Notas de clase

Autores:
Myriam Lucía Navarrete Jiménez. Profesora Asociada de Inmunología. Departamento de
Microbiología, Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Colombia.
Andrés Felipe Donado Moré. Estudiante de Medicina. Facultad de Medicina, Universidad
Nacional de Colombia.

Sistema del complemento

El complemento incluye un conjunto de 30 o más proteínas que circulan en el plasma en
forma inactiva.

Tabla $. Listado de proteínas que actúan en la activación del complemento, con la vía en la que actúan principalmente y
sus concentraciones en el plasma. En la columna de concentraciones se reportan los valores encontrados en el libro de
Rojas y entre paréntesis, los encontrados en el libro de Abbas. Esquema modificado de: Rojas W. Inmunología de Rojas.
Corporación para Investigaciones Biológicas. 16 edición. 2012. Medellín, Colombia. P 102.

Facultad de Medicina. Universidad Nacional de Colombia. Navarrete ML, Donado AF ®.

Prohibida la reproducción parcial o total sin permiso de los autores.
Su nombre se deriva de los experimentos realizados por Jules Bordet, quien demostró que si
se calentaba un suero antibacteriano preparado previamente para lisar bacterias, este
perdía su capacidad bactericida. La pérdida de la capacidad lítica del suero no debió a la
destrucción de los anticuerpos, ya que los anticuerpos son moléculas termoestables, sino a
la destrucción de un componente termolábil, que por “complementar” la acción lítica de los
anticuerpos recibió el nombre de complemento. Por estos hallazgos Jules Bordet recibió el
premio Nobel de Medicina o Ciencias Fisiológicas del año 1919 (ver figura #).

Figura #. Jules Jean Baptiste Vincent Bordet nació el 13 de junio de 1870 en Soignies, Bélgica y murió el 6 de abril de 1961
en Bruselas, capital belga. Fundó y dirigió el Instituto Pasteur de Bruselas y fue profesor de bacteriología en la Universidad
de Bruselas. En 1906 descubrió junto a Octave Gengou la bacteria causal de la tos ferina, Bordetella pertussis, llamada así
en su honor, y desarrolló una vacuna contra la enfermedad. Gracias a sus investigaciones iniciales conocemos hoy en día
el sistema del complemento. (Imagen cortesía del Dr. Álvaro Rodríguez Gama, profesor titular del Departamento de
Psiquiatría, Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Colombia).

Las proteínas del sistema del complemento son proteasas de serina (rompen otras proteínas
en residuos serina) y se secretan al plasma por el hígado en estado inactivo. Las reacciones
que conducen a la activación del complemento se desarrollan en cascadas amplificadoras,
activando cada vez más y más proteínas. Este sistema está en estado quiescente pero listo
para activarse ante el contacto con el antígeno y como veremos más adelante requiere de
su presencia para activarse (vías alterna y de las lectinas) y muchas veces también del
desarrollo de una respuesta inmune adaptativa (con secreción de anticuerpos) para
activarse (vía clásica). Es importante mencionar que en condiciones de homeostasis existe
un conjunto de proteínas que de manera efectiva se encargan de regular la activación del
sistema del complemento, inhibiendo su acción lítica e inflamatoria sobre los tejidos de la
economía corporal. A continuación se explican brevemente las 3 vías de activación del
complemento.

