FÁRMACOS HIPNÓTICOS, SEDANTES y ANSIOLÍTICOS BENZODIACEPINAS COMPUESTOS Z
BARBITÚRICOS MELATONINA
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TRASTORNOS DE ANSIEDAD -Trastorno de ansiedad generalizada (TAG): intensas preocupaciones a las que se le suma el pensamiento catastrófico (que lo peor siempre va a ocurrir). -Trastorno de pánico/crisis de angustia (TP). -Trastorno por estrés postraumático (TEPT): un trauma es reexperimentado a través de pesadillas y flashbacks, generando gran ansiedad. -Trastornos fóbicos/fobia específica (TF). -Trastorno obsesivo compulsivo (TOC): en el que una obsesión genera gran ansiedad y una necesidad de realizar una compulsión o ritual. -Fobia social.
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DIFERENCIAS MIEDO y ANSIEDAD TRASTORNOS DE sueño: PAUTAS DE HIGIENE DEL SUEÑO!!! INSOMNIO. El insomnio de corta duración está principalmente asociado CONSIGNA 4 TP COSTOS.
al estrés, el desajuste horario o el consumo de grandes
cantidades de cafeína. -EVITAR CAFÉ, TABACO y ALCOHOL, AL MENOS 3 HS ANTES DE DORMIR. -EVITAR REALIZAR ACTIVIDADES EN LA CAMA AJENAS AL SUEÑO. -EVITAR EL USO DE PANTALLAS EN LA HABITACIÓN. BLANCO TERAPÉUTICO HIPNÓTICOS Y SEDANTES
● Receptor ionotrópico situado a nivel postsináptico que contiene un
canal de cloro conformado por 5 subunidades. BENZODIACEPINAS (BZD) -MA: ACTÚAN EN LOS RC GABA A, AUMENTANDO LA AFINIDAD DE GABA POR SU RECEPTOR → MODULADOR ALOSTÉRICO. POR ENDE, EN PRESENCIA DE GABA, AUMENTAN LA FRECUENCIA DE APERTURA DEL CANAL DE CLORO.
ANTICONVULSIVO, y MIORELAJANTE. CLASIFICACIÓN SEGÚN VIDA MEDIA : USOS PRINCIPALES INSOMNIO, ANSIEDAD, TRASTORNOS CONVULSIVOS, “MEDICACIÓN PREANESTÉSICA” (no causan una verdadera anestesia general; la conciencia generalmente persiste, y no se puede lograr la incapacidad de esponder a un estímulo nocivo suficiente para permitir la cirugía)
FARMACOCINÉTICA A: SL (útil en pacientes con dificultad para tragar), VO. VÍA PARENTERAL se reserva para la urgencia: IV: lorazepam, midazolam y diazepam (sedación pre-anestésica y convulsiones). Infusión LENTA para prevenir riesgo de depresión respiratoria. IM: lorazepam y midazolam. D: ALTA UPP. Liposolubles → Atraviesan barreras. Aumenta riesgo paladar hendido en 1° trimestre emb. M: 3 PASOS: PASO 1. CYP3A4 y 2C19. PASO 2: HIDROXILACIÓN. PASO 3: CONJUGACIÓN con ÁC. GLUCURÓNICO → OXAZEPAM Y LORAZEPAM REALIZAN ÚNICAMENTE ESTE ÚLTIMO PASO. En qué pacientes sería conveniente usar estos últimos? E: Renal. CLASIFICACIÓN SEGÚN POTENCIA MAYOR POTENCIA
MENOR POTENCIA
TODAS son LIPOSOLUBLES. Pero…
A + LIPOSOLUBILIDAD, + VELOCIDAD de ABSORCIÓN, + RÁPIDO SERÁ EL PICO PLASMÁTICO. Qué importancia clínica representa esto? EFECTOS ADVERSOS Son drogas en general bien toleradas :) SOMNOLENCIA DIURNA: EFECTO ADVERSO MÁS FRECUENTE. Sedación, fatiga, cefaleas, vértigo, xerostomía.
