JUAN ESTEBAN ORJUELA ZAMUDIO

PEDIATRIA
Definición
 Es un transtorno hereditario poco común.

 Cerca de 1 en 100.000 niños tiene acidemia isovalerica en EE.UU.

 Hace parte de un grupo de enfermedades metabólicas de herencia

autosómica recesiva encuadradas dentro de las acidurias orgánicas, que
afectan el metabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada.
Las acidurias orgánicas:
AIV - Acidemia isovalerica
AP - Acidemia propionica
AMM - Acidemia metilmalonica

Los a.a afectados respectivamente son:

AIV - leucina
AP - isoleucina
AMM - valina
Acidemia isovalerica
Leucina

Acido 2 oxoisocaproico

 Isovaleril coA
Isovaleril CoA deshidrogenasa

3 metilcrotonil coA

Acetoacetato

Acetil-CoA
 DEFECTO METABOLICO EN LA ACIDEMIA ISOVALERICA

Las proteínas de la dieta

acido
LEUCINA y isovalerico.
otros a.a
Debe descomponerse normalmente por la

La enzima isovaleril CoA deshidrogenasa ACUMULACION

EN SANGRE
INACTIVA
DESARROLLO DE
LA ENFERMEDAD
 Como consecuencia del defecto enzimatico se produce un
acumulo intracelular de isovaleril-coa con la apricion de
metabolitos caracteristicos en liquidos biologicos y olor
caracteristico a “pies sudados” o queso (debido al acido
valerico).

 El metabolito mas caracteristico + siempre en la orina de

los pacientes es la isovalerilglicina, pero durante las
descompensaciones se pueden acumular ademas otros
metabolitos.
Consecuencias primarias de los ECM

1 2
A extracelular A intracelular B C
4
Membrana 3
Apoenzima
+
cofactor
1. Alteración del transporte de membrana. D
2. Bloqueo enzimático de B a C:
a) Deficiencia de C.
b) Acúmulo de A y B (soluble ó insoluble).
3. Aumento de D (vía alternativa) por exceso de
B.
4. Defecto entre la intereacción de apoenzima-
cofactor obligatorio.
 Enfermedad metabólica aguda del
RN
Dificultades de alimentación
Infección congénita Escasa ganancia ponderal / Desmedro
Sepsis Hipotonía
Encefalopatía isquémico-hipóxica RN con Convulsiones
HIV Letargia
Intoxicación Olor peculiar
Hipoglucemia, hiperamoniemia, acidosis

Enfermedad metabólica aguda (ECM)

Exámenes de
Laboratorio Glucemia
Amoníaco
pH y bicarbonato
Calcio, Magnesio
Acetona
CLINICA
 Algunos niños mostraran síntomas y otros no
 Los síntomas son producidos por altos niveles en sangre del
acido isovalerico
Carencia de apetito si losacido
niveles Convulsiones
Vomito Coma
cansancio permanecen
isovalerico. Muerte
elevados

DAÑO
CEREBRAL
SNC Consumo elevado de proteínas
Por la evolución de enfermedad
SI LOS NIVELES DE ACIDO ISOVALERICO
PERMANECEN ELEVADOS POR MUCHO TIEMPO

RETRASO
DAÑO
CEREBRAL  EN EL DESARROLLO
 COMO DEL CRECIMIENTO

Todos los efectos de esta enfermedada pueden ser

prevenidos si se inicia un patrón alimenticio bajo en
proteínas

Así el cerebro puede funcionar normalmente

y el niño puede aprender y crecer
Diagnostico
 1. antecedentes familiares
 2.sintomatologia clinica:

 Forma severa neonatal 70-80%

 Inicio de los sintomas durante la primera semana de vida,
despues de un intervalo asintomatico, los sintomas son
inespecificos de intoxicacion con clinica de encefalopatia
toxica y que no reponden a la medicacion habitual.
 Rechazo al alimento
 Succion debil
 Vomitos, distencion abd
 Disfuncion del SNC: LETARGIA, HIPOTONIA, TEMBLOR Y
CONVULSIONES
TRATAMIENTO
1. UN PARTON ALIMENTICIO BAJO EN PROTEINAS

ESTE DEBE CONTINUAR PARA TODA LA VIDA PARA MANTENER LA SALUD

LA ENFERMEDAD NO DESAPARECE
ESTE ES EL TTO MAS EFECTIVO
NO SIGNIFICA SIN PROTEINAS PUES DIFERNTES CANTIDADES DE PROTEINA
PUEDEN SER TOLERADAS
A MEDIDA QUE EL NIÑO CERECE SE PUEDEN TOLERAR > CANT DE PROTEINA.
 acido
isovalerico. GLICINA

