi, 2017).
Debido a su estabilidad en amplios rangos de temperatura y pH, se consi-
deran menos limitados en sus blancos comparados con los anticuerpos. Los
aptámeros también son conocidos como “anticuerpos químicos”. Ellington
y Szostak introdujeron el término aptámero al combinar las palabras aptus
(adaptarse, en latín) y meros (parte, en griego) (Ellington y Szostak, 1990).
En la década de los 90, diversos grupos de investigación aislaron los primeros

aptámeros de ARN y posteriormente se desarrolló un método de obtención
in vitro, de aptámeros de alta afinidad a través de un sistema denominado
evolución sistemática de ligandos por enriquecimiento exponencial (SELEX;
systematic evolution of ligands by exponential enrichment) (Ellington y Szos-
tak, 1990), que consiste en la síntesis de una genoteca de oligonucleótidos
con secuencias de ADN o ARN, generadas al azar, con un número constante
de nucleótidos y secuencias conservadas a los extremos. Estas genotecas
contienen una variedad de aptámeros que mediante plegamientos tridimen-
sionales (que confieren afinidad y especificidad) pueden unirse a ligandos
diana. Las secuencias (aptámeros), incapaces de unirse a las moléculas
blanco son eluidas. Mientras que aquellas que se unen son amplificadas por
PCR, utilizando oligonucleótidos específicos a las secuencias conservadas,
y así amplificar los mejores aptámeros de la genoteca (Tuerk y Gold, 1990).
Los aptámeros de ADN y ARN son funcionalmente similares, pero los de ADN
son más estables y los costos de fabricación son bajos; en cambio, los de
ARN tienen diversas conformaciones tridimensionales, lo que aumenta la afi-
nidad y especificidad de unión (Gold, 1995). Entre los aptámeros propuestos
como tratamiento del cáncer se encuentran: AS1411 y sgc8c. El aptámero
AS1411 tiene como blanco a la proteína nucleolina, que se expresa en los
núcleos de todas las células, y que está sobreexpresada en el citoplasma y
en la membrana plasmática de las células cancerosas. El aptámero AS1411

tiene efectos antiproliferativos in vitro en varios tipos de tumores, en la fase
I del ensayo preclínico, y en la fase II del ensayo en pacientes con tumores
de carcinoma en células renales. El aptámero sgc8c fue generado contra la
proteína tirosina cinasa 7 (PTK7; protein tyrosine kinase 7), un receptor de
membrana de linfocitos T de una línea celular de leucemia linfoblástica agu-
da. Este aptámero se ha utilizado in vitro en una variedad de formas y aún
sigue bajo investigación (Leitner et al., 2017).
El fármaco pegaptanil es el único aptámero aprobado por la FDA como trata-

miento (Nimjee et al., 2017), está dirigido contra el factor de crecimiento en-
dotelial vascular (VEGF; vascular endothelial growth factor), que se encuentra
sobreexpresado en la degeneración macular asociada con la edad, retinopatía
diabética y retinopatía de prematuridad (trastornos oculares). A pesar de que
el pegaptanil ha sido superado en uso y producción por los anticuerpos mo-
noclonales, como beyacizumab y ranibizimab, que demuestran efectos tera-
péuticos eficientes, este oligonucleótido sentó las bases para el tratamiento
intraocular y validó la terapia basada en aptámeros (Nimjee et al., 2017).
Las formulaciones basadas en aptámeros podrían proporcionar una diversi-

dad de aplicaciones terapéuticas en infecciones como en el caso de la enfer-
medad de Chagas (Nagarkatti et al., 2014), o influenza y hepatitis (Gopinath et
al., 2016), así como en terapias contra trastornos de la vista, enfermedad de
las arterias coronarias y cáncer (Gopinath et al., 2016).
Toxinas
El estudio de los venenos de los animales se inició con Aristóteles en los
años 384–322 a.C., posteriormente Francesco Redi (1626–1697) publicó el
libro Osservazioni intorno alle vipere, identificando el veneno como la causa
de la toxicidad de las serpientes, por lo que se considera como uno de los
fundadores. El poder curativo de los animales venenosos se describió en la
antigua Roma, donde se utilizó el veneno para curar la viruela, lepra y para
la cicatrización de heridas. El veneno de serpiente fue utilizado en Grecia y
comercializado en Europa hasta el siglo XVIII, pero se empezó a utilizar en
Francia en la generación de antídotos, por Albert Callmette. En 1934, al des-
cubrir que la mordedura de serpiente detenía las convulsiones en pacientes
con epilepsia, se empezó a utilizar en bajas dosis como analgésico, contra
el asma, hipertensión y lepra, algunos ejemplos son Cobroxin, Viprosal y
Cobratoxan (Utkin, 2015). Las toxinas aisladas de diversas especies de ani-
males han sido utilizadas para el diagnóstico de enfermedades y para su tra-
tamiento, o como analgésico; también se han identificado diversos péptidos
con actividad antiviral de diversas especies, incluyendo ranas, escorpiones,
insectos, entre otros (Cuadro 2) (da Mata et al., 2017; Utkin, 2015).

Cuadro 2
Ejemplos de venenos y péptidos, y sus aplicaciones en la medicina
Ingrediente activo/
Especie Aplicación
péptido
Echis carinatus Ecarina Detección de protrombina anormal (Utkin, 2015).
Agkistrodon contortrix Protac Determinación de proteína C y S (Utkin, 2015).
Bothrops jararaca Captopril o Enalapril Tratamiento de hipertensión (Utkin, 2015).
Reducir eventos trombóticos cardiovasculares
Echis carinatus Tirofibán
(Utkin, 2015).
Conus magus Ziconotide Analgésico usado en dolores crónicos (Utkin, 2015).
Hp1090, Hp1036, Antiviral contra HCV, HSV–1 y HSV–1 (da Mata,
Heterometrus petersii
Hp1239 Mourao, Rangel, y Schwartz, 2017).
Antiviral contra HIV–1 y HIV–1
Mesobutus martensii Kn2–7 y Bmkn2
(da Mata y Schwartz, 2017).
Ctry2459 y HCV y HCV (da Mata, Mourao, Rangel
Chaerilus tryznai
Ctry2459–H2 y Schwartz, 2017).
HCV: Virus de hepatitis C, HSV–1 (Virus herpes simplex), HIV: Virus de inmunodeficiencia humana,
DENV: Virus del dengue, YVF: Virus de fiebre amarilla.
El veneno de serpiente está constituido en un 90% de proteínas activas y