ALTERACIONES COGNITIVAS Y MOTORAS!! ALERTAR AL PACIENTE.
CONFUSIÓN, DESORIENTACIÓN, TRASTORNOS MNÉSICOS, AMNESIA ANTERÓGRADA TRANSITORIA. DISMINUCIÓN DE LA COORDINACIÓN y RELAJACIÓN MUSCULAR EXCESIVA. NO CONDUCIR VEHÍCULOS NI MANEJAR MAQUINARIA PESADA!!!!! AUMENTO INCIDENCIA DE ACCIDENTES. AUMENTO RIESGO CAÍDAS y FRACTURAS EN PACIENTES MAYORES!!
Menos frecuentemente: EFECTO PARADOJAL: Ansiedad, TOLERANCIA, DEPENDENCIA Y DISCONTINUACIÓN EFECTOS SEDATIVO, HIPNÓTICO y ANTICONVULSIVANTE: PUEDEN DESARROLLAR TOLERANCIA CON EL USO CRÓNICO. TOLERANCIA : necesidad de utilizar una dosis cada vez mayor para lograr el mismo efecto deseado. EVITAR SUSPENSIÓN ABRUPTA porque pueden aparecer: -Recurrencia : cuando lo que reaparece es un cuadro de ansiedad similar a aquel que motivó el inicio del tratamiento con benzodiazepinas. -Rebote : cuando la recaída consiste en signos y síntomas de ansiedad pero de mayor intensidad a la previa al tratamiento. -Abstinencia : a la reaparición de los síntomas originales se agregan otros síntomas como trastornos gastrointestinales, hipertensión arterial, parestesias o convulsiones.
RIESGO DE DEPENDENCIA : Riesgo de que aparezcan signos y síntomas por discontinuación. 2 OPCIONES : 1) Disminuir la dosis un 25% por semana, evaluando tolerabilidad. 2) Rotar a una BZD de alta potencia y mayor vida media (Clonazepam) para evitar síntomas de abstinencia. SOBREDOSIS Las BZD se ven frecuentemente involucradas en intentos de suicidio por sobreingesta medicamentosa debido a su uso masivo. Sin embargo, al poseer alto índice de seguridad (alto índice terapéutico) NO son letales , a menos que se combinen con otros depresores del SNC (alcohol, barbitúricos, etc.). Si la sobreingesta se realiza solamente con BZD, éstas actúan como inductoras del sueño y el paciente puede permanecer dormido por más de 24 h. El tratamiento es sintomático y en caso de ser necesaria la administración de un antagonista, se indica FLUMAZENIL IV. BARBITÚRICOS FENOBARBITAL, SECOBARBITAL, TIOPENTAL, AMOBARBITAL y PENTOBARBITAL. Fueron desplazados en su uso como sedantes por su potencial efecto mortal en la depresión del SNC. No existe antídoto. Actualmente son utilizados como antiepilépticos y anestésicos.
MA: AUMENTAN EL TIEMPO DE APERTURA DEL CANAL DE CLORO, INCLUSO
EN AUSENCIA DE GABA! EFECTOS: Hipnótico, sedante, ansiolítico, anticonvulsivo, anestésico y depresor.
FARMACOCINÉTICA : A: VO, IV, IM y rectal. D: Atraviesa barreras.
M: 1A2, 2C9, 2C19 y 3A4. Su uso crónico permite una potente inducción de dichos CYPs. E: Hepática y renal.
hiperalgesia. COMPUESTOS Z ZOLPIDEM, ZOPICLONA, ESZOPICLONA y ZALEPLÓN. EFECTOS: Ansiolítico, hipnótico, sedante y amnésico.
FARMACOCINÉTICA: A: VO. Disminuye con alimentos. D: Atraviesan barreras. Categorías B y C del embarazo. M: CYP3A4. E: HEPÁTICA.
