melanoma

¿PREGUNTAS SOBRE EL MELANOMA?
101 RESPUESTAS
CLAVE
Diagnóstico, tratamiento,
seguimiento y pronóstico
Material destinado a profesionales sanitarios

CONTENIDO
AUTORES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
ABREVIACIONES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
CONTENIDO INTRODUCCIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 I
ABORDAJE
MULTIDIS-
CAPÍTULOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 CIPLINAR:
COMITÉ DE
AUTORES MELANOMA
CAPÍTULO I: ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR: COMITÉ DE MELANOMA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

II
ABREVIACIONES 1. ¿Hace falta un comité de melanoma?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 DIAGNÓSTICO
ANATOMOPA-
2. ¿Qué pacientes se deben presentar?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 TOLÓGICO Y
MOLECULAR
INTRODUCCIÓN
3. ¿Quiénes son los especialistas básicos?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
4. ¿Qué otros especialistas pueden formar parte? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

APARTADO
DE PALABRAS III
CLAVE 5. ¿Con qué frecuencia se debe reunir? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 TRATAMIENTO
ADYUVANTE
6. ¿Cuál es la sistemática de trabajo?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
CUESTIONARIO
DE SATISFACCIÓN
7. ¿Importancia o repercusión de la decisión del comité?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
IV
8. ¿Se debe hacer una revisión/auditoría periódica del funcionamiento del comité? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 ENFERMEDAD
LOCORRE-
9. ¿Comités de tumores y ensayos clínicos?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 GIONAL NO
RESECABLE
BIBLIOGRAFÍA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
V
CAPÍTULO II: DIAGNÓSTICO ANATOMOPATOLÓGICO Y MOLECULAR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 TTO. SISTÉMI-
CO EN MELA-
NOMA METAS-
10. ¿Cuáles son las herramientas necesarias para el diagnóstico de melanoma? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 TÁSICO BRAF
MUTADO
11. ¿Cómo debe ser el manejo de las muestras?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
VI
12. ¿Qué datos debe incluir un protocolo de informe de un melanoma primario?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 TTO. SIS-
TÉMICO EN
13. ¿Qué datos debe incluir un protocolo de ganglio centinela? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 MELANOMA
METASTÁSI-
CO BRAF NO
14. ¿Qué características son relevantes en el tumor metastásico?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 MUTADO
15. ¿Cuándo es realmente necesaria la determinación de alteraciones moleculares?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

VII
16. ¿En qué muestra se debe realizar la determinación de las alteraciones moleculares?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 METÁSTASIS
EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
17. ¿Qué papel tiene la citología en el diagnóstico?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 CENTRAL
18. ¿Qué papel tiene la biopsia líquida? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
19. ¿Qué aspectos de la clasificación TNM se han modificado en la octava edición del 2017?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
VIII
MELANOMA
BIBLIOGRAFÍA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 OLIGOME-
TASTÁSICO
CAPÍTULO III: TRATAMIENTO ADYUVANTE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
20. ¿Es estándar el tratamiento adyuvante sistémico?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

IX
MELANOMA
21. ¿Se debe ofrecer radioterapia adyuvante?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 OCULAR
22. ¿Qué tratamientos adyuvantes hay disponibles?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
23. ¿En qué pacientes? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 X

ESTADIFICA-
24. ¿Existen diferencias entre las distintas formas de administración del interferón?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
25. ¿Hay futuro en la adyuvancia?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 PACIENTE CON
MELANOMA
26. ¿Hay biomarcadores en adyuvancia?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

XI
27. ¿Hay indicación de neoadyuvancia?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 MANEJO DE
TOXICIDADES
28. ¿Cómo se maneja la toxicidad del interferón?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
BIBLIOGRAFÍA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
CAPÍTULO IV: ENFERMEDAD LOCORREGIONAL NO RESECABLE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
29. ¿Qué es la enfermedad locorregional no resecable? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
30. ¿Hay diferencias entre la satelitosis y las metástasis en tránsito?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
31. ¿Qué opciones terapéuticas hay disponibles?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
2
32. ¿Cuándo hacer perfusión de miembro aislada?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
33. ¿Cuándo está indicado tratamiento intralesional? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
34. ¿Tiene la radioterapia algún papel?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
35. ¿Qué opciones no quirúrgicas hay para el lentigo maligno?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
36. ¿Cuándo utilizar un tratamiento sistémico?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

CONTENIDO I
37. ¿Hay evidencia de eficacia de los tratamientos tópicos? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 ABORDAJE
MULTIDIS-
BIBLIOGRAFÍA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 CIPLINAR:
COMITÉ DE
AUTORES MELANOMA
CAPÍTULO V: TRATAMIENTO SISTÉMICO EN MELANOMA METASTÁSICO BRAF MUTADO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

II
ABREVIACIONES 38. ¿Son distintos los melanomas con mutación de BRAF?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 DIAGNÓSTICO
ANATOMOPA-
39. ¿Cuáles son y cómo funcionan los inhibidores de BRAF/MEK? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 TOLÓGICO Y
MOLECULAR
INTRODUCCIÓN
40. ¿Qué resultados de eficacia obtienen los inhibidores de BRAF/MEK?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
41. ¿Con qué tratamiento comienzo, inhibidor de BRAF/MEK o inmunoterapia? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

APARTADO
DE PALABRAS III
CLAVE 42. ¿Qué relación hay entre el sistema inmune y los inhibidores de BRAF/MEK? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 TRATAMIENTO
ADYUVANTE
43. ¿Hay largos supervivientes con la terapia combinada de BRAF/MEK?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
CUESTIONARIO
DE SATISFACCIÓN
44. ¿Se debe cambiar el tratamiento con inhibidores de BRAF a inmunoterapia en respuesta?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
IV
45. ¿Tiene algún papel la monoterapia?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 ENFERMEDAD
LOCORRE-
46. ¿Cuál es el tratamiento de segunda línea?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 GIONAL NO
RESECABLE
BIBLIOGRAFÍA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
V
TTO. SISTÉMI-
CAPÍTULO VI: TRATAMIENTO SISTÉMICO EN MELANOMA METASTÁSICO BRAF NO MUTADO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 CO EN MELA-
NOMA METAS-
47. ¿El melanoma con BRAF no mutado es una entidad bien definida? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 TÁSICO BRAF
MUTADO
48. ¿Qué pronóstico tiene un melanoma diseminado con BRAF no mutado?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
VI
49. ¿Cuál es el tratamiento estándar de primera línea en un melanoma metastásico con BRAF no mutado?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 TTO. SIS-
TÉMICO EN
MELANOMA
50. ¿Qué resultados se obtienen empleando un anti-PD-1 en monoterapia como primera línea de tratamiento? . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 METASTÁSI-
CO BRAF NO
51. ¿ Está justificada la combinación de un anti-PD-1 y un anti-CTLA-4 en esta población?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 MUTADO
52. ¿Qué papel juegan los inhibidores de MEK?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

VII
53. ¿Hay datos con otras terapias dirigidas? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 METÁSTASIS
EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
54. ¿Qué tratamiento se puede recomendar si el paciente progresa tras inmunoterapia de primera línea?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 CENTRAL
55. ¿Existe algún papel para la quimioterapia clásica? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
56. ¿Cuáles son las líneas de investigación abiertas en el melanoma diseminado con BRAF no mutado?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 VIII
MELANOMA
BIBLIOGRAFÍA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 OLIGOME-
TASTÁSICO
CAPÍTULO VII: METÁSTASIS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
57. ¿Cuáles son las indicaciones quirúrgicas?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 IX

MELANOMA
58. ¿Radioterapia holocraneal siempre? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 OCULAR
59. ¿Cuál es la indicación de radiocirugía?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
60. ¿Cuál es el tratamiento de la infiltración leptomeníngea?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 X

ESTADIFICA-
61. ¿Se pueden combinar los inhibidores de BRAF con la radioterapia? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
PACIENTE CON
62. ¿Cuál es el papel de la inmunoterapia? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 MELANOMA
63. ¿Cuál es el papel de la terapia dirigida?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

XI
64. ¿Cuál es el papel de la quimioterapia?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 MANEJO DE
TOXICIDADES
65. ¿Se debe tratar a todos los pacientes?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
BIBLIOGRAFÍA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
3
CAPÍTULO VIII: MELANOMA OLIGOMETASTÁSICO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
66. ¿Cómo se define la enfermedad oligometastásica?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
67. ¿Tiene una biología distinta? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
68. ¿Qué datos apoyan el abordaje quirúrgico?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
69. Cirugía, ¿cuándo intervenir?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

CONTENIDO I
70. ¿Se debe conseguir una confirmación histológica?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 ABORDAJE
MULTIDIS-
CIPLINAR:
71. ¿Cuál es la evidencia en el tratamiento sistémico adyuvante? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 COMITÉ DE
AUTORES MELANOMA
72. ¿Cómo se debe abordar una metástasis única?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
73. ¿Qué otros tratamientos locales y qué indicaciones? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 II

ABREVIACIONES
DIAGNÓSTICO
74. ¿Está indicada la cirugía de rescate tras respuesta a tratamiento sistémico?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 ANATOMOPA-
TOLÓGICO Y
75. Se debe proceder al tratamiento local en caso de progresión focal?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 MOLECULAR
INTRODUCCIÓN
BIBLIOGRAFÍA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
APARTADO
DE PALABRAS III
CLAVE CAPÍTULO IX: MELANOMA OCULAR. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 TRATAMIENTO
ADYUVANTE
76. ¿Tiene el melanoma uveal peor pronóstico que el melanoma cutáneo?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
CUESTIONARIO
DE SATISFACCIÓN
77. ¿Presenta el melanoma uveal mutaciones en BRAF en un alto porcentaje como en el caso del melanoma cutáneo?. . . . . . . . . . . 49
IV
78. ¿Existen grupos de pacientes con características moleculares que seleccionan grupos de mejor o peor pronóstico?. . . . . . . . . . 49 ENFERMEDAD
LOCORRE-
79. ¿Es la enucleación el mejor tratamiento del melanoma uveal?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 GIONAL NO
RESECABLE
80. ¿Se benefician los pacientes de melanoma uveal con metástasis hepáticas del tratamiento dirigido al hígado?. . . . . . . . . . . . . . . . 50
81. ¿Es la quimioterapia un tratamiento activo en pacientes con melanoma uveal metastásico?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 V
TTO. SISTÉMI-
CO EN MELA-
82. ¿Las terapias dirigidas contra la activación de las MAPK han demostrado ser efectivas en melanoma uveal metastásico?. . . . 51 NOMA METAS-
TÁSICO BRAF
83. ¿Es el melanoma uveal un tumor inmunogénico como es el melanoma cutáneo?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 MUTADO
BIBLIOGRAFÍA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 VI
TTO. SIS-
TÉMICO EN
MELANOMA
CAPÍTULO X: ESTADIFICACIÓN Y SEGUIMIENTO DEL PACIENTE CON MELANOMA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53 METASTÁSI-
CO BRAF NO
84. ¿Qué pacientes tienen indicación de hacer una estadificación?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53 MUTADO
85. ¿Cuáles son las pruebas que deben hacerse al inicio?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

VII
86. ¿Son útiles los marcadores serológicos?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 METÁSTASIS
EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
87. ¿Qué otras características del paciente son importantes? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 CENTRAL
88. ¿Cuál es la relevancia del fenotipo del paciente en el seguimiento?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
89. ¿Cuál es el valor de la ecografía regional y de territorios ganglionares? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56 VIII

MELANOMA
90. ¿Hay que explorar el sistema nervioso central?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56 OLIGOME-
TASTÁSICO
91. ¿Cuál es el valor de la PET-TC?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
92. ¿Se debe modificar el seguimiento por los nuevos tratamientos?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
BIBLIOGRAFÍA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58 IX
MELANOMA
OCULAR
CAPÍTULO XI: MANEJO DE TOXICIDADES. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59
93. ¿Qué toxicidad se espera con los inhibidores de BRAF/MEK?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59 X

ESTADIFICA-
94. ¿Cómo se maneja la toxicidad de los inhibidores de BRAF/MEK?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59 CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
PACIENTE CON
95. ¿Qué toxicidad tiene la inmunoterapia y cómo se maneja?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59 MELANOMA
96. ¿Cómo se maneja la colitis inducida por tratamiento?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

XI
97. ¿Cómo se maneja la hepatotoxicidad del tratamiento del melanoma?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61 MANEJO DE
TOXICIDADES
98. ¿Cuál es la toxicidad cardiaca y cómo se maneja? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
99. ¿Cuál es la toxicidad ocular y cómo se monitoriza?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
100. ¿Qué tratamiento y pronóstico tiene la toxicidad ocular? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
101. ¿Cuál es la toxicidad cutánea y cómo se maneja? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
BIBLIOGRAFÍA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
APARTADO DE PALABRAS CLAVE. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
4
AUTORES
Dra. Ana Arance Fernández,

Oncología Médica. Hospital Clínic de Barcelona, Barcelona.
CONTENIDO I
ABORDAJE
MULTIDIS-
Dr. Alfonso Berrocal Jaime CIPLINAR:
COMITÉ DE
AUTORES
Oncología Médica. Hospital General Universitario de Valencia, Valencia. MELANOMA
Dra. Cécile Chiarri Toumet II

ABREVIACIONES
Oftalmología. Hospital General Universitario de Valencia, Valencia. DIAGNÓSTICO
ANATOMOPA-
TOLÓGICO Y
MOLECULAR
INTRODUCCIÓN Dr. Roberto Díaz Beveridge
Oncología Médica. Hospital Universitario y Politécnico de La Fe, Valencia.
APARTADO
DE PALABRAS III
CLAVE Dr. Enrique Espinosa Arranz TRATAMIENTO
ADYUVANTE
Oncología Médica. Hospital Universitario La Paz, Madrid.
CUESTIONARIO
DE SATISFACCIÓN
Dra. Almudena García Castaño
IV
Oncología Médica. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander. ENFERMEDAD
LOCORRE-
GIONAL NO
RESECABLE
Dra. Inés González Barrallo
Oncología Médica. Hospital Clínico Universitario de Valencia, Valencia.
V
TTO. SISTÉMI-
Dr. Salvador Martín Algarra CO EN MELA-
NOMA METAS-
Oncología Médica. Clínica Universidad de Navarra, Pamplona-Madrid. TÁSICO BRAF
MUTADO
Dr. Eduardo Nagore Enguídanos VI

TTO. SIS-
Dermatología. Instituto Valenciano de Oncología, Valencia. TÉMICO EN
MELANOMA
METASTÁSI-
CO BRAF NO
Dr. Rafael Payá Serrano MUTADO
Cardiología. Hospital General Universitario de Valencia, Valencia.
VII
METÁSTASIS
Dr. Josep María Piulats Rodríguez EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
Oncología Médica. Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge, Barcelona. CENTRAL
Dr. Juan José Ríos Martín

Anatomía Patológica. Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla. VIII
MELANOMA
OLIGOME-
TASTÁSICO
Dr. Gustavo Ruiz Ares
Oncología Médica. Hospital Clínic de Barcelona, Barcelona.
IX
Dra. Lucía Ruiz Sánchez MELANOMA
Gastroenterología. Hospital General Universitario de Valencia, Valencia. OCULAR
Dra. Virtudes Soriano Teruel

X
Oncología Médica. Instituto Valenciano de Oncología, Valencia. ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
PACIENTE CON
MELANOMA
XI
MANEJO DE
TOXICIDADES
5
ABREVIACIONES
ADN Ácido desoxirribonucleico
CONTENIDO ADNct Ácido desoxirribonucleico circulante I

ABORDAJE
MULTIDIS-
AJCC American Joint Committee on Cancer CIPLINAR:
COMITÉ DE
AUTORES MELANOMA
BGC Biopsia de ganglio centinela
CTLA-4 Antígeno 4 asociado al linfocito T citotóxico II

ABREVIACIONES
DIAGNÓSTICO
ANATOMOPA-
ECG Electrocardiograma TOLÓGICO Y
MOLECULAR
INTRODUCCIÓN
ECOG Eastern Cooperative Oncology Group
APARTADO
DE PALABRAS EMA Agencia Europea del Medicamento III
CLAVE TRATAMIENTO
ADYUVANTE
FDA Food and Drug Administration (Agencia Norteamericana del Medicamento)
CUESTIONARIO
DE SATISFACCIÓN
FEVI Fracción de eyección del ventrículo izquierdo
IV
ENFERMEDAD
HR Hazard ratio LOCORRE-
GIONAL NO
RESECABLE
IC Intervalo de confianza
IFN Interferón V
TTO. SISTÉMI-
CO EN MELA-
LDH Lactato deshidrogenasa NOMA METAS-
TÁSICO BRAF
MUTADO
MAPK Mitogen-activated protein kinase (proteínas cinasas activadas por mitógenos o MAP cinasas)
VI
NIBIT Italian Network for Tumor Biotherapy TTO. SIS-
TÉMICO EN
MELANOMA
METASTÁSI-
NCCN National Comprehensive Cancer Network CO BRAF NO
MUTADO
TCO Tomografía de coherencia óptica
VII
PAAF Punción-aspiración con aguja fina METÁSTASIS
EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
PD-1 Molécula de muerte programada 1 CENTRAL
PD-L1 Ligando de muerte programada 1

VIII
PET-TC Tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada MELANOMA
OLIGOME-
TASTÁSICO
RMN Resonancia magnética nuclear
SG Supervivencia global
IX
MELANOMA
SLE Supervivencia libre de enfermedad OCULAR
SLP Supervivencia libre de progresión

X
SNC Sistema nervioso central ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
TAC Tomografía axial computarizada PACIENTE CON
MELANOMA
TCO Tomografía de coherencia óptica

XI
MANEJO DE
T-VEC Talimogene laherparepvec TOXICIDADES
6
INTRODUCCIÓN
Hasta hace poco, el melanoma era una enfermedad con posibilidades terapéuticas limitadas que hacían que la toma de decisiones sobre el trata-
miento y el manejo de los efectos secundarios fueran relativamente poco complejos.
CONTENIDO I
ABORDAJE
MULTIDIS-
Sin embargo, en los últimos años el desarrollo terapéutico en melanoma ha sido impresionante, con la aprobación de hasta 8 nuevos fármacos en los CIPLINAR:
COMITÉ DE
AUTORES últimos 5 años, con otros nuevos fármacos de aprobación inminente y con la exploración de las posibilidades terapéuticas de combinación entre es- MELANOMA
tos. Además del número de fármacos nuevos, son especialmente relevantes los mecanismos de acción de estos, que van desde las terapias dirigidas
hasta los virus oncolíticos, así como los diferentes tratamientos inmunoterápicos. Estos fármacos tienen efectos y toxicidades distintas dependiendo
II
ABREVIACIONES
de su clase terapéutica. Este desarrollo ha conducido no solamente a que cada vez sea más difícil la toma de decisiones terapéuticas en los pacientes DIAGNÓSTICO
ANATOMOPA-
con melanoma, sino también a un incremento de la complejidad del manejo por las toxicidades asociadas a estos nuevos fármacos. TOLÓGICO Y
MOLECULAR
INTRODUCCIÓN
En el presente libro se abordan todos los aspectos del manejo terapéutico del paciente con melanoma, desde el comité de tumores hasta el mane-
APARTADO jo de situaciones especiales como pueden ser las metástasis cerebrales. Para ello se ha elegido un formato de preguntas y respuestas en el que los
DE PALABRAS III
CLAVE autores, con amplia experiencia en el cuidado de estos pacientes, han tratado de recopilar las cuestiones que más frecuentemente se les plantean o TRATAMIENTO
ADYUVANTE
les preguntan otros compañeros. Estas preguntas se contestan de forma práctica y de manera que sean una ayuda real en el abordaje del paciente y
CUESTIONARIO no un compendio de información teórica. Dentro de este enfoque práctico y evitando realizar un libro excesivamente académico, se ha buscado un
DE SATISFACCIÓN
formato electrónico interactivo que permita el acceso inmediato al contenido de interés e incluso a recursos web.
IV
ENFERMEDAD
LOCORRE-
GIONAL NO
RESECABLE
V
TTO. SISTÉMI-
CO EN MELA-
NOMA METAS-
TÁSICO BRAF
MUTADO
VI
TTO. SIS-
TÉMICO EN
MELANOMA
METASTÁSI-
CO BRAF NO
MUTADO
VII
METÁSTASIS
EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
CENTRAL
VIII
MELANOMA
OLIGOME-
TASTÁSICO
IX
MELANOMA
OCULAR
X
ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
PACIENTE CON
MELANOMA
XI
MANEJO DE
TOXICIDADES
7
CAPÍTULO I
A B O R D A J E M U LT I D I S C I P L I N A R : C O M I T É D E M E L A N O M A
Dr. Salvador Martín Algarra
CONTENIDO I
ABORDAJE
MULTIDIS-
CIPLINAR:
COMITÉ DE
MELANOMA
AUTORES
01. ¿HACE FALTA UN COMITÉ DE MELANOMA?
II
ABREVIACIONES
DIAGNÓSTICO
ANATOMOPA-
TOLÓGICO Y
Para un adecuado diagnóstico y tratamiento del paciente con cáncer es necesaria la participación de profesionales de diversas áreas asistenciales. MOLECULAR
INTRODUCCIÓN
Prácticamente todas las especialidades médicas y quirúrgicas son necesarias para una atención de calidad a estos pacientes (1-3).
APARTADO
DE PALABRAS Las actividades programadas de trabajo conjunto de planificación, protocolización y coordinación asistencial oncológica, que incluyen también III
CLAVE TRATAMIENTO
la revisión y toma de decisiones sobre pacientes concretos, están hoy día ampliamente acreditadas como una muy valiosa herramienta de ADYUVANTE
CUESTIONARIO
asistencia oncológica, y se llevan a cabo por los comités de tumores, también denominados grupos multidisciplinares de atención al paciente
DE SATISFACCIÓN
con cáncer (1-9).
IV
ENFERMEDAD
El melanoma es una neoplasia maligna frecuente, cuya incidencia está aumentando. La complejidad de su diagnóstico y tratamiento hacen que LOCORRE-
GIONAL NO
sea recomendable la constitución de comités multidisciplinares para una adecuada atención a estos pacientes (10). RESECABLE
Actualmente, gracias al conocimiento y a la práctica habitual de procedimientos diagnósticos y quirúrgicos bien establecidos, el diagnóstico
V
precoz es común y el pronóstico de la enfermedad localizada es muy bueno. No obstante, a pesar de los buenos resultados en el tratamiento TTO. SISTÉMI-
CO EN MELA-
del melanoma localizado y de los avances en prevención, cribado y diagnóstico precoz con técnicas como la dermatoscopia, todavía se siguen NOMA METAS-
TÁSICO BRAF
diagnosticando en España un elevado número de pacientes con enfermedad localmente avanzada o metastásica (11, 12) (Figura 1). MUTADO
VI
TTO. SIS-
TÉMICO EN
MELANOMA
A B
METASTÁSI-
CO BRAF NO
MUTADO
VII
METÁSTASIS
EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
CENTRAL
VIII
MELANOMA
OLIGOME-
TASTÁSICO
IX
Figura 1. Encuesta del Grupo Español Multidisciplinar de Melanoma (GEM) sobre la atención a pacientes con MELANOMA
OCULAR
melanoma avanzado en España: A. Datos solicitados en el cuestionario y los resultados de recuperación de encuestas.
B. Recuperación de encuestas por comunidades autónomas. Figura tomada del XII Congreso Nacional de la Sociedad
Española de Oncología Médica (SEOM) (12). X
ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
Los procedimientos de estadificación y tratamiento, así como el manejo clínico de pacientes con melanoma avanzado y su seguimiento, en determinadas PACIENTE CON
MELANOMA
situaciones, pueden ser controvertidos o estar sujetos a condicionantes que comprometan la calidad asistencial (5). Asimismo, las peculiares
características del melanoma, la diversidad de sus manifestaciones clínicas y los continuos e impactantes avances terapéuticos, que actualmente se XI
MANEJO DE
reflejan también en un considerable número de ensayos clínicos, hacen necesaria una implicación hospitalaria multidisciplinar (6). TOXICIDADES
El comité de melanoma aporta el entorno y la metodología más adecuados para tomar decisiones clínicas, y es además una valiosa herramienta
que facilita tanto la toma de decisiones consensuadas como el análisis retrospectivo de resultados, el diseño de estudios y la puesta en marcha
de planes de mejora (2-6).
8
¿PREGUNTAS SOBRE EL MELANOMA? 101 RESPUESTAS CLAVE CAPITULO I
02. ¿QUÉ PACIENTES SE DEBEN PRESENTAR?
CONTENIDO I
ABORDAJE
MULTIDIS-
De acuerdo con la Estrategia en Cáncer del Sistema Nacional de Salud, las decisiones médicas sobre la atención a pacientes con cáncer deben CIPLINAR:
COMITÉ DE
AUTORES ser evaluadas y consensuadas en un comité multidisciplinar, siguiendo los criterios de presentación y la metodología de estudio y discusión MELANOMA
previamente definidos por los propios especialistas (9).

II
ABREVIACIONES
Para un buen funcionamiento del comité, es fundamental que toda la información relevante se presente siempre de modo conciso y eficiente, DIAGNÓSTICO
ANATOMOPA-
y que la discusión se centre en los aspectos asistenciales o procedimentales más relevantes. Esta actitud posibilitará que se tomen decisiones TOLÓGICO Y
MOLECULAR
INTRODUCCIÓN consensuadas y rápidas, que permitan completar con agilidad la revisión de todos los casos en el tiempo previsto (4-6).
APARTADO
DE PALABRAS III
CLAVE TRATAMIENTO
ADYUVANTE
CUESTIONARIO
DE SATISFACCIÓN
03. ¿QUIÉNES SON LOS ESPECIALISTAS BÁSICOS?
IV
ENFERMEDAD
LOCORRE-
GIONAL NO
RESECABLE
Las especialidades cuya participación en el comité de melanoma es imprescindible son: Oncología Médica, Dermatología y Anatomía Patológica.
Por el carácter clínico y decisorio de las sesiones de trabajo, habitualmente la coordinación del comité de melanoma suele ser de una de las dos V
TTO. SISTÉMI-
primeras especialidades mencionadas (Figura 2) (12). CO EN MELA-
NOMA METAS-
TÁSICO BRAF
Otras especialidades cuya participación es muy conveniente para una adecuada y diligente toma de decisiones son: Oncología Radioterápica, MUTADO
Medicina Nuclear, Radiodiagnóstico, Farmacia Hospitalaria, diferentes especialistas quirúrgicos, entre otras (Figura 2) (12).
VI
TTO. SIS-
TÉMICO EN
MELANOMA
METASTÁSI-
CO BRAF NO
MUTADO
A B VII
METÁSTASIS
EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
CENTRAL
VIII
MELANOMA
OLIGOME-
TASTÁSICO
IX
MELANOMA
OCULAR
Figura 2. Encuesta del GEM sobre la atención a pacientes con melanoma avanzado en España: A. Organización
asistencial para la atención a pacientes con melanoma avanzado. B. Especialidades que según la encuesta forman
parte del comité de melanoma en los distintos centros. Figura tomada del XII Congreso Nacional de la Sociedad X
ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
Española de Oncología Médica (SEOM) (12). MIENTO DEL
PACIENTE CON
MELANOMA
XI
MANEJO DE
TOXICIDADES
9
04. ¿QUÉ OTROS ESPECIALISTAS PUEDEN FORMAR PARTE?
CONTENIDO I
ABORDAJE
MULTIDIS-
La presencia de representantes de las áreas de enfermería, tanto de consulta ambulatoria, hospital de día y hospitalización, así como de los CIPLINAR:
COMITÉ DE
AUTORES profesionales de cuidados paliativos, asistentes sociales o personal administrativo, pueden también ser necesarias (9). MELANOMA
Asimismo, la participación de representantes cualificados de las unidades hospitalarias de investigación básica y clínica, de modo muy especial II
ABREVIACIONES
las unidades de ensayos clínicos, laboratorios de investigación y banco de tumores, es fundamental para un adecuado funcionamiento de los DIAGNÓSTICO
ANATOMOPA-
programas y centros con un carácter académico e investigador (9). TOLÓGICO Y
MOLECULAR
INTRODUCCIÓN
En todos los casos, para una buena dinámica de trabajo, todos los especialistas asistentes deben estar cualificados y acreditados para tomar
APARTADO decisiones de modo independiente (6). III
DE PALABRAS
CLAVE TRATAMIENTO
ADYUVANTE
CUESTIONARIO
DE SATISFACCIÓN
IV
ENFERMEDAD
05. ¿CON QUÉ FRECUENCIA SE DEBE REUNIR? LOCORRE-
GIONAL NO
RESECABLE
V
Por cuestiones prácticas y operativas, la frecuencia de las reuniones del comité de melanoma va a depender de la casuística del centro y de su TTO. SISTÉMI-
CO EN MELA-
propio programa asistencial y de investigación. NOMA METAS-
TÁSICO BRAF
MUTADO
Por ejemplo, en aquellos centros en los que se atiende a una cifra cercana o superior a 50 pacientes con melanoma localmente avanzado o
VI
metastásico al año, que participan en ensayos clínicos y que tienen programas de investigación asociados, es razonable plantear reuniones TTO. SIS-
TÉMICO EN
semanales. En los hospitales con menos de 20 pacientes nuevos al año se podría plantear una reunión mensual para coordinar la asistencia y MELANOMA
METASTÁSI-
actualizar la información relevante. CO BRAF NO
MUTADO
En cualquier caso, independientemente de la frecuencia establecida para las reuniones, los especialistas responsables deben mantener un
contacto habitual y fluido que priorice una atención diligente. VII
METÁSTASIS
EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
El funcionamiento de los protocolos asistenciales no puede quedar supeditado a los aspectos organizativos, pero todos los casos atendidos en CENTRAL
el centro deben ser registrados y supervisados por el comité (6-8).
VIII
MELANOMA
OLIGOME-
TASTÁSICO
06. ¿CUÁL ES LA SISTEMÁTICA DE TRABAJO?