polipéptidos, que se han asociado con efectos farmacológicos en sus víc-
timas; pueden ser divididos en toxinas enzimáticas y no enzimáticas, que
pueden ser coagulantes, anticoagulantes o de naturaleza fibrinolítica. Como
ejemplos se pueden mencionar enzimas fibrinolíticas, utilizados como agen-
tes antitumorales, obtenidos a partir de Agkistrodon contortrix contortrix; otro
ejemplo es un antagonista de glicoproteína plaquetaria IIb/IIIa de Sistrus mi-
litaris barbouri, que inhibe la agregación plaquetaria y se usa para disminuir
el riesgo de isquemia cardiaca; los inhibidores de trombina de Bothrops jara-
ca, que tienen un efecto anticoagulante; los inhibidores de plasmina como
textilina–1 de Pseudonaja textilis inhiben la fibrinólisis catalizada por esta
enzima, por lo que se utilizan para el tratamiento de enfermedades crónicas
inflamatorias como artritis reumatoide y arteroesclerosis, y para disminuir
la proliferación celular en cáncer (Mukherjee et al., 2011).
Las nuevas herramientas biotecnológicas, como las ómicas, han permitido

la identificación de los diferentes componentes del veneno de organismos
como la araña Acanthoscurria gomesiana, y se ha demostrado su actividad
antimicrobiana (Abreu et al., 2017), permitiendo el desarrollo de diversos
fármacos. Por otro lado, la transcriptómica y proteómica han favorecido la
identificación de los componentes del veneno, la comprensión de los meca-
nismos moleculares involucrados en su toxicidad, y determinar la variación
inter e intraespecífica de las toxinas, con lo que se ha logrado descubrir sus
propiedades farmacológicas, comprender los procesos biológicos y desarro-
llar antídotos (Abdel–Rahman et al., 2014).
Biomarcadores
Se definen como una característica biológica, objetivamente medida y eva-
luada como indicador de procesos biológicos normales, patogénicos o como
respuesta a una intervención farmacológica o terapéutica (Ayre et al., 2011),
pueden ser medidos y detectados por diferentes métodos, como ensayos de
laboratorio y tecnología de imagen (MacKenzie y Hall, 2017). Un biomarcador
debe tener las siguientes características: 1) ser de fácil acceso, minimizan-
do métodos dolorosos e invasivos, utilizando orina o sangre, 2) su presencia
debe de ser específica y abundante en el tejido afectado, 3) su nivel de expre-
sión en el sistema circulatorio debe ser menor o indetectable bajo condicio-
nes normales (Q. Wang et al., 2017).
Existen diversas clasificaciones de los biomarcadores. En la primera, se

dividen en tres tipos: Susceptibilidad/riesgo, diagnóstico, pronóstico. Los
primeros son indicadores del desarrollo de la enfermedad o su severidad,
y son utilizados como indicadores del grado o severidad de la misma. Los
marcadores diagnósticos sirven para identificar los individuos con una en-
fermedad o condición de interés. Los marcadores de tipo pronóstico son
útiles para identificar un evento clínico, recurrencia de la enfermedad o
progreso, y para demostrar que un individuo ha respondido a una interven-
ción o exposición (Kramer et al., 2017). También se han clasificado en plas-
máticos, fenotípicos, antigénicos, genéticos y relacionados con el manejo,
y por otro lado se han clasificado con base en su configuración química y
actividad biológica como biomarcadores de inflamación, daño celular, me-
tabólicos, protrombóticos y antigénicos (Pinho et al., 2016).
La identificación de biomarcadores se ha realizado principalmente gracias

a los avances tecnológicos como el estudio de las ómicas: genómica, epi-
genómica, transcriptómica, proteómica, metabolómica, microbiómica, etc.
(Zenner, 2017), que han identificado algunos de los posibles genes, ARNs
(microARN, ARN mensajero, ARN no codificante), proteínas o metabolitos,
involucrados en la susceptibilidad a desarrollar enfermedades y a las dife-
rencias en la respuesta a los tratamientos (Tucker et al., 2016). La medici-
na molecular personalizada pretende generar biomarcadores que apoyen a
las decisiones de los médicos, mejorando la eficiencia y disminuyendo la
toxicidad de los tratamientos (Zenner, 2017). En las siguientes secciones
describiremos algunos de los ejemplos en los que las diferentes áreas han
contribuido a la identificación de los biomarcadores.

Farmacogenética
La farmacogenética es el estudio de las diferencias entre individuos con
respecto a su respuesta clínica a un fármaco particular (MacKenzie y Hall,
2017). Los principales objetivos de la farmacogenética son: 1) estratificación
de los pacientes, la información genética podría utilizarse para definir sub-
grupos de individuos que respondan de manera similar a los tratamientos, o
que presenten efectos secundarios parecidos, 2) identificación de los blan-
cos, los estudios genéticos ayudarán a descubrir nuevos blancos que den
a conocer los mecanismos de acción y proporcionen nuevas estrategias de
tratamiento, y 3) caracterización funcional, si la variación genética afecta la
respuesta a los tratamientos, el conocer la presencia de esta variación sería
favorable para predecir el modo de acción de los fármacos y proporcionar
el tratamiento más adecuado, tomando en cuenta las variaciones genéticas
(Florez, 2017). El uso de la farmacogenética, que permite identificar biomar-
cadores o mutaciones genéticas, proporciona ventajas económicas mediante
el diseño de terapias específicas más efectivas, disminuyendo el costo de los
tratamientos (Plothner et al., 2016). Algunos ejemplos de biomarcadores son
ERBB2 (erb–b2 receptor tyrosine kinase 2), EGFR (epidermal growth factor
receptor), KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogne homolog) para cáncer, y
cada uno tiene un tratamiento específico aprobado por la FDA.
Ciencias ómicas
Las técnicas de mapeo y secuenciación masiva han hecho posible obtener
una enorme cantidad de mediciones moleculares en un tejido o una célula. El
término ómica se utiliza para indicar el estudio de la totalidad o el conjunto de
datos. Las tecnologías de secuenciación de ADN y los análisis de transcripto-
mas, proteomas y metabolomas han proporcionado las bases para descifrar la
estructura, la variación y la función del genoma humano y de relacionarlos con
las patologías (Wall et al., 2009; Thompson et al., 2010). Así, las ciencias ómi-
cas permitirán a la medicina convertirse en predictiva, personalizada y preven-
tiva. Muchas áreas de investigación pueden ser clasificadas como ómicas, por
ejemplo: genómica, transcriptómica, proteómica, metabolómica, lipidómica,
farmacogenómica y epigenómica (Trials, 2012). A continuación se menciona-
rán algunas de las ómicas y su impacto en el área de la salud.
Genómica
El genoma se define como la secuencia completa de ADN en una célula u
organismo. La genómica es el conjunto de ciencias y técnicas dedicadas al
estudio integral del funcionamiento, el contenido, la evolución y el origen de
los genomas (Trials, 2012). Una de las principales razones para secuenciar

