Vidal Recos 2016 Oncologie

Cancer colorectal
La maladie
Le cancer colorectal (CCR) représente, par sa fréquence, le 3e cancer chez l'homme et le 2e chez la femme.
Physiopathologie
Le CCR est dans 95 % des cas un adénocarcinome. 60 à 80 % des CCR se développent à partir d'un polype adénomateux. Plusieurs études
suggèrent un lien entre le risque d'apparition d'un CCR et un apport calorique élevé. Le rôle protecteur des légumes semble possible.
Epidémiologie
Avec 40 000 nouveaux cas par an (en 2010), dont 52 % chez l'homme, le CCR est le 3e cancer le plus fréquent en France. Il entraîne près de
17 000 décès par an, même si sa mortalité est passée sous la barre des 50 %. L'âge moyen de diagnostic est de 70 ans. Le risque de CCR est
multiplié par 2 à 3 chez les sujets apparentés au 1er degré à des sujets atteints d'un CCR et d'un adénome supérieur à 1 cm. Le risque est multiplié
par 3 si le parent atteint a moins de 60 ans, et par 4 quel que soit l'âge si 2 parents sont atteints. Une minorité de CCR (moins de 10 %) se déclarent
dans un contexte de maladie à transmission héréditaire autosomique dominante : polypose adénomateuse familiale ou CCR héréditaire sans
polypose (Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer - HNPCC, ou syndrome de Lynch). Les maladies inflammatoires digestives (maladie de Crohn
et rectocolite hémorragique) augmentent le risque.
Complications
Elles sont locorégionales (occlusion, péritonite par perforation), générales (conséquences des métastases, le plus souvent hépatiques, parfois
pulmonaires) ou liées aux traitements.
Diagnostic
Le diagnostic de cancer colorectal (CCR) peut être posé soit chez un patient asymptomatique dans le cadre d'une démarche de dépistage
(Lire Cancers : dépistages organisés.), soit en présence de symptômes évocateurs (rectorragies, troubles du transit d'apparition récente, douleurs
abdominales, etc.). La découverte d'une anémie ferriprive impose également de rechercher un CCR dans tous les cas chez l'homme, et en l'absence
d'un syndrome gynécologique évident et après 50 ans chez la femme. Dans des cas plus rares, le diagnostic est posé au stade des complications
(occlusion digestive, péritonite, métastases, etc.).
Le diagnostic de CCR repose sur la coloscopie, qui permet de visualiser la tumeur et de faire des biopsies.
Le lavement baryté, d'une faible sensibilité, n'est utilisé qu'exceptionnellement. Le lavement aux hydrosolubles, qui utilise des produits de contraste
iodés, est réservé aux syndromes occlusifs. La coloscopie virtuelle (ou coloscanner), qui permet d'obtenir des représentations tridimensionnelles du
côlon à la suite d'une analyse tomodensitométrique, peut se discuter en cas de contre-indication à l'anesthésie.
Quels patients traiter ?

Tout patient atteint d'un CCR doit être pris en charge le plus précocement possible.
Objectifs de la prise en charge

Guérison si le diagnostic est fait à un stade précoce.
Amélioration de la survie et de la qualité de vie.
Prévention des complications et des effets indésirables graves liés aux traitements.
Prise en charge
Cancer du côlon
1 Bilan d'extension
Le bilan d'imagerie repose sur la tomodensitométrie (TDM) thoraco-abdominopelvienne et selon les cas sur : échographie abdominopelvienne,
radiographie des poumons, IRM hépatique et TEP Scan à la recherche de métastases.
Le dosage de l'antigène carcinoembryonnaire (ACE) peut être un point de repère pour la surveillance ultérieure.
Un examen clinique complet et l'évaluation d'éventuelles pathologies associées sont systématiques.
2 Traitement chirurgical
Indiqué en 1re intention en l'absence d'envahissement locorégional et de métastases, ou après une chimiothérapie néoadjuvante en présence de
métastases, il est réalisé par laparotomie ou par cœlioscopie. Il comprend l'exérèse de la tumeur, du mésocôlon attenant et un curage
ganglionnaire.
12 ganglions au moins doivent être analysés en vue de la classification TNM.
La classification TNM, révisée en 2002 par l'International Union Against Cancer (UICC) et l'American Joint Commitee on Cancer (AJCC), permet
de distinguer, sur la base des données de l'imagerie, de la chirurgie et de l'anatomopathologie, les cancers localisés (stades T1 et T2), localement
avancés (stades T3 et T4) et métastatiques (stades M1).
Tumeur primitive (T)
Tx Tumeur non évaluable
T0 Pas de tumeur primitive décelable
Carcinome in situ : tumeur intra-épithéliale ou envahissant la lamina propria (intramuqueuse) sans extension à la sous-muqueuse à
Tis
travers la muscularis mucosae
T1 La tumeur envahit la sous-muqueuse sans la dépasser
T2 La tumeur envahit la musculeuse sans la dépasser
La tumeur envahit, à travers la musculeuse, la sous-séreuse (sans atteinte du revêtement mésothélial) et les tissus péricoliques non
T3
péritonisés ou le tissu périrectal
T4 La tumeur perfore le péritoine viscéral et/ou envahit les organes de voisinage
Ganglions régionnaux (N)
Nx Statut ganglionnaire non évaluable
N0 Absence de métastase ganglionnaire
N1 1 à 3 adénopathies régionales métastatiques
N2 4 ou plus adénopathies régionales métastatiques
Métastases (M)
Mx Statut métastatique inconnu
M0 Absence de métastase
M1 Métastases à distance (l'atteinte des ganglions iliaques externes ou iliaques communs est considérée comme M1)
La classification TNM permet de définir la maladie en fonction de son stade évolutif.
Stade I p(1) T1-T2 N0 M0 = sous-séreuse intacte sans envahissement ganglionnaire
Stade II p(1) T3 N0 M0 = sous-séreuse atteinte sans envahissement ganglionnaire
A
Stade II p(1) T4 N0 M0 = séreuse franchie et/ou perforée, et/ou envahissement d'organes voisins, sans envahissement ganglionnaire
B
Stade III p(1) T1, T2, N1 M0 = sous-séreuse intacte avec envahissement ganglionnaire
A
Stade III p(1) T3,T4, N1 M0 = sous-séreuse atteinte et/ou séreuse franchie et/ou perforée, et/ou envahissement d'organes voisins, avec
B envahissement ganglionnaire
Stade III tous T, N2 M0 = envahissement ganglionnaire
C
Stade tous T, tous N, M1= métastases à distance
IV
(1) p : examen anatomopathologique sur pièce opératoire.
Le rôle du médecin traitant est essentiel dans la prise en charge du cancer colorectal, en coordination avec les autres intervenants : gastro-
entérologue, chirurgien, oncologue, radiothérapeute, radiologue, médecin du travail, etc. La coordination entre ces acteurs doit être très précoce,
en particulier pour l'annonce du diagnostic et lors de la demande d'exonération du ticket modérateur faite par le médecin traitant.
Les modalités de la prise en charge doivent être définies sur la base des conclusions d'une réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP)
réunissant un chirurgien viscéral, un oncologue et un radiothérapeute.
La participation à des essais cliniques doit être encouragée (loi n° 2004-806 du 9 août 2004/Politique de santé publique). Un registre actualisé
des essais cliniques français en cancérologie est disponible sur le site de l'INCa.
L'annonce du diagnostic doit s'inscrire dans le cadre du dispositif d'annonce défini par le Plan cancer. Ce dispositif comprend 4 temps :
un temps médical, sous forme d'une ou plusieurs consultations, comprenant l'annonce du diagnostic et de la proposition de stratégie
thérapeutique définie lors de la RCP (voir plus haut). Cette proposition de traitement sera expliquée et proposée au patient, puis lui sera
remise sous forme d'un programme personnalisé de soins (PPS) ;
un temps d'« accompagnement soignant », visant à repérer les besoins du patient, à l'informer et à le soutenir ;
l'accès à une équipe impliquée dans les soins de support ;
un temps d'articulation avec la médecine de ville.
Les soins dits « de support », formalisés par le Plan cancer, comprennent la prise en charge psychologique du patient et de ses proches, le suivi
des effets indésirables des traitements, la prise en charge nutritionnelle, le traitement de la douleur, les soins palliatifs. Utiles à tous les stades de
la maladie, ils sont coordonnés par le médecin traitant.
La recherche d'une symptomatologie douloureuse doit être systématique. L'évaluation de la douleur permet de déterminer son caractère aigu ou
chronique, ses mécanismes d'action (excès de nociception, origine neuropathique ou mixte), son étiologie (douleur due à la tumeur cancéreuse
elle-même ou aux traitements). Le traitement doit être adapté en fonction des mécanismes d'action, du contexte et de son retentissement sur la
qualité de vie (anxiété, dépression, troubles du sommeil, etc.). Lire Douleur de l'adulte.
3 Chimiothérapie adjuvante (après chirurgie)

Elle fait appel, en cas de risque élevé de récidive (stade IIb), aux protocoles FOLFOX 4 ou LV5FU2. Au stade III, le traitement de référence est le
FOLFOX 4 pendant 6 mois. Alternatives en cas de contre-indication à l'oxaliplatine : LV5FU2, 5FU oral (capécitabine).
4 Chimiothérapie néoadjuvante (avant chirurgie)

Indiquée en présence de métastases, elle a pour but de réduire le volume tumoral et de tester la sensibilité de la tumeur et des métastases à la
chimiothérapie.
Le protocole de référence est le FOLFOX 4, seul ou associé à des thérapies ciblées (bévacizumab, cétuximab).
5 Thérapies ciblées
Il s'agit de médicaments dirigés contre des cibles moléculaires spécifiques (récepteurs, gènes ou protéines jouant un rôle dans la
cancérogenèse).
Le bévacizumab et le cétuximab sont indiqués, en présence de métastases, en association aux protocoles FOLFOX 4 (avant et après chirurgie)
ou FOLFIRI (après chirurgie).
6 Chimiothérapie palliative
Le choix entre différents schémas (5FU seul ou associé à l'irinotécan, plus ou moins bévacizumab ou cétuximab), est à discuter selon les toxicités
et les contre-indications. En cas de métastases hépatiques, une chimiothérapie intra-artérielle hépatique par 5FU ou oxaliplatine peut être
discutée.
Cancer du rectum
1 Bilan d'extension
Le toucher rectal (et vaginal chez la femme), l'échoendoscopie rectale et l'IRM pelvienne précisent le degré d'extension locorégionale. Une
tumeur est considérée comme non résécable cliniquement si elle est fixée à un organe de voisinage au toucher rectal et, radiologiquement, si la
marge circonférentielle est < 1 mm à l'IRM.
Le bilan d'imagerie repose sur la tomodensitométrie (TDM) thoraco-abdominopelvienne et selon les cas sur : échographie abdominopelvienne,
radiographie des poumons, IRM hépatique et TEP Scan à la recherche de métastases.
Le dosage de l'antigène carcinoembryonnaire (ACE) peut être un point de repère pour la surveillance ultérieure.
2 Radiothérapie et chimiothérapie néoadjuvantes (avant chirurgie)

Indiquée en l'absence de métastases, la radiothérapie externe a pour cible la tumeur et les aires ganglionnaires.
Elle peut être associée à une chimiothérapie néoadjuvante par capécitabine.
Il doit être progr ammé 5 à 7 semaines après la fin de la radiothérapie.
La résection du rectum avec conservation sphinctérienne est le traitement standard. L'amputation abdominopérinéale doit être exceptionnelle.
Certaines lésions des faces latérales ou postérieure du tiers inférieur du rectum peuvent faire l'objet d'une exérèse locale par voie transanale.
Certaines situations rendent nécessaire une stomie, transitoire en cas d'anastomose colo-anale, avec confection d'un néoréservoir (qui sera
protégé par une iléostomie transitoire pendant 6 à 8 semaines), colostomie définitive en cas d'amputation abdominopérinéale.
4 Radiothérapie adjuvante (après chirurgie)

Indiquée uniquement si elle n'a pas été réalisée en préopératoire dans les stades III et au cas par cas dans les stades IV, elle diminue le risque de
récidive locale, mais ne modifie pas la survie à long terme.
5 Chimiothérapie palliative
Le choix entre différents schémas (5FU seul ou associé à l'irinotécan, plus ou moins bévacizumab ou cétuximab), est à discuter en fonction des
toxicités et des contre-indications. En cas de métastases hépatiques, une chimiothérapie intra-artérielle hépatique par 5FU ou oxaliplatine peut
être discutée.
Évaluation et options thérapeutiques
Stratégie de dépistage
Pour les patients à risque moyen (hommes et femmes de 50 à 74 ans sans antécédent ni signe clinique digestif), une recherche de sang occulte
dans les selles est systématiquement proposée, gratuitement, tous les deux ans. Le test HEMOCCULT II a été utilisé pour ce dépistage entre 2009
et 2014. Depuis 2015, un nouveau test immunologique, plus fiable et plus performant, est progressivement mis à la disposition des médecins
généralistes. Une coloscopie, ou en cas de contre-indication un coloscanner, doit impérativement être réalisée en cas de test de dépistage positif.
(Lire Cancers : dépistages organisés.)
Une coloscopie doit être réalisée à intervalles réguliers chez tous les patients à risque élevé (antécédent personnel ou familial de polype avant
l'âge de 65 ans ou maladie inflammatoire chronique de l'intestin) ou à risque très élevé (HNPCC ou PAF) de cancer colorectal. Elle doit également
être réalisée en cas de de symptomatologie digestive suspecte (douleurs, troubles du transit inhabituels, rectorragies, etc.) ou de déglobulisation
inexpliquée.
Facteurs pronostiques
La classification TNM, révisée en 2002 par l'International Union Against Cancer (UICC) et l'American Joint Commitee on Cancer (AJCC), permet
de distinguer, sur la base des données de l'imagerie, de la chirurgie et de l'anatomopathologie, les cancers localisés (stades T1 et T2), localement
avancés (stades T3 et T4) et métastatiques (stades M1).
Tumeur primitive (T)
Tx Tumeur non évaluable
T0 Pas de tumeur primitive décelable
Carcinome in situ : tumeur intra-épithéliale ou envahissant la lamina propria (intramuqueuse) sans extension à la sous-muqueuse à
Tis
travers la muscularis mucosae
T1 La tumeur envahit la sous-muqueuse sans la dépasser
T2 La tumeur envahit la musculeuse sans la dépasser
La tumeur envahit, à travers la musculeuse, la sous-séreuse (sans atteinte du revêtement mésothélial) et les tissus péricoliques non
T3
péritonisés ou le tissu périrectal
T4 La tumeur perfore le péritoine viscéral et/ou envahit les organes de voisinage
Ganglions régionnaux (N)
Nx Statut ganglionnaire non évaluable
N0 Absence de métastase ganglionnaire
N1 1 à 3 adénopathies régionales métastatiques
N2 4 ou plus adénopathies régionales métastatiques
Métastases (M)
Mx Statut métastatique inconnu
M0 Absence de métastase
M1 Métastases à distance (l'atteinte des ganglions iliaques externes ou iliaques communs est considérée comme M1)
La classification TNM permet de définir la maladie en fonction de son stade évolutif.
Stade I p(1) T1-T2 N0 M0 = sous-séreuse intacte sans envahissement ganglionnaire
Stade II p(1) T3 N0 M0 = sous-séreuse atteinte sans envahissement ganglionnaire
A
Stade II p(1) T4 N0 M0 = séreuse franchie et/ou perforée, et/ou envahissement d'organes voisins, sans envahissement ganglionnaire
B
Stade III p(1) T1, T2, N1 M0 = sous-séreuse intacte avec envahissement ganglionnaire
A
Stade III p(1) T3,T4, N1 M0 = sous-séreuse atteinte et/ou séreuse franchie et/ou perforée, et/ou envahissement d'organes voisins, avec
B envahissement ganglionnaire
Stade III tous T, N2 M0 = envahissement ganglionnaire
C
Stade tous T, tous N, M1= métastases à distance
IV
(1) p : examen anatomopathologique sur pièce opératoire.
Prise en charge thérapeutique
Le rôle du médecin traitant est essentiel dans la prise en charge du cancer colorectal, en coordination avec les autres intervenants : gastro-
entérologue, chirurgien, oncologue, radiothérapeute, radiologue, médecin du travail, etc. La coordination entre ces acteurs doit être très précoce, en
particulier pour l'annonce du diagnostic et lors de la demande d'exonération du ticket modérateur faite par le médecin traitant.
réunissant un chirurgien viscéral, un oncologue et un radiothérapeute.
La participation à des essais cliniques doit être encouragée (loi n° 2004-806 du 9 août 2004/Politique de santé publique). Un registre actualisé des
essais cliniques français en cancérologie est disponible sur le site de l'INCa.
remise sous forme d'un programme personnalisé de soins (PPS) ;
chronique, ses mécanismes d'action (excès de nociception, origine neuropathique ou mixte), son étiologie (douleur due à la tumeur cancéreuse
elle-même ou aux traitements). Le traitement doit être adapté en fonction des mécanismes d'action, du contexte et de son retentissement sur la
qualité de vie (anxiété, dépression, troubles du sommeil, etc.). Lire Douleur de l'adulte.
Principaux protocoles de chimiothérapie utilisés

Intervalle entre les
Protocoles(1) Lieu(2) Durée des cures
cures
LV5FU2 HDJ ou 2 jours,
14 jours
(acide folinique + 5FU) D en perfusion continue
FOLFIRI 2 jours,
(LV5FU2-irinotécan) HDJ en perfusion continue 14 jours
(acide folinique + 5FU + irinotécan)
FOLFOX (LV5FU2 -oxaliplatine) 2 jours,
HDJ 14 jours
(acide folinique + 5FU + oxaliplatine) en perfusion continue
FOLFIRINOX 2 jours,
(acide folinique + 5FU + irinotécan HDJ en perfusion continue 14 jours
+ oxaliplatine)
XELOX HDJ et Perfusion IV de 2 heures + 1 comprimé 2 fois par jour pendant
21 jours
(oxaliplatine + capécitabine) D 14 jours
XELIRI HDJ et Perfusion IV de 2 heures + 1 comprimé 2 fois par jour pendant
21 jours
(irinotécan + capécitabine) D 14 jours
(1) Le bévacizumab peut être ou non associé aux différents protocoles ci-dessus. Le cétuximab peut être ou non associé au LV5FU2 ou au
FOLFIRI.
(2) HDJ = hôpital de jour, D = domicile
Suivi et adaptation du traitement

Prévention des effets secondaires des traitements
Chaque cure de chimiothérapie doit être précédée d'un examen clinique (mesure du poids, examen cardiovasculaire, neurologique, dermatologique)
et d'un bilan standard (NFS, transaminases, phosphatases alcalines, gamma GT, bilurubinémie, créatinémie et estimation de la clairance).
Une vigilance particulière doit être apportée :
en cas de traitement par oxaliplatine, à l'examen neurologique ;
en cas de traitement par bévacizumab, à la mesure de la pression artérielle et à la recherche d'une protéinurie (bandelette urinaire) ;
en cas de traitement par capécitabine ou cétuximab, à l'examen cutané ;
en cas de traitement par irinotécan ou capécitabine, au bilan hépatique.
Les nausées et vomissements doivent être prévenus dès la première cure pour éviter les nausées anticipatoires en fonction des molécules de
chimiothérapie. Des antiémétiques doivent être prescrits au moment des cures avec un relais oral à domicile.
Des soins de bouche à base de bicarbonate de soude et d'antimycosiques peuvent être prescrits en prévention des stomatites pour certaines
chimiothérapies, notamment celles comprenant du 5-fluoro-uracile.
En cas d'utilisation d'irinotécan ou de capécitabine, le patient doit être informé des risques de diarrhée et bénéficier d'une prescription systématique
d'antidiarrhéiques.
Prise en charge des effets secondaires des traitements
Un hémogramme doit être prescrit en cas de fièvre, de frissons, de dyspnée, de vomissements ou de diarrhée. L'hospitalisation est indiquée en cas
de neutropénie fébrile accompagnée de signes de gravité. La prescription de facteurs de croissance granulocytaire à titre préventif n'est pas
systématique.
Une hospitalisation en urgence doit être envisagée en cas de diarrhée persistante ou associée à une fièvre, une neutropénie ou des vomissements.
L'arrêt de l'administration de l'oxaliplatine est recommandé en cas de neuropathie de grade II persistante (paresthésies douloureuses persistantes
entre 2 cycles), et obligatoire en cas de neuropathie de grade III (gêne fonctionnelle). Lire Cancers : complications des chimiothérapies.
Dépistage et suivi des complications

La surveillance à distance d'un CCR comprend une tomodensitométrie (TDM) thoraco-abdominopelvienne avec injection de produit de contraste,
dont la fréquence est à déterminer en fonction du stade et des facteurs de risque. Elle doit, en général, être réalisée tous les 3 à 6 mois pendant
2 ans, puis annuellement pendant 3 ans.
L'échographie abdominopelvienne peut être proposée en alternative en cas d'impossibilité de réaliser une TDM. Les indications de l'IRM hépatique
sont limitées aux difficultés de surveillance du parenchyme hépatique au scanner ou à l'insuffisance rénale. La TEP Scan au 18-FDG (fluoro-
désoxyglucose) est indiquée pour la localisation des récidives en cas d'élévation confirmée de l'ACE et de négativité du bilan par ailleurs.
Une coloscopie doit être réalisée dans les 6 mois après l'intervention si elle avait été incomplète ou de mauvaise qualité en préopératoire, puis un
an après si elle avait été complète et de bonne qualité, suivie d'une surveillance à 2 ou 3 ans.
Conseils aux patients

L'adhésion du patient au projet thérapeutique nécessite un apprentissage et une évaluation régulière de ses connaissances et de celles de son
entourage.
L'éducation thérapeutique du patient et de ses proches doit être initiée dès l'annonce du diagnostic, en tenant compte de l'état psychologique du
patient, de son projet de vie et de son environnement. Elle aborde en particulier les thèmes suivants :
les mécanismes de la maladie ;
les traitements disponibles, les modalités de choix entre ces différents traitements, la possibilité éventuelle de participer à des essais
thérapeutiques ;
les effets indésirables éventuels de la chirurgie, de la radiothérapie et de la chimiothérapie, et leur prévention ;
les possibilités de traitement à domicile ;
la planification du suivi après traitement ;
les possibilités de reprise d'une activité physique ou sportive ;
la modalités de reprise d'une activité professionnelle ;
l'accès aux ressources et aides disponibles pour la prise en charge, avec le concours des assistants socioéducatifs. Le recours aux associations
de patients est systématiquement proposé.
Pour les patients stomisés, l'éducation thérapeutique, réalisée si possible par un infirmier entérostomathérapeute, porte en particulier sur la toilette
de la stomie et la connaissance des effets de l'alimentation sur le transit.
Le dépistage du cancer colorectal doit être systématique chez les parents du 1er degré du patient : frères, sœurs, parents, enfants, en fonction de
l'âge. Dans le cas d'une maladie familiale, la famille doit faire l'objet d'un conseil génétique.
Un guide ALD destiné aux patients, « La prise en charge de votre cancer colorectal » (mars 2010), disponible sur le site de l'INCa, répond aux
principales questions sur le diagnostic et le choix des traitements, les différents traitements possibles et le suivi post-thérapeutique. Il comprend
également un glossaire de quelques termes médicaux et des adresses pratiques.
Traitements
Médicaments cités dans les références
5-fluoro-uracile (5FU)
Le 5-fluoro-uracile (5FU) est un médicament antinéoplasique de la famille des fluoropyrimidines. Il dispose d'une AMM dans le traitement des
cancers colorectaux après résection en situation adjuvante. Il peut être utilisé seul, mais est le plus souvent associé à l'acide folinique (lire aussi
plus loin), sous forme de LV5FU2. Le LV5FU2 peut lui-même être associé à l'oxaliplatine dans le protocole FOLFOX, et à l'irinotécan dans le
protocole FOLFIRI.
Les principaux effets indésirables du 5FU sont : stomatite, diarrhée, anorexie, nausées et vomissements, éruption cutanée et urticaire, ischémie
myocardique (exceptionnelle), ataxie cérébelleuse. La numération formule sanguine doit être contrôlée régulièrement à la phase initiale du
traitement (risque de leucopénie, de thrombopénie et d'anémie).
fluorouracil
FLUOROURACILE 50 mg/ml, sol inj
FLUOROURACILE 50 mg/ml sol inj (fl 10 ml)
FLUOROURACILE PFIZER 50 mg/ml sol diluer p perf
FLUOROURACILE TEVA 250 mg/5 ml sol diluer p perf
Acide folinique
L'acide folinique, ou lévofolinate de calcium, est un dérivé de l'acide L-glutamique utilisé en association avec différents médicaments
antinéoplasiques, soit pour en diminuer la toxicité (association avec le méthotrexate), soit pour en augmenter l'activité cytotoxique (association
avec le 5-fluoro-uracile sous forme de LV5FU2). L'acide folinique peut potentialiser les risques toxiques du 5-fluoro-uracile, en particulier chez les
personnes âgées et les patients affaiblis. Les manifestations les plus fréquentes sont des leucopénies, des mucites, des stomatites et/ou des
diarrhées, qui peuvent être dose-limitantes. Un traitement associant 5-fluorouracile/lévofolinate de calcium ne doit être ni initié ni maintenu chez
des patients présentant des symptômes de toxicité gastro-intestinale, quelque soit la sévérité, et ce jusqu'à disparition complète de tous ces
symptômes. Il est recommandé de commencer le traitement avec des doses réduites de 5-fluoro-uracile chez les patients âgés et les patients qui
ont reçu une radiothérapie préliminaire.
calcium folinate
FOLINATE DE CALCIUM AGUETTANT 100 mg pdre p sol inj
FOLINATE DE CALCIUM SANDOZ 10 mg/ml sol inj
FOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 100 mg lyoph p us parentér
calcium lévofolinate
ELVORINE 100 mg/10 ml sol inj
ELVORINE 175 mg/17,5 ml sol inj
ELVORINE 25 mg/2,5 ml sol inj
ELVORINE 50 mg/5 ml sol inj
LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 10 mg/ml sol inj IM IV
LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 25 mg/2,5 ml sol inj IM IV
Capécitabine
La capécitabine, dérivé oral et « prodrogue » du 5-fluoro-uracile, a démontré son activité et remplace, dans certaines circonstances, les
perfusions intraveineuses de 5FU. La capécitabine a une AMM dans le traitement adjuvant du cancer du côlon au stade III après résection, et
dans le traitement des cancers colorectaux métastatiques. Disponible en officine, elle peut être administrée à domicile en 2 prises quotidiennes,
durant 2 semaines sur 3 (8 cycles = 24 semaines). Elle ne nécessite pas de modulation par l'acide folinique. Elle peut être associée à l'irinotécan
dans le protocole XELIRI, et à l'oxaliplatine dans le protocole XELOX. Les effets indésirables de la capécitabine sont les mêmes que ceux du
5FU : stomatite, diarrhée, anorexie, nausées et vomissements, leucopénie et thrombopénie, auxquels s'ajoute le syndrome « mains pieds »
(érythème palmoplantaire réversible) pour la capécitabine. De rares cas de syndrome de Stevens-Johnson, ou de nécrolyses épidermiques
toxiques dont certains d'issue fatale, ont été rapportés lors de traitement par capécitabine. Ce médicament doit être définitivement arrêté chez les
patients qui ont une réaction cutanée sévère pendant le traitement (information sécurité patients, ANSM, décembre 2013).
capécitabine
CAPECITABINE 150 mg cp pellic
CAPECITABINE ACCORD 150 mg cp pellic
XELODA 150 mg cp pellic
Oxaliplatine
L'oxaliplatine a une AMM dans le traitement adjuvant du cancer du côlon au stade III après résection complète de la tumeur initiale et dans le
traitement des cancers colorectaux métastatiques. L'oxaliplatine peut être associé au LV5FU2 dans le protocole FOLFOX ou à la capécitabine
dans le protocole XELOX. Contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale sévère, d'insuffisance médullaire ou de neuropathie sensitive périphérique,
l'oxaliplatine peut être à l'origine de réactions allergiques sévères qui imposent l'arrêt de son administration. Une neuropathie au froid, transitoire,
est fréquente au décours du traitement (il est conseillé de ne pas consommer de boissons ou de plats sortant du réfrigérateur et de porter des
gants et des chaussettes l'hiver). Les patients doivent également être informés de la possibilité de persistance des symptômes de neuropathie
périphérique sensitive après la fin du traitement. La toxicité digestive de l'oxaliplatine, à type de nausées et vomissements, justifie un traitement
antiémétique prophylactique et/ou curatif. Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose
métabolique et une altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment
lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluoro-uracile. La fréquence de la neutropénie et de la thrombopénie justifient une surveillance régulière de
l'hémogramme pendant toute la durée du traitement.
oxaliplatine
ELOXATINE 5 mg/ml sol diluer p perf
OXALIPLATINE 5 mg/ml pdre p sol p perf
OXALIPLATINE 5 mg/ml sol perf
OXALIPLATINE EG 5 mg/ml pdre p sol p perf
OXALIPLATINE HOSPIRA 5 mg/ml sol diluer p perf
Irinotécan
L'irinotécan est un médicament antinéoplasique qui agit comme inhibiteur spécifique de l'ADN topo-isomérase I. Il est indiqué dans les cancers
colorectaux avancés en association avec le 5-fluoro-uracile et l'acide folinique (protocole FOLFIRI) chez les patients n'ayant pas reçu de
chimiothérapie antérieure, et en monothérapie après échec d'un traitement ayant comporté du 5FU. L'irinotécan a également une AMM en
association avec le cétuximab dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique en l'absence de mutation KRAS, chez
les patients non traités préalablement ou après échec d'une chimiothérapie à base d'irinotécan. En association avec le 5-fluoro-uracile, l'acide
folinique et le bévacizumab, il a une AMM en traitement de 1re ligne chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique. En association
avec la capécitabine avec ou sans bévacizumab, il a une AMM en traitement de 1re ligne chez les patients atteints de cancer colorectal
métastatique. L'irinotécan peut être associé à la capécitabine dans le protocole XELIRI. Un bilan hépatique comprenant notamment un dosage de
la bilirubinémie doit être effectué avant le traitement. Les nausées et vomissements sont fréquents. Les patients doivent être avertis du risque de
diarrhée tardive survenant plus de 24 heures après l'administration du médicament, à tout moment de l'intercure. L'alopécie est présente dans 20
à 25 % des cas. La neutropénie est fréquente, avec un délai médian d'apparition du nadir de 8 jours, que ce soit en monothérapie ou en
association. Une surveillance de l'hémogramme est recommandée pendant toute la durée du traitement.
irinotécan
CAMPTO 20 mg/ml sol diluer p perf IV
IRINOTECAN 20 mg/ml sol diluer p perf
Thérapies ciblées
Les thérapies ciblées sont des médicaments dirigés contre des cibles moléculaires spécifiques (récepteurs, gènes ou protéines jouant un rôle
dans la cancérogenèse) :
Les anticorps anti-VEGF (bévacizumab), sont l'aboutissement de recherches récentes sur l'invasion, la prolifération cellulaire et l'angiogenèse,
ayant pris depuis quelques années une place importante dans l'arsenal thérapeutique, en association à la chimiothérapie.
Les anticorps antirécepteurs de l'EGF (cétuximab, panitumumab) ont une action directe sur la cellule tumorale. Leur activité est dépendante de la
mutation du gène KRAS, qui doit être recherchée sur la tumeur primitive ou une métastase.
L'efficacité prouvée des thérapies ciblées dans des études randomisées justifient actuelllement leur emploi en 1re ligne et en 2e ligne
métastatique, en association avec la chimiothérapie.
Leurs principaux effets secondaires sont l'éruption cutanée (hypersensibilité, acné) particulièrement avec le cétuximab ; un risque d'HTA et de
protéinurie notamment avec le bévacizumab ; des réactions anaphylactiques, œdème de Quincke, bronchospasme, voire arrêt cardiocirculatoire
avec le panitumumab (ANSM, mai 2010), ainsi que de rares cas de kératites, dont des kératites ulcéreuses graves (ANSM, juin 2010).
Des cas de fasciites nécrosantes, rares mais pouvant être d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par bévacizumab, faisant
généralement suite à des complications de la cicatrisation des plaies, à une perforation gastro-intestinale ou à une formation de fistules. Le
traitement par bévacizumab doit être arrêté chez les patients développant une fasciite nécrosante et un traitement approprié doit être rapidement
initié (ANSM, juillet 2013).
Le bévacizumab et le cétuximab doivent être utilisés en association avec la chimiothérapie (FOLFOX, FOLFIRI, LV5FU2, XELOX, XELIRI). Le
panitumumab est indiqué seul, après perte d'efficacité des différentes molécules de chimiothérapie.
bévacizumab
AVASTIN 25 mg/ml sol diluer p perf
cétuximab
ERBITUX 5 mg/ml sol p perf
panitumumab
VECTIBIX 20 mg/ml sol diluer p perf
Médicaments en attente d'évaluation à long terme

Raltitrexed
Le raltitrexed est un antimétabolite, inhibiteur de la thymidilate-synthase. Il dispose d'une AMM dans le traitement de la progression métastatique
des cancers colorectaux chez les patients n'ayant pas reçu de fluoropyrimidine. Il est administré en perfusion IV lente toutes les 3 semaines. La
toxicité est hématologique (neutropénie, thrombopénie) et digestive (diarrhée, mucite). C'est un médicament de prescription hospitalière avec
nécessité de surveillance particulière. La manipulation de ce cytotoxique nécessite des précautions particulières de la part du personnel soignant.
raltitrexed
TOMUDEX 2 mg pdre p sol p perf
Régorafénib
Le régorafénib est un inhibiteur de protéines-kinases. Il dispose d'une AMM dans le cancer colorectal métastatique (CCRm) traité antérieurement
ou non éligible aux traitements disponibles, notamment une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, un traitement par anti-VEGF et un
traitement par anti-EGFR. Les données cliniques reposent sur une étude de phase III dans laquelle n'étaient inclus que des patients ayant un
indice de performance ECOG entre 0 et 1 et dont la moitié avait déjà été traitée par 2 ou 3 lignes de traitement pour leur maladie métastatique et
un quart par plus de 5 lignes de traitement (fluoropyrimidine, anti-VEGF et en cas de gène KRAS un anti-EGFR). Le régorafénib a augmenté, par
rapport au groupe placebo, la médiane de survie globale de 1,4 mois, la médiane de la survie sans progression de 6 jours et l'incidence des
événements indésirables graves (11,8 % versus 3,6 %). Les principaux événements indésirables ont été : fatigue, syndrome main-pied, diarrhée,
perte de poids, dysphonie, hypertension, rash cutané ou desquamation, mucosite ou stomatite, fièvre, hyperbilirubinémie, hémorragies et
infections. La HAS a estimé (avis de la commission de la transparence, mai 2014) que le SMR était faible si le score de performance est 0-1, mais
insuffisant si le score de performance est > 1. Elle considère que l'ASMR est inexistante (V) dans la prise en charge et que, compte tenu d'une
activité modeste au prix d'une toxicité importante, il ne doit être proposé qu'aux patients préalablement traités par tous les traitements disponibles
et dont le score de performance est de 0-1 (pas de données chez les autres).
régorafénib
STIVARGA 40 mg cp pellic
Aflibercept
L'aflibercept est un médicament à action anti-angiogénique. Il dispose d'une AMM, en association avec la chimiothérapie irinotécan/5-
fluorouracile/acide folinique(FOLFIRI), chez les adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique (CCRM) résistant ou ayant progressé après un
traitement à base d'oxaliplatine. Selon la HAS, l'aflibercept, en association à la chimiothérapie irinotécan/5 fluoro-uracile/acide folinique représente
un traitement de seconde ligne du cancer colorectal métastatique résistant ou ayant progressé après un traitement à base d'oxaliplatine.
Toutefois, sa place dans la stratégie thérapeutique actuelle prenant en compte le statut KRAS de la tumeur reste à déterminer (avis de la
commission de la transparence, HAS, juillet 2013).
aflibercept
ZALTRAP 25 mg/ml sol diluer p perf
Traitements non médicamenteux cités dans les références

Traitement chirurgical
Il est indiqué en 1re intention en cas de cancer du côlon en l'absence d'envahissement locorégional et de métastases à distance. Il est précédé,
dans les autres cas, d'une chimiothérapie néoadjuvante. Réalisé par laparotomie ou par cœlioscopie, il comprend l'exérèse tumorale (avec des
marges distale et proximale d'au moins 5 cm et l'exérèse en bloc du mésocôlon attenant) et doit inclure au moins 12 ganglions. Le choix de la
technique dépend de la localisation tumorale. Côlon droit : hémicolectomie droite avec anastomose iléotransverse. Sigmoïde et côlon gauche :
colectomie segmentaire et anastomose colorectale. Jonction rectosigmoïdienne : résection avec anastomose colorectale. Polypose adénomateuse
familiale et syndrome de Lynch (ou HNPCC : Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer) : colectomie subtotale à discuter.
En cas de cancer du rectum, le traitement chirurgical est indiqué en 1re intention ou après une radiothérapie ± chimiothérapie, selon la
classification TNM. Le type d'exérèse varie selon le siège, l'extension locorégionale du cancer, le morphotype du patient et l'expérience du
chirurgien. Cancer du haut rectum : exérèse du rectum et du mésorectum jusqu'à 5 cm sous le pôle inférieur de la lésion, anastomose colorectale
mécanique a priori non protégée. Cancer du moyen rectum : exérèse complète du mésorectum, rétablissement de continuité par anastomose
colorectale basse ou coloanale pr otégée par une stomie transitoire. L'adjonction d'un réservoir colique (néorectum) est recommandée Grade A
lorsque la résection ne préserve pas au moins 3 cm de moignon rectal au-dessus du plan des releveurs. Si la confection d'un réservoir est
impossible, une coloplastie sus-anastomotique ou une anastomose latéroterminale pourront être réalisées. Cancer du bas rectum : exérèse
complète du rectum et du mésorectum. Si une marge distale de 1 cm au moins est obtenue : anastomose coloanale protégée par une stomie
transitoire avec réservoir colique. Grade B Si la marge distale est inférieure à 1 cm, amputation abdominopérinéale avec colostomie définitive. La
fermeture des stomies transitoires se fait au 2e ou 3e mois postopératoire, après contrôle radiologique de l'anastomose.
Pose endoscopique de prothèse

En cas d'occlusion et en situation palliative (métastases non résécables, patient non opérable), la pose endoscopique d'une prothèse colique peut
être recommandée en première intention. En situation curative (tumeur non métastatique ou métastatique résécable, patient opérable), la pose
d'une prothèse colique n'est pas recommandée en première intention et le traitement chirurgical de l'occlusion doit être priviliégié.
Radiothérapie
La radiothérapie est le traitement de référence du cancer du rectum, avant, après ou en l'absence d'exérèse tumorale, seule ou en association avec
une chimiothérapie. Le schéma de traitement recommandé est une irradiation de 45 Gy en 5 semaines (1,80 Gy par séance), suivie d'une
intervention chirurgicale 5 à 7 semaines après la fin de la radiothérapie. La pratique d'une radiothérapie conformationnelle après acquisition
d'images par scanner et/ou IRM avec protection adaptée des organes critiques (anses intestinales, vessie, etc.) est recommandée. La
chimiothérapie concomitante préopératoire recommandée est le 5FU. La radiothérapie est également utilisée pour le traitement symptomatique
des métastases osseuses douloureuses. Les métastases cérébrales relèvent presque toujours d'une irradiation de l'encéphale in toto, sous couvert
d'une corticothérapie et d'antiépileptiques. Les patients en âge de procréer doivent se voir proposer, avant toute irradiation abdominopelvienne,
une conservation de sperme (Cecos) ou une transposition ovarienne. Un régime alimentaire limitant les aliments riches en cellulose (légumes
verts, fruits, pain, pâtisseries) et pauvre en graisse (fritures et graisses cuites, charcuterie, viandes grasses et fromages gras) est conseillé avant la
radiothérapie. Les effets indésirables les plus fréquents du traitement sont l'asthénie, l'anorexie, les nausées et vomissements, la diarrhée, les
douleurs abdominales, les épreintes, ténesme et poussées hémorroïdaires, la cystite. Les patients doivent être informés que 80 % des
complications digestives surviennent dans les 30 mois qui suivent l'irradiation. Le document « Médecin traitant et patient en radiothérapie : conseils
pratiques » (2008) est disponible sur le site de l'INCa. Il répond aux principales questions pratiques pour le suivi d'un patient avant, pendant et
après la radiothérapie.
Chimiothérapie intra-artérielle hépatique (CIAH) et chimiohyperthermie intra-péritonéale (CHIP)

Accessibles dans certains centres spécialisés, elles peuvent être proposées à des patients jeunes et en bon état général ayant des métastases
hépatiques ou péritonéales bien localisées et peu nombreuses. La CIAH consiste à mettre en place un cathéter dans la principale artère
nourricière de la métastase hépatique de la tumeur, qui permet une diffusion directe des substances antinéoplasiques sur le site tumoral. Son
objectif est d'entraîner une diminution de la masse tumorale suffisante pour permettre, dans un second temps, une chirurgie de résection
hépatique. La CHIP est une méthode plus lourde, proposée dans certains cas, bien sélectionnés, de carcinose péritonéale localisés. Réalisée au
bloc opératoire, elle consiste à faire suivre l'exérèse chirurgicale de toutes les lésions visibles d'une perfusion intrapéritonéale de chimiothérapie
associée à une hyperthermie locale.
Traitements non médicamenteux non cités dans les références

Radiofréquence
La radiofréquence est une technique peu invasive de destruction tumorale par nécrose de coagulation par hyperthermie. Elle peut être effectuée
par voie chirurgicale ou transpariétale, sous échographie. Elle s'adresse surtout aux nodules métastatiques de 3 cm ou moins, situés à distance
des vaisseaux, des voies biliaires ou des viscères, en faible nombre.
Références
« Cancer colorectal », Guide ALD n° 30, INCa/HAS, 2012.
Guide ALD INCa/HAS 2008
« Prise en charge des patients atteints de métastases hépatiques synchrones du cancer colorectal », Société française de chirurgie digestive (SFCD)
et Association de chirurgie hépatobiliaire et de transplantation hépatique (ACHBT), HAS/INCa, mars 2011.
http://www.e-cancer.fr/content/download/58363/532080/file/reco-label-mhs-plaquet...
« Prévention, dépistage et prise en charge des cancers du côlon », Conférence de consensus, Paris, 29-30 janvier 1998, Gastroentérologie clinique
et biologique.
« Choix des thérapeutiques du cancer du rectum, recommandations pour la pratique clinique », Association française de chirurgie/HAS, 2005.
« Place des prothèses coliques dans la stratégie thérapeutique du cancer colorectal », Société française d'endoscopie digestive et Fédération
francophone de cancérologie digestive, Acta Endoscopica, 2014, n° 44, pp. 208-218.
http://www.sfed.org/sites/sfed.prod/files/documents_sfed/files/recommandations/P...
Mise à jour de la Reco : 20/07/2015

Mise à jour des listes de médicaments : 15/12/2015
Cancer de la prostate
La maladie
Physiopathologie
Le cancer de la prostate est hormonodépendant, sous la dépendance des androgènes testiculaires (90 %) et surrénaliens (10 %). Sa progression est
le plus souvent lente, mais inexorable.
Epidémiologie
L'adénocarcinome prostatique représente 99 % des cancers de la prostate. Il est, en France, le 1er cancer de l'homme de plus de 50 ans. Il
représente la 2e cause de décès par cancer chez l'homme, avec plus de 9 000 décès par an. La survie moyenne d'un homme de 70 ans atteint d'un
cancer de la prostate est de 15 ans en l'absence de comorbidités, et de 8,4 ans en présence de comorbidités ; un seuil d'espérance de vie de 10 ans
a donc été retenu pour proposer un traitement à visée curative AE .
Complications
Elles sont liées à la maladie (troubles urinaires, distension rénale, métastases osseuses) et aux traitements (incontinence, insuffisance érectile, rectite
radique, etc.).
Diagnostic
La circonstance de découverte la plus fréquente d'un cancer de la prostate est une élévation isolée du PSA (Prostate Specific Antigen) chez un
patient asymptomatique avec un toucher rectal normal, dans le cadre d'une démarche de dépistage individuel. Un foyer d'adénocarcinome peut
également être découvert fortuitement lors de l'examen histologique d'une pièce de résection pour hypertrophie prostatique. Moins de 10 % des
cancers de la prostate sont révélés par des signes urinaires. Le diagnostic au stade métastatique devant une altération de l'état général, des douleurs
osseuses ou une fracture spontanée, est rare.
Le diagnostic est histologique : biopsies sous repérage échographique par voie endorectale (10 à 12 prélèvements au minimum) Grade B ou analyse
anatomopathologique d'une pièce d'exérèse.
En France, la HAS ne recommande pas le dépistage systématique, dont le bénéfice en terme de réduction de mortalité globale n'est pas démontré.
L'Association française d'urologie (AFU) préconise un dépistage individuel au cas par cas, pour des patients informés.

Tous les patients atteints d'un cancer de la prostate doivent être pris en charge. La stratégie thérapeutique varie en fonction de l'espérance de vie
estimée du patient et du stade de la maladie. Elle fait appel, selon les cas, à la chirurgie, à la radiothérapie, à l'hormonothérapie, voire à la
chimiothérapie, ces différents traitements étant le plus souvent combinés. Une surveillance active avec traitement différé peut être proposée dans
certaines situations.

Lorsque l'espérance de vie estimée du patient est supérieure à 10 ans, l'objectif est l'éradication du cancer au stade localisé, la prévention de
l'extension métastatique au stade localement avancé et le ralentissement de la stimulation hormonale de la tumeur au stade métastatique.
Quelle que soit l'espérance de vie estimée et à tous les stades de la maladie, l'objectif du traitement est également la prévention des complications,
l'amélioration de la qualité de vie et l'allongement de la survie.
Prise en charge
Adénocarcinome prostatique
1 Évaluation initiale
L'échographie endorectale a peu d'intérêt en dehors du guidage des prélèvements biopsiques.
L'IRM endorectale peut détecter une extension extracapsulaire avec une sensibilité de 70 % et une spécificité de 95 %. Le scanner
tomodensitométrique (TDM) abdominopelvien peut détecter la présence d'adénopathies ilio-obturatrices de 8 mm, mais sans en affirmer la nature
tumorale. La scintigraphie osseuse est l'examen de référence pour détecter les métastases osseuses. Ces examens ne sont recommandés que
chez les patients à risque intermédiaire ou élevé ou en cas de suspicion de métastases.
Le PSA total sérique est le seul marqueur inclus dans le bilan initial.
La classification TNM permet de distinguer cancers localisés (stades T1 et T2), localement avancés (stade T3) et métastatiques (stades M+).
Tx : tumeur primitive non évaluée N : ganglions régionaux M : métastases à distance
T0 : tumeur primitive non retrouvée Nx : ganglions régionaux non évalués Mx : métastases à distance non
évaluées
T1 : tumeur ni palpable, ni visible en imagerie N0 : absence de métastase M0 : absence de métastase à distance
T1a : < 5 % du tissu réséqué ganglionnaire régionale
T1b : > 5 % du tissu réséqué
T1c : découverte sur biopsie prostatique en raison
d'une élévation des PSA
T2 : tumeur limitée à la prostate N1 : atteinte ganglionnaire régionale M1 : métastases à distance
T2a : concerne la moitié d'un lobe ou moins M1a : ganglions non régionaux
T2b : plus de la moitié d'un lobe mais sans atteindre M1b : os
les 2 lobes M1c : autres sites, avec ou sans
T2c : concerne les 2 lobes atteinte osseuse
T3 : extension au-delà de la capsule
T3a : extension extracapsulaire unie ou bilatérale
T3b : extension aux vésicules séminales
T4 : extension aux organes adjacents
L'évaluation des pathologies associées est déterminante dans la prise de décision thérapeutique. Un seuil d'espérance de vie estimée de 10 ans
a été retenu pour proposer un traitement à visée curative.
2 Atteinte ganglionnaire et/ou métastatique avec espérance de vie > 10 ans

En cas d'atteinte ganglionnaire avérée, sans métastases à distance, le choix thérapeutique est ouvert.
Au stade métastatique, le traitement hormonal est recommandé en 1re intention Grade B . Il doit être instauré précocement Grade B , comprendre
un blocage androgénique le 1er mois (agoniste de la LHRH + antiandrogène) puis une monothérapie par agoniste de la LHRH ou de la GnRH. Les
autres modalités du traitement hormonal (castration chirurgicale, traitement intermittent), sont optionnelles.
En cas d'apparition d'une résistance à une 1re ligne de blocage androgénique (3 augmentations successives du PSA sous hormonothérapie de
1re ligne alors que la testostéronémie est vérifiée effondrée), on pourra proposer : soit une chimiothérapie par docétaxel ; soit une
hormonothérapie de 2e ligne par abiratérone ou enzalutamide en cas de maladie bien différenciée, après une longue phase d'hormonosensibilité
initiale et de métastases non ou peu symptomatiques, selon certaines équipes (critères à valider). Dans tous les cas, l'hormonothérapie de
1re ligne sera poursuivie.
3 Espérance de vie < 10 ans

Le choix peut se porter, selon les situations, sur une simple surveillance, un traitement hormonal ou un traitement palliatif.
Il n'existe pas de dépistage organisé du cancer de la prostate en France. Selon la HAS, « aucun élément scientifique nouveau n'est de nature à
justifier la réévaluation de l'opportunité de la mise en place d'un programme de dépistage systématique du cancer de la prostate par dosage du
PSA (juin 2010) ». L'association française d'urologie (AFU), comme la HAS, ne préconise pas un dépistage de masse systématique, mais un
dépistage individuel au cas par cas, sur une population ciblée, informée et/ou à risque. Ce dépistage individuel annuel, par toucher rectal et
dosage du PSA total sérique, est recommandé chez les hommes de 50 à 75 ans ayant une espérance de vie ≥ 10 ans. Il est également
recommandé dès l'âge de 45 ans chez les hommes ayant un risque accru de cancer de la prostate (hommes d'origine africaine ou antillaise et
hommes ayant un antécédent familial de cancer de la prostate).
Des biopsies sont recommandées si le PSA total est > 4 ng/ml, quelles que soient les données du toucher rectal. Des biopsies sont également
recommandées en cas d'anomalies au toucher rectal, quelle que soit la valeur du PSA Grade A . Chez les hommes à risque et les sujets jeunes, la
valeur seuil du PSA pour indiquer des biopsies peut être abaissée à 3 ng/ml, surtout si la cinétique du PSA est suspecte Grade B .
Le PSA circule dans le sérum sous 2 formes : une fraction libre et une fraction liée à des protéines. En cas de cancer, la proportion de PSA libre
par rapport au PSA lié est significativement plus faible que dans l'hypertrophie bénigne de la prostate. Le ratio PSA libre/PSA total est par
conséquent diminué en cas de cancer. Le PSA libre et le ratio PSA libre/PSA total ne sont cependant pas utilisés en 1re intention pour le
dépistage. Ce dosage pourra être utilisé après une première série de biopsies de prostate négatives.
Le choix de la stratégie thérapeutique s'appuie sur la recherche de facteurs pronostiques dont les plus reconnus sont le stade TNM, le score de
Gleason (somme du grade histologique le plus représenté et du grade histologique le plus indifférencié) et le taux de PSA. La combinaison de ces
facteurs permet de constituer des groupes pronostiques.
La classification TNM (2002) permet de distinguer les cancers localisés (stades T1 et T2), localement avancés (stade T3) et métastatiques
(stades M+).
Tx : tumeur primitive non évaluée N : ganglions régionaux M : métastases à distance
T0 : tumeur primitive non retrouvée Nx : ganglions régionaux non évalués Mx : métastases à distance non
évaluées
T1 : tumeur ni palpable, ni visible en imagerie N0 : absence de métastase M0 : absence de métastase à distance
T1a : < 5 % du tissu réséqué ganglionnaire régionale
T1b : > 5 % du tissu réséqué
T1c : découverte sur biopsie prostatique en raison
d'une élévation des PSA
T2 : tumeur limitée à la prostate N1 : atteinte ganglionnaire régionale M1 : métastases à distance
T2a : concerne la moitié d'un lobe ou moins M1a : ganglions non régionaux
T2b : plus de la moitié d'un lobe mais sans atteindre M1b : os
les 2 lobes M1c : autres sites, avec ou sans
T2c : concerne les 2 lobes atteinte osseuse
T3 : extension au-delà de la capsule
T3a : extension extracapsulaire unie ou bilatérale
T3b : extension aux vésicules séminales
T4 : extension aux organes adjacents
La classification de D'Amico permet d'estimer, pour les tumeurs localisées, le risque de progression après traitement (risque de rechute biologique
à 10 ans) et de classer les patients en 3 catégories :
Risque faible : PSA ≤ 10 mg/ml et Gleason ≤ 6 et tumeur non palpable ou limitée à 1 lobe.
Risque intermédiaire : PSA entre 11 et 20 ng/ml, ou Gleason = 7, ou tumeur intéressant plus de la moitié d'un lobe.
Risque élevé : PSA > 20 ng/ml ou Gleason ≥ 8 ou tumeur intéressant les 2 lobes.
Le rôle du médecin traitant est essentiel dans la prise en charge du cancer de la prostate, en coordination avec les autres intervenants : chirurgien
urologue, oncologue, radiothérapeute, radiologue, médecin du travail, etc. La coordination entre ces acteurs doit être très précoce, en particulier
pour l'annonce du diagnostic et lors de la demande d'exonération du ticket modérateur faite par le médecin traitant.
réunissant un urologue, un oncologue et un radiothérapeute.
remise sous forme d'un Programme personnalisé de soins (PPS) ;
Le suivi du patient, réalisé conjointement par l'urologue et le médecin traitant, doit être planifié de manière à éviter toute répétition inutile des
examens.
Les soins dits « de support » comprennent la prise en charge psychologique du patient et de ses proches, le suivi des effets indésirables des
traitements, la prise en charge nutritionnelle, le traitement de la douleur, les soins palliatifs. Utiles à tous les stades de la maladie, ils sont
coordonnés par le médecin traitant.
chronique, ses mécanismes d'action (douleurs par excès de nociception, douleurs neuropathiques ou douleurs mixtes), son étiologie (douleurs
dues à la tumeur cancéreuse elle-même ou aux traitements). Le traitement doit être adapté en fonction des mécanismes d'action, du contexte et de
son retentissement sur la qualité de vie (anxiété, dépression, troubles du sommeil, terrain). Lire Douleur de l'adulte.

Surveillance du traitement
Le toucher rectal doit être annuel, à la recherche d'une possible récidive locale.
Le 1er dosage du PSA total sérique après traitement doit être réalisé avant 3 mois, puis à 6 mois, puis 2 fois par an pendant 3 ans et 1 fois par an
pendant 10 à 15 ans, selon l'âge du patient et la tumeur. Après prostatectomie radicale, le PSA doit être indétectable dans les 4 à 6 semaines. Un
seuil de PSA > 0,2 ng/ml est actuellement retenu pour définir l'échec biologique, éventuellement confirmé par 1 ou 2 dosages successifs du PSA à
3 mois Grade B . Après radiothérapie externe, l'obtention du taux de PSA le plus bas possible (nadir) peut être très tardive, jusqu'à 36 mois.
L'élévation du PSA de plus de 2 ng/ml au-dessus du nadir est le signe le plus fiable pour définir une récidive ou une persistance tumorale. Grade B
Pour les patients sous hormonothérapie, la valeur du PSA nadir est corrélée au temps de survie sans récidive. L'abaissement du PSA est observé
pendant une durée moyenne de 18 mois.
Les transaminases doivent être contrôlées en cas de traitement par antiandrogène non stéroïdien à 1, 3 et 6 mois après le début du traitement. La
créatininémie doit être vérifiée en cas de tumeur localement avancée, de signes d'envahissement ou de compression urétérale.
Différents examens d'imagerie ont leur place dans le suivi : scintigraphie osseuse en cas d'évolution biologique ou clinique, échographie rénale en
cas de tumeur localement avancée symptomatique, tomodensitométrie (TDM) en cas de suspicion d'atteinte ganglionnaire, IRM en cas de suspicion
d'atteinte vertébrale, TEP TDM à la choline en cas de doute entre une récidive locale ou à distance après traitement curatif de 1re intention.
Une incontinence urinaire par hypotonie sphinctérienne est fréquente dans les suites immédiates de la chirurgie. Elle peut bénéficier de séances de
rééducation périnéale. En cas de non-amélioration, des thérapies mini invasives (implant, fronde sous-urétrale) ou l'implantation de sphincter artificiel
sont envisageables chez des patients bien sélectionnés et dont la maladie prostatique est bien contrôlée. Des troubles dysuriques précoces peuvent
également apparaître au décours de la radiothérapie externe, de la curiethérapie ou après un traitement par ultrasons focalisés à haute intensité.
Une dysfonction érectile, fréquente après la chirurgie, peut également être observée après radiothérapie externe, curiethérapie ou ultrasons
focalisés à haute intensité. Elle peut être améliorée par les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 per os ou par des injections
intracaverneuses de prostaglandines Grade C . Le traitement hormonal entraîne également une dysfonction érectile réversible à son arrêt.
Des troubles digestifs à type de diarrhées et de ténesmes sont possibles au décours d'une radiothérapie externe. À long terme, des troubles rectaux
à type de rectorragies et d'ulcérations peuvent survenir.
Les effets indésirables de l'hormonothérapie, en rapport avec la déprivation androgénique (ostéoporose et risque fracturaire, anémie durable,
modification du profil lipidique, troubles de l'humeur et dépression, bouffées de chaleur, gynécomastie) doivent être dépistés et pris en charge.
Échec thérapeutique
Il faut distinguer la récidive locale après thérapeutique à visée curative et la récidive à distance, évocatrice d'une évolution métastatique.
En cas de récidive locale après radiothérapie externe ou curiethérapie, la prostatectomie totale a sa place, bien que difficile et susceptible
d'entraîner des complications. Le traitement par ultrasons postradiothérapie est en phase d'évaluation. Son taux de succès dépasse 40 %. En cas de
récidive locale après prostatectomie totale, une radiothérapie externe à doses curatives peut être envisagée.
Une élévation des PSA, témoin d'une récidive à distance, doit être traitée par une hormonothérapie précoce permettant de diminuer la fréquence de
métastases cliniques. Grade B
Une chimiothérapie peut être envisagée en cas d'échappement hormonal au stade métastatique.
En cas de métastases osseuses chez un patient ayant un cancer de la prostate résistant à la castration, une radiothérapie localisée peut être
proposée avec injection intraveineuse de radium-223.

L'obstruction du haut appareil urinaire peut nécessiter un drainage de la voie excrétrice par la pose d'une sonde urétérale double J ou une
néphrostomie percutanée. Une rétention vésicale peut être traitée par drainage de la vessie puis résection endoscopique.
Les métastases osseuses peuvent être traitées par biphosphonates pour prévenir leurs complications (fractures, hypercalcémie, etc.). Grade A Les
autres traitements comme la radiothérapie externe, la radiothérapie métabolique, les antalgiques doivent être envisagés précocement devant des
métastases osseuses symptomatiques. Grade B L'anémie, fréquente à la phase terminale, peut nécessiter des transfusions en cas de mauvaise
tolérance.
La phase palliative justifie la prescription de soins de support et de traitements symptomatiques (asthénie, anorexie, nausées, vomissements,
constipation) associés aux traitements spécifiques dans le cadre d'une collaboration multidisciplinaire. Lire Soins palliatifs.