IX
MELANOMA
OCULAR
El propio comité establece una sistemática de trabajo práctica y operativa. Priorizando la resolución de las cuestiones relevantes a las
necesidades asistenciales de los pacientes, con una consideración especial a los tiempos de atención, a la dotación y organización de los recursos X
ESTADIFICA-
diagnósticos y terapéuticos, y a la coordinación interdepartamental (6). CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
PACIENTE CON
MELANOMA
Tras la prioridad asistencial y de gestión hospitalaria, el comité de melanoma puede incluir en su agenda tareas de formación continuada, de
establecimiento y revisión periódica de protocolos, auditoría de resultados y plan de comunicación de los mismos, tanto a la propia gerencia
XI
del centro como a la comunidad científica. MANEJO DE
TOXICIDADES
10
07. ¿IMPORTANCIA O REPERCUSIÓN DE LA DECISIÓN DEL COMITÉ?
CONTENIDO I
ABORDAJE
MULTIDIS-
Las decisiones de los comités de tumores son de carácter asesor. No pueden sustituir a los órganos de gobierno hospitalario o departamental, CIPLINAR:
COMITÉ DE
AUTORES ni tampoco violentar la naturaleza individual de cada acto médico. Pero al tratarse de entornos profesionales, multidisciplinares y técnicos MELANOMA
cuyo objetivo y sentido es la toma consensuada de decisiones y el control de calidad asistencial, deben contar no solo con el apoyo y soporte de
ABREVIACIONES
todos los participantes y de los servicios que representan, sino también con recursos administrativos y de gestión que faciliten el desempeño II
DIAGNÓSTICO
de su labor (5-8). ANATOMOPA-
TOLÓGICO Y
MOLECULAR
INTRODUCCIÓN Esto es especialmente importante en situaciones tan singulares como las que actualmente estamos viviendo, por los cambios de paradigmas
diagnósticos y terapéuticos en melanoma.
APARTADO
DE PALABRAS III
CLAVE En la actualidad, las decisiones del comité de melanoma van más allá de las cuestiones referidas a un paciente en concreto. Un buen ejemplo TRATAMIENTO
ADYUVANTE
en este sentido es el considerable impacto que han tenido y tienen la inclusión del diagnóstico molecular, las nuevas terapias inmunológicas o
CUESTIONARIO
DE SATISFACCIÓN las terapias dirigidas, tanto en la organización asistencial y en el gasto de farmacia como en la equidad de la atención médica (13).
IV
ENFERMEDAD
LOCORRE-
GIONAL NO
RESECABLE
08. ¿SE DEBE HACER UNA REVISIÓN/AUDITORÍA PERIÓDICA DEL FUNCIONAMIENTO V

TTO. SISTÉMI-
DEL COMITÉ? CO EN MELA-
NOMA METAS-
TÁSICO BRAF
MUTADO
VI
TTO. SIS-
La considerable dinámica de innovación y avances en el conocimiento en el área de melanoma hacen necesario revisar de modo periódico TÉMICO EN
MELANOMA
no solo la actividad administrativa y funcionamiento del comité de melanoma, sino también las dinámicas de trabajo, la actualización de METASTÁSI-
CO BRAF NO
protocolos, la coordinación con otros centros y los resultados asistenciales. Siendo esto último de gran relevancia en melanoma (6, 14). MUTADO
VII
METÁSTASIS
EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
CENTRAL
09. ¿COMITÉS DE TUMORES Y ENSAYOS CLÍNICOS?

VIII
MELANOMA
OLIGOME-
TASTÁSICO
La identificación de ensayos clínicos con impacto, que contribuyan a la mejora en el pronóstico y a la optimización asistencial, es una misión
clave de los comités de melanoma. Tanto en lo referido a la búsqueda e incorporación de estudios en el propio centro, como en la identificación
de otros centros de referencia a los que puedan ser referidos los pacientes. IX
MELANOMA
OCULAR
La referencia interhospitalaria de pacientes para su participación en ensayos clínicos, así como el trabajo coordinado entre especialistas de
diferentes centros sanitarios en los estudios más innovadores, han sido y seguirán siendo fundamentales para la mejora en la supervivencia
de los pacientes con melanoma y para la futura incorporación al sistema sanitario de los avances más relevantes (6, 14). X
ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
PACIENTE CON
MELANOMA
XI
MANEJO DE
TOXICIDADES
11
BIBLIOGRAFÍA
1. Ruhstaller T, Roe H, Thurlimann B, Nicoll JJ. The multidisciplinary meeting: An indispensable aid to communication between different specialities. Eur J
Cancer. 2006;42(15):2459-62.
CONTENIDO 2. Definition of tumor board review - NCI Dictionary of Cancer Terms - National Cancer Institute 2017 [Available from: https://www.cancer.gov/ I
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MULTIDIS-
CIPLINAR:
3. Manual for Cancer Services 2004 : Department of Health - Health care 2017 [Available from: http://webarchive.nationalarchives.gov.uk/+/http://www. COMITÉ DE
AUTORES MELANOMA
dh.gov.uk/en/Healthcare/Cancer/DH_4135595.
4. Gross GE. The role of the tumor board in a community hospital. CA Cancer J Clin. 1987;37(2):88-92. II
ABREVIACIONES
DIAGNÓSTICO
ANATOMOPA-
5. Wright FC, De Vito C, Langer B, Hunter A. Multidisciplinary cancer conferences: a systematic review and development of practice standards. Eur J TOLÓGICO Y
Cancer. 2007;43(6):1002-10. MOLECULAR
INTRODUCCIÓN
6. Lamb BW, Brown KF, Nagpal K, Vincent C, Green JS, Sevdalis N. Quality of care management decisions by multidisciplinary cancer teams: a systematic
APARTADO review. Ann Surg Oncol. 2011;18(8):2116-25.
DE PALABRAS III
CLAVE TRATAMIENTO
7. Fleissig A, Jenkins V, Catt S, Fallowfield L. Multidisciplinary teams in cancer care: are they effective in the UK? Lancet Oncol. 2006;7(11):935-43. ADYUVANTE
CUESTIONARIO
DE SATISFACCIÓN 8. Tattersall MH. Multidisciplinary team meetings: where is the value? Lancet Oncol. 7. England2006. p. 886-8.
IV
9. Unidades asistenciales del área del cáncer. Estándares y recomendaciones de calidad y seguridad. Informes, estudios e investigación 2013. Ministerio ENFERMEDAD
de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Centro de Publicaciones. Paseo del Prado, 18. 28014 Madrid. Consulta realizada el 20 de septiembre de 2017 LOCORRE-
https://www.msssi.gob.es/organizacion/sns/planCalidadSNS/docs/Cancer_EyR.pdf. GIONAL NO
RESECABLE
10. Garbe C, Peris K, Hauschild A, Saiag P, Middleton M, Bastholt L, et al. Diagnosis and treatment of melanoma. European consensus-based interdisciplinary
guideline - Update 2016. Eur J Cancer. 2016;63:201-17. V
TTO. SISTÉMI-
CO EN MELA-
11. Las Cifras del Cáncer en España. 2017. Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM). http://www.seom.org/seomcms/images/stories/recursos/Las_ NOMA METAS-
cifras_del_cancer_en_Esp_2017.pdf. TÁSICO BRAF
MUTADO
12. Martín Algarra S. LOGROS EN INVESTIGACIÓN. GRUPOS COOPERATIVOS. Grupo Español de Melanoma (GEM). XII Congreso Nacional SEOM -
Barcelona 21-23 de octubre de 2009. https://www.seom.org/es/congresos/reuniones-seom/xii-congreso-2009. VI
TTO. SIS-
TÉMICO EN
MELANOMA
13. Johnston KM, McPherson E, Osenenko K, Vergidis J, Levy AR, Peacock S. Cost-effectiveness of therapies for melanoma. Expert Rev Pharmacoecon METASTÁSI-
Outcomes Res. 2015;15(2):229-42. CO BRAF NO
MUTADO
14. Caudron A, Chaby G, Dadban A, Andrejak C, Dhaille F, Bagot M, et al. Multidisciplinary team meetings in Oncology: first analysis of benefits and
evaluation of activity in a Dermatology unit in France. Eur J Dermatol. 2010;20(6):778-84. VII
METÁSTASIS
EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
CENTRAL
VIII
MELANOMA
OLIGOME-
TASTÁSICO
IX
MELANOMA
OCULAR
X
ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
PACIENTE CON
MELANOMA
XI
MANEJO DE
TOXICIDADES
12
CAPÍTULO II
D I A G N Ó S T I C O A N ATO M O PATO L Ó G I C O Y M O L E C U L A R
Dr. Juan José Ríos Martín
CONTENIDO I
ABORDAJE
MULTIDIS-
CIPLINAR:
COMITÉ DE
MELANOMA
AUTORES
10. ¿CUÁLES SON LAS HERRAMIENTAS NECESARIAS PARA EL DIAGNÓSTICO DE MELANOMA?
II
ABREVIACIONES
DIAGNÓSTICO
ANATOMOPA-
TOLÓGICO Y
El método de referencia para el diagnóstico del melanoma cutáneo es el estudio histológico con hematoxilina-eosina (HE), del que además se MOLECULAR
INTRODUCCIÓN
obtienen los principales factores pronósticos. Los resultados de la biopsia deben ser interpretados por un anatomopatólogo con experiencia
en el diagnóstico de lesiones pigmentadas. Las neoplasias melanocíticas pueden presentar alteraciones morfológicas limítrofes que dificultan
APARTADO
III
DE PALABRAS
CLAVE
su correcto diagnóstico histológico, como las proliferaciones spitzoides atípicas, las proliferaciones melanocíticas fusiformes, los melanomas TRATAMIENTO
ADYUVANTE
nevoides y los nódulos proliferativos en los nevus congénitos (1).
CUESTIONARIO
DE SATISFACCIÓN
Las técnicas inmunohistoquímicas (HMB45, melan-A, S100, MITF, p16) pueden ayudar a la filiación de la neoplasia, al diagnóstico diferencial
con lesiones benignas y a medir la invasión en profundidad (Breslow), en casos de difícil delimitación por la presencia de abundante infiltrado IV
ENFERMEDAD
inflamatorio o regresión histológica (2). En las neoplasias limítrofes, otras técnicas como la hibridación fluorescente in situ (FISH) y sobre todo LOCORRE-
GIONAL NO
RESECABLE
la hibridación genómica comparada (HGC) pueden ser de utilidad al detectar las alteraciones cromosómicas características de malignidad
(ganancias, amplificaciones o pérdida de material cromosómico específico) (3, 4).
V
TTO. SISTÉMI-
CO EN MELA-
NOMA METAS-
TÁSICO BRAF
MUTADO
11. ¿CÓMO DEBE SER EL MANEJO DE LAS MUESTRAS? VI

TTO. SIS-
TÉMICO EN
MELANOMA
METASTÁSI-
CO BRAF NO
MUTADO
Ante la sospecha clínica de melanoma, la lesión debe ser extirpada mediante biopsia por escisión. No se recomienda realizar biopsias por
incisión, excepto en casos excepcionales (determinadas zonas anatómicas como palma/planta, dedo, cara y oreja, en lesiones muy extensas y VII
METÁSTASIS
en lesiones de baja sospecha), ya que pueden distorsionar la interpretación histológica posterior y la valoración del índice de Breslow (5). EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
CENTRAL
La pieza quirúrgica debe ser fijada en formol al 10 % durante 24 horas (no más de 48 horas) y se recomienda su inclusión completa mediante
cortes seriados, con el objetivo de estudiar el mayor número de secciones tumorales posibles.
VIII
MELANOMA
OLIGOME-
TASTÁSICO
12. ¿QUÉ DATOS DEBE INCLUIR UN PROTOCOLO DE INFORME DE UN MELANOMA PRIMARIO? IX

MELANOMA
OCULAR
a. Datos de la muestra: tipo de cirugía, localización anatómica del tumor, lateralidad y tamaño macroscópico. La localización puede afectar X
ESTADIFICA-
al pronóstico y a la interpretación histológica. La lateralidad es necesaria para la identificación y localización de la lesión con vistas al CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
tratamiento posterior (6). PACIENTE CON
MELANOMA
b. Datos microscópicos:
XI
MANEJO DE
• Obligatorios: TOXICIDADES
I. Invasión en profundidad en mm (Índice de Breslow). Dato necesario para la estadificación tumoral (T). El American Joint Committee
on Cancer (AJCC) (8.ª edición, 2017) recomienda dar la medida ajustando al decimal más próximo (de 1 a 4, redondear a la baja;
de 5 a 9, redondear al alza) (7) .
II. Presencia de ulceración. El tamaño de la ulceración (en mm o como porcentaje de lesión ulcerada) puede tener interés pronóstico (8).
13
¿PREGUNTAS SOBRE EL MELANOMA? 101 RESPUESTAS CLAVE CAPITULO II
III. Número de mitosis por mm2. El número de mitosis es un factor pronóstico independiente y el segundo en importancia tras
el espesor en milímetros. No obstante, la nueva clasificación del AJCC (8ª edición) ya no considera este parámetro para la
determinación del estadio clínico o patológico del paciente con melanoma (7).
IV. Microsatelitosis. Definida en el protocolo Cancer Protocol Templates del College of American Pathologists (CAP) de 2017 (versión
CONTENIDO 4.4.0.0) como la «presencia de metástasis cutáneas microscópicas encontradas adyacentes o en profundidad en relación al tumor I
ABORDAJE
primario, sin existencia de fibrosis cicatricial y/o inflamación entre el tumor y el nido metastásico». No hay un tamaño mínimo ni MULTIDIS-
CIPLINAR:
una mínima distancia para considerar una microsatelitosis (6). COMITÉ DE
MELANOMA
AUTORES
V. Estado de los márgenes de resección quirúrgica

II
ABREVIACIONES
DIAGNÓSTICO
• Recomendados (6): ANATOMOPA-
TOLÓGICO Y
MOLECULAR
INTRODUCCIÓN I. Infiltrado inflamatorio asociado (tipo y densidad)
APARTADO
II. Regresión histológica
DE PALABRAS III
CLAVE TRATAMIENTO
III. Invasión vascular y/o linfática ADYUVANTE
CUESTIONARIO
DE SATISFACCIÓN IV. Infiltración perineural
IV
ENFERMEDAD
V. Distancia del melanoma a los márgenes quirúrgicos (profundo y laterales) LOCORRE-
GIONAL NO
RESECABLE
• Otros datos: tipo histológico (en particular el melanoma desmoplásico puro), tipo de celularidad, existencia de necrosis (sobre todo en
melanomas T4), nivel de Clark y nevus melanocítico asociado (importante para conocer la patogenia del melanoma, correlación clínico-
V
patológica y para estudios epidemiológicos) (9). TTO. SISTÉMI-
CO EN MELA-
NOMA METAS-
TÁSICO BRAF
MUTADO
VI
TTO. SIS-
13. ¿QUÉ DATOS DEBE INCLUIR UN PROTOCOLO DE GANGLIO CENTINELA? TÉMICO EN
MELANOMA
METASTÁSI-
CO BRAF NO
MUTADO
La biopsia de ganglio centinela (BGC) es un procedimiento de estadificación para identificar a los pacientes con metástasis ganglionares VII
METÁSTASIS
subclínicas que tienen un mayor riesgo de recidiva, los cuales podrían ser candidatos para la disección completa de los ganglios linfáticos o EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
para un tratamiento adyuvante sistémico (10). No se ha demostrado que mejore la supervivencia específica. Está indicada su práctica en los CENTRAL
melanomas entre 1 y 4 mm de Breslow (T2-T3) y no se recomienda realizar en los de espesor menor o igual a 0,75 mm, salvo si existe incertidumbre
significativa respecto a la idoneidad de la microestadificación. Para los melanomas de espesor entre 0,76 y 1 mm, puede considerarse la BGC VIII
en un contexto clínico adecuado y siempre en el seno del comité de melanomas del centro hospitalario. Según la clasificación del AJCC de MELANOMA
OLIGOME-
2017 y anteriores, se acepta que, para melanomas primarios, el espesor tumoral y la detección de metástasis en el ganglio centinela son los TASTÁSICO
factores pronósticos más importantes (7) .
No existen recomendaciones universalmente aceptadas sobre la forma de procesar el ganglio, las técnicas histoquímicas e inmunohistoquímicas IX
MELANOMA
a emplear y la manera de emitir los informes anatomopatológicos. Dado que la existencia de una sola célula tumoral metastásica en el ganglio OCULAR
centinela cambia el estadio y la actitud terapéutica, es necesario que los métodos de detección de dichas células tengan una alta sensibilidad.
Por eso el estudio de la BGC de pacientes con melanoma ha de realizarse en material procesado de rutina (fijado en formol e incluido en
X
parafina) que permita la posterior realización de técnicas inmunohistoquímicas, descartando por ello el empleo de secciones en congelación ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
(biopsia intraoperatoria) (11). MIENTO DEL
PACIENTE CON
MELANOMA
El ganglio centinela debe de incluirse totalmente en al menos cuatro secciones, realizando cortes transversales siguiendo el eje mayor (12).
Este método permite estudiar la mayor superficie de región subcapsular. Se aconseja realizar 4 secciones histológicas de cada bloque de tejido XI
MANEJO DE
incluido; la primera y última se teñirán con HE y los cortes intermedios se reservarán para el estudio inmunohistoquímico, preferentemente TOXICIDADES
con proteína S100 y cóctel de melanoma (11, 12).
El informe anatomopatológico debe incluir los siguientes datos (6):
a. Número de ganglios centinelas recibidos y tamaños.
b. Número de ganglios afectados por el tumor.
14
c. Localización de la metástasis (subcapsular, parenquimatosa o mixta).
d. Extensión de la metástasis. La clasificación de Rotterdam mide el diámetro máximo del foco tumoral de mayor tamaño en milímetros
y clasifica las metástasis en tres categorías (0,1 mm, 0,1-1 mm y > 1 mm) (13).
CONTENIDO e. Presencia o ausencia de extensión extracapsular. I

ABORDAJE
MULTIDIS-
CIPLINAR:
Entre los factores que predicen la positividad de los ganglios linfáticos en el vaciamiento posterior están la carga tumoral y la localización de COMITÉ DE
AUTORES MELANOMA
la metástasis en los ganglios centinelas, el número de ganglios positivos y el espesor y ulceración del melanoma primario (13).
II
ABREVIACIONES
DIAGNÓSTICO
ANATOMOPA-
TOLÓGICO Y
MOLECULAR
INTRODUCCIÓN
14. ¿QUÉ CARACTERÍSTICAS SON RELEVANTES EN EL TUMOR METASTÁSICO?

APARTADO
DE PALABRAS III
CLAVE TRATAMIENTO
ADYUVANTE
CUESTIONARIO La localización anatómica de las metástasis es el indicador pronóstico más significativo en los pacientes con metástasis a distancia (estadio IV).
DE SATISFACCIÓN
Las 4 categorías M1 del AJCC (2017) son: tejidos blandos (incluyendo músculo) y ganglios linfáticos a distancia (M1a), pulmón (M1b), visceral
IV
no sistema nervioso central (SNC) (M1c) y SNC (M1d) (6). En melanoma es importante el concepto de metástasis «en tránsito», que se define ENFERMEDAD
LOCORRE-
como un tumor intralinfático en la piel o en el tejido celular subcutáneo a más de 2 cm del melanoma primario pero no más allá de la cadena GIONAL NO
RESECABLE
ganglionar más cercana (14).
Siempre que exista sospecha clínica o radiológica de metástasis es recomendable la confirmación diagnóstica mediante la realización de V
TTO. SISTÉMI-
CO EN MELA-
una biopsia o procedimiento citológico (generalmente mediante punción-aspiración con aguja fina, (PAAF)). Este abordaje permite, además, NOMA METAS-
TÁSICO BRAF
disponer de material representativo de la fracción metastatizante del tumor para estudio de las alteraciones moleculares, aunque es conocido MUTADO
que la mutación del gen BRAF está presente de modo homogéneo en el tumor primario y por tanto en la metástasis (15).
VI
TTO. SIS-
TÉMICO EN
MELANOMA
METASTÁSI-
CO BRAF NO
MUTADO
15. ¿CUÁNDO ES REALMENTE NECESARIA LA DETERMINACIÓN DE ALTERACIONES

VII
MOLECULARES? METÁSTASIS
EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
CENTRAL
Es necesaria en caso de enfermedad metastásica y, por tanto, la incorporación del estudio de mutaciones en BRAF en melanoma cutáneo VIII
MELANOMA
debe ser considerada hoy día una práctica rutinaria (16). La aprobación de vemurafenib en agosto de 2011 y febrero de 2012 por la Food and OLIGOME-
TASTÁSICO
Drug Administration (FDA) y la Agencia Europea del Medicamento (EMA), respectivamente, para el tratamiento de pacientes con melanoma
irresecable o metastásico portadores de la mutación en BRAF V600E, así como de la prueba diagnóstica cobas® 4800 BRAF/V600 Mutation
Test, supuso un cambio radical en la metodología diagnóstica del melanoma, ya que la autorización del uso clínico de un nuevo fármaco cuya
IX
actividad depende de la presencia de un biomarcador específico hace necesario su estudio. MELANOMA
OCULAR
El estudio de mutaciones de c-KIT puede considerarse en pacientes con enfermedad irresecable y tumores primarios con localización acral o
en mucosas, sin que pueda recomendarse su estudio en otros melanomas cutáneos. Sin embargo, el interés del estudio de las mutaciones en
X
NRAS en pacientes con melanoma cutáneo metastásico no portadores de mutaciones de BRAF, es hoy día estrictamente académico si se lleva ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
a cabo fuera del contexto de un ensayo clínico (16). MIENTO DEL
PACIENTE CON
MELANOMA
XI
MANEJO DE
TOXICIDADES
15
16. ¿EN QUÉ MUESTRA SE DEBE REALIZAR LA DETERMINACIÓN DE LAS ALTERACIONES

MOLECULARES?
CONTENIDO I
ABORDAJE
MULTIDIS-
CIPLINAR:
COMITÉ DE
MELANOMA
AUTORES
La integridad de los ácidos nucleicos en el material parafinado se pierde con el tiempo, por lo que se debe elegir la muestra más reciente.
Además, se debe tener en cuenta que los mejores resultados se obtienen cuando el tiempo de fijación ha sido óptimo y cuando la muestra
contiene una gran cantidad de tumor y poca necrosis. Se deben escoger los bloques que contengan menos pigmento melánico para evitar II
ABREVIACIONES
DIAGNÓSTICO
la inhibición de las enzimas ácido desoxirribonucleico (ADN) polimerasas, que puede invalidar los resultados (17). Si el tumor viable supone ANATOMOPA-
TOLÓGICO Y
menos del 80 % del tejido en el bloque de parafina, se debe efectuar una macrodisección para seleccionar la mayor cantidad posible de tumor MOLECULAR
INTRODUCCIÓN
viable, desestimando el tejido normal y las zonas con necrosis o con hiperpigmentación melánica. Si no se dispone de tejido parafinado también
APARTADO
es posible estudiar las alteraciones moleculares en el material citológico obtenido por PAAF con buenos resultados (18).
DE PALABRAS III
CLAVE TRATAMIENTO
ADYUVANTE
CUESTIONARIO
DE SATISFACCIÓN
IV
17. ¿QUÉ PAPEL TIENE LA CITOLOGÍA EN EL DIAGNÓSTICO? ENFERMEDAD
LOCORRE-
GIONAL NO
RESECABLE
V
La citología es un procedimiento rápido y seguro para la valoración diagnóstica de enfermedad metastásica ganglionar y sistémica (19). En TTO. SISTÉMI-
CO EN MELA-
nuestra opinión, la realización de PAAF tiene dos indicaciones principales: NOMA METAS-
TÁSICO BRAF
MUTADO
a. Sospecha de metástasis ganglionar antes de la cirugía del ganglio centinela (la PAAF será guiada por ecografía en caso de ganglio
no palpable). Un resultado negativo en una ecografía de la cadena ganglionar no debe sustituir a la biopsia de los ganglios linfáticos VI
TTO. SIS-
TÉMICO EN
clínicamente sospechosos (9). MELANOMA
METASTÁSI-
CO BRAF NO
b. Estudio de metástasis ganglionares o sistémicas, sobre todo cuando no es posible hacer biopsia. MUTADO
VII
METÁSTASIS
EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
CENTRAL
18. ¿QUÉ PAPEL TIENE LA BIOPSIA LÍQUIDA?

VIII
MELANOMA
OLIGOME-
TASTÁSICO
El melanoma avanzado con metástasis a distancia tiene un pronóstico sombrío y en esta fase el tratamiento es más eficaz cuanto más baja sea
la carga tumoral. El manejo exitoso requiere la identificación de pacientes con alto riesgo de desarrollar metástasis a distancia. Huang et al.
han demostrado BRAF mutado en ADN circulante (ADNct) en el 32 % de estadios I/II y en el 39 % de pacientes con estadios III/IV (20). IX
MELANOMA
OCULAR
La biopsia líquida es una técnica prometedora para evaluar la existencia en sangre de ADNct con alteraciones del genoma (mutación de BRAF)
y así poder controlar la progresión de la enfermedad durante el tratamiento (21). Además tiene utilidad pronostica, ya que es posible identificar
el melanoma metastásico antes de su evidencia clínica o radiológica. No obstante, hasta la fecha esta técnica en España no está validada para X
ESTADIFICA-
uso asistencial. CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
PACIENTE CON
MELANOMA
En las fases tempranas del melanoma, el abordaje con biopsia líquida puede identificar pacientes con alto riesgo de recaída y ser útil para
estratificar a pacientes de alto riesgo para terapia adyuvante o para monitorizar estrechamente la progresión de la enfermedad. En los casos XI
de melanoma avanzado, la biopsia líquida puede predecir la respuesta al tratamiento, seleccionar el tratamiento más adecuado en caso de MANEJO DE
TOXICIDADES
resistencias, monitorizar la respuesta durante el mismo e identificar nuevas dianas terapéuticas (20).
16
19. ¿QUÉ ASPECTOS DE LA CLASIFICACIÓN TNM SE HAN MODIFICADO EN LA OCTAVA

EDICIÓN DEL 2017?
CONTENIDO I
ABORDAJE
MULTIDIS-
CIPLINAR:
COMITÉ DE
MELANOMA
AUTORES
Las modificaciones más importantes son (7):
a. Categoría T: II
ABREVIACIONES
DIAGNÓSTICO
ANATOMOPA-
TOLÓGICO Y
-- T0: sin evidencia de melanoma primario; Tx: no puede determinarse el Breslow MOLECULAR
INTRODUCCIÓN
-- T1a: melanomas no ulcerados menores de 0,8 mm de Breslow
APARTADO
DE PALABRAS
-- T1b: melanomas ulcerados de cualquier Breslow y no ulcerados de 0,8 a 1 mm de Breslow III
CLAVE TRATAMIENTO
ADYUVANTE
-- T2: melanomas mayores de 1 mm hasta 2 mm de Breslow
CUESTIONARIO
DE SATISFACCIÓN -- T3: melanomas mayores de 2 mm hasta 4 mm de Breslow
IV
-- T4: melanomas mayores de 4 mm de Breslow ENFERMEDAD
LOCORRE-
GIONAL NO
RESECABLE
b. Categoría N:
-- Se redefinen los descriptores “microscópico” y “macroscópico” como metástasis clínicamente oculta y clínicamente detectada, V
TTO. SISTÉMI-
respectivamente CO EN MELA-
NOMA METAS-
TÁSICO BRAF
-- La carga tumoral no se utiliza para determinar los grupos en la categoría N MUTADO
-- La presencia de microsatelitosis, satelitosis o metástasis en tránsito se clasifican ahora como N1c, N2c o N3c en función del VI
TTO. SIS-
número de ganglios linfáticos regionales afectados si los hubiera TÉMICO EN
MELANOMA
METASTÁSI-
-- La extensión extranodal no es incluida en la categoría N CO BRAF NO
MUTADO
c. Categoría M: VII
METÁSTASIS
EN EL SISTE-
-- M1 se define ahora por el sitio anatómico de la enfermedad metastásica y el valor de lactato deshidrogenasa (LDH) sérica para MA NERVIOSO
CENTRAL
todas las subcategorías del sitio anatómico
-- Se añade una nueva designación de M1d para incluir metástasis al SNC

VIII
MELANOMA
OLIGOME-
TASTÁSICO
IX
MELANOMA
OCULAR
X
ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
PACIENTE CON
MELANOMA
XI
MANEJO DE
TOXICIDADES
17
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CLAVE
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ADYUVANTE
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MELANOMA
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CIÓN Y SEGUI-
Tumor and Association with Clinical Outcome across Four BRAFi and MEKi Clinical Trials. Clin Cancer Res. 2016;22(3):567-74. MIENTO DEL
PACIENTE CON
MELANOMA
XI
MANEJO DE
TOXICIDADES
18
CAPÍTULO III
TRATAMIENTO ADYUVANTE
Dra. Inés González Barrallo
CONTENIDO I
ABORDAJE
MULTIDIS-
CIPLINAR:
COMITÉ DE
MELANOMA
AUTORES
20. ¿ES ESTÁNDAR EL TRATAMIENTO ADYUVANTE SISTÉMICO?
II
ABREVIACIONES
DIAGNÓSTICO
ANATOMOPA-
TOLÓGICO Y
Pese a un tratamiento quirúrgico adecuado, el melanoma cutáneo recidiva hasta en 1/3 de los pacientes. El tratamiento adyuvante tiene como MOLECULAR
INTRODUCCIÓN
objetivo disminuir la recurrencia de la enfermedad y aumentar la supervivencia con los mínimos efectos secundarios posibles. El interferón
(IFN) alfa es el único tratamiento sistémico adyuvante autorizado en nuestro país. La heterogeneidad en el diseño de los ensayos y la de
APARTADO
III
DE PALABRAS
CLAVE
los pacientes incluidos en ellos, así como la toxicidad y duración de los tratamientos, son las principales razones por las que en la actualidad TRATAMIENTO
ADYUVANTE
continúa no siendo el tratamiento estándar. El ensayo E1684, que compara altas dosis de IFN-alfa frente a observación en pacientes de alto
CUESTIONARIO riesgo, fue la base para la aprobación del tratamiento (1). En este estudio se obtuvo, a los 6,9 años de seguimiento, unas cifras de supervivencia
DE SATISFACCIÓN
libre de enfermedad (SLE) y supervivencia global (SG) superiores al grupo de observación: 1,72 años frente a 0,98 años (p = 0,0023) y 3,82
IV
años frente a 2,78 (p = 0,0237), hazard ratio (HR) = 0,67 (p = 0,01) respectivamente. Sin embargo, en el seguimiento a 12,6 años el beneficio en ENFERMEDAD
LOCORRE-
SLE se mantenía pero se perdía en SG (p = 0,09) (1). Estos datos sugieren que la decisión de tratamiento debe ser individualizada, considerando GIONAL NO
RESECABLE
el riesgo de recaída, presencia de comorbilidades y el deseo del paciente una vez explicado el esquema de tratamiento y sus toxicidades.
V
TTO. SISTÉMI-
CO EN MELA-
NOMA METAS-
TÁSICO BRAF
MUTADO
21. ¿SE DEBE OFRECER RADIOTERAPIA ADYUVANTE?