Acorta el comienzo del REM sin reducir
prácticamente la duración del mismo y prolonga los estadíos 3 y 4. Comparado con las BZD, producen menor alteración en la arquitectura del sueño. EFECTOS ADVERSOS Trastornos gastrointestinales (náuseas y diarrea), resaca matinal, sequedad de boca y leve trastorno mnésico, sedación residual con enlentecimiento psicomotriz. En ancianos, síndrome confusional y caídas. El tratamiento no debería extenderse más allá de 10-28 días. Si el paciente no resuelve su insomnio, deben seguirse evaluando posibles causas del mismo. Se han descripto casos de dependencia , especialmente con el uso de altas dosis y por períodos prolongados. La discontinuación del tratamiento puede producir efecto rebote del insomnio, pero con menor intensidad y frecuencia que las BZD. Se recomienda, entonces, su discontinuación gradual si, de ser necesario, debe administrarse por un período prolongado. Ajustar dosis en ancianos y pacientes con insuficiencia hepática. NO CONDUCIR NI USAR MAQUINARIAS PESADAS. MELATONINA Se trata de una hormona liberada y sintetizada con un ritmo circadiano por la glándula pineal. Sus análogos, el ramelteón y tasimelteón no están disponibles en Argentina. Puede utilizarse en forma esporádica (casos de jet lag) . Existe pobre evidencia sobre su uso en el tratamiento a largo plazo. β-bloqueantes, AINES y BZD suprimen su liberación endógena. Puede ser usado en pacientes ciegos que experimentan desórdenes del ritmo circadiano. ANTIEPILÉPTICOS REPASO DE LA FISIOPATOLOGÍA CONVULSIÓN Alteración transitoria de la conducta debida a la activación rítmica, sincrónica y desordenada de poblaciones de neuronas cerebrales
Pueden ser provocadas y no provocadas.
EPILEPSIA Trastorno de la función cerebral, caracterizado por la ocurrencia periódica e impredecible de convulsiones. Son convulsiones espontáneas no provocadas.
Los agentes en uso clínico actual inhiben las
convulsiones, pero no previenen el desarrollo de epilepsia Aparte de clasificar las convulsiones, también se clasifican los síndromes epilépticos, con distintos tipos de ataques, etiología, edad de inicio y otros factores.
Las epilepsias focales representan
aproximadamente un 60% de todas las epilepsias.
Las generalizadas un 40%, usualmente de
etiología genética, y la epilepsia mioclónica juvenil es la más frecuente. FISIOPATOLOGIA Las neuronas presentan despolarización y disparan potenciales de acción a altas frecuencias. Es un patrón característico de convulsión, y tenemos fármacos que pueden inhibirlo en concentraciones efectivas y seguras. A traves d la reducción de la capacidad de los canales de Na+ para recuperarse de la inactivación. FISIOPATOLOGIA 1. Apertura de canales de Na+ para producir PA 2. Luego de abrirse, cierre espontáneo, la inactivación, que causa el período refractario. 3. Al recuperarse, están preparados para participar en otro PA 4. Reducir la tasa de recuperación tras la inactivación puede limitar la capacidad de disparar a altas frecuencias de la neurona, y el efecto farmacológico de los fármacos utilizados en convulsiones focales. FISIOPATOLOGIA La mejora de la actividad mediada por GABA reduciría la excitabilidad neuronal, elevando el umbral convulsivo (receptor GABAA).
Otros mecanismos relacionados a la actividad
GABAérgica son inhibición del transportador GABA GAT-1 y disminución del metabolismo de GABA y GABA transaminasa. FISIOPATOLOGIA En las crisis de ausencia, un tipo de convulsiones generalizadas, existe un mecanismo “sincronizador” de las descargas convulsivas, en las neuronas talámicas, que poseen canales de Ca2+ tipo T, de umbral bajo. El mecanismo principal de los fármacos que actúan contra estas crisis convulsivas es la inhibición de estos canales de calcio. MECANISMOS DE ACCIÓN Moduladores de canales iónicos
Mejora de la neurotransmisión de GABA
Modulación de la liberación sináptica (SV2A)
Disminución de la excitación sináptica (AMPA)
DROGAS ANTIEPILÉPTICAS ASPECTOS TERAPÉUTICOS ● Los antiepilépticos en general, no controlan la actividad convulsiva en ⅓ de los pacientes, y frecuentemente causan EA de leves hasta la muerte (Anemia aplásica, insuficiencia hepática), también elevan el riesgo de pensamientos suicidas. ● Para minimizar la toxicidad se prefiere terapia monodroga, si no se controla, se suele reemplazar con otro, antes de combinar. ● Pero es posible que requiera terapia CLASIFICACIÓN Clásicos Nuevos Fenitoína Lamotrigina Carbamazepina Levetiracetam Fenobarbital Gabapentina Ácido valproico Topiramato Etosuximida CLASIFICACIÓN Amplio espectro Espectro estrecho Valproato Fenitoína Lamotrigina Carbamazepina Levetiracetam Fenobarbital Topiramato Pregabalina INHIBIDORES DE CANALES DE Na+ FENITOINA Actividad antinconvulsiva sin producir depresión del SNC.