L'association du patient au projet thérapeutique nécessite un apprentissage et une évaluation de ses connaissances et de celles de son entourage.
L'information doit porter sur les traitements disponibles, sur les modalités de choix entre ces traitements et sur leurs effets indésirables éventuels.
Le patient doit être notamment clairement informé des risques de dysfonction érectile et d'incontinence urinaire. Une évaluation objective de la
fonction sexuelle avant l'intervention, une information sur les modalités de prise en charge postopératoire d'une éventuelle dysfonction érectile font
partie intégrante de la démarche thérapeutique. AE
Un guide ALD destiné aux patients, « La prise en charge du cancer de la prostate » (juin 2010), disponible sur le site de l'INCa, répond aux
principales questions sur le diagnostic et le choix des traitements, les traitements et le suivi post-thérapeutique. Il comprend également un glossaire
de quelques termes médicaux et des adresses pratiques.
Dans la collection « Guides patients » publiée par l'INCa, le guide « Les traitements du cancer de la prostate » (novembre 2010) est disponible.
Traitements
Surveillance active
Les indications de choix et de suivi de la surveillance active sont variables selon les équipes et ne font pas encore l'objet de recommandations
officielles des sociétés savantes (Société française d'urologie, European Association of Urology).
Elle est envisageable dans 2 situations : découverte fortuite d'un cancer de la prostate après une résection prostatique transurétrale chez un
patient ayant une espérance de vie estimée supérieure à 10 ans, et surveillance d'une tumeur révélée par une élévation isolée des PSA et en
l'absence de toute symptomatologie clinique (on parle dans ce cas d'abstention-surveillance). La surveillance repose sur un dosage semestriel du
PSA couplé au toucher rectal, avec un bilan local par biopsies à 1 an puis tous les 2 à 3 ans. Les critères d'initiation d'un traitement curatif incluent
tout événement indicatif d'une progression : stade clinique > T2a, temps de doublement du PSA < 3 ans, PSA > 10 ng/ml, plus de 2 biopsies
positives, score de Gleason ≥ 7, longueur du tissu tumoral de plus de 3 mm sur une biopsie.
Prostatectomie totale
C'est le traitement de référence des cancers de la prostate localisés chez les patients ayant une espérance de vie estimée > 10 ans. Elle consiste à
réaliser l'exérèse de la prostate associée à l'ablation bilatérale des vésicules séminales. Elle peut être réalisée par voie chirurgicale ouverte
rétropubienne ou par voie cœlioscopique Grade C . Le curage ganglionnaire ilio-obturateur bilatéral est optionnel pour les cancers à faible risque
évolutif. AE La prostatectomie totale représente le seul traitement ayant montré une amélioration de la survie comparativement à la
surveillance. Grade B Le taux de survie sans récidive biologique est d'environ 74 % à 10 ans et de 66 % à 15 ans. La morbidité péri et
postopératoire est faible et est dominée par le risque hémorragique et les accidents thromboemboliques. Ses effets secondaires sont
essentiellement l'incontinence urinaire et la dysfonction érectile. Le taux d'incontinence durable et relevant d'un traitement spécifique est de 5 à
10 % et celui d'érections spontanées de 20 %. La technique de préservation des bandelettes neurovasculaires, contre-indiquée en cas d'extension
extraprostatique, permet une restauration des érections chez 75 % des patients de moins de 60 ans. Il n'y a pas de bénéfice à effectuer une
hormonothérapie avant une prostatectomie totale.
Radiothérapie externe
Elle représente la seconde modalité du traitement à visée curatrice du cancer de la prostate localisé. Ses indications sont élargies à tous les
patients non métastatiques. La radiothérapie conformationnelle, qui détermine plus précisément le volume à irradier grâce à un repérage préalable
par TDM, permet d'augmenter les doses d'irradiation jusqu'à 80-81 Gray tout en ménageant au mieux les organes de voisinage. Un régime
alimentaire limitant les aliments riches en cellulose (légumes verts, fruits, pain, pâtisseries) et pauvre en graisse (fritures et graisses cuites,
charcuterie, viandes grasses et fromages gras) est conseillé avant la radiothérapie. Les complications précoces (cystite, rectite) sont inférieures à
2 %. Les complications à distance sont dominées par la rectite radique, qui survient dans 15 % des cas. L'incontinence urinaire est très rare. Les
taux de dysfonction érectile varient de 40 à 70 %. Le taux de rémission à 5 ans va décroissant en fonction du taux de PSA initial (de l'ordre de
80 % pour un PSA < 10 ng/ml, de l'ordre de 70 % pour un PSA de 10 à 20 ng/ml et de l'ordre de 30 % pour un PSA > 30 ng/ml) et le score de
Gleason (de l'ordre de 75 % avec un score de 2 à 4 et de l'ordre de 50 % pour un score de 7 à 10). Le document « Médecin traitant et patient en
radiothérapie : conseils pratiques » (2008) est disponible sur le site de l'INCa. Il répond aux principales questions pratiques pour le suivi d'un
patient avant, pendant et après la radiothérapie.
Curiethérapie
Elle consiste à mettre en place à l'intérieur de la prostate des implants d'iode radioactif permanents (Iode 125) par voie périnéale et sous contrôle
échographique. La technique est proposée pour les cancers à faible risque. Ses indications sont limitées à un volume prostatique < 50 cc en
l'absence de résection prostatique endo-urétrale. Il est préférable de proposer la curiethérapie pour des patients de 70 ans ou plus. AE En effet,
les résultats carcinologiques sont identiques à court et moyen termes à ceux de la prostatectomie totale et la radiothérapie externe mais les
résultats à 10 ans sont moins clairs. Pour en savoir plus sur ce traitement, consulter la fiche « La curiethérapie », disponible sur le site de l'INCa.
Ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU)

Cette technique consiste à coaguler le tissu prostatique grâce à des ultrasons délivrés par voie endorectale sous anesthésie générale et repérage
échographique. L'énergie apportée aux tissus provoque une nécrose de coagulation. Ce traitement peut être proposé à des patients de plus de 70
ans dont l'espérance de vie estimée est au moins de 7 ans, présentant une tumeur à faible risque évolutif avec un faible volume, un PSA
< 15 ng/ml, une masse prostatique inférieure à 50 g AE . La survie sans récidive biologique est de 77 % à 5 ans. Les complications sont
modérées, 95 % des patients sont continents, 13,6 % ont une obstruction prostatique postopératoire. Le recul de la technique est cependant
insuffisant pour juger du bénéfice à long terme. Les patients doivent en être informés.
Hormonothérapie
Analogues de la LH-RH
Les analogues de la LH-RH (ou Luteinizing Hormone-Releasing Hormone), buséréline, goséréline, leuproréline et triptoréline, disposent d'une
AMM dans le traitement du cancer de la prostate hormonodépendant localement avancé ou métastatique. La gosériline, la leuproréline et la
triptoréline ont également une AMM dans le traitement adjuvant à la radiothérapie externe dans le cancer de la prostate localement avancé. Ils
sont « analogues » de la LH-RH (encore appelée GnRH : Gonadotrophin Releasing Hormone), mais ont une action antagoniste en cas de
traitement prolongé et inhibent la sécrétion des gonadotrophines hypophysaires, diminuant ainsi la synthèse des stéroïdes testiculaires chez
l'homme (castration chimique). Selon la HAS, les analogues de la LH-RH, sont des traitements de 1re intention du cancer de la prostate
hormonodépendant (avis de la commission de la transparence, HAS, mai 2015).
L'effet antihormonal est réversible à l'arrêt du traitement. Les analogues de la LH-RH sont administrés pour la plupart par voie injectable sous-
cutanée ou intramusculaire, sous des formes à libération prolongée (formes retard 3, 6 ou 12 mois). Des cas d'aggravation transitoire des
symptômes urinaires ont été rapportés lors de la mise en route du traitement par un analogue de la LH-RH. Ils justifient une surveillance
médicale particulièrement attentive durant les 1res semaines du traitement, notamment chez les patients ayant une obstruction des voies
excrétrices ou des métastases vertébrales. Les principaux effets indésirables sont liés à l'abaissement des taux plasmatiques de la testostérone
(bouffées de chaleur, diminution de la libido, impuissance). Des cas de perte osseuse ont été décrits en cas d'utilisation prolongée.
buséréline
BIGONIST 6,3 mg implant inj SC
SUPREFACT 1 mg/ml sol inj SC
SUPREFACT 100 µg (1 mg/ml) sol nasal
goséréline
ZOLADEX 10,8 mg implant inj en seringue préremplie SC
leuproréline
ELIGARD 22,5 mg pdre/solv p sol inj
ELIGARD 45 mg pdre/solv p sol inj
ELIGARD 7,5 mg pdre/solv p sol inj
ENANTONE LP 11,25 mg µsphèr/sol LP p us parentér IM/SC
ENANTONE LP 3,75 mg pdre/solv p susp inj LP IM/SC
ENANTONE LP 30 mg pdre/solv p susp inj
triptoréline
DECAPEPTYL 0,1 mg pdre/solv p sol inj SC
DECAPEPTYL LP 11,25 mg pdre/solv p susp inj LP IM
DECAPEPTYL LP 22,5 mg pdre/solv p susp inj LP
DECAPEPTYL LP 3 mg pdre/solv p susp inj LP IM
GONAPEPTYL 3,75 mg pdre/solv p susp inj LP en seringue préremplie
Antiandrogènes
Les antiandrogènes agissent en bloquant les récepteurs androgéniques prostatiques. Prescrits en association avec une castration chimique
(par un agoniste de la LH-RH) ou chirurgicale, ils permettent un blocage androgénique complet au cours du 1er mois de l'hormonothérapie. Ils
peuvent également être utilisés en monothérapie. Les antiandrogènes sont contre-indiqués en cas d'insuffisance hépatocellulaire sévère.
L'acétate de cyprotérone l'est aussi notamment en cas de tuberculose, d'antécédent d'accident thromboembolique, de dépression chronique
sévère, d'anémie falciforme, et le nilutamide en cas d'insuffisance respiratoire sévère. Un bilan biologique hépatique doit être effectué avant le
démarrage du traitement et régulièrement par la suite. Les principaux autres effets du traitement sont : inhibition de la spermatogenèse,
habituellement réversible à l'arrêt du traitement (pouvant entraîner une stérilité temporaire), gynécomastie, impuissance, dyspnée, dépression,
aggravation d'une insuffisance veineuse des membres inférieurs, migraines et céphalées, perte osseuse en cas de traitement de longue durée.
bicalutamide
BICALUTAMIDE 50 mg cp
CASODEX 50 mg cp enr
cyprotérone
ANDROCUR 100 mg cp séc
ANDROCUR 50 mg cp séc
CYPROTERONE 100 mg cp séc
CYPROTERONE 50 mg cp
flutamide
FLUTAMIDE 250 mg cp
nilutamide
ANANDRON 150 mg cp
ANANDRON 50 mg cp
Dégarélix
Le dégarélix est un antagoniste de l'hormone entraînant la libération de gonadotrophines (GnRH). Il réduit la libération de LH et de FSH et donc
la sécrétion de testostérone. Il dispose d'une AMM dans le traitement du cancer de la prostate avancé, hormonodépendant. Selon la HAS, il
représente, administré en monothérapie, une alternative aux agonistes de la GnRH associés le premier mois de traitement à un antiandrogène,
sans avantage thérapeutique supplémentaire. Il constitue donc un moyen thérapeutique supplémentaire dans l'hormonothérapie du cancer de la
prostate au stade avancé (avis de la commission de la transparence, HAS, février 2015).
dégarélix
FIRMAGON 120 mg pdre/solv p sol inj
FIRMAGON 80 mg pdre/solv p sol inj
Diéthylstilbestrol
Le diéthylstilbestrol est un estrogène de synthèse ayant une AMM comme traitement optionnel de 2e ligne dans le traitement du cancer de la
prostate hormonodépendant. Il est contre-indiqué en cas d'antécédent d'accident thromboembolique artériel (infarctus du myocarde, accident
vasculaire cérébral) ou veineux (phlébite, embolie pulmonaire), d'hypertension artérielle, de pathologie oculaire d'origine vasculaire, de diabète
compliqué de micro ou de macroangiopathie, d'affections hépatiques sévères ou récentes, de connectivites, de porphyries. Ses principaux
autres effets sont : céphalées, ictère, lithiase biliaire, dépression, gynécomastie, atrophie testiculaire, impuissance. Son utilisation actuelle est
marginale.
diéthylstilbestrol
DISTILBENE 1 mg cp enr
Médicaments anti-ostéolytiques
Médicaments anti-ostéolytiques
Les médicaments anti-ostéolytiques, bisphosphonates et dénosumab, visent à limiter l'hyperostéolyse des métastases osseuses.
bisphosphonates
Certains bisphosphonates, du fait de leur activité antiostéoclastique, sont proposés dans la prévention des ostéolyses d'origine maligne avec
ou sans hypercalcémie. Lorsque le traitement par bisphosphonate est actif, il peut entraîner, en complément du traitement spécifique, une
diminution des complications squelettiques et une réduction des douleurs osseuses. Une surveillance de la fonction rénale est indispensable.
Les principaux effets indésirables sont allergiques, hématologiques (anémie) et rénaux. Des cas d'ostéonécrose de la mandibule et/ou du
maxillaire (ONM) ont été observés chez des patients traités par bisphosphonates par voie intraveineuse. L'ONM, dont le diagnostic est
souvent retardé, est d'intensité douloureuse variable, difficile à traiter et peut entraîner des séquelles. Les médecins et les spécialistes
dentaires ont été informés de ces risques de complications buccodentaires et osseuses graves qui existent pendant et après un traitement par
bisphosphonates (Recommandations sur la prise en charge buccodentaire des patients traités par bisphosphonates, ANSM,
19 décembre 2007). Ils doivent en informer les patients.
acide clodronique
CLASTOBAN 800 mg cp pellic
LYTOS 520 mg cp pellic
acide zolédronique
ACIDE ZOLEDRONIQUE 4 mg/100 ml sol à diluer p perf
ZOMETA 4 mg/100 ml sol p perf
dénosumab
Le dénosumab, anticorps limitant l'activité des ostéoclastes, a une AMM dans la prévention des complications osseuses (fractures
pathologiques, irradiation osseuse, compression médullaire ou chirurgie osseuse) chez des patients adultes atteints de tumeurs solides
présentant des métastases osseuses. Il est administré par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines. Les contre-indications et mises en garde
sont celles de l'utilisation d'un anticorps monoclonal. L'ANSM a rappelé le risque de fractures atypiques (ANSM, mars 2013), d'hypocalcémie
(ANSM, septembre 2014) et d'ostéonécrose de la mâchoire (ANSM, juin 2015).
dénosumab
PROLIA 60 mg sol inj en seringue préremplie
XGEVA 120 mg sol inj
Antinéoplasiques cytostatiques
Docétaxel
Le docétaxel est un antinéoplasique cytostatique disposant d'une AMM dans le traitement du cancer de la prostate métastatique
hormonorésistant, en association à la prednisone ou à la prednisolone. Une prémédication orale avec 8 mg de dexaméthasone 12 heures,
3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel est en outre nécessaire. Une numération formule sanguine et un dosage des plaquettes
doivent être réalisés avant et après chaque cure, et en cas de signes d'infection. Les effets indésirables les plus fréquents sont : neutropénie
réversible, anémie, alopécie, nausées, vomissements, stomatite, diarrhée et asthénie. Les patients traités par docétaxel doivent s'abstenir de
consommer du pamplemousse (fruit et jus), qui majore le risque d'effets indésirables (fréquence et gravité) du docétaxel (ANSM, novembre
2012).
docétaxel
DOCETAXEL 20 mg/0,5 ml sol à diluer et solv p perf
DOCETAXEL 80 mg/2 ml sol à diluer et solv p perf
DOCETAXEL ACCORD 160 mg/8 ml sol diluer p perf
DOCETAXEL ARROW 20 mg/ml sol diluer p perf
DOCETAXEL EBEWE 10 mg/ml sol diluer p perf
DOCETAXEL EG 20 mg/ml sol diluer p perf
DOCETAXEL HOSPIRA 10 mg/ml sol diluer p perf
DOCETAXEL KABI 120 mg/6 ml sol diluer p perf
DOCETAXEL PFIZER 10 mg/ml sol diluer p perf
TAXOTERE 160 mg/8 ml sol diluer p perf
Cabazitaxel
Le cabazitaxel est un taxane, utilisable chez les patients dont la maladie a progressé sous chimiothérapie à base de docétaxel. Il dispose en
effet d'une AMM en association à la prednisone ou à la prednisolone dans le cancer de la prostate métastatique, hormonorésistant, ayant
progressé pendant ou après docétaxel. Le cabazitaxel a été comparé à la mitoxantrone, par rapport à laquelle il augmente la médiane de survie
globale de 2,4 mois au prix d'une moins bonne tolérance (arrêts de traitement pour événements indésirables, neutropénies, diarrhée et asthénie
de grade ≥ 3). On ne dispose pas de comparaison directe entre le cabazitaxel et l'abiratérone qui a également une AMM lorsque le cancer a
progressé sous docétaxel. Cependant, l'efficacité de ces deux médicaments semble du même ordre, mais le cabazitaxel ne peut être utilisé que
si le docétaxel a été bien toléré. Le choix entre cabazitaxel et abiratérone se fera donc selon le terrain (fiche de bon usage du médicament,
HAS, décembre 2012). Le cabazitaxel sera préféré en cas de maladie de progression rapide sous hormonothérapie chez un patient ayant bien
toléré le docétaxel (l'abiratérone sera choisie préférentiellement chez un patient ayant eu des effets indésirables graves sous docétaxel ou dont
l'état général ne permet pas de supporter une reprise de la chimiothérapie). Le cabazitaxel et l'abiratérone seront utilisés indifféremment chez
les patients ayant bien toléré une précédente chimiothérapie. La HAS considère que le cabazitaxel apporte une ASMR modérée (niveau III) et
constitue une alternative à l'abiratérone en l'absence d'effets secondaires gênants sous une chimiothérapie précédente à base de docétaxel
(avis de la commission de la transparence, HAS, octobre 2012). Le cabazitaxel est administré en perfusion toutes les 3 semaines.
cabazitaxel
JEVTANA 60 mg sol à diluer/solvant p perf
Anti-androgènes des cancers hormonorésistants

Abiratérone et enzalutamide
L'abiratérone, inhibiteur de la biosynthèse des androgènes, et l'enzalutamide, inhibiteur de la voie de signalisation des récepteurs aux
androgènes, disposent des mêmes indications d'AMM d'une part « en association à la prednisone ou à la prednisolone dans le cancer de la
prostate métastatique, hormonorésistant, chez les patients dont la maladie a progressé pendant ou après traitement par docétaxel » et, d'autre
part, « chez les patients asymptomatiques ou peu symptomatiques, après échec de la suppression androgénique, et pour lesquels la
chimiothérapie n'est pas encore cliniquement indiquée ». Dans le cancer métastatique asymptomatique ou peu symptomatique résistant à la
castration mais pour lesquels la chimiothérapie n'est pas encore cliniquement indiquée, la HAS considère que l'abiratérone, comme
l'enzalutamide, sont des traitements de 1re intention qui apportent une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) en termes
d'efficacité et de tolérance dans la prise en charge des patients (HAS, juin 2015).
Chez les patients ayant progressé sous docétaxel, la HAS considère que l'abiratérone, comme l'enzalutamide, apporte une amélioration du
service médical rendu modérée (ASMR III) en termes d'efficacité et de tolérance. On ne dispose pas de comparaison directe entre l'abiratérone,
l'enzalutamide et le cabazitaxel qui a également une AMM lorsque le cancer a progressé sous docétaxel. L'efficacité de ces médicaments
semblant du même ordre, le choix se fera donc selon le terrain (fiche de bon usage du médicament, HAS, décembre 2014). Le cabazitaxel sera
préféré en cas de maladie de progression rapide sous hormonothérapie chez un patient ayant bien toléré le docétaxel.
Le profil de tolérance de ces médicaments est différent. Les principaux événements indésirables de l'abiratérone sont : œdème périphérique,
hypokaliémie, hypertension artérielle. Le risque hépatotoxique est à prendre en compte. Les principaux événements indésirables de
l'enzalutamide sont : bouffées de chaleur, asthénie, fatigue, céphalées, neutropénies, chutes, fractures et hypertension. Le risque de
convulsions est à prendre en compte.
abiratérone
ZYTIGA 250 mg cpr
enzalutamide
XTANDI 40 mg caps molle

Radium-223
Le radium-223 est un émetteur de particules alpha. Après injection par voie intraveineuse, il se fixe préférentiellement sur les zones de
métastases osseuses et permet une radiothérapie locale. Il dispose d'une AMM dans le traitement des métastases osseuses symptomatiques
chez les patients présentant un cancer de la prostate résistant à la castration et en l'absence de métastases viscérales. Dans cette situation, sa
place dans la séquence chronologique vis-à-vis de l'acétate d'abiratérone ou de l'enzalutamide reste à préciser (synthèse d'avis de la commission
de la transparence, HAS, avril 2014). Aucune donnée n'est disponible sur l'association du radium-223 aux autres thérapeutiques spécifiques
(cytotoxiques ou hormonales). Les conditions de stockage, de manipulation, de protection du patient, de l'environnement et de l'entourage sont
celles de la gestion des produits radiopharmaceutiques.
radium-223
XOFIGO 1000 kBq/ml sol inj
Médicaments non cités dans les références

Mitoxantrone
La mitoxantrone est un antinéoplasique cytostatique disposant d'une AMM dans le traitement palliatif du cancer métastatique de la prostate
hormonorésistant, en association avec de faibles doses de corticoïdes par voie orale. Cette association peut entraîner une amélioration
significative de la douleur et de la qualité de vie, mais n'a pas d'impact sur la survie globale. Un bilan hépatique doit être réalisé avant le début du
traitement, ainsi qu'une numération formule sanguine et un dosage des plaquettes avant et après chaque cure et en cas de signes d'infection. Le
risque de survenue d'une leucopénie et/ou d'une thrombopénie est maximal au 10e jour suivant l'administration, avec une récupération spontanée
vers le 20e jour. La sévérité de la myélodépression sera d'autant plus grande que les patients auront déjà reçu une chimiothérapie ou une
radiothérapie. La cardiotoxicité, principal risque du traitement, augmente avec la dose cumulée et les facteurs favorisants (administrations
antérieures d'anthracyclines, radiothérapies médiastinales, cardiopathies sous-jacentes). La mitoxantrone peut entraîner nausées, vomissements,
mucites et stomatite, généralement de faible intensité et transitoires. L'alopécie, si elle se produit, est généralement modérée et réversible à l'arrêt
du traitement.
mitoxantrone
MITOXANTRONE 10 mg/5 ml sol à diluer p perf (fl 5 ml)
MITOXANTRONE 25 mg/12,5 ml sol à diluer perf (fl 12,5 ml)
NOVANTRONE 10 mg/5 ml sol diluer p perf
NOVANTRONE 20 mg/10 ml sol inj p perf
Estramustine
L'estramustine combine un alkylant et un œstrogène. Il est dispose d'une AMM dans le traitement du cancer prostatique hormonorésistant.
estramustine phosphate disodique

ESTRACYT 140 mg gél
Références
« Cancer de la prostate », Guide ALD n° 30, INCA/HAS, septembre 2008.
« Recommandations en onco-urologie du CCAFU (Comité de cancérologie de l'association française d'urologie) : Cancer de la prostate », Progrès en
Urologie, Salomon L. et al., novembre 2013, vol. 23, suppl. 2, pp. 69-102.
http://urofrance.org/fileadmin/documents/data/PU/2013/v23sS2/S1166708713700484/m...
« Guidelines on Prostate Cancer », Aus G. et al., European Association of Urology, 2007.
http://uroweb.org/wp-content/uploads/Prostate-Cancer-2008-53168-80.pdf
Le cancer de la prostate. Prise en charge de la maladie et de ses séquelles, Cosset J.M. et al., Editions John Libbey Eurotext, 120 pages, 2008.
« Éléments d'information des hommes envisageant la réalisation d'un dépistage individuel du cancer de la prostate. Document à l'usage des
professionnels de santé », HAS, septembre 2004.
http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_459096/cancer-prostate-2004-depistage-ind...

Cancer du poumon
La maladie
Le cancer du poumon regroupe 2 grandes entités : le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) et le cancer bronchique à petites cellules
(CBPC). Les CBNPC représentent environ 80 % des cancers du poumon, les plus fréquents étant les adénocarcinomes et les carcinomes
épidermoïdes.
Physiopathologie
Les facteurs de risque sont principalement le tabagisme et l'exposition professionnelle à des produits toxiques (amiante, arsenic, nickel, cobalt,
chrome, radon, etc.). Plus de 90 % des CBNPC sont causés par le tabagisme, actif ou passif.
Epidémiologie
Le cancer du poumon se situe en France au 4e rang des cancers en terme d'incidence (39 500 nouveaux cas par an), et au 1er rang des décès par
cancer (20 %). Il survient chez l'homme dans près de 75 % des cas ; l'incidence diminue dans cette population (- 0,5 % par an entre 2000 et 2005),
alors qu'elle augmente chez la femme (+ 5,8 % par an sur cette même période). L'âge moyen au diagnostic est de 65 ans.
Complications
Altération de l'état général, extension métastatique à distance avec ses conséquences cliniques selon la localisation (hypertension intracrânienne,
douleurs osseuses, etc.), extension locale avec risque de détresse respiratoire (rarement).
Diagnostic
Le diagnostic de cancer du poumon doit être évoqué devant toute symptomatologie thoracique persistante ou résistante au traitement, surtout chez un
fumeur ou ancien fumeur.
Les signes cliniques évocateurs sont multiples : symptômes d'obstruction bronchique, d'envahissement local ou liés à la présence d'une ou plusieurs
métastases, altération de l'état général et perte de poids chez un patient atteint de bronchopneumopathie chronique obstructive, syndrome
apicocostovertébral pour les tumeurs de l'apex, syndrome paranéoplasique.
La découverte d'un cancer du poumon peut être fortuite sur une radiographie de thorax standard.
Le bilan initial comprend : imagerie, épreuves fonctionnelles respiratoires, biologie, histologie.
Le bilan initial comprend des examens d'imagerie (radiographie et TDM thoraciques avec coupes susmésocoliques, TDM ou IRM cérébrale et, à
chaque fois que la maladie semble localisée au thorax, un TEP Scan), des épreuves fonctionnelles respiratoires et des examens biologiques
(hémogramme, ionogramme complet, clairance calculée de la créatinine, calcémie, transaminases, gamma GT, phosphatases alcalines, bilirubine). La
preuve histologique est indispensable. Elle est obtenue soit directement sur la tumeur (fibroscopie ou ponction transpariétale), soit sur les ganglions
médiastinaux s'ils sont envahis, soit éventuellement sur une métastase.
Il permet de préciser le type histologique de la tumeur : cancer bronchique à petites cellules (CBPC) ou cancer bronchique non à petites cellules
(CBNPC), d'établir la classification TNM et de définir le stade évolutif de la maladie (stades I à IV) auquel plusieurs arbres décisionnels thérapeutiques
ont été consacrés dans cette Reco.
La classification TNM de la maladie, le score de performance (PS) du patient et la perte de poids sont 3 facteurs pronostiques indépendants à
documenter avant tout traitement.
La classification TNM (tableau pages suivantes), révisée en 2007 par l'International Association for the Study of Lung Cancer, permet, sur la base des
données de l'imagerie, de la chirurgie et de l'anatomopathologie, de classer les cancers en fonction du volume de la tumeur (T) et de l'envahissement
ganglionnaire (N) ou de la présence de métastases (M). Cette classification s'applique aux CBNPC et aux CBPC.
Classification TNM
La tumeur ne peut pas être évaluée,
TX ou est démontrée par la présence de cellules malignes dans les expectorations ou un lavage bronchique sans visualisation de la tumeur
par des examens endoscopiques ou d'imagerie
T0 Pas d'évidence de tumeur primitive
Tis Carcinome in situ
Tumeur de 3 cm ou moins dans sa plus grande dimension, entourée par le poumon ou la plèvre viscérale, sans évidence bronchoscopique
d'invasion plus proximale que la bronche lobaire (c'est-à-dire pas la bronche souche)
T1
T1a : tumeur de 2 cm ou moins dans sa plus grande dimension
T1b : tumeur de plus de 2 cm sans dépasser 3 cm dans sa plus grande dimension
Tumeur de plus de 3 cm sans dépasser 7 cm dans sa plus grande dimension ou présentant une des caractéristiques suivantes(1) :
atteinte de la bronche souche à 2 cm ou plus de la carène,
invasion de la plèvre viscérale,
T2 présence d'une atélectasie ou d'une pneumopathie obstructive s'étendant à la région hilaire sans atteindre l'ensemble du poumon
T2a : tumeur de plus de 3 cm sans dépasser 5 cm dans sa plus grande dimension
Tumeur de plus de 7 cm ;
ou envahissant directement une des structures suivantes : la paroi thoracique (y compris la tumeur de Pancoast), le diaphragme, le nerf
T3 phrénique, la plèvre médiastinale, pleurale ou pariétale ou le péricarde ; ou tumeur dans la bronche souche à moins de 2 cm de la carène
sans l'envahir ; ou associée à une atélectasie ou à une pneumopathie obstructive du poumon ; ou présence d'un nodule tumoral distinct
dans le même lobe
Tumeur de toute taille envahissant directement une des structures suivantes : médiastin, cœur, grands vaisseaux, trachée, nerf laryngé
T4
récurrent, œsophage, corps vertébral, carène ; ou présence d'un nodule tumoral distinct dans un autre lobe du poumon atteint
NX Les ganglions ne peuvent pas être évalués
N0 Pas de métastase ganglionnaire lymphatique régionale
Métastase dans les ganglions lymphatiques intrapulmonaires, péribronchiques et/ou hilaires ipsilatéraux, y compris par envahissement
N1
direct
N2 Métastase dans les ganglions lymphatiques médiastinaux ipsilatéraux et/ou sous-carènaires
Métastase dans les ganglions lymphatiques médiastinaux controlatéraux, hilaires controlatéraux, scalènes ou sous-claviculaires
N3
ipsilatéraux ou controlatéraux
MX Les métastases à distance n'ont pas pu être évaluées
M0 Absence de métastase à distance
Métastase à distance :
M1a : nodule(s) tumoral distinct dans le poumon controlatéral ; tumeur avec nodules pleuraux ou épanchement pleural (ou
M1
péricardique) malin
M1b : métastase à distance
(1) D'après : « International Association for the Study of Lung Cancer », Goldstraw P., Crowley J., et al., The IASLC Lung Cancer Staging Project :
proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM, Classification of malignant tumours, Journal of
Thoracic Oncology, 2007, n° 2, supp. 8, pp. 706-14.
La classification TNM des cancers du poumon permet d'orienter la stratégie thérapeutique initiale basée sur la distinction entre les stades précoces où
la maladie est localisée (stades I et II) et les stades étendus où la maladie est localement avancée (stade III) ou métastatique (stade IV).
Stades
Stades Tumeur Ganglions régionaux Métastases à distance
Cancer occulte TX
Stade 0 Tis
N0
Stade IA T1a,b
Stade IB T2a
T1a,b
N1
Stade IIA T2a
T2b N0
M0
T2b N1
Stade IIB
T3 N0
T1, T2 N2
Stade IIIA T3 N1, N2
T4 N0, N1
T4 N2
Stade IIIB
Tout T N3
Stade IV Tout T Tout N M1

Tous les patients atteints d'un cancer du poumon, le plus précocement possible.

Guérison, ce qui est possible en l'absence de métastases.
Augmentation de la survie (médiane de survie des patients métastatiques atteignant 12 mois, jusqu'à des survies de 4 ans, voire plus) et amélioration
de la qualité de vie (diminution des douleurs, arrêt des hémoptysies).
Soutien du patient et de son entourage.
Prévention des complications liées au traitement et limitation des séquelles thérapeutiques.
Prise en charge
Cancer bronchique non à petites cellules - Stades I et II
1 Détermination du stade de la maladie
La stratégie thérapeutique est guidée par le stade de la maladie.
Stades
Cancer occulte TX
Stade 0 Tis
N0
Stade IA T1a,b
Stade IB T2a
T1a,b
N1
Stade IIA T2a
T2b N0
M0
T2b N1
Stade IIB
T3 N0
T1, T2 N2
T4 N0, N1
T4 N2
Stade IIIB
Tout T N3
2 Critères d'éligibilité à la chirurgie

La chirurgie est le traitement de référence du CBNPC de stades I et II.
Le terrain (fonction respiratoire notamment) ou le refus du patient sont les seules contre-indications à une prise en charge chirurgicale.
3 Chimiothérapie néoadjuvante (préopératoire)

Elle peut être une alternative à la chimiothérapie adjuvante (postopératoire).
Le protocole recommandé est une bithérapie à base de sel de platine.
4 Chirurgie d'exérèse
L'objectif est une résection macroscopique et microscopique complète (R0). Chez les patients à risque opératoire standard, l'exérèse est au moins
une lobectomie. Le curage ganglionnaire médiastinal systématique est recommandé.
5 Facteurs de mauvais pronostic

Ce sont en particulier : la taille de la tumeur, l'atteinte ganglionnaire médiastinale, la présence d'un envahissement vasculaire, lymphatique ou de la
plèvre viscérale ou encore d'un engainement périnerveux.
6 Chimiothérapie adjuvante (postchirurgicale)

Le protocole recommandé est une bithérapie à base de sel de platine. L'association cisplatine-vinorelbine est le schéma le mieux validé.
Le protocole thérapeutique consiste en 4 cycles à 21 jours d'intervalle, chacun associant cisplatine 80 mg/m2 à J1 et vinorelbine 30 mg/m2 à J1 et
J8 ; la dose totale de cisplatine administrée doit être supérieure ou égale à 300 mg/m2.
7 Radiothérapie
Une radiothérapie (externe) conformationnelle (limitée au volume tumoral) à visée curative est systématiquement envisagée.
Une radiothérapie ou un traitement par radiofréquence peuvent être proposés dans le cas particulier d'une petite tumeur non opérable.
Cancer bronchique non à petites cellules - Stade III

Stades
Cancer occulte TX
Stade 0 Tis
N0
Stade IA T1a,b
Stade IB T2a
T1a,b
N1
Stade IIA T2a
T2b N0
M0
T2b N1
Stade IIB
T3 N0
T1, T2 N2
T4 N0, N1
T4 N2
Stade IIIB
Tout T N3
2 Critères d'éligibilité à la chirurgie

Sont éligibles les patients dont la tumeur est de stades IIIA et IIIB à l'exception des patients T4 N0-N2 et tout T N3. Les autres contre-indications à
la chirurgie sont le terrain (fonction respiratoire notamment) et le refus du patient.
3 Patient éligible à la chirurgie T3 N1

Cette situation est peu fréquente. La prise en charge est identique à celle des patients T3 N0 opérables. (Voir arbre précédent.)
4 Résécabilité à envisager au cas par cas (T1-3 N2)

Le protocole de chimiothérapie néoadjuvante (préopératoire) est, en l'absence de contre-indication, une combinaison intraveineuse de
2 molécules incluant un sel de platine.
Le choix de la molécule associée au sel de platine est fonction de l'histologie, de ses effets indésirables spécifiques et de l'état général du
patient : docétaxel, gemcitabine, paclitaxel, pémétrexed ou vinorelbine. En cas d'intolérance au sel de platine, les patients peuvent bénéficier d'une
monochimiothérapie avec une de ces molécules dites de 3e génération.
Habituellement, le traitement est administré tous les 21 jours (1 injection intermédiaire est parfois associée) et le nombre total de cycles est de 4 à
6.
Le protocole de chimiothérapie adjuvante (postopératoire) le plus utilisé consiste en 4 cycles à 21 jours d'intervalle associant chacun cisplatine
80 mg/m2 à J1 et vinorelbine 30 mg/m2 à J1 et à J8.
5 Patient non éligible à la chirurgie (T4 N0-N2, tout T N3)

Le traitement de référence est une radiochimiothérapie concomitante à base de sel de platine, réalisée sans délai. Ni la chimiothérapie
d'induction (néoadjuvante) ni la chimiothérapie d'entretien ne sont recommandées en complément de la radiochimiothérapie.
Si la radiochimiothérapie concomitante n'est pas réalisable, une radiochimiothérapie séquentielle (l'une après l'autre) peut être proposée.
Pour les patients avec un PS ≥ 2 (PS = score de performance : capacité à accomplir les activités quotidiennes), le traitement est une
radiothérapie exclusive.
0 Activité physique intacte. Efforts possibles sans limitation.
1 Réduction des efforts. Autonomie complète.
Patient alité moins de 50 % du temps diurne.
2 (Personne encore autonome. Se fatigue facilement.
Nécessité de se reposer plus de 6 heures par jour.)
3 Patient alité plus de 50 % du temps diurne.
4 Dépendance totale. État quasi grabataire.
En cas de contre-indication à la radiothérapie, la chimiothérapie exclusive est à discuter.
Cancer bronchique non à petites cellules - Stade IV

Stades
Cancer occulte TX
Stade 0 Tis
N0
Stade IA T1a,b
Stade IB T2a
T1a,b
N1
Stade IIA T2a
T2b N0
M0
T2b N1
Stade IIB
T3 N0
T1, T2 N2
T4 N0, N1
T4 N2
Stade IIIB
Tout T N3
2 Tumeur avec mutation activatrice du gène de l'EGFR

Cette mutation de l'EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) est recherchée par biologie moléculaire pour tous les cancers bronchiques non
épidermoïdes (adénocarcinomes essentiellement) et pour les cancers épidermoïdes chez les non fumeurs.
Le traitement de référence de 1re ligne repose sur une monothérapie ciblée : géfitinib, erlotinib ou afatinib. Ce traitement est maintenu jusqu'à
progression de la maladie.
En cas de progression, le traitement de 2e ligne repose sur une bithérapie associant une chimiothérapie de 3e génération (docétaxel,
gemcitabine, paclitaxel, pémétrexed sauf dans les tumeurs épidermoïdes, vinorelbine) à un sel de platine (cisplatine de préférence).
3 Tumeur avec expression d'ALK

L'expression d'ALK (anaplastic lymphoma kinase) est recherchée par immunohistochimie.
Le traitement fait appel au crizotinib, en 2e intention, après échec d'une 1re ligne à base de platine.
4 Tumeur sans anomalie moléculaire

Le choix thérapeutique est basé sur l'histologie et l'état général du patient.
En cas de mauvais état général, seul un traitement de support est institué.
Les patients âgés en bonne forme relèvent d'une bithérapie : carboplatine + paclitaxel.
En cas de tumeur à prédominance non épidermoïde et en l'absence de contre-indication, le bévacizumab peut être associé à la bithérapie sel de
platine + médicament de 3e génération ; il est dans ce cas maintenu jusqu'à progression de la maladie.
Un traitement de maintenance (pémétrexed ou erlotinib) peut être proposé aux patients répondeurs ou stables, jusqu'à progression de la maladie
(décision en réunion de concertation pluridisciplinaire).
Cancer bronchique à petites cellules
1 Évaluation de l'extension
Stades
Cancer occulte TX
Stade 0 Tis
N0
Stade IA T1a,b
Stade IB T2a
T1a,b
N1
Stade IIA T2a
T2b N0
M0
T2b N1
Stade IIB
T3 N0
T1, T2 N2
T4 N0, N1
T4 N2
Stade IIIB
Tout T N3
Chez le patient dont le PS < 2, celle-ci permet habituellement de classer les CBPC selon leur caractère localisé ou étendu.
Le CBPC apparemment localisé au thorax correspond à une tumeur qui touche un seul poumon et, s'il existe, à un envahissement ganglionnaire
limité aux régions hilaires et médiastinales homolatérales et controlatérales, ou susclaviculaire homolatérale. Il est accessible à un traitement par
radiothérapie.
Le CBPC étendu est défini de manière pragmatique comme ne pouvant être traité dans un schéma curatif de radiothérapie du fait de son volume
trop important.
La chirurgie n'a pas d'indication dans la prise en charge des CBPC, sauf circonstances exceptionnelles discutées en réunion de concertation
pluridisciplinaire.
2 Chimiothérapie
La chimiothérapie à base de sel de platine et d'étoposide constitue, en l'absence de contre-indication, le traitement de 1re ligne de référence de ces
cancers. Il est administré tous les 21 jours, le nombre total de cycles est habituellement de 6.
3 Radiothérapie en cas de tumeur localisée au thorax

Une radiothérapie est classiquement associée de façon concomitante à la chimiothérapie. Sa durée habituelle est de 5 à 8 semaines à raison de
1 séance par jour délivrant 2 Gy, 5 jours par semaine.
4 Radiothérapie en cas de tumeur étendue ou métastatique

Une radiothérapie à visée symptomatique selon un schéma hypofractionné (1 à 10 séances) peut être proposée : au niveau thoracique pour les
tumeurs localement avancées (syndrome cave supérieur), au niveau cérébral en cas de métastase symptomatique ou systématiquement en cas
d'exérèse neurochirurgicale, et en cas de métastase osseuse symptomatique (douleur ou compression médullaire).
5 Radiothérapie cérébrale
En cas de réponse au traitement initial, une irradiation prophylactique cérébrale est systématique.
Cas particuliers
Mésothéliome pleural
C'est un cancer rare. Il fait partie des maladies à déclaration obligatoire. Le nombre de décès survenus dans l'année 2005 a été estimé à 1 090 et
une exposition aux fibres d'amiante a été retrouvée dans 80 % des cas. L'exposition professionnelle doit être systématiquement recherchée et
déclarée selon la procédure en vigueur. Près de 70 % des cas surviennent chez l'homme. L'évolution est imprévisible, parfois indolente, ailleurs
très agressive. La médiane de survie est de 1 an.
Le diagnostic clinique et histologique de mésothéliome est difficile. Il est posé tardivement dans la majorité des cas, car les signes cliniques sont
peu spécifiques (douleur thoracique, épanchement pleural, altération de l'état général) et ne surviennent qu'à un stade avancé.
Le bilan initial associe biologie et imagerie, dont une radiographie du thorax (face et profil) et un scanner thoraco-abdominal. Le diagnostic de
certitude est anatomopathologique : les biopsies sont le plus souvent réalisées sous vidéothoracoscopie ou minithoracotomie. Les prélèvements
font systématiquement l'objet d'une double lecture, incluant chaque fois que possible la relecture centralisée par un panel national d'expert (groupe
MESOPATH).
Le bilan préthérapeutique (évaluation de l'extension, score de performance physique et perte de poids) guide la stratégie thérapeutique : chez un
patient en bon état général, une chimiothérapie comprenant du cisplatine et du pémétrexed est proposée. L'indication de la chirurgie curative est
exceptionnelle, mais un abord chirurgical permettant la réalisation de biopsies et d'une symphyse pleurale par talcage est habituellement proposé.
Les voies d'abord chirurgical font ensuite l'objet d'une irradiation préventive. L'irradiation peut également être proposée en cas d'envahissement
pariétal douloureux.
Le dépistage du cancer bronchopulmonaire n'est pas organisé. Le dosage des marqueurs tumoraux n'a pas d'indication que ce soit pour le
dépistage, dans le cadre d'un bilan diagnostique ou pour la surveillance d'un cancer connu.
Les résultats de l'essai clinique NLST (National Lung Screening Trial Research Team, New England Journal of Medicine, août 2011) sont
néanmoins en faveur, chez un sujet à risque (55 à 74 ans, fumeur ou ex-fumeur depuis moins de 15 ans, au moins 30 paquets-années), du
dépistage par scanner low-dose (à faible débit d'irradiation) selon des modalités techniques bien précises et à condition d'envisager un sevrage
tabagique parallèle.
La classification TNM de la maladie, le score de performance (PS) du patient et la perte de poids sont 3 facteurs pronostiques indépendants à
documenter avant tout traitement.
La classification TNM (tableau pages suivantes), révisée en 2007 par l'International Association for the Study of Lung Cancer, permet, sur la base
des données de l'imagerie, de la chirurgie et de l'anatomopathologie, de classer les cancers en fonction du volume de la tumeur (T) et de
l'envahissement ganglionnaire (N) ou de la présence de métastases (M). Cette classification s'applique aux CBNPC et aux CBPC.
Classification TNM
La tumeur ne peut pas être évaluée,
TX ou est démontrée par la présence de cellules malignes dans les expectorations ou un lavage bronchique sans visualisation de la
tumeur par des examens endoscopiques ou d'imagerie
T0 Pas d'évidence de tumeur primitive
Tis Carcinome in situ
Tumeur de 3 cm ou moins dans sa plus grande dimension, entourée par le poumon ou la plèvre viscérale, sans évidence
bronchoscopique d'invasion plus proximale que la bronche lobaire (c'est-à-dire pas la bronche souche)
T1
T1a : tumeur de 2 cm ou moins dans sa plus grande dimension
Tumeur de plus de 3 cm sans dépasser 7 cm dans sa plus grande dimension ou présentant une des caractéristiques suivantes(1) :
atteinte de la bronche souche à 2 cm ou plus de la carène,
invasion de la plèvre viscérale,
T2 présence d'une atélectasie ou d'une pneumopathie obstructive s'étendant à la région hilaire sans atteindre l'ensemble du poumon
T2a : tumeur de plus de 3 cm sans dépasser 5 cm dans sa plus grande dimension
Tumeur de plus de 7 cm ;
ou envahissant directement une des structures suivantes : la paroi thoracique (y compris la tumeur de Pancoast), le diaphragme, le
T3 nerf phrénique, la plèvre médiastinale, pleurale ou pariétale ou le péricarde ; ou tumeur dans la bronche souche à moins de 2 cm de la
carène sans l'envahir ; ou associée à une atélectasie ou à une pneumopathie obstructive du poumon ; ou présence d'un nodule
tumoral distinct dans le même lobe
Tumeur de toute taille envahissant directement une des structures suivantes : médiastin, cœur, grands vaisseaux, trachée, nerf laryngé
T4
récurrent, œsophage, corps vertébral, carène ; ou présence d'un nodule tumoral distinct dans un autre lobe du poumon atteint
NX Les ganglions ne peuvent pas être évalués
N0 Pas de métastase ganglionnaire lymphatique régionale
Métastase dans les ganglions lymphatiques intrapulmonaires, péribronchiques et/ou hilaires ipsilatéraux, y compris par envahissement
N1
direct
N2 Métastase dans les ganglions lymphatiques médiastinaux ipsilatéraux et/ou sous-carènaires
Métastase dans les ganglions lymphatiques médiastinaux controlatéraux, hilaires controlatéraux, scalènes ou sous-claviculaires
N3
ipsilatéraux ou controlatéraux
MX Les métastases à distance n'ont pas pu être évaluées
Métastase à distance :
M1a : nodule(s) tumoral distinct dans le poumon controlatéral ; tumeur avec nodules pleuraux ou épanchement pleural (ou
M1
péricardique) malin
M1b : métastase à distance
(1) D'après : « International Association for the Study of Lung Cancer », Goldstraw P., Crowley J., et al., The IASLC Lung Cancer Staging Project :
proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM, Classification of malignant tumours, Journal
of Thoracic Oncology, 2007, n° 2, supp. 8, pp. 706-14.
La classification TNM des cancers du poumon permet d'orienter la stratégie thérapeutique initiale basée sur la distinction entre les stades
précoces où la maladie est localisée (stades I et II) et les stades étendus où la maladie est localement avancée (stade III) ou métastatique
(stade IV).
Stades
Cancer occulte TX
Stade 0 Tis
N0
Stade IA T1a,b
Stade IB T2a
T1a,b
N1
Stade IIA T2a
T2b N0
M0
T2b N1
Stade IIB
T3 N0
T1, T2 N2
T4 N0, N1
T4 N2
Stade IIIB
Tout T N3
Score de performance (PS)

Le score de performance (PS) de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) occupe une place fondamentale dans la stratégie thérapeutique du
cancer pulmonaire :

La prise en charge thérapeutique est multidisciplinaire et concerne notamment : médecin généraliste, pneumologue, oncologue médical,
oncologue radiothérapeute, chirurgien thoracique, radiologue, ainsi que des intervenants paramédicaux : infirmier, kinésithérapeute, diététicien,
psychologue, assistant social. La coordination entre ces différents professionnels doit être très précoce en particulier pour l'annonce du diagnostic
et lors de la demande d'exonération du ticket modérateur faite par le médecin traitant.
Les modalités de la prise en charge sont définies, en accord avec le patient, sur la base de l'avis rendu en réunion de concertation
pluridisciplinaire (RCP).
L'annonce du diagnostic doit s'inscrire dans le cadre du dispositif d'annonce défini par le Plan cancer. Ce dispositif s'articule autour de 4 temps :
Un temps médical, sous forme d'une ou plusieurs consultations, comprenant l'annonce du diagnostic et de la proposition de stratégie
thérapeutique définie lors de la RCP (voir plus haut) et adressée au médecin traitant du patient. Cette proposition de traitement sera expliquée
et proposée au patient, puis lui sera remise sous forme d'un programme personnalisé de soins (PPS).
Un temps d'« accompagnement soignant », visant à soutenir le patient, l'informer, repérer ses besoins, l'orienter vers des associations de
patients agréées.
L'accès à une équipe impliquée dans les soins de support.
Un temps de coordination avec la médecine de ville.
Des soins de support doivent être accessibles à tous les patients atteints de cancer quel que soit le lieu de leur prise en charge y compris à leur
domicile. Ils sont définis comme étant « l'ensemble des soins et soutiens nécessaires aux personnes malades tout au long de la maladie
conjointement aux traitements onco-hématologiques spécifiques, lorsqu'il y en a ». Ils visent à assurer la meilleure qualité de vie possible aux
patients sur les plans physique, psychologique et social en tenant compte de la diversité de leurs besoins et de ceux de leurs proches. L'évaluation
des besoins est réalisée dès l'annonce de la maladie et implique tous les soignants et le recours parfois à des experts (équipes douleur, psycho-
oncologie, nutrition, soins palliatifs, service social, rééducation et réadaptation fonctionnelle, socio-esthétique, etc.). Il s'agit notamment de prévenir
ou traiter les troubles de la nutrition, d'évaluer et prendre en charge la fatigue pour laquelle un état dépressif sous-jacent sera entre autres causes
recherché, de pouvoir faire bénéficier le patient et ses proches d'un soutien psychologique à tout moment, d'évaluer le contexte social et
professionnel du patient et de le tracer dans son dossier de façon à pouvoir faire appel au service social. Enfin, une vigilance particulière est
recommandée dans certaines situations à risque telles que le sujet âgé ou à certains moments-clés de l'évolution (annonce de la rémission, de la
récidive).
La recherche d'une symptomatologie douloureuse doit être systématique. Son évaluation vise à déterminer son caractère aigu ou chronique, ses
mécanismes d'action (douleur par excès de nociception, douleur neuropathique ou douleur mixte), son étiologie (douleur due à la tumeur
cancéreuse elle-même ou aux thérapeutiques) et son retentissement sur la qualité de vie (anxiété, dépression, troubles du sommeil). Le traitement
doit être adapté en fonction des mécanismes d'action, du contexte et du terrain. Lire Douleur de l'adulte.

Bilan initial
Le bilan initial comprend des examens d'imagerie (radiographie et TDM thoraciques avec coupes susmésocoliques, TDM ou IRM cérébrale et, à
chaque fois que la maladie semble localisée au thorax, un TEP Scan), des épreuves fonctionnelles respiratoires et des examens biologiques
(hémogramme, ionogramme complet, clairance calculée de la créatinine, calcémie, transaminases, gamma GT, phosphatases alcalines, bilirubine).
La preuve histologique est indispensable. Elle est obtenue soit directement sur la tumeur (fibroscopie ou ponction transpariétale), soit sur les
ganglions médiastinaux s'ils sont envahis, soit éventuellement sur une métastase.
Elle vise notamment à déceler les récidives locales ou à distance.
Aucun consensus n'existant sur les modalités et la fréquence de la surveillance d'un cancer du poumon, il est proposé par le groupe de travail du
Guide ALD INCa/HAS (mai 2009), à titre d'exemple, de se reporter au protocole de surveillance ci-dessous. La réalisation des examens sera
également guidée par les signes d'appel clinique.
Un examen clinique et une radiographie du thorax (face et profil) seront réalisés tous les 3 mois pendant 2 ans, puis tous les 6 mois pendant 3 ans.
Un scanner thoracique avec coupes hépatiques et surrénaliennes aura lieu tous les 6 mois pendant 2 ans, puis tous les ans pendant 3 ans.
Au-delà d'une éventuelle rechute ou récidive, le suivi du patient doit également inclure le dépistage d'un cancer autre et relié aux mêmes facteurs
de risque (en particulier vessie, rein, ORL) ou d'un 2e cancer bronchique, et la recherche des complications tardives de la chimiothérapie
(neuropathie par exemple).
Prévention et prise en charge des effets indésirables des traitements
Les effets indésirables liés à la radiothérapie dépendent de la localisation irradiée. La toxicité aiguë la plus fréquente est l'œsophagite, qui survient
généralement en milieu de traitement, plus rarement une épidermite, une dyspnée, une toux, une péricardite aiguë. L'œsophagite, d'autant plus
sévère qu'une chimiothérapie est associée à la radiothérapie, peut conduire à une alimentation liquide exclusive, voire parentérale. Elle est
réversible. Sa prise en charge comprend des antalgiques, y compris morphiniques, et des pansements gastro-œsophagiens. L'importance des
toxicités aiguës n'est pas prédictive des toxicités tardives. Une pneumopathie radique aiguë peut survenir dans les 3 mois après la radiothérapie.
L'association d'une fièvre, d'une toux et d'une dyspnée doit la faire évoquer. Son intensité est variable, sa prise en charge est spécialisée. Une
fibrose radiologique cicatricielle en territoire irradié est ensuite observée, mais reste le plus souvent asymptomatique et ne nécessite pas de
traitement. La survenue d'une péricardite chronique est rare.
Les principaux effets indésirables de la chimiothérapie sont hématologiques (neutropénie avec son risque d'infection secondaire, anémie,
thrombopénie), digestifs (nausées, vomissements, diarrhée), capillaire (alopécie). D'autres effets peuvent également être observés selon les
molécules utilisées et notamment une toxicité rénale, hépatique, une neuropathie, une mycose ou une mucite. Lire Cancers : complications
des chimiothérapies.
Les principaux effets indésirables des thérapies ciblées sont, pour les molécules ciblant l'EGRF (erlotinib et géfitinib), des troubles cutanés et
digestifs, et pour les antiangiogéniques (bévacizumab), des troubles hypertensifs et néphrologiques. Leur survenue ne contre-indique pas la
réalisation d'une nouvelle cure, mais peut nécessiter un ajustement de dose. Le crizotinib peut entraîner des troubles de la vision.
Une asthénie, une dyspnée d'effort et des douleurs thoraciques en lien avec la cicatrice opératoire peuvent survenir au décours du traitement
chirurgical. Des complications postopératoires peuvent survenir après le retour au domicile du patient. Les principales sont les suivantes :
Fistule bronchique : à évoquer systématiquement devant une fièvre, une toux, une dyspnée s'aggravant ou une détresse respiratoire et une
bronchorrhée abondante, purulente et/ou sanglante revêtant parfois le caractère d'une vomique.
Pneumopathie infectieuse : à évoquer devant un tableau septique associé à une polypnée.
Abcès de paroi évoqué devant l'association d'une fièvre et de signes inflammatoires au niveau de la cicatrice : acutisation de la douleur, voire
désunion avec écoulement purulent.
Échec thérapeutique
Chez les patients en rechute dans les suites d'un traitement potentiellement curatif, le choix thérapeutique est fait en réunion de concertation
pluridisciplinaire (RCP), de manière adaptée au traitement initial et à l'importance de la rechute.
En cas de métastase(s), le traitement de 2e ligne repose sur 3 médicaments : docétaxel, erlotinib, pémétrexed.
L'évolution des cancers métastatiques est émaillée de poussées nécessitant la reprise de traitements, ce dont le patient sera prévenu.