VI
TTO. SIS-
TÉMICO EN
MELANOMA
METASTÁSI-
CO BRAF NO
MUTADO
La radioterapia adyuvante es poco habitual pero debe ser considerada para el control de la enfermedad local en determinadas situaciones:
bordes afectos sin posibilidad de cirugía, resecciones insuficientes en lentigo maligno, melanomas desmoplásicos con extenso neurotropismo
VII
o recaídas locales. Por otro lado, se recomienda en el control de la recidiva ganglionar en pacientes estadio III con afectación extracapsular, METÁSTASIS
EN EL SISTE-
con 3 o más ganglios afectos o un tamaño ganglionar de 3 cm o mayor (2). Diferentes estudios han demostrado que su uso reduce la recidiva MA NERVIOSO
CENTRAL
pero sin impacto en la SLE o SG. En 2015 se publica el único ensayo prospectivo aleatorizado, de fase III, con 250 pacientes, de radioterapia
adyuvante (48 Gy en 20 fracciones) frente a observación en pacientes de alto riesgo. Tras 73 meses de seguimiento, la radioterapia demostró
menor tasa de recidiva con HR = 0,54 (intervalo de confianza (IC) del 95 %, 0,33-0,89, p = 0,021), pero no se alcanzó significación estadística VIII
MELANOMA
en SLE o SG (3). Del mismo modo, en la mayor revisión retrospectiva sobre radioterapia adyuvante, con 615 pacientes de alto riesgo y un OLIGOME-
TASTÁSICO
seguimiento a 5 años, un 10 % de los pacientes que recibieron radioterapia recayeron frente a un 41 % de los que no recibieron radioterapia.
En el análisis multivariante, la radioterapia adyuvante se asoció con mejor control locorregional (p < 0,0001), aunque a costa también de una
mayor toxicidad, fundamentalmente linfedema (4). La radioterapia adyuvante en el tratamiento del melanoma cutáneo tras su cirugía debe
IX
ser considerada en pacientes seleccionados para disminuir la recidiva local o ganglionar, valorando sus toxicidades (2). MELANOMA
OCULAR
X
ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
22. ¿QUÉ TRATAMIENTOS ADYUVANTES HAY DISPONIBLES? PACIENTE CON
MELANOMA
XI
MANEJO DE
TOXICIDADES
En España, actualmente solo se encuentra aprobado un tratamiento adyuvante sistémico para melanomas de alto riesgo; se trata de IFN-
alfa con esquema de altas dosis, con la llamada pauta de Kirkwood. Este esquema consta de una fase de inducción de 4 semanas, con 20
millones MU/m2 administradas por vía intravenosa al día durante 5 días a la semana, seguida de 10 MU/m2 por vía subcutánea, 3 veces por
semana durante 11 meses. Su aprobación en 1996 se basa en los resultados del ensayo del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG1684)
(1). Posteriormente, hasta cuatro metaanálisis han sido publicados confirmando el beneficio del IFN con esquema de altas dosis adyuvante;
uno de ellos confirmó la mejora significativa en SLE, pero no para SG (5), otros dos metaanálisis han demostrado un beneficio significativo en
19
¿PREGUNTAS SOBRE EL MELANOMA? 101 RESPUESTAS CLAVE CAPITULO III
SG (6, 7). Sin embargo, ningún metaanálisis ha sido capaz de responder a la pregunta sobre el esquema óptimo de tratamiento con IFN-alfa y
qué subgrupo de pacientes se beneficia más del tratamiento. Otros esquemas han sido objeto de estudio: IFN-alfa en dosis bajas o IFN-alfa en
dosis intermedias, sin evidenciar beneficio (8, 9). Fuera de nuestro país, la FDA ha aprobado otros tratamientos: IFN-alfa pegilado e ipilimumab
a altas dosis con 3 años de duración.
CONTENIDO I
ABORDAJE
MULTIDIS-
CIPLINAR:
COMITÉ DE
AUTORES MELANOMA
23. ¿EN QUÉ PACIENTES?

II
ABREVIACIONES
DIAGNÓSTICO
ANATOMOPA-
TOLÓGICO Y
MOLECULAR
INTRODUCCIÓN Los pacientes que se benefician del tratamiento adyuvante son aquellos que tras la cirugía son estadificados como IIB, IIC y III según el AJCC.
Estos pacientes representan el denominado grupo de alto riesgo, ya que entre el 40 % y el 90 % recaerá dentro de los primeros 5 años (10).
APARTADO
DE PALABRAS
Análisis de subgrupos han mostrado que el mayor beneficio del tratamiento con IFN-alfa se presenta en aquellos pacientes con afectación III
CLAVE TRATAMIENTO
microscópica ganglionar limitada a un ganglio (N1) y/o presencia de ulceración en el melanoma primario (8). En estos casos, el tratamiento ADYUVANTE
adyuvante sistémico postoperatorio tiene como objetivo la enfermedad micrometastásica, evitando la recaída en el futuro y una mayor
CUESTIONARIO
DE SATISFACCIÓN oportunidad para la curación.
IV
ENFERMEDAD
LOCORRE-
GIONAL NO
RESECABLE
24. ¿EXISTEN DIFERENCIAS ENTRE LAS DISTINTAS FORMAS DE ADMINISTRACIÓN V

TTO. SISTÉMI-
DEL INTERFERÓN? CO EN MELA-
NOMA METAS-
TÁSICO BRAF
MUTADO
VI
TTO. SIS-
El tratamiento con IFN-alfa a altas dosis según la pauta de Kirkwood consta de dos fases. La fase de inducción de 4 semanas, donde se administra TÉMICO EN
MELANOMA
tratamiento con 20 MU/m2 5 días a la semana por vía intravenosa, se asocia a toxicidad más aguda con un espectro de toxicidades diferentes METASTÁSI-
CO BRAF NO
a la vía subcutánea. Fundamentalmente la toxicidad hematológica y hepática obliga a retrasos y reducciones de dosis. La segunda fase consta MUTADO
de 48 semanas de tratamiento con IFN 10 MU/m2 3 días a la semana por vía subcutánea. Esta fase de mantenimiento presenta una menor
toxicidad hematológica y menor incidencia de síntomas gripales, aunque son destacables la astenia y los síntomas ansiosos y/o depresivos VII
METÁSTASIS
(1). La importante toxicidad que presenta el tratamiento intravenoso impulsó el interés y estudio en dosis bajas e intermedias administradas EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
CENTRAL
por vía inyección subcutánea, sin embargo, hasta la fecha, ninguno de estos regímenes ha demostrado eficacia en pacientes con melanoma de
estadio IIB o III (8, 9).
VIII
MELANOMA
OLIGOME-
TASTÁSICO
25. ¿HAY FUTURO EN LA ADYUVANCIA?

IX
MELANOMA
OCULAR
Actualmente existen numerosos estudios en diferentes fases de desarrollo. Los resultados de los mismos prometen aportar importantes
X
cambios en el futuro tratamiento del melanoma resecado de alto riesgo. Ipilimumab y nivolumab o pembrolizumab, tanto en monoterapia como ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
en combinación con ipilimumab, están siendo probados en pacientes con melanomas resecados pero no disponen de aprobación en Europa. MIENTO DEL
PACIENTE CON
Del mismo modo, en el caso del melanoma con BRAF mutado se prevé la publicación en breve de los resultados de ensayos de adyuvancia MELANOMA
con inhibidores de BRAF tanto en monoterapia con vemurafenib (BRIM-8), como de combinaciones de inhibidores de BRAF/MEK (mitogen-
activated protein kinase (MAPK)) con dabrafenib y trametinib (COMBI-AD). XI
MANEJO DE
TOXICIDADES
20
26. ¿HAY BIOMARCADORES EN LA ADYUVANCIA?
CONTENIDO I
ABORDAJE
MULTIDIS-
En estos momentos, más allá de la clasificación TNM del AJCC carecemos de biomarcadores moleculares pronósticos y/o predictivos de CIPLINAR:
COMITÉ DE
AUTORES respuesta al tratamiento adyuvante. En el melanoma primario, la presencia de linfocitos infiltrantes del tumor se ha asociado históricamente MELANOMA
con un pronóstico más favorable, aunque su aplicación clínica es limitada por la variabilidad de la cuantificación del observador (11). En la
ABREVIACIONES
era de la medicina personalizada necesitamos biomarcadores moleculares que nos permitan seleccionar qué pacientes tratar. Un ejemplo de II
DIAGNÓSTICO
ello es la mutación BRAF en el melanoma metastásico para el tratamiento con inhibidor de BRAF/MEK. En esta búsqueda de biomarcadores ANATOMOPA-
TOLÓGICO Y
pronósticos, el trabajo de Sivendran et al. propone el empleo de una firma genética formada por un panel de 53 inmuno-genes, que ha mostrado MOLECULAR
INTRODUCCIÓN
tener un valor pronóstico (p < 0,001), SLE (p < 0,001) y supervivencia específica (p = 0,024) (12). Otro ejemplo es el trabajo de Brunner et al.
que propone una puntuación, resultado del estudio de 9 genes, que permite estratificar el riesgo en los estadios IIA-IIB y IIIA (13).
APARTADO
DE PALABRAS III
CLAVE TRATAMIENTO
ADYUVANTE
CUESTIONARIO
DE SATISFACCIÓN
IV
27. ¿HAY INDICACIÓN DE NEOADYUVANCIA? ENFERMEDAD
LOCORRE-
GIONAL NO
RESECABLE
El tratamiento neoadyuvante tiene la finalidad de evaluar la efectividad in vivo del tratamiento, disminuir el estadio tumoral, facilitar la V
TTO. SISTÉMI-
resección quirúrgica y proporcionar un mejor control local. La eficacia del tratamiento puede evaluarse preoperatoriamente mediante la CO EN MELA-
NOMA METAS-
monitorización clínica de la respuesta tumoral y en el postoperatorio mediante la evaluación histológica del tejido tumoral resecado. La TÁSICO BRAF
MUTADO
respuesta al tratamiento neoadyuvante permite individualizar el riesgo y tratamiento ulteriores (14). El tratamiento neoadyuvante para
los melanomas de alto riesgo todavía está en una etapa temprana, aunque se esperan resultados a corto plazo de ensayos de fase I y II que se VI
TTO. SIS-
encuentran en marcha. Moschos et al. realizaron un ensayo en el que 20 pacientes con melanoma en estadio IIIB-C recibieron tratamiento con TÉMICO EN
MELANOMA
dosis altas de IFN-a2b neoadyuvante 4 semanas antes de la cirugía, continuando durante 48 semanas después de la misma con interesantes METASTÁSI-
CO BRAF NO
MUTADO
resultados (15). Ensayos de fase II en marcha con inmunoterapia en monoterapia y/o combinación, inhibidores de BRAF/MEK o la combinación
de ambos, mostrarán sus resultados en los próximos años.
VII
METÁSTASIS
EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
CENTRAL
28. ¿CÓMO SE MANEJA LA TOXICIDAD DEL INTERFERÓN? VIII

MELANOMA
OLIGOME-
TASTÁSICO
Uno de los mayores problemas del régimen de altas dosis con IFN es su elevada toxicidad. En el estudio ECOG1684, solo el 75 % de pacientes
que iniciaron el tratamiento lo completaron. Durante el primer mes, casi un 50 % de los pacientes requirieron una disminución de la dosis IX
MELANOMA
inicialmente administrada y hasta un 67 % presentó una toxicidad de grado 3 durante el tratamiento (1). Recientemente, el Grupo Español OCULAR
Multidisciplinar de Melanoma (GEM) ha publicado su experiencia con IFN a altas dosis donde las toxicidades notificadas más frecuentes fueron:
neutropenia 31 %, fatiga 30 %, síndrome pseudogripal 21 % y toxicidad hepática 20 % (16). El seguimiento de los pacientes debe realizarse de
X
forma estrecha, con hemograma y análisis de las funciones hepáticas y renales semanalmente durante la inducción y mensualmente durante la ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
fase de mantenimiento. En caso de toxicidad de grado 3–4, el seguimiento debe ser individualizado hasta la estabilización (17). Otras pruebas, MIENTO DEL
PACIENTE CON
como niveles de la hormona estimulante de la tiroides (TSH), deben realizarse al inicio y periódicamente durante el tratamiento. Se recomendó MELANOMA
un esquema de modificación de la dosis en tres niveles. Se definió como limitante de dosis una cifra de neutrófilos < 500 o transaminasa
XI
glutámico-pirúvica (GPT)/transaminasa glutámico-oxalacética (GOT) > 5 veces su nivel normal, que obligan a la suspensión de tratamiento MANEJO DE
TOXICIDADES
hasta su resolución (17). Tras un primer episodio, la dosis de IFN debe reducirse un 33 % de la dosis inicial, tras un segundo episodio se debe
realizar una reducción de un 66 % de la dosis inicial y tras un tercer episodio debe interrumpirse definitivamente el tratamiento (17). Otras
toxicidades requieren de medidas de soporte y preventivas como hidratación, medicación, ejercicio físico o apoyo emocional, todo ello con el
objetivo de la mayor adherencia al tratamiento para proporcionar el mayor beneficio al paciente.
21
BIBLIOGRAFÍA
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METÁSTASIS
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OCULAR
X
ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
PACIENTE CON
MELANOMA
XI
MANEJO DE
TOXICIDADES
22
CAPÍTULO IV
E N F E R M E DA D LO C O R R E G I O N A L N O R E S E C A B L E
Dra. Almudena García Castaño
CONTENIDO I
ABORDAJE
MULTIDIS-
CIPLINAR:
COMITÉ DE
MELANOMA
AUTORES
29. ¿QUÉ ES LA ENFERMEDAD LOCORREGIONAL NO RESECABLE?
II
ABREVIACIONES
DIAGNÓSTICO
ANATOMOPA-
TOLÓGICO Y
El concepto de enfermedad locorregional en melanoma abarca a pacientes en los que las metástasis de melanoma aparecen entre el melanoma MOLECULAR
INTRODUCCIÓN
primario y el área regional linfática de drenaje correspondiente, también conocidas como metástasis intralinfáticas. Por convención, esta
recaída es en ausencia de metástasis a distancia. Desde un punto de vista más pragmático, en este apartado se incluirían pacientes con
APARTADO
III
DE PALABRAS
CLAVE
presencia de recaída local, metástasis en tránsito, satelitosis y aquellos con afectación tumoral en ganglios linfáticos regionales y que han TRATAMIENTO
ADYUVANTE
excedido la posibilidad de llevar a cabo un rescate quirúrgico y constituyen un 10-15 % de los pacientes con melanoma avanzado (1). A día de
CUESTIONARIO hoy, estos pacientes siguen constituyendo un verdadero reto desde el punto de vista terapéutico y deberían manejarse en el seno de comités
DE SATISFACCIÓN
multidisciplinares. En estos pacientes, se debería realizar además un adecuado estudio de extensión para descartar la presencia de enfermedad
IV
a distancia. ENFERMEDAD
LOCORRE-
GIONAL NO
RESECABLE
V
TTO. SISTÉMI-
CO EN MELA-
30. ¿HAY DIFERENCIAS ENTRE LA SATELITOSIS Y LAS METÁSTASIS EN TRÁNSITO? NOMA METAS-
TÁSICO BRAF
MUTADO
VI
TTO. SIS-
El AJCC define la metástasis en tránsito como la presencia de cualquier metástasis cutánea o subcutánea que se localiza a más de 2 cm de TÉMICO EN
MELANOMA
la lesión primaria pero no más allá del área de drenaje ganglionar (2). Las lesiones localizadas dentro de los 2 cm de la tumoración primaria METASTÁSI-
CO BRAF NO
MUTADO
son clasificadas como satelitosis. Ambas situaciones representan la diseminación tumoral dentro de los linfáticos dérmicos o subdérmicos
(3). A pesar de esta distinción, la biología tumoral asociada a ambas situaciones es similar, y no se consideran como entidades distintas en
VII
cuanto al pronóstico y tratamiento (4). La estadificación TNM del 2010 (Tabla 1) (5) considera tanto la satelitosis como las metástasis en METÁSTASIS
EN EL SISTE-
tránsito un componente de la afectación ganglionar, asignando como N2c cuando aparecen en ausencia de metástasis ganglionares. En la MA NERVIOSO
CENTRAL
octava clasificación (2017) AJCC TNM (Tabla 2) (6), la enfermedad regional no ganglionar está estratificada por categorías según el número de
nódulos tumorales afectos (6). Hasta un 10 % de los pacientes desarrollan metástasis en tránsito tras la resección del tumor primario, con una
media de tiempo al diagnóstico de 16 meses y con un pronóstico peor que la recaída local. Aunque tanto las satelitosis como las metástasis VIII
MELANOMA
en tránsito típicamente se localizan entre el melanoma primario y el área ganglionar correspondiente, a veces crecen en dirección opuesta OLIGOME-
TASTÁSICO
a la misma en pacientes con enfermedad avanzada. Esta manifestación refleja presumiblemente un bloqueo tumoral de los vasos linfáticos y
altera el drenaje linfático habitual (7).
IX
MELANOMA
OCULAR
X
ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
PACIENTE CON
MELANOMA
XI
MANEJO DE
TOXICIDADES
23
¿PREGUNTAS SOBRE EL MELANOMA? 101 RESPUESTAS CLAVE CAPITULO IV
Tabla 1. Sistema de estadificación TNM para melanoma cutáneo de 2010. Tabla tomada de AJCC Edge SB et al. (5).
Seventh (2010) TNM staging system for cutaneous melanoma
Primary tumor (T)

CONTENIDO I
TX Primary tumor cannot be assessed (eg, curettaged or severely regressed primary) ABORDAJE
MULTIDIS-
CIPLINAR:
T0 No evidence of primary tumor COMITÉ DE
AUTORES MELANOMA
Tis Melanoma in situ
≤1.0 mm II
ABREVIACIONES
DIAGNÓSTICO
ANATOMOPA-
T1 a: without ulceration and mitoses < 1/mm2 TOLÓGICO Y
MOLECULAR
INTRODUCCIÓN
b: with ulceration or mitoses ≥ 1/mm2
APARTADO
1.01-2.0 mm
DE PALABRAS III
CLAVE T2 a: without ulceration TRATAMIENTO
ADYUVANTE
b: with ulceration
CUESTIONARIO
DE SATISFACCIÓN
2.01-4.0 mm
IV
T3 a: without ulceration ENFERMEDAD
LOCORRE-
GIONAL NO
b: with ulceration RESECABLE
>4.0 mm
V
T4 a: without ulceration TTO. SISTÉMI-
CO EN MELA-
NOMA METAS-
b: with ulceration TÁSICO BRAF
MUTADO
Regional lymph nodes (N) VI

TTO. SIS-
NX Patients in whom the regional nodes cannot be assessed (eg, previously removed for another reason) TÉMICO EN
MELANOMA
METASTÁSI-
N0 No regional metastases detected CO BRAF NO
MUTADO
One lymph node

VII
N1 a: micrometastases* METÁSTASIS
EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
b: macrometastases¶ CENTRAL
Two or three lymph nodes
a: micrometastases* VIII
N2 MELANOMA
OLIGOME-
b: macrometastases¶ TASTÁSICO
c: in-transit met(s)/satellite(s) without metastatic lymph nodes
N3 Four or more metastatic lymph nodes, or matted lymph nodes, or in-transit met(s)/satellite(s) with metastatic lymph node(s)
IX
MELANOMA
OCULAR
Distant metsatasis (M)
M0 No detectable evidence of distant metastases

X
M1a Metastases to skin, subcutaneous, or distant lymph node, normal serum LDH ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
M1b Lung metastases, normal LDH PACIENTE CON
MELANOMA
M1c Metastasis to other visceral metastases with a normal LDH, or any distant metastases and an elevated LDH
XI
Note: cTNM is the clinical classification, pTNM is the pathologic classification MANEJO DE
TOXICIDADES
LDH: lactic dehydrogenase.

*Micrometastases are diagnosed after sentinel lymph node biopsy and completion lymphadenectomy (if performed).
¶
Macrometastases are defined as clinically detectable lymph node metastases confirmed by therapeutic lymphadenectomy or when any
lymph node metastasis exhibits gross extracapsular extension.
Used with the permission of the American Joint Committee on Cancer (AJCC), Chicago, Illinois. the original source for this material is the
AJCC Cancer Staging Manual, Seventh Edition (2010) published by Springer New York, Inc.
24
Tabla 2. Clasificación TNM del melanoma por el AJCC y la Unión Internacional Contra el Cáncer (UICC) del 2017. Tabla tomada de AJCC
Gershenwald JE et al. (6).
Melanoma TNM staging AJCC UICC 2017

Primary Tumor (T)
T category Thickness Ulceration status
CONTENIDO TX: Primary tumor thickness I
cannot be assessed (eg, diagnosis Not applicable Not applicable ABORDAJE
by curettage) MULTIDIS-
CIPLINAR:
T0: No evidence of primary
COMITÉ DE
AUTORES
tumor (eg, unknown primary or Not applicable Not applicable MELANOMA
completely regressed melanoma)
Tis (melanoma in situ) Not applicable Not applicable
T1 ≤ 1.0 mm Unknown or unspecified II

ABREVIACIONES
DIAGNÓSTICO
T1a <0.8 mm Without ulceration ANATOMOPA-
TOLÓGICO Y
<0.8 mm With ulceration MOLECULAR
T1b
INTRODUCCIÓN
0.8 to 1 mm With or without ulceration
T2 >1 to 2 mm Unknown or unspecified

APARTADO
DE PALABRAS
T2a >1 to 2 mm Without ulceration III
CLAVE TRATAMIENTO
T2b >1 to 2 mm With ulceration ADYUVANTE
T3 >2 to 4 mm Unknown or unspecified
CUESTIONARIO
DE SATISFACCIÓN T3a >2 to 4 mm Without ulceration
T3b >2 to 4 mm With ulceration IV

ENFERMEDAD
T4 >4 mm Unknown or unspecified LOCORRE-
GIONAL NO
T4a >4 mm Without ulceration RESECABLE
T4b >4 mm With ulceration
Regional lymph nodes (N) V

TTO. SISTÉMI-
Extent of regional lymph node and/or lymphatic metastasis CO EN MELA-
N category NOMA METAS-
Presence of in-transit, satellite, and/or
Number of tumor-involved regional lymph node TÁSICO BRAF
microsatellite metastases
Regional nodes not assessed (eg, SLN biopsy not performed, regional nodes previously removed for another reason)
MUTADO
NX No
Exception: Pathological N category is not required for T1 melanomas, use cN
N0 No regional metastases detected No VI
TTO. SIS-
N1 One tumor-involved node or in-transit, satellite, and/or microsatellite metastases with no tumor-involved nodes TÉMICO EN
MELANOMA
N1a One clinically occult (ie, detected by SLN biopsy) No METASTÁSI-
CO BRAF NO
N1b One clinically detected No MUTADO
N1c No regional lymph node disease Yes
N2 Two or three tumor-involved nodes or in-transit, satellite, and/or microsatellite metastases with one tumor-involved node VII
METÁSTASIS
N2a Two or three clinically occult (ie, detected SLN biopsy) No EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
N2b Two or three, at least one of wich was clinically detected No
CENTRAL
N2c One clinically occult or clinically detected Yes
Four or more tumor-involved nodes or in-transit, satellite, and/or microsatellite metastases with two or more tumor-involved
N3
nodes, or any number of matted nodes without or with in-transit, satellite, and/or microsatellite metastases
N3a Four or more clinically occult (ie, detected by SLN biopsy) No
VIII
MELANOMA
N3b Four or more, at least one of wich was clinically detected, or presence of any number of matted nodes No OLIGOME-
TASTÁSICO
N3c Two or more clinically occult or clinically detected and/or presence of any number of matted nodes Yes
Distant metastasis (M)

M criteria
M category IX
Anatomic site LDH level MELANOMA
OCULAR
M0 No evidence of distant metastasis Not applicable
M1 Evidence of distant metastasis See below
M1a Not recorded or unspecified

X
M1a (0) Distant metastasis to skin, soft tissue including muscle, and/or nonregional lymph node Not elevated ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
M1a (1) Elevated MIENTO DEL
PACIENTE CON
M1b Not recorded or unspecified MELANOMA
M1b(0) Distant metsatasis to lung with or without M1a sites of disease Not elevated
M1b(1) Elevated XI
MANEJO DE
M1c Not recorded or unspecified TOXICIDADES
M1c(0) Distant metastasis to non-CNS visceral sites with or without M1a or M1b sites of disease Not elevated
M1c(1) Elevated
M1d Not recorded or unspecified
M1d(0) Distant metastasis to CNS with or without M1a, M1b, or M1c sites of disease Normal
M1d(1) Elevated
Sufixes for M category: (0) LDH not elevated, (1) LDH elevated. No suffix is used if LDH is not recorded or is unspecified.
TNM: tumor, node, metastasis; AJCC: American Join Committee on Cancer; UICC: Union for International Cancer Control; SLN: sntinel lymph node; LDH: lactate dehydrogenase; CNS: central nervous system.
Used with permission of the American Joint Committee on Cancer (AJCC), Chicago, Illinois. The original and primary source for this information is the AJCC Cancer Staging Manual, Eighth Edition (2017) publisehd by Springer
Science+Business Media, LLC
25
31. ¿QUÉ OPCIONES TERAPÉUTICAS HAY DISPONIBLES?
CONTENIDO I
ABORDAJE
MULTIDIS-
En primer lugar, se debería realizar una cuidadosa evaluación para descartar la presencia de enfermedad a distancia, incluyendo una minuciosa CIPLINAR:
COMITÉ DE
AUTORES historia clínica, examen físico y apropiadas pruebas de imagen. La decisión terapéutica de estos pacientes debería llevarse a cabo en el seno de MELANOMA
un comité multidisciplinar para considerar la secuencia óptima de terapia sistémica versus abordajes locorregionales.
II
ABREVIACIONES
Los tratamientos locorregionales han logrado respuestas completas en un porcentaje no desdeñable de pacientes. La quimioterapia regional DIAGNÓSTICO
ANATOMOPA-
está indicada en enfermedad locorregional no resecable presente en extremidades, y debería quedar restringida a centros con experiencia TOLÓGICO Y
MOLECULAR
INTRODUCCIÓN en esta técnica (8). La terapia intralesional con talimogene laherparepvec (T-VEC) es otro tratamiento que se está probando en pacientes
con lesiones cutáneas, subcutáneas o metástasis ganglionares con limitada afectación visceral NCT00769704; T-VEC no está aprobado en
APARTADO
DE PALABRAS España. En pacientes que además asocien enfermedad a distancia, las opciones de tratamiento sistémico deberían ser consideradas en primer III
CLAVE TRATAMIENTO
lugar, aunque otras opciones como la radioterapia pueden estar indicadas en algunas situaciones en aras de prevenir la morbilidad asociada a ADYUVANTE
CUESTIONARIO
enfermedad locorregional no controlada. En cualquier caso, la decisión debe individualizarse en cada paciente teniendo en cuenta la extensión
DE SATISFACCIÓN
de la enfermedad, las características del tumor primario y por supuesto del paciente (edad, comorbilidades, terapias previas y lugar de recaída).
IV
ENFERMEDAD
LOCORRE-
GIONAL NO
RESECABLE
32. ¿CUÁNDO HACER PERFUSIÓN DE MIEMBRO AISLADA? V