el genoma humano es la obtención de genes involucrados en enfermedades.
Las ciencias genómicas han tenido un crecimiento en los últimos años gra-
cias al avance de las tecnologías que permiten secuenciar el ADN de una
manera rápida y en menor costo, además de los avances en la bioinformática
y en el análisis de genomas completos (Rothberg et al., 2011). Por otra par-
te, el surgimiento de la genómica comparativa (en la cual dos genomas son
comparados con la finalidad de identificar características comunes, conser-
vadas o importantes), ha permitido identificar posibles genes involucrados
en patologías (Patterson et al., 2006).
La genómica también ha contribuido al conocimiento de la distribución de las

diferentes cepas de microorganismos patógenos en el mundo; por ejemplo,
el estudio de las diferentes cepas del Virus de la Inmunodeficiencia Humana
(VIH) puede ayudar a comprender las pandemias, y permite monitorear la
diseminación y el crecimiento epidémico (Beloukas et al., 2016).
Por otro lado, la genómica ha impactado tanto en el desarrollo de nuevos

métodos de diagnóstico de enfermedades infecciosas y crónicas, como en
las estrategias de tratamiento, y se propone a la edición del genoma como un
método para reparar o reemplazar genes defectuosos (Cox et al., 2015). Un
ejemplo del uso de las herramientas genómicas es el empleo de microarre-
glos para el estudio del cáncer (Virtanen y Woodgett, 2008), con los cuales
es posible comparar la expresión de genes en células normales y cancerosas,
para determinar la expresión diferencial, que permita identificar los genes in-
volucrados en la enfermedad, para comprender los mecanismos biológicos
causantes de la misma. Además, el patrón de expresión génica diferencial
permite clasificar los tumores y predecir el pronóstico de su severidad, como
en el caso del cáncer de mama, de colon y leucemias (Bodrossy y Sessitsch,
2004; Weinstock, 2000). Un ejemplo de esto último es el oncogen HER2/neu
(receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano), el cual se presenta
en aproximadamente 25% de las pacientes con cáncer de mama, las cuales
pueden responder favorablemente al tratamiento con Trastuzumab, desgracia-
damente esta terapia no funciona en el resto de las pacientes, por lo que es
necesario continuar identificando blancos terapéuticos presentes en la mayo-
ría de la población con este padecimiento (Evens y Kaitin, 2015); además, esta
información es muy importante en el desarrollo de terapias personalizadas.
Farmacogenómica
Es el estudio de la variación genética a la respuesta a fármacos (Wang et al.,
2011). Una vez identificados los biomarcadores, la farmacogenómica tiene
como finalidad seleccionar la dosis óptima para los pacientes, identificando
individuos que podrían responder a los tratamientos y evitando la intoxica-
ción (Schuck y Grillo, 2016). Los factores a considerar en la farmacogenó-
mica son: 1) el efecto del polimorfismo en el ingrediente activo, 2) el efecto

dosis–respuesta, 3) efectos adversos dependientes de la concentración, y 4)
que existe un estrecho índice terapéutico, es decir, que ligeros cambios en
la concentración del fármaco provocan modificaciones significativas en la
respuesta (Burns, 1999; Gardiner y Begg, 2006; MacKenzie y Hall, 2017).
Transcriptómica
Consiste en el estudio de un conjunto completo de transcritos de ARN que
son producidos por el genoma bajo condiciones específicas; es decir, es la
identificación de los genes expresados bajo ciertas condiciones, las cuales
dependerán de los marcadores que se quieran identificar y los procesos ce-
lulares o fisiológicos a estudiar. Las metodologías empleadas actualmente
para el estudio de la transcriptómica global incluyen las bibliotecas de ADNc
(ADN complementario), la secuenciación de nueva generación (NGS; Next
generation sequencing) y los microarreglos, los cuales permiten identificar
todos los genes expresados bajo condiciones específicas. Por otro lado, el
estudio de genes específicos requiere de conocimiento previo, se realiza me-
diante RT–PCR tiempo real, y permite confirmar los resultados obtenidos del
análisis global, proporcionando información más específica sobre los niveles
de expresión de los genes de interés (de Franciscis et al., 2016).
La transcriptómica ha sido utilizada para la identificación de receptores ce-

lulares en pacientes con cáncer de mama en etapa temprana. Martínez–Ca-
nales y colaboradores identificaron marcadores inmunológicos que podrían
indicar una respuesta favorable al tratamiento del cáncer de mama, entre
los que se encuentran las proteínas de superficie HLA–C (human leucocyte
antigen–C), HLA–F, HLA–G y TIGIT (T–cell immunoreceptor with Ig and ITIM
domains), las cuales en general están sobreexpresadas en estos tejidos (Mar-
tinez–Canales et al., 2017). Szasz y colaboradores, en el 2016, realizaron
un estudio de validación de biomarcadores asociados a la sobrevivencia, en
cáncer gástrico utilizando datos transcriptómicos de 1,065 pacientes, y en-
contraron que los genes significativos incluyen miembros de la familia del
factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y genes relacionados como ERBB2,
genes angiogénicos e inducidos por hipoxia HIF1A (Hypoxia–inducible factor
1–alpha), VEGF, COX–2 (ciclooxigenase–2), reguladores de sobrevivencia y
proliferación como el factor de transcripción Sp1, CASP3 (caspase–3), CTGF
(connective tissue growth factor), y genes involucrados en la motilidad celular
como MMP2 (matrix metallopeptidase–2), todos contribuyen al progreso del
proceso neoplásico, mediante la proliferación y sobrevivencia, reprograman-
do el metabolismo celular, funciones mitocondriales, síntesis de lípidos y
proteínas, organización del citoesqueleto y señalización (Szasz et al., 2016).
Epigenómica
El ARN mensajero es el tipo de ARN que ha sido más estudiado (de Francis-
cis et al., 2016); sin embargo, también son importantes los microARNs y los