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Generalidades sobre la activación del complemento.
Como ya ha sido esbozado la activación del sistema del complemento corre a través de 3
vías diferentes pero convergentes: 1) la vía alterna, 2) la vía de las lectinas y 3) la vía clásica.
Estas vías se mencionan en este orden porque esta es la secuencia con que se activa el
sistema del complemento in vivo. La primera vía en activarse es la vía alterna y es
probablemente la de mayor importancia biológica (actuando como parte de la inmunidad
innata) como ha quedado demostrado por estudios con ratones knock-out para la activación
de esta vía. Su activación ocurre en el plasma por hidrólisis espontánea de C3, que en caso
de unirse a una superficie celular (sea de un microorganismo, una célula propia sana o
enferma) propaga la activación del complemento por esta vía. La segunda en activarse es la
vía de las lectinas, y ocurre cuando el hígado secreta al plasma la lectina fijadora de manosa
(MBL es la sigla con que se identifica en inglés) como parte de la respuesta de fase aguda
durante el curso de una inflamación aguda. El principal estímulo para su secreción es la IL-6
secretada por los macrófagos activados durante un proceso inflamatorio a nivel tisular. La
terca vía de activación es la vía clásica que comienza con la unión de C1q a moléculas de
anticuerpo sobre la superficie de los microbios (bacterias, virus, hongos y parásitos) y es la
última de las 3 vías en activarse. Estas moléculas de anticuerpo pueden ser anticuerpos
naturales (secretados por subtipos específicos de linfocitos B, como linfocitos B-1 en el bazo)
que principalmente son de tipo IgM (aunque pueden ser también de tipo IgG e IgA) o
anticuerpos desarrollados en el contexto de una respuesta inmune adaptativa (IgM, IgG, por
ejmplo). Por esta razón la vía clásica es un mecanismo efector de la respuesta inmune
adaptativa, en contraste con las vías alterna y de las lectinas, que son mecanismos
exclusivos de inmunidad innata (inespecífica ya que puede unirse a cualquier patógeno sin
importar que no presente anticuerpos adosados a su superficie).
Nomenclatura del sistema del complemento.
Todas las moléculas del complemento se denotan con la letra C, seguido de un número que
identifica el orden con que fueron descubiertas (por ejemplo C2, C3, C4, C5, etc). Además se
les coloca un sufijo a o b de acuerdo a si corresponden a la fracción pequeña o grande de la
molécula, respectivamente, después de que ha sido enzimáticamente rota por otra molécula
del complemento (generalmente) o de manera espontánea en el plasma (como es el caso de
C3 en la vía alterna del complemento). Como ejemplo se pueden mencionar C3a, C5a, C4b,
entre otros). Como regla general, el fragmento grande (el fragmento b) es el que permanece
adosado a la superficie del patógeno o la superficie celular y el fragmento a se separa y se
libera al plasma. La única excepción a esta norma lo constituye C2, cuyo fragmento a (C2a)
es el fragmento grande y el que permanece adosado a la superficie del patógeno, mientras
su fragmento b (C2b) es el pequeño y el que se libera al plasma. Otro aspecto a considerar
son los productos de degradación de C3b (fragmento b de C3) que son llamados con letras
que anteceden a la C del nombre de la molécula, en su orden son: C3d, C3dg e iC3b. Por
último hay que considerar las moléculas con que se inician las vías clásica y de las lectinas

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que reciben nombres especiales, estas son: C1q, C1r y C1s (en la vía clásica) y MBL, MASP-1,
MASP-2 y MASP-3 (en la vía de las lectinas). La sigla MASP quiere decir en inglés Manose
binding lectin Associated Serine Protease. Las 3 vías de activación del complemento se
congregan en la formación de una C5 convertasa cuya composición difiere de acuerdo a la
vía, pero cuya función es la misma, clivar C5 e iniciar la formación del Complejo de Ataque
a Membrana (MAC) en la superficie de los patógenos, que es uno de los mecanismos de lisis
que emplea el complemento. Sin embargo como veremos más adelante este es solo una de
las funciones del complemento, y probablemente una de las menos importantes
biológicamente. Otras funciones más importantes son la generación de productos proteicos
derivados de C3 (principalmente C3b) que actúa como opsonina para marcar los patógenos
a ser fagocitados e incrementar las capacidades fagocíticas de las células encargadas, o
productos llamados anafilatoxinas, que van a inducir la degranulación de mastocitos (en
orden de potencia C5a>C3a>C4a), por solo mencionar dos. Después de explicar los procesos
básicos inherentes a cada una de las vías de activación del complemento se tratarán las
principales funciones del complemento con mucha mayor minucia.
Vía alterna de activación del complemento.
A continuación se presenta un esquema de la vía alterna de activación del complemento en
torno al cual gira la discusión a continuación.

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Figura %. Vía alterna de activación del complemento. Remítase al texto para una descripción más detallada.

C3 es la molécula del complemento más abundante en el plasma y circula libremente. De

manera constante y a una baja velocidad C3 está sufriendo un proceso de hidrólisis
espontánea, pudiendo liberar 3 fragmentos diferentes: C3a, C3b y C3(H2O). El C3a se libera
al plasma y actúa como anafilatoxina (acción discutida posteriormente), mientras que C3b
puede unirse a la superficie celular. Por su parte C3(H2O), también llamado iC3, continúa en
forma soluble y será comentada posteriormente. La mayoría de las moléculas C3b sufrirán
hidrólisis de un enlace tioester por moléculas de agua en el plasma y serán inactivadas, pero
una minoría reaccionará en la superficie celular con grupos hidroxilo y amino, quedando
enlazando C3b a la superficie. Una vez que C3b está adosado a la superficie del patógeno se
une al factor B, y unido de esta manera es susceptible de ser clivado por el factor D que está
circulando en el plasma. La acción del factor D sobre el factor B genera los fragmentos Ba y
Bb. El fragmento Ba se libera al plasma, mientras el factor Bb permanece unido a C3b. El
complejo que se ha formado es C3bBb que es la C3 convertasa de la vía alterna. De manera
importante hay que anotar que el proceso de unión del factor B a C3b y su posterior clivaje