TTO. SISTÉMI-
CO EN MELA-
NOMA METAS-
TÁSICO BRAF
MUTADO
La administración de quimioterapia regional usando las técnicas de perfusión con hipertermia de miembro aislado o infusión de miembro VI
TTO. SIS-
aislado permite el empleo de concentraciones relativamente altas de agentes citotóxicos en una extremidad aislada evitando el paso a la TÉMICO EN
MELANOMA
circulación sistémica, disminuyendo así mismo la toxicidad a dicho nivel. Aunque la tasa de eficacia reportada en la literatura varía ampliamente, METASTÁSI-
CO BRAF NO
se describen respuestas del 80-90 % con respuestas completas del 60-70 % (4). La perfusión de miembro aislado asociada a hipertermia es MUTADO
eficaz, pero consume más tiempo y recursos y además es más tóxica (9). La infusión de miembro aislado fue desarrollada como una técnica
más simple y menos tóxica pero manteniendo altas concentraciones del fármaco. Ambas técnicas siguen en uso en el momento actual y la VII
METÁSTASIS
elección de cualquiera de ellas es generalmente tomada por la experiencia del equipo quirúrgico y su empleo debería restringirse a pacientes EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
con enfermedad limitada a la extremidad, y en centros con experiencia. Debido a la implementación de terapias sistémicas eficaces en el CENTRAL
tratamiento del melanoma en los últimos años, el número de pacientes con enfermedad locorregional irresecable limitada a extremidades
que reciben quimioterapia regional (asociada o no a hipertermia) ha disminuido. Dada la variedad de opciones ahora disponibles para estos
VIII
pacientes, la secuencia óptima de tratamiento es compleja y no uniformemente establecida. La toma de decisiones multidisciplinar es MELANOMA
OLIGOME-
recomendada de forma consistente. Melfalán es el fármaco empleado de forma estándar cuando se realice quimioterapia regional, debido a TASTÁSICO
su rápido consumo por las células y porque su mecanismo de acción es independiente del ciclo celular (10). Otros agentes que también se han
empleado incluyen dactinomicina, factor de necrosis tumoral (TNF), cisplatino, dacarbazina y temozolomida, aunque no se han demostrado
ventajas de la combinación de estos agentes con melfalán. IX
MELANOMA
OCULAR
X
ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
33. ¿CUÁNDO ESTÁ INDICADO EL TRATAMIENTO INTRALESIONAL? MIENTO DEL
PACIENTE CON
MELANOMA
XI
MANEJO DE
El tratamiento intralesional tiene múltiples objetivos, incluido el control local con limitada toxicidad sistémica y el teórico potencial de inducir TOXICIDADES
una reacción inmune antitumoral sistémica (3). La era moderna de las terapias intralesionales en melanoma data de comienzos de los años
60. Inicialmente se empleó Bacillus de Calmette-Guérin (BCG) intralesional con el objetivo de erradicar lesiones dérmicas y subcutáneas con
la esperanza de generar una respuesta inmune sistémica; el BCG intralesional no está aprobado en España para el uso en melanoma. Otros
agentes intralesionales que han sido estudiados incluyen interleucina (IL)-2 (11), INF-gamma e INF-alfa. En el momento actual, el interés
por el empleo de la terapia intralesional viene de la mano de T-VEC. Actualmente, solo T-VEC ha sido aprobado por la FDA y otras terapias
intralesionales quedan relegadas al uso dentro de ensayos clínicos. En un ensayo de fase III, 436 pacientes fueron aleatorizados a recibir
26
T-VEC o factor de estimulación de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) NCT00769704. El tratamiento con T-VEC estaría indicado
en pacientes con afectación cutánea, subcutánea, ganglionar o incluso afectación sistémica que sea susceptible de ser abordada mediante
«pinchazos».
CONTENIDO I
ABORDAJE
MULTIDIS-
CIPLINAR:
COMITÉ DE
AUTORES 34. ¿TIENE LA RADIOTERAPIA ALGÚN PAPEL? MELANOMA
II
ABREVIACIONES
DIAGNÓSTICO
ANATOMOPA-
El empleo de radioterapia en la enfermedad locorregional no resecable de melanoma queda restringido a aquellos pacientes en los que TOLÓGICO Y
MOLECULAR
INTRODUCCIÓN la quimioterapia locorregional no es factible o no está disponible. En tales casos, la radioterapia puede proporcionar beneficio paliativo y
ocasionalmente prolongar el control locorregional (12). Los tratamientos hipofraccionados (> 4 Gy) pueden ser más eficaces, aunque cada
APARTADO
DE PALABRAS
caso debería ser individualizado con respecto a la elección del fraccionamiento y de la dosis total (13). III
CLAVE TRATAMIENTO
ADYUVANTE
CUESTIONARIO
DE SATISFACCIÓN
IV
ENFERMEDAD
35. ¿QUÉ OPCIONES NO QUIRÚRGICAS HAY PARA EL LENTIGO MALIGNO? LOCORRE-
GIONAL NO
RESECABLE
V
TTO. SISTÉMI-
Las alternativas a la cirugía incluyen radioterapia, criocirugía y terapia con láser. Estas técnicas no han sido evaluadas en el contexto de ensayos CO EN MELA-
NOMA METAS-
clínicos. En un pequeño estudio de 73 pacientes, el láser con dióxido de carbono fue empleado en 15 pacientes que rehusaron la cirugía y la TÁSICO BRAF
MUTADO
radioterapia, con solo una recurrencia (6,7 %) después de una mediana de seguimiento de 78 meses (14). La radioterapia es una opción de
tratamiento para pacientes ancianos con lesiones grandes. En una revisión de 8 estudios retrospectivos que incluían a 349 pacientes, el rango VI
TTO. SIS-
de recurrencia fue del 5 % después de una mediana de seguimiento de 3 años (15). TÉMICO EN
MELANOMA
METASTÁSI-
CO BRAF NO
MUTADO
VII
METÁSTASIS
36. ¿CUÁNDO UTILIZAR UN TRATAMIENTO SISTÉMICO? EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
CENTRAL
En algunos casos, el tratamiento inicial con terapia sistémica puede ocasionar respuestas y permitir así la cirugía con menos morbilidad asociada. VIII
MELANOMA
Las opciones de tratamiento sistémico incluyen inhibidores de puntos de control inmunitario (16, 17) y terapia dirigida con inhibidores de OLIGOME-
TASTÁSICO
BRAF y MEK en aquellos pacientes con mutaciones de BRAF (18, 19). Los resultados de ambas opciones terapéuticas, con aumento de la
supervivencia y largos supervivientes, han hecho que hayan remplazado al tratamiento con terapias regionales en estos pacientes. Hasta la
fecha no existen estudios que comparen ambas opciones. Actualmente hay dos estudios que exploran la administración de inmunoterapia IX
antes NCT02115243 o después NCT01323517 de infusión de miembro aislado. MELANOMA
OCULAR
X
ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
37. ¿HAY EVIDENCIA DE EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS TÓPICOS? PACIENTE CON
MELANOMA
XI
MANEJO DE
TOXICIDADES
Actualmente no disponemos en España de tratamientos tópicos aprobados para esta indicación.
27
BIBLIOGRAFÍA
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ABORDAJE
MULTIDIS-
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AUTORES MELANOMA
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ABREVIACIONES
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ANATOMOPA-
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MOLECULAR
INTRODUCCIÓN
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APARTADO
DE PALABRAS III
CLAVE
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transit-metastases. ADYUVANTE
CUESTIONARIO
DE SATISFACCIÓN 8. Testori A, Verhoef C, Kroon HM, Pennacchioli E, Faries MB, Eggermont AM, et al. Treatment of melanoma metastases in a limb by isolated limb perfusion
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IV
ENFERMEDAD
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limb perfusion with melphalan. Eur J Surg Oncol. 1999;25(5):503-8. GIONAL NO
RESECABLE
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TTO. SISTÉMI-
CO EN MELA-
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TÁSICO BRAF
MUTADO
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VI
TTO. SIS-
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MELANOMA
31. METASTÁSI-
CO BRAF NO
MUTADO
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EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
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OLIGOME-
TASTÁSICO
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mutant melanoma: a multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2015;386(9992):444-51.
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mutant melanoma (coBRIM): updated efficacy results from a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016;17(9):1248-60. MELANOMA
OCULAR
X
ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
PACIENTE CON
MELANOMA
XI
MANEJO DE
TOXICIDADES
28
CAPÍTULO V
TRATAMIENTO SISTÉMICO EN MELANOMA METASTÁSICO BRAF MUTADO
Dr. Alfonso Berrocal Jaime
CONTENIDO I
ABORDAJE
MULTIDIS-
CIPLINAR:
COMITÉ DE
MELANOMA
AUTORES
38. ¿SON DISTINTOS LOS MELANOMAS CON MUTACIÓN DE BRAF?
II
ABREVIACIONES
DIAGNÓSTICO
ANATOMOPA-
TOLÓGICO Y
La activación de la vía de la MAPK se considera un evento oncogénico presente en la mayoría de los melanomas y la mayor parte de las MOLECULAR
INTRODUCCIÓN
mutaciones ocurren en esta vía. De estas mutaciones, la de BRAF es la que ocurre con mayor frecuencia, entre en un 40 % y un 70 % de los
enfermos. De estas, la mutación V600E es la más frecuente (74 %), seguida por la V600K (20 %) y otros genotipos (1). Desde el punto de vista
APARTADO
III
DE PALABRAS
CLAVE
clínico, la mutación de BRAF es más frecuente en melanomas sin exposición crónica al sol y es rara en los acrales y los de mucosas. El valor TRATAMIENTO
ADYUVANTE
pronóstico de la presencia de esta mutación es aún controvertido, algunos estudios han demostrado una menor SG para los pacientes que
CUESTIONARIO presentan la mutación de BRAF y una peor respuesta a los tratamientos con bioquimioterapia (2), pero todos estos estudios son previos a la
DE SATISFACCIÓN
presencia de inhibidores de BRAF. También se ha relacionado la alta expresión de B-RAF con un mayor espesor del melanoma primario y la
IV
presencia de ulceración. Dentro de los subtipos mutacionales, los pacientes con mutaciones V600K han presentado peor supervivencia libre ENFERMEDAD
LOCORRE-
de progresión (SLP) que los pacientes con mutaciones V600E (3-7). GIONAL NO
RESECABLE
V
TTO. SISTÉMI-
CO EN MELA-
NOMA METAS-
TÁSICO BRAF
39. ¿CUÁLES SON Y CÓMO FUNCIONAN LOS INHIBIDORES DE BRAF/MEK? MUTADO
VI
TTO. SIS-
TÉMICO EN
MELANOMA
BRAF es parte de una cascada de señalización conocida como vía de las MAP cinasas. Esta cascada se inicia con la activación de RAS que activa METASTÁSI-
CO BRAF NO
MUTADO
BRAF que a su vez activa MEK y este activa por fosforilación ERK, que actúa como factor transcripcional (1).
Factor de crecimiento RAS BRAF MEK p-ERK Núcleo VII

METÁSTASIS
EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
CENTRAL
VIII
MELANOMA
OLIGOME-
TASTÁSICO
IX
MELANOMA
OCULAR
X
ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
Siendo la mutación de BRAF un evento oncogénico, uno de los abordajes terapéuticos sería la inhibición de esta cinasa con fármacos selectivos MIENTO DEL
PACIENTE CON
para la mutación V600. Hay dos fármacos que recibieron autorización para su uso en monoterapia, vemurafenib y dabrafenib. El problema MELANOMA
de la monoterapia es que, si bien es eficaz en un gran porcentaje de casos, se acompañaba del desarrollo de resistencia. Por ello, se estudió
realizar un segundo bloqueo en la vía a nivel de MEK (1). En España tenemos autorizadas dos combinaciones, dabrafenib más trametinib y XI
MANEJO DE
vemurafenib más cobimetinib, y es posible que se autorice una tercera de binimetinib más encorafenib. Si bien vemurafenib y dabrafenib TOXICIDADES
tienen aprobación también en monoterapia, los inhibidores de MEK solo están autorizados para el uso combinado (8, 9).
29
¿PREGUNTAS SOBRE EL MELANOMA? 101 RESPUESTAS CLAVE CAPITULO V
40. ¿QUÉ RESULTADOS DE EFICACIA OBTIENEN LOS INHIBIDORES DE BRAF/MEK?
CONTENIDO I
ABORDAJE
MULTIDIS-
La asociación de fármacos inhibidores de BRAF/MEK ha sido evaluada en los ensayos clínicos presentados para el registro de la indicación. El CIPLINAR:
COMITÉ DE
AUTORES doblete de dabrafenib y trametinib se ha comparado con dabrafenib en monoterapia y con vemurafenib en los ensayos COMBI-d y COMBI-v. MELANOMA
La tasa de respuesta objetiva en estos ensayos fue del 69 % y del 64 %, respectivamente. La mediana de SLP fue de 11 y 11,4 meses y la mediana
ABREVIACIONES
de SG de 25,1 y 25,6 meses, también respectivamente (10, 11). El doblete de vemurafenib y cobimetinib viene avalado por los resultados del II
DIAGNÓSTICO
ensayo coBRIM. En este ensayo, la tasa de respuestas objetivas documentadas fue del 69,6 %, con unas medianas de SLP de 12,3 meses y una ANATOMOPA-
TOLÓGICO Y
mediana de SG de 22,3 meses (12, 13). No se dispone de estudios comparativos entre estos tratamientos, si bien la comparación indirecta nos MOLECULAR
INTRODUCCIÓN
permite establecer que los resultados son muy homogéneos entre los diferentes estudios, lo que es congruente con el mecanismo de acción
de estas combinaciones.
APARTADO
DE PALABRAS III
CLAVE TRATAMIENTO
ADYUVANTE
CUESTIONARIO
DE SATISFACCIÓN
IV
41. ¿CON QUÉ TRATAMIENTO COMIENZO, INHIBIDOR DE BRAF/MEK O INMUNOTERAPIA? ENFERMEDAD
LOCORRE-
GIONAL NO
RESECABLE
Los pacientes con mutación de BRAF tienen dos posibilidades terapéuticas con tratamiento inhibidor de BRAF/MEK o con inmunoterapia. V
TTO. SISTÉMI-
Desgraciadamente no disponemos de ensayos clínicos que hayan explorado cuál es la mejor secuencia de tratamiento, aunque estos están en CO EN MELA-
NOMA METAS-
curso y en los próximos años podremos disponer de esta información. Los datos retrospectivos indican que comenzar con una u otra alternativa TÁSICO BRAF
MUTADO
no parece que modifique de forma sustancial las posibilidades de respuesta al segundo tratamiento (14). En este mismo estudio se observa que
los pacientes que han presentado una respuesta prolongada mayor de 6 meses a inhibidores de BRAF/MEK tienen mejores resultados con VI
TTO. SIS-
la inmunoterapia posterior que los que presentan una respuesta corta a inhibidores de BRAF/MEK. Un reciente metaanálisis de los ensayos TÉMICO EN
MELANOMA
realizados con las diferentes terapias actuales del melanoma sugiere que los inhibidores de BRAF/MEK y la monoterapia con anti-molécula de METASTÁSI-
CO BRAF NO
MUTADO
muerte programada 1 (PD-1) producen tasas similares de SG, aunque los inhibidores de BRAF/MEK presentan una mayor tasa de respuestas
objetivas y, por el contrario, una mayor toxicidad (15). El punto en el que parece no haber discusión es que los pacientes sintomáticos o con
VII
alta carga tumoral se benefician más de iniciar tratamiento con inhibidor de BRAF/MEK (16). METÁSTASIS
EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
CENTRAL
VIII
MELANOMA
42. ¿QUÉ RELACIÓN HAY ENTRE EL SISTEMA INMUNE Y LOS INHIBIDORES DE BRAF/MEK? OLIGOME-
TASTÁSICO
El tratamiento con inhibidores de BRAF se ha asociado a un incremento de linfocitos CD8 infiltrantes de tumor y de las enzimas citotóxicas, IX
MELANOMA
un aumento de la antigenicidad del melanoma y un incremento de la expresión del ligando inmunomodulador de muerte programada 1 (PD- OCULAR
L1) (17). Esto ha conducido a la experimentación en modelos animales que ha confirmado la sinergia entre el tratamiento anti-PD-1 y los
inhibidores de BRAF. El efecto de los inhibidores de MEK sobre el sistema inmune es menos conocido y parece ser distinto in vitro de in vivo. El
X
efecto sobre la inmunidad de los inhibidores de MEK es extraordinariamente atractivo, ya que esta combinación no se limitaría a los pacientes ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
con mutaciones de BRAF sino que los tumores wild type se podrían beneficiar de este abordaje e incluso otros tipos tumorales (17). El efecto MIENTO DEL
PACIENTE CON
de los inhibidores de MEK sería incrementar la expresión de antígenos del melanoma. Cuando se combinan ambos fármacos en modelos MELANOMA
preclínicos, hay un efecto sinérgico importante con la inmunoterapia sin que se observen efectos negativos por el inhibidor de MEK, lo que ha
XI
abierto la puerta a las triples combinaciones que actualmente están en estudio (18). MANEJO DE
TOXICIDADES
30
43. ¿HAY LARGOS SUPERVIVIENTES CON LA TERAPIA COMBINADA DE BRAF/MEK?
CONTENIDO I
ABORDAJE
MULTIDIS-
Aunque inicialmente se pensó que los largos supervivientes se observaban exclusivamente con la inmunoterapia, los datos que manejamos CIPLINAR:
COMITÉ DE
AUTORES en la actualidad no permiten soportar esta idea. Aún no se tiene seguimiento a largo plazo de los estudios de fase III de monoterapia con MELANOMA
anticuerpos anti PD-1, pero los datos de los estudios de fase I apuntan a una supervivencia en torno al 40 % a los 3 años que podría mantenerse
ABREVIACIONES
después (19). Los resultados con inhibidores de BRAF/MEK a 3 años son similares a los de tratamiento con inmunoterapia con anti PD-1. En II
DIAGNÓSTICO
el congreso SMR de 2015, la Dra. Long presentó los datos de supervivencia de un estudio de pool con dabrafenib y trametinib, en el que los ANATOMOPA-
TOLÓGICO Y
pacientes se separaron en función del valor de LDH, normal o alto, y el primer grupo se separó adicionalmente en función de si presentaba MOLECULAR
INTRODUCCIÓN
3 o menos localizaciones metastásicas o más. El grupo de LDH normal con 3 o menos localizaciones metastásicas representa el 40 % de los
casos de melanoma metastásico y obtiene supervivencias del 70 % a 3 años. Si las localizaciones son más de 3, la supervivencia es del 38 % a 3
APARTADO
III
DE PALABRAS años (20). Con la combinación de vemurafenib y cobimetinib se ha realizado un análisis similar en resultados, discriminándose la población de TRATAMIENTO
CLAVE
ADYUVANTE
mejor pronóstico por LDH normal y ausencia de metástasis hepáticas (21). Los resultados obtenidos en un estudio de fase II sobre la eficacia
CUESTIONARIO y seguridad del tratamiento con dabrafenib y trametinib muestra que el 28 % de los pacientes sobrevive durante los 5 años del estudio (22).
DE SATISFACCIÓN
IV
ENFERMEDAD
LOCORRE-
GIONAL NO
RESECABLE
44. ¿SE DEBE CAMBIAR EL TRATAMIENTO CON INHIBIDORES DE BRAF A INMUNOTERAPIA

V
EN RESPUESTA? TTO. SISTÉMI-
CO EN MELA-
NOMA METAS-
TÁSICO BRAF
MUTADO
VI
La posibilidad de un tratamiento secuencial con inhibidor de BRAF y cambio a inmunoterapia se basa en diversos conocimientos de la TTO. SIS-
TÉMICO EN
enfermedad. Por una parte es conocido el efecto que tienen los inhibidores de BRAF sobre el sistema inmunológico y que podrían mejorar los MELANOMA
METASTÁSI-
resultados de la terapia inmunológica (23-25). Por otra parte el tratamiento intermitente con inhibidores de BRAF se ha asociado a un retraso CO BRAF NO
MUTADO
en la aparición de la resistencia en modelos preclínicos (26). Finalmente, hay que considerar que, si bien las toxicidades de los inhibidores de
BRAF en general no son muy importantes, pueden llegar a ser muy molestas para los pacientes, por lo que los tratamientos intermitentes
VII
ayudarían en gran manera a controlar esta toxicidad. A pesar de estos argumentos, hay muy pocos datos más allá de casos aislados anecdóticos METÁSTASIS
EN EL SISTE-
que justifiquen este abordaje, aunque se está intentando generar datos en ensayos clínicos (NCT02631447, NCT02224781). De esta forma, MA NERVIOSO
CENTRAL
aunque en alguna edición de la guía National Comprehensive Cancer Network (NCCN) figure este abordaje como recomendación, los propios
autores señalan el bajo nivel de evidencia y no es un tratamiento que en ningún caso se pueda recomendar en la práctica asistencial.
VIII
MELANOMA
OLIGOME-
TASTÁSICO
45. ¿TIENE ALGÚN PAPEL LA MONOTERAPIA? IX

MELANOMA
OCULAR
La eficacia del tratamiento combinado es muy superior a la de la monoterapia tanto en términos de respuesta como de SG (10, 11, 13). El X
ESTADIFICA-
desarrollo de resistencia es más precoz con la monoterapia, lo que limita de forma muy importante la eficacia de esta y además es conocido CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
que la adición posterior del inhibidor de MEK es de escasa utilidad y se asocia a un porcentaje despreciable de respuestas en caso de fracaso PACIENTE CON
MELANOMA
al inhibidor en monoterapia (27). Pocas situaciones clínicas, por lo tanto, deben llevar a realizar un tratamiento con monoterapia, la más
importante de ellas es la aparición de toxicidad severa derivada del inhibidor de MEK como puede ser la toxicidad ocular o la cardiaca, estando
XI
justificado en este caso el tratamiento con monoterapia. MANEJO DE
TOXICIDADES
31
46. ¿CUÁL ES EL TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA?
CONTENIDO I
ABORDAJE
MULTIDIS-
La selección del tratamiento de segunda línea de los pacientes tratados con inhibidores va a depender del tipo de progresión. Hasta un tercio CIPLINAR:
COMITÉ DE
AUTORES de los pacientes presentan progresiones de una lesión aislada con respuesta en el resto de la enfermedad; en este tipo de pacientes parece que MELANOMA
la mejor opción es continuar el tratamiento con inhibidores y administrar tratamiento local a la lesión en progresión (28). El resto de pacientes
ABREVIACIONES
que presentan progresión a diferentes niveles deben ser tratados con un nuevo tratamiento sistémico como inmunoterapia si no la recibieron II
DIAGNÓSTICO
o quimioterapia si también habían recibido esta. ANATOMOPA-
TOLÓGICO Y
MOLECULAR
INTRODUCCIÓN
APARTADO
DE PALABRAS III
CLAVE TRATAMIENTO
ADYUVANTE
CUESTIONARIO
DE SATISFACCIÓN
IV
ENFERMEDAD
LOCORRE-
GIONAL NO
RESECABLE
V
TTO. SISTÉMI-
CO EN MELA-
NOMA METAS-
TÁSICO BRAF
MUTADO
VI
TTO. SIS-
TÉMICO EN
MELANOMA
METASTÁSI-
CO BRAF NO
MUTADO
VII
METÁSTASIS
EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
CENTRAL
VIII
MELANOMA
OLIGOME-
TASTÁSICO
IX
MELANOMA
OCULAR
X
ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
PACIENTE CON
MELANOMA
XI
MANEJO DE
TOXICIDADES
32
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DIAGNÓSTICO
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ENFERMEDAD
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GIONAL NO
RESECABLE
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METASTÁSI-
CO BRAF NO
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ANATOMOPA-
TOLÓGICO Y
MOLECULAR
INTRODUCCIÓN
APARTADO
DE PALABRAS III
CLAVE TRATAMIENTO
ADYUVANTE
CUESTIONARIO
DE SATISFACCIÓN
IV
ENFERMEDAD
LOCORRE-
GIONAL NO
RESECABLE
V
TTO. SISTÉMI-
CO EN MELA-
NOMA METAS-
TÁSICO BRAF
MUTADO
VI
TTO. SIS-
TÉMICO EN
MELANOMA
METASTÁSI-
CO BRAF NO
MUTADO
VII
METÁSTASIS
EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
CENTRAL
VIII
MELANOMA
OLIGOME-
TASTÁSICO
IX
MELANOMA
OCULAR
X
ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
PACIENTE CON
MELANOMA
XI
MANEJO DE
TOXICIDADES
34
CAPÍTULO VI
TRATAMIENTO SISTÉMICO EN MELANOMA METASTÁSICO BRAF NO MUTADO
Dr. Enrique Espinosa Arranz
CONTENIDO I
ABORDAJE
MULTIDIS-
CIPLINAR:
COMITÉ DE
MELANOMA
AUTORES
47. ¿EL MELANOMA CON BRAF NO MUTADO ES UNA ENTIDAD BIEN DEFINIDA?
II
ABREVIACIONES
DIAGNÓSTICO
ANATOMOPA-
TOLÓGICO Y
Como cabe esperar de la mayoría de las entidades descritas por la ausencia de un marcador, el melanoma no mutado en BRAF incluye varios MOLECULAR
INTRODUCCIÓN
grupos con características moleculares distintas. Dentro de estos destaca el que tiene mutaciones en NRAS (aproximadamente el 25 % de
los casos), seguido en frecuencia por el que tiene mutación en NF1 (un 15 %). Los demás tumores, denominados por el Cancer Genome Atlas
APARTADO
III
DE PALABRAS
CLAVE
Network como triple-negativos, forman un grupo heterogéneo donde pueden aparecer mutaciones en c-KIT, GNAQ o GNA11, por ejemplo (1). TRATAMIENTO
ADYUVANTE
CUESTIONARIO
DE SATISFACCIÓN
IV
ENFERMEDAD
LOCORRE-
48. ¿QUÉ PRONÓSTICO TIENE UN MELANOMA DISEMINADO CON BRAF NO MUTADO? GIONAL NO
RESECABLE
V
TTO. SISTÉMI-
El pronóstico depende más de los factores comunes a cualquier melanoma que de las características moleculares. Esto implica que la extensión CO EN MELA-
NOMA METAS-
de la afectación visceral o el valor de LDH son parámetros fundamentales. No obstante, se ha comunicado que la mutación en NRAS comporta TÁSICO BRAF
MUTADO
un pronóstico desfavorable, entre otras cosas porque se asocia frecuentemente a las metástasis cerebrales (2).
VI
TTO. SIS-
TÉMICO EN
MELANOMA
METASTÁSI-
CO BRAF NO
MUTADO
49. ¿CUÁL ES EL TRATAMIENTO ESTÁNDAR DE PRIMERA LÍNEA EN UN MELANOMA

VII
METASTÁSICO CON BRAF NO MUTADO? METÁSTASIS
EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
CENTRAL
Hasta la fecha, los resultados más favorables en esta situación se han obtenido con los anti-PD-1 nivolumab y pembrolizumab. Cualquiera de VIII
MELANOMA
estos dos fármacos es superior a la quimioterapia y a ipilimumab en tasa de respuestas, SLP, SG y perfil de toxicidad. Por tanto, la monoterapia con OLIGOME-
TASTÁSICO
un anti-PD-1 debe considerarse como tratamiento estándar del melanoma con BRAF no mutado. La combinación de nivolumab e ipilimumab
es una alternativa razonable para pacientes seleccionados, como se verá más adelante (3).
IX
MELANOMA
OCULAR
50. ¿QUÉ RESULTADOS SE OBTIENEN EMPLEANDO UN ANTI-PD-1 EN MONOTERAPIA COMO X

ESTADIFICA-
PRIMERA LÍNEA DE TRATAMIENTO? CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
PACIENTE CON
MELANOMA
XI
El ensayo de nivolumab de primera línea frente a quimioterapia (CheckMate 066) se restringió a pacientes sin mutación en BRAF. La tasa MANEJO DE
TOXICIDADES
de respuestas objetivas fue del 40 % (frente al 13,9 %), la mediana de SLP de 5,1 meses (frente a 2,2 meses) y la mediana de SG no se llegó a
alcanzar. Al cabo de 2 años, el 57 % de los pacientes tratados con nivolumab permanecía con vida, frente a un 26 % con dacarbacina (4).
La comparación de nivolumab frente a ipilimumab en primera línea se ha llevado a cabo en el ensayo que incluía también la combinación de
ambos, ChekMate 067. Algo más de dos tercios de los pacientes tenían tumores sin mutación BRAF. Aunque todavía no se han comunicado
resultados segregados por mutación, en la población general el nivolumab fue superior a ipilimumab en tasa de respuestas (43,7 %, frente al
19 %) y mediana de SLP (6,9 meses frente a 2,9 meses) (3).
35
¿PREGUNTAS SOBRE EL MELANOMA? 101 RESPUESTAS CLAVE CAPITULO VI
Por su parte, pembrolizumab se enfrentó a ipilimumab también en primera línea en el ensayo KeyNote 006. El 65 % de los pacientes que
recibieron pembrolizumab bien cada 2 o bien cada 3 semanas tenían un melanoma sin mutación BRAF. La tasa de respuestas fue del 33 % con
el anti-PD-1 frente a un 11,9 % con el anti-antígeno 4 de los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4). La mediana de SLP fue de 5,5 y 4,1 meses en los
brazos de pembrolizumab y de 2,8 meses en el de ipilimumab. A los 2 años, el porcentaje de supervivientes era del 55 % con pembrolizumab
y del 44 % con ipilimumab (5).
CONTENIDO I
ABORDAJE
También se han comunicado datos a más largo plazo correspondientes a los ensayos de fase I con ambos anti-PD-1, donde la mayoría de MULTIDIS-
CIPLINAR:
los pacientes tenían tumores no mutados en BRAF. Los resultados tampoco se han segregado por mutación, pero las curvas globales de COMITÉ DE
MELANOMA
AUTORES
supervivencia muestran un aplanamiento que caracteriza a la inmunoterapia a partir del tercer año. Con nivolumab –ensayo CheckMate
003–, la mayoría de los pacientes había recibido dos o más líneas previas de tratamiento y la tasa supervivencia a 5 años es del 35 % (6). Con
II
ABREVIACIONES
pembrolizumab –ensayo KeyNote 001–, la supervivencia a 3 años en el grupo tratado en primera línea es del 45 % (7). DIAGNÓSTICO
ANATOMOPA-
TOLÓGICO Y
MOLECULAR
INTRODUCCIÓN
APARTADO
DE PALABRAS III
TRATAMIENTO
CLAVE
51. ¿ESTÁ JUSTIFICADA LA COMBINACIÓN DE UN ANTI-PD-1 Y UN ANTI-CTLA-4 ADYUVANTE
CUESTIONARIO EN ESTA POBLACIÓN?

DE SATISFACCIÓN
IV
ENFERMEDAD
LOCORRE-
GIONAL NO
El ensayo CheckMate 067 compara nivolumab y la combinación de ipilimumab-nivolumab con ipilimumab. Como ya se ha mencionado, aunque RESECABLE
la población predominante es no mutada en BRAF, los resultados comunicados hasta la fecha son globales. La tasa de respuestas conseguida
con la combinación fue elevada, 57,6 %, y la mediana de SLP alcanzó los 11,5 meses, pero la toxicidad supone un problema, porque más de la V
TTO. SISTÉMI-
mitad de los enfermos sufrieron efectos adversos de grado 3-4 relacionados con la medicación (3). CO EN MELA-
NOMA METAS-
TÁSICO BRAF
MUTADO
A falta de datos maduros de SG, se puede decir que la combinación de nivolumab e ipilimumab no puede considerarse como primera opción
en todos los pacientes debido tanto a los excelentes resultados obtenidos con los anti-PD-1 en monoterapia como a la toxicidad y el coste de la VI
combinación (3). Datos preliminares apuntan a que la combinación puede ser superior en pacientes con LDH elevada o con mutación en BRAF, TTO. SIS-
TÉMICO EN
MELANOMA
mientras que en la población no mutada la ventaja sería dudosa (3). METASTÁSI-
CO BRAF NO
MUTADO
VII
METÁSTASIS
EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
52. ¿QUÉ PAPEL JUEGAN LOS INHIBIDORES DE MEK? CENTRAL
VIII
MELANOMA
Como luego veremos, una de las principales líneas de investigación en el tratamiento del melanoma no mutado en BRAF es la combinación de OLIGOME-
TASTÁSICO
inhibidores de MEK con inmunoterapia. Sin embargo, hay pocos datos sobre su uso en monoterapia y se restringen a la población con mutación
en NRAS. Forma parte de este grupo binimetinib (8). Los resultados obtenidos hasta la fecha no permiten considerar a los inhibidores de MEK
como una alternativa a la inmunoterapia, al menos en primera línea. IX
MELANOMA
OCULAR
X
ESTADIFICA-
53. ¿HAY DATOS CON OTRAS TERAPIAS DIRIGIDAS? CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
PACIENTE CON
MELANOMA
XI
Actualmente no disponemos de otras terapias dirigidas aprobadas en España para esta indicación. MANEJO DE
TOXICIDADES
36
54. ¿QUÉ TRATAMIENTO SE PUEDE RECOMENDAR SI EL PACIENTE PROGRESA TRAS