ARNs no codificantes. Los microARN son ARN pequeños, endógenos, de apro-
ximadamente 22 nt en longitud, que regulan la expresión génica de manera
postranscripcional, uniéndose a secuencias complementarias de la región no
traducible de los ARN mensajeros (Huang et al., 2011). Se han considera-
do importantes biomarcadores de insuficiencia cardiaca, incluyendo el diag-
nóstico temprano, la distinción de condiciones o subtipos de la enfermedad,
pronóstico, estratificación de riesgo, monitoreo y evaluación de tratamientos
(AriasSosa, 2017). Wang y colaboradores identificaron tres microRNAs (miR–
499, miR–1 y miR–133), siendo el miR–499 el que tuvo mayor certeza en el
diagnóstico sobre los otros, mediante una revisión que comprende 1,973 pa-
cientes y 1,236 controles sanos; sin embargo, afirman que es necesario reali-
zar más estudios, antes de aplicarlos en el diagnóstico clínico (Q. Wang et al.,
2017). Otras enfermedades con las cuales se han asociado los microRNAs,
son las virales, donde participan en la regulación de la inmunidad innata y de
la expresión génica como respuesta a la infección con virus de ARN y ADN.
Se ha demostrado que la eliminación de la maquinaria de producción de mi-
croRNAs o la pérdida de alguno de sus componentes compromete el sistema
inmune y puede llevar a desórdenes como la psoriasis (miR–203), el lupus
(miR–146a), cáncer (miR–15, miR–16, miR–155, let–7, miR–9, miR–26), en-
fermedades cardiacas (miR–21, miR–133a–1, miR–133a–2), y gastrointesti-
nales (miR–135a y miR135b), entre otras (Huang et al., 2011).
Los ARN largos no codificantes (lncRNA; long–noncoding RNA) constituyen

aproximadamente 15,787 genes; de acuerdo con su localización dentro del
genoma, se clasifican en: lincRNA (intergenic long–noncoding RNA), NATs (na-
tural antisense trancripts), e lncRNA intrónicos (intronic lncRNA). Participan
en la regulación del desarrollo de cardiomiocitos, células madre, epiteliales,
eritrocitos y adipocitos, al igual que de las células del sistema inmune (Atia-
nand, 2017). Se han descrito algunos lncRNAs asociados con alteraciones
genómicas, como PVT1 (Pvt1 oncogen), PCAT–1 (prostate cancer associated
transcript 1), CCAT2 (colon cancer associated transcript 2), PTCSC3 (papillary
thyroid carcinoma susceptibility candidate 3), HULC (highly upregulated in
liver cancer RNA). Adicionalmente, HOTAIR (HOX Transcript Antisense RNA)
da un incremento en el riesgo de metástasis, HOTTIP (HOXA distal transcript
antisense RNA) se ha asociado con un mayor riesgo de progreso del cáncer he-
patocelular, y MEG3 (maternally expressed gene 3) relacionado con el grado de
tumor y riesgo de progreso del meningoma. CCAT1 (colon cancer associated
transcript 1) ha sido identificado como predictivo de la respuesta a tratamien-
tos en cáncer colorrectal y ovárico, respectivamente (Schmitt y Chang, 2016).
Finalmente, existen evidencias sobre el uso de los ARN largos no codificantes
sintéticos (SINEUP, requieren de la secuencia SINEB2 [short interspersed nu-
clear elements B2] para aumentar la expresión de manera gen específica), en
la corrección de la expresión génica defectuosa in vivo de proteínas específicas
mediante la expresión de estos ARN sintéticos en sistemas biológicos (Indrieri

et al., 2016), demostrando su utilidad como herramienta versátil en terapia de
RNA de todo tipo de enfermedades en las que se conozcan los genes blancos
cuya expresión se altera durante la patogenia.
Proteómica
La proteómica permite el análisis sistemático y simultáneo del conjunto
completo de proteínas expresadas por una célula, tejido u órgano (pro-
teoma) (Maes et al., 2015). El proteoma es complejo ya que las proteínas
pueden experimentar modificaciones postraduccionales (glicosilación, fos-
forilación, acetilación, entre otras), tienen diferente localización celular e in-
teractúan con otras proteínas y moléculas (Ahrens et al., 2010). El proteoma
puede ser analizado utilizando técnicas como la espectrometría de masas y
microarreglos de proteínas.
El análisis del proteoma contribuye a: 1) caracterizar vías de señalización

implicadas en procesos de regulación, 2) identificar PTMs e interacciones
de proteínas, 3) estudiar nuevas proteínas candidatas para el desarrollo de
drogas, y 4) identificar candidatos a biomarcadores de patógenos, en el caso
de enfermedades infeccionas, o de células de mamífero para el caso de en-
fermedades crónicas como el cáncer.
El campo de la oncoproteómica contribuye al entendimiento del proceso de

carcinogénesis (Maes et al., 2015), los avances de las tecnologías basadas en
la proteómica han permitido la identificación de biomarcadores para varios
aspectos del cáncer. Algunos de éstos son peroxiredoxina 4, peroxiredoxina 6 y
PARP–1 para cáncer de mama, pAKT (fosfo serina–treonina quinasa) para cán-
cer de próstata invasivo, proteína 3 inducida por ácido retinoico para cáncer
de colon y psoriasina para carcinoma de vejiga, entre otros (Panis et al., 2016).
Metabolómica
Es el estudio de los metabolitos y puede ser de dos tipos: global y dirigida,
la primera consiste en el estudio de un amplio rango de metabolitos en una
muestra, sin conocimiento previo; y la segunda provee una alta sensibilidad
y selectividad, pero requiere de información previa, donde los métodos son
desarrollados y optimizados para el análisis de metabolitos específicos y vías
metabólicas de interés, también es utilizada para validar los resultados ob-
tenidos mediante el análisis global (Patel y Ahmed, 2015). La metabolómica
global se realiza principalmente mediante espectrometría de masas de alta
resolución, y la dirigida utilizando MALDI (Matrix–assisted laser disurption io-
nization), NIMS (Nanostructure–imaging mass spectrometry), DESI (Desorp-
tion electrospray ionization mass spectrometry) y SIMS (Secondary ion mass
spectrometry), entre otros (Johnson et al., 2016). El perfil específico de me-
tabolitos incluye el estudio de los metabolitos presentes en el sistema que se
está investigando, bajo las condiciones ambientales en las que se encuentra y

el rastreo de un compuesto en particular se realiza mediante el marcaje con
isótopos (Patel y Ahmed, 2015). Mediante esta técnica se han logrado iden-
tificar marcadores de cáncer colorrectal, pancreático, gástrico, hepático, de
seno, ovárico, renal, prostático, esofágico, pulmonar, oral, etcétera (Armitage
y Barbas, 2014). La combinación de los análisis de metabolómica con genómi-
ca, epigenómica, transcriptómica y proteómica, permite identificar los proce-
sos fisiológicos asociados con los fenotipos observados (Johnson et al., 2016).
Biogranjas
El avance biotecnológico ha hecho posible la obtención de plantas transgéni-
cas, a las cuales se incorporan genes humanos en sus células para la produc-
ción de moléculas con potencial farmacológico, a esta técnica se le conoce
como biogranjas (biofarming, en inglés) (Horn et al., 2004; Pulice et al., 2016).
La expresión de fármacos en plantas incrementa la tasa de producción y repro-
duce las modificaciones postraduccionales deseadas, además reduce el riesgo
de alergenicidad cuando estos productos son destinados para el uso en huma-
nos (Kaiser, 2008). Por otra parte, el sistema de plantas puede ser escalado
rápidamente para generar grandes cantidades de proteína, no es susceptible
a contaminación con patógenos de humanos o mamíferos y es resistente a
digestión enzimática en el tracto gastrointestinal (Joung et al., 2016).
Las primeras proteínas expresadas en células de plantas y usadas en el