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por el factor D para formar C3bBb ocurren en presencia de Mg++. A este complejo activo se
le une la properdina (también llamado properdín o factor P) que estabiliza su estructura y
potencia su acción de activación del complemento. Cuando no se une la properdina a la C3
convertasa de la vía alterna, se desactiva su actividad catalítica. En síntesis, la formación de
la C3 convertasa de la vía alterna depende de 5 factores básicos: C3, Factor B, Factor D, Mg++
y Properdina.
Hay que hacer una aclaración importante, y que no es comúnmente explicada en los textos
de inmunología. La C3 convertasa de la vía alterna que acabamos de comentar (C3bBb) se
forma sobre la superficie celular, pero existe una forma soluble, que es formada por C3(H2O).
Como habíamos comentado, aparte de C3a y C3b, la escición de C3 genera también C3(H2O),
y esta molécula continúa en solución, donde puede unirse al factor B, lo cual hace a este
factor susceptible a la escisión por la proteasa factor D. Esta reacción también produce los
fragmentos Ba y Bb, como ya se había comentado. El complejo resultante: C3(H2O)Bb es una
C3 convertasa de la vía alterna soluble, que escinde más moléculas de C3 para generar C3
convertasas de superficie (ver figura %).

Ilustración 1. Formación del complejo C3(H2O)Bb en el plasma y su acción favorecedora sobre la formación de más C3
convertasas de vía alterna (C3bBb) sobre la superficie celular.

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La acción de la C3 convertasa de vía alterna (de superficie o soluble) ahora es unir más
moléculas de C3 y romperlas, generando C3a, que se libera al plasma y C3b que se une al
complejo preexistente. En este momento existe un complejo ternario sobre la superficie del
patógeno conformado por dos moléculas de C3b y una de Bb: C3bBbC3b. Esta es la C5
convertasa de la vía alterna. El otro destino de los fragmentos C3b formados por la C3
convertasa de la vía alterna es adosarse a la superficie del patógeno y actuar como nuevos
núcleos de activación de la vía alterna, con más formación de C3 convertasas y C5
convertasas de la vía alterna, amplificando por mucho la reacción enzimática.
A continuación se muestran las propiedades de algunas de las moléculas que intervienen en
la vía alterna de activación del complemento.

Figura #. Imagen tomada de: Murphy K, Travers P, Walport M. Inmunobiología de Janeway. México D.F.: McGraw-Hill.
7ma edición. 2009. P 71.

Esta vía del complemento puede activarse por la presencia de zimozán de la pared celular
de levaduras, inulina y lipoplisacáridos. Además, para la activación de esta vía del
complemento se requiere que no haya factor H en la membrana de la célula blanco
(microorganismo o célula autóloga), porque como se verá más adelante, el factor H es un
factor de membrana que disocia Bb de C3b, previniendo la formación de la C3 convertasa
de la vía alterna. Otra característica importante para la activación de esta vía del
complemento es la ausencia de ácido siálico en la membrana de la célula blanco, dado que
las células de mamíferos poseen en sus membranas niveles elevados de ácido siálico que
previenen la activación incontrolada del complemento por esta vía, a diferencia de muchos
microorganismos (como hongos y algunas bacterias) que no lo expresan o expresan poco.
Este es un mecanismo diseñado por la naturaleza para discriminar entre lo propio y lo ajeno
(microorganismos del ambiente que infectan al ser humano en su ciclo de vida). Por
consiguiente, aquellas personas con deficiencia de factor H y ácido siálico, tienen especiales

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problemas para controlar la activación de la vía alterna del complemento y sufren
reconocimiento y destrucción de sus células autólogas.
Vía de las lectinas de activación del complemento.
La vía de las lectinas puede ser activada por varias proteínas, entre ellas: las ficolinas M, L,
H y S (proteínas tallo de estructura similar al fibrinógeno y dominio de reconocimiento tipo
lectina), y por algunas colectinas (proteínas con tallo de estructura similar al colágeno y
dominio de reconocimiento tipo lectina), de las cuales la principal es la Lectina Fijadora de
Manosa (MBL) (ver figura %). De manera importante, las proteínas del surfactante
pulmonar que hacen parte de la familia de las colectinas (SP-A y SP-D) no activan el
complemento, pero sí pueden actuar como opsoninas a nivel de los alvéolos pulmonares.

Figura %. Estructura de C1q (izquierda de la imagen), MBL (centro de la imagen) y una ficolina (derecha de la imagen).

Algunos ligandos de las ficolinas incluyen N-acetilglucosamina y el ácido lipoteicoico de la

pared celular de las bacterias gram-positivas. Además, la ficolina L puede reconocer hasta
250 glucanes diferentes, mientras que las ficolinas H y S reconocen azúcares acetilados. Por
su parte la MBL se une a polisacáridos que contengan cadenas laterales de manosa o
glucosa.
In vivo, la activación del complemento por esta vía hace parte de la inmunidad innata y se
desarrolla en el contexto de un proceso inflamatorio donde hay síntesis de IL-1, IL-6 y TNF-
α. Estas moléculas son citoquinas que inducen varios de los cambios típicos de la respuesta
inflamatoria (tema que será tratado más a fondo en la guía sobre inmunidad innata). De
estas, es importante mencionar la IL-1 y la IL-6, ya que estas citoquinas inducen en el hígado
la secreción de una serie de proteínas llamadas proteínas de fase aguda. Esta respuesta
secretoria por parte del hígado durante una inflamación se llama respuesta de fase aguda.