INMUNOTERAPIA DE PRIMERA LÍNEA?
CONTENIDO I
ABORDAJE
MULTIDIS-
CIPLINAR:
COMITÉ DE
MELANOMA
AUTORES
Hoy en día, la mejor opción de tratamiento para un paciente con melanoma diseminado sigue siendo la participación en un ensayo clínico y la
segunda línea no es excepción. Fuera del contexto de un ensayo, se han comunicado respuestas duraderas con ipilimumab. En una serie de 40
pacientes que habían progresado a nivolumab o pembrolizumab, ipilimumab obtuvo un 10 % de respuestas objetivas y un 8 % adicional de II
ABREVIACIONES
DIAGNÓSTICO
estabilizaciones superiores a 6 meses (9). Entre los participantes en el ensayo KeyNote 006, 97 pacientes acabaron recibiendo ipilimumab ANATOMOPA-
TOLÓGICO Y
tras progresar con pembrolizumab: la tasa de respuestas objetivas fue del 13 % y la de estabilizaciones, del 32 % (10). MOLECULAR
INTRODUCCIÓN
APARTADO
DE PALABRAS III
CLAVE TRATAMIENTO
ADYUVANTE
CUESTIONARIO
DE SATISFACCIÓN
55. ¿EXISTE ALGÚN PAPEL PARA LA QUIMIOTERAPIA CLÁSICA?
IV
ENFERMEDAD
LOCORRE-
GIONAL NO
RESECABLE
Los resultados de la quimioterapia clásica quedan lejos de los que consiguen los anticuerpos anti-PD-1, por lo que no suele considerarse en
primera línea. En segunda línea, como hemos visto, ipilimumab es una opción razonable, de modo que la quimioterapia podría quedar relegada
V
a una tercera línea. Algunos pacientes con melanoma avanzado progresan a las dos primeras líneas de tratamiento y están en condiciones de TTO. SISTÉMI-
CO EN MELA-
recibir una tercera. Se trata de enfermos con buen estado general en los que la enfermedad no supone un compromiso vital inmediato. NOMA METAS-
TÁSICO BRAF
MUTADO
Con quimioterapia pueden observarse respuestas objetivas y, por tanto, un beneficio clínico. No hay un fármaco de elección. Contamos con la
dacarbacina, la fotemustina, los platinos y los taxanos. Conviene recordar que, en algunos medios, el acceso a la inmunoterapia es limitado por VI
TTO. SIS-
motivos económicos, en cuyo caso la quimioterapia clásica cobra mayor relevancia en líneas precoces. TÉMICO EN
MELANOMA
METASTÁSI-
CO BRAF NO
MUTADO
VII
METÁSTASIS
56. ¿CUÁLES SON LAS LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN ABIERTAS EN EL MELANOMA DISEMINADO EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
CENTRAL
CON BRAF NO MUTADO?
VIII
MELANOMA
OLIGOME-
Casi todos los ensayos que se están realizando en el melanoma con BRAF no mutado pasan por la combinación de fármacos. Existen resultados TASTÁSICO
en un ensayo de fase I que incluyen 10 pacientes con tumores de estas características tratados con un inhibidor de MEK –cobimetinib– y un
anti-PD-L1 –atezolizumab–. Aunque interesantes, los resultados deben corroborarse en una serie más amplia.
IX
MELANOMA
Numerosos ensayos están combinando anti-PD-1 o anti-PD-L1 con otras inmunoterapias: anticuerpos contra otros puntos de control inmune, OCULAR
inhibidores de indoleamina dioxigenasa (IDO), virus oncolíticos, etc. En algunos de estos estudios se incluyen tanto tumores mutados como no
mutados en BRAF, mientras que otros se restringen a estos segundos.
X
ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
PACIENTE CON
MELANOMA
XI
MANEJO DE
TOXICIDADES
37
BIBLIOGRAFÍA
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AUTORES MELANOMA
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ABREVIACIONES
DIAGNÓSTICO
ANATOMOPA-
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INTRODUCCIÓN
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APARTADO monotherapy in a phase I trial. 2016 AACR Annual Meeting. Abstract CT001. Presented April 17, 2016.
DE PALABRAS III
CLAVE TRATAMIENTO
7. Robert C, Ribas A, Hamid O, Daud A, Wolchok JD, Joshua AM, et al. Three-year overall survival for patients with advanced melanoma treated with ADYUVANTE
pembrolizumab in KEYNOTE-001. American Society of Clinical Oncology; 2016.
CUESTIONARIO
DE SATISFACCIÓN
8. Dummer R, Schadendorf D, Ascierto PA, Arance A, Dutriaux C, Di Giacomo AM, et al. Binimetinib versus dacarbazine in patients with advanced NRAS-
mutant melanoma (NEMO): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2017;18(4):435-45. IV
ENFERMEDAD
LOCORRE-
9. Bowyer S, Prithviraj P, Lorigan P, Larkin J, McArthur G, Atkinson V, et al. Efficacy and toxicity of treatment with the anti-CTLA-4 antibody ipilimumab in GIONAL NO
RESECABLE
patients with metastatic melanoma after prior anti-PD-1 therapy. British journal of cancer. 2016;114(10):1084-9.
10. Long GV, Robert C, Arance A, Blank C, Ribas A, Lorigan P, et al. Antitumor activity of ipilimumab after pembrolizumab in patients with advanced V
melanoma in KEYNOTE-006. European Journal of Cancer. 2017;72. TTO. SISTÉMI-
CO EN MELA-
NOMA METAS-
TÁSICO BRAF
MUTADO
VI
TTO. SIS-
TÉMICO EN
MELANOMA
METASTÁSI-
CO BRAF NO
MUTADO
VII
METÁSTASIS
EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
CENTRAL
VIII
MELANOMA
OLIGOME-
TASTÁSICO
IX
MELANOMA
OCULAR
X
ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
PACIENTE CON
MELANOMA
XI
MANEJO DE
TOXICIDADES
38
CAPÍTULO VII
M E TÁ S TA S I S E N E L S I S T E M A N E R V I O S O C E N T R A L
Dra. Ana Arance Fernández y Dr. Gustavo Ruiz Ares
CONTENIDO I
ABORDAJE
MULTIDIS-
CIPLINAR:
COMITÉ DE
MELANOMA
AUTORES
57. ¿CUÁLES SON LAS INDICACIONES QUIRÚRGICAS?
II
ABREVIACIONES
DIAGNÓSTICO
ANATOMOPA-
TOLÓGICO Y
Los pacientes candidatos para la resección de las metástasis cerebrales son aquellos con un buen estado funcional (performance status, PS), MOLECULAR
INTRODUCCIÓN
pocas comorbilidades y una única lesión accesible en áreas del SNC donde la propia cirugía no producirá secuelas (1).
APARTADO
DE PALABRAS La mayor parte de la evidencia que apoya la cirugía como tratamiento estándar de las metástasis cerebrales de melanoma es retrospectiva. En III
CLAVE TRATAMIENTO
un estudio realizado en la Unidad de Melanoma de Sidney se analizaron 686 pacientes: la mediana de SG para la población tratada con cirugía ADYUVANTE
CUESTIONARIO
(8,7 meses) o cirugía más radioterapia (8,9 meses) fue significativamente mayor que la tratada con radioterapia (4 meses) o tratamiento de
DE SATISFACCIÓN
soporte (2,1 meses, p < 0,001) (2).
IV
ENFERMEDAD
La cirugía también puede valorarse como tratamiento paliativo de lesiones voluminosas (mayores de 3 cm), en situaciones que generen edema LOCORRE-
GIONAL NO
sintomático o amenaza de herniación, ya que es poco probable que respondan a la radioterapia. RESECABLE
V
TTO. SISTÉMI-
CO EN MELA-
NOMA METAS-
TÁSICO BRAF
MUTADO
58. ¿RADIOTERAPIA HOLOCRANEAL SIEMPRE?
VI
TTO. SIS-
TÉMICO EN
MELANOMA
METASTÁSI-
Tradicionalmente la radioterapia holocraneal se ha utilizado en pacientes con metástasis cerebrales múltiples o cuando no eran candidatos a CO BRAF NO
MUTADO
recibir tratamientos locales como radiocirugía o cirugía. En base a estudios retrospectivos, se estima que la mediana de SG para esta población
es de 2 a 5 meses con una tasa de supervivencia al año de menos de 13 % (3, 4). Los pacientes que presentan mayor supervivencia son los VII
METÁSTASIS
pacientes menores de 65 años, con un buen PS y sin evidencia de enfermedad extracraneal. EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
CENTRAL
La inmunoterapia y los tratamientos dirigidos como los inhibidores de BRAF y MEK han proporcionado grandes avances en el tratamiento
del melanoma metastásico y han demostrado actividad en el SNC. Existe evidencia de la actividad de estos tratamientos a nivel de SNC, por
lo que pueden ser una alternativa a la radioterapia holocraneal como primera opción de tratamiento, especialmente los inhibidores de BRAF VIII
MELANOMA
y MEK (4). OLIGOME-
TASTÁSICO
Esto ha propiciado que actualmente existan ensayos clínicos en curso para intentar definir el rol de estos tratamientos, ya sea combinados con
radioterapia holocraneal o como alternativa NCT01721603, NCT02115139, NCT03340129, NCT02039947.
IX
MELANOMA
OCULAR
X
59. ¿CUÁL ES LA INDICACIÓN DE RADIOCIRUGÍA? ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
PACIENTE CON
MELANOMA
La radiocirugía emplea múltiples campos de radiación convergentes con lo cual se consigue administrar dosis elevadas y localizadas con XI
MANEJO DE
precisión en un área anatómica específica, evitando la administración de dosis tóxicas a los tejidos adyacentes. TOXICIDADES
Varios análisis retrospectivos de pacientes tratados con radiocirugía evidenciaron tasas de control local a 1 año del 50-75 % (5, 6). El volumen
tumoral se ha identificado como un predictor independiente de control local del tumor (5, 7) y de supervivencia (8). En estos estudios se observó
a su vez que los pacientes intervenidos con radiocirugía que mantuvieron también la enfermedad controlada a nivel sistémico tuvieron una
mayor supervivencia (6, 8).
Aunque existe evidencia suficiente para tratar con radiocirugía hasta 4 metástasis cerebrales, algunos estudios han reportado su uso en
pacientes con 10 o más lesiones (9).
39
¿PREGUNTAS SOBRE EL MELANOMA? 101 RESPUESTAS CLAVE CAPITULO VII
La eficacia de la radiocirugía en comparación con la cirugía convencional es incierta. En ausencia de ensayos aleatorizados, se suele utilizar la
cirugía cuando se trata de una sola lesión metastásica, esta produce síntomas neurológicos y es fácilmente accesible. Los tumores voluminosos
de la fosa posterior o aquellos con gran edema circundante pueden ser resecados para prevenir el desarrollo de la hidrocefalia obstructiva. La
radiocirugía se prefiere para las lesiones de menor tamaño y aquellas en áreas elocuentes o relativamente inaccesibles del cerebro SNC (10).
CONTENIDO I
ABORDAJE
MULTIDIS-
CIPLINAR:
COMITÉ DE
AUTORES MELANOMA
60. ¿CUÁL ES EL TRATAMIENTO DE LA INFILTRACIÓN LEPTOMENÍNGEA?

II
ABREVIACIONES
DIAGNÓSTICO
ANATOMOPA-
TOLÓGICO Y
MOLECULAR
INTRODUCCIÓN Los pacientes con enfermedad leptomeníngea tienen especial mal pronóstico. Las opciones de tratamiento local son muy limitadas debido
al patrón de afectación difuso, y a que la infiltración leptomeníngea supone un criterio de exclusión de la mayoría de los ensayos clínicos
APARTADO
DE PALABRAS
(incluyendo aquellos estudios para pacientes con metástasis cerebrales de melanoma). Hay escasa evidencia respecto al beneficio clínico III
CLAVE TRATAMIENTO
de cualquier intervención, aunque se han comunicado casos de pacientes en los que se ha logrado un control temporal de los síntomas con ADYUVANTE
diversos tratamientos. La irradiación craneoespinal se puede utilizar ocasionalmente en un esfuerzo por paliar síntomas, pero los beneficios
CUESTIONARIO
DE SATISFACCIÓN son limitados. En los tumores con BRAF mutado, dada la escasez de otras opciones, se puede plantear la terapia dirigida (11).
IV
ENFERMEDAD
LOCORRE-
GIONAL NO
RESECABLE
61. ¿SE PUEDEN COMBINAR LOS INHIBIDORES DE BRAF CON LA RADIOTERAPIA? V

TTO. SISTÉMI-
CO EN MELA-
NOMA METAS-
TÁSICO BRAF
MUTADO
La monoterapia con inhibidores de BRAF puede causar radiosensibilización (12). Sin embargo, dado que existe poca evidencia en términos de VI
TTO. SIS-
toxicidad y eficacia, se debería valorar de forma individualizada la necesidad de tratamiento concurrente. La vida media de los inhibidores de TÉMICO EN
MELANOMA
BRAF y MEK y sus metabolitos también deberían tomarse en consideración, por lo tanto, no se puede realizar una recomendación uniforme. METASTÁSI-
CO BRAF NO
El ECOG recomienda suspender el tratamiento con inhibidores de BRAF y MEK al menos 3 días antes y después de radioterapia fraccionada, MUTADO
y un mínimo de 1 día antes y después de radioterapia estereotáctica (13).
VII
METÁSTASIS
EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
CENTRAL
62. ¿CUÁL ES EL PAPEL DE LA INMUNOTERAPIA?

VIII
MELANOMA
OLIGOME-
TASTÁSICO
Los anticuerpos anti-CTLA-4, ipilimumab y los anticuerpos dirigidos contra PD-1 pueden tener actividad en pacientes con metástasis cerebrales
de melanoma. IX
MELANOMA
OCULAR
En un ensayo clínico de fase II realizado con el objetivo de evaluar la respuesta a ipilimumab de pacientes con metástasis cerebrales (5-30
mm) tanto sintomáticos (n = 21) como asintomáticos (n = 51), se observó que en la cohorte de pacientes asintomáticos la tasa de respuestas
objetiva fue del 16 %. En la cohorte de pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas y con una dosis estable de esteroides, las respuestas X
ESTADIFICA-
objetivas fueron del 5 % (14). En otro estudio abierto de fase II, 18 pacientes con metástasis cerebrales de melanoma fueron tratados con CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
pembrolizumab. Todos los pacientes incluidos tenían una o más lesiones en el SNC, de 5 a 20 mm de tamaño, al menos una de ellas en progresión, PACIENTE CON
MELANOMA
sin requerimientos de corticosteroides y sin síntomas neurológicos. Cuatro de los 18 pacientes (22 %) alcanzaron respuestas objetivas (15).
En pacientes con enfermedad intracraneal sintomática y que requieren corticoides las respuestas objetivas con nivolumab fueron del 5 % (16).
XI
La combinación de nivolumab más ipilimumab fue evaluada en este ensayo de fase II, en el que se incluyeron pacientes asintomáticos, que no MANEJO DE
TOXICIDADES
precisaban de tratamiento con esteroides y con metástasis cerebrales (al menos 1 lesión de 5 a 30 mm). Se publicaron los resultados de 75
pacientes observándose una tasa de respuesta objetiva intracraneal del 55 %, de los cuales el 21 % experimentaron respuesta completa (17).
Estos estudios sugieren que los inmunomoduladores sistémicos tienen una actividad en el SNC que parece similar a la de la enfermedad
extracraneal; además, pueden ser una alternativa a la radioterapia en pacientes seleccionados con metástasis cerebrales pequeñas y
asintomáticas.
40
63. ¿CUÁL ES EL PAPEL DE LA TERAPIA DIRIGIDA?
CONTENIDO I
ABORDAJE
MULTIDIS-
Varios ensayos clínicos han estudiado la actividad de los inhibidores de BRAF +/- MEK en pacientes con metástasis cerebrales activas y en CIPLINAR:
COMITÉ DE
AUTORES progresión. En el estudio de fase II BREAK-MB se incluyó a 172 pacientes con melanoma BRAF V600E o V600K y metástasis cerebrales MELANOMA
asintomáticas (5-40 mm) que se trataron con dabrafenib en monoterapia. Los pacientes se dividieron en dos cohortes: A, sin tratamiento local
ABREVIACIONES
previo, y B, en progresión a tratamiento local con radioterapia, radiocirugía o cirugía. Se observaron respuestas objetivas en las dos cohortes. II
DIAGNÓSTICO
Dentro del grupo de pacientes con la mutación V600E, se observaron respuestas objetivas en el 39 % de pacientes de la cohorte A y en el 31 % ANATOMOPA-
TOLÓGICO Y
de la cohorte B. En los pacientes con la mutación V600K las respuestas fueron menores, del 15 % (18). MOLECULAR
INTRODUCCIÓN
Vemurafenib también ha demostrado beneficio en este grupo de pacientes. En un estudio multicéntrico de fase II, 146 pacientes con metástasis
APARTADO
DE PALABRAS cerebrales (≥ 5 mm) fueron tratados con vemurafenib en monoterapia. Todos los pacientes albergaban una mutación V600 en BRAF. La tasa III
CLAVE TRATAMIENTO
de respuesta objetiva fue del 29 % en la cohorte sin tratamiento previo y del 23 % en la cohorte con tratamiento previo de las metástasis ADYUVANTE
CUESTIONARIO
cerebrales (19).
DE SATISFACCIÓN
La combinación de dabrafenib y trametinib se ha evaluado en un estudio de fase II con 125 pacientes con metástasis cerebrales (5-40 mm) IV
ENFERMEDAD
que se trataron dentro de cuatro cohortes en función de la mutación BRAF V600 detectada (E/K/D o R), presencia o ausencia de síntomas LOCORRE-
GIONAL NO
y tratamiento local previo. Las respuestas objetivas fueron similares en las cuatro cohortes de tratamiento (A, 58 %; B, 56 %; C, 44 %; D, 59 RESECABLE
%) aunque la duración de la respuesta (~6 meses) es corta en comparación con los estudios de esta combinación en pacientes sin metástasis
cerebrales (20). V
TTO. SISTÉMI-
CO EN MELA-
Los beneficios que experimentan los pacientes con melanoma con BRAF mutado y metástasis cerebrales con terapia dirigida superan los datos NOMA METAS-
TÁSICO BRAF
históricos de pacientes con melanoma y metástasis cerebrales tratados con terapia local, sugiriendo que estos pacientes pueden tratarse de MUTADO
inicio con inhibidores de BRAF +/- MEK.

VI
TTO. SIS-
TÉMICO EN
MELANOMA
METASTÁSI-
CO BRAF NO
MUTADO
64. ¿CUÁL ES EL PAPEL DE LA QUIMIOTERAPIA? VII

METÁSTASIS
EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
CENTRAL
La quimioterapia tiene una eficacia limitada en pacientes con melanoma y metástasis cerebrales. Fotemustina presenta una actividad modesta,
aunque a priori parecía tener una ventaja farmacológica como resultado de su capacidad para penetrar la barrera hematoencefálica. En un VIII
MELANOMA
ensayo de fase II, fotemustina mostró una tasa de respuesta del 25 % de los pacientes con metástasis cerebrales (21). En un ensayo clínico OLIGOME-
TASTÁSICO
de fase III se comparó la tasa de respuesta de fotemustina con dacarbazina en pacientes con melanoma avanzado, incluyendo pacientes con
metástasis cerebrales. La tasa de respuesta a nivel cerebral fue solo del 5,9 % (n = 22) en los tratados con fotemustina. No se observaron
respuestas en lesiones cerebrales con dacarbazina (n = 21) (22). La combinación de quimioterapia con agentes inmunomoduladores se está
IX
estudiando. El grupo cooperativo italiano Network for Tumor Biotherapy (NIBIT) diseñó un estudio de fase II de ipilimumab en combinación con MELANOMA
OCULAR
fotemustina (NIBIT-M1) en el que se incluyó a 20 pacientes con metástasis cerebrales y asintomáticos (23). También se ha iniciado un estudio
aleatorizado (NIBIT-M2) para pacientes con melanoma y metástasis cerebrales en primera línea de tratamiento que compara fotemustina en
monoterapia, fotemustina e ipilimumab, y nivolumab en combinación con ipilimumab NCT02460068. X
ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
PACIENTE CON
MELANOMA
XI
MANEJO DE
TOXICIDADES
41
65. ¿SE DEBE TRATAR A TODOS LOS PACIENTES?
CONTENIDO I
ABORDAJE
MULTIDIS-
La decisión sobre qué estrategia terapéutica adoptar en pacientes con melanoma y metástasis cerebrales dependerá principalmente del PS, CIPLINAR:
COMITÉ DE
AUTORES síntomas, número de metástasis cerebrales, la presencia de enfermedad fuera del SNC y el estado mutacional de BRAF. MELANOMA
Review
La enfermedad cerebral es muy compleja y existen nuevas alternativas terapéuticas en estudio, por lo que se recomendaría que la decisión II
ABREVIACIONES
de tomar una alternativa u otra se decidiera en el comité multidisciplinar. Ajithkumar et al. han propuesto un algoritmo con las siguientes DIAGNÓSTICO
ANATOMOPA-
recomendaciones (Figura 3) (10). TOLÓGICO Y
MOLECULAR
INTRODUCCIÓN
APARTADO
DE PALABRAS III
CLAVE No extracranial Surgery or SRS Consider adjuvant strategies* TRATAMIENTO
disease ADYUVANTE
CUESTIONARIO
DE SATISFACCIÓN KPS ≥80
BRAF mutation BRAF pathway inhibitors or immuno-
positive therapy, alone or in combination with SRS*
Presence of IV
extracranial ENFERMEDAD
disease LOCORRE-
BRAF mutation Immunotherapy and radiation GIONAL NO
Solitary negative therapy* RESECABLE
or ≤4
BRAF mutation BRAF inhibitors alone or in

positive combination with SRS* V
TTO. SISTÉMI-
KPS ≤70 CO EN MELA-
NOMA METAS-
BRAF mutation WBRT or best supportive care TÁSICO BRAF
negative MUTADO
Melanoma
brain metastases VI
No extracranial Immunotherapy alone or in TTO. SIS-
disease combination with WBRT* TÉMICO EN
MELANOMA
METASTÁSI-
KPS ≥80 CO BRAF NO
BRAF mutation BRAF pathway inhibitors or
positive immunotherapy MUTADO
Presence of
extracranial
disease VII
BRAF mutation Immunotherapy alone or in combination
Multiple negative with WBRT* METÁSTASIS
(>4) EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
CENTRAL
BRAF mutation BRAF inhibitors*
positive
KPS ≤70
VIII
BRAF mutation WBRT or best supportive care MELANOMA
negative OLIGOME-
TASTÁSICO
Figure 2: Proposed algorithm for management of melanoma brain metastases

KPS=Karnofsky performance score. SRS=stereotactic radiosurgery. WBRT=whole-brain radiotherapy. *Key research opportunities for future clinical trials.
Figura 3. Algoritmo propuesto para el manejo de las metástasis cerebrales de melanoma.
advancedFigura
melanoma
tomadawasdebased on the et
Ajithkumar durability
al. (10). of the three-group trial (n=676) comparing ipilimumab IX
responses and the absence of alternative options. (3 mg/kg) plus gp100, ipilimumab alone, and gp100 MELANOMA
OCULAR
Interleukin 2 toxicity depends on the dose, route, and alone, and it included 77 (11%) patients with a history of
duration of administration, with high doses seeming to be brain metastases who did not need steroids. Similar
the most active but also most toxic. High-dose interleukin 2 benefits were seen in patients with brain metastases and
has proved disappointing for treatment of brain metastases: those without, with HRs for survival of 0·70 versus 0·69 X
in a retrospective review of patients with previously (in the ipilimumab plus gp100 group) and 0·76 versus ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
untreated brain metastases (n=36),41 only two (6%) patients 0·64 (in the ipilimumab alone group).44,45 Ipilimumab MIENTO DEL
had a response, although this was higher for patients who does not itself cross the blood–brain barrier, but studies PACIENTE CON
MELANOMA
had received previous treatment (five [18%] of 27; p=0·031). have shown that activated T cells can migrate to the brain
CTLA-4 is a key negative regulator of T-cell activity, and and generate an antitumour response.
the anti-CTLA-4 monoclonal antibody, ipilimumab, was A subsequent single-arm phase 2 study (CA184-042)46 XI
developed to potentiate antitumour T-cell activity. Two assessed the role of ipilimumab in 72 patients with MANEJO DE
TOXICIDADES
international phase 3 trials comparing ipilimumab with melanoma brain metastases. At baseline, 51 patients
standard of care in previously treated (MDX010-20)42 and were asymptomatic and steroid free, 17 (33%) of whom
untreated (CA184-024)43 patients with metastatic had had previous WBRT, and 21 patients were
melanoma showed, for the first time, significant symptomatic and on minimal doses of steroids, five
improvement in overall survival with ipilimumab; on (24%) of whom had had previous WBRT. The study
this basis, ipilimumab became the new standard of care. reported an equivalent proportion of patients achieving
MDX010-20 allowed entry of patients with stable, treated an overall response (25%) for intracranial and extracranial
brain metastases, whereas CA184-024 excluded all disease sites. The median survival of patients with
patients with brain metastases. MDX010-20 was a asymptomatic brain metastases was 7·0 months
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MELANOMA
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MUTADO
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EN EL SISTE-
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IX
MELANOMA
19. McArthur GA, Maio M, Arance A, Nathan P, Blank C, Avril MF, et al. Vemurafenib in metastatic melanoma patients with brain metastases: an open-label, OCULAR
single-arm, phase 2, multicentre study. Ann Oncol. 2017;28(3):634-41.
20. Davies MA, Saiag P, Robert C, Grob JJ, Flaherty KT, Arance A, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAFV600-mutant melanoma brain X
metastases (COMBI-MB): a multicentre, multicohort, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017;18(7):863-73. ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
21. Jacquillat C, Khayat D, Banzet P, Weil M, Fumoleau P, Avril MF, et al. Final report of the French multicenter phase II study of the nitrosourea fotemustine PACIENTE CON
MELANOMA
in 153 evaluable patients with disseminated malignant melanoma including patients with cerebral metastases. Cancer. 1990;66(9):1873-8.
22. Avril MF, Aamdal S, Grob JJ, Hauschild A, Mohr P, Bonerandi JJ, et al. Fotemustine compared with dacarbazine in patients with disseminated malignant XI
melanoma: a phase III study. J Clin Oncol. 2004;22(6):1118-25. MANEJO DE
TOXICIDADES
23. Di Giacomo AM, Ascierto PA, Queirolo P, Pilla L, Ridolfi R, Santinami M, et al. Three-year follow-up of advanced melanoma patients who received
ipilimumab plus fotemustine in the Italian Network for Tumor Biotherapy (NIBIT)-M1 phase II study. Ann Oncol. 2015;26(4):798-803.
43
CAPÍTULO VIII
MELANOMA OLIGOMETASTÁSICO
Dr. Roberto Díaz Beveridge
CONTENIDO I
ABORDAJE
MULTIDIS-
CIPLINAR:
COMITÉ DE
MELANOMA
AUTORES
66. ¿CÓMO SE DEFINE LA ENFERMEDAD OLIGOMETASTÁSICA?
II
ABREVIACIONES
DIAGNÓSTICO
ANATOMOPA-
TOLÓGICO Y
El modelo de oligometástasis fue propuesto por Hellman y Weichselbaum en 1995 para definir un grupo de pacientes con un número limitado MOLECULAR
INTRODUCCIÓN
de metástasis clínicamente detectables, que estarían en un estado transicional entre la enfermedad localizada y la enfermedad metastásica
diseminada (1). En este modelo, el control local de las oligometástasis podría favorecer un mejor control de la enfermedad sistémica, teoría
APARTADO
III
DE PALABRAS
CLAVE
que iría en contra del dogma de que el control local de la enfermedad oligometastásica no tendría ningún beneficio terapéutico, al representar TRATAMIENTO
ADYUVANTE
ineludiblemente una enfermedad diseminada oculta. Una definición operativa de la enfermedad oligometastásica podría ser una enfermedad
CUESTIONARIO metastásica de bajo volumen, definida por un número bajo de metástasis clínicamente evidentes o de órganos afectos (habitualmente 1-3 o 1-5)
DE SATISFACCIÓN
y que no está progresando rápidamente a otros órganos (1). La implicación de dicho estado es que el control del tumor primario (habitualmente
IV
por resección), junto a la ablación de las localizaciones metastásicas (con cirugía, habitualmente, u otras técnicas radicales), puede llevar a ENFERMEDAD
LOCORRE-
un intervalo libre de enfermedad prolongado e incluso a la curación. En efecto, existe evidencia en distintos tipos tumorales, incluido en el GIONAL NO
RESECABLE
melanoma maligno, que el tratamiento radical de la enfermedad oligometastásica puede beneficiar a ciertos subgrupos de pacientes (2-5)
V
TTO. SISTÉMI-
CO EN MELA-
NOMA METAS-
TÁSICO BRAF
MUTADO
67. ¿TIENE UNA BIOLOGÍA DISTINTA?

VI
TTO. SIS-
TÉMICO EN
MELANOMA
METASTÁSI-
CO BRAF NO
MUTADO
El modelo de oligometástasis presupone que las células malignas en dicho estadio son células en un estado precoz de la progresión metastásica,
que producen pocas metástasis y localizadas, y que no han adquirido la gama completa de cambios genéticos necesarios para desarrollar
VII
metástasis diseminadas. Otros factores que pueden modular dicha enfermedad oligometastásica son la localización tumoral, el drenaje venoso METÁSTASIS
EN EL SISTE-
del tumor primario y factores del huésped (6). Los eventos moleculares y la identificación de marcadores bioquímicos detrás de la enfermedad MA NERVIOSO
CENTRAL
oligometastásica siguen siendo inciertos y un campo activo de investigación actualmente. A su vez, hay que tener en cuenta que, dada la mejoría
tanto en las pruebas de imagen (y por consecuente en la detección de metástasis) como en la posibilidad de tratamientos locorregionales,
están descritas en la literatura médica cada vez más distintas definiciones de enfermedad oligometastásica en los distintos tipos tumorales. VIII
MELANOMA
Independientemente de esto, dos factores están siempre presentes en mayor o menor medida: el ritmo lento de progresión y la afectación OLIGOME-
TASTÁSICO
metastásica de bajo volumen, tanto en localización como en número y tamaño (2-8).
IX
MELANOMA
OCULAR
68. ¿QUÉ DATOS APOYAN EL ABORDAJE QUIRÚRGICO?