MA: Desaceleración de la velocidad de
recuperación de los canales de Na+, disminuyendo la frecuencia de disparo de los potenciales de acción. En altas concentraciones potencia la acción de GABA FENITOINA ADME: ● A: VO (formulaciónes de liberación rápida y prolongada ) e IV (como fosfenitoína ). ● D: Extensa UPP ● M: CYP29 (95%) y cyp2c19. ○ Inhibe 2c9 ○ Induce 2c9, 3A4 y 1A2 ● E: Cinética de eliminación no lineal, aunque baja concentración plasmática, es de primer orden. VM 6-24 hs si la concentración está por debajo de 10 ug/ml Efectos adversos Por vía IV (fosfenitoína): Asociados a la infusión rápida
Arritmias Hipotensión Signos
neurológicos Efectos adversos Según vía de administración, exposición y dosis
Por sobredosis oral aguda
Signos Signos cerebelosos vestibulares Efectos adversos Según vía de administración, exposición y dosis
Por tratamiento crónico
Cambios de comportamiento
Aumento de frecuencia de las Signos centrales convulsiones Signos vestibulares ● Síntomas GI ● Osteomalacia ● Anemia megaloblástica ● Elevación de transaminasas Hiperplasia gingival Hirsutismo hepáticas CARBAMAZEPINA Estructuralmente relacionada con antidepresivos tricíclicos
MA: Limita la frecuencia de disparo de los PA,
por disminución de la velocidad de recuperación de los canales de Na+ activados por voltaje.
No produce efectos sobre la respuesta a GABA ni
sobre la actividad espontánea CARBAMAZEPINA ADME: ● A: VO, absorción lenta y errática. ● D: Extenas, alta UPP ● M: CYP3A4, 2c, 3A y UGT. A metabolito 10,11 epóxido, tan activo como el original, luego a glucurónidos. ○ Múltiples interacciones con inductores de CYP3A4 (fenitoína, valproato, fenobarbital) ● E: En orina principalmente Efectos adversos Intoxicación aguda
Estupor o coma Hiperirritabilidad Convulsiones Depresión respiratoria Neurológicos Efectos adversos Terapia crónica Somnolencia Vértigo Ataxia Náuseas y Diplopía y visión vómitos Neurológicos borrosa
Reacciones cutáneas Eosinofilia Hipersensibilida Linfadenopatías Anemia aplásica INHIBIDORES DE CANALES DE Ca++ ETOSUXIMIDA Uso primario en las crisis de ausencia
MA: Reduce las corrientes de Ca++ tipo T de
bajo umbral en las neuronas talámicas. ADME: ● A: VO, absorción completa ● D: No se une a PP significativamente ● M: hepático, CYP3A4 ● E: Renal VM 40-50 hs. ETOSUXIMIDA Uso primario en las crisis de ausencia
MA: Reduce las corrientes de Ca++ tipo T de
bajo umbral en las neuronas talámicas. ADME: ● A: VO, absorción completa ● D: No se une a PP significativamente ● M: hepático, CYP3A4 ● E: Renal VM 40-50 hs. Efectos adversos Somnolencia Letargo Euforia Mareos y cefalea Náuseas, vómitos Neurológicos y anorexia Parkinsonismo
Urticaria
Sme stevens johnson
Hipersensibilida Síndrome lupus like Hematológicos ÁCIDO VALPROICO Anticonvulsivante de “amplio espectro”
MA: ● Disminuye la frecuencia de disparo de los PA, por enlentecimiento de la recuperación de los canales Na+. ● Reduce las corrientes de ca++ tipo T. ● Puede aumentar la concentración de GABA por aumento síntesis e inhibición de su degradación. ÁCIDO VALPROICO ADME: ● A: VO, comidas retrasan su absorción ● D: UPP 90% ● M: Hepático por UGT y beta-oxidación, en menor medida por CYP2c9 y 2C19. ○ Algunos metabolitos son activos ● E: VM 15 h, excreción renal. Efectos adversos