L'adhésion du patient au projet thérapeutique nécessite un apprentissage et une évaluation régulière de ses connaissances et de celles de son
entourage.
L'éducation thérapeutique du patient et de ses proches doit être initiée dès l'annonce du diagnostic, en tenant compte de l'état psychologique du
patient, de son projet de vie et de son environnement.
Elle aborde en particulier les thèmes suivants :
les mécanismes de la maladie ;
les traitements disponibles, les modalités de choix entre ces différents traitements, la possibilité éventuelle de participer à des essais
thérapeutiques ;
les effets indésirables éventuels de la chirurgie, de la radiothérapie et de la chimiothérapie, et leur prévention ;
les possibilités de traitement à domicile ;
la planification du suivi après traitement ;
les possibilités de reprise d'une activité physique ou sportive ;
les modalités de reprise d'une activité professionnelle ;
l'accès aux ressources et aides disponibles pour la prise en charge, avec le concours des assistants socio-éducatifs. Le recours aux
associations de patients est systématiquement proposé.
L'attention du patient doit être attirée sur le fait que l'absence d'effets indésirables en cours de chimiothérapie ne remet nullement en cause
l'efficacité du traitement.
Le sevrage tabagique doit être fortement conseillé aux patients qui continuent à fumer, notamment lorsque leur maladie est localisée. Cette mesure
facilite un geste chirurgical (diminution du risque de toux postchirurgicale), augmente l'espérance de vie et réduit le risque de second cancer lié au
tabac.
Ces différents thèmes sont notamment abordés dans le Guide ALD patient : « La prise en charge du cancer du poumon », INCa-HAS (juin 2010).
Traitements
Sels de platines
Les sels de platine sont des agents alkylants qui forment des liaisons covalentes (appelées adduits) avec l'ADN. Le cisplatine a une indication
d'AMM dans les CBNPC (de type épidermoïde), le carboplatine dans le CBPC. Pourtant, du fait de sa plus grande facilité d'utilisation en hôpital de
jour, le carboplatine est très utilisé dans la CBNPC (hors AMM). Les sels de platine sont prescrits en association avec d'autres cytotoxiques et
administrés par voie IV. Bien qu'un bénéfice en termes de survie soit admis en faveur du cisplatine par rapport au carboplatine, ce dernier
représente une alternative thérapeutique en cas d'intolérance au cisplatine (néphrotoxicité, neurotoxicité) dans le CBNPC (hors AMM).
poso La posologie habituelle de cisplatine fluctue autour de 75 mg/m2 toutes les 3 semaines. Celle du carboplatine dépend de l'exposition du
patient, traduite par l'AUC (aire sous la courbe) des concentrations en platine libre. Il est recommandé de ne pas dépasser une dose
cumulée de 300 à 350 mg/m2 de cisplatine en raison du risque de néphropathie et de neuropathie iatrogène.
La fonction rénale doit être évaluée préalablement à l'administration des sels de platine. La néphrotoxicité du cisplatine peut conduire à
l'insuffisance rénale aiguë, en règle générale réversible. Son incidence augmente avec le nombre de cures réalisées ; sa survenue est favorisée
par l'association à d'autres traitements néphrotoxiques, notamment les AINS (recherche systématique d'automédication). Sa prévention nécessite
de maintenir une diurèse au moins égale à 3 litres par 24 heures. Une hyperhydratation doit être instituée 24 heures avant la 1re injection et
poursuivie tant que dure l'administration du cisplatine ; pendant les 24 heures suivantes, une diurèse correcte doit être maintenue. L'administration
de carboplatine est également encadrée d'une hydratation suffisante, même si sa toxicité rénale n'est pas aussi sévère que celle du cisplatine.
La neurotoxicité des sels de platine nécessite avant chaque cycle, outre un examen neurologique soigneux, une évaluation de la fonction
auditive au minimum clinique et, pour certains, par la réalisation régulière d'audiogrammes. La neurotoxicité du cisplatine peut prendre la forme
d'une polyneuropathie sensitive distale.
Les sels de platine, en particulier le cisplatine, sont parmi les médicaments les plus émétogènes et imposent formellement une stratégie
thérapeutique préventive. Lire Cancers : complications des chimiothérapies. Elle sera poursuivie pendant les 5 jours qui suivent leur administration
en regard du risque également majeur de nausées et de vomissements retardés.
La myélosuppression induite par le cisplatine affecte les 3 lignées sanguines, mais à un degré habituellement moindre que celle du carboplatine
qui est dose-limitante (thrombopénie notamment).
Des manifestations d'hypersensibilité peuvent exceptionnellement survenir dans les minutes qui suivent l'administration de sels de platine,
habituellement après le 7e ou le 8e cycle de chimiothérapie.
À signaler enfin l'agueusie et la sensation de goût métallique ou de caoutchouc pris par tout aliment ou boisson, très souvent signalées par les
patients.
carboplatine
CARBOPLATINE 10 mg/ml sol inj p perf
CARBOPLATINE HOSPIRA 10 mg/ml sol inj p perf
CARBOPLATINE TEVA 10 mg/ml sol p perf
cisplatine
CISPLATINE MYLAN 1 mg/ml sol diluer p perf
CISPLATINE MYLAN 10 mg/10 ml sol diluer p perf
CISPLATINE MYLAN 25 mg/25 ml sol diluer p perf
CISPLATINE TEVA 1 mg/ml sol p perf
Alcaloïdes de la pervenche
Les alcaloïdes de la pervenche appartiennent au groupe des poisons du fuseau : leur cible est le fuseau achromatique qui permet aux
chromosomes de migrer au cours de la mitose. Indiquée dans le CBNPC, la vinorelbine est disponible sous formes de solution pour perfusion IV
et de capsules molles dosées à 20 et 30 mg, particulièrement adaptées au traitement par voie orale à domicile. En polychimiothérapie, la
vinorelbine est administrée aux 1er et 8e jours d'un cycle de 21 jours, pour une durée de 4 à 6 cycles.
poso En monothérapie, la posologie par voie IV est de 25 à 30 mg/m2 par semaine et, par voie orale, initialement de 60 mg/m2 en 1 prise
hebdomadaire unique (si la tolérance hématologique le permet, il est recommandé d'augmenter la dose à 80 mg/m2) ; les capsules doivent
être avalées à la fin d'un repas, sans être mâchées ni sucées. En administration IV, la vinorelbine doit être diluée dans un soluté
physiologique et perfusée en 6 à 10 minutes, l'administration devant être précédée et suivie d'un rinçage abondant de la veine par le soluté
physiologique. Il est recommandé de recourir à un cathéter veineux central ou à une chambre à cathéter implantable afin de réduire le
risque d'extravasation du produit dans les tissus sous-cutanés.
Il est recommandé de lui associer un traitement prophylactique anti-émétique. Lire Cancers : complications des chimiothérapies.
vinorelbine
NAVELBINE 10 mg/ml sol inj en flacon
NAVELBINE 20 mg caps molle
NAVELBINE 50 mg/5 ml sol inj en flacon
VINORELBINE 10 mg/1 ml sol inj IV (fl 1 ml)
Taxanes
Les taxanes appartiennent au groupe des poisons du fuseau. Le paclitaxel est indiqué en association avec un sel de platine (cisplatine ou
carboplatine) dans le traitement du CBNPC chez les patients qui ne relèvent pas d'un traitement locorégional (chirurgie et/ou radiothérapie).
poso La posologie du paclitaxel est variable selon les médicaments disponibles (se reporter au résumé des caractéristiques du produit).
Les cycles sont répétés. Le risque de réactions d'hypersensibilité au paclitaxel peut justifier une prémédication avec un corticostéroïde et/ou un
antihistaminique.
Le docétaxel, associé avec un sel de platine (cisplatine ou carboplatine), peut être administré en traitement de 1re intention du CBNPC non
résécable, localement avancé ou métastatique.
poso Sa posologie est de 75 mg/m2, immédiatement suivis par 75 mg/m2 de cisplatine. Le docétaxel est par ailleurs indiqué dans le traitement de
2e ligne, où il est alors administré en monothérapie à la posologie de 75 mg/m2.
La prémédication par corticoïde oral, débutée la veille de la perfusion, est préconisée afin de réduire l'incidence et la sévérité de la rétention
hydrique induite par le docétaxel, ainsi que la sévérité des réactions d'hypersensibilité.
Les effets toxiques communs au paclitaxel et au docétaxel sont la myélosuppression, dominée par la neutropénie, des réactions
d'hypersensibilités, une alopécie et une neurotoxicité ; pour le paclitaxel, une toxicité cardiaque (bradyarythmie) et, pour le docétaxel, un
syndrome original de rétention hydrique et des effets cutanés (éruptions maculopapuleuse, érythémateuse et prurigineuse plus volontiers
localisée aux extrémités des membres, éruptions bulleuses tels érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell). Les
patients traités par docétaxel doivent s'abstenir de consommer du pamplemousse (fruit et jus), qui majore le risque d'effets indésirables
(fréquence et gravité) du docétaxel (ANSM, novembre 2012).
docétaxel
paclitaxel
PACLITAXEL 6 mg/1 ml sol diluer p perf
paclitaxel + albumine
ABRAXANE 5 mg/ml pdre p susp inj p perf
Gemcitabine
La gemcitabine est un antimétabolite pyrimidique qui concourt à l'interruption de la synthèse des acides nucléiques. La gemcitabine est indiquée
pour le traitement des patients atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique en association avec le cisplatine, ou en monothérapie chez
certains patients (patients âgés, notamment).
poso En monothérapie, la dose recommandée est de 1 g/m2 1 fois par semaine pendant 3 semaines, suivi d'une semaine de repos. En pratique,
le schéma utilisé est de 1 250 mg/m2 à J1 et à J8, avec reprise de ce cycle à J21. En association, notamment avec le cisplatine, le schéma
thérapeutique le plus souvent utilisé est un cycle de 3 semaines, à la dose de 1 250 mg/m2 les jours 1 et 8, suivis de deux semaines de
repos ; le cisplatine est dans ce cas administré au J1 du cycle. La gemcitabine est administrée par voie IV en une perfusion brève de
30 minutes.
La gemcitabine est très radiosensibilisante : un intervalle d'au moins une semaine doit séparer son administration d'une irradiation à visée
thérapeutique. La gemcitabine est peu hématotoxique, sauf vis-à-vis des plaquettes. Elle peut engendrer des réactions digestives (nausées
essentiellement, vomissements parfois), rénales fréquemment (protéinurie et hématurie sans retentissement clinique), pulmonaires
exceptionnellement (dyspnée possible dans les heures qui suivent le traitement).
gemcitabine
GEMCITABINE 1000 mg pdre p sol p perf (fl 1000 mg)
GEMCITABINE ACCORD 2000 mg pdre p sol p perf
GEMCITABINE ARROW 40 mg/ml sol diluer p perf
GEMCITABINE HOSPIRA 38 mg/ml sol diluer p perf
GEMCITABINE INTAS 100 mg/ml sol diluer p perf
GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml sol diluer p perf
GEMCITABINE SANDOZ 40 mg/ml sol diluer p perf
GEMCITABINE TEVA 40 mg/ml sol diluer p perf
GEMZAR 1000 mg pdre p sol p perf
Inhibiteurs de la topo-isomérase
Les inhibiteurs de la topo-isomérase comportent principalement les épipodophyllotoxines et les anthracyclines. Ils agissent en stabilisant le
complexe formé par la topo-isomérase II et l'ADN.
L'étoposide est une épipodophyllotoxine qui occupe une place de premier rang dans le traitement des CBPC. Il reste un médicament de
référence dans le traitement des CBNPC localisés au thorax mais inopérables, essentiellement en association avec un sel de platine (cisplatine ou
carboplatine) et avec la radiothérapie.
poso La plupart des protocoles font appel à une posologie intraveineuse comprise entre 50 et 150 mg/m2 par jour répétée pendant 3 à 5 jours.
L'étoposide s'administre, dilué dans du NaCl 0,9 % ou du sérum glucosé à 5 %, en perfusion IV d'une durée > 1 heure (risque
d'hypotension) ; en particulier, l'injection IV directe est proscrite. L'étoposide phosphate, grâce à son hydrosolubilité, autorise une perfusion
rapide en quelques minutes sans risque d'hypotension.
L'étoposide et l'étoposide phosphate partagent la même efficacité anticancéreuse et la même toxicité, notamment hématologique : la
myélosuppression représente la toxicité limitante de l'étoposide. Sa toxicité non hématologique se traduit par des nausées et vomissements, une
mucite et une alopécie. L'étoposide est par ailleurs potentiellement leucémogène, les leucémies le plus souvent observées étant myéloblastiques,
de survenue relativement rapide (24 à 30 mois après le traitement), dose-dépendantes et susceptibles de toucher 4 % des patients. L'étoposide
oral présente l'avantage d'être bien toléré, notamment chez les sujets âgés pour lesquels il reste une alternative intéressante malgré sa moindre
efficacité par rapport aux chimiothérapies IV (moindre biodisponibilité, variabilité individuelle).
poso Par voie orale, l'étoposide peut être délivré à une dose double de celle délivrée par voie IV, soit 80 à 300 mg/m2 par jour en cure de 3 à
5 jours tous les 21 à 28 jours. En pratique, les meilleurs résultats sont obtenus en administration continue à faible dose : 50 mg/m2 par jour,
soit une capsule matin, midi et soir pendant 21 jours par mois voire, si la tolérance hématologique le permet, en administration continue.
La doxorubicine, anthracycline, est rarement utilisée en polychimiothérapie de 1re ligne dans le CBPC.
poso Elle est administrée par voie IV stricte, à la posologie moyenne de 40 à 50 mg/m2 par cycle, chaque cycle étant séparé du précédent par un
intervalle de 3 à 4 semaines. Les cycles sont répétés jusqu'à une dose totale maximale de 450 mg/m2. La dose est administrée en 3 à
5 minutes minimum dans la tubulure d'une perfusion IV de solution de chlorure de sodium isotonique ou de solution de glucose à 5 % soit
en une seule fois, soit en 2 fois au cours de la journée, soit répartie sur 2 ou 3 jours.
La toxicité de la doxorubicine est commune à celle des anti-topo-isomérases II. Les anthracyclines se distinguent par une couleur rouge-orangée
caractéristique qui provoque une coloration des urines dont il faut prévenir les patients.
doxorubicine
ADRIBLASTINE 10 mg lyoph p sol inj
ADRIBLASTINE 10 mg/5 ml sol p perf
ADRIBLASTINE 200 mg/100 ml sol inj p perf
DOXORUBICINE 10 mg/5 ml sol inj p perf (fl 5 ml)
DOXORUBICINE 2 mg/ml lyoph p us parent (fl 10 mg)
DOXORUBICINE TEVA 10 mg/5 ml sol inj p perf
DOXORUBICINE TEVA 200 mg/100 ml sol inj
étoposide
CELLTOP 25 mg caps molle
ETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml sol diluer p perf
ETOPOSIDE TEVA 100 mg/5 ml sol p perf en flacon
ETOPOSIDE TEVA 20 mg/ml sol diluer p perf
étoposide phosphate
ETOPOPHOS 100 mg lyoph p us parentér
Moutardes azotées
Les moutardes azotées sont une des classes médicamenteuses constitutives des agents alkylants. Ils agissent par une réaction d'alkylation au
niveau de l'ADN à l'origine de liaisons ou ponts intra ou intercaténaires entravant le fonctionnement cellulaire. Le cyclophosphamide est rarement
utilisé dans le CBPC en polychimiothérapie de 1re ligne.
poso La dose habituelle est de l'ordre de 400 à 1 000 mg/m2 par voie IV par cycle, selon les substances actives qui lui sont associées.
cyclophosphamide
ENDOXAN 1000 mg pdre p sol inj
ENDOXAN 50 mg cp enr
Pémétrexed
Le pémétrexed est un antifolique de la classe des antimétabolites. Il agit par inhibition des d'enzymes impliquées dans la synthèse des acides
nucléiques. Il est indiqué, en association à un sel de platine (cisplatine de préférence), dans le traitement de 1re intention du CBNPC non
épidermoïde localement avancé ou métastatique, et du mésothéliome pleural malin non résécable.
poso Le pémétrexed doit être administré à la posologie de 500 mg/m2 le 1er jour d'un cycle de 21 jours, en association avec le cisplatine
administré à la posologie de 75 mg/m2 en perfusion de 2 heures, 30 minutes environ après la fin du pémétrexed.
Le pémétrexed est aussi indiqué en monothérapie dans le traitement d'entretien du CBNPC non épidermoïde localement avancé ou
métastatique, en l'absence de progression tumorale, et également en monothérapie dans le traitement de 2e ligne du CBNPC non épidermoïde
localement avancé ou métastatique.
poso En traitement d'entretien ou en 2e ligne thérapeutique du CBNPC non épidermoïde, il est délivré à la posologie de 500 mg/m2, administrée
le 1er jour d'un cycle de 21 jours. Il s'administre en perfusion IV brève de 10 minutes ce qui le rend parfaitement adapté aux monothérapies
ambulatoires.
En raison du risque de réactions allergiques, une corticothérapie doit encadrer l'administration de pémétrexed. L'administration simultanée d'une
supplémentation vitaminique en vitamine B12 et en acide folique permet de réduire de plus de la moitié l'incidence de la toxicité du pémétrexed. À
côté des risques habituels de myélosuppression et d'intolérance digestive, le pémétrexed expose à une toxicité cutanée sous forme de rash.
pémétrexed
ALIMTA 100 mg pdre p sol diluer p perf
ALIMTA 500 mg pdre p sol diluer p perf
Topotécan
Le topotécan est une anti-topo-isomérase I dérivée de la classe des camptothécines. Celles-ci agissent en stabilisant la liaison covalente qui se
noue entre l'ADN et la topo-isomérase I, participant ainsi à la mort cellulaire, en synergie avec d'autres phénomènes. Le topotécan peut être
proposé par voie IV ou orale dans le traitement du CBPC en rechute précoce (moins de 3 à 6 mois après la fin de la chimiothérapie initiale).
poso Administré en monothérapie, la posologie est de 1,5 mg/m2 par jour en perfusion IV de 30 minutes, pendant 5 jours consécutifs. Les cures
sont répétées toutes les 3 semaines. Par voie orale, la posologie est de 2,3 mg/m2 par jour, également pendant 5 jours consécutifs, toutes
les 3 semaines.
La toxicité du topotécan consiste notamment en une myélosuppression sévère, parfois à l'origine de colites neutropéniques, de fréquentes
thrombopénies et d'habituelles anémies requérant une transfusion sanguine. Il est par ailleurs alopéciant dès 0,75 mg/m2 en l'absence de casque
réfrigérant. Il ne présente en revanche pas de toxicité rénale ou neurologique.
topotécan
HYCAMTIN 0,25 mg gél
HYCAMTIN 1 mg gél
HYCAMTIN 4 mg pdre p sol diluer p perf
TOPOTECAN HOSPIRA 4 mg/4 ml sol diluer p perf
TOPOTECAN MEDAC 1 mg/ml sol diluer p perf
TOPOTECAN MYLAN 1 mg/ml sol diluer p perf
TOPOTECAN TEVA 1 mg/1 ml sol diluer p perf
TOPOTECANE 4 mg/ml pdre p sol à diluer p perf
TOPOTECANE ACCORD 1 mg/ml sol diluer p perf
Bévacizumab
Le bévacizumab appartient à la classe des antiangiogéniques. Ce sont des thérapies biologiques ciblées dont le mécanisme d'action conduit à
la lyse des cellules cibles. Le bévacizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui se fixe au VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) dont
il bloque la liaison avec ses récepteurs physiologiques (VEGFR-1 et R-2) situés à la surface des cellules endothéliales. Par ce mécanisme, il
inhibe la formation de néovaisseaux tumoraux et permet la régression ou la normalisation des vaisseaux tumoraux restants. Le bévacizumab, en
association à une chimiothérapie à base de sels de platine, est indiqué en 1re ligne chez les patients atteints de CBNPC avancé et non opérable,
métastatique ou en rechute, dont l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde.
poso La posologie recommandée est de 7,5 mg/kg ou de 15 mg/kg administré une fois toutes les 3 semaines. Le bévacizumab est associé à une
chimiothérapie à base de sels de platine jusqu'à 6 cycles de traitement qui peuvent être suivis d'un entretien avec bévacizumab en
monothérapie jusqu'à progression de la maladie. La dose initiale doit être administrée par une perfusion intraveineuse de 90 minutes. Si la
1re perfusion est bien tolérée, la 2e peut être administrée en 60 minutes, et si la 2e perfusion est également bien tolérée, les suivantes
pourront être administrées en 30 minutes.
Le bévacizumab peut altérer le processus de cicatrisation des plaies. Le traitement doit donc être suspendu lorsqu'une intervention chirurgicale
est programmée. Il ne doit pas non plus être initié dans les 28 jours suivant une intervention chirurgicale lourde, ou tant que la plaie chirurgicale
n'est pas totalement cicatrisée. Des cas de fasciites nécrosantes, rares mais pouvant être d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients
traités par bévacizumab, faisant généralement suite à des complications de la cicatrisation des plaies, à une perforation gastro-intestinale ou à
une formation de fistules. Le traitement par bévacizumab doit être arrêté chez les patients développant une fasciite nécrosante et un traitement
approprié doit être rapidement initié (ANSM, juillet 2013).
Les effets indésirables les plus fréquents sont la survenue ou l'aggravation d'une hypertension artérielle (HTA), l'asthénie, la diarrhée et les
douleurs abdominales. Dans tous les cas, et plus particulièrement chez les patients ayant un antécédent d'HTA, la surveillance de la protéinurie
par bandelette urinaire est recommandée avant et pendant le traitement. Des effets plus graves peuvent survenir, comme des perforations gastro-
intestinales, des événements thromboemboliques artériels, ou encore des hémorragies notamment pulmonaires : les patients ayant présenté un
antécédent récent d'hémorragie pulmonaire ou d'hémoptysie ne doivent pas, de ce fait, être traités par bévacizumab.
bévacizumab
Inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK)

Les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) inhibent l'activité de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR),
localisé à l'intérieur de la cellule. Ils sont efficaces dans le traitement des formes localement avancées ou métastatiques du CBNPC.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont des éruptions cutanées et des diarrhées. Des cas de pneumopathies interstitielles,
d'hépatotoxicité, de troubles visuels, ont été rapportés avec certains de ces médicaments. Les ITK de l'EGFR sont administrés par voie orale avec
un profil de tolérance globalement favorable. Leur action semble cependant limitée dans le temps du fait de l'apparition secondaire de mutations
entraînant la résistance au médicament.
erlotinib
L'erlotinib dispose d'une AMM dans les formes localement avancées ou métastatiques du CBNPC : en première ligne de traitement chez les
patients présentant des mutations activatrices de l'EGFR-TK ; dans le traitement de maintenance en monothérapie chez les patients avec
mutations activatrices de l'EGFR et présentant une maladie stable après une première ligne de chimiothérapie (ANSM, janvier 2016) ; et, enfin,
après échec d'au moins une ligne de chimiothérapie. Les fumeurs doivent être encouragés à arrêter de fumer car le tabagisme réduit
l'exposition à l'erlotinib de 50 à 60 %.
poso La posologie quotidienne recommandée d'erlotinib est de 150 mg à prendre au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas.
erlotinib
TARCEVA 100 mg cp pellic
géfitinib
Le géfitinib a une AMM chez les adultes dans le traitement du CBNPC avancé ou métastatique avec mutations activatrices de l'EGFR-TK.
poso La posologie recommandée du géfitinib est d'un comprimé à 250 mg une fois par jour.
géfitinib
IRESSA 250 mg cp pellic
afatinib
L'afatinib a une AMM en monothérapie, chez les patients naïfs de traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase, dans le CBNPC localement
avancé ou métastatique avec mutations de l'EGFR. La HAS a estimé que l'afatinib était un traitement de 1re intention mais qu'en l'absence de
comparaison, sa place vis-à-vis des autres inhibiteurs de tyrosine kinase disponibles (géfitinib, erlotinib) reste à déterminer (synthèse d'avis de
la commission de la transparence, HAS, février 2014).
poso La posologie quotidienne recommandée d'afatinib est de 40 mg une fois par jour, administrés sans nourriture.
afatinib
GIOTRIF 20 mg cp pellic
crizotinib
Le crizotinib dispose d'une AMM dans le traitement des patients adultes ayant reçu au moins un traitement antérieur pour un cancer du
poumon non à petites cellules (CPNPC) anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positif et avancé.
Une recherche de la translocation EML4-ALK doit être effectuée avant le début du traitement.
La HAS a estimé que le crizotinib apportait une amélioration du service médical rendu modérée (niveau III) par rapport au docétaxel ou au
pémétrexed (synthèse d'avis de la commission de la transparence, HAS, avril 2013). Depuis la commercialisation du crizotinib, un risque
d'insuffisance cardiaque survenant le plus souvent pendant le 1er mois de traitement a été identifié. Ce risque nécessite une surveillance
particulière et l'interruption du traitement ou une diminution posologique en cas de symptômes d'insuffisance cardiaque (ANSM, octobre 2015).
poso La posologie initiale de crizotinib est de une gélule à 250 mg deux fois par jour en continu.
crizotinib
XALKORI 200 mg gél
XALKORI 250 mg gél

Céritinib
Le céritinib, inhibiteur de protéine-kinase, a une AMM dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé avec
réarrangement du gène anaplastic lymphoma kinase positif (ALK+) chez les patients préalablement traités par crizotinib. Le statut ALK+ du
CBNPC doit être confirmé avant l'instauration du traitement.
Dans un essai non comparatif, les patients traités par céritinib ont eu une médiane de survie sans progression de 5,7 mois et une survie globale
de 14 mois. Une étude comparant céritinib aux produits utilisés sans AMM en 3e ligne du CBNPC avancé ou métastatique, en particulier le
docétaxel, est attendue. Les effets indésirables les plus fréquents sous traitement par céritinib sont digestifs (diarrhées et nausées), hépatiques
(augmentation transaminases avec hépatotoxicité) et généraux (fièvre, fatigue et asthénie), selon l'avis de la commission de la transparence,
HAS, octobre 2015.
céritinib
ZYKADIA 150 mg gél
Nivolumab
Le nivolumab a une AMM dans le traitement des adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules de type épidermoïde, localement
avancé ou métastatique, après une chimiothérapie antérieure. Sa place dans la stratégie thérapeutique n'est pas encore définie.

Certains médicaments
Certains médicaments ont une indication d'AMM dans le cancer du poumon ou le mésothéliome, mais ne sont pas cités dans les références.
C'est le cas notamment de certains alcaloïdes de la pervenche, poisons du fuseau et anti-topo-isomérases II.
altrétamine
HEXASTAT gél
bléomycine
BLEOMYCINE BELLON 15 mg pdre p sol inj
épirubicine
EPIRUBICINE 10 mg/5 ml sol p perf (fl 5 ml)
EPIRUBICINE 200 mg/100 ml sol inj p perf (fl 100 ml)
FARMORUBICINE 10 mg pdre p sol p perf
FARMORUBICINE 10 mg/5 ml sol p perf
FARMORUBICINE 150 mg pdre p sol inj
ifosfamide
HOLOXAN 1000 mg pdre p sol inj
HOLOXAN 2000 mg pdre p us parentér
IFOSFAMIDE EG 40 mg/ml sol p perf
lomustine
BELUSTINE 40 mg gél
méthotrexate
LEDERTREXATE 50 mg/2 mL sol inj
METHOTREXATE 2,5 mg/ml sol inj
METHOTREXATE 50 mg sol inj
METHOTREXATE BIODIM 25 mg sol inj
METHOTREXATE BIODIM 5 mg/2 ml sol inj
METHOTREXATE MYLAN 100 mg/ml sol inj
METHOTREXATE TEVA 10 % (1 g/10 ml) sol inj
METHOTREXATE TEVA 2,5 % (50 mg/2 ml) sol inj
porfimère sodique
PHOTOFRIN 75 mg pdre p sol inj
procarbazine
NATULAN 50 mg gél
vincristine
ONCOVIN 1 mg sol inj
VINCRISTINE 1 mg/ml sol inj
VINCRISTINE HOSPIRA 2 mg/2 ml sol inj
vindésine
ELDISINE 1 mg pdre p sol inj

Chirurgie d'exérèse
L'exérèse pulmonaire est à la base du traitement curatif du cancer du poumon.
La technique est discutée en fonction du volume de la tumeur, de sa topographie, de ses éventuelles extensions locorégionales ainsi que de l'état
général du patient (fonction respiratoire, comorbidités éventuelles). La lobectomie réalisée par thoracotomie postérolatérale est le traitement de
référence.
Radiothérapie
La radiothérapie conformationnelle est utilisée pour le traitement à visée curative des cancers du poumon. La technique la plus utilisée aujourd'hui
est la radiothérapie conformationnelle 3D (3 dimensions). Elle permet de faire correspondre le plus précisément possible (de conformer) le volume
sur lequel vont être dirigés les rayons au volume de la tumeur. Elle utilise des images en 3D de la tumeur et des organes avoisinants obtenues par
scanner, parfois associées à d'autres examens d'imagerie (IRM, TEP, etc.). Des logiciels permettent de simuler virtuellement, toujours en 3D, la
forme des faisceaux d'irradiation et la distribution des doses. Cette méthode permet de délivrer des doses efficaces de rayons en limitant
l'exposition des tissus sains.
La radiothérapie stéréotaxique est une technique de haute précision basée sur l'utilisation de microfaisceaux convergents permettant d'irradier à
haute dose de très petits volumes. Cette technique peut être réalisée soit à l'aide d'une machine dédiée (gamma-knife), soit avec un accélérateur
linéaire muni de cônes cylindriques de diamètre modulable. Elle est réservée aux tumeurs de petite taille inaccessibles à un geste chirurgical.
Le document « Médecin traitant et patient en radiothérapie : conseils pratiques » (2008) est disponible sur le site de l'INCa. Il répond aux
principales questions pratiques pour le suivi d'un patient avant, pendant et après la radiothérapie.
Radiofréquence
Le principe est de détruire la tumeur par la chaleur. Sous contrôle scanner, le radiologue introduit au sein de la tumeur pulmonaire une aiguille
spéciale composée de 2 parties : un introducteur qui permet la progression maîtrisée vers la cible tumorale, et une électrode particulière en forme
de plumeau, à déployer sous la pression du doigt une fois en place dans la tumeur. Le système ressemble à un parapluie englobant le tissu
anormal. Il est alors relié au générateur de courant électromagnétique (proche de celui généré par un four à micro-ondes). Grâce à une faible
puissance, la montée en température crée une agitation des ions contenus sous le parapluie, dessèche les cellules, coagule le tissu malade et le
poumon normal à son contact.
Cette technique est très peu invasive avec une durée d'hospitalisation limitée à 3 jours. Elle peut s'appliquer aux patients souffrant d'insuffisance
respiratoire qui ne supporteraient pas une chirurgie lourde. La seule limite actuelle est la taille tumorale, car l'efficacité de la technique est
seulement démontrée pour des tumeurs de moins de 3 cm.
L'ablation par radiofréquence ne se substitue pas aux autres pratiques, elle les complète avec un confort accru pour le patient.
Références
« Cancer bronchique non à petites cellules », Référentiel national de RCP, INCa, mars 2015.
« Cancer bronchique à petites cellules », Référentiel national de RCP, INCa, mars 2015.
« Cancer du poumon et mésothéliome pleural », Guide ALD n° 30, INCa/HAS, mai 2009.
« Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) : ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up », Annals of Oncology,
2012, n° 23, suppl. 7, pp. 56-64.
http://annonc.oxfordjournals.org/content/23/suppl_7/vii56.full
« Diagnosis and Management of Lung Cancer », American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines, 3rd ed., Chest,
2013, vol. 143, suppl. n° 5.
http://journal.publications.chestnet.org/article.aspx?articleid=1685102
« Cancer du poumon. Bilan initial », Recommandations professionnelles, INCa et SPLF, juin 2011.
http://www.e-cancer.fr/content/download/63185/568789/file/RECOPOUM11.pdf

Cancer du sein
La maladie
Le cancer du sein est la 1re cause de décès par cancer chez les femmes en Europe (11 000 décès par an en France).
Physiopathologie
Il s'agit de carcinomes dont la prolifération, pour les plus fréquents, est soit intracanalaire, soit intralobulaire. Les formes in situ (arbre 1) respectent
l'intégrité de la membrane basale ; les formes infiltrantes communes (arbre 2) envahissent le tissu mammaire, évoluent localement puis métastasent
(arbre 3), les ganglions axillaires constituant le 1er relais.
Epidémiologie
C'est le plus fréquent des cancers féminins (1/3 des nouveaux cas de cancers chez la femme). L'âge médian au moment du diagnostic est de 61 ans.
Les facteurs de risque sont les gènes (BRCA de BReast CAncer), l'âge, l'environnement, les mastopathies proliférantes avec atypies cellulaires
(risque relatif de 4 à 5), des règles précoces (avant 12 ans), une ménopause tardive (après 50 ans), une absence de grossesse ou une grossesse
tardive (après 35 ans), l'obésité après la ménopause. Le rôle du traitement hormonal de la ménopause reste discuté. Celui de l'alcool est modéré. La
survie moyenne à 5 ans est estimée à près de 85 %.
Complications
Liées à l'évolution, elles résultent de l'extension tumorale : locorégionale (ulcération cutanée, paroi thoracique, muscle pectoral, œdème de
compression par envahissement ganglionnaire, lymphœdème) ; métastatique à distance (squelette, poumon, plèvre, foie, ganglions, peau, cerveau).
Diagnostic
Un cancer du sein est évoqué en présence soit d'une symptomatologie mammaire (masse suspecte, écoulement mamelonnaire, rétraction cutanée,
adénopathie axillaire, etc.), soit d'une image suspecte obtenue lors d'un dépistage. Lire Cancers : dépistages organisés.
En cas d'anomalie clinique, le bilan d'imagerie standard comporte une mammographie bilatérale (2 incidences par sein minimum) et, si nécessaire,
une échographie (femmes jeunes, seins denses). Seul l'examen anatomopathologique sur prélèvement biopsique permet de poser le diagnostic de
certitude et d'apprécier les éléments pronostiques et prédictifs de réponse à certains traitements : type histologique, grade, présence ou non de
récepteurs hormonaux (estrogènes, progestérone), surexpression ou non d'Human Epidermal Growth Factor Receptor-2 (HER2).
Le bilan biologique comporte NFS, exploration des fonctions hépatiques (phosphatases alcalines, gamma GT, transaminases, bilirubine) et rénales
(créatininémie, protéinurie, ionogramme sanguin) et calcémie. Le dosage sanguin des marqueurs tumoraux (ACE, CA15-3) est utile à titre de référence
une fois le diagnostic posé.
La recherche de métastases est systématique en présence de signes d'appel cliniques, d'adénopathies axillaires, d'une tumeur volumineuse ou de
marqueurs tumoraux biologiques évocateurs. Elle comporte radiographie thoracique, échographie abdominale et scintigraphie osseuse.

Toutes les patientes atteintes d'un cancer du sein, le plus précocement possible.

Guérison de la patiente.
Prolongation et amélioration de la survie en prenant en compte la qualité de vie.
Accompagnement de la patiente et de son entourage.
Prévention des complications liées au traitement et minimisation des séquelles thérapeutiques.
Prise en charge
Carcinome in situ (CIS)
1 Carcinome in situ
La forme canalaire (CCIS) est plus fréquente (85 à 90 % des carcinomes in situ) que la forme lobulaire (10 à 15 % des cas, soit 0,3 à 3,8 % de
l'ensemble des cancers du sein).
2 Choix du traitement locorégional

Lorsque les données du bilan préthérapeutique sont en faveur d'une tumeur unicentrique, d'une exérèse avec des berges saines > 2 mm
(seulement pour les CCIS) et d'un résultat esthétique satisfaisant (rapport de la taille de la tumeur à celle du sein), la prise en charge locorégionale
proposée est une chirurgie conservatrice. Lorsque ces conditions ne sont pas réunies ou que la patiente refuse, une mastectomie totale est
indiquée.
3 Chirurgie conservatrice
Elle consiste en une tumorectomie ou une quadrantectomie. La patiente doit être prévenue de l'éventualité d'une nouvelle intervention en cas de
berges de résection atteintes ou de marges insuffisantes.
4 Radiothérapie
La radiothérapie mammaire est recommandée après chirurgie conservatrice. Grade A Elle réduit le risque de récidive locale de 2/3, mais est sans
effet sur la survie. Grade A Le schéma de référence prévoit une dose de 50 Gy délivrée en 25 fractions de 2 Gy, 5 jours par semaine pendant
5 semaines.
Certaines équipes préconisent dans le CCIS, notamment en présence de facteurs de risque de récidive (âge < 60 ans, grade histopathologique
élevé : voir plus loin), une surimpression (dose additionnelle) sur le lit tumoral de 10 à 20 Gy, délivrée en 1 à 2 semaines par irradiation externe ou
par curiethérapie.
5 Geste axillaire
S'il est indiqué, en particulier en cas de mastectomie et/ou de suspicion de micro-invasion, il est réalisé selon la technique du ganglion
sentinelle. Grade B La méthode de référence consiste en une double détection, isotopique et colorimétrique (bleu patenté), du ou des
1ers ganglions de l'aisselle les plus proches de la tumeur, pour vérifier par analyse anatomopathologique s'ils contiennent ou non des cellules
cancéreuses.
6 Chirurgie reconstructrice
La reconstruction immédiate peut être proposée. Elle n'est pas recommandée en cas d'indication de radiothérapie postopératoire.
Carcinome du sein infiltrant
1 Choix du type de traitement locorégional

Voir note 2 de l'arbre décisionnel précédent.
2 Traitement médical néoadjuvant (préopératoire)

Il concerne les cas de cancer infiltrant et volumineux en vue d'une réduction première du volume tumoral, les cas de cancer d'emblée inopérable,
ou pour permettre l'accès à une chirurgie conservatrice. Le traitement de référence associe un traitement systémique à base d'anthracycline et de
taxane (plutôt en mode séquentiel), et le trastuzumab en cas de surexpression des récepteurs HER2. Dans certains cas (chimiothérapie contre-
indiquée, femme âgée), il comporte une hormonothérapie en cas de tumeur hormonosensible.
3 Radiothérapie
La radiothérapie ganglionnaire est recommandée en cas d'envahissement ganglionnaire et après mastectomie en cas de tumeur T3-T4
indépendamment du statut ganglionnaire (voir plus loin classification pTN).
4 Mastectomie totale
Elle concerne environ 1/3 des cas : taille anatomopathologique de la tumeur (> 3 cm) et son rapport à la taille du sein, caractère multicentrique,
composante intracanalaire étendue ou rechute après traitement conservateur.
5 Geste chirurgical axillaire homolatéral

Systématique, il est réalisé selon la technique du ganglion sentinelle (voir note 5, arbre décisionnel précédent), notamment pour les tumeurs
≤ 5 cm. En cas de ganglion palpable, le curage axillaire reste le traitement de référence.
6 Chimiothérapie adjuvante (post-opératoire)

Les facteurs de risque (FDR) déterminent le choix du traitement adjuvant : statut ganglionnaire, âge de la patiente < 35 ans, taille de la tumeur
> pT1, absence de récepteurs hormonaux (RH-), existence d'embols vasculaires.
Grades histopronostiques SBR (Scarff-Bloom-Richardson)
modifiés par Elston et Ellis
Scores
1. Différenciation tubuloglandulaire : proportion de tubes ou de glande dans la tumeur (en % de surface tumorale)
> 75 % : tumeur bien différenciée 1
10-75 % : tumeur moyennement différenciée 2
< 10 % : tumeur peu différenciée 3
2. Pléiomorphisme nucléaire : degré d'atypie, apprécié sur la population tumorale prédominante
Noyaux petits, réguliers, uniformes 1
Pléiomorphisme modéré 2
Variations marquées de taille, de forme avec nucléoles prédominants 3
3. Nombre de mitoses
(à compter sur 10 champs au grossissement x 400)
0 à 6 mitoses 1
7 à 12 mitoses 2
> 12 mitoses 3
Grades Total des scores
Grade I 3, 4, 5
Grade II 6, 7
Grade III 8, 9
Le traitement est débuté 3 à 6 semaines après la chirurgie ; en général 6 à 8 cures d'anthracycline et de taxane en séquentiel, espacées de
21 jours.
Le trastuzumab peut être administré parallèlement au taxane mais non à l'anthracycline (risque de cardiotoxicité).
Cancer du sein métastatique

1 Traitement systémique
Le choix du traitement systémique dépend de critères relatifs à la maladie d'une part : cancer métastatique d'emblée ou délai de rechute,
traitements antérieurs et réponse de la patiente, facteurs biologiques (récepteurs hormonaux, HER2), étendue de la maladie (nombre et sites des
métastases), nécessité d'un contrôle rapide de la maladie et/ou des symptômes et, d'autre part, de paramètres liés à la patiente : ses choix, son
âge, les éventuels déficits moteurs sensoriels et somatiques associés, son statut ménopausique, son profil socioéconomique et psychologique,
ses comorbidités et son score de performance.
En cas de métastases limitées, le traitement médical peut être associé à la chirurgie ou à la radiothérapie.
2 Options thérapeutiques
Les options thérapeutiques comportent la chimiothérapie, les thérapies ciblées (anticorps monoclonaux, anti-tyrosine kinase, etc.) tels le
bévacizumab, le lapatinib, le pertuzumab, le trastuzumab, trastuzumab emtansine, et l'hormonothérapie.
Le choix de la chimiothérapie dépend des traitements adjuvants antérieurs : elle est généralement à base d'anthracycline et de taxane.
3 Traitement hormonal
Après la ménopause, on utilise en 1re intention les inhibiteurs de l'aromatase : anastrozole, exémestane, létrozole.
Avant la ménopause, on utilise prioritairement le tamoxifène, éventuellement en association avec des analogues de la LH-RH.
L'hormonothérapie de 2e ligne peut comporter du tamoxifène, des inhibiteurs d'aromatase, du fulvestrant, des progestatifs à forte dose (acétate
de mégestrol et acétate de médroxyprogestérone).
4 Stratégie thérapeutique selon l'évolution

Ces différents traitements sont utilisés de manière séquentielle, leur choix étant guidé par l'évolutivité de la maladie (efficacité/échappement).
L'évaluation de la réponse thérapeutique est recommandée après 2 à 3 mois de traitement hormonal, et après 2 ou 3 cycles de traitement
cytotoxique.
Cas particuliers
Consultation d'oncogénétique
L'identification de gènes de prédisposition a conduit à l'introduction de tests génétiques destinés aux personnes supposées à haut risque de
cancer. Ces tests concernent à la fois la personne malade (cas index) et les membres non malades de sa famille (cas apparentés). L'accès aux
tests de prédisposition génétique des cancers repose sur une consultation d'oncogénétique au cours de laquelle ils sont prescrits selon le risque
évalué par l'oncogénéticien (Liste des consultations d'oncogénétique par région disponible sur le site de l'INCa). Le score Inserm est un algorithme
d'indication des consultations d'oncogénétique qui permet d'identifier les familles concernées :
Situations Score
Mutation constitutionnelle délétère de BRCA identifiée
5
dans la famille
Cancer du sein chez une femme avant 30 ans 4
Cancer du sein chez une femme 30-40 ans 3
Cancer du sein chez un homme 4
Cancer de l'ovaire 3
Les scores sont additionnés dans un seul compartiment d'affiliation : branche paternelle ou maternelle. Seules sont comptabilisées les personnes
ayant des gènes en commun (par exemple : une tante maternelle ne peut être comptabilisée dans le même score qu'une tante paternelle). Le
score Inserm d'une personne présentant plusieurs cancers indépendants est calculé en ajoutant les scores de chaque cancer. Dans le cas où
plusieurs branches sont concernées, le score retenu est le plus élevé. Le score Inserm est interprété de manière suivante : ≥ 5 excellente
indication, 3 et 4 indication possible, ≤ 2 faible utilité médicale. Le résultat d'une recherche de mutation peut modifier le schéma thérapeutique et
préventif de la personne atteinte du cancer (cas index). Chez les apparentés indemnes pour lesquels une mutation a été identifiée, il est proposé
des mesures de prévention primaires (chirurgie prophylactique essentiellement) ou secondaires telles qu'un suivi à des fins de diagnostic précoce.
Mutation des gènes BRCA1/2

Une origine génétique est reconnue pour 5 à 7 % des cancers du sein. Les mutations des gènes BRCA1/2 sont associées à un risque estimé de
cancer du sein et/ou de l'ovaire dépassant 80 % chez les femmes et 6 % chez les hommes, et à une probabilité de 50 % de transmission aux
enfants. Le risque est d'autant plus important que les cas sont nombreux, proches (mère et sœur plutôt que grand-mère et cousine germaine) et
survenus à un âge jeune.
Le document « Principales recommandations de prise en charge des femmes porteuses d'une mutation de BRCA1 ou BRCA2 » (avril 2009) est
disponible sur le site de l'INCa.
Chez les femmes indemnes porteuses d'une mutation BRCA1/2, la mastectomie bilatérale prophylactique est, malgré son caractère mutilant, la
mesure la plus efficace de prévention du risque de cancer du sein. Cette option de prise en charge doit être discutée.
Chez les femmes atteintes d'un cancer du sein, une mastectomie prophylactique controlatérale immédiate, ou retardée par rapport au traitement
d'un 1er cancer du sein, est une option envisageable en cas de mutation documentée BRCA1/2. Les situations sont complexes et particulières, les
décisions doivent être réfléchies et discutées au cas par cas. AE
La décision d'une reconstruction doit relever du choix de la patiente après exposé des différentes possibilités (reconstruction ou pas, immédiate
ou différée, techniques de reconstruction). AE Pour les femmes qui choisissent de ne pas recourir à la chirurgie prophylactique mammaire,
l'examen de surveillance mammaire de référence est l'IRM avec injection de gadolinium, associée à une mammographie/échographie à un rythme
annuel. AE Ce bilan est recommandé à partir de l'âge de 30 ans, ou plus tôt en cas de formes très précoces dans la famille. AE
Il n'y a pas lieu actuellement de contre-indiquer l'utilisation d'une pilule contraceptive chez les femmes porteuses d'une mutation BRCA1/2. AE
Les patientes doivent être informées des bénéfices probables de la contraception orale sur la réduction du risque de cancer de l'ovaire. Grade B
Cancer du sein inflammatoire (stade T4d)

Le carcinome inflammatoire du sein est caractérisé par une induration cutanée diffuse et tendue, à bords érysipéloïdes, un érythème cutané, un
aspect de peau d'orange, parfois sans tumeur palpable sous-jacente. Il constitue une contre-indication à une chirurgie d'emblée. Il relève d'un
traitement néoadjuvant systématique visant à lutter le plus rapidement possible contre le processus métastatique et non à visée de traitement
conservateur.
Maladie de Paget du mamelon

Ses circonstances de découverte sont un écoulement sanglant ou un eczéma du mamelon. L'analyse histologique met en évidence des cellules
carcinomateuses au niveau du revêtement malpighien du mamelon. La maladie de Paget du mamelon témoigne de la propagation au mamelon de
cellules carcinomateuses d'un cancer infiltrant ou d'un carcinome intracanalaire du sein.
Cancer du sein chez l'homme

Il est rare, représentant environ 1 % des nouveaux cas de cancers du sein.
Le diagnostic est en général posé à un stade plus avancé que chez la femme, car les hommes consultent peu pour une symptomatologie
mammaire, et l'infiltration locorégionale est plus rapide en raison du faible volume de la glande. À stade égal, sa gravité est identique à celle du
cancer du sein chez la femme. Sa prise en charge est également similaire, hormis les antiaromatases et les techniques de suppression ovarienne.
En France, depuis 2004, une mammographie de dépistage est proposée gratuitement tous les 2 ans à toutes les femmes de 50 à 74 ans.
Pour la période 2009-2010, plus de 4,7 millions de femmes ont bénéficié de ce dépistage. Pour l'année 2007, il a permis la découverte de
14 500 cancers du sein, soit un taux de 6,7 cancers pour 1000 femmes dépistées.
Lire Cancers : dépistages organisés.
Ils permettent d'apprécier le risque de rechute et d'adapter la thérapeutique à la situation clinique. Les critères de pronostic défavorable sont :
cliniques : âge jeune de la patiente, taille de la tumeur, présence de signes inflammatoires locaux, d'adénopathies axillaires ou
susclaviculaires cliniquement suspectes, et présence de métastases.
anatomopathologiques sur pièce opératoire : type histologique, contingent in situ, taille histologique, grade histopronostique d'Ellis Elston
(SBR ou Scarff-Bloom-Richardson modifié, voir tableau ci-après), état des berges après chirurgie conservatrice, présence d'embols
vasculaires péritumoraux, caractère uni ou multifocal, rapport du nombre de ganglions envahis au nombre de ganglions prélevés.
biologiques : en cas de tumeur infiltrante, niveau d'expression des récepteurs hormonaux (RH) aux estrogènes (RE) et à la progestérone
(RP), statut HER2 et index Ki67.
La recherche de récepteurs hormonaux aux estrogènes et à la progestérone est réalisée par une étude immunohistochimique (IHC) de la
pièce de biopsie, à l'aide d'anticorps monoclonaux. Le marquage est nucléaire. Si plus de 10 % des cellules sont marquées, l'IHC est
considérée positive. La présence de récepteurs hormonaux est de meilleur pronostic que leur absence. L'intensité est également évaluée en
tant que facteur prédictif d'efficacité de l'hormonothérapie, mais non comme un facteur pronostique.
L'IHC apprécie également le statut HER2 et précise le pourcentage de cellules marquées (seuil positif à partir de 30 %) et l'intensité du
marquage (seuil positif : 3+). En cas de doute (HER2 : 2+), les récepteurs sont recherchés par immunofluorescence au niveau des noyaux
cellulaires (technique de FISH ou Fluorescent in situ hybridization). L'expression du gène HER2 est un facteur de mauvais pronostic.
L'index Ki67 (pourcentage de noyaux colorés par l'anticorps anti-Ki67 en IHC) est un facteur indépendant qui influence la survie sans
progression et la survie globale (un index > 15-20 % indique que les cellules cancéreuses se divisent rapidement).
Grades histopronostiques SBR (Scarff-Bloom-Richardson)
modifiés par Elston et Ellis
Scores
1. Différenciation tubuloglandulaire : proportion de tubes ou de glande dans la tumeur (en % de surface tumorale)
> 75 % : tumeur bien différenciée 1
10-75 % : tumeur moyennement différenciée 2
< 10 % : tumeur peu différenciée 3
2. Pléiomorphisme nucléaire : degré d'atypie, apprécié sur la population tumorale prédominante
Noyaux petits, réguliers, uniformes 1
Pléiomorphisme modéré 2
Variations marquées de taille, de forme avec nucléoles prédominants 3
3. Nombre de mitoses
(à compter sur 10 champs au grossissement x 400)
0 à 6 mitoses 1
7 à 12 mitoses 2
> 12 mitoses 3
Grades Total des scores
Grade I 3, 4, 5
Grade II 6, 7
Grade III 8, 9
La classification TNM du cancer du sein (Union internationale contre le cancer, 1997, 6e édition révisée en 2002) distingue le stade clinique
préthérapeutique : cTNM, et le stade anatomopathologique postchirurgical : pTNM (cT pour une classification clinique ou radiologique, pT pour une
classification anatomopathologique).
Tumeur primaire T
Tx Tumeur primitive ne pouvant pas être évaluée
Tumeur primitive non palpable :
Tis : carcinome in situ
Tis (CCIS) : carcinome canalaire in situ
T0
Tis (CLIS) : carcinome lobulaire in situ
Tis (Paget) : maladie de Paget du mamelon sans tumeur sous-jacente
NB : la maladie de Paget associée à une tumeur est classée en fonction de la taille de la tumeur
Tumeur ≤ 2 cm dans sa plus grande dimension
T1mic : micro-invasion(1) (3) ≤ 1 mm dans sa plus grande dimension
T1 T1a : 1 mm < tumeur ≤ 5 mm dans sa plus grande dimension
T1b : 5 mm < tumeur ≤ 1 cm dans sa plus grande dimension
T1c : 1 cm < tumeur ≤ 2 cm dans sa plus grande dimension
T2 2 cm < tumeur ≤ 5 cm dans sa plus grande dimension
T3 Tumeur > 5 cm dans sa plus grande dimension
Tumeur, quelle que soit sa taille, avec une extension directe soit à la paroi thoracique (a), soit à la peau (b)
T4a : extension à la paroi thoracique en excluant le muscle pectoral
T4b : œdème (y compris peau d'orange) ou ulcération de la peau du sein, ou nodules de perméation situés sur la peau du même
T4
sein.
T4c : T4a + T4b
T4d : cancer inflammatoire(2)
(1) (3) La micro-invasion est l'extension des cellules cancéreuses à travers la membrane basale dans les tissus adjacents sans former de foyer
> 1 mm dans sa plus grande dimension. Lorsqu'il s'agit de multiples foyers de micro-invasion, on ne tient compte que du plus grand pour la
classification.
(2) Le carcinome inflammatoire du sein est caractérisé par une induration cutanée diffuse et tendue, à bords érysipéloïdes, un érythème cutané, un
aspect de peau d'orange, parfois sans tumeur palpable sous-jacente. Si la biopsie de la peau est négative et s'il n'y a pas de cancer primitif localisé
mesurable, un carcinome inflammatoire clinique (T4d) est classé pTX sur le plan histopathologique. Une dépression cutanée, la rétraction du
mamelon ou toute autre modification des téguments, à l'exception de celles retenues pour la catégorie T4, peuvent exister avec T1, T2 ou T3 sans
influer sur le classement.
Ganglions lymphatiques régionaux (tableau page suivante) : pN, tenant compte de l'étude anatomopathologique et intégrant la technique du
ganglion sentinelle et le problème des micrométastases.
Ganglions lymphatiques régionaux : pN
L'envahissement des ganglions lymphatiques régionaux ne peut pas être évalué (par exemple déjà enlevés chirurgicalement ou non
pNx
disponibles pour l'analyse anatomopathologique du fait de l'absence d'évidement)
Absence d'envahissement ganglionnaire régional histologique et absence d'examen complémentaire à la recherche de cellules
tumorales isolées
pN0 (i-) : et étude immunohistochimique négative (IHC)
pN0
pN0 (i+) : et IHC positive, avec des amas cellulaires ≤ 0,2 mm (considéré comme sans métastase ganglionnaire)
pN0 (mol-) : et biologie moléculaire négative (RT-PCR : Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction)
pN0 (mol+) : et biologie moléculaire positive (RT-PCR)
pN1mi Micrométastases > 0,2 mm et ≤ 2 mm
Envahissement de 1 à 3 ganglions axillaires ou/et envahissement des ganglions de la CMI détecté sur ganglion sentinelle sans
signe clinique
pN1a : envahissement de 1 à 3 ganglions axillaires
pN1
pN1b : envahissement des ganglions de la CMI détecté sur ganglion sentinelle sans signe clinique
pN1c : envahissement de 1 à 3 ganglions axillaires et envahissement des ganglions de la CMI, détecté sur ganglion sentinelle,
sans signe clinique (pN1a + pN1b)
Envahissement de 4 à 9 ganglions axillaires ou envahissement des ganglions mammaires internes homolatéraux suspects, en
l'absence d'envahissement ganglionnaire axillaire
pN2 pN2a : envahissement de 4 à 9 ganglions axillaires avec au moins un amas cellulaire > 2 mm
pN2b : envahissement des ganglions mammaires internes homolatéraux suspects, en l'absence d'envahissement
ganglionnaire axillaire
Envahissement d'au moins 10 ganglions axillaires ou envahissement des ganglions sous-claviculaires (niveau III axillaire) ou
envahissement des ganglions mammaires internes homolatéraux suspects avec envahissement ganglionnaire axillaire ou
envahissement de plus de 3 ganglions axillaires et envahissement des ganglions de la CMI détecté sur ganglion sentinelle sans
signe clinique ou envahissement des ganglions sus-claviculaires homolatéraux
pN3a : envahissement d'au moins 10 ganglions axillaires (avec au moins un amas cellulaire > 2 mm) ou envahissement des
pN3
ganglions sous-claviculaires
pN3b : envahissement des ganglions mammaires internes homolatéraux suspects avec envahissement ganglionnaire axillaire
ou envahissement de plus de 3 ganglions axillaires et envahissement des ganglions de la CMI détecté sur ganglion sentinelle
sans signe clinique
pN3c : envahissement des ganglions sus-claviculaires homolatéraux
Métastases à distance (M)

Mx Renseignements insuffisants pour classer les métastases à distance
M1 Présence de métastase(s) à distance
La classification TNM par stades UICC (Union internationale contre le cancer) permet d'orienter la stratégie thérapeutique initiale basée sur la
distinction entre les stades précoces où la maladie est localisée (stades I et II) et les stades étendus où la maladie est localement avancée
(stade III) ou métastatique (stade IV).
Stades
Stade 0 Tis
N0
Stade I T1
T0
N1
Stade IIA T1
T2 N0
T2 N1
Stade IIB
T3 N0
T0
M0
T1 N2
Stade IIIA T2
N1
T3
N2
N0
Stade IIIB T4 N1
N2
Stade IIIC Tout T N3

La prise en charge est multidisciplinaire et concerne notamment : médecin généraliste, gynécologue, oncologue médical, oncologue
radiothérapeute, chirurgien et chirurgien plasticien, radiologue, médecin algologue, ainsi que des paramédicaux : infirmier, kinésithérapeute,
diététicien, et d'autres intervenants : psychologue, assistant social. Le médecin traitant assure la surveillance de la patiente en ambulatoire, en lien
avec l'équipe spécialisée.
Les modalités de la prise en charge sont définies, en accord avec la patiente, sur la base de l'avis rendu en réunion de concertation
pluridisciplinaire (RCP).
L'annonce du diagnostic doit s'inscrire dans le cadre du dispositif d'annonce défini par le Plan cancer. Ce dispositif s'articule autour de 4 temps :
Un temps médical, sous forme d'une ou plusieurs consultations, comprenant l'annonce du diagnostic et de la proposition de stratégie
thérapeutique définie lors de la RCP (voir plus haut) et adressée au médecin traitant de la patiente. Cette proposition de traitement sera
expliquée et proposée à la patiente, puis lui sera remise sous forme d'un programme personnalisé de soins (PPS).
Un temps d'« accompagnement soignant », visant à soutenir la patiente, l'informer, repérer ses besoins, l'orienter vers des associations de
patients agréées.
L'accès à une équipe impliquée dans les soins de support.
Un temps de coordination avec la médecine de ville.
Des soins de support doivent être accessibles à tous les patients atteints de cancer quel que soit le lieu de leur prise en charge y compris à leur
domicile. Ils sont définis comme étant « l'ensemble des soins et soutiens nécessaires aux personnes malades tout au long de la maladie
conjointement aux traitements oncohématologiques spécifiques, lorsqu'il y en a ». Ils visent à assurer la meilleure qualité de vie possible aux
patients sur les plans physique, psychologique et social en tenant compte de la diversité de leurs besoins et ceux de leurs proches. L'évaluation
des besoins est réalisée dès l'annonce de la maladie et implique tous les soignants et le recours parfois à des experts (équipes douleur, psycho-
oncologie, nutrition, soins palliatifs, service social, rééducation et réadaptation fonctionnelle, socio-esthétique, etc.). Il s'agit notamment de prévenir
ou traiter les troubles de la nutrition, d'évaluer et prendre en charge la fatigue pour laquelle un état dépressif sous-jacent sera entre autres causes
recherché, de pouvoir faire bénéficier le patient et ses proches d'un soutien psychologique à tout moment, d'évaluer le contexte social et
professionnel de la patiente et de le tracer dans son dossier de façon à pouvoir faire appel au service social. Enfin, une vigilance particulière est
recommandée dans certaines situations à risque telles que le sujet âgé ou certains moments clés (annonce de la rémission, de la récidive).
La recherche d'une symptomatologie douloureuse doit être systématique. Son évaluation vise à déterminer son caractère aigu ou chronique, ses
mécanismes d'action (douleurs par excès de nociception, douleurs neuropathiques ou douleur mixte), son étiologie (douleur due à la tumeur
cancéreuse elle-même ou aux thérapeutiques) et son retentissement sur la qualité de vie (anxiété, dépression, troubles du sommeil). Le traitement
doit être adapté en fonction des mécanismes d'action, du contexte et du terrain. Lire Douleur de l'adulte.
Principaux protocoles de chimiothérapie utilisés

Principaux protocoles de traitements adjuvants(1) (3) Nombre de cycles Durée des cycles (semaines)
AC 4 3
DC 4 3
CMF 6 4
FEC100 6 3
CEF 6 3-4
A ou E CMF 4 4 3 4
EC T 4 4 3
AC CMF 4 4 3 4
AC Phebdo 4 4 3 3
AC D 4 4 3 3
ACdose dense Pdose dense 4 4 2 2
DAC 6 3
FEC100 D 3 3 3 3
(1) (3) A : doxorubicine. C : cyclophosphamide. D : docétaxel. E : épirubicine. F : fluoro-uracile. M : méthotrexate. P : paclitaxel (G-CSF). T : taxane.
: « suivi par »

Prévention et prise en charge des effets indésirables des traitements
Les principales complications postopératoires sont :
des troubles de la cicatrisation (hématomes, infections) ;
celles du curage axillaire : troubles sensitifs, douleurs, lymphœdème, raideur de l'aisselle, lymphocœle ;
les séquelles esthétiques ;
les douleurs locales : leur prévention postopératoire doit être systématique.
Les complications de la radiothérapie peuvent être précoces (< 6 mois) : érythème cutané plus ou moins intense, œdème du sein, douleurs et
fatigue. Lorsqu'elles sont plus tardives, elles ne concernent que les volumes irradiés : fibrose, télangiectasies, séquelles esthétiques, douleurs sont
les plus fréquentes. La pneumopathie radique (le plus souvent asymptomatique) et la toxicité cardiaque sont devenues exceptionnelles.
Le lymphœdème est une complication du traitement chirurgical de l'aisselle ou d'une radiothérapie axillaire ; l'association de ces 2 traitements en
majore le risque. Son apparition peut être tardive (plusieurs années). Le diagnostic de récidive tumorale doit être éliminé avant d'attribuer la survenue
d'un lymphœdème à une complication thérapeutique. Le lymphœdème est amélioré par une prise en charge masso-kinésithérapique. Les séances
combinées de masso-kinésithérapie comprennent, successivement, les soins d'hygiène de la peau, la rééducation de l'épaule, le drainage
lymphatique manuel et la pose de bandages. L'éducation thérapeutique du patient est également une composante primordiale de ces séances. La
mobilisation passive infra-douloureuse des articulations scapulo-humérales et scapulo-thoraciques du complexe de l'épaule, sans bandage, constitue
la base du programme de rééducation de l'épaule. Plusieurs techniques de DLM ont été décrites et sont pratiquées, mais aucune technique standard
de drainage lymphatique manuel n'a pu être identifiée (Prise en charge masso-kinésithérapique d'une lymphœdème et d'une raideur de l'épaule
après traitement d'un cancer du sein, HAS, décembre 2012). Aucun médicament n'a fait la preuve de son efficacité.
Les principaux effets secondaires des chimiothérapies sont hématologiques (neutropénie, thrombopénie, anémie), digestifs (nausées et
vomissements), stomatologiques (stomatites), dermatologique (alopécie) et gynécologique (aménorrhée). Certains effets sont spécifiques de la
molécule administrée, comme les effets cardiologiques des anthracyclines ou de certaines thérapies ciblées (trastuzumab), ou les effets hypertensifs
(bévacizumab). Cette toxicité nécessite une surveillance clinique : échographie ou scintigraphie cardiaque avec mesure de la FEVG. La toxicité peut
être potentialisée par une irradiation thoracique ou une exposition cumulée à différents médicaments. Lire Cancers : complications
des chimiothérapies.
D'autres effets secondaires peuvent encore être observés : rash cutané, toxicité unguéale, syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmoplantaire
avec la capécitabine), neuropathie périphérique, etc.
L'hormonothérapie peut être à l'origine de troubles vasomoteurs. Peuvent par ailleurs être associés à l'utilisation :
de tamoxifène : une augmentation du risque de cancer de l'endomètre et d'accident thromboembolique, d'hépatite, de cataracte, de kystes
ovariens ;
des inhibiteurs de l'aromatase : des douleurs articulaires, une sécheresse vaginale (dyspareunie), des diarrhées ainsi qu'un risque d'ostéoporose
et de fracture, nécessitant une surveillance par ostéodensitométrie et, si nécessaire, la mise en route d'un traitement préventif ; ce risque
d'ostéoporose survient également en cas de traitement suppresseur de la sécrétion ovarienne d'estrogène.