X
ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
PACIENTE CON
La mayor parte de la evidencia del abordaje quirúrgico en la enfermedad metastásica del melanoma procede de series quirúrgicas retrospectivas, MELANOMA
que refieren una mejora en la SG en pacientes seleccionados, en donde se ha podido conseguir una resección completa de la enfermedad
XI
metastásica, frente a series históricas sin tratamiento quirúrgico (2); las mayores evidencias son en las metástasis ganglionares no regionales MANEJO DE
TOXICIDADES
y en las metástasis pulmonares. Estos estudios tienen un sesgo inherente de selección, al elegir los pacientes con una biología tumoral más
indolente y un estado funcional bueno para una cirugía radical. A su vez, eran habitualmente estudios realizados antes de la introducción en
esta década de la inmunoterapia y de las terapias dirigidas anti-BRAF y anti-MEK, y donde los pacientes eran tratados con terapias sistémicas
de escasa actividad. Solo dos estudios prospectivos han valorado la metasectomía en el melanoma avanzado: el estudio de fase III de Hsueh
et al. valoró la eficacia de una vacuna polivalente frente al melanoma en 454 pacientes donde se había realizado una metasectomía completa
con márgenes libres (3). En el ensayo de fase II del SWOG donde se valoraba la eficacia de la cirugía de la enfermedad metastásica, la SG a los
4 años de los 63 pacientes fue del 31 %; en este estudio, podían estar incluidos pacientes con márgenes positivos en la resección (estos fueron
tratados con RT o tratamiento sistémico a discreción del investigador) (4). En el análisis retrospectivo del estudio MSLT-1, la SG a 4 años en los
24 pacientes tratados con metasectomía de la enfermedad M1a (ganglios no regionales, piel, tejido subcutáneo) fue del 69 % (5).
44
¿PREGUNTAS SOBRE EL MELANOMA? 101 RESPUESTAS CLAVE CAPITULO VIII
La mayor parte de estudios han definido como criterios de selección para proceder a una cirugía de la metástasis: la enfermedad oligometastásica,
preferiblemente una metástasis única; una enfermedad metastásica totalmente resecable; un período libre de enfermedad prolongado
(habitualmente 12 meses en casos de metasectomías pulmonares); un tiempo de duplicación del volumen tumoral prolongado (habitualmente
más de 2 meses en casos de metasectomías pulmonares) y un paciente apto para la cirugía (2). La elevación de LDH es un signo de mal
pronóstico y de enfermedad oculta diseminada; muchos autores la consideran una contraindicación relativa a la cirugía de las metástasis. En
CONTENIDO I
casos seleccionados, se puede proceder a una re-resección tras una segunda progresión; existe evidencia retrospectiva de que, si se consigue ABORDAJE
MULTIDIS-
una resección completa, puede haber un beneficio a largo plazo en algunos pacientes (2). CIPLINAR:
COMITÉ DE
AUTORES MELANOMA
II
ABREVIACIONES
DIAGNÓSTICO
ANATOMOPA-
TOLÓGICO Y
69. CIRUGÍA, ¿CUÁNDO INTERVENIR? MOLECULAR
INTRODUCCIÓN
APARTADO
DE PALABRAS III
CLAVE TRATAMIENTO
Existen pocas evidencias para determinar el momento exacto de la cirugía, especialmente con las nuevas terapias dirigidas e inmunológicas. ADYUVANTE
La decisión debe tomarse preferentemente en el seno de un comité multidisciplinar. Las guías de la NCCN consideran que, en casos de
CUESTIONARIO
DE SATISFACCIÓN enfermedad metastásica resecable de inicio y que cumpla los criterios previamente dichos, debe procederse a la cirugía de entrada de la
metástasis; esto es especialmente relevante en pacientes con enfermedades M1a (9). En otras localizaciones, especialmente en las metástasis IV
ENFERMEDAD
pulmonares o en otras localizaciones viscerales, la mayor parte de autores considerarían adecuado un periodo de vigilancia expectante o de LOCORRE-
GIONAL NO
tratamiento sistémico para observar la biología del tumor, antes de proceder a cualquier cirugía (7). En cambio, el tratamiento locorregional RESECABLE
de las metástasis cerebrales, ya sea con cirugía o con radioterapia estereotáctica, debe considerarse desde un principio en aquellos casos de
enfermedad oligometastásica cerebral, dada la evidencia aún incierta de las nuevas terapias en esa localización (10). V
TTO. SISTÉMI-
CO EN MELA-
NOMA METAS-
TÁSICO BRAF
MUTADO
VI
TTO. SIS-
70. ¿SE DEBE CONSEGUIR UNA CONFIRMACIÓN HISTOLÓGICA? TÉMICO EN
MELANOMA
METASTÁSI-
CO BRAF NO
MUTADO
La presentación inicial en forma de enfermedad avanzada o la sospecha de recidiva de enfermedad debería ser confirmada a nivel patológico VII
METÁSTASIS
siempre que fuera posible y estuviera clínicamente indicado. Debería procederse al análisis mutacional del gen BRAF (y en casos seleccionados EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
del c-KIT) en la metástasis (preferentemente) o en la biopsia inicial, sobre todo si el paciente va a ser candidato para terapias dirigidas (10). CENTRAL
VIII
MELANOMA
OLIGOME-
TASTÁSICO
71. ¿CUÁL ES LA EVIDENCIA EN EL TRATAMIENTO SISTÉMICO ADYUVANTE?
IX
MELANOMA
OCULAR
La introducción de nuevas terapias sistémicas ha aumentado significativamente la complejidad del tratamiento multimodal, en ausencia
de grandes evidencias científicas. La selección, combinación, secuencia y momento de inicio de las distintas terapias es incierta (2, 7). Des-
graciadamente, no existe evidencia del valor del tratamiento adyuvante en la enfermedad en estadio IV sin evidencia de enfermedad. Como X
ESTADIFICA-
hemos dicho, hay escasa evidencia para apoyar el uso de tratamientos sistémicos previos a la cirugía en pacientes claramente resecables CIÓN Y SEGUI-
y si se realiza, por cuánto tiempo; siempre puede existir un riesgo de progresión a un estado irresecable con el uso de dichas terapias (aun- MIENTO DEL
PACIENTE CON
que también aquellos pacientes que progresan a las terapias sistémicas en un periodo corto probablemente no serían candidatos a cirugía MELANOMA
de todos modos). Por el contrario, los pacientes que responden al tratamiento sistémico sí que parece que tienen mejores resultados a lar-
go plazo tras la cirugía (7, 10). La secuenciación de la cirugía y los tratamientos sistémicos en la enfermedad resecable está siendo estudia- XI
MANEJO DE
da actualmente en varios ensayos prospectivos y será un punto crítico en el futuro en el manejo de los pacientes con melanoma avanzado. TOXICIDADES
45
72. ¿CÓMO SE DEBE ABORDAR UNA METÁSTASIS ÚNICA?
CONTENIDO I
ABORDAJE
MULTIDIS-
En la mayor parte de series publicadas, el número de metástasis y los órganos afectos es un factor determinante del resultado final tras una CIPLINAR:
COMITÉ DE
AUTORES metasectomía. Los mejores resultados se observan en aquellos pacientes con una única metástasis; la SG de los pacientes tras la resección MELANOMA
de más de dos metástasis es significativamente peor, especialmente si las lesiones se encuentran en distintos órganos. Debe realizarse una
ABREVIACIONES
adecuada selección de los pacientes mediante una meticulosa exclusión de la presencia de enfermedad oculta; los pacientes candidatos a II
DIAGNÓSTICO
metasectomía deberían llevar una evaluación preoperatoria con una tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada (PET- ANATOMOPA-
TOLÓGICO Y
TC), una resonancia magnética nuclear (RMN) cerebral y pruebas de imagen para determinar la resecabilidad completa de la lesión. La PET-TC MOLECULAR
INTRODUCCIÓN
tiene una sensibilidad y una especificidad mayor que la tomografía axial computarizada (TAC )para la detección de metástasis a distancia, aunque
su capacidad de visualizar la afectación del SNC es menor por el metabolismo basal aumentado de la glucosa en dicho sistema. Existe evidencia
APARTADO
III
DE PALABRAS que el estudio preoperatorio puede infraestimar el número de lesiones pulmonares y es recomendable la palpación manual del parénquima TRATAMIENTO
CLAVE
ADYUVANTE
subpleural, que puede identificar nuevas lesiones hasta en el 25 % de pacientes; las técnicas mínimamente invasivas deben realizarse por ese
CUESTIONARIO motivo con precaución en el melanoma avanzado (11).
DE SATISFACCIÓN
IV
ENFERMEDAD
LOCORRE-
GIONAL NO
RESECABLE
73. ¿QUÉ OTROS TRATAMIENTOS LOCALES Y QUÉ INDICACIONES?

V
TTO. SISTÉMI-
CO EN MELA-
NOMA METAS-
TÁSICO BRAF
MUTADO
Existe poca evidencia sobre otros tratamientos locorregionales. La radioterapia estereotáctica tiene un papel importante en la enfermedad
cerebral oligometastásica, sobre todo en más de una metástasis, lesiones pequeñas aisladas o lesiones en localizaciones inaccesibles; en VI
TTO. SIS-
otras localizaciones extra-cerebrales, dada la peculiar respuesta del melanoma a la radioterapia, no hay datos sobre la radioterapia radical. La TÉMICO EN
MELANOMA
ablación por radiofrecuencia de las metástasis hepáticas ha demostrado cierta utilidad combinada con la cirugía de las metástasis hepáticas en METASTÁSI-
CO BRAF NO
MUTADO
un centro con experiencia en el manejo de las metástasis hepáticas del melanoma (8); de nuevo, son experiencias limitadas en pacientes muy
seleccionados; dados los malos resultados de la metasectomía hepática en general en el melanoma, deben seleccionarse de forma adecuada
VII
los pacientes previos a cualquier cirugía. METÁSTASIS
EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
CENTRAL
VIII
MELANOMA
74. ¿ESTÁ INDICADA LA CIRUGÍA DE RESCATE TRAS RESPUESTA A TRATAMIENTO SISTÉMICO? OLIGOME-
TASTÁSICO
La resección quirúrgica de la enfermedad oligometastásica puede ser útil en ocasiones en pacientes seleccionados tras tratamiento sistémico, IX
MELANOMA
fundamentalmente en aquellos pacientes con una buena respuesta al tratamiento con checkpoint inhibitors (inhibidores de puntos de control); OCULAR
algunos pacientes pueden conseguir una SLP prolongada (7). En cambio, existe poca evidencia del papel de la cirugía en los pacientes tratados
con terapias dirigidas, ya que estos pacientes parecen progresar invariablemente cuando dicho tratamiento es discontinuado.
X
ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
PACIENTE CON
MELANOMA
XI
MANEJO DE
TOXICIDADES
46
75. ¿SE DEBE PROCEDER AL TRATAMIENTO LOCAL EN CASO DE PROGRESIÓN FOCAL?
CONTENIDO I
ABORDAJE
MULTIDIS-
Existe cierta evidencia de que sí. La progresión a las terapias dirigidas en el melanoma se debe a la aparición de resistencias secundarias en CIPLINAR:
COMITÉ DE
AUTORES la cascada BRAF-MEK en el curso de la enfermedad y puede ser en forma de un nuevo foco de enfermedad (tras una respuesta completa), de MELANOMA
una progresión focal (crecimiento de una lesión en el contexto de una enfermedad por lo demás estable y en respuesta) o de una progresión
ABREVIACIONES
diseminada de enfermedad (12). En un estudio de 19 pacientes en curso de tratamiento con vemurafenib y en donde se procedió a una II
DIAGNÓSTICO
metasectomía, el uso prolongado previo de vemurafenib y la indicación electiva de la cirugía (progresión local tras respuesta completa o ANATOMOPA-
TOLÓGICO Y
progresión focal) estaba asociado a una mejor supervivencia (12). A medida que vaya aumentando nuestra experiencia con las terapias dirigidas MOLECULAR
INTRODUCCIÓN
y la inmunoterapia, irá aumentando la supervivencia de nuestros pacientes y aparecerán presumiblemente nuevas formas de recidiva (13).
APARTADO
DE PALABRAS III
CLAVE TRATAMIENTO
ADYUVANTE
CUESTIONARIO
DE SATISFACCIÓN
IV
ENFERMEDAD
LOCORRE-
GIONAL NO
RESECABLE
V
TTO. SISTÉMI-
CO EN MELA-
NOMA METAS-
TÁSICO BRAF
MUTADO
VI
TTO. SIS-
TÉMICO EN
MELANOMA
METASTÁSI-
CO BRAF NO
MUTADO
VII
METÁSTASIS
EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
CENTRAL
VIII
MELANOMA
OLIGOME-
TASTÁSICO
IX
MELANOMA
OCULAR
X
ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
PACIENTE CON
MELANOMA
XI
MANEJO DE
TOXICIDADES
47
BIBLIOGRAFÍA
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CONTENIDO I
ABORDAJE
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COMITÉ DE
AUTORES MELANOMA
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ABREVIACIONES
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ANATOMOPA-
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MOLECULAR
INTRODUCCIÓN
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APARTADO 7. Wei IH, Healy MA, Wong SL. Surgical treatment options for stage IV melanoma. Surg Clin North Am. 2014;94(5):1075-89, ix. III
DE PALABRAS
CLAVE TRATAMIENTO
8. Deutsch GB, Flaherty DC, Kirchoff DD, Bailey M, Vitug S, Foshag LJ, et al. Association of Surgical Treatment, Systemic Therapy, and Survival in ADYUVANTE
Patients With Abdominal Visceral Melanoma Metastases, 1965-2014: Relevance of Surgical Cure in the Era of Modern Systemic Therapy. JAMA Surg.
CUESTIONARIO
DE SATISFACCIÓN 2017;152(7):672-8.
IV
9. National Comprehensive Cancer Network. Melanoma (Version 1.2017) 2017. Available from: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/ ENFERMEDAD
melanoma.pdf . LOCORRE-
GIONAL NO
RESECABLE
10. Coit DG, Thompson JA, Algazi A, Andtbacka R, Bichakjian CK, Carson WE, et al. Melanoma, Version 2.2016, NCCN Clinical Practice Guidelines in
Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2016;14(4):450-73.
V
11. Kidner TB, Yoon J, Faries MB, Morton DL. Preoperative imaging of pulmonary metastases in patients with melanoma: implications for minimally invasive TTO. SISTÉMI-
CO EN MELA-
techniques. Arch Surg. 2012;147(9):871-4. NOMA METAS-
TÁSICO BRAF
MUTADO
12. He M, Lovell J, Ng BL, Spillane J, Speakman D, Henderson MA, et al. Post-operative survival following metastasectomy for patients receiving BRAF
inhibitor therapy is associated with duration of pre-operative treatment and elective indication. J Surg Oncol. 2015;111(8):980-4.
VI
TTO. SIS-
13. Klemen ND, Feingold PL, Goff SL, Hughes MS, Kammula US, Yang JC, et al. Metastasectomy Following Immunotherapy with Adoptive Cell Transfer for TÉMICO EN
MELANOMA
Patients with Advanced Melanoma. Ann Surg Oncol. 2017;24(1):135-41. METASTÁSI-
CO BRAF NO
MUTADO
VII
METÁSTASIS
EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
CENTRAL
VIII
MELANOMA
OLIGOME-
TASTÁSICO
IX
MELANOMA
OCULAR
X
ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
PACIENTE CON
MELANOMA
XI
MANEJO DE
TOXICIDADES
48
CAPÍTULO IX
MELANOMA OCULAR
Dr. Josep Mª Piulats Rodríguez
CONTENIDO I
ABORDAJE
MULTIDIS-
CIPLINAR:
COMITÉ DE
MELANOMA
AUTORES
76. ¿TIENE EL MELANOMA UVEAL PEOR PRONÓSTICO QUE EL MELANOMA CUTÁNEO?
II
ABREVIACIONES
DIAGNÓSTICO
ANATOMOPA-
TOLÓGICO Y
El último análisis de la base de datos del Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) de los pacientes diagnosticados de melanoma cutáneo MOLECULAR
INTRODUCCIÓN
y uveal (recogidos entre 1988 y 2010) muestra que, a los 5 años, la supervivencia relativa es peor para los pacientes con melanoma uveal (78 %)
que con melanoma cutáneo (89 %) (1). Sin embargo, un estudio americano con varios centros demuestra que, una vez aparece la diseminación
APARTADO
III
DE PALABRAS
CLAVE
metastásica, la supervivencia media de los pacientes con melanoma uveal no es diferente de la de los pacientes con melanoma cutáneo (2); TRATAMIENTO
ADYUVANTE
si bien es cierto que este estudio se realizó previamente a la aparición de terapias que impactan sobre la SG de los pacientes con melanoma
CUESTIONARIO cutáneo, como son la terapia dirigida contra las mutaciones de BRAF y la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control.
DE SATISFACCIÓN
IV
ENFERMEDAD
LOCORRE-
GIONAL NO
RESECABLE
77. ¿PRESENTA EL MELANOMA UVEAL MUTACIONES EN BRAF EN UN ALTO PORCENTAJE

V
COMO EN EL CASO DEL MELANOMA CUTÁNEO? TTO. SISTÉMI-
CO EN MELA-
NOMA METAS-
TÁSICO BRAF
MUTADO
VI
Las alteraciones genéticas más frecuentes en el melanoma uveal son las mutaciones en GNAQ/GNA11, las cuales están presentes en un 80 TTO. SIS-
TÉMICO EN
% de los pacientes (3, 4). Estas mutaciones activan de forma mantenida la vía de las MAPK y en consecuencia se produce un aumento de la MELANOMA
METASTÁSI-
proliferación celular (3, 4). La presencia de una de estas dos mutaciones no condiciona un peor pronóstico, como sucede en algunas de las CO BRAF NO
MUTADO
otras alteraciones genéticas de esta enfermedad, que se explican más adelante.
VII
METÁSTASIS
EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
CENTRAL
78. ¿EXISTEN GRUPOS DE PACIENTES CON CARACTERÍSTICAS MOLECULARES QUE

VIII
SELECCIONAN GRUPOS DE MEJOR O PEOR PRONÓSTICO? MELANOMA
OLIGOME-
TASTÁSICO
Estudios citogenéticos recientes han demostrado que la presencia de monosomía en el cromosoma 3 es un valioso marcador pronóstico que
IX
empeora cuando además se asocian polisomías de los cromosomas 1, 6 y 8, o pérdidas en los cromosomas 1, 6, 8 y 9 (5). La monosomía del MELANOMA
OCULAR
cromosoma 3 está asociada con una reducción notable de la supervivencia. Cuando se asocia a la polisomía del cromosoma 8, disminuye aún
más la supervivencia y se asocia a otros factores de mal pronóstico como el diámetro basal grande, la afectación de cuerpo ciliar, la presencia
de células epitelioides, el mayor número de mitosis y los patrones vasculares en red (5). X
ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
Estudios recientes han asociado la monosomía del cromosoma 3 con mutaciones en el gen BAP1, que se encontraría mutado en más del 50 % MIENTO DEL
PACIENTE CON
MELANOMA
de los melanomas diseminados, y la presencia de esta mutación condiciona un mal pronóstico (6). Los estudios basados en perfiles de expresión
genética dividen el melanoma en Clase 1 y Clase 2, siendo el primero de muy buen pronóstico y el segundo de muy mal pronóstico (7).
XI
MANEJO DE
TOXICIDADES
49
¿PREGUNTAS SOBRE EL MELANOMA? 101 RESPUESTAS CLAVE CAPITULO IX
79. ¿ES LA ENUCLEACIÓN EL MEJOR TRATAMIENTO DEL MELANOMA UVEAL?
CONTENIDO I
ABORDAJE
MULTIDIS-
La enucleación fue la técnica más utilizada en el pasado para el tratamiento del melanoma uveal primario. Sin embargo, con la incorporación de CIPLINAR:
COMITÉ DE
AUTORES diferentes alternativas de tratamiento (láser, termoterapia transpupilar, terapia fotodinámica, braquiterapia oftálmica, radioterapia externa, MELANOMA
exorresección y endorresección) aisladas o asociadas entre sí, ha ido adquiriendo cada vez menor protagonismo. Las indicaciones actuales para
ABREVIACIONES
la enucleación incluirían: melanomas no susceptibles de tratamiento conservador (o fracaso de los mismos), que por su elevado tamaño ocupan II
DIAGNÓSTICO
la mayor parte de las estructuras oculares, ojos ciegos o dolorosos por glaucoma secundario grave, invasión del nervio óptico, y extensión ANATOMOPA-
TOLÓGICO Y
extraescleral (8, 9). MOLECULAR
INTRODUCCIÓN
La braquiterapia epiescleral consiste en la aplicación de una fuente radioactiva en la base escleral del tumor intraocular. La aproximación
APARTADO
DE PALABRAS de la fuente de irradiación al tumor hace que se consiga la dosis adecuada para el tratamiento del melanoma, minimizando la de los tejidos III
CLAVE TRATAMIENTO
adyacentes en comparación con la radioterapia externa convencional. Es la forma de radioterapia más ampliamente disponible como tratamiento ADYUVANTE
CUESTIONARIO
del melanoma y la alternativa más común a la enucleación. Sus resultados respecto a la supervivencia de los pacientes han demostrado ser
DE SATISFACCIÓN
similares a los publicados para la enucleación y la radioterapia con partículas cargadas (10, 11). Este procedimiento es complejo y, según las
recomendaciones de la American Brachytherapy Society Ophthalmic Oncology Task Force (ABS-OOTF) (10) y de las «Uveal Melanoma National IV
ENFERMEDAD
Guidelines» del Reino Unido (11), se aconseja que se realice en centros especializados con experiencia en braquiterapia oftálmica. Estos centros LOCORRE-
GIONAL NO
RESECABLE
deben incluir un equipo de personal especializado: cirujano, oncólogo radioterapeuta y radiofísico con formación en braquiterapia epiescleral.
V
TTO. SISTÉMI-
CO EN MELA-
NOMA METAS-
TÁSICO BRAF
MUTADO
80. ¿SE BENEFICIAN LOS PACIENTES DE MELANOMA UVEAL CON METÁSTASIS HEPÁTICAS DEL
VI
TRATAMIENTO DIRIGIDO AL HÍGADO? TTO. SIS-
TÉMICO EN
MELANOMA
METASTÁSI-
CO BRAF NO
MUTADO
La afectación hepática está presente en un 90 % de los pacientes que desarrollan metástasis y puede ser la única localización de la enfermedad
VII
hasta en un 60 % de los casos, por lo que en esta situación se han explorado tratamientos locales en varias series clínicas (12, 13), y también METÁSTASIS
EN EL SISTE-
existen varias series quirúrgicas retrospectivas. En estos trabajos, la supervivencia observada varía entre los 27 y los 38 meses (14). Los MA NERVIOSO
CENTRAL
pacientes con mayor supervivencia fueron aquellos con un tiempo largo hasta la recidiva sistémica, con metástasis hepáticas únicas y de
tamaño pequeño. Por otra parte, no queda claro si el aparente beneficio es por el perfil del paciente seleccionado o por la cirugía en sí misma.
Otros tratamientos hepáticos locales son la radiofrecuencia, la quimioterapia intra-arterial hepática (hepatic arterial infusion, HAI), la perfusión VIII
MELANOMA
hepática aislada (isolated hepatic perfusion, IHP) y la inmunoembolización y quimioembolización, entre otros. Estos tratamientos intentan OLIGOME-
TASTÁSICO
administrar la quimioterapia localmente, lo que permite una alta exposición del fármaco en el hígado. La European Organisation for Research
and Treatment of Cancer (EORTC) ha publicado recientemente los resultados de un estudio que aleatorizaba a los pacientes con enfermedad
exclusivamente hepática a recibir fotemustina intravenosa frente a HAI (15). No se observaron diferencias en la SG, que fue de 14,6 meses en
IX
la rama de HAI frente a 13,8 meses en la rama de tratamiento convencional (HR = 1,09; IC del 95 %, 0,79-1,50; p = 0,590), por lo que la HAI no MELANOMA
OCULAR
puede ser recomendada fuera de un ensayo clínico. La IHP se ha explorado en un ensayo clínico de fase III que incluía también pacientes con
melanoma cutáneo de afectación exclusivamente hepática (16). En este estudio se utilizaba la técnica de IHP Chemosat® que se comparaba
con el mejor tratamiento a criterio del investigador. La SLP hepática fue de 8 meses en la rama de IHP y de 1,6 meses en la rama estándar (HR = X
ESTADIFICA-
0,35; IC del 95 %, 0,23-0,54; p < 0,001). A pesar de esto, no se observaron diferencias en SG, que fue de 9,8 y 9,9 meses respectivamente (HR = CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
1,08; IC del 95 %, 0,69-1,68; p = 0,740) (16). Actualmente se está organizando un ensayo clínico de fase III con IHP Chemosat® en pacientes con PACIENTE CON
MELANOMA
melanoma uveal metastásico exclusivamente NCT02678572. En general, los tratamientos locorregionales no han demostrado un aumento
de supervivencia, por lo que no está indicado recurrir a ellos fuera de un ensayo clínico según la evidencia de la que disponemos actualmente.
XI
MANEJO DE
TOXICIDADES
50
81. ¿ES LA QUIMIOTERAPIA UN TRATAMIENTO ACTIVO EN PACIENTES CON MELANOMA

UVEAL METASTÁSICO?
CONTENIDO I
ABORDAJE
MULTIDIS-
CIPLINAR:
COMITÉ DE
MELANOMA
AUTORES
Otra característica del melanoma uveal diseminado es que se trata de una enfermedad quimiorresistente, como lo demuestra la tasa de
respuestas que van del 0 al 15 % en los pocos estudios de fase II realizados (17). No existe evidencia alguna de ningún tratamiento que
prolongue la mediana de supervivencia que en estos estudios es de 7 a 12 meses, con solo un 15 % de pacientes vivos en el primer año. La II
ABREVIACIONES
DIAGNÓSTICO
mayoría de los tratamientos sistémicos han sido extrapolaciones de la experiencia en melanoma cutáneo. Los agentes quimioterapéuticos más ANATOMOPA-
TOLÓGICO Y
utilizados han sido la dacarbacina, fotemustina y temozolomida. Pero también se han realizado estudios de agentes más modernos como el MOLECULAR
INTRODUCCIÓN
ácido docosahexaenoico-paclitaxel y vincristina liposomal. Recientemente se ha publicado la experiencia en el Instituto Catalán de Oncología,
APARTADO
que incluye 23 pacientes que no recibieron ningún tratamiento oncológico activo (18). Los pacientes que recibieron quimioterapia estándar
DE PALABRAS III
CLAVE vivieron 10,83 meses de media y los pacientes que recibieron mejor tratamiento de soporte, 8,03 meses. Estas pequeñas diferencias parecen TRATAMIENTO
ADYUVANTE
estar más relacionadas con las características basales de los pacientes que no recibieron quimioterapia, ya que se trata de un grupo de pacientes
CUESTIONARIO
DE SATISFACCIÓN
con peor estado general y edad más avanzada (18).
IV
ENFERMEDAD
LOCORRE-
GIONAL NO
RESECABLE
82. ¿LAS TERAPIAS DIRIGIDAS CONTRA LA ACTIVACIÓN DE LAS MAPK HAN DEMOSTRADO V
SER EFECTIVAS EN MELANOMA UVEAL METASTÁSICO? TTO. SISTÉMI-
CO EN MELA-
NOMA METAS-
TÁSICO BRAF
MUTADO
VI
Bloquear la MAPK se plantea como una diana atractiva en esta enfermedad al ser ésta una de las vías activadas por las mutaciones en GNAQ/ TTO. SIS-
TÉMICO EN
GNA11. Se han realizado ya estudios con selumetinib, un inhibidor de la fosforilación de las MAPK. Disponemos de resultados de un ensayo MELANOMA
METASTÁSI-
de fase II en el que los pacientes fueron aleatorizados a selumetinib frente a quimioterapia (19). Estos resultados prometedores se han visto CO BRAF NO
MUTADO
truncados tras declararse recientemente que en el estudio SUMIT, un ensayo de fase III que tenía que confirmar estos resultados, no se han
observado diferencias entre dacarbacina y dacarbacina con selumetinib, en respuestas y en SLP (20). Otras terapias dirigidas exploradas en VII
METÁSTASIS
melanoma uveal son sunitinib, bevacizumab, sorafenib, trametinib e imatinib. Todos ellos con resultados pobres que no aseguran estudios EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
posteriores. La razón de estos pobres resultados puede ser que ninguno de los fármacos utilizados bloquee directamente GNAQ/GNA11, CENTRAL
sino vías de señalización que están bastante por debajo. Actualmente conocemos que GNAQ/GNA11 no solo activa MAPK, sino también
otras como la proteína cinasa B (AKT), proteína cinasa C (PKC) y la proteína asociada a Yes 1 (YAP1) (3, 4, 21). Actualmente están en marcha
VIII
ensayos clínicos combinando fármacos que bloquean al menos 2 de estas vías. NCT01430416, NCT02601378, NCT01801358, NCT01979523, MELANOMA
OLIGOME-
NCT02697630, NCT02273219, NCT03207347, NCT03297424. TASTÁSICO
IX
MELANOMA
OCULAR
83. ¿ES EL MELANOMA UVEAL UN TUMOR INMUNOGÉNICO COMO ES
EL MELANOMA CUTÁNEO?
X
ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
PACIENTE CON
MELANOMA
La inmunoterapia con nuevos agentes inmunomoduladores con anticuerpos que bloquean el CTLA-4, o la PD-1, son ya estándar en el
tratamiento del melanoma cutáneo diseminado. Los pacientes con melanoma uveal diseminado fueron excluidos sistemáticamente de los XI
MANEJO DE
ensayos clínicos en melanoma. La poca evidencia disponible viene de revisiones de programas de uso compasivo y de dos ensayos clínicos de TOXICIDADES
fase II con un anticuerpo anti-CTLA-4, ipilimumab. Un primer ensayo del grupo alemán Dermatologic Cooperative Oncology Group (DeCOG)
utilizó ipilimumab a dosis de 3 mg/kg en una población mayoritariamente pre-tratada (22). Los resultados fueron decepcionantes con una SG
de 6,8 meses (IC del 95 %, 3,7-8,1). Un segundo estudio llevado acabo por el GEM utilizó el mismo fármaco a la dosis de 10 mg/kg en primera
línea de tratamiento (23). En este caso los resultados fueron mejores, con una SG de 10 meses y un 48,5 % de pacientes vivos al año. Hasta un
25 % de los pacientes seguían vivos a los 2 años de iniciar el tratamiento. Series retrospectivas de pacientes tratados con anti-PD-1 no están
demostrando actividad relevante en esta enfermedad (24). Esto se debe a la baja carga mutacional de esta enfermedad, así como a la baja
expresión de PD-L1 comparado con el melanoma cutáneo. Estudios con combinaciones de anti-CTLA-4 con anti-PD-1 están demostrando
algo más de actividad que las monoterapias de uno u otro, pero los ensayos están todavía en marcha y no se dispone de resultados finales para
realizar recomendaciones.
51
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IV
ENFERMEDAD
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RESECABLE
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TTO. SISTÉMI-
CO EN MELA-
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TÁSICO BRAF
MUTADO
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MELANOMA
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CO BRAF NO
MUTADO
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VII
15. Leyvraz S, Piperno-Neumann S, Suciu S, Baurain JF, Zdzienicki M, Testori A, et al. Hepatic intra-arterial versus intravenous fotemustine in patients with METÁSTASIS
EN EL SISTE-
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CENTRAL
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jco20123015_suppl8570. 2012;30(15):8570-. VIII
MELANOMA
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IX
MELANOMA
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20. Media A. AstraZeneca provides update on selumetinib in uveal melanoma: @astrazeneca; 2017 [Available from: https://www.astrazeneca.com/media- X
centre/press-releases/2015/astrazeneca-selumetinib-uveal-melanoma-oncology-22072015.html. ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
21. Feng X, Degese MS, Iglesias-Bartolome R, Vaque JP, Molinolo AA, Rodrigues M, et al. Hippo-independent activation of YAP by the GNAQ uveal PACIENTE CON
MELANOMA
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TOXICIDADES
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52
CAPÍTULO X
ESTADIFICACIÓN Y SEGUIMIENTO DEL PACIENTE CON MELANOMA
Dr. Eduardo Nagore Enguídanos y Dra. Virtudes Soriano Teruel
CONTENIDO I
ABORDAJE
MULTIDIS-
CIPLINAR:
COMITÉ DE
MELANOMA
AUTORES
84. ¿QUÉ PACIENTES TIENEN INDICACIÓN DE HACER UNA ESTADIFICACIÓN?
II
ABREVIACIONES
DIAGNÓSTICO
ANATOMOPA-
TOLÓGICO Y
Las pruebas de estadificación son un asunto de debate permanente en el que se tiene en consideración fundamentalmente el beneficio para MOLECULAR
INTRODUCCIÓN
el paciente y el coste para el sistema sanitario.
APARTADO
DE PALABRAS De acuerdo con estos parámetros, y sobre la base de las recomendaciones expuestas en las versiones más actualizadas de las guías de práctica III
CLAVE TRATAMIENTO
clínica disponibles en la actualidad (NCCN, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), alemana, británica, australiana y EORTC- ADYUVANTE
CUESTIONARIO
EADO), el único elemento común para todos los pacientes con melanoma es la anamnesis y la exploración física minuciosa (1-5). Esta última
DE SATISFACCIÓN
debe incluir un examen dermatológico que permita, además, el establecimiento del perfil de riesgo que tiene el paciente para el desarrollo de
segundas neoplasias cutáneas, incluidos los segundos melanomas. IV
ENFERMEDAD
LOCORRE-
GIONAL NO
En relación con las pruebas analíticas o de imagen, existe consenso en no realizar nada en los melanomas in situ. En los demás estadios, las RESECABLE
pruebas se modifican según el riesgo de recaída. Así, en los estadios localizados (I y II), aunque muchas guías no incluyen ninguna prueba, la guía
alemana, basada en una sistemática de búsqueda mucho más exhaustiva y minuciosa que las demás, sí que incluye la realización de ecografía V
TTO. SISTÉMI-
ganglionar locorregional (con la excepción del estadio IA) y una analítica con S100 (5). Esta misma guía diferencia el estadio IIC del resto de CO EN MELA-
NOMA METAS-
estadios localizados por su mayor riesgo de recaída y fallecimiento, incluso superior al estadio IIIA, por lo que lo equipara al estadio III, donde TÁSICO BRAF
MUTADO
hay un mayor consenso en la necesidad de realizar pruebas de imagen, al igual que en el estadio IV (5).
VI
TTO. SIS-
TÉMICO EN
MELANOMA
METASTÁSI-
CO BRAF NO
MUTADO
85. ¿CUÁLES SON LAS PRUEBAS QUE DEBEN HACERSE AL INICIO?