campo de la salud fueron avidina y aprotinina, esta última ayuda a suprimir
la respuesta inflamatoria sistemática durante la cirugía (Horn et al., 2004).
La producción en plantas de moléculas como interferón alfa, insulina, li-
pasa, lactoferrina y antígenos empleados en la elaboración de vacunas,
se encuentra en diferentes fases experimentales, mientras que la vacuna
contra la hepatitis B producida en tabaco y la enzima glucocerebrosida-
sa, producida en zanahoria, ya se encuentran en el mercado (Joung et al.,
2016; Kaiser, 2008). Las plataformas basadas en plantas incluyen el orga-
nismo completo, órganos o células; así como las tecnologías de expresión
para producir antígenos de interés son diversas. Algunas de las especies
utilizadas en las biogranjas son: papa, tomate, zanahoria, lenteja de agua,
cártamo, maíz, tabaco y soja. Mientras que algunos investigadores opinan
que las biogranjas son un gran avance biotecnológico, otros no están de
acuerdo con estas estrategias y muchos ecologistas desconfían del uso de
cultivos comestibles para la producción de fármacos (Kaiser, 2008).
Los antígenos producidos en estos sistemas, que se encuentran en fase expe-

rimental con resultados prometedores comprenden aquellos utilizados para
el desarrollo de vacuna contra ántrax, influenza, malaria, ébola, virus de la
inmunodeficiencia humana e influenza tipo A (Joung et al., 2016).

La droga artemisina (AN), utilizada para tratar la malaria, es un compuesto
natural producido por la Artemisia annua; sin embargo, la baja concentración
de AN en la planta eleva el precio de esta molécula y dificulta su producción
para satisfacer su demanda, especialmente para las personas con menos re-
cursos en países en desarrollo. La vía de biosíntesis de AN es un proceso bien
dilucidado y se han utilizado técnicas de ingeniería genética y de biogranjas
con A. annua, para contribuir a mejorar la producción de AN y disminuir el
precio de producción (Pulice et al., 2016).
Animales transgénicos
Los animales transgénicos son una herramienta indispensable en el estudio
de la patogenia de diversas enfermedades, así como también en el desa-
rrollo de fármacos y en el trasplante de órganos. Estos animales han sido
utilizados para la producción de proteínas recombinantes en leche, huevo
blanco, sangre, orina, plasma seminal y capullos de gusano de seda. Algu-
nos ejemplos son las cabras, ratones, vacas, cerdos, conejos y borregos, que
han sido desarrollados como sistemas de producción de proteínas, al igual
que algunos animales acuáticos (Demain y Vaishnav, 2009; Maksimenko et
al., 2012; Romagnolo y DiAugustine, 1994). Los métodos utilizados para
obtener animales transgénicos incluyen la microinyección de DNA cigóti-
co intra–pronuclear y la transferencia nuclear de células somáticas (SNCT,
somatic cell nuclear transfer), actualmente la microinyección de ADN en
el pronúcleo de un cigoto es el método más utilizado (Maksimenko et al.,
2012). Los avances en transferencia de genes combinados con el desarrollo
de técnicas de edición del genoma, mediante ZFNs (zinc finger nucleases),
TALENs (transcription activator–like effector nucleases) y CRISPR (cluster
regulatory interspaced short palindromic repeats) han facilitado la produc-
ción de animales transgénicos (Lotti et al., 2017) .
Adicionalmente, los animales transgénicos son utilizados para estudiar al-

gunas patologías, ya que debido a cuestiones éticas no es posible realizar
estudios en humanos (Kumar et al., 2017; Walsh et al., 2017). En este senti-
do, los ratones y ratas son ampliamente utilizados debido a su tamaño, fácil
mantenimiento y manejo, ciclo reproductivo corto, además de que compar-
ten algunas características genómicas y fisiológicas con los humanos; así
como su fácil manipulación genética (Walsh et al., 2017).
Los ratones humanizados permiten el estudio de agentes especie–espe-

cífico que requieren tejidos humanos para la infección y replicación, así
como de la respuesta inmune en enfermedades infecciosas como Neisseria
meningitidis, el virus del herpes simple tipo 2, el virus del herpes humano
tipo 6 (HHV6), citomegalovirus humano (HCMV), el virus John Cunningham
(JCV, John Cunningham virus, que provoca la leucoencefalopatía multifocal
progresiva), virus Varicella–zoster, influenza, Plasmodium, ébola, Salmonella,

Mycobacterium, entre otros. Otra de las aplicaciones de los ratones humani-
zados es su uso en la evaluación del impacto de la terapia con ART (short
hairpin RNA therapy) e inmunoterapias como la modulación y transducción
de los TCR (T cell receptor) (Walsh et al., 2017).
Las ratas han sido utilizadas en el estudio del síndrome metabólico, es-
pecíficamente las ratas Zucker, el modelo experimental más utilizado en
estudios de obesidad, y presentan alteraciones similares a los humanos
en el síndrome metabólico (Aleixandre de Artinano y Miguel Castro, 2009).
También se han utilizado ratas transgénicas en HLA–B27 (human leucocyte
antigen B27) y B27TR (beta2–globulina), que desarrollan una enfermedad
multisistémica similar a la enfermedad de Bowel, para evaluar el efecto
del tratamiento con anti–TNF alfa (Milia et al., 2009), y en el estudio de la
biología y clasificación de tumores embrionarios del sistema nervioso cen-
tral (Momota y Holland, 2009). Otra estrategia es el uso de animales mul-
titransgénicos, para el estudio de enfermedades neurodegenerativas como
el Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington y
Parkinson (Harvey et al., 2011).
El cuyo o cobayo (Cavea porcellus) se ha empleado para el estudio de en-

fermedades infecciosas y de transmisión sexual, debido a su parecido a los
seres humanos en cuanto a la fisiología de la reproducción e inmunología
(Kumar et al., 2017; Padilla–Carlin et al., 2008). Además, ha sido utilizado
para el estudio de enfermedades bacterianas como la tuberculosis, la en-
fermedad del legionario, enfermedades de transmisión sexual como clami-
diasis y sífilis (Padilla–Carlin et al., 2008); así como también en infecciones
virales como aquellas causadas por citomegalovirus (CMV), ébola, herpes e
influenza (Hickey, 2011).
A pesar de su utilidad, los modelos antes descritos no son los adecuados