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Las proteínas de fase aguda son: la proteína C reactiva (una pentraxina que puede activar
la vía clásica del complemento), la lectina fijadora de manosa (MBL), además del fibrinógeno
y de la proteína P del amiloide sérico. De estas, la más importante en la activación del
complemento es la MBL. En síntesis, la activación del complemento por la vía de las lectinas
es un mecanismo de respuesta inflamatorio, que ocurre en el contexto de una infección, con
la finalidad de eliminar el agente causal a través de la lisis y/o la fagocitosis.
La MBL es una proteína con estructura parecida a un ramo de flores, donde los tallos de las
flores están formados por dominios de estructura similar al colágeno, en cuyas puntas hay
dominios de unión tipo lectina, capaces de fijar residuos de tipo carbohidrato. Asociadas al
tallo principal de la MBL se encuentran las serinproteasas MASP-1 y MASP-2. Hay 2
moléculas de cada una de ellas (ver figura % anterior). Además se han descrito la MASP-3 y
la sMASP, sin embargo sus funciones no son claras y por ello no se hacen más comentarios
sobre ellas. De las serinproteasas asociadas a MBL, MASP-2 es la que funciona en la
activación del complemento. Una vez MBL está unido a la superficie del microorganismo,
una de las moléculas MASP-2 se activa y escinde a la otra molécula de MASP-2, resultando
en 2 moléculas de MASP-2 activadas. Los sustratos para las proteasas MASP-2 son los
componentes del complemento C4 y C2 (ver figura #).

Figura #. Vía de las lectinas de activación del complemento. Remítase al texto para una descripción más detallada.

Cuando una molécula de C4 circulante interactúa con MASP-2 es escindida en C4a, que se
libera al plasma y C4b, que se une a la superficie del microorganismo. Posteriormente, una
molécula de C2 interactúa con MASP-2 y es escindida en los fragmentos C2b, que se libera
al plasma, y C2a que permanece unido a la superficie del microorganismo (recordar la
excepción de que el fragmento C2a es el más grande de los dos fragmentos derivados de la
proteólisis de C2). Los productos derivados de la proteólisis por parte de MASP-2 son
entonces C4b y C2a que permanecen adosados a la superficie del microorganismo, y este
complejo C4bC2a es la C3 convertasa (que muchos llaman C3 convertasa de la vía clásica
porque es igual a la que se forma durante la vía clásica de activación del complemento como
será discutido a continuación) (ver figura #). El siguiente paso en la cascada es la proteólisis
de C3, con formación de C3a, que es liberado al plasma y C3b, que permanece unido al

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complejo C4bC2a, formando el complejo C4bC2aC3b, que es la C5 convertasa (igual también
a la C5 convertasa de la vía clásica). Otro función del C3b será formar nuevos núcleos de
activación del complemento a través de la vía alterna (que como recordará comienza con
C3b unido a la superficie celular y unión posterior del factor B). Debido a que la
concentración de C3 es mucho mayor que la de C4 (una molécula imprescindible en las vía
de las lectinas y vía clásica de activación del complemento), la importancia biológica, como
ya se ha dicho, de la vía alterna de activación del complemento es mucho mayor que aquella
de la vía de las lectinas y vía clásica. Por último cabe mencionar que tanto C3b como C4b
funionan como opsoninas, es decir moléculas que recubren patógenos para favorecer su
fagocitosis. Como se verá más adelante esta función depende de la unión de estos
fragmentos al receptor CR1 expresado en fagócitos profesionales, linfocitos B, células
dendríticas, entre otros tipos celulares.
Vía clásica de activación del complemento.
Esta vía es muy similar a la vía de las lectinas de activación del complemento. La vía clásica
comienza con la unión de una proteína llamada C1q a moléculas de anticuerpo que están
previamente unidas a la superficie del microorganismo blanco. Estas moléculas de
anticuerpo son principalmente 2: IgM e IgG, de las cuales la IgM es más potente para activar
la vía clásica del complemento dado que es pentamérica (a diferencia de IgG que es
monomérica) y cuando se une a la superficie de un microorganismo puede exponer hasta 5
sitios de unión para C1q. Sin embargo, es importante comentar que la vía clásica del
complemento puede ser también activada por la proteína C reactiva y por anticuerpos
naturales (principalmente IgM), que se unen a C1q y el resto de la vía es igual. A continuación
se muestra un esquema que ilustra la vía clásica.

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Figura &. Vía clásica de activación del complemento. Remítase al texto para una descripción más detallada.

