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TEMA 2.
SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS
Grupo heterogéneo de enfermedades hematológicas clonales. Se caracterizan por:
Alteraciones morfológicas de las cels. Hematopoyéticas (displasia)
Citopenias (leucopenia, anemia, trombopenia)
Médula ósea normo-hipercelular
Evolución frecuente a leucemia aguda mieloide
Curso clínico variable con supervivencias medianas de 3 años
1. ETIOLOGÍA Primarios: Desconocida en la mayoría de los casos Secundarios: o Existen ciertas alteraciones genéticas en línea germinal que predisponen a SMD: anemia Fanconi, Sdr. Bloom, neurofibromatosis o Factores adquiridos: i. Radioterapia ii. QT agentes alquilantes iii. Antitopoisomerasa II (antraciclinas) iv. ATG v. Benceno.
2. EPIDEMIOLOGÍA Edad avanzada con una mediana de 75 años. Algo más frecuente en varones <10% casos con menos de 50 años. La Incidencia del 2-4 casos/100.000 habitantes, pero puede llegar a 32 casos/100.000 habitantes en los mayores de 80 años. Actualmente es una de las neoplasias hematológicas más frecuente en ancianos por dos causas: o Envejecimiento de la población o Mejores herramientas diagnósticas (estudios genéticos)
3. FISIOPATOLOGÍA Se debe a alteraciones multifactoriales, que provocan mutaciones en genes relacionados con la proliferación clonal: o Supresores de tumores o Factores de transcripción La lesión genética podría producirse por: o Mutaciones o Pérdidas o ganancias de material genético o Silenciamiento por mecanismos epigenéticos (hipermetilación aberrante) Evolución: o Estadios precoces: maduración defectuosa, apoptosis medular, alt. Morfológicas, hematopoyesis ineficaz, citopenias con mo normo-hipercelular o Estadios más avanzados: predominio de la proliferación
4. CLASIFICACIÓN En el pasado se denominaban anemias preleucémicas, preleucemias. La clasificación FAB se ha sustituido por la clasificación de la OMS 2016 que integra los datos morfológicos (displasia), genéticos, y clínicos. Definición: Hb < 10 g/dl, plaquetas <100x109/L, neutrófilos 1,8x109/L, con menos de 1x109/L monocitos
5. CLÍNICA Síndrome anémico, con menos frecuencia infecciones/hemorragias Cada vez más frecuente en un control de hemograma Fenómenos autoinmunes: vasculitis, artrititis, AHAI, PTI La exploración es inespecífica por si misma. Puede existir hepatoesplenomegalia en ocasiones 6. PRUEBAS COMPLEMENTARIAS . Sangre periférica: anemia normocítica-macrocítica, reticulocitos normales o bajos, leucopenia con neutropenia en grado variable y trombopenia en los casos más avanzados . Anomalías morfológicas de los hematíes: anisocitosis, esquistocitosis, punteado basófilo, eritroblastos Anomalías de los leucocitos (neutrófilos): hipogranulación, vacualización citop, hiposegmentación nuclear Anomalías en la serie plaquetaria: anisocitosis, plaq gigantes, micromegalias circulantes.
Médula ósea: celularidad normal o aumentada, diseritropoyesis con sideroblastos en
anillo, porcentaje de blastos aumentado, sideroblastos en anillo (buen pronóstico), y:
o Disgranulopoyesis: degranulación, hiposegmentación
o Dismegacariopoyesis: micromegas, hiposegmentación, múltiples núcleos
pequeños
Biopsia de médula ósea: nos fijamos en la celularidad, evaluación de la fibrosis,
morfología de los megacariocitos y si hay agregados de progenitores centrales.
Laboratorio
o Hiperbilibirrubinemia (sideroblastos en anillo)
o LDH elevada
o Hipergammaglobulinemia policlonal (30%)
o Hipogammaglobulinemia (20%)
o Gammapatía monoclonal (10%)
o Test de coombs directo positivo ocasionalmente
Citometría de flujo: patrones anormales de maduración, expresión aberrante de
antígenos (CD56+ en monocitos) y cuantificación del número de blastos.
Citogenética convencional: 50% de citogenética anormal. 80% por alta resolución.
Más frecuente en los secundarios que en los primarios 7. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Diagnóstico integrado, en ocasiones de exclusión, basado en citomorfología, blastos, citogenética, molecular. Los rasgos displásicos pueden aparecer en:
Anemia megaloblástica, ferropénica
Anemia de trastornos crónicos Infección por HIV A veces solo se objetivan leves rasgos displásicos y cariotipo normal. Puede confundirse con aplasia medular (SMD hipoplásico), o con mielofibrosis idiopática
8. PRONÓSTICO Existe variabilidad elevada en el pronóstico según el subtipo de SMD. La mediana de supervivencia entre 18-36 meses. Evoluciona a leucemia aguda del 20-35% a 5 años Las principales causas de muerte son: Hemorragias e infecciones Evolución a leucemia aguda Enfermedades asociadas (edad elevada)
La proporción de blastos, citogenética adversa, y el grado de las citopenias son los
principales indicadores pronósticos. La intensidad y el número de las citopenias empeora el pronóstico junto con edad avanzada, comorbilidades, dependencia transfusional, LDH, fibrosis, mayor nº de mutaciones somáticas. Hay que tener en cuenta que la mutación SF3B1 con sideroblastos en anillo pronóstico favorable. Existe un índice pronóstico internacional revisado (IPSS-R), en el que la citogenética es el parámetro más importante.
9. TRATAMIENTO Diferenciamos entre el SMD de bajo riesgo, en el que el objetivo del tratamiento es mejorar las citopenias y controlar las complicaciones, y el SMD de riesgo intermedio, alto y muy alto, en los que se intenta modificar la historia natural de la enfermedad. El único tratamiento curativo es el trasplante
9.1 TRATAMIENTO SMD DE BAJO RIESGO.
Apuntes de otros años:
El tratamiento de soporte es el más importante:
- Transfusión de hematíes (lo más frecuente).
- Transfusión de plaquetas (si sangrado, NUNC de forma preventiva). - - Tratar las infecciones rápidamente. - - Factores de crecimiento (G-CSF solo en infecciones puntuales).
Si está asintomático o con necesidades transfusionales mínimas: observación
Hay que tener en cuenta que el 68% de los pacientes de bajo grado necesitan transfusiones.
9.2 TRATAMIENTO SMD DE ALTO RIESGO
Va dirigido a modificar la historia de la enfermedad. Los resultados son variables, la
supervivencia libre de enfermedad se alcanza en el 40%. Un 30% tiene recaídas y la mortalidad es del 40% a los 4 años.
Los agentes
hipometilantes (azacitidina y decitabina) son inhibidores de la ADN metiltransferasa,
inhibiendo la metilación de los genes supresor de tumor. Consiguen reducir el riesgo de evolución a LMA y mejoran la supervivencia global de pacientes con SMD de riesgo intermedio y alto (aunque se ha demostrado que no mejoran la supervivencia en realidad).
En cuanto a la evolución del tratamiento de los SMD:
• Escasos avances: no se ha aprobado nuevos medicamentos desde los hipometilantes
• Con la EPO y el G-CSF se pueden mejorar las citopenias
• El único modificador de la historia de la enfermedad es el ALO-TPH