ISOVALERILGLICINA

ES MENOS PERJUDICIAL

2. SUPLEMENTOS ORALES DE CARNITINA Y GLICINA

EN LAS ENFERMEDADES TIPICAS DE LA INFANCIA:

DAR LIQUIDOS Y ALIMENTOS CON ENERGIA EXTRA NO PROTEINA

DAR TANTOS LIQUIDOS COMO SEA POSIBLE
SERA NECESARIO UN SUPLEMENTO GENERAL CON MULTIVITAMINAS Y
MINERALES QUE CONTENGA CALCIO Y HIERRO
COMPLICACIONES
ENCEFALOPATIA
ACIDOSIS METABOLICA
PANCREATITIS
Estas se producen por
situaciones de stress como: Los primeros signos de
descompensación pueden ser sutiles
Enfermedad febril
Gastroenteritis los vómitos son frecuentes
Ayuno o Estreñimiento Pueden presentarse signos como
No es evidente la irritabilidad o no estar bien
 Tratamiento en la fase
aguda

1. Medidas generales de soporte

 Balance hidroelectrolítico
 Aporte de glucosa
1. Depuración de toxinas
 Forzar diuresis
 Quelantes del amonio (benzoato, fenilacetato,
fenilbutirato)
 Detoxificantes de ácidos orgánicos (glicina)
 Depuración extrarrenal: diálisis peritoneal, hemofiltración,
exanguino-transfusión
1. Aporte de factores deficitarios
 Aminoácidos (arginina)
 Vitaminas (B12, biotina)
 Carnitina
OBJETIVO DEL TRATAMIENTO
Reducir la producción de isovalerico
Incrementar su eliminación
QUE DEBO SOLICITAR?
 SS/ - UCI: si esta en shock o mal estado
- Unidad metabólica de medicina gral: T/A y escala de coma Glasgow

 Realizar las siguientes Pruebas

 PH y Gases sanguíneos
 Amonio
 Glucemia
Valoración Por pediatría
 Urea y electrolitos
 Calcio fosfato y FA Valoración Por nutrición
 Hemograma completo
 Lactato Control de crecimiento
 Amilasa/lipasa y desarrollo
 Acilcarnitinas en sangre
 hemocultivo
 Niveles de a.a en sangre

 PO: Cuerpos cetonicos

 Pancreatitis: se debe Dx si existen dolores abdominales,
shock desproporcionado en relación con otros síntomas o
hipocalcemia.

 La actividad de la lipasa y amilasa en plasma pueden no ser

elevadas-fase inicial.

 Realizar Px de ultrasonido
Manejo
 Se basan en la situación clínica
 Si el paciente tolera o no la via oral iniciar o no terapia
parenteal.
 Ante cualquier duda: perdió de observación

A. Vía oral
Esta se puede administrar mediante tomas normales, frecuentes
SRO

FARMACOS:
Adm. 300mg/kg/24h de glicina c/ 6h
Normalmente se añade carnitina 100mg/kg/c/6h
B VIA INTRAVENOSA

 Tiene: vómitos, somnolencia o si esta en estado acidotico

 Adm. 200 mg /kg de glucosa :

 2ml /kg de glucosa al 10% o
 1ml /kg de glucosa al 20%

 Si hay mala circulacion periferica o shock debemos

 Adm un bolo de 20ml / kg de SSN INMEDIATAMENTE DESPUES DE
LA GLUCOSA

 Si persiste el shock - Repetir el bolo

 Continuar Adm.:5ml / kg / h de glucosa al 10%.hasta tener la

sgte
 Dilución :glucosa al 10% /Solución salina al 0.45%
 Calcular rapidamente el deficit y el mantenimiento

 Déficit: se estima mediante los signos clinicos

 Mantenimiento: formula para calcular el volumen diario de

liquidos de mantenimiento

 Descontar el liquido administrado en las primeras 24h

 Durante las 6h1/3 del preparado y el resto durante las

siguientes 18h

 Controlar electrolitos cada 24h-si IV

 LA HIPERGLICEMIA puede ser un problema. Si la glucosa en
sangre supera los 252mg/dl + glucosuria iniciar insulina de
acuerdo al protocolo local para diabéticos, en lugar de
reducir la ingesta de glucosa.