sedación Ataxia Temblor
Náuseas, Neurológicos vómitos y anorexia Efectos adversos
Estimulación del Sarpullido Alopecia apetito
● Pancreatitis aguda ● Hiperamonemia ● Teratogenia Hepatotoxicidad LIGANDO DE PROTEÍNAS SV2A LEVETIRACETAM MA: Se una a SV2A afectando la excitabilidad neuronal al modificar la liberación de glutamato y GABA por acción sobre la función vesicular. ● Ademá, inhibe canales Ca++ tipo N ADME: ● A: VO, absroción casi completa ● D: No se une a PP ● M: 25% por hidrólisis, el resto no (no tiene interacciones) ● E: VM 6-8, excreción renal. Efectos adversos
Somnolencia Ataxia y mareos Astenia Cambios del Hipersensibilida Neurológicos comportamiento d LIGANDOs DE α2δ PREGABALINA Y GABAPENTINA Molécula de GABA unida a un anillo lipofílico (gabapentina) o a isobutano (pregabalina). MA: Se unen a una proteína en membranas corticales idéntica a la de la subunidad α2δ-1 del canal de Ca++. ADME: VO, no se unen a proteínas plasmáticas y no se metabolizan, excreción renal sin cambios. VM 6 hs, no tienen interacciones conocidas. Uso: Gabapentina en neuralgia postherpética, pregabalina para fibromialgia y dolor neuropático en varias patologías. Efectos adversos
Somnolencia Ataxia y mareos Astenia
Neurológicos Teratogenia MODULADORES DEL RECEPTOR GABA A BENZODIACEPINAS ● Clonazepam ● Clorazepato: Terapia adjunta en crisis focales ● Midazolam : Estatus epiléptico ● Diazepam y lorazepam : Estatus epiléptico MA: Potencian la inhibición sináptica mediada por GABA, actuando en el receptor GABAA, que tiene un sitio receptor de BDZ. Aumentan la frecuencia (pero no la duración) de la apertura de canales de Cl activados por GABA. BENZODIACEPINAS El mecanismo de acción difiere con el de los barbitúricos (como el fenobarbital, utilizado clásicamente), en cuanto a sus efectos sobre el receptor GABAA. Los barbitúricos provocan un aumento de la duración de la apertura de canales de cl- activados por GABA. STATUS EPILÉPTICO Condición clínica descrita como la presencia de una única convulsión de más de 5 minutos de duración o más de una sin recuperación de conciencia. • Es una emergencia neurológica, con mortalidad en adultos de aproximadamente 20%. El objetivo es terminar el cuadro lo más rápidamente posible para reducir el riesgo de daño cerebral permanente. MUCHAS GRACIAS! ● BIBLIOGRAFÍA: “Las bases farmacológicas terapéutica” Goodman & Gilman 13° ed - 2019. Manuel Daray, Federico. NEUROPSICOFARMACOLOGIA. Conceptos Básicos Florez, J. Farmacologia humana 6ta: Edicion. Masson Clasificación operacional de los tipos de crisis por la Liga Internacional contra la Epilepsia: Documento - Posición de la Comisión para Clasificación y Terminología de la ILAE Status epiléptico: actualización en consideraciones clínicas y guías terapéuticas ● Dudas? Preguntas? nataliasolgutierrez00@gmail.com. mlobeid2@gmail.com