VII
METÁSTASIS
EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
CENTRAL
Además de la anamnesis y la exploración física, incluidos todos los territorios ganglionares palpables, así como una evaluación dermatológica,
se recomiendan pruebas de imagen diferentes según el estadio.
VIII
MELANOMA
La radiografía de tórax y la ecografía abdominal no se recomiendan en ninguna de las guías mencionadas para los estadios localizados. El resto OLIGOME-
TASTÁSICO
de pruebas, de acuerdo con el estadio, se detallan en la tabla siguiente (Tabla 3), si bien la S100 no se considera imprescindible en todos los
centros. La ecografía ganglionar locorregional se recomienda en todos los estadios, excepto en el IA (salvo cuando vaya a realizarse la BGC).
En dicha ecografía ganglionar han de incluirse todos los territorios posibles de drenaje, lo que tiene especial relevancia en los melanomas del
IX
tronco y de la cabeza, y debe realizarse antes de la BGC (5). MELANOMA
OCULAR
Merece la pena mencionar que el proceso de estadificación se adapta al resultado de la BGC dado que un resultado positivo clasifica al paciente
como estadio III, lo que indica la realización de pruebas. X
ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
PACIENTE CON
MELANOMA
XI
MANEJO DE
TOXICIDADES
53
¿PREGUNTAS SOBRE EL MELANOMA? 101 RESPUESTAS CLAVE CAPITULO X
Tabla 3. Pruebas de estadificación de acuerdo con el estadio (modificado de la Guía Alemana Pflugfelder A et al. (5).
Anamnesis,
exploración TAC (cervico-
física (incluida Ecografía toraco-
la valoración ganglionar abdomino-
CONTENIDO Estadio dermatológica) Analítica S100 LDH locorregional BGC pélvico) PET RMN cerebral I
ABORDAJE
MULTIDIS-
PET/TAC** CIPLINAR:
COMITÉ DE
AUTORES MELANOMA
0 + - - - - - - - -
IA + - - - - +/- (*) - - - II
ABREVIACIONES
DIAGNÓSTICO
IB + + + - + + - - - ANATOMOPA-
TOLÓGICO Y
MOLECULAR
IIA + + + - + + - - -
INTRODUCCIÓN
IIB + + + - + + - - -
APARTADO
DE PALABRAS IIC + + + + + + + + - III
CLAVE TRATAMIENTO
ADYUVANTE
III + + + + + NA + + + (IIIC/D)
CUESTIONARIO
DE SATISFACCIÓN IV + + + + + - + + +
IV
LDH: lactato deshidrogenasa; TAC: tomografía axial computarizada; PET: tomografía por emisión de positrones; RMN: resonancia ENFERMEDAD
LOCORRE-
GIONAL NO
magnética nuclear; BGC: biopsia del ganglio centinela. RESECABLE
Notas:
*La BGC también se indica en estadios IA si existen factores de riesgo, fundamentalmente la presencia de mitosis en melanomas con V
TTO. SISTÉMI-
al menos 0,8 mm, la satelitosis microscópica y la invasión vascular. El número mínimo de mitosis requeridas para su indicación en los CO EN MELA-
NOMA METAS-
TÁSICO BRAF
melanomas menores de 0,8 mm no está claro, aunque la presencia de al menos 2 mitosis parece bastante razonable. Con 0-1 mitosis se MUTADO
pueden discutir los riesgos y beneficios con el paciente para tomar la decisión.
VI
**El PET/TAC es la prueba que mejor rendimiento diagnóstico ha mostrado en la literatura, aunque este tema se analiza de forma más TTO. SIS-
TÉMICO EN
detallada más adelante. MELANOMA
METASTÁSI-
CO BRAF NO
MUTADO
VII
METÁSTASIS
EN EL SISTE-
86. ¿SON ÚTILES LOS MARCADORES SEROLÓGICOS? MA NERVIOSO
CENTRAL
VIII
MELANOMA
El melanoma es el cáncer cutáneo con mayor agresividad y capacidad de metastatizar tempranamente. Con las nuevas terapias se obtiene OLIGOME-
TASTÁSICO
mayor beneficio cuando la carga tumoral es menor. Los biomarcadores serológicos capaces de detectar la enfermedad precozmente pueden
ayudar a la mejoría de los tratamientos y también mejorar la eficacia de los mismos al identificar los pacientes de riesgo. Varios biomarcadores
serológicos han sido analizados siendo S100ß y LDH los más ampliamente utilizados en la práctica clínica (6). LDH es el biomarcador pronóstico
IX
más potente del melanoma diseminado, asociado a la carga tumoral. Por su significación pronóstica en los análisis multivariados ha sido MELANOMA
OCULAR
incluido en el sistema de estadificación del AJCC para pacientes con enfermedad estadio IV (7). Diferentes estudios han demostrado que
las concentraciones de la proteína S100ß se correlacionan con el pronóstico, siendo un factor independiente en análisis multivariado. Su
incremento en determinaciones seriadas se asocia con progresión y su disminución indica respuesta al tratamiento. Sin embargo, su capacidad X
ESTADIFICA-
de predicción está limitada debido a las tasas relativamente altas de falsos positivos (asociado a comorbilidades) y negativos (baja carga CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
tumoral), por lo que debido a la insuficiente sensibilidad diagnóstica y especificidad, este marcador no ha sido introducido ampliamente en PACIENTE CON
MELANOMA
las diferente guías (8). Otros biomarcadores con utilidad pronóstica para identificar las metástasis antes de la evidencia clínica de recaída y
objetivar la progresión precozmente durante el tratamiento se están estudiando. La biopsia líquida utilizando las células tumorales circulantes XI
(CTC), ADNct y ARNcmi, puede permitir un control dinámico de la enfermedad pudiendo detectar la progresión del tumor y alteraciones MANEJO DE
TOXICIDADES
genómicas y epigenómicas (9). Estas técnicas se están desarrollando y todavía no se disponen en la práctica habitual en el tratamiento del
melanoma.
54
87. ¿QUÉ OTRAS CARACTERÍSTICAS DEL PACIENTE SON IMPORTANTES?
CONTENIDO I
ABORDAJE
MULTIDIS-
Además del fenotipo cutáneo (ver pregunta 88), son relevantes el estado vital (ECOG), la edad del paciente y otras patologías asociadas que CIPLINAR:
COMITÉ DE
AUTORES puedan comprometer un posible tratamiento adyuvante o los procedimientos quirúrgicos. En conjunto, estos hechos pueden determinar una MELANOMA
actuación más conservadora, así como obviar la BGC.

II
ABREVIACIONES
Resulta imprescindible la recogida detallada de los antecedentes personales y familiares de otras neoplasias, tanto cutáneas como no cutáneas. DIAGNÓSTICO
ANATOMOPA-
Estas características son útiles tanto para identificar familias susceptibles para ofrecerles consejo genético o como para la toma de decisiones TOLÓGICO Y
MOLECULAR
INTRODUCCIÓN según la situación clínica de una neoplasia previa. También serán de utilidad para determinar posibles medidas preventivas posteriores. Las
neoplasias cutáneas per se aumentan el riesgo de melanomas y de otros cánceres cutáneos por lo que identifican al paciente como de alto
APARTADO
DE PALABRAS riesgo, y puede beneficiarse de un seguimiento dermatológico más estrecho. III
CLAVE TRATAMIENTO
ADYUVANTE
Por otra parte, ante la posibilidad de tratamientos posteriores, es relevante la recopilación de enfermedades con una base inmunológica y
CUESTIONARIO
DE SATISFACCIÓN otras patologías que puedan influir en los efectos secundarios asociados a las nuevas terapias.
IV
ENFERMEDAD
LOCORRE-
GIONAL NO
RESECABLE
88. ¿CUÁL ES LA RELEVANCIA DEL FENOTIPO DEL PACIENTE EN EL SEGUIMIENTO? V

TTO. SISTÉMI-
CO EN MELA-
NOMA METAS-
TÁSICO BRAF
MUTADO
En todo momento se debe tener presente que el paciente con melanoma tiene un riesgo mayor que el de la población general para el desarrollo
VI
de otras neoplasias. Entre estas, son especialmente frecuentes las cutáneas, en particular otros melanomas cutáneos. Por ello, y dado que las TTO. SIS-
TÉMICO EN
características fenotípicas cutáneas y la historia personal de exposición solar pueden modificar este riesgo, el paciente debe ser evaluado por MELANOMA
METASTÁSI-
un dermatólogo para adaptar el seguimiento cutáneo al perfil de riesgo. Son especialmente importantes para determinar el riesgo las siguientes CO BRAF NO
MUTADO
características cutáneas (por orden de importancia): el número de nevus clínicamente atípicos, el número de nevus comunes, el color del pelo,
el fototipo, la presencia de efélides, la presencia de queratosis actínicas y la presencia de lentigos solares. Además, los antecedentes personales VII
METÁSTASIS
de otros cánceres cutáneos no melanoma (carcinoma basocelular y carcinoma epidermoide) aumentan en gran manera este riesgo, además de EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
la historia personal de quemaduras graves (con ampollas) a lo largo de la vida (10). CENTRAL
Dado que el riesgo de otras neoplasias cutáneas no decrece con el tiempo, está justificado el seguimiento dermatológico de por vida de
los pacientes con melanoma. Además, los pacientes con múltiples nevus deben ser controlados en Unidades de Lesiones Pigmentadas que VIII
MELANOMA
dispongan de dermatoscopia digital para la correcta monitorización y detección precoz de melanomas en fases iniciales. Por otra parte, se OLIGOME-
TASTÁSICO
debe hacer hincapié en las medidas de prevención primaria, especialmente la evitación de las quemaduras solares así como en la necesidad de
autoexploración cutánea que incluya toda la superficie cutánea con una frecuencia mensual.
IX
A continuación se incluye una tabla (Tabla 4) con la frecuencia con la que se recomienda realizar el seguimiento dermatológico de los pacientes MELANOMA
OCULAR
con melanoma según sus características fenotípicas, y sus antecedentes personales y familiares (10).
X
ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
PACIENTE CON
MELANOMA
XI
MANEJO DE
TOXICIDADES
55
Tabla 4. Clasificación de los pacientes según el grupo de riesgo para desarrollar un melanoma (modificado de Salas Trejo D et al.(10)).
Grupo Intervalo
Incluye
de riesgo visitas clínicas
CONTENIDO I
Paciente con antecedente personal de melanoma o con un familiar de primer grado con melanoma y que no ABORDAJE
tenga ninguna de las siguientes características: MULTIDIS-
CIPLINAR:
- Más de 50 nevus COMITÉ DE
AUTORES
Bajo Anual MELANOMA
- Presencia de nevus atípicos
- Presencia de daño solar
II
ABREVIACIONES - Presencia fototipo claro/ pelirrojo DIAGNÓSTICO
ANATOMOPA-
TOLÓGICO Y
MOLECULAR
INTRODUCCIÓN
1) Paciente con antecedente personal de melanoma o con un familiar de primer grado con melanoma y que
Intermedio tenga alguna de las características mencionadas en el grupo anterior. Cada 6 meses
APARTADO 2) Pacientes con un número de nevus comprendido entre 50-100
DE PALABRAS III
CLAVE TRATAMIENTO
ADYUVANTE
Pacientes que presenta alguna de estas dos características:
CUESTIONARIO
DE SATISFACCIÓN Alto riesgo - Más de 100 nevus Cada 3-4 meses
- Múltiples nevus atípicos IV
ENFERMEDAD
LOCORRE-
GIONAL NO
RESECABLE
V
TTO. SISTÉMI-
89. ¿CUÁL ES EL VALOR DE LA ECOGRAFÍA REGIONAL Y DE TERRITORIOS GANGLIONARES? CO EN MELA-
NOMA METAS-
TÁSICO BRAF
MUTADO
VI
TTO. SIS-
La principal ventaja de la biopsia dirigida con ecografía previa a BGC es que hace innecesaria la realización de la BGC en aquellos casos en TÉMICO EN
MELANOMA
los que se detecta metástasis mediante la biopsia ecodirigida, lo que representa un 6-10 % de los casos (11-13). Esta medida tiene un valor METASTÁSI-
CO BRAF NO
demostrado en términos de coste-efectividad (12). MUTADO
Para el seguimiento, la ecografía regional es imprescindible puesto que mejora la sensibilidad para la detección de progresión locorregional VII
METÁSTASIS
ganglionar y, además, permite detectar metástasis subcutáneas locorregionales que pueden pasar desapercibidas en la exploración cutánea EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
convencional (14). En la pregunta 92 se describen las recomendaciones para su uso durante el seguimiento ganglionar locorregional. No CENTRAL
se debe olvidar que para el seguimiento ganglionar, en especial en el tronco y en la cabeza, es mandatorio incluir no solo los territorios
identificados durante la BGC sino todos los posibles, dado que el drenaje linfático puede haberse modificado tras dicha técnica al igual que
VIII
tras la linfadenectomía. MELANOMA
OLIGOME-
TASTÁSICO
IX
MELANOMA
90. ¿HAY QUE EXPLORAR EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL? OCULAR
X
ESTADIFICA-
El melanoma es el tercer tumor con mayor frecuencia metastásica en el SNC. El 7 % de los pacientes presentan afectación cerebral al inicio y CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
hasta un 60 % desarrollarán metástasis en el curso de la enfermedad. La SG media sin tratamiento es inferior a los 3 meses. Factores pronósticos PACIENTE CON
MELANOMA
asociados a la mejoría en la supervivencia son: enfermedad resecable o tratable con radiocirugía, no enfermedad extracraneal, LDH normal y
buen estado general (15). Aunque no hay consenso general sobre la realización de RM del SNC en el seguimiento, ni a qué pacientes. La Guía XI
MANEJO DE
Alemana recomienda en estadios IIIC y IV, la Suiza en estadios IIC- III, otras no recomiendan específicamente a pacientes asintomáticos (16). TOXICIDADES
En los pacientes con mayor riesgo de recidiva estadio III y IV, se debe realizar el estudio del SNC en la estadificación basal y previa a la cirugía
curativa de metástasis. El estudio cerebral debe realizarse con RM por su mayor especificidad y sensibilidad que el PET a nivel cerebral (17).
56
91. ¿CUÁL ES EL VALOR DE LA PET-TC?
CONTENIDO I
ABORDAJE
MULTIDIS-
La utilización de la PET-TC en pacientes con melanoma es controvertido y plantea cuestiones: si supone una ventaja sobre otros métodos CIPLINAR:
COMITÉ DE
AUTORES diagnósticos y en qué momento debe realizarse. En la PET, los focos de hipercaptación no siempre son debidos a patología tumoral (proceso MELANOMA
inflamatorio/infeccioso), por otro falsos negativos (niveles elevados de glucosa endógena, lesión de tamaño pequeño, localización), presenta
ABREVIACIONES
la ventaja de valorar todo el cuerpo, en múltiples análisis ha mostrado alta sensibilidad y especificidad (superior al 80 %) en la detección II
DIAGNÓSTICO
de enfermedad a distancia fundamentalmente en estadios III-IV; además puede identificar segundos tumores modificando el manejo de los ANATOMOPA-
TOLÓGICO Y
pacientes (14). En un metaanálisis de 74 estudios que valoró el uso de ecografía, TAC, PET y PET-TC en la estadificación y seguimiento del MOLECULAR
INTRODUCCIÓN
melanoma, la ecografía fue superior para detectar afectación ganglionar y la PET-TC fue superior a las demás pruebas de imagen para la
detección de metástasis a distancia (14). La cuestión de cuándo realizarlo ha mostrado utilidad en la estadificación en pacientes con riesgo
APARTADO
III
DE PALABRAS de enfermedad a distancia (IIC-III), ante posible recidiva y re-estadificación en recidiva, y en pacientes en estadio IV candidatos a resección TRATAMIENTO
CLAVE
ADYUVANTE
con intención curativa. Dado que esta exploración el TC se realiza sin contraste no excluye su realización con contraste en el estudio basal, y
CUESTIONARIO la utilidad de la TAC con contraste en el seguimiento de la enfermedad (18).
DE SATISFACCIÓN
IV
ENFERMEDAD
LOCORRE-
GIONAL NO
RESECABLE
92. ¿SE DEBE MODIFICAR EL SEGUIMIENTO POR LOS NUEVOS TRATAMIENTOS?

V
TTO. SISTÉMI-
CO EN MELA-
NOMA METAS-
TÁSICO BRAF
MUTADO
Hasta hace pocos años la detección temprana de la recurrencia presentaba escaso impacto en la supervivencia por no disponer de tratamientos
efectivos. Con la llegada de los nuevos fármacos inmunoterápicos y las terapias dirigidas, la detección de la recurrencia de la enfermedad VI
TTO. SIS-
precozmente sí puede suponer una mayor efectividad de las nuevas opciones terapéuticas con mejoría en la supervivencia (19), por lo que en TÉMICO EN
MELANOMA
los pacientes con alto riesgo de recidiva (estadio IIC, III, IV NED) se debe implementar el seguimiento para iniciar el tratamiento con menor METASTÁSI-
CO BRAF NO
MUTADO
carga tumoral. El 90 % de las recidivas ocurren en los primeros 5 años, realizando ecografía de las cuencas de drenaje y TC corporal total 2
veces al año alternándolas (1). A continuación se incluye una tabla (Tabla 5) sobre el seguimiento del melanoma según el estadio, y teniendo en
VII
cuenta la valoración clínica, la exploración física y el intervalo. METÁSTASIS
EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
Tabla 5. Seguimiento del melanoma (1, 16, 20-23). CENTRAL
Valoración clínica VIII

PET-TC
Estadio Exploración física Ecografía ganglionar TC corporal total MELANOMA
RM SNC OLIGOME-
Intervalo TASTÁSICO
- 12 meses
M in situ - c/6 meses si múltiples nevus y/o historia No No No
IX
personal o familiar de melanoma MELANOMA
OCULAR
- c/ 6 meses x 5 años Opcional: una vez al año

IA-B No No
- c/ 12 meses posteriormente o en base exploración clínica
X
ESTADIFICA-
- c/ 6 meses x 5 años Opcional: c/ 6 meses x 5 años CIÓN Y SEGUI-
IIA No No MIENTO DEL
- c/ 12 meses posteriormente o en base exploración clínica PACIENTE CON
MELANOMA
- C/ 6 meses x 5 años C/6 meses x 5 años

IIB-IIC/IIIA Basal PET-TC basal XI
- c/12 meses o en base exploración clínica MANEJO DE
TOXICIDADES
C/ 3 meses x 2 años
C/ 6 meses x 5 años
IIIB-D C/ 6 meses x 3-5 años C/ 6 meses x 5 años BASAL
o en base exploración clínica
C/ 12 meses
C/ 3 meses x 3 años C/ 3 meses x 1 año

BASAL
IV NED C/ 6 meses 4-5 años En base exploración clínica C/ 6 meses 2-5 años
Previo Cir. metástasis
C/ 12 meses C/12 meses
PET-TC: tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada, RM: resonancia magnética, SNC: sistema nervioso central,
TC: tomografía computarizada.
57
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DIAGNÓSTICO
ANATOMOPA-
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DE PALABRAS III
CLAVE TRATAMIENTO
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DE SATISFACCIÓN
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ENFERMEDAD
LOCORRE-
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RESECABLE
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TTO. SISTÉMI-
CO EN MELA-
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MUTADO
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TTO. SIS-
TÉMICO EN
MELANOMA
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MUTADO
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METÁSTASIS
EN EL SISTE-
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VIII
17. Bochev P, Klisarova A, Kaprelyan A, Chaushev B, Dancheva Z. Brain metastases detectability of routine whole body (18)F-FDG PET and low dose CT MELANOMA
OLIGOME-
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ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
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MELANOMA
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MANEJO DE
TOXICIDADES
23. Davidson M, Lorigan P, Larkin J. High-risk cutaneous melanoma follow-up: time for more intensive surveillance? Melanoma Management. 2014;1(1):7-10.
58
CAPÍTULO XI
MANEJO DE TOXICIDADES
Dr. Alfonso Berrocal Jaime, Dra. Cécile Chiarri Toumet, Dr. Rafael Payá Serrano y Dra. Lucía Ruiz Sánchez
CONTENIDO I
ABORDAJE
MULTIDIS-
CIPLINAR:
COMITÉ DE
MELANOMA
AUTORES
93. ¿QUÉ TOXICIDAD SE ESPERA CON LOS INHIBIDORES DE BRAF/MEK?
II
ABREVIACIONES
DIAGNÓSTICO
ANATOMOPA-
TOLÓGICO Y
Si bien los inhibidores de BRAF/MEK muestran pocas diferencias entre ellos en cuanto a eficacia, los perfiles de toxicidad son distintos y esto MOLECULAR
INTRODUCCIÓN
permite acomodar las terapias a las necesidades del paciente. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia son erupción cutánea,
fatiga, artralgias, diarrea y alteración de las enzimas hepáticas. De forma diferencial, vemurafenib y cobimetinib se asocian a mayor incidencia
APARTADO
III
DE PALABRAS
CLAVE
de fotosensibilidad, y dabrafenib y trametinib a pirexia (1-4). Hay que tener en cuenta la posible interacción entre inhibidores de BRAF y TRATAMIENTO
ADYUVANTE
radioterapia, que puede conducir a un incremento significativo de la radiodermitis e incluso de otras toxicidades. Las guías de consenso del
CUESTIONARIO grupo ECOG recomiendan suspender el tratamiento 3 días antes y después del tratamiento con radiación en la radioterapia fraccionada
DE SATISFACCIÓN
convencional, y un día antes y después en la estereotáctica (5).
IV
ENFERMEDAD
Los inhibidores de MEK, como grupo farmacológico, son relativamente poco tóxicos y presentan las reacciones adversas habituales de otras LOCORRE-
GIONAL NO
RESECABLE
terapias dirigidas, como erupción cutánea, fatiga y diarrea. Dentro de las toxicidades específicas de grupo tenemos la toxicidad ocular (6). Esta
suele ocurrir como retinopatía serosa central pero pueden observarse otras, como la trombosis de la vena retiniana central. Más infrecuentes
son el edema periférico, la elevación de creatinfosfocinasa (CPK), el síndrome de cabeza caída y la disfunción ventricular izquierda (7, 8). Por V
TTO. SISTÉMI-
contra, la asociación de inhibidor de MEK a los inhibidores de BRAF es capaz de reducir las toxicidades cutáneas más graves, especialmente la CO EN MELA-
NOMA METAS-
TÁSICO BRAF
aparición de carcinomas epidermoides (9). MUTADO
VI
TTO. SIS-
TÉMICO EN
MELANOMA
METASTÁSI-
CO BRAF NO
94 ¿CÓMO SE MANEJA LA TOXICIDAD DE LOS INHIBIDORES DE BRAF/MEK? MUTADO
VII
METÁSTASIS
EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
La mayor parte de las toxicidades derivadas de la inhibición de BRAF/MEK, aunque pueden llegar a ser molestas para el paciente, solo en casos CENTRAL
excepcionales suponen una amenaza para la vida. De forma general, ante la presencia de toxicidad de grado igual o superior a 2 interrumpiremos
el tratamiento con los inhibidores hasta la recuperación de la toxicidad a la par que administramos tratamiento sintomático. Una vez la toxicidad VIII
es de grado cero, se reintroduce el tratamiento y, si recurre, se pasan a las reducciones de dosis de un 25 % cada vez. Tras haber reducido un MELANOMA
OLIGOME-
50 %, no tiene sentido farmacológico hacer mayores reducciones y se puede probar intercambiar de combinación de inhibidor de BRAF/MEK TASTÁSICO
ya que las toxicidades no se reproducen entre unos y otros (1-4, 10).
Durante el tratamiento con inhibidores de BRAF/MEK el paciente debe ser visto mensualmente con una analítica completa que incluya los IX
MELANOMA
parámetros susceptibles de alterarse. La visita dermatológica debe ser mensual los primeros meses del tratamiento ya que es en éstos donde OCULAR
se concentran las toxicidades cutáneas, pudiéndose espaciar los controles posteriormente (10).
X
ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
PACIENTE CON
MELANOMA
95 ¿QUÉ TOXICIDAD TIENE LA INMUNOTERAPIA Y CÓMO SE MANEJA?
XI
MANEJO DE
TOXICIDADES
La inmunoterapia se asocia a diferentes toxicidades de tipo autoinmunitario, que son fenómenos inflamatorios derivados de la activación de la
respuesta inmune. Las más frecuentes afectan a la piel, el aparato digestivo, el hígado y las glándulas endocrinas. Los algoritmos diagnósticos y
terapéuticos están claramente establecidos, lo que facilita en gran manera su manejo (11). Existe una cinética característica de aparición de estas
toxicidades, siendo las más precoces las cutáneas y gastrointestinales, y las endocrinológicas las más tardías. Estos efectos generalmente son
moderados pero deben tratarse de forma adecuada, ya que en ocasiones pueden ser graves e incluso mortales (11, 12). Como regla general, si
la toxicidad es leve se manejará de forma sintomática, y si es de grado 2 o superior requerirá de tratamiento inmunosupresor. Otras toxicidades
59
¿PREGUNTAS SOBRE EL MELANOMA? 101 RESPUESTAS CLAVE CAPITULO XI
de estos fármacos no se relacionan directamente con fenómenos autoinmunes, como puede ser la astenia, muy frecuentemente notificada, o
las reacciones a la infusión. Un fenómeno a tener en cuenta es que con la generalización de estos tratamientos se están describiendo nuevas
toxicidades que no han sido notificadas anteriormente, por lo que en todo paciente que reciba estos tratamientos hay que estar alerta ante la
aparición de alguna toxicidad no descrita.
CONTENIDO I
ABORDAJE
MULTIDIS-
CIPLINAR:
COMITÉ DE
AUTORES MELANOMA
96 ¿CÓMO SE MANEJA LA COLITIS INDUCIDA POR EL TRATAMIENTO?

II
ABREVIACIONES
DIAGNÓSTICO
ANATOMOPA-
TOLÓGICO Y
MOLECULAR
INTRODUCCIÓN Con el uso de la inmunoterapia, las manifestaciones intestinales junto con las dermatológicas son las más frecuentes, sobre todo con los
inhibidores de CTLA-4, siendo la mayoría de carácter leve. Suelen presentarse en forma de diarrea, sangre y/o moco en las heces, dolor
APARTADO abdominal, náuseas, proctalgia o fiebre. Pueden aparecer incluso meses después de haber terminado el tratamiento. El mecanismo de toxicidad
DE PALABRAS III
CLAVE es autoinmune, por lo que el uso de corticoides y fármacos biológicos puede ser necesario. Ante la aparición de los síntomas, inicialmente TRATAMIENTO
ADYUVANTE
se deben descartar otras etiologías: infecciosas, isquémicas, post-radioterapia/quimioterapia, progresión de la enfermedad o enfermedad
CUESTIONARIO inflamatoria intestinal. Posteriormente, se actuará en función del grado de toxicidad (11, 12) (Tabla 6).
DE SATISFACCIÓN
Tabla 6. Grados de severidad de las manifestaciones intestinales debido al uso de la inmunoterapia (11, 12). IV
ENFERMEDAD
LOCORRE-
GIONAL NO
RESECABLE
Nivel de toxicidad Diarrea Colitis
Grado 1 < 4 deposiciones/día Asintomático V

TTO. SISTÉMI-
CO EN MELA-
NOMA METAS-
Dolor abdominal TÁSICO BRAF
Grado 2 4-6 deposiciones/día MUTADO
Moco o sangre en heces
VI
TTO. SIS-
≥ 7 deposiciones/día Dolor abdominal severo TÉMICO EN
Grado 3 Urgencia/incontinencia Alteración del hábito intestinal MELANOMA
METASTÁSI-
Hospitalización Signos de irritación peritoneal CO BRAF NO
MUTADO
Grado 4 Compromete la vida del paciente VII

METÁSTASIS
EN EL SISTE-
Grado 5 Muerte MA NERVIOSO
CENTRAL
En el caso del grado 1, no es necesario interrumpir el fármaco y se administrará el tratamiento sintomático con hidratación, loperamida y
VIII
medidas dietéticas, siempre con vigilancia muy estrecha. En el grado 2, se retrasará el tratamiento (hasta que los síntomas mejoren a grado MELANOMA
OLIGOME-
1) y se iniciará precozmente el tratamiento con prednisona (0,5-1 mg/kg). Si no hay mejoría en tres días, se recomienda consultar con el TASTÁSICO
gastroenterólogo y valorar si realizar una colonoscopia (11, 12) (Ver Figura 4).
B IX
MELANOMA
OCULAR
X
ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
PACIENTE CON
MELANOMA
Figura 4. A. Colitis de grado 3 con úlcera de la mucosa. Imagen tomada de Dougan M, Frontiers. XI
MANEJO DE
B. Colitis de grado 3. Imagen tomada de Slangen RM et al. (13, 14). TOXICIDADES
En los grados 3 y 4, iniciaremos corticoterapia intravenosa (metilprednisolona 1-2 mg/kg) y reposición hidroelectrolítica. Recomendamos
consultar con el gastroenterólogo e iniciar tratamiento anti-TNF α (infliximab 5 mg/kg peso cada 2 semanas); si no existe mejoría, valorar la
colectomía (12). Es importante destacar que, previo al uso de infliximab, se debe descartar una infección activa o latente, solicitando una prueba
de imagen que descarte abscesos o sepsis, así como serologías del virus de inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B, A y C, y detección de
interferón gamma o Mantoux.
60
En el caso de las terapias dirigidas (inhibidores de BRAF), la diarrea es también relativamente frecuente, 25 % con vemurafenib, 14 % con
dabrafenib y 24 % con la combinación dabrafenib/trametinib (10). Normalmente su curso es leve-moderado y debe tratarse sintomáticamente.
Se utilizará loperamida, medidas higiénico-dietéticas (retirar la lactosa, reposición de hidroelectrolitos) y ajuste de dosis si es necesario. Si los
síntomas persisten, siempre se deben descartar otras etiologías, como la infecciosa (10).
CONTENIDO I
ABORDAJE
MULTIDIS-
CIPLINAR:
COMITÉ DE
AUTORES MELANOMA
97 ¿CÓMO SE MANEJA LA HEPATOTOXICIDAD DEL TRATAMIENTO DEL MELANOMA?