para el estudio de algunas enfermedades y condiciones. Debido a su pare-
cido con los seres humanos, en la fisiología, anatomía, patología, organi-
zación del genoma, peso corporal y esperanza de vida, los cerdos han sido
utilizados en el estudio de cáncer, enfermedades cardiovasculares, diabetes,
enfermedades neurodegenerativas, oftalmológicas y xenotrasplante (Gun y
Kues, 2014; Prather et al., 2013). Por ejemplo, en estudios preclínicos de
agentes terapéuticos ya se ha logrado obtener cerdos transgénicos para su
uso como modelo de Alzheimer, éstos han sido obtenidos mediante SCNT
utilizando un vector multicistrónico, que contiene algunos de los principa-
les genes mutados asociados con esta enfermedad (Lee et al., 2017). Por
otro lado, la demanda de órganos humanos para trasplantes ha generado la
necesidad de realizar xenotrasplantes, es decir, tomar órganos de animales
para su trasplante en seres humanos. El cerdo doméstico es el modelo más
adecuado, sin embargo, es necesario realizarle modificaciones genéticas

con la finalidad de disminuir la inmunogenicidad del xenotrasplante, de ma-
nera que se regule el sistema de complemento en el genoma porcino. Una
estrategia es el silenciamiento del gen del antígeno Gal (alfa1, 3–galacto-
siltransferasa), o la modificación de la superficie de las células donadoras
(Boksa et al., 2015; Phelps et al., 2003). Otra opción es la expresión de
proteínas regulatorias de unión al complemento como CD59 (Zhou et al.,
2005), CD55 o CD46 (Diamond et al., 2001).
Clonación terapéutica y reproductiva

El procedimiento tanto para la clonación terapéutica como para la reproduc-
tiva inicia de manera similar mediante la transferencia del material genético
de una célula somática nucleada en un oocito sin núcleo, y se realiza de la si-
guiente manera: el oocito hospedero se detiene en metafase II y se inmobiliza,
con una aguja de vidrio se retira una pequeña pieza de zona pelúcida y es re-
insertada para extraer el cuerpo polar y el núcleo del oocito. La incorporación
del núcleo somático en el oocito enucleado se realiza mediante electrofusión,
la cual es la aplicación de un pulso eléctrico para incorporar una célula de
mamíferos en el oocito (utilizado para producir a Dolly). Otra alternativa es
la inyección del núcleo en el espacio perivitelino, la región entre la zona pe-
lúcida y el ooplasma, mediante el cual se clonó el primer ratón (Cumulina).
Posteriormente, la mitosis se lleva a cabo hasta la formación del blastocisto,
compuesto de 40–150 células, la capa más interna, el embrioblasto o masa
celular interna del cual se toman las células madre embrionarias autólogas
de transferencia nuclear, a las cuales se les agregan marcadores específicos,
dependiendo del tipo celular deseado y hormonas que favorezcan su diferen-
ciación en el tejido requerido para su aplicación terapéutica (Kfoury, 2007).
Clonación terapéutica
Es la transferencia de material nuclear aislado de células somáticas en un
oocito enucleado con el objetivo de generar líneas celulares embrionarias
con el mismo genoma que el núcleo donador (Kfoury, 2007), con la finalidad
de generar órganos para trasplante o para tratar células neuronales daña-
das (Ayala, 2015). La clonación terapéutica se refiere al uso potencial de la
transferencia nuclear para proveer células, tejidos y órganos de los pacien-
tes que requieren un reemplazamiento o suplementación del tejido dañado
(Colman y Kind, 2000). A pesar de las aplicaciones que se le puede dar a la
clonación basada en SCNT, existen varios obstáculos que deben superarse
antes de poder considerarla una opción terapéutica, como: 1) es necesario
partir de oocitos humanos, los cuales son escasos y principalmente se han
utilizado para fines reproductivos; una posibilidad sería utilizar oocitos de
otras especies de mamíferos, es decir, transferir el núcleo de una célula hu-
mana a oocitos de otras especies, los cuales son más fáciles de conseguir,

mediante transferencia nuclear transespecífica. Sin embargo, podrían pre-
sentarse complicaciones debido a la presencia de mitocondrias de la célula
receptora, incompatibilidad del núcleo con el citoplasma, y la seguridad
de las células transespecíficas (Colman y Kind, 2000), y 2) Los embriones
generados mediante SCNT, a menudo presentan anomalías como son un in-
cremento en la tumorogénesis debida a anomalías cromosómicas durante el
desarrollo, a alteraciones en la regulación epigenética, como la metilación,
la cual es dependiente de la especie de la que proviene el oocito, y que re-
gula la formación del blastocisto, expansión y la eclosión (Niemann, 2016).
Por otro lado, el uso de células madre (embrionarias), obtenidas mediante

iSCNT (inducción de células madre pluripotentes), contribuye a la obtención
de células madre pluripotentes, con potencial de diferenciarse en cualquie-
ra de las capas germinales características de los humanos y otros anima-
les: endodermo (pulmones, estómago, tracto gastrointestinal), ectodermo
(sistema nervioso y epidermis) y mesodermo (músculo, sangre, hueso y
tejido urogenital). La terapia con células madre consiste en la clonación de
embriones para obtener células pluripotentes que puedan ser utilizadas en
medicina regenerativa, para tratar o prevenir todo tipo de enfermedades,
para el trasplante de órganos, cultivo de células del sistema nervioso, etcé-
tera (Ayala, 2015). En la actualidad, el único tratamiento de terapia génica
aprobado en el Reino Unido es el reemplazamiento mitocondrial, el cual se
utiliza para el tratamiento de una serie de enfermedades fatales como la
ceguera, debilidad muscular y falla cardíaca (Callaway, 2015).
Clonación reproductiva
Es el uso de transferencia nuclear de células somáticas para obtener indivi-
duos adultos (Ayala, 2015). El primer mamífero clonado fue la oveja Dolly,
en 1996, también se han clonado ratones, cabras, cerdos, conejos, gatos,
caballos, mulas, ratas, perros, hurones, lobos, ciervos, búfalos, camellos,
coyotes, ranas y otros anfibios (Burgstaller y Brem, 2016). El procedimiento
es el siguiente: la información genética de un óvulo es removida o neutrali-
zada. Las células somáticas del individuo a ser clonado son transferidas al
óvulo, al ser fertilizado es estimulado para empezar el desarrollo embriona-
rio. Los mamíferos que han sido clonados hasta la fecha, han presentado al-
teraciones como obesidad, muerte prematura, sistemas inmunes y órganos
disfuncionales (Ayala, 2015). Los efectos del envejecimiento en los animales
clonados pueden estar relacionados con la desregulación epigenética (Nie-
mann, 2016), acumulación de macromoléculas dañadas, acortamiento de
los telómeros y daño en el ADN (Burgstaller y Brem, 2016).
Tanto la clonación terapéutica como la reproductiva ofrecen una opción para