Les patientes sont suivies au rythme d'un examen clinique tous les 3 à 4 mois, puis tous les 6 mois jusqu'à la 5e année, puis 1 fois par an. Une
mammographie bilatérale est recommandée tous les ans. Chez les patientes asymptomatiques, la réalisation d'autres examens biologiques ou
d'imagerie n'apporte pas de bénéfice en termes de survie, en l'état actuel des données disponibles. Grade A
En cas de cancer du sein métastatique, les patientes doivent être vues à une fréquence bi ou trimestrielle en cas de traitement hormonal, et tous les
1 ou 2 cycles de chimiothérapie.
Suite à une mastectomie, la surveillance post-reconstruction mammaire recommandée est clinique avec inspection et palpation des sites
mammaires selon un rythme annuel ou biennal. AE Aucune imagerie systématique n'est recommandée. AE

Équilibrer l'alimentation pour ne pas prendre de poids : une femme sur deux prend du poids après un traitement du cancer du sein, ce qui constitue
un facteur de moins bon pronostic.
La chimiothérapie nécessite le plus souvent la pose d'une voie veineuse centrale, avec chambre implantable. Celle-ci ne nécessite pas de soins
particuliers en dehors des cures et ne limite pas la réalisation des activités quotidiennes.
Après un curage axillaire du côté traité ou en cas de lymphœdème, il convient de prendre les précautions suivantes :
éviter le port de charges lourdes et les mouvements répétitifs sur une longue durée, surtout si cela crée une douleur ;
éviter les prises de sang, la prise de pression artérielle et les injections au niveau du bras homolatéral au curage ;
mettre des gants pour jardiner ;
en cas de blessure, piqûre, coupure ou brûlure sur ce bras : désinfecter immédiatement ;
consulter en présence de signes de lymphangite : majoration de l'œdème, rougeur, chaleur, fièvre.
Les symptômes liés à la ménopause induite peuvent être les mêmes que ceux de la ménopause naturelle (bouffées de chaleur, troubles du
sommeil, sécheresse vaginale, etc.). Les femmes non ménopausée doivent faire face à la ménopause et à ses effets, sans la période de transition
de la périménopause. La chute brutale de la production d'estrogènes peut donner lieu à des symptômes soudains et intenses, comme les bouffées
de chaleur. La perte des niveaux d'androgènes ovariens peut provoquer un déclin de la libido. L'impact émotionnel de la ménopause induite peut
aussi être plus important que celui de la ménopause naturelle.
Un guide destiné aux patientes et à leur entourage, « Comprendre le cancer du sein » (INCa, 2007), a pour but d'aider les femmes atteintes d'un
cancer du sein non métastatique et leurs proches à mieux comprendre cette maladie et ses traitements. Un guide ALD destiné aux patients, « La
prise en charge du cancer du sein » (juin 2010) répond également aux principales questions sur le diagnostic et le choix des traitements, les
différents traitements possibles et le suivi post-thérapeutique. Tous deux comprennent également un glossaire de quelques termes médicaux et des
adresses pratiques. Ces deux guides sont disponibles sur le site de l'INCa.
Traitements
Antinéoplasiques cytotoxiques
Anthracyclines
Les anthracyclines sont des inhibiteurs de topo-isomérases. Celles disposant d'une AMM dans le cancer du sein sont la doxorubicine et ses 2
formulations liposomales, ainsi que l'épirubicine. La doxorubicine et l'épirubicine sont indiquées dans les carcinomes du sein alors que les
doxorubicines liposomales, plus récentes, ont des indications plus précises (Caelyx en monothérapie dans le cancer du sein métastatique en
cas de risque cardiaque augmenté ; Myocet en association avec le cyclophosphamide dans le cancer du sein métastatique en 1re ligne).
poso Les posologies sont, pour la doxorubicine, comprises entre 40 et 75 mg/m2 par cycle, sans dépasser 550 mg/m2 (dose cumulative
maximale) ; pour Caelyx, de 50 mg/m2 par mois ; pour Myocet, comprises entre 60 et 75 mg/m2 toutes les 3 semaines et, pour
l'épirubicine, comprises entre 40 et 100 mg/m2 sans dépasser 900 mg/m2. Les anthracyclines sont perfusées par voie IV stricte ou,
mieux, par voie veineuse centrale (risque de nécrose tissulaire en cas d'extravasation). La durée de perfusion peut être brève (3 à
5 minutes). La 1re injection d'anthracycline liposomale doit être perfusée à une vitesse inférieure à 1 mg/min. En l'absence de réaction
anaphylactique, les perfusions suivantes peuvent être délivrées en 60 minutes.
La cardiotoxicité (insuffisance cardiaque dans l'année qui suit le début du traitement ou plus d'un an après le traitement) est commune aux
anthracyclines, mais moindre avec l'épirubicine ou les anthracyclines liposomales, et réduite par la dexrazoxane, la fragmentation de la dose ou
la prolongation de la durée de la perfusion. Les autres effets indésirables sont la myélosuppression dominée par la neutropénie, les nausées et
vomissements, les mucites et diarrhées, l'alopécie, quasi constante, réversible et moins fréquente avec l'épirubicine. La doxorubicine liposomale
donne fréquemment des syndromes main-pied.
doxorubicine
doxorubicine liposomale
CAELYX 2 mg/ml sol diluer p perf
MYOCET 50 mg pdre/disp/solv sol dil pour dispersion pour perfusion
épirubicine
Taxanes
Les taxanes sont des alcaloïdes de l'if qui appartiennent au groupe des poisons du fuseau. Parmi eux, le paclitaxel est indiqué dans le cancer
du sein en situation adjuvante en cas d'envahissement ganglionnaire et après un traitement initial par une association anthracycline-
cyclophosphamide (AC) : il représente une alternative à la prolongation du traitement par AC. Le paclitaxel est également indiqué devant un
carcinome mammaire localement avancé ou métastatique, en association soit avec une anthracycline (lorsqu'elle est indiquée), soit avec le
trastuzumab en cas de forte expression HER2 (≥ 3+ par immunocytochimie) et de contre-indication à l'anthracycline. Il est par ailleurs indiqué
en monothérapie dans le cancer du sein métastatique chez les patientes en échec ou non, candidates à un traitement à base d'anthracycline.
Le docétaxel est indiqué, en association à la doxorubicine et au cyclophosphamide, en situation adjuvante après chirurgie en cas
d'envahissement ganglionnaire. Il a également l'AMM, en association à la doxorubicine et au cyclophosphamide, dans le traitement adjuvant du
cancer du sein opérable, chez des patients ne présentant pas d'envahissement ganglionnaire mais, dans cette situation, la HAS ne
recommande pas l'utilisation du protocole TAC (Taxotère, Adriamycine, Cyclophosphamide) en raison de sa toxicité (avis de la commission de
la transparence, HAS, 18 février 2015). En cas de tumeur localement avancée ou métastatique, il est indiqué en association à la doxorubicine
chez les patientes naïves de traitement antérieur, en monothérapie après échec d'un 1er traitement ayant comporté une anthracycline ou un
agent alkylant, ou en association avec la capécitabine après échec d'un traitement ayant comporté une anthracycline. Enfin, en cas de cancer
métastatique surexprimant HER2, le docétaxel peut être associé au trastuzumab et au pertuzumab en l'absence de traitement antérieur.
poso Le schéma posologique varie selon le médicament, la ligne de traitement, sa place en pré ou postopératoire, les médicaments associés.
Les doses de paclitaxel sont comprises entre 75 mg/m2 et 220 mg/m2 administrées en perfusion IV sur 3 heures ; celles du docétaxel
entre 50 et 100 mg/m2 en perfusion IV sur 1 heure.
L'administration de paclitaxel doit être précédée d'une prémédication par un corticostéroïde (dexaméthasone ou équivalent, 20 mg par
prise par voie orale 12 heures et 6 heures avant puis, par voie intraveineuse, 30 à 60 minutes avant le début de la perfusion de
paclitaxel) associé à un antihistaminique (diphénydramine ou équivalent) et à un anti-H2 (cimétidine ou ranitidine). L'administration de
docétaxel doit être précédée d'une prémédication par corticoïde (dexaméthasone ou équivalent, 16 mg par jour par voie orale pendant
3 jours, en commençant la veille de la perfusion), avec pour objectif premier de réduire la rétention hydrique ainsi que les réactions
d'hypersensibilité.
Les effets indésirables communs aux taxanes, remarquables par leur fréquence ou leur gravité, sont la myélosuppression dominée par la
neutropénie qui est habituellement brève, réversible et non cumulative, les réactions d'hypersensibilité, survenant dans les 10 minutes suivant
les 2 premières perfusions et justifiant d'une part la présence de matériel de réanimation adapté pendant l'administration et, d'autre part, une
contre-indication définitive des taxanes lorsqu'elles sont graves. Le paclitaxel provoque une alopécie complète mais réversible et une
neuropathie périphérique à prédominance sensorielle, favorisée par l'administration en perfusion courte (effet de pic plasmatique), ainsi que des
myalgies et des arthralgies fréquentes. Le docétaxel provoque fréquemment des effets cutanés (éruption maculopapuleuse, érythémateuse et
prurigineuse) contrôlés habituellement par une prémédication corticoïde, une desquamation des mains et des pieds, une onychodystrophie et
une rétention hydrique (œdèmes, prise de poids), dont l'incidence et la sévérité sont diminuées par les corticoïdes. La neurotoxicité du
docétaxel est moins fréquente et moins sévère que celle du paclitaxel, ce qui le fait préférer chez les patients à risque élevé lorsqu'un taxane est
indispensable. Les patients traités par docétaxel doivent s'abstenir de consommer du pamplemousse (fruit et jus), qui majore le risque d'effets
indésirables (fréquence et gravité) du docétaxel (ANSM, novembre 2012).
docétaxel
paclitaxel
PACLITAXEL 6 mg/1 ml sol diluer p perf
paclitaxel + albumine
ABRAXANE 5 mg/ml pdre p susp inj p perf
Antipyrimidiques
Les antipyrimidiques interrompent la synthèse des acides nucléiques. Leur chef de file le 5-fluoro-uracile ou 5-FU, est un élément essentiel de
nombreux protocoles de chimiothérapie et de radiothérapie.
5-FU
Le 5-FU a une indication d'AMM dans les adénocarcinomes mammaires après traitement locorégional ou lors des rechutes.
poso Il s'administre en perfusion IV à une dose allant de 400 à 600 mg/m2 par jour 3 à 6 jours par mois en monothérapie, et de 300 à
600 mg/m2 par jour, 2 à 5 jours par cycle de 3 ou 4 semaines en association avec d'autres cytotoxiques.
La toxicité hématologique prédomine sur les leucocytes et les polynucléaires neutrophiles. Modérée, atteignant son nadir au 10e jour du
cycle, elle est réversible et non cumulative. Les nausées et les vomissements sont immédiats et fréquents, mais d'intensité modérée. La
survenue de mucites dans les 7 à 10 jours après le traitement peut être limitante pour les cycles suivants. Une hygiène buccale et dentaire
stricte, associée à des bains de bouche préventifs, peut réduire ce risque. La photosensibilisation est fréquente, pouvant aller d'un simple
érythème à un rash maculopapulaire érythémateux ; une hyperpigmentation peut survenir le long des trajets veineux utilisés pour
l'administration du produit et nécessite de protéger le bras perfusé de la lumière. La cardiotoxicité (douleurs angineuses) apparaît en moyenne
après la 3e ou la 5e perfusion de 5-FU. Elle nécessite l'arrêt du traitement et réapparaît si le médicament est réintroduit.
fluorouracil
FLUOROURACILE 50 mg/ml, sol inj
FLUOROURACILE PFIZER 50 mg/ml sol diluer p perf
capécitabine
La capécitabine, prodrogue du 5-FU, est indiquée dans les tumeurs mammaires localement avancées ou métastatiques, soit en
monothérapie après échec d'un traitement antérieur par taxane et par chimiothérapie basée sur une anthracycline (ou lorsqu'une
chimiothérapie par anthracycline n'est pas indiquée), soit en association avec le docétaxel après échec d'une 1re ligne de chimiothérapie
ayant comporté une anthracycline.
poso Il s'administre par voie orale à la posologie initiale de 1 250 mg/m2 matin et soir, pendant 14 jours consécutifs, suivis d'une semaine de
repos (cycles de 3 semaines), tant en monothérapie qu'en association au docétaxel.
La toxicité de la capécitabine est similaire à celle du 5-FU avec une fréquence supérieure de diarrhées (50 % des patients) et de syndromes
main-pied (érythrodysesthésie palmoplantaire). De rares cas de syndrome de Stevens-Johnson, ou de nécrolyses épidermiques toxiques dont
certains d'issue fatale, ont été rapportés lors de traitement par capécitabine. Ce médicament doit être définitivement arrêté chez les patients
qui ont une réaction cutanée sévère pendant le traitement (information sécurité patients, ANSM, décembre 2013).
capécitabine
gemcitabine
La gemcitabine est utilisée dans le cancer du sein métastatique, en association avec le paclitaxel, chez les patients en rechute après une
chimiothérapie première (néoadjuvante) ou postopératoire (adjuvante) ayant comporté une anthracycline.
poso Elle s'administre en perfusion IV à la posologie de 1 250 mg/m2 aux J1 et J8 de chaque cycle de 21 jours.
La toxicité hématologique, généralement modérée, prédomine habituellement sur les granulocytes et les plaquettes. Une asthénie, un
syndrome grippal et une cytolyse hépatique sont fréquents. Nausées et parfois vomissements cèdent facilement aux traitements
antiémétiques classiques. La gemcitabine est très radiosensibilisante : un intervalle d'au moins 4 semaines devra séparer son administration
d'une irradiation à visée thérapeutique.
gemcitabine
GEMCITABINE ACCORD 2000 mg pdre p sol p perf
GEMCITABINE ARROW 40 mg/ml sol diluer p perf
GEMCITABINE EG 38 mg/ml sol diluer p perf
GEMCITABINE HOSPIRA 38 mg/ml sol diluer p perf
GEMCITABINE INTAS 100 mg/ml sol diluer p perf
GEMCITABINE MYLAN 40 mg/ml sol diluer p perf
GEMCITABINE SANDOZ 40 mg/ml sol diluer p perf
GEMCITABINE TEVA 40 mg/ml sol diluer p perf
Agents alkylants
Le cyclophosphamide, l'ifosfamide et le melphalan sont des agents alkylants appartenant au groupe des moutardes azotées.
Le cyclophosphamide est indiqué dans le traitement adjuvant et en situation métastatique des adénocarcinomes mammaires.
poso La forme injectable du cyclophosphamide est habituellement utilisée à des doses allant de 500 à 4 000 mg/m2 toutes les 3 à 4 semaines.
L'ifosfamide est indiqué dans le cancer du sein métastatique.

poso L'ifosfamide s'administre en perfusion intraveineuse à des doses allant de 1,5 à 3 g/m2 par jour et par cycle.
Pour diminuer sa toxicité vésicale, il est recommandé d'y associer du mesna et d'assurer une hydratation suffisante.
Le melphalan IV, seul ou en association, est indiqué dans l'intensification du traitement de l'adénocarcinome mammaire. Sous forme orale, il
est indiqué dans les stades avancés ou en complément d'un traitement chirurgical.
Le thiotépa est un alkylant de la classe des éthylène-imines. Il dispose d'une AMM dans le cancer du sein et est en pratique réservé aux
situations métastatiques.
poso La dose habituelle du thiotépa par voies IM et IV est comprise entre 8 et 12 mg/m2 par jour.
La mitomycine C est un alkylant « inclassable » indiquée dans les adénocarcinomes du sein et leurs métastases.
poso Les posologies varient en fonction des protocoles d'utilisation, allant de 10 à 15 mg/m2.
Les effets indésirables des agents alkylants sont la myélosuppression touchant plus particulièrement les neutrophiles et dont la récupération
est plus rapide avec le cyclophosphamide (délai de 21 à 28 jours) qu'avec le melphalan. La toxicité digestive se traduit par des ulcérations
notamment buccales, des complications gastro-intestinales, des nausées et vomissements dose-dépendants, habituellement retardés jusqu'à
8 heures après la prise de cyclophosphamide. La toxicité vésicale est spécifique du cyclophosphamide et de l'ifosfamide ; l'irritation vésicale
microscopique est constante même après une prophylaxie par le mesna, et peut aller jusqu'à l'hémorragie massive. Sa prévention consiste en
l'administration systématique de mesna avec l'ifosfamide ou en cas de forte dose de cyclophosphamide (à partir de 1 000 mg/m2), à maintenir
une diurèse abondante et une vidange régulière de la vessie. L'alopécie est un effet fréquent, systématique à forte dose. Tous les agents
alkylants sont tératogènes. Le cyclophosphamide entraîne fréquemment une ménopause.
cyclophosphamide
ifosfamide
melphalan
ALKERAN 2 mg cp pellic
ALKERAN 50 mg/10 ml lyoph/sol p us parentér
mitomycine
AMETYCINE 10 mg pdre p sol inj
AMETYCINE 20 mg pdre p sol inj
thiotépa
THIOTEPA GENOPHARM 15 mg lyoph p us parentér
Alcaloïdes de la pervenche ou vinca-alcaloïdes

Les alcaloïdes de la pervenche ou vinca-alcaloïdes appartiennent au groupe des poisons du fuseau. Parmi eux, la vinorelbine, la
vinblastine, la vindésine et la vincristine ont une AMM dans le traitement du cancer du sein métastasé.
poso La posologie est, pour la vinorelbine, de 25 à 30 mg/m2 par semaine par voie IV et de 60 à 80 mg/m2 en 1 prise hebdomadaire unique par
voie orale ; pour la vinblastine, de 4 à 18,5 mg/m2 par semaine ; pour la vincristine, de 1,4 mg/m2 par semaine, et pour la vindésine de
3 mg/m2 tous les 7 à 15 jours.
Les vinca-alcaloïdes étant particulièrement irritants pour les parois vasculaires et à l'origine de nécroses cutanées sévères en cas
d'extravasation, il est recommandé d'utiliser un cathéter veineux central ou une chambre à cathéter implantable. Par voie orale, la vinorelbine
doit être avalée à la fin d'un repas, sans mâcher ni sucer les capsules, et associée à un traitement prophylactique antiémétique. Lire Cancers :
complications des chimiothérapies.
Les effets indésirables des alcaloïdes de la pervenche sont la neurotoxicité (polyneuropathie distale, symétrique, sensorimotrice),
particulièrement avec la vincristine mais moins avec la vinorelbine, un ralentissement du transit intestinal pouvant aller jusqu'à un ileus
paralytique, une rétention d'urine, une hypertension orthostatique, une hyper ou une hypotension artérielle. La neutropénie est la toxicité
limitante de la vinblastine, de la vindésine et de la vinorelbine : elle survient le plus souvent 7 à 11 jours après le traitement et régresse entre le
14e et le 21e jour, sans effet cumulatif. Une alopécie est possible.
vinblastine
VELBE 10 mg pdre p sol inj IV
vincristine
vindésine
vinorelbine
NAVELBINE 10 mg/ml sol inj en flacon
NAVELBINE 50 mg/5 ml sol inj en flacon
Étoposide
L'étoposide est une épipodophyllotoxine (inhibiteur de topo-isomérases) habituellement utilisée en association dans les protocoles de
polychimiothérapie, dans les cancers du sein métastatiques (avancés) antérieurement traités.
poso Il s'administre en perfusion IV lente (50 à 150 mg/m2 par jour pendant 1 à 3 jours). Il s'administre aussi par voie orale (80 à 300 mg/m2
par jour en cure de 3 à 5 jours tous les 21 à 28 jours). L'étoposide phosphate autorise une perfusion rapide en quelques minutes sans
risque d'hypotension.
L'étoposide et l'étoposide phosphate partagent la même efficacité et la même toxicité, notamment hématologique (myélosuppression limitante
mais non cumulative), nausées et vomissements, mucite et alopécie. L'étoposide pourrait induire chez 4 % des patients des leucémies le plus
souvent myéloblastiques, dose-dépendantes qui surviennent en médiane 24 à 30 mois après le traitement. L'étoposide oral est bien toléré,
notamment chez les sujets âgés pour lesquels il reste une alternative intéressante malgré sa moindre efficacité par rapport aux
chimiothérapies IV (moindre biodisponibilité, variabilité individuelle).
étoposide
Méthotrexate
Le méthotrexate est un antifolique indiqué dans les adénocarcinomes mammaires en traitement adjuvant ou après rechute.
poso Il s'administre en IV à des doses allant de 30 à 50 mg/m2 par cure, les intervalles entre les cures variant de 1 semaine à 1 mois.
Avant le début du traitement, une numération formule sanguine avec numération plaquettaire, un dosage des enzymes hépatiques, une
estimation de la clairance de la créatinine et une radiographie de thorax doivent être effectués. Les principaux effets indésirables sont la
myélosuppression et la mucite orale et gastro-intestinale, qui survient habituellement 3 à 7 jours après l'administration du médicament et peut
précéder l'aplasie de plusieurs jours. La toxicité hépatique est fréquente et peut aller jusqu'à la cirrhose. La toxicité rénale fait l'objet de mesures
particulières de prévention (hyperhydratation alcaline) et de surveillance.
méthotrexate
Mitoxantrone
La mitoxantrone, considérée comme un analogue des anthracyclines, est indiquée dans le cancer du sein métastatique en monothérapie ou
en association.
poso La posologie est de 12 à 14 mg/m2, tous les 21 à 28 jours.
Elle est moins toxique que les anthracyclines mais partage leur profil d'effets indésirables : cardiotoxicité, dose et facteurs de risque-
dépendante (traitement antérieur par anthracycline, irradiation médiastinale, cardiopathie préexistante), toxicité hématologique (neutropénie vers
le 10e jour et, à plus long terme, syndromes myélodysplasiques et leucémies aiguës), nausées, vomissements et alopécie d'intensité faible et
réversible.
mitoxantrone
Hormonothérapie
Antiestrogènes
Les antiestrogènes ayant une AMM dans le cancer du sein sont le tamoxifène et le torémifène, 2 antagonistes des estrogènes au niveau du
sein mais agonistes pour d'autres sites et à l'origine d'effets annexes parfois indésirables (voir plus loin), et le fulvestrant, un antiestrogène sans
activité agoniste. Le tamoxifène est indiqué en postopératoire en prévention des récidives, ou dans les formes évoluées des tumeurs
mammaires hormonosensibles avec progression locale et/ou métastatique. Le torémifène est indiqué en 1re intention dans le cancer du sein
métastatique hormonosensible de la femme ménopausée. Son administration n'est pas recommandée si la tumeur n'exprime pas de récepteurs
aux estrogènes. Le fulvestrant est indiqué, chez la femme ménopausée, dans le cancer du sein localement avancé ou métastasé possédant des
récepteurs aux estrogènes positifs, en cas de récidive pendant ou après un traitement adjuvant par un antiestrogène ou de progression de la
maladie sous traitement par antiestrogènes.
poso Les doses recommandées par voie orale sont comprises entre 20 et 40 mg par jour pour le tamoxifène, de 60 mg par jour pour le
torémifène, et de 500 mg une fois par mois pour le fulvestrant.
Le tamoxifène ne doit pas être associé à un inhibiteur du CYP 2D6 (fluoxétine, paroxétine, terbinafine, quinidine) au risque de diminuer son
efficacité (ANSM, juin 2010).
Les effets indésirables des antiestrogènes sont essentiellement thromboemboliques (AVC, embolie pulmonaire, TVP, etc.), cancérigènes au
niveau de l'endomètre, et une cataracte. Les bouffées de chaleur sont très fréquentes.
fulvestrant
FASLODEX 250 mg/5 ml sol inj
tamoxifène
NOLVADEX 10 mg cp pellic
NOLVADEX 20 mg cp enr
TAMOXIFENE 10 mg cp
TAMOXIFENE 20 mg cp
torémifène
FARESTON 60 mg cp
Inhibiteurs de l'aromatase
Les inhibiteurs de l'aromatase ont en commun de disposer d'AMM dans le cancer du sein hormonosensible chez la femme ménopausée
avec des nuances supplémentaires selon la substance : l'exémestane est un traitement adjuvant du cancer du sein invasif à la suite d'un
traitement adjuvant initial par tamoxifène d'une durée de 2 à 3 ans et à un stade avancé après échec d'un traitement initial par antiestrogène, il
est plus efficace en association avec l'évérolimus ; l'anastrozole s'utilise soit en situation adjuvante, soit à un stade avancé ; le létrozole est
indiqué tant en traitement adjuvant à un stade précoce qu'en prolongation d'un traitement adjuvant standard préalable par tamoxifène pendant
5 ans. Il est par ailleurs indiqué en cas de tumeur à un stade avancé tant en 1re intention qu'après rechute ou progression de la maladie après
traitement par antiestrogènes.
Tous s'administrent par voie orale à une dose et pendant une durée variables selon le produit et son indication précise.
Les effets indésirables les plus fréquents sont liés à leurs effets antiestrogéniques : bouffées de chaleur, sécheresse vaginale, dyspareunies,
ostéoporose justifiant un dépistage avant de débuter le traitement hormonal et une éventuelle prévention selon la présence de facteurs de
risque. Les arthralgies sont fréquentes.
anastrozole
ANASTROZOLE 1 mg cp pellic
ARIMIDEX 1 mg cp pellic
exémestane
AROMASINE 25 mg cp enr
EXEMESTANE 25 mg cp enr
létrozole
FEMARA 2,5 mg cp pellic
LETROZOLE 2,5mg cp pellic
Progestatifs
Deux progestatifs, l'acétate de médroxyprogestérone et l'acétate de mégestrol, disposent d'une AMM dans le traitement du cancer du sein.
L'acétate de médroxyprogestérone est indiqué dans le cancer du sein métastatique hormonodépendant de la femme ménopausée. L'acétate de
mégestrol est indiqué dans le traitement palliatif des carcinomes du sein.
La posologie est variable selon le produit, son indication précise et la voie d'administration.
Les effets indésirables principaux sont les accidents thromboemboliques veineux, la prise de poids, l'hyperglycémie et l'HTA.
La HAS a estimé que le service médical rendu (SMR) par la médroxyprogestérone (ANSM, septembre 2013) et par le mégestrol (ANSM,
septembre 2013) étaient insuffisants pour justifier leur prise en charge par la solidarité nationale. Certains médicaments contenant cette
substance ont été radiés des listes de remboursement.
médroxyprogestérone
DEPO-PRODASONE 250 mg/5 ml susp inj
DEPO-PRODASONE 500 mg susp inj
mégestrol
MEGACE 160 mg cp
Agonistes de la GnRH
Deux agonistes de la GnRH, la goséréline (implant sous-cutané) et la leuproréline (injection sous-cutanée) ont l'AMM dans le cancer du sein
métastatique hormonodépendant chez la femme préménopausée, quand une suppression de la fonction ovarienne est nécessaire.
poso La goséréline est administrée à la dose de 3,6 mg tous les 28 jours et la leuproréline LP à la dose de 3,75 mg par mois.
Les effets indésirables les plus fréquents sont les bouffées de chaleur, la sécheresse vaginale, la baisse de la libido et le risque d'ostéoporose.
goséréline
leuproréline
ENANTONE LP 3,75 mg pdre/solv p susp inj LP IM/SC
Thérapies biologiques ciblées

Anticorps monoclonaux humanisés
Les anticorps monoclonaux humanisés ayant l'AMM dans le cancer du sein sont le bévacizumab, le trastuzumab, le pertuzumab et le
trastuzumab emtansine.
bévacizumab
Le bévacizumab dispose d'une AMM en traitement de 1re ligne du cancer du sein métastatique, en association d'une part au paclitaxel, et
d'autre part à la capécitabine lorsqu'une chimiothérapie incluant des taxanes ou des anthracyclines n'est pas appropriée. Selon la HAS, la
place du bévacizumab est limitée aux patientes « triples négatives » (pour les récepteurs HER2, aux œstrogènes et à la progestérone), chez
lesquelles l'hormonothérapie n'a pas d'indication et la chimiothérapie est peu efficace (synthèse d'avis de la commission de la transparence,
HAS, mai 2011).
poso Le bévacizumab s'administre en perfusion toutes les 2 ou 3 semaines.
Le bévacizumab pouvant altérer la cicatrisation, il doit être arrêté ou ne pas être commencé lorsqu'une intervention chirurgicale est
programmée, ou dans les 28 jours suivant une intervention chirurgicale et tant que la plaie n'est pas cicatrisée. Des réactions
d'hypersensibilité et des réactions liées à la perfusion (difficultés respiratoires, bouffées vasomotrices, éruption, hypotension ou hypertension,
frissons, etc.), parfois sévères, nécessitent une surveillance étroite pendant et au décours immédiat de la perfusion de bévacizumab. La
reprise du traitement sera déconseillée en cas de réaction initiale sévère, de grade 3 ou 4 (ANSM, juin 2010). Des cas de fasciites
nécrosantes, rares mais pouvant être d'issue fatale, ont été rapportés (ANSM, juillet 2013). Les autres effets indésirables du bévacizumab
sont : HTA, asthénie, diarrhée et douleurs abdominales. La surveillance de la protéinurie est recommandée avant et pendant le traitement.
Des effets plus graves peuvent survenir, comme des perforations gastro-intestinales, des événements thromboemboliques artériels, ou
encore des hémorragies notamment pulmonaires : les patients ayant présenté un antécédent récent d'hémorragie pulmonaire ou
d'hémoptysie ne doivent pas, de ce fait, être traités par bévacizumab. Le bévacizumab serait un facteur de risque additionnel d'ostéonécrose
de la mâchoire, et les mêmes précautions d'emploi que celles préconisées pour les bisphosphonates (examen buccodentaire et soins
dentaires appropriés avant d'instaurer le bévacizumab) sont requises (ANSM, décembre 2010).
bévacizumab
trastuzumab
Le trastuzumab est dirigé contre le HER2 surexprimé dans 20 à 30 % des cancers primitifs du sein. Il a une AMM dans le cancer du sein
métastatique HER2 positif. La HAS a considéré que, dans cette situation, le traitement de 1re ligne recommandé est trastuzumab/taxane,
indépendamment du statut hormonal. Dans sa dernière extension d'indication « cancer du sein précoce HER2 positif localement avancé ou
mesurant plus de 2 cm de diamètre, en association à une chimiothérapie néoadjuvante suivie d'un traitement adjuvant avec trastuzumab » la
HAS a considéré que le trastuzumab peut être ajouté à la chimiothérapie néoadjuvante et poursuivi en monothérapie comme traitement
adjuvant. Cependant, elle a souligné l'augmentation du risque cardiaque de l'association concomitante de trastuzumab/anthracycline
(synthèse d'avis de la commission de la transparence, HAS, janvier 2013).
Le trastuzumab s'administre en perfusion toutes les 3 semaines.
Le trastuzumab est responsable d'insuffisance cardiaque, parfois mortelle, dont le risque est majoré par l'association aux anthracyclines,
auxquelles il ne doit plus être associé. Une évaluation cardiaque est indispensable avant et pendant le traitement. Ses effets indésirables sont
les réactions liées à la perfusion, et les réactions de type allergique et d'hypersensibilité.
Comme avec tous les anticorps, des effets pulmonaires peuvent survenir (infiltrats pulmonaires, détresse respiratoire aiguë, œdème aigu du
poumon, etc).
trastuzumab
HERCEPTIN 150 mg pdre p sol diluer p perf
HERCEPTIN 600 mg/5 ml sol inj en flacon
pertuzumab
Le pertuzumab dispose d'une AMM en association au trastuzumab et au docétaxel dans le cancer du sein métastatique ou localement
récidivant non résécable, HER2 positif, n'ayant pas reçu d'anti-HER2 ou de chimiothérapie. La HAS a considéré qu'en cas de surexpression
tumorale du HER2, compte tenu d'un bénéfice démontré sur la survie sans progression, le pertuzumab, en association à
trastuzumab/docétaxel, constitue une nouvelle modalité de prise en charge en 1re ligne du cancer du sein métastatique HER2 positif (avis de
la commission de la transparence, HAS, juillet 2013).
poso Le pertuzumab s'administre en perfusion toutes les 3 semaines.
Le pertuzumab a pour principaux effets indésirables la neutropénie fébrile et la diarrhée. Les risques de baisse de la fraction d'éjection
ventriculaire gauche, de réactions liées à la perfusion et de pneumopathie interstitielle sont plus rares mais bien identifiés.
pertuzumab
PERJETA 420 mg sol diluer p perf
trastuzumab emtansine
Le trastuzumab emtansine, en monothérapie, a une AMM dans le traitement de patients adultes atteints d'un cancer du sein HER2 positif
métastatique ou localement avancé non résécable, ayant reçu au préalable du trastuzumab et un taxane, séparément ou en association. Les
patients doivent avoir reçu un traitement antérieur pour la maladie localement avancée ou métastatique ou avoir présenté une progression de
la maladie pendant un traitement adjuvant ou dans les six mois suivant sa fin. Selon la HAS, le trastuzumab emtansine se différencie des
autres anti-HER2 par le fait que ce médicament allie spécificité antitumorale en se fixant sur le récepteur HER2 et activité cytotoxique par
l'action du DM1 (dérivé de la maytansine), un inhibiteur de microtubules, au sein des cellules malignes surexprimant le récepteur HER2. Il a
amélioré la médiane de survie sans progression (gain absolu de 3,2 mois), la survie globale (gain absolu de 5,8 mois) et la qualité de vie par
rapport à l'association lapatinib + capécitabine. Selon les recommandations internationales, le trastuzumab emtansine est à privilégier en
2e ligne et au-delà dans le cancer du sein métastatique HER2+ chez les patientes ayant déjà été exposées au trastuzumab (synthèse d'avis
de la commission de la transparence, HAS, mars 2014).
poso Le trastuzumab emtansine s'administre en perfusion toutes les 3 semaines.
Avec le trastuzumab emtansine, les événements indésirables graves de grade ≥ 3 ont été moins fréquents qu'avec l'association lapatinib
+ capécitabine (12 % versus 16 %). Les événements indésirables les plus fréquents sont thrombocytopénie (14 %), augmentation des ASAT
(4,5 %) et des ALAT (3 %), fatigue (2,4 %), hypokaliémie (2,2 %), neutropénie (2,2 %), alors qu'avec l'association lapatinib et capécitabine, les
événements indésirables les plus fréquents ont été diarrhées (20,9 %) et syndrome main-pied (17,6 %).
trastuzumab emtansine
KADCYLA 100 mg pdre p sol diluer p perf
KADCYLA 160 mg pdre p sol diluer p perf
Lapatinib
Le lapatinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) des récepteurs EGFR (récepteur du facteur de croissance épidermique) ou ErbB1, et
HER2 ou ErbB2. Il est indiqué dans le cancer du sein avec surexpression des récepteurs HER2 (ErbB2) en association, selon les situations et
en particulier selon les thérapeutiques antérieurement reçues, à la capécitabine, au trastuzumab ou à un inhibiteur de l'aromatase.
poso Il s'administre par voie orale en une prise par jour à une posologie variable (1 000 mg à 1 500 mg) selon le médicament associé. La
consommation de pamplemousse est à éviter de même que celle des médicaments substrats du cytochrome CYP3A4 et CYP2C8.
Les effets indésirables sont cardiaques (diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche et allongement de l'intervalle QTc qui doivent
être recherchés avant et surveillés tout au long du traitement), digestifs (diarrhée), cutanés (rash, dermatite acnéique, syndrome main-pied) et
pulmonaires (atteintes interstitielles et pneumopathies).
lapatinib
TYVERB 250 mg cp pellic
Traitements associés
Certains médicaments visent à limiter l'hyperostéolyse des métastases osseuses : il s'agit des bisphosphonates et du dénosumab.
certains biphosphonates
Certains bisphosphonates (ibandronate, pamidronate, zolédronate) ont une AMM dans la prévention des complications osseuses des
patients atteints de métastases osseuses de cancer du sein, en complément du traitement spécifique de la tumeur et dans l'hypercalcémie
induite par des tumeurs avec ou sans métastases.
poso Ils s'administrent en perfusion IV suivant un schéma posologique (dose et rythme d'administration) variable selon le produit et
l'indication (complications osseuses ou hypercalcémie induite). Ainsi, en prévention des complications osseuses, l'ibandronate et
l'acide zolédronique sont administrés toutes les 3 à 4 semaines et le pamidronate toutes les 3 semaines.
Les effets secondaires les plus fréquents sont : hypocalcémie, douleurs osseuses, nausées, vomissements. L'ostéonécrose de la mâchoire
(ONM) est exceptionnelle mais très grave. Des soins dentaires appropriés doivent précéder l'instauration d'un bisphosphonate et les
interventions dentaires invasives devront être évitées au cours du traitement (voir les recommandations ANSM 2007).
acide ibandronique
BONDRONAT 2 mg sol diluer p perf
BONDRONAT 6 mg sol diluer p perf
acide pamidronique
PAMIDRONATE DE SODIUM HOSPIRA 3 mg/ml sol diluer inj
PAMIDRONATE DE SODIUM HOSPIRA 9 mg/ml sol diluer p perf
PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml sol diluer p perf
PAMIDRONATE DE SODIUM RATIOPHARM 3 mg/ml sol diluer p perf
acide zolédronique
dénosumab
Le dénosumab, anticorps limitant l'activité des ostéoclastes, a une AMM dans la prévention des complications osseuses (fractures
pathologiques, irradiation osseuse, compression médullaire ou chirurgie osseuse) chez des patients adultes atteints de tumeurs solides
présentant des métastases osseuses. Il est administré par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines. Les contre-indications et mises en garde
sont celles de l'utilisation d'un anticorps monoclonal. L'ANSM a rappelé le risque d'ostéonécrose de la mâchoire (ANSM, 23 juillet 2015).
dénosumab
XGEVA 120 mg sol inj
Éribuline
L'éribuline est un antimitotique d'une nouvelle classe thérapeutique dont le mode d'action se rapproche de celui des vinca-alcaloïdes. Elle
dispose d'une autorisation de mise sur le marché en monothérapie dans le traitement des patientes atteintes de cancer du sein localement avancé
ou métastatique, dont la maladie a progressé après au moins 2 protocoles de chimiothérapie pour le traitement du stade avancé. Le traitement
antérieur doit avoir comporté une anthracycline et un taxane, sauf chez les patients ne pouvant pas recevoir ces traitements.
Une étude ouverte randomisée chez 762 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique ou localement avancé en échec à au moins
2 lignes de traitement, et dont 82 % avait une tumeur HER2 négatif, a montré que l'éribuline, par rapport à un traitement actif (chimiothérapie dans
la majorité des cas), allongeait la médiane de survie globale de 2,5 mois (13,1 mois versus 10,6 mois ; HR = 0,809 ; IC95% : 0,66-0,991) et la
médiane de survie sans progression de 1,5 mois (3,7 mois versus 2,2 mois). La commission de la transparence a considéré que l'éribuline
apportait une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) dans la prise en charge des patientes dans l'indication d'AMM mais qu'en
l'absence de comparaison à une chimiothérapie à base de capécitabine (seule pour HER2- et associée notamment au lapatinib pour HER2+), la
place de l'éribuline dans la stratégie thérapeutique restait à préciser (synthèse d'avis de la commission de la transparence sur l'éribuline, juillet
2011).
poso La dose recommandée d'éribuline sous forme de solution prête à l'emploi est de 1,23 mg/m2 qui doit être administrée en injection IV sur 2 à
5 minutes à J1 et J8 de chaque cycle de 21 jours.
Les principaux effets indésirables sont neutropénie, asthénie, alopécie, neuropathie périphérique.
éribuline
HALAVEN 0,44 mg/ml sol inj
Évérolimus
L'évérolimus inhibe la croissance et la prolifération des cellules tumorales, des cellules endothéliales, des fibroblastes et des cellules
musculaires lisses vasculaires. Il dispose d'une AMM dans le traitement du cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs, HER2/neu
négatif, en association avec l'exémestane, chez les femmes ménopausées sans atteinte viscérale symptomatique dès récidive ou progression de
la maladie et précédemment traitées par un inhibiteur non stéroïdien de l'aromatase.
poso La dose recommandée d'évérolimus est de 10 mg une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice
clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
Certains effets indésirables résultent d'un effet de classe des dérivés de la rapamycine comme l'altération de la cicatrisation des plaies, appelant
à la prudence dans la phase périopératoire, et la pneumopathie non infectieuse (12 % des patients traités), pour laquelle il convient de
recommander aux patients de signaler tout symptôme respiratoire nouveau ou qui s'aggrave. Les autres effets indésirables les plus fréquents
(≥ 2 % dans au moins une étude de phase III) sont d'ordres infectieux, hématologique (anémie, thrombopénie), métabolique et nutritionnel
(hyperglycémie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, anorexie), neurologique (dysgueusie et céphalées), respiratoire (dyspnée, épistaxis,
toux), gastro-intestinal (stomatite, diarrhée, mucite, vomissement, nausée), cutané (rash, sécheresse cutanée, prurit, altération des ongles),
général (asthénie, œdème périphérique, pyrexie, perte de poids). Une vigilance accrue sera notamment portée aux signes et symptômes
d'infection, ainsi qu'à la fonction rénale, surtout lorsque les patients présentent des facteurs de risque associés, et à la numération formule
sanguine qui doit être contrôlée avant l'instauration du traitement et régulièrement ensuite. L'association d'évérolimus avec la prise du jus de
pamplemousse ou tout autre aliment ou médicament ayant un effet sur les CYP3A4/PgP doit être évitée.
Selon la HAS, dans le cadre de la prise en charge du cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs, HER2/neu négatif, l'association
évérolimus + exémestane, administrée par voie orale, s'intègre dans la stratégie thérapeutique en tant que ligne supplémentaire, avant l'indication
d'une chimiothérapie cytotoxique (par voie intraveineuse) et ne peut être proposée que chez des patientes ménopausées, sans atteinte viscérale
symptomatique, après échec d'un inhibiteur non-stéroïdien de l'aromatase (avis de la commission de la transparence, HAS, avril 2015).
évérolimus
AFINITOR 10 mg cp
AFINITOR 2,5 mg cp
AFINITOR 5 mg cp

Traitement chirurgical
L'intervention sur la tumeur peut être soit une chirurgie conservatrice (tumorectomie ou quadrantectomie), soit une chirurgie non conservatrice ou
mastectomie. Le choix dépend de la tumeur elle-même (possibilité d'exérèse unicentrique, avec berges saines > 2 mm et résultats esthétiques
acceptables) et de la patiente, après information complète des avantages et des inconvénients de chaque méthode. La chirurgie d'emblée est
contre-indiquée en cas de cancer du sein inflammatoire.
En cas de mastectomie totale, la patiente est informée des modalités de reconstruction mammaire : en l'état actuel des connaissances, une
reconstruction immédiate n'est pas recommandée lorsqu'une radiothérapie ou une chimiothérapie postopératoire sont indiquées.
Si les berges de résection sont atteintes ou les marges insuffisantes, une nouvelle intervention devra avoir lieu, ce dont la patiente doit être
prévenue.
En cas de traitement conservateur, un ou plusieurs clips radio-opaques sont laissés en place lors de l'intervention pour permettre de guider
l'irradiation postchirurgicale.
Le risque de récidive après mastectomie, bien que très faible, ne peut être exclu.
La reconstruction mammaire fait appel à différentes techniques dont le choix relève de la patiente après exposé des possibilités. La reconstruction
par implants prothétiques consiste à mettre en place une prothèse située au moins en partie en position rétromusculaire (rétropectorale). Ces
prothèses sont constituées d'une enveloppe de silicone et d'un contenu pouvant être soit du sérum physiologique, soit un gel de silicone, préféré le
plus souvent pour éviter les effets de vagues (plissements visibles) des prothèses « salines ».
La reconstruction par lambeaux musculocutanés consiste à utiliser des tissus autologues transférés sur le site de la mastectomie en conservant
leur vascularisation d'origine (lambeaux pédiculés) ou après section du pédicule d'origine, rebranché par micro-anastomoses sur un pédicule local
(lambeaux libres). La majorité des reconstructions sont effectuées par prothèse : cette technique est la plus simple, ne nécessitant pas d'autre
abord ni cicatrice que celui de la mastectomie et évitant la morbidité propre des sites donneurs. Néanmoins, la présence de ces corps étrangers
non sensibles, peu ou pas mobiles, nécessite un temps d'adaptation plus ou moins long pour les femmes. Ce type de reconstruction ne permet pas
d'obtenir des seins de très grande taille et/ou très ptosés. La technique des lambeaux libres (DIEP pour Deep Inferior Epigastric Perforator ou
lambeau cutanéo-graisseux abdominal, fessiers, etc.), la plus utilisée par rapport à celle des lambeaux pédiculés (grand dorsal, TRAM pour
Transverse Rectus Abdominis Myocutaneous ou lambeau musculo-cutané du muscle droit de l'abdomen), donne un résultat proche du sein naturel
(volume, degré de ptose, consistance, mobilité, évolution à long terme, voire sensibilité) mais leur réalisation nécessite une chirurgie lourde en
moyens humains et matériels (anastomoses microchirurgicales, 2 équipes chirurgicales pour limiter le temps opératoire qui reste long, 7 à
10 heures en moyenne) et, pour la patiente, d'accepter un site cicatriciel supplémentaire. La morbidité spécifique est constituée par le risque de
nécrose soit du lambeau, partielle (2 à 9 % des cas) ou totale (moins de 1 % des cas), soit au niveau du site de prélèvement (4,2 % des sites
abdominaux pour les DIEP) ; à plus long terme, une hernie ou une déhiscence de la paroi abdominale peut survenir (0,7 à 6,6 % après DIEP).
Radiothérapie
La radiothérapie mammaire est précédée d'une étape de préparation associant un repérage des volumes cibles, clinique et par imagerie grâce
aux clips radio-opaques laissés en place lors de l'intervention chirurgicale, et un calcul dosimétrique. En dehors du schéma thérapeutique de
référence (1 dose de 50 Gy délivrée en 25 fractions de 2 Gy, 5 jours par semaine pendant 5 semaines), d'autres schémas peuvent être utilisés
dans certains cas afin de réduire la durée totale du traitement, à condition qu'ils soient biologiquement équivalents au schéma de référence. Après
une mastectomie totale, l'irradiation de la paroi thoracique n'est pas indiquée en cas de carcinome in situ ; pour les tumeurs infiltrantes, son
indication dépend des facteurs de mauvais pronostic éventuellement associés, en particulier : envahissement ganglionnaire confirmé (pN+), âge
jeune, multifocalité, existence d'emboles vasculaires, grade histopronostique élevé ou encore selon la taille histologique (T).
Le document « Cancer du sein. Indications de la radiothérapie » (2008) est disponible sur le site de l'INCa. Il propose un état des lieux des
situations cliniques pour lesquelles la radiothérapie est indiquée dans la prise en charge des cancers du sein.
Le document « Médecin traitant et patient en radiothérapie : conseils pratiques » (2008) est également disponible sur le site de l'INCa. Il répond
aux principales questions pratiques pour le suivi d'un patient avant, pendant et après la radiothérapie.
Dispositifs de traitement compressif

Le lymphœdème peut entraîner un handicap fonctionnel important et une altération marquée de la qualité de vie. Il peut aussi se compliquer
notamment d'érysipèle.
La compression est un élément clé du traitement. Elle utilise principalement des bandes et des manchons.
Les bandes sont préférables dans les utilisations de courte durée (quelques jours à quelques semaines) pour réduire le volume du lymphœdème
en 1re intention. Il peut s'agir de bandes sèches inélastiques (allongement < 10 %) ou à allongement court (10 à 100 %). La réalisation du bandage
peut nécessiter l'utilisation de bandes de maintien et/ou de dispositifs de capitonnage (mousse, coussins, ouate) pour protéger la peau et
uniformiser la pression. Elles sont portées au moins 5 jours par semaine pendant 1 à 6 semaines.
Le manchon est mieux adapté à une utilisation à long terme, durant la phase dite de maintien, à pression maximale tolérée avec réévaluation
régulière. Dans le cadre d'une thérapie décongestive combinée, la compression peut être associée au drainage lymphatique manuel qui vise à
rediriger la lymphe vers d'autres canaux et d'autres ganglions. Le drainage lymphatique manuel seul ne procure pas de résultats durables contre
les lymphœdèmes volumineux.
Références
« Cancer du sein », Guide ALD n° 30, INCa/HAS, janvier 2010.
« Primary Breast Cancer / Locally recurrent or Metastatic Breast Cancer / BRCA in Breast Cancer », ESMO Clinical Practice Guideline for Diagnosis,
Treatment and Follow-up, Annals of Oncology, 2010, (suppl. 5), v9-v14 / v15-v19 / v20-v22.
« Early and Locally Advanced Breast Cancer / Advanced Breast Cancer », NICE Clinical Guideline, n° 80 et 81, février 2014.

Cancers : complications des chimiothérapies
A savoir
Une chimiothérapie anticancéreuse est toujours une source d'angoisse et de complications gênantes, voire handicapantes. Le rôle du médecin traitant
est majeur dans l'accompagnement.
Physiopathologie
Les effets indésirables des médicaments cytotoxiques sont la conséquence de leur mécanisme d'action : ils agissent non seulement sur les cellules
cancéreuses mais aussi sur toutes les cellules de l'organisme en cours de division.
Epidémiologie
Les complications de la chimiothérapie sont d'autant plus fréquentes que les traitements sont associés entre eux. Leur incidence varie selon les
médicaments et les doses utilisés. Dans certaines séries, l'alopécie, complication la plus fréquente, touche 85 à 95 % des patients. L'incidence de la
nausée est de 80 %.
Complications
Les plus fréquentes surviennent dans les jours ou les semaines qui suivent une séance ou une série de séances de chimiothérapie : alopécie,
diarrhée, mucite, vomissements, complications hématologiques (leucopénie, thrombopénie, anémie), complications infectieuses (fièvre), rénales et
métaboliques. D'autres complications (cardiaques, pulmonaires, neurologiques, auditives) peuvent survenir plusieurs semaines, voire plusieurs
années, après l'administration des produits responsables. En règle générale, ces effets disparaissent progressivement à l'arrêt du traitement. Ils
nécessitent dans certains cas une diminution des doses administrées ultérieurement.
Contexte
Les traitements cytotoxiques des cancers sont à l'origine d'effets indésirables ou de complications immédiats ou parfois retardés (de quelques jours à
quelques années).
L'intensité de ces effets indésirables dépend du type de molécules administrées (effet classe) et de leurs associations (bi, trithérapie), qui en
potentialisent les effets.
Les complications d'autres traitements du cancer (radiothérapie, hormonothérapie, chirurgie) ne sont pas abordées.
Le médecin traitant doit dépister ces complications et gérer leur prise en charge en liaison avec l'oncologue.
Les leucopénies et agranulocytoses induites par la chimiothérapie sont présentées dans une autre Reco. Lire Agranulocytose et neutropénie.

Tout patient recevant un traitement cytotoxique doit bénéficier de traitements préventifs, symptomatiques et curatifs des effets indésirables et
complications.

Prévention des effets secondaires et des complications de la chimiothérapie.
Traitement symptomatique des complications.
Prise en charge
Suivi au domicile
1 Suivi à domicile
Les complications des chimiothérapies surviennent en règle générale en ville, au domicile du patient, alors que le traitement a, le plus souvent,
été administré en milieu hospitalier.
Les plus fréquemment rencontrées dans les heures, les jours ou les semaines suivant une séance de chimiothérapie sont les vomissements, la
diarrhée, la fièvre, la mucite et l'alopécie (voir arbres suivants). D'autres complications sont possibles, notamment hématologiques (neutropénie,
thrombopénie, anémie), rénales et métaboliques.
2 Évaluation du contexte socio-environnemental

Il conditionne les modalités de surveillance et de prise en charge d'éventuelles complications.
3 Apparition de complications dues à la chimiothérapie

La survenue d'événements aigus (vomissements, diarrhée, fièvre) nécessite une prise en charge diagnostique et thérapeutique rapide, l'apparition
d'une mucite ou d'une alopécie s'inscrivant davantage dans la durée.
4 Échange d'informations avec l'unité de chimiothérapie

L'accessibilité des équipes hospitalières responsables de la chimiothérapie (unité d'hospitalisation, hôpital de jour, hôpital de semaine, etc.) par le
médecin traitant est un préalable indispensable à toute prise en charge ambulatoire.
Les comptes rendus d'hospitalisation et/ou de chimiothérapie doivent être disponibles en temps réel, dès le retour du patient à son domicile. Des
protocoles thérapeutiques spécifiques peuvent être mis à la disposition du médecin (traitement antiémétique, antibiothérapie probabiliste en cas de
neutropénie fébrile, etc.).
5 Prise en charge pluridisciplinaire

Les différents acteurs intervenant au domicile du patient (médecin, infirmiers, kinésithérapeute, psychologue, etc.) doivent coordonner leurs actions
avec l'appui de l'unité hospitalière responsable de la chimiothérapie.
Vomissements
1 Évaluation du risque émétique
Le risque de vomissements aigus (dans les 24 heures suivant la chimiothérapie) dépend de l'âge (majoré avant 50 ans), du sexe (majoré chez la
femme) et du type de cancer (minoré en cas de cancer ORL ou de l'œsophage).
Il varie également selon le type de chimiothérapie : faiblement émétisante (niveau I, risque inférieur à 10 %), moyennement émétisante (niveau II,
entre 10 et 30 %), hautement émétisante (niveaux III à V, entre 30 à 90 %).
Niveau de
Incidence des
risque Cytotoxiques incriminés
vomissements
émétisant
Risque Bléomycine, busulfan, fludarabine, hydroxyurée, méthotrexate (< 50 mg/m2), vinblastine, vincristine,
< 10 % des
faible vinorelbine, melphalan (oral), chlorambucil, cladribine, interféron
cures
(niveau I)
Risque Asparginase, océtaxel, étoposide, gemcitabine, cytarabine (< 1 g/m2), thiotépa, topotécan, mitomycine,
moyen 10 à 30 % méthotrexate (50-250 mg/m2), doxorubicine (< 20 mg/m2), fluoro-uracile (< 1 000 mg/m2), paclitaxel
(niveau II)
Risque fort Cyclophosphamide (< 750 mg/m2), actinomycine D (< 1,5 mg/m2), doxorubicine (< 60 mg/m2), épirubicine
30 à 60 %
(niveau III) (> 90 mg/m2), hycamtin, mitoxantrone (15 mg/m2), méthotrexate (250-1 000 mg/m2), ifosfamide
Carboplatine, cisplatine (< 50 mg/m2), cytarabine (> 1 g/m2), irinotecan, carmustine (< 250 mg/m2),
Risque fort
60 à 90 % dactinomycine D (> 1,5 mg/m2), procarbazine, cyclophosphamide (750-1 500 mg/m2), doxorubicine
(niveau IV)
(> 60 mg/m2), melphalan (IV), méthotrexate (> 1 000 mg/m2), mitoxantrone (15 mg/m2)
Risque fort Cisplatine (> 50 mg/m2) + carmustine (> 250 mg/m2) + méchloréthamine, streptozotocine, lomustine,
> 90 %
(niveau V) dacarbazine, cyclophosphamide (> 1 500 mg/m2)
2 Prévention des vomissements anticipés

Ils apparaissent en général dans les 24 heures qui précèdent la chimiothérapie. Les facteurs favorisants sont l'anxiété, le jeune âge, des
antécédents de mal des transports ou de vomissements au cours d'une grossesse.
La prescription de benzodiazépines (alprazolam ou lorazépam) 2 jours avant la chimiothérapie est préconisée.
3 Prévention des vomissements aigus
Chimiothérapie faiblement émétisante, pour les patients à risque : métoclopramide +/- corticoïde per os.
Chimiothérapie moyennement émétisante : sétron + corticoïde per os ou aprépitant 125 mg per os + ondansétron 16 mg per os + dexaméthasone
12 mg per os J1 puis aprépitant 80 mg per os J2 et J3.
Chimiothérapie hautement émétisante : aprépitant 125 mg per os + ondansétron 16 mg IV en perfusion d'au moins 15 minutes + dexaméthasone
12 mg per os J1, puis aprépitant 80 mg per os J2 et J3 et dexaméthasone 8 mg per os J2, J3 et J4.
4 Prévention des vomissements retardés

Chimiothérapie moyennement émétisante : dexaméthasone (16 mg par jour) J2 à J5 postchimiothérapie pour les patients à risque, ou encore
granisétron ou ondansétron, éventuellement en association à la dexaméthasone.
Chimiothérapie hautement émétisante : aprépitant 80 mg par jour per os J2 et J3 après la chimiothérapie et dexaméthasone 16 mg par jour per
os à J2, J3 et J4, ou encore granisétron ou ondansétron, éventuellement en association à la dexaméthasone.
5 Prise en charge des vomissements en ambulatoire

L'utilisation d'un sétron permet le plus souvent de contrôler les vomissements.
L'hospitalisation est décidée si le nombre de vomissements excède 6 par 24 heures et/ou si l'état du patient justifie une réhydratation par voie IV.
Diarrhée
1 Risque de diarrhée
Plusieurs agents cytotoxiques, notamment des chimiothérapies utilisées dans le traitement des cancers digestifs, comme le 5FU et l'irinotécan,
peuvent entraîner une diarrhée potentiellement grave.
On distingue les diarrhées précoces, qui surviennent en cours de perfusion et sont prévenues par des injections d'atropine, et les diarrhées
retardées, qui apparaissent 4 à 10 jours après le traitement et dont le mécanisme est principalement sécrétoire, avec une composante exsudative.
Aucun traitement préventif de la diarrhée tardive n'a fait la preuve de son efficacité.
2 Signes de gravité
L'hospitalisation en urgence s'impose en présence d'une déshydratation, d'une fièvre, d'une neutropénie, de rectorragies ou de fortes douleurs
abdominales.
3 Traitement symptomatique ambulatoire
Il associe l'éviction des laitages, la réhydratation orale, l'éviction d'éventuels facteurs aggravants, notamment iatrogéniques, et un traitement par
lopéramide 4 mg d'emblée, puis 2 mg après chaque selle liquide pendant une durée initiale de 12 heures.
4 Persistance de la diarrhée après 24 heures de traitement

En l'absence de signes de gravité, poursuite du traitement par lopéramide 2 mg toutes les 2 heures. En cas d'échec, le racécadotril (acétorphan)
à la dose de 300 mg par jour peut être utilisé, seul ou en association au lopéramide.
Une antibiothérapie peut être prescrite en cas de diarrhée infectieuse documentée.
5 Prise en charge hospitalière

Elle est nécessaire en cas d'apparition de signes de gravité ou en l'absence d'amélioration après 48 heures de traitement ambulatoire.
Elle associe la réhydratation, la correction des éventuels désordres hydroélectrolytiques, un traitement antidiarrhéique (lopéramide, racécadotril)
et si nécessaire, dans certains cas exceptionnels, un traitement (hors AMM) par octréotide ou par budésonide.
Fièvre
1 Mesure de la température
La prise de la température rectale est proscrite en raison du risque hémorragique et infectieux.
La fièvre est définie par une température ≥ 38,3 °C une fois ou 38 °C pendant 2 heures.
2 Signes de gravité
L'hospitalisation en urgence s'impose en présence de signes d'infection grave : signes de choc, troubles de conscience et/ou tout autre signe
neurologique, signes et symptômes respiratoires (dyspnée, polypnée, foyer clinique) hyperthermie ou hypothermie persistante, diarrhée.
3 Bilan étiologique
Il comprend la recherche de foyers infectieux : examen du site du cathéter et recherche de signes de localisation, en particulier respiratoires,
urinaires et abdominaux.
Des fièvres « non infectieuses » sont possibles : fièvre liée au cancer (métastases, nécrosées ou non), centrale, médicamenteuse. Leur
diagnostic ne peut être évoqué qu'après avoir éliminé une cause infectieuse.
L'existence et la profondeur d'une éventuelle neutropénie conditionne la prise en charge. Lire Agranulocytose et neutropénie.
4 Facteurs pronostiques
Les facteurs de mauvais pronostic sont l'âge > 60 ans, une PAS < 90 mmHg, une déshydratation, une maladie bronchique obstructive, un
antécédent d'infection fongique.
5 Contexte social
Il est déterminant pour décider ou non du maintien à domicile.
Les conditions nécessaires à ce maintien sont la disponibilité du médecin traitant, le faible éloignement de l'hôpital, la compréhension et
l'adhésion du patient et de ses proches à l'objectif thérapeutique.
6 Prise en charge à domicile

Elle ne se conçoit qu'en collaboration étroite avec les équipes hospitalières responsables de la chimiothérapie. C'est particulièrement vrai pour
l'antibiothérapie qui sera décidée devant une fièvre, documentée ou non, chez un patient neutropénique. De multiples protocoles sont proposés,
mais c'est la prescription initialement proposée par l'unité hospitalière de référence qui doit être suivie.
Le suivi à domicile comporte une surveillance clinique quotidienne et une surveillance biologique rapprochée.
Mucite
1 Diagnostic
La mucite est une atteinte douloureuse de l'épithélium, de la muqueuse et du tissu conjonctif sous-jacent qui évolue vers une ulcération. Elle
siège le plus souvent dans la bouche (stomatite), plus rarement dans l'intestin grêle, la vulve, le vagin ou l'œil. Son diagnostic est clinique.
La mucite peut être à l'origine d'une pseudomembrane qui prend une couleur blanche au contact de la salive et que l'on peut confondre avec une
infection à candida.
Les cytotoxiques les plus souvent incriminés dans la survenue d'une mucite sont le 5-fluoro-uracile (5FU), le méthotrexate, la bléomycine, la
doxorubicine et l'épirubicine, les alkylants, les vinca-alcaloïdes et les taxanes.
2 Traitements préventifs
Le choix des traitements proposés ne fait pas l'objet d'un consensus. L'efficacité des antifongiques (en bains de bouche ou par voie générale)
dans la prévention des mucites n'est pas démontrée. Il en est de même pour les antiseptiques.
La cryothérapie préventive, qui consiste à faire sucer des glaçons au patient avant les perfusions de cytotoxiques, pourrait réduire le risque de
mucite buccale par le biais d'une vasoconstriction locale. Son bénéfice reste à démontrer.
Le laser de faible puissance est parfois proposé dans la prévention des mucites radio et chimio-induites. Ce traitement, qui nécessite des moyens
coûteux, est réservé à des équipes expérimentées Grade B .
Le palifermin est indiqué dans certaines mucites buccales.
3 Recherche de signes de gravité

Ils peuvent être locaux (ulcérations confluentes et/ou hémorragiques, nécrose tissulaire) ou généraux (impossibilité de s'alimenter, douleur
importante, etc.).
4 Traitement symptomatique
Il associe l'éviction des prothèses dentaires et une irrigation locale par du chlorure de sodium à 0,9 % toutes les 4 heures.
Le traitement analgésique est nécessaire. La lidocaïne peut être efficace, mais est souvent mal tolérée (goût désagréable, anesthésie muqueuse,
courte durée d'action). Le recours à des antalgiques est souvent indispensable. Les morphiniques par voie parentérale sont les plus fréquemment
utilisés.
Alopécie
1 Information des patients
Le risque d'alopécie doit être clairement évoqué avant le début du traitement.
La perte des cheveux n'est pas systématique. Elle dépend du médicament, de son dosage, de l'association ou non à une radiothérapie.
Grade reflétant l'alopécie Cytotoxiques incriminés
Grade 0 : non alopéciant Bortézomib
Grade 1 : peu alopéciant Sels de platine, 5 FU, carmustine, gemcitabine,
pémétrexed, vinorelbine
Grade 1-2 : peu à moyennement alopéciant (perte de cheveux diffuse) Bléomycine, mitoxantrone, méthotrexate
Grade 2 : moyennement alopéciant (pertes de cheveux en plaques) Cytarabine, irinotécan, alcaloïdes
Grade 2-3 : moyennement à très alopéciant (perte de cheveux en plaques, voire Phosphamides, topotécan
alopécie complète)
Grade 3 : très alopéciant (alopécie complète) Anthracyclines, taxanes
Des mesures simples permettent d'en limiter l'importance : couper les cheveux court avant la chimiothérapie, éviter tout traitement agressif
pendant le traitement (brushing, teinture, décoloration, etc.), ne pas se laver trop souvent les cheveux, les rincer à l'eau froide, les brosser
doucement.
2 Casque réfrigérant
Selon le type de cancer, le protocole de traitement et les habitudes de l'équipe soignante, le port d'un casque réfrigérant peut être proposé.
Le casque (un gel glycériné contenu dans une poche placée au congélateur avant sa pose) exerce un effet vasoconstricteur sur le cuir chevelu,
diminuant la quantité de produit toxique entrant en contact avec les follicules pileux. Il doit être posé 10 minutes avant la perfusion sur des cheveux
mouillés, changé régulièrement (toutes les 15 minutes environ) et retiré 30 minutes après la perfusion.
Certains malades le supportent mal (céphalées). Il est peu efficace pour de fortes doses d'antimitotiques (> 100 mg/m2 d'épirubicine, de paclitaxel
ou de docétaxel). Il est contre-indiqué en cas de métastases osseuses crâniennes ou de localisations crâniennes d'un mélanome.
3 Chute des cheveux

Elle commence généralement 2 à 3 semaines après le début de la chimiothérapie, mais peut parfois s'observer dès la 1re séance. Cils et sourcils
peuvent être atteints.
Les conséquences psychologiques de l'alopécie peuvent être très importantes (dépression notamment).
4 Foulards et perruques
Des foulards déjà noués sont proposés par des magasins spécialisés.
Les perruques font l'objet de prescriptions médicales prises en charge à hauteur de 125 euros par l'assurance maladie (après entente préalable).
5 Repousse des cheveux

Ils peuvent mettre plusieurs semaines, plus rarement plusieurs mois à repousser à l'arrêt du traitement. La repousse peut entraîner des
démangeaisons. Leur texture et leur couleur peuvent être modifiées.