II
ABREVIACIONES
DIAGNÓSTICO
ANATOMOPA-
TOLÓGICO Y
La hepatitis secundaria a ipilimumab ocurre en un 1-7 % de los pacientes, mientras que la debida a anti-PD-1 y a la terapia combinada se da en MOLECULAR
INTRODUCCIÓN
un 1-6 % y 30 % de los casos, respectivamente. Por lo general es asintomática y se detecta en una analítica rutinaria una elevación de la GPT
y/o GOT, con o sin elevación de la bilirrubina. Si la elevación de las transaminasas es menos de 3 veces el valor normal, se puede continuar con
APARTADO
DE PALABRAS el tratamiento, descartar otras causas (solicitar serología de hepatitis A, B, C y citomegalovirus) y retirar el alcohol de la dieta. Si la elevación es III
CLAVE TRATAMIENTO
de entre 3 y 5 veces respecto los valores normales, se debe retrasar el tratamiento y valorar iniciar el tratamiento con prednisolona a 1-2 mg/ ADYUVANTE
CUESTIONARIO kg intravenosa, y realizar una pauta de descenso cuando las cifras se hayan normalizado. En el caso de que las transaminasas estén elevadas
DE SATISFACCIÓN
entre 5 y 20 veces respecto su valor normal, lo recomendado es iniciar los corticoides inmediatamente y valorar la suspensión definitiva del
IV
tratamiento (12). Por encima de 20 veces el valor normal, el tratamiento debe ser suspendido permanentemente (podría producirse fallo ENFERMEDAD
LOCORRE-
hepático). GIONAL NO
RESECABLE
La hepatoxicidad con el uso de vemurafenib se da en el 13 % de los pacientes; aunque su curso es asintomático, hay descritos casos de fallo
hepático fulminante cuando es utilizado en combinación con radioterapia. Se deben realizar determinaciones de función hepática antes y V
TTO. SISTÉMI-
durante el tratamiento (mensualmente). Una vez detectada la alteración de la función hepática, se debe reducir la dosis o incluso interrumpir CO EN MELA-
NOMA METAS-
el tratamiento (ver Tabla 7) (10). También se ha descrito la posibilidad de cambiar de vemurafenib a dabrafenib, puesto que con este último la TÁSICO BRAF
MUTADO
hepatotoxicidad es menos frecuente (10).
VI
Tabla 7. Control de toxicidad con inhibidores de BRAF/MEK (11, 12) TTO. SIS-
TÉMICO EN
MELANOMA
METASTÁSI-
• FA ≥ 2,5 x ULN CO BRAF NO
• Repetir analítica en 48-72 horas MUTADO
• GPT o GOT ≥ x ULN
Grado 1 • Retirar alcohol y medicación concomitante hepatotóxica
• Bilirrubina ≥ ULN - 1,5 x ULN
• Considerar reducir la dosis si no se resuelve
(a expensas de la directa) VII
METÁSTASIS
EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
CENTRAL
• Suspender inh. BRAF hasta volver al grado 1, mantener inh. MEK
• FA ≥ 2,5 x ULN
• Si no mejora, suspender inh. MEK
• GPT o GOT ≥ x ULN
Grado 2 • Descartar: infecciones, alcohol, autoinmunidad VIII
• Bilirrubina ≥ 1,5 x ULN
• Una vez en grado 1: reiniciar inh. MEK pero reducir inh. BRAF MELANOMA
• INR ≥ 1,5 (a expensas de la directa) OLIGOME-
• Considerar cambio a dabrafinib TASTÁSICO
• Suspender el tratamiento permanentemente

IX
• GPT, GOT o FA ≥ 5 x ULN • Considerar ingreso hospitalario MELANOMA
• Bilirrubina ≥ 3 x ULN • Investigar otras causas OCULAR
Grado 3
• INR ≥ 2,5 • Monitorizar cada 24-72 horas
• Signos de fallo hepático • Cuando pase a grado 2: monitorizar 1 semana hasta que los
valores se estabilicen X
ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
FA: fosfatasa alcalina, GOT: transaminasa glutámico-oxalacética, GPT: transaminasa glutámico-pirúvica, INR: ratio internacional normalizado, PACIENTE CON
MELANOMA
ULN: límite superior de la normalidad, del inglés upper limit of normal.
XI
MANEJO DE
TOXICIDADES
61
98 ¿CUÁL ES LA TOXICIDAD CARDIACA Y CÓMO SE MANEJA?
CONTENIDO I
ABORDAJE
MULTIDIS-
El descenso de los valores de la fracción de eyección es el efecto secundario más importante (en el 7 % de los pacientes). Aproximadamente en CIPLINAR:
COMITÉ DE
AUTORES uno de cada 5 pacientes fue motivo de abandono del tratamiento con terapia dirigida. La mediana de tiempo de detección fue de 4 meses (1 a 7 MELANOMA
meses). Por este motivo se debe evaluar la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) antes de iniciar el tratamiento y posteriormente
ABREVIACIONES
al mes y, como mínimo, cada 3 meses o cuando esté clínicamente indicado. Otras herramientas ecocardiográficas (estudio de la deformación II
DIAGNÓSTICO
miocárdica o strain) o la determinación de troponinas (marcador de daño miocárdico) podrían permitir una detección más precoz de la disfunción ANATOMOPA-
TOLÓGICO Y
ventricular izquierda. La determinación de estas últimas antes de cada ciclo podría reducir el número de ecocardiogramas en el seguimiento. MOLECULAR
INTRODUCCIÓN
En los casos asintomáticos en los que la FEVI disminuya más del 10 % en relación con el estudio basal y presente valores inferiores al 40 %,
se debería interrumpir el tratamiento 2 semanas. Si en este periodo no se produce mejoría de la FEVI, se debe proceder a la interrupción
APARTADO
III
DE PALABRAS permanente. En los casos sintomáticos, la suspensión temporal sería de 4 semanas y solo se reiniciaría en el caso de quedar asintomático y el TRATAMIENTO
CLAVE
ADYUVANTE
descenso de la FEVI fuera < 10 % respecto al valor basal. Para la toxicidad cardiaca tampoco existen recomendaciones específicas, pero se ha
CUESTIONARIO sugerido realizar una fracción de eyección y electrocardiogramas (ECG) basales tras el primer mes y posteriormente cada 2 o 3 meses (10).
DE SATISFACCIÓN
Aunque su frecuencia de presentación es muy baja (< 1 %), la miocarditis es la afectación cardiaca más característica relacionada con el IV
ENFERMEDAD
tratamiento con inmunoterapia, siendo mayor con los dos fármacos en combinación (0,06 % frente al 0,27 %). En algunos casos se asocia a LOCORRE-
GIONAL NO
RESECABLE
miositis y rabdomiólisis. Dado que no se monitorizaron los niveles de troponina o los ECG de forma rutinaria en los ensayos, no se puede excluir
que la miocarditis subclínica pueda ser más frecuente. En los casos notificados, la miocarditis se caracterizó por un trastorno de la conducción
en el ECG y marcada elevación de troponinas con fracción de eyección preservada. Las miocarditis se diagnosticaron en una mediana de 17 V
TTO. SISTÉMI-
días después del primer tratamiento (10, 15). CO EN MELA-
NOMA METAS-
TÁSICO BRAF
MUTADO
Aunque la frecuencia de presentación es baja, dada su potencial gravedad y elevada mortalidad sería recomendable la obtención de un ECG
previo al tratamiento con determinación semanal de troponinas durante las 3 primeras semanas de tratamiento, especialmente en los casos VI
TTO. SIS-
de inmunoterapia combinada. Al diagnosticar la miocarditis se debe suspender el tratamiento con inmunoterapia e iniciar el tratamiento con TÉMICO EN
MELANOMA
corticoides a dosis elevadas (15). METASTÁSI-
CO BRAF NO
MUTADO
VII
METÁSTASIS
EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
CENTRAL
99 ¿CUÁL ES LA TOXICIDAD OCULAR Y CÓMO SE MONITORIZA?

VIII
MELANOMA
OLIGOME-
TASTÁSICO
Los inhibidores MEK, solos o en combinación con inhibidores BRAF, producen de forma característica como efecto de clase una retinopatía
transitoria, dosis y tiempo dependiente, que se inicia en la semana posterior a la administración de la primera dosis del tratamiento. Los
pacientes pueden presentar síntomas leves como visión borrosa, alteración de la percepción de los colores, sombras, metamorfopsias, ojo
IX
seco, hemorragias subconjuntivales, edema palpebral, o permanecer asintomáticos (7). Se puede producir asimismo una afectación vascular MELANOMA
OCULAR
con oclusiones de vena central de la retina, con repercusiones visuales importantes, o uveítis anterior. La combinación de inhibidores BRAF/
MEK produce un efecto aditivo o sinérgico, con toxicidad ocular aumentada (8).
La afectación se manifiesta como coriorretinopatía serosa central, desprendimientos de retina serosos multifocales con una cantidad variable X
ESTADIFICA-
de fluido subretiniano, o edema macular, visibles en el examen del fondo de ojo y en la tomografía de coherencia óptica (TCO). Es típicamente CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
bilateral y generalmente simétrica, por lo que se debe realizar el diagnóstico diferencial con otras patologías si solo está afectado un ojo, y PACIENTE CON
MELANOMA
suele desaparecer espontáneamente en unos días.
XI
En cuanto al tratamiento con inmunoterapia, se han descrito como afectación más frecuente epiescleritis, conjuntivitis y uveítis por ipilimumab, MANEJO DE
que aparecen en menos del 1 % de los pacientes y responden al tratamiento con corticoides tópicos (12, 16). TOXICIDADES
62
100 ¿QUÉ TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO TIENE LA TOXICIDAD OCULAR?
CONTENIDO I
ABORDAJE
MULTIDIS-
Los efectos adversos son transitorios y generalmente leves y no suelen alterar las actividades de la vida diaria. No hay tratamiento profiláctico CIPLINAR:
COMITÉ DE
AUTORES y se debe informar de ello antes de iniciar el tratamiento con inhibidores BRAF/MEK. Es importante realizar una exploración oftalmológica MELANOMA
basal, que incluya agudeza visual, presión intraocular, examen del fondo de ojo y TCO. Se debe realizar una vigilancia estrecha durante el primer
ABREVIACIONES
mes, realizando una nueva exploración oftalmológica incluyendo TCO y si es necesario angiografía con fluoresceína si aparecen síntomas. Este II
DIAGNÓSTICO
seguimiento debe continuar de forma regular especialmente durante el primer año (7, 8, 17). ANATOMOPA-
TOLÓGICO Y
MOLECULAR
INTRODUCCIÓN En cuanto al manejo de la toxicidad ocular, depende del grado de esta y del tipo de afectación (17). Los desprendimientos del epitelio pigmentario
y los desprendimientos serosos se pueden observar sin interrumpir el tratamiento, con un seguimiento más estrecho. Si hay un descenso de
APARTADO
DE PALABRAS agudeza visual mantenido durante 2-3 meses, se puede considerar disminuir la dosis o interrumpir temporalmente el tratamiento y reiniciarlo III
CLAVE TRATAMIENTO
a una dosis menor. El edema macular quístico se trata con corticoides y AINES tópicos, sin suspender el tratamiento. En caso de oclusión ADYUVANTE
CUESTIONARIO
venosa se debe considerar suspender el tratamiento para evitar nuevos episodios y monitorizar la aparición de complicaciones sistémicas
DE SATISFACCIÓN
que indiquen un estado protrombótico. El tratamiento consiste en anti-VEGF o corticoides intravítreos. La uveítis y el edema responden al
tratamiento con corticoides tópicos y excepcionalmente requieren su administración por vía oral (17). IV
ENFERMEDAD
LOCORRE-
GIONAL NO
RESECABLE
V
TTO. SISTÉMI-
CO EN MELA-
NOMA METAS-
101 ¿CUÁL ES LA TOXICIDAD CUTÁNEA Y CÓMO SE MANEJA? TÁSICO BRAF
MUTADO
VI
TTO. SIS-
TÉMICO EN
MELANOMA
La toxicidad cutánea es frecuente en los pacientes tratados con inhibidores de BRAF/MEK, si bien la combinación la reduce respecto a la METASTÁSI-
CO BRAF NO
monoterapia con inhibidores de BRAF. Es una toxicidad importante porque puede alterar de forma significativa la calidad de vida de los MUTADO
pacientes. Las formas de presentación son muy variadas y heterogéneas. Las más frecuentes son diversos tipos de hiperqueratosis, erupción
cutánea y fotosensibilidad. Menos frecuentes son la aparición de tumores cutáneos (carcinoma y queratoacantoma), la paniculitis o las VII
METÁSTASIS
proliferaciones melanocíticas. Las toxicidades cutáneas se suelen concentrar en los primeros meses del tratamiento y por ello es importante EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
un manejo multidisciplinar con implicación del dermatólogo para el correcto diagnóstico y manejo de los efectos adversos (18). En los pacientes CENTRAL
tratados con inmunoterapia, es frecuente la toxicidad cutánea si bien generalmente es poco grave y suele consistir en prurito o erupción
cutánea autolimitada que se manejan sintomáticamente. Los casos más graves pueden llegar a síndrome de Stevens-Johnson (11).
VIII
MELANOMA
OLIGOME-
TASTÁSICO
IX
MELANOMA
OCULAR
X
ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
PACIENTE CON
MELANOMA
XI
MANEJO DE
TOXICIDADES
63
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MULTIDIS-
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AUTORES MELANOMA
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ABREVIACIONES
renovación: septiembre 2016. DIAGNÓSTICO
ANATOMOPA-
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CUESTIONARIO
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ENFERMEDAD
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MUTADO
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TTO. SIS-
TÉMICO EN
MELANOMA
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CO BRAF NO
MUTADO
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CENTRAL
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MELANOMA
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IX
MELANOMA
OCULAR
X
ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
PACIENTE CON
MELANOMA
XI
MANEJO DE
TOXICIDADES
64
A PA R TA D O D E PA L A B R A S C L AV E
CAPÍTULO I
Comité de melanoma: Grupo multidisciplinar de especialistas y profesionales que atienden, diagnostican y tratan a los pacientes con melanoma.
Protocolos: Procedimientos consensuados y revisables de atención asistencial, diagnóstica y terapéutica.
CONTENIDO I
Ensayo clínico: Evaluación experimental de medicamentos, técnicas diagnósticas o terapéuticas, o procedimientos que, en su aplicación a ABORDAJE
MULTIDIS-
seres humanos, pretende valorar su eficacia y seguridad. CIPLINAR:
COMITÉ DE
AUTORES MELANOMA
CAPÍTULO II
II
ABREVIACIONES
Factor pronóstico: Dato que aporta información sobre la evolución de una enfermedad. En el caso de un estudio anatomopatológico de una DIAGNÓSTICO
ANATOMOPA-
neoplasia se incluyen determinadas características macroscópicas, histológicas, inmunohistoquímicas o moleculares. TOLÓGICO Y
MOLECULAR
INTRODUCCIÓN Técnicas inmunohistoquímicas: Método de laboratorio, basado en reacciones antígeno-anticuerpo, que facilita el diagnóstico o el pronóstico
de una neoplasia.
APARTADO
DE PALABRAS Biopsia: Muestra de tejido obtenido de una neoplasia para su estudio anatomopatológico. Puede ser incisional (muestra parcial de una neoplasia) III
CLAVE TRATAMIENTO
o excisional (extirpación completa de la neoplasia). ADYUVANTE
CUESTIONARIO Ganglio centinela: Primer ganglio de drenaje de una neoplasia. En ocasiones el ganglio centinela es más de un ganglio linfático. Se localiza
DE SATISFACCIÓN
mediante la inyección de radioisótopos.
IV
Índice de Breslow: Espesor en milímetros de la infiltración de un melanoma en la dermis-hipodermis. Se mide desde la capa granulosa de la ENFERMEDAD
LOCORRE-
epidermis hasta la(s) célula(s) más profunda(s). GIONAL NO
RESECABLE
CAPÍTULO III
V
Tratamiento adyuvante: Tratamiento adicional que se administra después del tratamiento primario para disminuir el riesgo de recidiva del TTO. SISTÉMI-
CO EN MELA-
cáncer y/o aumentar la supervivencia. La terapia adyuvante puede incluir quimioterapia, radioterapia, terapia con hormonas, terapia dirigida NOMA METAS-
TÁSICO BRAF
o terapia biológica. MUTADO
Tratamiento neoadyuvante: Tratamiento que se inicia antes de cualquier tratamiento quirúrgico o de radioterapia con la finalidad de evaluar VI
la efectividad in vivo del tratamiento, disminuir el estadio tumoral pudiendo mejorar los resultados de la cirugía. TTO. SIS-
TÉMICO EN
MELANOMA
Interferón alfa: Es una citocina producida en células dendríticas plasmocitoides en respuesta a infecciones u otros estímulos. Presenta efecto METASTÁSI-
CO BRAF NO
antitumoral: suprime la proliferación celular, estimula la actividad antifagocitaria de los macrófagos, aumenta la actividad citotóxica específica MUTADO
de linfocitos; y muestra efecto apoptótico y antiangiogénico.
Biomarcador pronóstico: Aquel biomarcador que informa sobre la evolución del cáncer (por ejemplo, recaída de enfermedad, supervivencia VII
METÁSTASIS
específica de enfermedad o progresión de enfermedad) independiente del tratamiento recibido. EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
Biomarcador predictivo: Aquel biomarcador que informa sobre el posible efecto de un tratamiento y por tanto es diferente para los pacientes CENTRAL
con marcadores biológicos positivos en comparación con los pacientes con marcadores biológicos negativos.
VIII
CAPÍTULO IV MELANOMA
OLIGOME-
TASTÁSICO
Metástasis en tránsito: Presencia de cualquier metástasis cutánea o subcutánea que se localiza a más de 2 centímetros de la lesión primaria
pero no más allá del área de drenaje ganglionar.
Satelitosis: Presencia de metástasis cutánea o subcutánea que se localiza dentro de los 2 centímetros de la tumoración primaria.
IX
MELANOMA
Perfusión de miembro aislado: Es una terapia regional para la recaída locorregional no resecable o metástasis en tránsito de las extremidades, OCULAR
que implica quimioterapia de dosis alta. El procedimiento requiere la disección, aislamiento y canulación de la arteria y vena principales
de la extremidad. Al aislar el miembro proximalmente con un torniquete, se pueden administrar altas concentraciones de quimioterapia
regionalmente sin que entre en la circulación sistémica, evitando así la mayoría de las toxicidades sistémicas. X
ESTADIFICA-
Terapia intralesional: Implica la inyección directa de un agente terapéutico en la lesión diana y es más comúnmente utilizada para lesiones CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
subcutáneas e intradérmicas recurrentes o en tránsito no susceptibles de resección quirúrgica. Una ventaja potencial de este enfoque es la PACIENTE CON
MELANOMA
capacidad de inducir una respuesta inmune sistémica.
Criocirugía: Consiste en la aplicación de frío extremo para destruir tejido anormal o enfermo. Útil en el tratamiento de lesiones cutáneas o XI
MANEJO DE
subcutáneas de pequeño tamaño. TOXICIDADES
Terapia con láser: La terapia local con láser es un tratamiento mínimamente invasivo en pacientes con lesiones no susceptibles de resección
quirúrgica. El láser lisa las células tumorales e induce una respuesta inflamatoria local, y puede combinarse con agentes tópicos u otras
modalidades para aumentar el control local.
65
CAPÍTULO V
Dabrafenib: Medicamento inhibidor de la proteína B-RAF, indicado en monoterapia o en combinación con trametinib para el tratamiento de
pacientes adultos con melanoma no resecable o metastásico con mutación en BRAF V600.
Trametinib: Medicamento inhibidor de MEK, indicado en monoterapia o combinación con dabrafenib para el tratamiento de pacientes adultos
con melanoma no resecable o metastásico con mutación en BRAF V600. Es un inhibidor de MEK y un tipo de medicamento para la terapia dirigida.
CONTENIDO Vemurafenib: Medicamento indicado en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma resecable o metastásico con I
ABORDAJE
mutación de BRAF V600 positiva. MULTIDIS-
CIPLINAR:
COMITÉ DE
AUTORES
Cobimetinib: Medicamento inhibidor de MEK, indicado en combinación con vemurafenib para el tratamiento de pacientes adultos con MELANOMA
melanoma no resecable o metastásico con mutación en BRAF V600.
BRAF: Gen que codifica para la proteína citoplasmática B-RAF, la cual interviene en la vía de señalización de las MAPK relacionada con la II
ABREVIACIONES
DIAGNÓSTICO
proliferación celular. Se trata de un indicador oncogénico, ya que el 50 % de los pacientes con melanoma presentan mutaciones en BRAF. ANATOMOPA-
TOLÓGICO Y
MOLECULAR
INTRODUCCIÓN CAPÍTULO VI
APARTADO
NRAS: Este gen codifica la proteína N-Ras, una GTP-asa que activa a las proteínas RAF y PI3K y que, por tanto, estimula la proliferación celular.
III
DE PALABRAS
CLAVE
El gen se encuentra mutado en aproximadamente el 20 % de los melanomas. TRATAMIENTO
ADYUVANTE
Nivolumab: Es un anticuerpo monoclonal tipo IgG4 dirigido contra PD-1. Aprobado por la EMA para el tratamiento del melanoma, carcinoma
CUESTIONARIO
DE SATISFACCIÓN
de pulmón, carcinoma renal, carcinoma de cabeza y cuello, carcinoma urotelial y enfermedad de Hodgkin. Se está investigando su eficacia en
otros tumores.
IV
ENFERMEDAD
Pembrolizumab: Es un anticuerpo monoclonal tipo IgG4 dirigido contra PD-1. Aprobado por la EMA para el tratamiento del melanoma, LOCORRE-
carcinoma de pulmón y enfermedad de Hodgkin. Se está investigando su eficacia en otros tumores. GIONAL NO
RESECABLE
Ipilimumab: Es un anticuerpo monoclonal tipo IgG1 dirigido contra CTLA-4. Se utiliza para tratar el melanoma.
V
TTO. SISTÉMI-
CAPÍTULO VII CO EN MELA-
NOMA METAS-
TÁSICO BRAF
Metástasis cerebrales: Diseminación en el parénquima cerebral de una neoplasia desarrollada originalmente en otra parte del cuerpo. Son los MUTADO
tumores intracraneales más frecuentes. Se producen por diseminación hematógena.
VI
Radioterapia: Técnica que utiliza radiación de alta energía proveniente de rayos X, rayos gamma, neutrones, protones y otras fuentes para TTO. SIS-
TÉMICO EN
destruir células tumorales. MELANOMA
METASTÁSI-
Radiocirugía: Tipo de radioterapia externa en la cual se aplica una alta dosis de radiación, en una localización específica seleccionada CO BRAF NO
MUTADO
estereotácticamente, con una dosis mínima a tejidos o estructuras adyacentes.
Inmunoterapia: Tratamiento empleado para estimular o inhibir el sistema inmunitario a fin de ayudar al cuerpo a combatir el cáncer, las VII
infecciones y otras enfermedades. Se incluyen en esta categoría diferentes tipos de tratamientos, por ejemplo: citocinas, las vacunas, el bacilo METÁSTASIS
EN EL SISTE-
de Calmette-Guérin y algunos anticuerpos monoclonales. MA NERVIOSO
CENTRAL
Inhibidores de BRAF y MEK: Tratamientos dirigidos contra proteínas cinasas que participan en el control, crecimiento y la señalización de
las células. La inhibición de esta vía de señalización en melanomas con la mutación del gen BRAF puede ayudar a evitar el crecimiento de las
células tumorales. VIII
MELANOMA
OLIGOME-
TASTÁSICO
CAPÍTULO VIII
Oligometástasis: Número limitado de metástasis clínicamente detectables, que estarían en un estado transicional entre la enfermedad
localizada y la enfermedad metastásica diseminada. IX
MELANOMA
Terapias sistémicas: Tratamientos antineoplásicos que alcanzan el torrente sanguíneo y presumiblemente recorren todo el organismo. OCULAR
Metasectomía: Resección quirúrgica de las metástasis de un tumor maligno, ya sea junto al tumor primario o tras el tratamiento de éste.
X
CAPÍTULO IX ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
PACIENTE CON
Melanoma uveal: Melanoma que se origina en la capa pigmentada del ojo llamada úvea. MELANOMA
GNAQ/GNA11: Proteínas G-α citoplasmáticas asociadas a los receptores con 7 dominios transmembrana y que funcionan como
intercambiadores de fosfato de GDP a GTP. XI
MANEJO DE
TOXICIDADES
BAP1: Proteína asociada a BRCA-1, está codificada por este gen con función desubiquitinadora e implicada en la regulación de cromatina.
Poco más es sabido de este anti-oncogén.
Afectaciones hepáticas: Aparición de secundarismo hepático por diseminación hematógena de la enfermedad.
66
CAPÍTULO X
Estadificación: Realizar exámenes y pruebas para determinar el grado de diseminación de la enfermedad. Es importante para poder planificar
el tratamiento.
Biomarcadores serológicos: Relacionados con el tumor y su comportamiento biológico o con el huésped y respuesta al tratamiento.
PET-TC: Tomografía por emisión de positrones (PET)-tomografía computarizada (TC).
CONTENIDO I
ABORDAJE
CAPÍTULO XI MULTIDIS-
CIPLINAR:
COMITÉ DE
AUTORES
BRAF: Gen que codifica para la proteína citoplasmática B-RAF, la cual interviene en la vía de señalización de las MAPK relacionada con la MELANOMA
proliferación celular. Se trata de un indicador oncogénico, ya que el 50 % de los pacientes con melanoma presentan mutaciones en BRAF.
II
ABREVIACIONES MEK: Se trata de una proteína cinasa que fosforila y activa a otra cinasa, la MAPK. Es una diana terapéutica de los inhibidores de MEK. DIAGNÓSTICO
ANATOMOPA-
Inmunoterapia: Tratamiento empleado para estimular o inhibir el sistema inmunitario a fin de ayudar al cuerpo a combatir el cáncer, las TOLÓGICO Y
MOLECULAR
INTRODUCCIÓN
infecciones y otras enfermedades.
Toxicidad cardiaca: Daño producido sobre el músculo cardíaco por los fármacos antineoplásicos utilizados en el tratamiento contra el cáncer.
APARTADO
DE PALABRAS Toxicidad ocular: Daño producido sobre las células oculares por los fármacos utilizados en el tratamiento contra el cáncer, especialmente los III
CLAVE TRATAMIENTO
inhibidores de BRAF/MEK. ADYUVANTE
CUESTIONARIO Toxicidad digestiva: Daño producido sobre el aparato digestivo por los fármacos utilizados en el tratamiento contra el cáncer.
DE SATISFACCIÓN
Toxicidad: La capacidad de alguna sustancia química de producir efectos perjudiciales sobre un ser vivo, al entrar en contacto con él.
IV
ENFERMEDAD
LOCORRE-
GIONAL NO
RESECABLE
V
TTO. SISTÉMI-
CO EN MELA-
NOMA METAS-
TÁSICO BRAF
MUTADO
VI
TTO. SIS-
TÉMICO EN
MELANOMA
METASTÁSI-
CO BRAF NO
MUTADO
VII
METÁSTASIS
EN EL SISTE-
MA NERVIOSO
CENTRAL
VIII
MELANOMA
OLIGOME-
TASTÁSICO
IX
MELANOMA
OCULAR
X
ESTADIFICA-
CIÓN Y SEGUI-
MIENTO DEL
PACIENTE CON
MELANOMA
XI
MANEJO DE
TOXICIDADES
67
CONTENIDO
AUTORES
CUESTIONARIO DE SATISFACCIÓN
ABREVIACIONES
INTRODUCCIÓN
APARTADO
DE PALABRAS
CLAVE
CUESTIONARIO
DE SATISFACCIÓN
1802055685

melanoma

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¿PREGUNTAS SOBRE EL MELANOMA?

Material destinado a profesionales sanitarios

CAPÍTULO I: ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR: COMITÉ DE MELANOMA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

4. ¿Qué otros especialistas pueden formar parte? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

15. ¿Cuándo es realmente necesaria la determinación de alteraciones moleculares?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

18. ¿Qué papel tiene la biopsia líquida? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

CAPÍTULO III: TRATAMIENTO ADYUVANTE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

20. ¿Es estándar el tratamiento adyuvante sistémico?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

22. ¿Qué tratamientos adyuvantes hay disponibles?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

23. ¿En qué pacientes? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 X

26. ¿Hay biomarcadores en adyuvancia?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

CAPÍTULO IV: ENFERMEDAD LOCORREGIONAL NO RESECABLE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

29. ¿Qué es la enfermedad locorregional no resecable? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

30. ¿Hay diferencias entre la satelitosis y las metástasis en tránsito?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

31. ¿Qué opciones terapéuticas hay disponibles?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

33. ¿Cuándo está indicado tratamiento intralesional? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

34. ¿Tiene la radioterapia algún papel?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

35. ¿Qué opciones no quirúrgicas hay para el lentigo maligno?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

36. ¿Cuándo utilizar un tratamiento sistémico?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

CAPÍTULO V: TRATAMIENTO SISTÉMICO EN MELANOMA METASTÁSICO BRAF MUTADO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

41. ¿Con qué tratamiento comienzo, inhibidor de BRAF/MEK o inmunoterapia? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

52. ¿Qué papel juegan los inhibidores de MEK?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

55. ¿Existe algún papel para la quimioterapia clásica? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

CAPÍTULO VII: METÁSTASIS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

57. ¿Cuáles son las indicaciones quirúrgicas?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 IX

59. ¿Cuál es la indicación de radiocirugía?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

60. ¿Cuál es el tratamiento de la infiltración leptomeníngea?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 X

63. ¿Cuál es el papel de la terapia dirigida?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

66. ¿Cómo se define la enfermedad oligometastásica?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

67. ¿Tiene una biología distinta? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

68. ¿Qué datos apoyan el abordaje quirúrgico?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

69. Cirugía, ¿cuándo intervenir?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

73. ¿Qué otros tratamientos locales y qué indicaciones? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 II

85. ¿Cuáles son las pruebas que deben hacerse al inicio?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

88. ¿Cuál es la relevancia del fenotipo del paciente en el seguimiento?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55

89. ¿Cuál es el valor de la ecografía regional y de territorios ganglionares? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56 VIII

92. ¿Se debe modificar el seguimiento por los nuevos tratamientos?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

CAPÍTULO XI: MANEJO DE TOXICIDADES. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

93. ¿Qué toxicidad se espera con los inhibidores de BRAF/MEK?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59 X

96. ¿Cómo se maneja la colitis inducida por tratamiento?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

99. ¿Cuál es la toxicidad ocular y cómo se monitoriza?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

100. ¿Qué tratamiento y pronóstico tiene la toxicidad ocular? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

101. ¿Cuál es la toxicidad cutánea y cómo se maneja? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

APARTADO DE PALABRAS CLAVE. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65

Dra. Ana Arance Fernández,

Dra. Cécile Chiarri Toumet II

Dr. Eduardo Nagore Enguídanos VI

Dr. Juan José Ríos Martín

Dra. Virtudes Soriano Teruel

ADN Ácido desoxirribonucleico

CONTENIDO ADNct Ácido desoxirribonucleico circulante I

CTLA-4 Antígeno 4 asociado al linfocito T citotóxico II

PD-L1 Ligando de muerte programada 1

SLP Supervivencia libre de progresión

TCO Tomografía de coherencia óptica

02. ¿QUÉ PACIENTES SE DEBEN PRESENTAR?

previamente definidos por los propios especialistas (9).

04. ¿QUÉ OTROS ESPECIALISTAS PUEDEN FORMAR PARTE?

el centro deben ser registrados y supervisados por el comité (6-8).

06. ¿CUÁL ES LA SISTEMÁTICA DE TRABAJO?