 Una acidosis grave PH < 7.2 o bases > de 10mmol/L : PARO

RESPIRATORIO O CARDIACO

 Usualmente no se debe adm. Bicarbonato de sodio

 Pero si persiste la acidosis tras la corrreccion de la glucosa y
la perfusion.
 El B. de sodio de be adm sie l ph es < de 7.1 o si se deteriora
con rapidez o el deficit basal es > de 10mmo/L
 Inicialmente corregir la mitad del deficit
(0.15 x peso x deficit de bases) mmol/l de bicarbonato
durante 30´min
 Luego comprobar urea, electrolitos ,Ph y gases

 Si son necesarias mas dosis de bicarbonato consultar con el

especialista

 Adm : carnitina 100-200mg/kg/24h

 La dosis de glicina seria la misma adm por via oral.
 H/ AC

Carlos Javier Alméciga-Díaz, QF.UN.

Estudiante Doctorado Ciencias Biológicas
Instituto de Errores Innatos del Metabolismo
Pontificia Universidad Javeriana
Historia Clínica
Fecha de Nacimiento: 30 de Julio de 2006
Recién nacido masculino
Ingresa a UCI neonatal por riesgo de sepsis
dado por vagina materna hipertérmica y
liquido amniótico meconiado
Producto de 4 embarazo
2 Muertes neonatales al 3 dia de vida, productos
masculinos
En ambos casos el cuadro clínico inició con pobre
succión y apneas
Historia Clínica
Peso: 3300 gr Activo, reactivo,
T: 52 cm hidratado, fontanela
normotensa, coanas
P. Cef: 36 cm permeables. Paladar
P Tor 35 cm integro, cuello movil.
P Abd: 33 cm RsCsRs sin soplos,
pulmones con
APGAR: 8/10 – 9/10
estertores húmedos
F Card: 138 Abdomen: Cordón con
F Resp: 62 3 vasos, no masas, ni
Sat: 98% megalias
Historia Clínica
GU: Masculinos 3 día:
normoconfigurados  vómitos abundantes
externamente
 Disminución de vía oral
Extremidades: con suspensión a las 12
Simétricas, buen llenado horas por no tolerar
capilar alimentación.
SNC: Reflejos primitivos  Se coloca SOG
presentes
4 día: Oliguria con
Se hospitaliza en UCIN,
se inicia via oral con diuresis horaria de 0,7
leche maternizada. cc/kg
Antibiótico (Ampicilina,
Amikacina)
Historia Clínica
5 día:
convulsión tonicoclónica en miembros
superiores, se ordena fenobarbital.
En la noche convulsiones sutiles y apnea con
desaturación que se manejó con ARM
Se inicia Epamin y Arginina con mejoría de la
diuresis.
Día 11:
Fallecimiento
Laboratorios
30-07-06 (Día 1) 1-08-06 (Día 3)
Hemograma Hemograma
 Hb: 15,3 gr %  Hb: 14,3 gr%
 Hto: 46 %  Hto: 43%

 Leuc: 11000  Leuc: 14600

 N: 55%  N: 42%

 Plaquetas: 256000  L: 58%

 PCR: < 6  Plaquetas: 312000

 TSH: 10 uIU/mL  VSG: 8 mm/H

 VDRL: No reactiva
Laboratorios  3-08-06 (Día 5)
 2-08-06 (Día 4)  Gases arteriales
Parcial de orina  pH: 7,56, PO2 133, PCO2 30.1,
 Turbio: +
 pH: 5 Hto 48,5, HCO3 26,4,
 D: 1020  Electrolitos séricos:
 Leuc: 6-8xC  Ca 8,7, Cl, 103, K 3,8, Na 139
 Hematies: 2-4xC
 Moco: ++  LCR:
 Bact: +  Amarillo pálido transparente, pH
 Bun: 6 mg/dL
7.0, D 1010, Prot: 3.4, Gluc 57
 Creatinina: 0,4 mg/dL
 Erit: 0-1, Leuc 0-1, Bact escasas,
 Bilirrubinas total: 14,1
 Indirecta 13.2
PMN escasos
 Directa 0,8  Transaminasas
 GOT 57mU/mL, GPT 81.2 mU/mL
Que exámenes
realizaría?
Día 6
Tamizaje en orina, plasma y
LCR
Tamizaje aminoácidos:
DNFH: positiva
Tamizaje Carbohidratos: Negativos
Cromatografias Aminoácidos:
Orina: Aminoaciduria Generalizada
Plasma: Arginina
LCR: Arginina
Acidos Orgánicos

Ácido Orótico
 Cuantificación de aminoácidos
por HPLC

1. Aspartato: 0,3744 µ moles/mL (trazas – 4. Alanina – Citrulina: 0,7034 µ moles/mL (0,1140 –

0,09) 0,660)
2. Glutamina: fuera de rango (0,0850 – 5. Metionina: 0,1172 µ moles/mL (0,0070 – 0,0740)
0,3590) 6. Lisina: 0,4924 µ moles/mL (0,0230 – 0,1940)
2 34
3. Glicina: 0,72281µ moles/mL (0,1090 – 6 (0,0110 – 0,1080)
7. Histidina: 0,2569 µ moles/mL
5 7
0,5910)
Diagnóstico?
Desordenes del ciclo de la urea
Grupo de enfermedades en las que se
encuentra alterada una de las enzimas
involucradas en la detoxificación del amonio.
Todas heredades de forma autosómica
recesiva excepto la deficiencia de OTC la cual
es ligada al X.
1:46.000 en Japón
 Ciclo de la
Urea