Cytotoxiques et risque émétisant (selon Hesketh)
Niveau de
Incidence des
risque Cytotoxiques incriminés
vomissements
émétisant
Risque Bléomycine, busulfan, fludarabine, hydroxyurée, méthotrexate (< 50 mg/m2), vinblastine, vincristine, vinorelbine,
< 10 % des
faible melphalan (oral), chlorambucil, cladribine, interféron
cures
(niveau I)
Risque Asparginase, océtaxel, étoposide, gemcitabine, cytarabine (< 1 g/m2), thiotépa, topotécan, mitomycine,
moyen 10 à 30 % méthotrexate (50-250 mg/m2), doxorubicine (< 20 mg/m2), fluoro-uracile (< 1 000 mg/m2), paclitaxel
(niveau II)
Risque fort Cyclophosphamide (< 750 mg/m2), actinomycine D (< 1,5 mg/m2), doxorubicine (< 60 mg/m2), épirubicine
30 à 60 %
(niveau III) (> 90 mg/m2), hycamtin, mitoxantrone (15 mg/m2), méthotrexate (250-1 000 mg/m2), ifosfamide
Carboplatine, cisplatine (< 50 mg/m2), cytarabine (> 1 g/m2), irinotecan, carmustine (< 250 mg/m2),
Risque fort
60 à 90 % dactinomycine D (> 1,5 mg/m2), procarbazine, cyclophosphamide (750-1 500 mg/m2), doxorubicine
(niveau IV)
(> 60 mg/m2), melphalan (IV), méthotrexate (> 1 000 mg/m2), mitoxantrone (15 mg/m2)
Risque fort Cisplatine (> 50 mg/m2) + carmustine (> 250 mg/m2) + méchloréthamine, streptozotocine, lomustine,
> 90 %
(niveau V) dacarbazine, cyclophosphamide (> 1 500 mg/m2)
Cytotoxiques et risque alopéciant

Grade reflétant l'alopécie Cytotoxiques incriminés
Grade 0 : non alopéciant Bortézomib
Grade 1 : peu alopéciant Sels de platine, 5 FU, carmustine, gemcitabine,
pémétrexed, vinorelbine
Grade 1-2 : peu à moyennement alopéciant (perte de cheveux diffuse) Bléomycine, mitoxantrone, méthotrexate
Grade 2 : moyennement alopéciant (pertes de cheveux en plaques) Cytarabine, irinotécan, alcaloïdes
Grade 2-3 : moyennement à très alopéciant (perte de cheveux en plaques, voire Phosphamides, topotécan
alopécie complète)
Grade 3 : très alopéciant (alopécie complète) Anthracyclines, taxanes

Le patient et ses proches doivent bénéficier d'informations précises sur la nature du traitement à venir et sur les moyens préventifs à mettre en
œuvre pour en limiter les effets indésirables.
Pour pouvoir jouer pleinement son rôle après le retour à domicile, le médecin traitant doit lui aussi avoir un accès direct à ces informations. En
l'absence d'un réseau de cancérologie favorisant les échanges entre l'hôpital et la ville, le patient et ses proches peuvent faciliter la circulation des
informations en demandant systématiquement, après chaque consultation ou hospitalisation, un courrier ou un compte-rendu à l'intention du médecin
traitant.
La survenue d'une complication (vomissements, diarrhée, fièvre, mucite) au décours d'un traitement cytotoxique n'est pas nécessairement
prédictive d'une réapparition de celle-ci après la prochaine cure.
Lorsque le traitement est constitué de nombreuses cures, les patients apprennent à connaître les jours de malaise et les jours « normaux ». Il peut
être utile de les aider à organiser leur calendrier des activités sociales : activités professionnelles, rencontres avec amis, voyages, en fonction des
jours de cure.
Deux guides patients sont publiés par l'INCa : « Comprendre la chimiothérapie » et « Traitements du cancer et chute des cheveux ».
Traitements
Antagonistes dopaminergiques
Les antagonistes dopaminergiques sont des antiémétiques dont l'action est liée au blocage des sites dopaminergiques. Leurs possibles effets
indésirables sont ceux des neuroleptiques : syndromes extrapyramidaux et dyskinésies tardives, notamment en cas de surdosage ou d'utilisation
prolongée, somnolence, vertiges, plus rarement céphalées et insomnies, exceptionnellement syndrome malin des neuroleptiques. En pratique,
leur utilisation est limitée à la prévention des vomissements chez les patients à risque recevant une chimiothérapie faiblement émétisante. Ils sont
moins utilisés dans les autres situations du fait de leurs complications neurologiques. Les AMM des médicaments à base de métoclopramide ont
été révisées en février 2014, en vue de limiter le risque d'effets indésirables neurologiques et cardiovasculaires observés (limitation de la dose
journalière et de la durée maximale de traitement). Les présentations les plus fortement dosées en métoclopramide ont été retirées du marché
(point d'information, ANSM, février 2014).
alizapride
PLITICAN sol inj
halopéridol
HALDOL 2 mg/ml sol buv
HALDOL 5 mg/ml sol inj
métoclopramide
ANAUSIN METOCLOPRAMIDE 15 mg cp LP
METOCLOPRAMIDE 0,1 % sol buv sans sucre
METOCLOPRAMIDE 10 mg cp séc
METOCLOPRAMIDE 10 mg/2 ml sol inj amp
PRIMPERAN 0,1 % sol buv édulcorée au cyclamate sod et saccharine sod
PRIMPERAN 10 mg cp séc
PRIMPERAN 10 mg suppos séc
PRIMPERAN 10 mg/2 ml sol inj en ampoule
PROKINYL LP 15 mg gél LP
métopimazine
VOGALENE 10 mg/1 ml sol inj en ampoule
Sétrons
Les sétrons sont des antagonistes des récepteurs 5-HT3 à la sérotonine, impliqués dans les phénomènes de réflexe émétique consécutifs aux
traitements cytotoxiques. Ils sont indiqués, selon le sétron, dans la prévention et/ou le traitement des nausées et des vomissements aigus et/ou
retardés induits par la chimiothérapie cytotoxique moyennement à hautement émétisante. Ils sont administrés 60 à 90 minutes avant la
chimiothérapie. Ils sont globalement bien tolérés, les effets indésirables reportés étant des céphalées (10 % des patients) et une constipation.
L'ondansétron provoque un allongement dose-dépendant de l'espace QT. Des recommandations d'utilisation ont été publiées stipulant que, par
voie intraveineuse, une dose unique supérieure à 16 mg pour les adultes, supérieure à 8 mg pour les personnes âgées de 75 ans et plus, ne doit
pas être administrée. L'ondansétron doit être administré en perfusion d'au moins 15 minutes, avec un intervalle d'au moins 4 heures entre les
doses (ANSM, août 2012 ; informations sécurité patients, ANSM, septembre 2013). Les antagonistes des récepteurs 5-HT3 à la sérotonine sont
des médicaments d'exception.
granisétron
GRANISETRON 3 mg/3 ml sol inj IV
KYTRIL 1 mg cp pellic
KYTRIL 2 mg cp pellic
KYTRIL 3 mg/3 ml sol inj
ondansétron
ONDANSETRON 2 mg/ml sol inj
ONDANSETRON 4 mg lyoph oral
ONDANSETRON 8 mg cp
ONDANSETRON 8 mg lyoph oral
ZOPHREN 16 mg suppos
ZOPHREN 2 mg/ml sol inj IV
ZOPHREN 4 mg lyoph oral
ZOPHREN 4 mg/5 ml sirop
ZOPHREN 8 mg cp pellic
ZOPHREN 8 mg lyoph oral
palonosétron
ALOXI 250 µg sol inj
Aprépitant
L'aprépitant est un antiémétique indiqué dans la prévention des nausées et vomissements associés à une chimiothérapie moyennement
émétisante chez l'adulte, ainsi que dans la prévention des nausées et vomissements aigus et retardés associés à une chimiothérapie
anticancéreuse hautement émétisante comprenant du cisplatine. Antagoniste sélectif des récepteurs de la substance P neurokinine 1 (NK1), il est
administré en association avec un corticostéroïde et un antagoniste 5-HT3 (sétron) dans le cadre d'un protocole thérapeutique de 3 ou 4 jours.
poso La dose recommandée d'aprépitant est de 125 mg par voie orale à J1, suivie de 80 mg à J2 et J3.
L'aprépitant est réservé à l'adulte de plus de 18 ans et contre-indiqué en cas de grossesse. Ses principaux effets indésirables sont : céphalées,
étourdissements, anorexie, hoquet, constipation, diarrhée, dyspepsie, éructation. Il s'agit d'un médicament d'exception.
aprépitant
EMEND 125 mg gél
EMEND 125 mg/80 mg gél
EMEND 80 mg gél
Certains glucocorticoïdes
Certains glucocorticoïdes sont utilisés, seuls ou en association, comme traitements antiémétiques au cours des chimiothérapies
antinéoplasiques. Ils sont administrés 30 minutes avant une chimiothérapie faiblement émétisante ou en relais par voie orale après une
chimiothérapie moyennement émétisante. Rétention hydrosodée, hypokaliémie, ulcères gastroduodénaux, euphorie, excitation et insomnie sont
les effets indésirables les plus fréquents des glucocorticoïdes.
bétaméthasone
BETAMETHASONE 0,05 % sol buv
BETAMETHASONE 2 mg cp dispers séc
BETNESOL 0,50 mg cp efferv
CELESTENE 0,05 % sol buv en gte
CELESTENE 2 mg cp dispers séc
dexaméthasone
DECTANCYL 0,5 mg cp
méthylprednisolone
MEDROL 16 mg cp séc
MEDROL 4 mg cp séc
prednisolone
PREDNISOLONE 20 mg cp efferv
PREDNISOLONE 20 mg cp orodisp
SOLUPRED 1 mg/ml sol buv
SOLUPRED 20 mg cp efferv
SOLUPRED 20 mg cp orodispers
prednisone
CORTANCYL 1 mg cp
CORTANCYL 20 mg cp séc
CORTANCYL 5 mg cp
PREDNISONE 1 mg cp
PREDNISONE 20 mg cp séc
PREDNISONE 5 mg cp
Lopéramide
Le lopéramide est un antidiarrhéique qui diminue la sécrétion hydroélectrolytique tout en ralentissant le transit intestinal. Cet analogue structurel
des opiacés est indiqué dans le traitement symptomatique des diarrhées aiguës et chroniques, y compris lorsqu'elles sont provoquées par des
traitements cytotoxiques, en complément du régime antidiarrhéique et de la réhydratation.
lopéramide
ARESTAL 1 mg cp
DIARETYL 2 mg gél
DIASTROLIB 2 mg lyoph oral
DYSPAGON 2 mg gél
ERCESTOP 2 mg gél
GASTROWELL LOPERAMIDE 2 mg gél
IMODIUM 0,2 mg/ml sol buv enfant
IMODIUM 2 mg gél
IMODIUMCAPS 2 mg gél
IMODIUMLINGUAL 2 mg lyoph oral
IMODIUMLIQUICAPS 2 mg caps molle
INDIARAL 2 mg gél
LOPERAMIDE 2 mg gél
LOPERAMIDE ARROW CONSEIL 2 mg gél
LOPERAMIDE LYOC 2 mg lyoph oral
LOPERAMIDE SANDOZ CONSEIL 2 mg gél
LOPERAMIDE ZYDUS FRANCE 2 mg gél
PERACEL 2 mg gél
lopéramide + siméticone
IMODIUMDUO cp
Racécadotril
Le racécadotril (ou acétorphan) est un antisécrétoire intestinal qui diminue l'hypersécrétion intestinale d'eau et d'électrolytes. Il n'entraîne ni
constipation secondaire, ni ballonnement.
racécadotril
DIARFIX 100 mg gél
RACECADOTRIL 100 mg gél
TIORFAN 10 mg pdre oral en sachet-dose nourrisson
TIORFAN 100 mg gél
TIORFAN 30 mg pdre oral en sachet-dose enfant
TIORFANOR 175 mg cp pellic
TIORFAST 100 mg gél
Octréotide
L'octréotide, indiqué dans le traitement des diarrhées sécrétoires associées aux tumeurs neuroendocrines, serait également efficace dans le
traitement hospitalier des diarrhées secondaires au 5FU par voie sous-cutanée (hors AMM). Cette efficacité serait supérieure à celle du
lopéramide oral. L'utilisation de l'octréotide dans ce contexte ne fait toutefois pas l'objet d'un consensus. Pour certains, son administration doit être
réservée aux échecs des traitements classiques. Pour d'autres, son utilisation plus large permettrait d'éviter dans certains cas l'hospitalisation ou
d'en réduire la durée.
En l'absence d'indication d'AMM dans la pathologie concernée, les médicaments correspondants ne sont pas listés.
Budésonide oral
Le budésonide oral, glucocorticoïde indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn, est utilisé en milieu hospitalier, hors AMM, dans le
traitement des diarrhées sévères postchimiothérapie après échec du traitement par lopéramide.
Antibiotiques
Différents antibiotiques peuvent être utilisés en cas de neutropénie fébrile et/ou d'infection documentée dans les suites d'un traitement
cytotoxique.
Palifermin
Le palifermin, dérivé d'une protéine humaine ayant une action cytoprotectrice sur certaines cellules épithéliales, est indiqué dans la réduction de
l'incidence, de la durée et de la sévérité de la mucite buccale chez certains patients atteints d'hémopathies malignes et recevant une
radiochimiothérapie myéloablative associée à une incidence élevée de mucites sévères et nécessitant un support autologue par cellules souches
hématopoïétiques.
palifermin
KEPIVANCE 6,25 mg pdre p sol inj
Lidocaïne
La lidocaïne, anesthésique local indiqué pour le traitement des lésions inflammatoires de la muqueuse buccale sous forme de gel buccal, de
solution pour pulvérisation ou de pâte à sucer, est utilisée, hors AMM, dans le traitement ambulatoire des mucites de la cavité buccale
secondaires à des traitements cytotoxiques. Son efficacité n'a pas été démontrée dans cette indication.
Références
« Prise en charge des nausées et des vomissements chez les patients cancéreux », Bulletin du cancer, mai 2004, synthèse, vol. 91, n° 5, pp. 403-
408.
« Prévenir et traiter les complications digestives de la chimiothérapie anticancéreuse », Boige V., Ducreux M., Bulletin du cancer, février 2001,
synthèses, vol. 88, n° 2, pp. 163-173.
« Recommended Guidelines for the Treatment of Chemotherapy-Induced Diarrhea », Journal of Clinical Oncology, 1998, n° 16, pp. 3169-3178.
« Prise en charge d'un patient ayant une fièvre et une neutropénie », Réseau Oncora, mise à jour 2005.
« Promulgation of Guidelines for Mucositis Management : Educating Health Care Professionals and Patients », Support Care Cancer, 2006 (sous
presse).
« La chute des cheveux liée à la chimiothérapie : souffrances et mode d'adaptation », INCA, novembre 2005.
« Prevention of Chemotherapy-Induced Hair Loss by Scalp Cooling », Grevelman E.G., Breed W.P., Annals of Oncology, march 2005, vol. 16, n° 3,
p. 352.

Cancers : dépistages organisés
A savoir
Seuls les dépistages du cancer du sein (CS) et du cancer colorectal (CCR) bénéficient de campagnes organisées.
Indications
Plusieurs études ont suggéré que ces 2 dépistages pouvaient, sous réserve d'une participation suffisante, avoir un impact favorable sur la mortalité.
Leur évaluation est en cours.
Épidémiologie
Avec une incidence en progression constante (48 000 nouveaux cas en 2012 en France), le CS est le 2e cancer le plus fréquent, après le cancer de
la prostate, et le premier chez la femme. Il se situe au 1er rang des décès par cancer chez la femme, mais son taux de mortalité (11 800 décès en
2012) est en baisse depuis 2000. Le CCR est le 3e cancer le plus fréquent chez l'homme et le 2e chez la femme. Son incidence est en hausse
(42 000 nouveaux cas enregistrés en 2012) et sa mortalité reste stable (17 000 décès en 2012).
Critères d'exclusion
Une femme présentant une pathologie mammaire suspecte, déjà suivie pour un CS ou ayant des antécédents familiaux de CS, doit être exclue du
dépistage organisé et bénéficier d'une prise en charge spécifique. Pour le CCR, toute symptomatologie digestive récente, antécédent personnel de
CCR ou d'adénome colorectal ou antécédent familial de CCR chez un parent du 1er degré avant 65 ans nécessitent une exploration colique
d'emblée.
Contexte
Le dépistage permet d'identifier de manière présomptive, dans une population apparemment saine, à l'aide de tests appliqués de façon systématique
et standardisée, les sujets atteints d'une maladie au stade infraclinique.
Une information détaillée sur les objectifs, les limites et les effets indésirables du dépistage doit être délivrée.
L'OMS a défini les conditions à réunir pour qu'une action de dépistage organisé puisse être entreprise : la maladie à dépister doit être un problème
majeur de santé publique (forte prévalence, mortalité importante) ; elle doit exister à un stade latent facilement identifiable ; un traitement efficace doit
être accessible ; un test performant, peu coûteux et acceptable pour une population en bonne santé doit être disponible ; l'action de dépistage doit
avoir un rapport bénéfice/risque favorable et un coût abordable ; elle doit être systématiquement évaluée.

Une mammographie de dépistage est proposée gratuitement tous les 2 ans à toutes les femmes de 50 à 74 ans, depuis 2004, en France.
Un test immunologique de recherche d'hémoglobine humaine dans les selles, qui remplace le test HEMOCULT II utilisé entre 2009 et 2014, est
progressivement proposé depuis 2015, gratuitement, entre 50 à 74 ans en France.

Mise en évidence de lésions précancéreuses (CCR) ou cancéreuses à un stade précoce (CS et CCR), permettant un traitement plus efficace et moins
agressif.
Prise en charge
Dépistage des cancers
1 Population cible
Les hommes et femmes de 50 à 74 ans sont régulièrement sollicités grâce à des fichiers fournis par l'assurance maladie.
Le choix de la tranche d'âge retenue est fondé sur des données statistiques communes aux 2 cancers : augmentation significative de l'incidence
après 50 ans, plateau à partir de 70 ans.
2 Conditions de prise en charge de la mammographie

Toute femme dans la tranche d'âge peut bénéficier gratuitement, tous les 2 ans, d'une mammographie de dépistage.
Si des examens complémentaires sont nécessaires (échographie notamment), ils sont pris en charge par les caisses d'assurance maladie.
3 Dépistage du CCR
Le nouveau test immunologique OC SENSOR, plus simple d'utilisation (un seul prélèvement) et plus performant que l'ancien test HEMOCULT II
utilisé depuis 2009, est progressivement proposé depuis 2015 à tous les hommes et femmes de 50 à 74 ans.
4 Rôle du médecin
Essentiellement incitatif pour le dépistage du CS (il ne prescrit pas directement les mammographies, dont il est seulement informé des résultats), le
rôle du médecin généraliste est central pour le CCR : il vérifie les critères d'inclusion/exclusion, remet le test au patient et coordonne le suivi des
positifs.
5 Double lecture et classification Birad

La double lecture des mammographies est la règle. Les tests sont soumis à la classification ACR (système Birad de l'American College of
Radiology) : ACR 1 et 2 = images probablement bénignes, ACR 3 et 4 = images suspectes, ACR 5 = image évocatrice d'un cancer, ACR 0 =
images nécessitant un complément d'investigation.
6 Test immunologique OC SENSOR

Il est basé sur l'utilisation d'anticorps monoclonaux ou polyclonaux spécifiques de la partie globine de l'hémoglobine humaine. Il ne se positive donc
pas en présence d'hémoglobine animale issue de l'alimentation. Sa lecture est automatisée, ce qui en garantit la fiabilité et la reproductibilité.

Suivi épidémiologique
Chaque association départementale en charge des dépistages est responsable, conjointement avec les médecins, du suivi des patients ayant eu un
test de dépistage positif. Différents indicateurs font également l'objet d'une surveillance régulière à l'échelon départemental, régional et national : taux
de participation, taux de positifs, suivi des tests positifs, nombre et types de cancers dépistés.
La sensibilité limitée des tests (65 à 75 % pour le test immunologique selon les études, autour de 80 % pour la mammographie) et le non-respect
des critères d'exclusion peuvent être à l'origine de faux négatifs aux conséquences graves (cancers « d'intervalle »). Inversement, les faux positifs
peuvent donner lieu à des investigations (biopsie, coloscopie) et à un stress potentiellement délétères. C'est pourquoi la priorité est donnée, lors du
choix d'un test de dépistage, à sa spécificité (96 à 98 % pour le test immunologique selon les études, 94 % pour la mammographie), afin de
minimiser le nombre de faux positifs.
Résultats du dépistage du cancer du sein
Le programme national de dépistage organisé du cancer du sein a été généralisé en 2004. Il comprend un examen clinique et deux
mammographies par sein interprétées par un premier radiologue, suivis si nécessaire d'un bilan de diagnostic immédiat, ainsi qu'une seconde lecture
systématique des clichés normaux. En 2014, 2 500 000 femmes ont participé à ce dépistage, soit 52 % de la population cible des femmes de 50 à
74 ans. Après une progression de la participation observée au niveau national entre 2005 et 2008, un palier semble avoir été atteint avec un taux
moyen de participation de 52 %, qui reste largement inférieur à l'objectif européen de 70 % (seuil estimé nécessaire pour pouvoir, par une prise en
charge précoce, réduire la mortalité). La participation varie selon l'âge des femmes avec, notamment, une diminution régulière après 65 ans, alors
que l'incidence de ce cancer reste très élevée entre 65 et 74 ans.
Selon les statistiques de l'Institut de veille sanitaire (InVS) publiées en 2013 et portant sur l'année 2010, la mammographie s'est révélée anormale
pour 7,1 % des femmes dépistées, et le bilan de diagnostic immédiat a confirmé l'anomalie pour 44,8 % de ces femmes, soit 3,1 % des femmes
dépistées. Les taux de cancers détectés par le programme étaient de 6,8 ‰ en 2009 et 6,8 ‰ (données provisoires) en 2010. Parmi l'ensemble des
cancers dépistés, 6,2 % l'ont été par la seconde lecture. En 2010, 15,2 % des cancers étaient in situ. Parmi les cancers invasifs, 38,2 % avaient une
taille inférieure ou égale à 10 mm et 76,0 % de ceux dont le statut ganglionnaire était connu ne comportaient pas d'envahissement.
L'impact de la campagne de dépistage organisé sur la mortalité due au cancer du sein n'a toutefois pour l'instant pas pu être mesuré. Les
recommandations sur la poursuite du dépistage organisé ne pourront être finalisées que lorsque ses résultats sur la mortalité auront été évalués.
Résultat du dépistage du cancer colorectal
Généralisé à l'ensemble du territoire depuis 2009, le programme de dépistage organisé du cancer colorectal vise une population cible de 18 millions
d'hommes et de femmes de 50 à 74 ans, dont environ 16 millions ont été régulièrement invités par courrier à effectuer un test HEMOCCULT II chez
eux tous les deux ans. Selon les dernières statistiques de l'Institut de veille sanitaire (InVS), près de 5 millions de personnes ont réalisé un test en
2013-2014, ce qui représente un taux de participation de 29,8 %, qui reste largement inférieur à l'objectif européen de 45 % de participation.
Les résultats détaillés de l'évaluation de ce programme dans 93 départements, publiés en 2013 par l'InVS pour les années 2009-2010, ont montré,
pour une participation légèrement supérieure, un taux de tests positifs de 2,7 %, soit 3,2 % chez les hommes et 2,3 % chez les femmes. Le niveau
de réalisation de coloscopies suite à un test positif était de 87,2 %, avec une bonne qualité de ces examens puisque 93,2 % étaient complètes. Chez
les hommes, les explorations coliques réalisées suite à un test positif ont permis de diagnostiquer un adénome dans 39,3 % des cas et un cancer
dans 8,9 % des cas, alors que 35,8 % des examens étaient normaux. Chez les femmes, 25,3 % des explorations coliques ont permis de
diagnostiquer un adénome et 5,8 % un cancer. Le résultat était normal pour 53,3 % des explorations coliques. Au total, un cancer a été diagnostiqué
pour 7,4 % des personnes ayant réalisé une exploration colique suite à un test positif. Sur la période 2009-2010, le programme de dépistage
organisé a permis de détecter plus de 8 480 cas de cancers colorectaux chez des individus a priori asymptomatiques et de prendre en charge
environ 21 300 personnes ayant au moins un adénome avancé avant la transformation maligne de ces lésions.
Aucune donnée statistique n'étaient disponible en 2015 sur l'utilisation du test immunologique. L'impact du dépistage sur la mortalité due au cancer
colorectal n'a pour l'instant pas pu être mesuré. Les recommandations sur le bien-fondé du dépistage organisé ne pourront être finalisées que
lorsque ses résultats sur la mortalité auront été évalués.
Autres dépistages
Le dépistage du cancer du col de l'utérus par frottis cervico-utérin reste pour l'heure individuel, à l'exception d'expérimentations menées dans
quelques départements pilotes. La HAS préconise toutefois, dans un document publié en 2010 (« Recommandations pour le dépistage du col de
l'utérus en France », HAS, juillet 2010), que ce dépistage fasse l'objet dès que possible d'une organisation nationale, au même titre que les
dépistages du cancer du sein et du cancer colorectal.
Le dépistage du cancer de la prostate par dosage de l'antigène spécifique prostatique (PSA), lui aussi individuel, ne fait pas l'objet d'un consensus.
Lire Cancer de la prostate.
Les dépistages des cancers de la peau et de la cavité buccale ont enfin donné lieu à diverses recommandations, mais restent individuels.

Le CS et le CCR sont des maladies graves, mais dont le pronostic est directement lié au stade auquel la maladie a été diagnostiquée. Le dépistage
précoce améliore par conséquent significativement les chances de guérison et limite le risque de devoir recourir à des traitements lourds et/ou
mutilants.
Le dépistage organisé, régulièrement évalué, permet de bénéficier de procédures validées, mises en œuvre par des professionnels spécialement
formés : double lecture pour la mammographie, lecture automatisée pour le test immunologique.
Le fait qu'un test soit positif ne signifie pas nécessairement la présence d'un cancer. L'HEMOCCULT II, utilisé entre 2009 et 2014, n'a permis de
mettre en évidence, sur 10 test positifs, qu'un seul cancer, les 9 autres correspondant à diverses causes de saignements, au premier rang desquels
les polypes. Inversement, un test négatif ne permet pas d'éliminer avec certitude la présence d'un cancer. La survenue de tout signe inhabituel entre
2 tests (modifications d'un mamelon, douleur ou palpation d'une boule sur un sein, modifications durables du transit ou présence de sang dans les
selles, etc.) doit conduire à consulter rapidement un médecin.
Dans tous les cas, la réalisation d'un test de dépistage implique nécessairement, en cas de résultat positif, la réalisation d'examens
complémentaires permettant de confirmer ou d'infirmer ce résultat.
Traitements
Tests de dépistage
Mammographie de dépistage
La mammographie de dépistage est un examen radiologique dont le déroulement est défini par un cahier des charges national auquel sont
soumis tous les cabinets de radiologie participant à la campagne de dépistage. Le radiologue doit être présent sur le site au moment de l'examen.
La femme est accueillie et informée des modalités et des conséquences possibles du dépistage. Elle est prévenue de la nécessité de faire une
deuxième lecture des clichés jugés négatifs. Le radiologue recueille les coordonnées du médecin (généraliste ou spécialiste) que la femme a
désigné pour assurer le suivi du dépistage. Une document attestant que l'acte de mammographie s'intègre dans le programme de dépistage
organisé lui permet d'être dispensée de toute avance de frais.
L'examen doit comporter au minimum 2 incidences par sein, face et oblique externe. La découverte d'une anomalie ou de difficultés
d'interprétation peut conduire à réaliser des incidences complémentaires (profil externe ou interne, obliques, incidences localisées comprimées).
Leur réalisation immédiate permet d'éviter des reconvocations inutiles. À la fin de l'examen, le radiologue pratique un examen clinique pour
confirmer l'absence de symptôme. Si un symptôme est découvert lors de l'examen de dépistage, la femme est prise en charge selon les
recommandations habituelles du diagnostic. Si des examens complémentaires sont nécessaires (échographie notamment), ils sont pris en charge
selon les modalités habituelles par l'assurance maladie (avance de frais et remboursement à 70 %). Les clichés jugés normaux ou bénins par le
radiologue premier lecteur sont adressés pour une seconde lecture à la structure de gestion en charge de la mise en œuvre du dépistage au
niveau départemental. Ce n'est qu'à l'issue de cette seconde lecture, réalisée par des radiologues spécialement formés, que les résultats sont
communiqués à la femme et au médecin qu'elle a désigné pour assurer le suivi du dépistage.
Test immunologique de recherche d'hémoglogine humaine dans les selles

Progressivement mis à la disposition des médecins généralistes depuis mai 2015, le test OC SENSOR repose sur la détection d'hémoglobine
humaine dans les selles grâce à l'utilisation d'anticorps monoclonaux ou polyclonaux, spécifiques de la partie globine de l'hémoglobine humaine. Il
ne se positive donc pas en présence d'hémoglobine animale issue de l'alimentation. Son seuil de positivité, actuellement fixé à 150 ng Hb/ml, est
susceptible d'être ajusté. Sa spécificité est de 96 à 98 %, avec une valeur prédictive positive de 7 à 8 % pour la détection d'un cancer et de 33 à
48 % selon les études pour celle des polypes adénomateux et des cancers réunis. Sa simplicité d'utilisation laisse espérer une augmentation du
taux de participation de la population (objectif de 45 %, versus 29 % en 2013-2014 avec l'HEMOCCULT II).
Les commandes de kits de dépistage doivent être passées en ligne par les médecins généralistes sur leur « Espace Pro », auquel ils peuvent
accéder via le portail de l'assurance maladie (www.ameli.fr), ou par l'intermédiaire de certains logiciels de télétransmission. La commande et la
livraison des tests sont gratuites. Parallèlement, les patients sont régulièrement invités par courrier à se rendre chez leur médecin traitant pour qu'il
leur remette un test.
Comme c'était le cas avec l'HEMOCCULT II, le médecin doit vérifier, avant la remise du test, le respect des critères d'inclusion/exclusion de son
patient dans le dépistage organisé. Seuls les patients dits à « risque moyen » de CCR (hommes et femmes de 50 à 74 ans sans antécédents si
signes cliniques digestifs particuliers) sont éligibles au dépistage. Les sujets à risque élevé (antécédent personnel ou familial de polypes ou de
cancer avant 65 ans, maladie inflammatoire chronique de l'intestin) ou à risque très élevé (formes familiales de CCR, telles que syndrome de
cancer colorectal héréditaire sans polypose HNPCC ou polypose adénomateuse familiale PAF) en sont exclus et doivent bénéficier d'une
surveillance endoscopique rapprochée par un gastro-entérologue.
Le kit se compose d'un dispositif jetable de recueil des selles, d'un tube en plastique équipé d'un bouchon-brossette et son sachet de protection,
d'une fiche d'identification et d'une enveloppe grand format pré-affranchie. Le test doit être réalisé à domicile et ne nécessite qu'un seul
prélèvement. Le site de l'Institut national du cancer (INCa) (www.e-cancer.fr) propose une vidéo de démonstration du test et un mode d'emploi
téléchargeable.
Tout test positif nécessite la réalisation d'une coloscopie permettant d'identifier l'origine de l'éventuel saignement.
Références
« Le dépistage du cancer du sein par mammographie dans la population générale », HAS, mars 1999.
« Dépistage du cancer du sein par mammographie : évaluation de la méta-analyse de Gotzsche et Olsen », HAS, janvier 2002.
http://www.has-sante.fr/portail/display.jsp?id=c_267078
« Programme de dépistage du cancer du sein en France ; résultats 2010, évolution depuis 2006 », Lastier D., Salines E., Rogel A., Saint-Maurice :
Institut de veille sanitaire, 2013.
http://www.invs.sante.fr/content/download/65471/255026/version/12/file/rapport_p...
« Prévention, dépistage et prise en charge des cancers du colon », Conférence de consensus, HAS, janvier 1998.
« Place des tests immunologiques de recherche de sang occulte dans les selles (iFOBT) dans le programme de dépistage du cancer colorectal en
France », HAS, décembre 2008.
http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2008-12/synthese_-_p...
« Évaluation économique du programme de dépistage organisé du cancer colorectal en France – Résultats 2009-2010 », InVS, juillet 2013.
http://opac.invs.sante.fr/doc_num.php?explnum_id=9036

Leucémie myéloïde chronique
La maladie
La leucémie myéloïde chronique (LMC) appartient au groupe des syndromes myéloprolifératifs. Première maladie identifiée par une anomalie génétique
acquise, la LMC bénéficie du développement d'une thérapie « ciblée » (inhibiteurs de tyrosine kinase ou ITK) qui en a transformé le pronostic.
Physiopathologie
Le chromosome Philadelphie Ph+ (chromosome 22 raccourci) est la conséquence d'une translocation entre les chromosomes 9 et 22 [t(9;22)].
Détectée dans 95 % des cas de LMC, cette translocation induit la formation d'un gène de fusion BCR-ABL1 codant pour une protéine cytoplasmique
BCR-ABL1, oncogène par son activité tyrosine kinase, transformant les cellules souches hématopoïétiques en cellules souches leucémiques. Du fait
de leur instabilité génétique, ces cellules leucémiques peuvent secondairement subir d'autres modifications de leur génome pouvant induire la
transformation de la LMC vers une forme accélérée, puis acutisée.
Epidémiologie
La LMC est rare : environ 600 nouveaux cas diagnostiqués par an en France. Très rare chez l'enfant, son incidence augmente avec l'âge, la médiane
étant proche de 50 ans. Il existe une prédominance masculine : 1,3 homme pour 1 femme. La prévalence augmente rapidement en raison des
survies prolongées depuis l'utilisation des ITK.
Complications
Liée à l'hyperleucocytose : thromboses diverses, baisse brutale de l'acuité visuelle, complications liées à l'hyperuricémie (crises de goutte, coliques
néphrétiques), rarement révélatrices. Liées au traitement : effets indésirables. Plus rarement : résistance au traitement avec évolution vers une
phase accélérée, puis blastique.
Diagnostic
La leucémie myéloïde chronique (LMC), longtemps asymptomatique, est le plus souvent diagnostiquée à l'occasion d'un hémogramme, devant une
hyperleucocytose avec polynucléose neutrophile confirmée > 7 000 /µl sur 2 examens en l'absence d'autre étiologie évidente : infection, tabagisme,
etc. La formule leucocytaire est caractéristique, montrant une myélémie (présence dans le sang de cellules médullaires granuleuses immatures) et,
souvent, un excès de polynucléaires basophiles, ainsi qu'une thrombocytose. Les symptômes cliniques, altération de l'état général, splénomégalie, ne
sont observés que chez les patients vus tardivement et présentant une importante hyperleucocytose.
Le diagnostic de LMC repose sur 2 examens :
la RT PCR (Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction) sur les cellules obtenues par prélèvement sanguin montre la présence du transcrit
BCR-ABL1 (l'oncogène résultant de la fusion du gène BCR du chromosome 22 avec le gène ABL du chromosome 9) ;
le caryotype, réalisé sur les précurseurs de la lignée granuleuse, nécessite un prélèvement médullaire. Il met en évidence le chromosome
Philadelphie (Ph+), conséquence de la translocation t(9;22) et permet le myélogramme indispensable pour préciser le stade évolutif.
Dans l'immense majorité des cas (> de 90 %) il s'agit d'une phase chronique, avec un taux de blastes inférieur à 15 % ; très rarement d'une phase
accélérée (taux de blastes entre 15 et 30 %) ou d'une phase acutisée (taux de blastes > 30 %).

Tout patient porteur d'une LMC doit être pris en charge le plus tôt possible en hématologie.

Mise en rémission prolongée : plus de 90 % de survie avec un recul dépassant 12 ans depuis l'utilisation des ITK.
Prise en charge
Suspicion de leucémie myéloïde chronique
1 Diagnostic
La recherche du transcrit BCR-ABL1 permet un diagnostic rapide sur le seul prélèvement sanguin. Le caryotype confirme le diagnostic, mettant en
évidence le chromosome Philadelphie Ph+, conséquence de la translocation t(9;22) et parfois des anomalies cytogénétiques associées dont
certaines peuvent modifier le pronostic. Le résultat du caryotype n'est pas indispensable pour débuter le traitement si le transcrit BCR-ABL1 a été
mis en évidence.
2 Pré-traitement
Dans des formes très hyperleucocytaires avec symptomatologie clinique, une cytoréduction peut être nécessaire avant la certitude diagnostique.
On associe alors un antinéoplasique (hydroxyurée) et un hypo-uricémiant (allopurinol).
3 Bilan des comorbidités

Ce bilan est indispensable avant d'envisager la prescription d'un inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK).
Il recherche des facteurs de risque vasculaire (dont un diabète, une hypercholestérolémie, etc.) avant d'envisager un éventuel traitement par le
nilotinib.
4 Score pronostique
Plusieurs scores pronostiques ont été décrits. Le principal est le score de Sokal qui prend en compte : l'âge du patient, le nombre de plaquettes, la
taille de la rate et le pourcentage de blastes sanguins. (Voir Évaluation). En l'absence de comorbidité, un score élevé, défavorable, peut inciter à
prescrire d'emblée le nilotinib, ITK dit de 2e génération (ITK2).
5 Traitement par inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK)

Les ITK sont classés en ITK dits de 1re, 2e et 3e générations, respectivement ITK1 : imatinib ; ITK2 : nilotinib, dasatinib, bosutinib ; ITK3 : ponatinib
(utilisé actuellement en présence d'un échec des ITK2 ou d'une mutation T315I).
6 Surveillance et évaluation du traitement

La surveillance biologique vise à dépister une cytopénie ou une cytolyse hépatique lors de la mise en route du traitement.
L'appréciation de l'efficacité du traitement repose sur le suivi moléculaire, c'est-à-dire la quantification du transcrit BCR-ABL1. Voir Suivi et
adaptation du traitement.
Un nouveau caryotype est recommandé aux 3e et 6e mois, puis répété jusqu'à une réponse cytogénétique complète. Plus tard, il est
indispensable en présence d'une perte de la réponse moléculaire. (Voir Suivi et adaptation du traitement.)
Évaluation
Score pronostique de Sokal

Ce score doit être calculé au moment du diagnostic, avant tout traitement. Il permet d'identifier 3 groupes de patients à risque faible, intermédiaire
ou élevé.
Il prend en compte l'âge du patient, la taille de la rate (taille du débord costal de la rate en centimètres), le nombre de plaquettes (x 109/l), le
pourcentage de blastes dans le sang périphérique. Deux sites donnent accès à une calculatrice pour ce score : le GÉOQ (en français) et
LeukemiaNet (en anglais).
Les catégories de risque sont : risque faible si score < 0,8, intermédiaire si score de 0,8 à 1,2 et élevé si score > 1,2.
Un score défavorable, chez un patient ne présentant pas de comorbidité, pourra conduire à envisager d'emblée un traitement par ITK dit de
2e génération.

Définitions des évolutions sous traitement
RHC = Rémission hématologique complète :
La numération est normale avec absence de splénomégalie.
RCyC = Réponse cytogénétique complète :
Le caryotype est normal.
RCyP = Réponse cytogénétique partielle :
Présence du chromosome Ph+ dans 1 à 35 % des mitoses.
RMM = Réponse moléculaire majeure :
Taux de BCR-ABL1 < 0,1 % (baisse de 3 log).
RMP = Réponse moléculaire profonde :
Taux de BCR-ABL1 < 0,01 % (baisse de 4 à 5 log).
Adaptation du traitement :
Le traitement est adapté par l'hématologiste, parfois en collaboration avec le médecin traitant qui peut l'informer sur les comorbidités et la tolérance.
L'adaptation s'appuie sur les recommandations de l'European Leukemia Net (ELN) actualisées en 2013.
Réponses au traitement de 1re ligne (selon ELN 2013)
Réponse optimale Réponse intermédiaire ou suboptimale Échec
RHC RHC
Pas de RHC
3 mois BCR-ABL1 < 10 % BCR-ABL1 > 10 %
et/ou Ph+ > 95 %
et/ou RCyP et/ou Ph+ 35 à 95 %
BCR-ABL1 < 1 % BCR-ABL1 : 1 à 10 % BCR-ABL1 > 10 %
6 mois
et/ou RCyC et/ou Ph+ 1 à 35 % et/ou Ph+ > 35 %
BCR-ABL1 > 1 %
12 mois RMM BCR-ABL1 : 0,1 à 1 %
et/ou Ph+ > 0 %
Perte de RMM,
Ensuite RMM RCyC ou
RHC
En cas de réponse optimale. L'espérance de vie est identique à celle de la population normale. Il n'y a aucune indication à modifier le traitement.
Une RMP (BCR-ABL1 < 0,01 %), stable et durable, pourra faire envisager l'inclusion dans un protocole testant la possibilité d'arrêt du traitement.
Cette tentative ne doit être réalisée que dans le cadre d'un protocole et sous surveillance moléculaire renforcée.
En cas d'échec. Le traitement doit être modifié : passage de l'imatinib à un ITK2 ou changement de l'ITK2. Le choix de l'ITK2 repose sur le profil de
tolérance de l'ITK2 et les comorbidités du patient. Dans ces situations d'échec, la recherche d'une mutation de la molécule BCR-ABL1 doit être
réalisée. Si une mutation est détectée, elle peut alors guider le choix de l'ITK2. Une mutation particulière T315I, constamment résistante à l'imatinib
et aux ITK2, nécessite le recours au ponatinib, ITK dit de 3e génération et, si possible, à l'allogreffe de cellules souches.
En cas de réponse intermédiaire (suboptimale). La surveillance doit être renforcée, la posologie de l'ITK éventuellement augmentée et le
traitement modifié si l'échec se confirme.
En cas d'évolution vers une phase acutisée, l'hospitalisation est nécessaire pour mettre en route un traitement associant polychimiothérapie et
ITK2 et, si possible, allogreffe de moelle.
Prise en charge des effets indésirables des traitements
Effets secondaires précoces :
Biologiques : ils sont dépistés le plus souvent par des examens réalisés au début du traitement : neutropénie, thrombopénie, anémie, cytolyse
hépatique. Rarement sévères, ils peuvent nécessiter une courte interruption du traitement, suivie d'une reprise, éventuellement avec réduction
de la posologie.
Cliniques : ils sont fréquents, très variés, très rarement sévères. Leur intensité diminue après quelques mois de traitement mais, au long cours,
ils affectent la qualité de vie et peuvent favoriser une diminution de l'adhésion au traitement. Tous les ITK sont concernés, avec quelques
variations dans l'intensité, conduisant parfois à modifier le choix du traitement. Il s'agit principalement de rétention hydrosodée et d'œdèmes ;
troubles gastro-intestinaux (diarrhées) particulièrement sévères avec le bosutinib ; crampes musculaires et douleurs musculosquelettiques,
rarement améliorées par la prescription de magnésium ; asthénie très fréquente (qui doit faire rechercher une anémie) ; réactions cutanées,
rarement intenses et précoces de type allergique pouvant nécessiter l'interruption temporaire du traitement, plus souvent modérées, justifiant
parfois le recours à la consultation d'un dermatologue.
Effets secondaires tardifs : ces complications ont été constatées plus récemment avec l'utilisation des ITK2 et du ponatinib (ITK3). Tardives, elles
ont été méconnues dans les études précédant la commercialisation de ces médicaments.
Le dasatinib est principalement responsable d'épanchements pleuraux, fréquents surtout chez les sujets âgés. Les épanchements nécessitent
l'arrêt du traitement, parfois des ponctions évacuatrices. Le dasatinib peut ensuite, le plus souvent, être repris à posologie réduite.
Plus rarement, des infections dues à un déficit immunitaire lié au traitement sont constatées.
Exceptionnellement, des hypertensions artérielles pulmonaires, réversibles à l'arrêt du traitement mais nécessitant l'arrêt définitif du dasatinib,
ont été observées.
Le nilotinib favorise la survenue d'accidents thrombotiques, le plus souvent chez les patients présentant des facteurs de risque vasculaire. Il
s'agit principalement de thromboses artérielles, en particulier au niveau des membres inférieurs. De plus, le nilotinib augmente fréquemment les
taux de glycémie et de cholestérol LDL. Un bilan préthérapeutique soigneux est donc indispensable avant la prescription de ce médicament,
ainsi que, si nécessaire, la prescription d'un hypoglycémiant et/ou d'une statine.
Le ponatinib, ITK3, efficace même en présence de la mutation T315I, est actuellement prescrit après échec d'un ou plusieurs ITK2 ou en
présence de la mutation T315I. Il a été responsable d'hypertension artérielle et d'accidents cardiovasculaires dont la fréquence et la sévérité ont
justifié l'arrêt d'un protocole de phase III testant son intérêt en 1re ligne.

La prise en charge d'une LMC ne nécessite une hospitalisation qu'en cas d'acutisation. Une consultation d'annonce sera l'occasion de transmettre
des informations essentielles, en particulier pour favoriser l'adhésion au traitement. Ces informations pourront être relayées par le médecin traitant.
Les raisons de l'apparition de la translocation BCR-ABL1 restent méconnues (hormis quelques rares cas de LMC post-irradiation ou intoxication par
le benzène).
L'anomalie génétique ne touche que les cellules de la lignée myéloïde. Spermatozoïdes et ovules sont indemnes. La LMC n'est ni héréditaire ni
contagieuse.
Maladie jadis très grave, la LMC est maintenant de très bon pronostic si le traitement est parfaitement suivi. L'adhésion au traitement est un élément
fondamental dans sa réussite.
Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une contraception et discuter avec l'hématologiste avant d'envisager un projet de grossesse, qui
impliquera l'arrêt de l'ITK.
Le traitement de la LMC permet le plus souvent une activité professionnelle normale.
Les effets indésirables du traitement sont très nombreux, mais le plus souvent mineurs.
De nombreux médicaments (et le pamplemousse) peuvent interagir avec les ITK. Il ne faut pas arrêter le traitement par ITK en raison de la
prescription d'un quelconque traitement additionnel court. En cas de traitement prolongé, il est indispensable de contacter avant toute décision,
l'hématologiste.
Traitements
Inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK)
Les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK), thérapies ciblées, sont dirigés contre des récepteurs, gènes ou protéines jouant un rôle dans la
cancérogenèse. Ils se fixent de manière compétitive sur les sites de liaisons de l'ATP et bloquent ainsi l'activation des sites tyrosine kinase. Pour
le traitement de la LMC, ce sont des ITK ciblant BCR-ABL1 (« Médicaments ciblant BCR-ABL : imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib »,
INCa, juin 2015).
Les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) ont rapidement fait passer la LMC d'une hémopathie sévère, mortelle en 3 à 5 ans, en une affection
chronique avec une survie normale. La quasi-totalité des patients porteurs d'une LMC sont traités par un ITK.
Plusieurs ITK sont disponibles. De façon pratique, ils se répartissent en : ITK dit de 1re génération, l'imatinib, traitement de référence de la LMC,
le plus utilisé en 2015 ; ITK dits de 2e génération, nilotinib, dasatinib et bosutinib ; ITK dit de 3e génération, ponatinib. Tous s'administrent par voie
orale. L'observance stricte du traitement (> 90 %) est un facteur essentiel du pronostic.
Les effets indésirables des ITK peuvent être précoces ou tardifs.
Les effets indésirables biologiques sont dépistés le plus souvent par des examens réalisés au début du traitement : neutropénie, thrombopénie,
anémie, cytolyse hépatique. Rarement sévères, ils peuvent nécessiter une courte interruption du traitement, suivie d'une reprise, éventuellement
avec réduction de la posologie.
Les effets indésirables cliniques sont fréquents, très variés, très rarement sévères. Leur intensité diminue après quelques mois de traitement
mais, au long cours, ils affectent la qualité de vie et peuvent favoriser une diminution de l'adhésion au traitement. Tous les ITK sont concernés,
avec quelques variations dans l'intensité, invitant parfois à modifier le choix du traitement. Il s'agit principalement de rétention hydrosodée et
d'œdèmes ; troubles gastro-intestinaux (diarrhées) particulièrement sévères avec le bosutinib ; crampes musculaires et douleurs
musculosquelettiques, rarement améliorées par la prescription de magnésium ; asthénie très fréquente (qui doit faire rechercher une anémie) ;
réactions cutanées, rarement intenses et précoces, de type allergique, pouvant nécessiter l'interruption temporaire du traitement, plus souvent
modérées, justifiant parfois le recours à la consultation d'un dermatologue.
Des effets secondaires tardifs ont été constatés plus récemment avec l'utilisation des ITK2 et du ponatinib (ITK3). Complications tardives, elles
ont été méconnues dans les études précédant la commercialisation de ces médicaments.
imatinib
L'imatinib a une AMM dans le traitement de la LMC chromosome Philadelphie positif (Ph+) nouvellement diagnostiquée. Selon la HAS,
l'imatinib est recommandé en 1re intention pour tous les patients atteints de LMC en phase chronique (avis de la commission de transparence,
HAS, 2011).
poso La posologie de l'imatinib est de 400 mg par jour (1 comprimé de 400 mg) pendant le repas. En cas de score pronostique défavorable et
de contre-indication au nilotinib, la posologie est de 600 mg par jour en 1 prise (1 comprimé de 400 mg + 2 comprimés de 100 mg).
Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés ont été des nausées modérées, vomissements, diarrhée, douleur abdominale, fatigue,
myalgies, crampes musculaires et rash. Des cas de rétention hydrique sévère (épanchement pleural, œdème pulmonaire, ascite, œdème
superficiel) ont été décrits chez environ 2,5 % des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée traités par imatinib. Des cas
d'altérations de la fonction hépatique, y compris des cas d'insuffisance hépatique et de nécrose hépatique, ont été observés avec l'imatinib.
imatinib
GLIVEC 100 mg cp pellic
nilotinib
Le nilotinib dispose d'une AMM dans le traitement de 1re ligne de la LMC chromosome Philadelphie positif (Ph+) en phase chronique,
nouvellement diagnostiquée. Selon la HAS, le nilotinib, comme l'imatinib, constitue un traitement de 1re ligne de la LMC, mais les données ne
permettent pas d'affirmer l'intérêt de sa substitution à l'imatinib (synthèse d'avis de la commission de la transparence, HAS, avril 2011).
Le nilotinib dispose également d'une AMM dans la LMC chromosome Philadelphie positif (Ph+) en phase chronique nouvellement
diagnostiquée et en phase accélérée, en cas de résistance ou d'intolérance à un traitement antérieur incluant l'imatinib. Selon la HAS, le
nilotinib, comme le dasatinib, est un traitement de 2e intention chez les patients en phase chronique ou accélérée de LMC résistantes ou
intolérantes à l'imatinib (avis de la commission de la transparence, HAS, 2008). Avant l'instauration d'un traitement par nilotinib, un bilan à la
recherche de comorbidités (en particulier vasculaires) est nécessaire.
poso La posologie du nilotinib en traitement de 1re ligne est de 600 mg par jour (2 comprimés à 150 mg matin et soir, à 12 heures d'intervalles
et à distance des repas).
La réponse moléculaire est plus rapide et plus profonde qu'avec l'imatinib, mais il existe un risque vasculaire (accidents thrombotiques).
poso La posologie du nilotinib en traitement de 2e ligne est :
en cas d'échec de l'imatinib : 800 mg par jour (2 comprimés à 200 mg matin et soir),
en cas d'intolérance à l'imatinib : 600 mg par jour (2 comprimés à 150 mg matin et soir).
Les surveillances nécessaires sont : glycémie, cholestérol, lipase, ALAT.
Les principaux effets indésirables sont : thrombocytopénie, éruption cutanée, prurit, nausées, fatigue, céphalées, neutropénie, diarrhée,
augmentation de la lipase sérique, de la bilirubine, de la glycémie et du cholestérol. Un bilan pré-thérapeutique soigneux est donc indispensable
avant la prescription de ce médicament, ainsi que, si nécessaire, la prescription d'un hypoglycémiant et/ou d'une statine. Il existe un risque
d'allongement de l'intervalle QT. Le nilotinib favorise la survenue d'accidents vasculaires artériels (en particulier artériopathie oblitérante des
membres inférieurs), principalement chez les patients à risque vasculaire.
nilotinib
TASIGNA 150 mg gél
TASIGNA 200 mg gél
dasatinib
Le dasatinib a l'AMM dans la LMC chromosome Philadelphie positif (Ph+) en phase chronique, accélérée ou blastique, en cas de résistance
ou d'intolérance à un traitement antérieur incluant l'imatinib. Du fait d'un risque d'hypertension artérielle pulmonaire et de l'existence
d'alternatives thérapeutiques, il n'est pas remboursé en traitement de 1re ligne.
Selon la HAS, le dasatinib représente une alternative en cas de résistance ou d'intolérance à l'imatinib (traitement de 2e ligne), aux différents
stades de la maladie : phase chronique ou accélérée ou blastique (avis de la commission de la transparence, HAS, 2007).
poso La posologie initiale recommandée de dasatinib pour la phase chronique est de 100 mg par jour (1 comprimé à 100 mg). Elle peut être
adaptée en fonction :
des résultats de la surveillance moléculaire ;
des effets secondaires (comprimés à 70 mg, 50 mg, 20 mg).
En cas de résistance au traitement, une posologie de 140 mg (1 comprimé à 140 mg par jour) peut être prescrite. Les principaux effets
indésirables rapportés ont été la survenue d'épanchements pleuraux, principalement chez les sujets âgés, la rétention hydrique et les troubles
digestifs (diarrhée, nausées et vomissements). Les épanchements nécessitent l'arrêt du traitement, parfois des ponctions évacuatrices. Le
dasatinib peut ensuite, le plus souvent, être repris à posologie réduite. Des cas d'hypertension artérielle et d'allongement de l'intervalle QT ont
aussi été décrits, ainsi que des cas d'hypertension artérielle pulmonaire et des accidents hémorragiques (l'association dasatinib et antiagrégants
plaquettaires est à éviter). Plus rarement, des infections dues à un déficit immunitaire lié au traitement sont constatées.
dasatinib
SPRYCEL 100 mg cp pellic
bosutinib
Le bosutinib dispose d'une AMM dans la LMC à chromosome Philadelphie positif (Ph+) en phase chronique, en phase accélérée et en crise
blastique chez les patients précédemment traités par un ou plusieurs inhibiteurs de la tyrosine kinase et pour lesquels l'imatinib, le nilotinib et le
dasatinib ne sont pas appropriés. Selon la HAS, il s'agit d'un traitement de recours, lorsque l'imatinib, le nilotinib et le dasatinib ne sont pas
considérés comme des traitements appropriés (avis de la commission de la transparence, HAS, février 2014).
poso La posologie du bosutinib est de 500 mg par jour (1 comprimé à 500 mg). Il est prudent de débuter le traitement à posologie réduite, 200
ou 300 mg par jour (comprimés à 100 mg), et d'associer un traitement préventif pour la diarrhée, qui est la complication principale.
Les principaux événements indésirables sont hématologiques (thrombopénie et neutropénie) et digestifs (vomissements, diarrhées). Des
élévations de transaminases (ALAT, ASAT) ont été observées en début de traitement, ainsi qu'une élévation de la lipase sérique. Des cas de
rétention liquidienne (épanchement péricardique, pleural, œdème pulmonaire) ont été rapportés. Il existe un risque d'allongement de l'intervalle
QT.
bosutinib
BOSULIF 100 mg cp pellic
BOSULIF 500 mg cp pellic
ponatinib
Le ponatinib dispose d'une AMM chez les patients adultes atteints de LMC en phase chronique, en phase accélérée ou en phase blastique qui
présentent une résistance ou une intolérance au dasatinib ou au nilotinib et pour qui un traitement ultérieur par imatinib n'est pas cliniquement
approprié, ou qui expriment la mutation T315I. Selon la HAS, il s'agit d'un traitement de 1re intention pour la LMC Ph+ avec mutation T315I et un
traitement de recours pour les patients LMC Ph+ non mutés T315I (avis de la commission de la transparence, HAS, janvier 2015).
poso La posologie est de 45 mg par jour (1 comprimé à 45 mg), réduite, si nécessaire, à 30 mg par jour ou 15 mg par jour (comprimé à 15 mg).
Les principaux effets indésirables sont hématologiques (thrombopénie, neutropénie et anémie), digestifs (pancréatites 5 %) et vasculaires. Les
atteintes artérielles occlusives sont particulièrement préoccupantes par leur gravité (infarctus du myocarde, insuffisance coronaire, AVC,
rétrécissement des grandes artères cérébrales, ischémie des extrémités) et leur fréquence (14 % des patients). L'hypertension pouvant
favoriser ce risque thrombotique artériel, une surveillance cardiovasculaire (tension artérielle) est nécessaire.
ponatinib
ICLUSIG 15 mg cp pellic
Autres thérapeutiques
Le recours aux thérapeutiques autres que les ITK concerne très peu de patients : ceux intolérants à tous les ITK et les femmes enceintes chez qui
les ITK sont contre-indiqués.
Hydroxyurée
L'hydroxyurée, ou hydroxycarbamide, réduit l'hyperleucocytose rapidement et permet d'obtenir des réponses hématologiques complètes,
mais ni réponse cytogénétique, ni réponse moléculaire.
Il est préconisé dans :
le prétraitement, pendant quelques jours, de patients présentant au diagnostic une forte hyperleucocytose ± signes cliniques, en attendant
la confirmation du diagnostic ;
le traitement au long cours de rares patients (souvent âgés), intolérants à tous les ITK.
hydroxycarbamide
HYDREA 500 mg gél
Interféron
L'interféron, traitement de la LMC à la fin du XXe siècle, n'était efficace que chez une minorité de patients. Une large étude randomisée du
groupe français FILMC (France intergroupe de la leucémie myéloïde chronique) a montré l'intérêt de l'association imatinib 400 mg + interféron
pégylé (essai SPIRIT). Des essais sont en cours pour tester l'efficacité et la tolérance des associations nilotinib + interféron pégylé et dasatinib
+ interféron pégylé. Actuellement, en pratique, dans le traitement de la LMC, l'interféron concerne essentiellement les femmes enceintes. Au
cours de la grossesse, les ITK sont contre-indiqués ; le recours à l'interféron est possible si la surveillance moléculaire met en évidence une
remontée importante du taux du transcrit BCR-ABL1.
interféron alfa-2a
ROFERON-A 3 MUI sol inj en seringue préremplie
ROFERON-A 4,5 MUI sol inj en seringue préremplie
interféron alfa-2b
INTRONA 10 MUI/ml solution inj ou per
INTRONA 18 MUI sol inj en stylo multidose
INTRONA 18 MUI/3 ml solution inj ou per

Autres traitements
Parmi les autres traitements, mercaptopurine et busulfan ne sont plus utilisés dans la LMC. Cytarabine et doxorubicine ne sont pas utilisées dans
les LMC en phase chronique, mais constituent l'essentiel des protocoles de chimiothérapies des LMC en phase acutisée.
busulfan
MYLERAN 2 mg cp pellic
cytarabine
ARACYTINE 100 mg pdre/solv p sol inj
doxorubicine
mercaptopurine
PURINETHOL 50 mg cp séc
Références
« European LeukemiaNet Recommendations for the Management of Chronic Myeloid Leukemia 2013 », Baccarani M. et al., Blood, 2013, n° 122,
vol. 6.
http://www.bloodjournal.org/content/122/6/872.full-text.pdf+html
« Chronic Myeloid Leukemia : 2014 Update on Diagnosis Monitoring and Management », Jabbour E. et al., American Journal of Hematology, 2014,
vol. 89, n° 5.
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajh.23691/pdf
« Chronic Myeloid Leukemia », Apperley J. F., Lancet, 2015, vol. 385, n° 9976, pp. 1447–1459.

Leucémies aiguës de l'adulte
La maladie
Les leucémies aiguës (LA) sont un groupe hétérogène d'hémopathies caractérisé par une prolifération clonale de précurseurs hématopoïétiques. Grâce
aux traitements actuels, le taux de guérison des LA de l'adulte est d'environ 50 %, allant de 80 % pour certaines, comme la LAM3, à moins de 20 %
pour les LA de pronostic défavorable.
Physiopathologie
Les cellules souches malignes envahissent la moelle osseuse et se multiplient avec une architecture clonale et multi-étapes associant des anomalies
de la différenciation et de la prolifération.
Epidémiologie
La leucémie aiguë reste une pathologie peu fréquente par rapport aux cancers du sein ou de la prostate. En 2011, près de 3 800 cas incidents de LA
ont été diagnostiqués, soit environ 1 % des cancers. Dans la majorité des cas, les LA n'ont pas de causes ou de facteurs déclenchants, mais certains
facteurs de risques ont été identifiés (voir Cas particuliers).
Complications
Ce sont principalement l'insuffisance médullaire responsable d'anémie, de thrombopénie, la neutropénie et les infections. Les complications liées aux
chimiothérapies sont essentiellement l'aplasie, l'alopécie, la mucite. Certaines formes de LA nécessitent une prise en charge en extrême urgence
(voir Cas particuliers).
Diagnostic
La leucémie aiguë (LA) constitue une urgence à la fois diagnostic et thérapeutique. Le type de leucémie doit être rapidement caractérisé pour mettre
en route le plus tôt possible un traitement adapté, ainsi que dépister et prendre en charge des complications. Certaines formes de leucémies peuvent
engager rapidement le pronostic vital si elles ne sont pas traitées.
Le diagnostic de leucémie aiguë de l'adulte est évoqué devant une anomalie de la numération : anémie, thrombopénie, neutropénie, présence de
blastes circulants. Une LA doit être aussi suspectée devant des symptômes cliniques : syndrome hémorragique (hématome, ecchymose, purpura),
syndrome infectieux résistant aux antibiotiques (angine, infection dentaire traînante, pneumopathie, etc.) ou altération de l'état général.
Le diagnostic repose sur les données de l'hémogramme et du myélogramme (ponction sternale) qui confirme le diagnostic (> 20 % blastes) et permet
une étude phénotypique (expression des antigènes de surface), cytologique, cytogénétique (analyse des chromosomes des cellules tumorales), et de
biologie moléculaire (recherche de mutations, de transcrit ou de surexpression génique).
On distingue deux grands types de leucémies aiguës, et différents sous-types (voir Évaluation et options thérapeutiques) :
leucémies aiguës myéloblastiques (LAM), les plus fréquentes des LA de l'adulte (âge moyen de survenue : 65 ans) ;
leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL), dont 20 % concernent l'adulte.

Tous les patients seront traités, soit par chimiothérapie intensive, soit par un traitement adapté à leur état.

Guérison pour les patients recevant une chimiothérapie intensive.
Prolongation de la survie et préservation de la qualité de vie pour les autres patients.
Prise en charge
LAM
1 Options thérapeutiques pour les LAM
Elles sont définies en fonction du type de LAM, des facteurs pronostiques en particulier génomiques, de l'âge et de l'état général du patient.
2 Traitement des patients éligibles à une chimiothérapie intensive

La chimiothérapie intensive, à visée curative, se déroule en plusieurs phases sur une période d'environ 6 mois : induction, consolidation et
entretien.
Phase d'induction : l'objectif est l'obtention de la rémission complète, définie par moins de 5 % de blastes intramédullaires, l'absence de corps
d'auer, et la correction de la NFS. La chimiothérapie standard de référence repose sur une association anthracyclines (daunorubicine ou
idarubicine) + cytarabine, par exemple : « chimiothérapie type 3 + 7 » (voir Protocoles).
Phase de consolidation : elle consiste en 2 à 3 cycles de chimiothérapie suivis ou non d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH)
pour prévenir la rechute, en présence de facteurs cytogénétiques de mauvais pronostic (voir Évaluation et options thérapeutiques).
Phase d'entretien : réservée à certaines pathologies, les LAM 3, elle est d'une durée de 2 ans par chimiothérapie orale.
Les cures sont suivies d'une période d'aplasie prolongée de 4 à 6 semaines à l'induction, de 2 à 3 semaines en consolidation, nécessitant des
hospitalisations prolongées, un support transfusionnel et une prise en charge des complications, notamment infectieuses.
La chimiothérapie intensive permet d'obtenir 60 à 65 % de guérison pour le groupe pronostique favorable, 40 à 45 % pour le groupe intermédiaire
et 20 à 30 % pour le groupe défavorable.
3 Traitement des patients non éligibles à une chimiothérapie intensive.