C1q es una proteína muy parecida a MBL: posee una estructura parecida a un ramo de flores.
El tallo central es el sitio donde se unen las serinproteasas C1r y C1s, en cantidad de 2
moléculas cada una y múltiples dominios para unirse moléculas de inmunoglobulina
(específicamente se unen a la región Fc) (ver figura # donde aparecen C1q, MBL y ficolina).
Cada molécula de C1q debe unirse a al menos 2 regiones Fc para activarse. Dado que las
moléculas de IgG poseen una sola región Fc, deben haber por lo menos 2 moléculas IgG para
que se active C1q, en cambio IgM es pentamérica y posee 5 regiones Fc (de ahí que sea más
poderoso para activar el complemento por la vía clásica). Una vez C1q está unido a las
inmunoglobulinas en la superficie del microorganismo (y no en forma libre), se desencadena
la activación enzimática de C1r, que escinde y activa a C1s. C1s (C1 esterasa) es la encargada
de clivar a C4 y C2, de manera homóloga a MASP-2 en la vía de las lectinas. Producto de este
clivaje resultan C4b y C2a que permanecen unidos a la superficie celular, con formación de
la C3 convertasa de la vía clásica (C4bC2a, igual a la C3 convertasa que veíamos en la vía de

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las lectinas). Luego esta C3 convertasa actúa sobre el C3 en plasma, convirtiéndolo en los
fragmentos C3a y C3b. Este último se une a la C3 convertasa y forma la C5 convertasa (lo
mismo que en la vía de las lectinas).
En el siguiente esquema se muestran las funciones de las moléculas que intervienen en la
vía clásica de activación del complemento:

Figura &. Imagen tomada de: Murphy K, Travers P, Walport M. Inmunobiología de Janeway. México D.F.: McGraw-Hill.
7ma edición. 2009. P 67.

Para este momento, usted deberá haber entendido la formación de las C5 convertasas en
las 3 vías y está listo para comprender los fenómenos importantes a nivel biológico de la
activación del complemento.
Complemento y sistema de la coagulación.
Con relación a la activación del complemento se ha descubierto recientemente que también
intervienen algunas de las serínproteasas del sistema de la coagulación. Es bien sabido que
estos 2 sistemas son muy importantes en el desarrollo de la respuesta inflamatoria, como
parte de la inmunidad innata, y al ser sistemas enzimáticos se potencian el uno al otro
durante la respuesta a una infección, un trauma o cualquier otra noxa.

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Figura #. En este esquema se aprecia que C5 también puede ser clivado en la superficie de los macrófagos y
polimorfonucleares, por una serinproteasa. La trombina es un importante activador del complemento a través de C5.
Imagen tomada de: Ehrnthaller C, Ignatius A, Gebhard F, Huber-Lang H. New insights of an old defense system: structure,
function and clinical relevance of the complement system. Mol Med. 2011. 17 (3-4): 317-329.

Para destacar: la trombina, el factor Xa, el factor XIa y la plasmina pueden clivar y activar
C3 y C5, mientras que el factor XIIa también puede activar a C1q.
El siguiente tema a revisar será la regulación del sistema del complemento, de muchísima
importancia en la preservación de la integridad de los sistemas biológicos.
Regulación de la activación del sistema del complemento.
El sistema del complemento como comentábamos al comienzo y como será ahora más claro,
es un sistema de proteasas de serina, que se clivan unas a otras, a alta velocidad y en una
amplia proporción en el plasma. Los productos derivados de estas reacciones enzimáticas se
unen a la superficie celular (C3b y C4b por ejemplo), favoreciendo el desarrollo de las
reacciones del sistema del complemento sobre estas superficies. La activación del
complemento como se vio puede servir a las funciones de fagocitosis, citólisis y estimulación
de la respuesta inflamatoria. Si estas reacciones se llevasen a cabo sin control alguno, habría
rápidamente destrucción de los tejidos propios y muerte. Sin embargo, y para alivio nuestro,
existen mecanismos de regulación sobre la activación del complemento. La mayor parte de
las moléculas que median esta regulación se encuentran expresadas sobre la superficie
celular, aunque algunas de ellas se encuentran en el plasma. A continuación se presenta una
tabla que resume las proteínas implicadas en la regulación del complemento, especificando
su distribución, sus ligandos y su función.

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Tabla %. Esquema modificado de: Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Cellular and Molecular Immunology. Philadelphia:
Elsevier Science. 2012. P 59

A continuación proponemos el análisis de los mecanismos de acción de estas proteínas a

través de imágenes.

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Inhibidor de C1 (C1INH).

Figura $. El inhibidor de C1 es una proteína que circula libremente en el plasma, y actúa inhibiendo la activación de la vía
clásica del complemento al unirse a las moléculas C1r y C1s asociadas a C1q, desplazándolas de este complejo, e inhibiendo
la actividad de esterasa, lo que impide la escisión de C4 y C2, sustratos de C1s.

Factor H y factor I.