el desarrollo de terapias dirigidas al tratamiento de enfermedades que re-
quieren un trasplante de órganos o de enfermedades degenerativas, en las

cuales el cultivo de tejidos humanos in vitro podría proporcionar una buena
alternativa, evitando el rechazo del tejido injertado; sin embargo, existen
diversas consideraciones tanto éticas como metodológicas que es necesario
solventar antes de poder aplicarlo en medicina.
CRISPR (repeticiones palindrómicas cortas

agrupadas y regularmente interespaciadas)
La terapia génica se refiere a la sustitución de genes defectuosos, o la adi-
ción de nuevos genes como un medio para curar la enfermedad, o mejorar la
capacidad de luchar contra la enfermedad, así la edición del genoma es un
aspecto de la terapia génica (Cox et al., 2015).
Recientemente, el desarrollo de las tecnologías de edición del genoma, basa-

das en nucleasas programables, ha mejorado la habilidad para hacer cambios
precisos en los genomas de células eucariotas (Cox et al., 2015). El sistema
conocido como repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente
interespaciadas (CRISPR–Cas, clustered regularly interspaced short palindro-
mic repeats–Caspase) (Doudna y Charpentier, 2014) está basado en mecanis-
mos de la defensa inmune de los organismos procariotas. Esta tecnología tiene
sus inicios en 1987, con el descubrimiento de un grupo de 29 nucleótidos (nt)
repetidos en el genoma de Escherichia coli, los cuales estaban presentes río
abajo de la secuencia del gen de la fosfatasa alcalina intestinal (iap, intestinal
alkaline phosphatase), a diferencia de las secuencias repetidas en tándem en
el genoma de varias especies, los 29 nt descubiertos en E. coli se encontraban
espaciados por cinco secuencias de 32 nt no repetidas (Ishino et al., 1987).
Mojica y colaboradores reportaron un gran número de secuencias repetidas

en bacterias y arqueas, y propusieron el nombre de repeticiones cortas
regularmente espaciadas (SRSR, Short Regularly Spaced Repeats) (Mojica
et al., 2000). En el año 2002 surge el acrónimo CRISPR, para referirse al
arreglo repetido interespaciado del genoma microbial (Jansen et al., 2002),
y simultáneamente se identificaron genes conservados adyacentes a las
secuencias repetidas, denominados genes asociados a CRISPR (Hsu et al.,
2014; Jansen et al., 2002).
La enzima Cas 9 asociada a CRISPR es una endonucleasa que introduce un

corte en un sitio específico de la cadena de ADN, usando un ARN guía (sgRNA,
single guide RNA) para formar pares de bases con secuencias blanco de ADN.
El ARN guía, diseñado por ingeniería molecular, presenta dos características
críticas: contiene una secuencia de unión al sitio blanco en la doble cadena de
ADN en el extremo 5’ y en el extremo 3’ la secuencia de unión a Cas9 (Doudna
y Charpentier, 2014). El sistema es introducido en la célula, el sgRNA diseñado

con un blanco específico se encarga de guiar a la proteína Cas a la posición de
la secuencia blanco, mientras que esta última induce un doble corte en el ADN
celular. A partir de este momento, los sistemas de reparación celular introdu-
cen la reparación o mutación deseada (Deltcheva et al., 2011).
El sistema CRISPR es una herramienta altamente específica, fácil de usar

y sus aplicaciones se han diversificado con más de 3,500 publicaciones en
los últimos dos años (White et al., 2016). Se ha aplicado en diversas dis-
ciplinas, incluyendo la ingeniería del genoma de animales para el estudio
de enfermedades humanas (Lotti et al., 2017; Low et al., 2016), y ha hecho
posible la identificación de factores del hospedero que intervienen en la re-
gulación de la patogénesis de agentes infecciosos (Doerflinger et al., 2017).
También podría ser utilizado en la caracterización de genes de virulencia
de diferentes patógenos; por ejemplo, en Mycobacterium tuberculosis se ha
logrado la represión de diversos genes esenciales para la bacteria (Choud-
hary et al., 2015). Además, se ha utilizado para acelerar la investigación
sobre leishmaniasis y la enfermedad de Chagas, a través de la búsqueda de
genes (involucrados en la patogenicidad) de Leishmania (Zhang et al., 2015)
y Trypanosoma, respectivamente (Peng et al., 2015).
El uso de CRISPR–Cas en el área de la virología se ha enfocado en el estudio

los virus del VIH–1 (Kaminski et al., 2016), el JCV (Wollebo et al., 2015), el vi-
rus de la hepatitis C (Price et al., 2015), virus del dengue y del Zika (Marceau
et al., 2016; Savidis et al., 2016), así como en el estudio del HPV, la principal
causa de cáncer cervical (Kennedy y Cullen, 2017).
Las pruebas clínicas de CRISPR para el tratamiento de enfermedades en

humanos iniciaron en el año 2016 en Chengdu, China. La terapia consiste en
la aplicación de varias inyecciones de células T modificadas con la proteína
de muerte programada 1 (PD–1, programmed death–1), como tratamiento
contra el cáncer de pulmón no microcítico metastático (Cyranoski, 2016).
Recientemente, un estudio con 18 pacientes, basado en un modelo ex vivo
con células T, se ha propuesto en Estados Unidos para tratar diferentes tipos
de cáncer como el melanoma, sarcoma y mieloma, sin embargo, aún se en-
cuentra en evaluación por la FDA (White et al., 2016).