Il est adapté au type de LAM et à l'état du patient.
4 Gestion des rechutes de LAM

La LAM est réfractaire si la rechute intervient à moins de 6 mois de la rémission complète. La rechute est précoce si elle intervient moins de
12 mois après la rémission complète et tardive plus de 12 mois après. Les 2 premiers types de rechutes sont associés à un mauvais pronostic.
Les rechutes tardives recevront un nouveau traitement d'induction intensif. Dans certains cas, une association chimiothérapie + anticorps
monoclonal anti-CD33 peut être proposée. Les patients n'ayant pas reçu d'allogreffe de CSH en 1re rémission complète peuvent se voir proposer
une allogreffe de CSH en 2e rémission complète si un donneur est identifié et que leur âge et état général le permet.
LAL
1 Options thérapeutiques pour les LAL

Elles sont définies en fonction du type de LAL, des facteurs pronostiques en particulier génomiques, de l'âge et de l'état général du patient.
2 Traitement des patients éligibles à une chimiothérapie intensive

La chimiothérapie intensive, à visée curative, se déroule en plusieurs phases sur une période d'environ 30 mois.
Elle comporte une phase d'induction d'environ 4 semaines et des phases de consolidation sur environ 6 mois, associées à un traitement ou
prévention des atteintes neuroméningées par chimiothérapie intrathécale et irradiation de l'encéphale.
Une chimiothérapie d'entretien systématique est poursuivie en ambulatoire pendant 2 ans.
En fonction des facteurs pronostiques en particulier génomiques et du niveau de maladie résiduelle en post-induction et 1re partie de
consolidation, certains patients se verront proposer une greffe de cellules souches hématopoïétiques en 1re rémission complète (voir tableau
Résumé des facteurs pronostiques).
La chimiothérapie standard de référence repose sur l'association de cyclophosphamide, vincristine, L-asparaginase, anthracyclines
(daunorubicine ou idarubicine), méthotrexate, cytarabine, 6-mercaptopurine et corticoïdes.
La chimiothérapie intensive permet d'obtenir 90 % de rémission complète et une suivie globale à 5 ans de 70-80 % pour les faibles risque et 40 %
pour les hauts risques.
3 Traitement des patients non éligibles à une chimiothérapie intensive

Le traitement est adapté à l'âge avec des doses de chimiothérapie réduites, sur le même principe, avec différentes phases (induction, consolidation
et entretien).
4 Gestion des rechutes de LAL

La LAL est réfractaire si la rechute intervient à moins de 6 mois de la rémission complète. La rechute est précoce si elle intervient moins de
12 mois après la rémission complète et tardive plus de 12 mois après.
Il n'y a pas de traitement standardisé, celui-ci dépendant de l'âge et de la situation clinique. Pour les patients jeunes, on peut proposer un
traitement classique ou un traitement avec de la clofarabine. Les patients n'ayant pas reçu d'allogreffe de CSH en 1re rémission complète peuvent
se voir proposer une allogreffe de CSH en 2e rémission complète si un donneur est identifié et que leur âge et état général le permet.
Cas particuliers
Leucémies aiguës nécessitant une prise en charge en extrême urgence
Il s'agit des LAM hyperleucocytaires (hyperleucocytose > 50 G/L), car il existe un risque de leucostase pulmonaire et cérébrale, des LA avec
troubles de la coagulation (CIVD) qui peuvent être responsables de syndromes hémorragiques graves, des LA avec masses tumorales
médiastinales compressives qui peuvent entraîner un syndrome cave supérieur, et des LA avec atteinte du système nerveux central responsable
de troubles de la conscience ou atteinte des nerfs faciaux (paralysie faciale, paralysie oculomotrice, etc.).
LAM3
La LAM3 ou leucémie aiguë promyélocytaire est caractérisée par la présence dans les blastes de la translocation t(15;17)(q22;q12) mettant bout à
bout les gènes PML et RAR . L'adjonction de l'acide tout-trans rétinoïque (ATRA), un agent différenciant, avec la chimiothérapie a transformé le
pronostic permettant de guérir 85 % des LAM3. L'ATRA est utilisé pendant les périodes d'induction, de consolidation et en réinduction trimestrielle
en entretien. Dans les formes non hyperleucocytaires (< 10 G/L), des études ont montré qu'un traitement associant ATRA et trioxyde d'arsenic était
équivalent à un traitement classique associant chimiothérapie et ATRA. Le trioxyde d'arsenic est utilisé pour le traitement des rechutes.
LAL Ph1
La LAL PH1 positive est caractérisée par la présence dans les blastes de la translocation t(9; 22)(q34,q11.2), mettant bout à bout les gènes BCR et
ABL1. L'adjonction d'un inhibiteur de tyrosine kinase, imatinib, dasatinib ou nilotinib, à toutes les phases du traitement permet de diminuer
l'intensité de la chimiothérapie d'induction mais aussi d'améliorer le pronostic de cette LAL, permettant une survie à 5 ans de 50 %.
LAL Burkitt ou LAL3

La LAL3 est une urgence médicale. Sa prise en charge est différente des autres LAL, avec une chimiothérapie initiale progressive pour contrôler le
syndrome de lyse, puis une chimiothérapie séquentielle intensive proche de celles des lymphomes de haut grade associant une chimiothérapie
type COPADEM/CYVE et un anticorps monoclonal, anti-CD20, le rituximab.
Facteurs de risque de leucémies aiguës

Bien que dans la majorité des cas les LA n'ont pas de cause ou de facteur déclenchant, certains facteurs de risque ont été identifiés :
rayonnements ionisants ; produits chimiques (benzène, solvants ou hydrocarbures aromatiques) ; antécédent de chimiothérapie : agents alkylants
ou inhibiteurs de topo-isomérases (anthracyclines VP16), anti-métabolites (fludarabine) ; anomalie génétique constitutionnelle : trisomie 21,
neurofibromatose de type 1, maladie de Fanconi ; maladies hématologiques préexistantes : syndromes myélodysplasiques, syndromes
myéloprolifératifs.
Classifications
On distingue deux grands types de leucémies aiguës, et différents sous-types.
Leucémies aiguës myéloblastiques
Leucémies aigues lymphoblastiques (LAL)
(LAM)
La plus fréquente des LA de l'adulte La plus fréquente des LA de l'enfant
Age moyen de survenue : 65 ans
Incidence augmentant avec l'âge Age de survenue : entre 2 et 15 ans, 80 % des LAL survenant chez l'enfant et 20 % chez
l'adulte
Rare chez l'enfant
Immunophénotype
Immunophénotype
Marqueurs principaux :
Marqueurs principaux :
LAL B : peroxydase -, CD19+, CD20+, CD79a+
Peroxydase +, CD13+, CD33+
LALT : peroxydase -, CD3+, CD5+
La classification franco-américano-britannique distingue 3 sous-types de LAL (LAL 1 à 3), et 9 sous-types de LAM (LAM 0 à 9).
La classification OMS 2008 complète la classification franco-américano-britannique. Elle prend en compte les caractéristiques génomiques des
LA.
Les facteurs pronostiques reposent sur des facteurs liés au patients dont âge, comorbidités, score de performance de l'OMS, sur des facteurs liés
aux caractéristiques de la LA (dont l'analyse cytogénétique et moléculaire, l'un des éléments pronostiques principaux pour guider le choix
thérapeutique) et sur la réponse aux traitements.
Score de performance (PS, Performance Status)

Nécessité de se reposer plus de 6 heures par jour).
Résumé des facteurs pronostiques

LAM LAL
Facteurs pronostiques initiaux
Favorable Défavorable Favorable Défavorable
Age < 60 ans > 60 ans < 60 ans > 60 ans
Co-morbidités: dilatation des bronches,
coronaropathie, troubles du rythme, BPCO, Non Oui Non Oui
hépatopathie, etc.
Score de performance <2 ≥2 <2 ≥2
Oui (> 20 000/
Oui
Hyperleucocytose Non Non mm3 pour
> 100 000/mm3)
LALB)
Défavorable
t(4 ;11) ; t(1 ;
Favorable Défavorable 19) ; t(9 ;22),
t(15 ;17) t(8 ;21), inv(16) caryotype Monosomie 7, 5 Favorable LALB : delétion
Cytogénétique/biologie moléculaire
normal et NPM1mut ou CEBPamut caryotype complexe t(12 ;21) gène iKAROS
isolé anomalie 11q23 LALT :
anomalie
Nocht/Ras/Pten
Facteurs pronostiques liés au traitement
nécessité de
Absence de rémission complète après 1 cure non nécessité de 2 cures non
2 cures
Persistance maladie résiduelle en post-
non oui non oui
consolidation

Elle doit se faire en milieu spécialisé dans un service d'hématologie ou oncohématologie. Elle est multidisciplinaire, impliquant de nombreux
professionnels : le médecin généraliste, l'oncohématologue, le médecin biologiste, le pathologiste, l'oncogériatre et, selon les besoins, d'autres
spécialistes (radiologue, réanimateur, néphrologue, cardiologue), le pharmacien, le médecin de l'EFS transfusion, le radiothérapeute, les
infirmier(e)s, le kinésithérapeute, le diététicien, la psychologue, la socio-esthéticienne, etc.
Le patient doit bénéficier d'une consultation d'annonce durant laquelle il peut être accompagné d'un membre de l'entourage ou d'une personne de
confiance s'il le souhaite. Cette consultation permet d'informer le patient sur les bénéfices attendus et les effets indésirables possibles des
traitements proposés dans son cas, ainsi que de l'intérêt de participer à un essai clinique le cas échéant. Il lui est ensuite remis un projet
personnalisé de soins (PPS) qui est aussi adressé au médecin généraliste. Ce dernier peut ainsi faire la demande de prise en charge à 100 %
(affection de longue durée, ALD, N° 30).
Options thérapeutiques
Les choix thérapeutiques sont définis en fonction du type de leucémie et des facteurs pronostiques liés au patient lui-même et à la pathologie. Le
traitement repose sur plusieurs cures de chimiothérapie (mise en place d'une voie centrale, cathéter veineux central, PICC line ou Periphéral
insertion central catheter, chambre implantable), souvent une polychimiothérapie, adaptée à l'âge, et pratiquée en milieu spécialisé. Ces
traitements permettent d'obtenir des rémissions complètes très prolongées ou des guérisons, mais ne permettent pas la guérison de tous les
patients.
Protocole de chimiothérapie invasive dans la LAM
Chimiothérapie type 3 + 7 : associant daunorubicine 60 à 90 mg/m2 pendant 3 jours et cytarabine 200 mg/m2 pendant 7 jours ; puis, en
consolidation : cytarabine 1 à 3 g/m2 2 fois par jour pendant 3 jours.
L'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH)
Les greffes de CSH sont proposées après 1 à 2 cycles de consolidation dans les groupes de pronostics non favorables. Ces greffes sont
réalisées à partir d'un membre de la fratrie (allogreffe géno-identique), d'un donneur volontaire issu d'un fichier national ou international, ou de
sang placentaire (allogreffe phéno-identique).
La procédure comprend un conditionnement par chimiothérapie ou combinaison chimiothérapie et irradiation corporelle totale, adapté à l'âge et
aux comorbidités du receveur, suivi de la réinjection des cellules souches du donneur par voie veineuse. Un traitement immunosuppresseur
prolongé de plusieurs mois par ciclosporine est nécessaire après la greffe. Cette procédure intensive est réservée aux patients de moins de 65-
70 ans en raison de sa toxicité. Les patients de plus de 60 ans présentant un état satisfaisant et un donneur pourront se voir proposer une greffe de
CSH à conditionnement atténué. Le conditionnement sera myéloablatif si âge < 45-50 ans, ou non-myéloablatif si âge > 45-50 et < 65 ans.

Prévention et prise en charge des effets secondaires
Les effets secondaires immédiats sont essentiellement hématologiques (anémie, thrombopénie, neutropénie), infectieux (neutropénie fébrile,
pneumopathie, etc.) et digestifs (nausées, vomissements, mucite), alopécie. Lire Cancers : complications des chimiothérapies. L'aplasie nécessaire
et provoquée par les chimiothérapies peut être source de morbidité, voire de mortalité.
Préservation de la fertilité
La chimiothérapie peut entraîner une diminution de la fertilité, l'irradiation corporelle totale une stérilité. La conservation des gamètes et de tissus
germinaux (cryopréservation de sperme ou congélation de tissu ovarien) doit être proposée aux patients avant la mise en route du traitement ou dès
que possible.
Une contraception doit être utilisée (préservatif, progestatifs chez la femme) pendant toute la durée du traitement et jusqu'à un an après la fin du
traitement. Un éventuel stérilet doit être retiré pour éviter les saignements et l'infection de l'utérus.

Le suivi des patients est réalisé conjointement par le médecin généraliste et le spécialiste. Les objectifs de ce suivi sont de détecter les effets
indésirables tardifs liés aux traitements et d'organiser les soins de support nécessaires, de dépister les rechutes, et de permettre un
accompagnement psychologique et social.
Le suivi repose sur un suivi clinique et biologique régulier :
Examen clinique : tous les 2 à 3 mois pendant 1 à 2 ans, puis tous les 6 mois pendant 3 ans.
Examens biologiques : hémogramme tous les 1 à 3 mois pendant 2 ans, puis tous les 3 à 6 mois pendant 3 ans. Le myélogramme n'est réalisé
que si la numération est anormale. Pour certaines leucémies, un suivi de la maladie résiduelle (biologie moléculaire, cytométrie) est fait tous les
3 mois pendant 2 ans ; contrôle des sérologies virales à distance de toutes transfusions et dépistage de l'hémochromatose post-transfusionnelle
(ferritine +/- IRM hépatique +/- échographie cardiaque).
Le suivi assure aussi le dépistage des complications tardives :
dépistage des troubles de la fertilité (spermogramme, bilan de ménopause chez la femme) ;
dépistage de l'insuffisance cardiaque liée aux anthracyclines (échographie cardiaque tous les 3 à 5 ans) ;
dépistage d'un second cancer (risque légèrement supérieur après traitement pour une LAL ou greffe de cellules souches hématopoïétiques).

Le patient et son entourage doivent comprendre le traitement et bénéficier d'une éducation thérapeutique spécifique. Cette éducation thérapeutique
s'inscrit dans le parcours de soins du patient, elle permet de rendre le patient plus autonome, de faciliter son adhésion aux traitements ambulatoires
et de lui permettre de dépister les complications.
Pendant les périodes post-chimiothérapie, il est recommandé de ne pas être en contact avec des gens malades et d'éviter les lieux publics tels le
métro, les grands magasins.
Pendant les périodes post-chimiothérapie de consolidation ambulatoire, le patient doit prendre contact avec son équipe référente en cas de fièvre
(risque de neutropénie fébrile).
Le patient doit consulter très rapidement en cas d'apparition de signes généraux (fièvre, perte de poids, sueurs nocturnes, asthénie anormale), en
cas de signes d'insuffisance médullaire (pâleur en rapport avec une anémie, saignement ou hématome en rapport avec une thrombopénie, fièvre ou
frissons en rapport avec une infection liée à la neutropénie) et en cas de signes cliniques en rapport avec un syndrome tumoral (ganglions, douleurs
osseuses, trouble neurologiques, nodules cutanés).
Traitements
Anthracyclines
Les anthracyclines sont des inhibiteurs de topo-isomérases II. Parmi elles, la daunorubicine et l'idarubicine sont recommandées dans le
traitement d'induction de la chimiothérapie intensive des LAM et des LAL.
poso La daunorubicine s'administre par voie IV à la dose de 30 à 90 mg/m2 par jour, pendant 3 à 5 jours, toutes les 3 à 4 semaines. La dose
maximale cumulée ne doit pas dépasser 600 mg/m2.
poso Dans la LAM, l'idarubicine s'administre par voie IV à la dose de 12 mg/m2 par jour pendant 3 jours consécutifs, ou 8 mg/m2 par jour pendant
5 jours consécutifs. Dans la LAL, l'idarubicine s'administre par voie IV à la dose de 12 mg/m2 par jour pendant 3 jours consécutifs. Une
dose totale maximale de 120 mg/m2 de surface corporelle ne doit pas être dépassée pour l'idarubicine.
Les anthracyclines provoquent une coloration caractéristique rouge orangée des urines dont il faut prévenir le patient.
La perfusion doit être IV stricte et au mieux par voie veineuse centrale. La cardiotoxicité des anthracyclines peut se manifester de manière aiguë,
dès la 1re dose d'anthracycline (anomalies électrophysiologiques, troubles du rythme), mais plus communément dans l'année qui suit l'instauration
du traitement (insuffisance cardiaque chronique le plus souvent), voire plus tardivement (défaillances cardiaques congestives et/ou troubles du
rythme cardiaque). La FEVG sera mesurée (scintigraphie ou échocardiographie) initialement puis de manière régulière pendant le traitement, et
systématiquement dès que la dose maximale cumulée recommandée est atteinte (< 450 mg/m2). Un ECG est par ailleurs pratiqué avant chaque
cure à la recherche de modifications transitoires témoins d'une toxicité aiguë. Les autres effets indésirables sont la myélosuppression, dominée
par la neutropénie (nadir entre le 10e et le 14e jour après le traitement), les nausées et les vomissements, modérés mais précoces, qui
surviennent chez 50 % des patients dans les 2 heures suivant l'administration du médicament, et l'alopécie quasi constante.
daunorubicine
CERUBIDINE 20 mg pdre p sol p perf
idarubicine
IDARUBICINE 1 mg/ml sol p perf (fl 10 ml)
ZAVEDOS 10 mg gél
ZAVEDOS 10 mg pdre p sol p perf
ZAVEDOS 10 mg/10 ml sol p perf
ZAVEDOS 5 mg pdre p sol p perf
Cytarabine, ou cytosine-arabinoside
La cytarabine, ou cytosine-arabinoside, est un médicament antipyrimidique indiqué dans la prise en charge des leucémies aiguës. Elle fait
notamment partie du traitement d'induction et du traitement de consolidation de la chimiothérapie intensive de la LAM, et du traitement de
consolidation de la chimiothérapie intensive de la LAL. La posologie et la voie d'administration varient selon le protocole employé. A forte dose, la
cytarabine est responsable de la survenue d'une thrombopénie profonde ou pancytopénie réversible de durée variable (15 à 25 jours), dose-
dépendante. En relation avec l'aplasie, des complications hémorragiques ou infectieuses graves peuvent venir compliquer secondairement la cure
de chimiothérapie.
Les nausées et vomissements sont assez fréquents, surtout en cas d'injection intraveineuse rapide. Le « syndrome de la cytarabine » résulte
d'un effet immunoallergique qui se caractérise par : élévation thermique ; myalgies ; douleurs osseuses accompagnées, dans certains cas, de
douleurs thoraciques ; rash maculopapuleux, conjonctivite et sensation de malaise général. Ce syndrome intervient 6 à 12 heures après
l'administration du médicament, il répond bien au traitement préventif et curatif par les corticoïdes.
cytarabine
ARACYTINE 1 g lyoph p us parentér
ARACYTINE 100 mg pdre/solv p sol inj
ARACYTINE 2 g lyoph p us parentér
ARACYTINE 500 mg lyoph p us parentér
CYTARABINE 1 g/20 ml sol inj (fl 20 ml)
CYTARABINE 100 mg/5 ml sol inj (fl 5 ml)
CYTARABINE 20 mg/ml sol inj (fl 2 ml)
CYTARABINE ACCORD 100 mg/ml solution inj ou per
CYTARABINE EBEWE 20 mg/ml sol inj
CYTARABINE KABI 100 mg/ml solution inj ou per
CYTARABINE SANDOZ 100 mg/ml sol inj
Nélarabine
La nélarabine, analogue des purines, a une AMM dans le traitement des patients ayant une leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T (LAL-T)
ou un lymphome lymphoblastique à cellules T, non répondeurs ou en rechute après au moins deux lignes de chimiothérapie.
poso Chez l'adulte (et l'adolescent de 16 ans ou plus), la posologie recommandée de nélarabine est de 1 500 mg/m2, administrés par voie
intraveineuse durant 2 heures par jour, les 1er, 3e et 5e jours, et ce tous les 21 jours.
nélarabine
ATRIANCE 5 mg/ml sol p perf
Agents alkylants
Les agents alkylants agissent par réaction d'alkylation au niveau de l'ADN, à l'origine de ponts ou liaisons intra ou intercaténaires entravant le
fonctionnement cellulaire. Parmi eux, le cyclophosphamide fait notamment partie du traitement d'induction et du traitement de consolidation de la
chimiothérapie intensive de la LAL.
poso La dose habituelle de cyclophosphamide est de l'ordre de 400 à 1 800 mg/m2 par cycle, selon les substances actives qui lui sont associées.
La toxicité hématologique, caractéristique des agents alkylants, est dose-dépendante et se traduit par une myélosuppression dont l'effet le plus
marqué est la neutropénie, sans épargner les hématies et les plaquettes. Avec le cyclophosphamide, la neutropénie récupère assez rapidement
(8 à 14 jours) et les plaquettes sont relativement préservées. La toxicité digestive des alkylants se traduit par des ulcérations, notamment
buccales, et des complications gastro-intestinales. Les nausées et vomissements sont fréquents, d'intensité proportionnelle à la dose du produit et
d'horaire variables, de survenue tardive parfois, en particulier avec le cyclophosphamide, jusqu'à 8 heures après la prise du médicament. La
toxicité vésicale est spécifique du cyclophosphamide allant de la simple irritation vésicale, constante, à l'hémorragie massive. Sa prévention
consiste, en cas de forte dose de cyclophosphamide (≥ 600 mg/m2), au maintien d'une diurèse abondante et d'une vidange régulière de la vessie.
L'alopécie est fréquente et systématique à fortes doses. Le cyclophosphamide entraîne une diminution de la fertilité, surtout chez l'homme ; la
probabilité d'azoospermie ou d'oligospermie augmente avec la dose administrée, notamment cumulée : une conservation de sperme avant
traitement chez les patients désireux d'avoir un enfant ultérieurement est conseillée. Chez la femme, le risque d'aménorrhée augmente avec l'âge
de la patiente, la dose par cycle et la dose cumulée ; la survenue d'une ménopause précoce est fréquente. Sur le plan pulmonaire, les agents
alkylants peuvent entraîner une réaction aiguë nécessitant l'arrêt du traitement et la prise de corticoïdes, ou une fibrose tardive survenant parfois
plusieurs années après le traitement et évoluant pour son propre compte.
cyclophosphamide

Les alcaloïdes de la pervenche ou vinca-alcaloïdes appartiennent au groupe des poisons du fuseau et agissent principalement par le biais
d'une interaction avec la tubuline. Parmi eux, la vincristine fait partie du traitement d'induction et du traitement d'entretien de la chimiothérapie
intensive de la LAL. Elle est également utilisée en traitement adapté de la LAL, chez les patients non éligibles à une chimiothérapie intensive.
poso La vincristine est administrée à la dose usuelle de 1,4 mg/m2 de surface corporelle en 1 à 3 minutes par voie intraveineuse stricte, par
voie IV directe ou dans la tubulure d'une perfusion (dose totale maximale : 2 mg par injection).
Autre vinca-alcaloïde, la vindésine est utilisée en remplacement de la vincristine, en cas de neuropathie survenant sous traitement par ce
médicament.
poso La vindésine s'administre à la posologie de 3 mg/m2 tous les 7 à 10 jours par voie intraveineuse stricte pendant 1 mois puis tous les
15 jours ultérieurement, sous contrôle de l'hémogramme. Si les polynucléaires neutrophiles ne sont pas remontés à 2 000 éléments par
mm3, l'injection suivante est retardée jusqu'à normalisation. En association avec d'autres antinéoplasiques, certains protocoles préconisent
l'administration de doses de 2 à 4 mg/m2 toutes les 3 à 4 semaines ; l'importance de la dose unitaire et le rythme des injections dépendent
de la tolérance hématologique des médicaments associés.
Les vinca-alcaloïdes étant particulièrement irritants pour les parois vasculaires et à l'origine de nécroses cutanées sévères en cas
d'extravasation, il est recommandé d'utiliser un cathéter veineux central ou une chambre à cathéter implantable. La toxicité neurologique des
alcaloïdes de la pervenche, particulièrement de la vincristine, se traduit par une polyneuropathie distale, symétrique et mixte, sensorimotrice.
Progressivement s'installent une douleur neurogène, une perte des réflexes ostéotendineux puis, si le traitement est poursuivi, un déficit moteur,
une ataxie, voire une paralysie complète. Les troubles du système nerveux autonome sont dominés par un ralentissement du transit intestinal
pouvant aller jusqu'à l'iléus paralytique, une rétention d'urine, une hypotension orthostatique, une hypo ou une hypertension artérielle. Un
traitement prophylactique de la constipation sera systématiquement proposé aux patients. Le seul traitement est l'arrêt du traitement ou la
diminution de la dose ou de la fréquence d'administration. Une alopécie est possible.
vincristine
vindésine
Méthotrexate
Le méthotrexate est un antifolique du groupe des antimétabolites qui agit par inhibition d'enzymes impliquées dans la synthèse des acides
nucléiques. Il fait partie des traitements de consolidation et d'entretien de la chimiothérapie intensive de la LAL.
poso La posologie recommandée est de 1 000 à 3 000 mg/m2 en 1 fois par cycle, posologie supérieure à celle de l'AMM. Les posologies sont
variables selon les protocoles ; elles doivent être ajustées selon la réponse clinique et la tolérance hématologique.
Les principaux effets toxiques du méthotrexate sont la myélosuppression et la mucite orale et gastro-intestinale. Cette dernière survient
habituellement 3 à 7 jours après l'administration du médicament et peut précéder l'aplasie de plusieurs jours. Ces troubles sont habituellement
complètement réversibles dans un délai de 2 semaines. La toxicité neurologique se manifeste de manière polymorphe : la forme la plus commune
est une arachnoïdite se traduisant, dans les heures suivant l'injection, par la survenue de nausées et de céphalées, avec raideur méningée et
parfois fièvre. Il peut parfois s'agir de syndromes focalisés : paraplégie, hémiplégie, atteinte des nerfs crâniens, syndromes cérébelleux et
convulsions. Une leucoencéphalite nécrosante et démyélinisante, parfois létale, peut apparaître plusieurs mois, voire plusieurs années après le
traitement.
méthotrexate
METHOTREXATE BELLON 2,5 mg cp
Corticoïdes
Les corticoïdes disposent d'une AMM et sont utilisés en association avec diverses chimiothérapies dans le traitement d'hémopathies malignes
lymphoïdes.
Ils sont utilisés principalement pour leur effet anti-inflammatoire, en association aux traitements antiémétiques dont ils accroissent les effets et, à
fortes doses, en traitement palliatif. La voie injectable est préconisée en cas d'impossibilité de la voie orale (vomissements, aspiration gastrique,
troubles de la conscience) et lorsqu'un effet thérapeutique rapide est recherché.
poso La posologie est de 60 mg/m2 du 1er au 15e jour de la cure. A noter que 0,8 mg de méthylprednisolone est équivalent à 1 mg de prednisone
ou de prednisolone. Ils peuvent être administrés par voie IV 30 minutes avant la mise en œuvre d'une chimiothérapie faiblement
émétisante et/ou en relais par voie orale après une chimiothérapie moyennement émétisante.
Rétention hydrosodée, hypokaliémie, ulcères gastroduodénaux, euphorie, excitation et insomnie sont les effets indésirables les plus fréquents du
fait de la répétition à chaque cycle de l'administration des glucocorticoïdes.
dexaméthasone
DECTANCYL 0,5 mg cp
NEODEX 40 mg cp séc [ATUc]
méthylprednisolone
MEDROL 4 mg cp séc
prednisone
CORTANCYL 1 mg cp
CORTANCYL 5 mg cp
PREDNISONE 1 mg cp
PREDNISONE 5 mg cp
6-mercaptopurine
La 6-mercaptopurine, antimétabolite antipurique, fait partie du traitement d'entretien de la chimiothérapie intensive des LAL.
poso La dose habituellement préconisée est en moyenne de 1 à 2,5 mg/kg par jour (soit 20 à 30 mg/m2 à 50 à 75 mg/m2 de surface corporelle
par jour). Elle peut atteindre dans certains cas 5 mg/kg par jour.
La dose sera modifiée en fonction des hémogrammes répétés, en cas d'insuffisance hépatique et rénale, et en fonction des autres
traitements cytostatiques associés.
mercaptopurine
PURINETHOL 50 mg cp séc
XALUPRINE 20 mg/ml susp orale
Hydroxyurée ou hydroxycarbamide
L'hydroxyurée ou hydroxycarbamide, bien que n'ayant pas d'AMM dans les LAL, est utilisée pour le contrôle tumoral, en particulier dans les
prises en charge palliatives, ou dans la phase initiale des LAM pour réduire la blastose initiale avant le début de la chimiothérapie.
5-azacitidine
La 5-azacitidine, analogue de la pyrimidine, est un agent déméthylant. Elle a une AMM notamment dans le traitement des patients adultes non
éligibles pour une greffe de cellules souches hématopoïétiques et présentant une leucémie aiguë myéloblastique (LAM) avec 20 à 30 % de
blastes et dysplasie de lignées multiples, selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS).
poso La dose initiale recommandée pour le premier cycle de traitement, chez tous les patients, indépendamment des valeurs hématologiques de
base, est de 75 mg/m2 de surface corporelle, par injection sous-cutanée, quotidiennement pendant 7 jours, suivis d'une période de repos
de 21 jours (cycle de traitement de 28 jours). Il est recommandé d'administrer au patient un minimum de 6 cycles de traitement. Le
traitement doit être poursuivi tant qu'il apporte des bénéfices au patient ou jusqu'à progression de la maladie.
azacitidine
VIDAZA 25 mg/ml pdre p susp inj
Décitabine
La décitabine, analogue de la pyrimidine, est un agent déméthylant. Elle a une AMM pour le traitement des patients adultes âgés de 65 ans et
plus atteints d'une leucémie aiguë myéloïde (LAM) selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS), nouvellement
diagnostiquée, de novo ou secondaire, et non-candidats à une chimiothérapie d'induction standard.
poso Lors d'un cycle de traitement, la décitabine est administrée à la dose de 20 mg/m2 de surface corporelle par perfusion intraveineuse de
1 heure répétée quotidiennement pendant 5 jours consécutifs (c'est-à-dire un total de 5 doses par cycle de traitement). La dose
quotidienne totale ne doit pas excéder 20 mg/m2 et la dose totale par cycle de traitement ne doit pas excéder 100 mg/m2. En cas d'oubli
d'une dose, le traitement devra être repris dès que possible. Le cycle doit être répété toutes les 4 semaines en fonction de la réponse
clinique du patient et de la toxicité observée. Il est recommandé que les patients soient traités par un minimum de 4 cycles ; toutefois,
l'obtention d'une rémission complète ou partielle peut prendre plus de 4 cycles. Le traitement peut être poursuivi aussi longtemps que le
patient montre une réponse, un bénéfice, ou que la maladie est stable, c'est-à-dire sans progression manifeste.
décitabine
DACOGEN 50 mg pdre p sol diluer p perf
Acide tout-trans rétinoïque (ATRA)

L'acide tout-trans rétinoïque (ATRA), un agent différenciant, est recommandé dans les traitements d'induction, de consolidation et d'entretien
des leucémies aiguës promyélocytaires (LAM3). L'association trétinoïne/chimiothérapie augmente la durée de survie et réduit le risque de rechute
par comparaison avec la chimiothérapie seule.
poso La dose journalière totale recommandée est de 45 mg/m2 de surface corporelle, répartie en 2 prises égales, par voie orale, soit 8 capsules
par jour environ chez l'adulte. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à obtention d'une rémission complète ou pendant 90 jours maximum.
Une réduction de la dose pourrait être nécessaire, particulièrement en cas de céphalée résistante aux traitements symptomatiques.
trétinoïne
VESANOID 10 mg caps molle
Trioxyde d'arsenic
Le trioxyde d'arsenic a une AMM dans le traitement d'induction et de consolidation de la leucémie promyélocytaire aiguë (LAM3) chez des
patients adultes en rechute/période malgré un traitement antérieur par un rétinoïde et une chimiothérapie.
poso En induction : le trioxyde d'arsenic doit être administré par voie IV, à la dose fixe de 0,15 mg/kg par jour prise quotidiennement jusqu'à
rémission médullaire (moins de 5 % de blastes présents dans la moelle osseuse riche en cellules, sans trace de cellules leucémiques). Si
une rémission médullaire n'est pas intervenue après 50 jours, le traitement doit être interrompu.
poso En consolidation : 3 à 4 semaines après la fin du traitement d'induction, le trioxyde d'arsenic doit être administré par voie IV à la dose de
0,15 mg/kg par jour, 25 fois, réparties à raison de 5 jours par semaine, suivis par 2 jours d'interruption, et ce pendant 5 semaines.
Parmi les effets indésirables, plus d'1/4 des patients ont présenté un syndrome d'activation des leucocytes (syndrome de différenciation LPA),
caractérisé par une fièvre, une dyspnée, une prise de poids, des infiltrats pulmonaires et des épanchements pleuraux ou péricardiques, avec ou
sans hyperleucocytose. Ce syndrome peut être fatal. Par ailleurs, le trioxyde d'arsenic peut entraîner une prolongation de l'intervalle QT et un bloc
auriculoventriculaire complet, d'où la nécessité de contrôler l'ECG et l'équilibre électrolytique avant et pendant le traitement.
arsenic
TRISENOX 1 mg/ml sol diluer p perf
Inhibiteurs de tyrosine kinase (imatinib, dasatinib, nilotinib hors AMM, ponatinib)

Les inhibiteurs de tyrosine kinase (imatinib, dasatinib, nilotinib hors AMM) inhibent l'activité de la tyrosine kinase bcr-abl située dans la
cellule, ainsi que d'autres kinases oncogènes (c-kit, récepteur du PGDF, kinases de la famille SRC). Ils sont recommandés dans les traitements
d'induction et de consolidation des LAL chromosome Philadelphie positive Ph1+. Le ponatinib est un traitement de 1re intention pour la LAL Ph+
avec mutation T315I et un traitement de recours pour la LAL Ph+ non mutée T315I.
poso La posologie de l'imatinib est de 600 mg par jour par voie orale dans les LAL Ph+ nouvellement diagnostiquées de l'adulte en association
avec la chimiothérapie.
poso La posologie du dasatinib est de 140 mg une fois par jour, par voie orale.
poso La posologie du ponatinib est de 45 mg par jour, réduite, si nécessaire, à 30 mg par jour ou 15 mg par jour.
Le traitement par inhibiteurs de tyrosine kinase peut être poursuivi jusqu'à progression de la maladie. Leur action semble cependant limitée dans
le temps du fait de l'apparition secondaire de mutations entraînant la résistance au médicament.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont biologiques (neutropénie, thrombopénie, anémie, cytolyse hépatique), cliniques
(rétention hydrosodée et œdèmes particulièrement avec le dasatinib, troubles gastro-intestinaux ; diabète et élévation de la lipase avec le nilotinib
et le ponatinib ; crampes musculaires et douleurs musculosquelettiques ; asthénie très fréquente ; des éruptions cutanées ; complications
cardiovasculaires (hypertension artérielle pulmonaire, thromboses artérielles et veineuses avec le ponatinib). Des cas de pneumopathies
interstitielles, d'hépatotoxicité, de troubles visuels, ont été rapportés avec certains de ces médicaments. Les ITK sont administrés par voie orale
avec un profil de tolérance globalement favorable.
dasatinib
imatinib
ponatinib
Gemtuzumab
Le gemtuzumab, anticorps monoclonal antiCD33, est disponible dans le cadre d'une ATU (autorisation temporaire d'utilisation) de cohorte en
association avec la daunorubicine et la cytarabine pour le traitement des patients âgés de 50 à 70 ans atteints de leucémie myéloïde aiguë de
novo, précédemment non traitée, ayant une cytogénétique favorable ou intermédiaire ou une mutation FLT3-ITD +.
poso La dose recommandée de gemtuzumab est de 3 mg/m2, jusqu'à une dose maximale de 5 mg, perfusée en 2 heures les jours 1, 4 et 7, en
association avec 60 mg/m2 par jour de daunorubicine, perfusés en 30 minutes les jours 1, 2 et 3, et avec 200 mg/m2 par jour de cytarabine
administrée en perfusion continue les jours 1-7.
Pour les patients obtenant une réponse complète (RC), définie par la présence de moins de 5 % de cellules blastiques dans une moelle
normocellulaire et un taux absolu de neutrophiles (TAN) supérieur à 1 × 109 cellules/l, un nombre de plaquettes de 100 × 109/l ou plus dans le
sang périphérique, deux cures de consolidation associant par voie intraveineuse daunorubicine, cytarabine et gemtuzumab sont recommandées.
Le traitement de consolidation ne doit pas être réalisé chez les patients obtenant une RC avec une récupération plaquettaire incomplète, définie
comme un nombre de plaquettes < 100 x 109/l dans le sang périphérique le 45e jour suivant le début de la cure précédente de chimiothérapie.
gemtuzumab
MYLOTARG 5 mg lyoph p sol p perf [ATUc]
Rituximab
Le rituximab est un anticorps monoclonal appartenant au groupe des thérapies biologiques ciblées. Il se lie spécifiquement à l'antigène
transmembranaire CD20 présent sur les cellules B normales et exprimé par plus de 95 % des cellules B des LNH. Il est utilisé, hors AMM, dans le
traitement des LAL Burkitt (LAL3) en association à une chimiothérapie séquentielle intensive proche de celle des lymphomes de haut grade type
COPADEM/CYVE.
La perfusion de rituximab doit être interrompue immédiatement si un syndrome de relargage des cytokines se produit (dyspnée sévère,
bronchospasme ou hypoxie).
Les autres effets indésirables graves les plus fréquents sont le syndrome de lyse tumorale, les infections, liées à une déplétion en
lymphocytes B, ainsi qu'une hyper ou une hypotension. Des cas de nécrolyses épidermiques toxiques ou NET (syndromes de Lyell, de Stevens
Johnson), dont certains d'issue fatale, ont été rapportés chez les patients atteints d'hémopathies. Le rituximab doit être arrêté immédiatement en
cas d'éruption cutanée, et il est recommandé d'arrêter définitivement le traitement (ANSM, mai 2013).
Des réactivations du virus de l'hépatite B, incluant des hépatites fulminantes, dont certaines fatales, ont été rapportées après un traitement par
rituximab. Il est désormais recommandé de dépister tous les patients pour le virus de l'hépatite B avant le début du traitement, d'éviter de traiter
par rituximab les patients présentant une hépatite B active, et de discuter le traitement (éventuellement avec un spécialiste de l'hépatite B) chez
les patients présentant une sérologie positive pour l'hépatite B sans maladie active avant l'instauration d'un traitement par rituximab (informations
sécurité patients, ANSM, novembre 2013).
L-asparaginase
La L-asparaginase est une enzyme de nature protéique (extraite de cultures d'Escherichia coli) qui détruit par hydrolyse l'asparagine, acide
aminé essentiel dont la carence entraîne une destruction des cellules leucémiques incapables de le synthétiser elles-même. La L-asparaginase
est recommandée dans les traitements d'induction et de consolidation des chimiothérapies intensives des LAL.
poso La posologie est de 7 500 à 10 000 UI/m2 par jour par perfusion IV ou voie IM, tous les jours pendant 6 à 21 jours en traitement d'attaque,
puis 1 ou 2 fois par semaine en traitement d'entretien.
Parmi les effets indésirables les plus fréquents, ont été rapportés une aggravation du diabète chez le diabétique insulinodépendant, des
réactions d'hypersensibilité, des troubles de la coagulation. Des tests de coagulation doivent être effectués avant le traitement et pendant le
traitement, ainsi que des contrôles hépatiques réguliers et des contrôles de la formule sanguine. Une surveillance de la glycémie et de
l'amylasémie sont nécessaires durant le traitement, une élévation de l'amylasémie en cours de traitement contre-indiquant sa poursuite.
asparaginase
KIDROLASE 10 000 UI pdre/solv p sol inj

Crisantaspase
La crisantaspase (L-asparaginase d'Erwinia) dispose d'une AMM en association à d'autres agents chimiothérapeutiques pour le traitement des
patients, principalement pédiatriques, atteints de leucémie aiguë lymphoblastique chez qui une hypersensibilité (allergie clinique ou inactivation
silencieuse) à l'asparaginase native ou pégylée dérivée d'E. coli est apparue.
Elle est contre-indiquée en cas d'anomalies de la fonction hépatique et de pancréatite, y compris antécédents d'épisodes de pancréatite aiguë
liés à un traitement par L-asparaginase.
Une surveillance attentive est nécessaire avant et pendant le traitement : contrôles hépatiques et rénaux, uricémie, amylasémie, lipasémie et/ou
insulinémie, bilan de coagulation.
crisantaspase
ERWINASE 10 000 UI/flacon pdre p sol p inj
Blinatumomab
Le blinatumomab est un anticorps bispécifique engageant les lymphocytes T qui se lie sélectivement au CD19 exprimé à la surface des cellules
de lignée B et au CD3 exprimé à la surface des lymphocytes T. Il est disponible dans le cadre d'une ATU (autorisation temporaire d'utilisation) de
cohorte pour le traitement des patients présentant une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à précurseurs B en rémission hématologique
complète avec une maladie résiduelle minimale positive, et le traitement des patients ayant une LAL à précurseurs B avec chromosome
Philadelphie négatif en rechute ou réfractaire.
Les effets indésirables les plus graves pouvant survenir pendant le traitement sont des infections, des évènements neurologiques
(encéphalopathie, crises convulsives, troubles de l'élocution, troubles de la conscience et état confusionnel) , des neutropénies/neutropénies
fébrile, un syndrome de relargage de cytokines et un syndrome de lyse tumorale. Un contrôle des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, GGT) et de
la bilirubine sont nécessaires durant le traitement.
blinatumomab
BLINCYTO 38,5 µg pdre p sol diluer p perf [ATUc]

Autres médicaments
D'autres médicaments disposent d'une AMM dans les leucémies aiguës, parmi lesquels certains ne sont plus utilisés (doxorubicine, ifosfamide,
melphalan).
amsacrine
AMSALYO 75 mg pdre p sol p perf
clofarabine
EVOLTRA 1 mg/ml sol diluer p perf
doxorubicine
étoposide
idarubicine
ZAVEDOS 25 mg gél
ZAVEDOS 5 mg gél
ifosfamide
melphalan
mitoxantrone
tioguanine
LANVIS 40 mg cp séc
Références
« Leucémies aiguës de l'adulte », Guide ALD n° 30, Inca/HAS, novembre 2011.
http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2012-02/ald_30_gm_le...
« Acute Myeloid Leukemia », National Comprehensive Cancer Network (NCCN), V2, 2014.
« Acute Lymphoblastic Leukemia », National Comprehensive Cancer Network (NCCN), V2, 2014.

Lymphome non hodgkinien ganglionnaire de l'adulte
La maladie
Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) ganglionnaires sont des syndromes lymphoprolifératifs dont l'appellation repose sur l'absence de cellules de
Reed-Sternberg, qui caractérisent le lymphome de Hodgkin.
Physiopathologie
Les LNH ganglionnaires se développent à partir de cellules lymphoïdes de lignée B (85 % des cas) ou plus rarement T (15 % des cas). On distingue
les formes « agressives », de haut grade de malignité (50 à 60 % des LNH), d'évolution rapide (quelques semaines à quelques mois), mais curables
dans nombre de cas, et les formes « indolentes », de faible grade de malignité, d'évolution lentement progressive (habituellement plusieurs années)
mais difficilement curables. Les formes indolentes peuvent se transformer en formes agressives.
Epidémiologie
Hémopathies malignes les plus fréquentes, les LNH se situent au 6e rang des cancers les plus fréquents en France (près de 10 400 nouveaux cas en
2008), et au 9e rang en termes de mortalité (environ 4 000 décès annuels). L'âge médian au moment du diagnostic est de 64 ans chez l'homme et
70 ans chez la femme. La survie relative des LNH à 5 ans est de 55 % en France.
Certains facteurs étiopathogéniques sont connus : infections virales chroniques (VIH, VHB, VHC, EBV, HTLV1), greffe d'organe (thérapeutique
immunosuppressive), exposition à certaines substances (dioxine, pesticides agricoles, dérivés de l'industrie chimique et pétrolière, etc).
Complications
Ce sont principalement les compressions secondaires à un volume tumoral important, plus fréquentes dans les formes agressives, les infections
secondaires à l'immunodépression propre aux LNH et à leurs traitements. Les rechutes sont habituelles pour les LNH indolents, avec résistance au
traitement au fur et à mesure des poussées évolutives.
Diagnostic
Le diagnostic de lymphome non hodgkinien (LNH) ganglionnaire de l'adulte est évoqué devant la découverte d'adénopathies superficielles
persistantes, généralement non douloureuses et non inflammatoires, quelle que soit leur localisation, d'une hépato ou splénomégalie en dehors d'un
contexte connu (hépatopathie, cirrhose, etc.), la présence de signes compressifs (syndrome cave supérieur, œdème des membres inférieurs, etc.)
conduisant à la découverte d'adénopathies profondes médiastinales ou sous-diaphragmatiques, de signes généraux, souvent associés :
amaigrissement, fièvre et sueurs nocturnes profuses, ou d'un syndrome biologique inflammatoire.
Le diagnostic repose sur les données anatomopathologiques d'une biopsie ganglionnaire ou d'une masse profonde, étudiée dans un laboratoire
spécialisé (immunohistochimie dont CD45, CD20 et CD3, au minimum complétée par d'autres marqueurs en fonction du diagnostic évoqué et, si
possible, génétique moléculaire). Ces données anatomopathologiques permettent également de distinguer les formes de haut grade de malignité (50-
60 % des LNH) de celles de faible grade de malignité (40-50 % des LNH). Tant que l'origine des adénopathies reste inconnue et sauf urgence
compressive, il est recommandé de ne pas prescrire de corticothérapie préalablement à la biopsie du fait de la corticosensibilité des LNH.
L'imagerie (tomodensitométrie cervicale, thoracique, abdominale et pelvienne avec mesure des lésions tumorales cibles et, pour la majorité des
lymphomes, TEP scanner) sert de référence pour le bilan d'extension et l'évaluation de la réponse au traitement.

Patients ayant un LNH agressif dès son diagnostic.
Patients avec un LNH indolent si la masse tumorale est importante.

Préservation de la qualité de vie.
Guérison des LNH agressifs et prévention des récidives et des rechutes des LNH indolents.
Prise en charge
LNH agressif
1 Traitement curatif
Il doit débuter dès le diagnostic posé. Le protocole R-CHOP qui combine du rituximab (R), un anticorps monoclonal anti-CD20, au CHOP
[cyclophosphamide, doxorubicine (antérieurement appelée hydroxydaunorubicine), vincristine (ONCOVIN) et prednisone] ou R-CHOEP (R-CHOP
et étoposide), est considéré comme le traitement standard de 1re ligne. Il est administré sur une journée toutes les 2 à 3 semaines pendant 6 à
8 cycles. Ce schéma peut être adapté en fonction du score IPI (voir plus loin) du patient et de son état général. L'R-ACVBP [doxorubicine
(ADRIBLASTINE), cyclophosphamide, vindésine, bléomycine, prednisone] est la chimiothérapie intensive de référence du LYSA (Lymphoma
Study Association, ex GELA) dans les lymphomes agressifs du sujet jeune.
2 Prophylaxie des rechutes neuroméningées

Elle est envisagée en réunion de concertation puridisciplinaire (RCP) pour les patients en rémission complète ayant présenté initialement des
localisations spécifiques à haut risque (sinus, palais, masse paravertébrale, testicule et moelle osseuse), mais aussi chez ceux dont le score IPI
est élevé (voir plus loin).
3 Traitement de consolidation (de la réponse au traitement)

Une chimiothérapie à haute dose, dont le protocole le plus employé est le BEAM [carmustine (BICNU), étoposide, cytosine-arabinosine et
melphalan], est suivie d'une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques. Ce traitement doit être discuté selon l'âge et la gravité du lymphome
et surtout la qualité de la réponse après 4 cycles de chimiothérapie. La guérison est obtenue dans plus de 60 % des cas.
En traitement de 2e ligne chez les patients éligibles à un traitement intensif, les protocoles largement utilisés sont le R-DHAP (rituximab,
cisplatine, cytosine-arabinosine, dexaméthasone) ou le R-ICE (rituximab, ifosfamide, carboplatine, étoposide). En cas de réponse après 2 ou
3 cycles, une consolidation avec autogreffe reste le traitement standard.
4 Traitement de 2e ligne chez les patients non éligibles à un traitement intensif

Il peut s'agir du protocole R-GEMOX (rituximab, gemcitabine, oxaliplatine), associé ou non à une radiothérapie des champs ganglionnaires
concernés. La réponse au traitement est évaluée après 3 ou 4 cycles de traitement et au terme de tout traitement.
LNH indolent
1 Évaluation de la masse tumorale

Une masse tumorale importante est définie par la présence de l'un au moins des critères suivants : masse tumorale à l'origine > 7 cm, atteinte d'au
moins 3 sites ganglionnaires (chacun > 3 cm), présence de symptômes systémiques (perte de poids > 10 %, fièvre > 38 °C pendant plus de 8
jours ou sueurs nocturnes), splénomégalie dépassant l'ombilic, syndrome de compression ou d'obstruction d'un organe majeur, atteinte orbitaire
ou épidurale, épanchements séreux (risque de compression).
2 Traitement de 1re ligne

Le traitement de 1re ligne de référence associe une polychimiothérapie, habituellement de type R-CVP (rituximab, cyclophosphamide, vincristine à
doses réduites, prednisone) ou R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone), administrée sur une journée
pendant 6 à 8 cycles espacés de 3 semaines ou R-Bendamustine. Le schéma d'administration peut être adapté à l'état général du patient et de
son score FLIPI (voir plus loin). Si ce traitement est impossible (contre-indication à l'immunothérapie anti-CD20 par exemple), une association
CHOP-interféron alpha peut être proposée, ou d'autres options thérapeutiques en cours d'évaluation, dont idélalisib.
3 Traitement de 2e ligne
En l'absence de réponse au traitement, l'ibritumomab tiuxétan peut être employé en traitement de 2e ligne si l'immunochimiothérapie initiale
comportait du rituximab. Le schéma de traitement consiste en 2 administrations intraveineuses de rituximab et 1 administration de solution
d'ibritumomab tiuxétan. L'idélalisib administré per os 2 fois par jour en cures de 3 semaines est une nouvelle option thérapeutique.
4 Suivi
Le suivi fait appel à l'imagerie par tomodensitométrie thoraco-abdomino-pelvienne ou, en de moins bonnes circonstances, à la radiographie
thoracique et l'échographie abdomino-pelvienne.
5 Rechutes
Les rechutes sont habituelles, ganglionnaires ou extraganglionnaires, quel que soit le site initialement atteint. Elles deviennent résistantes au
traitement au fur et à mesure des poussées évolutives. Le cas échéant, un traitement de consolidation avec greffe de cellules souches
hématopoïétiques doit être discuté par l'équipe spécialisée.
Cas particuliers
Facteurs étiopathogéniques connus
Certains facteurs étiopathogéniques sont connus : infections virales chroniques (VIH, VHB, VHC, EBV, HTLV1), greffe d'organe (thérapeutique
immunosuppressive), exposition à certaines substances (dioxine, pesticides agricoles, dérivés de l'industrie chimique et pétrolière, etc).
Lymphomes non hodgkiniens ganglionnaires à cellules T

Ils se développent à partir des cellules lymphoïdes de la lignée T et représentent la 2e forme la plus fréquente de LNH ganglionnaires (15 %). Le
traitement est moins bien codifié que celui des LNH B. Il consiste en une polychimiothérapie de 1re intention (protocole CHOP ou CHOEP en
général). Il n'existe à ce jour aucune immunothérapie de référence pour ces patients.
Formes histologiques justifiant une approche particulière :

Lymphome de Burkitt. Cette entité est rare, de forme endémique en Afrique où elle est associée au virus d'Epstein Barr (EBV), mais elle existe
aussi en Occident sous forme sporadique, très inconstamment liée à l'EBV (type prédominant en France). Ce lymphome est par ailleurs fréquent
chez les sujets VIH+. Sa croissance extrêmement rapide en fait une urgence thérapeutique. Il est associé à une translocation chromosomique
faisant intervenir l'oncogène myc (chromosome 14). Son pronostic est très réservé chez l'adulte, alors que chez l'enfant la chimiothérapie courte et
intensive permet sa guérison dans la majorité des cas. L'induction du traitement doit être prudente et progressive afin d'éviter un syndrome de lyse
tumorale majeure (hyperuricémie, hyperkaliémie, hypercalcémie, insuffisance rénale aiguë et augmentation des LDH), secondaire à la destruction
cellulaire massive avec catabolisme des acides nucléiques.
Lymphome des cellules du manteau (LCM). Il s'agit d'une forme rare de LNH qui affecte les lymphocytes B dans une région du ganglion
lymphatique nommée « zone du manteau ». Les LCM représentent 5 à 10 % des LNH. Leur pronostic était sombre, avec une évolution rapide. Ils
résistent aux traitements avec des rechutes itératives, d'où un traitement difficile. Ils sont associés à la présence d'une translocation
chromosomique t(11;14) et à une surexpression de la cycline D1. L'immunochimiothérapie, suivie d'une autogreffe en 1re ligne, a complètement
modifié la survie du sujet jeune. Le schéma standard comprend de fortes doses de cytarabine, comme dans le RDHAP, qui est fait en alternance
avec le RCHOP, avant l'autogreffe, elle-même suivie d'un traitement d'entretien par rituximab. En l'absence d'autogreffe, le traitement d'entretien
par rituximab augmente la survie sans progression. Le temsirolimus est utilisé dans le traitement des patients adultes atteints de LCM en rechute
et/ou réfractaire. Chez les patients en situation d'échec à au moins 2 traitements antérieurs, le temsirolimus administré à la dose de 175 mg une
fois par semaine pendant 3 semaines, suivi par des doses hebdomadaires de 75 mg, a montré un gain modeste sur la survie sans progression,
sans impact sur la survie globale (synthèse d'avis de la commission de la transparence, 27 janvier 2010). L'ibrutinib dispose d'une AMM pour le
traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) en rechute ou réfractaire. La HAS estime que chez ces
patients, l'ibrutinib en monothérapie est un traitement de recours (avis de la commission de la transparence, HAS, juin 2015). Le bortézomib a une
AMM, en association au rituximab, au cyclophosphamide, à la doxorubicine et à la prednisone dans le traitement des adultes atteints d'un
lymphome à cellule du manteau non traité au préalable. Le lénalidomide est parfois utilisé (hors AMM).
Lymphomes lymphocytiques et maladie de Waldenström. Le lymphome lymphocytique est initialement localisé dans les ganglions
lymphatiques et, à terme, dans la moelle osseuse : il ne comporte pas de cellules lymphoïdes anormales circulantes comme dans la leucémie
lymphoïde chronique. La maladie de Waldenström ou lymphome lymphoplasmocytique est une prolifération lymphocytaire monoclonale B avec
infiltration des organes lymphoïdes périphériques et de la moelle osseuse par une population lymphoplasmocytaire monoclonale sécrétant une
immunoglobuline M monoclonale. Leur prise en charge est apparentée à celle des leucémies lymphoïdes chroniques (LLC), mais tient également
compte des spécificités de chaque pathologie, tel le traitement par échanges plasmatiques pour la maladie de Waldenström. L'ibrutinib est une
nouvelle option thérapeutique dans le traitement de ces lymphomes et de la maladie de Waldenström. Les lymphomes de la zone marginale de la
rate sont traités le plus souvent par splénectomie.
La décision thérapeutique et le pronostic de la maladie (scores IPI et FLIPI, critères du GELF, score de performance de l'OMS) dépendent des
données anatomopathologiques du lymphome (classification internationale des lymphomes), de l'extension de la maladie (classification d'Ann
Arbor) et de l'évaluation des comorbidités.
Classification internationale des lymphomes, OMS 2008, extrait de la CIM-O (Classification Internationale des Maladies-Oncologie)
Cette classification ne regroupe pas les lymphomes selon le grade de malignité mais prend en compte :
l'architecture folliculaire ou diffuse de la prolifération et ses caractères cytologiques ;
le phénotype B ou T/NK, complété par une détermination immunophénotypique plus précise ;
lorsqu'elles sont nécessaires, les données cytogénétiques et moléculaires permettant d'identifier certaines translocations ou la présence d'un
génome viral ;
la présentation clinique.
Elle distingue les proliférations développées à partir des cellules précurseurs (ou lymphoblastiques), de celles développées à partir de cellules
matures (ou périphériques).
Les implications de cette classification sont pronostiques et thérapeutiques.
Classification d'Ann Arbor
Cette classification est dérivée de celle du même nom utilisée dans le lymphome de Hodgkin. Bien qu'elle soit moins bien adaptée aux LNH, elle
permet d'en apprécier l'extension.
Stade I Atteinte d'une seule aire ganglionnaire sus ou sous-diaphragmatique
Stade II Atteinte de deux ou plusieurs aires ganglionnaires du même côté du diaphragme
Stade III Atteinte ganglionnaire de part et d'autre du diaphragme
Stade IV Atteinte viscérale à distance d'un groupe ganglionnaire (médullaire, hépatique, pulmonaire, etc.)
Le stade d'Ann Arbor est complété par une lettre :
A : en l'absence de signes généraux d'évolutivité (fièvre > 38 °C de plus de 8 jours, hypersudation nocturne, amaigrissement de plus de 10 %
du poids en moins de 6 mois).
B : en présence d'au moins un signe général d'évolutivité.
Scores IPI (index pronostique international des lymphomes diffus à grandes cellules) et FLIPI (index pronostique international des
lymphomes folliculaires)
Ils permettent d'apprécier le pronostic des LNH agressifs pour le score IPI et folliculaires pour le score FLIPI en fonction de 5 facteurs de risque.
Facteurs de risque pris en compte pour le score IPI :
le score d'Ann Arbor : I-II versus III-IV ;
l'âge du patient : ≤ 60 ans versus > 60 ans ;
le taux sérique de LDH : ≤ normale versus > normale (témoin de la masse de la tumeur et de son agressivité) ;
le nombre d'atteintes extra-ganglionnaires : 0-1 versus 2-4 ;
l'état général du patient (score de performance de l'OMS) : 0-1 versus 2-4.
Facteurs de risque pris en compte pour le score FLIPI :
le score d'Ann Arbor : I-II versus III-IV ;
l'âge du patient : ≤ 60 ans versus > 60 ans ;
le taux sérique de LDH : ≤ normale versus > normale ;
le nombre d'aires ganglionnaires atteintes : ≤ 4 versus > 4 ;
l'hémoglobinémie : < 12 g/dl ou ≥ 12.
Le score, calculé en additionnant le nombre de facteurs défavorables, peut donc varier de 0 à 5. L'estimation du pronostic tient compte du nombre
de facteurs de risque présents au diagnostic : un score ≥ 3 est de mauvais pronostic.
Critères du GELF
Le pronostic d'un LNH indolent est également apprécié selon les critères du GELF (Groupe d'étude des lymphomes folliculaires) : masse tumorale
> 7 cm, 3 adénopathies de plus de 3 cm, symptômes généraux, taux sérique élevé de LDH ou de bêta 2-microglobuline, splénomégalie,
compression ou épanchement.
Score de performance de l'OMS
Il permet d'apprécier l'état général du patient, sa capacité à supporter les traitements. Il participe à l'évaluation pronostique de la maladie.
0 Activité physique intacte – Efforts possibles sans limitation
1 Réduction des efforts – Autonomie complète - Capable de mener un travail
2 Personne encore autonome – Se fatigue facilement – Incapable de travailler – Alité moins de 50 % de son temps
3 Personne dépendante – Lever possible mais ne fait pas sa toilette seule – Alité ou en chaise plus de 50 % du temps
4 Dépendance totale – État quasi grabataire – Alité ou en chaise en permanence

Professionnels impliqués
La prise en charge des LNH ganglionnaires de l'adulte est multidisciplinaire et concerne notamment : médecin généraliste, hématologue,
interniste, oncologue médical, oncologue radiothérapeute, chirurgien, anesthésiste réanimateur, pathologiste, médecin nutritionniste, radiologue,
médecin algologue, autres professionnels en fonction des localisations extraganglionnaires associées (neurologue, ORL, dermatologue,
gastroentérologue, etc.), des comorbidités (hépatologue, etc.) ou de l'impact des traitements (cardiologue, pneumologue, néphrologue), infirmier,
kinésithérapeute, diététicien, psychologue, assistant social. Le médecin traitant assure la surveillance du patient en ambulatoire en lien avec
l'équipe spécialisée.
D'autres structures de soins peuvent être impliquées : service de soins de suite et de réadaptation (SSR), hospitalisation à domicile (HAD), réseau
de santé, avec des prestataires de service (nutrition, matériel médical), soins palliatifs.
Dispositif d'annonce et pluridisciplinarité
L'annonce d'un cancer s'inscrit dans le cadre du dispositif d'annonce défini dans la circulaire DHOS/SDO/2005/101 du 22 février 2005 relative à
l'organisation des soins en cancérologie.
Ce dispositif vise à offrir au patient dans cette situation difficile les meilleures conditions d'information, d'écoute et d'accompagnement.
Ce dispositif associe 4 temps :
médical, sous forme d'une ou plusieurs consultations, comprenant l'annonce du diagnostic et de la proposition de stratégie thérapeutique
définie lors de la réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP). Cette proposition de traitement sera expliquée et proposée au patient, puis
lui sera remise sous forme d'un programme personnalisé de soins (PPS) ;
soignant qui vise, entre autres, à soutenir le patient, l'informer, repérer ses besoins, l'orienter vers des associations de patients ;
d'accès aux soins de support pour assurer la meilleure qualité de vie possible ;
d'articulation avec le médecin traitant et la médecine de ville.
L'enjeu, à travers la mise en place de ce dispositif, est de réussir un accompagnement approprié du patient et de ses proches afin de les aider à
mieux assumer l'entrée dans la maladie.
L'enjeu pour les professionnels est de parvenir à un travail de liaison et de coordination entre eux. La mise en place de cette coordination doit être
très précoce, en particulier pour l'annonce du diagnostic et lors de la demande d'exonération du ticket modérateur faite par le médecin traitant. En
cas d'urgence, une procédure dérogatoire peut être mise en place. Le patient, qui est au centre du dispositif, doit être informé des articulations
entre les professionnels et identifier clairement son interlocuteur principal en secteur hospitalier ou au domicile.
Information des patients
Elle vise à aider le patient et sa famille à acquérir et à maintenir les connaissances nécessaires à la gestion de la maladie et de son traitement en
partenariat avec l'équipe soignante. Elle comporte une information sur la maladie, les stratégies thérapeutiques, leurs évolutions et leurs effets
indésirables.
Elle commence dès l'annonce du diagnostic et tient compte de l'état psychologique, du projet de vie et de l'environnement du patient. Elle se
poursuit tout au long du parcours du patient à l'égard duquel accompagnement et soutien psychologique jouent un rôle essentiel dans la qualité de
la prise en charge.
L'information porte sur la maladie, les traitements disponibles et la possibilité de participer à un essai thérapeutique, les effets indésirables
éventuels des traitements, tant précoces que tardifs, les mesures hygiénodiététiques lors d'une corticothérapie, la nécessité d'une bonne
hydratation lors de la chimiothérapie, l'importance de l'observance d'un traitement ambulatoire, la planification du suivi du patient après le
traitement, les possibilités de grossesse et la stratégie de préservation de la fertilité, incluant notamment l'accès aux structures de conservation des
gamètes et des tissus germinaux, la possibilité de pratiquer une activité physique ou sportive, l'arrêt ou l'aménagement d'une activité
professionnelle avant sa reprise ultérieure (mi-temps thérapeutique, par exemple), les modalités d'accès aux ressources et aides disponibles pour
la prise en charge, avec le concours des travailleurs sociaux, et les associations de patients pouvant soutenir les malades et leur entourage, et les
aider à connaître et faire valoir leurs droits.
Principaux protocoles de chimiothérapie utilisés en 1re ligne (liste non exhaustive)

PROTOCOLES
Doses et voie d'administration Jours
et médicaments
R- CHOP Tous les 21 jours ou 14 jours
Rituximab 375 mg/m2 IV J1
Cyclophosphamide 750 mg/m2 IV J1
Doxorubicine 50 mg/m2 IV J1
Vincristine 1 mg/m2 IV J1
Prednisone 40 mg/m2 PO J1 à J5
R- CHOEP Tous les 21 jours
CHOP Voir ci-dessus Voir ci-dessus
Étoposide 300 mg/m2 IV J1
R-ACVBP ± M Tous les 14 jours (21 jours si âge avancé)
Cyclophosphamide 1200 mg/m2 IV J1
Doxorubicine 75 mg/m2 IV J1
Vindésine 2 mg/m2 IV J1 et J5
Bléomycine 10 mg IV J1 et J5
Prednisone 60 mg/m2 IV puis PO J1 à J5
± Méthotrexate intrathécal 15 mg J2
Protocole de traitement de consolidation

BEAM Avant la greffe de cellules souches Greffe
Carmustine (BICNU) 300 mg/m2 J-6
Étoposide 100 mg/m2/12 h J-5 J-4 J-3 J-2
J0
Cytosine-arabinoside 200 mg/m2/12 h J-5 J-4 J-3 J-2
Melphalan 140 mg/m2 J-1
Principaux protocoles de chimiothérapie utilisés en 2e ligne

R-DHAP (lymphomes agressifs en rechute) : J1 = J21
Médicaments Doses et voie d'administration Jours
Dexaméthasone 40 mg per os J1 à J4
2 L avant platine J1
Hydratation NaCl iso
et 1 L après platine J1
Cisplatine 100 mg/m2 IV J1
Cytosine-arabinoside 2 g/m2 x 2 à 12 h d'intervalle IV J2
R-ICE (lymphomes agressifs en rechute) : J1 = J14 ou J21
Ifosfamide 5 g/m2 IV (seringue électrique) J2
Carboplatine AUC 5 IV (max. 800 mg)
Etoposide 100 mg/m2 IV J1 à J3
MESNA(1) 5 g/m2 IV (seringue électrique) J2
(1) Chimioprotecteur urinaire.
R-GEMOX (lymphomes réfractaires) : J1 = J15 ou J21 si plaquettes < 80 000
Gemcitabine(2) 1 g/m2 IV J1
Oxaloplatine 100 mg/m2 IV J1
NB : chez les patients de plus de 70 ans ou greffés : -20 % de dose.
(2) Antinéoplasique cytotoxique analogue de la pyrimidine.