Figura $. El factor H y el factor I son moléculas que circulan libremente en el plasma. El factor H se une a la C3 convertasa
de la vía alterna (C3bBb) unida a la superficie celular y desplaza a Bb, disociando el complejo. El factor I por su parte puede

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clivar tanto a C3b (mostrado en la imagen) como C4b (no mostrado). Cuando actúa sobre C3b genera en su orden: iC3b,
C3dg y C3d. Recordará usted que estos productos se unen al receptor CR2 expresado en linfocitos B, favoreciendo su
respuesta al antígeno, a células dendríticas foliculares (estimulando la captura del antígeno en los centros germinales) y
sobre células epiteliales. Para realizar su acción, el factor I emplea como cofactores a: factor H, MCP (también llamada
CD46) y CR1 (el receptor de complemento de los fagocitos profesionales, eritrocitos, entre otros) y al C4BP (estudiada a
continuación). Imagen tomada de: Morgan H, et al. Structural basis for engagement by complement factor H of C3b on a
cell surface. Nature Structural & Molecular Biology 2011. 18: 463–470.

Proteína de unión a C4 (C4BP).

Figura #. La molécula C4BP es una proteína que circula en el plasma, y su acción es unirse a C4b, desplazando a C2a. De
esta manera disocia la C3 convertasa de la vía clásica (C4bC2a).

Factor acelerador de la degradación (Decay Accelerating Factor –DAF-, CD55).

Figura #. DAF, al igual que el factor de restricción de homología (HRF en inglés) y CD59 son proteínas que se expresan en
la membrana plasmática. En esta imagen analizamos la acción de DAF, que es doble, pero tiene una sola finalidad: inactivar

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la C3 convertasa (de vía clásica o de vía alterna). A) Para disociar la C3 convertasa de la vía clásica (C4bC2a), se une a C4b
y desplaza a C2a. B) Para disociar la C3 convertasa de la vía alterna (C3bBb), DAF se une a C3b y desplaza a Bb.

CD59 (Protectina, MIRL) y proteína S (vitronectina).

Figura $. CD59, que como se comentó en la figura previa es una proteína de membrana, evita el ensamble del MAC al
unirse en la etapa de C8 a C9. Por su parte, la proteína S es una proteína plasmática que se une a C7, inhibiendo su inserción
en la membrana plasmática, y así la formación del MAC sobre la superficie celular.

Funciones del sistema del complemento.

Las funciones del sistema del complemento pueden resumirse en 4, a saber:
1) Opsonización y fagocitosis.
2) Estimulación de la respuesta inflamatoria.
3) Citólisis mediada por el complemento.
4) Depuración de complejos inmunes (antígeno-anticuerpo).
5) Activación de linfocitos B.
6) Regulación de la inmunidad mediada por linfocitos T.

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El desarrollo de cada una de estas funciones es dependiente de la unión de moléculas del
complemento (o mejor las fracciones resultantes de su clivaje) a receptores presentes en la
membrana plasmática de las células del sistema inmune, a saber CR1, CR2, CR3, CR4 y CRIg.
La única excepción a esto es la citólisis mediada por el complemento, en la cual se forma un
polímero de C9 que abre un canal que permite la lisis celular. A continuación se explican en
detalle cada de estas funciones.
1. Opsonización y fagocitosis. Los fragmentos C3b, C4b e iC3b formados durante la
activación del complemento pueden permanecer covalentemente unidos a la superficie de
los microorganismos patógenos (opsonización), y a su vez unirse a receptores expresados en
la membrana plasmática de fagócitos mononucleares (monocitos y macrófagos),
neutrófilos, linfocitos B y T, eosinófilos y células dendríticas foliculares. Estos receptores son
llamados CR1 (por Complement Receptor 1 o CD35) y ayudan a fagocitar los organismos
opsonizados con C3b, C4b e iC3b. Sin embargo esta actividad requiere de que hayan
moléculas de IgG unidas a la superficie del microorganismo, que de esa manera activan
receptores FcRγ que reconocen el fragmento Fc de la molécula, y potencian el efecto
fagocítico sobre el microorganismos agresor.
Otros receptores importantes en el reconocimiento de microorganismos opsonizados son
CR3 y C4. Ambos se expresan en la membrana plasmática de fagócitos mononucleares,
neutrófilos y células NK. Tanto CR3 como CR4 unen el fragmento iC3b, ayudando a la
fagocitosis de aquellos microorganismos recubiertos con esta molécula. Por otra parte se ha
encontrado que estos receptores también pueden unir ICAM-1, que se expresa en el
endotelio activado por un proceso inflamatorio, y entonces puede ayudar a la adhesión
leucocitaria al endotelio vascular en el contexto de la inflamación.
Adicionalmente, otro receptor llamado CRIg es importante en la eliminación de bacterias
opsonizadas con C3b e iC3b. Este receptor, que es una proteína integral de membrana se
expresa en las células de Kupffer del hígado (macrófagos modificados), donde une bacterias
opsonizadas con estos fragmentos del complemento y otras patógenos que circulan en
sangre.
2. Estimulación de la respuesta inflamatoria.
Ciertos fragmentos especiales del complemento tienen una potente actividad facilitadora
sobre la desgranulación de los mastocitos. Por sus efectos, análogos a los vistos durante una
reacción anafiláctica, han sido llamadas anafilatoxinas, estas son en orden de potencia:
C5a>C3a>C4a. Se mencionan en este orden, porque van de la más potente a la menos
potente en su efecto sobre la desgranulación de mastocitos. Por su parte, C5a puede
también activar neutrófilos, estimulando su movilidad, adhesión al endotelio vascular, y a
elevadas dosis, el estallido respiratorio (dependiente de la enzima NADPH oxidasa, también
conocida como oxidasa de fagócito), con amplia formación de especies reactivas de oxígeno.
Actuando sobre el endotelio vascular, C5a aumenta la permeabilidad vascular y la expresión