en el estado de Yucatán
El uso de herramientas biotecnológicas en las investigaciones del estado de
Yucatán comprenden: 1) El desarrollo de vacunas de proteínas recombinan-
tes y péptidos contra la enfermedad de Chagas (Martínez–Campos et al.,
2015; Teh–Poot et al., 2015). 2) La Identificación de biomarcadores para

la obesidad (Domínguez–Cruz et al., 2016), cáncer (González–Herrera et
al., 2014), hipertensión y preclamsia (Canto–Cetina et al., 2007), distrofia
muscular (González–Herrera et al., 2009), diabetes (Domínguez–Cruz et al.,
2016), así como la identificación de factores genéticos de riesgo a lupus
eritematoso sistémico (Valencia et al., 2014). 3) Empleo de anticuerpos
monoclonales para el diagnóstico de influenza H1N1 (Ayora–Talavera et al.,
2014), virus del papiloma humano (Conde–Ferráez et al., 2013) y hepatitis
C (Machain–Williams et al., 2014), entre otros. 4) Desarrollo de métodos
de diagnóstico molecular (secuenciación de genoma) para identificación
de cepas virales y bacterianas, por ejemplo, dengue, chikungunya, Zika, in-
fluenza, Cache valley, West Nile y rickettsia (Zavala–Castro et al., 2014) en-
tre otros (Ríos–Ibarra et al., 2010), y 5) Desarrollo de métodos moleculares
para el control de los vectores de la enfermedad de Chagas e infecciones
virales, por ejemplo arbovirosis.
Estos trabajos contribuyen al desarrollo de nuevos tratamientos y la com-

prensión de la patogenia de enfermedades de importancia regional, nacional
y mundial.
Conclusión
El desarrollo biotecnológico en el área médica ha permitido un gran cre-
cimiento de la industria farmacéutica, que ofrece diferentes opciones de
diagnóstico, tratamientos y vacunas, lo cual ha conllevado a un mejor cui-
dado de los pacientes. El futuro de la biotecnología en la salud se perfila a
la medicina personalizada a través de la terapia genética, desarrollada con
ayuda de la farmacogenómica y farmacogenética. Por otro lado, las impli-
caciones éticas sobre el diagnóstico precoz de enfermedades incurables,
así como de la clonación terapéutica y de las modificaciones del genoma
humano por terapia génica son tema de discusión entre los comités inter-
nacionales. Además, se ha cuestionado si los tratamientos y las terapias
llegarán a estar al alcance de todas las poblaciones, incluyendo aquellas
en condiciones de pobreza, donde las enfermedades emergentes son causa
de morbilidad y mortalidad o si serán tratamientos exclusivos para una
población limitada con posibilidades de costearlos. Por todo lo anterior, es
importante continuar los estudios enfocados al descubrimiento de nuevos
blancos, al conocimiento de los mecanismos de infección y patogenia de
las enfermedades, con la finalidad de generar conocimiento para el desa-
rrollo de terapias personalizadas y dirigidas a la población mexicana.

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Impacto de la biotecnología en la salud

Chapter · October 2018

Nora Adriana Hernandez Cuevas Yumi Elena Nakazawa-Ueji

SEE PROFILE SEE PROFILE

Naivy Gamboa Tec

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D.R. © Tecnológico Nacional de México, 2018

*Nora Hernández Cuevas1, Yumi Nakazawa2, Naivy Gamboa3

944 MÉDICA Y FARMACÉUTICA

AVANCES Y PERSPECTIVAS DE LA BIOTECNOLOGÍA EN LA PENÍNSULA DE YUCATÁN 945

La biotecnología ha sido indispensable en el desarrollo de las ciencias médi-

Discusión: proteínas recombinantes y proteínas

946 MÉDICA Y FARMACÉUTICA

La expresión de proteínas recombinantes en el sistema procarionte (bacte-

La tecnología de ADN recombinante tiene un amplio rango de aplicaciones,

Las proteínas tenecteplasa, epoetina alfa y dornasa son ejemplos de proteínas

La proteína dornasa (desoxirribonucleasa humana recombinante (DNasa hr)

AVANCES Y PERSPECTIVAS DE LA BIOTECNOLOGÍA EN LA PENÍNSULA DE YUCATÁN 947

Por otra parte, la modificación por adición de grupos PEG (polietilenglicol) a

Existen diversos tipos de anticuerpos monoclonales utilizados en terapia.

948 MÉDICA Y FARMACÉUTICA

Cáncer. La mayoría de los anticuerpos monoclonales aprobados por la FDA

Enfermedades autoinmunes. El concepto de enfermedades autoinmunes,

Desórdenes metabólicos. Su tratamiento está enfocado a los receptores aco-

AVANCES Y PERSPECTIVAS DE LA BIOTECNOLOGÍA EN LA PENÍNSULA DE YUCATÁN 949

Los adyuvantes son compuestos utilizados para potencializar la respuesta

Las vacunas de subunidades (o de proteínas/péptidos recombinantes) están

950 MÉDICA Y FARMACÉUTICA

La primera vacuna comercializada de origen recombinante fue la vacuna

Por otra parte, la síntesis de antígenos (proteínas de fusión o péptidos) en el

Otra estrategia biotecnológica es el empleo de la nanotecnología para el de-

Adicionalmente, se han desarrollado vacunas de ADN que pueden ser defi-

AVANCES Y PERSPECTIVAS DE LA BIOTECNOLOGÍA EN LA PENÍNSULA DE YUCATÁN 951

Los principales polímeros utilizados en la medicina son: 1) poliolefinas (po-

952 MÉDICA Y FARMACÉUTICA

5) metacrilatos, que polimerizan a polímeros rígidos por polimerización radical

La terapia con polímeros es una rama de la nanomedicina que abarca el uso

Los nanopolímeros han sido empleados exitosamente en el desarrollo de

AVANCES Y PERSPECTIVAS DE LA BIOTECNOLOGÍA EN LA PENÍNSULA DE YUCATÁN 953

Los nanodiamantes (NDs) son nanopartículas no tóxicas utilizadas para

Finalmente, los polímeros tienen aplicación en la impresión de órganos, la

954 MÉDICA Y FARMACÉUTICA

Los polímeros tienen una amplia variedad de aplicaciones en la medicina,

En la década de los 90, diversos grupos de investigación aislaron los primeros

AVANCES Y PERSPECTIVAS DE LA BIOTECNOLOGÍA EN LA PENÍNSULA DE YUCATÁN 955

El fármaco pegaptanil es el único aptámero aprobado por la FDA como trata-

Las formulaciones basadas en aptámeros podrían proporcionar una diversi-

956 MÉDICA Y FARMACÉUTICA

El veneno de serpiente está constituido en un 90% de proteínas activas y

Las nuevas herramientas biotecnológicas, como las ómicas, han permitido

Existen diversas clasificaciones de los biomarcadores. En la primera, se

La identificación de biomarcadores se ha realizado principalmente gracias

958 MÉDICA Y FARMACÉUTICA

AVANCES Y PERSPECTIVAS DE LA BIOTECNOLOGÍA EN LA PENÍNSULA DE YUCATÁN 959

La genómica también ha contribuido al conocimiento de la distribución de las

Por otro lado, la genómica ha impactado tanto en el desarrollo de nuevos

960 MÉDICA Y FARMACÉUTICA

La transcriptómica ha sido utilizada para la identificación de receptores ce-