Prévention et prise en charge des effets secondaires des traitements
Les effets secondaires immédiats des traitements sont pour l'essentiel hématologiques, infectieux et digestifs. Lire Cancers : complications
des chimiothérapies. L'utilisation de facteurs de croissance granulocytaires (filgrastim, lénograstim, pegfilgrastim) est recommandée dès que les
assocations induisent un risque de neutropénie fébrile grade 4. Plus tardivement, selon les médicaments et les doses, une attention particulière est
portée aux risques plus rares de toxicité cardiaque (traitement par anthracycline ou irradiation médiastinale), d'hémopathie secondaire à la
chimiothérapie (myélodysplasie et leucémie aiguë), et d'hypothyroïdie iatrogène (irradiation de la loge thyroïdienne) et de leuco-encéphalopathie
retardée après rituximab.
Préservation de la fertilité
Une stérilité, parfois transitoire, peut être causée par certains traitements. La conservation des gamètes et tissus germinaux doit alors être proposée
avant la mise en route du traitement (cryopréservation de sperme, congélation de tissu ovarien suivie de réimplantation encore expérimentale).

Protocole de surveillance
La récidive peut être ganglionnaire ou extra-ganglionnaire quel que soit le site initialement atteint. Tout élément clinique inhabituel et persistant doit
faire évoquer et rechercher une rechute.
Le rythme de surveillance est trimestriel pendant 2 ans, puis semestriel pendant les 3 années suivantes, puis annuel.
Les examens pratiqués sont : tomodensitométrie thoraco-abdomino-pelvienne avec injection de produit de contraste, recommandée pour la
détection de récidives, ou à défaut, radiographie thoracique et échographie abdominopelvienne, PET scan non systématique, hémogramme, LDH ;
évaluation des fonctions rénales et hépatiques (transaminases, PAL, bilirubine directe et indirecte, gamma GT), dosage de la TSH en cas
d'irradiation cervicale (recherche d'une hypothyroïdie iatrogène), évaluation de la fonction cardiaque par échographie ou scintigraphie chez les
patients traités par anthracyclines ou ayant reçu une irradiation médiastinale.

Le patient doit être informé du risque accru d'infections, notamment virales (herpès, etc.), en raison du déficit immunitaire sous-jacent.
Il doit prévenir le médecin traitant en cas de gonflement des ganglions, d'apparition de signes généraux (fièvre > 38 °C, constipation/diarrhée,
vertiges, fatigue inhabituelle, perte ou gain de poids inhabituels, etc.), ou de signes compressifs (jambes gonflées, douleurs, bourdonnements
d'oreille, etc.).
Tenir le médecin traitant informé de la prise de tout autre médicament.
Un guide ALD destiné aux patients, « La prise en charge des lymphomes non hodgkiniens ganglionnaires de l'adulte » (INCa/HAS, mars 2011),
répond aux principales questions sur le diagnostic, les différents traitements et le suivi post-thérapeutique. Il comprend également un glossaire des
termes médicaux employés dans le guide et des adresses utiles pour en savoir plus. Ce guide est disponible sur les sites de l'INCa et de la HAS.
Traitements
Anthracyclines
Les anthracyclines sont des inhibiteurs de topo-isomérases II. Parmi elles, la doxorubicine est employée dans les protocoles CHOP, CHOEP et
ACVBP pour le traitement de 1re ligne des LNH. L'épirubicine, plus récente, est indiquée dans le LNH, mais son utilisation est moins bien
documentée dans cette indication.
poso La doxorubicine s'administre par voie intraveineuse (IV) à la dose de 40 à 75 mg/m2 par cycle (soit en une seule fois, soit en 2 fois réparties
au cours de la journée, soit répartie sur 2 ou 3 jours), toutes les 3 à 4 semaines. La dose maximale cumulée ne doit pas dépasser
550 mg/m2. La posologie moyenne de l'épirubicine est de 40 à 100 mg/m2 toutes les 3 à 4 semaines, sans dépasser la dose maximale de
900 mg/m2.
Les anthracyclines provoquent une coloration caractéristique rouge orangée des urines dont il faut prévenir le patient.
La perfusion doit être IV stricte et au mieux par voie veineuse centrale. La cardiotoxicité des anthracyclines peut se manifester de manière aiguë,
dès la 1re dose d'anthracycline (anomalies électrophysiologiques, troubles du rythme), mais plus communément dans l'année qui suit l'instauration
du traitement (insuffisance cardiaque chronique le plus souvent), voire plus tardivement (défaillances cardiaques congestives et/ou troubles du
rythme cardiaque). La FEVG (scintigraphie ou échocardiographie) sera mesurée initialement puis de manière régulière pendant le traitement, et
systématiquement dès que la dose maximale cumulée recommandée est atteinte (< 450 mg/m2). Un ECG est par ailleurs pratiqué avant chaque
cure à la recherche de modifications transitoires témoins d'une toxicité aiguë. L'administration d'un médicament cardioprotecteur, le dexrazoxane,
peut diminuer, sans l'annuler complètement, le risque de cardiotoxicité. Les anthracyclines liposomales pegylées ou non présentent un risque de
toxicité cardiaque inférieur (hors AMM dans le LNH). Les autres effets indésirables sont la myélosuppression, dominée par la neutropénie (nadir
entre le 10e et le 14e jour après le traitement), les nausées et les vomissements, modérés mais précoces, qui surviennent chez 50 % des patients
dans les 2 heures suivant l'administration du médicament, et l'alopécie quasi constante.
doxorubicine
épirubicine
Rituximab
Le rituximab est un anticorps monoclonal qui se lie spécifiquement à l'antigène transmembranaire CD20 présent sur les cellules B normales et
exprimé par plus de 95 % des cellules B des LNH. Il est utilisé :
en association à une chimiothérapie pour le traitement des patients présentant un lymphome folliculaire de stade III-IV n'ayant jamais été
précédemment traités, indication pour laquelle la HAS (Haute Autorité de santé) estime qu'un progrès thérapeutique majeur en termes de
médiane de survie sans progression et de survie globale a été démontré par rapport à une chimiothérapie seule, quel que soit le protocole
utilisé (synthèse d'avis de la commission de la transparence, octobre 2008) ;
en traitement d'entretien chez les patients présentant un lymphome folliculaire répondant à un traitement d'induction ;
en monothérapie chez les patients atteints de lymphomes folliculaires de stade III-IV en cas de chimiorésistance ou à partir de la deuxième
rechute après chimiothérapie ;
en association à une chimiothérapie « CHOP » (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisolone) pour le traitement des patients
présentant un LNH agressif diffus à grandes cellules B, CD20 positif.
poso La posologie du rituximab est de 375 mg/m2 par cure, le 1er jour de chaque cure de chimiothérapie, après administration intraveineuse du
glucocorticoïde lorsque le protocole en comporte, et après prémédication avec un antipyrétique et un antihistaminique. Lire Cancers :
complications des chimiothérapies. La perfusion doit être interrompue immédiatement si un syndrome de relargage des cytokines se
produit (dyspnée sévère, bronchospasme ou hypoxie).
Les autres effets indésirables graves les plus fréquents sont le syndrome de lyse tumorale, les infections, liées à une déplétion en lymphocytes
B, ainsi qu'une hyper ou une hypotension.
Des cas de nécrolyses épidermiques toxiques ou NET (syndromes de Lyell, de Stevens Johnson), dont certains d'issue fatale, ont été rapportés
chez les patients atteints d'hémopathies. Le rituximab doit être arrêté immédiatement en cas d'éruption cutanée, et il est recommandé d'arrêter
définitivement le traitement (ANSM, mai 2013).
Des réactivations du virus de l'hépatite B, incluant des hépatites fulminantes dont certaines fatales, ont été rapportées après un traitement par
rituximab. Il est désormais recommandé de dépister tous les patients pour le virus de l'hépatite B avant le début du traitement, de traiter les
formes d'hépatite B active par antiviraux, et de discuter le traitement (éventuellement avec un spécialiste de l'hépatite B) chez les patients
présentant une sérologie positive pour l'hépatite B sans maladie active avant l'instauration d'un traitement par rituximab (informations sécurité
patients, ANSM, novembre 2013).
rituximab
MABTHERA 100 mg sol diluer p perf
MABTHERA 1400 mg sol p inj sous-cutanée
MABTHERA 500 mg sol diluer p perf
Étoposide
L'étoposide est un inhibiteur de topo-isomérase II du sous-groupe des épipodophylotoxines. Il fait partie de plusieurs protocoles thérapeutiques
et notamment le CHOEP, le R-ICE, protocole d'intensification thérapeutique pour les LNH réfractaires au traitement de 1re ligne ou en rechute, et
le BEAM dans le cadre du traitement de consolidation avec autogreffe de cellules souches. Outre ses formes parentérales, l'étoposide existe
également sous forme de capsules à prendre par voie orale, avec l'avantage d'être mieux toléré, notamment chez les sujets âgés et chez ceux
déjà lourdement prétraités.
poso L'étoposide s'administre en perfusion IV lente de 4 heures. La posologie est de 40 à 60 mg/kg en dose unique s'il est associé à une
irradiation corporelle totale fractionnée, et de 40 mg/kg en dose unique ou 300-400 mg/m2 pendant 3 jours consécutifs s'il est associé à
d'autres substances actives. Il doit être administré 3 à 8 jours avant la greffe.
L'étoposide et l'étoposide phosphate partagent la même efficacité et la même toxicité, notamment hématologique (myélosuppression limitante
mais non cumulative, nadir leucocytaire habituellement entre le 10e et le 14e jour du cycle), digestive (nausées, vomissements, mucite) et
alopécie. Des doses cumulées d'étoposide administrées par voie parentérale peuvent accroître le risque de leucémies, le plus souvent
myéloblastiques (sous-type M4 ou M5), dose-dépendantes, qui surviennent en médiane 24 à 30 mois après le traitement. L'étoposide oral est bien
toléré, notamment chez les sujets âgés pour lesquels il reste une alternative intéressante malgré sa moindre efficacité par rapport aux
chimiothérapies IV (moindre disponibilité, variabilité individuelle).
étoposide
Agents alkylants
Les agents alkylants agissent par réaction d'alkylation au niveau de l'ADN, à l'origine de ponts ou liaisons intra ou intercaténaires entravant le
fonctionnement cellulaire. Parmi eux, le cyclophosphamide fait partie des protocoles CHOP, CHOEP et ACVBP dans le traitement de 1re ligne des
LNH, et l'ifosfamide appartient au R-ICE, protocole d'intensification thérapeutique pour les LNH réfractaires au traitement de 1re ligne ou en
rechute. Le melphalan et la carmustine s'emploient dans le cadre des intensifications thérapeutiques avec autogreffe de cellules souches
hématopoïétiques pour le traitement des LNH en rechute ou réfractaires au traitement de 1re ligne. Ils s'inscrivent dans les protocoles BEAM et
BEAM-Z [association BEAM avec ibritumomab tiuxétan (ZEVALIN)]. Les triazènes sont d'autres agents alkylants dont certains sont amenés à être
de plus en plus utilisés dans le traitement des LNH. Tel est le cas de la bendamustine qui a une indication d'AMM dans le traitement en
monothérapie du LNH indolent en progression, pendant ou dans les 6 mois, chez les patients ayant reçu un traitement par rituximab seul ou en
association.
poso La dose habituelle de cyclophosphamide est de l'ordre de 400 à 1 800 mg/m2 par cycle, selon les substances actives qui lui sont associées.
poso La dose totale recherchée avec l'ifosfamide est de 5 à 10 g/m2 par cycle.
poso Le melphalan s'administre à la dose de 100 à 200 mg/m2 de surface corporelle (environ 2,5 à 5 mg/kg de poids corporel), celle-ci pouvant
être répartie sur 2 ou 3 jours consécutifs. L'autogreffe de cellules souches du sang est indispensable à partir d'une dose d'environ
140 mg/m2.
poso La carmustine s'administre à la dose de 300 mg/m2 par cure (dose supérieure à celle de l'AMM).
poso La posologie autorisée de la bendamustine est de 120 mg/m2 de surface corporelle à J1 et J2, toutes les 3 semaines. En pratique, elle est
plus souvent employée à la dose de 90 mg/m2 en raison de sa toxicité hématologique.
La toxicité hématologique, caractéristique des agents alkylants, est dose dépendante et se traduit par une myélosuppression dont l'effet le plus
marqué est la neutropénie, sans épargner les hématies et les plaquettes. Avec le cyclophosphamide, la neutropénie récupère assez rapidement
(8 à 14 jours) et les plaquettes sont relativement préservées. La toxicité hématologique du melphalan et de la carmustine est contournée par
l'autogreffe de cellules souches avec une récupération hématologique entre 12 à 21 jours. La toxicité digestive des alkylants se traduit par des
ulcérations, notamment buccales, et des complications gastro-intestinales. Les nausées et vomissements sont fréquents, d'intensité
proportionnelle à la dose du produit et d'horaire variable, de survenue tardive parfois, en particulier avec le cyclophosphamide, jusqu'à 8 heures
après la prise du médicament. La toxicité vésicale est spécifique du cyclophosphamide et de l'ifosfamide, allant de la simple irritation vésicale,
constante, à l'hémorragie massive. Sa prévention consiste en l'administration systématique de mesna avec l'ifosfamide ou en cas de forte dose de
cyclophosphamide (≥ 600 mg/m2), le maintien d'une diurèse abondante et d'une vidange régulière de la vessie. L'alopécie est fréquente et
systématique à fortes doses. Le cyclophosphamide entraîne une diminution de la fertilité, surtout chez l'homme ; la probabilité d'azoospermie ou
d'oligospermie augmente avec la dose administrée, notamment cumulée : une conservation de sperme avant traitement chez les patients désireux
d'avoir un enfant ultérieurement est conseillée. Chez la femme, le risque d'aménorrhée augmente avec l'âge de la patiente, la dose par cycle et la
dose cumulée ; la survenue d'une ménopause précoce est fréquente. Sur le plan pulmonaire, les agents alkylants peuvent entraîner une réaction
aiguë nécessitant l'arrêt du traitement et la prise de corticoïdes, ou une fibrose tardive survenant parfois plusieurs années après le traitement et
évoluant pour son propre compte.
bendamustine
LEVACT 2,5 mg/ml pdre p sol diluer p perf
carmustine
BICNU pdre/solv p sol p perf
cyclophosphamide
ifosfamide
melphalan

Les alcaloïdes de la pervenche ou vinca-alcaloïdes appartiennent au groupe des poisons du fuseau et agissent principalement par le biais
d'une interaction avec la tubuline. Parmi eux, la vincristine appartient aux protocoles CVP et CHOP, la vinblastine et la vindésine au protocole
ACVBP, dans le traitement de 1re ligne des LNH.
poso La vinblastine s'administre à la dose initiale de 4 à 7 mg/m2 par semaine, avec un maximum de 18,5 mg/m2, à intervalle minimal de 7 jours,
mais peut également être administrée en continu à la posologie de 1,5 à 2 mg/m2 par jour pendant 4 ou 5 jours.
poso La vincristine est perfusée à la dose usuelle de 1,4 mg/m2 (dose totale maximale : 2 mg par injection).
poso La vindésine s'administre à la posologie de 3 mg/m2 tous les 7 à 10 jours pendant 1 mois puis tous les 15 jours ultérieurement.
La vinblastine et la vincristine s'administrent en 1 à 3 minutes par voie intraveineuse stricte, par voie IV directe, ou dans la tubulure d'une
perfusion. Les vinca-alcaloïdes étant particulièrement irritants pour les parois vasculaires et à l'origine de nécroses cutanées sévères en cas
d'extravasation, il est recommandé d'utiliser un cathéter veineux central ou une chambre à cathéter implantable. La toxicité neurologique des
alcaloïdes de la pervenche, particulièrement la vincristine, se traduit par une polyneuropathie distale, symétrique et mixte, sensorimotrice.
Progressivement s'installent une douleur neurogène, une perte des réflexes ostéotendineux puis, si le traitement est poursuivi, un déficit moteur,
une ataxie, voire une paralysie complète. Les troubles du système nerveux autonome sont dominés par un ralentissement du transit intestinal
pouvant aller jusqu'à l'iléus paralytique, une rétention d'urine, une hypotension orthostatique, une hypo ou une hypertension artérielle. Un
traitement prophylactique de la constipation sera systématiquement proposé aux patients. Le seul traitement est l'arrêt du traitement ou la
diminution de la dose ou de la fréquence d'administration. La neutropénie est la toxicité limitante de la vinblastine et de la vindésine. Elle survient
le plus souvent entre 7 à 11 jours après le traitement et régresse, sans effet cumulatif, entre le 14e et le 21e jour. Une alopécie est possible.
vinblastine
VELBE 10 mg pdre p sol inj IV
vincristine
vindésine
Bléomycine
La bléomycine, antinéoplasique cytostatique de la famille des antibiotiques, agit essentiellement par cassure simple du double brin de l'ADN. Il
fait partie des médicaments du protocole ACVBP dans le traitement de 1re ligne des LNH.
poso Elle varie entre 10 et 20 mg/m2 par voies parentérale IV directe ou en perfusion continue, intramusculaire ou même sous-cutanée, jusqu'à
une dose cumulative maximum de 300 mg.
La fibrose pulmonaire est la toxicité limitante. Elle survient en général après une dose totale de 300 mg, ou plus tôt chez les patients à risque
(âge > 70 ans, antécédent de radiothérapie pulmonaire, fonction rénale altérée, pathologie pulmonaire préexistante, exposition à de fortes
concentrations d'oxygène). La toxicité pulmonaire est moins importante avec la voie en perfusion continue. Elle peut exceptionnellement survenir
pour des doses cumulatives faibles. Le dépistage de ces fibroses demande une surveillance régulière, clinique et fonctionnelle respiratoire. Elles
peuvent exceptionnellement survenir pour des doses cumulatives faibles. Il est conseillé de faire précéder la perfusion de bléomycine par un
antihistaminique et/ou un corticoïde afin de réduire le risque de manifestations d'hypersensibilité (rash cutané, fièvre, frissons).
Les effets indésirables cutanés sont les plus fréquents, et notamment la survenue d'un érythème avec syndrome pied-main, ainsi qu'une
photosensibilité.
bléomycine
BLEOMYCINE BELLON 15 mg pdre p sol inj
Cytarabine, ou cytosine-arabinoside
La cytarabine, ou cytosine-arabinoside, est un médicament antipyrimidique indiqué dans la prise en charge de certains LNH. Elle fait
notamment partie du protocole BEAM dans le traitement de consolidation avant greffe de cellules souches en cas de LNH agressif en rémission
complète ou partielle, ainsi que du protocole R-DHAP utilisé en 2e ligne de traitement des LNH agressifs en rechute, chez les patients éligibles à
un traitement intensif.
La posologie et la voie d'administration varient selon le protocole employé.
A forte dose, elle est responsable de la survenue d'une thrombopénie profonde ou pancytopénie réversible de durée variable (15 à 25 jours),
dose-dépendante. En relation avec l'aplasie, des complications hémorragiques ou infectieuses graves peuvent venir compliquer secondairement
la cure de chimiothérapie.
Les nausées et vomissements sont assez fréquents, surtout en cas d'injection intraveineuse rapide.
Le « syndrome de la cytarabine » résulte d'un effet immunoallergique qui se caractérisent par : élévation thermique, myalgies, douleurs
osseuses, accompagnées, dans certains cas, de douleurs thoraciques, rashs maculopapuleux, conjonctivite et sensation de malaise général. Ce
syndrome intervient 6 à 12 heures après l'administration du produit, il répond bien au traitement préventif et curatif par les corticoïdes.
Une forme liposomale de cytarabine à élimination prolongée (Dépocyte) est disponible pour les injections intrathécales en cas de méningite
lymphomateuse.
cytarabine
CYTARABINE 1 g/20 ml sol inj (fl 20 ml)
CYTARABINE 100 mg/5 ml sol inj (fl 5 ml)
CYTARABINE 20 mg/ml sol inj (fl 2 ml)
DEPOCYTE 50 mg susp inj
Ibritumomab tiuxétan
L'ibritumomab tiuxétan est un anticorps monoclonal recombinant, couplé à un isotope radioactif, l'yttrium-90 ou [90Y]. Il est peu utilisé car
d'emploi complexe : nécessité d'une infrastructure de médecine nucléaire, toxicité hématologique lentement réversible, greffe de cellules souches
nécessaire en cas d'utilisation en association. Il est notamment employé dans le traitement des patients adultes atteints d'un LNH à cellules
B CD20+, de type folliculaire, en rechute ou réfractaire après traitement par le rituximab.
poso Le schéma de traitement consiste en 2 administrations intraveineuses de rituximab et une administration de solution d'ibritumomab tiuxétan
selon la séquence suivante :
Jour 1 : perfusion intraveineuse de 250 mg/m2 de rituximab ;
Jour 7 ou 8 ou 9 : perfusion intraveineuse brève (moins de 4 heures) de 250 mg/m2 de rituximab, puis perfusion intraveineuse en
10 minutes de la solution de [90Y]-ibritumomab tiuxétan.
Les effets indésirables les plus graves de l'ibritumomab tiuxétan après prétraitement par le rituximab sont des cytopénies sévères et prolongées,
des infections, un risque de syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde, et des réactions cutanéomuqueuses graves (notamment une
nécrolyse épidermique toxique ou NET : syndrome de Stevens-Johnson) qui imposent l'arrêt immédiat du médicament et contre-indiquent
formellement sa reprise.
ibritumomab tiuxétan + yttrium

ZEVALIN 1,6 mg/ml trousse p prep radiopharma
Corticoïdes
Les corticoïdes disposent d'une AMM et sont utilisés en association avec diverses chimiothérapies dans le traitement d'hémopathies malignes
lymphoïdes.
Ils sont utilisés principalement pour leur effet anti-inflammatoire, en association aux traitements antiémétiques dont ils accroissent les effets et, à
fortes doses, en traitement palliatif. La voie systémique est préconisée en cas d'impossibilité de la voie orale (vomissements, aspiration gastrique,
troubles de la conscience) et lorsqu'un effet thérapeutique rapide est recherché.
poso La posologie est de 40 mg/m2 du 1er au 5e jour de la cure. A noter que 0,8 mg de méthylprednisolone est équivalent à 1 mg de prednisone
ou de prednisolone. Ils peuvent être administrés par voie IV 30 minutes avant la mise en œuvre d'une chimiothérapie faiblement
émétisante et/ou en relais par voie orale après une chimiothérapie moyennement émétisante.
Rétention hydrosodée, hypokaliémie, ulcères gastroduodénaux, euphorie, excitation et insomnie sont les effets indésirables les plus fréquents
du fait de la répétition à chaque cycle de l'administration des glucocorticoïdes.
bétaméthasone
BETAMETHASONE 0,05 % sol buv
BETAMETHASONE 2 mg cp dispers séc
CELESTENE 0,05 % sol buv en gte
CELESTENE 2 mg cp dispers séc
dexaméthasone
DECTANCYL 0,5 mg cp
méthylprednisolone
MEDROL 4 mg cp séc
METHYLPREDNISOLONE MYLAN 120 mg pdre p sol inj IM IV
METHYLPREDNISOLONE MYLAN 20 mg pdre p sol inj IM/IV
METHYLPREDNISOLONE MYLAN 40 mg pdre p sol inj IM/IV
SOLUMEDROL 120 mg/2 ml lyoph/sol p us parentér
prednisolone
PREDNISOLONE 20 mg cp orodisp
SOLUPRED 1 mg/ml sol buv
prednisone
CORTANCYL 1 mg cp
CORTANCYL 5 mg cp
PREDNISONE 1 mg cp
PREDNISONE 5 mg cp
Interférons alfa
Les interférons alfa (alfa 2a et alfa 2b) représentent en pratique une alternative au rituximab lorsque ce dernier est contre-indiqué, en
association à une chimiothérapie de type CHOP, dans le traitement des patients atteints d'un lymphome folliculaire de stade avancé (masse
tumorale élevée). Bien que les peg-interférons ne bénéficient pas d'une AMM dans cette indication, ils sont usuellement proposés par les experts
du fait de leur meilleure tolérance et de leur simplicité d'utilisation (injections hebdomadaires).
poso En association à la chimiothérapie, l'interféron alfa-2b est administré par voie sous-cutanée à une dose de 5 MUI 3 fois par semaine (tous
les 2 jours) pendant 18 mois.
poso Le schéma posologique de l'interféron alfa-2a est de 6 MUI/m2 en sous-cutané de J22 à J26 de chaque cycle de 28 jours.
Les effets indésirables les plus souvent observés sont digestifs, cardiovasculaires et pulmonaires sous forme respectivement d'anorexie et de
nausées, d'hypotension transitoire, d'hypertension, d'œdèmes, de cyanose, d'arythmies, de palpitations et de douleurs thoraciques. Des réactions
psychiatriques sévères peuvent apparaître chez les patients traités par interféron. Une dépression, des idées suicidaires, des tentatives de suicide
et des suicides peuvent survenir, que les patients aient ou non des antécédents psychiatriques.
interféron alfa-2a
interféron alfa-2b
Méthotrexate
Le méthotrexate est un antifolique du groupe des antimétabolites qui agit par inhibition d'enzymes impliquées dans la synthèse des acides
nucléiques. Il est utilisé dans la prévention et le traitement des localisations neuroméningées, après discussion en RCP (réunion de concertation
pluridisciplinaire) pour les patients présentant des localisations spécifiques à haut risque (sinus, palais, masse paravertébrale et moelle osseuse)
et chez les patients dont le score IPI est élevé.
poso La posologie est habituellement de 10 mg/m2, sans dépasser 15 mg/m2, 2 à 3 fois par semaine par voie intrarachidienne. Il est administré
par injection intrathécale lors des 4 premiers cycles de chimiothérapie.
Les principaux effets toxiques du méthotrexate sont la myélosuppression et la mucite orale et gastro-intestinale. Cette dernière survient
habituellement 3 à 7 jours après l'administration du médicament et peut précéder l'aplasie de plusieurs jours. Ces troubles sont habituellement
complètement réversibles dans un délai de 2 semaines. La toxicité neurologique se manifeste de manière polymorphe : la forme la plus commune
est une arachnoïdite se traduisant, dans les heures suivant l'injection, par la survenue de nausées et de céphalées, avec raideur méningée et
parfois fièvre. Il peut parfois s'agir de syndromes focalisés : paraplégie, hémiplégie, atteinte des nerfs crâniens, syndromes cérébelleux et
convulsions. Une leucoencéphalite nécrosante et démyélinisante, parfois létale, peut apparaître plusieurs mois, voire plusieurs années après le
traitement.
méthotrexate
Temsirolimus
Le temsirolimus est un inhibiteur sélectif de la protéine mTOR qui agit en bloquant la division cellulaire. Il est employé dans le traitement des
patients adultes atteints de lymphome des cellules du manteau (LCM) en rechute et/ou réfractaire. Évalué en situation d'échec après au moins
2 traitements antérieurs, le temsirolimus apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) dans cette nouvelle indication
(synthèse d'avis de la commission de la transparence, 27 janvier 2010). Une prémédication avec 25 à 50 mg de diphénhydramine en injection
intraveineuse (ou un antihistaminique comparable) doit être instaurée environ 30 minutes avant le début de chaque perfusion de temsirolimus.
poso Le schéma posologique recommandé est de 175 mg, administrés en perfusion d'une durée de 30 à 60 minutes une fois par semaine
pendant 3 semaines, suivis par des doses hebdomadaires de 75 mg, administrées en perfusion d'une durée de 30 à 60 minutes.
La fréquence et la sévérité des effets indésirables sont dose-dépendantes.
Les patients recevant la dose initiale de 175 mg une fois par semaine pour le traitement du LCM doivent faire l'objet d'une étroite surveillance afin
de décider le cas échéant d'une réduction ou d'un espacement des doses. Des réactions d'hypersensibilité et des réactions liées à la perfusion
(notamment mettant en jeu le pronostic vital et de rares réactions fatales) ont été associées à l'administration de temsirolimus. Ces réactions sont
notamment à type de bouffées vasomotrices, douleur thoracique, dyspnée, hypotension, apnée, perte de conscience, hypersensibilité et
anaphylaxie. Ces réactions peuvent survenir très précocement lors de la première perfusion mais également lors des perfusions suivantes. Les
effets indésirables (de tous grades) les plus fréquemment observés (≥ 30 %) sont : thrombocytopénie, asthénie, anémie, diarrhées, infections
bactériennes et virales, éruption, fièvre, anorexie, épistaxis, mucite, œdème et stomatite.
temsirolimus
TORISEL 30 mg sol dil/dil p sol p perf
Bortézomib
Le bortézomib, inhibiteur du protéasome, réduit la prolifération ainsi que la survie des cellules malignes. En association au rituximab,
cyclophosphamide, doxorubicine et prednisone, il a l'AMM dans le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau
non traité au préalable, pour lesquels une greffe de cellules souches hématopoïétiques est inadaptée.
bortézomib
VELCADE 1 mg pdre p sol inj
VELCADE 3,5 mg pdre p sol inj

Ibrutinib
L'ibrutinib, médicament inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton, dispose d'une AMM pour le traitement des adultes atteints d'un lymphome à
cellules du manteau (LCM) en rechute ou réfractaire pour lequel, en monothérapie, selon la HAS, l'ibrutinib représente un traitement de recours
(avis de la commission de la transparence, HAS, juin 2015). Il a également une AMM dans le traitement des patients adultes atteints d'une
macroglobulinémie de Waldenström ayant reçu au moins un traitement antérieur, ou en première ligne de traitement chez les patients pour
lesquels une immuno-chimiothérapie est inadaptée.
Les principaux effets indésirables sont hématologiques (neutropénie, thrombopénie, anémie), digestifs (diarrhée) et cardiaques (hypertension
artérielle et fibrillation auriculaire). Il constitue également une option thérapeutique des lymphomes lymphocytiques apparentés aux leucémies
lymphoïdes chroniques.
ibrutinib
IMBRUVICA 140 mg gél
Idélalisib
L'idélalisib, médicament inhibiteur de la kinase PI3K , dispose d'une AMM en monothérapie pour le traitement des adultes atteints de lymphome
folliculaire (LF) réfractaire à deux lignes de traitement antérieures pour lequel, en monothérapie, selon la HAS, l'idélalisib représente un traitement
de recours (avis de la commission de la transparence, HAS, juin 2015). Il peut parfois être utilisé plus rapidement dans le traitement des LNH
indolents, notamment en cas de contre-indication à l'utilisation du rituximab AE . Les principaux effets indésirables sont des neutropénies et des
diarrhées.
idélalisib
ZYDELIG 100 mg cp pellic
ZYDELIG 150 mg cp pellic
Pixantrone
La pixantrone, aza-anthracènedione cytotoxique, a une AMM en monothérapie chez les adultes atteints d'un lymphome non hodgkinien (LNH)
agressif à cellules B, à rechutes multiples ou réfractaires. Le bénéfice du traitement par la pixantrone, utilisée en chimiothérapie de cinquième
ligne ou supérieure, n'a pas été établi chez les patients réfractaires au dernier traitement. Elle présente une toxicité hématologique dose-
dépendante, réversible. Selon la HAS, la pixantrone est un traitement de 3e ou 4e ligne du LNH agressif à cellules B chez des patients réfractaires
aux traitements antérieurs ayant inclus une autogreffe, si elle était indiquée (synthèse d'avis de la commission de la transparence, HAS, juillet
2013).
pixantrone
PIXUVRI 29 mg pdre p sol diluer p perf

Certains médicaments ont une indication d'AMM dans le traitement du lymphome non hodgkinien ganglionnaire de l'adulte, mais ne sont pas
cités dans les références. C'est le cas notamment de certains agents alkylants, nitroso-urées, anthracyclines ou chimiothérapies dites
inclassables.
asparaginase
KIDROLASE 10 000 UI pdre/solv p sol inj
chlorambucil
CHLORAMINOPHENE 2 mg gél
dacarbazine
DETICENE 100 mg pdre/solv p sol p perf
daunorubicine
CERUBIDINE 20 mg pdre p sol p perf
lomustine
mitoxantrone
procarbazine
NATULAN 50 mg gél

Autogreffe de cellules souches
Une autogreffe de cellules souches est envisagée dans le cadre des intensifications thérapeutiques pour pallier l'augmentation de toxicité
hématologique des chimiothérapies à forte dose. Cette technique consiste à recueillir et à conserver (en les congelant) des cellules souches du
patient avant le traitement intensif hématotoxique, puis à les réinjecter une fois le traitement terminé s'il en est besoin (aplasie). L'autogreffe de
cellules souches nécessite en premier lieu de réaliser un prélèvement de cellules souches : leur quantité dans le sang circulant étant
physiologiquement faible, il est nécessaire de pratiquer des injections de facteurs de croissance pour en accroître le nombre. Lorsque leur nombre
est suffisant dans le sang périphérique, les cellules souches sont prélevées par cytaphérèse. Cette étape, d'une durée de 3 heures environ, doit
être répétée entre 1 et 3 fois pour obtenir le nombre de cellules souches nécessaire à la pratique de l'autogreffe. Lorsque ce nombre n'est pas
atteint, ce qui est rare, le prélèvement de cellules souches est effectué directement dans la moelle osseuse par ponction au niveau du bassin sous
anesthésie générale. Le prélèvement est ensuite congelé et peut être conservé des années.
L'intensification thérapeutique (protocole BEAM par exemple) d'une durée de 6 à 7 jours est ensuite réalisée et suivie, 1 à 3 jours après, de la
décongélation des cellules souches puis de leur transfusion aux patients. Elles vont se loger dans la moelle osseuse et produire des cellules
sanguines dans un délai de 10 à 20 jours. Pendant cette période d'aplasie, le patient est habituellement placé en milieu stérile. L'ensemble de ce
traitement nécessite une hospitalisation de 3 à 4 semaines dans un service hautement spécialisé.
Références
« Lymphomes non hodgkiniens ganglionnaires de l'adulte », Guide ALD n° 30, INCa/HAS, septembre 2009.
http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_1254553/ald-n-30-guide-medecin-lymphomes-...
« Diffuse large B-cell non-Hodgkin's lymphoma : ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up », Annals of Oncology 2010,
n° 21 (supp. 5), v172-v174.

Mélanome cutané
La maladie
Le mélanome cutané est une tumeur maligne dont la gravité tient à sa capacité à métastaser.
Physiopathologie
Il a pour origine la transformation maligne des mélanocytes. Les mécanismes d'apparition ne sont pas complétement élucidés : bien que corrélés à
l'exposition solaire brutale et intense (brûlure solaire), les mélanomes cutanés peuvent aussi apparaître sur des zones non exposées.
Epidémiologie
Il représente 2 à 3 % de l'ensemble des cancers. Avec 8 250 nouveaux cas en 2010, il se situe au 9e rang des cancers les plus fréquents chez la
femme et au 11e rang chez les hommes. Son incidence augmente de 10 % par an depuis 50 ans (1er cancer en termes d'augmentation de la
fréquence). Les facteurs de risque majeurs sont : caractéristiques physiques (peau et yeux clairs, cheveux roux ou blonds, nombreuses éphélides,
etc.), facteurs environnementaux et/ou comportementaux (antécédents de brûlures solaires surtout pendant l'enfance, bronzage UV artificiel en
particulier avant l'âge de 35 ans), nombre de nævus, présence de nævus atypiques et/ou d'un nævus géant congénital, immunodépression,
antécédents personnels de cancer cutané ou familiaux de mélanome (10 % sont de forme familiale). L'âge moyen du diagnostic est de 56 ans (en
baisse). Détecté et traité tôt, il est de bon pronostic avec un taux de survie relative à 5 ans de 88 % pour les stades localisés, mais de 18 % dans les
situations métastatiques. Il est responsable de 1 % des décès par cancer, soit 1 500 décès annuels.
Diagnostic
Un mélanome cutané est suspecté devant l'apparition d'une lésion, le plus souvent pigmentée, sur peau saine (70-80 % des cas), ou la modification
de l'aspect d'un nævus stable jusqu'alors.
Le diagnostic clinique s'appuie sur l'analyse sémiologique de la lésion avec la règle ABCDE (asymétrie, bordure, couleur, diamètre, évolution), et sur
l'examen dermatoscopique.
L'examen clinique doit être complet, en particulier l'inspection de la totalité du revêtement cutané et des muqueuses accessibles, à la recherche d'une
extension locorégionale, d'un 2e mélanome, d'un nævus congénital, de nævus atypiques, et la palpation de toutes les aires ganglionnaires. Lorsqu'une
lésion suspecte est identifiée, le patient doit être rapidement adressé au dermatologue. La dermoscopie permet parfois d'orienter le diagnostic.
Le diagnostic est établi par l'examen anatomopathologique sur une pièce d'exérèse complète de la lésion et non sur une biopsie (risque d'erreur
diagnostique). La mesure de l'épaisseur tumorale (indice de Breslow) et la présence d'une ulcération sont des facteurs pronostiques essentiels
conditionnant le pronostic et la teneur du bilan d'extension.

Tous les patients atteints de mélanome primitif. Le traitement doit être aussi précoce que possible, pour permettre le traitement chirurgical.

Suppression de la tumeur et s'il y a lieu des métastases, ou ralentissement de son développement.
Réduction du risque de récidives.
Traitement des symptômes.
Prise en charge
Mélanome cutané
Le traitement du mélanome est essentiellement chirurgical. Les marges d'exérèse doivent être adaptées à l'épaisseur du mélanome (en mm) ou
indice de Breslow.
2 Reprise et ganglion sentinelle

L'exérèse du ganglion sentinelle peut être indiquée en cas de mélanome > 1 mm d'épaisseur ou ulcéré. Cette option est à discuter en réunion de
concertation pluridisciplinaire.
3 Bilan d'extension
Le bilan d'imagerie repose au cas par cas sur l'échographie ganglionnaire locorégionale de la zone de drainage, la tomodensitométrie cervico-
thoracique, abdomino-pelvienne et cérébrale, éventuellement une échographie hépatique ou une imagerie par résonnance magnétique (IRM) ou un
pet-scanner. Ce bilan permet en partie de déterminer le statut pTNM (stade du mélanome) et ainsi d'orienter la stratégie thérapeutique.
Classification pTNM de l'UICC et de l'AJCC, 6e édition
L'American Joint Committee on Cancer (AJCC) a établi une classification des mélanomes en stades pronostiques (I à IV) qui prend en compte
l'épaisseur, l'index mitotique, l'ulcération de la tumeur (classification T), le statut du ganglion sentinelle, le nombre et la taille des adénopathies
(classification N), le nombre de métastases viscérales et le taux sérique de LDH (classification M).
Les stades I et II correspondent à des mélanomes sans adénopathies (N0), ni métastases (M0). Les sous-groupes A, B ou C correspondent à
des différences d'épaisseur (indice de Breslow).
Les stades III et IV correspondent à des mélanomes ayant métastasé : stade III = métastases régionales ; stade IV = métastases à distance.
N : adénopathies ; M : métastases.
Mélanomes primitifs cutanés
Critères
Stade pTNM pT (indice de Breslow)
Niveau de Clark et Mihm/ Ulcération N M
(épaisseur de la tumeur)
IA pT1a N0 M0 pT ≤ 1mm Clark II ou III sans ulcération
pT1b N0 M0 pT ≤ 1mm IV ou V ou avec ulcération
IB
pT2a N0 M0 1 mm < pT ≤ 2 mm Sans ulcération
pT2b N0 M0 1 mm < pT ≤ 2 mm Avec ulcération
IIA -(1) -(1)
pT3a N0 M0 2 mm < pT ≤ 4 mm Avec ulcération
IIB
pT4a N0 M0 pT > 4 mm Sans ulcération
IIC pT4b N0 M0 pT > 4 mm Avec ulcération
(1) Absence
Mélanomes avec métastases locorégionales cutanées ou ganglionnaires
Critères
Stade pTNM
pT Ulcération N M
Tous pT N1a, 2a
IIIA Sans 1, 2 ou 3 adénopathies microscopiques régionales
M0
Tous pT N1b, 2b, 1, 2 ou 3 adénopathies macroscopiques régionales ou métastases
Sans
2c M0 en transit
IIIB 1, 2 ou 3 adénopathies microscopiques régionales
Tous pT N1a, 2a, ou métastases
Tous Avec Métastases
2c M0
pT en transit locorégionales
Tous pT N1b, 2b
Avec 1, 2 ou 3 adénopathies régionales macroscopiques
M0
IIIC ≥ 4 adénopathies régionales ou métastases en transit avec
Avec ou
Tous pT N3 M0 métastases ganglionnaires
sans
régionales
Mélanomes avec métastases à distance

Critères
Stade pTNM
pT Ulcération N M
IV Tous pT Tous N M1 - - - Métastases à distance
4 Curage ganglionnaire
En cas d'atteinte ganglionnaire résécable (stade III), le curage ganglionnaire est le traitement standard. En revanche, le curage ganglionnaire
prophylactique systématique est contre-indiqué.
5 Immunothérapie par interféron alfa

Elle peut se discuter en traitement adjuvant des mélanomes à haut risque de récidive, en réunion de concertation pluridisciplinaire.
6 Traitement chirurgical des métastases

L'exérèse chirurgicale doit être systématiquement discutée.
7 Traitement des mélanomes avec atteinte cutanée ou ganglionnaire non résécable ou avec métastase viscérale
Thérapie ciblée, immunothérapie, inclusion dans un essai, chimiothérapie peuvent être proposées. Des anticorps monoclonaux anti-PD1 et un
inhibiteur de protéine MEK sont disponibles, dont certains sous ATU (autorisation temporaire d'utilisation).
8 Radiothérapie
Elle peut être utilisée en traitement adjuvant après discussion en réunion de concertation pluridisciplinaire d'oncodermatologie. Elle est le
traitement standard des métastases osseuses symptomatiques, éventuellement associée à la chimiothérapie ou à la chirurgie.
Elle peut également être utilisée seule ou après exérèse des métastases cérébrales.
Cas particuliers
Formes anatomocliniques principales
Les mélanomes cutanés existent sous quatre formes anatomocliniques principales. Le mélanome à extension superficielle (SSM ou Superficial
Spreading Melanoma) et le mélanome modulaire (MN) présentent plus fréquemment des mutations BRAF et NRAS que les autres types de
mélanomes. Le mélanome acrolentigineux (ALM ou Acral Lentiginous Melanoma) a tendance à présenter des mutations c-Kit.
Le mélanome à extension superficielle (SSM ou Superficial Spreading Melanoma) est le plus fréquent (70 à 80 % des mélanomes) : il revêt un
aspect de tache de contour irrégulier polycyclique, de couleur inhomogène polychrome (noir, marron, rouge, achromique), non palpable
pendant une première phase de croissance horizontale intra-épidermique (mélanome in situ), précédant de plusieurs mois à années une
phase de croissance verticale où il devient palpable, les cellules malignes ayant franchi la jonction dermo-épidermique.
Le mélanome de Dubreuilh est une tache pigmentée, inhomogène, allant du marron foncé au noir, observée sur les zones photo-exposées
chez le sujet âgé (visage principalement). Selon les recommandations (SOR, 2006), il est appelé Lentigo Malignant Melanoma (LMM) dans sa
forme invasive et Lentigo Maligna (LM) dans sa forme in situ qui inclut l'ancienne mélanose de Dubreuilh.
Le mélanome acrolentigineux (ALM ou Acral Lentiginous Melanoma) est observé sur les paumes ou les plantes (tache brune ou noire au
contour irrégulier), les ongles (bande mélanique > 6 mm de large, pigmentation irrégulière) et les zones cutanées non exposées au soleil.
Le mélanome nodulaire (MN) est plus rare (4-18 % des mélanomes). Il se présente sous forme de nodule de couleur noire (parfois
achromique), ferme, arrondi, pouvant s'ulcérer, se recouvrir d'une croûte, suinter ou saigner. Sa croissance est rapide (semaines à mois) et il
n'est en général identifié que lorsqu'il est palpable, à un stade où l'index de Breslow est élevé.
Il n'existe pas de dépistage organisé du mélanome cutané en France. Le dépistage du mélanome sera pratiqué par le médecin traitant chez tout
patient à risque : incitation à faire examiner sa peau par un dermatologue une fois par an, à pratiquer un auto-examen cutané une fois par trimestre
et information sur les risques de l'exposition solaire. Le syndicat national des dermatologues organise une journée de dépistage annuel (fin mai),
anonyme et gratuit.
La détection d'un mélanome doit être très précoce car le pronostic des lésions de stade I traitées est favorable : le taux de survie relative à 5 ans
est supérieur à 90 % lorsque l'indice de Breslow est inférieur à 1 mm.
Le diagnostic clinique d'un mélanome cutané repose sur l'analyse sémiologique d'une lésion pigmentée à l'aide de la règle ABCDE.
Règle ABCDE Une lésion susceptible d'être un mélanome
A Asymétrie est de forme asymétrique
B Bordure a des bords irréguliers, encochés, polycycliques
C Couleur est de couleur hétérogène, du brun clair au noir foncé
D Diamètre a généralement une taille supérieure à 6 mm
E Évolution change d'aspect, de taille, de couleur, d'épaisseur
Toute nouvelle lésion, même si elle n'est pas pigmentée, doit amener à consulter un dermatologue.
Bilan initial
Le bilan d'imagerie n'est pas justifié pour le stade I asymptomatique. Dans les autres cas, il peut comporter une échographie ganglionnaire
locorégionale de la zone de drainage, une tomodensitométrie cervico-thoracique, abdomino-pelvienne et cérébrale, éventuellement une
échographie hépatique ou une IRM. Il pourra être complété par une TEP-FDG (tomographie par émission de positons au 18-fluorodéoxyglucose).
En cas de mélanome métastatique, d'autres examens complémentaires seront effectués, comme le dosage des LDH, qui constituent un facteur
pronostique, ou la recherche d'une mutation BRAF pour orienter le traitement. En revanche, il n'existe pas de marqueur sanguin tumoral à doser.
La détection et la prise en charge des mélanomes doivent être très précoces car le pronostic dépend largement de l'extension de la maladie au
moment du diagnostic.
Les facteurs pronostiques du mélanome sont : le caractère architectural de la tumeur, les degrés d'atypie cellulaire et d'activité mitotique,
l'ulcération, l'envahissement cellulaire en profondeur quantifié par l'indice de Breslow et la classification de Clark et Mihm.
Indice de Breslow
Il consiste à mesurer l'épaisseur de la tumeur à l'aide d'un oculaire micrométrique. La biopsie doit être excisionnelle totale et des coupes sériées
sont nécessaires. Cet examen a l'avantage d'être facile à réaliser et donne des résultats objectifs. Plus le mélanome est épais (indice de Breslow
élevé) au moment de l'exérèse, moins le pronostic est favorable : une épaisseur inférieure à 0,75 mm est de bon pronostic, à l'inverse des tumeurs
dont l'épaisseur dépasse 2 mm.
Classification de Clark et Mihm
Elle rend compte du degré d'invasion des cellules tumorales en 5 niveaux de gravité croissante selon la profondeur de l'envahissement du derme.
Elle est utilisée pour estimer le pronostic des mélanomes ayant un indice de Breslow < 1 mm. Au-delà de 1 mm, le niveau d'invasion des cellules
tumorales n'est plus utilisé comme facteur pronostique, car il n'est pas un bon indicateur pour les mélanomes épais.
Classification de Clark et Mihm Envahissement
Niveau I Envahissement épidermique
Niveau II Envahissement du sommet des papilles dermiques
Niveau III Envahissement de tout le derme papillaire
Niveau IV Rupture de la barrière réticulaire et envahissement du derme réticulaire
Niveau V Envahissement du derme profond et de l'hypoderme
Classification pTNM de l'UICC et de l'AJCC, 6e édition
L'American Joint Committee on Cancer (AJCC) a établi une classification des mélanomes en stades pronostiques (I à IV) qui prend en compte
l'épaisseur, l'index mitotique, l'ulcération de la tumeur (classification T), le statut du ganglion sentinelle, le nombre et la taille des adénopathies
(classification N), le nombre de métastases viscérales et le taux sérique de LDH (classification M).
Les stades I et II correspondent à des mélanomes sans adénopathies (N0), ni métastases (M0). Les sous-groupes A, B ou C correspondent à des
différences d'épaisseur (indice de Breslow).
Les stades III et IV correspondent à des mélanomes ayant métastasé : stade III = métastases régionales ; stade IV = métastases à distance.
N : adénopathies ; M : métastases.
Mélanomes primitifs cutanés
Critères
Stade pTNM pT (indice de Breslow)
Niveau de Clark et Mihm/ Ulcération N M
(épaisseur de la tumeur)
IA pT1a N0 M0 pT ≤ 1mm Clark II ou III sans ulcération
pT1b N0 M0 pT ≤ 1mm IV ou V ou avec ulcération
IB
pT2a N0 M0 1 mm < pT ≤ 2 mm Sans ulcération
IIA -(1) -(1)
pT3a N0 M0 2 mm < pT ≤ 4 mm Avec ulcération
IIB
pT4a N0 M0 pT > 4 mm Sans ulcération
IIC pT4b N0 M0 pT > 4 mm Avec ulcération
(1) Absence
Mélanomes avec métastases locorégionales cutanées ou ganglionnaires
Critères
Stade pTNM
pT Ulcération N M
Tous pT N1a, 2a
IIIA Sans 1, 2 ou 3 adénopathies microscopiques régionales
M0
Tous pT N1b, 2b, 1, 2 ou 3 adénopathies macroscopiques régionales ou métastases
Sans
2c M0 en transit
IIIB 1, 2 ou 3 adénopathies microscopiques régionales
Tous pT N1a, 2a, ou métastases
Tous Avec Métastases
2c M0
pT en transit locorégionales
Tous pT N1b, 2b
Avec 1, 2 ou 3 adénopathies régionales macroscopiques
M0
IIIC ≥ 4 adénopathies régionales ou métastases en transit avec
Avec ou
Tous pT N3 M0 métastases ganglionnaires
sans
régionales
Mélanomes avec métastases à distance

Critères
Stade pTNM
pT Ulcération N M
IV Tous pT Tous N M1 - - - Métastases à distance
Recherche de mutation
Tout mélanome cutané métastatique doit aujourd'hui bénéficier d'un génotypage pour recherche mutationnelle. Il s'agit de la recherche des
mutations BRAF et, de manière optionnelle, NRAS et c-Kit, en vue de guider le choix du traitement en fonction de la présence éventuelle d'une
mutation de ces gènes.
Cette recherche de mutation peut également être réalisée après discussion en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP), au cas par cas, en
présence de mélanome à haut risque de récidive.

Elle est définie en accord avec le patient sur la base de l'avis rendu en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP). Les indications sont
établies à partir des recommandations nationales, en fonction notamment de la localisation, du stade, de l'histologie, de l'état général et des
données du génotypage. Elles sont discutées avec le patient et font l'objet d'un accord mutuel, l'ensemble de ces éléments étant consigné dans le
programme personnalisé de soins (PPS) remis au patient. Les protocoles de chimiothérapie prescrits doivent être en accord avec les AMM des
médicaments utilisés. À défaut, et par exception, le prescripteur porte au dossier médical l'argumentation qui l'a conduit à prescrire, en faisant
référence aux travaux des sociétés savantes ou aux publications des revues internationales à comité de lecture (décret n° 2005-1023 du 24 août
2005). La participation à des essais cliniques se déroulant dans le cadre de la loi (loi Huriet du 20 décembre 1988) doit être encouragée et sera
privilégiée.
La prise en charge est multidisciplinaire, et concerne notamment : dermatologue, généraliste, chirurgien, anesthésiste, oncologue médical,
oncologue radiothérapeute, pathologiste, médecin nucléaire, radiologue, médecin algologue, psychiatre et autres professionnels impliqués en
fonction de la localisation des métastases, ainsi que des professionnels paramédicaux, notamment infirmier et kinésithérapeute, et d'autres
intervenants : psychologue, assistant socioéducatif. Le médecin traitant assure la coordination des soins et la surveillance du patient en
ambulatoire, en lien avec l'équipe spécialisée. Il coordonne en particulier les traitements symptomatiques, notamment celui des douleurs
neuropathiques. D'autres structures de soins peuvent être impliquées : service de soins de suite et de réadaptation (SSR), hospitalisation à
domicile (HAD), réseau de santé, avec des prestataires de services (nutrition, matériel médical).
L'éducation thérapeutique comporte l'apprentissage et l'évaluation des connaissances du patient et, si nécessaire, de son entourage. Elle
commence dès l'annonce du diagnostic et tient compte de l'état psychologique, du projet de vie et de l'environnement du patient. Elle se poursuit
tout au long du parcours du patient, à l'égard duquel accompagnement et soutien psychologique jouent un rôle essentiel dans la qualité de la prise
en charge. L'éducation porte sur les traitements disponibles et la possibilité de participer à un essai thérapeutique, les effets indésirables éventuels
des traitements, la maîtrise du traitement à domicile, la planification du suivi du patient après traitement, les méthodes de protection solaire, le
dépistage d'un nouveau mélanome et la détection d'une récidive (méthode d'auto-examen cutané présentée en Conseils aux patients, voir plus
loin), l'intérêt d'un examen clinique cutané des membres de la parenté du premier degré (parents, enfants, fratrie). L'éducation thérapeutique
comprend aussi une information sur les modalités d'accès aux ressources et aides disponibles pour la prise en charge, avec le concours des
assistants socioéducatifs, et sur les organismes, dont les associations, pouvant soutenir les patients et leur entourage, et les aider à faire valoir
leurs droits.
Participation à des essais cliniques

Le médecin référent pourra toujours proposer l'inclusion éventuelle dans un essai clinique dans le cadre d'un traitement adjuvant ou d'un traitement
d'un mélanome à un stade plus avancé. Cette inclusion devrait toujours être privilégiée.
A la suite d'une prescription initiale hospitalière, le médecin traitant peut être amené à renouveler une prescription d'interféron alfa.
La chimiothérapie nécessite le plus souvent, pour les voies veineuses, la pose d'une voie centrale veineuse. La chambre implantable constitue un
confort pour le patient. Elle ne nécessite pas de soins spécifiques en dehors des cures de chimiothérapie où des mesures particulières, notamment
d'hygiène, sont nécessaires. Après chaque cure de chimiothérapie, le bilan standard doit comprendre un examen clinique (poids, état général), un
hémogramme, l'étude des fonctions rénales et hépatiques, et d'autres examens selon les molécules prescrites. En fonction des résultats de ce bilan,
une cure de chimiothérapie peut être reportée.
Suivi des patients
Le suivi des patients est à vie. Il peut être partagé entre le dermatologue et le médecin traitant en particulier pour le contrôle des aires
ganglionnaires, la recherche de signes cliniques d'appel de métastases et la détection de lésions cutanées suspectes nécessitant un avis
dermatologique. Il consiste en un interrogatoire, un examen clinique comprenant l'inspection de la cicatrice et de l'ensemble des téguments, la
palpation des aires ganglionnaires, la recherche de l'apparition d'un nouveau mélanome, et une évaluation des complications liées au traitement (voir
plus loin). Un temps est réservé à un échange sur la réinsertion socioprofessionnelle et la qualité de vie du patient. Quel que soit le stade, les
techniques d'autodépistage d'un nouveau mélanome et d'autodétection d'une récidive sont rappelées au patient (voir Conseils aux patients).
L'information doit être à la fois orale et écrite.
Le rythme de la surveillance et le choix des examens d'imagerie dépendent du stade :
Pour le stade I, l'examen clinique complet est semestriel pendant 5 ans, puis annuel au-delà ; aucun examen d'imagerie n'est à réaliser en
dehors de signes d'appel.
Pour les stades II à III, la surveillance clinique est trimestrielle pendant 5 ans, puis annuelle au-delà. Le bilan d'imagerie est optionnel et fait sur
avis spécialisé. Il repose sur une échographie locorégionale de la zone de drainage tous les 3 à 6 mois pendant les 5 premières années. Pour
les stades IIC et III, une TDM abdominopelvienne, cérébrale ou thoracique et, parfois, une TEP-FDG peuvent être pratiquées à la recherche de
métastases à distance, suivant une fréquence adaptée au cas par cas, ainsi que, éventuellement, une IRM cérébrale.
Chez les patients asymptomatiques, une surveillance biologique n'est pas justifiée.
Les stades IV relèvent d'une prise en charge adaptée spécialisée.
Prise en charge des effets indésirables des traitements
Le rôle du médecin traitant dans le suivi et la prise en charge des complications des traitements est essentiel. Le protocole de traitement qui lui est
remis mentionne les complications les plus fréquentes. Il s'agit notamment des complications liées à la chirurgie cutanée : hémorragie, infections,
troubles de la cicatrisation, etc., et de celles liées à l'immunothérapie et à la chimiothérapie, les plus fréquentes étant digestives, hématologiques ou
immunes.
Les complications liées à la radiothérapie dépendent de la localisation de la zone irradiée. La survenue d'un érythème cutané est habituelle.