N-acetil
glutamat
o
Ciclo de la
Urea
Biosintesis de
Pirimidinas
Clínica de los DCU
Recien nacido normal sin riesgos pre o
perinatales.
Despues de inicio de alimentación:
Intolerancia via oral
Vómito
Letargia
Hipoactividad
Convulsiones
Alcalosis respiratoria
Alteraciones neurológicas que progresan a coma
Diagnóstico Diferencial
Hiperamonemia en:
Hiperamonemia transitoria del recién nacido.
Acidemia Isovalérica
Acidemia Propiónica
Acidemia Metilmalónica
Defectos del metabolismo del piruvato
Hiperglicinemia no cetósica
Algunos defectos de oxidación de ácidos grasos
Enfermedades mitocondriales
Deficiencia de OTC
Incidencia de 1:80.000
Presentación neonatal y sin tratamiento es fatal a
los pocos días de nacimiento.
Inicialmente se confunde con sepsis, hasta que
cultivo de sangre es negativo.
Neonato normal hasta las 48 horas.
Letargia, rechazo a alimentación, respiraciones
rápidas, convulsiones generalizadas, EEG anormal,
hipertonia y progresión a coma profundo.
Finalmente el niño deja de respirar y muere a
menos que sea ventilado artificialmente
Deficiencia de OTC
 Efectos sobre el SNC producto de
hiperamonemia que llevan a acumulación de
glutamina en las mitocondrias de los astrocitos.
Diagnóstico:
Amonio plasmático mayor a 200 µmoles/L (40 - 144
µmoles /L)
Aumento de glutamina, alanina y aspártico
Disminución de citrulina y arginina
Marcada elevación de ácido orótico en orina
Tratamiento de la
deficiencia de OTC
Tratamiento:
Hemodialisis
Benzoato (formación de hipurato)
Fenilacetato (formación de
fenilacetatoglutamina)
Suplementar Arginina
Restricción de ingesta de proteínas
 Uso de fórmulas comerciales.
Manejo Nutricional
Mantenimiento de balance positivo de
nitrógeno
Calorias deben prevenir catabolismo
Proteínas:
Restricción máximo por 48 horas
Inicio con 0,5-0,7 g/kg/dia
 Recomendado el uso de mezclas de aminoácidos
esenciales.
Deficiencia de Carbamoil
fosfato sintetasa
Incidencia de 1:800.000
Indistinguible clínicamente de la deficiencia de
OTC
Neonato normal hasta comienzo de alimentación
Respiraciones rápidas, hipo o hipertonia,
convulsiones e hipotermia.
Rápidamente progresivo a coma profundo.
Tratamiento similar al de la OTC. Se usa un
inductor de la enzima (N-carbamilglutamato).
Citrulinemia
Deficiencia de arginosuccinato
sintetasa
Clínica indistinguible de la deficiencia de OTC
Neonato normal con posterior aparición de
anorexia, vomito y retardo en el desarrollo.
Hepatomegalia y aumento de niveles de
transaminasas séricas.
Rápida progresión a coma profundo.
Muerte por falla respiratoria.
Concentraciones plasmáticas de citrulina 40 veces
por encima de lo normal
Glutamina, alanina y aspártico elevados.
Arginina disminuida
Orótico elevado en orina
Tratamiento igual que para deficiencia de OTC
Deficiencia de arginosuccinasa
Neonato normal que presenta anorexia vomito y
retraso en el desarrollo, rápida progresión a
coma y muerte por falla respiratoria
Hiperamonemia con concentraciones
plasmáticas elevadas de glutamina y alanina.
Acido arginosuccínico se encuentra en grandes
cantidades en orina, pero no en sangre.
Tratamiento igual que en deficiencia de OTC
Deficiencia de arginasa
Neonato anormal con colvulsiones, vómito,
anorexia, irritabilidad, llanto inconsolable,
hipertónico.
Sin tratamiento lleva a coma profundo y muerte
en la infancia.
Elevadas concentraciones de arginina en plasma
(20 veces) y en LCR
Orina con elevaciones de lisina, cistina y ornitina.
Ácido orótico en orina elevado
Tratamiento dietario con restricción proteica o
con benzoato