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de la P-selectina, que está almacenada en los gránulos de Weibel-Palade (molécula
mediadora en el rodamiento de los leucocitos sobre el endotelio vascular). C3a es unas 20
veces menos potente que C5a en su efecto sobre la desgranulación de los mastocitos,
mientras que C4a es unas 2.500 veces menos potente.
Los mastocitos residen en el tejido conectivo, siempre en estrecha proximidad a los vasos
sanguíneos, y en cuanto reciben una señal para degranularse (en este caso la unión de las
anafilatoxinas a su receptor para C5a o al receptor para C3a, ambos receptores de siete
dominios transmembrana, acoplados a proteína G), liberan histamina que causa dilatación
arteriolar y aumento de la permeabilidad en la vénula poscapilar (por contracción de las
células endoteliales con formación de amplios orificios en la pared vascular). Estos efectos
derivan en el aumento del líquido extracelular por extravasación del plasma y elementos
formes (edema) y extravasación de células de la inmunidad, con desarrollo de respuesta
inflamatoria.
3. Citólisis mediada por el complemento. La activación del sistema del complemento a
través de las 3 vías estudiadas en esta guía resulta en la formación de la C5 convertasa (que
en la vía clásica y de las lectinas es C4bC2aC3b, y que en la vía alterna es C3bBbC3b). Esta
C5 convertasa se encarga ahora del clivaje y activación de C5. Los fragmentos resultantes
son C5a, que actúa como anafilatoxina, y C5b que permanece unido a las proteínas del
complemento formadas sobre la superficie celular. Los siguientes actores en la vía final
común son C6, C7, C8 y C9, que comparten la característica de no tener actividad enzimática.
C5b une C6 y C7. Esta última tiene un dominio hidrofóbico capaz de insertarse en la
membrana plasmática, donde adquiere alta afinidad para unir C8, que también tiene un
dominio para insertarse en la membrana. Una vez formado el complejo C5b-C6-C7-C8,
puede unirse C9 y comenzar a polimerizarse. El polímero de C9 resultante, llamado
Complejo de Ataque a Membrana (en inglés MAC) formará un poro que comunica el interior
celular con el medio extracelular, provocando en algunos microorganismos su lisis,
principalmente bacterias del género Neisseria: Neisseria gonhorreae y Neisseria
meningitidis. A continuación se muestra un esquema que ilustra la manera en cómo se
desarrolla la activación de la vía final común del complemento con formación del MAC.

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Figura %. Esquema de la formación del Complejo de Ataque a Membrana.

4. Depuración de complejos inmunes. Primero es necesario definir que un complejo inmune

es un complejo molecular entre antígeno y anticuerpo. Los complejos inmunes pueden
formarse en el plasma, depositarse en los tejidos y activar el sistema del complemento por
la vía clásica o activar la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, un mecanismo
que se estudia con detalle en la guía de inmunidad innata. Esto resultaría en la destrucción
de los tejidos, por lo cual existen mecanismos para depurar los complejos inmunes formados
en el plasma. Uno de los principales depende del receptor CR1, que se expresa en la
membrana plasmática de eritrocitos también. Los complejos inmunes pueden desencadenar
la activación del complemento, con formación de C3b, C4b e iC3b, y estos a su vez pueden
unirse a los receptores CR1 en la membrana eritrocitaria. Una vez unido el complejo
trimolecular antígeno-anticuerpo-C3b/C4b/iC3b a la membrana del eritrocito, entonces son
llevados al hígado y al bazo, donde estos complejos inmunes son removidos por los
fagócitos, y los eritrocitos continúan en circulación. De esta manera se asegura la
preservación de los tejidos y la homeostasis corporal.
5. Activación de linfocitos B. En la membrana plasmática de linfocitos B se expresa el
receptor CR2, que une los fragmentos iC3b, C3dg y C3d. Estos fragmentos resultan del clivaje
de C3b por el factor I. La unión de estos fragmentos del complemento al receptor CR2,
estimula la respuesta de los linfocitos B al antígeno. En estas células, el receptor se expresa
como parte de un complejo trimolecular, del que también hacen parte CD19 y TAPA-1
(Target of Antiproliferative Antibody-1). El receptor CR2 también se expresa en células
dendríticas foliculares, donde sirve para atrapar antígenos en los centros germinales, y
sobre células epiteliales (por ejemplo del epitelio nasofaríngeo). Un aspecto destacable de
este receptor es que funciona como el receptor celular para el virus de Epstein-Barr, que

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causa mononucleosis infecciosa (una enfermedad febril con aparición de placas grisáceas
en las amígdalas, y linfocitosis, con predominio de formas anómalas en sangre) y que se ha
asociado con varios tipos de cáncer (cáncer gástrico, linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin,
entre otros).
A continuación se presenta un esquema que resume los ligandos, las funciones y los tipos
celulares en que se expresan los receptores del complemento.