Apprendre à pratiquer l'autodépistage d'un nouveau mélanome et l'autodétection d'une récidive locale ou ganglionnaire est capital. Cet auto-
examen prend 15 minutes.
Il faut souligner l'importance de consulter en cas de signes de récidive ou d'évolution de la maladie : apparition d'une lésion cutanée douteuse, d'un
ganglion, d'une symptomatologie chronique (1/3 des rechutes se font sur un mode viscéral d'emblée).
Il est indispensable d'appliquer les mesures de photoprotection vis-à-vis des UV naturels, et de proscrire les UV artificiels.
Proposer au patient une consultation pour ses apparentés du premier degré du fait du risque plus important de développer un mélanome dans
l'entourage familial. Cette consultation permettra une sensibilisation au risque de mélanome (apprentissage de l'autosurveillance) et permettra de
dispenser des conseils de prévention solaire.
Méthode d'auto-examen cutané (source : HAS 2006)
Étape 1 :
Le patient devra examiner à l'œil nu les paumes de ses mains et pieds, ses ongles, ses doigts et ses espaces entre les doigts
l'examen
des mains et des pieds, la face avant de ses bras et avant-bras, ses cuisses et ses jambes.
direct
Étape 2 :
l'examen
Le patient devra se placer devant un miroir en pied vertical et examiner sa peau de haut en bas. Il tournera vers le miroir le côté
avec
gauche puis le côté droit de son corps, les bras levés à la verticale.
miroir en
pied
Étape 3 :
Pour les zones de peau non accessibles à la vue, le patient peut s'aider d'un miroir à main. Assis sur un tabouret, il surélève
l'examen
chaque jambe pour examiner la face interne, externe et postérieure du mollet et de la cuisse. La face postérieure des bras, de la
avec
nuque, du dos, le cuir chevelu et la région génitale seront aussi examinées à l'aide du miroir à main. Le patient peut également
miroir à
demander l'aide d'une personne de son entourage.
main
Traitements
Chirurgie
La chirurgie constitue le traitement essentiel du mélanome. Une première exérèse permet de confirmer le diagnostic et de mesurer l'épaisseur du
mélanome. Une reprise chirurgicale préventive est le plus souvent nécessaire avec des marges adaptées à l'épaisseur du mélanome. Une marge
d'exérèse supérieure à 3 cm n'a pas d'intérêt thérapeutique.
L'exérèse des mélanomes des extrémités et de la face peut nécessiter des variations pour préserver les fonctions. Pour les mélanomes de
Dubreuilh non invasifs, une marge de 1 cm est recommandée. Si elle ne peut être respectée pour des raisons anatomiques et fonctionnelles, une
marge de 0,5 cm est acceptable sous couvert d'un suivi histologique strict des berges.
Marges d'exérèse en fonction de l'épaisseur du mélanome
Épaisseur du mélanome Marges d'exérèse
In situ 0,5 cm
De 0 à 1 mm 1 cm
De 1,01 à 2 mm 1 à 2 cm
De 2,01 à 4 mm 2 cm
> 4 mm 2 à 3 cm

Interférons alfa
Interférons alfa (2a et 2b)
Les interférons alfa (2a et 2b) constituent un des traitements adjuvants postchirurgicaux des mélanomes cutanés. L'interféron alfa-2b dispose
d'une AMM en traitement adjuvant chez des patients dont la rémission a été obtenue par chirurgie, mais considérés comme à haut risque de
rechute systémique, par exemple les patients ayant une atteinte primaire ou secondaire des ganglions lymphatiques (clinique ou pathologique).
L'interféron alfa-2a dispose d'une AMM dans le mélanome malin de stade II selon la classification AJCC (indice de Breslow > 1,5 mm, sans
atteinte ganglionnaire ni extension cutanée), et sans maladie décelable après exérèse chirurgicale. Un traitement adjuvant à faible dose
d'interféron alfa-2a prolonge l'intervalle libre sans récidive chez des patients atteints d'un mélanome malin (épaisseur de la tumeur > 1,5 mm)
sans métastase ganglionnaire ou à distance, après exérèse. En pratique, l'interféron alfa-2a est le plus utilisé.
poso La posologie de l'interféron alfa-2b est de 1 injection par voie sous-cutanée de 5 à 10 MUI, 3 fois par semaine, et celle de l'interféron alfa-
2a est de 1 injection par voie sous-cutanée de 3 millions UI, 3 fois par semaine, pendant 18 mois, en commençant au plus tard
6 semaines après l'intervention chirurgicale.
Les effets indésirables les plus souvent observés, outre le syndrome pseudogrippal, sont digestifs (anorexie, nausées), cardiovasculaires
(hypotension transitoire, hypertension, œdèmes, arythmies, palpitations), pulmonaires (cyanose, douleurs thoraciques) et thyroïdiens. Des
manifestations psychiatriques sévères (dépression, idées suicidaires, tentatives de suicide) peuvent apparaître chez les patients traités par
interféron, que les patients aient ou non des antécédents psychiatriques.
interféron alfa-2a
interféron alfa-2b
Antinéoplasiques
Dacarbazine
La dacarbazine est un antinéoplasique cytostatique de la classe des alkylants. Elle est proposée dans le traitement des mélanomes avec
atteinte cutanée ou ganglionnaire non résécables ou avec métastases viscérales sans localisation cérébrale.
poso Les doses utilisées en monothérapie varient de 2,4 à 4,5 mg/kg par jour pendant 4 à 5 jours. Dans les protocoles standards, la posologie
usuelle est de 250 mg/m2 par jour en perfusion IV pendant 5 jours toutes les 3 à 4 semaines. Certains centres de soins administrent la
dacarbazine à raison de 1 000 mg/m2 en 1 journée, toutes les 3 semaines (hors AMM). Ce médicament doit être administré en perfusion
intraveineuse ou, dans certaines localisations tumorales, en perfusion intra-artérielle.
Les effets indésirables sont : la myélosuppression dose dépendante, dont l'effet le plus marqué est la neutropénie ; des manifestations
digestives (ulcérations, notamment buccales, nausées et vomissements fréquents), dose dépendantes pouvant survenir jusqu'à 8 heures après
la prise du médicament ; une alopécie fréquente et constante à fortes doses ; pulmonaires (réaction aiguë nécessitant l'arrêt du traitement et la
prise de corticoïdes, fibrose pouvant survenir plusieurs années après le traitement, puis évoluant pour son propre compte).
dacarbazine
DACARBAZINE LIPOMED 100 mg pdre p sol inj ou perf
DACARBAZINE LIPOMED 200 mg pdre p sol inj ou perf
DACARBAZINE MEDAC 100 mg pdre p sol inj ou perf
DACARBAZINE MEDAC 500 mg pdre p sol p perf
DETICENE 100 mg pdre/solv p sol p perf
Nitroso-urées
Les nitroso-urées sont des agents alkylants à bonne diffusion hémato-encéphalique du fait de leur liposolubilité. Parmi elles, la carmustine et
la lomustine ont l'AMM, seules ou en association, dans le traitement des mélanomes. Elles sont supplantées en pratique clinique par la
fotémustine du fait de sa meilleure diffusion hémato-encéphalique. La fotémustine a l'AMM dans le mélanome malin disséminé (en particulier
dans les localisations cérébrales). La HAS considère que la fotémustine doit être utilisée uniquement en présence de métastases cérébrales
mais que le gain versus dacarbazine est modeste en réponse globale, et absent sur la survie sans progression ou globale. D'autre part, la place
de la chimiothérapie est de plus en plus restreinte au profit des thérapies ciblées et de l'immunothérapie (avis de la commission de la
transparence, HAS, juillet 2014).
poso La posologie habituelle de la fotémustine est de 100 mg/m2. Le médicament doit être perfusé sur une durée d'une heure, à l'abri de la
lumière. Le traitement comprend une phase d'attaque de 3 administrations consécutives à 1 semaine d'intervalle, suivies d'un repos
thérapeutique de 4 à 5 semaines, puis un traitement d'entretien de 1 administration toutes les 3 semaines.
Les effets indésirables sont proches de ceux de la classe des alkylants et dose-dépendants : principalement hématologiques (thrombopénie,
leucopénie) survenant 4 à 6 semaines après l'injection, digestifs (nausées, vomissements) survenant dans les 2 heures suivant l'injection et
durant 4 à 6 heures, et respiratoires (infiltrats et/ou fibrose survenant des années plus tard).
carmustine
fotémustine
MUPHORAN pdre/solv p sol p perf
lomustine
Anticorps monoclonal
Ipilimumab, anticorps monoclonal anti-CTLA-4
L'ipilimumab, anticorps monoclonal anti-CTLA-4, active la réponse immunitaire via les lymphocytes T cytotoxiques et conduit ainsi, de
manière indirecte, à la mort des cellules tumorales. L'ipilimumab a une AMM dans le mélanome avancé, non résécable ou métastatique. La
HAS considère que l'ipilimumab est un traitement de 1re intention chez les patients non porteurs d'une mutation B-RAF (synthèse d'avis de la
commission de la transparence, HAS, novembre 2014) et qu'en situation d'échappement thérapeutique, il devrait être réservé aux mélanomes
sans mutation de B-RAF non agressifs ou à évolutivité lente (sur plusieurs mois), avec état général conservé et espérance de vie supérieure à
3 mois (avis de la commission de la transparence, HAS, novembre 2013).
Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont d'ordres digestif (diminution de l'appétit, diarrhée, vomissements, nausées), cutané
(rash, prurit) et général (asthénie, réaction au site d'injection, fièvre). Des manifestations traduisant une activité immunitaire augmentée ou
excessive peuvent être graves dans 1 à 5 % des cas (diarrhée et colites sévères, hépatotoxicité, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de
Guillain-Barré, hypopituitarisme sévère).
poso Le traitement d'induction se fait à la dose de 3 mg/kg en perfusion intraveineuse sur une période de 90 minutes, toutes les 3 semaines
pour un total de 4 doses. Sauf en cas d'intolérance, les patients doivent recevoir l'intégralité du traitement d'induction (4 doses), sans
tenir compte de l'apparition de nouvelles lésions ou de la croissance des lésions existantes. L'évaluation de la réponse tumorale ne doit
être effectuée qu'à la fin du traitement d'induction.
Les fonctions hépatique et thyroïdienne doivent être évaluées avant l'instauration du traitement et avant chaque administration. De plus, tout
signe ou symptôme évocateur d'effets indésirables immunologiques, tels que diarrhée et colite, doit être évalué pendant le traitement.
ipilimumab
YERVOY 5 mg/ml sol diluer p perf
Inhibiteurs de protéine kinase

Inhibiteurs de protéine kinase BRAF
Deux inhibiteurs de protéine kinase BRAF, le vémurafénib et le dabrafénib, disposent d'une AMM en monothérapie dans le traitement du
mélanome non résécable ou métastatique, porteur d'une mutation BRAF V600. La présence de cette mutation doit être confirmée par un test
validé avant le début du traitement. Ces deux médicaments n'ont pas été comparés entre eux. Leur comparaison indirecte ne permet pas de
conclure sur une balance bénéfice-risque différente, mais ne signifie pas leur équivalence. Selon la HAS, ils sont tous deux des traitements de
première intention du mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600.
vémurafénib
Le vémurafénib augmente la survie globale par rapport à la dacarbazine de 3,6 mois. Les effets indésirables les plus fréquents (incidence
≥ 30 %) sont principalement des arthralgies, des réactions de photosensibilité, des nausées et une alopécie. Tous les patients doivent être
avertis de la nécessité d'éviter l'exposition au soleil lors du traitement par le vémurafénib : port de vêtements couvrants, application d'écran
solaire à large spectre anti-ultraviolet A (UVA)/ultraviolet B (UVB) et de baume pour les lèvres (indice de protection solaire SPF ≥ 30). Des
carcinomes épidermoïdes cutanés (CEC) ont par ailleurs été rapportés (environ 20 %) chez les patients traités par vémurafénib. Une
évaluation dermatologique est recommandée chez tous les patients avant l'instauration du traitement et à intervalles réguliers pendant celui-
ci. Les patients doivent être examinés tous les mois au cours du traitement et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement afin de détecter
l'apparition de CEC. Ils doivent être informés de la nécessité de signaler à leur médecin la survenue de toute modification cutanée (synthèse
d'avis de la commission de la transparence, HAS octobre 2012). Des cas de lésions radio-induites sévères, dont certains d'évolution fatale,
ont été rapportés chez des patients traités par radiothérapie avant, pendant ou après un traitement par vémurafénib. La plupart des cas
étaient de nature cutanée ; toutefois, certains cas impliquaient des organes internes. Le vémurafénib doit être utilisé avec prudence lorsqu'il
est administré avant, pendant ou après une radiothérapie (ANSM, octobre 2015).
poso La dose recommandée est de 960 mg (soit 4 comprimés à 240 mg) 2 fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 1920 mg), les
prises devant être espacées de 12 heures. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une
toxicité inacceptable.
vémurafénib
ZELBORAF 240 mg cp pellic
dabrafénib
Le dabrafénib augmente la survie sans progression de 2,4 mois par rapport à la dacarbazine. Les effets indésirables les plus fréquents sont
fièvre, hyperkératoses, céphalées, arthralgies, nausées, papillomes, éruptions cutanées, syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire. Des
cas de carcinomes épidermoïdes cutanés, de nouveaux mélanomes primitifs, de pancréatites et d'allongements de l'intervalle QT ont été
rapportés, ainsi que des réactions ophtalmologiques : uvéites, iritis (avis de la commission de la transparence, HAS, mai 2014).
poso La dose recommandée est de 150 mg (soit 2 gélules à 75 mg) 2 fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 300 mg), les prises
devant être espacées de 12 heures. Le traitement doit être poursuivi tant que le patient en tire un bénéfice ou jusqu'à la survenue
d'une toxicité inacceptable.
dabrafénib
TAFINLAR 50 mg gél
TAFINLAR 75 mg gél

Nivolumab et pembrolizumab
Le nivolumab et le pembrolizumab, anticorps monoclonaux anti PD-1, ont une AMM en monothérapie dans le traitement du mélanome
avancé (non résécable ou métastatique). L'action de ces anticorps monoclonaux anti PD-1 vise à lever le rétrocontrôle négatif sur le lymphocyte T
et à aboutir ainsi à une action antitumorale par activation des lymphocytes T cytotoxiques. Ils ont fait l'objet de publications récentes : pour le
nivolumab, « Nivolumab in Previously Untreated Melanoma without BRAF Mutation », Robert C. et al., NEJM, 2015) ; pour le pembrozilumab,
« Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma », Robert C. et al., NEJM, 2015.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec ces médicaments sont la fatigue et le prurit. Des effets immuns ont également été
rapportés : diarrhées, colites, hypo ou hyperthyroïdies, thyroïdites, pneumopathies interstitielles, atteintes rénales et hépatites.
nivolumab
OPDIVO 10 mg/ml sol diluer p perf
pembrolizumab
KEYTRUDA 50 mg pdre p sol diluer p perf
Cobimétinib
Le cobimétinib, inhibiteur de protéine MEK, est disponible dans le cadre d'une ATU nominative en association au vémurafénib dans le
traitement en 1re ligne des patients ateints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600, ayant un indice de
performance ECOG de 0 ou 1 et ne pouvant être inclus dans un essai clinique actuellement en cours associant un inhibiteur de protéine MEK et
un inhibiteur de protéine kinase BRAF. Les inhibiteurs de protéine MEK ont été développés pour contrer les mécanismes de résistance
apparaissant sous inhibiteurs de protéine kinase BRAF (la durée de la réponse aux inhibiteurs de protéine kinase BRAF reste limitée dans le
temps du fait de l'émergence de mécanismes de résistance dépendant, pour certains, de la réactivation de la voie MAP kinase). Les effets
indésirables plus particulièrement rapportés sous inhibiteurs de protéine MEK sont des diarrhées, des rash papuleux-pustuleux, une toxicité
ophtalmologique de type décollement séreux rétinien justifiant une surveillance ophtalmologique régulière, ainsi qu'une toxicité cardiaque
potentielle avec des cas rapportés de diminution de la fraction d'éjection ventriculaire justifiant une surveillance cardiologique rapprochée
(« Combined Vemurafenib and Cobimetinib in BRAF-Mutated Melanoma », Larkin J. et al., NEJM, 2015).
cobimétinib
COBIMETINIB 20 mg cp pellic
Références
« Mélanome cutané métastatique », recommandations professionnelles, INCa/Société française de dermatologie, septembre 2013.
http://www.e-cancer.fr/publications/55-recommandations-de-pratique-clinique/730-...
« Mélanome cutané », Guide ALD n° 30, INCa/HAS, janvier 2012.
http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2012-03/ald_30_guide...
« Cutaneous Melanoma : ESMO, Clinical Practice Guidelines for Diagnosis, Treatment and Follow-up », Annals of Oncology, 2012, n° 23, suppl. 7,
pp. 86-91.
« Revised UK Guidelines for the Management of Cutaneous Melanoma 2010 », British Journal of Dermatology, août 2010, n° 163, supp. 2, ppl. 238-
56.
« Diagnosis and Treatment of Melanoma : European Consensus-based Interdisciplinary Guideline », European Journal of Cancer, 2010, n° 46,
pp. 270-283.

Myélome multiple
La maladie
Le myélome est une lymphopathie maligne se traduisant par la prolifération dans la moelle osseuse de cellules plasmocytaires malignes, d'origine
clonale.
Physiopathologie
Le plasmocyte malin synthétise des Ig monoclonales, le plus souvent de type G, A, rarement D, exceptionnellement E et M. Il peut aussi synthétiser
uniquement des chaînes légères d'Ig (fragments d'Ig). La prolifération plasmocytaire s'accompagne d'une inhibition de la lymphopoïèse B normale,
d'une diminution de l'hématopoïèse normale, d'une augmentation de la résorption ostéoclastique et d'une inhibition de l'ostéoformation. 99 % des
myélomes sont précédés par une phase connue ou passée inaperçue (myélome de novo) appelée MGUS (gammapathie monoclonale de
signification indéterminée), phase prémyélomateuse.
Le myélome est généralement précédé d'une gammapathie monoclonale bénigne (MGUS), mais celle-ci n'est pas toujours détectée avant le
diagnostic de myélome. Il n'y a actuellement aucun moyen d'empêcher la transformation d'une MGUS en myélome.
Les sujets porteurs d'une MGUS présentent :
un pic monoclonal peu élevé (< 30 g/l) et isolé sans anémie, sans signes osseux, sans insuffisance rénale ;
un myélogramme contenant moins de 10 % de plasmocytes.
La fréquence des MGUS augmente avec l'âge, et on les retrouve chez 6,1 % des sujets de plus de 70 ans. Certaines restent stables pendant des
années, d'autres se transforment en myélome au bout d'un temps variable. Le risque de transformation en myélome est de 1 % par an. Il n'est pas
actuellement possible de prédire la date de transformation, d'où la nécessité d'une surveillance tous les 6 à 12 mois basée sur : un examen clinique,
une électrophorèse des protéines sériques, une évaluation de la protéinurie des 24 heures et une électrophorèse des protéines urinaires si
protéinurie significative.
Dans la grande majorité des cas, l'origine du myélome est inconnue. Seules les radiations ionisantes, liées à des expositions accidentelles, sont
reconnues comme facteurs de risque avérés. Les facteurs de prédisposition génétique sont en cours d'évaluation. Il n'existe ni moyen de prévention
ni test de dépistage.
Classification de Durie-Salmon
Stade I Stade II Stade III
Paramètres
(tous les critères ci-dessous) (un ou plusieurs critères ci-dessous) (un ou plusieurs critères ci-dessous)
Hb (g/dL) > 10 8,5 à 10 < 8,5
Calcium (mmol/L) <3 <3 >3
IgA < 30 IgA : 30 à 50 IgA > 50
Ig monoclonale (g/L)
IgG < 50 IgG : 50 à 70 IgG > 70
Chaîne légère urinaire
<4 4 à 12 > 12
(g/24 h)
Os normal ou lésion osseuse
Radios du squelette 3 lésions osseuses lytiques
unique
Epidémiologie
Environ 5 000 nouveaux cas sont diagnostiqués en France chaque année, dont 54 % chez l'homme. Le myélome multiple représente moins de 2 %
de l'ensemble des cancers, et 10 à 12 % des hémopathies malignes. L'âge médian au diagnostic est de 70 ans chez les hommes et de 74 ans chez
les femmes. En 2005, la survie relative à 5 ans était environ de 40 %.
Complications
Il s'agit de complications osseuses (fractures souvent hyperalgiques), d'insuffisance rénale, d'hypercalcémie avec ses manifestations cliniques, de
complications neurologiques (compression médullaire), de troubles confusionnels, d'infections, d'une amylose, d'un syndrome d'hyperviscosité.
Diagnostic
Les circonstances de découverte sont variables :
découverte fortuite, lors d'un examen systématique, d'une VS augmentée avec CRP normale, augmentation de la protidémie et pic monoclonal à
l'électrophorèse des protéines, ou lors d'imagerie osseuse ;
surveillance d'une gammapathie monoclonale de signification indéterminée ou Monoclonal Gammopathy of Undetermined Signifiance (MGUS) ;
altération de l'état général : fatigue liée à l'anémie, à une insuffisance rénale, à une hypercalcémie, douleurs osseuses, fractures spontanées ;
survenue d'une complication : infection, insuffisance rénale, compression neurologique, médullaire ou rachidienne.
Le diagnostic est confirmé par 2 examens AE :
Électrophorèse et immunofixation des protéines. L'électrophorèse des protéines sériques montre un pic étroit au niveau des bêta ou surtout des
gammaglobulines. L'immunofixation révèle une immunoglobuline (Ig) monoclonale à chaînes lourdes gamma (myélome Ig G) ou alpha (myélome
Ig A) et à chaînes légères kappa ou lambda. Chez une minorité de patients, le clone plasmocytaire ne sécrète que des chaînes légères : pas de
pic à l'électrophorèse, mais hypogammaglobulinémie portant sur les Ig polyclonales ; chaînes légères retrouvées à l'électrophorèse et à
l'immunofixation des urines (protéinurie de Bence-Jones) et pouvant être dosées dans le sang (test Freelite).
Myélogramme : présence de plasmocytes monotypiques dystrophiques et/ou excès de plasmocytes (> 10 %).

Les porteurs d'une MGUS ne doivent pas être traités.
Les myélomes symptomatiques sont traités d'emblée.
Les symptômes justifiant la mise en route d'un traitement sont appelés critères CRAB : hypercalcémie (C), insuffisance rénale (R), anémie (A),
atteinte osseuse (B).

Allongement de la durée des périodes de rémission.
Augmentation de la durée de la survie.
Amélioration de la qualité de vie.
Prise en charge
Myélome multiple
1 Évaluation initiale
Elle est réalisée pour déterminer l'indication de mise en route du traitement et le pronostic : évaluation des lésions osseuses lytiques par
radiographies de tout le squelette et IRM du rachis si radiographies normales et/ou suspicion d'une compression de la moelle osseuse, NFS, VS,
urée, créatininémie, calcémie, bêta2-microglobulinémie et albumine sérique.
2 Classification de Durie et Salmon

Elle conditionne la stratégie thérapeutique.
actuellement possible de prédire la date de transformation, d'où la nécessité d'une surveillance tous les 6 à 12 mois basée sur : un examen
clinique, une électrophorèse des protéines sériques, une évaluation de la protéinurie des 24 heures et une électrophorèse des protéines urinaires
si protéinurie significative.
reconnues comme facteurs de risque avérés. Les facteurs de prédisposition génétique sont en cours d'évaluation. Il n'existe ni moyen de
prévention ni test de dépistage.
Stade II Stade III
Stade I
Paramètres (un ou plusieurs critères ci- (un ou plusieurs critères ci-
(tous les critères ci-dessous)
dessous) dessous)
Hb (g/dL) > 10 8,5 à 10 < 8,5
IgA < 30 IgA : 30 à 50 IgA > 50
IgG < 50 IgG : 50 à 70 IgG > 70
<4 4 à 12 > 12
(g/24 h)
unique
3 Traitement des patients > 65 ans

(ou non éligibles à la greffe)
Les traitements de référence sont : les associations melphalan+prednisone+thalidomide (MPT) ou +lénalidomide (MPR), et l'association
melphalan+prednisone+bortézomib (MPV).
Ces traitements sont administrés selon des cycles de 3 à 6 semaines. Ils sont poursuivis jusqu'à obtention d'une réponse maximale
(généralement après plusieurs cycles) et peuvent durer entre 12 et 18 mois.
La bendamustine est utilisable en cas de neuropathie (AMM).
4 Traitement des patients ≤ 65 ans

Il s'agit de l'autogreffe de cellules souches hématopoïétiques précédée d'un traitement d'induction (dexaméthasone à fortes doses associée au
thalidomide et/ou au bortézomib). Ces associations se sont avérées supérieures au schéma classique vincristine-adriamycine-
dexaméthasone. AE Le traitement d'induction, court (3-4 cycles), vise à diminuer la masse tumorale.
Les cellules souches hématopoïétiques sont ensuite prélevées dans le sang périphérique par 1 ou 2 cytaphérèses après stimulation par
Granulocyte-Colony Stimulating Factor (G-CSF) ou cyclophosphamide + G-CSF.
L'administration de melphalan IV à forte dose est alors possible ; suivie de la réinjection des cellules souches prélevées.
La durée de l'ensemble du traitement est d'environ 6 mois.
5 Traitements complémentaires
Il s'agit de bisphosphonates en cas de manifestations osseuses cliniques et/ou d'hypercalcémie, d'érythropoïétine en cas d'anémie, d'antalgiques
en cas de douleurs.
Les lésions osseuses peuvent nécessiter chirurgie ou radiothérapie en fonction de leur localisation.
6 Traitement de 2e ligne
Lors des rechutes de la maladie, thalidomide, bortézomib et lénalidomide peuvent être associés aux médicaments classiques et associés entre
eux.
Cas particuliers
Myélomes non sécrétants
Dans certains cas, le myélome est non sécrétant. Il existe des signes osseux, il peut exister une anémie, une hypercalcémie, une insuffisance
rénale, mais on ne retrouve pas de pic monoclonal à l'électrophorèse et à l'immunofixation du sang et des urines.
Le diagnostic repose sur la mise en évidence d'une plasmocytose médullaire avec immunoglobuline monotypique dans le cytoplasme des
plasmocytes.
Le dosage des chaînes légères sériques libres présente un intérêt tant pour le diagnostic que pour le suivi.
Le traitement est le même que celui des myélomes sécrétants, seul le suivi change : dosage des chaînes légères sériques libres indispensable et
éventuellement imagerie.
Plasmocytomes solitaires
Les plasmocytomes solitaires sont des tumeurs plasmocytaires isolées sans atteinte médullaire et avec un taux faible d'Ig monoclonale. Ils
constituent moins de 3 % des proliférations plasmocytaires et siègent soit au niveau osseux soit au niveau extra-osseux, notamment ORL. L'IRM
est nécessaire pour détecter d'autres tumeurs non visibles sur les radios osseuses standards.
Le traitement est local (radiothérapie). Le risque est la récidive à distance ou la transformation en myélome.
actuellement possible de prédire la date de transformation, d'où la nécessité d'une surveillance tous les 6 à 12 mois basée sur : un examen
clinique, une électrophorèse des protéines sériques, une évaluation de la protéinurie des 24 heures et une électrophorèse des protéines urinaires
si protéinurie significative.
reconnues comme facteurs de risque avérés. Les facteurs de prédisposition génétique sont en cours d'évaluation. Il n'existe ni moyen de
prévention ni test de dépistage.
Deux classifications du myélome multiple sont, à ce jour, disponibles :
la classification de Durie-Salmon, permettant de guider le choix des options thérapeutiques ;
la classification internationale (ISS) de valeur pronostique basée sur les taux de bêta2-microglobulinémie et d'albuminémie, qui remplace
progressivement la classification Durie-Salmon.
Stade II Stade III
Stade I
Paramètres (un ou plusieurs critères ci- (un ou plusieurs critères ci-
(tous les critères ci-dessous)
dessous) dessous)
Hb (g/dL) > 10 8,5 à 10 < 8,5
IgA < 30 IgA : 30 à 50 IgA > 50
IgG < 50 IgG : 50 à 70 IgG > 70
<4 4 à 12 > 12
(g/24 h)
unique
ISS (International Scoring System)
Stade I Stade II Stade III
2M < 3,5 mg/L
Ni I, ni III 2M > 5,5 mg/L
et albumine sérique > 35 g/L
En dehors des classifications pronostiques (Durie-Salmon ou ISS), plusieurs autres facteurs sont corrélés à l'évolution. En particulier l'âge, l'état
général et l'existence d'une insuffisance rénale modifient la prise en charge thérapeutique. AE
Comme dans d'autres hémopathies malignes, les anomalies génétiques de la moelle osseuse, en particulier une monosomie 13 ou une délétion
d'un des chromosomes 13, une délétion 17p ou une translocation (4-14) influent sur le pronostic et éventuellement le traitement. Pour les identifier,
le caryotype classique de la moelle osseuse est peu performant et il est préférable d'utiliser la technique d'hybridation in situ (FISH) dans des
laboratoires spécialisés à la recherche par sondes spécifiques d'anomalies chromosomiques des plasmocytes tumoraux purifiés.

La prise en charge du myélome nécessite de nombreux intervenants (hématologue, radiologue, radiothérapeute, chirurgien, médecin du travail,
etc.) et une coordination par le médecin traitant. La coordination doit être très précoce, en particulier pour l'annonce du diagnostic.
Les modalités de la prise en charge sont définies sur la base des conclusions d'une réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP). Le patient
doit être averti que son dossier sera discuté par un comité multidisciplinaire. Après la concertation, le plan de traitement qui sera mis en place doit
être soumis de manière détaillée au patient.
thérapeutique définie lors de la RCP. Cette proposition de traitement sera expliquée et proposée au patient, puis lui sera remise sous forme
d'un programme personnalisé de soins (PPS) ;
un temps d'articulation avec le médecin traitant.
chronique, ses mécanismes d'action, son étiologie. Le traitement doit être adapté en fonction des mécanismes d'action, du contexte et de son
retentissement sur la qualité de vie (anxiété, dépression, troubles du sommeil, etc.).
Principaux protocoles thérapeutiques AE

Sujets > 65 ans ou non éligibles à la greffe :
MPT (melphalan-prednisone-thalidomide) ou MPR (melphalan-prednisone-lénalidomide) ou MPV (melphalan-prednisone-bortézomib :
Velcade). Melphalan et prednisone sont administrés en cure de 4 jours toutes les 6 semaines. Les doses sont adaptées en fonction de l'âge et
des comorbidités. Chez le patient de plus de 75 ans présentant un myélome multiple non traité et recevant le protocole MPT, la dose initiale
de thalidomide recommandée est de 100 mg par jour ; la dose initiale de melphalan doit également être réduite (ANSM, novembre 2015).
Le thalidomide est prescrit per os en continu quotidiennement.
Le lénalidomide est prescrit per os les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours.
Le bortézomib IV est prescrit 2 fois par semaine pendant 2 semaines toutes les 3 semaines ou 1 fois par semaine pour améliorer la tolérance.
Il peut également être utilisé par voie sous-cutanée (présentation à 3,5 mg).
La durée du traitement est de 12 à 18 mois. Une surveillance très régulière et la collaboration du médecin traitant sont nécessaires pour
détecter précocement les complications du traitement.
Une prophylaxie antithrombotique est nécessaire, surtout au début du traitement par les immunomodulateurs tels thalidomide, lénalidomide,
pomalidomide.
Sujets ≤ 65 ans : le traitement consiste en un traitement d'induction suivi d'une autogreffe de cellules souches.
Au décours de l'autogreffe, un consensus existe sur l'intérêt d'une consolidation (1 à 2 cycles du traitement d'induction). L'intérêt d'un traitement
d'entretien (par lénalidomide ou bortézomib, par exemple), qui prolonge la durée de réponse mais ne semble pas allonger la survie, est encore
l'objet d'études.
Enfin, l'allogreffe de moelle, à conditionnement atténué (encore plus avec un conditionnement aplasiant) reste très discutée, réservée à des cas
de mauvais pronostic et dans le cadre d'essais thérapeutiques.

Suivi du patient sans traitement
Bilan biologique tous les 3 à 6 mois et radio du squelette tous les 6 mois.
Ce suivi dépend en fait du risque de progression du myélome : électrophorèse tous les 2 mois si risque élevé, tous les 3-4 mois si risque faible
(myélome indolent stable depuis longtemps).
Suivi du traitement
Tous les 2 à 3 mois, il consiste en :
NFS, VS.
Électrophorèse du sang et des urines, immunofixation et dosage des chaînes légères si disparition du pic.
Créatinémie et clairance de la créatinine.
Calcémie.
Radiographies du squelette ou IRM si douleurs osseuses.
Évaluation de la réponse au traitement
Elle est basée sur l'électrophorèse du sang et des urines.
Chez les patients qui n'ont pas de pic monoclonal sérique ou urinaire, une rémission complète se définit par un taux de plasmocytes dans la moelle
osseuse < 5 % et une immunofixation sérique et urinaire normale (le dosage des chaînes légères libres dans le sérum est une confirmation utile et ce
test est nécessaire dans les myélomes peu sécrétants).
Une très bonne rémission partielle est définie par la disparition dans le sang du pic monoclonal ou sa diminution > 90 %, ou dans les urines par un
composant monoclonal < 100 mg/24 heures, mais avec une immunofixation positive.
Une rémission partielle est définie par une diminution de la gammaglobuline monoclonale sérique > 50 % et/ou sa réduction > 90 % dans les urines
des 24 heures. AE
Critères de rechute après une rémission complète
Réapparition de la protéine monoclonale dans le sang ou les urines en cas de réponse complète, ou progression du pic de 25 % en cas de réponse
incomplète.
Présence de tout autre signe de progression, lésion(s) osseuse(s), hypercalcémie, etc.
Apparition d'une lésion plasmocytaire extra-osseuse ou de lésions osseuses.
Augmentation de taille d'une lésion plasmocytaire extra-osseuse existante, ou des lésions osseuses.
Hypercalcémie supérieure à 11,5 mg/dl (2,65 mmol/l).
Diminution du taux d'hémoglobine de plus de 2 g/dl par rapport au taux de base, non expliquée par un autre mécanisme.
Élévation de la créatinine sérique à 20 mg/l ou plus. AE
Prévention des effets secondaires des traitements
Chaque cure de chimiothérapie doit être précédée d'un examen clinique et d'un bilan biologique standard (NFS, électrolytes, créatinémie et
estimation de la clairance).
Le risque de thrombose veineuse en cas d'emploi de thalidomide ou du lénalidomide motive un traitement préventif, généralement par aspirine.
Une vigilance particulière doit être apportée au dépistage :
chez les patients traités par thalidomide : des thromboses veineuses et des neuropathies périphériques (peu douloureuses mais invalidantes) ;
chez les patients traités par bortézomib : des neuropathies périphériques ;
chez les patients traités par lénalidomide : d'une toxicité hématologique (neutropénie, thrombopénie).
Les complications des chimiothérapies peuvent parfois nécessiter une hospitalisation. Lire Cancers : dépistages organisés.
En cas de corticothérapie, des complications (diabète, rétention sodée, amyotrophie, excitabilité ou dépression, etc.) sont observées, surtout chez
les sujets âgés. Les décompensations diabétiques sont particulièrement fréquentes.

Une insuffisance rénale peut survenir dans le myélome, par dépôt de la paraprotéine anormale au niveau tubulaire. L'hypercalcémie peut aggraver
cette insuffisance rénale. D'où l'intérêt de doser régulièrement la créatinémie, la clairance de la créatinine et la calcémie.
Les lésions osseuses de la colonne vertébrale peuvent entraîner une compression de la moelle épinière ; c'est une urgence thérapeutique. La perte
de motricité ou de sensibilité des membres inférieurs, la survenue d'une incontinence ou d'une rétention d'urine, souvent accompagnées de douleurs
osseuses rachidiennes, doivent amener le patient à consulter en urgence. Un scanner, ou mieux une IRM, permettra d'établir le diagnostic et la
localisation exacte de la compression.
Les infections sont particulièrement fréquentes, en particulier les infections bactériennes pulmonaires et urinaires et les septicémies Gram-. Toute
fièvre apparaissant chez un patient atteint de myélome doit être considérée comme infectieuse. Le risque infectieux peut être aggravé par certains
médicaments, ce qui peut conduire à l'utilisation d'une antibioprophylaxie.
L'hyperviscosité sanguine se manifeste par des maux de tête, un essoufflement, des troubles visuels, une confusion pouvant aller jusqu'au coma.

L'adhésion du patient au projet thérapeutique est indispensable. Il faut l'informer du mécanisme de la maladie, de son évolution et des options
thérapeutiques dès l'annonce du diagnostic. Le myélome, même s'il guérit très rarement, évolue souvent de manière chronique. De nouvelles
molécules sont aujourd'hui à la disposition des médecins, le patient doit connaître toutes les modalités thérapeutiques et leurs éventuels effets
indésirables.
Le patient doit être vigilant quant aux signes pouvant révéler une complication de la maladie : osseuse (douleurs, troubles moteurs et/ou sensitifs
des membres inférieurs), hypercalcémie (nausées, vomissements, sensation de bouche sèche), infection (fièvre), hyperviscosité (troubles visuels,
confusion).
La planification de la surveillance du traitement doit être établie précisément.
Le patient ne doit pas hésiter à notifier tout événement inattendu ou qu'il ne comprend pas.
La présence des proches, de la famille, est recommandée lors des entretiens avec le médecin à chaque étape de la maladie. En sachant que toute
décision revient au malade.
Le patient et ses proches peuvent trouver des informations utiles sur la maladie et ses traitements sur le site de la Société française d'hématologie.
Un guide ALD destiné aux patients, « La prise en charge du myélome multiple » (septembre 2011), disponible sur le site de l'INCa, répond aux
principales questions sur le diagnostic, le choix des traitements, les différents traitements possibles, etc. Il comprend également un glossaire de
quelques termes médicaux et des adresses pratiques.
Des sites d'informations et des associations de patients peuvent être conseillés : informations destinées aux patients sur site de la Société française
d'hématologie, Intergroupe francophone du myélome (IFM), Association française des malades du myélome multiple (AF3M).
Traitements
Antinéoplasiques immunosuppresseurs
Les antinéoplasiques cytotoxiques immunosuppresseurs utilisés dans le myélome sont le melphalan et le cyclophosphamide, agents alkylants
appartenant au groupe des moutardes azotés.
melphalan
Le melphalan est notamment indiqué dans le traitement du myélome multiple en association avec la prednisone dans le cadre d'un traitement
conventionnel chez le patient âgé de plus de 65 ans (traitement per os) ou en cas de traitement intensif (en IV) avant autogreffe de cellules
souches chez le patient âgé de moins de 65 ans.
poso Per os, la posologie est de 0,15 à 0,25 mg/kg par jour pendant 4 à 7 jours, en dose fractionnée. Le traitement est renouvelé toutes les
6 semaines. Chez le patient de plus de 75 ans présentant un myélome multiple non traité, dans le cadre du protocole MPT, la dose
initiale de melphalan administré en association avec le thalidomide doit être réduite (ANSM, novembre 2015).
Par voie IV, la dose est de 100 à 200 mg/m2 de surface corporelle (environ 2,5 à 5 mg/kg) répartie en 1 ou 2 jours consécutifs (le plus
souvent 1 jour). Certains spécialistes administrent le melphalan en une perfusion unique (hors AMM).
Les effets secondaires les plus fréquents sont hématologiques (neutropénie, thrombopénie), digestifs (nausées, vomissements), allergiques,
plus rarement des stomatites. L'incidence des leucémies aiguës est accrue. Des précautions d'emploi s'imposent en cas d'insuffisance rénale.
melphalan
ALKERAN 2 mg cp pellic
cyclophosphamide
Le cyclophosphamide a une AMM dans le myélome avant le prélèvement de cellules souches en vue d'une autogreffe. Il est parfois utilisé, par
voie orale, à la place du melphalan. Sa tolérance générale et locale est bonne. Une neutropénie et, rarement, une thrombopénie modérée, voire
une anémie peuvent être observées. À fortes doses, on peut également observer une toxicité gastro-intestinale à type de mucites et/ou de
diarrhées, un risque de cystite hémorragique, ainsi qu'une possibilité d'altération rénale particulièrement en cas de lésions préexistantes. Des
cas de pneumopathies interstitielles, voire de fibroses pulmonaires, peuvent se rencontrer.
cyclophosphamide
Corticoïdes
Parmi les corticoïdes, prednisone et dexaméthasone sont utilisés dans le traitement du myélome.
Les précautions d'emploi sont les mêmes que celles des corticoïdes en général, le schéma de traitement devant prendre en compte la possibilité
de survenue des effets indésirables des corticoïdes. Ceux-ci sont dose-dépendants (dose journalière et dose cumulée). Les effets indésirables
des corticoïdes sont hydroélectrolytiques, endocriniens et métaboliques (diabète), musculo-squelettiques (ostéoporose, atrophie cutanée,
amyotrophie, ostéonécrose de la tête fémorale), neuropsychiques et oculaires (cataracte, glaucome).
Les corticoïdes sont contre-indiqués dans les états psychotiques non contrôlés. Une surveillance particulière est nécessaire en cas d'antécédent
d'ulcère gastroduodénal, de traitement concomitant par anticoagulants ou par antidiabétiques en raisons d'interactions possibles. Un régime
pauvre en sucres d'absorption rapide, réduit en sel et riche en protides doit être conseillé.
prednisone
La prednisone a une AMM, chez l'adulte, en association, dans le traitement initial ou dans celui des rechutes des myélomes multiples.
poso La posologie est de l'ordre de 2 mg/kg par jour pendant 4 jours, toutes les 6 semaines.
prednisone
CORTANCYL 1 mg cp
CORTANCYL 5 mg cp
PREDNISONE 1 mg cp
PREDNISONE 5 mg cp
acétate de dexaméthasone
L'acétate de dexaméthasone est un glucocorticoïde fortement dosé. Il est indiqué dans le traitement d'induction avant autogreffe, et en
association avec le lénalidomide chez les patients ayant déjà reçu un traitement.
poso La posologie est de 40 mg par jour à prendre en 1 prise, le rythme d'administration variant selon le protocole thérapeutique.
Le risque infectieux et l'éventuelle survenue de troubles digestifs ne sont pas négligeables.
dexaméthasone
NEODEX 40 mg cp séc [ATUc]
Immunomodulateurs
Les immunomodulateurs, thalidomide, lénalidomide, sont utilisés en association dans le traitement du myélome (« Médicaments
immunomodulateurs (IMID) : thalidomide, lénalidomide, pomalidomide », INCa, juin 2015). Le lénalidomide étant structurellement proche du
thalidomide, un programme de prévention des grossesses est également nécessaire du fait du risque élevé de tératogénicité.
thalidomide
Le thalidomide est aujourd'hui utilisé dans les rechutes de myélome dans le cadre du protocole MPT (melphalan-prednisone-thalidomide) qui
est devenu un traitement de 1re ligne standard chez le sujet âgé. AE
poso La dose recommandée de thalidomide est de 200 mg par jour, en prise unique, de préférence le soir. Chez les patients de plus de 75 ans,
la dose initiale recommandée est réduite à 100 mg par jour (ANSM, novembre 2015). Selon l'ANSM, cette réduction de posologie chez le
patient de plus de 75 ans permet d'obtenir un profil des effets indésirables rapportés comparable à celui obtenu chez les patients plus
jeunes et recevant 200 mg par jour.
L'un des effets les plus gênants du thalidomide est le risque de neuropathies avec troubles de la sensibilité. La toxicité est liée au cumul des
doses. Le risque de thrombose veineuse justifie une thromboprophylaxie par HBPM ou warfarine, au moins pendant les 5 premiers mois du
traitement, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de thrombose supplémentaires. Les données de pharmacovigilance
depuis la commercialisation ont confirmé le risque thromboembolique veineux (survenue d'embolies pulmonaires) et mis en évidence un risque
thromboembolique artériel, en particulier d'infarctus du myocarde et d'AVC (ANSM, mai 2011). Le traitement par thalidomide doit être
interrompu en cas de thrombose artérielle ou veineuse. Les autres toxicités observées sont essentiellement liées à une fatigue, une
somnolence, un état dépressif ou à des modifications du comportement, une rétention hydrique, une constipation.
Le thalidomide est un tératogène puissant qui impose, pour les femmes susceptibles de procréer, un accord de consentement informé. La
prescription est limitée à 1 mois de traitement, un test de grossesse doit être réalisé tous les mois, dans les 3 jours précédant la prescription.
Les hommes traités par thalidomide doivent utiliser des préservatifs pendant toute la durée du traitement (en cas de rapport sexuel avec une
femme en âge de procréer).
thalidomide
THALIDOMIDE CELGENE 50 mg gél
lénalidomide
Le lénalidomide est un médicament anti-angiogénique, immunomodulateur, proche du thalidomide. Il dispose d'une AMM, en association avec
la dexaméthasone, pour le traitement du myélome multiple chez les patients ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur. Il a montré un
apport thérapeutique en termes de survie sans progression et de survie globale. La HAS a considéré en 2012 qu'il conservait une amélioration
du service médical rendu modérée (ASMR III) attribuée en 2007 dans la prise en charge du myélome multiple chez les patients ayant déjà reçu
au moins un traitement (avis de la commission de la transparence, HAS, juin 2012). Le lénalidomide a également une AMM dans le traitement
du myélome multiple non préalablement traité chez les patients adultes non éligibles à une greffe.
poso La dose initiale de lénalidomide est de 10 mg à 25 mg par jour par voie orale, pendant 21 jours consécutifs, en fonction des indications et
des schémas thérapeutiques de l'AMM. Ce schéma est répété tous les 28 jours, avec une posologie maintenue ou modifiée en fonction
de la numération des polynucléaires neutrophiles et des plaquettes.
Le lénalidomide étant éliminé par voie rénale, il convient d'adapter la posologie en cas d'insuffisance rénale, en particulier chez les patients
âgés, et de surveiller la fonction rénale.
Les effets indésirables sont les mêmes que ceux du thalidomide, les plus habituels étant fatigue, constipation, diarrhée, crampes musculaires,
éruptions.
La neutropénie et la thrombopénie allant jusqu'au grade 4 sont fréquentes, nécessitant une adaptation ou un arrêt du traitement, voire
l'utilisation de facteurs de croissance. Un hémogramme doit donc être réalisé de façon hebdomadaire pendant les 8 premières semaines du
traitement par le lénalidomide, puis une fois par mois.
Le risque accru de thrombose artérielle (infarctus du myocarde, AVC) justifie de réduire les facteurs de risque modifiables (tabagisme,
hypertension, hyperlipidémie). Le risque de thrombose veineuse (thromboses veineuses profondes, embolies pulmonaires) justifie une
thromboprophylaxie par HBPM ou warfarine, en particulier chez les patients ayant d'autres facteurs de risque de thrombose. De même, les
agents érythropoïétiques et les autres médicaments pouvant accroître les risques de thrombose (traitements hormonaux de substitution),
doivent être utilisés avec précaution.
Des atteintes hépatiques graves (cytolytiques, cholestatiques et mixtes, insuffisance hépatique aiguë), dont certains d'issue fatale, ont été
rapportés (0,67 %) chez des patients traités par lénalidomide/dexaméthasone (ANSM, décembre 2012). Le mécanisme de cette hépatotoxicité
est inconnu, mais une toxicité concentration-dépendante ne pouvant être exclue, il est rappelé l'importance d'adapter la posologie en cas
d'insuffisance rénale, particulièrement chez les patients âgés. Il devient également recommandé de surveiller la fonction hépatique, en
particulier en cas d'antécédent ou d'infection hépatique virale concomitante, ou lorsque le lénalidomide est associé à des médicaments connus
pour induire une toxicité hépatique, tel que le paracétamol. Un sur-risque de seconds cancers primitifs constitués de cancers invasifs et non
invasifs (carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes) est observé avec le lénalidomide par rapport au placebo. Ce risque s'étant avéré encore
plus élevé dans les études menées dans le myélome multiple en première ligne (myélome de novo), la prescription de ce médicament doit
respecter strictement les indications de l'AMM (ANSM, novembre 2011).
Le lénalidomide étant structurellement proche du thalidomide (tératogène puissant), un effet tératogène est attendu, ce qui impose, pour les
femmes susceptibles de prendre ce médicament et en âge de procréer, un accord de consentement informé et des mesures contraceptives
strictes. La prescription est limitée à 1 mois de traitement, un test de grossesse doit être réalisé tous les mois, dans les 3 jours précédant la
prescription. Les hommes traités par lénalidomide doivent utiliser des préservatifs pendant toute la durée du traitement (en cas de rapport
sexuel avec une femme en âge de procréer).
lénalidomide
REVLIMID 10 mg gél
REVLIMID 15 mg gél
REVLIMID 2,5 mg gél
REVLIMID 20 mg gél
REVLIMID 25 mg gél
REVLIMID 5 mg gél
REVLIMID 7,5 mg gél
Bortézomib, inhibiteur du protéasome

Le bortézomib, inhibiteur du protéasome, réduit la prolifération ainsi que la survie des cellules malignes : il induit l'apoptose des cellules
myélomateuses. Il dispose d'une AMM dans 3 situations :
en monothérapie ou en association à la doxorubicine liposomale pégylée ou à la dexaméthasone, pour le traitement des adultes atteints de
myélome multiple en progression, préalablement traités et ayant déjà bénéficié ou étant inéligibles à une greffe de cellules souches
hématopoïétiques ;
en association au melphalan et à la prednisone (MP), pour le traitement des adultes atteints de myélome multiple non traités au préalable et
non éligibles à la chimiothérapie intensive accompagnée d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Dans cette situation, la HAS a
considéré que l'adjonction du bortézomib à l'association MP constitue une nouvelle modalité de prise en charge du myélome multiple en
première ligne chez les patients âgés de plus de 65 ans ou présentant une contre-indication à de fortes doses de chimiothérapie, mais que
sa place par rapport au thalidomide restait à déterminer (synthèse d'avis de la commission de la transparence, HAS, juin 2009) ;
en association à la dexaméthasone, seule ou associée au thalidomide, pour le traitement d'induction des adultes atteints de myélome multiple
non traités au préalable et éligibles à la chimiothérapie intensive accompagnée d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Dans
cette situation, la HAS a considéré que le bortézomib constituait un traitement de référence de première intention (synthèse d'avis de la
commission de la transparence, HAS, janvier 2014).
Les effets indésirables les plus fréquents en monothérapie sont les troubles digestifs, la fatigue et l'anorexie le plus souvent modérée. Une
diminution des plaquettes, ou thrombopénie, est observée dans un tiers des cas avec une récupération pour le cycle suivant de chimiothérapie.
Elle ne s'accompagne que rarement de neutropénie ou d'anémie (< 10 %). En association au melphalan et à la prednisone, le bortézomib accroît
le risque hématologique, lymphatique, gastro-intestinal de grade > 3 et de neuropathie périphérique de grade > 3. En association à
dexaméthasone/thalidomide, le bortézomib accroît le risque de neuropathie périphérique de grade > 2 dont l'incidence se situe selon les études
entre 10 % et 31 %. La neuropathie est habituellement sensitive et douloureuse survenant au cours du 3e mois de traitement en général, mais
souvent réversible en 3 à 4 mois (voir les modifications de la posologie en cas de neuropathie dans la monographie VIDAL.) Une réactivation des
virus du groupe herpès zona est possible, surtout lorsque le bortézomib est utilisé en association avec la dexaméthasone.
Aucune donnée clinique n'étant disponible concernant l'exposition au bortézomib durant la grossesse, hommes et femmes en âge de procréer
doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement et durant les 3 mois suivants.
Compte tenu d'un potentiel tératogène incomplètement étudié chez l'animal et de l'absence de donnée clinique concernant l'exposition durant la
grossesse, le bortézomib ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins que l'état clinique de la femme le nécessite.
bortézomib
VELCADE 1 mg pdre p sol inj
VELCADE 3,5 mg pdre p sol inj
Bisphosphonates
Les bisphosphonates, acides clodronique, pamidronique et zolédronique, inhibent la résorption osseuse ostéoclastique. Les données cliniques
chez des patients atteints de myélome multiple ou atteints de métastases osseuses ont montré qu'ils retardent ou préviennent les complications
osseuses et leurs conséquences (hypercalcémie, fractures, recours à la chirurgie et à l'irradiation osseuse, compression médullaire) et diminuent
la douleur osseuse.
L'acide pamidronique a une indication d'AMM spécifique dans le traitement du myélome stade III avec au moins une lésion osseuse. La
prescription doit être prudente en cas d'insuffisance rénale. La présence d'aliments ou de minéraux (en particulier le calcium) réduit l'absorption
des bisphosphonates.
Les principaux effets secondaires sont les troubles digestifs (diarrhée, nausées, gastralgie, flatulences, etc.), des réactions cutanées (prurit,
urticaire, etc.) et la survenue d'un syndrome pseudo-grippal (pour les bisphosphonates par voie intraveineuse). Des cas d'ostéonécrose de la
mandibule et/ou du maxillaire (ONM) ont été observés chez des patients traités par bisphosphonates (le plus souvent par voie intraveineuse, mais
également par voie orale). L'ONM, dont le diagnostic est souvent retardé, est d'intensité douloureuse variable, difficile à traiter et peut entraîner
des séquelles. Les médecins et les spécialistes dentaires ont été informés de ces risques de complications buccodentaires et osseuses graves qui
existent pendant et après un traitement par bisphosphonates (« Recommandations sur la prise en charge buccodentaire des patients traités par
bisphosphonates », ANSM, décembre 2007). Ils doivent en informer les patients.
acide clodronique
CLASTOBAN 800 mg cp pellic
LYTOS 520 mg cp pellic
acide pamidronique
OSTEPAM 15 mg/ml sol diluer p perf
PAMIDRONATE DE SODIUM HOSPIRA 9 mg/ml sol diluer p perf
PAMIDRONATE DE SODIUM MYLAN 3 mg/ml sol diluer p perf
PAMIDRONATE DE SODIUM RATIOPHARM 3 mg/ml sol diluer p perf
acide zolédronique

Bendamustine
La bendamustine a obtenu une AMM en 1re ligne dans le myélome multiple (stade II en progression ou III de la classification de Durie-Salmon)
en association avec la prednisone, chez les sujets âgés de plus de 65 ans non éligibles à la greffe et qui présentent une neuropathie excluant
l'utilisation du thalidomide ou du bortézomib.
Les effets indésirables les plus fréquents de la bendamustine sont des réactions hématologiques (leucopénie, thrombopénie), des toxicités
dermatologiques (réactions allergiques), des symptômes généraux (fièvre) et des effets gastro-intestinaux (nausées, vomissements). Selon la
HAS, la bendamustine représente un moyen thérapeutique supplémentaire dans le traitement du myélome, du fait de son absence de
neurotoxicité (synthèse d'avis de la commission de la transparence, HAS, 2010).
bendamustine
LEVACT 2,5 mg/ml pdre p sol diluer p perf
Pomalidomide
Le pomalidomide, médicament immunomodulateur, dispose d'une AMM, en association à la dexaméthasone, dans le traitement du myélome
multiple en rechute et réfractaire chez les patients adultes ayant déjà reçu au moins 2 traitements antérieurs comportant le lénalidomide et le
bortézomib, et dont la maladie a progressé pendant le dernier traitement. Il augmente la médiane de survie sans progression par rapport au
placebo (15,7 versus 8,0 semaines) soit un gain de près de 2 mois, au prix d'un risque accru de neutropénie fébrile (4,0 % versus 0 %). La
commission de la transparence de la HAS a considéré en 2014 que, chez les patients présentant un myélome multiple en rechute et réfractaire,
en particulier chez les patients ayant déjà été traités par au moins 2 traitements antérieurs dont le bortézomib et le lénalidomide, le pomalidomide
représente un traitement de recours et que, dans cette situation, en association à la dexaméthasone, il apporte une amélioration du service
médical rendu modérée (ASMR III, avis de la commission de la transparence, HAS, janvier 2014). Des cas d'hépatotoxicité grave (hépatite aiguê),
de pneumopathie interstitielle diffuse et d'insuffisance cardiaque ont été rapportés sous traitement par pomalidomide (ANSM, avril 2015). Compte
tenu de la parenté chimique du pomalidomide avec le thalidomide, et en l'état actuel des données, un effet tératogène du pomalidomide est
attendu. En conséquence, la grossesse est une contre-indication au traitement par le pomalidomide. Ce traitement impose un moyen efficace de
contraception et une surveillance particulière pendant le traitement.
pomalidomide
IMNOVID 1 mg gél
IMNOVID 2 mg gél
IMNOVID 3 mg gél
IMNOVID 4 mg gél
Panobinostat
Le panobinostat, inhibiteur de l'histone désacétylase, a une AMM, en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, dans le traitement des
adultes atteints de myélome multiple en rechute et/ou réfractaire ayant déjà reçu au moins deux lignes de traitement antérieur incluant du
bortézomib et un agent immunomodulateur.
panobinostat
FARYDAK 10 mg gél
FARYDAK 15 mg gél
FARYDAK 20 mg gél
Immunoglobulines humaines
Les immunoglobulines humaines disposent d'une indication d'AMM dans le traitement de substitution dans les myélomes avec
hypogammaglobulinémie et survenue d'infections à répétition.
immunoglobulines humaines
CLAIRYG 50 mg/ml sol p perf
GAMMAGARD 50 mg/ml pdre/solv p sol p perf
GAMMANORM 165 mg/ml sol inj
HIZENTRA 200 mg/ml sol inj sous-cutanée
KIOVIG 100 mg/ml sol p perf
OCTAGAM 100 mg/ml sol p perf
OCTAGAM 50 mg/ml sol p perf
PRIVIGEN 100 mg/ml sol p perf
TEGELINE 50 mg/ml pdre/solv p sol p perf

Autres antinéoplasiques
D'autres antinéoplasiques ont une indication d'AMM dans le myélome.
La vincristine est un agent alkylant, antinéoplasique et immunomodulateur. Dans le myélome, le protocole VAD (vincristine-adriamycine-
dexaméthasone) a progressivement été remplacé par l'association d'un nouvel agent (thalidomide ou bortézomib) à la dexaméthasone en
traitement intensif chez les patients âgés de moins de 65 ans. La lomustine et la carmustine sont également des agents alkylants. Le chlorhydrate
de doxorubicine est un inhibiteur des topo-isomérases II.
carmustine
doxorubicine
CAELYX 2 mg/ml sol diluer p perf
lomustine
vincristine
Interféron alfa-2b
L'interféron alfa-2b dispose d'une AMM dans le traitement d'entretien chez les patients ayant obtenu une rémission objective (plus de 50 % de
réduction des protéines du myélome) à la suite d'une chimiothérapie d'induction initiale.
interféron alfa-2b

Radiothérapie
La radiothérapie locale peut être pratiquée en cas de résorption osseuse localisée. En agissant sur les cellules tumorales, elle réduit la douleur et
permet d'éviter la fracture. Les doses de radioactivité délivrées localement restent modestes, ce qui rend possible de traiter plusieurs lésions, si
nécessaire.
Le document « Médecin traitant et patient en radiothérapie : conseils pratiques » (2008) est disponible sur le site de l'INCa. Il répond aux
principales questions pratiques pour le suivi d'un patient avant, pendant et après la radiothérapie.
Chirurgie
Quand la lacune osseuse rend particulièrement fragile un os long, il peut être nécessaire de consolider l'os par une tige osseuse ou une plaque.
Vertébroplastie et cyphoplastie par ballonnets

Ces procédures peu invasives sont utilisées pour traiter les patients avec des fractures vertébrales douloureuses. La vertébroplastie consiste à
injecter dans une vertèbre fracturée un ciment très liquide (méthylmétacrylate) dont la chaleur détruit les fibres nerveuses, ce qui soulage
immédiatement le patient.
La cyphoplastie consiste à créer une cavité dans la vertèbre fracturée à l'aide d'un ballonnet en injectant un ciment à haute viscosité, ce qui réduit
les fuites extravertébrales qu'on observe plus fréquemment avec la vertébroplastie.
Références
« Myélome multiple », Guide ALD n° 30, INCa/HAS, décembre 2010.
« Multiple Myeloma : ESMO Clinical Practice Guidelines for Diagnosis, Treatment and Follow-up », Harousseau J.-L. et al. and on behalf of the ESMO
Guidelines Working Group, Annals of Oncology, 2010, n° 21, suppl. 5, pp. 155-157.
http://annonc.oxfordjournals.org/content/21/suppl_5/v155.full.pdf+html
« Criteria for Diagnosis, Staging, Risk Stratification and Response Assessment of Multiple Myeloma », Kyle R. A., Rajkumar S.V., Leukemia, 2009, n
° 23, pp. 3-9.


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Cancer colorectal

Quels patients traiter ?

Objectifs de la prise en charge

3 Chimiothérapie adjuvante (après chirurgie)

4 Chimiothérapie néoadjuvante (avant chirurgie)

2 Radiothérapie et chimiothérapie néoadjuvantes (avant chirurgie)

4 Radiothérapie adjuvante (après chirurgie)

Évaluation et options thérapeutiques

Principaux protocoles de chimiothérapie utilisés

Suivi et adaptation du traitement

Dépistage et suivi des complications

Conseils aux patients

Médicaments en attente d'évaluation à long terme

Traitements non médicamenteux cités dans les références

Pose endoscopique de prothèse

Chimiothérapie intra-artérielle hépatique (CIAH) et chimiohyperthermie intra-péritonéale (CHIP)

Traitements non médicamenteux non cités dans les références

Mise à jour de la Reco : 20/07/2015

Quels patients traiter ?

Objectifs de la prise en charge

2 Atteinte ganglionnaire et/ou métastatique avec espérance de vie > 10 ans

3 Espérance de vie < 10 ans

Évaluation et options thérapeutiques

Suivi et adaptation du traitement

Dépistage et suivi des complications

Conseils aux patients

Ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU)

Anti-androgènes des cancers hormonorésistants

Médicaments en attente d'évaluation à long terme

Médicaments non cités dans les références

estramustine phosphate disodique

Mise à jour de la Reco : 18/11/2015

Quels patients traiter ?

Objectifs de la prise en charge

2 Critères d'éligibilité à la chirurgie

3 Chimiothérapie néoadjuvante (préopératoire)

5 Facteurs de mauvais pronostic

6 Chimiothérapie adjuvante (postchirurgicale)

Cancer bronchique non à petites cellules - Stade III

1 Détermination du stade de la maladie

2 Critères d'éligibilité à la chirurgie

3 Patient éligible à la chirurgie T3 N1

4 Résécabilité à envisager au cas par cas (T1-3 N2)

5 Patient non éligible à la chirurgie (T4 N0-N2, tout T N3)

Cancer bronchique non à petites cellules - Stade IV

2 Tumeur avec mutation activatrice du gène de l'EGFR

3 Tumeur avec expression d'ALK

4 Tumeur sans anomalie moléculaire

Cancer bronchique à petites cellules

3 Radiothérapie en cas de tumeur localisée au thorax

4 Radiothérapie en cas de tumeur étendue ou métastatique

Évaluation et options thérapeutiques

Score de performance (PS)

Prise en charge thérapeutique

Suivi et adaptation du traitement

Conseils aux patients

Inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK)

Médicaments en attente d'évaluation à long terme

Médicaments non cités dans les références

Traitements non médicamenteux cités dans les références