Figura &. Imagen tomada de: Murphy K, Travers P, Walport M. Inmunobiología de Janeway. México D.F.: McGraw-Hill.
7ma edición. 2009. P 63.

6. Regulación de la inmunidad mediada por linfocitos T. A propósito de esta función aún

no se ha llegado a un consenso, sin embargo es definitiva la implicación del complemento
en la respuesta inmune adaptativa celular (mediada por linfocitos T). Para llegar a este
punto se han realizado estudios experimentales en ratones knock-out para varios receptores
del complemento, o para C3, en el contexto de infecciones virales por virus influenza, por
virus de la coriomeningitis linfocitaria (LCMV) y virus del Nilo Occidental (WNV), entre otros.
También se ha estudiado en asma alérgico, en encafalomielitis autoinmune experimental
(enfermedad experimentalmente provocada en ratones, que reproduce la patología
humana, esclerosis múltiple) y en el rechazo a aloinjertos, entre otros modelos
experimentales. En general, las moléculas del complemento pueden regular la inmunidad

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mediada por linfocitos T a través de 2 vías: actuando directamente sobre los linfocitos T o
actuando sobre las APCs para alterar su capacidad de activar los linfocitos T. A continuación
se comentan algunos de los mecanismos de acción a través de los cuales las proteínas del
complemento o relacionadas con su regulación, influyen sobre esta función del
complemento.
En cuanto a las proteínas reguladoras del complemento, se ha observado que la unión
cruzada de moléculas de anticuerpo a CD59 estimula la proliferación de los linfocitos T y la
producción de IL-2, mientras que la unión de anticuerpos a CR1 inhibe la proliferación celular
y la producción de IL-2 (efecto antagónico). La unión cruzada de anticuerpos tanto a DAF
como a MCP (CD46) induce fenómenos de señalización intracelular. Finalmente, la
coestimulación de CD46 y CD3 en los linfocitos T CD4+ induce su diferenciación a linfocitos T
reguladores.
La unión del C1q a linfocitos T o la opsonización de complejos inmunes ha demostrado influir
en la activación, proliferación y producción de citoquinas (por activación directa o acción
estimuladora de la fagocitosis y presentación de antígeno por las APCs). Por su parte, la
unión de fragmentos de C3 (C3b/iC3b/C3dg) a la membrana plasmática de APCs ha
demostrado incrementar la expresión de moléculas MHC clase II, de CD83 y CD86 (moléculas
coestimulatorias para la activación de linfocitos T CD4+), e incrementar la secreción de TNF-
α, IL-6 e IL-8, cuyo efecto es incrementar la respuesta de células T.
Cabe mencionar que el aspecto más estudiado de la regulación de la respuesta inmune
celular por el complemento es la acción de las anafilatoxinas. Se ha observado que tanto las
APCs como los linfocitos T secretan C3a y C5a, y que ambas expresan los receptores
conocidos para estas moléculas (C3aR y C5aR). Esto ocurre a nivel de la sinapsis
inmunológica. A nivel local o sistémico, la acción de C3a y C5a sobre APCs (células
dendríticas y macrófagos), mastocitos, basófilos, eosinófilos, neutrófilos, células
endoteliales, estimula la expresión de citoquinas, quimioquinas e interferones, que van a
modular la activación de los linfocitos T CD4+ y tendrán acción también sobre las APCs. Esta
acción de las anafilatoxinas ocurre en compañía de la activación de receptores de
reconocimiento de patrones del tipo TLR, NLR y RLR. Dependiendo de los tipos de citoquinas
secretadas en respuesta a la unión de las anafilatoxinas y los PRRs estimulados, se tendrá la
diferenciación hacia un tipo particular de linfocito. Por ejemplo, se ha visto en
experimentación que la activación del C5aR, junto a la activación del TLR2, TLR4 y TLR9,
favorecía la diferenciación de linfocitos Th17.
A continuación revisamos las enfermedades relacionadas con el complemento.
Enfermedades relacionadas con la deficiencia de los componentes del complemento.

En el siguiente cuadro se resumen las principales patologías o síndromes relacionados con

la deficiencia de algunos componentes del complemento.

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Tabla #. Esquema de resumen de algunas patologías o síndromes causados por la deficiencia de componentes del
complemento.

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